TARIFNAME FOTOLITOGRAFIDEN BAGIMSIZ BIR MIKROIGNE ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Bulus, silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi ve kuru asindirma teknigi kullanilarak silikon plaka üzerine geometriler islenmesi sonucu mikroignelerin hizli bir sekilde üretilmesini saglayan bir yöntem ile ilgilidir. Önceki Teknik Oral yoldan verilen bir ilaç kan dolasimina ulasmadan önce biyoyararlanimi düser ve ilacin etkisi büyük ölçüde azalir. Ayrica, gastrointestinal sistemde ilaçlar genellikle kararsizdir ve ilk geçis etkisine duyarlidir. Derinin birden fazla katmani düsünüldügünde, transdermal ilaç salim (TIS) stratejisi ile bu ilaçlar aktif olarak hipodermik igneler kullanilarak verilir. Bu igneler çogu zaman aciya sebebiyet verir. Bu igneler her ne kadar altin standart olsa da mikroigne bazli aktif TIS stratejisi, ilaç bilesenlerinin mikron boyutlu igneler yoluyla kan dolasimina ya da direkt tümör dokusuna verildigi yeni bir teknolojidir. Bu sistemler, hipodermik ignelere göre enjeksiyon bölgesinde daha hizli iyilesme saglarken, moleküllerin hastaya agri olusturmadan kolayca uygulanabilmesinden dolayi yaygin olarak tercih edilirler. Bu tür platformlar, en popüler TIS yöntemlerinden biri olarak kabul edilir ve TIS kavraminda devrim yarattiklari için su anda en son aktif arastirma alanlarindandir. Mikroigneler çesitlerine göre farkli amaçlar için kullanilabilirler. Mikroigneler en basit halleriyle deri üzerine uygulanarak mikroskobik boyutlarda delikler açilmasini saglarlar ve bu sekilde farkli biyomoleküllerler difüzyonla bu deliklerden geçerek dolasim sistemine katilirlar. Bu teknik, özellikle ilaç ve kozmetik sektöründe siklikla kullanilmakta olup test asamasinda olan ilaçlarin ya da kremsi yapilarin etkinliklerinin belirlenmesi için kullanilmaktadir. Diger bir tür olarak oyuk yapili mikroigneler siklikla kullanilmaktadir. Mikroignelerin uçlarinda bulunan delikler yardimiyla istenilen ilaçlar mekanik pompalar yardimiyla deri üzerinden verilebilir. Son olarak, üretilen mikroignelerin polimerik yapida ve tamami çözülebilen materyaller kullanilarak kaliplari alinabilir ve içerisine katilan ilaçlarin deri üstünden kontrollü salinimi saglanabilir. Günümüze kadar, çogunlukla silikon ve metal olmak üzere farkli materyaller kullanilarak çok sayida mikroigne tabanli platformlar üretilmistir ve çesitli stratejilerle ilaç salinimi yapilmistir. Üretim asamasi olarak yaygin bir sekilde kuru veya islak asindirma, lazer ablasyonu, fotolitografi, tel erozyon ve 3 boyutlu yazici ile baski gibi tekniklerin bu platformlarin tasarlanmasinda oldukça etkili oldugu gösterilmistir. Imalat asamasi mikron yapidaki geometrik yapilar nedeniyle daha zordur. Kullanilan teknikler çogunlukla çoklu steplerden olusur ve üretimleri sirasinda kullanilan ekipmanlar yüksek maliyetlidir. O nedenle maliyeti düsük, yüksek hassasiyetli ve imalat süreci kisaltilmis tekniklerin gelistirilmesi mikroignelerin ekonomik üretimleri için çok önem arz etmektedir. dokümaninda mikrofabrike cerrahi cihazlar ve bunlarin yapilmasina yönelik yöntemlerden bahsedilmektedir. Mikroigne, bir alttas yüzeyi üzerinde derin bir reaktif iyon asindirma ile yapilmaktadir. Igne ucu, igne mili, igne tabani ve igne giris ve çikis portlari alttas yüzeyine kazinmaktadir. Alttas, bir silikon olabilmektedir. Silikon üzerine silikon nitrür (Si3N4) olabilen bir birinci kaplama, kimyasal buhar biriktirme yöntemi ile kaplanmaktadir. Birinci kaplama üzerine krom, altin veya titanyum gibi metalik bir tabaka olusturulmakta ve üzerine ikinci bir kaplama yapilmaktadir. Kaplama sonrasi ksenon diIlorür asindiricida silikon yüzey asindirmasi yapilmaktadir. Ardindan fotorezist litografi ile mikroigne için modelleme yapilmaktadir. Elde edilen mikrofabrike igneler, farmasötik ajanlari insanlara veya hayvanlara enjekte etmek veya bunlardan biyolojik numuneleri çikarmak için kullanilmakta ve yaralanma veya agriyi sinirlandirmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulusun amaci, silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi (dicing saw) kullanilarak silikon plaka üzerine farkli geometrideki kanallarin açilmasi ile kuru asindirma teknigi uygulanmasi sonucu mikroignelerin hizli bir sekilde üretilmesini saglayan bir yöntem gerçeklestirmektedir. Bu bulusun bir baska amaci, mikroigne gibi çok küçük boyutlardaki yapilarin fabrikasyonunda da kullanilan fotolitografi prosesini elimine ederek sadece silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi (dicing saw) ve sonrasinda kuru asindirma teknigi kullanarak silikon plaka üzerine islenen geometrilerden hizli bir sekilde mikroigne üretilmesini saglayan bir yöntem ile ilgilidir. Bu bulusun baska bir amaci, kesme testeresinin kullanildigi teknikte, kullanilan testere hizinin, testere kalinliginin, kesme derinliginin ve kesme genisligi seklindeki parametrelerin optimize edilmesini saglayan bir yöntem gerçeklestirmektedir. Bu bulusun bir baska amaci, silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi kullanilarak üretilen geometrilerden olusan mikroignelerin üretim süreçlerinde kullanilan ksenon Ilorür gazi ile kuru asindirma isleminin proses asamalarinin optimize edilmesini saglayan bir yöntem gerçeklestirmektedir. Bu bulusun bir diger amaci, proses optimizasyonu ile üretim süresinin ciddi bir sekilde düsürülmesini ve piramit yapili ve istenilen boyutlarda mikroignelerin üretilmesini saglayan bir yöntem gerçeklestirmektir. Bu bulusun diger bir amaci, üretimi yapilan mikroignelerin üzerine biyouyumlu malzeme kaplanarak mekanik dayanikliliklarinin artirilmasini ve yüzey pürüzlülük özelliklerinin iyilestirilmesi saglayan bir yöntem gerçeklestirmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu bulusun amacina ulasmak için gerçeklestirilen "Fotolitografiden Bagimsiz Bir Mikroigne Üretim Yöntemi" ekli sekillerde gösterilmis olup, bu sekillerden; Sekil 1. Bulus konusu yönteme ait akis semasidir. elektron mikroskobu altinda çekilmis fotograIlaridir. Sekil 3. Belirtilen parametrelerde üretilen mikroignelerin 3 boyutlu tarayici lazer mikroskobu altinda ölçülen yükseklik degerleridir. Sekil 4. Belirtilen parametrelerde üretilen mikroignelerin 3 boyutlu tarayici lazer mikroskobu altinda çekilen 3 boyutlu yapisal görünümleridir. Sekil 5. Belirtilen parametrelerde üretilen mikroignelerin ortalama uzunluklaridir. Sekil 6. Mikroignelerin pürüzlülük degerleridir. Sekil 7. Belirtilen parametrelerde üretilen mikroignelerin dinamik mekaniksel analizlerinin ölçümünü gösteren grafiklerdir. Sekilde yer alan parçalar numaralandirilmis olup, bu numaralarin karsiliklari asagida verilmistir: 100. Yöntem Silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi ve kuru asindirma teknigi kullanilarak silikon plaka üzerine geometriler islenmesi sonucu mikroignelerin hizli bir sekilde üretilmesini saglayan bulus konusu yöntem (100); -silikon bir plakanin silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi (dicing saw) kullanilarak istenilen boyutlara kesilmesi (101), -istenilen boyutlara kesilen silikon plakalarin kesilen her iki yüzeyinin kaplanmasi (102), -kesilen her bir silikon plakaya mikroigne olusumu için geometrik parametrelerin islenmesi (103), -geometrik parametre islenen silikon plakanin kuru asindirmaya maruz birakilmasi (104), -kuru asindirma sonrasi elde edilen mikroignelerin saglamliklarinin artirilmasi ve yüzey pürüzlülügünün azaltilmasi için kaplanmasi (105) adimlarini içermektedir. Bulus konusu yöntemin (100) silikon bir plakanin silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi (dicing saW) kullanilarak istenilen boyutlara kesilmesi (101) adiminda, silikon plaka tercihen 0,1-5 cm2,lik karelere silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi kullanilarak kesilmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) istenilen boyutlara kesilen silikon plakalarin kesilen her iki yüzeyinin kaplanmasi (102) adiminda, kaplama silikon nitrür (Si3N4) ile yapilmaktadir. Bulusun bir baska uygulamasinda, kaplama ksenon diIlorüre inchalik silikon parçalarin her iki yüzeyi plazma ile güçlendirilmis kimyasal buhar biriktirme (PECVD) teknigi kullanilarak kaplanmaktadir. Yapilan kaplamada Kaplama sirasinda kullanilan nitrojen gaz basinci 50-500 m Torr ve içerisindeki silan orani % olarak belirlenmektedir. NH3 basinci ise 10-100 m Torr olarak sabitlenmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) kesilen her bir silikon plakaya mikroigne olusumu için geometrik parametrelerin islenmesi (103) adiminda, istenilen boyutlarda kesilen her bir silikon plaka tekrar silikon alttas dilimleme ve kesme makinesine yerlestirilmekte ve mikroigne üretimi için gerekli olan biçagin silikon plakaya giris yüksekligi, hizi ve mikroigne olusacak kare yapilarin kenar uzunlugu seklindeki parametreler belirlenerek silikon plakaya islenmektedir. Mikroigneler arasinda olmasi planlanan 10-500 um seklindeki mesafe kullanilan silikon alttas dilimleme ve kesme makinesinin biçaginin çapi degistirilerek ayarlanmaktadir. Tercihen belirlenen parametreler Tablo 1,de verilmektedir. Bulusun bir uygulamasinda, silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi yerine üzeri kaplanmis silikon parçalar üzerinde kanallarin açilmasi için mikrofrezeleme teknigi veya hassas asindirma yapan teknikler kullanilmaktadir. Tablo 1. Mikroignelerin olusumu için silikon plaka üzerine silikon alttas dilimleme ve kesme makinesi ile islenen geometrik parametreler SILIKON OLlthÃgîlSgîRE SILIKON PLAKA ÜZERINE_ - YAPILARIN KENAR KALINLIGI (uM) UZUNLUGU (HM) (uM) 200 500 1000 400 300 500 Bulus konusu yöntemin (100) geometrik parametre islenen silikon plakanin kuru asindirmaya maruz birakilmasi (104) adiminda, istenilen parametreler dogrultusunda yüzeyine geometrik isleme yapilan silikon plaka, ksenon Ilorür (XeFz) gazi kullanilarak kuru asindirma prosesine maruz kalmakta ve asindirma sonrasinda mikroigne elde edilmektedir. Kuru asindirma için kullanilan ksenon Ilorür gaz basinci 1-5 m Torr ve asindirma süresi 30-600 s olarak seçilmektedir. Bulusun bir uygulamasinda, silikon plakaya yapilacak asindirma islemi, ksenon Ilorür yerine kuru ya da islak asindirma teknikleri veya lazer kazima teknikleri kullanilarak yapilabilmektedir. Silikon plakaya yapilacak asindirma teknigine bagli olarak asindirma islemi için cam veya polimerik materyal tercih edilebilmektedir. Bulus konusu yöntemin (100) kuru asindirma sonrasi elde edilen mikroignelerin saglamliklarinin artirilmasi ve yüzey pürüzlülügünün azaltilmasi için kaplanmasi (105) adiminda, kuru asindirma islemi yapilan mikroignelerin mekanik strese karsi saglamliklarinin artirilmasi adina asindirma yapilan yüzey üzerine titanyum veya biyouyumlu metaller ile kaplama yapilmaktadir. Kuru asindirma yapilan mikroignelerin mekanik saglamligini daha da artirmak için iyon isini buharlastirici seklinde ultra sert kaplama yöntemi kullanilmaktadir. Bulus konusu yöntem (100) ile elde edilen migroinelerin karakterizasyonu yapilmaktadir. Mikroigneler kuru asindirma isleminin hemen ardindan ilk olarak isik mikroskopu altinda incelenmistir. Mikroignelerin istenilen sekle geldigi belirlendikten hemen sonra asindirma islemi sonlandirilmistir. Üzerinde herhangi bir silikon nitrat kalintisinin kalmadigi belirlenen mikroignelerin morfolojik ve pürüzlülük gibi yüzey özellikleri nano-tarayici elektron mikroskobu ve 3B lazer tarayici mikroskobu (Keyence Vk X100) ile belirlenmistir. Bu mikroskoplar kullanilarak ayni zamanda mikroignelerin yükseklik ve genisligi belirlenmistir. Mikroignelerin mekanik dayanikliliklarinin artirilmasi için titanyum ile kaplanip kaplanmadigi EDX analizi ile belirlenmistir. Kaplama sonrasi yüzey pürüzlülük özelliklerinin degisimini gösteren veriler Tablo 2,de verilmistir. Tablo 2. Kaplama sonrasi yüzey pürüzlülük özelliklerinin degisimi Ra (um) RZ (um) Rq (um) *Ra, aritmetik ortalama pürüzlülük olarak adlandirilir; **Rq, kök-ortalama-kare pürüzlülügü olarak adlandirilir; ***RL degerlendirme uzunlugu içindeki en yüksek bes profil tepesinin yüksekliklerinin ve en derin bes vadinin derinliklerinin mutlak degerlerinin ortalama degeridir. Bulus konusu yöntem (100) sayesinde mikroigne üretimi için zahmetli, zaman alan ve pahali bir yöntem olan fotolitografi yöntemi elimine edilmekte ve onun yerine daha pratik olan ve temiz odaya ihtiyaç duymayan silikon plaka istenilen derinlik ve genislikte testere ile kesilip kuru asindirmaya maruz birakilmaktadir. Böylece mikroigne üretimi hizlandirilmakta ve çok kisa sürede binlerce mikroigne üretilebilmektedir. Bu temel kavramlar etrafinda, bulus konusu "Fotolitografiden Bagimsiz Bir Mikroigne Üretim Yöntemi (100)" için çok çesitli uygulamalarin gelistirilmesi mümkün olup, bulus burada açiklanan örneklerle sinirlandirilamaz, esas olarak istemlerde belirtildigi gibidir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR