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附件三 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
明 説署 明背 發明 五發 Μ \I/ 3 及 張 伸 度 過 和 縮 收 度 過 肌 心 制 抑 有 具 於 瞬 有 為 明 發 本 物 生 衍 畊 pit 氫 六 基 甲 苯 二 之 用 作 死 壊 免昍 以說 肌術 心抟 護前 保牛 高 是 其 尤 加 增 而 加 增 之 P 人 年 老 著 隨 病 臓 心 近 最 肌 心 是 別 特 ο 增 年 年之 塞成 梗造 肌其 心故 及， 痛生 絞發 心然 ，突 壓乃 血候 於 關 ο 高 別 待 率 死 致 歡， 之因 塞病 fic 梗其 管發 血近 養最 營人 臓等、0ko 為ne K a 了 κ 塞 ， 阻而 而然 孿。 痙候 脈擻 33 TTS 狀出 冠現 或表 塞而 栓， 由脈 為動 認狀 去冠 過之 靜 髏， 自式 於型 基死 -壞 fa&T—_1 翱種 機兩 新有 的肌 塞心 梗之 肌者 心患 了塞 表梗 肌 心 為 認 論 理 壞 破 胞 細 (諳先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) K /-.\ 1A , 亡03頁 Η Γ 3 洌 U · 4 ί ο 4 胞 J 1 要 主 而ok ο 外 此 型 模 塞 梗現 肌表 心之 一候 了擻 開之 塞 i > 梗 肌 心 類 人 起 die等 θ ο 細 { 動 K , 及為卷 )t 2 D 0L 5 S疋(^ ， 亡胞ge 死細Ie 之01 作 製 D K 由 HJ f 他 了 示 掲 人 劑 抗 拮 鈣 些65 一40 及1-兔 白 小 用 使 報 公 利 專 本 B 考 參 了 制 抑 公 利 專 本 曰 該 號 性 當 適 之 劑 藥 用 療 4口 *y1 與 防 預 之 塞 梗 肌 心 性 急 種 1 示 掲 案 e S •1 Γ t /|\ 劑 發 激 種 1 將 係 法 方 驗 試 此 法 方 驗 試
内戊 體： 物括 動包 之劑 劑藥 抗之 拮驗醇 鈣試丙 與要氣 劑該萘 0 β o f 之應塩 驗反酸 試之塩 要肌詷 與心Ϊ 投之氮 已物硫 於動， 與該塩 投査酸 t)檢塩 en以安 8 派 3 J GS 啉 唑 胺 苄 酸ng 猶La 甲依 ，近 松最 尼們 潑他 f f ο d η e 塩 酸 塩 胺 化 氫 碱 茶 氨 用 使 法 方 且成 況臓 )o心 。的 糖出 萄剜 及白 ，大 模作 此制 用抑 利KD 而之 ，統 型糸 模内 塞體 梗活 肌似 心類 了有 造劑 製抗 KD括 之0 統些 条一 外現 體發 活們 依他 地， 功型 此化 因之 ，用 用作 作制 制抑 抑死 肌隳 心肌 力心 強強 有及 劑用 抗作 拮制 鈣抑 述肌 上心 些弱 一有 ，具 而展 然發 。要 用需 。槪 物明 合發 的 隨 伴 無 而 用 作 制 抑 D K 述 上 有 具 供 提 為 的 巨 之 明 發 本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210 X 297公釐） 3 (修正頁）81.9.20,000 A 6 B6 五、發明説明（今 心肌抑制作用之化合物，及一種含此化合物以預防或治療 急性心肌梗塞之藥物。 上述目標，由具特殊取代基之二苯甲基六氫吡畊衍生 物及其藥劑學上可接受之塩類來達成。 即，根據本發明之化合物為有關於具下列化學式〔I〕 之二苯甲基六氫吡畊衍生物，或其藥劑學上可接受之塩類 其
C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ ^ W 治 為 或η類 防 t 塩 預式之 於述受 用上接 明具可 發種上 本多學 據或劑 根種藥 ,一 其 外含及 此包物 ，生 物衍 藥 之 塞 GC 梗 肌 心 性 阱 吡 氫 六 基 甲 分 成 效 ，預 用以 作品 制藥 抑良 之優 死供 鹿提 肌能 心其 制 ， 抑果 力结 強 〇 有用 。 具作塞 物制梗 合抑肌沭 化肌心註 之心性之 明之急例 發随療鶄 本伴治具 無或佯 .而防較 物 生 衍 畊 B 氫 六 基 甲 苯 二 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) 4 Λ 6 Β6 五、發明説明（$ 如上述，本發明之二苯甲基六氫吡畊衍生物具下列化 學式〔I〕：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 此外，式〔I〕之化合物有鹼性氮原子，因此可以在 此位置形成酸加成塩。形成酸加成塩之酸應選自藥劑學上 可接受之酸。因此，式〔I〕化合物之藥劑學上可接受之 塩類，也在本發明化合物之範圍内。該塩可包含，例如， 無機酸塩如塩酸塩，硫酸塩等及有機酸塩如檸檬酸塩，順 丁烯二酸塩，反丁烯二酸塩，苯甲酸塩，琥珀酸塩，乙酸 塩，酒石酸塩，蘋果酸塩等。 (二苯甲基六氫吡畊衍生物之製造） 式〔I〕化合物可以多種途徑製造，例如，依下述途 徑Α)或Β)之反應圖示，而反應式之R如化學式〔I〕之定義 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)曱4規格(210x297公龙） 5 Ι387ί'ν A 6 Β6 五、發明説明（6) 途徑A):此方法之解釋如下。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _L._ 裝. _ 本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) i987ir/ A6 B 6 五、發明説明（7) 途徑B):此方法之解釋如下。
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (d) 在此方法中，環氧物質（d)與二苯基甲基六氩吡畊（c) 於鄰-二氣苯中迴流加熱1至4小時，得式〔I〕化合物。可 以傳统方法純化産物。 式（d)之起始化合物可以如途徑A)中式（a)化合物之相 同方式合成。 可以上述之傳统方法，將所得之二苯甲基六氫吡肼轉 化成數種塩類之型式。 (本發明化合物之應用/預防或治療急性心肌梗塞之藥物） 本發明化學式〔I〕之二苯甲基六氫吡畊衍生物及藥 劑學上可接受之塩類具KD-抑制作用，可用為治療循環疾 病之藥物。具體地，此衍生物可用為抗心肌梗塞之藥物， 尤其為預防或治療急性心肌梗塞之藥物或心肌壊死抑制劑。 依本發明，預防或治療急性心肌梗塞之藥物，包含一 種或多種式〔I〕化合物及其蕖劑學上可接受之塩類為有效 成分。 在本發明化合物用為預防或治療急性心肌梗塞之情形 時，其劑量隨疾病程度，患者之體重，給藥途徑等而改變 ，而無特殊殊限制。通常，化合物可由口服或不經腸甭道 本纸張尺度逍用中B1家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線· A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（8) (如靜脈注射）給藥，成人（平均重量60ks)大約一天一次， 量約為每天l〇mg至l,000as。給藥形式可包含，例如，粉 末，小九，顆粒，錠劑，膠囊，注射劑等。此外，可依傳 統方法，用傳统載剤或稀釋剤製造。 〔實例〕 本發明將以下列實例具體地描述，但是除非超越其要 點，不能以這些實例限制本發明。 (化合物之製備） 本發明化合物之製進實例及其物理及化學性質如下。 現在，NMR之測量以使用四甲基矽烷為内標準，結果以 ppm表示。例子中之'"部分〃為以體積計之部分。 管例1 將1-(二苯甲基）六氣吡畊（10.0克）溶於乙腈（50ml)中 ，再將碩酸鈉（6.5克）及卜溴-2, 3 -環氣丙烷（6.8克）加入 其中，迴流加熱2.5小時。過濾所得之塩類後，在減壓下 濃縮濾出液。殘餘物以矽膠管柱層析（Waco Gel C-200, 200克）及以氛仿（99份）+甲醇（1份）之混合溶劑溶離來純化 ，得1-(二苯甲基）-4-(1-(2,3 -環氣）丙基）六氫吡畊（5.9 克）。 核磁共振光譜 -Λ. iH-HMRfCDCls, 500MHz) 5 ：2.30-2.80(12H, m), 3.0- 3.10(1H, m), 4.23(1H, s), 7.16(2H, t, J=7.3Hz), 7.25(4H, t, J=7.3Hz), 7.40(4H, d, J=7.3Hz).g例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 8 81. 81. Α6 Β6 .9871Γ 五、發明説明（9) . (汸先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 1,2,3,4-四氫異〇f啉（25.0克）溶於乙腈（100ml)中， 將磺酸鈉（40.0克）及卜溴-2,3-環氣丙烷（31.0克）加入其 中，迴流加熱4小時。過濾所得塩類後，在減壓下濃缩濾 出液。殘餘物以矽謬管柱層析（Waco Gel C-200, 500克） 及以氛仿（9 9份）+甲醇（1份）混合溶劑溶離來純化，得2 -〔 1-(2,3 -環氧）丙基〕-1,2,3,4 -四氬異睹啉（15.6克）〇 核磁共振光譜 1 Η - N M R ( C D C I 3 , 1 0 0 Μ H z ) d : 2 . 3 6 - 2 . 6 0 ( 2 H , in)， 2 . 7 3 -3.0 3 ( 6 Η, a), 3.0 9 - 3.2 9 ( 1 Η, π), 3.65(1Η, d, J = 1.4.9Hz), 3.83(1Η, d, J = 14.9Hz), 6.94-7.20(4H,m). 富旃3 將1-(二苯甲基）-4-(1-(2,3 -環氧）丙基）六氫吡阱（ 3.0克）及4-(4 -氣苯基）-4 -羥基六氫吡啶（2.5克）溶於鄰-二氛苯（2 0 ® 1 )中，迺流加熱2 . 5小時。靜置冷却後，以矽 膠営柱層析（Waco Gel C-200, 100克）純化産物，得1-〔 1-(4 -二苯甲基）六氫吡阱基〕-3-〔1-4 -氛苯基-4-羥基） 六氫吡啶基〕-2-丙醇（化合物（1), 4.6克）。 紅外吸收光譜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR 1/ max (cm-1 ) KBr ： 3 3 0 0 , 2 9 5 0, 2 6 5 0, 1 6 2 0, 1 45 0, 1100，9 1 0, 8 3 0, 7 5 0, 7 1 0 (對塩酸塩）. 核磁共振光譜 1 Η-NMR ( CDC 1 3, 5 0 0 ΜΗζ) δ ： 1 . 5 0 - 1 . 9 0 ( 4 Η , λ), 2 . 0 1 - 2 . 2 1 ( 2 Η , m) , 2 . 3 0 - 2 . 5 5 ( 1 0 Η , m), 2 . 8 0 - 2 . 9 0 ( 2 Η , Ίη) , 3 . 8 7 - 3 . 9 3 ( 1 Η， m ) , 4 . 2 2 (1 Η , s )，7 . 1 6 ( 2 Η , t，J = 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4 見格（210 X 297公坌） 9 (修正頁） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1)0 7.3Hz), 7.26(4H, t, J=7.3Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz) ,7.40(4H, d, J=7.3Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz). FD質譜 FD-MS (m/z) ： 5 19 , 52 1 (M + ). 弯例4 將2-〔 1-(2,3-環氣）丙基〕-1,2,3, 4 -四氫異啉（ 3.0克）及1-(二苯甲基）六氫吡阱（4.4克）溶於鄰-二氣苯（ 20ml)中，迴流加熱2.5小時。靜置冷却後，産物以矽膠管 柱層析（Waco Gel C-200, 150克）純化，得 1-〔 2-(1,2,3, 4 -四氫）異哼啉基〕-3-〔 1-(4 -二苯甲基）六氩吡畊基〕-2-丙醇（化合物（2), 6.0克）。 红外吸收光譜 IR v «ax(cm-1)ΚΒγ：3400, 3 0 00, 2 5 50, 1 6 2 0, 1 45 0, 1 08 0, 920, 760, 7 1 0 (對塩酸塩）. 核磁共振光譜 1 H-HMR (CDC 1 3, 100MHz) δ ：2 . 30 - 2 . 6 0 ( 1 2 Η , ra), 2 . 7 5 -2 . 95 ( 4Η , β) , 3 . 62 - 3.8 0 ( 2 Η, n) , 3 . 9 2 - 4 . 0 3 ( 1 Η , a ) , 4 . 2 1 (1 Η , s ) , 7 . 0 0 - 7 . 5 1 (1 4 Η , m ). FD質譜 FD-MS (m/z) ：441 (M + ) (藥理試驗） 試驗步驟（υ 從重300至380克的雄大白鼠取出心臓，依 Langendorf厂s方法，在80cb水表壓力下灌流。使用以 10 本紙張尺度遑用中a 家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線- A6 B6 ^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1)1 95¾ 〇2 + 5¾ CO2混合氣鼸用氣飽和了的Krebs-Henseleit重 碩酸塩溶液（37t, PH7.4)為灌注液。而後，以11剌撖心 臓，每分鐘330下，由此強迫脈動。穗定10分鐘後，以溶 有試驗化合物其置可安置5.5nM鈣之Krebs-Henseleit溶 液，灌注10分鐘。然後將0.5ml含有O.lw腎上腺素之水溶 液倒入灌注液中當起動藥物，1分鐘後，將11 1含1 0 b g咖啡 因之水溶液倒入其中，2分鐘後，取出心臓置於甲醛溶液 中。取出之心臓以甲醛溶液固定，然後以約3 »m之間隔， 水平方向切割。照例地，將每一切割塊去水，去脂及埋於 石腦中，然後切成3至4wm厚。切割檢體以Heidenhains’ 鐵蘇木素染色法染色來製備。用光學顯墘鏡，以心肌壊死 之程度為基準，作5级評估（-，±, + + 若心臓左 心室切片區心肌壊死率不高於5¾，卽（-)及（±),則判定 其有心肌壊死抑制作用。 試驗步驟（2) 從重300至380克的雄大白鼠取出心臓，依 Langendorff's方法，在與測驗步親（1)_相同的條件下，在 80cm水表壓力下灌流，將乳膠氣球導入心臓之左心室，由 此，以心跳為基準，測量左心室壓力及記錄心臓跳動速率 。在本試驗中，當心臓功能穩定後，以含試驗化合物之灌 注液，灌注10分鐘，記錄心臓功能之改變。評估心跳速率 (HR)x左心室内壓（LVP)的值，作為心臓功能之指示。 試驗結果 由上述試驗（1)顯示，與硫氮¥_塩酸塩（Helbesser, 本紙張尺度遑用中國家楳準(CNS)«f 4規格(210x297公釐） 1 1 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 x9bvii^ A6 _B6_ 五、發明説明（D2 商品名）比較，化合物（1)及（2)顯然有抑制心肌组嫌壊死 之高效果。此外，由於由試驗（2)可看出，卽使在抑制心 肌壊死之薄I量下，此化合物對心臓功能之影堪較小，故化 合物（1)及（2)為保讒心肌及預防或治療急性心肌梗塞之有 效成分。 試驗結果 試驗化合物 播凌 (Μ) 例數 〇 nil m 死程度 對心臟 能之影 (HR X LV 對暇紺= ~w- 逛 P 100¾) 生理食塩水 11 + 〜4- + 1 00 . 2 士 5.4 碕氰f酮塩酸塩 10 5 +〜 + + 68 , 3 土 7.4# 硫氮#酮塩酸塩 1〇-6 3 + + + 35 · 9 土 9.8=ϊ 硫氘#酮塩酸塩 ΙΟ·5 5 土 10 4 土 5.2$ 化合物（1) 10-7 4 土 96 . 8 土 4.2 化合物（1) 1 〇 -6 3 93 . 6 士 3.8 仆会物 10-7 4 _ 90.7 + 4 . 8 平均值士標準偏 差 cp<0 .05 (對 生理食塩 水注射組 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線- 本紙張尺度遑用中國家橾準（CNS)甲4規格(210x297公釐)
Claims (1)
- H3 第30106939號專利申請案 申請專利範圍修正本 (81 年 11J 種下列化學式〔I〕之二苯甲基六氬吡畊衍生 其藥劑學上可接受之塩類。 I 21 曰） 物，或OH ⑴ 式中，R代表： C N, 或-NII 2.如申請專利範圍第1項之二苯甲基六氫吡阱衍生 物，其 中R為N 3.如申請專利範圍第1項之二苯甲基六氫吡畊衍生 中R為 物，其II 甲4(210X297公爱）80. 5· 5,000張(H) 1H3 4. 一種預防心肌壞死之藥學组成物，其包括一種或多種如 申請專利範圍第1項之式〔I〕之二苯甲基六氫吡畊衍生 物及其藥劑學上可接受之塩類為有效成分。 5. —種治療急性心肌梗塞之藥學組成物，其包括一種或多 種如申請專利範圍第1項之式〔I〕之二苯甲基六氫吡畊 衍生物及其藥劑學上可接受之塩類為有效成分。 甲4(210X297公爱）80. 5· 5,000張(H)
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