JPH0469377A - ジフェニルメチルピペラジン誘導体 - Google Patents
ジフェニルメチルピペラジン誘導体Info
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- JPH0469377A JPH0469377A JP2182095A JP18209590A JPH0469377A JP H0469377 A JPH0469377 A JP H0469377A JP 2182095 A JP2182095 A JP 2182095A JP 18209590 A JP18209590 A JP 18209590A JP H0469377 A JPH0469377 A JP H0469377A
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- Japan
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- formula
- compound
- myocardial infarction
- diphenylmethylpiperazine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
く技術分野〉
本発明は、心筋の過収縮および過伸展を抑制し、心筋を
壊死から保護する作用を有するジフェニルメチルピペラ
ジン誘導体に関するものである。
壊死から保護する作用を有するジフェニルメチルピペラ
ジン誘導体に関するものである。
〈従来の技術〉
近年、人口の高齢化に伴なって循環器疾患か増加してお
り、中でも高血圧、狭心症、心筋梗塞は年々増加してい
る。特に、心筋梗塞は突然に発症し、それによる致死率
はきわめて高い。その成因については、従来より血栓ま
たは冠掌縮により心臓の栄養血管である冠動脈が閉塞し
て発症すると考えられてきたが、最近金子らは、心筋梗
塞患者の心筋に二種類の壊死形態［５ｔａｔｉｃ ｃｅ
ｌｌｄｅａＬｈ （Ｓ Ｄ）およびＫｉｎｅｔｉｃ
ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ（ＫＤ） 〕かあり、ヒトの心筋
梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるという自己崩壊説
を心筋梗塞の新しいメカニスムとして提唱した（東京女
子医科大学雑誌、５２．１４４３．１９８２年）。また
金子らは、ウサギを用いてＫＤによる心筋梗塞モデルを
作成し、一部のカルシウム拮抗薬かその発症を抑制する
ことを明らかにした（特公昭６１４０６５１号参照）。
り、中でも高血圧、狭心症、心筋梗塞は年々増加してい
る。特に、心筋梗塞は突然に発症し、それによる致死率
はきわめて高い。その成因については、従来より血栓ま
たは冠掌縮により心臓の栄養血管である冠動脈が閉塞し
て発症すると考えられてきたが、最近金子らは、心筋梗
塞患者の心筋に二種類の壊死形態［５ｔａｔｉｃ ｃｅ
ｌｌｄｅａＬｈ （Ｓ Ｄ）およびＫｉｎｅｔｉｃ
ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ（ＫＤ） 〕かあり、ヒトの心筋
梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるという自己崩壊説
を心筋梗塞の新しいメカニスムとして提唱した（東京女
子医科大学雑誌、５２．１４４３．１９８２年）。また
金子らは、ウサギを用いてＫＤによる心筋梗塞モデルを
作成し、一部のカルシウム拮抗薬かその発症を抑制する
ことを明らかにした（特公昭６１４０６５１号参照）。
さらに最近、ラットの摘出心臓を用いるランゲンドルフ
法によるインビトロ系のＫＤによる心筋梗塞モデルを作
成することに成功し、これを用いて一部のカルシウム拮
抗薬について、インビボ系と同様のＫＤ抑制作用を見出
している。しかし、このようなカルシウム拮抗薬には、
心抑制作用か強いものかあるため、心抑制作用か弱くし
かも強いＫＤ抑制作用を持つ化合物か望まれていた。
法によるインビトロ系のＫＤによる心筋梗塞モデルを作
成することに成功し、これを用いて一部のカルシウム拮
抗薬について、インビボ系と同様のＫＤ抑制作用を見出
している。しかし、このようなカルシウム拮抗薬には、
心抑制作用か強いものかあるため、心抑制作用か弱くし
かも強いＫＤ抑制作用を持つ化合物か望まれていた。
く要旨〉
本発明は、心抑制作用を伴なう二となく、しかも上記の
ＫＤ抑制作用をｈつ化＆物およびそれを含む急性心筋梗
塞の予防もしくは治療薬剤を提供することを目的とし、
特定の結合基を有するジフェニルメチルピペラジン誘導
体およびその薬学的に許容される塩によって上記目的を
達成しようとするものである。
ＫＤ抑制作用をｈつ化＆物およびそれを含む急性心筋梗
塞の予防もしくは治療薬剤を提供することを目的とし、
特定の結合基を有するジフェニルメチルピペラジン誘導
体およびその薬学的に許容される塩によって上記目的を
達成しようとするものである。
すなわち、本発明による化合物は、次式［１’１で示さ
れるジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬学
的に許容しうる塩である。
れるジフェニルメチルピペラジン誘導体またはその薬学
的に許容しうる塩である。
を表わす。〕
また、本発明による急性心筋梗塞の工・防もしくは治療
薬剤は、上記式［１’ｌて示されるジフェニルメチルピ
ペラジン誘導体およびそのｘ 学的に許容しつる塩の１
種または２種以上を白゛幼成分として含むものである。
薬剤は、上記式［１’ｌて示されるジフェニルメチルピ
ペラジン誘導体およびそのｘ 学的に許容しつる塩の１
種または２種以上を白゛幼成分として含むものである。
く効果〉
本発明による化合物は、心抑制作用を伴わずに強力な心
筋壊死抑制作用を何するものであり、その結果優れた急
性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤を提供することか可
能である。本発明による化合物が上記のような効果を有
することは、当業者にとって思いがけなかったことと解
される。
筋壊死抑制作用を何するものであり、その結果優れた急
性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤を提供することか可
能である。本発明による化合物が上記のような効果を有
することは、当業者にとって思いがけなかったことと解
される。
Ｃ発明の詳細な説明〕
くジフェニルメチルピペラジン誘導体〉本発明によるジ
フェニルメチルピペラジン誘導体は、次式［１’ｌて示
されるものであることは前を己した通りである。
フェニルメチルピペラジン誘導体は、次式［１’ｌて示
されるものであることは前を己した通りである。
Ｉ
を表わす。〕
また、式〔Ｉ〕で示される化合物は塩基性の窒素原子を
有しているのでこの位置において酸付加塩かあり得るか
、酸付加塩を形成すべき酸は薬学的に許容されるもので
あるべきである。従って式〔Ｉ〕で示される化ａ物の薬
学的に許されつる塩も本発明による化合物の範囲内のも
のである。このような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩等の無機酸塩、およびクエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、安い、香酸塩、コｌ＼り酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩等の何機酸塩をあげることかできる。
有しているのでこの位置において酸付加塩かあり得るか
、酸付加塩を形成すべき酸は薬学的に許容されるもので
あるべきである。従って式〔Ｉ〕で示される化ａ物の薬
学的に許されつる塩も本発明による化合物の範囲内のも
のである。このような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩等の無機酸塩、およびクエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、安い、香酸塩、コｌ＼り酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩等の何機酸塩をあげることかできる。
くジフェニルメチルピペラジン誘導体の製造〉式［Ｉ）
て示される化合物は、多数の経路により製造されうるが
、例えば次のようなＡ）またはＢ）の経路の反応によっ
て製造することかでキル。
て示される化合物は、多数の経路により製造されうるが
、例えば次のようなＡ）またはＢ）の経路の反応によっ
て製造することかでキル。
たたし、反応式中のＲは式ＣＴＩ中で定義された通りで
ある。
ある。
経路Ａ） この方法は次のように説明される。
る。
式（イ）で示される出発物質はエポキシド化合物の製造
に関する常法に従って調製することができる。
に関する常法に従って調製することができる。
式（イ）で示される物質の製造の代表的経路については
、多くは後の実験例に詳細に記載されているか、その基
本的な反応は次のようなものである。
、多くは後の実験例に詳細に記載されているか、その基
本的な反応は次のようなものである。
エポキシド体（イ）をアミン（ロ）
とＯ−ジクロロベンゼン中１〜４時間加熱還流すること
により式［Ｉ］の化合物が得られる。この生成物は常法
に従って単離し精製することができ（イ） 経蕗Ｂ） この方法は次の様に説明される。
により式［Ｉ］の化合物が得られる。この生成物は常法
に従って単離し精製することができ（イ） 経蕗Ｂ） この方法は次の様に説明される。
（ニ）
この方法は、エポキシド体（ニ）をジフェニルメチルピ
ペラジン（ハ）と０−ジクロロベンゼン中１〜４時間加
熱還流することにより得るものである。この生成物は常
法により精製することかできる。
ペラジン（ハ）と０−ジクロロベンゼン中１〜４時間加
熱還流することにより得るものである。この生成物は常
法により精製することかできる。
式（ニ）で示される出発物質は、経路Ａ）における出発
物質（イ）と同様にして合成することかできる。
物質（イ）と同様にして合成することかできる。
このようにして得られたジフェニルメチルビペラジンは
、常法によって前記したような種々の塩の形態にするこ
とができる。
、常法によって前記したような種々の塩の形態にするこ
とができる。
く本発明化合物のＧ剛性／急性心筋梗塞の予防もしくは
治療Ｘ削〉 本発明による式［１，１で示されるンフェニルメチルピ
ペラシン誘導体およびその薬学的に許容しうる塩は、Ｋ
Ｄ抑制作用を資しており、循環器疾患用の治療薬となり
うる。具体的には抗心ＵＪ便１ｇ薬、特に急性心筋梗塞
の予防もしくは治療薬剤、あるいは心筋壊死抑制剤とし
て有用である。
治療Ｘ削〉 本発明による式［１，１で示されるンフェニルメチルピ
ペラシン誘導体およびその薬学的に許容しうる塩は、Ｋ
Ｄ抑制作用を資しており、循環器疾患用の治療薬となり
うる。具体的には抗心ＵＪ便１ｇ薬、特に急性心筋梗塞
の予防もしくは治療薬剤、あるいは心筋壊死抑制剤とし
て有用である。
本発明による急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤は式
〔１〕で示される化合物およびその薬学的に許容しうる
塩の１種または２種以上を有効成分として含むものであ
る。
〔１〕で示される化合物およびその薬学的に許容しうる
塩の１種または２種以上を有効成分として含むものであ
る。
本発明化合物を急性心筋梗塞の予防もしくは治療薬剤と
して用いる場合の投与量は、疾患の程度、患者の体重、
投与経路などにより異なっていて特に制限はないが、通
常は成人（平均体重６０ｋｇ）１日あたり１０ｍｇ〜１
０００ａｇ程度を１日１回程度経口的あるいは非経口的
（たとえば静脈注射）に投与することができる。投与剤
型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際は
、通常の製剤担体もしくは希釈剤を用い、常法によって
製造することかできる。
して用いる場合の投与量は、疾患の程度、患者の体重、
投与経路などにより異なっていて特に制限はないが、通
常は成人（平均体重６０ｋｇ）１日あたり１０ｍｇ〜１
０００ａｇ程度を１日１回程度経口的あるいは非経口的
（たとえば静脈注射）に投与することができる。投与剤
型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際は
、通常の製剤担体もしくは希釈剤を用い、常法によって
製造することかできる。
以下の実験例は、本発明を更に具体的に説明するもので
あるか、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実
験例によって限定されるものではない。
あるか、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実
験例によって限定されるものではない。
く化合物の合成〉
本発明に係る化合物の合成例およびその物理化学的性質
は下記の通りである。なお、核磁気共鳴スペクトル（Ｎ
ＭＲ）の測定はテトラメチルシランを内部標準として行
なってｐｐｍにて表示しである。部は容量部を示す。
は下記の通りである。なお、核磁気共鳴スペクトル（Ｎ
ＭＲ）の測定はテトラメチルシランを内部標準として行
なってｐｐｍにて表示しである。部は容量部を示す。
実験例１
１− （ジフェニルメチル）ピペラジン（１０，０ｇ）
をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸ナトリウ
ム（６，５ｇ）およびエビブロモヒドリン（６，８ｇ＞
を加え２．５時間加熱還流した。塩をン戸別後、炉液を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーケルＣ−２００，２００，）にて精製し
、クロロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合
溶媒により溶出し、１− （ジフェニルメチル）４へ
（１−（２３−エポキシ）プロピル）ピペラジン（５，
９ｇ）を得た。
をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸ナトリウ
ム（６，５ｇ）およびエビブロモヒドリン（６，８ｇ＞
を加え２．５時間加熱還流した。塩をン戸別後、炉液を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーケルＣ−２００，２００，）にて精製し
、クロロホルム（９９部）＋メタノール（１部）の混合
溶媒により溶出し、１− （ジフェニルメチル）４へ
（１−（２３−エポキシ）プロピル）ピペラジン（５，
９ｇ）を得た。
核磁気共鳴スペクトル
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，５００ＭＨｚ）δ；２．３
０〜２．８０ （１２Ｈ，ｍ） 、３．０６〜３．１０
（ＩＨ，ｍ） 、４．２３ （ＩＨ，、ｓ）、７．１
６ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，３Ｈｚ） 、７． ２５
（４Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７． ３Ｈｚ） 、７．４０ （
４Ｈ。
０〜２．８０ （１２Ｈ，ｍ） 、３．０６〜３．１０
（ＩＨ，ｍ） 、４．２３ （ＩＨ，、ｓ）、７．１
６ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，３Ｈｚ） 、７． ２５
（４Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７． ３Ｈｚ） 、７．４０ （
４Ｈ。
ｄ、 Ｊ−７，３Ｈｚ）。
実験例２
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン（２５，０
ｇ＞をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、これに
炭酸ナトリウム（４０，０ｇ）およびエビブロモヒドリ
ン（３１，０ｇ）を加え４時間加熱還流した。塩を炉別
後ン戸液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、’５００ｇ
）にて精製し、クロロホルム（９９部）＋メタノール（
１部）の混合溶媒により溶出し、２− ［１−（２，
３エポキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（１５，６ｇ）を得た。
ｇ＞をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、これに
炭酸ナトリウム（４０，０ｇ）およびエビブロモヒドリ
ン（３１，０ｇ）を加え４時間加熱還流した。塩を炉別
後ン戸液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、’５００ｇ
）にて精製し、クロロホルム（９９部）＋メタノール（
１部）の混合溶媒により溶出し、２− ［１−（２，
３エポキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（１５，６ｇ）を得た。
核磁気共鳴スペクトル
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３．１００Ｍｔｌｚ ）δ：
２．３６〜２．６０ （２Ｈ，ｍ） 、２．７：３−３
．０３ （６Ｈ，ｍ） 、３．０９〜３．２９ （ＩＨ
，ｍ） 、３．６５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４゜９Ｈｚ）
、３．８３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１４，９Ｈｚ）、
６．９４−７．２０ （４Ｈ，ｍ）。
２．３６〜２．６０ （２Ｈ，ｍ） 、２．７：３−３
．０３ （６Ｈ，ｍ） 、３．０９〜３．２９ （ＩＨ
，ｍ） 、３．６５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４゜９Ｈｚ）
、３．８３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１４，９Ｈｚ）、
６．９４−７．２０ （４Ｈ，ｍ）。
実験例３
１− （ジフェニルメチル）−４−（１〜 （２゜３−
エポキシ）プロピル）ピペラジン（３，０ｇ）および４
−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン
（２，５ｇ）を０−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶
解し、２．５時間加熱還流した。放冷後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーケルＣ−２００，１００
ｇ）にて精製し、１１１−（４−ジフェニルメチル）ピ
ペラジニル）−３−［１−（４−クロロフェニル−４−
〕＼イドロキシ）ピペリンニル〕 −２−ブロックノー
ル（化合物■、４．６ｇ）を得た。
エポキシ）プロピル）ピペラジン（３，０ｇ）および４
−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン
（２，５ｇ）を０−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶
解し、２．５時間加熱還流した。放冷後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーケルＣ−２００，１００
ｇ）にて精製し、１１１−（４−ジフェニルメチル）ピ
ペラジニル）−３−［１−（４−クロロフェニル−４−
〕＼イドロキシ）ピペリンニル〕 −２−ブロックノー
ル（化合物■、４．６ｇ）を得た。
赤外吸収スペクトル
３３００．２９５０，２６５０． １６２０゜１４５０
１１００ ９１０．８３０゜７５０ ７１０ ＜
塩酸塩として） 核磁気共鳴スペクトル １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３．５００Ｍ１ｌｚ ）δ・
１ ５０〜１．９０ （４Ｈｍ） 、２．Ｏ１〜２、
２１ （２Ｈ，ｍ） 、２． ３０〜２． ５５（ＩＯ
Ｈ，ｍ） 、２． ８０−２． ９０ （２Ｈ。
１１００ ９１０．８３０゜７５０ ７１０ ＜
塩酸塩として） 核磁気共鳴スペクトル １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３．５００Ｍ１ｌｚ ）δ・
１ ５０〜１．９０ （４Ｈｍ） 、２．Ｏ１〜２、
２１ （２Ｈ，ｍ） 、２． ３０〜２． ５５（ＩＯ
Ｈ，ｍ） 、２． ８０−２． ９０ （２Ｈ。
ｍ） 、３．８７−３．９３ （ＬＨ，ｍ）、４．２２
（ＩＨ，ｓ）、７．１６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈ
ｚ） 、７． ２６ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，３Ｈｚ
） 、７． ３０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８． ５Ｈｚ
）、７、４０ （４Ｈ，ｄ、 Ｊ −７，３Ｈｚ）
、７．４２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ −８，５Ｈｚ）。
（ＩＨ，ｓ）、７．１６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈ
ｚ） 、７． ２６ （４Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，３Ｈｚ
） 、７． ３０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８． ５Ｈｚ
）、７、４０ （４Ｈ，ｄ、 Ｊ −７，３Ｈｚ）
、７．４２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ −８，５Ｈｚ）。
ＦＤマススペクトル
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１９，５２１ （Ｍ”
）。
）。
実験例４
２− （１（２，３−エポキシ）プロピル）１．２，
３．４−テトラヒトイソキノリン（３，０ｇ）および１
− （ジフェニルメチル）ピペラジン（４，４ｇ）を０
−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶解し、２，５時間
加熱還流した。
３．４−テトラヒトイソキノリン（３，０ｇ）および１
− （ジフェニルメチル）ピペラジン（４，４ｇ）を０
−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶解し、２，５時間
加熱還流した。
放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００，１５０ｇ）にて精製し、１（２−（１，
２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル）−３−（
１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕 −２−
プロパツール（化合物■、６．０ｇ）を得た。
ルＣ−２００，１５０ｇ）にて精製し、１（２−（１，
２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル）−３−（
１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕 −２−
プロパツール（化合物■、６．０ｇ）を得た。
赤外吸収スペクトル
３４００、 ３０００． ２５５０． １６２０゜１４
５０、 １０８０． ９２０． ７６０゜７１０（塩酸
塩として） 核磁気共鳴スペクトル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３．１００ＭＩＩｚ ）δ：
２．３０−２．６０ （１２Ｈ，ｍ） 、２．７５〜２
、 ９５ （４Ｈ，ｍ） 、３． ６２〜３．８０（２
Ｈ，ｍ） 、３．９２〜４．０３ （ＩＨ，ｍ）、４．
２１ （ＬＨ，ｓ）、７．００〜７．５１（１４Ｈ，ｍ
）。
５０、 １０８０． ９２０． ７６０゜７１０（塩酸
塩として） 核磁気共鳴スペクトル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３．１００ＭＩＩｚ ）δ：
２．３０−２．６０ （１２Ｈ，ｍ） 、２．７５〜２
、 ９５ （４Ｈ，ｍ） 、３． ６２〜３．８０（２
Ｈ，ｍ） 、３．９２〜４．０３ （ＩＨ，ｍ）、４．
２１ （ＬＨ，ｓ）、７．００〜７．５１（１４Ｈ，ｍ
）。
ＦＤマススペクトル
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ＞ ： ４４１ （Ｍ ）。
く薬理試験〉
試験方法（１）
体重３００〜３８０ｇの雄性ラットから心臓を摘出し、
８０ｃｍ水柱圧にてランゲンドルフ式に潅流した。潅流
液には、１１ｍＭグルコースを含むクレブスーヘンゼラ
イト・パイカーボネート（Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅｌ
ｅｉｔ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ）液（３７℃、ｐ）
（７，４）を９５％０ ＋５％ＣＯ２混合ガスで酸素化
して用いた。なお心臓は３３０ ｂｅａｔｓ ／分で、
電気刺激することにより、強制的に拍動させた。１０分
間安定化させたところで、被検薬剤の使用量を溶解した
カルシウムセツティング用の５．５ｍＭカルシウムを含
むクレブス・ヘンゼライト溶液で、１０分間潅流後、ト
リガー薬剤として、０．１ｍｇアドレナリンを含む０．
５ｍｌ水溶液を潅流液中に注入し、更に、その１分後に
ＩＣＪｗｇカフェインを含む１ｍｌ水溶液を注入し、そ
の２分後に心臓を取り出しホルマリン溶液の中に入れた
。
８０ｃｍ水柱圧にてランゲンドルフ式に潅流した。潅流
液には、１１ｍＭグルコースを含むクレブスーヘンゼラ
イト・パイカーボネート（Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅｌ
ｅｉｔ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ）液（３７℃、ｐ）
（７，４）を９５％０ ＋５％ＣＯ２混合ガスで酸素化
して用いた。なお心臓は３３０ ｂｅａｔｓ ／分で、
電気刺激することにより、強制的に拍動させた。１０分
間安定化させたところで、被検薬剤の使用量を溶解した
カルシウムセツティング用の５．５ｍＭカルシウムを含
むクレブス・ヘンゼライト溶液で、１０分間潅流後、ト
リガー薬剤として、０．１ｍｇアドレナリンを含む０．
５ｍｌ水溶液を潅流液中に注入し、更に、その１分後に
ＩＣＪｗｇカフェインを含む１ｍｌ水溶液を注入し、そ
の２分後に心臓を取り出しホルマリン溶液の中に入れた
。
取り外した心臓は、ホルマリン固定後、約３ｍｍ間隔で
、水平方向に切断した。切断した各ブロックを型の如く
に脱水、脱指、パラフィン包埋し、厚さ３〜４μｍで切
断し、ハイデンハイン鉄ヘマトキシリン染色法にて染色
し、組織標本を作成した。
、水平方向に切断した。切断した各ブロックを型の如く
に脱水、脱指、パラフィン包埋し、厚さ３〜４μｍで切
断し、ハイデンハイン鉄ヘマトキシリン染色法にて染色
し、組織標本を作成した。
先願下、心筋の壊死の程度により５段階評価（−± ＋
、 ＋＋、 ＋十＋ ）を行ない、（−）、（±）、即
ち、心筋壊死の左心室断面積に対する割＆か５％以下の
場合を、心筋壊死抑制作用有りとした。
、 ＋＋、 ＋十＋ ）を行ない、（−）、（±）、即
ち、心筋壊死の左心室断面積に対する割＆か５％以下の
場合を、心筋壊死抑制作用有りとした。
試験方法（２）
体重３００〜３８０ｇの雄性ラットから心臓を摘出し、
８０ｃＩ１１水柱圧にて、ランゲンドルフ式に試験方法
（１）と同条件で潅流した。左心室内にラテックス製バ
ルーンを挿入することにより左心室内圧をＭｊ定し、そ
の拍動から心拍数も記録した。
８０ｃＩ１１水柱圧にて、ランゲンドルフ式に試験方法
（１）と同条件で潅流した。左心室内にラテックス製バ
ルーンを挿入することにより左心室内圧をＭｊ定し、そ
の拍動から心拍数も記録した。
試験は、心機能か安定したところで、被検化合物を含ん
だ潅流液で１０分間７ａ流し、心機能の変化を記録した
。心機能は、心拍数（ＨＲ）Ｘ左心室内圧（ＬＶＰ）の
値を指標に評価した。
だ潅流液で１０分間７ａ流し、心機能の変化を記録した
。心機能は、心拍数（ＨＲ）Ｘ左心室内圧（ＬＶＰ）の
値を指標に評価した。
試験結果
上記試験（１）から明らかなように、化合物■および■
は、塩酸ジルチアゼム（商品名へルベツサー）と較べて
、明らかに心筋組織の壊死を抑制する作用か強かった。
は、塩酸ジルチアゼム（商品名へルベツサー）と較べて
、明らかに心筋組織の壊死を抑制する作用か強かった。
更に化合物■および■は、試験（２）から明らかな様に
、心筋組織の壊死を抑制する用量でも心機能に対する影
響が少ないことから、心筋保護剤の有効成分として、急
性心筋梗塞の予防ないし治療に有効である。
、心筋組織の壊死を抑制する用量でも心機能に対する影
響が少ないことから、心筋保護剤の有効成分として、急
性心筋梗塞の予防ないし治療に有効である。
塩酸ジルチアゼム
塩酸ジルチアゼム
塩酸ジルチアゼム
化合物刀
化合ウニ
十〜十＋
＋〜＋＋
±
±
〜±
６８゜
３５゜
１０゜
９６゜
９３゜
３±７゜
９±９゜
４±５
８±４゜
６±３゜
平均値上標準偏差
塩水注入群）
＊ｐ＜０゜
（対生埋金
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式〔 I 〕で示されるジフェニルメチルピペラジ
ン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。〕 ２、請求項１に記載の式〔 I 〕で示されるジフェニル
メチルピペラジン誘導体およびその薬学的に許容しうる
塩の１種または２種以上を有効成分として含む、急性心
筋梗塞の予防もしくは治療薬剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2182095A JP2651043B2 (ja) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
| ZA915366A ZA915366B (en) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylmethyl piperazine derivatives |
| RU9192016555A RU2091379C1 (ru) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль |
| AT91912316T ATE112764T1 (de) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylpiperazinderivat. |
| US07/958,366 US5304558A (en) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylmethyl piperazine derivatives |
| CN91105588A CN1037840C (zh) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | 二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法 |
| PCT/JP1991/000924 WO1992000962A1 (en) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylmethylpiperazine derivative |
| EP91912316A EP0541802B1 (en) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylmethylpiperazine derivative |
| CA002087032A CA2087032C (en) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylmethyl piperazine derivatives |
| AU82125/91A AU8212591A (en) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylmethylpiperazine derivative |
| DE69104615T DE69104615T2 (de) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | Diphenylpiperazinderivat. |
| TW080106989A TW198717B (ja) | 1990-07-10 | 1991-09-03 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP2182095A JP2651043B2 (ja) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0469377A true JPH0469377A (ja) | 1992-03-04 |
| JP2651043B2 JP2651043B2 (ja) | 1997-09-10 |
Family
ID=16112265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5304558A (ja) |
| EP (1) | EP0541802B1 (ja) |
| JP (1) | JP2651043B2 (ja) |
| CN (1) | CN1037840C (ja) |
| AT (1) | ATE112764T1 (ja) |
| AU (1) | AU8212591A (ja) |
| CA (1) | CA2087032C (ja) |
| DE (1) | DE69104615T2 (ja) |
| RU (1) | RU2091379C1 (ja) |
| TW (1) | TW198717B (ja) |
| WO (1) | WO1992000962A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA915366B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1637140A1 (en) | 1999-09-30 | 2006-03-22 | Noboru Kaneko | Use of diphenylmethylpiperazine derivatives for the manufacture of a medicament for suppressing the proliferation of fibroblasts |
| JP2013014569A (ja) * | 2011-06-09 | 2013-01-24 | Aetas Pharma Co Ltd | ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 |
| US9761946B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-12 | Samsung Electronics Co., Ltd. | NFC antenna and electronic device with the same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2144669A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Kozo Akasaka | Biphenyl derivatives |
| US5658963A (en) * | 1995-02-02 | 1997-08-19 | Bisco, Inc. | One-component primer/bonding-resin systems |
| CN1450999A (zh) * | 2000-03-31 | 2003-10-22 | 辉瑞产品公司 | 新的哌嗪衍生物 |
| US7879840B2 (en) * | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7393652B2 (en) * | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US7718644B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
| US7312044B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-12-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Type 1 ryanodine receptor-based methods |
| US20040048780A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating and preventing cardiac arrhythmia |
| US20060293266A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-12-28 | The Trustees Of Columbia | Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure |
| PE20030703A1 (es) * | 2001-09-06 | 2003-08-21 | Schering Corp | Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 |
| US7544678B2 (en) * | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| US8710045B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3536797A1 (de) * | 1985-10-16 | 1987-04-16 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur herstellung von halogen-magnesium-alanat und dessen verwendung |
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| NL8700245A (nl) * | 1986-02-14 | 1987-09-01 | Sandoz Ag | Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. |
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| US5215987A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives |
-
1990
- 1990-07-10 JP JP2182095A patent/JP2651043B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-10 WO PCT/JP1991/000924 patent/WO1992000962A1/ja not_active Ceased
- 1991-07-10 EP EP91912316A patent/EP0541802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 US US07/958,366 patent/US5304558A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 DE DE69104615T patent/DE69104615T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 AU AU82125/91A patent/AU8212591A/en not_active Abandoned
- 1991-07-10 CN CN91105588A patent/CN1037840C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 RU RU9192016555A patent/RU2091379C1/ru active
- 1991-07-10 AT AT91912316T patent/ATE112764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-10 ZA ZA915366A patent/ZA915366B/xx unknown
- 1991-07-10 CA CA002087032A patent/CA2087032C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 TW TW080106989A patent/TW198717B/zh not_active IP Right Cessation
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| RU2091379C1 (ru) | 1997-09-27 |
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