TW200401637A - Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders - Google Patents

Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders Download PDF

Info

Publication number
TW200401637A
TW200401637A TW092116985A TW92116985A TW200401637A TW 200401637 A TW200401637 A TW 200401637A TW 092116985 A TW092116985 A TW 092116985A TW 92116985 A TW92116985 A TW 92116985A TW 200401637 A TW200401637 A TW 200401637A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
cyclohexane
indole
Prior art date
Application number
TW092116985A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Fensome
Diane Deborah Harrison
Richard Craig Winneker
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of TW200401637A publication Critical patent/TW200401637A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200401637 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療皮膚疾病，其包括痤瘡及多毛症， 且使用含有小分子之組成物以保養皮膚。 【先前技術】 至今在非常多數量的皮膚疾病診斷角度方面，已有 大量硏究指導關於治療此等疾病。雖然需多皮膚疾病被認 爲不具危險，若獲得殘留無法處理治療不能回復的物理傷 疤。 有許多已知的治療方式用以減輕皮膚疾病的症狀， 其包括口服、靜脈注射，及局部的投藥含活性劑的組成物， 又如雷射治療的外科程序。 然而，此等治療可能導致不舒適的副作用，傾向於 抑制的而非治療的，係爲昂貴的，及/或使疾病惡化。 因此在該項技術中一直需要一替代的方法，用於減 輕症狀及/或解決皮膚疾病且治療該皮膚。 【發明內容】 在一觀點上，本發明係提供一種治療皮膚疾病之方 法，其包括將一含式I化合物、或其互變異構物、及生理 上符合的載體之組成物投藥至哺乳動物的步驟，其中式I 如下所示： 200401637 R1 Q2
在另一觀點上，本發明係提供一種治療痤瘡之方法， 其包括將一含式I化合物之組成物投藥至哺乳動物的步 驟。 在更進一步的觀點上，本發明係提供一種治療多毛症 之方法，其包括將一含式I化合物之組成物投藥至哺乳動 物的步驟。 甚至在另一觀點中，本發明係提供保養哺乳動物皮膚 之方法，其包括將一含式I化合物之組成物投藥至哺乳動 物的步驟。 本發明的其他的觀點及缺點係如下列其較佳具體實施 例的詳細描中述進一步敘述。 本發明之詳細敘述 本發明係提供一種治療皮膚疾病之方法，其包括在攝 生法中將一含式I化合物之組成物投藥至哺乳動物。 較佳地，根據本發明所治療哺乳動物的病人係爲人 類，更佳地係爲女性。 名詞「互變異構物」係用於描述可呈現一種以上異構 物狀態之化合物。 名詞「皮膚」係用於描述哺乳動物的外層被覆類型， 其包括表皮、真皮、及皮下組織，但不受其限制。 200401637 一般而言，皮膚包括其他的成分，如毛囊及汗腺。 名詞「痤瘡」係指包括任何皮膚疾病，其皮孔變得阻 塞及/或因此變得發炎。名詞痤瘡包括，但不受其限制， 表面的痤瘡、黑頭痤瘡、發炎丘疹、表皮泡囊、及小濃瘡， 包括深層發炎單元及含濃的小濃瘡。 特殊的痤瘡疾病可包括，但不受其限制，尋常痤瘡、 黑頭痤瘡、丘疹性痤瘡、行經前的痤瘡、青春期前的痤瘡、 有毒痤瘡、化妝的痤瘡、頭油痤瘡、淸潔劑痤瘡、破皮痤 瘡、革蘭氏陰性痤瘡、紅斑痤瘡、假毛囊炎鬚瘡、毛囊炎、 Q腔周圍皮炎、及化膿性汗腺炎。 名詞「多毛症」係用於描述一種皮膚疾病，其在一般 不會過度毛髮生長的身體區域中毛髮過度生長。 根據本發明之方法可治療許多的皮膚疾病，其包括毛 _及汗腺的皮膚疾病。 較佳地，皮膚疾病如：痤瘡及多毛症等可根據本發明 抬療。 其他皮膚疾病可包括乾式/乾裂型皮膚、皮脂溢性皮 炎、牛皮癬、或脫髮。本發明亦可用於治療皮膚以對抗環 埯性疾病的影響。 1 ·用於本發明之方法的組成物 在一具體實施例中，本發明之法係包括投藥示I化合 物，該製備方法係描述於美國專利第6，3 5 5，6 4 8號及國際 粵利公開號WO 00/6 6 5 5 5，以參考方式倂入本文做參考。 _示I化合物係含有下列結構： 200401637 R1 d2
其中， R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經 取代之烷基、〇 Η、〇 (烷基）、Ο (經取代之烷基）、〇 (乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷芳 基 '經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基雜芳基、 1 -丙炔基、經取代之卜丙炔基、3 -丙炔基、及經取代之3 -丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之 環：-CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2- 、 -0(CH2)p0- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、〇、 或C (環醚）上，
R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVG 之烷基、經取代之烷基、C3-C6之烯基、經取代之 C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA， RA係選自下列所構成之族群：Η、CVC3之烷基、經 3 3200401637 取代之C「C3烷基、c「c3之烷氧基、經取代之CVc 氧基、C ! - c 3之S女fet；基、及經取代之C , - C 3胺院基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、ΝΗ2、Γ ι 】、c ( 之烷基、經取代之c「c0烷基、C「C6之烷氧基、經取代 之CVC6烷氧基、cvc6之胺烷基、及經取代之^ S胺 烷基， R5係選自a)、b)及C)所構成之族群： a) 具有下列結構經取代之苯環：
X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、c p 】、C3之 烷基、經取代之cvc：3烷基、eve：3之烷氧基、經取代$ C ! - C 3院氧基、C ! - C 3之硫院基、經取代之c ! - C 3硫纟完g s(0)烷基、S(O)2烷基、C「C3之胺烷基、及經取代之c C3胺烷基、N02、CVC3之全氟烷基、及經取代之 r ^ ^ L 1 - I 3 全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員雜環、c〇NH9、 CSNH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CNHNOH、 CORB、 csrB、 〇C〇RB、及 nrcc〇rB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、CVC3之院基、 經取代之CrC3烷基、芳基、經取代之芳基、之烷 氧基、經取代之Cl-C3烷氧基、C「C3之胺烷基、及經取 代之C1-C3胺烷基， RC係爲Η、c「c3之烷基、或經取代之cvc3院基， 200401637 γ及z係分別爲選自下列所構成之族群：H ' _ ^ ' CN、N O 2、C i - C 3之烷氧基、經取代之c「C 3烷氧基、C「 c4之烷基、經取代之CVC4烷基、CVC3之硫烷基、經取 代之C「c3硫烷基，
b) 具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環’其係 選自下列所構成之族群：0、3、30、302與1^6及由下 列所構成具有1或2分別的取代基·· Η、鹵素、CN、N〇2、 Κ4之烷基、經取代之CVC4烷基、C「C3之烷氧基、經 取代之C i - C 3烷氧基、c , - C 3之胺烷基、及經取代之c 1 -c 3 胺烷基、CORD、CSRD、及 NReCORd， R D係爲Η、N Η 2、C ! - C 3之院基、經取代之C i - C 3院 基、芳基、經取代之芳基、C ! - C 3之烷氧基、經取代之C ! - C 3 烷氧基、C i - C 3之胺烷基、或經取代之c 1 - c 3胺烷基， RE係爲Η、CVC3之烷基、或經取代之Cl-C3烷基， r6係爲η、cvc3之烷基、經取代之Cl_c3烷基或C「 C 4之二氧化碳烷基，
c )吲哚-4 -基、吲哚-7 -基或苯並-2 -噻吩基之部分， 其中該部分係視需要地藉由選自於下列族群之1〜3個取代 基取代者·鹵素、纟元基、經取代之烷基、c N、N 〇 2、烷氧 基、經取代之烷氧基、及CF3，
Qi 爲 S、NR7、或 cr8r9， R7係爲選自於下列所構成之族群·· CN、Cl-C6之烷基、 經取代之c,-C6烷基、148之環烷基、經取代之 環院基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環：酿 -10- 200401637 基、I OR1 1 I H、烷 經取1 基、\ CN、 整取代之醯基、芳醯基 '經取代之芳醯基、s〇2CF3、 、及NR】iR】2， 及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基： 基經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、芳醯基、 i之芳醯基、CVC8之環烷基、經取代之c3-c8環院 专基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、N02、 及 C〇2ri〇， 爲Ci-C3之烷基、或經取代之Cl-c3院基， CR8R9係包括一具有下歹丨J結構之6員環：
經取 TOT. ^ 、 基、 其前 未經 及Rl2係分別爲選自下列所構成之族群：H、院基、 之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜 基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳酿基、楓 取代之礪基， 醫藥上 可接受的鹽類、互變異構物 代謝產物
某些具體實施例中，R8及R9係選自於經取朴 M 的或 代的C「C 6烷基。 一具體實施例，在示I化合物中： -11- 200401637
R 1及R2係爲烷基或經取代之烷基，R3爲Η，R!,及r i: 係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、經取代之焼 基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、醯基、 經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、碾基、經取代 之楓基，其他的取代基係如上述所定義，及藥學上可接受 的鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 在另一個具體實施例，在示I化合物中：
R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2-、 -0(CH2)p0-、-CH2CH2OCH2CH2-、CH2CH2N(H)CH2CH2-、 及CH2CH2N(烷基）ch2ch2-。在某些具體實施例中， 該環具有下列結構： 〇· 在一示I化合物的具體實施例中，當Rl及R2係接合 以形成環，R 3爲Η，R8及R9係分別爲選自於下列所構成 -12- 200401637 族群之取代基·· H、CVC6之烷基、經取代之Ci_C6烷基、 C 3 - C 8之ί哀烷基、經取代之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代 之芳基、雜環、經取代之雜環、N〇2、CN、及C〇2R1〇， 及其他的取代基係如下述所定義，及藥學上可接受的鹽 類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。
在另一個具體實施例，在示Ϊ化合物中，尺3爲h’q, 爲S或NR7，R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、 c,之烷基、經取代之C「C6烷基、c3_C8之環烷基、經取 代之C^-C：8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及Nriir”，Rii及Rl2係分別爲選自下列 所構成之族群：Η、烷基，.經取代之烷基、芳基、經取代 Ζ方基、雜ί哀、經取代之雜環、醯基、經取代之醯基、芳 醯基、經取代之芳醯基、楓基、經取代之楓基，或醫藥上 可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。
在另一個具體實施例中化合物係爲式II:
II 其中， R1 1係爲選自下列所構成之族群·· Η、醯基、經取代 之醯基、方釀基、經取代之芳酿基、碾基、經取代之楓基， -13- 200401637 R5 爲（i)、（ii)或（ii〇， (i)具有下列結構經取代之苯環，
其中，X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CNHNHOH、CNH2NOH、CrC3 之烷氧基、CrC3 之烷基、Ν02、〇ν〇：3之全氟烷基、具有卜3雜原子之5 員雜環、及之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、NO 2、 CVC4之烷基、及之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環，
其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、C「C3之烷基、或CVC4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、csn(烷基）2、c「c32烷基、c「c3i 烷氧基， Y ’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C , - C4之烷 -14- 200401637 基，或 (i i i)具有下列結構之6員環··
其中， X1 爲 N 或 CX2，
X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 在更另一個具體實施例’該化合物係爲式111:
其中， R5 爲（i)、（ii)或（iii) ’ (i)具有下列結構經取代之本環
X
其中，X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、 -15- 200401637 CONH2 ' CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CNHNOH、C「C3之烷氧基、c「C3之烷基、 N〇2、C「C3之全氟烷基、具有u雜原子之5員雜環、 及C「C3之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 Ci-C^之院氧基、Ci-C*之院基、及之硫院基， (ii)具有下列結構之5員環，
其中， U 爲 Ο、S、或 NR6 ’ R6爲H、CVC3之烷基、或CVq之二氧化碳烷基，
X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、C「C3之烷基、C「C3之烷氧基， Y，係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及之烷 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
其中， X1 爲 N 或 CX2， -16- 200401637 X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02, 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 較佳地，R5爲（Π)5員環且U爲Ο或S。 在另一個具體實施例中，該化合物係爲式IV :
其中， R8係爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、C Ο 2 R 10、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、烷基、 經取代之烷基、CN， 1^°爲烷基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環，
其中 X係選自於下列所構成之族群：鹵素、C N、C Ο N Η 2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNHOH、C「C3 之烷氧基、C「C3 之烷基、n〇2、 200401637 CVC3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及CVC3 之硫院基’ Y係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N02、 (^-(^之院氧基、之院基、及之硫丨兀基’ (ii)具有下列結構之5員環，
其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、C「C3之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， X·係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N〇2、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(院基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、之烷氧基’ Υ，係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C「C4之烷 基， (iii)具有下列結構之6員環：
其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， -18- 200401637 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 較佳地，R5爲5員環（Π)及ϋ爲〇或s。 在另一個具體實施例中，該化合物爲式V :
R5 爲（i) 、 （ii)或（iii) (i )具有下列結構經取代之苯環
X
其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、c N、C 〇N H 2、
CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(院基）2、CSN(火兀 基）2、CNHNOH、C「C3 之烷氧基、C「C3 之烷基、n〇2、Ci C: 之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及Ci-C3之硫 烷基， γ係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N〇2、 C「C3之烷氧基、C「C4之烷基、及C「C3之硫院基’ (ii)具有下列結構之5員環’ -19- 200401637
其中， U 爲 Ο、s、或 NR6， r6爲η、cvq之烷基、或CVC4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 csn(烷基）2、cvc3之烷基、cvq之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C「C4之烷 基， (iii)具有下列結構之6員環：
其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN (烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。較佳地，R5爲5員環（ii)及U爲〇或S。 在另一個具體實施例中，該化合物係選自於下列所構 成之族群：5，-(3-氯苯基）螺[環己烷-uMM] D弓丨 哚]2’（1，H)-硫酮、3(1，，2、二氫- 2，-硫基螺[環己烷-1，3’-[3H] -20- 200401637 吲哚；l· 5 ’ -基）苯基氰、4 - ( 1 ’，2 ’ -二氫-2，-硫基螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-5，-基）-2-噻吩腈、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環 己烷-1，3 _[ 3 Η ]卩弓丨哚]· 5 -基）-5 -氟苯基氰、4 -甲基-5 - (1，2 -二 氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-2-噻吩硫醯 胺、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5’-基）-1H-吡咯-2-腈、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲 哚]-5-基）-1-(第三丁氧基羰基）-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1 - Η -吡咯-2 -腈、5 -(2，-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲 哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基）螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1,2-二氫-2-硫基螺[環 戊烷-1，3-[3H]·吲哚]-5-基）-5-氟基苯基氰、5-(3-氯苯基）-3，3 -二甲基-1，3 -二氫- 2H1弓丨哚-2-硫酮、3-苄基- 5- (3 -氯苯 基）-3 -甲基-1，3 -二氫- 2H-D弓丨哚-2-硫酮、4-(3,3-二甲基- 2-硫基-2，3 -二氫-1 Η - 口弓丨哚-5 -基）-2 -糠腈、5 _( 3 -甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2Η-呵哚-2-硫酮、3(1，2-二氫-2-硫基 螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1,2-二氫-2 -硫基螺[環己烷-1 , 3 - [ 3 Η ]吲哚]-5 -基）-3 -吡啶腈、5 - ( 3,4 -二氟苯基）螺[環己烷-1,3-[3Η]吲哚]-2(1Η)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1,2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基）-3-呋喃腈、5- -2 1 - 200401637 (3-氯-4-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3«^弓丨哚]-5-基）-4-丙基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]吲 哚]-5-基）-2-呋喃腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’，-[3H] 吲哚]-2’’（1’’：《)-硫酮、5’’-(2-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3幻 吲哚]-2’’（1’’11)-硫酮、5’’-(4-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3 11] 吲哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5-(1’’，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[311]口弓丨哚]-5’’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(1，’，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[3 H]吲哚]-5’’·基）-2-噻吩基 腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H]D 弓丨哚] 硫酮、5-(3-羥基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫 酮、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-口弓丨哚-2-硫酮、 5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 口弓丨哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲 哚]-5 -基）-2 -氟基苯基氰、5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-l,3-[3H]tl弓丨哚]-5-基）-4-正丁基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-5-甲 氧基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯 苯基）-N_羥基螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙醯氧 基）-5 ’ - ( 3 -氯苯基）-螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] 口弓丨哚]-2 ’ ’胺、5 ’ - ( 3 -氟苯基）螺[環己烷-1,3’-[3Η]吲哚]-2’（l’H)-—肟、5’-(2-氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]一2’（1’H)-—肟、5’-(4- -22- 200401637 氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2，（1’H)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3，-[3H]吲哚]-2’（1 ’Η)-—肟、5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己烷-1，3，-[3H]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(3-硝苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚卜2’（1’H)-—肟、5’-(3· 氰苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1 ’H)-—肟、3-(1’，2’-二氫（烴基亞胺基）螺[環己烷-1，3’-[3H]阿哚]-5’-基）-5-氟 基苯基氰、5-(螺[環己烷-1,3’-[3H]D弓丨哚]-2*-(烴基亞胺 基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2 ’ -(烴基亞胺基）-5 ’ -基）-2 -噻吩基腈、4 -(螺[環己烷-1，3’-[3以1]弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、5-(螺 [環己烷-1，3’-[3H]卩弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲基-2-膪、5-(螺[環己烷-1，3Μ3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環己烷-1，3·-[3Η]Π弓丨哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、3-氟烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[311]吲哚]-5’-基）苯基羧 醯亞胺醯胺、Nf-烴基-5(螺[環己烷-1,3’-[3H]吲哚]-2’-(烴 基亞胺基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴 基-4(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺[環己烷-1,3^[3Η]吲 哚]-2’-(烴基亞胺基）-5'-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(3-氰基氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-二氫基氰 胺、5’-(5-氰基-1H-吡略-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2' - 一^氨基氨胺、5’-(5-気基-瞎吩基-2-基）螺[環己院-1，3’- -23- 200401637 [3 H ]吲卩朵]-2，-二氫基氰胺、5，- ( 5 -氰基-3 -甲基-噻吩基-2 -基）螺[環己烷-1 5 3，- [ 3 Η ]吲哚卜2，-二氫基氰胺、5，- ( 5 -氰基_ 噻吩基-3-基）螺[環己烷吲哚]_2，-二氫基氰胺、 3 - ( 2 '-氰基伸甲基-螺[環己烷_ i，3，_ [ 3 η ] 口弓丨哚]-5，-基）-5 -氟一 苯基氰、5-(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷―^，-。!！]吲哚]-S’-基略-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己院-1，3，-[3Η] 吲卩朵]-5’-基）-1Η·甲基吡咯-2-腈、5-(2，-氰基伸甲基-螺[環己烷-l，3，-[3H]t!弓丨哚]_5，_基）-噻吩—2-膪、5-(2，-氰基 伸甲基-螺[環己院-1,3, _[3H]D弓丨卩朵]-5’-基）-4 -甲基-瞎吩-2_ 腈、及4 - ( 2 ’ -氰基伸甲基-螺[環己烷-丨，3，_ [ 3 Η μ弓丨哚]-5，-基）-噻吩-2 -腈、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝 產物、或其前藥。 較佳地，該化合物爲5，-(5-氰基-1-甲基-1Η-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ] 0彳丨哚]-2，-二氫基氰胺、或互變異 構物、或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、 或其前藥。 根據本發明所使用之化合物可包括一或多個不對稱中 心且可因此產生光學異構物及非對稱異構物。在非立體化 學的觀點方面，該化合物可包括光學異構物及非對稱異構 物，外旋的及分解的鏡像對應異構性地純R及S立體異 構物，R及S立體異構物的其他混合物，及其藥學上可接 受的鹽類。 所使用的名詞「院基」係指其具有1 - 8個碳原子，及 較佳地約1 - 6個碳原子之直鏈的及支鏈的飽和脂肪族烴 -24- 200401637 基。所使用的名詞「烯基」係指具有一或多個碳雙鍵及含 有約2 - 8碳原子之直鏈的及支鏈的烷基。較佳地，名詞烯 基係指任何具有1或2個碳-碳雙鍵及具有約2-6個碳原 子的烷基。所使用的名詞「炔基」係爲直鏈的及支鏈的烷 基，其具有一或多個碳-碳三鍵及具有2至約8個碳原子。 較佳地，名詞炔基係爲任何具有1或2個碳-碳三鍵及具 有2至約6個碳原子的烷基。 名詞「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、及「經取 代之快基」係分別指院基、燒基、块基，其具有含鹵素、 CN、OH、N02、胺基、芳基、雜環基、醯基、烴氧基、 芳氧基、院氧基、院基鑛基、院基殘基、胺基、及芳硫基 (此等基可視需要地被取代者）之一或多個之取代基，但不 受其限制。 所使用的名詞「醯基」係爲鐵基取代基，即一 C ( 0 ) ( R) 基，其R爲直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基，其包括院基、 細基、及诀基’但不受其限制。該R基較佳地爲亘有1 至約8個碳原子，及更加佳地爲具有1至約6個碳原子。 名詞「經取代之烯基」係爲任何經含有一或多個鹵素、CN、 〇 Η、及N 〇 2基取代之烷基。 名詞「方基」係爲一*方族系統’其具有稠合的或接合 的單一環或多芳族環，其至少一部份稠合的或接合的環形 成5^共範的方族系統。該細基係包括，但不受宜限制，苯 基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、節基、苯甲 酸萘基、药基、Ρ卡D坐基。 -25- 200401637 名詞「經取代之芳基」係爲任何經一或多個含鹵素、 C N、〇 Η、N Q 2、胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烴 氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基胺基、 及芳硫基（此等基可視需要地被取代者）之取代基取代之烷 基’但不受其限制。較佳地爲一經取代之烷基係經〗至約 4個取代基取代者。 名詞「雜環」係爲穩定的4-7員單環或多環雜環，其 爲飽和的、部分不飽和的、或全部不飽和的。該雜環含有 其主鏈碳原子及含有氮、氧、及硫原子之一或多個雜原子。 該雜環較佳地爲在環的主鏈含有約1至約4個雜原子。當 該雜環在環的主鏈含有氮或硫原子，該氮或硫原子可被氧 化。名詞「雜環」亦可爲一雜環稠合至任何芳環之多環。 若所得之雜環結構爲化學上穩定的話，該雜環可經由一雜 原子或碳原子接觸至芳環。 先前技術中已知有各種的雜環基且其包括，但不受其 限制，含氧環、含氮環、含硫環、含混合雜原子環、含稠 合雜原子環、及其組合者。含氧環包括，但不受其限制， 呋喃基、四氫呋喃、哌喃基、吡喃基、及二烴基喹啉環 (dioxinyl ring)。含氮環包括，但不受其限制，吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2 -氧基哌啶 基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基、六氫吡畊基、氮雜草基、 二哄基、吡略B定基、及氮雜罩基環。含硫環包括，但不受 其限制，噚硫基、噚唑基、噻唑基、噚二唑基、噚三唑基、 噚噻唑基、噚硫基、噚畊基、噚噻吩基、嗎福啉基、噻嗎 -26- 200401637 福啉基、噻嗎福啉基亞楓、噚庚因基 萆基環。含稠合的雜環基係包括，但 喃基、苯並噻吩、吲哚基、苯並唑基 咯基、異吲唑基、吲哚噚畊基、苯並 基、苯並吡喃基、喹啉基、異喹啉基 基、苯並噻吩基、吡啶吡啶基、苯並 基、嘌呤基環。 名詞「經取代之雜環基」係爲具 基之雜環基：鹵素、CN、0Η、Ν02 基、細基、炔基、烴氧基、芳氧基、 烷基羧基、烷胺基、及烷硫基，此等 代。一經取代之雜環基較佳地爲含有 名詞「芳醯基」係爲一羰基取代 基。該芳醯基雜環基較佳地爲包括2 2 -呋喃基、3 -呋喃基、3 -硫苯基、2 -[ 環。名詞「經取代之芳醯基」係爲經 取代之芳醯基：鹵素、CN、OH、n〇 所使用之名詞「硫烷基」可與名 互使用且兩者均係爲一 S (烷基）基， 接觸點且烷基可視需要地被取代。 名詞「芳硫基」係爲S (烷基）基 爲接觸點且芳基可視需要地被取代。 名詞「烷氧基」係爲0(烷基）基 爲接觸點且烷基可視需要地被取代。 、噻庚英基、二氮雜 不受其限制，苯並呋 、嘌呤啶基、哌喃口比 噚唑基、苯甲醯亞胺 、苯並重氮基、喑n定 噚哄基、卩山基、ργ u定 有下列一或多個取代 、胺基、烷基、環焼 烷氧基、烷基羰基、 基可被視需要地被取 1至4個取代基。 基鍵結至苯基或雜環 •吡啶基、3 -吡啶基、 g啶基、及4-嘧啶基 下列一或多個取代基 2 ' ° 詞「硫基院氧基」交 其係藉由硫原子作爲 ，其係藉由硫原子作 ，其係藉由氧原子作 名詞「芳氧基」係爲 -27- 200401637 〇(芳基）基，其係藉由氧原子作爲接觸點且芳基可視需要 地被取代。 名詞「烷基羰基」係爲c(o)(烷基）基，其係藉由碳 基πβ分之碳原子作爲接觸點且院基可視需要地被取代。 名詞「胺烷基」係爲二級及三級胺，其係藉由氮原子 作爲接觸點且烷基可視需要地被取代。該烷基可爲相同或 不同。 名詞「鹵素」係爲Cl、Br、F、或I基。 本發明之化合物包括此處所提供的互變異構物形式之 結構，其特徵爲結構之生物活性。 此外，本發明之化合物可使用衍生自藥學上或生理上 可接受的酸類、鹼類、鹼金屬及鹼土族金屬的鹽類形式。 生理上可接受的酸類係包括其衍生自無機酸及有機酸 之類。習知已有許多的無機酸且其包括氫氯酸、氫溴酸、 氫酸、硫酸、硝酸、及磷酸等。同樣地，習知已有許多 不同的有機酸且其包括’但不受其限制，甲酸、乙酸、反 丁嫌二酸、檸檬酸、丙酸、乙二酸、丁二酸、煙乙酸、葡 萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯 甲酸、鄰烴苯甲酸、苯乙酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸、甲擴 酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、褐藻酸、 及半乳糖醛酸等。 生理上接受的鹼類包括衍生自無機鹼及有機鹼之類。 習知已有許多的無機鹼，其包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、 及硫酸鋅或磷酸鹽化合物等。習知已有許多的有機鹼，其 -28- 200401637 包括，但不受其限制’ N，N -—本基伸乙基二胺、氯基普羅 卡因、膽鹼 '二乙醇胺、伸乙二胺、葡甲胺、普羅卡因等。 生理上可接受的鹼金屬鹽類及鹼土族金屬鹽類可包 括，但不受其限制，鈉、鉀、鈣及鎂鹽類的酯類形式、及 胺甲酸酯類。其他習知的「前藥」形式亦可使用，當服用 此等形式時係在體內轉換成活化部分。 本發明所用之該式ί化合物可依下列所描述之圖表而 製備： 圖表1
6 7 根據圖表1，商業上可獲得的氧呵卩朵3可在惰性溶劑 (例如：THF、二乙基醚）於氮氣降溫下（約- 2(TC)(Kende，et al Synth Commun·，12，1，1982)氯化鋰或 N，N，N’，N，，-四甲基 伸乙基二胺存在下，以強的有機金屬鹼（例如：丁基鋰、 二異丙醯胺鋰、六甲基二矽氮鉀）加以處理。然後可將所 得之二價陰離子與過量的親電子劑進行處理，例如：院基 鹵化物，較佳爲碘化物。若R;及R2係接合至含有螺形環 >29- 200401637
的產物4之位置3上，則該親電子劑可爲二官能的，即二 碘化物。在乙酸（若需要的話可添加有機共溶劑，如二氯 甲烷）中乙酸鈉存在下繼續溫和地與溴化物進行隨後的溴 化反應4，可獲得芳基溴化物5。溴化物5可在一適合溶 劑（例如：T H F、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯）於室 溫惰性環境下（氬、氮）與鈀鹽（例如：四（三苯基膦）鈀（0) 或乙酸鈀）進行反應。該混合物可在水或氟化物來源（氟化 鉋）於無水狀態下與芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯及鹼（碳酸 鈉、三乙基胺、磷酸鉀）進行反應。然後將所需的產物6 藉由標準裝置分離及純化。 口弓丨卩朵-2-酮衍生物6與勞威斯試劑（Lawessen’s reagent) 或磷酸五硫化物之反應係於一適合有機溶劑（吡啶、T H F、 二噚烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯） 在室溫及溶劑迴流溫度之間的溫度，其可提供一增長的硫 鐵基衍生物7。亦可使用如碳酸氫鈉之添加物。
若R i及R2係爲不同，則中間產物4可藉由反應二價 陰離子3與一等價的親電子劑Ri_x(x =脫離基，如碘）而 製備。然後可將反應產物單烷基化化合物分離且以r2_X 而再經歷反應條件，或者在原位使用於含r2_X的二級烷 基化反應。或者，若所欲之產物7係爲含有r2 = H，則隨 後可進行分離單烷基化中間產物之步驟。 -30- 200401637 圖表2
6 其他的方法亦可用於偶合該側芳基或雜芳基、Α r至 氧吲膝平台，例如：將化合物5與芳基或雜芳基錫烷、芳 基或雜芳基鋅、或芳基或雜芳基鹵化鎂在鈀或鎳觸媒存在 下進行反應（圖表2)。上述所需之芳基或雜芳基-金屬的種 類係經由標準技術而形成。 其他官能度可根據圖表3安裝至吲哚啉平台的3 -位 置上。不飽和吲哚啉8的氧化反應，較佳地係在中性或酸 性的條件下（如：在迴流下乾燥二噚烷內之二氧化硒）可獲 得靛紅9。化合物9可在脫水狀態下藉由與醇及酸觸媒進 行處理而進一步官能化以提供一縮酮丨丨。或者將化合物9 與二級酮在合適狀態下（於迴流下甲苯內之哌啶，或於迴 流下THF內之TicvZn)進行反應可獲得伸烷基衍生物 11。該靛紅9與格任亞試劑（Grignared ““⑼^或有機鋰 之反應可獲得Ξ級醇類12(R_H)。然後此等醇類可藉由烷 基化或醯基化程序以進一步官能化。 200401637
吲哚啉-2-酮衍生物 6與勞威斯試劑或磷酸五硫化物 在一合適有機溶劑中（吡啶、THF、二噚烷、二甲氧基乙 烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯）在室溫及迴流溫度之 間溫度之溶劑下進行反應，可提供增加的硫基羰基衍生物 7。添加劑如碳酸氫鈉亦可添加。
-32- 200401637
一可替換之製備方法係爲將化合物5與勞威斯試劑或 磷酸五硫化物在一合適有機溶劑中（吡啶、T H F、二曙院、 二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯）在室溫及 迴流溫度之間溫度之溶劑下、於惰性環境中（氮或氬）進行 反應，可提供增加的硫基羰基衍生物1 3。溴化物1 3之反 應係在含強鹼（較佳爲氫化鈉、六甲基二矽氮鉀、氫化鉀） 之無水溶劑（如：THF、Et20)中反應，繼而在降溫下（_5〇 °〇〜-20°〇)與正丁基鋰及^>^，-四甲基伸乙基二胺反 應，然後一合適期間的時間經三烷基硼酸鹽（三甲基或三 異丙基硼酸鹽）使得在酸性處理後得到該硼酸1 4(圖表4)。 然後化合物14可在鈀催化狀態下與四（三苯基膦）鈀（〇)或 乙酸鈀、含芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、 芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳基或雜芳基氟基磺酸鹽 之鹼（NaHC03、Na2C03、K2C03、三乙胺、CsF)溶劑（甲苯 /EtOH/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二甲氧基乙 烷）下進行反應，以提供所欲之化合物7。
或者化合物13可在鈀催化狀態下與四（三苯基膦）鈀（0) 或乙酸鈀、含芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、 芳基或雜芳基三氟甲院磺酸鹽或芳基或雜芳基氟基磺酸鹽 之鹼（NaHC03、Na2C03、K2C03、三乙胺、CsF)溶劑（丙酮 /水、甲苯/ E t Ο Η /水、T H F /水、二甲氧基乙烷/水、無水二 甲氧基乙烷）下進行反應，以提供所欲之化合物7 ° -33- 200401637
溴化物5之反應係在含強鹼（較佳爲氫化鈉、六甲基 二矽氮鉀、氫化鉀）之無水溶劑（如：THF、Et20)中反應， 繼而在降溫下（-50°C〜-20°C)與正丁基鋰及N，N，N,N，-四甲 基伸乙基二胺反應，然後一合適期間的時間經三烷基硼酸 鹽（三甲基或三異丙基硼酸鹽）使得在酸性處理後得到該硼 酸15(圖表5)。化合物15可在鈀催化狀態下與四（三苯基 膦）鈀（0)或乙酸鈀、含芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳 基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳基或雜芳基 氟基磺酸鹽之鹼（NaHC03、Na2C03、K2C03、三乙胺、CsF) 溶劑（甲苯/ EtOH/水、THF/水、二甲氧基乙烷/水、無水二 甲氧基乙烷）下進行反應，以提供所欲之化合物6。 一可替換的策略可用於自化合物5製備有機鋅或鎂試 劑且在原位於鈀催化條件下將其與芳基或雜芳基溴化物、 芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽或芳 基或雜芳基氟基磺酸鹽進行反應，而獲得化合物6。此等 -34- 200401637 有機鋅或鎂試劑種類可在含強鹼（較佳爲氫化鈉、六甲基 二矽氮鉀、氫化鉀）之無水溶劑（如：THF、Et20)中藉由處 理溴化物7而製備，繼而在降溫下（-5 0 °C〜-2 0 °C )與正丁基 鋰及N，N，N，N’ -四甲基伸乙基二胺反應，然後在一合適期 間的時間後與無水氯化鋅或溴化鎂進行反應。 吲晚啉-2-酮衍生物6與勞威斯試劑或磷酸五硫化物 在一合適有機溶劑中（吡啶、THF、二噚烷、二甲氧基乙 以、一氯甲院、苯、甲苯、二甲苯）在室溫及迴流溫度之 間溫度之溶劑下、於惰性環境（氮或氬）中進行反應，可提 供增加的硫基羰基衍生物1 5。添加劑如碳酸氫鈉亦可添 加。 圖表6
Y = chno2 = NCN = nso2cf3
ο 根據圖表6，硫基醯胺衍生物7可轉換成烯胺衍生物 1 6(W〇rbel? et al5 J/ Med. Chem.，1 9 8 9，2 493 )。 -35- 200401637 因此，將硫基醯胺7(Pg = H、2-(三甲基矽烷基）-乙氧 基甲基、苄基等）與三乙基鏺鹽四氟硼酸反應，繼而於親 合劑（硝基甲院、氰胺、二氣甲院擴醯胺、酸梅卓（M e 1 d r u m ’ s a c i d))反應，然後在適合的條件下（如：在τ H F中的四丁 基銨氟化物，Pg = 2-(三甲基矽烷）-乙氧基甲基）得到烯胺衍 生物1 6。上述雨個步驟中合適的溶劑係選自於二氯甲烷、 THF、二噚烷、1，2 -二氯乙烷、且該反應可在溶劑爲- 78°C 至沸點下於惰性環境中（氮或氬）進行傳導。
根據圖表7，將中間產物7與烷基化試劑（如：甲基 碘化物、乙基碘化物、2,4-二硝氟基苯、或4-硝基氟基苯） 在含一合適的鹼（例如胺鹼，如：吡啶、三乙胺、或二異 丙基乙基胺或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋）之適合 的有機溶劑（如：D M F、T H F、D M S Ο、二噚烷或乙腈）存 在下、於-7 8 t與溶劑沸點之間之溫度下進行處理，然後 -36- 200401637 可獲得硫基亞胺基醚1 7。隨後將中間產物1 7與經基胺或 羥基胺之酸鹽（氯化氫）在適合的溶劑（例如：啦陡甲醇、 乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO及視需要之添加劑， 如四級胺鹼或乙酸鈉或乙酸鉀，但不受其限制）於—78 t與 溶劑沸點間之溫度下進行反應，然後可獲得該N-經脉i 8。 相同地將中間產物1 7以碳親合劑如丙二酸衍生物 (如：丙二腈、氰基乙酸酯、硝基乙酸酯或丙二酸）在合適 的鹼（例如胺驗，如：卩比Π定、三乙胺或二異丙基乙胺或碳 酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋）或路易士酸（如：三氟{匕 硼醚酯、鉛II鹽、四氯化鈦、鎂II鹽、或銀鹽）存在下、在 一符合選擇的鹼或路易士酸（如：DMF、THF、DMSO、二 噚烷或乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷）之溶劑中加以 處理，可獲得加成物1 9。若在加成物1 9中的R3基爲殘 酸酯時，則其可被直接去羧酸化以獲得烯胺衍生物20, 其係藉由與例如在 D M S Ο中的碘化鈉在室溫及溶劑沸點 間之溫度進行處理。或者該酯與水性鹼（如：氫氧化鋰、 氫氧化鈉、或氫氧化鉀）在適合的溶劑中（如：T H F、二噚 烷乙腈、甲醇或乙醇）處理而先水解至羧酸，繼而在合適 溶劑（如：乙腈、THF、二噚烷）中之酸（如：氫氯酸或硫酸） 的去羧酸化反應以獲得該衍生物2 0。或者羧酸之岫酯可 經與鹼例如：在T H F中的氫化鈉或氫化鉀反應而製備， 繼而與二硫化碳處理。隨後與氫化三丁基錫於升溫在溶劑 例如：苯或甲苯之惰性氮氣或氬氣環境下且存在自由基起 始劑如：苄基過氧化物或偶氮基-雙-異-丁腈時，可產生 -37- 200401637 該產物2 0。
合成該產物1 8之替代策略係描述於圖表8中。溴化 物1 3 (亦可使用其對應之氯化物、碘化物或三氟酯）可與烷 基化劑，例如：甲基碘化物、乙基碘化物、2,4-二硝基氟 苯、或4 -硝基氟苯，在含一合適的鹼（例如胺鹼，如：吡 啶、三乙胺、或二異丙基乙基胺或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸 鉀或碳酸絶）之適合的有機溶劑（如·· DMF、THF、DMSO、 二噚院或乙腈）存在下、於-7 8 °C與溶劑沸點之間之溫度下 進行處理，然後可獲得硫基亞胺基醚2 1。隨後將中間產 物21與羥基胺或羥基胺之酸鹽（氯化氫、溴化氫）在適合 的溶劑（例如··吡H定甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或 D M S 0及視需要之添加劑，如四級胺鹼或乙酸鈉或乙酸 鉀，但不受其限制）於-7 8 °C與溶劑沸點間之溫度下進行反 應，然後可獲得該N-羥脒22。然後該中間產物22可由可 相容的基（如：苄基醚、醯基衍生物、四氫吡喃基醚、甲 氧基甲基醚、砂院醚）所保護而產生該衍生物2 3。或者， 化合物2 1可直接與被保護的羥基胺衍生物（其係選自於上 -38- 200401637 述之保護基，但不受其限制）反應，以直接獲得衍生物23。 化合物23可與鈀鹽（如··四（三苯基膦）鈀（〇)或乙酸銷）於 合適溶劑中（如：THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲 苯）在室溫之惰性環境中（氬氣或氮氣）進行反應。該混合 物可與芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯及鹼（碳酸鈉、三乙胺、 磷酸鉀）於水中或氟化物來源（氟化鉋）在無水狀態下進行 反應，然後加熱該反應至該溶劑之沸點。則可精準裝置而 分離及純化出所欲之產物24。 然後可將化合物24藉由自然的保護基在所指定的狀 況下去除保邊。例如·右保護基爲午基釀，則將其與三漠 化硼或三甲基砂院澳化物在合適的溶劑中（例如二氯甲院） 可獲得化合物1 8。其他移除苄基醚之方法可包括氫化作 用（氫氣或其他氫來源如環己二烯或甲酸銨）於鈀觸媒存在 下。適合該方法之溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯 及二噚烷，在室溫及溶劑沸點間之溫度。若保護基爲縮醛 衍生物（四氫吡喃基或甲氧基甲基醚）則在酸性條件下（氫 氯酸、硫酸、對甲苯硫酸或酸性離子交換樹脂）於溶劑， 如：甲醇、乙醇、THF、二噚烷或乙腈中水解作用會被影 響。若保護基爲醯基衍生物（例如：乙酸、或苯甲酸）則在 上述之酸性條件下或鹼性條件下（氫氧化鋰或氫氧化鉀）且 在溶劑中，例如：醇、THF、二噚烷或乙腈，在室溫及溶 劑沸點間之溫度時’其水解作用會被影響。若保護基爲矽 烷醚時，該化合物1 8在上述所述之酸性條件下或在如： 醇、THF、二噚烷或乙腈之溶劑中於一介於室溫及溶劑沸 -39- 200401637 點間之溫度下，將化合物24曝露至氟化物來源（如：氟化 鉀、氟化鉋或氟化四丁基銨）可藉由水解中間產物24而製 備。亦可於需要氮氣或氬氣的惰性環境中。 其他合成化合物1 8之方法可轉換被保護的N -羥基脒 23至硼酸或硼酸酯（經鋰鹵素交換繼而以硼酸三異丙酯淬 火、或鈀觸媒與二硼頻哪醇化物），然後在上述合適的鈀 觸媒系統中將該硼酸或酯衍生物與芳基氯化物、溴化物、 碘化物或三氟化物進行偶合。如圖表8所述隨後的去保護 作用可獲得所欲之化合物1 8。
根據圖表9 ’ N-羥基脒18在還原狀態下（如.·催化氫化 反應、鐵離子乙酸或肼-院內鎳）處理可獲得中間產物2 5。 適合該等方法之溶劑係包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯 及二噚烷，介於室溫及溶劑沸點間之溫度。二級胺（三級 胺基甲酸丁醋係爲一非限制的例子）的保護作用在標準狀 -40- 200401637 態下可產生化合物2 6。化合物2 6與親電子性氰酸劑（如： 溴化氰、N -氰基苯并三阱或溴化氰/ 4 -二甲基胺基吡啶複 合物）在一合適的溶劑（如：THF乙腈或 DMF、視需要地存 在如吡啶或氫化鈉或第三丁氧基之鹼）中反應，可獲得所 欲之化合物 2 7。在一些例子中，氰化步驟可與伴隨移除 該二級氮保護基而發生，若去保護反應位在體內發生的 I舌’則更需要一水解步驟。
化合物2 7的替代合成作用可根據化合物1 8，圖表8， 其中N -氰基脒溴化物1 8係制備自化合物2 2 (其係如圖表 9所示一相似方法的反應），可與適合的官能基化芳基硼 酸或硼酸酯偶合而產生化合物27。在另一方法中，中間 產物2 8可轉換至對應的硼酸或硼酸酯與偶合至與合適的 官能基化芳基漠化物偶合之鈴木或鈴木型IE。
π·本發明之配方 製備上述之式I化合物可使用適合於藥學上有效量一 或多個式I化合物的所欲途徑之任何形式。例如，本發明 之組成物可經由下列途徑投藥，如：口服的、皮膚的、經 由皮膚的、支氣管內的、鼻內的、靜脈內的、肌肉內的、 皮下的、非經腸胃的、腹膜內的，或藉由持續的釋放。投 -4 1- 200401637 藥較佳地爲口服。視需要地，該式1化合物可以一或多種 SERMS之攝生法投藥，但是以不同途徑來投藥各種活性 組成物。 根據本發明所使用的藥學上有效量之組成物可依特殊 的組成物、投藥的方式、以劇烈的激素相關症狀治療、及 其他用於該配方的活性成分或選擇的攝生法等而改變。可 調整攝生法劑量以提供理想的治療反應。可每天服用數次 分配的劑量，如：分配劑量爲一天 2〜4次、或一天服用 一次。然而此劑量在緊急的治療情形下可部分地減少或增 加。 投藥方式較佳地可基於每天、每週、每月，且更佳爲 每天投藥。根據投藥的週期每天的劑量可減少或增加。 較佳地，每天投藥該式I化合物的劑量爲約0.1至約 5 0 0毫克身體重量，更佳爲每天總劑量爲約0.1至約1〇〇 毫克，且最佳爲約0.1至約5 0毫克。式I化合物可與一或 多種藥學上可接受的載體或賦形劑，其包括固體及液體載 體，但不受其限制。當一起調配時，該組成物係選擇與本 發明一致者。該載體可包括佐劑、含藥糖漿、酏劑、稀釋 劑、黏結劑、潤滑劑、界面活性劑、顆粒劑、崩解劑、潤 膚劑、及其組合者。 佐劑可包括，但不受其限制，調味劑、著色劑、防腐 劑、及含有維生素 E、維生素 C、丁基羥基甲苯（BHT)、 及丁基羥基苯甲醚（Β Η A)之補充的抗氧化劑。 酏劑及/或含藥糖漿係可自可接受的增甜劑，如：糖、 -42- 200401637 糖化物或生物性增甜劑、調味劑、及/或溶劑。在一具體 實施例中，一含藥糖漿可包括約1 〇至約5 〇 %的糖載體。 在另一個具體實施例中，酏劑可包括約2 〇至約5 〇 %的乙 醇載體。 稀釋劑可包括其組成物可被分散、溶解、或插入的材 料。較佳地，該稀釋劑包括水、低級單價醇、及低分子量 乙二醇及多元醇，該多元醇包括丙二醇、二乙二醇、聚乙 二醇、聚丙二醇、甘油、丁二醇、12,4 -丁三醇、山梨糖 醇酯、1，2，6 -己三醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯、丁二 醇、醚丙烷、乙氧基化醚、丙氧基化醚，油例如：玉米油、 化生油及芝麻油、二甲亞楓（DMSO)、二甲基甲醯胺 (DMF)、及其組合者。該稀釋劑較佳爲水。 黏結劑係包括，但不受其限制，纖維素、甲基纖維素、 經甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、凝 膠、阿拉伯膠、聚乙二醇 '澱粉、糖例如··蔗糖、卡洛里、 及乳糖等。 潤化劑可包括硬酯酸鎂、輕無水矽酸、滑石及十二烷 基磺酸鈉等。 顆粒劑可包括，但不受其限制，二氧化矽、微晶纖維 素、澱粉、碳酸鈣、果膠、及聚乙烯聚吡略啶酮、多聚乙 烯吡咯啶酮等。 崩解劑係可包括澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、 經取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣、及檸檬酸銘 等。 • 43- 200401637 潤膚劑可包括，但不受其限制，硬酯醇、貂油、十六 烷醇、油烯醇、異丙醇、聚乙二醇 '橄欖油、石油膠、棕 櫚酸、肉宣蔻酸十四醇酯。 III.治療攝生法 本發明係提供一種劑量攝生法，其利用生理上可接受 的載體與式I化合物。該組成物可以下列方式投藥：如：口 服的、皮膚的、經由皮膚的、支氣管內的、鼻內的、靜脈 內的、肌肉內的、皮下的、非經腸胃的、腹膜內的，或藉 由持續的釋放。投藥較佳地爲口服。 在一具體實施例中，該組成物係經由下列方式口服： 樂片、膠囊、微膠囊、粉碎粉末、細粒、分散液、含藥糖 漿、酏劑、及噴霧劑。當組成物係爲口服時，服用可預期 地爲藥片及塡充固體或液體的膠囊。 在另一個具體實施例中，該組成物的服用方式係爲靜 脈內的、肌肉內的、皮下的、非經腸胃的及腹膜內的方式， 其以殺菌可注射的溶液、分散液、及粉末，只要是流體溶 液注射者。此等注射組成物在製造及保存狀態下時係爲無 菌、穩定的，且不受如細菌及真菌的污染。 注射型態可經由組合該組成物及一種液體而製備。此 種液體可選自於水、甘油、乙醇、丙二醇及聚乙二醇、油、 及其混合者。在一實施例中，該油係爲植物油。該液狀載 體可視需要地包括約一種懸浮劑。在另一實施例中，液狀 載體係爲等滲透壓的介質且包括約0 · 0 5至約5 %的懸浮 劑。 -44- 200401637 在更另一個具體實施例中，該組成物係以習知塞藥形 式直腸投藥。 在另一具體實施例中，該組成物係以習知塞藥、乳劑、 凝膠、子宮環、或子宮內避孕裝置（IUD)而陰道投藥。 在另一具體實施例中，該組成物係以噴霧劑形式經鼻 內或支氣管內而投藥。 在另一具體實施例中，該組成物係皮下投藥或藉由持 續釋放，其係經由使用一包含該組成物之皮下途徑，且一 適當的載體（其對化合物爲不活性的）係爲對皮膚爲無毒 的、且允許化合物的投藥係系統性的吸收至血管中。此等 載體可爲乳劑、軟膏、糊劑、凝膠、或咬合器。該乳劑及 軟膏可爲黏液或半固體狀乳狀液。糊劑可包括在石油或親 水性石油中的吸收性粉末。甚者，可使用不同的咬合器以 釋放該活性劑至血管中及半透膜，其轉換一含活性劑的貯 器、或含反應劑的基質。 爲避免若病患需每天服用藥劑，可使用設計的持續釋 放裝置。名詞「持續釋放」係爲延緩活性劑（即本發明的 組成物）的釋放，直至配置在釋放的環境中，繼而晚一點 再持續釋放該劑。有許多習知的持續釋放裝置’其包括水 膠體（美國專利第 5,2 6 6,3 2 5號、第 4,9 5 9,2 1 7號、第 5,2 9 2,5 1 5號）、滲透幫浦（美國專利第4,2 9 5,9 8 7號及第 5，2 7 3，7 5 2號及歐洲專利第3 1 4，2 0 6號等），疏水性膜材料， 例如：甲基丙烯酸乙酯（EMA)及乙烯基乙酸乙酯（EVA)、 生物吸收系統（國際專利公開號WO 9 8/44964及美國專利 -45- 200401637 第5，7 5 6，1 2 7號及第5，8 5 4，3 8 8號），及其他生物可吸收的 植入裝置，其係如下列聚酯、聚酐、或乳酸/甘油酸共聚 物（美國專利第5，8 1 7，3 4 3號）所構成。爲使用此等持續釋 放裝置，本發明之組成物可依此處所述配制。請參照美國 專利第 3，8 4 5，7 7 0 號、第 3，9 1 6，8 9 9 號、第 3，5 3 6，8 0 9 號、 第 3,598，123 號、及第 4,008,719 號。 甚至在另一具體實施例中，該化合物之投藥係爲使用 局部性賦形劑，其包括乳劑、糊膏、凝膠、軟膏、洗劑、 液體、溶液、懸浮液、或泡沬劑或可單獨於局部賦形劑之 則或一起投樂。局部性組成物可施用於福患皮膚疾病的身 體區域，其包括臉、頭皮、腿、手臂、軀幹、或腋下。局 部性賦形劑較佳爲抗痤瘡產生的。 皮膚保養劑可包括任何提供對皮膚有保養效果及/或 不會阻塞皮孔之試劑。習知已有有許多的皮膚保養劑其包 括，但不受其限制，可施用於皮膚之皮膚保養劑，包括水 系洗劑、乳劑、糊膏、凝膠、軟膏或泡沬劑。 本發明之攝生法可包括持續投藥本發明的組成物。在 另一具體實施例中，該攝生法包括週期不連續的投藥本發 明的組成物。週期不連續投藥包括在兩次週期間投藥安慰 劑，其中本發明的組成物不投藥至該病患身體內。或者， 當該組成物不投藥至該病患時，並無安慰劑或或活性劑投 藥至該病患。 名詞「安慰劑」或「非活性劑」係指具有被處理時無 關的藥學特性，即不含有活性劑。典型的安慰劑包括初級 -46- 200401637 取代物之糖類。 名詞「活性劑」係指任何幫助治療激素相關症狀的試 劑。 本發明之方法可實行超過2 1天以上的週期，較佳爲 連糸買21天以上的週期，更佳爲21、28、30、或31天， 且最佳爲2 1或2 8天。熟悉該項技術者能夠選擇及調整適 當的服用週期。 週期的末期部分可爲週期的最後1至約1 0天，且較 佳爲週期的最後7天。在一具體實施例中，2 8天週期的 末期部分可包括該週期的最後7天，即該28天週期的第 2 2至2 8天。一個週期的末期部分可包括投藥本發明組成 物及S E R M S以外的試劑，且較佳爲安慰劑。或者，在週 期的末期部分期間不投藥試劑或安慰劑。 攝生法可包括投藥每天劑量的式I化合物，其係倂入 一單天劑量單位。式I化合物可在投藥其他試劑之前、同 時、或之後投藥。 該攝生法可更包括單獨地輪流投藥式I化合物、可用 於本發明之試劑、及式I化合物與其他試劑的組合。 在一具體實施例中，式I化合物單一每天劑量可於完 整的21天、28天、30天、或31天而投藥。或者，式I化 合物單一每天劑量可於28天、30天、或31天週期的前21 天而投藥。式I化合物單一每天劑量亦可於2 8天、3 0天、 或31天週期的前24天而投藥。 該攝生法可更包括單獨地輪流投藥式I化合物、單獨 -4 7- 200401637 地雌激素、及式i化合物與雌激素的組合。式1化合物及雌 激素可在投藥另一試劑之前、同時、或之後投藥。 在一具體實施例中，式I化合物及雌激素的單一組合 每天劑量可於完整的21天、28天、30天、或31天而投 藥。或者，式I化合物及雌激素的單一組合每天劑量可於 28天、30天、或31天週期的前21天而投藥。式I化合物 及雌激素的單一組合每天劑量亦可於2 8天、3 0天、或3 1 天週期的前24天而投藥。
在另一個具體實施例中，式I化合物的每天劑量可經 由全部的21天、28天、30天、或31天週期的第1投藥 途徑而投藥，及雌激素的每天劑量可經由其第2投藥途徑 而投藥。或者，式I化合物的每天劑量可經由2 8天、3 0 天、或31天週期的前21天之第1投藥途徑而投藥，及雌 激素的每天劑量可經由其第2投藥途徑而投藥。甚者’式 Ϊ化合物的每天劑量可經由2 8天、3 0天、或3 1天週期的 前24天之第1投藥途徑而投藥，及雌激素的每天劑量可 經由其第2投藥途徑而投藥。 在另一具體實施例中，式I化合物的每天劑量可經由 完整2 1天、2 8天、3 0天、或3 1天週期而投藥，繼而投 藥雌激素的每天劑量。或者，式I化合物的每天劑量可經 由28天、30天、或31天週期的前21天而投藥，繼而投 藥雌激素的每天劑量。或者，式I化合物的每天劑量可經 由2 8夭、3 〇天、或3 1天週期的前2 4天而投藥，繼而投 藥雌激素的每天劑量。 8 200401637 在另一個實施例中，式I化合物可與雌激素經由28 天、3 0天、或3 1天週期的前1 4至2 4天而投藥，繼而在 任何1 4至24天週期開始的前1至1 1天其間單獨投藥雌 激素。 在另一具體實施例中，式I化合物可在2 8天週期的最 初1 8至2 1天投藥，在繼而的1至7天單獨投藥雌激素。 在另一具體實施例中，式I化合物可在28天以上之週 期的前21天單獨投藥，而雌激素則在隨後的第22至24 天投藥。 甚至在另一具體實施例中，式I化合物及雌激素可在 28天週期的前21天投藥，而雌激素則在隨後的第22至24 天投藥。 可調整劑量攝生法以提供理想的治療反應。例如：數 種分開劑量的每種成分可每天投藥，或該劑量根據緊急的 治療情況而部分的增加或減少。由上述可知參照每天劑量 單位亦司包括分開單位，其投藥係在所預料週期的每一 天。 其他習知的減緩粉刺化合物可視需要地包括於本發明 的組成物及/或攝生法中。此等減緩粉刺化合物可用於減 輕發紅及/或疤痕。習知已有大量的的減緩粉刺化合物且 其包括類胡蘿蔔素試劑、維生素B來源、鋅化合物、及 其組合者。請參照美國專利第5，9 6 2,5〗7號。 類胡蘿蔔素試劑可包括於本發明的組成物中或可單獨 事先或同時投藥至該化合物或組成物內，且包括呈現抗氧 -49- 200401637 化作用的類胡蘿蔔素。該類胡蘿蔔素試劑較佳地爲卩-胡蘿 蔔、雞油菌素、玉蜀黍黃質、茄紅素、葉黃素、藏花素、 辣椒頁素、及維生素A來源。維生素a來源可包括維生 素A乙酸酯及維生素A棕櫚酸酯。該類胡羅蔔素試劑更 佳爲β-胡蘿蔔。 維生素Β可包括於本發明的組成物中或可單獨事先 或同時投藥至該組成物中以幫助或提升胺基酸及骨膠原的 形成。該維生素Β來源較佳爲Β 6來源、其包括（但不受其 限制）吡哆醇、吡哆醛、及吡哆胺，且更佳爲吡哆醇。 再者，鋅化合物包含於本發明組成物或可單獨事先或 同時地投藥至該組成物中。該鋅化合物可包括任何鋅化合 物，較佳爲一能促進減輕發炎的鋅化合物，更佳爲抗壞血 酸鋅或抗壞血酸鹽鋅，且最佳爲抗壞血酸鹽鋅。 穿透增強劑，當其根據本發明之方法使用於治療多毛 症時，可包括增進化合物穿透一或多層皮膚及/或穿透至 皮膚疾病的區域之任何試劑。習知已有許多的穿透增強劑 且其包括，但不受其限制，尿素、丙基-2 -醇、聚氧乙烯 醚、盏烯、順脂肪酸、包括油酸及棕櫚酸、丙酮、月桂癸 醯二甲基亞楓、2 -吡咯啶酮、油醇、甘油-3 -硬酯酸鹽、 膽固醇、肉豆蔻酸異丙基酯、丙二醇、及其組合者。 雌激素若包括於本發明的組成物時，其可包括天然雌 激素、合成雌激素、兒茶酚雌激素、共軛雌激素、及非類 固醇類雌激素等，或醫藥上可接受的鹽類或其酯類。在一 具體實施例中，雌激素係爲天然雌激素，其包括乙酸酯、 -50- 200401637
丙酸酯、硫酸酯、及硫酸酯哌畊酯鹽類，雌二醇其包括3 -甲苯酸酯、17b-乙胺畊、17-丙酸酯、d-丙酸酯、半丁二 酸酯、17-庚酸酯、17-十一酸酯、及17-戊酸酯鹽類，或 雌三醇。在另一具體實施例中，雌激素爲合成雌激素，其 包括乙炔基雌三醇。在另一個具體實施例中，雌激素爲共 軛雌激素，其包括共軛的馬雌激素及硫酸雌甾酮鈉且，可 爲用於靜脈內的、肌肉內的、及局部的施用（Wyeth)之配 方。在另一個具體實施例中，雌激素爲兒茶酚雌激素，其 包括 2 -或4 -羥基雌激素。在另一個具體實施例中，非類 固酮類雌激素二乙基己烯雌酌。請參照 Remington's Pharmaceutical Sciences 第 50 章的「Hormones」，第 18 期，Mack Publishing Company，Eston，Pennsylvannia，
1 9 9 0。然而所欲之雌激素可選自於商業可獲的之不同產 物。在該項習之技術之一可選擇雌激素、及可獲得所欲之 效果的劑量。該配方中的雌激素較佳爲約0 · 0 1毫克至約 1 . 〇毫克。 本發明組成物可與其他的試劑一起投藥。或者，該試 劑可單獨事先或同時地被吸收至本發明的組成物中。該試 劑可包括含醇類及過氧化苯甲醯基之乾燥劑、維生素 C 及D來源、胺基酸試劑、酵素活化劑、礦物油、羊毛脂、 丙二醇、月桂硫酸鈉等，及其組合者。再者，口服試劑可 包括抗生素、抗炎劑，含牛蒡、黃酸模、木賊屬植物、蒲 公英根、甘草根、棘皮屬植物、巨藻、墨西哥辣椒、搽樹、 及接骨木花之藥草萃取物，黃原膠、雄激素、及抗黃體酮。 1 200401637 抗生素亦可施用於局部性賦形劑。 此外，本發明組成物可結合其他皮膚療法投藥，其包 括雷射手術。 如上所述，名詞「酵素活化劑」係描述一可活化脂肪 及葡萄糖代謝之試劑，且其可預防粉刺的發生。該酵素活 化劑較佳爲過渡金屬錯合物，更佳爲第5或6族的過渡金 屬錯合物，且最佳爲釩或鉻錯合物。 IV·藥學上的套組 本發明所提供的藥學配方套組或包裝係設計用於上述 所述的攝生法。此等套組較佳爲設計成於2 1天、2 8天、 3〇天、或31天週期等每天口服，且較佳爲每天口服一次。 若該組成物係爲持續的投藥時，包裝或套組在每個藥片中 包括該組成物。當該組成物係爲間斷不連續的投藥，包裝 或套組可在該組成物不投藥時包括安慰劑。 該套組較佳亦組成物爲單獨口服配方或於每天週期時 服用的口服配方的組合，較佳爲包括指定每天投藥的口服 藥片，且更佳爲所示包含每個組合每天劑量的單一 口服藥 片。 在一具體實施例中，套組於2 1天、28天、3 〇天、或 3 1天之週期可包括單相的每天劑量之式I化合物。或者， 套組可包括於2 8天、3 0天、或3 1天週期的前2 1天單相 的每天劑量之式I化合物。該套組亦可於3 0天或3 1天之 週期的前2 8天包括單一相的每天劑量之式1化合物。 在另一個具體實施例中，該套組可於2 1天、2 8天、 -52- 200401637 3 〇天、或3 1天週期包括單組合相每天劑量的式I化合物 及雌激素。或者，該套組可於2 8天、3 0天、或3 1天週 前2 1天包括單組合相每天劑量的式I化合物及雌激 素。該_組亦可於3 0天或3 1天週期的前2 8天包括單組 合相每夭劑4的式1化合物及雌激素° 在另一個具體實施例中，一 2 8天的套組可包括該式I 化合物的第1 4〜2 8天每天劑量單位的第一階段，雌激素的 胃i〜1 1天每天劑量單位的第二階段，及視需要地經口的 第三階段，及用於該週期剩餘天數藥學上可接受的安慰 劑。 甚至在另一具體實施例中，該28天的套組可包括該 式I化合物的第1 4〜2 1天每天劑量單位的第一階段，雌激 素的第1〜1 1天每天劑量單位的第二階段，及視需要地經 口的第三階段，及用於該週期剩餘天數藥學上可接受的安 慰劑。 另一實施例中，28天的套組可包括該式I化合物的第 i 8〜2 1天每天劑量單位的第一階段，雌激素的第}〜7天每 夭劑量單位的第二階段，及視需要地經口的第三階段，及 用於該2 8天週期剩餘的各〇〜9天藥學上可接受的安慰劑。 在一較佳具體實施例，2 8天的套組可包括該式I化合 物的第2 1天每天劑量單位的第—階段，雌激素的第2 2〜2 4 天每天劑量單位的第二階段，及視需要地經口 4天單位的 第三階段，及用於該週期第2 5〜2 8天藥學上可接受的安慰 劑。 -53- 200401637 較佳地’固定於各特殊相的攝生法各藥學上活性組成 物的每天劑量係爲投藥。更佳爲所敘述的每天劑量單位係 以下列敘述順序投藥，於第一階段後接著爲第二階段及第 二階段。爲/更容易遵從於各個攝生法，套組在該週期的 最後幾天含有安慰劑係亦爲較佳地。 許多習知的包裝或套組係用於口服使用的懸浮藥學試 劑。較佳地，該包裝係用於2 8天週期的每一天，且更佳 地爲標記的發泡藥包裝、標度盤發藥包裝、或瓶裝。 下列的實施例係做爲描述本發明且不限制其範圍。熟 悉該項技術可經由下列實例察知特殊試劑及症狀的槪述， 且修飾包括於本發明的精神及範圍。 【實施方式】 實例1-粉刺硏究 將2 5歲有尋常粉刺的病人依本發明加以治療。具體 而言，病患以口服方式投藥5 ’ - ( 5 -氰基-1 -甲基-1 Η - D比略-2 -基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-二氫基氰胺。將含約20 毫克的5’-(5-氰基-1-甲基-111-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3 Η ]吲膝]-2 ’ -二氫基氰胺配製成藥片形式而加以投藥。 治療後4 5〜6 0天後，可發現到尋常粉刺所引起的感染 性皮膚係爲減少了。在約24週後，可觀察到尋常粉剌的 改善。 實例2 -多毛症的治療 雄性完整金色敘利亞倉鼠，其在每一側上各有一個橢 圓形肋肉器官，其係用於證實毛髮的生長。該肋肉器官係 -54- 200401637 脫毛及/或剃毛以移除開始存在的毛髮。將其中一個器官 施用含有5 ’ - ( 5 -氰基-1 -甲基-1 Η - P比略-2 -基）螺[環己院· 1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-2 1 - 一氫基氰胺的乳劑。在施用約1 3天後， 於一週5天中每天施用一次，修剪該肋肉器官且計算自每 個器官回復毛髮的數量。 從上述資料中可知，本發明的組成物係提供一至少約 1 5 %的毛髮生長減少量。 實例3-保養皮膚 將3 0歲有厳重疼的病人依本發明加以治療。目體 而言’每天將約5 0毫克的5 ’ _ ( 5 _氰基-i _甲基_丨Η _吡咯-2 _ 基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-2 ’ -二氫基氰胺投藥至病 患。 在治療3 0天後’可發現皮膚趨向於乾燥。在約1 2週 後，可觀察到濕疹的改善。 從上述資料可確定本發明的組成物在保養此等皮膚時 係爲有效的。 實例4 -抗雄激素效果 本發明組成物的雄激素受體（AR)的激動劑及拮抗劑的 活性在L92 9細胞中，其顯示AR但不顯示PR，係描述於 Zhang et al·，Sterolids，6 5 ( 1 0- 1 1 ): 6 3 7- 64 3 ( 1 0 月-11 月 2000) 〇 將細胞置於96格盤（2 5,0 00細胞/格）具有10%(Wv)的 胚胎乳牛血淸（FBS)之 DMEM(Bio Whittaker)中。隔天將 細胞感染腺病毒 P R E -1 k -螢光素酶報告構成物（2 X 1 〇 9 -55- 200401637 pfu/ml顆粒）且再於含有10%碳黑條]pBS的DMEM泡置額 外的2 4小時。然後將細胞分別地以不同濃度範圍的二羥 基睪九素（DHT)參照，2-烴基flut醯胺（2-OH-fluta)參照， 或5’-(5-氰基-1-甲基-111-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3'-[3 11] 吲哚]-2L二烯氰胺稀釋於同樣的培養基中加以處理。爲了 測試抗雄激素活性，將細胞與3 nM DHT共處理。螢光素 酶活性在下列處理24小時後加以測量。可獲得下列數據： 表1 化合物 IC50fnM) 5’-(5-氰基-1-甲基-111-口比略-2-基）螺[環己院-1，31- 313 [3H]D弓丨哚]-2’-二氫基氰胺 2-OH-fluta 49.9
根據該數據’可發現5^(5 -氛基-1-甲基- 比略_2-基）螺[環己院-1，3 ’ - [ 3 Η ]明丨哚]-2 f -二氫基氰胺於9點劑量 反應顯示有效的拮抗活性且在最大濃度（即1 0 η Μ )測試;時 僅有最低限度的激動活性。
本說明書中所有的公開引證案係以參考資料倂於本文 做爲參考。本發明係以指定的較佳具體實施例來加以描 述，因此可知其修飾並未離開本發明的精神。此等修飾係 企圖落於申請專利範圍的範圍之內。 【圖式簡單說明】：無 -56-

Claims (1)

  1. 200401637 拾、申請專利範圍： 1 · 一種用式I化合物、或其互變異構物以製備使用於治療 痤瘡及/或多毛症的藥劑之用途，其特徵係包括式1化 合物： R1 R2
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、ΟΗ、0(烷基）、〇(經取代之烷基）、〇(乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、3 -丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基，
    或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： _CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、_0(CH2)m CH2- 、 -0(CH2)p〇- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、〇、或 C(環醚）上， -5 7- 6 6200401637 R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVc 之烷基、經取代之C「c6烷基、C3-C,之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA， RA係選自下列所構成之族群：Η、C j - C 3之烷基、經取 代之C「C3烷基、C「C3之烷氧基、經取代之C「C3燒 氧基、C「C3之胺烷基、及經取代之胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、CV C 6之烷基、經取代之C「C 6烷基、C ! - C 6之烷氧基、經 取代之C 1 - C 6烷氧基、C i - C 6之胺烷基、及經取代之C i — c 6 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CrC3之 烷基、經取代之C , - C 3烷基、C i - C 3之烷氧基、經取代 之c「C3烷氧基、c「c3之硫烷基、經取代之cvq硫 烷基、S ( Ο )烷基、S ( Ο ) 2烷基、C , - C 3之胺烷基、及經 取代之cvc3胺烷基、N〇2、CVC3之全氟院基、及經 取代之c ! - C 3全氟烷基、具有1 - 3個雜原子的5或6負 雜環、CONH2、CSNH2、 CNHNHOH、CNH2N〇H、 CNHNOH、CORB、CSRB、OC〇RB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、之烷基、 -5 8- 200401637 經取代之Cl-C3烷基、芳基、經取代之芳基、之 院氧基、經取代之cvq垸氧基、C「C3之胺院基、及 經取代之c「c3胺烷基 RC係爲H、CVC3之烷基、或經取代之烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：H、鹵素、CN、 N〇2、c「c3之院氧基、經取代之CrC3院氧基、c「c4 之院基、經取代之CVC：4焼基、。<3之硫院基、經取 代之c i - C 3硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之S矢群· 〇、s、S 〇、S 0 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 C i - C 4之院基、經取代之C ! - C 4烷基、c i - C 3之烷氧基、 經取代之C1 - C 3烷氧基、c i - C 3之胺烷基、及經取代之 C 1 - C 3 月女 I兀 ' CORD、CSRD、及 n r e c 〇 r D， R D係爲Η、Ν Η 2、C i - C 3之院基、經取代之c ! - C 3院基、 芳基、經取代之芳基、C ! - C 3之烷氧基、經取代之c i -C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、或經取代之c 1 _ C 3胺烷基， RE係爲Η、C「C3之烷基、或經取代之Cl-C3烷基， R係爲H、C^-Cs之院基、經取代之c「C3院基或 之二氧化碳烷基， 或 c ) D引哚-4 -基、问丨哚-7 -基或苯並_ 2 -噻吩基之部分，其中 該部分係視需要地藉由選自於下列族群之1〜3個取代 基取代者··鹵素、院基、經取代之院基、C Ν、Ν Ο 2、 -59- 200401637 院氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q1 爲 S、NU、或 cW， R 7係爲選自於下列所構成之族群：c N、c ! - C 6之院基、 糸工取代之c 1 - c6院基、C 3 - C g之環院基、經取代之匚一 c 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S〇2CF3、ORU、及 NRHR12， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基·· Η、 院基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、芳醯基、 糸工取代之方_基、C 3 - c 8之環院基、經取代之d 3 - C 8環 院基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、N〇2、 CN、及 C〇2ri 〇， R1Q爲ci-c3之烷基、或經取代之c3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： |^°XCH3 < y~〇 ch3 ο Rl1及Rl2係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、基、經取代之碾基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 .如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物： -60- 200401637 R1及R2係接合以形成_CH2(CH2)nCH2-環 R3及R4爲Η， R5爲具有下列結構經取代之苯環：
    X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CORB、CSRB、C^-Cs 之院氧基、之院基、 NO^CVC^之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、 及C i - C 3之硫烷基， RB爲CVC3之胺烷基或經取代之C「C3之胺烷基，其 中胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2， Y爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 C^-C^之院氧基、Ci-C#之院基、及之硫丨兀基。 3 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中在式Ϊ化合物中： R1及R2係接合以形成-CH2(CH2)nCHr環， η爲3， R3及R4爲Η， r5爲具有下列結構經取代之5員環：
    -6 1 - 200401637 U 爲 Ο、S、NR6， X’係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、CrC3 之院基、 之院氧基’ R b爲C i - C 3之胺院基或經取代之C i - C 3之胺院基’其 中胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2， Y’爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C「C4之烷 基，其中鹵素爲F。 4 .如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物： R1及R2係接合以形成-CH2(CH2)nCH2-環， η爲3， R3及R4爲Η， R5爲具有下列結構經取代之6員環：
    X1 爲 Ν 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNh2、COR8、CSRB 或 Ν02, R Β爲C ϊ - C 3之妝丨元基或經取代之C ! - C 3胺院基，其中 胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2。 5 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物： R1及R2係爲院基或經取代之院基， R3 爲 Η。 6 .如申請專利範圍第1項之用途，其中在式I化合物·· -6 2 - 200401637 R1及R2係接合以形成一選自下列所構成族群之環：_ CH2(CH2)nCH2-、ch2ch2c(ch3)ch2ch2-、^〇(cn2)m ch2- 、 -o(ch2)p〇- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， R3 爲 H。 7 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中在式Ϊ化合物·· R3 爲 Η， Q1 爲 S 或 NR7。 8 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係配製成 口服投藥。 9 . 一種用式11化合物、或其互變異構物以製備治療痤瘡 及/或多毛症的藥劑之用途，其特徵係爲含有下列結構 之式II
    其中： 醯基、芳醯基、
    :Η、醯基、經取代之 、磺醯基、經取代之 R11係選自於下列所線& ^ f. 磺醯基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環 -63- 200401637
    其中，X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CNHNHOH、CNH2NOH、CrC3 之烷氧基、 C「C3i烷基、N02、C「C3之全氟烷基、具有1-3雜原 子之5員雜環、及之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 C「C3之烷氧基、C「C4之烷基、及C「C3之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環， X.
    其中， U 爲 〇、S、或 NR6， R6爲CVCs之烷基、或^-(^之烷基’ X，係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、C N、Ν Ο 2、 CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH;)：完基、 CSNH院基、CON(院基）2、CSN(烷基）2、CVCs之院基、 及C^-Cg之院氧基’ γ，係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C i - C 4之烷 基，或 (i i i)具有下列結構之6員環： -64- 200401637
    其中’ X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02，
    或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 0 .如申請專利範圍第9項之用途，其中在結構II化合物 中R5爲5員環及U爲Ο或S。 1 1. 一種用式ΠΙ化合物、或其互變異構物以製備治療痤 瘡及/或多毛症的藥劑之用途，其特徵係爲含有下列結 構之式ΠΙ :
    其中： R5 爲（i)、（H)或（iii) ’ (i)具有下列結構經取代之苯環 X
    -65- 200401637 其中， X係選自於下列所構成之族群：CN、CONH2、CSNH2、 CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2、 CNHNOH、之烷氧基、CrC3 之烷基、N02、CrC3 之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及之 硫院基’ Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 CVC3之烷氧基、CVC4之烷基、及CVC3之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環， X1
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、C「C3之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群··鹵素、CN、N〇2、 C〇NH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 院基、CON(院基）2、 CSN(烷基）2、C「C3之烷基、C「C3之烷氧基’ Y’係爲選自下列所構成之族群·· H、F、及C 之烷 基，或 (iii)具有下列結構之6員環： 200401637 其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 12.如申請專利範圍第11項之用途，其中R5係爲（ii) 5員 環及U爲Ο或S。
    1 3 . —種用式IV化合物、或其互變異構物以製備治療痤瘡 及/或多毛症的藥劑之用途，其特徵係爲含有下列結構 之式IV :
    其中：
    R8係爲選自於下列所構成之族群：Η、C02R1()、醯基、 經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、烷基、經 取代之烷基、及CN， R 1 °爲C i - C 3之烷基， R5 爲（i)、（ii)或（iH)， ⑴具有下列結構經取代之苯環， -67- 200401637
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、c N、c Ο Ν Η 2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 院基、CON(院基）2、CSN(院 基）2、CNHNOH、之院氧基、CrCs之院基、NO]、 C「C3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及CVCs 之硫院基’ γ係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 Ci-Cg之院氧基、之院基、及之硫垸基， (ii)具有下列結構之5員環， X，
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、C「C3之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基， X ’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、C Ν、Ν Ο 2、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、C「C3之烷基、C「c3之烷氧基， Y ’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C i - C 4之烷 基， (iH)具有下列結構之6員環： 200401637
    其中’ χ1 爲 N 或 CX2 ’ Χ2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 院基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N〇2，
    或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之用途’其中R 5係爲（i i) 5員 環及U爲〇或S。 1 5 · —種用式v化合物、或其互變異構物以製備治療痤瘡 及/或多毛症的藥劑之用途，其特徵係爲含有下列結構 之式V :
    R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環，
    其中， -69- 200401637 χ係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、C0NH2、 CSNH2、CONH 院基、CSNH 院基、CON(院基）2、CSN(院 基）2、CNHNOH、C^-C^ 之院氧基、之院基、N02、 CVC3之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及c「c3 之硫院基’ γ係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 c「c3之烷氧基、CVC4之烷基、及c「c3之硫烷基， (ii)具有下歹ij結構之5員環，
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲Η、CVC3之烷基、或C「C4之二氧化碳烷基，
    X·係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(烷基）2、CVC3之烷基、CVC3之烷氧基， Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及之烷 基， (iii)具有下列結構之6員環： N^y 其中， -70- 200401637 x1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代 其前藥。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之用途，其中R5 環及U爲Ο或S。 1 7 · 一種用於保養哺乳動物皮膚之組成物，該 括： 種皮膚保養成分，及 (Π)—種式I化合物、或其互變異構物： 完基、CSNH 謝產物、或 (系爲（i i) 5員 組成物係包
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、 代之烷基、OH、0(烷基）、〇(經取代之烷3 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1-丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， 或R 1及R2係接合以形成選自於下列所構成 -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、 烷基、經取 S) 、 〇(乙醯 之雜環、烷 取代之烷基 3 -丙炔基、 族群之環： -〇(CH2)m 200401637 CH2-、-〇（CH2)P0-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、Ο、或 C(環醚）上，
    R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVC6 之烷基、經取代之C「C6烷基、C3-C6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基 '及CORA， RA係選自下列所構成之族群：Η、C「C3之烷基、經取 代之C , - C 3烷基、C 1 - C 3之烷氧基、經取代之C 1 - C 3烷 氧基、C「C3之胺烷基、及經取代之胺烷基，
    R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、C「 C6之烷基、經取代之CVC,烷基、C「C6之烷氧基、經 取代之〇「06烷氧基、C「C6i胺烷基、及經取代之c「c6 胺烷基， R5係選自a)、b)及〇所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環··
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、Ο Η、C N、C , - C 3之 烷基、經取代之C ] - C 3烷基、C i - C 3之烷氧基、經取代 -72- 200401637 之C i - C 3院氧基、C ! - C 3之硫院基、經取代之C , - C 3硫 烷基、S (ο)烷基、s (ο) 2烷基、cv C 3之胺烷基、及經 取代之CVC3胺烷基、no2、cvc3之全氟烷基、及經 取代之院基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcC〇RB，
    RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C i - C 3之烷基、 經取代之cvq烷基、芳基、經取代之芳基、Cl-C3之 烷氧基、經取代之C i - C 3烷氧基、c i - C 3之胺烷基、及 經取代之c i - C 3胺烷基， Rc係爲Η、CVC3之烷基、或經取代之Cl-C3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群·· η、鹵素、c N、 Ν Ο 2、C i - C 3之烷氧基、經取代之c ! - C 3烷氧基、C i - C 4 之院基、經取代之c「c4烷基、Ci_c3之硫烷基、經取 代之C ! - C 3硫烷基，
    b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：〇、S、S Ο、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、c N、Ν Ο 2、 c「C4之烷基、經取代之C「C4烷基、之烷氧基、 經取代之C^c：3烷氧基、（:之胺烷基、及經取代之 C「c3 胺烷基、C0RD、csrD、及 nrEc〇rD， RD係爲η、NH2、c「c3之烷基、經取代之c「C3烷基、 芳基、禮取代之芳基、C】_ C 3之烷氧基、經取代之C ! 一 C3烷氧基、c「C3之胺烷基、或經取代之c「C3胺烷基， -73- 200401637 或經取代之C , - C 3烷基， 經取代之CVC3烷基或c]-c4 RE係爲Η、C「c3之烷基 R6係爲Η、C「C3之烷基 之一氧化碳院基， 十 基、吲哚_7 -基或苯並~2 -噻吩基之部分，其 中該部分係視需要地藉由選自於下列族群2卜3個取 、耳代者·鹵素、烷基、經取代之烷基、c N、Ν Ο 2、 烷氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q 爲 S、NR7、或 CR8R9，
    R係爲培自於下列所構成之族群：C N、C , - C 6之烷基、 糸工取代之C「C6烷基、C3-C8之環烷基、經取代之c3-c8 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 釀基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S02CF3、OR11、及 NRllRl2， R及R9係分別爲選自於下列所.構成族群之取代基：Η、 crC6烷基、經取代之Cl-C6院基、c3-c8之環院基、 經取代之C 3 - c 8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、
    經取代之雜環、Ν Ο 2、C N、及c Ο 2 R 1 °， R1 °爲c i - C 3之烷基、或經取代之c! - c 3烷基， 或C R 8 R9係包括一具有下列結構之6貝1哀·
    R 1 1及R 12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雑環、經取代 -74- 200401637 之雑、醒基 '經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、®基、經取代之碾基， 或嫿楽上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 18·如申請專利範圍第17項之組成物，其中： R1及R2係爲烷基或經取代之烷基， R3 爲 Η。 19·如申請專利範圍第υ項之組成物，其中：
    R及^係接合以形成選自於下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH2)m CH2_ 、 -〇(CH2)p〇. 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 CH2CH2N(H)CH2CH2-、及 CH2CH2N(烷基）ch2ch2-， R3 爲 H。 2 〇.如申請專利範圍第1 7項之組成物，其中： R3 爲 Η，
    Q1 爲 S 或 NR7。 2 1 . —種如申請專利範圍第1 7至2 0項中任一項之組成物 之用途，其係用於製備藥劑。 22·如申請專利範圍第1或21項之方法，其中該式I化合 物係選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]吲哚]2，（1，H)-硫酮、3(1，，2，-二氫-2’-硫基 螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ -基）苯基氰、4 - ( 1 ’，2 ’ -二 氫-2 ’ -硫基螺[環己烷-1，3，- [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ -基）_ 2 -噻吩 腈、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5- -75- 200401637
    基）-5 -氟苯基氰、[甲基-5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩硫醯胺、5-(1，2-二氫-2 -硫基螺[環戊烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 ’ -基）-1 Η -吡咯-2 -腈、5 - ( 1 5 2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷· 1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 -基）-1-(第三丁氧基羰基）-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫 基螺[環己烷-1,3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-Η-吡咯-2-腈、5-(2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3H]-吲哚]-5’-基）-卜甲基-吡 略-2-腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲 口朶]-5 -基）-3-瞎吩膳、5-(1，2 - 一氣-2 -硫基螺[ί哀戊院-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯 基）螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基-5嘧啶基）螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟 基苯基氰、5-(3 -氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫- 2H-吲 哚-2-硫酮、3 -苄基- 5- (3 -氯苯基）-3 -甲基-1，3 -二氫- 2H-吲哚-2 -硫酮、4 - ( 3，3 -二甲基-2 -硫基-2，3 -二氫-1 Η - D弓丨 哚-5-基）-2-糠腈、5-(3 -甲氧基苯基）-3, 3-二甲基-1，3-二氫-2 Η -吲哚-2 -硫酮、3 ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3-[3H][J弓丨哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1,2-二氫-2-硫基 螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-3-吡啶腈、5-(3,4-二 氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己烷-1,3-[3H]吲哚]-2(1 H)-硫酮、 5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ] D弓丨哚]5 -基）-3 -呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]- -76- 200401637 2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲 哚]-2 ( 1 Η )-硫酮、5 - ( 3 5 5 -二氟苯基）螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ] 吲哚]-2(1Η)-硫酮、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 Η ] D弓丨哚]-5 -基）-4 -丙基-2 -噻吩基腈、5 - ( 3 -氟-4 -硝苯 基）螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-2(1Η)-硫酮、4-(1，2-二氫 -2-硫基螺[環己烷-1，3-[3 H]D弓丨哚]-5-基）-2-呋喃腈、 5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’，-[311]0弓丨哚]-2’’（1’’11)-硫酮、5’’-(2 -氯苯基）螺[環己烷-1，3，’-[3H] 口弓丨哚]-硫酮、5’’-(4-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H] 吲哚]-2 ’ ’（ 1 ’ ’ Η )-硫酮、5 - ( 1 ’ ’，2 ’ ’ -二氫-2 -硫基螺[環己 烷-1,3’’-[3 Η] 口弓丨哚]-5’’-基）-4 -甲基-2-噻吩基腈、5-(1’，，2’’-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3’’-[3引吲哚]-5’’-基）-2-噻吩基腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H] 吲哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5-(3-羥基苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]D 弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1,3-二氫- 2H-D弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟- 3-(三氟甲基）苯基）螺 [環己烷-1 , 3 - [ 3 Η ]呵哚]-2 ( 1 Η )-硫酮、4 - ( 1，2 -二氫-2 -硫 基螺[環己烷-1，3-[3Η]吲哚]-5-基）-2-氟基苯基氰、5_ (1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-4-正 丁基-2-瞳吩基膳、5-(3 -龜-5-甲氧基本基）螺[環己丨元_ 1，3-[3H]呵哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-N-羥基螺[環 己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2-胺、N-(乙醯氧基）-5’-(3-氯苯 基）-螺[環己烷-1,3’-[3 H]吲哚]-2’’胺、5’-(3-氟苯基） 螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’（1，H)-—肟、5’-(2-氟苯 -77- 200401637
    基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2，（1’H)-—肟、5，-(4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓ί _ ]-2’（1，Η)-—肟、5’-（3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3，-[3引〇弓丨哚]-2’（1’11)-一肟、 5，-(3-甲氧基苯基）螺[環己烷-1，3’-[3引卩弓丨哚]-2’（1’《〇-一肟、5 ’ - ( 3 -硝苯基）螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、5’-(3-氰苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’（1’Η)-—肟、二氫（烴基亞胺基）螺[環己 烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ -基）-5 -氟基苯基氰、5 -(螺[環己 烷-1，3’-[3Η]呵哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4 -甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4-(螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1 5 3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-2 ’ -(烴基亞胺基）-5 ’ -基）-1 Η -吡略-1-甲 基-2-腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’-(乙醯氧基亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基腈、3-氟-Ν’-烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基） 苯基羧醯亞胺醯胺、Nf-烴基-5(螺[環己烷-l，3f-[3H]吲 哚；1-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基羧醯亞胺 醯胺、Ν’-烴基-4(螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’-(烴基 亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、N1-烴基-5(螺 [環己烷- l,3f-[3H]阿哚]-2f-(烴基亞胺基）-5f-基）-2-噻 吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1,3’-[3H] 吲哚]-2 ’ -二氫基氰胺、5 ’ - ( 3 -氰基-5 -氟苯基）螺[環己烷 -78- 200401637
    -1，3 ’ - [ 3 Η ] 口弓丨哚]-2 ’ -二氫基氰胺、5 ' - ( 5 -氰基-1 Η -吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1,3’-[3 Η]吲哚]_2’-二氫 基氨胺、5’-(5 -気基-3-甲基-暖吩基-2-基）螺[ί哀己丨元_ 1，3’-[3Η]υ弓丨哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3 -基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]·2’_二氫基氰胺、3-(2’-氰 基伸甲基-螺[環己烷-1,3’-[3Η]吲哚]基）_5_氟-苯基 氰、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3Η] 口弓丨哚；1-5·-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3 Η ] Β弓丨哚]-5 ’ -基）-1 Η -甲基-1 Η -吡咯-2 -腈、5 - ( 2 1 -氰基 伸甲基-螺[環己烷-1，3'-[3Η]吲哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、 5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3Η]卩弓丨哚]-5’-基）-4-甲基-噻吩-2-腈、及 4-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ]咐哚]-5 ’ -基）-噻吩-2 -腈、或醫藥上可接受的 鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。
    2 3 .如申請專利範圍第1或2 1項之方法，其中該化合物係 爲 5’-(5-氰-1-甲基-1?1-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’[311] 吲哚]-2 ’ -二氫基氰胺、或醫藥上可接受的鹽類、互變 異構物、代謝產物、或其前藥。 -79- 200401637 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明:
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    200401637 拾、申請專利範圍：
    桌9 2 1 1 6 9 8 5虛「用含硫基-氧吲哚衍生物之醫藥組成物 (9 2年9月修正） 以治療皮膚疾病」專利案 一種作爲治療痤瘡及/或多毛症用藥劑之醫藥組成物， 其包括式1化合物、或其互變異構物，其特徵係包括 式I化合物：
    R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、院基、經取 代之烷基、ΟΗ、0(烷基）、0(經取代之烷基）、〇(乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、院 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之院基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、3 -丙炔基、 及經取代之3-丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-〇(CH2)m CH2- 、 -0(CH2)p〇- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， -57- 200401637 P爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、c(環烷基）、0、或 c(環醚）上， R係選自於下列所構成之族群：Η、ο Η、N Η 2、C i - C 6 之院基、經取代之C i - C 6烷基、c 3 - C 6之烯基、經取代 之CVC：6儲基、炔基、經取代之炔基、及c〇ra， R A係選自下列所構成之族群：Η、C 1 - C 3之烷基、經取 代之c「c3烷基、c「c3之烷氧基、經取代之Ci_c3烷 氧基、CVC3之胺烷基、及經取代之Cl-C3胺烷基， 鲁 R4係選自下列所構成之基：H、鹵素、CN、NH2、C「 C6之烷基、經取代之CVC6烷基、Cl_c6之烷氧基、經 取代之C「c6烷氧基、CVC6之胺烷基、及經取代之Cl-C6 胺烷基， R5係選自a)、b)及C)所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、CVC3之 烷基、經取代之C「C3烷基、之烷氧基、經取代 之C^-Cs院氧基之硫院基、經取代之（^-(^硫 烷基、s(0)烷基、s(o)2烷基、c「c3之胺烷基、及經 取代之 CrC3胺烷基、N02、CVC3之全氟院基、及經 取代之〔^匕全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 -58- 200401637 雜環、C〇NH2、 CSNH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CNHNOH、C〇RB、CSRB、OCORB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C「C3之烷基、 經取代之cvc3烷基、芳基、經取代之芳基、CVC3之 烷氧基、經取代之c i - c 3烷氧基、CV c 3之胺烷基、及 經取代之（：「(:3胺烷基， Rc係爲Η、CVC3之烷基、或經取代之CVC3烷基， Y及z係分別爲選自下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、 Ν〇2、之烷氧基、經取代之Ci_c3烷氧基、Ci_c4 之烷基、經取代之C「C4烷基、c「c3之硫烷基、經取 代之Ci-Cg硫院基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：0、S、s 〇、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、C N、N 0 2、 C i · C 4之烷基、經取代之C i - c 4烷基、c 1 - C 3之烷氧基、 經取代之C ! - C 3烷氧基、C i - C 3之胺烷基、及經取代之 胺烷基、CORd、CSRD、及 nrec〇rD， R D係爲Η、Ν Η 2、C ! - C 3之烷基、經取代之c ! _ C 3烷基、 芳基、經取代之芳基、C i - C 3之烷氧基、經取代之c !-c3烷氧基、c i - c3之胺烷基、或經取代之c「c 3胺烷基， RE係爲Η、C「C3之烷基、或經取代之烷基， R6係爲Η、CVC3之烷基、經取代之烷基或Ci_C4 之一·氧化碳院基， 或 -59- 200401637 Ο吲哚-4-基、吲哚-7_基或苯並噻吩基之部分 該0卩刀係藉由選自於下列族群之1〜3個取代基 未經取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、cn、 院氧基、經取代之烷氧基、及CF3， Qi 爲 S、NR7、或 ， R7係爲選自於下列所構成之族群：CN、Cl-c6之 經取代之CVC6烷基、cvc：8之環烷基、經取代= 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之 醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 S〇2CF3、OR11、及 NR11R12， R及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代 院基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、芳 經取代之芳醯基、c3_c8之環烷基、經取代之c 烷基、方基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環 CN、及 C〇2ri。， R爲C i - c 3之烷基、或經取代之c i _ C 3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： ，其中 取代或 • νο2、 烷基、 己 C3-C8 雜環、 醯基、 基：Η、 醯基、 3-C8 環 、N02、
    〇 R及R 12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取 酸s、碾基、經取代之珮基， 院基、 經取代 代之芳 -60- 200401637 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中在式1化合 物： R1及R2係接合以形成-CH2(CH2)nCH2-環， η爲3， R3及R4爲Η， r5爲具有下列結構經取代之苯環：
    X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CORB、CSRB、CVC3 之烷氧基、CVC3 之烷基、 N02、CVC^之全氟院基、具有1-3雜原子之5員雜環、 及C i - C 3之硫烷基， RB爲cvc3之胺烷基或經取代之CVC3之胺烷基，其 中胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2， ^ Y爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 C「C3之烷氧基、C「C4之烷基、及CVC;之硫烷基。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物中：R1及R2係接合以形成-CH2(CH2)nCH2-環， η爲3， R3及R4爲Η， -61- 200401637 R5爲具有下列結構經取代之5員環： X·
    u 爲 〇、s、NR6， X ’係選自於下列所構成之族群：鹵素、C N、Ν Ο 2、 C〇NH2、CSNH2、CORB、CSRB、CrC3 之烷基、CrC3 之烷氧基， RB爲C^-Cs之胺烷基或經取代之Cl-C3之胺烷基，其 中胺烷基爲NH(烷基）或N(烷基）2， Y ’爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C i - C4之烷 基，其中鹵素爲F。 - 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物： R1及R2係接合以形成-CH2(CH2)nCH2-環， η爲3， R3及R4爲Η， R5爲具有下列結構經取代之6員環：
    X1 爲 Ν 或 CX2， X2 爲 _ 素、c Ν、C： Ο Ν Η 2、c S Ν Η 2、C 〇 R Β、c S R Β 或 Ν Ο 2， RB爲CVC3之胺烷基或經取代之C「C3胺院基’其中 -62- 200401637 胺烷基爲nh(烷基）或N(烷基）2。 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物： R1及R2係爲院基或經取代之院基， R3 爲 Η。 6 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物：
    R1及R2係接合以形成一選自下列所構成族群之環：-CH2(CH2)nCH2- 、 CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、 -0(CH2)m CH2- 、 -0(CH2)p0- 、 -CH2CH2OCH2CH2- 、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， R3 爲 H 〇 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在式I化合 物·· R3 爲 Η，
    Q1 爲 S 或 NR7。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該藥劑係 配製成口服投藥。 9. 一種作爲治療痤瘡及/或多毛症藥劑之醫藥組成物， 其包括式Π化合物、或其互變異構物，其特徵係爲含 有下列結構之式11 : -63- 200401637
    II 其中· 基、經取代之 基、經取代之 R11係選自於下列所構成之族群：Η、 醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、磺 磺醯基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環 X
    其中，X係選自於下列所構成之族群 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基 CSN(烷基）2、CNHNHOH、CNH2NOH、L cvc32烷基、no2、cvc3之全氟烷基、 子之5員雜環、及之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：η、鹵 CVC3之烷氧基、c「c4之烷基、及c「c (ii)具有下列結構之5員環， X， :鹵素、CN 、 、C Ο N (烷基）2、 -C 3之烷氧基、 ‘具有1-3雜原 素、C N、Ν Ο 2、 3之硫烷基， -64- 200401637 其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， F/爲C「C3之烷基、或（^-(：4之烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、 CNHNHOH、 CNH2NOH、 CSNH2、 CONH烷基、 CSNH烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2、之烷基、 及〔「(^之垸氧基^ Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及CVC4之院 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 0 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中在結構Η 化合物中R5爲5員環及U爲0或S。 11. 一種作爲治療痤瘡及/或多毛症用藥劑之醫藥組成 物，其包括式III化合物、或其互變異構成，其特徵 係爲含有下列結構之式III : -65- 200401637
    Λ CN 其中： R5 爲（i) 、 （ii)或（iii)， (i)具有下列結構經取代之苯環， X
    4· Y— 5· 其中， X係選自於下列所構成之族群：CN、CONH2、CSN’H2、 CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2、 CNHNOH、之烷氧基、C^-Cs 之烷基、N02、 之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及Ci-q之 硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、CN、N02、 C「C3之烷氧基、CVC4之烷基、及C「C3之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環， 其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， -66- 200401637 R6爲H、CVC3之烷基、或C「c4之二氧化碳烷基， X’係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、C〇NH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、 CSN(院基）2、C,-C3之院基、CrCs之院氧基’ γ，係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及C「C4之烷 基，或 (iii)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02，
    或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中R5係爲 (ii)5員環及U爲〇或S。 1 3 . —種作爲治療痤瘡及/或多毛症用藥劑之醫藥組成物， 其包括式IV化合物、或其互變異構物，其特徵係爲含 有下列結構之式1v: -67- 200401637
    其中： R8係爲選自於下列所構成之族群·· Η、C02R1()、醯基、 經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、烷基、經 取代之烷基、及CN， R1Q爲cvc3之烷基， R5 爲（i)、（ii)或（iii)， ⑴具有下列結構經取代之苯環，
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNOH、CrCs之烷氧基、CrCs之烷基、N02、 CVq之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及CVC3 之硫烷基， Y係爲選自於下列所構成之族群：H、鹵素、CN、N 0 2、 CVC3之院氧基、C「C4之院基、及C1_C3之硫垸基’ (i i)具有下列結構之5員環， -68- X， X，200401637
    其中， U 爲 Ο、S、或 NR6， R6爲H、Ci-Cs之烷基、或Ci-C*之二氧化碳烷基， X，係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、N02、 CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON (烷基）2、 csn(烷基）2、c「c3之烷基、cvq之烷氧基， φ Y’係爲選自下列所構成之族群：Η、F、及CVC4之院 基， (iii)具有下列結構之6員環：
    X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 院基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中R5係爲 (ii)5員環及U爲Ο或S。 1 5 · —種作爲治療痤瘡及/或多毛症用藥劑之醫藥組成物， -69- 200401637 其包括式v化合物、或其互變異構物’其特徵係爲含 有下列結構之式V :
    R5 爲（i)、（Η)或（iH) ’ (i)具有下列結構經取代之苯環，
    其中， X係選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、CONH2、 CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷 基）2、CNHNOH、之烷氧基、之烷基、N02、 之全氟烷基、具有1-3雜原子之5員雜環、及C「C3 之硫院基5 Y係爲選自於下列所構成之族群：Η、鹵素、C N、Ν Ο 2、 c「c3之烷氧基、c「c4之烷基、及Cl_c3之硫烷基， (ii)具有下列結構之5員環， X，
    其中， -70- 200401637 U 爲 Ο、S、或 NR6， r6爲H、C「C3之院基、或C「C4之一氧化碳ί兀基’ X，係爲選自於下列所構成之族群：鹵素、CN、Ν〇2、 CONH2、CSNH2、CONH 焼基、CSNH 院基、CON(院基）2、 CSN(院基）2、C「C3之烷基、C「C3之烷氧基’ Y，係爲選自下列所構成之族群：H、F、及c 1 -c 4之院 基， (i i i)具有下列結構之6員環：
    其中， X1 爲 N 或 CX2， X2 爲鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH 烷基、CSNH 烷基、CON(烷基）2、CSN(烷基）2或N02， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中R5係爲 (ii)5員環及U爲Ο或S。 1 7 . —種用於保養哺乳動物皮膚之醫藥組成物，該組成物 係包括： (i)一種皮膚保養成分，及 (i i) 一種式I化合物、或其互變異構物： 200401637
    Q1 其中：
    R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η、烷基、經取 代之烷基、ΟΗ、0(烷基）、〇(經取代之烷基）、0(乙醯 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、烷 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、經取代之烷基 雜芳基、1 -丙炔基、經取代之1 -丙炔基、3 -丙炔基、 及經取代之3 -丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： ，CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-〇(CH2)m CH2-、-〇(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-，
    m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、0、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、〇H、NH2、C「C6 之烷基、經取代之C「C6烷基、c3-c6之烯基、經取代 之eve,烯基、炔基、經取代之炔基、及c〇Ra， RA係選自下列所構成之族群：Η、C「C3之烷基、經取 -72- 200401637 代之CVC3烷基、C「C3之烷氧基、經取代之κ产 氧基、C i - C 3之胺烷基、及經取代之C i - C 3胺院基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、c C6之烷基、經取代之ere,烷基、cvc：6之烷氧基、輕 取代之c i - C 6烷氧基、C「C6之胺烷基、及經取代之c ' 1Ί 胺烷基， R5係選自a)、b)及c)所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、OH、CN、C,-C ^ 烷基、經取代之C「C3烷基、C「C3之烷氧基、經取代 之CVC3烷氧基、CVC3之硫烷基、經取代之Cl-C3硫 烷基、s(0)烷基、s(o)2烷基、Cl-C3之胺烷基、及經 取代之C i - C 3胺烷基、Ν Ο 2、c丨-C 3之全氟烷基、及經 取代之Crq全氟烷基、具有3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 RB係爲選自於下列所構成之族群：Η、C , - C 3之烷基、 經取代之C「C3烷基、芳基、經取代之芳基、（：「0：3之 垸氧基、經取代之c i - C 3院氧基、C ! - c 3之胺院基、及 經取代之C 1 - c 3胺烷基， R係爲Η、C i - c 3之院基、或經取代之C ! - C 3丨兀基’ -73- 200401637 y及z係分別爲選自下列所構成之族群：H、鹵素、cN、 n〇2、cvc3之烷氧基、經取代之Ci_C3烷氧基、 之烷基、經取代之c「c4烷基、Ci_c3$硫院基、經取 代之硫院基， b) 具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群：Ο、S、S0、S〇2與NRe及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：H、鹵素、Cn、N〇2、 c i - C 4之烷基、經取代之c i - c 4烷基、c i - c 3之院氧基、 經取代之C^C3烷氧基、Cl-C3之胺烷基、及經取代之 Κ3 胺烷基、CORD、CSRD、及 nrec〇rD， RD係爲η、nh2、c「c3之烷基、經取代之Ci-c3烷基、 方基、經取代之芳基、C i - C 3之院氧基、經取代之c 1 _ c 3烷氧基、c i - C 3之胺烷基、或經取代之c i - C 3胺院基， RE係爲η、C「C3之烷基、或經取代之CVC3烷基， R6係爲Η、C ! - C 3之院基、經取代之C ! - C 3院基或c ^ _ c 之二氧化碳烷基， c) 卩引陳-4 -基、卩5丨味-7 -基或苯並_2_噻吩基之部分，发 中該部分係藉由選自於下列族群之i〜3個取代基取代 或未經取代者··鹵素、烷基、經取代之烷基、CN、NO2、 烷氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q1 爲 S、NR7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群·· CN、C「c6之院基、 經取代之cvc6烷基、c3-c8之環烷基、經取代之c < 3 ^ 5 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 -74- 200401637 酶基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 S〇2CF3、〇Rii、及 NRllRl2， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 ^Vc6燒基、經取代之Ci_c6院基、c3-C8之環烷基、 經取代之c3_c8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、Ν Ο 2、C N、及C Ο 2 R 10， R爲C「C3之烷基、或經取代之Cl-C3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環： 丨七xCH3 ς ch3 ο Rl1及R12係分別爲選自下列所構成之族群：Η、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、珮基、經取代之碾基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。 1 8·如申請專利範圍第i 7項之醫藥組成物，其中： R 1及R2係爲烷基或經取代之院基， R3 爲 Η。 1 9 ·如申請專利範圍第〗7項之醫藥組成物，其中： R1及R2係接合以形成選自於下列所構成族群之環： CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2-、-0(CH、 2 ^ η CH -0(CH2)pCu -CH2CH2OCH2CH -75- 200401637 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， R3 爲 H。 2 0 ·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中： R3 爲 Η， Q1 爲 S 或 NR7。 2 1 ·如申請專利範圍第1 7至2 0項中任一項之醫藥組成物， 其係用於製備藥劑。 2 2 ·如申請專利範圍第1或2 1項之醫藥組成物，其中該式 I化合物係選自於下列所構成之族群：5’-(3-氯苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3H]吲哚]2，（1，H)-硫酮、3(1，，2，-二氫- 2，-硫基螺[環己烷-1，3 ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ -基）苯基氰、4 - (1 ’，2 ’ -二氫- 2’-硫基螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-2-噻吩 腈、3(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5· 基）-5-氟苯基氰、4-甲基-5-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己 烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩硫醯胺、5-(1，2-二氫-2 -硫基螺[環戊烷-1，3 - [ 3 Η ]-吲哚]-5 ’ -基）-1 Η -吡咯-2 -腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3Η]-吲哚]-5-基）-1-(弟二丁氧基鑛基）-卩比略-2-臆、5-(1，2 - 一氯-2-硫 基螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-1-Η-吡咯-2-腈、5-(2’-硫基螺[環己烷-1,3’-[3H]-吲哚]-5’-基）-1-甲基-吡 咯-2-腈' 5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲 哚]-5-基）-3-噻吩腈、5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1,3-[3H]-吲哚]-5-基）-2-噻吩腈、5-(3-氟-4甲氧基苯 基）螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-胺基- -76- 200401637 5嘧啶基）螺[環己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氫-2-硫基螺[環戊烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基）-5-氟 基苯基氰、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲 哚-2-硫酮、3-苄基- 5- (3 -氯苯基）-3 -甲基-1，3 -二氫- 2H-吲哚-2-硫酮、4-(3,3-二甲基-2-硫基-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基）-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2 Η -卩弓丨哚-2 -硫酮、3 ( 1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3-[311]口弓丨哚]-5-基）-4-氟苯基氰、5(1，2-二氫-2-硫基 螺[環己烷-1,3-[3 H]D弓丨哚]-5-基）-3-吡啶腈、5-(3，4-二 氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、 5-(1，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3旧阿哚]5-基）-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]卩弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲 哚]-2(1H)-硫酮、5-(3,5-二氟苯基）螺[環己烷-1，3-[3H] 吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(l，2-二氫-2-硫基螺[環己烷-1，3-[3H]D弓丨哚]-5-基）-4-丙基-2-噻吩基腈、5-(3-氟-4-硝苯 基）螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫 -2-硫基螺[環己烷-1,3-[3H]吲哚]-5-基）-2 -呋喃腈、 5’’-(3-氯苯基）螺[環丁烷-1，3’’-[3 11]口弓丨哚]-2’’（1’’：《)-硫酮、5’’-(2 -氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H] D弓丨哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5’’·（4-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’-[3H] 吲哚]-2 ’ ’（ 1，’ Η )-硫酮、5 - ( 1 ’ ’，2 ’ ’ -二氫-2 -硫基螺[環己 烷-1，3’’-[3H] D弓丨哚]-5’’-基）-4 -甲基-2-噻吩基腈、5- -77- 200401637 (1 ’ ’，2 ’ ’ -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 ’ ’ - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 ’ ’ -基）-2-噻吩基腈、5’’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1，3’’_[3H] 吲哚]-2’’（1’’H)-硫酮、5-(3-羥基苯基）螺[環己烷-1，3-[3Η]Π 弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-3,3-二甲基-1，3-二氫-2H-卩弓丨哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）螺 [環己烷-1，3-[3H]D 弓丨哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氫-2-硫 基螺[環己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基）-2-氟基苯基氰、5-(1，2 -二氫-2 -硫基螺[環己烷-1，3 - [ 3 Η ] D弓丨哚]-5 -基）-4 -正 丁基-2-噻吩基腈、5-(3 -氟-5-甲氧基苯基）螺[環己烷-1,3-[3H] 口弓丨哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基）-N-羥基螺[環 己烷-1，3’-[311]口弓丨哚]-2-胺、1^(乙醯氧基）-5’-(3-氯苯 基）-螺[環己烷-1，3’-[3 11]0弓丨哚]-2’’胺、5’-(3-氟苯基） 螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(2-氟苯 基）螺[環己烷·1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’H)-—肟、5’-(4-氟 苯基）螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]·2’（1 ’H)-—肟、5’-(3,4-二氟苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η] 口弓丨哚]-2’（1’Η)-—肟、 5’-(3-甲氧基苯基）螺[環己烷-1,3’-[3 11]口弓丨哚]-2’（1’11)-一肟、5’-(3 -硝苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’（1’Η)-—肟、55-(3-氰苯基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲 哚]-2’（1’Η)-—肟、3-(Γ，2’-二氫（烴基亞胺基）螺[環己 烷-1，3’-[3Η]吲哚]-5’-基）-5-氟基苯基氰、5-(螺[環己 烷-1，3’-[3H]D弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-2-噻吩基腈、4-(螺[環己烷-l，3f-[3H]吲哚]- -78- 200401637 2’-(烴基亞胺基）-5’ -基）-2 -噻吩基腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]呵哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-1Η-吡咯-1-甲 基-2-腈、5-(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(烴基亞胺 基）-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、4-(螺[環己烷-1，3’-[3H]D弓丨 哚](乙醯氧基亞胺基）-5f-基）-2-噻吩基腈、3-氟-N·-烴基-5-(2’-(烴基胺基）螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基） 苯基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺[環己烷-1，3’-[3H]吲 哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-4-甲基-2-噻吩基羧醯亞胺 醯胺、NL烴基-4(螺[環己烷-1，3’-[3H]卩弓丨哚]-2’-(烴基 亞胺基）-5’-基）-2-噻吩基羧醯亞胺醯胺、Ν’-烴基-5(螺 [環己烷-1，3f-[3H] D弓丨哚]-2’-(烴基亞胺基）-5’-基）-2-噻 吩基羧醯亞胺醯胺、5’-(3-氯苯基）螺[環己烷-1,3’-[3H] 吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(3-氰基-5-氟苯基）螺[環己烷 -l，3f-[3H]D弓丨哚]二氫基氰胺、5f-(5-氰基-1H-吡咯-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η] 口弓丨哚]-2’-二氫 基氰胺、5’-(5-氰基-3-甲基-噻吩基-2-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2’-二氫基氰胺、5’-(5-氰基-噻吩基-3-基）螺[環己烷-1，3’-[3Η]吲哚]-2'-二氫基氰胺、3-(2f-氰 基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基）-5-氟-苯基 氰、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-5’-基）-1Η-吡咯-2-腈、5-(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H] 口弓丨哚]-5’ -基）-1Η -甲基-1H -吡咯-2-腈、5-(2·-氰基 伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[3H]吲哚]基）-噻吩腈、 -79- 200401637 5_(2’-氰基伸甲基-螺[環己烷-1，3’-[311]吲 甲基-噻吩-2-腈、及 4-(2，-氰基伸甲基 吲哚]-5’-基）-噻吩-2-腈、或醫奏 鹽類、互變異構物、代謝產物、或其前藥 2 3 .如申請專利範圍第1或2 1項之醫藥組成今 合物係爲5，-(5-氰-1-甲基-111-吡咯-2-基 U’UH]吲哚]-2’-二氫基氰胺、或醫藥1 類、互變異構物、代謝產物、或其前藥。 24· 一種用於治療皮膚疾病之醫藥套組，其特 (1) 一種皮膚保養成分，及 (ii)一種式I化合物、或其互變異構物： 哚：1-5’-基）-4- -螺[環己烷- 裏上可接受的 〇 勿，其中該化 )螺[環己烷-:可接受的鹽 徵係包括：
    其中： R1及R2係選自於下列所構成之族群：Η 代之烷基、Ο Η、Ο (烷基）、Ο (經取代之烷 基）、芳基、經取代之芳基、雜環、經取f 芳基、經取代之烷芳基、烷基雜芳基、| 雜芳基、1-丙炔基、經取代之1-丙炔基 及經取代之3 -丙炔基， 或R1及R2係接合以形成選自於下列所構^ -CH2(CH2)nCH2-、CH2CH2C(CH3)CH2CH2- '烷基、經取 基）、〇(乙醯 S之雜環、烷 各取代之烷基 ' 3 ·丙炔基、 交族群之環： 、〇(CH2)m -80- 200401637 CH2-、_〇（ch2)po_、_CH2CH2OCH2CH2-、 ch2ch2n(h)ch2ch2-、及 ch2ch2n(烷基）ch2ch2-， m爲1〜4之整數， η爲1〜5之整數， ρ爲1〜4之整數， 或R1及R2係形成雙鍵至C(CH3)2、C(環烷基）、〇、或 C(環醚）上， R3係選自於下列所構成之族群：Η、OH、NH2、CVC, 之烷基、經取代之烷基、C3-C6之烯基、經取代 之C3-C6烯基、炔基、經取代之炔基、及CORA ’ RA係選自下列所構成之族群：Η、C i - C 3之烷基、經取 代之c「c3烷基、cvc;之烷氧基、經取代之cvq烷 氧基、之胺烷基、及經取代之C「C3胺烷基， R4係選自下列所構成之基：Η、鹵素、CN、NH2、C「 c6之烷基、經取代之CVC6烷基、C「C6之烷氧基、經 取代之c i - c 6院氧基、c i - C 6之胺院基、及經取代之C i - C 6 胺烷基， R5係選自a)、b )及c )所構成之族群： a)具有下列結構經取代之苯環：
    X係爲下列所構成之族群：鹵素、0H、CN、CrC3之 院基、經取代之c i - C 3院基、C ! - C 3之院氧基、經取代 -8 1 - 200401637 之c i - C 3院氧基、c i - C 3之硫院基、經取代之c ! - C 3硫 院基、s ( Ο )院基、s ( Ο ) 2烷基、c i - C 3之胺烷基、及經 取代之c「c3胺烷基、N〇2、CVC3之全氟烷基、及經 取代之全氟烷基、具有1-3個雜原子的5或6員 雜環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、 CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB、及 NRcCORB， RB係爲選自於下列所構成之族群：H、C「C3之烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、之 烷氧基、經取代之Ci-Cs烷氧基、C^-C^之胺烷基、及 經取代之C 1 - C 3胺烷基， Re係爲11、€：1-(：3之烷基、或經取代之〇1-(：3烷基， Y及Z係分別爲選自下列所構成之族群：η、鹵素、CN、 之烷氧基、經取代之（^-(^烷氧基、CVC4 之烷基、經取代之c「c4烷基、Ci-C3之硫烷基、經取 代之硫烷基， b)具有1、2或3個雜原子之5或6員雜環，其係選自 下列所構成之族群·· Ο、S、S 〇、S Ο 2與N R6及由下列 所構成具有1或2分別的取代基：Η、鹵素、c N、Ν Ο 2、 c I - c4之院基、經取代之c 1 · c 4烷基、c丨_ c 3之烷氧基、 經取代之（^-(：3烷氧基、c「c3之胺烷基、及經取代之 CrC3 胺烷基、c〇RD、CSRD、及 nrec〇rD， R係爲Η、NH2、CVC3之烷基、經取代之Ci_c3烷基、 方基、經取代之芳基、C ! - C 3之烷氧基、經取代之C ! _ C 3 兀執基、c「C 3之胺烷基、或經取代之€「C 3胺烷基， -82- 200401637 R係爲Η、cvq之烷基、或經取代之烷其， R6係爲H、CVC3之烷基、經取代之Ci_C3烷基或 之二氧化碳烷基， 1 < )—弓丨木4-基、吲哚_7_基或苯並_2 -噻吩基之部分，芩 5該部分係藉由選自於下列族群之丨〜3個取代基取= 或未經取代者：鹵素、烷基、經取代之烷基、cN、、 k氧基、經取代之烷氧基、及cf3， Q 爲 s、nr7、或 CR8R9， R7係爲選自於下列所構成之族群·· CN、C「c6之院基、 經取代之CrC,烷基、c3-c8之環烷基、經取代之c -c 3 8 環院基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、 酿基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳醯基、 s〇2CF3、0R11、及 NRilRl2， R8及R9係分別爲選自於下列所構成族群之取代基：Η、 烷基、經取代之CVC,烷基、c3-c8之環烷基、 經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、 經取代之雜環、Ν Ο 2、C N、及C Ο 2 R 1 °， R °爲C「c3之烷基、或經取代之Cl-C3烷基， 或CR8R9係包括一具有下列結構之6員環：
    RU及R12係分別爲選自下列所構成之族群·· Η、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜環、經取代 -83- 200401637 之雜環、醯基、經取代之醯基、芳醯基、經取代之芳 醯基、碾基、經取代之碾基， 或醫藥上可接受的鹽類、互變異構物、代謝產物、或 其前藥。
    -84-
TW092116985A 2002-06-25 2003-06-23 Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders TW200401637A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39191302P 2002-06-25 2002-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200401637A true TW200401637A (en) 2004-02-01

Family

ID=30000776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092116985A TW200401637A (en) 2002-06-25 2003-06-23 Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7115649B2 (zh)
EP (1) EP1515680A4 (zh)
JP (1) JP2005535625A (zh)
KR (1) KR20050012831A (zh)
CN (1) CN1662206A (zh)
AR (1) AR040338A1 (zh)
AU (1) AU2003258952A1 (zh)
BR (1) BR0312092A (zh)
CA (1) CA2489810A1 (zh)
EC (1) ECSP055575A (zh)
IL (1) IL165394A0 (zh)
MX (1) MXPA04012418A (zh)
NO (1) NO20045215L (zh)
RU (1) RU2005101624A (zh)
TW (1) TW200401637A (zh)
WO (1) WO2004000227A2 (zh)
ZA (1) ZA200410401B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
IL165395A0 (en) * 2002-06-25 2006-01-15 Wyeth Corp Use of thio-oxubdile derivatives in treatment of hormone-related conditions
JP4950027B2 (ja) * 2004-04-08 2012-06-13 ワイス・エルエルシー チオアミド不純物を最小限に抑えるための方法
ES2317223T3 (es) * 2004-04-08 2009-04-16 Wyeth Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.
MXPA06012403A (es) 2004-04-27 2007-01-17 Wyeth Corp Purificacion de moduladores de receptor progesterona.
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR063280A1 (es) 2006-10-12 2009-01-21 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos
WO2008121171A1 (en) * 2007-01-12 2008-10-09 Cornell Research Foundation, Inc. Adenylyl cyclases as novel targets for antibacterial interventions
US9095578B2 (en) * 2007-01-12 2015-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Adenylyl cyclases as novel targets for the treatment of infection by eukaryotic pathogens
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN105218565A (zh) 2008-10-17 2016-01-06 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MX2012004373A (es) 2009-10-14 2012-06-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol.
CA2788440A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
KR101278271B1 (ko) * 2011-08-02 2013-06-25 충남대학교산학협력단 인돌린-2-티온 유사체를 함유한 미백용 조성물
WO2014025942A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Emory University Nmda receptor modulators and uses related thereto
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US92711A (en) * 1869-07-20 e d w a r d s
US169198A (en) * 1875-10-26 Improvement in treating quicksilver-ore
WO1985000519A1 (en) 1983-07-29 1985-02-14 Duke University Method of treating androgen-related disorders
DE4335876A1 (de) * 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
PT1123082E (pt) * 1998-10-23 2006-06-30 Aventis Pharma Sa Preparacoes para aplicacao topica de substancias de actividade antiandrogenica
IL143920A0 (en) 1998-12-31 2002-04-21 Sugen Inc 3-heteroarylidenyl-2-indolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
EP1206761B1 (en) 1999-08-26 2007-10-03 Automotive Systems Laboratory Inc. Magnetic sensor
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
PL358623A1 (en) 2000-04-10 2004-08-09 Pfizer Products Inc. Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists
US7119207B2 (en) 2000-04-10 2006-10-10 Pfizer Inc Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
JP4976849B2 (ja) * 2004-07-12 2012-07-18 ローム株式会社 半導体発光素子

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045215L (no) 2005-03-17
WO2004000227A2 (en) 2003-12-31
EP1515680A4 (en) 2005-09-21
AR040338A1 (es) 2005-03-30
IL165394A0 (en) 2006-01-15
CN1662206A (zh) 2005-08-31
WO2004000227A3 (en) 2004-04-08
BR0312092A (pt) 2005-03-22
MXPA04012418A (es) 2005-04-19
RU2005101624A (ru) 2005-06-27
KR20050012831A (ko) 2005-02-02
AU2003258952A1 (en) 2004-01-06
JP2005535625A (ja) 2005-11-24
US20040006122A1 (en) 2004-01-08
ECSP055575A (es) 2005-04-18
ZA200410401B (en) 2006-05-31
CA2489810A1 (en) 2003-12-31
US7115649B2 (en) 2006-10-03
EP1515680A2 (en) 2005-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200401637A (en) Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders
TW200407124A (en) Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions
JP5180816B2 (ja) 神経変性疾患および認知症のためのジヒドロピリジン化合物
US20050085470A1 (en) 6-Amino-1,4-dihydro-benzo[d][1,3] oxazin-2-ones and analogs useful as progesterone receptor modulators
TW200400950A (en) Cyclothiocarbamative derivatives as PR modulators and use thereof for treatment of skin disorders
SK14762003A3 (sk) Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol
MXPA04012421A (es) Uso de derivados de ciclotiocarbamato en tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona.
WO2001005400A1 (en) Nitroimidazole external preparations for dermatosis
CA2987132A1 (en) Therapeutic composition
JP2010520154A (ja) 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
WO2018035157A1 (en) Compositions and methods of treating a neurodegenerative disease
RU2015102095A (ru) 3-о-гетероарилингенол
JP2003512396A (ja) インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法
JP7520810B2 (ja) 医薬製剤
KR100738272B1 (ko) 1-알킬 4,5-디페닐-이미다졸계의 화합물 및 진정제로서의 그의 용도
CN101511186A (zh) 用于头痛的二氢吡啶化合物和组合物
KR20050016885A (ko) 호르몬-관련 질환의 치료에서 티오-옥신돌 유도체의 용도
JPWO2003068239A1 (ja) 新規外用剤
EP1841406A2 (en) Methods and formulations
MX2008006708A (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors