TW200404792A - Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them - Google Patents
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200404792 A7 ___B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於式I之二氫硫雜菲羰基胍類
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R⑴與R(3) 10 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷 基，具1，2，3或4個碳原子之烧氧基，氟，氯， 溴，碘，CN，NR(10)R(11)，-〇p-(CH2)n-(CF2)x-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3 ; R(10)R(11) 15 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子 之烷基或 _(CH2)n-(CF2)x-CF3 ; m 0，1 或 2; η 0，1，2，3,4，5或6; X與Ρ 20 分別獨立地為0或1 ; R(2)氫，氟，氣，溴，碘，CN，具1，2，3或4個碳原 子之烷基，曱氧基，具3，4，5，7或8個碳原子之 環烧基， R(4)與 R(5) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 91599-發明說明 200404792 A7 ________ B7 五、發明說明（2 ) 分別獨立地為氫，具1，2，3成4個竣原子之烧 基； R(6) ’ R(7)，R⑻與 R(9) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷 5 基，具1，2，3或4個碳原子之炫氧基，氟，氯， 溴，碘，CN，NR(12)R(i3)，-CV(CH2HCF2)s-CF3 或-(SOw)t-(CH2)u-(CF2)v-CF3 ; R(12)與 R(13) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原 10 子之烷基； w 0，1 或 2 ; r與u 〇 小 2, 3, 4, 5 或 6; q，s，t 與 v 15 分別獨立地為0或1 ; 或 R⑹與R(7)或R⑺與R(8)或R⑻與R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A -S-，-SO-或-S〇2-2〇 以及其藥學適當的鹽類。 較佳的式I化合物其中各基的含義為： R⑴與R(3) 分別獨立地為氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（3 ) 氟，氯，CN，NR(10)R(11)，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p.(CH2)n.CF3 ； R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，甲基，乙基或-CH2-CF3 ; 5 m 0，1 或 2; η 0，1，2 或 3 ; ρ 分別獨立地為0或1 ; R(2)氩，氟，氯，CN，具1，2,3或4個碳原子之烷 基，甲氧基，具3，4，5或6個碳原子之環烷基， 10 R(4)與 R(5) 分別獨立地為氫，甲基或乙基； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷 基；甲氧基，乙氧基，氟，氯，CN， 15 NR(12)R(13) ，-Oq-(CH2)r-CF3 或-(SOw)t-(CH2)u- CF3 ; R(12)與 R(13) 分別獨立地為氳，甲基或乙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
W 或 ο 2 或 U 與 3 或 與 或 ο 為 地 立 獨 別 分 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（4) R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S- ’ -SO-或-S〇2_ 以及其藥學適當的鹽類。 5 特別佳的式I化合物其中各基的含義為： R⑴ 氩，曱基，乙基，曱氧基，乙氧基，氟，氯， NR(10)R(11) ，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-10 CF3 ； R(10)R(11) 分別獨立地為氫，曱基，乙基或-CH2- cf3 ; m 0，1 或 2; 15 η，p 分別獨立地為0或1 ; R(2)氫，氟，氯，甲基，具3,4,5或6個碳原子之環 烧基， R(3)，R⑷與 R(5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫； 20 R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，甲基，曱氧基，乙氧基，氟， 氯，NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r-CF3 或-(SOw)t-(CH2)u-CF3 ; R(12)與 R(13) -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（5) 分別獨立地為氫，曱基或乙基； w 0，1 或 2 ; q，r，t 與 u 分別獨立地為0或1 ; 5 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S- ’ -SO**或-S〇2- 以及其藥學適當的鹽類。 10 極佳的式I化合物其中各基的含義為： R⑴ 氩，甲基，曱氧基，乙氧基，氣，NR(10)R(11)，-0-CH2-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ; 15 R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，甲基，乙基或-CH2-CF3 ; m 0，1 或 2; p 0 或 1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R⑺氫，氟，氯或甲基； 20 R(3)，R(4)與 R(5) 氫； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，曱基，曱氧基，乙氧基，氟， 氣，-OCH2-CF3 或-(SOw)r(CH2)u-CF3 ; -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404792 Α7 _ _ Β7 五、發明說明（6) w 0，1 或 2 ; t與u 分別獨立地為〇或1 ; 或 5 R(6)與以7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； A -S〇2~ 以及其藥學適當的鹽類。 10 式1的化合物可帶有適當的取代基而呈現立體異構物 型，如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，這些可 分別獨立地，為S構型或R構型，所有可能的異構物，例 如鏡像物或非對映立體異構物，以及兩種或多種立體異構 性型式之混合物，例如鏡像物及/或非對映立體異構物以 15任一比例混合之混合物，均被涵蓋於本發明，故，例如屬 於本發明的鏡像物，可為呈鏡像純態物，包括左旋與右旋 對映體’以及兩種對映體以各種比例混合之混合物，或是 呈消旋異構物存在者，個別的立體異構物有需要時可藉由 傳統的方法予以分劃分離而得或是藉由立體選擇性合成法 20合成，如果出現可移動的氫原子，本發明也涵蓋所有式I 化合物之互變型物。 所指稱的烷基可以是直鏈型或支鏈型者，本發明更關 於製備式I化合物的方法，其係包括以胍與式π的化合物 反應
200404792 A7 B7 五、發明說明（7 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R(l)至R(9)與A具有前述的含義，而L是一種易於 進行親核性取代反應之釋離基。 10 其中L為一種烷氧基（宜為曱氧基），苯氧基，第戚 基，曱硫基，2-比啶基硫基，氮雜環（宜為丨_咪唑基户式 II的經活化的酸衍生物類，宜以已知的方法得自下述的鳞 基氣化物類（式II，L=C1)，其可藉由已知的方法製自卞述 的羧酸類（式Π，L=OH)，例如與硫醯氯反應。 15 除了式II的魏基氯化物(L=C1)外，也可藉由已知的方 法’直接由下述的苯曱酸衍生物類（式Η，l=〇h)製備其 他的經活化的酸衍生物類，例如具L=〇CH3之式II的甲 基酯類，以在甲醇中的氣體HC1處理，式Π的咪唑化物 以 Ik 基 一 口米唾處理[L=l-口米 σ坐基，Staab，Angew. Chem. 20 Int· Ed· Engl. 1，351-367 (1962)]，混合的酸酐類 II 於三 乙基胺存在下，於惰性溶劑中以Cl-COOC2H5或甲苯磺醯 基氣處理，以及以二環己基碳二醯胺(；DCC)或以0-[(氰基 (乙氧基羰基）亞曱基)胺基]_1，1，3，3-四甲基鏘四氟硼酸 酉旨（‘TOTU’’）進行苯曱酸之活化[Proceeding of the 21st -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（8)
European Peptide Symposium ^ Peptides 1990 ^ Editors E. Giralt and D. Andrew，Escom，Leiden， 1991]。許多 適當的用於製備式II之活化的羧酸衍生物被指明於j. March ’ Advanced Organic Chemistry，3rd Edition (John 5 Wiley & Sons， 1985)，page 350，指出了文獻之出 處。 式II的活化的羧酸衍生物與胍之反應，係以已知的 方法’在質子或非質子性但為惰性有機溶劑中進行，經證 明適於進行苯甲酸甲酯(II，L=OMe)與胍基甲醇之反應者 10為異丙醇或THF，反應溫度為自20°C至這些溶劑的沸 點’大部分的式II化合物與無鹽的胍之反應宜於非質子 惰性溶劑類(例如THF，二曱氧基乙烷，二噁烷）中進行， 然而，如果是使用像是NaOH之鹼時，式π化合物與胍 之反應也可使用水做為溶劑。 15 當L為C1時，宜加入酸掃除劑，例如過量的滅，用 於結合反應產生的氯鹵酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組合二氫硫雜菲羧酸結構宜從適當的經取代之苯曱基 磺烷基類、苯基甲烷亞磺烷基類或苯基甲烷磺醯基類開 始’主要係使之發生所知之分子内的芳基-芳基偶合反應 20 (見 Chem. Rev· 95 (7)，2457 (1995)或，，金屬-催化的交聯 偶合反應”’ Diederich，Francois; Stang，Peter J.; Editors Germany (1998) Publisher ： (Wiley-VCH ^ Weinheim，Germany)，517)或 Tetrahedron (1998)， 54(3/4) ’ 263)，以適當的芳基鹵化物，例如芳基氯化 -10- ^紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格（21G x 297公爱) ^ -- 200404792 A7 B7 五、發明說明（9 ) 物，芳基邊化物’芳基碳化物，或與適當的芳基酯，例如 芳基甲磺酸酯或芳基三氟甲磺酸酯，與硼酸的偶合為較佳 者，在這些情況’硼酸官能被引入苯甲基與苯曱酸反應劑 兩者中’也為特佳地是使用雙(頻哪醇基）二硼，如揭露於
Tetrahedron Lett. (1997)，38(22)，3841_3844 中者，式 10 III代表這樣的起始材料，其中r⑴至r(9)與a及L具有 如所述的含義’且X與γ各為鹵素或_〇-S〇2CH3或 SC^CF3之基’較佳的催化性金屬為鈀，特別是其錯合物 Pd(dppf)2 ’反應是於偶極性非質子溶劑（宜為dmF或 DMA)中’在介於（TC與溶劑的沸點溫度間（宜為介於4〇。〇 與120°C間）進行。 15 R7
R8 R9
R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
II 20 戈 的竹生物且製自3-鼠硫基苯甲酸衍生物或由式 IV的3-亞硫基苯曱酸衍生物與式v的經活化之苯甲基衍 生物反應製之： -11-
200404792 A7 B7 五、發明說明（10 5
IV
V ill 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此情況中，z為易於進行親核性取代反應之釋離基， 例如氣，溴，碘，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸 根。 衍生物IV與v是於適當的溶劑(例如DMF，THF或 乙）中，使用像是三乙基胺或DIPEA之鹼，在介於_2〇 C與/谷劑沸點的溫度間之溫度下（宜為介於〇。〇與間） 反應。 芳醯基胍類通常是一種弱鹼類且其能結合酸形成鹽 類，適當的酸加成鹽類為與所有藥學可接受的酸類形成之 鹽類，例如形成的i化物類(特別是氫氯酸化物）、乳酸鹽 類、硫酸鹽類、檸檬酸鹽類、酒石酸鹽類、乙酸鹽類、鱗 酸鹽類、甲磺酸鹽類、對-甲苯磺酸鹽類等。 式I化合物為經取代的醯基胍類。 與已知的化合物類相比較，本發明的化合物在抑制 Na+/H+交換上，明顯地具有預期外的高活性。 就像已知的化合物類，它們沒有不想要的與不利的利 尿性質但具有極佳的抗節律不整性f，例如供治療因氧氣 缺乏而顯現的疾病方面，由於其藥學的性質，此化合物極 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 計 線 200404792 A7 B7 五、發明說明（u 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 適於作為具賴心臟組分的抗節律*整藥物，供預防 及治療梗塞，以及供治療心絞痛， 土 彳„ ^ 且匕們也以預防的方 式’抑制或大大減少缺血引起的傷害 :的過程，尤其是用於抑制缺血-引發 =整^由於其具有對抗病理的缺氧與缺i狀態之保護效 果，本發明的式工化合物，因其細胞内的Na+/H+交換機制 作用，可作為藥物供治療所有因缺血或原發或續發 引發的疾病所誘發之急性或慢性的傷害，使其可作為藥 物之用途，供外科手術細，例如於器官移植時，此化二 物可先被用於保護予者器官，並於摘下期間，保護摘下二 裔!(I列如以生理浴液處理或儲存期間），以及於轉移至受 者為B系統期間，·當進行血管造形（例如心血管與周圍血 :)外科手術時，此化合物同樣為具保護效果的有價值的 藥物，根據其對抗缺血引起的傷害之保護效果，此化合物 也適於作為一種藥物，供治療神經系統(尤其是CNs)之缺 血症，例如供治療中風或腦水腫，此外，本發明的式1化 合物同樣適於供各類型休克的治療，例如過敏性，心臟 性，血容積性與細菌性休克，此外，本發明的式j化合物 對細胞的增殖明顯有很強的抑制效果，例如成纖維細胞的 增殖與血管平滑肌細胞的增殖，式I化合物因此適於作為 有仏值的治療劑供治療因細胞增殖為原發的或繼發的原因 之疾病’並可因此被作為抗動脈粥瘤硬化劑，預防糖尿病 的晚期併發症、癌症、纖維變性病（例如肺纖維變性、肝 硬化或腎纖維變性）、器官肥大與增殖（尤其是前列腺增殖 # i 計 線 -13- 本纸張尺度適用標準(cns)A4規格⑵〇 χ 297公釐) 五 、發明說明 12 員 工 消 費 合 作 社 印 製 與前列腺肥大)之藥物。 物)之有1 °物為細胞的納質子對輪物(Na+/H+交換 ^之有效的抑制劑’此納_質子 _ 性高血磨，動脈硬化，糖尿病二…數的疾病(原發 5供測定的細胞中，例如紅 ^^增加於易於取得 ΛΑ,, . m 衣’血小板或白血球，本發明 =物ϋ此適於作為極佳的與簡單的科學工具，例如作 硬:分特殊的高血壓型，也健別動脈 1G;於預防性療法供預防高血壓的發展，== 發現’式〗的化合對血清脂蛋自有有益的效 ’：：般取得的知識所知，血脂質太高，所謂的高脂血 症，代表其杨脈《硬化的血#損傷的錢（尤其是冠 n之危險因子’因此為了預_及恢復動脈粥樣硬化 之知傷，降低升高的血清脂蛋白質就具有格外的重要性， 除了減低總血清膽固醇外，尤其重要的是減少此總膽固醇 中之特定的致粥瘤的脂質劃分（特別是低密度脂蛋白質 (LDL)與極低密度脂蛋白（VLDL))之比例，乃由於這些脂 質劃分代表致粥瘤的危險因子，相對地，對抗冠心病的保 護的功能是得自高密度脂蛋自，目此，高脂血衫但要降 低總膽固醇，也特別要降低血清膽固醇中之vld]^盥 LDL劃分，目前發現’式！的化合物對於降低血清脂質值 顯現有價值的治療可利用性，故，它們明顯降低升高的血 清LDL與VLDL農度’其為，例如増加攝食高膽固醇與 i 計 線 20 .14· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 0 V ； ^ 200404792 Α7 Β7 五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 高脂質的餐食或病理的代謝改變產生(例如與遺傳相關的 高脂血症）中可被觀察到者，它們可因此被用於消除致病 危險因子而供預防及恢復動脈硬化的損傷，這些不僅包括 原發性的南脂血症，也包括續發性的高脂血症，例如，伴 5隨糖尿病而來者，此外，式〗的化合物可賴減少受代謝 異ΐ性所誘發的梗塞，特別是明顯的減少誘發的梗塞大小 與嚴重性，式I化合物更導致有效的㈣以對抗異常代謝 所引起的内皮損害，此對抗内皮障礙症候的血管保護作用 使得式I化合物為有價值的藥物，用於預防與治療冠狀血 Η)管痙攣、動脈粥瘤產生與動脈粥瘤病、左心室肥大與擴張 的心肌病變，以及血栓形成的疾病；所述化合物因此有利 地被用於製造-種藥物供治療高膽固醇症；供製造一種藥 物供預防動Μ錢生；供製造__物供肋與治療粥 瘤更化症；供製造-種藥物供治療因升高的膽固醇值誘發 15的疾病；供製造-種藥物供預防與治療因内皮的功能障礙 引起的疾病；供製造-種藥物供預防與治療動脈粥瘤硬 化-引起的高血壓症；供製造—㈣物供肋與治療動脈 粥瘤硬化引起的血栓形成；供製造—種藥物供預防與治 療高膽固醇誘發的與内皮的功能障礙誘發的缺血性傷害與 2〇缺金後再灌流傷害，供製造一種藥物供預防與治療高膽固 醇誘發的與内皮的功能障礙誘發的心臟肥大、心肌病變與 充血性心臟衰竭(CHF);供製造一種藥物供預防與治療高 膽固醇誘發的與内皮的功能障礙誘發的冠狀動脈痙擎與心 肌梗塞，供製造一種藥物，其係配合併用降血壓物質[宜 -15-
200404792 五、發明說明（14) 為血管緊縮素轉換酵素(ACE)抑制劑類與血管緊縮素受體 拮抗劑類]用於治療上述的疾病類；併用式工㈣Νήε抑制 劑與降脂質活性成分{宜為HMG(〇A還原酶抑制劑[例如 羅伐斯>丁(1〇抑81&^11)與普伐斯汀(pr〇vastatin)]}，後者具 5降脂質的效果，經證明此為提升4^丽£抑制劑_ 脂質性質並減少活性組成分的使用量之有利組合，本案主 張投與式I的納/質子交換抑制劑類作為創新的藥物供降 f升高㈣質值，與併⑽/f子交換抑制劑類與降血壓 藥物及/或具降脂質活性的藥物。 10 本案也主張技與式1的鈉/質子交換抑制劑類，盥併用 鈉/質子交換抑制劑類與降血壓藥物，特別是與ACE抑制 劑類（例如與血管緊縮素受體拮抗劑類（例如 l〇Sartan) ’作為一種創新的藥物供治療cHF。 包含化合物Ϊ之藥物可經由口服、非經消化道、靜脈 内、直腸内或吸入等途徑投與，較佳的投與法要視疾病的 特殊顯現而疋，式Ϊ化合物可單獨或與藥學的賦型劑一起 被使用於獸醫學與人類醫學上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適於所要的藥學配方使用的賦型劑類為精於本技藝者 業知識所習知者，除了溶咖、凝膠形·類、栓 別基貝類、錠劑賦型細及其他的活性成分載劑類外，配 中有可月b使用’例如’ 4几氧化劑類，分散劑類，乳化劑 :員抑/包d類’矯味劑類，防腐劑類，助溶劑類或色素 類。 供口服使用的劑型下，活性化合物被與適於此目的之 -16- 200404792
添加物（例如載劑，助溶劑類或惰性稀釋劑類）混合，並用 傳統的方法轉變成適當的劑型，例如旋劑，包衣鍵劑，兩 片的膠U ’水性、酒精性或油質溶液類，可被使用的产 性載劑的實例為阿拉伯膠、二氧化鎖、破酸鎖、填酸卸二 5乳糖、葡萄糖或殿粉，尤其是玉米殿粉，製劑可被作成乾 或/"、、的粒刎適§的油質載劑或溶劑的實例為植物的動物 的油質，例如葵花油或魚肝油。 供皮下或靜脈内投與時，活性化合物被配製成溶液、 懸序劑或乳劑，有必要時可加入習用於此目的之物質，例 助/谷背]類乳化劑或其他的賦型劑類，適當的溶劑類之 貝例為水生理食鹽水或醇類，例如，乙醇，丙醇，甘 油，糖溶液(例如葡萄糖或甘露糖醇溶液），或是所提各種 浴劑類的混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的藥學配方供氣溶液或喷灑劑型式投與者，例如 15式I化合物之活性成分與藥學可接受的溶劑（例如，特別 是乙醇或水，或這類溶劑之混合液）配製成的溶液類，懸 浮劑類或乳液類，有需要的話，配方也可包含其他的藥^ 賦型劑類，例如介面活性劑、乳化劑與安定劑、以及一種 喷射氣體，這樣的製劑通常含有活性組成分的濃度為約 20 0·1至10，特別是約0.3至3%重量計，被投與之式Ϊ活性 組成分的劑量及投與頻率要視所用化合物之潛力與作用持 續時間而定，也要看受治療的疾病之本質與嚴重度，與被 治療的哺乳類之性別、年齡、體重與個別反應而定，平均 而言，對體重約為75公斤的患者，式i化合物的每曰劑 -17-
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=至/麵毫克/公斤，宜為_毫克/公斤，至多達 f·生席鞋&斤’且為至多達1毫克/公斤體重，對疾病的急 =下’，如在遭遇心肌梗塞後之即刻，可能有必要每 以旦用Sj更冋、特別是更頻繁(例如高達4個單獨的劑量） 劑量’特別是i.v.使用時，例如對加強照護的梗塞患者， 可能有需要對每公斤體重每天使用高達2GG毫克之劑量。 縮寫字一覽表： DIPEA 二異丙基乙基胺 10 DMA N ’ N-二甲基乙醯胺 DME 1 ’ 2_二甲氧基乙烷 DMF N ’ N-二甲基甲醯胺 EA 乙酸乙酯（EtOAc) Eq· m ϊ 15 MeOH 甲醇 Pd(dppf)2 [1 ’ r-雙(二苯基膦基)二茂鐵]免(11)氯八 一氣甲烧錯合物（1 : ” RT 室溫 m.p. 熔點 20 THF 四氫呋喃 實驗部分 合成二氫硫雜菲幾基胍之一般方法 階段1) 4->臭-5-氯石黃醯基-2-甲基苯甲酸甲基g旨 -18- 200404792 A7 B7 五、發明說明（η) 將12克的4- /臭-5-氣石黃醯基曱基苯甲酸 (J.Med.Chem· 1997，40，2017)與 2〇 毫升的硫醯氯一起加 熱沸騰迴流8小時以除去水分，再於旋轉濃縮器中減壓下 除去過量的琉醯氯，殘留物被置入約5〇毫升的乾甲苯並 5 再次濃縮，將粗製酸氣化物溶解於25亳升的無水甲苯， 添加1·7毫升的甲醇後，在50。(：下攪拌2小時，再添加 1·7毫升的甲醇，再於50°C下攪拌4小時，以200毫升的 EA稀釋反應混合物並以1〇〇毫升的飽和碳酸氫納水溶液 洗務’經硫酸納乾燥後’在真空下除去溶劑，可得到11.0 10 克的淡黃色油質物，無需精製而被使用於下一步驟中。 階段2) 2-溴-5-甲氧基羰基-4-甲基苯亞績酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將550毫克的NaS03溶解於2毫升的水中，並於70 °C下滴入溶解在2毫升DME中的337克之4-溴-5-氯磺醯 15 基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液，於滴入期間，溶液變成弱酸 性(pH=5)，然後在70°C下攪拌混合物經2.5小時，冷卻 後，以HC1水溶液調整至pH=l-2，以50毫升的EA稀釋 並以50愛升的飽和氯化納水溶液洗務，經硫酸納乾燥 後，在真空下除去溶劑，可得到228毫克的淡黃色油質 20 物，無需精製而被使用於下一步驟中。 階段3) 4-溴-5-(2-溴苯基曱磺醯基)-2-曱基苯曱酸甲基酯 將150毫克(0.51毫莫耳）的2-溴-5-曱氧基羰基-4_曱基 苯亞磺酸(階段2)溶解於1.5毫升的DMF中，對其加入溶 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7
五、發明說明（IS 解於0.5毫升DMF中之128毫克(〇·51毫莫耳）的2-溴苯 甲基溴化物，與〇·1毫升(0.56毫莫耳)之DIPEA，在室溫 下攪拌混合物經16小時以排除水分，將反應溶液過濾， 以20毫升的ΕΑ稀釋並以20毫升的1Ν鹽酸洗滌，再以 20毫升的5%強度鹽水洗滌，將有機層加壓通過乾燥筒 (無水硫酸鈉），筒子再經5毫升ΕΑ洗滌，濾液予以濃 縮，粗製品藉製備性HPLC純化。 配合下面的一般反應方程式 15 10
Br 產物階段2 可依類似的方法製備得下面的產物 產物 〇
產物階段 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 苯甲基溴 1- 溴-2·(溴甲基)萘 -—---—__ 2- 溴-4-甲基苯曱基 溴化物 1-溴-2-溴甲基-4-氯 溴曱基-4-氟 4-溴-5-(1-溴萘-2-基曱磺醯基)_ 2-甲基苯甲酸甲基酯 -------- 4-溴-5-(2-溴-4-甲基苯基曱項'醯 基)-2-甲基苯甲酸 溴-5-氯^醯 12-甲基苯甲酸 甲磺醯 -20- 線 士紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7
五、發明說明（D 苯 基)-2-甲基苯甲酸甲基醋_ 6 1-溴-2-溴甲基_3•氟 苯 4-溴-5-(2-溴-6-氟苯基甲磺醯 基)-2-甲基苯甲酸甲基酉旨_ 7 2-溴-1-溴甲基_4_氯 苯 4-溴-5-(2-漠-4-氯苯基曱石黃酸 基>2-甲基苯甲酸甲基酯 8 1-溴-2-溴甲基·冬甲 氧基苯 4-溴-5-(2_溴-5-甲氧基苯基甲磺 醯基)-2-甲基苯甲酸甲基酯 9 1-溴-2-溴甲基氯 苯 4-漠-5-(2-漠_6_氯苯基甲石黃酿 基)-2-甲基苯甲酸甲基醋_ 10 2-溴臭曱基-3-曱 基苯 4-溴-5-(2-溴-3-曱基苯基曱磺醯 基)-2-甲基苯甲酸甲基酯 11 1-溴-2-溴甲基-4_甲 基苯 4-漠-5-(2-漠-5-甲基苯基甲石黃酸 基)-2-甲基苯甲酸曱基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 那些無法購得的所用苯甲基溴化物類可由相關的甲基 芳族化合物，藉由與N-溪琥珀亞醯胺進行游離基溴化反 應而得，或是由苯甲基醇經由與水性HBr或甲磺醯基氯 5化物/三乙基胺，接著與四丁基銨溴化物的反應而得，粗 製品與1毫升的乙腈/水(9 : 1)攪和，可能添加〇·2毫升的 DMF，經由筒子吸引過濾，以〇·5毫升的乙腈/水(9 : ^洗 滌，沈澱的固體被置於真空烘箱中，於50°C下乾燥，根 據HPLC/MS之分析，純度>80%，由於母液中仍含有大比 10 例的產物，故將其經由製備性HPLC純化。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 五、發明說明（2〇 ‘氣-9-硫雜菲_7、緩 階段4) 6-甲基-9，9-二酮基-9，1〇_二 酸甲基酯 10 將68毫克(0.266毫莫耳）的雙(頻哪醇基)二蝴、7丨毫 克（0.725毫莫耳）的乙酸鉀與9毫克（〇〇12毫莫耳）= Pd(dppf)2 —起置入2毫升的DMA中，對其加入溶解於* 毫升DMA中之112毫克(0.242毫莫耳）的冬溴_5_(孓漠笨 基甲磺醯基)-2-曱基苯甲酸甲酯（階段3)，然後在8(rc 下，保護性氣體存在下將混合物攪拌過夜，反應溶液經由 矽膠過濾後，以20毫升的EA洗滌，有機層以水與5〇/〇強 度鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後於真空下濃縮，粗製品 藉製備性HPLC純化。 配合下面的一般反應方程式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 〇
,R7 、R8 產物階段3) 可依類似的方法製備得下面的產物： 22-
C
產物階段4) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（21) 編號 產物 2 2-甲基-5，5-二酮基-5，6-二氫-5-硫雜苯並[c]菲-3-羧酸曱基酯 3 3，6-二甲基_9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧 酸甲基酯 4 2-氯-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧 酸甲基酯 5 3-氣-6-曱基-9 ’ 9-二顯I基-9 ’ 10-二氮-9-硫雜菲-7-竣 酸甲基酯 6 1-氟-6-曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧 酸甲基酯 7 3-氣-6-曱基-9 ’ 9-二顚I基-9 ’ 10-二氮-9-硫雜菲-7-竣 酸甲基酯 8 2-曱氧基-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氩-9-硫雜菲-7-羧酸甲基酯 9 1-氯-6-曱基-9 ’ 9-二酿I基-9 ’ 10-二氮-9-硫雜菲-7-魏 酸曱基酯 10 4，6-二甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7_羧 酸甲基酯 11 2，6-二甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜菲-7-羧 酸甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段5) 二氫硫雜菲羰基胍類，一般方法 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7
〇
H2N 丫 NH NH, HCI 產物階段4)
15 將53毫克(〇·5毫莫耳）的第三丁氧化舒懸浮於2毫升 的乾DMF巾，對其加人50毫克(0.55毫莫耳）的脈=酸 1〇鹽二在室溫下攪拌30分鐘以除去水分，然後加入溶解於 1耄升DMF的得自階段4之酯，在室溫下將混合物攪拌 過夜’濾下沈澱的鹽類，濾液立即以製備性HpLC純化 (柱層物質Merck Supersphere RP18e，帶〇·ι%甲酸緩衝液 之乙腈/水梯度流洗），所得產物經分析的HPLC/MS於
Agilent系列11〇〇系統上鑑定，以正離子化進行質量檢 出。 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 20 方法A : 柱層： MERCK LiChroCart 55-2 充填： PuroSpher STAR RP18 流速： 0.75毫升/分鐘 溫度 I 40°C 梯度：
溶劑A 溶劑B 乙腈/水(90 : 10)+0.5%甲酸 乙腈/水（10 : 90)+0.5%曱酸 24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200404792 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 )
時間 [分鐘] 溶劑B [%] 0.00 95.0 0.50 95.0 1.75 5.0 4.25 5.0 4.50 95.0 5.00 95.0 6.25 STOP 方法B : 柱層 YMC J，Sphere ODS H80 充填 4// 流速 1 ·0宅升/分鐘 溫度 30°C 梯度 溶劑A 水+0.05%三氟乙酸 溶劑B 乙腈 時間 [分鐘] 溶劑B [%] 0.00 10.0 2.50 95.0 3.30 95.0 3.35 10.0 3.60 STOP -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7
五、發明說明（24 ) 實例Ml中標題化合物是由合成二虱硫雜菲羰基胍類的 一般方法被合成： 5實例i K6-曱基-9，9-二銅基_9，1〇-二氫冬硫雜菲^ 羰基)-胍鑌甲酸酯
〇”〇 H r H〇人〇H2N
10 MS (ES) ·· 330 (M+l)+ 滯留時間 2·384 分鐘(220 11111 ’ 方法 A) 15 實例2 : N-(2-甲基-5，5-二酮基-5，6-二氫硫雜苯並[c] 菲-3-羰基)-胍鑕甲酸酯 〇、、◊〇
HN H〇〜〇H2N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
X MS (ES) : 380 (M+l)+ 滯留時間 1.793 分鐘(220 nm，方法 B) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（25 ) 實例3 : N-(3，6-二甲基-9，9-二酮基-9，10-二氳-9-硫雜 菲-7-羰基胍鏽甲酸酯
MS (ES) : 344 (M+l)+滯留時間 2.411 分鐘(220 nm，方法 10 A) 實例4 · N-(2 -氣-6-曱基-9 ’ 9-二酬基-9 ’ 10 -二鼠-9-硫雜 菲-7-羰基)胍錯甲酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 MS (ES) : 364 (M+l)+滯留時間 2.390 分鐘(220 nm，方法 A) 實例5 : N-(3-氟-6-曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜 菲-7-羰基)胍鑌甲酸酯 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（26 ) Η Λ
F MS (ES) ·· 348(M+1)+滯留時間 2.215 分鐘(220 nm，方法 A) 實例6 : N-(l-氟-6-甲基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜 菲-7-羰基)胍鑌甲酸酯 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1 15 MS (ES) : 348 (M+l)+滯留時間 2.218 分鐘(220 nm，方法 A) 實例7 : N-(3-氯-6_曱基-9，9-二酮基-9，10-二氳-9-硫雜 菲-7-幾基)脈錯甲酸酉旨
-28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（27 ) MS (ES) : 364 (M+l)+滯留時間 2.394 分鐘(220 nm，方法 A) 實例8 : N_(2·甲氧基冬曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫斗 5 硫雜菲-7-幾基)脈錄甲酸S旨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
10 MS (ES) : 360 (M+l)+ 滯留時間 2.271 分鐘(220 nm，方法 A) 實例9 · N-(l-氯-6-甲基-9，9-二嗣基-9 ’ 10·二氫·9_硫雜 15 非-7-幾基)脈鎮甲酸酉旨 1 20 MS (ES) : 364 (M+l)+滞留時間 2.358 分鐘(220 nm，方法 A) 實例 10 ·· N-(4，6-二曱基-9，9-二酮基-9，10-二氫-9-硫雜 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（28 菲-7-羰基)胍鏘甲酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES) : 344 (M+l)+滯留時間 2.302 分鐘(220 nm，方法 A) 10 實例11 : Ν·(2，6_二甲基_9，9-二酮基_9，10-二氫冬硫雜 菲-7-羰基)脈錯甲酸酯 15 MS (ES) : 344 (M+l)+滯留時間2·671分鐘(22〇臟，方法 Α) 2〇 傑生(Jansen)NHE抑制作用法 NHE·1抑制作用IC50 [nM]的測定方式如下： 於表現人類NHE-1的經轉殖感染之細胞株中藉測量 回復的pHi以FLIPR分析供測定NHE_1抑制劑類。 此分析是於附有黑-壁(black-walled)與清楚底座的96 -30- f紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（29) 槽微價板之FLIPR(螢光影像板讀取機）中進行，表現各種 NHE亞型（親代細胞株LAP-1[得自Prof. pouyss0gur， Nice]顯現無内生的NHE活性作為突變與接續的選擇結 果），在前一天以每槽約25000細胞的濃度種入。[供經轉 5 殖感染的細胞之生長培養基(Iscove+10%胎兒牛血清）中， 額外地包含G418，作為選擇抗生素以確保經轉殖感染之 序列之存在。]
實際的分析時，除去生長培養基並對每槽添加1〇〇微 升的載入缓衝液(5微莫耳BCECF-AM [2,，7，-雙(叛基乙 10 基）-5-(與6-)-羧基螢光體，乙酸基甲基酯]於2〇 mM NH4Cn，115 mM NaC 卜 1 mM MgCl2，1 mM CaCl2，5 mM KC1，20 mM HEPES，5 mM 葡萄糖；pH 7.4 [以 KOH 調 整]，然後將細胞置於37°C下培育20分鐘，此培育下導致 螢光染料被載入細胞，其中螢光的強度視pHi而定，且 15 NH4C1使得細胞微帶鹼性。[非螢光的染料先驅物BCECF-AM是一種可穿透細胞膜的酯，真正的染料BCECF不能 穿透細胞膜但被酯酶釋放於細胞内部。] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經此培育20分鐘後，其含有NH4C1且不帶有 BCECF-AM者，在細胞洗蘇器(Tecan Columbus)中洗滌三 20 遍，每次使用400微升的洗滌緩衝液（133.8 mM膽鹼氯化 物，4.7 mM KC1，1.25 mM MgCl2，1.25 mM CaCl2，0.97 mM K2HP04，〇·23 mM KH2P04，5 mM HEPES，5 mM 葡 萄糖；pH 7·4 [以KOH調整]，殘留於每槽的體積為90微 升（可能為50-125微升），此洗滌步驟除去游離的BCECF- -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） S21： 200404792 A7 B7 五、發明說明（30) AM並導致，除去了外部的NH/離子之故，細胞内的酸 化作用（約 pHi 6.3 - 6.4)。 由於細胞内的NHU+與NH3之平衡與H+受到細胞外的 NH/被移除之干擾與接續同時的nh3穿越細胞膜，洗滌 5過程導致Η殘留於細胞内，使得細胞内酸化，持續夠久 的話，最後可能導致細胞死亡。 « 很重要的一點為，洗滌的緩衝液是不含鈉的（<;1 mM)，乃由於細胞外的鈉離子將導致pffi經由選殖的 NHE等型物的活性得到立即的復元。 10 就所有所使用的緩衝液（載入緩衝液、洗滌缓衝液、 復元缓衝液）同樣重要的是不能含有任何的HCCV離子， 乃由於碳酸氫根的存在將導致存在於親代LAP-1細胞株 中與干擾性碳酸氫根相關的pHi調節系統之活化反應。 帶酸化的細胞的微價板，再(於酸化後至多達20分鐘) 麵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15被轉移至FLIPR，於FLIPR中，細胞内的螢光染料以由 氬氣雷射光產生之波長為488 nm的光激發，選定測定參 數（雷射功率，照射時間與附於FLIPR上之CCD照像機的 鏡徑)使得每槽的螢光訊號為介於30 000與35 000螢光單 位間。 20 在FLIPR中的真正測量是經由軟體控制，每兩秒以 CCD照像機拍照一次，十秒後，藉附在FLIPR中的96-槽 吸管（pipettor)，添加90微升的復元緩衝液（133.8 mM Nad，4.7 mM KC1，1.25 mM MgCl2，1.25 mM CaCl2， 0.97 mM K2HP04，0.23 mM KH2P04，10 mM HEPES，5 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A7 B7 五、發明說明（3i
葡萄糖；ρΗ 7·4 [以K0H調整])，引發細胞内的pH 之復元。 正對照組各槽（100% NHE活性）為那些被添加純的復 元緩衝液者，而負對照組(0% NHE活性）為接受洗滌緩衝 液者’所有其他的試驗槽被加入具兩倍於試驗物質濃度的 復元緩衝液，FLIPR中之測量終止於60個測量後(2分 鐘）。 10 將原始數據輸入至活性基本程式（Activity Base program) ’程式首先計算各試驗物質濃度的丽E活性， 並從這些汁异出各物質之jC%，由於實驗全程中，復 元的進展並非全為線型變化，但由於在較高的_值下減 弱的NHE滩於最後會消失，故鄉纽對照組的營光 增加為線型變化的部分測量進行評估相當重要。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 實例 —E-1抑帝邊^5〇 [_ 1 15.6 _2 24.2 3 8.6 __4 10.8 —5 15.6 6 16.5 —Ί 11.7 —8 10.2 —9 13.9 —10 67.7 11 ——二_ 19.5 ------ -33-
Claims (1)
- 200404792 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 k 一種式I之二 氣硫雜菲羰基胍R7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R(l)與 R(3) 分別獨立地為氫，具丨，2，3或4個碳原子之 烧基’具1，2，3或4個碳原子之烷氧基， 氟，氯，溴，碘，CN，NR(10)R(11)，-〇p-(CH2)n.(CF2)x-CF3 ^-(SOm)p.(CH2)n-(CF2)x-CF3 ； R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個破 原子之烷基或-(CH2)n-(CF2)x-CF3 ; m 0，1 或 2; η 〇，1，2,3,4,5或6; X與ρ 分別獨立地為0或1 ; R(2)為氫，氟，氣，溴，碘，CN，具1，2，3或4 個碳原子之烷基，曱氧基，具3，4，5，7或8 個碳原子之環烷基， R(4)與 R(5) -34 - 91599-申請專利範圍 本紙張尺度適用中國國家標準(〇^)八4規格（210x297公釐） 200404792 A8 B8 C8 ------- D8 六、申請專利範圍 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烧 基； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之烷 5 基，具1，2，3或4個碳原子之烧氧基，氟， 氯，溴，碘，CN，NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r (CF2)S-CF3 或-(SOw)r(CH2)u-(CF2)v-CF3 ; R(12)與 R(i3) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原 10 子之烷基； w 〇，1 或 2 ; r與u 0，1，2，3，4，5或6; q，s，t 與 v 15 分別獨立地為0或1 ; 或 R⑹與R⑺或R⑺與R⑻或R⑻與R⑼ 一起與攜载它們之苯基環為萘環系； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A -S- 5 -SO-^-S〇2- 2〇 以及其藥學適當的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項的式I化合物，其中的含義 為： R⑴與R(3) 分別獨立地為氫，甲基，乙基，曱氧基，乙氧 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200404792 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基，氟，氯，CN，NR(10)R(11)，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ; R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，曱基 CF3 ; m 0，1 或 2; η 0，；l，2 或 3 ; p 分別獨立地為0或1 ; R(2)為氫，氟，氯，CN，具1，2，3或4個碳原子 之烷基，甲氧基，具3，4，5或6個碳原子之環 烧基， R(4)與 R(5) 分別獨立地為氫，曱基或乙基； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，具1，2，3或4個碳原子之 烷基；甲氧基，乙氧基，氟，氯，CN， NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r-CF3 或-(SOw)t-(CH2)u-CF3 ; R(12)與 R(13) 分別獨立地為氫，曱基或乙基； w 0，1 或 2 ; r與u 0，卜2或3 ; q與t 乙基或-CH2- -36 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 分別獨立地為0或1 ; 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； 5 A -S- ’ -SO-或-S〇2- 以及其藥學適當的鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1或2項的式1化合物，其中的 含義為： R⑴ 10 氫，甲基，乙基，曱氧基，乙氧基，氟，氯， NR(10)R(11)，-Op-(CH2)n-CF3 或-(SOm)p-(CH2)n-CF3 ; R(10)與 R(ll) 分別獨立地為氫，曱基，乙基或-ch2-15 CF3 ； m 0，1 或 2; η，p 分別獨立地為0或1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2)為氫，氟，氯，曱基，具3, 4, 5或6個碳原子 之環烧基， 20 R(3)，R(4)與 R(5) 氫； R(6)，R(7)，R(8)與 R(9) 分別獨立地為氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氟， 氯，NR(12)R(13)，-Oq-(CH2)r-CF3 或-(S〇w)t- -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A8 B8 C8 _D8__ 六、申請專利範圍 (CH2)U-CF3 ; R(12)與 R(13) 分別獨立地為氫，甲基或乙基； w 0，1 或 2 ; 5 q，r，t 與 u 分別獨立地為0或1 ; 或 R(6)與 R(7)或 R(7)與 R(8)或 R(8)與 R(9) 一起與攜載它們之苯基環為萘環系； 10 A -S- ’ -SO-或-S〇2-以及其藥學適當的鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的式I化合 物，其中的含義為： R⑴ 15 氫，曱基，甲氧基，乙氧基，氣， NR(10)R(11)，-0-CH2-CF3 或-(SOmV(CH2)n-CF3 ; R(10)與 R(ll) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分別獨立地為氫，甲基，乙基或-ch2-20 CF3 ; m 0，1 或 2; p 0 或 1 ; R(2)為氩，氟，氣或曱基； R(3)，R(4)與 R(5) -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404792 A8 B8 C8 ------ 六、申請專利範圍 氫； R(6)，R(7)，R(8)與 r(9) 分別獨立地為氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氟， 氣，-0-CH2-CF3 或-(SOw)r(CH2)u-CF3 ; 5 w Ο，1 或 2 ; t與u 分別獨立地為〇或1 ; 或 R(6)與 R(7)或尺(7)與 R(8)或尺(8)與 R(9) 10 一起與攜載它們之苯基環為蓁環系； A -S02- 以及其藥學適當的鹽類。 5·根據申請專利範圍第1項的式j化合物之用途，用於 製造一種供治療或預防因缺血狀態引起的疾病之藥 15 物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6· 種供治療與預防因缺血狀態引起的疾病之方法，其 係包括使有效量的根據申請專利範圍第丨項的式工化 合物混合上傳統的添加物並以適當的劑量型式投與。 7·根據申請專利範圍第工項的式！化合物之用途二用於 2〇 冑造一種供治療或預防心肌梗塞與節律不整的藥物。 8·根據申請專利範圍第！項的式工化合物之用途，用於 製造一種供治療或預防心絞痛的藥物。 9·根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 製造一種供治療或預防心臟的缺血狀態之藥物。 -39 -200404792 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 10. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 製造一種供治療或預防周圍與中樞神經系統以及因中 風造成的缺血狀態之藥物。 11. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 5 製造一種供治療或預防周圍器官與四肢缺血的狀態之 藥物。 12. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 製造一種供治療中風狀態之藥物。 13. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 10 製造一種供外科手術及器官移植期間使用之藥物。 14. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 製造一種供外科手術時保存與儲存移植體之藥物。 15. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 製造一種供治療因細胞增殖為主要的或續發的原因之 15 疾病的藥物。 16. 根據申請專利範圍第1項的式I化合物之用途，用於 製造一種供治療或預防脂質代謝疾病之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17. —種醫藥品，其係包含有效量的根據申請專利範圍第 1至4項中一或多項的式I化合物。 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404792 ㈠、本案指寒伐表圖爲::第_^圖（無).' ：：-：：：：：'：；：；/：'； '： Χ：；!·ί ：'：：：：：： (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明I第2-丨頁
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