TW200413009A - Biphenyls and fluorenes as imaging agents in alzheimer's disease - Google Patents

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Description

200413009 C1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的生物活性化合物、使用經放射標 記的化合物診斷顯像的方法及使用經放射標記的化合物的 方法。 【先前技術】
阿滋海默症（AD )是一種愈來愈嚴重的神經退化疾 病，特徵爲認知衰退、不可逆的記憶喪失、迷失方向及語 言損傷。AD腦部剖面的驗屍調查揭露出大量由澱粉樣蛋 白-β ( Α β )肽及許多的神經原纖維纏結（NF T s )所組成 的衰老斑（SP s )，該神經原纖維纏結係藉由高度磷酸化 的τ蛋白質細絲所形成的（最近的評論及額外的引證，請 參考 Ginsberg，S· D.，a/·， vv Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders, 〃 in Cerebral Cortex: N e it rodegene r a t i v e and Age-related Changes in S / r ii c t u r e and F u net i ο n of Cerebral Cor ie x, K 1 u w e r Academic/Plenum， NY (1999)， pp. 6 0 3 - 6 5 4 ； Vogelsberg-Ragaglia, V.， et al、、Cell Biology of T a u and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease, ’’ Alzheimer’s Disease, L i p i n c o t, Williams &
Wil kins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。家族的 AD (FAD ) 是由在A前驅蛋白質（APP )、早老1 ( PS 1 ) 及早老2 ( PS2 )基因上的多樣突變所導致的（Ginsberg5 S. - 5- (2) (2)200413009 D . 5 e t a 1.， vv Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders, ” in Cerebral Cortex: N e u r o d e g e n e r a t i v e and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, K1 u w e r
Academic/Plenum, NY ( 1 99 9), pp. 603 -65 4 ； Vogelsberg-Ragaglia， V·， et alCell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease, ” Alzheimer’s Disease, Lipincot， Williams &
Wilkins，Philadelphia，PA( 1 999)，pp.3 5 9-3 72)。 然而對構成AD真正的機構並不完全了解，硏究所有 引起FAD突變因此大大地增加Αβ肽的多種澱粉樣蛋白基 因42-43胺基酸長型的產生。因此，至少在FAD中，Αβ 生產的失調似乎足以引起導致神經退化因素的串聯。更確 切地，澱粉樣蛋白串聯假說建議在腦部的細胞外纖維Α β 聚集的形成可能是 AD 發病的主因（Selkoe，D. J.， vv Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer’s Disease，" Alzheimer’s Disease, Lipincot. Williams & Wilkin s?Philadelphia5 PA(1999)?pp. 293-310 ； S e 1 k o e ? D. J·，J. Am· Med. Assoc. 2 8 3:1 6 1 5 - 1 6 1 7 (2000) ; Naslund， J·， e t at·， J. Am. Med. Assoc. 283:1571-15 7 7 (2000); Golde， T . E . 5 et a 1., Bio chimi c a et Biophysica Acta 1 5 02:1 72- 1 8 7 (2000))。 在試著抑制腦部纖維A β的產生及減低腦部纖維A β的 聚積的各種方法現在正以可能治療 AD方式予以評估 (3) (3)200413009 (Skovronsky, D . M.及 Lee, V . M . ? Trends Pharmacol. S c i 74 1 ( 1 999)； Wolfe, M. S.? et al., J. Med. Chem. 41:6-9 ( 1 9 9 8 ) ； Moore, C. L.? et aL, J. Med. Chem· 4 3:3 43 4 -3 4 4 2 (2000) ； F i n d e i s ? M . A .， B io chiinic a et B iophysic a
Acta 1502:76-84 (2000) ; Kuner ? P.，Bohnmann, et al., J. 5/0/. CZ/em· 275:1 673 - 1 678 (2000))。因此，有很大的興趣 去發展特異性地結合纖維 Αβ聚集物的配位基。因爲細胞 外的SPs是易受影響的標的，這些新的配位基在現存患者 的AD澱粉樣蛋白生成的硏究中可充當活體內的診斷工具 及充當顯現Αβ漸進沉積的探測工具。 爲這目的，已報導數種引人興趣的的方法以開發纖維 Αβ聚集物特異性的配位基 （Ashburn，Τ· Τ·，" a/·，Ckm· Biol. 3:351-358 (1996) i Han, G. Et al., J. Am. Chem. Soc. 1 1 8:45 06-4 5 0 7 ( 1 9 96) ； Klunk, W. E.? et al., Biol·
Psychiatry 3 5:627 ( 1 9 94) ； K1 υ n k 5 W. E·， et al., Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995)； Klunk, W. E.5 et al., Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997)； Mathis， C . A . ? e t al., pr o c. Xiith Inti. S y m p · Radi op h ar m. Chem.} Uppsala, Sw e den\9 A-9 5 ( 1 997) ； Lorenzo, A.及
Yankner，B . A. ? Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A . 9 1:1 2 2 4 3 - 1 224 7 ( 1 994) ; Zhen? W.? et al., J. Med. Chem· 42:2 8 05 - 2 8 1 5 ( 1 99 9))。一種方法係以受高度共軛的柯胺-G ( CG) 及剛果紅（CR )爲基礎，且後者已用於AD腦部剖面的驗 (4) (4)200413009 屍調查中SPs及NFTs的螢光著色（Ashburn，T. T·，d α/.， Chem. Biol. 3:3 5 1 - 3 5 8 ( 1 996)； Klunk, W. E.? et 〇L, J. Hisiochem· Cytochem. 3 7:1 2 7 3 - 1 2 8 1 ( 1 9 8 9)) 〇 糸吉合至 CR、CG及CG的溴-及3’-碘衍生物的纖維Αβ聚集物 的抑制常數（Ki)分別被報導爲2,800、370,300及250 nM(Mathis， C· A·， e t a l., Proc. XI Ith Inti.
Sy mp . R a di o p h a r m. Chem ., Uppsala, Sm^ e d e n : 9 4 - 9 5 ( 1 9 97))。這些化合物已顯現出選擇性結合至活體外的Αβ (1-40 )肽聚集物及結合至AD腦部剖面的纖維Αβ沉積物 (Mathis, C. A.5 et a 1., Proc. XI Ith Inti. Symp. Radi oph arm Che m., Uppsala, Sweden: 94-95 (1997)) ° 澱粉樣蛋白分解是一種以患者組織中各種不溶纖維蛋 白質的堆積爲特色的狀況。澱粉樣蛋白沉積物係藉由澱粉 樣蛋白質的聚集，接著聚集物及/或澱粉蛋白質的另外組 合，而形成的。在腦部中β -澱粉樣蛋白（Α β )肽的聚集物 的形成及堆積是AD發展及漸進的關鍵因素。澱粉樣蛋白 肽、Α β ! _4 〇及Α β ! _4 2的纖維聚集物是源自澱粉樣前驅物蛋 白質的主要新陳代謝的肽，該澱粉前驅物蛋白質形成於 AD患者的衰老斑及腦血管澱粉樣蛋白沉積物上（Xia5 W.， et aL, J. Proc· Natl. Acad. Sci. U.S.A. 9 7:92 99-93 04 (20 00))。預防及逆轉Αβ斑形成現正作爲治療該疾病的指 標（Selkoe，D.，J. JAMA 283:1615-1617 (2000) ; Wolfe，Μ. S.，e t al·，J. Med. Chem. 4 1:6 -9 ( 1 99 8) ； Sko vronsky 5 D. M.，及 Lee, V. M.， 7>⑼心 以厂 21:16 卜 163 -8 - (5) (5)200413009 (2000)) 〇 除了澱粉樣蛋白沉積物於阿滋海默症中的角色之外， 澱粉樣蛋白沉積物的存在已顯示在疾病中，例如，地中海 熱、Mu ckle-Wells徵候群、自發性骨髓瘤、澱粉樣蛋白多 神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身老年性澱粉樣變性、澱 粉樣蛋白多神經病、帶有澱粉樣變性之遺傳性腦部出血、 Down’s 徵候群、Scrapie、Creutzfeldt-Jacob 疾病、庫魯 病、Gerstamnn-Strausse-Scheinker 徵候群、甲狀腺的髓 癌、孤立的心房澱粉樣蛋白、洗腎患者的β2-微球蛋白澱 粉樣蛋白、包涵體肌炎、肌肉消耗病的β2-澱粉樣蛋白沉 積物及Langerhans糖尿病類型II胰島瘤的島。 因此，迫切尋找檢測及定量患者澱粉樣蛋白沉積物的 簡單非侵入方法。目前，澱粉樣蛋白沉積物的檢測包含切 片檢查法或驗屍法的組織分析。兩方法皆有缺點。例如， 驗屍法僅可用於死後診斷。 顯像劑可以兩種類型同位素爲基礎。99mTc ( T1/2， 6 小時；1 4 0 K e V )及 12 31 ( T ! / 2，1 3 小時；1 5 9 Κ e V ) 慣常用於單光子發射計算斷層攝影術（SPECT )，然而 Η(：(Τ1/2， 20 分鐘；511 KeV)及 18卩（！^/2， 11〇 分 鐘；5 1 1 KeV ) 通常用於正電子發射斷層掃描術 (PET )。 活體內澱粉樣蛋白沉積物的直接顯像是困難的，因爲 沉積物與正常組織具有相同物理性質（例如，密度及水含 量）。試圖使用核磁共振成像術（M RI )及輔助電算體層 (6) (6)200413009 成像（CAT )以顯像澱粉樣蛋白沉積物是令人失望的，及 僅在某些有利的條件下檢測到澱粉樣蛋白沉積物。此外， 用抗體、血淸澱粉樣P蛋白質或其他探測分子以標記澱粉 樣蛋白沉積物的努力已提供對組織周圍的一些選擇性，但 對組織內部的顯像差。 檢測活體腦部Αβ聚集物的有利配位基必須越過未受 損傷的血-腦阻礙。因此，腦攝取可藉由使用具有相當小 分子尺寸（與剛果紅相比）及經增加親油性的配位基而予 H 以改善。高度共軛的硫黃素（S及Τ )通常被充當染料以 對 AD腦部 Αβ聚集物染色（Eihaddaoui，Α.，Η α/·， Biospectroscopy 1 ； 3 5 1 -3 5 6 ( 1 9 9 5 ))。這些化合物以 相當小分子尺寸的苯並噻唑爲主。 顯像及定量患者澱粉樣蛋白沉積物的非侵入技術是有 用的。此外’抑制澱粉樣蛋白質聚集形成澱粉樣蛋白沉積 物之化合物及測定化合物抑制澱粉樣蛋白質聚集能力的方 法是有用的。 肇 【發明內容】 〔發明槪述〕 本發明提供式I、II、III、IV、V或VI之新穎化合 物。 本發明亦提供診斷組成物，該組成物包括式I、π、 III、IV ' V或VI之經放射標記的化合物及藥學上可接受 的載體或稀釋劑。 -10- (7) (7)200413009 本發明另提供顯像澱粉樣蛋白沉積物的方法’該方法 包括使可偵測量的式I、Π、III、IV、V或VI之經放射標 記的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺或前驅藥導 入至患者。 本發明亦提供抑制澱粉樣蛋白質聚集的方法’該方法 包括使澱粉樣蛋白抑制量的式I、11、111、I V、V或V I之 化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺或前驅藥投予至 哺乳動物。 本發明的另一觀點係關於供合成文中所述之式I、 11、111、I v、v或v I之澱粉樣蛋白抑制及顯像化合物的 方法及有用的中間體。 〔發明詳述〕 本發明的第一觀點係關於式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中 R1、R2及R3係獨立選自氫、鹵素、C】-5烷基、氰 基、羧基（Cm)烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺基、二 甲基胺基、鹵基（C^s)烷基、甲醯基及具有下式之四牙 -11 - (8) (8)200413009 金屬配位基部分=
其中，R16、R17、R18、R】9、R20、R21、R22、R23、R25、 R26、R27、R28及R29係獨立選自氫、鹵素、C!.5烷基、氰 基、羧基（C!-5 )烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺基、二 甲基胺基、鹵基（Cy)烷基、苯基（Cu)烷基、C3_6 環烷基、雜環基（C!_5 )烷基及羰基，及Rp爲氫硫基保 護基， R4係選自 a. Cm烷硫基， b. 鹵基（Ch)烷基， c . 鹵基（C】· 5 )烷氧基， d. 羧基（C5 )烷基， e. 羥基， f. ( Ci.5 )烷氧基， g. NR5R6，其中 R5及R6獨立地爲氫、氟（Cy )烷基或C】.5烷基， h. 苯基（C^5 )烷基， i. C6_1()芳基， -12 - (9) (9)200413009 j. 雜芳基， k. 雜環基， l. 雜環基（Cb5)烷基，及 m . c 3 · 6環院基， 其中該苯基（Cm)烷基、C6-1G芳基、雜芳基、雜環基、 雜環基（CU5)烷基或（：3_6環烷基被下列取代基之一者取 代：Ci-5《兀硫基、院基礦釀基、甲氧基、經基、二甲 基胺基或甲基胺基， 及 X 爲氫、鹵素、]251、1231、1311、〗8F、76Br、77Br 或 S η (院基）3。 涵蓋在式I範圍內之有用的化合物包括其中 R 1、R2 及R3係獨立地由上述之群類中所選出者之化合物。較佳 地，R1、R2及R3爲氫、（：】·5烷基或上述之四牙金屬配位 基部分。 有用的式I化合物亦包括該等化合物，其中R4係如 上所述者。較佳地，在式I範圍下，R4的較佳者包括鹵基 (c 1 .5 )院基、羥基、c】· 5院氧基及N R5 R6，其中R5及 R6獨地爲氫、鹵基（C ! _ 5 )院基或C】_ 5院基。更佳地， R4爲NR5R6，其中R5及R6獨立地爲氫、鹵基（Cl 5)烷 基或Cw烷基。在一最佳具體例中，R1、R2及R3爲氫或 上述之四牙金屬配位基部分，及R4爲NR5R6，其中R5及 R6獨立地爲氫、鹵基（C】.5)烷基或C】.5烷基。在該具體 例中’特別佳者係是R 1及R2兩者皆爲氫，R3爲上述之四 牙金屬配位基部分，及R4爲NR5 R6，其中R5及R6獨立 -13- (10) (10)200413009 地爲氫或甲基。在r3爲上述之四牙金屬配位基部分之化 合物中，最佳者係是X爲氫。 上述之四牙金屬配位基部分具有能與金屬，例如 99m-過鍩酸酯，如文中所述，錯合形成金屬鉗合物衍生物 之能力。 R]6、R17、Rl8、R】9、R20、R2】、R22、R23、R25、 R26、R27、R28及R29的有用者爲如上所述者。較佳地， R16、R17、R18、R]9、R20、R2】、R22、R23、R25、R26、 R27、R28及R29係各自獨立地選自氫、Cl.5烷基及羰基。 最有用者包括氫。 X的有用者包括氫、鹵素、1251、1231、1311、I8F、 B r、7 7 B r或S η (院基）3。除非另有說明，否則上述特 定者，較佳的是，X爲]231或18F。 RP的有用者包括氫硫基保護基，例如，甲氧基甲 基、甲氧基乙氧基甲基、p-甲氧基苄基及卞基。 關於芳香環上任何取代基的相對位置，R】、R2、R3、 R4及X可預期發生在相對於芳香環間之連接鍵的鄰位、 間位或對位位置。亦預期的是，在一較佳具體例中，其中 每一芳香環具有一個取代基，每一取代基的鄰位、間位或 對位位置是不受相對環上取代基的支配。在每一環上含有 個取代基之化合物中，較佳的是，每一取代基，不論是 相封於該連接鍵的間位或對位位置，係是獨立的。最佳 地’兩者取代基在對位位置。 本發明亦關於式II化合物： -14- X， (11) X， (11)200413009
或其藥學上可接受的鹽，其中： R9及R1G係獨立地.選自： a· 氫， b . C 1 · 5 院基’ C. 氰基， d. 三氟甲基， e. 硝基， f. _ 素， g. 鹵基（Ch )烷基， h. C ! _ 5烷硫基， i. 鹵基（Ci_5)院氧基’ j . 羧基（C I · 5 )烷基， k. 羥基， l. Cm烷氧基， m. NRHr12，其中 R11及R12獨立地爲氫、氟（C】_5)烷基或（^·5烷 基， η. 苯基（Cy )烷基， -15- (12) (12)200413009 O. C6_1G 芳基， P. 雜芳基， q. 雜環基， 1·. 雜環基（C】_5 )烷基，及 S . C 3 - 6環院基’ 其中該苯基（Cm )烷基、C6_1G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（)烷基或C3_6環烷基被下述取代基之一 者取代：Cb5烷硫基、Ch5烷基磺醯基、甲氧基、羥基、 二甲基胺基或甲基胺基， t. 具有下式之四牙金屬配位基部分：
其中，R16、R】7、R18、R]9、R20、R21、R22、R23、 R25、R26、R27、R28及R29係獨立選自氫、鹵素、Cm烷 基、氰基、羧基（C! _5 )烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺 基、二甲基胺基、鹵基（C]_5 )烷基、苯基（Cb5 )烷 基、C3_6環烷基、雜環基（Cw)烷基及羰基，及Rp爲氫 硫基保護基’ R7及R8係獨立地選自氫、羥基、C〗-5烷基、C】_5烷 氧基、鹵素、羧基（Cm)烷基、三氟甲基及鹵基（ 5)烷基、苯基（C】-5)烷基、C3-6環烷基、雜環基（Ci. -16- (13) (13)200413009 5)烷基，或R7及R8可一起形成羰基，及X’爲氫、鹵 素、1251、1231、1311、18F、76Br、77Br 或 Sn (烷基）3。 涵蓋在式II範圍內之有用的化合物包括其中R9及 R1 〇係獨立地由上述之群類中所選出者之化合物。較佳 地，R9爲氫、鹵素、鹵基（C! ·5 )烷基或Cy烷基。最佳 地，R9爲氫或上述之四牙金屬配位基部分。較佳地，R 1G 係選自氰基、硝基及NR11 R12，其中R11及R12獨立地爲 氫、鹵基（Cw )烷基或 Cw烷基。R1G的最佳者爲 NRHR12，其中R11及R12獨立地爲氫或Cm烷基。在該 具體例中，較佳的是，R11及Ri2獨立地爲氫、甲基或乙 基。同樣地，較佳者爲其中R1()爲NRnR12，其中R11及 R12獨立地爲氫、甲基或乙基，X’爲氫，及R9爲或上述之 四牙金屬配位基部分。 有用的化合物爲該等式π化合物，其中R7及R8係 獨立地由上述之群類中所選出者。較佳地，R7及R8獨立 地爲氫、羥基、鹵素、鹵基（C】-5 )烷基或C】.5烷基，或 R7及R8 —起形成羰基。更佳地，R7及R8係獨立地選自 氫或羥基。在一特別佳具體例中，R7及R8兩者皆爲 氫。 上述之四牙金屬配位基部分具有能與金屬，例如 99m-過鐯酸酯，如文中所述，錯合形成金屬鉗合物衍生物 之能力。 R16、R17、Ri8、R】9、R20、R21、R22、R23、R25、 R26、R27、R28及R29的有用者爲如上所述者。較佳地， -17- (14) 200413009 R』。、R』/、R"、R。、R2。、r2】、r22、r23、r25、r26、 R27、R28及R29係各自獨立地選自氫、Cm院基及羯基。 最有用者包括氫。 X’的有用者包括氫、鹵素、1251、1231、,311、18f、 76Br、77Br 或 Sn (院某） V兀鸯）3。除非另有說明，否則上述特 定者，較佳的是，X’爲1231或18]ρ。
關於芳香環上任何取代基的相對位置，r9、r , 〇及χ， 可預期發生在相對於芳香環間之連接鍵的鄰位、間位或對 位置。亦預期的是，在〜較佳具體例中，其中每一芳香 環具有一個取代基，每一取代基的鄰位、間位或對位位置 是不受相對環上取代基的支配。在每一環上含有一個取代 基之化合物中，較佳的是，每一取代基，不論是相對於該 連接鍵的間位或對位位置，係是獨立的。最佳地，兩者取 代基在對位位置。 本發明的另一觀點係關於式111化合物··
-18- (15) (15)200413009 或其藥學上可接受的鹽，其中： η爲0或1， R 1 3係選自： a . C丨_ 5烷基， b. 気基’ c. 三氟甲基， d. 硝基， e. 鹵基（Ci.5)院基， f · C I _ 5院硫基， g. 鹵素， h. 鹵基（C】-5)院氧基’ i. 羧基（C】_5 )烷基， j. 羥基， k. Ch烷氧基， ]· N R 14 R 15，其中 R14及R15獨立地爲氫、鹵基（Cm )烷基或C】.5烷 基， m- 苯基（Cm )烷基， n. C6_1Q 芳基， 〇 . 雜芳基， P. 雜環基， q. 雜環基（C】.5 )烷基，及 Γ . c 3 _ 6王哀院基’ 其中該苯基（C】_5)院基、C6-1G方基、雑方基、雑$哀 -19- (16) (16)200413009 基、雜環基（Ch5)烷基或c3.6環烷基被下述取代基之一 者取代：C丨烷硫基、Ci_5烷基磺醯基、甲氧基、羥基、 二甲基胺基或甲基胺基， R16、R17、R18、R】9、R20、R2】、R22、R23、R24 及 R25係獨立選自氫、鹵素、Ci_5烷基、氰基、羧基（C】-5)烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺基、二甲基胺基、鹵 基（Ci_5)院基、苯基（Cu)院基、C3.6環院基、雜環 基（CL5 )烷基及羰基，及Rp爲氫硫基保護基，例如， 甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、P-甲氧基τ基及苄基。 涵蓋在式III範圍內之有用的化合物爲該等其中 R13、R】6、R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、r24 及 R25爲如上述者之化合物。特別有用的化合物爲該等化合 物，其中R13爲NRI4R】5，其中R14及Rh獨立地爲氫、 鹵基（Cm )烷基或Cm烷基。R16及R17的較佳者爲氫 及Cb5烷基，或R16及R17 —起形成羰基。在這些較佳化 合物中，更令人想要的是，R18、R】9、R2G、R2】、R22、 R23、R24及R25獨立地爲氫或Cm烷基。在另一較佳具體 例中，R16、R17、R】8、R19、R20、R2】、R22、r23、R24 及 R25爲氫。 有用的化合物爲該等η等於0或1之化合物。在所有 具體例中，較佳的是，η等於1。 關於芳香環上任何取代基的相對位置，R 13可預期發 生在任何可利用的位置。R13的位置係不受相對環上任何 取代基位置的支配。在較佳化合物中，R13是相對於兩芳 -20- (17) (17)200413009 香環間之連接鍵的間位或對位位置。最佳地，R13在對位 位置。 關於具有2個點連接至相環上之金屬鉗合配位基，連 接點可預期發生在導致金屬鉗合配位基能與金屬原子錯合 之任何位置。較佳地，連接點在芳香環的相鄰原子。 式III之四牙金屬配位基邰分具有能與金屬，例如 9 9 m-過鐯酸酯，如文中所述，錯合形成金屬鉗合物衍生物 之能力。 本發明的另一觀點係關於式III衍生物，其係由下式 例示：
條件爲R2 4及R25之一者係選自： a· 氫， b · C】· 5烷基， c· 三氟甲基， d· _基（Ci.5)院基， e * 殘基（Cl.5)院基， -21 - (18) (18)200413009 1 * 苯基（c】_ 5 )烷基， g_ Cn。芳基， h· 雜芳基， i · 雜環基， j· 雜環基（Cy )烷基，及 k · C 3 · 6環院基， 其中該苯基（C】.5 )烷基、C6_1G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（C5 )烷基或C3 -6環烷基被下述取代基之一 者取代：Cl_5烷硫基、Cld烷基磺醯基、甲氧基、經基、 二甲基胺基或甲基胺基， R24及R25之另一者代表未經取代的位置。 在本發明的此一觀點中，R】3的有用者係如對式n j 之所述者。R]3的更有用者爲鹵基（Ci_5)烷基、經基、 C〗·5烷基及NR14R】5，其中R!4及獨立地爲氫、鹵基 (C ] · 5 )烷基或C ! - 5烷基。更佳地，R 1 3爲N R ] 4 R】5，其中 R】4及R15獨立地爲氫、鹵基（Cl_5)烷基或c】_5烷基。 在該具體例中，較佳的是，、R]9、r2Q、r2i、r22、 R23、R24及R25獨立地爲氫或Cl 5烷基。 有用的化合物爲該等n等於〇或1之化合物^在所有 具體例中’較佳的是，η等於1。 關於芳香環上任何取代基的相對位置，R】3可預期發 生在任何可利用的位置。R】3的位置係不受相對環上任何 取代基位置的支配。 關於具有2個點連接至相環上之金屬鉗合配位基，連 -22- (19) (19)200413009 接點可預期發生在導致金屬鉗合配位基能與金屬原子錯合 之任何位置。較佳地，連接點在芳香環的相鄰原子。 本發明亦關於式IV化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中： η爲0或1， R 13係選自： a. Cu烷基， b. 気基’ c . 三氟甲基， d. 硝基， e. [S 基（C].5)院基， f. Cm烷硫基， g. 鹵素， h. 鹵基（Cm )烷氧基， i· 羧基（C】.5 )烷基， -23- (20) (20)200413009 j. 羥基， k. (^_5烷氧基， l. NR14R15，其中 R14及R15獨立地爲氫、鹵基（C^5 )烷基或C】_5烷 基， m. 苯基（C】_5 )烷基， n . C6·! 〇 芳基， 〇· 雜芳基， 籲 P . 雜環基， q. 雜環基（Cm )烷基，及 Γ · C 3 - 6環院基’ 其中該苯基（C^5)烷基、C6_】G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（c^5)烷基或c3_6環烷基被下述取代基之一 者取代：C 1 _ 5院硫基、C 1 _ 5院基擴釀基、甲氧基、趨基、 二甲基胺基或甲基胺基， R16、R】7、R]8、R19、R20、R2】、R22、R23、R24 及 · R25係獨立選自氫、鹵素、Cm烷基、氰基、羧基（ C ^ 5 )烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺基、二甲基胺基、 鹵基（Cu )烷基、苯基（Cu5 )烷基、（：3·6環烷基、雜 環基（Cw )烷基及羰基，及Rp爲氫硫基保護基，例 如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、P-甲氧基T基及T 基。 涵蓋在式IV範圍內之有用的化合物爲該等其中 R]3、R16、R17、R18、R】9、R20、R21、R22、R23、R24 及 -24- (21) (21)200413009 R25爲如上述者之化合物。特別有用的化合物爲該等化合 物，其中R13爲NR14R15，其中R14及R15獨立地爲氫、 鹵基（C】-5)烷基或C】·5烷基。R16及R17的較佳者爲氫 及6.5烷基，或R16及R17 —起形成羰基。在這些較佳化 合物中，更令人想要的是，R18、R19、R2G、R21、R22、 R23、R24及R25獨立地爲氫或Cw烷基。在另一較佳具體 例中，R16、R17、R】8、R19、R20、R21、R22、R23、R24 及 R2 5爲氯。 有用的化合物爲該等式IV化合物，其中R7及R8係 獨立地由上述之群類中所選出者。較佳地，R7及R8獨立 地爲氫、羥基、鹵素、鹵基（Ci.5)烷基或Cy烷基，或 R7及R8 —起形成羰基。更佳地，R7及R8係獨立地選自 氫或羥基。在一特別佳具體例中，R7及R8兩者皆爲 氫。 有用的化合物爲該等其中η等於〇或1之化合物。在 所有具體例中，較佳的是，η等於1。 關於芳香環上任何取代基的相對位置，R 13可預期發 生在任何可利用的位置。R13的位置係不受相對環上任何 取代基位置的支配。在較佳化合物中，R 13是相對於兩芳 香環間之連接鍵的間位或對位位置。最佳地，R 13在對位 位置。 關於具有2個點連接至相環上之金屬鉗合配位基，連 接點可預期發生在導致金屬鉗合配位基能與金屬原子錯合 之任何位置。較佳地，連接點在芳香環的相鄰原子。式 -25- (22) 200413009 IV之四牙金屬配位基部分具有能與金屬，例如99m-過鐯 酸酯，如文中所述，錯合形成金屬鉗合物衍生物之能力。 本發明的另一觀點係是具有下面結構之式IV衍生 物：
其中，R]3、R7及R8係如對式II之所述者，及R24及R25 係如對式III之所述者。 本發明亦關於式V化合物： 30
R31 或其藥學上可接受的鹽，其中： R13係選自：
Cu5烷基， -26- (23) (23)200413009 b. 氰基， c. 三氟甲基， d. 硝基， e . 鹵基（C ι - 5 )烷基， f · C 1 _ 5院硫基’ g. 鹵素， h. 鹵基（Cy)烷氧基， i. 羧基（Cm )烷基， j. 羥基， k . C 1 .5院氧基， 1. NR14R15，其中 R14及R15獨立地爲氫、鹵基（C】.5)烷基或Cm烷 基， m . 苯基（C !. 5 )烷基， n. C6_I()芳基， 〇 . 雜芳基， P . 雜環基， q. 雜環基（C】_5 )烷基，及 r · C 3 _ 6環院基， 其中該苯基（Cw)烷基、C6_]G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（C^5 )烷基或C3_6環烷基被下述取代基之一 者取代：c 1 _ 5院硫基、C 1 - 5院基礦酿基、甲氧基、經基、 二甲基胺基或甲基胺基，及 R3 G及R31係獨立選自氫、鹵素、Cm烷基、C】-5烷 -27- (24) (24)200413009 氧基、（Ci-5)院基竣基、鹵素、殘基（C]_5)院基、三 氟甲基及鹵基（C!·5)烷基、苯基（Ci_5)烷基、C36環 烷基、雜環基（Cb5 )烷基， 條件爲 假如R13非爲nr14r15，其中rm及r15之一者爲】8F (C】-5 )院基，貝丨J R 3 0及R3 1之一考係選自1 2 5 J、1 2 3工、 、I8F、76Br、”Br 及 ( Cl_5)烷基。 有用的式V化合物爲該等其中R!3爲如上述者之化合 物。在較佳化合物中，R13爲NR14R15，其中R14及R15係 獨立地選自氫、鹵基（C】· 5 )院基或C ! _ 5院基。更佳地， 其中R14及R15係獨立地選自氫、甲基及( Cl_5)院 基。 關於芳香環上任何取代基的相對位置，R] 3可預期發 生在任何可利用的位置。R] 3的位置係不受相對環上任何 取代基位置的支配。在較佳化合物中，R ] 3是相對於兩芳 香環間之連接鍵的間位或對位位置。最佳地’ R13在對位 位置。 R30的有用者係如上述者。較佳者包括鹵素、Cl5烷 基及鹵基（c】.5)烷基。更佳地，R3G係選自125ι、1231、 13】I、】8F、76Br、77Br 及 18F ( C 卜5 )烷基。 R31的有用者係如上述者。較佳地，R31爲Cl-5烷 基。最佳地，R31爲甲基。 本發明亦關於式VI化合物： (25) (25)200413009
或其藥學上可接受的鹽，其中： η爲0或1， R 13係選自： a. Cu烷基， b. 気基’ c . 三氟甲基， d. 硝基， e · 鹵基（C]_5)院基， f . C 1 _ 5院硫基， g. 鹵素， h. 鹵基（C]_5)院氧基5 i . 竣基（c 1 · 5 )院基， j. 羥基， k. C】_5烷氧基， l. N R 1 4 R 1 5，其中 R14及R15獨立地爲氫、鹵基（C]_5 )烷基或C】_5烷 -29- (26) (26)200413009 基， m. 苯基（Cy )烷基， η . C 6_ 1 〇 芳基， 〇. 雜芳基， ρ. 雜環基， q. 雜環基（Cm )烷基，及 1· . C 3 . 6環烷基， 其中該苯基（Cm)烷基、C6-1G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（CL5 )烷基或C3_6環烷基被下述取代基之一 者取代：Ch5烷硫基、Cbs烷基磺醯基、甲氧基、羥基、 二甲基胺基或甲基胺基， R16、R17、R〗8、R】9、R20、R21、R22、R23、R24 及 R25係獨立選自氫、鹵素、Cw烷基、氰基、羧基（ C^5 )烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺基、二甲基胺基' 鹵基（C]_5)院基、苯基（C】-5)院基、C3-6環院基、雜 環基（C!.5 )烷基及羰基，及 RP爲氫硫基保護基，例 如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、P -甲氧基T基及乍 基。 涵蓋在式 VI範圍內之有用的化合物爲該等其中 R13、R】6、R]7、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24 及 R25爲如上述者之化合物。特別有用的化合物爲該等化合 物，其中R13爲NR]4R15，其中R14及R15獨立地爲氫、 鹵基（Cm )烷基或Cu烷基。R16及R17的較佳者爲氫 及Ch5烷基，或R16及R17 —起形成羰基。在這些較佳化 -30- (27) 200413009 合物中，更令人想要的是，r18、r19、r2G、r2!、r22、 R23、R24及R25獨立地爲氫或Ci_5烷基。在另一較佳具體 例中，R】6、R】7、R】8、R】9、r2〇、、r22、R23、R24 及 R25爲氫。 有用的化合物爲該等其中n等於0或1之化合物。在 所有具體例中，較佳的是，η等於1。 關於芳香環上任何取代基的相對位置，R 13可預期發生 在任何可利用的位置。在較佳化合物中，R 13是相對於兩 芳香環間之連接鍵的間位或對位位置。最佳地，R] 3在對 位位置。 式 VI之四牙金屬配位基部分具有能與金屬，例如 9 9 m -過鐯酸酯，如文中所述’錯合形成金屬鉗合物衍生物 之能力。 本發明亦關於具有下面結構之式v 1衍生物：
R13係如對式π之所述者，及R24及R25係如對式m -31 - (28) (28)200413009 之所述者。 亦被了解的是，本發明被視爲包括立體異構物及光學 異構物，例如，對映異構物及個別對映異構物及非對映異 構物之混合物，其爲本系列之所選擇之化合物的結構不對 稱的結果。 式I、11、111、IV、V或VI化合物亦可爲溶劑化物， 特別是，水合物。水合作用可發生在製備化合物或含有化 合物之組成物之期間，或由於化合物的吸濕本質，水合作 用可發生在過時。此外，本發明化合物亦可以爲非溶劑化 物形式存在，及與藥學上可接受的溶劑，例如，水、乙醇 及諸如此類者，所形成之溶劑化物形式存在。通常，對本 發明目的而言，溶劑化物形式被視爲非溶劑化物形式的相 等物。 當任何變數不只一次發生在任何成分或是在式I、 II、III、IV、V或VI，其在每一案例中之定義是不受其 在每一其他案例中之定義支配的。同樣地，取代基及/或 變數的組合是允許的，只要該組合得到穩定的化合物。 文中所使用的術語“烷基”本身或是另一基團的部分意 指至多8個碳原子，較佳6個碳原子，更佳4個碳原子， 的直鏈或支鏈兩者基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、特丁基及異丁基。 文中所使用的術語“烷氧基”意指鍵結至氧原子之直鏈 或支鏈烷基，如上所述，除非鏈長被限制，包括但不受此 限制，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及諸如此類 -32- (29) (29)200413009 者。較佳地，院氧基鏈長爲1至6個碳原子，更佳爲1 _ 4 個碳原子。 文中所使用的術語“單烷基胺”本身或是另一基團的部 分意指經1個如上所述之烷基取代的胺基。 文中所使用的術語“二烷基胺”本身或是另一基團的部 分意指經2個如上所述之烷基取代的胺基。 文中所使用的術語“鹵基”本身或是另一基團的部分意 指氯、溴、氟及碘。 文中所使用的術語“鹵烷基”意指經一或多個氯、溴、 氟或碘取代的上述烷基的任一者，以氟及氯爲較佳，例 如，氯甲基、碘甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及2-氯 乙基。 文中所使用的術語“烷硫基”本身或是另一基團的部分 意指硫醚結構：R - S，其中R爲C !. 4烷基，如上所述。 文中所使用的術語“烷基磺醯基”本身或是另一基團的 部分意指硕結構：R - S Ο 2，其中R爲C ! · 4院基，如上所 述。 文中所使用的術語“为基”本身或是另一基團的部分意 指環部分含有6至1 2個碳原子之單環或雙環芳香族基 團，較佳有6 -1 0碳原子在環部分，例如，苯基、萘基或 四氫萘基。 文中所使用的術語“雜環基”，除非另有註記，代表穩 定的5 -至7 -員單·雜環系統，其可爲飽和或不飽和，及其 係由碳原子及1至3個選自N、〇及s之雜原子所組成 -33- (30) (30)200413009 的，其中氮及硫雜原子可隨意地被氧化。特別有用者爲含 有1個氮及1個氧或硫，或2個氮雜原子的環。該雜環基 團的範例包括哌啶基、吡咯基、吡咯啶基、咪唑基、咪畊 基（imidazinyl )、咪唑啶基、吡啶基、吡哄基、嘧啶 基、Df唑基、哼唑啶基、異哼唑基、異哼唑啶基、噻唑 基、噻唑啶基、異噻唑基、高哌畊基 (homopiperazinyl )、嗒畊基、吡唑基及吡唑啶基，最佳 地，硫代嗎啉基、哌畊基及嗎啉基。 文中所使用的術語“雜原子”意指氧原子（“ 〇 ”）、硫 原子（“ S ”）或氮原子（“N”）。能被確認的是，當雜原子 爲氮，其可形成NRaRb部分，其中及Rb個別爲氫或 C】-4烷基、Cm胺基烷基、Cm鹵烷基、鹵基苄基，或Ri 及R。一起形成5 -至7-員雑環，該環上隨意地具有〇、s 或NR%其中Re爲氫或Ch烷基。 文中所使用的術語“雜芳基”意指具有5至丨4環原子 之基團，6、1 0或1 4 π電子被均分於環列陣；及含有碳原 子及1、2或3個氧、氮或硫雜原子（雜芳基的範例爲噻 吩基、苯並[b]噻吩基、苯並[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、咲 喃基、_喃基、異苯並咲喃基、苯並喝D坐基、晚稀基、山 基、啡1½噻基、2 Η -吡略基、吡咯基、咪D坐基、吡D坐基、 吡啶基、吼哄基、嘧啶基、嗒哄基、吲畊基、異吲哚基、 3H-D引晚基、间Π朵基、D引哩基、嘿吟基、4Η__啡基、異喹 啉基、嗤啉基、吹畊基、暸啶基、鸣唑啉基、啐啉基、喋 啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶 -34 - (31) (31)200413009 基、姬U定基、啡啉基、啡哄基、異噻唑基、啡噻畊基、異 哼D坐基、D夫吖基及啡鸣哄基）。 文中所使用的術語“芳烷基，，或“芳基烷基，，本身或是另 基團的^分思指具有芳基取代基之如上所述之C 6烷 基，例如，T基、苯基乙基或2_萘基甲基。
本發明的另一觀點係關於製備式I、Π、III、IV、V 或V I化合物之方法。 在式III具體例中，基團爲氫，或可爲用於硫之 各種保護基的任一者，該保護基包括甲氧基甲基、甲氧基 乙氧基甲基、P-甲氧基芣基或苄基。硫保護基詳述於
Greene，T· W.及 Wuts5 P.G.M·，Gr^ /77
Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc. New York ( 1991)。保護基Rp可藉由有機合成習知之 適當方法予以移除，例如，三氟乙酸、氯化汞或鈉在液態 氨中。就路易斯酸不穩定基團（包括乙醯胺甲基及苯甲醯 胺甲基）而言，Rp可完整無缺地脫離。在此案例中，與 鐯錯合經標記的配位基將會切斷保護基，使得經保護的二 胺二硫醇等同於未經護的形式。
Tc-9 9m錯合物可依下面方式予以製備。少量未經放 射標記的化合物（1 - 2mg )溶於1 OOpL EtOH並與2 0 0 μΙ HC1(1N)及ImL Sn -葡庚糖酸鹽溶液（含有8_32p.g S11CI2 及 80-320pg Na -葡庚糖酸鹽，pH 6·67)及 50μί EDTA溶液（0·1Ν )混合。之後加入鐯酸酯 (100-200μί;範圍2-20mCi)及鹽水溶液。反應在100。(： -35- (32) (32)200413009 受熱30分鐘’之後冷卻至室溫。反應混合物用tLC (EtOH :濃ΝΑ 9 : I )分析產物形成及純度檢查。混合 物可用磷酸酯緩衝液中和至pH 5 . 〇。 本發明另外關於製備鉻_9 9m錯合物之方法，該方法 係依據本發明藉由在還原劑及隨意地適當的鉗合劑存在 下，使過鐯酸酯形式之褡-9 9 m與適當的含有c h化合物反 應。 速原劑用於還原T c - 9 9 m過鐯酸酯，其從生理石鹽水 溶液中之銷-鐯產生劑中洗提出來。適當的還原劑爲，例 如’連一亞硫酸鹽、甲脒、亞磺酸、二胺基乙烷二亞磺酸 酯或適當的金屬還原劑，例如，Sn ( II ) 、Fe ( II ) 、Cu (I ) 、Ti ( III )或 sb ( III )。已證實 ( II )是特別適 當的。 就上述形成錯合物反應而言，鐯-9 9 m以鹽形式或以 鍵結至比較弱之鉗合劑之鐯形式與本發明適當的化合物反 應。在後者案例中，欲得之褡-99m錯合物係藉由交換配 位基而形成的。放射性核種的適當鉗合劑的範例爲二羧 酸，例如，草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、鄰苯二酸、 蘋果酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸或其 衍生物；磷化合物，例如，焦磷酸酯；或烯醇鹽。檸檬 酸、酒石酸、抗壞血酸、葡庚糖酸或其衍生物爲此目的的 特別適當鉗合劑，因爲鍩-99m與這些鉗合劑之一者的鉗 合特別容易經歷欲得之配位基交換作用。 最常用於製備[TcvO] + 3N2S2錯合物之步驟係以一般起 -36- (33) (33)200413009 始物之[99mTc]過褡酸酯進行氯化錫（Π)還原作用爲基 礎。經標記之步驟通常依仗Tc-99m ( Sn)-葡庚糖酸酯與 N〕S2配位基間之Tc-99m配位基交換反應。氯化錫（II ) 的製備及維持其始終爲錫（11 )形式是標記反應成功的重 要關鍵。爲了穩定對空氣敏感的錫離子，通常於核子醫學 實務上係使用經凍乾的套組，其中錫離子係在惰性氣體如 氮或氬，以經凍乾的粉末形式與過量的葡庚糖酸酯混合。 經凍乾的氯化錫/葡庚糖酸鈉鹽套組的製備保證了，標記 反應爲可重現的及可預期的。N2S2配位基通常對空氣敏 感（硫純易被空氣氧化），且隨後會有導致配位基分解的 反應。保護配位基的最方便及可預期的方法是在氬或氮下 製備含有1 0 0 - 5 0 0 pg配位基的經凍乾套組。 本發明另外關於製備上面式I、11、111、IV及V化合 物之方法。用於合成中的所有試劑爲市售產品，且無需純 化即可使用，除非另有指明。無水的Na2S04充當乾燥 劑。快閃管柱層析法係在23 0-400篩孔矽膠上執行。 本發明化合物可藉由流程圖1 - 6所述之反應予以製 備。芴的N，N-二甲基胺基衍生物的合成藉由流程圖}所 示之還原甲基化反應而成功地達成。以2 -或3 -胺基荀， la-lf，開始，在氰基硼氫化鈉存在下，使用多聚甲醛充 當還原劑（4 )，胺基被轉換成N，N-二甲基胺基（2a-2f ) ’獲得優良產率（>90%)。相同反應被應用至^苟 酮的甲基化作用（流程圖2 )，藉此胺基9-芴酮被轉換成 N，N -二甲基胺基-9 -羥基芴（3a-3d )，獲得良好產率 -37- (34) (34)200413009 (>80% )。在還原甲基化作用條件下，芴酮的酮基被還 原成9-羥基。爲保護9-芴酮的酮基，甲基化反應的另一 方法被使用。在迴流的乙腈中使用甲基碘/K2C03，9-芴酮 的胺基被甲基化成N，N-二甲基胺基-9-芴酮（4a-4d)(流 程圖3 )。該甲基化反應的產率是低於可預期的（範圍 1 8 - 7 0 % )。爲製備三丁基錫，5，溴衍生物，2 d，在二口琴 烷：三乙基胺的混合溶劑中及9 0。C，用雙（三丁基錫） 及Pd ( Ph3P ) 2處理，得到欲得之三丁基錫衍生物，5。 經放射碘化的[125I]2f的製備係藉由5的碘脫甲錫烷化作 用（iododestannylation)而予以實施，其用過氧化氫催化 (流程圖3 )。欲得之追蹤劑，[]25I]2f，經由HPLC輕易 地予以純化（放射化學產率 80%，放射化學純度 > 9 5%)。流程圖4描述製備式I丨之芴化合物的合成途徑。 流程圖5及6描述製備式I之聯苯化合物之合成途徑。流 程圖7及8描述製備式III之金屬鉗合聯苯化合物的合成 途徑。流程圖9描述式V之吡唑衍生物的合成途徑。起 始物，4 -溴-3 -甲基吡唑，用4 -氟硝基苯的芳基化作用係 在DMS0及75°C，使用t-BnOK充當鹼，予以實施1小 時，得到位向異構物（化合物2 3 )的9: 1混合物及3 -溴-1 - ( 4 -硝基苯基）-4 -甲基吡唑。這兩個異構物藉由小心地 層析純化而成功地予以分離。純化之後，化合物2 3及異 構物的產率分別爲6 5 %及5 %。2 3轉換成二甲基胺基衍生 物，2 5，係藉由用S n C 12使硝基還原成胺基（產率8 5 % ) 及隨後胺基的二甲基化作用（產率6 8 % )而達成的。胺基 -38- (35) 200413009 所要求的選擇性二甲基化作用係藉由前 (Gribble，1987)而完成的。當化合物25與Βι 應，使用 BuLi充當鹼，得到相對應的三丁基錫 2 6，產率3 5 %。三丁基錫衍生物，2 6，在氯仿中 用碘反應，得到碘衍生物，27，產率 55%。24 甲基胺基衍生物28係藉由前述方法（Barluenga 而達成的。化合物31及34亦藉由上述之還原作 性二甲基化作用而得到的。 述方法 i3SnCl 反 衍生物， 及室溫， 轉換成單 ，1984) 用及選擇 - 39- (36)200413009 6 7/= 5 4 3 FL NaCNBH. =\ i \ 9 R1 M 2 -v- (HCHO)n, AcOH >_/ R2 Ki, nM r3 R4 Ki, nM 1a H 2-NHs >1,000 2a H 2-NMe2 >1000 1b H 3-NH2 >1,000 2b H 3-NMe2 23.5 ±6.0 1c H 4-NH2 >1,000 2c H 4-NMe2 >1,000 1d Br 2-NHg 56±2 2d Br 2-NMe2 0·85±0·1 1e NHg 2-NH2 >1,000 2e NMe^ 2-NMe2 15.4 ±5.0 1f I 2-NHg - 2f I 2-NMe2 0.92 ±0.10 流程圖1 流程圖2
NaCNBH3 R§ ~f (HCHO)n> AcOH 〇 Re R7 OH Rb W,nM H 2-NHg 3a H 2-NMe2 >1,000 H 4-NH2 3b H 4-NMe2 > 1,000 Br 2-NHg 3c Br 2-NMe2 88 ±4 H 2-NH2 and 3-Br 3d H 2-NMe2 and 3-Br > 1,000 流程圖3
Me I, K2CO3 R-, -^ MeCN,迴流
R11 r12 Ki, nM 4a H 2-NMe2 >1,000 4b H 3-NMe2 > 1,000 4c H 4-NMe2 > 1,000 4d Br 2-NMe2 16.5 ±4 流程圖4 2d
[125l]2f -40- (37)200413009 流程圖5
SnCl2 \ 3： (CH20)n NaOMe, NaBH4 4： (〇H20)n AcOH, NaCNBH3 3, R=NHMe 4, R=NMe2
Pd(0), K2C03MeOH 流程圖6
NaCNBHg (HCHO)ni AcOHSnBu3 -41 - (38)200413009 流程圖7
〇 HO HCI >-NH2 MeOH ,~Λ_/'ΝΗ2 〇 [Η]
Me〇 /^ΝΗ2 -OH Q、
Mn02 rNH2 =0
Cl SCH2Ph-p-OMe H H2N SCH2Ph-p-OMe Q、 -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe
H2N^^CHgPh-p-OMe B10H14/MeOH -NH SCH2Ph-p-OMe :0
B10H14/MeOH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe
BH3/THF
E 少 NH SGH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe C ^ 類似的流程可被發展合成這些配位基 〇、 -NH SCH2Ph>p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe
-42- (39)200413009
A 流程圖8 -NH SCH2Ph-p-OMe -NH /SCH2Ph-p-〇Me -NH SCH2Ph-p-〇Me ~NH ^SCHgPh-p-QMe a
D -NH SCH2Ph-p-〇Me H SCH2Ph-p-OMe
C -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe
SCH2Ph-p-〇Me SCH2Ph-p-OMe
A-E
Heck Reaction Pd(OAc)2/Ph3P /N-〇-B(OH)2
-NH SCH2Ph-p-OMe -NH ^SCHgPh-p-OMe CL -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe rk NH SCH2Ph-p-OMe NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe -NH SCH2Ph-p-OMe 1. TFA/MeS03H; 2. Na99mTc04/Sn(ll)CI2
N
\ /
N
-43 (40)200413009 流程圖9
SnCI2,1
29
Ac OH (Ch2〇)„ NaCNBHa 30 31
當本發明化合物被用於充當顯像劑，其必須用適當的 放射性鹵素同位素予以標記。雖然l25I-同位素用於實驗 室測試，其通常不會用於實際的診斷目的，因爲]251相當 長的半生期（60天）及低γ放射（30-62Ke〇 。同位素 ]231具有13小時的半生期及159Kev的γ能量，因此被期 望的是，用於診斷目的標記配位基將會爲該同位素。可被 使用的其他同位素包括13 1 I ( 2小時的半生期）。適當的 -44 - (41) (41)200413009 溴同位素包括7 7 B r及7 6 B r。 本發明經放射鹵化的化合物增添其在套組中易於從可 被提供給使用者之材料中形成。供形成顯像劑之套組可包 括，例如，玻璃瓶，該玻璃瓶包含在適於最理想錯合條件 下之濃度及pH之式I、II、III、IV、V或VI中間體的生 理適當溶液。使用者將適當量的放射同位素，例如，
Na123I，及氧化劑，例如，過氧化氫，力P至玻璃瓶中。得 到的經標記配位基之後可被靜脈投予至患者，腦部的受體 鲁 用測量其γ射線或光放射予以顯像。 因爲本發明的放射醫藥組成物可輕易及簡單地予以製 備’該製備經由使用者輕易地完成。因此，本發明亦關於 套組，包括： (1 ) 本發明未經放射標記的化合物，化合物隨 意地在乾燥條件下；及亦隨意地具有被添加之惰性、藥學 上可接受的載劑及/或輔劑；及 (2) 還原劑及隨意地鉗合劑； · 其中成分（1 )及（2 )可隨意地組合；及 另外其中供使用之操作指南可隨意地被包括，該操作 指南係爲藉由使成分（1 )及（2 )與過鍩酸酯溶液形式的 f合-9 9 m反應而實施上述方法之指示。 上述套組之適當的還原劑及鉗合劑的範例已被列示在 上面。過鐯酸酯溶液可經由使用者從鉬-錯：產生劑中得 到。該產生劑購自執行放射診斷程序的一些機構。如上所 述，成分（1 )及（2 )可被組合，但是其爲可相容的。該 -45- (42) 200413009 單一成分的套組，其中經混合的成分較佳爲凍乾的，極 於經由使用者而簡單地與過鐯酸酯溶液反應。 當想要，放射診斷劑可包括任何添加劑，例如， 控制劑（例如，酸、鹼、緩衝液）、穩定劑（例如，抗 血酸）或等滲壓劑（例如，氯化鈉）。 文中所使用的術語“藥學上可接受的鹽”意指本發明 合物的羧酸鹽或酸加成鹽，若可能，及本發明化合物的 性離子形式，在合理的醫療判斷範圍內，其適於與患者 織接觸使用，無不適當的毒性、刺激、過敏反應及諸如 類者，相稱的合理利益/風險比例及其欲用途是有效的 術語“鹽”意指本發明化合物的相當無毒性、無機及有機 加成鹽。同樣地，亦包括該等源自無毒性有機酸的鹽， 機酸例如爲脂肪族單或二羧酸，例如，乙酸、經苯基取 的烷酸、羥基烷酸及烷二酸，芳香族酸，及脂肪族及芳 族磺酸。這些酸可在化合物的最後單離及純化期間於原 製備，或個別使經純化的自由鹼形式的化合物與適當的 機或無機酸反應及單離由此形成的鹽而予以製備。另外 代表性鹽類包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫硫 鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽 磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽 乳糖醛酸鹽及月桂基磺酸鹽、丙酸鹽、特戊酸鹽、甜 (c y c 1 a m a t e ) 、i s e t h i ο n a t e及諸如此類者。這些可包 適 pH 壞 化 兩 組 此 〇 酸 有 代 香 位 有 酸 酸 精 括 -46- (43) (43)200413009 以鹼金屬及鹼土金屬爲主的陽離子，例如，鈉、鋰、辨、 耗、鎂及諸如此類者’及無毒性的銨、四級銨及胺陽離 子，該胺陽離子包括但不受此限制，銨、四甲基銨、四乙 基i女、甲fee、一甲女、一甲肢、一乙fe、乙胺及諸如此類 者。（爹考’例如 ’ Berge S. M.，" a/.，
Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 ( 1 9 9 7 )，其倂入作爲參 考）。 在顯像的現有方法的第一步驟中，式I、Π、ΙΠ、 IV、V或VI的經標記化合物以可偵測的量被導入至組織 或患者。化合物典型爲醫藥組成物的一部份，且藉由熟悉 該項技術者所習知之方法被投予至組織或患者。 例如，化合物可被投予，不論是以口服、直腸、非腸 胃（靜脈、肌肉或皮下）、（腦）池內、陰道內、腹膜 內、膀胱內、局部（粉末、油膏或滴劑）或頰或鼻噴霧方 式。 在本發明較佳具體例中，經標記的化合物以可偵測的 量被導入至患者，經過充分的時間，化合物與澱粉樣蛋白 Μ積物結合之後，非侵入性地檢測在患者體內的經標記化 合物。在本發明另一具體例中，式I、II、III、IV、V或 νΙ的經標記化合物被導入至患者，充分的時間以容許化 g @與澱粉樣蛋白沉積物結合，之後取出患者組織的樣 0 ，在患者體外檢測在組織中的經標記化合物。在本發明 _ <具體例中，從患者身上取得組織樣品，式I、II、 弟/ uI、IV、V或VI的經標記化合物被導入至組織樣品。使 >47- (44) (44)200413009 化合物與殿粉樣蛋白沉積物結合之充分時間之後，檢測化 合物。 經標記的化合物投予至患者可爲一般或局部投予途 徑。例如’經標記的化合物可被投予至患者，以使其輸送 至全身。或者，經標記的可被投予至關係者的特定器官或 組織。例如，想要的是，找出及定量腦部中的澱粉樣蛋白 沉積物’以診斷或追蹤患者阿滋海默症的發展。 術δ吾組織”蒽指患者身體的一部份。組織的範例包括 腦部、心0臧、肝 '血管及動脈。可偵測的量爲藉由所選擇 的檢測方法檢測經標記化合物的必要量。被導入至患者以 提供檢測的經標記化合物的含量可輕易地被熟悉該項技術 者所決定。例如，被投予至患者之經標記化合物的量被增 加，直到化合物藉由所選擇的檢測方法予以檢測。標記被 導入至化合物以提供化合物的檢測。 術語“患者”意指人類或其他動物。熟悉該項技術者亦 習於決定使化合物與澱粉樣蛋白沉積物結合之充分時間。 必要時間可藉由導入可偵測量的式I、II、III、IV、V或 VI的經標記化合物至患者，之後在投予之後的各種時間 檢測經標記的化合物而輕易地被決定。 術語“結合”意指經標記的化合物與澱粉樣蛋白沉積物 之間的化學反應。結合作用的範例包括共價鍵、離子鍵、 親水-親水的交互作用、疏水-疏水的交互作用及錯合。 熟悉該項技術者熟悉檢測經標記化合物的各種方式。 例如，核磁共振顯像（MRI )、正電子發射斷層掃描術 -48- (45) (45)200413009 (PET )或單光子發射計算斷層攝影術（SPECT )可被用 於檢測經放射標記的化合物。被導入至化合物的標記將會 視欲檢測的方法而決定。例如，若選擇 PET爲檢測方 法’化合物必須具有發射正電子之原子，例如，11 C或 1 8F 〇 放射診斷劑應具有充分的放射性及放射濃度，其可保 證可靠的診斷。例如，假如放射金屬爲鍩-99m，其通常可 在投予時間以在約0.5至5.0 m 1中0 . 1至5 0 m C i的含量被 包括。式I、II、III、IV、V或VI化合物的含量可充分地 與放射性金屬形成一穩定鉗合化合物。 充當放射性診斷劑之據此所形成之鉗合化合物是夠穩 定的，因此其本身或被儲存直到被使用時可立即被投予。 當想要，放射性診斷劑可包括任何添加劑，例如，pH控 制劑（例如，酸、鹼、緩衝液）、穩定劑（例如，抗壞血 酸）或等滲壓劑（例如，氯化鈉）。 澱粉樣蛋白沉積物的顯像亦可定量實施，以可檢測潑 粉樣蛋白沉積物的含量。 顯像的較佳化合物包括放射同位素，例如，i23；[、 125l、、76Βγ 或 7?Br。 本發明亦關於顯像澱粉樣蛋白沉積物的方法。供@ 活體內顯像劑用之關鍵首要事項之一者爲具有在靜脈丨主躬: 之後通過未受損的腦部血管障礙之能力。 本發明另一觀點爲抑制澱粉樣蛋白斑聚集的方法。φ 發明亦提供抑制澱粉樣蛋白質聚集形成澱粉樣蛋白丨冗_ _ -49- (46) (46)200413009 的方法，係藉由投予澱粉樣蛋白抑制量的上面式1、11、 III、IV、V或VI化合物至患者。 熟悉該項技術者藉由簡單地投予式I、II ' I11、IV、 V或VI化合物至患者而能輕易決定澱粉樣蛋白抑制量’ 該投予方式係以增加量方式直到澱粉樣蛋白沉積物的生長 減低或停止爲止。生長率可使用上述之顯像而予以評價或 藉由從患者身上取出組織樣品進而觀察其中之澱粉樣蛋白 沉積物而予以評價。本發明化合物可以範圍約0. 1至約 1，000毫克/天之劑量水平被投予至患者。就一般具有體重 約70kg之成人而言，範圍約0.01至約lOOmg/kg/天之劑 量是足夠的。然而，所使用的具體劑量可變化。例如，劑 量視一些因素而決定，該因素包括患者要求、被治療疾病 的嚴重性及被使用的化合物的藥理活性。對特殊患者的最 理想劑量的決定爲熟悉該項技術者所周知的。 下面實例是用於說明，不是用於限制，本發明之方法 及組成物。其他熟悉該項技術者會遇到及顯而易見的各種 條件及參數的改變及改良是在本發明之精神及範圍內。 【實施方式】 實例1 2-(二甲基胺基）芴（2a) 一份 NaCNBH3 ( 300mg，4.8mmol)在室溫下加至 2- 胺基芴（119mg，〇.66mmol)及多聚甲醛（3〇〇mg， 10 mmol )的5ml Ac OH受攪拌混合物中。得到的混合物在 -50- (47) 200413009 室溫攪拌1 8小時，之後小心地倒入25% NaOH 碎冰，使其爲鹼性（pH 1 1 )及用二氯甲烷萃取 萃取液被乾燥、過濾及在真空下濃縮。殘留物被 層析（E t Ο A c : H e X， 1:4)，得到 1 2 9 m g 的 2 · 胺基）芴（94% )。 lU NMR ( 200MHz，CDC13 ) : δ 3.09 ( s，6Η (d，J = 7.55Hz，1H ) ，7.3 3 - 7 · 3 8 ( m，2 H )， (m，5H ) ，8. 11 ( d ， J = 8.40Hz， 1H ) (50MHz， CDC 1 3 )：δ 45 . 43 ， 114.04 ，1 1 9.74 120.98 ， 1 2 1 , .30， 123 • 99 ，1 2 5.3 4， 126 .20 1 27.40， 1 30 .49 ， 134 • 03 ，1 3 7.26 ， 13 9 • 08 15 1.83 〇 實例2 3-(二甲基胺基）芴（2b) 供製備2a之上述相同反應被使用，從3-胺 9 3 %白勺2b °
1H NMR ( 200MHz，CDC13 ) : ο 3.05 ( s，6H (s，2H ) ，6.82 ( dd，J = 8.44Hz，J = 2.35Hz 6.99 ( s，1H ) ，7· 1 8-7.25 ( m，1 H ) ，7. J = 7.30Hz，1 H ) ，7.5 1 (d，J = 7.3 1 Hz » 1H )，' J = 8.44Hz，2H ) ； 13C N M R ( 5 0 Μ H z，C D C 13 ): 41.04 ， 1 09.2 8 ， 111.67 ， 1 1 8 · 5 2， 1 2 0 · 4 3 ， 1 24.79 ， 1 26.64 ， 13 1.12 ， 1 42.3 3 ， 1 42.43 ， 水溶液及 。結合的 施予快閃 (二甲基 )，7.00 7.61-7.96 13C NMR 120.60 ， 126.45 ， 1 3 9.3 9 ， 基芴得到 )5 3.89 '1H )， 36 ( t， • 6 8 ( d， 5 37.14， 124,71 ， 145.02 ， -51 - (48) 200413009 1 5 0.3 3 ;元素分析（C15H15N)理論値：C，8 6.0 8 ; l 實測値：C，8 6.4 6 ; Η，6.8 9。 實例3 4-(二甲基胺基）芴（2c) 供製備2a之上述相同反應被使用，從4-胺 94 % 的 2c。
NMR ( 200MHz，CDC 13 ) ： (5 3.01 ( s，6H (s，2H ) ，6.96 ( d，J = 7.78Hz，1 H ) ，7.33-7 4H ) ，7.63 ( d，J = 6.99Hz，5H ) ，7.85 ( d，J = 1H ) ； 13C NMR ( 50MHz，CDC 13 ) ： (5 36.99 113.26， 115.20，119.90， 1 24.72， 126.6 2， 1 3 3.7 3，141.90，1 4 3.20，1 5 0.4 0 ° 實例4 2-二甲基胺基-7-溴芴（2d ) 供製備2a之上述相同反應被使用，從2-胺: 得到9 5 %的2 d。
lH NMR ( 200MHz，CDC 1 3 ) ： (5 3.02 ( s，6H (s，2H ) ，6.76 ( dd，J = 8.47Hz，J = 2.33Hz 6.90 (s，lH) ，7.56-7.61 (m，4H)； (50MHz，CDC 13 ) ： (5 3 6.9 1，4 0.9 0，1 0 8.9 4， 118.14，119.64，12 0.53，1 27.84，1 2 9.63，129. 1.44 , 144.34 ^ 144.73 ^ 150.50 ； HRMSim/ziCisI" ，7.22。 基芴得到 )，4·01 .5 4 ( m ? 6.96Uz ^ ，43.18 ， 128.05 ， S -7-溴芴 )，3·80 ，1 Η )， 】3C NMR 111.66， 85 ， 14 ， [】4BrN)理 -52- (49) 200413009 論値：2 8 7.03 0 1 ;實測値：2 8 7.02 82 ;元素分析（C15H】4BrN) 理論値：C，62.5 2 ; Η，4.90。實測値：C，62.46 ; Η， 4.90。 實例5 2,7-雙（二甲基胺）芴（2e)
製備2a之上述相同反應被使用，從2,7-二胺基芴得 到6 1 %的2 e。 JH NMR(200MHz^ CDC13) :52.98 (s^ 6H) ，3.81 (s，2H ) ，6.75 ( dd，J = 2.41 Hz，J = 8.39Hz，2H )，
6.94 ( s，2H ) ，7.50 ( d，J = 8.37Hz，2H ) ； 13C NMR (50MHz，C D C 1 3 ) : 537.30，41.30，109.90，111.82， 119.00，132.12，1 4 3.97，1 4 9.2 3 ; HRMS: m/z(C]7H20N2) 理論値：2 5 2 · 1 6 2 6 ;實測値：2 5 2 · 1 6 1 8。 實例6 2-一甲基胺基-7-碘荀（2f) 供製備2a之上述相同反應被使用，從2-胺基-7-碘芴 得到93%的2f，2-胺基-7-碘芴藉由使用SnCl2還原2-硝 基-7 -碘芴而輕易地製備。 NMR ( 200MHz ^ CDC13 ) ： 5 3.01 ( s，6H) ，3.81 (s’ 2H ) ，6·76 ( dd，J-8.47Hz，J = 2.33Hz，1H ) ，6.90 (s，) ，7.56-7.61 ( m，4H ) ; 13C NMR ( 50MHz， C°C 1 3 ) : 5 36.91 ，40.90， 108.94， 111.66， 118.14， -53- (50) 200413009 119.64，1 20.5 3，1 27.84，1 29.63，1 2 9.8 5，141.44， 144.34，144.73，150.50 ; HRMS: m/z (c】5H14BrN)理論 値：3 3 5 · 0 1 7 1 ;實測値：3 3 5 · 0 1 8 4。 實例7 2-二甲基胺基-9-羥基芴（3a)
一份 NaCNBH3 ( 200mg，3.2mmol)在室溫下加至 2-胺基-9-荀酮（104m g，0.53 mmol)及多聚甲醒（2〇〇mg， 6mmol)的5 ml AcΟ Η受攪拌混合物中。得到的混合物在 室溫攪拌18小時，之後小心地倒入25% NaOH水溶液及 碎冰，使其爲鹼性（pH 1 1 )及用二氯甲烷萃取。結合的 萃取液被乾燥、過濾及在真空下濃縮。殘留物被施予快閃 層析（EtOAc : Hex， 1 : 4 )，得到1 〇 〇m g的2 -二甲基胺 基- 9- ¾ 酮（84%)。 ]H NMR(200MHz，CDC13) :〇2.08(brs，1 Η ) ，2.98
(s，6H ) ，5·47 ( brs，1 Η ) ，6.68 ( dd，J = 8.41Hz， J = 2.4 5 H z，：iH ) ，7.01 ( d，J = 2.35Hz，1H ) ，7.18 (d ΐ ， J=1.17Hz ， J = 7.3 5 Η z ， 1H ) ， 7.32 ( d t ， J=1.02Hz，J = 7.33Hz，1 H ) ，7 · 4 4 - 7.5 7 ( m，3 H ) ； 13c NMR ( 50MHz，CDC 13 ) ： δ 4 0 · 8 3，7 5 . 3 5，] 0 9 · 3 2， 112.91 ，118.52，1 20.60， 1 24.7 8，1 2 5.69，1 2 8.64， 1 2 8.90，1 4 0.7 8，1 44.92，1 4 7.3 5，1 5 0.8 3。 實例8 -54- (51) (51)200413009 4-二甲基胺基-9-羥基芴（3b) 供製備3a之上述相同反應被使用，從4-胺基-9-芴酮 得到9 9 %的3 b。 1 H NMR ( 2 00MHz，CDC13 ) ： 5 2.35 ( d，J = 9.59Hz， 1 H ) ，2.83 ( s，6H ) ，5.46 ( d，J = 9.44Hz，1 H )， 7.06-7· 1 0 ( m，1 H ) ，7.2 5 - 7 · 4 4 ( m，4 H ) ，7.58 ( d， J = 7.26Hz，1 H ) ，7.99 ( d，J = 7.61Hz，1 H ) ； 13C NMR (50MHz， CDC 1 3 ) : 5 44.24， 7 5.01 ， 1 1 8 · 4 1 ， 1 1 8 · 9 8， 1 23.74， 1 24.3 3， 1 26.70，1 2 8.3 8，1 2 8.7 8，132.13， 13 9.41 ， 145.61 ， 1 4 7.8 6， 1 49.95 ° 實例9 2-二曱基胺基-7-溴-9-羥基芴（3c) 供製備3a之上述相同反應被使用，從2-胺基-7-溴-9 -芴酮得到8 7 %的3〇。 1H NMR ( 200MHz，CDC 13 ) \ δ 1.89 ( d，J= 1 0.07Hz， 1 H ) ，3.01 (s，1 H ) ，5.46(d，J = 9.06Hz，1 H ) ，6.7 1 (dd ， J = 8.45Hz ， J = 2.46Hz ， 1H ) ， 7.00 ( d ， J = 2.4 1 Hz，1H) ，7.3h7.47(m，3H) ，7·67 ( t， J=1.01Hz，1H ) ； 13C NMR ( 50MHz，CDC13 ) ： (5 40.63 ， 74.98 ， 108.89 ， 112.82 ， 118.95 ， 119.70 ， 120.68 ， 127.27 ， 128.07 ， 131.78 ， 139.69 ， 146.76 ， 1 46.98 ， 1 5 0.9 7 ； HRMS: m / z ( C 】5 Η 】4 B rN O)理 論 値：3 0 3.02 5 9 ;實測値：3 03.024 2 ;元素分析（C】5H 14BrNO) -55- (52) (52)200413009 理論値：C，5 9.2 3 ; Η，4 · 6 4。實測値：C，5 9 · 4 1 ; Η， 4.60〇 實例1 〇 2_~甲基胺基-3-溴-9-羥基芴（3d) 供製備3a之上述相同反應被使用，從2-胺基-3-溴-9 -勿_得到8 5 %的3 d。 H NMR ( 200MHz，CDC 1 3 ) ： 5 2.04 ( d，J = 9.63Hz ’ 1H) ，2.83 ( s，6H ) ，5.44 ( d，J = 9.78Hz，1H )， 7·25·7‘39 ( m，3H) ，7.4 8-7.5 9 ( m，2H) ，7.78 ( s， 1H) ； i3c NMR ( 50MHz，CDC 13 ) :5 44.3 9，74.8 8， 117·21，119.57，119.93，1 2 5.03，1 2 5.3 5，1 27.42， 129.18， 135.85， 138.91， 145.53， 145.84， 151.60。 實例1 1 2-二甲基胺基芴酮（4a) •一份甲基碘（0 · 5 m 1 )加至 2 ·胺基· 9 -芴（3 1 5 m g， 1.6mm〇I )及碳酸鉀（3 00mg)的5ml乙腈受攪拌混合物 中。迴流隔夜之後，加入N Η 4 C1溶液（飽和，5 m L )，混 合物用CH2C12 ( 3 Y 30mL )萃取。結合的有機萃取液用 Na2S04乾燥、蒸發及用快閃層析（Et0Ac : Hex， 1:9 ) 純化’得到2 -二甲基胺基· 9 _荀酮（2 2 〇 m g，6 2 % )。 ]H NMR(200MHz，CDC13) :(52.99(s，6H)，6.62 (dd，J = 2.60Hz，J = 8 29Hz，π ) ，7·〇ΐ ( d , -56- (53) 200413009 J = 2.55Hz， 1H ) ，7.08 ( dt，J=1 .46Hz，J = 1 H ) ，7.2 6 - 7.4 0 ( m，3H ) ，7 · 5 1 - 7.5 5 ( m，1 NMR ( 50MHz，CDC13 ) : δ 4 0.5 2，1 0 8.27， 118.86 ， 121.10 ， 124.03 ， 126.73 ， 131.88 ， 1 3 4.70，1 3 5.6 5，1 4 5.9 5，1 5 1 .25，1 94.92 ;: (C】5H13NO-0.4H2O)理論値：C，78.17; H，6.04 C， 7 8.60 ； H，6.00。 實例1 2 3-二甲基胺基-9-芴酮（4b ) 供製備4a之上述相同反應被使用，從3-胺 得到7 0 °/〇的4 b。
NMR (200MHz，CDC13 ) :(53.00(s，6H (dd ， J = 2.31Hz ， J = 8.5 1 Hz ， 1H ) ， 6.6 J = 2.28Hz，1 H ) ，7.16·7·26(ηι，1 H ) ，7.30-7 2H ) ，7.43-7.55 ( m，2H);】3C NMR ( CDC13 ) :540.16，102.95，110.06，119.41， 121.92 ， 126.09 ， 128.68 ， 133.02 ， 136.39 ， 1 46.72，1 5 4.8 4，191.89;元素分析（C15H13NO-C 論値：C，7 9.4 1 ; H，5 · 9 5。實測値：C，7 9. 5.63。 實例1 3 4 -二甲基胺基-9-芴酮（4c) 7.18Hz， Η );】3C 116.42 ， 134.17 ， ί素分析 。實測値： 基-9-荀酮 )，6 · 3 1 1 ( d ， • 3 9 ( m， 50MHz ， 121.74 ， 143.36 ， 丨·2Η20)理 59 ; Η， -57- (54) (54)200413009 供製備4a之上述相同反應被使用，從4胺基-9-芴酮 得到6 1 %的4 c。 】H NMR(200MHz，CDC 1 3 ) ： 5 2.75 (s，6H ) ，7.14- 7 · 2 1 ( m，3 Η ) ，7.2 9 - 7 · 3 3 ( m，1 Η ) ，7 · 3 9 - 7 · 4 2 ( m， 1 Η ) ，7.59 (d，J = 7.28Hz，1 H ) ，7.77 (d，J = 7.52Hz， 1 H ) ； 13C NMR ( 50MHz，CDC 1 3 ) 4 3.92，118.04， 123.51 ，1 2 3.9 8，1 2 5.06， 1 2 7.73，1 29.6 5， 1 3 3.6 5， 1 3 4.46，1 3 5.5 9，1 3 5.7 8，1 43.9 8，1 49.93，1 9 3.99 ;元素 分析（C15H]3NO)理論値：C，8 0.6 9 ; Η，5.87。實測値： C ， 80.66 ; Η ， 5.79 。 實例】4 2-二甲基胺基-7-溴-9·芴酮（4d) 供製備4a之上述相同反應被使用，從2-胺基-7-溴-9 -芴酮得到1 8 %的4 d。 ]H NMR ( 200MHz，CDC13 ) ： ο 3.02 ( s，6H ) ，6.70 (dd ， J = 2.5 9 H z ， J = 8.32Hz ， 1 H ) ， 7.02 ( d ， •T = 2.54Hz，1 H ) ，7.16-7.32 ( m ^ 2 H ) ，7.48 (dd， J= 1 .92Hz，J = 7.94Hz， 1H ) ，7.64 ( d，J=1.71Hz， 1 H ) ； 13C NMR ( 50MHz，CDC13 ) 4 0.5 5，1 0 8.42， 116.64，1 20.2 7，12 1.35， 1 2 7.3 0， 131.03， 1 3 5.3 7， 1 3 5.90 ， 1 3 7.07 ， 1 44.66 ， 1 5 1 . 4 8 ， 1 9 3 · 5 2 。 H RM S : m/z(C15 Hi 2BrNO)理論値：3 0 1.0 1 02 ;實測値：3 0 1.0 1 05 ; 元素分析（C15H]2BrNO)理論値，5 9.62 ; Η，4.00。實測 -58- (55) 200413009 値：C，5 9.3 9 ； Η，3.80。 實例1 5 2 -二甲基胺基- 7-(三丁基錫）芴（5) 2-二甲基胺基-7-溴芴（52mg，0.2mmol)、 基錫）（0.2mL )及 Pd ( Ph3P ) 4 ( 20mg )混合 溶劑中（二Df烷：三乙胺，3 : 1 )在9 0 °C攪拌 除溶劑，殘留物用 PTLC ( Hex : EtOAc， 4:1) 到23 mg的產物，5 (產率23%，非完美）。 ln NMR ( 200MHz，CDC13 ) ·. δ 0.90 ( t，J =
9H ) ，：1.03-1.66 (m，18H) ，3.02(s，6H (s，2H ) ，6.7 6 ( dd，J = 8.48Hz，J = 2.32Hz 6.94 ( s， 1H ) ， 7.3 7 -7.64 ( m，4H )； (50MHz，CDC13 ) ： (5 9.67，13.68，27.4 1， 3 7.06 ， 41.03 ， 1 0 9.2 8 ， 111.59 ， 118.20 ， 13 1.32， 1 3 2.6 0， 1 3 4.54， 1 3 7.5 0， 141.97， 1 44.8 3 ， 1 5 0.3 2 ； HRMS : m/z (C27H4iNSr〇i 4 9 9.2 2 6 1 ;實測値：4 9 9.2 2 8 6 ° 實例1 6 製備經放射性碘化的配位基：[i25I]2f 依據前述之方法製備[]25I]TZDM ( 23 )。使 錫前驅物，12 ( 11 )反應之碘脫甲錫院 (iododestannylation )製備欲得之[I25I]2f。i 雙（三丁 物在混合 隔夜。移 純化，得 7·17Ηζ， )，3.85 ，1H )， 13C NMR 2 9.16， 1 20.3 6 ， 142.29 ， 里論値： 與三丁基 化作用 i氧化氫 -59- (56) (56)200413009 (5 0μ1，3% w/v )加至被密封在玻璃瓶中的混合物中’ 該混合物爲 50μί的相對應三丁基錫前驅物（bg/ML EtOH ) 、5〇kL 的 IN HC1 及[】25I]NaI ( l-5mCi)。反應在 室溫下進行i 〇分鐘，經由加入10 0 μ L飽和N a H s 0 3予以 終止。反應混合物用乙酸乙酯（3 X 1 mL )萃取，之後用 飽和的碳酸氫鈉溶液中和。結合的萃取液被蒸發至乾。殘 留物被溶於1 00 μί的EtOH中，及使用逆相管柱之HP LC (PRP-1，4.6 X 250 mm)用 100%乙腈以流速 1.0mL/min 方式洗提純化（滯留時間約1 2-1 3分鐘）。未加載體的產 物被蒸發至乾且再溶於1〇〇% Et〇H ( ΙμίΜ/μί)。具有特 定活性2,200Ci/mmol及大於95%放射性化學純度之最終 [125I]2f在-2 0°C儲存至多6星期以供自動射線照相術硏究 及動物分布。 實例17 二甲基-(4’-胺基-聯苯-4-基）-胺（2 ) 二甲基-(4，-硝基-聯苯-4 -基）胺（1 ) ( lg， 4.1m mol)及 Pd/C( 200mg，10% Pd/C)混合物在混合溶 劑（150mL，EtOAc: EtOH = 2:l)中及在 55psi 氫化 4 小 時。過濾混合物及濃縮濾液，得到純淨產物 2，其無須 進一步純化即可充當起始物。 】H NMR ( 200MHz，CDC13 ) : 2 · 9 8 ( s，6 Η ) ，6 · 7 3 ( d， t ’ J = 8.5 ’ 2·0Ηζ，2H) ，6.80 ( d，t，J = 8.9，2·0Ηζ， 2H ) ，7.3 8 ( d，t，J = 8.5，2.0H，2H ) ，7.44 ( d，t， -60- (57) (57)200413009 J = 8.9，2.0Hz，2H)。元素分析（C14H】6N2)。 實例18 二甲基-(4’-N-甲基胺基-聯苯-4-基）-胺（3 ) 在室溫下，將 N a Ο M e溶液（0 · 5 m L，2 5 %在 M e Ο Η 中）逐滴加至 2(l〇〇mg，〇.47nimol)在 MeOH(lOmL) 中的混合物中’隨後加入（CH20 ) n ( 60mg， 1.9mmol)。得到的混合物迴流攪拌2小時。反應混合物 冷卻至室溫之後，小心地加入 NaBHU ( 50mg， 1.3mmol )。混合物迴流 1小時後冷卻。加入水 (1 OmL )，接著加入NaOH溶液（5mL，1 Μ )。混合物 用 CH^Ch萃取。收拾反應得到粗產物，其用PTLC (Hex : EtOAc = 3 : 1作爲洗提溶劑）純化，得到84mg的3 (7 9%) 〇 NMR(200MHz，CDC13) :2.89(s，3H) ，3.00(s， 6H ) ，6·69 ( d，J8.4Hz，2H) ，6·83 ( d，t，J = 8.8， 2·0Ηζ，2H) ，7.44 ( d，t，J = 8.4，2·〇Ηζ，2H ) ，7.49 (d，t，J = 8.8，2·0Ηζ，2H)。元素分析（c]5Hi8N2)。 實例1 9 二甲基·（ 4’-N-二甲基胺基-聯苯基）-胺（4 ) 一份 NaCNBH3 ( 300mg，4.8 mmol)在室溫下加至 2 (100mg，0.47mmol)及（CH20) „ ( 2〇〇mg，6.3mmol) 在A cOH ( 5 mL )的混合物中。混合物在室溫下攪拌隔 -61 - (58) 200413009 夜，及倒入冰冷的N a Ο Η溶液（1 5 m L，2 5 % )。得到的混 合物用CH2C12萃取。有機相用Na2S04乾燥、過濾、濃縮 及用 PTLC ( Hex ·· EtOAc = 3:l充當洗提液）純化，得到 9 3 m g 的 4 ( 8 2 % )。 NMR(200MHz，CDC13 ) :2.99(s，12H) ，6.82(d， t，J-8.8，2·0Ηζ，4H ) ，7.48 ( d，t，J = 8.8，2.0Hz， 4H )。元素分析（C16H2GN2 )。
實例2 0 二甲基-(45-羥基-聯苯-4-基）-胺（7) 硼酸 5 ( 165mg，lmmol )及 4-碘酚 6 ( 220mg， lmmol ) 、K2C03 ( 276mg，2mmol )及 Pd ( Ph3P ) 4
(28mg，0.024mmol )在無水 M e Ο H ( 5 m L )中的混合物 在60°C攪拌隔夜。混合物被過濾及用CH2C12淸洗。濾液 用水淸洗、乾燥、過濾、濃縮及用 PTLC ( Hex = EtOAc = 3:l 充當洗提液）純化，得到 125mg 的 7 (5 9%) 〇 】H NMR (200MHz，CDC13) :2.98 (s，6 Η ) ，6.80 (d， t，J = 8.9，2·0Ηζ，2H ) ，6.86 ( d，t，J = 8 · 7，2.0 H z， 2H ) ，7.43 ( d，t，J = 8.7，2·0Ηζ，2H ) ，7·45 ( d，t， J = 8.9，2.0Hz，2H)。元素分析（C】4H】5NO)。 實例21 二甲基-4-碘苯胺（9) -62- (59) (59)200413009 執行供製備4之上述相同反應，從4-碘苯胺8開 始，得到產率6 2 %的產物9。 NMR ( 2 0 0MHz，CDC 13 ) : 2 · 9 2 ( s，6 Η ) ，6 · 4 9 ( d， t ， J = 9. 1 ， 2·0Ηζ ， 2H ) ， 7.47 ( d ， t ， J = 9.1 ， 2.0Hz ， 2H )。元素分析（C8H1GIN)。 實例22 二甲基-(3，-甲氧基羰基-4，·胺基-聯苯-4-基）-胺（11) 執行供製備7之上述相同反應，從硼酸5及1 0開 始，得到產率5 7 %的產物1 1。 NMR ( 200MHz，CDC 13 ) : 2 · 9 8 ( s，6 Η ) ，3.9 0 ( s， 3H) ，5·69 ( br，2H ) ，6·72 ( d，J = 8.5Hz，1H ) ，6.80 (d，J = 8.8Hz，2H ) ，7.45 ( d，J = 8.8Hz，2H) ，7.52 (d，d，J = 8.5，2.3Hz，1H ) ，8.08 ( d，=2.3Hz， 1 H ) 〇 實例2 3 二甲基-[3乂甲氧基羰基-4’·（ 2”-p-甲氧基T基硫醇）-乙 醯基胺基-聯苯-4-基]-胺（13 ) 酸 12 ( 509mg，2.4mmol)在 CH2CI2 ( 5mL)的溶液 在室溫下逐滴加入草醯氯（2mL，2M在CH2C12中），接 著加入D M F ( 3滴）。混合物在室溫下攪拌1小時。使用 方定轉蒸發器移除溶劑。殘留物加入CH2C12 ( 5mL )及在冰 浴中冷卻至〇它。在〇。(：時，逐滴加入胺1 i ( 5 4 1 mg， -63- (60) (60)200413009 2.0 m mol )及 Et3N ( 0.7mL ， 5.0 mmol )在 CH2CI2 (1 OmL )的溶液。得到的混合物在室溫下攪拌1小時。 加入水，有機相被乾燥、過濾、濃縮及用快閃4〇 ( Hex : E t 0 A c = 4 : 1 充 當 洗提液） 純化， 得到 6 0 0 mg 的 1 (6 5%) ° ]H NMR ( 200MHz，CDCI3 ) :3.00 ( s，6H )， 3.32 ( s， 2H ) ，3.71 ( s ，3H ) ，3 • 80 ( s ，2H )， 3 · 9 9 ( s， 3H ) ，6.79 ( d， J = 8.7Hz， 2H )， 6.81 ( d ， J = 8.8Hz， 2H ) ，7.25 ( d， J = 8.7Hz， 2H )， 7.51 ( d ， J = 8.8Hz， 2H ) ，7.74 ( d， d，J = 8.8 ，2.3Hz ，1H )， 8.23 ( d ^ J = 2.3Hz，1 H ) 8.70 ( d，J: = 8.8Hz， 1 H )。 實例24 二甲基- [3’-羥基羰基- 4’- ( 2”f甲氧基苄基硫醇）_乙醯 基胺基-聯苯-4-基]-胺（14 ) 化合物13(24〇1^，〇.52]11111〇1)及1^01^(12〇111§， 5mmol )在混合溶劑（1 OmL，THF : MeOH : H2〇m ) 中的混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑在真空下移除及用 10% HC1中和至pH7。混合物用混合溶劑（ch2C12 : MeOH = 9:I )萃取。有機相被乾燥、過濾、濃縮得到 23 Omg的酸14 ( 99%)，其純度無須進一部純化即足以進 行下一個反應。 1H NMR ( 200MHz，CDC1 3 ) :3.01 ( s，6H ) ，3.34 ( s， 2H) ，3.65(s，3H) ，3.78(s，2H) ，6.76(d， -64 - (61) (61)200413009 J = 8.4Hz，2H ) ，6.84 ( d，J = 8.6Hz，2H ) ，7.22 ( d， J = 8.5Hz，2H ) ，7.52 ( d，J = 8.6Hz，2H ) ，7.80 ( d， d，J = 8.8，2.1Hz，1 H ) ，8.33 (d，J = 2.1Hz，1H ) ，8.73 (d，J = 8.8Hz，1H )。 實例26 一甲基-[3’- ( 2”-p -甲氧基卞基硫醇）-乙基胺基鑛基-4’ · (2”-p-甲氧基苄基硫醇）-乙醯基胺基-聯苯基]-胺 (16) 酸 14 ( 2 3 0 m g，0.5 1 mm ο 1 )及胺 15 ( llOmg， 0.56mmol )在 CH2C12 ( 5mL )的混合物加入固體形式的 DCC ( 105mg，0.5 1 mmο 1 )，接著加入 HOBT ( 69mg， 0.5 1 mmol )。混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾之後移除溶 劑及用快閃40 ( Hex : EtOAc = 5:l充當洗提液）純化，得 到 1 5 0 m g 的 16(47%)。 】H NMR ( 200MHz ， CDC13 ) : 2 · 7 0 ( t ， J 6 · 4 Η z ， 2 Η )， 3.0 1 (s，6 Η ) ，3.25 (s，2H ) ，3.60 (q，J = 6.2Hz， 2H ) ，3.71(s，2H) ，3.73(s，3H) ，3.75(s， 3H ) ，3.79 ( s，2H) ，6.59 ( t，J = 5.4Hz，1H ) ，6.80 (d，J = 8.4Hz，4H ) ，6.82 ( d，J = 8.6Hz，2H ) ，7.23 (d，J = 8.5Hz，2H ) ，7.26 ( d，J = 8.5Hz，2H ) ，7.47 (d，J = 8.7Hz，2H ) ，7.60 ( d，J=1.9Hz，1H) ，7.65 (d，d，J = 8.5，2.1Hz，1H ) ，8.55 ( d，J = 8.6Hz， 1 H ) ，：1 1 .42 ( s，1 H )。 -65- (62) (62)200413009 實例2 7 二甲基- [3’- ( 2 ”-p-甲氧基τ基硫醇）-乙基胺基甲基-4，-(2”-p-甲氧基苄基硫醇）-乙基胺基-聯苯-4-基]-胺（17 ) 在室溫下，BH3-THF(3mL，1M在THF中）逐滴加 至 1 6 ( 1 OOmg，0· 1 6mmol )在 THF ( 1 OmL )的溶液。混 合物迴流攪拌隔夜。小心地加入水破壞過量的B H3。移除 溶劑，殘留物加入HC1 ( 10mL，10% )。混合物迴流1小 時。冰的混合物用濃縮的 NH4OH鹼化，及用混合溶劑 (CH2C12 : MeOH = 9: 1 )萃取。有機相被乾燥、過濾、濃 縮及用PTLC(CH2C12: MeOH = 97:3充當洗提液）純化， 得到 4 ] mg 的 1 7 ( 43% )。 NMR(200MHz，CDC13 ) :2.61 (q，J = 6.4Hz，2H)， 2.74 ( q，J = 6.7Hz，2H ) ，2.77 ( q，J = 6.7Hz，2H )， 2.98 ( s，6H ) ，3.33 ( t，J = 6.7Hz，2H ) ，3.65 ( s， 2H ) ，3.69 ( s，2H ) ，3.78 ( s，3H ) ，3.79 ( s， 3H ) ，3.80(s，2H) ，6.60(d，J = 8.4Hz，lH) ^ 6.75- 6.88(m，6H) ，7.19-7.26( m，4H) ，7.37(d，d， J = 8.3，2·1Ηζ，1H) ，7·45 (d，J = 8.7Hz，3H)。 實例2 8 二甲基- [3’- ( 2”-硫醇）-乙基胺基甲基-4’ - ( 2”-硫醇）-乙基胺基-聯苯-4-基]-胺（18 ) 在室溫下，苯甲醚（3 滴）加至 17 ( 52mg， -66 - (63) (63)200413009 0.0 9 m m ο 1 )在T F A ( 1 · 5 m L )的溶液中。混合物在冰浴中 冷卻至0 °C。在〇 °C時，逐滴加入M e S Ο 3 Η ( 0 · 7 5 m L )。 混合物在室溫下攪拌1小時。加入冰水。得到的混合物用 乙醚（3次）萃取。水相用 NaHC03鹼化及用混合溶劑 (CH2C12 : MeOH = 9:l )萃取。有機相被乾燥、過濾、濃 縮得到2 6 m g的產物1 8 ( 8 4 % )。 1H NMR(200MHz^ CDC13) : 2.86-3.00( 6H) ，2·97 (s，6H) ，3.46_3.50(m，2H) ，3.84(s，2H) ^ 6.65- 6.80(m，3H) ，7.24(s，lH) ，7.40-7.43 (m，3H) 〇 實例2 9 4-胺基-4-溴聯苯（20 ) 4 -漠-4 -硝基聯苯 1 9 ( 4 8 m g，0 · 1 7 m m ο 1 )在 3 m 1 的 EtOH 中的混合物倒入一份 SnCl2 ( 54mg，0.34mmol )。 得到的混合物迴流攪拌1小時，之後小心地倒入飽和 NaHC03中和溶液，及用二氯甲院萃取。結合的萃.取液被 乾燥、過濾及在真空下濃縮。殘留物被施予快閃層析，得 到3 0 m g的4 -胺基-4 -溴聯苯2 0 ( 7 1 % )。 ]H NMR(200MHz，CDC13) :53.05 (s，6Η) ，3.60 (brs，2H) ，6.74(m，2H) ，7.40(m，4H) ，7.5l (m，2H ) ； 13CNMR ( 50MHz，CDC13 ) ： (5 115.37 » 1 20.22，1 27.8 0，1 27.92，1 3 0.20，131.67，1 40.0 7 , 146.16 〇 -67- (64) (64)200413009 實例3 0 4-溴-4-二甲基胺基聯苯（21 ) 一份的 NaCNBH3(31mg，0.5mmol)在室溫下力口至 4-胺基-4溴聯苯 20 ( 3 0mg，〇.12mmol )及多聚甲醛 (3 0 m g，1 m m ο 1 )在2 m 1的A c Ο Η的受攪拌混合物中。得 到的混合物在室溫攪拌 1 8小時，之後小心地倒入 25%NaOH水溶液及碎冰鹼化（pHl 1 )，及用二氯甲烷萃 取。結合的萃取液被乾燥、過濾及在真空下濃縮。殘留物 被施予快閃層析（EtOAc : Hex，1 :4 )，得到26mg的4-溴-4-二甲基胺基聯苯21 ( 79% )。 5 H NMR(200MHz，CDC13 ) :53.00(s，6H) ，6.79 (m，2H ) ，7.39-7.5 3 (m，6H) ; 13C NMR(5 0 MHz， CDC13) :5 40.45，112.71，119.88，1 27.47，127.76， 131.65， 140.12， 150.16。 實例3 1 4-三丁基錫-4-二甲基聯苯（22) 4-溴-4-二甲基胺基聯苯 21 ( 20mg，0.07mol )、雙-(三丁 基錫）（O.lmL )及 Pd ( Ph3P ) 4 ( 10mg )在混合 溶劑（4mL，二nf烷：三乙胺，3 : 1 )中的混合物在9 0 °C 攪拌隔夜。移除溶劑，殘留物用 PTLC ( Hex : EtOAc， 4 : 1 )純化，得到2.8 m g的產物2 2 ( 8 %，非完美產率）。 】H NMR ( 2 00MHz，CDC13 ) :5 0.90 ( t，J = 7. 1 7Hz， 9H ) ， 1.6 ( t ， J = 8.3 1 Hz， 6H ) ， 1.26-1.61 ( m ， -68- (65) (65)200413009 12H ) ，2.99 (s，6H) ，6.81 (m，2H) ，7.49-7.53 (m，6 H ) o 實例3 2 碘衍生物：4-碘二甲基胺基聯苯 與溴化物的步驟相同。 1H NMR ( 2〇〇MHz， CDC 1 3 ) ： (5 3.00 ( s ， 6H ) ， 6.79 (ill，2H ) ，7·29 ( m，2H) ，7·45 ( m，2H ) ，7.69 (m， 2H ) ; 13c NMR(50MHz， CDC13 ) :5 4 0.47， 91.09 ， 112.70 ’ 127.45 ， 127.80 ， 128.10 ， 137.64 ’ 1 40.72，1 5 0,22。 實例3 3 4 -溴-1 - ( 4 -硝基苯基）-3 -甲基D比Π坐（2 3 a ) 4 -溴-3 -甲基吡唑（1 · 5 g，9 · 3 1 m m ο 1 )在乾燥的D M S Ο (2 0m L )的溶液加入特-BuOK ( 1 · 1 5g，] 〇.2mmol ) 。1 〇 分鐘之後’加入4 -截硝基苯（1 · 3 8 g ’ 9 · 7 8 m m ο 1 )。反應 混合物受熱至7 5 °C並保持在此溫度1小時，之後冷卻至 室溫，及用水（5〇mL )驟冷，及用乙酸乙酯（50mL )萃 取。萃取液用NaS04乾燥及過濾。濾液被濃縮，殘留物 在砂膠上層析（1 : 9乙酸乙酯/己烷）’得到1 . 7 2 g的2 3 a (6 5.4%)。 NMR ( 200MHz ^ CDC 1 3 ) :52.29 (s，3H，-CH3)， 7.72(d，J = 9.2Hz，2H，ArH) ，7.91(s，lH，pyH- -69- (66) 200413009
5) ，8.26 ( d，J = 9.2Hz，2H，ArH ) 〇 13c NMR (200MHz，CDC 13 ) 1 2 · 5 6，9 9 · 4 9，1 1 8 · 2 7，1 2 5 . 8 7， 1 2 7.7 8，144.12，1 4 5.7 9，151.80。MS: ni/z(C10H8N3O2Br (M+ ))理論値281，實測値281。繼續洗提產生3-溴-卜 (4-硝基苯基）-4-甲基吡唑（23b，128mg，4· 8%)爲位向異構 物。1HNMR(200MHz，CDC13) (52.37(s，3H，-CH3 ) ，7.6 1 (d，J = 9.1Hz，2H，ArH ) ，7.61 (s，1H，
pyH-3) ，8.30 ( d ? J = 9.0Hz’ 2 H ? ArH)。 實例3 4 4-溴-1- ( 4-胺基苯基）-3-甲基吡唑（24 ) 23 ( 750 mg ， 2.6 6 m m ο 1 ) 、 SnCl2 ( 4.0 3 g ， 2]_3mmol)及乙醇（20mL)的混合物受熱至70°C持續2 小時。混合物冷卻至室溫之後，力□入1M NaOH ( 200mL ) 直到混合物爲鹼性。用乙酸乙醋（200mL )萃取，結合的 有機相用鹽水萃取，用NaS04乾燥，及蒸發，得到5 6 8mg 的 2 4 ( 8 4.6 % )。 NMR ( 2 00MHz，CDC 13 ) δ 2·24 ( s，3H，-CH3)， 3.52 ( br，2H，-NH2 ) ，6.63 ( d，J-8.7Hz，2H，
ArH) ，7.27 (d，J = 8.7Hz，2H，ArH ) ，7.63 (s，1H， pyH-5 ) 。I3C NMR ( 2 00MHz，CDC 1 3 ) 10.96，94.3 6， 114.37，119.69，126.28，130.85，144.40，147.24° MS: m/zCCwHHT^BWMH)4)理論値 2 5 2，實測値：2 5 2。 -70- (67) (67)200413009 實例3 5 4 -溴-1 - ( 4 ·二甲基胺基苯基）-3 -甲基吡唑（2 5 ) 一份氰基氫硼化鈉（62 8mg，9.9mmol )在室溫下加至 2 4 ( 5 0 0 m g ， 1 . 9 8 m m ο 1 )及多聚甲酸（5 9 4 m g ， 1 9.8mmol )在AcOH ( 2 0mL )的受攪拌混合物中。得到的 混合物在室溫攪拌18小時，加入1M NaOH ( 50mL)，及 用CH2Cl2(50mL X 2)萃取。有機相用NaS04乾燥及過 濾。濾液被濃縮，殘留物在矽膠上層析（1 : 9，乙酸乙酯/ 己院），得到 3 7 5 m g 的 2 5 ( 6 7 · 6 % )。 JH NMR ( 200MHz ^ CDC13) (52.24(s，3H，-CH3)， 2· 89 ( s，6H，-N ( CH3 ) 2 ) ，6.65 ( d，J = 9.1Hz，2H，
ArH ) ，7.34 ( d，J = 9.0Hz，2H，ArH ) ，7·63 ( s，1H， py H-5 )。】3C NMR ( 200MHz，CDC13 ) 11.98，40.63， 95.20 ， 112.65 ， 1 20.49 ， 1 27.22， 1 3 0.24 ， 14 8.13 ， 1 4 9.4 5。MS: m/z(C]2H】4N3Br ( M + ))理論値 2 8 0，實測値 2 8 0。元素分析（C】2H]4N3B〇 理論値：C51.45，H5.04， N 1 5 · 0 0，實測値：C 5 1 · 6 5，Η 5 · 0 7，N 1 4 · 6 0。 實例3 6 4 -(三丁基錫）-1- ( 4 -二甲基胺基苯基）-3 -甲基吡唑 (26 ) 丁基鋰（0.89mL，1.6Μ在己烷中）在低於-60°C邊攪 拌邊逐滴加至 2 5 ( 2 00mg，0.63mmol )在 THF的溶液。 之後，以使保持反應溫度低於〇 °C之速率加入三丁基氯化 -71 - (68) (68)200413009 錫（2 7 9 m g，〇 · 8 6 m m ο 1 )。混合物受熱至室溫且攪拌隔 夜。加入水（30mL )之後，混合物用乙酸乙酯（30mL X 2 )萃取。萃取液用Na2S04乾燥及被過濾。濾液被濃縮， 殘留物用預備的TLC ( 1 :4乙酸乙酯/己烷）純化，得到 1 2 4 m g 的 2 6 ( 3 5 · 4 % ) 〇 】H NMR ( 200MHz，CDC13 ) δ 0.83 ( t，J = 7.3Hz， 9H ) ，0.94-1 .14 ( m，6H ) ，1 · 1 8 · 1 · 5 2 ( m，1 2 H )， 2.29 ( s，3H，-CH3) ，2.90 ( s，6 Η，N ( C H3 ) 2 ) 6.6 8 (d ’ J = 9.1Hz，2H，ArH ) ，7.41 ( d，J = 9.1Hz，2H，
ArH ) ，7.46 ( s，1H，ArH ) 。HRMS: m/z(C24H42N3 Sn (MH + ))理論値 492.240 1，實測値 492.2423。 實例3 7 4 -碘-1 - ( 4 -二甲基胺基苯基）-3 -甲基吡唑（2 7 ) 2 6 ( 1 0 〇 m g，〇 · 1 9 m m ο 1 )在 C H C 13 ( 2 0 m L )的溶液在 室溫下加入碘在C H C 13 ( 0 · 5 m L，1 Μ )的溶液。混合物在 室溫下攪拌1 0分鐘。依次地加入N aH S Ο 3溶液（3 m L， 5%在水中）及KF ( 3mL，1 M在MeOH中）。混合物被攪 拌5分鐘，有機相被分離。水相用CH2C12萃取，結合的 有機相用N a2 S 04乾燥、過濾及濃縮，得到粗產物。預備 的 TLC ( 1:4乙酸乙酯/己烷）得到36mg的27 (5 5.4%) 〇 1H NMR ( 200MHz，CDC 13 ) δ 2.26 ( s ^ 3Η，-CH3)， 2.90(s，6Η，-N(CH3)2)，6.66(d5J = 9.1Hz52H，ArH)， -72- (69) 200413009 7.35(d，J = 9.1Hz，2H，Αι.Η)，7.66(s，1H ’ py H-5)。13C NMR(200MHz，CDC13) 1 2.44，3 9 · 4 6，5 9 · 7 6，1 11 . 4 6， 119.40 ， 129.01 ， 1 3 0.5 8 ， 1 4 8.3 0 ， 1 5 0.3 9 。 MS: m/z(C12H]5N3I(MH + ))理論値3 2 8，實測値3 2 8。元素分析 (C〗2HI4N3I)理論値：C44.05，H4.31，N12.84，實測値： C44.07，H4.24，N12.89。
實例3 8 4 -溴-1 - ( 4 -甲基胺基苯基）· 3 -甲基吡唑（2 8 ) 甲醇鈉（〇 · 5 m L，2 5 w t %甲醇中）的溶液在 〇 ° C逐滴 加至 2 4 ( 100mg，0.40mmol)及多聚甲醒（52mg，
1 · 9 9 m m 0 1 )在甲醇（1 〇 m L )的混合物中。混合物在室溫 攪拌2小時。加入NaBH4 ( 25mg，1 · 1 9mmol )之後，溶 液迴流加熱2小時。冷混合物加入1M NaOH及用CH2C12 萃取。有機相用Na2S04乾燥及被過濾。濾液被濃縮，殘 留物在矽膠上層柝（1 :2乙酸乙酯/己烷），得到45mg的 2 8 ( 4 2.9%) 〇 】H NMR ( 200MHz，CDC]3) 5 2.3 0 ( s，3 Η，-CH3)， 2.83 ( s，3H，-NHCH3 ) ，6.61 ( d，J = 7.2Hz，2H，
ArH ) ，7.35(d，J = 7.0Hz，2H，ArH) ，7.68(s，lH， py H-5 ) 。HRMS: m/z(C 】】H 】2N3Br ( M+ ))理論値 2 6 5 · 0 2 1 5 ’ 實測値 2 6 5.0 1 0 9。 實例3 9 -73- (70) 200413009 4-溴-1- ( 4-硝基苯基）吡唑（29 ) 4 -溴口 比口坐（3 0 0 m g ， 2.0 4 m m ο 1 )在乾燥 D M S Ο (1 0 m L )的溶液加入特- BuOK ( 252mg，2.24mmol ) 。10
分鐘之後，加入 4-氟硝基苯（302mg，2. 14mol )。反應 混合物受熱至7 5 t及保持在此溫度2小時，之後冷卻至 室溫及用水（50mL )驟冷，及用乙酸乙酯（50mL )萃 取。萃取液用Na2S04乾燥及被過濾。濾液被濃縮’提供 4 2 0 m g 的 2 9 ( 7 7 . 1 % )。 3 H NMR ( 200MHz，CDC 1 3 ) 5 7.68 (s， 1H，py H-3) ’ 7·77 ( d，J = 9.1Hz，2H，AnH ) ，7 · 9 9 ( s，1 H ’ p y H- 5) ，8.29 ( d，J = 9.0Hz，2H，ArH ) 〇 實例40 4-溴-1- ( 4-胺基苯基）吡唑（30 )
上述用於製備24的相同反應被使用，從29得到產率 9 1 . 0 % 的 3 0。 丨 H NMR ( 200MHz，C D C i 3 ) 5 3.78 ( br，2H，-NH2)， 6.65(d，J = 8.8Hz，2H，ArH) ，7.35(d，J = 8.9Hz， 2H，ArH ) ，7.53 ( s，1H，py H-3) ，7.70 ( s，1H，py H-5 )。 實例4 1 4-溴-1- ( 4-二甲基胺基苯基）吡唑（31 ) 上述用於製備25的相同反應被使用，從30得到產率 -74- (71) (71)200413009 8 1 · 3 % 的 3 1。 ]H NMR ( 200MHz，CDC 13 ) 5 2.8 3 ( s，6H，-N ( CH3 ) 2 ) ，6.68 ( d，J = 9.1 Hz，2H，ArH ) ，7.3 8 ( d， J = 9.1Hz，2H，ArH) ，7.54(s，lH，pyH-3) 5 7.72 (s，1H，py H-5) 。H R M S ; m / z ( C ! ] Η 】2 N 3 B r ( M + ))理 論値 2265.0215，實測値 265.0223° 實例42 卜（4-硝基苯基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（32 ) 4-卩比唑羧酸乙酯（1 OOmg，0.71mmol )在乾燥 DMSO (10mL)的溶液力口入特- BuOK ( 88mg，0.79mmol) 。10 分鐘之後，加入4-氟硝基苯（106mg，0.75 mmol)。反應 混合物受熱至7 5 °C並保持在此溫度2小時，之後冷卻至 室溫，及用水（50mL )驟冷，及用乙酸乙酯（50mL )萃 取。萃取液用 Na2S04乾燥及被過濾。濾液被濃縮，提供 I 9 0 m g的粗產物。 實例43 1- ( 4-胺基苯基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（33 ) 上述用於製備24的相同反應被使用，從32得到產率 8 4 · 8 % (兩步驟）的3 3。 】H NMR ( 200MHz，CDC 13 ) ά 1·30 ( t，J = 7.1Hz，3Η … CH2CH3 ) ，3.16 ( br，2H，-NH2) ，4.26 ( q，J = 7.1Hz， 2H，-CH2CH3 ) ，6.68 ( d，J = 8.7Hz，2H，ArH ) ，7.38 -75- (72) (72)200413009 (d，J = 8.7Hz，2H，ArH ) ，7.98 ( s，1H，py H-3 )， 8.18(s，lH，pyH-5) 〇 實例4 4 1- ( 4-二甲基胺基苯基）-1H-D比唑-4-羧酸乙酯（34 ) 上述用於製備2 5的相同反應被使用，從3 3得到產率 4 1 · 3 % 的 3 4 〇 】H NMR ( 200MHz，CDC 1 3 ) 5 1 . 2 9 ( t，J = 7 · 1Η z，3 Η，- CH2CH3 ) ，2.92 ( s，6H，-N ( CH3 ) 2 ) ，4.25 ( q， J = 7. 1 Hz，2H，-CH2CH3 ) ，6.68 ( d，J = 9.1Hz，2H，
ArH ) ，7.44 (d，J = 9.0Hz，2H，ArH ) ，7,98 (s，1H， py H-3 ) ， 8.19 ( s ， 1H ， py H-5 ) 。 HRMS: m/z(C14H]7N302 ( M+ ))理論値 25 9.1 3 2 1 ，實測値 259.1320。 實例4 5 使用經聚集的A β 4 0肽溶液的結合試驗 肽 Αβ40 的固體購自 Bachem ( King of Prussia, PA )。肽的聚集係藉由使肽（0.5mg/mL )緩和地溶於含 有10mM磷酸鈉及imMEDTA的緩衝溶液中而予以實施。 溶液在3 7 °C以緩和持續的搖動方式培養3 6-42小時。結 合硏究係依據具有一些改良的所述之步驟（8 )在1 2 X 75 mm硼矽酸鹽玻璃試管中實施。針對抑制作用的硏究， lmL的反應混合物、50μ1經聚集的纖維（1〇_5〇nM於最終 -76- (73) (73)200413009 試驗混合物）及〇.〇5 nM的放射性追蹤劑在40%Et OH中被 使用，該混合物包括4 0 μ1的抑制劑（濃度範圍在1 (Γ 5 -1 (Γ 1閩’用1 〇% EtOH稀釋）。對該試驗而言，乙醇是 必要的，無乙醇時，一些被評估的“冷，，配位基無法溶解。 非特定的結合係在2 ^M硫黃素-τ存在下定義的。混合物 在室溫培養3小時，經結合及自由的放射性係藉由 Whatman GF/B過濾器使用Brandel M-24R細胞收割器真 空過濾予以分離，接著在室溫用2 X 3mL的10%乙醇淸 洗。含有經結合1-125配位基的濾液在γ計數器（Packard 5 000 )中以70%計數效率予以計數。抑制作用試驗的結果 使用軟體EBD A ( 1 5 )進行非線性回歸分析，計算得到Ki 値。 活體外結合試驗證明，經取代的芴與[125I]TZDM競 爭結合至Α β 4 0聚集物，顯示出優良的結合力（流程圖1-3 )。當芴與未甲基化的胺基，1 a-1 f，被試驗時，只有3 _ 胺基药，1 b，顯示出適度的結合力（K i = 1 4 9 η Μ )(流 程圖1 )。然而，相對應的溴-衍生物，]d，顯示出高度 結合力（K丨=5 6 ± 2 η Μ )。當胺基荀被轉換成N 5 N -二甲 基肢基衍生物（2 a - 2 f )，其戲劇性地增加對Α β 4 0聚集物 的結合力。特別地，7-溴-及7-碘-2-Ν，Ν-二甲基胺基芴， 2d及2f，顯示出優良的結合力（Ki = 0.85 ± 0.1及0.92 士 〇. 1 nM，分別地）。同樣地，ΊΝ·二甲基胺基- 2-N，N-二 甲基胺基芴，2e，亦顯示出良好的結合力（Ki = 15.4 ± 5 nM ) 。9-羥基芴，3a-3d，一般顯示出在結合至Αβ聚集物 -77- (74) (74)200413009 時具有較差的效力。然而，7-溴-2-N，N-二甲基胺基_9-羥 基芴，3 c，顯示出適度的效力（K i = 8 8 η Μ )。然而’相 對應的7-溴-2-Ν,Ν-二甲基胺基芴，4d，更具效力（κ»·= 1 6.5 土 4 nM )。基於結合數據，針對具有剛性三環系統之 該系列芴衍生物，推論2-或3-經取代的Ν,Ν-二甲基胺基 對改善結合力是必要的，是合理的。 實例4 6 正常老鼠的活體生物分布 在乙醚麻醉下，含有[】25I]2f ( 5-10 KCi )的 0 . 1 5 m L 0 · 1 %牛血淸蛋白溶液直接注射至雄性Ϊ c R老鼠 (2-3個月大，平均體重20-3 0g )的尾巴靜脈。老鼠們在 注射之後各種不同的時間點取出心臟。取出關係者的器官 及稱重，用自動γ計數器（Packard 5 000 )計數放射性。劑 量百分比/器官係經由比較組織計數與經注射物質的經適 當稀釋的部分而予以計算。血管及肌肉的總活性在其分別 爲總體重的7%及40%之假定下計算。 靜脈注射之後，一群正常老鼠的生物分布硏究顯示 出：[]25I]2f顯示出優良的腦部攝取（1.13% ID/器官在2 分鐘），及在1小時達到高峰（1 .26% ID/器官（表1 )。 在1小時及6小時，分別有0.72及0.17% ID/器官保留在 腦部。在測量的所有時間點，血管含量是相當低的（4-6% ID /器官）。顯跡同位素似乎分布在高血流面積中，例 如，肝、腎、肌肉及皮膚（表1 ) 。[12 51 ] 2 f的分布係數 (75) (75)200413009 (P.C.)爲 294 ( 1 -辛醇/緩衝液），其比得上 TZDM (2 3 )的分布係數（P . C . = 7 0 )。相當良好的親脂性對經 由簡單的擴散機構的初始腦部滲透是必要的。 表1 器官 2分鐘 30 分鐘 60 分鐘 240 分鐘 血液 6. 50 ±0 . 75 4 .88 ±0 .90 4 .8 1 ± 0 · 88 4 • 09 ±0 .25 心臟 1 . 3 0 ±0 · 15 0, .2 1 ±0, .03 0 .19 ± 0 · 02 0 • 11 ±0 • 02 肌肉 11 • 35 ±1 · 43 9.24 ±0, .45 7. .46 ±1.49 6 • 2 1 ±0, .17 肺 2. 46 ±0 · 8 1 0, ,76 ±0. ,15 0. ,48 ± 0 · 06 0.33 ±0. .04 腎 4. 96 ±0· 84 1.87 ±0. .22 1.46 ±0· 11 0 .88 ±0_ .10 脾 0· 6 1 ±0. 08 0.25 ±0. .02 0_ ,17 ± 0 · 03 0 • 18 ±0. ,02 肝 2 4 .96 ±2· 45 8.84 ±1 . ‘35 5.84 ± 0 · 8 8 5 .7 1 ±0 . 8 9 皮膚 1.97 ±0 · 68 7_ ‘40 ±1 . ,15 8.22 ± 0 · 30 5.66 ±0. 50 腦 1 . 13 ±0. 06 1 . ,26 ±0. ,32 0· 72 ± 0 . 03 0.17 ±0. 03 靜脈注射之後，[12 51 ] 2 f在老鼠的生物分布率（％劑 量/器官，3隻老鼠的平均値±SD) 表2的數據顯示出經放射性標記的化合物27的生物分 布。 -79- (76) 200413009 表2 器官 2分鐘 3 〇分鐘 1小時 2小時 ------- 血液 6-57 ± 1.51 6.41 ± 0.75 6.09 ± 0.86 4.58 ± 〇. 13 心臟 082 ± 〇.1〇 0.24 土 0.07 0.18 ± 0.03 0 · 1 3 ± 〇 · 02 肌肉 肺 H.15 ± 0.89 115 ±0.18 7· 87 ± 1.28 0.58 ± 0.07 9.13 ± 0.51 0.49 ±0.06 5.68 ± 0.33 0.43 ± 〇.〇8 腎 4.39 ± 0.87 1 . 87 ± 0.60 1 . 13 ± 0.27 0.78 ± 〇. 14 脾 020 ± 〇.〇3 0. 14 土 0.03 0.11 ±0.01 0. 10 ± 0.04 肝 15.30 ± 4.50 4·92 ± 1.63 3.65 ± 1.53 3.01 ± 0.50 皮膚 腦 4.10 ±0.09 2.26 ± 0.36 8·75 ± 1.67 0.33 ± 0.07 9.79 ±1.12 0· 14 ± 0.03 7.02 ± 〇·81 0.09 ±0.02 円尹脈注射之後，[125i]mipa27在老鼠的生物分布率 %劑量/器官， 隻老鼠的平均値± s D ) 本發明被詳細地描述，熟悉該項技術者將會了解到， 彼可在條件、公式化及其他參數的廣泛及同等範圍內執 行，不會影響本發明或其任何具體例的範圍。文中所引用 的所有專利案、專利申請案及刊物皆以其整個內容徹底地 倂入文中作爲參考。 圖式簡單說明】 圖〗描述可能的Αβ斑顯像劑的結構。 圖2描述本發明一些聯苯及吡唑化合物的結合數據。 -80-

Claims (1)

  1. (1) 200413009 拾、申請專利範圍 1. 一種通式I之化合物： X
    ❿ 或其藥學上可接受的鹽，其中 R1、R2及R3在每一案例中係獨立選自氫、鹵素、 Cm烷基、氰基、羧基（Ci_5)烷基、三氟甲基、硝基、 甲基胺基、二甲基胺基、鹵基（)烷基及甲醯基， R4係選自 a· C】_5烷硫基， b. 鹵基（C I _ 5 )烷基， c . _基（Ci-5)院氧基5 d. 羧基（C】_5 )烷基， e. 羥基， f. Cb5烷氧基， g· NR5R6，其中 R5及R6獨立地爲氫、鹵基（Cu )烷基或（C】_5 )烷 基 h. 苯基（Cu )烷基 i. C6_1G 芳基， j . 雜芳基， -81 - (2) (2)200413009 k. 雜環基， l. 雜環基（Cm )烷基，及 m. C 3 _ 6環烷基， 其中該苯基（Cm )烷基、Cm 〇芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（)烷基或C3_6環烷基被下列取代基之一 者取代：c 1 _ 5院硫基、C I _ 5院基擴酿基、甲氧基、控基、 二甲基胺基或甲基胺基， 及 X 爲 1251、1231、1311、18F、76Br、77Br 或 Sn (烷 基）3。 2 . 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R]、R2及R3爲氫或C!_5烷基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物 R1、R2及R3爲氫，及 R4爲鹵基（C!_5)院基、經基、C!_5院氧基或 NR5R6，其中 R5及R6獨立地爲氫、鹵基（C^5 )烷基或（C^5 )烷 基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R4爲NR5R6，其中 R5及R6獨立地爲氫、鹵基（C】_5)烷基或（C】-5)烷 基。 5 . 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X 爲 1231 或 18F 。 6. 一種通式Π之化合物： -82- (3) 200413009 X，
    或其藥學上可接受的鹽，其中： R9及R1G在每一案例中係獨立地選自： a. 氨， b · C ! _ 5 烷基， c . 氣基1 d · 三氟甲基， e. 硝基’ f · 鹵素， g · 鹵基（C】_5)院基’ h . C】_ 5院硫基’ i ♦ 鹵基（C]_5)院氧基^ j . 羧基（C ] · 5 )烷基， k. 羥基， 1 . c I _ 5院氧基’ m . N R η R 1 2，其中 R11及R12獨立地爲氫、鹵基（Cy)烷基或C^5烷 基， η. 苯基（Cm )烷基， -83- (4) (4)200413009 〇 . C 6_ ! ο 芳基， P . 雜芳基， q . 雜環基， r. 雜環基（Cm )烷基，及 s. C3_6環烷基， 其中該苯基（C】_5)烷基、C6_1G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（Cb5 )烷基或c3_6環烷基被下述取代基之一 者取代：C!_5烷硫基、C^5烷基磺醯基、甲氧基、羥基、 二甲基胺基或甲基胺基， R7及R8在每一案例中係獨立地選自氫、羥基、Cm 烷基、Ci.5烷氧基、鹵素、羧基（C^5 )烷基、三氟甲基 及鹵基（Cy )烷基、苯基（C】.5 )烷基、C3_6環烷基、 雜環基（Cu )烷基，或R7及R8可一起形成羰基，及 X，爲 12 51、！ 2 31、13 】I、】8 F、7 6 B r、7 7 B 1·或 S η (烷基）3。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中 R9爲氫。 8 . 如申請專利範圍第7項之化合物，其中 R7及R8在每一案例中係獨立地選自氫、羥基'Cm 烷基、鹵素及鹵基（Cm )烷基，或R7及R8可一起形成 羰基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 R1G係選自：氰基、硝基及nrHr12，其中 R11及R12獨立地爲氫或Cm烷基，及 R7及R8係獨立地選自氫或羥基。 -84- (5) (5)200413009 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中 R 1G 爲 N R 1 1 R 12，其中 R11及R12獨立地爲氫、甲基或乙基，及 R7及R8兩者皆爲氫。 11. 如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中 X’爲 1231 或 18F。 1 2 · —種通式111之化合物：
    或其藥學上可接受的鹽，其中： η爲0或1， R13係選自： a · C】_ 5烷基， b. 気基’ c. 三氟甲基， d. 硝基， ^ · 鹵基（C】-5)院基5 f. C】_5烷硫基， g. 鹵素 -85- (6) 200413009 h. 鹵基（Ci-5)院氧基’ i. 羧基（C】_ 5 )烷基， j . 羥基， k . C ! _ 5烷氧基， l. NR14R35，其中 R14及R15獨立地爲氫、鹵基（C】_5 )烷基或C】-5烷 基，
    m. 苯基（C卜5 )烷基， n . C6·] 〇 芳基， 〇 . 雜芳基， P . 雜環基， q. 雜環基（Cy )烷基，及 Γ . C 3 - 6运院基’
    其中該苯基（Ci_5)院基、C6-10方基、雑方基、雑ί哀 基、雜環基（Cr5 )烷基或c3.6環烷基被下述取代基之一 者取代：C 1 _ 5院硫基、C 1 - 5院基擴酿基、甲氧基、經基、 二甲基胺基或甲基胺基， R16、R】7、R】s、R19、R20、R2]、R22、R23、R24 及 R25在每一案例中係獨立選自氫、鹵素、C】_5烷基、氰 基、羧基（Ci-5 )烷基、三氟甲基、硝基、甲基胺基、二 甲基胺基、鹵基（Cm )烷基、苯基（Cu )烷基、C3_6 環烷基、雜環基、雜芳基、C6_1G芳基、（Cm)烷基及羰 基，及 RP爲氫硫基保護基。 -86- (7) 200413009 13. 如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 R13 爲 NRMR15，其中 R14及R15獨立地爲氫或Cw烷基。 14. 如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中 η爲1，
    R16及R17兩者爲氫或一起形成羰基，及 R18、R19、R22、R23、R24及R25在每一案例中係獨立 選自氫及Cm烷基。 15. 如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中 R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24 及 R25 爲氫，及 R18及R19兩者爲Cu烷基。 16. 如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中 R16、R37、R18、R19、R2G、R21、R24 及 R25 爲氫，及 R22及R23兩者爲Cm烷基。
    17. 如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中 R 16及R 1 7 —起形成羰基。 18. 如申 請專利範圍 第 1 7項之化合物 ，其 中 R】8 及R】9 兩者爲Cb 5烷基， 及 R20 、R21 、R22、R23 、R 24及 R25 爲氣。 1 9. 如申 請專利範圍 第 1 7項之化合物 ，其 中 R】8 、R】9 、R20、R21 、R 24及 R25 爲氫， 及 R22 及R23 兩者爲 5烷基。 20. 如申 請專利範圍 第 1 7項之化合物 ，其 中 R】8 、R19 、R20、R21 、R 22、 R23、 R24及 R25 爲 -87- (8) (8)200413009 21. 一種如申請專利範圍第1 4項之化合物之衍生 物，包括放射性同位素錯合物及具有下式：
    條件爲R24及R25之一者係選自： a · 氫， b . C】_ 5烷基， c. 三氟甲基， d. 鹵基（C】_5 )烷基， e. 羧基（C】_5 )烷基， f. 苯基（C!_5 )烷基， ^ g. C6·!。芳基， h. 雜芳基， i. 雜環基， j. 雜環基（C】_5 )烷基，及 k. C3.6環烷基， 其中該苯基（Cm )烷基、C6.1G芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（C!.5 )烷基或C3.6環烷基被下述取代基之一 者取代：c 1 _ 5院硫基、C 1 _ 5院基擴醯基、甲氧基、經基、 二甲基胺基或甲基胺基， -88- 200413009 Ο) R24及R25之另一者代表未經取代的位置。 22· —種通式IV化合物：
    或其藥學上可接受的鹽，其中 R13、R16、R】7、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24 及R25係如對式ΙΠ之所述者，及 R7及R8係如對式II之所述者。 2 3 . —種通式V之化合物：
    V 或其藥學上可接受的鹽，其中： R13係選自： -89- (10) (10)200413009 a . C 1 _ 5 院基’ b. 氰基， c. 三氟甲基， d. 硝基’ e. 鹵基（Ch )烷基， f . C 1 _ 5院硫基’ g- 鹵素， h. 鹵基（Ci-5)院氧基， i. 羧基（Ci_5 )烷基， j. 羥基， k. c ! _5烷氧基， l. NR14R15，其中 义}4及•獨立地爲氫i、鹵基（Ci-5)院基或Ci-5院 基， m. 苯基（Cm )烷基， n . C 6·】〇芳基， 〇. 雜方基’ Ρ. 雜環基， q. 雜環基（C!.5 )烷基，及 r. C3.6環烷基， 其中該苯基（Cm)烷基、C6_I()芳基、雜芳基、雜環 基、雜環基（Ch5)烷基或C3_6環烷基被下述取代基之一 者取代：（^_5烷硫基、烷基磺醯基、甲氧基、羥基、 二甲基胺基或甲基胺基，及 >90- (11) 200413009 R3G及R31係獨立選自氫、羥基、Ci_5烷基、 氧基、（Cm )烷基羧基、鹵素、羧基（Cm )烷 氟甲基及鹵基（C^)烷基、苯基（C】_5)烷基、 烷基、雜環基（Cm)烷基， 條件爲 假如R13非爲NRI4R15，其中R14及R15之一^ (C】.5 )烷基，貝ij R3G及R31之一者係選自1251 】311、18F、76Br、77Br 及 18F(C]_5)烷基。 24. —種通式VI之化合物： C 1 - 5 院 基、三 C3-6 環 丨爲I8f 123J、
    或其藥學上可接受的鹽，其中 R13係如對式V之所述者，及 R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、 R25係如對式III之所述者。 25. 一種醫藥組成物，其包括申請專利範圍 項中任一項之化合物。 R24及 5 1-24 -91 - (12) (12)200413009 2 6 . —種用於顯像澱粉樣蛋白沉積物之診斷組成物， 其包括申請專利範圍第1 _24項中任一項之經標記化合 物；及藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。 27 . —種顯像澱粉樣蛋白沉積物之方法，其包括 a. 將可偵測量的如申請專利範圍第26項之診斷組 成物導入至哺乳動物中；及 b. 提供足夠的時間使標記化合物與澱粉樣蛋白沉積 物結合；及 c· 偵測與一或多種之澱粉樣蛋白沉積物結合之標記
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