TW200424208A - Cannabinoid receptor ligands and uses thereof - Google Patents

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200424208 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關作為大麻驗受體配位體、特定言之作為 CB 1受體拮抗劑之°比σ坐並[4,3-d]^ σ定-7-嗣與σ比唾並[[3,4-c] 吡啶-7-酮化合物，及其於治療大麻鹼受體拮抗劑所調節之 疾病、病症與/或病變上之用途。 【先前技術】 肥胖症為一種重要之公衛問題，因為其普及率及相關健 康危險性日漸提高。肥胖症與體重過重通常以體質量指數 (BMI)界定，其係與總體脂肪呈相關性，且可預測相關之疾 病危險性。BMI之計算法為由體重（以公斤計）除以身高平方 值（以公尺計）(kg/m2)。體重過重之典型定義為BMI在 25-29.9 kg/m2之間，而肥胖症之典型定義為BMI在30kg/m2 之間。參見例如：國家心肺與血·液研究所（National Heart， Lung， and Blood Institute)，成人體重過重與月巴胖症之臨床 鑑定、評估與治療（Clinical Guidelines on the IdentiHcation， Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)，美國華盛頓特區公報：美國健康與人類服務部（The Evidence Report， Washington， DC:U.S. Department of Health and Human Services)，NIH 公開案 no· 98-4083 (1998)。 肥胖症增加受到重視之原因為太多健康危險與肥胖有 關，包括冠狀動脈心臟病、中風、高血壓、2型糖尿病、血 脂異常、睡眠呼吸暫停、骨關節炎、膽囊疾病、抑鬱症與 92000.doc -6- 200424208 某些癌症形式（例如··子宮内膜、乳房、攝護腺與結腸）。肥 胖症之負面後果成為美國可以預防之死亡之第二大主因， 對社會造成重大經濟與社會心理問題。參見McGinnis M， Foege WH_，” 美國之主要死因（Actual Causes of Death in the United States)，，JAMA, 270, 2207-12 (1993) ° 現已知肥胖症為需要降低其相關健康危險性之慢性疾 病。雖然降低體重為一種重要之治療結果，但治療肥胖症 之一項主要目標為改善心血管與代謝值，以降低與肥胖相 關之罹病率與死亡率。已知降低5-10%體重即可大幅改善代 謝值，如：血糖、血壓與脂質濃度。因此，咸信刻意降低 5-10%體重即可能改善罹病率與死亡率。 目前用於處理肥胖症之藥物通常藉由誘發飽感及降低膳 食脂肪吸收性來降低體重。飽感係經由提高正腎上腺素、 血清素或二者之胞突濃度達成。例如：刺激血清素受體亞 型IB、1D與2C及1-與2-腎上腺素激導性受體可經由調節飽 感而減少食物攝取。參見Bray GA，n藥物療法新紀元。肥胖 症之藥物治療：研討會報告（The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview)1’ Obes E^l.，3(suppl4)，415s-7s(1995)。腎上腺素激導性劑（例如：二 乙胺苯丙酮（diethylpropion)、苯非他命（benzphetamine)、苯 雙曱嗎淋（phendimetrazine)、氣苯咪吲哚（mazindol)與芬特 明（phentermine))之作用為促進兒茶紛胺釋出，來調控中樞 正腎上腺素與多巴胺受體。過去之腎上腺素激導性減肥藥 (例如：安非他命、甲基安非他命（meth amphetamine)與芬 92000.doc 200424208 美特呼（phenmetrazine))，其強力參與多巴胺途徑，由於有 上瘾危險，因此不再建議使用。芬氟拉明（Fenfluramine)與 右芬氟拉明（dexfenfluramine)均為用於調節食慾之血清素 激導性藥物，現亦不再使用。 ’ 近來，CB1大麻鹼受體拮抗劑/逆促效劑已被建議用為有 潛力之食慾壓抑劑。參見例如：Arnone，M·，等人，'’中樞大 麻鹼（CB1)受體拮抗劑SR141716對蔗糖與乙醇之選擇性抑 制作用（Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors)’’ PsvchopharmacoK 132， 104-106 (1997);

Colombo，G.，等人，’’大麻鹼拮抗劑SR141716處理後之食慾 壓抑與體重降低（Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716.丨’ Life Sci., 63. PL113-PL117 (1998) ; Simiand，J·，等人，” SRI41716，一種 選擇性降低土撥鼠甜食攝取之CB1大麻鹼受體拮抗劑 (SR141716，a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose)" Behav. Pharmacol·, 9，179-1 8 1 (1998);與 Chaperon，F·，等人，’’涉 及大老鼠建立制約性之中樞大麻驗（CB1)受體（Involvement of Central Cannabinoid (CB 1) Receptors in the

Establishment of Place Conditioning in Rats)’’ Psychopharmacology. 135，324-332 (1998)。有關大麻驗CB1 與CB2受體調控劑可參見Pertwee，R.G.，”大麻鹼受體配位 體：臨床與神經醫藥學因素，與未來藥物發現與發展之相 92000.doc -8- 200424208 關性（Cannabinoid Receptor Ligands ·· Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development)丨丨 Exp. Opin. Invest. Drugs 9 (7)，1553-1571 (2000) 〇 雖然仍在進行研究中，但仍需要一種對減低或預防體重 增加更有效且安全之醫療法。 除了肥胖症外，仍需要治療酒精上瘾。酗酒影響美國約 1090萬男性與440萬女性。每年約1 〇萬人死於酒瘾或酗酒。 與S凶酒有關之健康危險包括運動控制力及判斷力受損、癌 症、肝病、新生兒缺陷、心臟病、藥物/藥物交互作用、胰 臟炎與人際關係問題。有研究顯示，内因性大麻鹼濃度對 控制酒精攝取扮演重要角色。内因性CB 1受體拮抗劑 SR-141716A已顯示可阻斷大老鼠與小白鼠之自主性乙醇攝 取。參見Arnone，M·等人之”中樞大麻鹼（CB1)受體拮抗劑 SR141716對蔗糖與乙醇之選擇性抑制性（Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR 141716，an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors)'’ Psvchopharmacol. 132, 104_106 (1997)。其相關說明可參見Hungund，B丄與B.S. Basavarajappa，ff安達龜胺與大麻驗受體涉及乙醇耐受性？相 關證據說明（Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the EvidenceV’Alcohol & Alcoholism· 35(2) 126-133, 2000。 目前對酒癮或酗酒之治療法通常會出現無法適應或有潛 在肝毒性之問題；因此極需要一種對酒瘾/酗酒更有效之治 92000.doc -9- 200424208 【發明内容】 體（特定言之CB1受 本發明提供一種作為大麻鹼受體配位 體拮抗劑）之式（I)化合物

其中 A為NW(的’其中r2為氩、（Ci_C4)烧基、、經函素取代 之（CVC4)烷基或（CrCU)烷氧基； R0為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基 (較佳為，rg為經取代之苯基，更較佳為經丨至3個分別獨立 選自下列各物組成之群中之取代基取代之苯基：_基（較佳 為氣或氟）、（Cl_C4)烷氧基、（Cl_C4)烷基、經函素取代之 (Ci-CO烷基（較佳為氟取代之烷基）、與氰基，最佳為汉〇為 2-乳苳基、2-氟苯基、2,4_二氯苯基、2_氟_4_氣苯基、2_氣 -4-氟苯基或2,4-二氟苯基）； R1為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基 (較佳為R1為經取代之苯基，更較佳為經丨至3個分別獨立選 自下列各物組成之群中之取代基取代之苯基：鹵基（較佳為 氣或氟）、（cvc4)烷氧基、（Ci-C4)烷基、經鹵素取代之（CVC4) 烷基（較佳為氟取代之烷基）、與氰基，最佳為R1為4-氣笨 92000.doc -10- 200424208 基、4-氰苯基或4-氟苯基）； R3為氫、（C^C：4)烷基，其可視需要經一個或多個取代基 取代、或（c^co烷氧基；及 R4為係選自下列各物組成之群中之化學部份基團：（Ci_C9) 烷基、芳基、雜芳基、芳基（Cl_C5)烷基、弘至員部份或 完全飽和碳環、雜芳基（Cl_C3)烷基、5-6員内酯、5_至6•員 内醯胺與3至8員部份或完全飽和雜環，其中該化學部份基 團可視需要經一個或多個取代基取代； 其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物或水 合物。 較佳為，R4為選自下列各物組成之群中之化學部份基 團：（C!-C8)烷基、芳基（CVC4)烷基、3-至8-員部份或完全 飽和碳環、與3-至8-員部份或完全飽和雜環，其中該化學部 份基團可視需要經一個或多個取代基取代。更佳為，“為 (Ci-co烷基、經_素取代（Ci—C8)烷基（較佳為經氟取代之 (Ci-C8)烷基）、環戊基、環己基、六氫吡啶+基、吡咯啶-卜 基或嗎琳基-1-基。 本發明另一項具體實施例中，提供式（π)化合物， 92000.doc -11 - 200424208

(R〇b)m 其中 A為N或C(R2)，其中R2為氫、（CVC4)烷基、經鹵素取代 之（C1-C4)烧基或（C1-C4)烧氧基； 烷基、經鹵素取代之（Ci-Cd烷基或氰基； η與m分別獨立為〇、1或2 ; R3與R4如上述式⑴化合物之定義； 其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物或水 合物。 本發明一項具體實施例中，A為-C(R2)，其中R2為氫、 (〇1-〇4)烷基、經鹵素取代之（€1-0：4)烷基或（0：1-0：4)烷氧基（較 佳為，R2為氫、（Ci-CO烷基或經鹵素取代之（Ci-CJ烷基， 更佳為，R2為氳）；其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽 之溶劑化物或水合物。 本發明另一項具體實施例中，A為氮；其醫藥上可接受之 鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物或水合物。 本發明較佳具體實施例為式（I)化合物或式（II)化合物，其 中A為氮或-C(R2)-，R3為氫與R4為選自下列之化學部份基 92000.doc -12- 200424208 八、（Cl 烷基、3至8員部份或完全飽和碳或3_至8-員部 份或完全飽和雜環，其中該化學部份基團可視需要經一個 或夕個取代基取代；其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其 鹽之溶劑化物或水合物。 本發明更佳具體實施例為式⑴化合物或式（11)化合物，其 中A為氮或_C(R2)_’ R3為氫，與R4為1取代之（Cl-C5)烧基、 苯基、環戊基、環己基、吡喃基、呋喃基'吼咯啶基（較佳 為比各定-1 -基）、六氫吡啶基（較佳為六氫吡啶_ 1 ·基）、嗎啉 基（較佳為嗎啉基-1-基）、或（Ci_C5)烷基，其可視需要經笨 基取代，其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化 物或水合物。 當A為-C(R2)-時’較佳化合物包括：6-苯曱基-3_(4_氣苯 基）-2-(2,4-一氣苯基）_2,6-二氫π比吐並[3,4-c]°比咬-7-酮；6-甲基-3-(4-氣本基）-2-(2，4-二氣苯基）-2,6-二氫。比唾並[3,4-c] 吡啶-7-酮；6-苯甲基-2-(2-氣苯基）-3-(4-氯苯基）-2H-0比唑並 [3,4-c]吼啶·7(6Η)-酮；2_(2_氯苯基）-3-(4-氣苯基）-6-乙基 -2Η-π比唑並[3,4-c]a比啶酮；2-(2-氣苯基）_3-(4-氣苯 基）-6-異丙基-2H-吡唑並[3,4-c]吼啶-7(6H)-酮；與2-(2-氣苯 基）-3-(4-氣苯基）-6-(2,2,2-三氟乙基比唑並[3,4-c]叶匕 啶-7(6H)-酮；該化合物之醫藥上可接受之溶劑化物或水合 物。 當A為氮時’較佳化合物包括：3-(4-氣笨基）-2-(2-氯苯 基）-6-(2,2,2-三氟乙基）-2,6-二氫-σ比吐並[4,3-d]嘴咬 _，3-(4-氣苯基）-2-(2-氣苯基）-6-甲基-2,6-二氫°比σ坐並 92000.doc -13- 200424208 [4’3-d]㈣_7__ ; 3_(4_氣笨基）_2_(2_氣苯基）冬乙基_2,6_ 二氫対並[4,3青密咬·7，；3_(4_氯苯基）_2_(2_氯苯基）_6_ 丙基-2,6-二氫…[4,3♦密。定_7_酮；3_(4_氣苯基跡 氣笨基）-6-(2,2-二甲基丙基）_2,6_二氯対^4,3_ά]㈣·7_ _;4例2·氯苯基）_7•氧代_6_(2,2,2_三氟乙基）妙二氮 -=H-m[4,3_d]㈣_3_基]_苯基氰；與6_苯曱基小卜氣 本基)-2-(2-氯苯基)_2,6_二氫吡唑並[4,3_d]嘧啶_7_酮；該化 口物之醫藥上可接受之溶劑化物或水合物。 更佳化合物為3_(4·氣笨基）_2_(2_氣苯基）_6_(2,2,2_三氣 乙基）-2,6-二氫吡唑並[4,3哥密啶;該化合物之醫藥 上可接受之溶劑化物或水合物。 本文所說明有些化合物可能包含至少一個對掌性中心， 習此相關技藝之人士咸了解，本文所說明所有立體異構物 (例如：對映異構物與非對映異構物）均在本發明範圍内。此 外’化合物之互變異構物亦在本發明範圍内。習此相關技 藝之人士咸了解，化學部份基團如：基醚或氣 能在單離過程中太不安定；因此此等部份基團不為本發明 之一部份。 之本發明化合物。該組合物亦可包含至少另_種藥南丨（士上 述）。較佳藥劑包括祕受體部份促效劑、_片拮二劑^ 本發明化合物已顯示為適用之大麻鹼受體配位體（特定 言之CB1受體拮抗劑）。因此，本發明另一方面為一種醫藥 組合物，其包含（1)本發明化合物，與（2)醫藥上可接受之賦 形劑、稀釋劑或載劑。較佳者，該組合物包含醫療有力文量 92000.doc -14 - 200424208 如·納曲酮（naltrexone)與納美芬（nalmefene))、多巴胺激導 11 J (例如·阿朴嗎啡（ap〇m〇rphine》、注意力缺乏之病變 (add包括過動異常之注意力缺陷（adhd))之藥劑（例如··

Rltahn 、StratteraTM、ConcemTM 與 AdderallTM)，與減肥 劑（如下文說明）。 、彳 _本發明另一項具體實施例中，一種治療動物之大麻鹼受 體（較佳為CB1受體）拮抗劑所調節疾病、病症或病變之方法 包括對需要此等治療之動物投與醫療有效量本發明化合物 (或其醫藥組合物）之步驟。 =麻鹼受體拮抗劑所調節疾病、病症與/或病變包括飲食 Ί (例如·暴艮異常、厭食症、與貪食症）、減輕或控制體 重（例如·減少熱量或食物攝取量，與/或壓抑食慾）、肥胖、 抑營症、非典型抑t症、兩極化病變、精神病、精神分裂 症癖癩行為、壓制毒癮相關行為（例如：制約性逃避如： 壓制古柯驗與嗎啡所誘發制約性傾向）、藥物濫用、癖瘾異 吊、衝動、酒精中毒（例如：酗酒、酒癮與/或依賴，包括禁 戒~療、極切減少飲酒及預防復發）、菸草濫用（例如：吸菸 上瘾扦止與/或依賴，包括極切減少吸菸及預防復發之治 療）癡呆（包括記憶力喪失、阿兹海默氏症、老化性癡呆、 血管性癡呆、中度認知力受損、與老化有關之認知力下降 及中度神經認知力病變）、男性性功能障礙（例如：勃起困 難）、癲癇發作病變、癲癇、發炎、胃腸道病變（例如：胃腸 蠕動功能或腸推進功能障礙）、注意力缺陷病變 ( ADHD)、巴金森氏症與〗〗型糖尿病。較佳具體實施例 92000.doc -15- 200424208 中，本方法係用於治療體重下降、肥胖、貪食症、 ADD/ADHD、巴金森氏症、癡呆症、酒精中毒與/或於草 濫用' 本發明化合物可與其他藥劑組合投藥。較佳藥劑包括菸 鹼受體部份促效劑、類鴉片拮抗劑（例如：納曲酮 (naltrexone)(包括納曲酮（naltrexone)儲積劑）、安塔布斯 (antabuse)、與納美芬（nalmefene))、多巴胺激導性劑（例如： 阿朴嗎啡（apomorphine))、ADD/ADHD劑（例如：利他林 (methylphenidate)鹽酸鹽（例如·· RitalinTM 與0〇11〇€1^™)、 抑特莫汀（atomoxetine)(例如：StratteraTM)與安非他命（例 如：AdderallTM))與減肥劑，如··脫輔基-B/MTP抑制劑、11/5-羥基類固醇脫氫酶-1(丨型Η心HSD)抑制劑、肽YY3_36或其類 似物、MCR-4促效劑、CCK_A促效劑、單胺再吸收抑制劑、 擬交感神經刻、&腎上腺素激導性受體促效劑、多巴胺受 體促效劑、黑細胞刺激性激素受體類似物、5-HT2c受體促 效劑、黑色素集中激素受體拮抗劑、肥胖蛋白、肥胖蛋白 類似物、肥胖蛋白受體促效劑、甘丙激素（§alanin)受體拮 抗劑、脂酶抑制劑、鈴蟾素受體促效劑、神經肽-Υ受體拮 抗劑（例如：ΝΡγ Y5受體拮抗劑如：下文中說明者）、擬甲 狀腺劑、脫氫表雄固_或其類似物、糖皮質激素受體拮抗 劑、食慾素（〇reXin)受體拮抗劑、似胰增血糖素肽-1受體促 效劑、睫狀趙神經因子、人類刺鼠相關性蛋白質拮抗劑、 生長素釋質（ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆 促效劑、與神經調節素（neuromedin)u受體促效劑’等等。 92000.doc -16- 200424208 物t投與⑷單―醫藥組合物，其包含本發明化合 1 、：少另一種本文所說明之藥劑與醫藥上可接受之賦形 &第稀釋劑或載劑；或⑻兩種分開之醫藥組合物，其包含 ()弟一組合物，其包含本發明 形匈A 可接受之賦 、卜稀釋劑或載劑，與（11)第二組合物，其包含至 種本文說明之藥劑與醫藥上可接受 齊I。- 又之賦形劑、稀釋劑或載 “樂組合物可同時或依任何順序接續投藥。 本^明另一方面，提供一種醫華I 療⑽“一 種谱糸套組，供消費者用於治 ，匆之大麻驗受體拮抗劑所調節之疾病、病症或病變。 :用：包含a)包含本發明化合物之合適劑型;與b)說明該劑 療大麻驗受體（特定言之cm受體）结抗劑所調節 丙、病症或病變上用途之說明書。 發明另一項具體實施例為一種醫藥套組，其包含：心第 劑含⑴本發明化合物與(11)醫藥上可接受之载 料劑或稀義；b)第二劑型，#包含⑴本文說明之 與c)=器及⑻醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑； 定義 :文所採用術語"烷基"係指如通式CnH一之烴基。烷美 可為直鏈或分支。例如：術語”(Ci_C6)烧基”係指包土 個石反原子之單價’直鏈或分支之脂系基團（例如：甲基、乙 基正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 =、正戊基、丨-甲基丁基、”基丁基、3_甲基丁基、： 土、3,3-二甲基丙基、己基、”基戊基，等等卜同樣 92000.doc -17- 200424208 地’烷氧基、醯基（例如：烷醯基）、烷胺基、二烷胺基與烷 硫基之烷基部份（亦即烷基部份基團）如上述相同定義。當指 明為’’可視需要經取代”時，該烷基或烷基部份基團可能未 取代或經一個或多個取代基取代（通常經1至3個取代基取 代，但素取代基除外如··全氯或全氟烷基），該等取代基 分別獨立選自下文之，，經取代”定義中所列之取代基族群。，， 經鹵素取之烷基”係指該烷基經一個或多個鹵原子取代（例 如·氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基，等等）。當 經取代時，該烷基或烷基部份基團最好經丨至3個氟取代基 取代，或經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代： 烷基、（CVC6)環烷基、（ere;)烯基、芳基、雜芳基、3_至 6_貝雜裱、氯、氰基、經基、(Ci_C3)烷氧基、芳基氧、胺 基（c^cj烷胺基、二-(C^C：4)烷胺基、胺基羧酸根（亦即 (CrC3)烷基_〇_C(〇)-NH_)、羥基烷胺基，或酮基（氧代 土）更佳為1至3個氟基團，或丨個選自下列之取代基：（Cl 5基、（kc6)環烧基、（C6)芳基、6_員雜芳基、3_至6-員雜 衣、(ci-C3)烷氧基、（Ci_c〇烷胺基或二兴Ci_c〇烷胺基。 一術°°部份或完全飽和碳環，，（亦稱為，，部份或完全飽和環 2 土 j係扣部份或完全氫化之非芳香系環，其可呈單環、 又衣或螺娘。除非另有說明，否則碳環通常為3至8員環。 例如邛份或完全飽和碳環（或環烷基）包括如：環丙基、環 丙婦基;環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊稀基、環戊二 稀土衣己基、環己烯基、環己二烯基、原冰片基（雙環[2.2.1] 庚基）、原冰片烯基、雙環[2·2·2]辛基，等等。當以，，可視需 92000.doc -18- 200424208 要經取代，，矣-士 、、 、不日^ ’該部份飽和或完全飽和環烷基可未經取 、〆 個或夕個取代基（典型為1至3個取代基）取代，該等 取代基刀別獨立選自下文之Π經取代1義中所列之取代基 ' 取代之妷環亦包括其中碳環與苯環稠合之基團（例 與ρ滿基）。碳環可利用碳環系内任何碳原子附接整個化 學基團或部份基團。當經取代時，碳環最好經W2個分別 獨立選自下列之取代基取代：（kc3成基、（C2_C3)烯基、 (^心）亞烧基、芳基、雜芳基、3_至6_員雜環、氯、氟、 氰土皂基（C1-C3)烷氧基、芳基氧、胺基、（Ci-C6)烷胺 基、二-(CVC4)烷胺基、胺基羧酸根（亦即（Ci_c3)烷基 •O-C(O)-NH-)、羥基（(VC3)烷胺基、或酮基（氧代基），更佳 為1或2個分別獨立選自下列之取代基：（αχ〗）烷基、3至6 員雜環、氟、（(να)烷氧基、（Ci_c4)烷胺基或二_(Ci_c2) 烷胺基。同樣地，該基團之任何環烷基部份（例如：環烷基 烧基、環烧基胺基，等等）均如上述相同定義。 術語，’部份飽和或完全飽和雜環系環，，（亦稱為，，部份飽和 或完全飽和雜環π)係指部份或完全氫化之非芳香系環，其 可呈單環、雙環或螺環。除非另有說明，否則雜環通常為 含1至3個分別獨立選自·硫、氧與/或氮雜原子（較佳為1戋2 個雜原子）之3 -至6-員環。部份飽和或完全飽和雜環包括基 團如：環氧基、二氮呒基、四氫呋喃基、二氫π夫喃芙、二 氫吡啶基、吡咯啶基、Ν-甲基吡咯啶基、咪唑σ定基、味。坐 啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、吡唑啶基、比喃某、 4Η-吡喃基、2Η-色烯基、噚啡基、嗎啉基、硫代嗎琳基、 92000.doc -19- 200424208 四氫嘧吩基、四氫嘍吩基1小二氧化物，等等。當以”可視 需要經取代，，表示時，部份飽和或完全飽和雜環基可未經取 代或經一個或多個取代基（典型為丨至3個取代基）取代，該等 取代基分別獨立選自了文之"經取代"定義中所列之取代基 族群。經取代之雜環亦包括其中雜環與芳基或雜芳基環稠 。之基團（例如.2,3-二氫苯並吱D南基、2,3_二氯〇引D朵基、2,3_ 二氫苯並硫苯基、2,3_二氫苯並嘧唑基，等等)。當經取代 時，該雜環基最好經⑷個分別獨立選自了列之取代基取 代’（G-C3)烧基、（C3_C6)環烷基、（C2_CJ烯基、芳基、雜 一 至6員雜環、氯、氟、氰基、羥基、(0^-(：3)烷氧 基、芳基氧、胺基、（Cl_C6)烷胺基、二_(CVC3)烷胺基、胺 基缓酸根（亦即（Cl_C3)烷基_〇_c(〇)_NH_)、或酮基（氧代 基），且更佳為經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代： (Ci-cy烷基、（C3_C6)環烷基、（c6)芳基、6_員雜芳基、3_ 至6-員雜環或氟。該雜環基可利用雜環系内任一個環原子 附接整個化學基團或部份基團。同樣地，該基團之任何雜 環部份（例如··雜環取代之烷基、雜環羰基，等等）均如上述 相同定義。 術語，，芳基，，或”芳香系碳環，，係、指具有單一環系（例如：苯 基）或稠合環系（例如：萘、E、菲，等等）之芳香系部份基 團。典型芳基為6-至10-員芳香系碳環。當以”可視需要經取 代”表示時，該芳基可未經取代或經一個或多個取代基（典 型為不超過3個取代基）取代，該等取代基分別獨立選自^ 文之"經取代”定義中所列之取代基族群。經取代之芳基包 92000.doc -20- 200424208 括芳香系部份基團鏈（例如：聯苯基、三苯基、苯基萘基， 等等）。當經取代時，芳香系部份基團最好經i或2個分別獨 立選自下列之取代基取代：（Ci-C4)烷基、（匕义3)烯基、芳 基、雜芳基、3-至6-員雜環、溴、氯、氟、蛾、氮基、經基、 (eve：4)烷氧基、芳基氧、胺基、（CVC6)烷胺基、二 烷胺基或胺基羧酸根（亦即（Ci-C3)烷基_〇_c(〇)_NH_)，更佳 為經^或2個分別獨立選自下列之取代基取代：（ci_c4) = 基、氯、ll、氰基、經基或（CVC4m氧基。芳基可利用芳 香％系内任一個碳原子附接整個化學基團或部份基團。同 樣地，㈣基或芳醯基氧（亦即（芳基WQH)·)之芳基部份 (亦即芳香系部份基團）均如上述相同定義。 術語”雜芳基，，或”雜芳香環，，係指在5_至1〇項芳香環系中 包含至少一個雜原子（例如：氧、硫、氮或其組合）之芳香系 部份基團（例如：料基、^定基、対基、Μ基…弓卜坐 基噻％基、咬喃基、苯並咬喃基”号唾基…米唾基、四 。坐基、三呼基、㈣基…比啡基”塞嗤基…票吟基、苯並 咪嗤基、料基、異料基、笨並硫苯基、苯並十坐基， 料）。雜芳㈣部份基團可由單環系或稠合㈣組成。典 型早一雜芳基環為肖令q彳兩人 中…” 別獨立選自：氧、硫與氮 V、 16_貝;哀’及典型稠合雜芳基環系為包含1至4 Γ刀別獨立選自：氧、硫與氮令雜原子之9-至10-員環系。 可視需要經取代”表示時’該雜芳基可未經取代或瘦 二多::取代基(較佳為不超過3個取代基)取代，該等取 戈土刀別獨立選自下文之"經取代，，定義中所列之取代基族 92000.doc -21 - 200424208 群田紅取代岭，該雜芳香系部份基團最好經丨或2個分別 獨立選自下列之取代基取代：（C「C4)絲、（C2_C3)稀基、 芳基、雜芳基、3_至6•員雜環、漠、氯、氟、蛾、氰基、經 基、（CVC4)烧氧基、芳基氧、胺基、烧胺基、二_(CiA) 烷胺基或胺基羧酸根（亦即（Ci_C3)烷基七_c(〇)_NH_)，更佳 為經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：（Ci_C4)烷 基、氣、氟、氰基、㈣、（CVC4)烧氧基、（Ci-C4)烧胺基 或二-(C^C2)烷胺基。雜芳基可利用芳香環系内任一個原子 附接整個化學基團或部份基團（例如：咪唑基、咪唑_2_ 基、咪唑-4-基、咪唑_5_基、吡啶基、吡啶_3_基、吡啶 -4-基、吡啶-5-基或吡啶-心基）。同樣地，雜芳醯基或雜芳 酿基氧（亦即（雜芳基）-C(〇)-〇-)之雜芳基部份（亦即雜芳香 糸部份基團）均如上述相同定義。 術語’’酿基"係指經氫、烷基、部份飽和或完全飽和環烷 基、部份飽和或完全飽和雜環、芳基與雜芳基取代之羰基。 例如：醯基包括如：（C^CO烷醯基（例如：甲醯基、乙醯基、 丙醢基、丁醢基、戊醯基、己醯基、第三丁基乙醯基，等 等）、（CkC6)環烷基羰基（例如：環丙基羰基、環丁基羰基、 環戊基基、環己基幾基’等等）、雜環幾基（例如：。比洛。定 基碳基、啦咯啶-2-酮-5-羰基、六氫。比啶基羰基、六氫。比畊 基羰基、四氫呋喃基羰基，等等）、芳醯基（例如：苯甲醯基） 及雜方隨基（例如·硫苯基-2 -魏基、硫苯基-3 -幾基、°夫ϋ南 基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1Η-吡咯基-2-羰基、1Η-吡咯 基基、本並[b]硫苯基-2-幾基，等等）。此外，酿基之 92000.doc -22- 200424208 烧基、環烷基、雜環、芳基與雜芳基部份可為上述各定義 中之任一基團。當以’’可視需要經取代’’表示時，該酿基可 未經取代或經一個或多個取代基（典型為1至3個取代基）取 代，該等取代基分別獨立選自下文之”經取代”定義中所列 之取代基族群。酸基之烧基、環烧基、雜環、芳基與雜芳 基部份可分別經上述較佳與更佳取代基列表所示取代基取 代。 術語’’經取代”係相關技藝上已知且容許進行一次或多次 取代。然而，習此相關技藝之人士咸了解，所選用之取代 基應不會負面影響化合物之藥理性質或負面干擾藥物之用 途。適合上述所定義任何基團之取代基包括（Ci-c6)烷基、 (C3 C7)環烧基、（c2-C6)稀基、（(^-(^6)亞烧基、芳基、雜芳 基3 -至6-員雜環、鹵基（例如··氯、漠、蛾與氧）、氰基、 羥基、（CVC6)烷氧基、芳基氧、氫硫基、（Ci_c6)烷基硫、 芳基硫、胺基、單-或二-(C1_C6)烷胺基、四級銨鹽、胺基 (Ci-C0)烷氧基、胺基羧酸根（亦即（Ci_C6)烷基 -〇-C(0)-NH_)、羥基（c2-C6)烷胺基、胺基（(^-(：6)烷基硫、 氰基胺基、硝基、（CrC6)胺甲醯基、酮基（氧代基）、醯基、 (Ci-C6)烷基-C〇2_'二醇基、甘胺醯基、肼基、脒基、胺磺 醯基、磺醯基、亞磺醯基、硫（Ci-C6)烷基-C(〇)_、硫（c「q) 烷基-c〇2_與其組合。若為經取代之組合時，如：，，經取代 之芳基（C^C：6)烷基”，該芳基或烷基可經取代，或芳基與烷 基二者均經一個或多個取代基取代（典型為丨至3個取代 基，但全函取代時例外）。芳基或雜芳基取代之碳環或雜環 92000.doc -23- 200424208 基團可為稍合環（例如·广 絲，等等)。 。滿基、二氣笨並咬喃基、… ^語”溶劑化物’’係指由式⑴或（11)所代表化合物（包括其 月1J藥與醫藥上可接受之越）盥一 I) /、 種或多種溶劑分子之分子 組合:此等溶劑分子為彼等醫藥技藝上常用且已知對接受 者無毒者，例如··水、乙醇，料。術語”水合物,，係指其 中溶劑分子為水之複合物。 術語”保護基，，或，,Pg„係指當化合物上其他官能基進行反 應時，常用於封阻或保護特定官能基之基團。例如·· ”胺基 -保護基，，為附接胺基上，以封阻或保護化合物上胺基官能 基之取代基。合適之胺基保護基包括··乙醯基、三氣乙酿 基、第三丁氧羰基（B0C)、苯甲基氧羰基（CBz)與9_芴基亞 甲基氧羰基（Fmoc)。同樣地，，，羥基保護基，，係指封阻或保 護經基官能基之Μ基之取代基。合適之保護基包括乙酿基 與矽烷基。羧基保護基”係指封阻或保護羧基官能基之羧 基之取代基。常用之羧基保護基包括—CH2CH2S〇2ph、氰 基乙基、2-(三甲基矽烷基）乙基、2_(三甲基矽烷基）乙氧甲 基、2-(對甲苯磺醯基）乙基、2_(對硝基苯基硫基）乙基、2_(二 苯基膦基）-乙基、硝基乙基，等等。有關保護基與其用法之 一般說明可參見T· W· Greene之，，有機合成法之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis"). John Wiley & Sons，New York，1991 o 醫療有效ϊ ff 一詞意指本發明化合物之用量（i)可治療或 預防本文所說明特定疾病、病症或病變，（ii)減輕、緩和或 92000.doc -24 - 200424208 消除該特定疾病、 預防或延緩該特定 作0 病症或病變之_種或 疾病 病症或病變之一 多種症狀，或（iii) 種或多種症狀發 術語"動物”係指人類（男性或女性）、寵物（例如：狗、猶 與馬)、食用動物、動物園動物、水中動物、鳥類與立他類 似動物品種。，，食用動物”係指作為食物來源之動物如：乳 牛、豬、綿羊與家禽類。”醫藥 未上τ接文一詞意指該物質 或組合物必須與構成調配物之i 他成分在化學上與/或毒 性上’及/或所治療之哺乳動物相容。 術語”治療”或"處理，，同時包括防止，亦即預防性，與緩解 性處理。 術語”大麻驗受體所調節"或”大錢受體之調節”係指大 麻鹼受體之活化或去活化，如：配位體之作用可為促效 劑、部份促效劑、逆促效劑、拮抗劑或部份拮抗劑。 術語”拮抗劑"同時包括完全拮抗劑與部份结抗劑，及逆 促效劑。 術語"CB-1受體”係指G_蛋白質偶合丨型大麻鹼受體。 術語”本發明化合物”（除非另有說明，否則）係指式⑴與式 (II)化合物、其前藥、化合物之醫藥上可接受之鹽、與/或 月，j藥、與該化合物、鹽與/或前藥之水合物或溶劑化物，及 所有立體異構物（包括非對映異構物與對映異構物）、互變異 構物與標記同位素之化合物。 【實施方式】 本發明提供適用於治療大麻鹼受體拮抗劑所調節之疾 92000.doc -25- 200424208 病、病症與/或病變之化合物與其醫藥調配物。 本發明化合物可依合成途徑合成，其包括類似化學技藝 上已知之方法，特定言之依據本文所包含之說明方法。其 起始物通常可自商品取得，如：Aldrich Chemicals藥庭 (Milwaukee，WI)或很容易使用習此相關技藝之人士已知之 方法製備（例如··依Louis F· Fieser與Mary Fieser說明於，’有 機合成法之試劑(Reagents for Organic SvnthesisV,v. 1-19, Wiley，New York (1967-1999版）或巴斯坦氏有機化學手冊 (B,eilsteins Handbuch der organischen Chemie^ 4，Aufl. ed. Springer-Verlag，Berlin，包括其補充本（亦可經由巴斯坦 (Beilstein)^上資料庫取得）之一般方法）。 為了說明，下列反應圖提供合成本發明化合物及關鍵性 中間物之可能途徑。有關各反應步驟之更詳細說明可參見” 實例一節中。習此相關技藝之人士咸了解，可採用其他合 成途控合成本發明化合物。雖然明確之起始物與試劑說明 於反應圖中且於下文中討論，但很容易改用其他起始物與 試劑來提供多種衍生物與/或反應條件。此外，依下文說明 之方法製備之許多化合物可進一步依據本揭示内容，採用 習此相關技藝之人士習知之化學方法修飾。 本發明化合物之製法中，可能有必要保護中間物之遠端 官能基（例如：一級或二級胺）。此等保護法可依遠端官能基 性質與製法條件而定。合適之胺基保護基（NH-Pg)包括乙醯 基、二氟乙醯基、第三丁氧羰基（BOC)、笨曱基氧羰基（CBz) 與9-芴基亞甲基氧羰基（Fm〇c)。習此相關技藝之人士很容 92000.doc -26- 200424208 ~易決定是否需要此等保護法。有關保護基與其用法之一般 =兄明可參見T. W. Greene之，，有機合成法之保護基 (Protective Ground ίn _ '"卫-」Synthesis)· John Wiley &

Sons，New Y〇rk，I99i。 、反應圖1出示用於形成式⑴或（π)中A為-C(R2)-，以與汉3 為氫、烷基或經函素取代烷基之化合物之化合物之一般方 法（化合物Ι-A)。

反應圖1 °比。坐羧酸（la)可採用美國專利案ν〇· 5,624,941 (其揭示内 谷已以引用之方式併入本文中）中說明之方法製備。中間物 (lb)之製法可由吡唑羧酸（丨勾與口_烷胺基縮醛或□_烧胺基 縮嗣（例如：N-甲基胺基乙醛二甲基縮醛或N_甲基-N_(2,2_ 二乙氧乙基）胺），採用習此相關技藝之人士習知之條件進行 92000.doc -27- 200424208 縮合而製得。例如：中間物（lb)之形成法可由〇a)與胺於非 質子性溶劑中（例如：二氯甲烷），於室溫下或接近室溫下， 使用1-(3-二甲基胺基丙基-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與鹼 (例如：二異丙基乙胺）進行偶合。形成吡啶酮（匕)之環化法 可類似 Dumas，D.J·說明於 ，53? 4650-1853 U988)或 Brimble，Μ·Α·等人說明於 Aust.;41， 15 83-1590 (1988)之方法進行。例如：所需式（[A户比啶酮可 由（1 b)經甲苯石夤酸於回流中之甲贫 丁 < T本中處理而形成。 反應圖II出不另 '一種可用从 ?里j用於形成式（I)或（II)中A為 -C(R2)-，R2與R3為氫、烧基或 & 4終4素取代烷基之化合物之 一般製法（化合物Ι-A)。 92000.doc 28- 200424208

Ο η3

R3

R° Μ R3

反應圖II 中間物（k)之製法可由吡唑羧酸（k)與受保護之□_胺基 縮醛或受保護之□-胺基縮酮（例如：N-苯甲基胺基乙醛二 曱基縮醛或N-甲基-Ν_(2,2·二乙氧乙基)胺），採用習此相關 技藝之人士習知之條件進行縮合反應製得。例如：中間物 之形成法可由（k)與胺於非質子性溶劑中（例如··二氣甲 烷），於室溫下或接近室溫下，使用1-(3-二甲基胺基丙基）_3 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與驗（例如：二異丙基乙胺）進行偶 合。吡啶酮（2i_)之環化法可類似反應圖I之方法完成。$ 酮（边）方可由〇£)經曱苯磺酸於回流中之曱苯中處理而形 92000.doc -29- 200424208 成。中間物（边)之保護基（pg)可依相關技藝上已知標準方法 脫離，產生中間物（扭）。中間物（红)之N-烷化反應可再使用 烧化劑，較佳為烷基碘化物、烷基三氟甲磺酸酯或經取代 之苯甲基溴化物，與鹼，較佳為碳酸铯或碳酸鉀，於極性 非質子性溶劑中，如：DMF或THF，於約37°C至約150°C之 溫度範圍内進行，產生式（I^A)化合物。 下列反應圖III出示可用於製成本發明式⑴或（Π)中A為N 之化合物之一般方法（化合物i，b)。 92000.doc 30- 200424208

R

(3a)

(3e)

反應圖III 鋰鹽⑽之製去可由曱基酮㈤使用#甲基二疊氮化 鋰，於-78 C下，於非質子性溶劑（例如：THF)中處理，然 後與草酸二乙S旨依WO 00/46209說明之方法縮合。所單離之 裡鹽（1^_)溶於酸如：乙酸中，滴加亞硝酸鈉水溶液，於約0 °C泛約10 °C之溫度下進行亞硝基化（Tetrahedron. 3，209 92000.doc -31 - 200424208 〇958>，—L Chm^.Soc. Jpn. 52, 208 (1979))。然後可直接 添加經取代之肼至反應混合物中，產生中間物（^)。（紅)之 環化反應係由中間物（k)與觸媒量之酸如·濃硫酸，於如異 丙醇之;谷劑中’於約60 C之溫度下加熱，產生亞石肖基吼吐 (M)。中間物（M)之亞硝基之還原法可使用連二亞硫酸鈉， 於如·乙酸乙酯與水之溶劑混合物中處理（^)，產生胺基吡 唾（紅）’其再與適當脒（如··當rLh時，使用甲脒），於非質 子性溶劑中如：2-乙氧乙醇，於加溫下，如：回流下（2_乙 氧乙醇使用202°C )反應，產生咄唑並嘧啶（^£)。由中間物（y) 使用烧基蛾化物、烧基三I甲石黃酸g旨或經取代之苯曱基溴 化物，與鹼如：碳酸鉋或碳酸鉀，於極性非質子性溶劑中， 如：DMF或THF，於(TC至150t之溫度範圍内進行N_烷化 反應，可產生式（U)化合物。較佳實例中，由中間物（1ί) 與2-蛾-1，ΐ，ι_三氟乙烧及Cs2C03，於dmf中，於1〇〇。〇下反 應。 式⑴與（II)中R3 = Η之化合物亦可依下列反應圖Iv之方 法製備。 92000.doc 32- 200424208

(3e)

R4 / >—KI u /Γ0、 Ο k I R° (4b)

反應圖IV 吡唑基羧酸（奴)之製法可由中間物使用氫氧化鉀水 洛液，於醇類溶劑中，如：乙醇進行處理。中間物轉化 成2H-吡唑並[4,3_d][l53]噚畊酮雜環（处)之方法可使用 曱醯胺’於50 C至200。。之溫度範圍内完成。中間物㈣可 依吴國專利案Nq. 5,283,247之說明轉化成式Μ化合物，盆 揭示内容已以引用之方式併入本文中。例如：巾間物㈣ 可經等莫耳量胺（r4nh )，於益 。 v ” % 合劑條件下，在約100至約 350C之溫度範圍内處理。 或者，式（I)或（II)中R3為氫或曱其今&人^

乂^基之化合物可依反應圖V 說明之方法製備。 92000.doc -33- 200424208

反應圖V 匕上基酉夂（包)可先與胺（r4NH2)，使用脫水劑如：edc， 於溶劑如：DMF或CH^Cl2中偶合，產生中間物（^)，其可 再、、原甲酸二乙酯或原乙酸三乙酯，於約5 0至約15 〇。〇之溫 度下處理，產生式化合物。 可採用習此相關技藝之人士習知之分離與純化方法與/ 或技術來單離本發明化合物，及其相關之各種中間物。此 等技術係習此相關技藝之人士習知者，且可包括例如：所 有型怨之層析法（高效液相層析法（HPLC)、使用一般吸附劑 如··矽膠之管柱層析法、與薄層層析法）、再結晶法與差示 性（亦即液相-液相）萃取技術。 本發明化合物可呈本身形式單離及使用，或可呈其醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物與/或水合物。術語，，鹽類”係指本 發明化合物之無機與有機鹽類。此等鹽類可在單離及純化 化合物期間，於原位製成，或可另外由化合物或前藥與合 適之有機或無機酸或鹼反應，並單離所形成之鹽。代表性 92000.doc -34- 200424208 鹽類包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽 '氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、 棕櫊酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷 酸氫鹽、笨石戸、酸鹽、甲苯石黃酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬 來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺 酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽、與月桂基石黃酸鹽，等等。 其中可包括以驗金屬及驗土金屬為主之陽離子如：納、經、 鉀、鈣、鎂，等等，及無毒性銨、四級銨、與胺陽離子包 括（但不限於）·銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二曱基 胺、二曱基胺、二乙基胺、乙基胺，等等。參見例如：Berge， 等人，J. Pharm. Sci·，66，1-19 (1977) 〇 術語’’雨藥’’指該化合物可於活體内轉化釋出式⑴化合物 之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑 化物。該轉化法可依多種不同機制進行，如：於血液中水 解。有關前藥之用法說明於T.Higuchi與W· Stella之”作為新 穎傳送系統之前藥（Pro-dmgs as Novel Delivery Systems)n

Vol· 14, A.C.S. Symposium Series，與 Edward B Roche編輯之 藥物設計之生物可逆性載劑（Bi〇reversib丨e Carriers in Drug Design) ’美國藥學會與pergamon出版社，1987。 例如：若本發明化合物包含羧酸官能基時，該前藥可包 括由酸根之氫原子被下列基團置換而形成之酯··（Ci-C8)院 基、（Cz-Cu)烧醯基氧曱基、具有4至9個碳原子之丨_(烷醯基 氧）乙基、具有5至10個碳原子之1-曱基_丨_(烷醯基氧）_乙 92000.doc -35- 200424208 基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧甲基、 畀有4至7個碳 原子之1-(烷氧基羰基氧）乙基、具有5至8個碳原子之丨_甲基 -!-(烷氧基羰基氧）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烷氧基^ 基)胺基甲*、具有4至_碳原子之哪(烧氧二基土 基）乙基、3-酞基、4-巴豆醯内酯基、r _丁醯内酯·4_基、二 -N，N-(CVC2)烷基胺基（C2_C3)烷基（如：心二甲基胺基乙 基）、胺甲醯基-(CVC2)烷基、N，N-二（CVC2)烷基胺曱醯基 -(C丨-C2)烷基與六氫吡啶基_、。比咯啶基_或嗎啉基（eye])烷 基。 同樣地，若本發明化合物包含醇官能基時，該前藥之形 成法為醇之氫原子被下列基團置換，如：（Ci_C6)烷醯基氧 甲基、-C6)烷醯基氧）乙基、1-曱基烷醯基 氧）乙基、（CrC6)烷氧基羰基氧曱基、n_(Ci_c6)烷氧基羰基 胺基曱基、琥珀醯基、（Ci-C6)烷醯基、α _胺基（c「C：4)烷醯 基、芳醯基與α-胺基醯基或α-胺基醯基胺基醯基，其 中各α -胺基醯基分別獨立選自：天然L-胺基酸、 P(0)(0H)2、P(〇)(〇(C「C6)烷基）2或糖苷基（由碳水化合物之 半縮醛脫除羥基所形成之基團）。 若本發明化合物含有胺官能基時，該前藥之形成法為胺 之氫原子被下列基團置換，如：R_羰基、R〇_羰基、NRR、 羰基，其中R與R’分別獨立為（Cl_ClG)烷基、（C3-C7)環烷基、 苯甲基，或R-羰基為天然〇：-胺基醯基或天然α -胺基醯基_ 天然α -胺基醯基、_c(〇h)C(0)OY，，其中Υ，為Η、（CrCO 烧基或苯曱基、-C^OYOYi，其中丫〇為（c「c4)烷基，Υι為 92000.doc -36- 200424208 (CVC6)烷基、羧基（CVC6)烷基、胺基烷基或單-N_ 或一-Ν，Ν-(〇ν(：6)烷基胺基烷基、-C(Y2)Y3，其中¥2為11或 f基，Y3為單-N-或二氺，N-(CVC6)烷基胺基、嗎啉基、六 氫°比σ定-1 -基或π比嘻。定_丨_基。 本發明化合物可包含不對稱或對掌性中心，因此，可出 見不同立體異構型。本發日月化合物之所有立體異構型及其 此合物，包括消旋性混合物均為本發明之一部份。此外， 本發明包括所有幾何與位置異構物。例如：若本發明化合 物包含-雙鍵或稠合環時，順式與反式型，及其混合物均 j本發明範圍内。由嘧啶與吡呼環之N_氧化反應形成之單 置”構物及位置異構物之混合物均在本發明之範圍 内0 非對映異構性混合物可依其物性差異，採用習此相關技 *之人士已知之方法分離成其個別非對映異構物，如：採 用層析法與/或分段結晶法1映異構物之分離法可由對映 異構性混合物與適當光學活性化合物(例如：對掌性辅劑， 如：對掌性醇或莫希爾氏醯基氣（M〇sher,s acid chl〇ride)) -轉化成非對映異構性混合物，分離非對映異構物， 轉化（例如：水解）個別非對映異構物形成相應之純對映異構 物。此外，有些本發明化合物可為非向性異構物（例如：經 :代之聯芳基化合物)，亦為本發明之一部份。對映異構物 亦可採用對掌性HPLC管柱分離。 本發明化合物可 如：水、乙醇，等 呈非溶劑化物及醫藥上可接受之溶劑 等形成之溶劑化物，本發明包括溶劑化 92000.doc -37- 200424208 物與非溶劑化物兩種型式。 本么明之中間物與化合物亦可能出現不同互變異構型， 其均包括在本發明範圍内。術語”互變異構物”或"互變異構 型"指不同能量之結構性異構物經由低能量之障壁互相轉 化。例如：質子互變異構物（亦稱為向質子性互變異構物） 包括經由質子移動進行之相互轉化反應，如：酮基-烯醇與 亞胺-烯胺異構化。此外’嘧啶酮與吡啶酮部份基團之所有 互文異構型均包括在本發明内。電價互變異構物包括經由 有些鍵結電子重新組合之交互轉化反應。

13N、1：>N、15八、17a 18^ 3 J N 〇、0、1δ〇、31P、32P、35S、18p、123卜 125 本發明亦包括標記同位素之化合物，其與本發明化合物 目同，但其中—個或多個原子被其原子量或原子量數不 =然界中該原子之原子量或原子量數之原子置換。可加 本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、鱗、 :、既、碘與氯之同位素’分別如：2h、3h、％、％、％、 與 36C1 14c某之記同位素之本發明化合物(例如：彼等標記如 化：物)適用於化合物與/或受質組織分佈分析法中。 肌化’亦即，與碳 认^ /、 亦p c同位素基於其容易f造愈 核測，因此特別適用。此外 "^ 亦即女 卜改用較重之同位素如··氘， 穿即Η，亦可因其代 例如H 疋㈣乂问而產生某些醫療效益， •延長活體内半衰期或 些環境。發射正子之_| ^彳1，因此較適於某 货耵正子之冋位素如：ls〇、"Ν、1 PET(正子放射斷層掃瞄攝影 ^ °弋驗以铋視党質受體之占據 92000.doc -38- 200424208 情：。標記同位素之本發明化合物通常可由反應圖與/或下 列貫例中所揭示方法， ^ 改用谷易取付之標記同位素試劑替 代非標記同位素之試劑製備。 本發明化合物適用於治療大麻鹼受體拮抗劑所調節之疾 病、病症與/或病變；因此’本發明另一項具體實施例為」 種醫藥組合物，其包含醫療有效量之本發明化合物與醫藥 上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 、典型調配物之製法係混合本發明化合物與載劑、稀釋劑 或職形劑。合適之載劑、稀釋劑與賦形劑係習此相關技藝 之人士省知者，包括下列材料如：碳水化合物、蠟類、水 可溶與/或可膨脹之聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、 油類、溶劑’料。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦 ㈣依施用本發明化合物之方法與目的而定。溶劑通常依 習此相Μ技藝之人士認可為可安全（GRAS)投與哺乳動物 之溶劑。通常，安全溶劑為無毒性水性溶劑，如··水與其 他可與水相容或互溶之無毒性溶劑。合適之水性溶劑包括 水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（例如·· ρΕ(34〇〇、ρΕσ3()())， 等等，與其混合物。該調配物亦可包括一種或多種緩衝劑、 安定劑、界面活性劑、濕化劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、 防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、滑動劑、加工助劑、著色 劑、甜味劑、香料、調味劑與其他已知添加物，產生宜人 之藥劑（亦即本發明化合物或其醫藥組合物）或用於協助製 造醫藥產物（亦即醫藥）。 調配物可使用一般溶解與混合法製造。例如··由散裝之 92000.doc -39 - 200424208 藥物（亦即本發明化合物或化合物 衍生物或其他已知複合劑之複合物二 =形劑之合適溶Μ。本發明化合物典配= =型’以方便控制藥物劑量，並為患者提供—種宜:且醫 谷易處理之產品。 用於施藥之醫藥組合物（或調配物）可依多種方式包裝，端 賴所使用之投藥法而定。通常，心分配_· :=適當型式醫藥調配物之容器。合適之容器係習此 相關技藝之人士習知者，包 … 匕括下列材枓如：瓶子(塑膠與玻 :一紅、女瓶、塑膝袋、金屬筒，等等。該容器亦可包 讀組合’以免輕率取得包裝内容物，此外，容器上 亦有L兄明谷益内容物之標籤。該標籤亦可包括適 語。 田口 本發明並提供一種治療動物之大麻驗受體拮抗劑所調節 之疾病、病症與/或病變之方法，其包括對需要此等治療之 動物技與醫療有效量之本發明化合物或包含有效量本發明 化合物與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥组 合物。本方法特別適用於治療大麻驗受體（特定言之⑶受 體）拮抗劑所調節之疾病、病症與/或病變。 預備實驗中已顯示下列疾病、病症與/或病變係受大麻驗 2抬抗劑所調節：飲食異常（例如：暴食異常、厭食症、與 貪食症）' 減輕或控制體重（例如：減少熱量或食物攝取量， :/或壓抑食您)、肥胖、抑鬱症、非典型抑鬱症、兩極化病 1精神病、精神分裂症、癖瘾行為、壓制毒瘾相關行為（例 92000.doc -40- 200424208 如·制約性逃避如：壓制古柯鹼與嗎啡所誘發制約性傾 向）、藥物濫用、癖瘾異常、衝動、酒精中毒（例如：酗酒、 :瘾與/或依賴，包括禁戒治療、極切減少飲酒及預防復 發）、菸草濫用（例如··吸於上瘾、停止與/或依賴，包括極 =減少吸於及預防復發之治療）、癡呆（包括記憶力喪失、阿 兹海默氏症、老化性癡呆、血管性癡呆、中度認知力受損、 與，化有關之認知力下降及中度神經認知力病變）、男性性 功能障礙（例如：勃起困難）、癲癇發作病變、癲癇、胃腸道 病^例如：胃料動功能或腸推進功能障礙）、注意力缺陷 異常（ADD包括過動性注意力缺陷異f (adhd))、巴金森氏 症與II型糖尿病。 因=，本文所說明之本發明化合物適心治療大麻驗受 體拮抗劑所調節之疾病、病症或病變。結果，本發明化合 物（包括組合物與其用法）可用於製造醫藥，供進行本文說明 之療法。 大麻驗㈣拮抗劑可能有效之其他疾病、病症與/或病變 經前症候群或後黃體期症候群、偏頭痛、恐慌病變、 焦慮症、創傷後症候群、社交恐懼症、非癌呆者認知力受 抽、非健忘性之中度認知力受損、手術後之認知力下降、 :二迫=有關:異常(如:崩潰性行為異_^^ °订功"、加病.變、品行異常與/或對反抗性行 為病變）、成人人格異常以f如·、息 格里〜， *(例如·邊緣人格異常與反社會性人 / 、、強迫性行為有關之疾病(例如：藥物濫用、性欲 倒錯與自殘），及衝動控制異常（例如：間歇性爆發性異常: 92000.doc -41 - 200424208 心現狂、縱火狂、病理性 為異常'慢性疲勞症候群、男性==)、強迫觀念與行 各μ α 性功此I1早礙（例如：早洩）、 緘胃犬广功：P早礙、睡眠異常(例如:睡眠呼吸暫停)、孤癖症、 疾：㈤、中風、神經變性疾病或中毒或感染性CNS =(例如：腦炎或腦膜炎）、心血管病_如：检塞）與糖 本^明化合物投與患者之劑 剞里靶圍為母天約0.7毫克至 、力7,000毫克。對體重約70公斤 正书成人而言，典型劑量 祀圍在母公斤體重約〇 〇1毫充 笔兄至約100耄克即已足夠。然 而’ 一般劑量可能因所治療*去 、 1f之年齡與體重、計畫投藥 之途徑、所投與之特定化合物， 一 ’、 ^ 寺寺而異。習此相關技藝 之人士有能力利用本揭示内交 +询丁^針對特定患者決定劑量範 圍及最佳劑量。本發明化合物亦可用於持續釋放、控制釋 放與延緩釋放之調配物，此等型式亦習此相關技藝之人士 習知者。 本發明化合物亦可㈣其㈣於治療本文所說明疾病、 病症與/或病變之藥劑。因此，亦提供—種治療法，其包括 組合投與本發明化合物與其他藥劑。可與本發明化合物組 合投藥之合適藥劑包括減肥劑如：脫輔基脂蛋白_B分泌/微 粒體三酸甘油酯轉移蛋白質（apo_B/MTP)抑制劑、u卜羥基 類固脫氫酶-l(ll/3-HSD 1型）抑制劑 '肽YY3_36或其類似物、 MCR-4促效劑、縮膽囊肽-A(CCK_A)促效劑、單胺再吸收抑 制劑（如：西布特胺（sibutramine))、擬交感神經劑、&腎上 92000.doc -42- 200424208 腺素激導性受體促效劑、多巴胺受體促效劑（如：溴克汀 (bromocriptine))、黑細胞刺激性激素受體類似物、5-HT2c 受體促效劑、黑色素集中激素受體拮.抗劑、肥胖蛋白（OB 蛋白質）、肥胖蛋白類似物、肥胖蛋白受體促效劑、甘丙激 素（galanin)拮抗劑、脂酶抑制劑（如：四氫脂酶抑制劑 (tetrahydrolipstatin)，亦即歐利斯特（orlistat))、降食慾劑 (如：鈴蟾素受體促效劑）、神經肽-Y受體拮抗劑（例如：NP Y Y5受體拮抗劑如：說明於美國專利案Nos. 6,566,367 ; 6,649,624 ; 6,638,942 ; 6,605,720 ; 6,495,559 ; 6,462,053 ; 6,388,077 ； 6,335,345 ；與 6,326,375 ; US 公告案 Nos· 2002/0151456 與 2003/036652 ;及 PCT 公告案 Nos. W〇 03/010175 ; WO 03/082190 與 WO 02/048152 中之螺環化合 物）、擬曱狀腺劑、脫氫表雄固酮或其類似物、糖皮質激素 受體促效劑或拮抗劑、食慾素（orexin)受體拮抗劑、似胰增 血糖素肽-1受體促效劑、睫狀趨神經因子（如：AxokineTM， 來自藥庭Regeneron Pharmaceuticals，Ine·，Tarrytown，NY與 Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH)、人類刺鼠相 關性蛋白質（AGRP)、生長素釋質（ghrelin)受體拮抗劑、組 織胺3受體拮抗劑或逆促效劑、神經調節素（neuromedin)U 受體促效劑，等等。其他減肥劑（包括下文中較佳藥劑）係習 知者或習此相關技藝之人士依據本發明說明即了解者。 特別佳之減肥劑係選自下列各物組成之群中：歐利斯特 (orlistat)、西布特胺（sibutramine)、漠克汀（bromocriptine)、 麻黃驗、肥胖蛋白、假麻黃驗、PYY3-36或其類似物、與2- 92000.doc -43- 200424208 氧代-N-(5 -苯基啦呼基）螺[異苯並呋喃_i(3h)，4,_六氫。比 咬]-Γ·竣醯胺。較佳為本發明化合物與組合療法配合運動 與節制之膳食。 用於本發明組合、醫藥組合物與方法中之代表性減肥劑 可依習此相關技藝之人士已知之方法製備，例士口 ：西布特 胺（sibutramme)可依美國專利案Ν〇 4,929,629說明之製法 製備；溴克汀（brom〇criptine)可依美國專利案N〇s. 3,752,814與3,752,888說明之製法製備；歐利斯特（〇rHstat) 可依美國專利案 Nos. 5,274，143 ; 5,420,305 ; 5,540,917 與 5,643,874谠明之製法製備，ργγ336(包括類似物）可依美國 公告案No.2002/0 141985與WO 〇3/027637說明之製法製 備，及NPY Y5受體拮抗劑2-氧代-N-(5-苯基比啡基）螺[異 苯並呋喃- l(3H)，4f-六氫吡啶]-ΐ，_羧醯胺可依美國公告案no- 200 2/0151456 說 明之製 法製備 。其他適用之 Νργ γ5 受體拮 抗劑包括彼等說明於PCT公告案No. 03/082190者，如·· 3_ 氧代-N_(5-苯基-2-吼畊基）-螺[異苯並呋喃β1(3Η)，4，_六氫0比 啶]-I1-羧醯胺；3-氧代-Ν-(7-三氟甲基吡啶並[3,2-b]吡啶-2-基）-螺-[異苯並吱喃-1(3H)，4、六氫。比σ定]_ι，_緩醯胺； Ν-[5-(3-氟苯基）-2-嘴。定基]-3-氧代螺-[異苯並吱喃 -1(311)，[4，-六氫吡啶]-1’-羧醯胺；反式-3’-氧代-义（5-苯基-2-嘧啶基）]螺[環己烷-1，1’（3Ή)-異苯並呋喃]-4-羧醯胺；反式 -3’-氧代-N-[l-(3-喳啉基）-4-咪唑基]螺[環己烷-ΐ，ΐ’（3Ή)-異 苯並σ夫喃]-4 -魏驢胺，反式-3 -氧代-Ν-(5 -苯基- 井基）螺 [4-氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，Γ-環己烷]-4’-羧醯胺；反式 92000.doc -44- 200424208 -N-[5-(3 -氟苯基）-2-嘧啶基]氧代螺[5-氮雜異苯並呋喃 -1(3H)，1，-環己烷]-4，-羧醯胺；反式_N_[5_(2_氟苯基>2_嘧啶 基>3-氧代螺[5-氮雜異苯並呋喃- IQh)」、環己烷]_4，-羧醯 胺，反式-N-[l-(3,5-一氟本基）-4-味唾基]_3_氧代螺[7 -氮雜 異苯並呋喃-1(3Η)，Γ-環己烷]-4，-羧醯胺；反式j氧代 -N-(l-苯基-4-吡唑基）螺[4-氮雜異苯並呋喃](3H)」、環己 烷]-4’-羧醯胺；反式氟苯基）_3_σ比唑基氧代螺 [6-氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1、環己烷]-4，_羧醯胺；反式 氧代苯基-3-吡唑基）螺[6-氮雜異苯並呋喃] 環己烷]-4’-羧醯胺；反式-3-氧代-N_(2-苯基-丨二弘三唑_‘ 基）螺[6-氮雜異苯並呋喃-l(3H)，l，_環己烷]_4，_羧醯胺；與其 醫藥上可接受之鹽類與酯類。所有上述美國專利案與公告 案之揭示内容已以引用之方式併入本文中。 其他可與本發明化合物組合投藥之合通藥劑包括設計用 於治療菸草濫用之藥劑（例如：菸鹼受體部份促效劑、安非 他酮（bupropion)鹽酸鹽（商品名稱亦為ZybanTM)與菸鹼替代 療法）’治療勃起障礙之藥劑（例如：多巴胺激導性劑（例如： 阿朴嗎啡（apomorphine))、ADD/ADHD劑（例如：RitalinTM、

StratteraTM、C〇ncertaTM與 AdderallTM)，與治療酒精中毒之 藥Μ如·類鵪片拮抗劑（例如：納曲嗣（naltrexone)(商品 名稱亦稱為ReVia 與納美芬㈣匕也㈣）、戒酒硫 (d1Sulfiram)(商品名稱亦稱為AntabuseTM),與安克普斯 (aCamprosate)(商品名稱亦稱為CampralTM))。此外，亦可共 同投與降低酒精脫瘾症候群之藥劑如：苯並二吖呼、卜阻 92000.doc -45 - 200424208 斷劑、氯壓定（clonidine)、卡馬西平（carbamazepine)、普力 卡林（pregabalin)與加巴噴丁（gabapentin)(Neur〇ntinTM)。治 療酒精中毒時，最好與行為療法組合，包括如誘導加強性 療法、認知行為療法與自我幫助小組，包括酒精無名氏 (AA)。 其他適用之藥劑包括降血壓劑；消炎劑（例如：c〇X-2抑 制劑），抗抑繁劑（例如·氟西、;丁（ f 1 u 〇 x e t i n e )鹽酸鹽 (Prozac^));改善認知力藥劑（例如：登倍奇（d〇nepezn)鹽 酉文鹽（Aircept )與其他乙醯基膽驗醋酶抑制劑）；保護神經 製劑（例如：美金剛（memantine));抗精神病藥（例如：奇普 丹（。？1^以(1〇11〇(〇〜〇1〇111^)、利普丹（1^?61^(1〇116) (RisperdalTM)與歐散平（olanzapine)(ZyprexaTM));胰島素與 胰島素類似物（例如：LysPro insulin) ; GLP-1 (7-37)(促胰島 素劑（insulinotropin))與 GLP-1 (7-3 6)-NH2;磺醯脲類與其類 似物；氯丙醯胺、克本醯胺（glibenclamide)、特本醜胺 (tolbutamide)、妥賽醯胺（tolazamide)、乙醯己酿胺 (acetohexamide)、格皮赛（Glypizide®)、格林萊得 (glimepiride)、利普格林（repaglinide)、米格林丹 (meglitinide);雙胍類：二甲雙胍（metformin)、酚福明 (phenformin)、本福明（buformin) ; α2-拮抗劑與咪α坐琳類· 米達唾（midaglizole)、抑格朵（isaglidole)、地格朵 (deriglidole)、抑達松（idazoxan)、抑法松（efaroxan)、氣帕 松（fluparoxan);其他胰島素分泌類似物：林格力得 (linogliride)、A-4166 ;格塔松類（glitazones):西格塔松 -46 - 92000.doc 200424208 (ciglitazone)、Actos'皮格利塔松（pi〇giitazone))、英袼利 塔松（englitazone)、特格利塔松（tr〇giitazone)、達格利技松 (darglitazone)、Avandia®(BRL49653);脂肪酸氧化抑制劑： 克莫希（clomoxir)、抑莫希（etomoxir) ; α-葡糖苷酶抑制劑： 阿卡布斯（acarbose)、米格利妥（miglit〇1)、抑格利特 (emiglitate)、弗格布斯（VOgiib〇se)、MDL-25,637、肯布斯

(camiglibose)、MDL-73,945 ; β-促效劑類：BRL 35 135、BRL 37344、R〇 16-8714、ICID7114、CL 316,243 ;磷酸二酯酶 抑制劑丄-386,398 ;降脂劑：苯弗散（benflu〇rex):芬氟胺 (fenfluramine);釩酸鹽與釩複合物（例如：NagHvan(g))與全 氧代釩複合物；澱粉狀蛋白質拮抗劑：胰增血糖素拮抗劑； 糖生成作用抑制劑；生長激素釋放抑制劑類似物；抗脂質 分解劑：於酸、阿西皮斯（acipim〇x)、WAG 994、普林肽 ㈣miintideKSwn，）、AC 2993、萘地格（nategiinide)、醛 糖還原酶抑制劑（例如··索普利斯（z〇p〇lrestat))、肝聽鱗酸 化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、1型鈉-氫交換（NHEd) 抑制劑與/或膽固醇生合成抑制冑或膽固醇吸收抑制劑，尤 指HMG-CoA還原_制劑、或HMG心A合成酶抑制劑、或 腦0(：〇八還原酶或合成酶基因表現抑制劑、匸£丁？抑制劑、 膽酸螯合劑、袪脂乙_卜ACAT抑制劑、議合成酶 抑制劑、抗氧化劑或於鹼。本發明化合物亦可與降灰中膽 固醇之天然化合物組合投藥。此等天然化合物通稱為營養 補充劑（_aceuticals)，&括例如：大蒜抽出物、麗杯角屬 仙人掌Hoodia植物抽出物與菸鹼。 92000.doc -47- 200424208 另外使用之藥劑之劑量通常依許多因素決定，包括所治 療患者之健康情況、所f之治療程度、（若使用）併行療法之 :質與種類、及治療頻率與所需效果之性質。ϋ常，其他 樂劑：劑量範圍在每天每公斤體重約0 001毫克至⑴⑽毫 克：範圍内’較佳為每天每公斤體重約〇1毫克至約1〇毫克 之範圍内。然巾’一般劑量範圍亦可依所治療患者之年齡 與體重、計晝進行之投藥途徑、所投與之特^減肥劑，等 專而習此相關技藝之人士有能力利用本揭示内容，針 對特定患者決定劑量範圍及最佳劑量。 根據本發明方法，係'由本發明化合物或本發明化合物與 至少-種其他藥劑之組合投與需要此等治療之患者，以醫 隸合物形式較佳。本發明之組合方面，本發明化合物與 至少―種其他藥劑（例如：減肥劑、於驗受體部份促效劑、 巴胺激導性劑、ADD/ADH_、或類鸦片拮抗劑）可分開 投樂或於包含此二者之醫藥組合物中投藥。通常最好口服 投樂。然@ ’若所治療之個體無法吞服時，或口服途徑受 知或不期料，可適當進行非經腸式或穿皮式投藥。 本發明方法’當组合本發明化合物與至少—種其他 樂劑時，此等投筚法可按日卑# & 寻杈m杈日守依序或同時投藥，通常以同時 ，樂較佳。依序投藥時’本發明化合物與其他藥劑可依任 =序投藥。通常最好經°投藥。特別佳為同時經口投藥。 虽本發明化合物與其他藥職序投_，其投藥 相同或相異。 根據本發明方法，本發明化合物或本發明化合物與至少 92000.doc -48 - 200424208 一種其他藥劑之組合（本文中稱為”組合”）最好呈醫藥組合 物形式投藥。因此，本發明化合物或其組合可分開或共同 依任何習知之口服、直腸、穿皮式、非經腸式（例如：經靜 脈内、肌内或皮下）、腦池内、陰道内、腹膜内、膀胱内、 局卩（例如·粕劑、油貧或滴劑）、或頰内或鼻内等劑型投與 患者。 適B非經腸式注射之組合物通常包括醫藥上可接受之無 囷水性或非水性溶液、勻散液、懸浮液或乳液，與供再組 成無菌注射液或勻散液之無菌粉末。合適之水性與非水性 載劑或稀釋劑（包括溶劑與媒劑）包括水、乙醇、多元醇（丙 一醇、聚乙二醇、甘油，等等）、其合適混合物、植物油（如： 撖欖油）與注射用有機酯類如··油酸乙酯。可利用包衣劑 如·印麟脂，保持勻散液中所需粒子大小及利用界面活性 劑’來保持適當流動性。 此等組合物亦可包含賦形劑如：防腐劑、濕化劑、乳化 劑與勻散劑。防止微生物污染組合物之方法可使用多種抗 細菌劑與抗真菌劑，例如：對氧苯甲酸酯、氣丁醇、苯酚' 山梨酸’等等。亦可能需要包括等張性劑例如··糖類、氣 化鈉’等等。利用可延緩吸收之製劑，㈣··單硬脂酸鋁 與明膠時，可延長注射用醫藥組合物之吸收性。 服用固體刎型包括膠囊、錠劑、粉劑與粒劑。此等固 體劑型中，由本發明化合物或其組合與至少_種惰性賦形 劑稀釋別或載劑混合。纟適賦幵）齊1、稀釋劑或載劑包括 如：择檬酸納或磷酸二碎之材料或⑷填料或補充劑（例如： 92000.doc -49- 200424208 士乳糖、餘、甘露糖醇1酸，等等）；（b)結合劑（例 如.竣甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀料相 糖、金合歡膠，等等)；⑷保濕劑(例如：甘油， ：、 崩解咖如：洋菜、碳_、馬鈐薯或樹薯殿粉、藻酸 夕ΓΓ複合物、碳酸鈉’等等）；⑷延滞溶解劑（例如： 錢，專扑⑴加速吸收劑（例如：四級鐘化合物， (g)濕化齊](例如：錄蠛醇 '單硬脂酸甘油醋，等’ 例如：高嶺土、4土 ’等等）；與/或⑴潤滑劑（例如： 二石、硬脂酸妈、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸 酉曰鈉’等等)。若使用勝囊與錠劑時，該劑型中 衝劑。，似型態之固體組合物亦可使用如：乳糖或牛奶： 之賦形劑，及高分子晋令^ _ _之^ 4 — L作為軟性或硬性 固體劑型如：錠劑、糖衣錠、膠囊與粒劑可使用包衣玉 外殼製傷，如：腸溶性包衣與相關技藝上已知之其他包衣 /、中亦可包含不透明劑，且此等組合物亦可延緩釋出本考 明化合物與/或其他藥劑。可使用之包埋組合物實例為聚」 物質與蠟類。該藥物亦可呈微包埋型式，若適當時，可名 用上述一種或多種賦形劑。 ； 、口服用液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮 :、糖漿、與酊劑。液體劑型中除了本發明化合物或其組 卜亦可包含相關技藝上常用之惰性稀釋劑，如：水戈 其他溶劑、溶解劑與乳化劑，例>:乙醇、異丙基醇、石户 酸乙醋 '乙酸乙醋、苯甲基醇、苯甲酸苯甲醋、丙二醇& 92000.doc -50- 200424208 1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（例如··棉籽油、花生油、 玉米胚芽油、撖欖油、蓖麻油、芝麻油， / ^ ^ π π J 甘〉由、四 ，、聚乙二醇、與山梨糖醇肝之脂肪酸醋或其混合物， 寺寺。 除了此等惰性稀釋劑外，組合物中亦可包含賦 濕化劑、乳化劑與懸浮劑、甜味劑、調味劑與香料。如. 懸浮液中除了本發明化合物或組合外，可另包含㈣ 公懸洋劑，例如··乙氧化異硬脂基醇、聚氧乙稀山梨： 知、與山梨糖醇酐醋、微晶纖維素、偏氨氧化叙、矣土、 洋菜、與黃耆膠，或此等物質之混合物，等等。 ' 供直腸或陰道投藥之組合物最好包含栓劑， ^本發明化合物或其組合，與合適之無刺激性賦形劑或= 如.可可奶油、聚乙二醇或栓劑用蠟，其於室溫下呈 =屮但在體溫下即轉呈液態，因此可於直腸或陰道内融 化釋出活性成分（群）。 _ 局部投與本發明化合物及本發明化合物與減肥劑之电八 之劑型可包括油膏、粉劑、噴液與吸入劑。藥物可於無= 條件下’與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑及 需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。目艮用調配物、 貧、粉劑與溶液亦包括在本發明範圍内。 下文中。兑明適用於非人類動物之調配物、劑量，等等 例。本發明化合物及本發明化合物與減肥劑之組合可 經口或非經口投藥（例如：注射）。 本^明化合物或本發明化合物與減肥劑組合之投藥量係 92000.doc -51 - 200424208 口投與動物之每日劑量為 車父佳為約〇·〇1至約300毫 使其接受到有效劑量。通常，經 約〇·〇1至約1，000毫克/公斤體重， 克/公斤體重。 ^明化合物（或組合）宜含在飲水中，以使有療效劑量之 /物隨每曰飲水食入。化合物可直接量取加至飲水中， 較佳為呈液體之水溶性濃縮物（如：水溶性鹽之水溶液）。 本發明化合物（或組合）亦宜直接加至飼料中，其可呈盆本 身添加或呈動物飼料補充物添加，亦稱為預混合物或濃端 或濃縮物，而混入飼料中。合適之載劑可依需要為液態或 固體’如：水、多種不同磨粉如：苜隸、大豆粉、棉軒 油磨粉、亞麻油磨粉、玉米穗軸磨粉與玉米粉、糖蜜、尿 酸、骨粉與礦物混合物如：常用於家禽飼料中者。特別有 效之載劑為動物飼料本身；亦即一小部份此等飼料。載劑 可促進化合物均勻分佈在與預混合物混合之最終飼料中。 較佳為該化合物係均勻混合至預混合物中，然後再混合至 飼料中此時，化合物可能勻散或溶於合適油狀媒劑中， 如：大豆油、玉米油、棉籽油，等等，或溶於揮發性有機 溶劑中，然後與載劑混合。咸了解，濃縮物中化合物比例 可以有很大變化，因為最終飼料中之化合物含量可以藉由 混合適當比例之預混合物與飼料來調整，以得到所需化合 物含量。 高效濃縮物可利用飼料製造機，與蛋白質性載劑混合， 如：上述大豆油磨粉與其他磨粉，以產生濃縮補充劑，適 92000.doc -52- 200424208 合直接餵食動物。此時容許動物攝取一般飼料。或者，此 等濃縮補充劑可直接加至飼料中，以產生含醫療有效量本 發明化合物之營養均衡最終飼料。該混合物可依標準方法 均勻混合，如··雙層混合機，以確保均勻。 若補充劑用為飼料之拌料時，同樣f協助確保化合物均 勻分佈在飼料上層。 可有效提高痩肉沉積量及改善瘦肉對脂肪比例之飲水與 飼料之一般製法為混合本發明化合物與足量動物飼料，使 飼料或水中含約10-3至約5〇〇ppm化合物。 ，車乂佳之豬牛、綿羊與山羊用加藥飼料中，通常每噸飼 料包3約1至約400克本發明化合物（或組合），對此等動物之 最適當用量通常在每噸飼料約5〇至約3〇〇克之間。 較佳家禽與寵物飼料中，通常每仙料包含則至約· 克本發明化合物（或組合），較佳為約1〇至約4〇〇克。 非經腸式投藥給動物時，本發明化合物（或組合）可製成糊 狀或硬粒狀，及呈植入物添加，通常植入動物頭或耳朵之 皮膚，以提高瘦肉沉積量及改善痩肉對脂肪之比例。 通㊉非、、星腸式投藥法涉及注射足量本發明本發明（或組 合），為動物提供約0·01至約20毫克藥物/公斤體重/天。對 豕禽、豬、牛、綿羊、山羊與寵物之較佳劑量範圍在約0 05 至約10毫克藥物/公斤體重/天之間。 糊狀調配物之製法可由藥物勻散在醫藥上可接受之油 如··花生油、芝麻油、玉米油，等等中。 包含有效量本發明化合物、醫藥組合物或組合之硬粒製 92000.doc -53- 200424208 去為混合本發明介人从斗 。物或、、且合與稀釋 1 西棕櫚壤，等等，且可添加潤物. 二醇、巴 改善製粒過程。 月J如.硬脂酸鎂或鈣，以 肉及：:動物投與—粒以上之硬粒，以達到提高痩 可在瘦肉對脂肪比例時之所需劑量。此外，亦 了在療動物期間定期製做 當藥物濃度。 入“維持動物體内之適 内Itl具有數項有利之獸醫學特色。對希望提高寵物痩 、不要之脂肪之寵物愛好者或獸醫而言，本發明 即提供達成此目的之方法。對家禽、牛與豬飼主而言，可 採用本發明方法得到較精瘦之動物，可在肉品市場上爭取 較高賣價。 本發明具體實施例將制τ列實例說明。咸了解，本發 明具體實施例不限於此等實例之明確詳細内容，因為習此 相關技藝之人士顯然了解依據本揭示内容可進行之其他變 化。 實例 除非另有說明，否則起始物通常得自商品如：藥廠Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI) > Lancaster Synthesis, Inc. (Windham，NH)、Acros Organics (Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd· (Cornwall，英國）、Tyger Scientific (Princeton，NJ)與 Astra Zeneca Pharmaceuticals (London，英 國）。 下列頭字語之定義如下： 92000.doc -54- 200424208

LiN(TMS)2-六曱基二矽疊氮化鋰 PS-DIEA-聚苯乙烯結合之二異丙基乙胺 一般實驗過程 NMR光譜係於 Varian UnityTM 400 或 500 (來自 Varian Inc·， Palo Alto，CA)，於室溫下，分別在400與500 MHz1!!下測 定。化學遷移係以相對於作為内參考物之殘留溶劑之ppm (5 )表示。波峰形狀表示法如下：s ,單峰；d，雙峰；t，參 峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰；v br s，極寬單峰：br m，寬多峰；2s，兩個單峰。有時候僅出示代表性1 η NMR 波峰。 質譜係利用直接流動分析法，使用正與負大氣壓化學離 子化（APcI)掃瞄模式分析。採用加裝Gilson 215液體處理系 統之Waters APcI/MS ZMD型質譜儀進行實驗。 質譜分析法亦可利用RP-HPLC梯度方法進行層析分離取 得。分子量之鑑定係利用正與負電噴灑離子化（ESI)掃瞄模 式記錄。採用加裝Gilson 215液體處理系統與HP11 〇〇 DAD 之 Waters/Micromass ESI/MS ZMD 或 LCZ 型質譜儀進行實 驗。 若說明含氣或溴之離子強度時，則出示所觀察到之強度 比例（含35C1/37C1之離子約3:1，及含79Br/81Br之離子約1 : 1)，且僅出示較低質量之離子。所有實例均提出MS波峰值。 旋光度係於PerkinElmerTM241旋光測定計（來自perkin

Elmer Inc·，Wellesley，Μ A)上，使用納 D 光（λ =5 89 nm)，於 指定溫度下測定，以下列方式表示[a ，濃度（(：=克/100 92000.doc -55- 200424208 毫升），與溶劑。 管柱層析法係採用BakerTM矽膠（4〇微米；j.t. Baker， Phillipsburg· NJ)或碎膝 50 (EM SciencesTM，Gibbstown， NJ)，於玻璃管柱或 BiotageTM 管柱（ISC，Inc.，Shelton，CT) 中，於低氣氣壓下進4亍。％形層析法係使用ChromatotronTM (Harrison Research)進行。 關鍵性中間物之製法 中間物5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）·ΐΗ-σι^唾-3 -魏酸 (2,2-二乙氧乙基）-醯胺之製法（ΐ-ΐΑ-la):

CI MA-1a I-1 A-la 於室溫下，在含5-(4-氣苯基）-i_(2,4-二氣苯基）-iH-吡唑 -3-羧酸（依Barth等人說明於美國專利案No.5,624,941之方 法製備；740毫克，2·01毫莫耳）與泳苯甲基_N-(2,2-二乙氧 乙基）胺（450毫克，2.01毫莫耳）之二氣甲烷（6·5毫升）溶液 中，依序滴加1-(3-二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（464毫克，2.42毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇.42毫升，2.2毫 莫耳）。擾拌23小時後，反應真空濃縮後，以乙酸乙酯萃取 飽和之碳酸氫鈉水溶液。合併之有機層經鹽水洗滌，脫水 92000.doc -56- 200424208 (硫酸鎂），真空濃縮。粗產物（1.05克）經BiotageTMFlash40S 管柱，使用0-20%乙酸乙酯之己烷溶液作為溶離液純化，產 生 1-1 A_la 之泡沫狀物（534 毫克，46%) : +ES MS (M+1) 572·1 ; b NMR (500 MHz，CD2C12)1:1 旋轉異構物之混合 物，5 7.51 (br s，0·5Η)，7.47 (d，J=2.1 Hz，0.5H)，7·38·7·34 (m，2H)，7.38-7.23 (m，9H)，7.18-7.11 (m，2H)，7.03 (s， 〇.5H)，6.95 (s，0.5H)，5.22 (s，1H)，4·91 (s，1H)，4.83-4.79 (m，1H)，3.56-3.07 (m，6H)，1.20 (t，J=7.0 Hz，3H)，1.07 (t， J=7.〇 Hz，3H)。 中間物4-胺基-1-(2 -氣苯基）-5-(4-氣苯基）-1 坐-3-致酸 乙酯之製法（I-2A_la) ·· 〇

I-2A-la 於-78C與氮氣下，在含LiN(TMS)2(l,〇MTHF溶液，1〇〇 毫升，100¾莫耳）之乙醚（4〇〇毫升）溶液中，利用滴加漏斗 滴加1-(4-氣苯基）乙酮（14·3毫升，11〇毫莫耳）之醚（8〇毫升） 溶液。滴加完畢後，反應混合物於下攪拌4〇分鐘。利 用針筒一次添加全量草酸二乙酯（14·3毫升，1〇5毫莫耳）。 反應混合物回升至室溫，攪拌一夜。過濾收集所形成之淡 92000.doc -57- 200424208 白色沉澱。固體真空乾燥，產生4_(4-氣苯基）-2-羥基-4-氧 代丁-2-烯酸乙酯經鹽（24·0克，92%)。 取一部份得自上一個步驟之4-(4-氣苯基）-2-羥基-4-氧代 丁 -2-烯酸乙酯鋰鹽（1〇克，38.37毫莫耳）溶於乙酸（4〇〇毫升） 中。溶液經冰-水浴冷卻至1 〇 C後’滴加亞确酸鈉之濃縮水 溶液（2·86克，40.29毫莫耳），溫度保持在l〇°C與15°C之間。 再攪拌反應混合物45分鐘，分批添加2-氣苯基肼HC1鹽（8.5 克，46.04毫莫耳）。攪拌反應混合物3小時，倒至冰冷水（6〇〇 毫升）中。2小時後，有黃色固體自溶液中沉殿析出，過遽 收集，以水洗滌，與乾燥，產生粗產物4-(4-氣苯基）-2-[(2-氣笨基）亞聯胺基]-3 -亞硝基-4 -氧代丁酸乙g旨，未再純化即 繼續用於下一個步驟。 上一個步驟所得之黃色固體溶於異丙醇（2〇〇毫升）中，添 加濃硫酸（1毫升）。反應混合物加熱至6 0 °C 3小時。冷卻至室 溫後，反應混合物倒至冰與飽和NaHC03水溶液之混合物 中。有沉澱自溶液中析出，過濾收集與乾燥，產生1_(2_氣 笨基）-5-(4-氣苯基）-4-亞墙基-ΙΗ-吼唾-3-敌酸乙酯。未再純 化即繼續用於下一個步驟。 取上一個步驟所得之1-(2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-4-亞硝 基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升）與水（2〇〇毫 升）中。添加連二亞硫酸鈉，直到TLC (乙酸乙酯/己烧，50/50) 證實亞硝基化合物已消失為止。分離有機層，水相經乙酸 乙醋萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑。 所付紅色固體再經填料過渡（石夕膠，1:1乙酸乙g旨/己烧），產 92000.doc -58- 200424208 生4-胺基-1-(2 -氣苯基）-5-(4-氯苯基- 3-魏酸乙酉旨 I-2A-la (2 1.86克，76%) : MS 3 76.1 (M+1)+。 中間物3-(4-氯苯基）-2-(2-氯苯基）-2Η-°比峻並[4,3-d]嘧啶 -7-醇之製法（I-2A-lb):

I-2A-lb 取含4-胺基-1-(2-氯苯基）-5-(4-氣苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸 乙酉旨Ιζ2Α-1α(19·27克，51.2毫莫耳）與曱脒乙酸鹽（15.99克， 153.6毫莫耳）之1〇〇毫升2-乙氧乙醇混合物於氮氣下回流 3 · 5小時。反應混合物冷卻至室溫’倒至冰冷水中。過濾收 集所形成之黃色沉澱，以水洗滌。固體於45毫升甲基第三 丁基鱗中攪拌30分鐘。添加環己烷（90毫升），繼續擾拌45 分鐘。過濾收集淺黃色固體，與乾燥，產生3-(4_氣苯 基）-2-(2-氣苯基）-2Η-。比唾並[4,3-d]喷。定_7·醇i^A^lb (17·55 克，87%) : MS 357.1 (M+l)+。 中間物5-丁基-吡啶_2_羧酸甲氧基·甲基-醯胺之製法 (I-2A-38a)： 92000.doc -59- 200424208

〇—N, 〇 a 8 3 A- I-2A-3 8a 取含鐮胞菌酸（896毫克，5·〇毫莫耳）、〇，N-二甲基羥基_ 胺鹽酸鹽（48 8毫克，5毫莫耳）、Edc (1.05克，5.5毫莫耳）、 HOBT (675毫克，5.0毫莫耳）與NEt3 (1.4毫升，10毫莫耳） 之DMF (100毫升）混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物 經飽和NaCl水溶液稀釋，以EtOAc (2x)萃取。合併之有機 萃液經0.5 Μ檸檬酸、飽和NaHC03水溶液、飽和NaCl水溶 液洗滌，脫水與真空濃縮，產生所需產物I一2A-38a之黏稠油 狀物（940毫克）：MS 232.2 (M+l)+; 4 NMR (400MHz，CDC13) 5 8.40 (s，1H)，7·60-7·50 (m，2H)，3.72 (s，3H)，3·37 (s，3H)， 2.61 (t，2H，J=7.5Hz)，1.62-1.53 (m，2H)，1.38-1.28 (m，2H)， 0.89 (t，3H，J=7.5Hz)。 中間物1-(5-丁基比啶-2-基）-乙酮之製法（I-2A-3 8b):

I-2A-38b 92000.doc -60- 200424208 於〇°C下，添加MeMgBr (1.98毫升，5·94毫莫耳）至含5-丁基比啶-2-羧酸甲氧基甲基-醯胺（I-2A-38a ; 880毫克， 3.96毫莫耳）之THF (10毫升）溶液中。使反應混合物回升至 室溫，攪拌1.5小時，以飽和NHUC1水溶液（1毫升）與飽和 NaC 1水溶液中止反應。丁HF水溶液經EtOAc (2x)萃取，合 併之有機萃液經飽和NaC 1水溶液洗滌，脫水，與真空濃 縮，產生產物LH38b之油狀物（680毫克）：APcI MS 1 78 1 (M+l)+ ; hNMR (400MHz，CDC13)5 8·47 (d，1H，J=1.6Hz)， 7.95 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.60 (dd, 1H? J=1.65 8.3Hz), 2.69 (s5 3H)，2.67 (t，2H，J=7.9Hz)，1.65-1.56 (m，2H)，1.40-1.30 (m， 2H)，〇·92 (t，3H，J=7.4Hz)。 中間物3-(4_氯苯基）-2-(2-氣苯基）-5-乙基·2Η_σ比唑並[4,3-d] 嘧啶-7-醇之製法（；[_3A-la):

I_3A-la 添加第二丁醇鉀（3·0毫升，1 M THF溶液；3·0毫莫耳）至 s丙脒鹽酸鹽（326毫克；3〇毫莫耳）之乙氧乙醇（3毫升）懸 ’于液中。反應混合物立即真空濃縮。殘質再懸浮於乙氧乙 醇毫升）中，添加4_胺基4-(2-氣苯基）-5-(4-氯苯基）-1Η- 92000.doc -61 - 200424208 比°坐-3 -敌酸乙g旨1-2 A-1 af 376毫克，1毫莫耳）與冰醋酸（250 微升；4.4毫莫耳）。所得混合物於125°C下加熱43小時，冷 卻至室溫，以飽和NaC 1水溶液中止反應，以乙酸乙酯（2χ) 萃取。合併之有機萃液經〇·5 Μ檸檬酸、1 M K2C〇3與飽和 NaCl水溶液洗滌，脫水，真空濃縮。殘質經環形層析法純 化（4 t米石夕膠板；以CH^Cl2及50%己烧/乙酸乙酯依序溶 離），產生所需產物UA-la_(7毫克）。亦有固體自合併之水 層中 >儿澱析出，過濾收集，乾燥一夜後，再產生產物（1 5毫 克）：MS (Μ+1)+385·4 ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO):5 12.05 (s，1H)，7.78-7.40 (dd，J=7.5，1.4 Hz，1H)，7.67-7.53 (m，3H)，7.47-7.42 (m，2H)，7.39-7.34 (m，2H)，2.59 (q， J=7.5 Hz，2H)，1.20 (t，J=7.5 Hz，3H)。 中間物3-(4 -氯苯基）-2-(2 -氯苯基）-5 -甲基比嗤並[4,3-d] 嘧啶-7-醇（I-4A-la);

I-4 A-la 取含4-胺基-1-(2-氣苯基）_5-(4-氣苯基）_1Η-ϋ比唑羧酸 乙醋Li2AzlA(21.4克’ 57毫莫耳）與苯甲基硫代乙醯亞胺酸 酯·ΗΒγ (12.6克，51毫莫耳）之吡啶溶液於i 15t下加熱（參見 92000.doc -62- 200424208

Yuan等人，Bioorg· & Med· Chem. Lett.，12,2133-2136 (2002)^0.5小時與1.5小時後，再加苯甲基硫代乙醯亞胺酸 酯·ΗΒι· (12·6克）。反應混合物再於i15°c下攪拌1小時。冷 卻至室溫後’有黃色固體沉殺析出溶液。反應混合物倒至 冰水上’以濃HC1酸化（210耄升）。再加冰，以保持反應混 合物冷卻。過濾收集黃色固體，以水洗滌，產生所需產物， I-4A_la(24克)〇 中間物苯甲酸2,2-二氟丁基酯之製法（I-4A-3a):

F F l-4A-3a I-4A-3a 於室溫下，在含苯甲酸2-氧代丁酯（20克，104毫莫耳）之 CH2C12 (40毫升）溶液中添力口（二乙基胺基）硫三氟化物 (DAST，36.9 克，30 毫升，228.9 毫莫耳）與 Et0H (0·4 毫升）。 反應混合物攪拌17小時。再滴加DAST (4.5毫升），所得混 合物授拌72小時。反應混合物先經冷水（250毫升）中止反靡 後，再使用飽和之冷NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）中止反應。分 離有機層，水層經CH^Cl2 (2x)萃取。合併之萃液脫水與真 空濃縮。粗產物殘質經石夕膠層析法，使用1 〇 〇 %己院至 2%EtOAc/己烷之梯度純化，產生所需產物：苯甲酸2,2_二 氟丁酯(I-4AD之無色油狀物：4 NMR (400 MHz，CDC13)· 5 8.05 (d，J=1.2 Hz，2H)，7.58 (m，1H)，7.45 (m，2H)，4.48 (t 92000.doc -63- 200424208 J=12.0 Hz，2H)，2.04 (m，2H)，1.08 (t5 J=7.5 Hz，3H)。 中間物2,2-二氟丁小醇之製法〇4A-3b);

F F HA^ I-4A_3b 取含本甲酸2，2-^ —氣-丁醋（1-4 A- 3 a，16克，74·7毫莫耳） 之1:1·6 6Ν NaOH/MeOH (65毫升）溶液於周溫下授拌2小 時。反應混合物真空濃縮，排除甲醇溶劑。水性殘質經峻 (2x)萃取，合併之醚萃液脫水與濃縮，產生所需產物：2,2_ 二氟-丁 -1-醇(I-4A-3上)之黃色油狀物，仍含有一些鱗與

MeOH (6.5 克，79%): b NMR 400 MHz，DC13): 5 3.72 (t，2H) 1.9 (m，2H)，1.02 (t，3H)。 中間物三氟曱磺酸2,2-二氟丁酯之製法（L4A-3C);

I-4A-3C 取含2,2-二氟-丁-1-醇(I-4A-3b，1.00 克，9·1 毫莫耳）、 苯基三氟甲烧績醯亞胺（4·87克，13.6毫莫耳）與NEt3 (3毫升） 之(15毫升）溶液於周溫下攪拌2小時。反應混合物經 IN Na〇H中止反應’以CH2C12(3x)萃取。合併之有機萃液 經飽和NaCl水溶液洗滌，脫水與真空濃縮。粗產物殘質經 92000.doc -64- 200424208 矽膠層析法，使用10%EtOAc/己烷至50%EtOAc/己烷梯度純 化，產生產物：三氟甲磺酸2,2-二氟-丁酯（I-4A-3C)之無色 油狀物（701毫克，32%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13): 5 4.5 (t，2H，J=ll Hz)，1.9 5(m，2H)，1.08 (t，3H，J=7.48 Hz)。 中間物苯甲酸2,2-二氟丙酯之製法（I-4A-4a):

I-4A-4a 標題化合物Izi.A-4a係由苯甲酸2-氧代-丙酯（41.4克，232 毫莫耳）依上述製備I-4A-3a之方法製備。粗產物I-4A-4a (47.8克’ 94%)未再純化即繼續使用：iH NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.05 (d3 2H)3 7.58 (m5 1H)5 7.45 (m5 2H), 4.47 (t, 2H，J=12 HZ)，1.73 (t，3H，J=18, 7 Hz)。 中間物2,2·二氟丙小醇之製法（I-4A-4b): >Γ0Η 卜 4A-4b I-4A-4b 取3笨甲酸2，2-二氟-丙酯(I_4A-4a，20克，1〇〇毫莫耳） •2 6N NaOH/H2〇/醚（183毫升）之兩相混合物，於5〇 c下攪拌17小時。冷卻至周溫後，反應混合物經醚萃取 ()&併之萃液脫水與減壓濃縮。撥色之粗產物殘質經蒸 92000.doc -65- 200424208 餾，產生所需產物：2,2-二氟-丙小醇之無色油狀 物（2.8 克 ’ 29%)·〉弗點 100°c(l atm); 4 NMR (400 MHz, CDC13):5 3.71 (t，2H，J=12.46 Hz)，1·64 (t，3H，J=18.69

Hz)。 中間物三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯之製法（L4A-4C):

|-4A-4c I_4A-4c 於 〇°C 下，在含 2,2-二氟-丙 _1_ 醇（i-4A-4b，1·76 克，18·3 毫莫耳）、DMAP(157毫克，1.3毫莫耳）與NEt3(2·20克，3.1 毫升’ 22¾莫耳）之CH2C12(15毫升）溶液中添加三氟曱石黃酸 酐（丁込〇，6.20克，3.7毫升，22毫莫耳）。反應混合物先轉 呈粉紅色，Tf2〇添加完畢後轉呈黃色。反應混合物於下 攪拌2小時’以CH^Cl2稀釋。有機溶液經水、1 μ檸檬酸與 飽和NaHC〇3水溶液洗滌，脫水與減壓濃縮（225 mm/Hg ;水 浴溫度30°C )，產生所需產物··三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯 (I-4A-4c)之粉紅色油狀物（3 克，72%) : 4 NMR (400 MHz， CDC13): 5 4.49 (t，2H，J=10.8 Ηζ)，1·74 (t，3H)。 中間物7-氣-2-(2 -氣苯基）-3-(4-氣苯基比唑並[3，4-c] 吡啶之製法（1-9A-la); 92000.doc -66- 200424208

1-9 A-1 a 取含6-苯曱基-2-(2_氣苯基）_3_(4_氣苯基）_2h_吨唆並 [3,4-C]° 比啶-7(6H)_ 酮 〇Azl，925毫克，2.07毫莫耳）之 p〇cl3 (20¾升）攪拌懸浮液於回流下加熱5天。然後冷卻反應與真 玉/辰縮’殘質之乙酸乙酯溶液經飽和NaHC03水溶液與鹽水 依序洗滌。溶液脫水（硫酸鈉），真空濃縮，然後經 BiotageTMFlash 40S管柱，使用0-40%乙酸乙酯之己烷溶液 純化，產生LiMzI且之灰白色固體（600毫克，77%) : +ESI MS (M+1) 374.3 ； lH NMR (4〇〇 MHz, CD2C12)5 8.00 (d5 J=6.2

Hz，1H)，7.60-7.45 (m，5H)，7.38 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.27 (d， J=8.7 Hz，2H)。 中間物2-(2-氣苯基）-3-(4-氣苯基）-2H_。比唑並[3，4-c]吼啶 -7-醇之製法（I-9A-lb):

92000.doc - 67 - 200424208 I-9A-lb 取含7-氯-2-(2-氯苯基）-3-(4-氣苯基）-211-°比σ坐並[3,4_c] 吡啶（L^AilA，420毫克，1.12毫莫耳）之THF (12毫升）溶液 與3 M HC1水溶液（7.5毫升）之混合物於6〇°C下授拌一夜。 反應混合物冷卻，以5 M NaOH水溶液調至ρΗ=7·5，以乙酸 乙酯萃取。合併之有機層脫水（硫酸鈉），減壓濃縮，然後再 於40%乙酸乙酯之異丙醚溶液中形成漿物，產生所需產物 之無色固體（320 毫克，80%):+ES MS (Μ+1) 356.3 ; iH NMR (400 MHz，CD2C12): "·64 (br s，1H)， 7.55-7.41 (m，4H)，7.36-7.32 (m，2H)，7.23-7.19 (m，2H)， 6.96 (dd，J=7.5, 5.8 Hz，1H)，6.50 (d，J=7.5 Hz，1H)。 中間物4 -胺基-1-(2 -氣苯基）-5-(4 -氣苯基比σ坐_3_魏酸 嗎啉-4-基醯胺之製法（i-i〇A-la);

卜 10A-1a I-lOA-la 於至溫下’添加三甲基鋁（2M甲苯溶液，625微升，1 ·25 毫莫耳）至含4-胺基嗎啉（121微升，1·25毫莫耳）之CHC13 (3 毫升）溶液中。授拌反應混合物1小時後，一次添加全量4_ 92000.doc -68- 200424208 胺基-1-(2-氯苯基）-5-(4-氯苯基）-ΐΗ-σ比唾-3-竣酸乙酉旨 (I-2A-la，1 88毫克，0.5毫莫耳）。反應混合物於45。〇下攪 拌4小時，冷卻至室溫，以1 M HCI (1毫升）中止反應（小心 有氣體釋出）。使用25%ΚΟΗ調整溶液pH至約13，此時所有 固體均溶解。該水溶液經EtOAc (2x)萃取，合併之有機溶 液經飽和鹽水洗滌，脫水與真空濃縮，產生產物!，1QA,la 之非晶形固體（208毫克）：]^8 432.0 (%+1)+:1；^1^1^以（400 MHz，CDC13) 5 7.44-7.32 (m，4H)，7.28-7.23 (m，2H)， 7.13-7.09 (m，2H)，3·86 (m，4H)，2.95 (m，4H) 〇 實例1 6-本曱基-3-(4-氯苯基）-2-(2,4 -二氯苯基）-2，6 -二氫。比。坐並 [3.4_c]。比啶-7-酮之製法（I-1A):

取含5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-1Η·-比唑-3-羧酸 (2,2-二乙氧乙某醯胺ri_1A-la : 528毫克，0.92毫莫耳）與 對甲苯石黃酸單水合物（175毫克，0.92毫莫耳）之甲笨溶液（5 毫升）於加裝狄蒽·史塔克冷凝器（Dean-Stark condenser)之 圓底燒瓶中加熱至回流。1小時後，反應冷卻至室溫，以乙 酸乙S旨萃取飽和碳酸氫鈉水溶液。合併之有機層經鹽水洗 92000.doc -69 - 200424208 滌，脫水（硫酸鎂），真空濃縮。粗產物（〇·49克）經 BiotageTMFlash 40S管柱，使用10-20-40%乙酸乙酯之己烷溶 液作為溶離液純化，產生ΜΑ-lb之固體（69毫克，16%): +ES MS (M+1) 480.1 ； ]H NMR (500 MHz, CD2C12) 7.50 (d5

Hz，1H)，7.48 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.42 (dd，J=8.3, 2·1 Hz，1H)，7.38-7.27 (m，7H)，7·18 (d，J=8.7 Hz，2H)，6.95 (d Hz，1H)，6.42 (d，J=7.5 Hz，1H)，5.21 (s，2H)。 下表1所示化合物係類似上述化合物1A-1之合成法，彳吏用 自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備 表1 製傷或類 R4 實例編號 -R0b -----------—— -R4 -'~---- MS (M+H)令 1A-2 -Cl — ~ ' ” -CH3 ---〜 404.0 1Α·3 -Η -CH2Ph 445.1 /

實例2 3-(4-氣苯基氣苯基）-6-(2,2,2-三氟乙基）一2 唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮之製法（2A-1): -70- 92000.doc 200424208

2A-1 取含3-(4-氯苯基）-2-(2-氯苯基吼口坐並[4,3,喷口定 -7-醇O^ikUO克，3.36毫莫耳）、2|U山三氣乙烧 (705毫克，3.36毫莫耳）與（^〇3 (219克，&72毫莫耳）之 DMF(2G毫彳）混合物於HKTc下加熱17小時。反應混合物冷 卻至室温，以EtOAc稀釋。有機溶液經飽和NaC1水溶液洗 滌，脫水與真空濃縮。粗產物殘質經Shimadzu HpLC系統， 使用Waters XTERRA Cl 8 50x50毫米管柱及雙溶劑系統混 合物（0.1%NH4OH/CH3CN與水/〇·1%ΝΗ4ΟΗ)純化，產生標 題化合物^L(3〇〇毫克，20%)之非晶形固體：+ES MS (Μ+1) 439.1 ： lE NMR (CDC13) 5 7.87 (s, 1H)? 7.54-7.30 (m? 8H), 4.7 (m，2H) 〇 下表2所示化合物係類似上述化合物2A一1之合成法，使用 自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法製備或類 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備。用於合 成化合物2^111_之1-(5-氣-吡啶-2_基）乙酮係依據w〇 2001038332說明之方法製備。用於合成化合物2A-34之】 92000.doc -71 - 200424208 氯-吡啶-3-基）-乙酮係依Chih-Hung等人說明於J. Med· Chem.，44 (1 3)，2 1 33-2 1 38 (200 1)之方法製備。用於合成化 合物2A-37之1-(6-三氟曱基-σ比啶-3-基）-乙酮係依說明於 WO 2001064674之方法製備。 表2 戶 R1

實例 編號 R° R1 R4 MS (M+H) + 2Α-2 2-氣苯基 4-氣苯基 環已基 439.2 2Α-3 2-氣苯基 4-氣苯基 -CH(CH2CH3)2 427.0 2A4 2-氣苯基 4-氣苯基 -CH(CH3)2 398.9 2Α-5 2-氣苯基 4-氣苯基 -CH2CH3 384.9 2Α-7 2-氣苯基 4-氣苯基 -ch2chf2 421.1 92000.doc 72- 200424208 實例 編 .\r° R1 R4 MS (M+H) + 2A-8 2-氣苯基 4-氯苯基 -ch2ch2f 403.1 2A-9 2-氣苯基 4-氣苯基 -ch2ch2ch3 398.9 2A-10 2-氣苯基 4-氣苯基 -ch2c(=〇)ch3 413.1 2A-11 2-氣苯基 4-氣苯基 -ch2ch2cf3 453.1 2A-12 2-氣苯基 4-氣苯基 -ch2c(=o)ch2ch3 427.1 2Α·13 2-氣苯基 4-氣苯基 -CH-2CH2CH2CH3 412.9 2Α-14 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 甲基 405.4 2Α-15 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 乙基 419.4 2Α-16 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 -ch2cf3 '473.4 2Α-17 2-氣苯基 4-三氟曱苯基 正丙基 433.4 2Α-18 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 異丙基 433.4 2Α-19 2-氣笨基 I 4-三氟曱苯基 I 正丁基 447.5 2Α-20 I 2-氣苯基 I 4-三氟甲苯基 第二丁基 447.5 2Α-21 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 -CH2CH(CH3)CH2CH3 461.5 2Α-22 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 -CH2C(=0)CH2CH3 461.5 92000.doc -73- 200424208 實例 編號 R0 R1 R4 MS (M+H) ♦ 2A-23 2-氣苯基 4-三氟甲苯基 -ch2cf2ch2ch3 483.5 ί 2Α·25 2-氣苯基 4-溴苯基 ^ch2cf3 485.3 2Α-26 2-氣苯基 4-甲基-苯基 -ch2cf3 419.4 2Α·28 2-氯笨基 4-乙基-苯基 -ch2cf3 433.4 2Α-29 2-氣苯基 4-正丁基-苯基 •ch2cf3 461.5 2Α-30 2-氣苯基 4-甲氧基-苯基 、-ch2cf3 435.4 2Α-31 (X -ch2cf3 440.1 2Α-32 aCI -ch2c(=o)ch3 · 413.9 2Α-33 aCI -ch2cf2ch3 436.0 2Α_34 c,U acl -ch2cf3 440.0 2Α·35 IT CI^N σα -ch2c(=〇)ch3 414.0 2Α-36 xr CI^N acl -ch2cf2ch3 436.1 92000.doc -74- 200424208 實例 編號 、R。 R1 ra MS (M+H) ♦ 2A_37 iT cf3^n^ acl -ch2cf3 474.1 2A-38 n-Bu-O" aCI ch2cf3 462.2， 2A-39 a, -ch2cf3 474.1 2Α-Λ0 act -ch2cf3 412.9 2A-4 c,U -ch2cf3 473.8 2A-42 CIja CF3iX -CH2CF3 507..8 2Α·43 Cl^a -CH2CF3 455.9 2Α-44 -CH2CF3 455.9 實例3 3-(4 -氣苯基）-2-(2 -氯苯基）-5 -乙基- 6-(2，2,2-三氟乙基）-2，6_ 二氫吡唑並[4,3-c]嘧啶-7-酮之製法（3A-1); 92000.doc -75- 200424208

取含3-(4-氣苯基）-2-(2-氣苯基）_5 -乙基-2H-吼唑並[4,3-d] 嘧啶-7-醇（IzlAil且，15毫克，〇·〇39毫莫耳）、Cs2C03 (52毫 克，0.16毫莫耳）與CF3CH2I(39微升，0.4毫莫耳）之DMF(1 毫升）混合物於100°C下攪拌1 8小時。反應混合物冷卻至室 溫，以飽和氣化鈉水溶液中止反應，以乙酸乙酯（2χ)萃取。 合併之萃液經飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾 與真空濃縮。殘質經環形層析法（Chromat〇tr〇n)，使用1毫 米石夕膠板與25%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烧之溶劑 系統純化，產生所需產物：3-(4-氯苯基）-2-(2_氯苯基）-5_ 乙基- 6-(2,2,2-二氟乙基）_2,6·二氫。比唾並[4,3-d]。密。定-7-酮 ⑴毫克）：MS 467.4 (Μ+1) ; 4 NMR (400 ΜΗζ， CD2C12): 7.57-7.43 (m，4Η)，7·44-7·40 (m，2Η)，7.34-7.30 (m，2H)，5.00-4.80 (brm，2H)，2·87 (q，Jd Hz，2H)，137 (t， Hz，3H)。 5 下表3所示化合物係類似上述化合物3A-1之合成法，使用 自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法製備或類 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備。 92000.doc -76- -,3 -,3200424208 表3

實例編號 R0a R1a R3 R4 MS (M+1)4 3A-2 -Cl -Cl -CH(CH3)2 -ch2cf3 481.4 3A-4 -Cl -Cl -cf3 -ch2ch3 453.3 3A-5 -Cl -Cl •cf3 -ch2cf3 507.1 實例4 3-(4-氣苯基）-2-(2-氣笨基）-5-甲基- 6- (2，2,2-二氣乙基）-2，6_ 二氫吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7-酮之製法（4八-1):

4A-1 92000.doc 77- 200424208 於至溫下’在含3_(4_氯苯基）-2-(2-氯苯基）-5-曱基-2H-。比唑並[4,3-d]嘧啶-7-醇，186克，5.0毫莫耳）之無 水THF (30毫升）混合物中添加六曱基二矽疊氮化鋰（7 ·5毫 升’ 7·5愛莫耳）。有紅色溶液形成。隨後一次添加全量三氟 甲石尹、8欠2,2,2-二氟乙酯（2.2毫升，15毫莫耳）。反應混合物於 60 C下攪拌1.5小時，加水中止反應，真空濃縮。添加Me〇H 至殘質中，產生之漿狀物冷卻至。有黃色固體形成，過 ;慮收集產生所需產物4A -1 (1 ·63克，72%) : MS (χη/ζ) 453.1 (Μ+Η)+ ; !h NMR (400 MHz, CDC13)： 5 7.55-7.52 (m5 1H)5 7.46-7.40 (m，2H)，7.39-7.32 (m，2H)，7.31-7.28 (m，2H)， 5.00-4.80 (br m，2H)，2.87 (q，J=7.1 Hz，2H)，1·37 (t，J=7.1

Hz，3H) 〇 下表4所示化合物係類似上述化合物4A-i之合成法，使用 自商品取得 '依習此相關技藝之人士已知之方法製備或類 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備。 表4

92000.doc -78- 實例編號 R0a R0b R1a R4 MS (Μ+1Γ 4A-2 -Cl -H -Cl -CH2C(=0)CH3 427.2 4A.3 -Cl -H -Cl -ch2cf2ch2ch3 463.4 4A-4 -Cl -H -Cl -ch2cf2ch3 448.9 4Α·5 -Br -H -Cl -ch2cf3 497.0 4Α·6 -Br -H -Cl -ch2cf2ch3 492.9 4Α·7 -Cl 4-Br -Cl -ch2cf3 530.7 實例編號 R0* R0b R1a R4 MS (M+1)+ 4A-8 -CI 4-Br -Cl -ch2cf2ch3 526.9 4A-9 -α -H -Br -ch2cf3 497.3 4Α·10 -CI -H -Br -CH2CF2CH3 492.8 4Α·11 -CI -H -〇Me -ch2cf3 449.0 4Α·12 -α -H -OMe -ch2cf2ch3 445.1 4Α·13 -Br -H -OMe -ch2cf3 493.0 4Α-14 -Br •H -OMe -CH2CF2CH3 488.9 4Α·15 -Cl 4-Me -cf3 -ch2ch3 447.5 4Α-16 -Cl -H -cf3 -CH2CF3 501.5 200424208 *-OMe=曱氧基 92000.doc -79- 200424208 實例5 4-[2-(2-氯苯基）-5 -甲基-7-氧代-6气2,2,2-三氟乙基）·6,7_二 氫-2Η-吼唑並[4,3-d]嘧啶-3-基]苯基腈之製法（5 Α-1):

F

5A-1 取含3-(4-溴苯基）-2-(2-氣苯基甲基_6-(2,2,2-三氟乙 基）-2,6-一氫。比。坐並[4,3-(1]喷咬_7_酮（4人-9， 109毫克，0.23 毫莫耳）、Zn (CN)2 (29毫克，〇·25毫莫耳）、pd (pph3)4 (6.8 耄克，5.9¾莫耳）之DMF (2.5毫升）混合物於微波爐（Emrys

Optimizer，Personal Chemistry)中，在 200°C 下加熱 10分鐘。 反應混合物經飽和NaC 1水溶液中止反應，過濾，以Et〇Ac (2x)萃取。合併之有機萃液脫水（硫酸鈉）與真空濃縮。粗產 物殘質經Chromatotron，使用1毫米矽膠板與33%Et〇Ac/己 烷至50%EtOAc/己烷之溶劑梯度純化，產生所需產物： 4-[2-(2-氣苯基）-5-甲基-7-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基）-6,7-二 氫-2H-。比唑並[4,3-d]嘧啶-3-基]-苯基腈（5^)之非晶形固 體（145 毫克）：MS (m/z) 444.4 (M + H)+ ; 4 NMR (400 MHz， CDC13) : 5 7.63-7.53 (m，5H)，7.52-7.42 (m，3H)，5.00-4.80 92000.doc -80- 200424208 (br m，2H)，2·66 (s，3H) 〇 下表5所示化合物係類似上述化合物5 A-1之合成法，使用 自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法製備或類 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備。 表5

Me R4

實例 編號 R0* R0b R1B R4 MS (Μ+1Γ 5A-2 -Cl 4-CN -Cl -CH2CF2CH3 473.9 5A-3 -CN -H -Cl -CH2CF3 444.1 5Α·4 -CN 4-CN -Cl -ch2cf3 469.0 92000.doc -81 - 200424208 實例 編號 R0a R0b Rla R4 MS (Μ+1Γ 5A-5 -CN -H -Cl -CH2CF2CH3 440.0 5A-6 -CN 4-CN -Cl -CH2CF2CH3 465.1 5A-7 -Cl -H _CN •ch2cf2ch3 439.9 5A-8 -CN -H -OMe -ch2cf3 439.9 5A-9 -CN -H -〇Me -ch2cf2ch3 436.1 5A-10 -CN -H -CN -ch2cf3 435.1 實例6 2-(2-氯苯基）-3-(4-羥笨基>5·曱基-6-(2,2,2-三氟乙基）_26 二氫°比嗤並[4,3-(1]喷咬-7-_之製法（6八-1):

F

6A-1 於室溫下，添加BB1·3 (3毫升，丄M Cii2Cl2溶液）至含孓（2- 氣笨基）-3-(4-甲氧笨基）_5 -甲基_6-(2，2,2·三氟乙基）_2,6_二 氫吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮（4A-11，545毫克，ι ·2 1毫莫耳） 之CHaCl2 (20毫升）溶液中。反應混合物揽拌2.5小時，以 MeOH (2毫升）中止反應，真空濃縮。殘質再溶於Me〇H (2 92000.doc -82- 200424208 毫升）中，回流加熱〇·8小時，冷卻至室溫，真空濃縮。殘質 經Chromatotron，使用4毫米矽膠板與50%EtOAc/己烷純 化，產生含所需產物之不純混合物（352毫克）。再經 Chromatotron，使用1毫米矽膠板與5〇%EtOAc/己烷純化， 產生所需產物6A^\ (55毫克）之油狀物：MS (m/z) 435·4 (Μ+Η)+ ； ιΗ NMR (400 MHz, CDC13)： 5 7.63-7.53 (m? 5H)? 7.52-7.42 (m，3H)，5.00-4.80 (br m，2H)，2·66 (s，3H)。 實例7 2-(2-氣苯基）-3-(4-乙氧苯基）_5_甲基-6-(2,2,2-三氟乙 基）-2,6-二氫吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮之製法（7A-1):

F

添加乙基碘（88微升，1.1毫莫耳）至85。〇下，含2_(2•氣笨 基）-3-(4-經苯基）_5·甲基·6_(2,2,2_三氟乙基卜认二氫吡唑 並[4,3-d]嘧啶5〇毫克，〇11毫莫耳）、αβά $克’0.17毫莫耳）之NMP(2毫升）混合物中。反應混合物於 室溫下授拌5小時，冷卻至室溫，以〇.5 Μ檸檬酸稀釋。水 /谷液經EtQAe (2χ)萃取，合併之有機萃液經1 Μ ΜΑ、飽 和NaCl水溶液洗條，脫水與真空濃縮。粗產物經 92000.doc -83 - 200424208

Chromatotron，使用1毫米矽膠板與33〇/〇Et〇Ac/己烷純化， 產生所需產物ZAdL之非晶形玻璃狀物：MS (m/z) 435.4 (M+H)+ ； ^ NMR (400 MHz, CD2C12)： 5 7.61-7.46 (m3 4H)5 7.25-7.20 (m，2H)，6.74-6.69 (m，2H)，5.02 (q，J=7.1 Hz，2H)， 2.65 (s，3H)。 下表6所示化合物係類似上述化合物7A-i之合成法，使用 自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法製備或類 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備。 表6

Me R4

實例 編號 R0a R0b R1a R4 MS (ivi+i)， 7Α·2 -Cl -H ~0-/7-Pr -ch2cf3 --—-- 477.5 7Α·3 -Cl -H _〇-/-P「 .CH2CF3 *-〇-n-Pr=正丙氧基 -0小Pr=異丙氧基 實例8 3_(4_ 丁基苯基）-2-(2-氣苯基）_5甲基_6-(2,2,2、三氣乙 92000.doc -84- 200424208 基）-2,6-二氫吡唑並[4,3-d]嘧啶_7_酮之製法（gAq)

8A-1 取含3-(4-溴苯基）-2-(2-氣苯基）-5-曱基-6-(2,2,2-三氟乙 基）-2,6-二氫吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7-酮（4八-9，48.4毫克，01 毫莫耳）、1-丁烷二羥硼酸（12毫克，0.12毫莫耳）、k2C〇3(41 毫克，0.3毫莫耳）、PdCl2dPpf.CH2C12(8毫克，0·01毫莫耳） 之THF (2毫升）混合物於65。(：下加熱18小時。反應混合物冷 卻至室溫，加水稀釋，以EtOAc (2χ)萃取。合併之萃液經 〇·5 Μ檸檬酸、飽和NaC1水溶液洗滌，脫水與真空濃縮。粗 產物殘質經Chromatotron，使用1毫米矽膠板與25%Et〇Ac/ 己烷為溶劑純化，產生含M-1 (16毫克）：MS (m/z) 475.5 (M+H)+; NMR (400MHz5 CDC13): (5 7.53-7.49 (m3 1H)5 7.47-7.36 (m，3H)，7.31 (d，3 Hz，2H)，7.12 (d，Hz 2H)，4.98-4.78 (br m，2H)，2.60 (s，3H)，2.56 (t，J=7 5 Hz 2H)，1.6-1.5 (m，2H)，1.36-1.27 (m，2H)，〇·89 (t，J=7 5 Hz 3H)。 ’ 下表7所示化合物係類似上述化合物8以之合成法，使用 自商品取得 '依習此相關技藝之人士已知之方法製借咬類 92000.doc -85- 200424208 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物製備。 表7

實例 編號 R0a R0b R1a R4 MS (Μ+1Γ 8Α·2 -Cl 4-Et -Cl -CH2CF3 481.2 8Α-3 -Et -H -Cl -ch2cf3 447.4 8Α-4 -Cl -H -Et -CH2CF3 447.4 8Α·5 -Et -H -〇Me -ch2cf3 443.1

Et=乙基 -Ome=曱氧基 實例9 2-(2-氣苯基）-3-(4-氯苯基）-6-(2,2,2-三氟乙基）-2Η-α比唑並 [3,4-c]。比啶-7(6Η)-酮之製法（9Α-1): 92000.doc -86- 200424208

9Α-1 取含2-(2-氣苯基）-3-(4-氯苯基）_2Η-η比唑並[3，4-c]σ比咬 -7-醇（1-9八-並=150毫克，0·421毫莫耳）、2,2,2-三氟乙基三 氟甲磺酸酯（107毫克，0.463毫莫耳）與Cs2C03 (151毫克， 0.463毫莫耳）之DMF (2.1毫升）混合物於室溫下攪拌一夜。 以乙酸乙酯自飽和NaHC〇3水溶液中萃取反應混合物。合併 之有機層經鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），真空濃縮，然後經 BiotageTMFlash 12 Μ管柱，使用0-40%乙酸乙酯之己烷溶液 作為溶離液純化，產生標題化合物9A-1 (145毫克，79%)之 無色固體：+ES MS (Μ+1) 438.3 ; 4 NMR (CD2C12) 5 7 7〇 (d，J=6.2 Hz，1H)，7.59-7.56 (m，1H)，7·52-7·43 (m，3ii) 7.38-7,34 (m，2H)，7.29-7.25 (m，3H)，5.03 (br s，2H)。 下表8所示化合物係類似上述化合物2Aii之合成法，使用 自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法製備咬類 似上述其他中間物之製法製備之適當起始物（例如： 碘、2-溴丙烷）製備。 土 表8 92000.doc -87- 200424208 戶4

實例 編號 R08 R18 R4 MS(Μ+ΗΓ 9A-2 -CI -CI -CH2CH3 384.4 9A-3 -CI -CI -CH(CH3)2 398.4 實例10 3-(4-氣本基）-2-(2 -氣本基）-6-嗎琳-4-基-2，6-二氮°比σ圭並 [4,3-d] 口比啶-7-酮之製法：

10A-1 p 10A-1

取含4-胺基-1-(2-氣苯基）-5-(4-氣苯基）-1Η-。比唑-3-羧酸 嗎啉-4-基醯胺g-lOA-la，200毫克，0.46毫莫耳）與原甲酸 三乙酯（116微升，0.7毫莫耳）之甲苯（2.5毫升）溶液於100°C 92000.doc -88- 200424208 下加熱0 ·45小時，及於120 °C下2小時。反應混合物冷卻至 室溫，加水稀釋，以EtOAc (2x)萃取。合併之有機萃液經！ Μ ΚΚ〇3與飽和鹽水洗滌，脫水與真空濃縮。粗產物殘質 經環形層析法純化〇毫米矽膠板，以5〇%EtOAc/己烧作為溶 離液），產生所需產物10A-1之非晶形固體：MS 442.1 (M+l)+ ; iH nmr (400MHz，CDC13)J 7.99 (s，1H)，7.53.7.50 (m，1H)，7.47-7.39 (m，3H)，7.35-7.28 (m，4H)，4.25 (bm， 2H)，3.95 (bm，2H)，3.75 (bm，2H)，3.00 (bm，2H)。 下表9所示化合物係類似上述化合物imjl之合成法，使 用自商品取得、依習此相關技藝之人士已知之方法製備或 r 、上述其他中間物之製法製備之適當起始物（例如：乙基 碘、2_溴丙烷）製備。 表9 戶4

R0 賁例 J號 R° R1 R4 MS(M+Hf 10A-2 ---—, 2-氣苯基 一 I ， Μ 4-氣苯基 ----—-- -NMe2 390.1 10A-3 —~-—. 2-氣苯基 4-氣笨基 —----—, 440.2 10Α·4 L氣苯基 4-氣笨基 455.1 92000.doc -89- 200424208 藥理試驗

本發明化合物於操作本發明上之用途可由下文中至I 種方法中之活性證實。方法中所使用下列頭字語如下。/ BSA-牛血清白蛋白 DMSO—二甲亞石風 EDTA-乙二胺四乙酸 PBS-構酸鹽緩衝之生理食鹽水 EGTA-乙二醇-雙胺基乙基醚）N，N，N，，N，_四乙酸 GDP-鳥嘌呤核甞二鱗酸 sc-皮下 po—經口 ip-腹膜内 icv-下腦室 iv-靜脈内 [3H]SR141716A-標記放射性之仏（六氫吡啶」·基）_5_(4_ 氣本基）-1-(2,4-一氯苯基）-4-甲基- - 3-叛醯胺鹽酸 鹽來自 Axnersham Biosciences，Piscataway，NJ。 [311]〇?-5 5 940-標記放射性之5-(1，1-二甲基庚基）_2-[5-羥 基-2_(3_羥基丙基）-環己基]-酚來自nen Life Science Products，Boston，ΜΑ。 AM25 1-N_(六氫 °比。定-1-基）-l-(2,4_ 二氯苯基）-5-(4 -埃苯 基）-4-甲基緩醯胺，來自 T〇crisTM，Ellisville， MO 〇 上述實例中所列所有化合物均於下文CB-1受體結合性分 92000.doc -90- 200424208 析法中試驗。上述實例中所列化合物之結合活性範圍為 0.09至453 nM。然後於CB-l GTPr [35S]結合性分析法與下 文生物結合性分析法一節中之CB-2結合性分析法測定所選 定化合物之活性<20 nM。所選定之化合物再採用下文生物 功能分析法一節中之一項或多項功能分析法進行活體内試 驗。 活體外生物分析法 測定大麻鹼受體配位體之CB-1與CB-2結合性及藥理活 性之生物分析糸統說明於Roger G. Pert wee之’’大麻驗受體 配位體之藥理學（Pharmacology 〇f Cannabinoid Receptor

Ligands)" Current Medicinal Chemistry. 6, 635-664 (1999) 與 WO 92/02640 (美國申請案No· 07/5 64,075，1990年 8月 8 曰申請，其揭示内容已以引用之方式併入本文中）。 設計下列分析法來檢測可抑制[3H]SR141716A (選擇性標 記放射性之CB-1配位體）與[3H]5-(1，1-二甲基庚基）-2-[5-羥 基-2-(3-經基丙基）-環己基]-酚（標記放射性之cb-I/CB-2配 位體）與其各受體結合之化合物。 大鼠CB-1受體結合性分析法 切開 PelFreeze 月齒（來自 Pel Freeze Biologicals，Rogers， Arkansas)，置於組織製劑緩衝液（5 mM Tris HC1，pH=7.4 與2 mM EDTA)中，保持在冰上高速均質化丨5分鐘。均質液 於4°C與1，〇〇〇 X g下離心5分鐘。回收上澄液，於4°C與 100,000 X G下離心1小時。取每份腦部之離心塊再懸浮於

25 毫升 TME (25 nM Tris，pH=7.4，5 mM MgCl2,與 1 mM 92000.doc -91 - 200424208 EDTA) 〇分析蛋白質，取200微升組織，共20微克加至分析 法中。 試驗化合物於藥物緩衝液（0.5%BSA，10%DMSO與ΤΜΕ) 中稀釋，然後添加25微升至深孔之聚丙烯板中。 [3H]SR141716A係於配位體緩衝液（0.5%BSA加TME)中稀 釋，添加25微升至分析板中。採用BCA蛋白質分析法測定 適當組織濃度，取200微升適當濃度之大鼠腦組織加至分析 板中。分析板加蓋，置於20°C之培養箱中60分鐘。培養期 結束時，添加250微升中止反應缓衝液（5%BS A加TME)至反 應分析板中。分析板再於預先浸泡在B S A (5毫克/毫升）加 TME之GF/B濾墊上，使用Skatron裝置收集。每次過濾均洗 滌濾器2次。濾器乾燥一夜。次日清晨，濾器於Wallac BetaplateTM 計數器上計數（來自 PerkinElmer Life SciencesTM， Boston，ΜΑ) 〇 人類CB-1受體結合法 於均質緩衝液（10 mM EDTA，10 m MEGTA，10 mM碳酸 氫鈉，蛋白酶抑制劑；ρΗ=7·4)中收集經CB-1受體cDNA(得自 康乃迪克大學Debra Kendall博士）轉感染之人類胚胎腎臟 293 (HEK 293)細胞，使用Dounce均質器均質化。均質液於 4°C與l，〇〇〇Xg下離心5分鐘。回收上澄液，‘於4°C與25,000 XG下離心20分鐘。取離心塊再懸浮於10毫升均質緩衝液 中，再於4°(：與25,000又0下離心20分鐘。最終離心塊再懸 浮於 1毫升含5 mM MgCl2與 1 mM EDTA之 TME (25 mM Tris 緩衝液（ρΗ=7·4))中。分析蛋白質，取200微升組織，共20 92000.doc -92- 200424208 微克加至分析法中。 試驗化合物於藥物緩衝液（0.5%BSA，10%DMSO與TME) 中稀釋，然後添加25微升至深孔之聚丙烯板中。 [3}1]311141716八係於配位體緩衝液（0.5%33八加丁]^£)中稀 釋，添加25微升至分析板中。分析板加蓋，置於30°C之培 養箱中60分鐘。培養期結束時，添加250微升中止反應緩衝 液（5%BS A加TME)至反應分析板中。分析板再於預先浸泡 在BSA(5毫克/毫升）加TME之GF/B濾墊上，使用Skatron裝 置收集。每次過濾均洗滌濾器2次。濾器乾燥一夜。次日清 晨，濾器於Wall ac Be tap lateTM計數器上計數（來自Perkin Elmer Life SciencesTM，Boston，ΜΑ) 〇 CB-2受體結合法 於組織製劑緩衝液（含2 mM EDTA之5 mM Tris-HCl緩衝 液（ρΗ=7·4))中收集經CB-2 cDNA(得自康乃迪克大學Debra Kendall博士）轉感染之中國倉鼠卵巢-K1 (CHO-K1)細胞。保 持在冰上高速均質化15分鐘。均質液於4°C與1，000 X g下離 心5分鐘。回收上澄液，於4°C與100,000 X G下離心1小時。 取每份腦部之離心塊再懸浮於25毫升TME (25 mM Tris， ρΗ=7·4，含5 mM MgCl2與 1 mM EDTA)。分析蛋白質，取 200微升組織，共10微克加至分析法中。 試驗化合物於藥物緩衝液（0.5% BSA，10% DMSO與 80.5% TME)中稀釋，然後添加25微升至深孔之聚丙烯板 中。[3H]5-(1，1-二曱基-庚基）-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基）-環 己基]-酚係於配位體緩衝液（0.5%BSA與99·5%ΤΜΕ)中稀 92000.doc -93- 200424208 釋’添加25微升至各孔中，濃度為1 nM。採用BC A蛋白質 分析法測定適當組織濃度，取2〇〇微升適當濃度之組織加至 分析板中。分析板加蓋，置於3{rc之培養箱中6〇分鐘。培 養期結束時’添加25 0微升中止反應緩衝液（5%BSA加TME) 至反應分析板中。分析板再於預先浸泡在BS a (5毫克/毫升） 加TME之GF/B濾墊上，使用skatron裝置收集。每次過濾均 洗滌濾器2次。濾器乾燥一夜。次日清晨，濾器於WaUac BetaplateT^f數器上計數。 CB-1GTPtM35S】結合性分析法

膜係由經人類CB-1受體CDNA穩定轉感染之CHO-K1細胞 製備。由細胞製備膜之方法說明於Bass等人之"新穎生長激 素釋放因子拮抗劑之鑑定與判別（Identification and characterization of novel somatostatin antagonists)" Molecular Pharmacology. 50，709-715 (1996)。GTP r [35S] 結合性分析法係於96孔FlashPlateTMt，每孔使用100 pM GTP τ [35S]與10微克膜，於分析缓衝液（包含50 mM Tds HC1，pH 7.4、3 mM MgCl2, pH 7·4、10 mM MgCl2、20 mM EGTA、100 mM NaCl、30 μΜ GDP、0.1%牛血清白蛋白與 下列蛋白酶抑制劑：100微克/毫升桿菌肽、100微克/毫升苯 甲脒、5微克/毫升抗蛋白酶肽、5微克/毫升抗纖維蛋白溶酶 肽）中進行二重覆。分析混合物與逐漸提高濃度之拮抗劑 (10·1()Μ至1〇-5Μ)培養10分鐘，添加大麻鹼促效劑5-(1,1-二 曱基庚基）-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基）-環己基]-酚（10 μΜ)進 行挑戰。於30°C下分析1小時。然後取FlashPlatesTMK 2000 X 92000.doc -94- 200424208 g下離心10分鐘。採用Wallac Microbeta定量對GTP τ [35S] 結合性之刺激，使用Graphpad之Prism™計算EC50。 於沒有促效劑之存在下測定逆促效作用。 CB-1FLIPR•為主之功能分析法 本分析法使用經人類CB-1受體cDNA (得自康乃迪克大學 Debra Kendall博士）與混雜之G-蛋白質G16共同轉感染之 CHO-K1細胞。在試驗前48小時，將細胞塗覆在覆有膠原之 384孔黑色透明分析板中，每孔12500個細胞。細胞與4 μΜ Fluo-4 AM (Molecular Probes 藥廢），於含 2·5 mM 羧苯石黃丙 胺（probenicid)與普倫酸（pluronic acid)(0.04%)之 DMEM (Gibco藥廠）中培養1小時。分析板再經HEPES-緩衝之生理 食鹽水（含竣苯磺丙胺；2.5 mM)洗條3次，排除過量染料。 20分鐘後，將分析板分別加至FLIPR中，於80秒時間期内連 續追蹤螢光量。經過20秒底線值後，同時添加化合物至所 有384個孔中。分析法進行三重覆，產生6個濃度-效應點之 曲線。隨後添加3 μΜ WIN 5 5，212-2 (促效劑）挑戰拮抗劑合 物。採用Graph Pad Prism分析數據。 逆促效劑檢測法 採用使用完整細胞之下列環狀- AMP分析法測定逆促效 劑活性。 取細胞塗覆在96孔分析板中，塗覆密度為每孔 10,000-14,000個細胞，濃度為每孔100微升。分析板於37°C 培養箱中培養24小時。排除培養基，添加缺少血清之培養 基（100微升）。分析板再於37°C下培養18小時。 92000.doc -95- 200424208 在各孔中添加含1 mM IBMX之無血清培養基後，添加10 微升於含0.1%BSA之PBS中稀釋10倍之試驗化合物（1:10母 液（25 mM化合物之DMSO溶液）至50%DMSO/PBS中）。於37 °C下培養20分鐘後，添加2 μΜ毛喉素，再於37°C下培養20 分鐘。排除培養基，添加100微升0.01N HC1，然後於室溫 下培養20分鐘。取溶胞物（75微升）與25微升分析緩衝液（來 自 NEN Life Science Products Boston，MA所提供之急驟分 析板（FlashPlatetm) cAMP分析套組）加至急驟分析板中。依 套組之分析法指示，添加cAMP標準物與cAMP追蹤物。急 驟分析板再於4°C下培養1 8小時。吸出孔中内容物，於閃爍 計數器上計數。 活體内生物分析法 大麻鹼促效劑如：Δ9-四氫大麻油醇（Δ9-ΤΗ(：)與5-(1，1-二甲基-庚基）-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基）-環己基]-酚已顯 示可影響小白鼠之四項特徵行為，統稱為四元組（Tetrad)。 有關此等行為之說明可參見：Smith，Ρ· B·，等人”一種推斷之 内因性大麻鹼：安達醯胺於小白鼠體内之藥理活性（The pharmacological activity of anandamide， a putative endogenous cannabinoid，in mice·’’ J. Pharmacol. Exp. Ther.. 270 (1)，219-227 (1994)與Wiley，J·，等人之’·安達醯胺於大鼠 體内之不同刺激效應（Discriminative stimulus effects of anandamide in rats)1’ Eur. J. Pharmacol. 276 (1-2)，49-54 (1995)。此等活性於下文說明之運動活性、僵直、體溫過低 及加熱板分析法中之逆轉結果提供一種於活體内篩選CB-1 92000.doc -96- 200424208 拮抗劑活性之方法。 所有數據均依下列公式計算得到單促效劑一項所逆轉之 %表示：（5-(1，1-二曱基庚基）-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基）-環 己基]-盼/促效劑-媒劑/促效劑）/(媒劑/媒劑_媒劑/促效劑）。 負值表示加強促效劑活性或沒有拮抗劑活性。正值表示已 逆轉該指定試驗之活性。 運動活性 取雄性 ICR 小白鼠（n=6 ; 17_19 克，Charles River Laboratories，Inc·，Wilmington，ΜΑ)經試驗化合物前處理 (sc、po、ip或icv)。15分鐘後，小白鼠接受5-(1，卜二甲基庚 基）-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基）-環己基]_酚（^)之挑戰。注射 促效劑後25分鐘，將小白鼠置入内含乾淨木屑之透明丙烯 複（43 1.8 cm X 20.9 cm X 20.3 cm)中。使動物探索周圍環境 約5分鐘後，以裝置於籠頂之紅外線運動檢測器（來自 Coulboum Instruments™，Allentown，PA)記錄活性。由電腦 收集數據，以’’移動單位”表示。 僵直 取雄性ICR小白鼠（n=6 ;送達時重17-19克）經試驗化合物 前處理（sc、po、ip或icv)。15分鐘後，小白鼠接受、（丨，^ 二曱基庚基）-孓[5-羥基-2-(3-羥基丙基）-環己基]_酚（3(：)之 挑戰。注射後90分鐘，將小白鼠置於附接在高約12吋之環 架之6·5公分鋼％上。環平擺，使小白鼠利用前後肢抓住環 周圍。以3分鐘時間記錄小白鼠保持完全不動之時間期（呼 吸移動例外）。 92000.doc -97- 200424208 。等級之算法為以小白鼠 ’其商數再乘以1 〇〇。然後 其數據以不動等級百分比表示 保持不動之秒數除以總觀察時間 計算促效劑之逆轉百分比。 體溫過低 雄性ICR小白鼠（n=5，·送達時重17_19克）經試驗化合物 =理(-，、1P或…5分鐘後，小白鼠接受大麻驗促 =45 (1，1-_甲基庚基）_2_[5_經基_2_(3_經基丙基）_環己 :]-紛㈣之挑戰。注射促效劑㈣分鐘，量取直腸體溫。 /、作法為將一隻小都 黑/ίΡ 士4> 4不 . 生，孤度计插入直腸内約2-2.5公分。記錄 溫度數值至小數點第一位。 加熱板 取雄性ICR小白鼠（η=7 前處理（sc、ρ〇、ip或iv)。 送達時重17-19克）經試驗化合物 15分鐘後，小白鼠接受大麻鹼促 效劑5-(1，1-二甲基庚基）_2一[5 一 ’ L匕丞-2_(3-羥基丙基）-環己 基]•酚（sc)之挑戰。45分鐘，採用妒進* # 1 里抹用才示準加熱板測定計 (Cohunbus Instruments)測試每隻小白鼠之止痛逆轉效果。 加熱板為10，，X 10，，X 0.75”，周邊兔读日日$泣仏 周透為透明丙烯牆。記錄動物 數點第-位。由觀察實驗者啟動料^，每錢驗歷時4〇 秒即停止。數據以促效劑所誘發止痛效果之逆轉百分比表 示0 開始踢、舔或拍打後腳或跳離平台之時間，記錄數值至小 食物攝取 下列篩選法係用於評估試驗化合物抑制禁食一夜之 Sprague-Dawley大鼠攝取食物之效應。 92000.doc -98- 200424208 雄性sprague-Dawley大鼠係來自Chades R而—⑽加㈡， Inc. (Wilmington，MA)。大鼠分置於籠内，攝取粉狀飼料。保 持在1.2小時光/暗循環下，可自由飲水與取食。進行試驗 前，先使動物適應飼養環境一周。試驗係在光照期時進行。 為了進行食物攝取效率篩選法，在試驗前之下午，將大 氣移至沒有食物之個別試驗籠中，使大鼠禁食—夜。禁食 一仪後，於次日早上對大鼠投與媒劑或試驗化合物。投與 已知拮抗劑（3毫克/公斤）作為陽性對照組，及僅接受媒劑 (無化合物）之對照組。試驗化合物之劑量範圍為至1〇〇 笔克/a斤之間’依化合物而異。標準媒劑為含〇 5% (〜ν) 甲基纖維素之水溶液，標準投藥途徑為口服。然而，若需 ，時’可配合不同化合物採用不同媒劑與投藥途徑。在投 樂後30分鐘時提供食物給大鼠，並啟動吻職自動化食物 攝取系統（Cohnnbus Instruments，c〇lumbus，〇hi〇)。在2小 b内母隔10分鐘連續記錄各食物攝取量。若需要時，採用 電動天平手動記錄食物攝取量；提供食物後，在朴時内每 30分鐘記錄-次食物重量。比較化合物處理組與媒劑處理 組大鼠及標準陽性對照組大鼠之食物攝取型態，決定化合 物效力。 酒精攝取 下列刀析去B平估對有飲酒習慣之偏好酒精⑺之雌性大 鼠（於節第安那大學飼養）之酒精攝取量之影響。下列參考文 獻提t、有關P大鼠之詳細說明：Li，τ._Κ.，等人，"酒精相關 行為之雖第安那選拔性試驗（Indiana selection studies on 92000.doc -99- 200424208 alcohol related behaviors)1·述於π作為藥理試驗工具之動物 模式 之發展(Development of Animal Modelsas Pharmaco gene tic Tools)’’（編輯 Me C learn C. E·，Deitrich R. A 與 Erwin V· G·)，Research Monograph 6，171-192 (1981) NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD ; Lumeng，L，等人之”偏好 及不偏好酒精之大鼠新品種（New strains of rats with alcohol preference and nonpreference)’’，述於’’醇與酸代謝 系統(Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems)’’, 3, Academic Press，New York，537-544 (1977);與 Lumeng，L， 等人之”偏好及不偏好酒精之大鼠對乙醇之敏感性差異 (Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats丨’，Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)。 每天在暗循環開始時，給雌性大鼠接近酒精2小時 (10%v/v與水，共2瓶供選擇）。大鼠保持在反向循環中，以 方便實驗者進行。先將動物分成4組，以平衡酒精攝取量： 第1組-媒劑（n=8);第2組-陽性對照組（例如：5.6毫克/公斤 AM25 1 ; n=8);第3組-低劑量試驗化合物組（n=8);與第4 組-高劑量試驗化合物組（n=8)。試驗化合物通常在媒劑： 3 0% (w/v)/3-環糊精之蒸餾水溶液中混合成體積1-2毫升/公 斤。實驗之頭2天，所有組均接受媒劑注射。然後注射藥物 2天（投藥給適當組別），及於最後一天注射媒劑。注射藥物 當天’係在提供2小時酒精攝取之前30分鐘，經sc投與藥 物。試驗期間均記錄所有動物之酒精攝取量，比較藥物組 92000.doc -100- 200424208 與媒劑處理組動物，決定該化合物對飲酒行為之影響。 另一項飲酒試驗係利用雌性C57BI/6小白鼠（Charles River).進行。有數項試驗顯示，此品種之小白鼠很容易攝取 酒精，其處理期短或不需要（Middaugh等人，"C57BL/6小白 鼠之乙醇攝取：性別與過程變數之影響（Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice : Influenceof Gender and Procedural Variables)" Alcohol. 17 (3), 175-183, 1999 ； Le 等人之nC57BL/6、BALA/c與DBA/2小白鼠於限制模式中之 酒精攝取量（Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c， and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm'* Pharmacology Biochemisrtv and Behavior. 47，375-378, 1994) 〇 為了吾等之目的，（17-19克）小白鼠於抵達時即分開安 置，可自由攝取粉狀飼料、水與10%(w/v)酒精溶液。在無 限制下2-3周後，每天禁止飲水20小時，僅供應2小時酒精。 其係在暗循環中最後2小時内進行。 一旦飲酒習慣穩定後，即開始試驗。當小白鼠飲酒3天以 來，所有3天之平均酒精攝取量在上20%時，即視之為穩定。 試驗第1天包括所有接受媒劑注射之小白鼠（sc或ip)。注射 後30至120分鐘，即供應水與酒精。計算當天之酒精攝取量 (克/公斤），分組（n=7-10)，因此各組呈不等之酒精攝取量。 第2與3天時，依前一天之相同方式，由小白鼠接受媒劑或 藥物注射。第4天為清洗期，不進行注射。採用重覆測定值 之ANOVA，分析數據。每個試驗日均與媒劑組比較水或酒 92000.doc -101 - 200424208 可以顯著降低酒精攝 精攝取量之變化。正值表示該化合物 取量，但對水沒有影響。 氧消耗量 万法· 大鼠先自由攝取標準飼料。測量氧消耗量期間，不供應飼 料。每10分鐘測定投藥前之基礎氧消耗量與步行活性^共 歷時2.5至3小時。投藥前之基礎期結束時，打開測量箱， 採用間接量熱計（0xymax from columbus r她赠此 CoWs，〇H)測定雄性咖啊D_ey大鼠（除非另有指 明使用其他大鼠品種或雌性大鼠)之全身氧消耗量。取大穿 (體重300-380克)置於量熱計測量箱内，測量箱置於活動監 視器中。此等試驗係、於光照期τ進行。測量氧消耗量之前， 經胃管（或其他指定之投藥途徑’亦即：sc、ip、iy)對動物 投與單一劑量之化合物（一般劑量為〇 〇〇丨至ι〇毫克/公 斤）。藥物係於曱基纖維素、水或其他指定媒劑中（其實例包 括PEG400、30%θ-環糊精與丙二醇）製備。於投藥後丨_6小時 内’再母10分鐘測定一次氧消耗量與步行活性。

Oxymax量熱計軟體依據通過測量箱之空氣流速及氧氣 進出口之氧含里差異計算氧消耗量（意升/公斤/小時）。活動 監視器在各軸向相隔丨吋處共安裝15道紅外光束，當兩道連 續光束被打斷時，即記錄步行活性，其結果以次數計。 投藥前與投藥後之靜止態氧消耗量之計算法為除了高步 行活性期（步行活性計數>100時）以外之期間平均1〇分鐘之 氧消耗量，不包括投藥前之頭5個數值及投藥後第一個數 92000.doc -102· 200424208 值。氧消耗量之變化以投藥後靜止態之氧消耗量除以投藥 前之氧消耗量乘以100所得數值之百分比表示。該實驗典型 地使用n==4-6隻大鼠進行，其結果以平均值+/-SEM表示。 結果說明： 氧消耗量提高> 10%時，視之為陽性結果。媒劑處理組大 鼠之氧消耗量與投藥前之基礎值沒有差異。 92000.doc 103-

Claims (1)

1. 200424208 拾、申請專利範圍·· h 一種式（I)化合物， 0

   其中 A為N或c(R2)，其中R2為氫、（C1-C4)烧基、經鹵素取 代之（(Vc4)烷基或（Ci-C4)烷氧基； RG為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜 芳基； R為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜 芳基； R為氳、（Ci-c：4)烧基，其可視需要經一個或多個取代 基取代’或（c^-cd烷氧基；及 R為選自下列各物組成之群中之化學部份基團： (Cl-C9)烧基、芳基、雜芳基、芳基（CA)烧基、3-至8-貝匕部份或完全飽和碳環、雜芳基（CVC冰基、5-6員内 至6員内醯胺與3-至8_員部份或完全飽和雜環， 代广化子伤基團可視需要經-個或多個取代基取 或其鹽之溶劑化物 其醫藥上可接受 或水合物。 之鹽或該化合物 92000.doc 200424208 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中八為/斤2)-;其 醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物或水 合物。 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Α為氮；其醫藥 上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物或水合物。 4·根據申請專利範圍第i、2或3項之化合物，其中R3為氫 或（ci A)烧基’其可視需要經一個或多個氟取代；及 R為選自下列之化學部份基團：（Ci-c9)烷基、芳基 (Ci-C5)烧基、3_至8項部份或完全飽和碳環或3•至6_員 部份或完全飽和雜環，其中該化學部份基團可視需要經 一個或多個取代基取代； 其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物 或水合物。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R3為氫或甲基； R4為經氟取代之（Cl-C5)烷基、芳基（CrCs)烷基、環戊 基、環己基、吨。南基、。夫喃基、X»比洛α定基、六氫η比咬基 或嗎琳基； 其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物 或水合物。 6·根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中…與… 分別獨立為選自笨基與。比啶基之化學部份基團，其中該 化學部份基團經一個或多個取代基取代； 92000.doc -2 - 200424208 其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物 或水合物。 入根據申請專利範圍第6項之化合物，其中尺❹與…分別獨 立為苯基，其係經丨至3個分別獨立選自下列各物組成之 群中之取代基取代··鹵素、（Cl_C4)烷氧基、烷基、 經#基取代之（CrCd烷基與氰基； 八醫某上了接受之鹽或遠化合物或其鹽之溶劑化物 或水合物。 8. 根據申請專利範圍第！項之化合物’其係3_(4_氯苯 基）-2-(2-氯苯基）-5-甲基_6_(2,2,2_三氟乙基）_2,6_二氫〇比 唑並[4,3-c]嘧啶-7-酮。 9. 一種醫藥組合物，其包含（1)根據申請專利範圍第丨、2 或3項之化合物或該化合物之溶劑化物或水合物；及（2) 醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 1〇·:種式⑴化合物於製造供治療大麻鹼受體括抗劑所調 節疾病、病症或病變之醫藥之用途，

   其中 A為N或C(R ) ’其中R2為氫、（Ci_c4)烷基、經鹵素取 代之（CVC4)烷基或（CVC4)烷氧基； 92000.doc -3- 200424208 R 〇 馬可視需要經取代之芳基成^^目士 Λ ^ ▽ Α 了硯需要經取代之雜 芳基； Rl為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜 芳基； R為氫、（Ci-C4)炫基，其可視需要經一個或多個取代 基取代，或（CrCJ烷氧基；及 R4為選自下列各物組成之群中之化學部份基團： (Ci_C9)烷基、芳基、雜芳基、芳基（CVC5)烷基、3•至心 員部份或完全飽和碳環、雜芳基（Ci_c3)烷基、5-6員内 酯、5-至6-員内醯胺與3-至8_員部份或完全飽和雜環， 其中該化學部份基團可視需要經一個或多個取代基取 代； 其醫藥上可接受之鹽或該化合物或其鹽之溶劑化物 或水合物。 92000.doc 4- 200424208 柒、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R1 (I) 92000.doc