TW200475B - - Google Patents

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200475

Λ () Π G 五、發明説明（1 ) 本發明涉及取代的二苯並-氣雜硫環辛_、-12 -氣化 物和-1 2、 1 2 -二氣化物及其製備方法和藥用用途，持別 是用於循環有效藥。 一些二芳基四氧過硫烷是己知的，見出販物J. 〇rg. Chem. 1 9 8 1, 46 4462-4468 和 J. Am C h e in . S o c . 19 8 1, 1 0 3, 1 2 0 - 1 2 7 〇 本發明涉及通式（I)的化合物及其生理上可接受的鹽， R2 〇

(請先間請背而之注意事項#蜞寫木頁) 裝· .1T_ 經试部屮央榀準而ΚΧ工消仲合作社印51 式中 R 1和R 6可以相同或不同，它們各自代表氫，或代表各 自至多含10個碩原子的直鐽或支鐽烷基或鏈烯基， 它們可以被下述取代基1至3取代或不取代：鹵素 、叠氮基或亞氨基或含3-8値磺原子的環烷基或含 6-10値磺原子的芳基，後兩者又可以被1取代或2 取代或不取代，取代基可以相同或不同，包括鹵素 、硝基、氮基、羥基和各自至多含6個碳原子的直 鐽或支鐽烷基、烷氧基或烷氣基羰基，或被式 線- 本紙張尺度边用中8國家標準（CNS)甲Ί規格（210x297公;it) 200475 Λ (ί Π Γ, 經濟部屮央梂準劝β工消仲合作社印31 五、發明説明（2 ) -OR7、-C0-R8或- CONR9 R1。的基團取代或未取代 的烷基或鍵烯基， 其中 R7 表示氫，或含3-7個磺原子的環烷基或各自含至多 8値碩原子的直鍵或支鏈烷基、鏈烯基或酵基，它 們可以被下述取代基1至3取代或不取代：鹵代苯 基、含3-7個磺原子的環烷基、羥基、鹵素或至多 含6痼碩原子的直鍵或支鐽烷氧基、或羧基、至多 含6個碩原子的醯基或至多含6個碳原子的烷氧基 羰基， R 8 表示氫，羥基，苯氣基或至多含8個磺原子的直鏈 或支鏈的烷氧基，或表示含6-10個磺原子的芳基或 含3-8値磺原子的環烷基，它們可以被羥基或鹵素 或各自至多含8値碩原子的直鐽或支鐽的烷基、烷 氧基或烷氣基羰基取代或不取代，或表示各自至多 含8値碩原子的直鐽或支鏈的烷基、鍵烯基，它們 可以被鹵素、羧基、羥基或各自至多含6値磺原子 的烷氧基、烷氣基羰基或醯基取代或不取代。 R9和R1(3可以相同或不同，表示氫，至多含8値碳原子 的直_或支鐽烷基或苯基， ' 或 R1和/或R6直接代表一個式- 0R7或- C0-R3的基團， 其中 (請先閱讀背而之注意本項#填寫木頁) 本紙張尺度边用中a困家棕毕（CN5) Ή規格（2]0χ297公没） 2004*75 Λ (i Π Ο 五、發明説明（3 代代其的或不其的 上’ 同R7 義-0 含或團 的氫基 8 表表 中含支取中含個 子 7 原R7 H ο 磺-個園 8 基 含被 多可 至們 自 它 各 ， 表基 代烯 或鍵 ，或 上基 同烷 ， 義鍵代 達 0 直 或 代 取 (請先閲請背而之注意事項洱填寫木頁) - 的 代 至 或 含取 多不 至或 或代 基取 羥 3 或至 基 1 硝基 、 氣 素烷 鹵鏈 被支 表或 代鏈 或直 , 的 上子 δ 同原基R5含 義碩苯和多 素 鹵 ' 基 硝 ' 氫 表 代 同 不 或 同 相 以 可 基 烷 鏈 支 或 直 的 子 原 碳 値 // /\ 或或 ο ο s S-\ 7 式表 或代 子 y 原果 硫如 表是 代件 Y 條 基 代 取 麼 Β- 團 ， 基園 的基 裝· 線_ 氫 是 不 値 1 少 至 中 式鹽 通的 明成 發生 本酸 是磺 以或 可酸 鹽羧 的機 受有 接與 可或 上酸 理檢 生無 與 物包 合酸 化機 的無 }述 經濟部屮央標準而β工消费合作社印31 酸酸 硫馬 或富 酸 、 磷酸 、來 酸馬 溴 、 氫酸 、 乙 酸如 鹽例 如括 例包 括酸 酸 磺 甲 或、 酸 甲 苯、 酸 乳 f 酸 石 酒 式 通 是 以 可 ott 酸鹽 磺的 二受 萊接 或可 酸上 磺下 苯生 甲 本紙5fc尺度边用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公处) 横 、、 或酸酸 酸櫧磺 羧檸苯 機 、、 有酸酸 述果磺 所蘋乙 如 物 合 化 的 2004^5

Λ (ί Π G 經#部屮央櫺準/0cx工消许合作社印5i 五、發明説明（4 ) 果是羧酸的活）與鹼生成的鹽。再者，適宜的陽離子例 如是生理上可忍受的金屬陽離子或銨陽離子。其中，優 選的陽離子是驗金屬陽離子或鹺土金屬陽離子（例如鈉 離子、鉀離子、鎂離子或鈣離子）、鋁離子或銨離子以 及胺的取代的無毒銨離子，所逑的胺例如二低级烷基胺 、三低级烷基胺、二苄胺、N, fT-二苄基乙二胺、N-节 基- /3-苯基乙胺、N -甲基嗎啉或N -乙基嗎啉、二氫松香 胺、N, N夂雙（二氫松番基）乙二胺、N -低级烷基哌陡 以及其它可以用於成鹽的胺。 本發明通式（I )的化合物可以以立體異構體的形式存 在，它們可以成像和鏡像（對映體）或不成像和鏡像（ 非對映異構體）。本發明涉及對映體和外消旋體兩者以 及非對映異構體混合物。象非對映體一樣，外消旋體可 以用已知方法[cf, E.L. ELiel, Stereochemisty of Carbon Compounds , McGraw Hill, 1962]拆成立體異構 體一致的成分。 優選的通式（I )化合物是下述的那些化合物及其生理 上可接受的鹽， 其中 R 1和R 6可以相同或不同，代表氫或各自至多含8個碩 ； 原子的直鍵或支鏈烷基或鍵烯基，它們可以被下述 取代基1取代或2取代或不取代：氟、氯、溴或碘 ，或環丙基、環戊基、環己基或苯基，它們又可以 -6 - (請先閱誚背而之注意事項孙蜞寫木頁) 裝· 訂 線- 本《張尺度边用中困Η家標準（CNS) TM規IM210X297公让） 200475 Λ () Π 6 經濟部屮央榀準劝A工消竹合作社印31 五、發明説明（5 ) 被氟、氣或羥基或各自至多含4個碩原子的直鐽或 支鏈烷基或烷氣基取代或不取代， 或 被式- OR7、-C0-R8或- C0NR9 rw的基圍取代或未 取代的烷基或_烯基 其中 R 7 表示氫、環戊基、環己基或各自至多含6個硝原子 的直鏈或支鐽烷基或醯基，它們可以被下述取代基 取代或不取代：氣代苯基、環丙基、璟戊基、環己 基、羥基、氟、氮、溴或至多含4個碩原子直鍵或 支鏈烷氣基、或羧基、至多含6値碩原子的醯基或 烷氧基羰基， R 8 表示氫、羥基、笨氧基或至多含6値磺原子的直鍵 或支鏈烷氣基， 或 表示苯基、環丙基、環戊基或環己基，它們可以被 羥基、氟、氣或溴或各自至多含6個碩原子的直鐽 或烷氣基取代或不取代， 或表示至多含6個碩原子的直鏈或支鏈烷基，它們 可以被氟、氮、溴、羥基或羧基或至多含6個磺原 ' 子的烷氧、醯基或烷氣基羰基取代或不取代， 119和1^可以相同或不同，表示氫、至多含6個磺原子 的直鏈或支鐽烷基， -7 - (請先間-背而之注意苹項孙璜艿本頁) 本紙張尺度边用中®困家標苹（CNS)f 4規格（210x297公；«:) 200475 Λ (ί Π (5 五、發明説明（6 ) 式 個 1 表 代 接 直 6 R 或 α 其 ί 或 園 基 的 上 同 義 定 的 團 基 或 氫 表 代 含-C 多團 至基 表被 代以 者可 或們 ，它 上 ， 同基 義烷 中定鏈中 其的支其 或 練 直 的 子 原 磺 個 代 取 不 或 代 取 基 羥 / 碘、 溴 氣 S 氟 被 表 代 或 上 同 義 定 的 値基 I 或 可 4苯 碘 5 含的 R 、 多代和溴 至取 4 、 或不卩氛 或 的 代 取 基 氣 烷 鐽 支 或 鍵 直 的 子 原 磺 氟 f 基 硝、 氫 表 代 同 不 或 同 相 以 烷 的 鐽 支 或 鏈 直 的 子 原 値 6 含 多 至 /\ /\ 或或 ο ο s S //!/ 式表 或代 子 Υ 原果 ，硫如 基表是 代件 Υ 條 基 代 取 麼 β-, 男 團 ， 基圍 的基 (請先閲請背而之注念事項孙填·寫木頁) 氫 是 不 個 有 少 至 中 經濟部屮央榀準局β工消t合作社印製 及 物 合 化 些 Β· 0 的 述 下 是 物 物 合 化 \—S I (0 式的 通受 的接 選可 優上 wu Ht S 理 持生中 其其 子代 原取 碩述 値下 8 被 含以 多可 至們 或它 氫 ， 表基 代烯 ，鍵 同或 不基 或烷 同鏈 相支 以或 可鏈 6 直 R J Π的 本紙張尺度边用中國困家楳準（CNS)TM規格（210x2976;«：) 200475

Λ fi H C 五、發明説明（7) 苯 或 ， 碘代 、取 溴基 ，氣 氛甲 、或 氟基 : 甲 代、 取基 不羥 或、 代氛 取被 2 以 或可 代又 取它 基基或 式 被 或 取 不 或 代 取 團 基 10 代其 基 烷 或 基 烯 鐽 的 中 或基 鐽羥 直 ' 的基 子苯 原代 硪氛 個被 4 以 含可 多們 至它 或 -基基 戊醯 環或 、基 氫烷 示鏈 表支 子 支 原 或 磺 鐽 値 直 4 > 的 含代子 多取原 至不碩 自或値 各代 4 、取含 基基多 羧羰至 或基或 基氧基 氧烷羥 甲或 、 或基氫 氯醯示 、的表 環至 或自 基各 戊或 環溴 、或 基氣 丙 ' 環氟 、 / 基基 苯羥 示被 表以 或可 HJ ， ff 基它 氣 ， 烷基 鍵己 取 基 氣 烷 或 基 烷 鏈 支 或 鍵 直 的 子或 原 ， 碩代 個取 4 不 含或 多代 它含 、 多 基至 烷自 鏈各 支 、 或基 鏈羧 直 、 的基 子羥 原或 値或 4 氮 含 、 多氟 至被 示以 表可 代 取 基 羰 基 氣 烷 或 基 0 ' 基 氣 烷 的 子 -原代 碩取 個不 4 或 値 4 含 多 至 或 氫 示 表 - ，基 同烷 不鏈 或支 同或 相鏈 以直 可的 10子 R 1原 (請先閲請背而之注意事項孙塡寫本頁) 裝. 訂 線· c 或 或 7 R ο I 式 表 代 接 直 6 R 或 圍 基 本紙张尺度边用中SS家榣毕（CNS) Ή規格（210x297公及） 2004*75

Λ (i Η G 明 明 發 五 中 f 表中 7 其R7代其P7 上 同R7 義-0 定團 的基 8 或 i氳 _ 不 直或 的代 子取 原圍 碩基 個 7 4 R 含-0 多式 至被 表以 代可 或它 上基 同烷 義鐽 , 定支代 的或取 中 其 氯基 、笨 氟的 被代 表取 代不 或或 ，代 上取 同基 義氣 定甲 的或 基 羥 ' 碘 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本π) /\ , 式 5 碘 或 R 或，子 和溴基原 4 、烷硫 β氯鏈表 、 代 彐 R Υ 氟 、 基 硝 / 氫 表 代 同 不 或 同 相 以 可 支 或 鐽 直 的 子 原 個 4 含 多 至 表 代 或 /\ 或 團 基 的 裝. 訂_ so/\ 表 代 Y 果 如 是 件 條 基 代 取 麼 β. 團 基 線- 氫 是 不 個 1 有 少 至 中 製 的 物 合 化 的 I /f\ 式 通 明 發 本 了 現 發 還 ni ff 我 外 經濟部+央標準局κχ工消#合作社印5i 待式， 其通酸 ，與溴 法先氫 方首是 備物的 式 通 為 得 合選 化優 的 -}酸 Π 鹵 ί 氫 式去 ， 通消物 中 ，合 劑合化 溶縮的 性物} 惰合IV 在化ί :的式 於}通 在 m 到 本紙5fc尺度边用中a困家楳準（CNS) Ή規格（210父29'/公货） 200475

Λ () η G 五、發明説明（9)

(II) 其中 R 1和R 2的定義同上， W代表氟、氣、溴或碘、優選的是溴、和 Ζ代表氫、（Ci -C6 )烷基、苯基或鉀離子或鈉離子， 通式（m )為

(III)· 其中 R3、 R4、R5和R6的定義同上， X代表一個典型的羥基保護基，例如，四氫吡喃基， 通式（IV )為 (請先閲誚背而之注意事項孙填窍本頁) 裝_ 經濟部屮央榀準而A工消价合作社印51 11 本紙5民尺度边用中國困家楳毕（CNS)甲4規格（210X297公龙） 200475 Λ f) Π (5 五、發明説明（1£))

3 4 R R

V

5 -R 中 其 後 ，水 上去 同消 義物 定合 的化 Ζ ] α的 xf到 、得 6 * R 基 、羥 5 R 出 、放 4 釋 R法 、方 3 R 的 、用 2 常 R用 、後 R1然 輔：在 法、方或 Μ的上 有申物 在 合二 π 以彡> m- ^ ffl 都可ί 6 中 R 式 程1_通 過R1和 環基} 成代 Π 和取{ 合，式 縮劑通 在化到 ，催入 環或弓 成 \ 前 和 劑 肋 合 縮 在 後 環 成 如，法氣 例圍方間 括能用如 包官常酸 法它用過 方其 ，用 用成麼如 常化那例 ύν 、^St- > , 所後團化 ,随基氧 上，2S) 物時soY= 合要 化必 的 > S 丨去> IV消表 ί 或代 式成 Υ 通加中並 到 '其苯 入代果二 引取如將 /\ 或 酮 辛 環 硫 雜 氧 進 納 酸 ： 碘 明 高 說 Μ行 或 進 氫 法 化 方 氧 明 過 發 如 本 劑 對 化 式 氣 程 用 方 常 述 它 下 其 及 或 例 酸。施 甲化實 苯氣用 過行 (請先閲讀背而之注意亊項再填寫本頁) 裝- 訂' 線 本紙5fc尺度边用中a S家標準（CNS) 規岱（210X297公；a：) 200475

Λ () |{ G 五、發明説明（1今 OCH, (Η,ΟΟΙ,ΗΟ^^Χ,ΟΟ·, Κ* 3J〇

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1. CwO.ACO,/ 〇lh 歧 ^ COOH 〇H 2.H #

c«, CH, (請先間誚背而之注念苹項孙堝寫本页)

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OH OCH, 〇

裝- .線i 經沭部+央^半^^^"^合作社印^ 本紙張尺度边用中SH家榀準（CNS)TM規格（210X297公犮） 五、發明説明（12)

Λ () Π G 經濟部屮央標準灼员工消伢合作社印製 有選 < 甲胺甲仿甲的 行 用本晶浴能 括丨 用優醚基醯二氛«-選J,㈣ 進 採。結冰可 包鉀 常中或 丁甲或、或優 WS下 以物重在， 的化 的其 < 或基}烷啶應rtiiu 壓 可應劑有下 選氣 化。醇 K 甲酸甲吡反 減 質反溶只況 優氫 變劑丙甲二丙氛基合 或 物的的物情 中或 生溶異二如或二甲縮腈 i 壓 的量宜餘些 其鋰 發的或醇ί酸如、。乙 ρ«ϊ加 應爾適剩某。。化 不應醇二胺乙丨苯物是ca^在 反摩用逑在物鹼氣 下反丙乙醯如烴甲合的0°c,以 加用並所，合機氫 件化、、或ί 化二混選120°可 參採劑，得化有 、 條氣醇喃}酸鹵、的優 +14也 ，常溶純獲明或鈉 應和乙呋酮羧或苯劑應c~~+, 時通掉提式發鹼化 反環、氫 丁或酯甲溶反0°c 行 應-蒸和形本機氣 在成醇四或}乙、迷環+50°進 c反是空離的化無氫 或、甲、酮胺酸啶所成在+8下行環但真分晶純的如 水合如烷丙醯乙吡用，應是 壓進成。用行結法用丨 ，縮ί 噁如三、或使苯反的CO常下和例好進以方常物 應作醇二 <酸腈} 可甲環選0°在壓合比最法以的是化 反用、、酮磷乙磺也二成優10以常縮的質方可譜鹼氣 體可水醚或基、化。和和應~+可在行望物的，色的氫 具劑括乙}甲硪氣啶啶合反 C 應常進期的物後用宜屬 依溶包二醚六亞四哌吡縮合0°反通當何明餘卻須適金 機的如基或基或基是 縮+60 任發剩冷必 鹼 (請先閲請背而之注意事項Λ·填寫木π) 本紙5民尺度逍用中a國家楳毕（CHS)ΤΜ規格（210x297公;Hr) 200475

Λ (i Π G 五、發明説明（13) 經濟部屮央榀準局Α工消赀合作社印製 化胺-基縮胺 氣如碘， 護選 胺酸 ， 進 氣機-N氨於乙 或{或%保優一|一亞鹽20下 院有氣基用三 鹽劑鉀01基是卩二胺 為 壓 屬或2-丙。是 銅催化om羥劑，化亞 的 減ve 金_化異}的 如把碘15果合 Nig 二 選 或ti 鹼鉀碘、鋰選 例或如5-如縮 _、基化 優 壓ec 或醇或鋰基優 括ιίο 是的基己磺 ’ 加ot 丨乙，基苯應 包}物為 別用乙環基 行 在ΡΓ 鉀或啶氫或反 劑 Π 化量 特常二二乙 進 或 " 酸鈉哌、鋰環 化ί 碘的 ，。'''_内 ， e’ 破醇基納基成 催銅屬中 劑時NN-N圍 行eη 或乙甲基丁而 的酸金物 合在Ν,Ν,}1 範 進re ® 或N-氨如 ，mo應乙鹼合 縮存如或基錢度 下 G 酸-或如 <鉀_ 反和或混 的酐例S丙ttls溫 壓 h 硬鉀qsi物酸Μ環铜}應 宜酸 ，¾*異SII0C常[T 如醇ptt胺合 @£p成化 2反/00適的胺-基以0 在。法 ί甲基 Μ 化是 W 和氣]4人17是成亞 -15以壓方 翻或甲或屬的-應是Ρ]加mo劑而二一 _ 基-Ν0-可常的 酸鈉 、}金選-N反的 3 們50肋化化 N甲氣在 在是知 碳醇胺銳機優氣合選S)它5-輔活磺，二2-應 應的已 屬甲乙啶有的2-縮優HS，為的基如 N3-化反 反選用 金如三哌或應化於 t 6}的用羧例 ，、ί 碘化C0化優以 齡丨如基>反碘用銅[(0鈉選使或，基Ν-或氣0°氣，可 或物ί甲鋰合和 化[[化優 基的丙，鹽10· 行 (請先閲1?背而之注意事項#塡艿本頁) 本紙5良尺度边用中a S家榀準（CN5) TM規格（210x297公；《：) 2〇〇4*?5 Λ (i η ο 五、發明説明（1句 G r o u PS i n Or ga n i c Sy n t he sis" 1 s t e d it i o n j . W i 1 e y & So ns N e w Yo r k 9 198 1 ] 引 入和 消 去 羥 基 保 護 基 0 例 如 採 用 酸 或 鹼 水 解 或 氫解 的 方 法消 去 保 護 基 O 通 式 (1] :) 和 (in ) 的 化 合 物 可以 是 現 成的 或 用 文 獻 中 介 紹 的 方 法 進 行 製 備 [C f · C he in . B e r • 2 5 5 5 ( 19 28 )； J c h e id • So c · P e r ki n T r an s . I , 2 9 73 (1383); T i e t z e an d E i c h e r ， Re a k t i on e n u n d S y η t h ；e s e η i η or g a n i sc c h e扭 is c h e n P r a k t ik u m ( 實 用有 饿 化 學中 的 反 應 和 合 成 ) » Ge or g t h i e me V e r la g , S t u tt ga ,r t， Me w Yo r k » 19 8 1 W . F u e re r , H • W . G s c h w e n d， J . Or g . C he m . 4 4 9 11 33 _ 1 13 6 (1 9 7 6 )； F . W . Vi e r h a p p e r 9 E . T r e n g 1 e r 9 K . K r a t z 1 , H on a t s h e f t e fur c he mi e , 1 0 6 11 9 1 -1 2 0 1 (1 97 5 ) i Jo h n A . El i x and V i 1 as J a y a n t hi 9 A u s t J . c he m . (1 9 87 )， 4 0, 1 8 4 1 - 18 50 】· (請先閲讀背而之注意事項洱塡¾本页) 裝. 訂_ 經濟部屮央楛毕而只工消仲合作社印製 通式（IV)的化合物有些是已知的，有些新的[cf. Collect. Czech, C h e m . Commun, 3 9 ( 1 0, 3 3 3 - 5 4,(1974)],如果是新的，可用上面給出的方法進行製備 〇 上述取代基變換的一般方法中優選的包括 a)烷化，即與通式（V)的化合物反應 R-D ( V ) 其中 R 對應於上面給出的取代基R1-!?6之一的含義範圍 -1 6 私紙張尺度边用中as家iijMCNS)?4規tM2]〇x297公:«：) 線. 200A75 Λ (i Π Γ) 五、發明説明（15) 或 碘 、 溴 / 氣 如 和例 氫團 表基 代去 不離 但示 -表 VI /C 式 通 與 園 能 官 基 醯 ..或 3 基 Η C 0 Ρ 甲 \>y » 5 應 爿反應 C6雅反 -(林物 2 格合 so的化 _型的 典 }

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基和 代 ， 取園 的基 出有 給所 面的 上宜 表適 代上 R 學 化 的 ten 範 義 含 的 (諳先間讀背而之注意事項存填寫本頁) 式 通 與 用 作 化 齒 起 物 合 化 的 面^如h 上中伊， 表 e ，錨的 中代R6化啶應 其 E 氣吡相 d) 溴 2 啶基 、以吡的 氣團酸ΗΦ '基絡-0 氟Ϊa氛 有 t 如 CC . 代 C 含 C - 或 R 的 劑fR b - ί 對 出 ί 試 個 3 給，用丨 基 代 取 的 碘 或 化 氣 CC行 (P進 錨圃 酸 絡 重 或 到 得 基 羧 或 氣 這用 ，以 存可 劑 -化時 dEBe 催要 或必 \ , 和行 劑進 肋中 輔劑 的溶 定的 給出 經給 已面 的上 宜種 適一 有在 果應 如反 些 經濟部屮央標準局CX工消赀合作社印製 應 反 的 後 隨 到 入 加 其 0 將中 法 } 方解丨 的水 、 知或丨 已化 V 中氧 { 獻、式 文原'

VI 和 本紙張尺度边用中a困家榀準（CNS) Ή規格（2丨0x297公;y：) 還 ' 去 消 的 知 已 是 物 合 化 的 200475

Λ ί) Π G 經濟部屮央榀毕而员工消费合作社印^ 五、發明説明（16) edition]〇 通式（I)的新化合物有出乎意料的、有用的藥理活 性譜。它們影镨到ANP釋放、心臓的收縮性、平滑肌条 統的調節性、電解質和液體平衡以及作為部分的或全部 的洋地黃拮抗劑或洋地黃興奮劑β 因而，它們可用於治療病理性血壓改變，心機能不全 以及用作冠狀治療或洋地黃中毒時治藥物。 此外，它們可以用於治療心律失常、腎機能不全、肝 硬化、腹水、大腦水腫、妊娠水腫或青光眼。 用〃減少腎物質”高血壓的鼠研究了 3-(卜羥基-3-甲 基丁基）-4， U-二甲氧基-9-甲基-7Η-二苯並[c,f】[l, 5]氣雜硫環辛-5-酮的抗高血壓活性。按von Hvalt等人 (1 9 8 3年）介紹的方法，5 / 6腎切除，给濃度為0 . 5 %的 鹽溶液代替喝水，造成”減少腎物質"（R R Μ )高血壓。 在這種形式的高血壓中，本發明化合物口服給藥可以 降低收縮壓（對神志清醒的鼠間接測量而得）。 本發明化合物剌激隔離鼠心房中A Ν Ρ中的釋放。浴液 中的A N P的濃度用放射免役法測量[J · P · S t a s c h，Η . Grote S . Kazda, C . Hirth, Dynorphin s timulates the release of A N P from isolated rat atria, E u r . J . Pharmacol . 159， 101 ( 1 9 8 9 ) ] 〇 本發明包括藥用製劑，所述製劑含本發明化合物，此 外還含無毒的、惰性的適宜藥用的賦形劑，以及這些製 -1 8 - (請先閲-背而之注意事項#碣寫木頁) 本紙尺度边用中S Η家樣準（CHS)TM規IM210X297公釐） 200475 五、發明説明（17) 劑的製備方法。 上述藥用製劑除含本發明化合物外，還可含其它藥用 活性物質。 上述藥用製劑按已知方法中的常用方法生産，例如， 將活性物質與賦形劑混合β 總之，已經證明，有效物質按下述劑量給藥是有利的 :每24小時總量約為G.5-500,優選的為1-100 mg/kg體 重，如果適宜地以數次單獨劑量給藥，能獲得期望的治 療效果。單獨劑量含活性物質優選量為約1-80,待別是 1 - 3 Q m g / k g體重。但是，偏離所述劑量可能是必不可少 的，待別是依受治療者的種類和醴重、疾病的性質和駸 重性、製劑的類型和給藥方法以及給藥周期或時間間隔 的變化而變化。 原料化合物 3 -甲氣基-4-甲基-N-特戊醯苯胺 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 訂 線_ 經濟部中央梂準灼β工消痄合作社印製 och3

c(ch3)3 將5 . 1 g ( 3 7 m D1 ο 1 ) 3 -甲氣基-4 -甲基苯胺溶於7 0 m 1二氣 甲烷中，用7 0 m 1飽和N a H C 0 3溶液和4 . 6 ra 1 ( 3 7 tn m ο 1 )持戊 醛氯處理。劇烈攪拌1 2小時後，分出有機相，用1 N鹽酸 19- 本紙5艮尺度边用中a Η家標準（CHS) Ή規怙（210X297公设） 200475 Λ (i Π 0 五、發明説明（1S) 和水洗滌，用硫酸該乾燥，真空濃縮。得到結晶態的産 物，産物不經進一步純化直接用於下一個步驟中。 産量：6. 2g (是理論量的76%)無色画體 C13H19N02 (221) ^-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.31, (s, 9H, C(CH3)3); 2.18 (s, 3H, Ar-CH3); 3.Θ3 (s, 3H, 〇CH3); 6.71 (dd, 1H, Ar-H); 7.03 (d, 1H, Ar-H); 7.29 (s, 1H, N-H); 7.48 (d, 1H, Ar-H). MS (El): 221 (M+), 137 篱胳例2 2 -甲氧基-3-甲基- 6- N-持戊醛基氨基苯甲酸

(請先闓-背而之注愈事項洱填艿木頁) 經濟部屮央榀準β工消仲合作社印奴 在0°C下氛氣氣氛中，將500ml (0.8mol) 1.6M正丁基 鋰的己烷溶液滴加到5 9 g ( 0 . 2 6 6 m ο 1 )實施例1化合物溶 於800ml無水四氫呋喃所得的溶液中，混合物在室溫下 攪拌20小時。在第二個燒瓶中，也在氬氣氣氛中，將 8 0 0 m 1四氫呋喃冷卻到-7 0 °C ,並用1 4 0 g粉狀乾冰進行處 理。將含鋰化合物的溶液缓慢滴加到-7 G °C下的含C 0 2 的溶液中，在-7 Q °C下1 Q分鐘後，將溶液緩慢升溫至0 °C ，用乙醚稀釋，用冰水解，然後用1 N氳氣化納溶液提取 -2 0 - 本紙尺度边用中® Η家炫準（CNS)'lM規格（210x297公;«:) Λ (i η ο *>.00475_ 五、發明説明（19) 數次。鹼溶液用2N鹽酸酸化，用乙醚提取。有機相用硫 酸鎂乾燥，濃縮。 産量：65.7g (是理論量的93%),橙黃色油狀物 ChH9N04 (265) H-hiMR (250 MHz, CDC13) ί 6 = 1.33 (s, 9H, t-butyl); 2.32 (s, 3H, Ar-CH3); 3.93 (s, 3H, OCH3); 7.40 (d, 1H, Ar-H);· 8.62 (d, 1H, Ar-H); 11.70 (s, 1H, -COOH). MW (El): 265 (M+); 220, 190, 163 審旆例2 6-氨基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯 (請先閲讀背而之注意事項洱堝窍本頁)

裝· 訂 經濟部屮央標準局A工消赀合作杜印5i 將20g (75mmol)實施例2的化合物溶解於80ml甲醇中 ，用12ml濃硫酸和9ml (82mmol)原甲酸甲酯進行處理， 混合物加熱回流7 2小時。依次地，混合物真空濃縮，溶 解在二氣甲烷中，用稀鹽酸提取3次。用濃氫氣化鈉溶 液使水相呈鹼性，然後用二氛甲烷徹底提取。然後有機 相用硫酸鎂乾燥，乾空濃納，標題化合物不經進一步純 化就可用於下一步反應。 産量：1 3 . 1 g (是理論量的8 9 % )棕色油狀物 C10H13H〇3 (195) 3H-NMR (250 MHz, CDCl3): S = 2.16 (s, 3H, Ar-CH3); 3.74 (s, 3H, COOCH3); 3.92 (s, 3H, OCH3); 4.93 (s.,_ 2H, NH2); 6.40 (d, 3.H, Ar-H); 7.04. (d, 1H, Ar-H).' MS (El) : 195 (H+) , 163 -2 1 - 線- 本紙尺度边用中a Η家楳準（CNS) TM規tM210 X 297公设) 200475 Λ (i Β ϋ 五、發明説明（2 0) 奮旃例4 6 -溴-2-甲氣基-3-甲基苯甲酸甲酯

經濟部屮央橾準而β工消#合作社印3i 重氮鹽溶液的製備：將67.7g(Q.35m〇l)實施例3的化 合物溶於185ral濃度為48%的氫溴酸和74Qml水中，攪拌 並冷卻（冰-鹽混合物），同時將26g (0.38g mol)亞硝 酸鈉1 5 0 m 1水的溶液滴加到該溶液中，滴加時_使溫度 升高不超過5 °C。 溴化銅（I )溶液的製備：在溫熱條件下，將1 2 4 g ( 0 . 5 mol) C u S 0 4 x5H2 0和 78g (0.76mol)溴化納溶於 400ml 水中。ft 拌下將 65g (0.26mol) Na2 S03 x7H2 0 的 120 ni 1水的溶液緩慢滴加到該溶液中。冷卻後，從無色的溴 化銅沅澱上轉倒出上清液。然後將沉澱溶於1 9 0 m 1濃度 為4 8 %的氫溴酸中。 將重氮鹽溶液滴加到冷卻至〇 °C的溴化銅（I )溶液中 ，同時劇烈攪拌，然後混合物在8 0 Ό下加熱1 2小時，然 後用二氣甲烷提取，有機相用^^以03溶液洗滌，用硫 酸鎂乾燥，真空濃縮，用硅膠柱色譜純化，用石油® / 乙酸乙酯1 〇 〇 : 1洗脫。 産量：7 5 . 6 g (是理論量的8 4 % )無色油狀物 -2 2 - (請先閱-背而之注意事項洱場寫木頁) 裝. -1T- 線- 本紙5fc尺度边用中國Η家榣毕（CNS)T 4規怙（210x297公;《：) 200475

Λ ί； Η G 五、發明説明（21) Cl0HnBrO3 (259 ) JH-NMR (200 MHz, CDCJL3)·· J = 2.25 (s, 3H, Ar-CH3); 3·79 (s, 3H, -COOCHj) 3.95 (s, 3H, 〇CH3) ; 7.08 (d, 1H, Ax-H); 7.24 (d, 1H, Ar-H). MS (El)·· 260 (M+), 258, 227, 229. 奮旃例5 6 -溴-3-甲醯基-2-甲氣基-苯甲酸甲酯

(請先閱-背而之注意事項洱塡寫木頁) 經沭部屮央榀準局员工消赀合作社印^ 將2 0 m 1 _( 0 · 4 m ο 1 Η臭溶於3 6 0 m 1四氯化碩中，然後在8 0 °C下用5小時的時間將甿8 w加到5 1 . 5 g ( 0 . 2 m ο 1 )實施例 4的化合物溶於1升四氣化碩的溶液中，同時用水銀燈 照射。在8Q°C下繼绩保持90分鐘後，將混合物冷卻至室 溫，用亞硫酸鈉溶液、水和氣化鈉溶液洗滌。有機相用 硫酸鎂乾燥，真空濃縮，這樣獲得的苄叉二溴用lQOml 嬝硫酸處理，並在室溫下攪拌30分鐘。然後，將混合物 倒到冰上並用乙醚提取。醚相用水和N a H C 0溶液洗滌， 用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，用環己烷重結晶進行純化。 産畺：44.8g (是理論量的82%)無色固體 C10H9BrO* (273) ^-NMR (200 MHz, CDC13) : & = 4.00 (s, 3H, OCH3) ; 4.01 (s, 3H, OCH3); 7.49 (d, 1H, Ar-H); 7.78 (d, 1H, Ar-H); 10.30 (ε, 1H, CHO). MS (El): 274 (M+), 272, 243, 241, 227, 213. -2 3 - 裝· ,1T_ 線· 本紙張尺度边用中困困家標準（CNS)T4規格（210X297公;«：) 2004*75 Λ (ίη ο 五、發明説明（22) 2-羥甲基-4-甲基苯胺 Η2Ν

經濟部屮央榀準而β工消赀合作社印^ 在回流下，將1.3升1.3摩爾氫化鋁鋰的四氳呋喃溶液 加到l〇〇g (〇.66mol)的2 -氨基-5-甲基苯甲酸的400ml無 水四氫呋喃的溶液中。滴加完畢後，混合物繼缠加熱回 流1.5h,在該溫度下用36g氫氧化鉀的145ml水的溶液進 行水解。繼缠沸騰回流15分鐘後，剩熱濾去氫氧化物沉 澱，沉澱用乙酸乙酯洗滌，有機溶液真空濃縮，剩餘物 溶於乙酸乙酯中，溶液用稀氫氧化納溶液和水洗滌。溶 液用硫酸鈉乾燥並濃縮後，剩餘物用乙酸乙酯重结晶。 産量：53.3g (是理論量的58%)無色固體 ^-NMR (DMSO): S = 2.15 (s, 3H) ; 4.3 (d, 2H) ; 4.6 (s, 2H); 4.9 (tr, 1H); 6.5 (dr 1H); 6.75 (dd, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.85 (d, 1H). 窗旆例7 2 -乙氣基硫代羰基硫基-5-甲基-苄醇 c2h5〇

As

本紙尺度边用中8S家楳毕（CNS)T<!規IM210X29V公:《:) (請先閲讀背而之;i念苹項#堝寫木页) 200475

Λ (i Η G 五、發明説明（23) 將i 9 . 0 g ( G . 1 4 in ο 1 )簧施例6的化合物溶於5 Q m 1冰和5 0 ml濃度為32%鹽酸的混合物中，撅拌並冷卻（冰-鹽混 合物），同時將9.6g (0.14inol)亞硝酸納的50ml水的溶 液滴加到該溶液中，滴加時應使溫度升高不超過5 °C。 將這樣獲得的重氮鹽滴加到33.6 (0.2m〇l)甲基黃原酸 鉀5 0 m 1水（溫熱至4 0 - 5 0 °C )的溶液中。在5 0 °C下溫熱 30分鐘後，讓混合物冷卻，並用乙醚洗滌3次，合並乙 醚相，用烯氫氣化納溶液和水洗滌，醚相用硫酸鈉乾燥 ,真空濃縮得到18 . lg粗産物。 粗産量：1 8 · 1 g (是理論量的5 3 % )油狀物 1 H-NMR ( CD C 1 3 ) : δ = 1.4 (tr, 3H), 2.45 (2s, 3 Η ) ; 4.65 (m, 4 Η ) ; 6.95-7.5 ( m , 3 Η). 審旃例ft 4 -乙氣基硫化羰基硫基-3- (2 -四氫吡喃基氣甲基）甲 苯 (請先間讀背而之注意事項朴埙寫本頁) 經沭部屮央榀準而β工消费合作杜印製

將38.2g (0.158mol)實施例7的化合物溶於5Q0ml無 水二氣甲烷中，然後用19.8g(0.24mol)二氯吡喃和一小 -2 5 - 本紙尺度边用中as家標毕(CNS)T4規格（210X29V公及)

Λ (ί Π G 200475 五、發明説明（24) 匙對甲苯磺酸處理，混合物在25 °C下攪拌14小時。然後 用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸納乾燥，真空濃縮 ，剩餘物用硅膠柱色譜純化，用石油醚洗脱。 産量：13.78(是理論量的26.6%)油狀物 !H-NMR (CDC13): ί = 1.3 (tr, 3H); 1.4 - 2.0 (m, 6H); 2.4 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.5 - 5.0 (m, 5H); 7.0 - 7.6 (m, 3H〉 ppm. 窗掄例9 4 -甲基-2- (2 -四氫吡喃基氣甲基）-苯硫酚 (請先閲請背而之注愈事項再蜞寫木頁)

HS CH, 裝 訂 線 將13.7(42mmol)實施例8的化合物與9.5g(0.17mol) 經濟部屮央榀準XO只工消#合作社印¾ 氫氧化鉀70ml乙醇的溶液一起加熱回流過夜。混合物真 空濃縮，剩餘物溶於水中，溶液用乙醚洗滌，水相用乙 酸酸化，用乙醚洗滌。該醚相用水洗_，用硫酸鈉乾燥 ，真空濃縮。 粗産量：7 · Q g (是理論量的7 0 % )油狀物 ^-NHR (CDC13): S = 1.5 - 1.95 (ra, 6H) ; 2.3 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.65 (s, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.5 (d, 1H); 4.75 (七1"’ 1H); 4.8 (d, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.15 - 7.3 (m, 2H) ppm. 2 6- 本紙張尺度边用中BIS家楳準（CHS)TM規格（210x297公放） +“_ -— 丨—-------------------—ββιμιγιιιιγττγ"***·**—-*"-·*-........._ 200475 Λ (i Π (ί 五、發明説明（25) 窖旃例1 0 2 -溴-5-二甲氣基甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯 OCH,

C02CH3 50g(0.18mol)實施例 5 的化合物、20ml(0.18niol)三 甲基甲酸酯和一小匙對甲笨磺酸在100ml甲醇中加熱回 流過夜。混合物真空濃縮，剩餘物溶於乙酸乙酯中，溶 液用磺酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空濃 縮。 産量：5 G . 7 g (是理論量的8 8 % )固體 1 H-NMR ( C D C 1 a ) : δ = 3.35 (s , 6 Η ) , 3.85 (s , 3 Η ) ;3.95 (s, 3 Η ) , 5.55 (s, 1 Η ) ; 7.35 ( d , 1 Η ) ; 7.45 (d, 1 Η ) ppm. 奮施例11 2-溴-5-二甲氣基甲基-6-甲氧基苯甲酸鉀 (請先閲讀背而之注意事項#堝窍本頁) 裝. 訂 線. 經濟部屮央榀準局β工消仲合作杜印¾

OK 5 0 . 7 ( 0 . 1 6 m ο 1 )實施例 1 0 的化合物與 1 3 . 4 g ( 0 . 2 4 m ο 1 ) 氫氣化鉀2 Q 0 m 1甲醇和2 0 0 m 1水的溶液一起加熱回流過夜 -27- 本紙张尺度边用中a a家標準（CNS) Ή規格（210X297公;«:) 2004^5

Λ (i Η G 五、發明説明（26) 。混合物真空濃縮，剩餘物溶於水中。溶液用乙醚洗滌 ，冰凍乾燥。 産量·· 5 0 · 1 g (是理論量的9 1 % )固體 啻旃例1 2 5-甲醯基-6-甲氣基-2-〔2-羥甲基-4-甲基〕苯硫基苯 甲酸

(請先間-背而之注意事項祌填寫本頁) 裝- 經濟部屮央榀準局只工消费合作社印製 在氮氣氣氛下，將7.0g(29mmol)實施例9的化合物、 3 . 2 g ( 2 3 m m ο 1 )碩酸鉀和 3 . 7 g ( 4 6 m in ο 1 )氣化銅（II )加到 4.97g (1.45mmol)實施例11的化合物25ral二甲基甲醯胺 的溶液中。反應混合物在預熱的油浴（1 2 0 °C )中加熱過 夜。然後真空蒸餾除去溶劑，剩餘物溶於水中，得到的 溶液用醚洗滌。水相用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯洗滌， 乙酸乙酯相用硫酸納乾燥，真空濃縮。剩餘物溶於20ml 甲醇中，與1 ml濃鹽酸一起攪拌過夜。混合物真空濃縮 ，剩餘物溶於碩酸氫鈉水溶液中，用乙_相用氯化納水 溶液洗滌，用硫酸納乾燥，真空濃縮。 産童：1.97莒（是理論量的4(].9%)泡沫 -28- 訂_ 本紙5ί·尺度边用中a S家標準（CNS) Ή規格（2丨0x297公;ϋ：) 200415 Λ (i Η (3 五、發明説明（2 7) Ml-liMR (CDClj)： S = 2.45 (s, 3Η) ; 2.6 (br, 1H) ; 4.05 (s, 3H); 4.7 (s, 2H); 6.G5 (d, 1H); 7.1 - 7.7 (m, 4H); 12.0 (s, 1H) ppm. 審掄例1 3 2 -二甲基硫代氨基甲醯氯基-3-甲氣基-5-甲基苯甲醛 H3C<

.H3CO CHO N 〇

(請先間讀背而之注意事項朴艰寫本頁) 經濟部屮央榀準而Α工消货合作社印製 在5-10°C下，將lOOmi (0.8mol)二甲基硫代氨基甲醯 氣150ml四氫呋喃溶液加入100g (0.6mol) 2 -羥基-3-甲 氧基-5-甲基苯甲醛和33.6g (0.6mol)氫氧化鉀400ml水 的溶液中。混合物在25°C下攪拌15分鐘，加入2GQml濃 度為1 0 %的氫氣化鉀水溶液後，用乙酸乙酯提取，有機 相用水洗滌，用硫酸納乾燥，真空濃縮後，剩餘物用乙 醇重结晶。 産量：l〇6.2g (是理論量的70%) ^-NMR (CDC13)： δ = 2.4 (s, 3：I); 3.4 (s, 3H) ; 3.5 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 7.0 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 10.05 (s, 1H) ppm. 曹旃例ΐ 4 2-二甲基氨基甲醯硫基-3-甲氣基-5-甲基苯甲醛 一 2 9 - 本紙5良尺度边用中囷Η家標準（CNS)<H規tM210x297公没) 2〇〇4的 Λ ()η ο 五、發明説明（28) H3Cx X / h3c

CHO

h3co^j^/^' ch3 在240-250 °C下，將35_0g (0.14mol)實施例13的化合 物在5QQml二苯醚中攪拌2Q分鐘。冷至25°C後，在硅膠 上用石油醚洗提二苯醚，然後産物用乙酸乙酯洗提。 産量：19. 7g (是理論量的55.6%) 熔點：9 6 - 9 8 °C^-NMR (CDClj)： 6 = 2.4 (s, 3H) ; 3.0 .(s, 3H) ; 3.2 (s, 3H); 3.9 (S, 3H)； 7.0 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 10.45 (s, 1H) ppin · 窨旆例1 5 2-羥甲基-6-甲氧基-4-甲基苯硫酚

CH-. (請先間筇背而之注意事項异堝寫本頁) 裝· 線_ 經濟部中央標半局β工消赀合作杜印製 用類似於實施例6的方法用1 1 . 4 g ( G . 3 m ο 1 )氳化鋁 鋰還原59g(0.23mol)實施例14的化合物。 産量：43g粗産物（是理論量的1G0%) 奮旃例1 R 2-三丁基甲錫烷氣基甲基-6-甲氣基-4-甲基-S-三丁基 -30 本紙張尺度边用中a Η家標毕（CHS)甲4規格（210X297公;«：) 2〇〇4*?5 Λ (i Η Ο 五、發明説明（29) 甲錫烷基苯硫酚 OSn(CH2CH2CH2CH3)3 (H3CH2CH2CH2C)3SnS• Ύ I h3co^^ch3 在0-25°C下，將10g (54.3mniol)實施例15的化合物與 4g(163mmol)氫化鈉和 31ml(114mmoI)氛化三 丁基錫 300 ml四氳呋喃溶液一起檷拌，直到放出氫氣完畢，然後混 合物加熱回流過夜。然後謹憤地用水水解，用乙醚洗滌 合並有機相，用硫酸納乾燥，真空濃縮。 産量：3 9 . 6 g油狀物（是理論量的9 5 · 6 % ) ^-ΝΗΗ (CDC13): δ = 0.8 - 1.7 (m, 54H); 2.35 (s, 3H); 3.2 (t, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.75 (d, 2H); 6.6 (s, 1H); 6.8 (s, 1H). ppm. 審旆例1 7 5 -甲醯基-6~甲氣基-2-〔 2-羥甲基-6-甲氣基-4-甲基苯 硫基〕苯甲酸甲酯 (請先間-背而之注意事項#堝寫木頁) 裝. *ΐτ- 線， 經？^部屮央榀準;0Εα:工消"合作社印製

-31- 本紙5fc尺度边用中a困家標準（CNS) Ή規怙（210X297公及） 2〇〇^5 Λ () Ιί (i 五、發明説明 在氮氣氣氛中，1.08g (3.94mraol)實施例5的化合物 和2g (2.6mniol)實施例16的化合物和30mg四（三苯瞵） 耙在40ml甲苯中加熱回流50小時。真空濃縮後，剩餘物 溶於乙腈中並用戊烷洗滌5次。乙腈相真空濃縮，剩餘 油狀物（1.33g)硅膠柱層析，用乙酸乙酯/石油醚1: 5 洗脱。 産量：360mg固體（是理論量的36.2%) ^-NMR (CDC13)： S = 2.45 (s, 3H) ? 3.8 (s, 3H) ； 4.0 (2s, 6H); 4.75 (d, 2H)； 6.55 (d, 1H) ；. 6.75 (s, 1H) ; 7.05 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 10.2 (s, 1H) ppm. 得到副産物212mg (是理論量的26.1%) 5 -甲醯基- 6- 甲氧基-2-〔2-甲醯基-6-甲氣基-4-甲基苯硫基〕苯甲 酸甲酯 〇 och3

(請先間讀背而之注意事項朴場寫木頁) 經濟部屮央榀準而Μ工消奸合作杜印製 ^-NMR (CDClj).* s = 2.5 (s, 3H)； 3.8 (s, 3H) ； 4.0 (2s, 6H); 6.55 (d, 1H}; 7.05 (s, 1H); 7.5 (s, 1H}; 7.65 (d, 1H); 10.25 (s, 1H)； 10.6 (s, 1H) ppm. -32- 本紙5良尺度边用中SB家棕準（CNS)>f4規格（210X297公龙） 2〇〇4的 五、發明説明（冬υ 5-甲醯基-6-甲氧基-2-〔 2-羥甲基-6-甲氧基-4-甲基苯 硫基〕苯甲酸 Λ (i Η (i

(請先閲請背而之注意事項孙填寫木頁)

經濟部屮央#準局员工消费合作社印M 將3 0 2 m g ( 0 . 8 m ο 1 )實施例1 7的化合物溶於4 . 6 Hi 1甲醇 中，在25°C下，與36nig對甲苯磺酸一起攪拌1小時，加 入0.45g氫氣化鉀後，混合物加熱回流過夜。真空濃縮 ,用稀鹽酸調節剩餘物PH = 3,用乙酯乙酯洗滌，有機相 用硫酸納乾燥，真空濃縮。 産量：273mg固體（是理論量的94%) 'H-NMR (DMSO): S = 2.4 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.5 (S/ 2H); 6.35 (d, lH); 6.95 (s, lH); 7.1 (s, 1H) ; 7.55 (d, 1H); 10.1 (s, 1H) ppm- 製備實施例 審旃例T 3-甲醯基-4-甲氣基-9-甲基- 7Η-二苯並5j氣 雜硫璟辛-5-酮 -33- 本紙51c尺度边用中8 Η家標準（CN5) TM規格（210x297公及) 裝. 5 五、發明説明（32)

CH3 用6小時的時間，將1 . 9 7 m g ( 5 . 9 2 m η ο 1 )實施例1 2的化 合物和6.5ml(47.3mmol)三乙胺380ral無水乙腈溶液滴加 到5.3g(23.7mmol)碘化2 -氣-1-甲基毗啶銳380ml無水乙 腈溶液中。在8 (TC下維持1小時後，混合物真空濃縮， 剩餘物溶於二氣甲烷中，得到的溶液用水洗滌，用硫酸 鎂乾燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，用石油醚/乙酸乙 酯2 : 1洗脱。 産量：70〇11^(是理論量的37.6%)固體 ^-NMR (CDC13)： S = 2.3 (s, 3H); 4.1 (S/ 3H); 5.25 (s, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.9 (d, 1H) ppm. 宭掄例IT 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4-甲氣基-9-甲基 並[(；,£】[1，5]氣雜硫環辛-5-_ 苯 (請先閲-背而之注意事項#塡寫木頁) 裝· 訂_ 線_ 經濟部屮央榀準，^β工消"合作社印製

CH-, -34- 本紙尺度边用中困S家標準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 經沭部屮央植準而A工消贤合作社印5i 一5 五、發明説明（33) 在氣氣氣氛中，0°〇下，用1.2|»1(2.3|!181〇〗）2>1溴化異 丁醯鎂的四氫呋喃溶液處理660mg(2.1mmol)實施例I的 化合物lflml無水四氫呋喃溶液，混合物在25°C下搜拌1 小時。加入2ml 1N鹽酸後，混合物用二氣甲烷稀釋，用 水洗滌，乾燥並蒸發。硅膠Si6Q色譜純化（石油醚/乙 酸乙酯5 : 1)後。得到1 2 1 m g (是理論量的1 5 % )無色 固態的主産物。 ^-NMR (CDC13(): S = 1.0 (t, 6H); 1.45 (m, 1H) ; 1.6-1.9 (m, 2H)； 1.95 (df 1H)； 2.3 (s, 3H); 3.95 (s, 1H) ; 5.1 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 6.85 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H) 7.6 (d, 1H)· 分離得到副産物322mg 3-羥甲基-4-甲氣基-9-甲基- 7H -二苯並[C，fj[l,5]氣雜硫環辛-5-酮（實施例冚） Λ (i |{(； (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁)

^-NMR (CDC13)： S = 2.0 (t, 1H); 2,3 (s, 3H)； 3.95 (s, 3H); 4.8 (d, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.85 (s, 1H); 7.1 (d, 1H),· 7·35 - 7*6 (in, 3H) ppm· -35- 本紙張尺度边用中S S家標準(CNS) ΊΜ規格（210X297公放) 2〇〇4々5 五、發明説明（3今 3 -甲醯基-4， 1卜二甲氣基-9-甲基- 7H-二苯並[c,f][l, 5 ]氣雜硫環辛-5-酮

Λ (i \\G

按類似於實施例I的方法用128mg(Q.35mniol)實施例 18的化合物製得9.9mg産物。 産量：理論量的8 % (CDClj): 6 = 2.3 (s, 3H) ； 3.9 (s, 3H) ; 4.1 (s, 3H)； 5.2 (s, 2H); 6.55 (s, 1H) ; 6.75 [sf 1H); 7.55 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 10.4 (s, 1H) ppm. 啻旆例V 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氣基-9-甲基-7H -二苯並[c,f][l,5]氣雜硫環辛-5-_ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂' 經濟部屮央標準劝β工消赀合作社印5i

-36- 本紙張尺度边用中國S家烊準（CNS) ?^規格（2〗0父297公沒:） a〇〇4^5

Λ ί) Η G 五、發明説明（35) 按類似於實施例II的方法用9 . 9 in g (Q . Ο 3 in m ο 1 )實施例 IV的化合物製得4mg無色固髏。 産量：是理論量的34% ^-NMH (CDC13): δ = 0.9 (m, 6H), 1.5 (m, 3H); 2.3 (s, 3H)； 3.9 (s,3H);f4.0 (s, 3H); 4.95 (m, 1H); 5.1 (m, 2H}; 6.5 (s, 1H)； 6.8 (s, 1H)； 7.45 (d, 1H); 7.6 (d, 1H) ppm. 分離得到副産物3.5mg (是理論量的30%) 3 -羥甲基- 4, 11-二甲氣基-9-甲基- 7H-二苯並[c,fj[l，5l氣雜硫 環辛-5-酮（實施例VI)

^-NMR (CDClj): 6 = 2.35 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 4.75 (s, 2H)； 5.1 (s, 2H)； 6.5 (s, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.5 (q, 2H) ppm. 3- (1-羥基-2-甲基丙基）-4 -甲氣基-9-甲基- 7H -二苯 並[c,f][l,5]氣雜硫環辛-5-酮 (請先閱讀背而之注念事項#填寫本頁 經沭部屮央榀準而只工消费合作社印製 本紙5fc尺度边用中a Η家標準（CNS)規怙（210x297公龙） 2〇〇4^5 Λ () Π Ο 五、發明説明（36)

CH, 按類似於實施例II的方法，用2 5 0 m g ( Ο . 8 in in ο 1 )實施例工 的化合物和〇 _ 4 4 π 1 ( 0 · 8 8 m m ο 1 ) 2 Μ氣化異丙基鎂乙醚溶液 製得63.8mg標題化合物。産量：是理論量的22. 4 % 'H-NMR (CDC13): δ = 0.8 (d, 3H); 1.0 {d, 3H); 2.0 (m, 1H); 2.3 (s, 3H)； 3.95 (sr 3H); 4.7 (m, 1H); 5.15 (S/ 2H); 6.9 (s, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.4 (m, 2H); 7.55 (d, 2H) ppm. 官旃例VI 3 -羧基-4, U -二甲氣基-9-甲基- 7H -二苯並[c，f}[l,5j 氣雜硫環辛-5-酮 (請先間誚背而之注意事項孙填寫木頁) 經濟部屮央榀準杓只工消"合作杜印製

HOOC

CH-, 在25°C下，將560mg(1.62mmol)實施例VI的化合物與 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS) Ή規格（210X297公址） 2004*75 Λ (i η (ί 五、發明説明（37) 9.13g(24.3mmol)重鉻酸吡啶銳20ml二甲基甲醯胺溶液 一起攪拌過夜。混合物倒入水中並用乙醚洗滌，乙酸相 用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空濃縮後，剩餘物用硅膠 層析，用二氣甲烷/乙醚10: 1洗脫。 産量：310mg固體（是理論量的53%) 'H-NMR (DMSO): ί = 2.25 (s, 3H); 3.85 (2d, 6H); 5.1 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.55 (d, 1H) ppm. 窗掄例IX 3 -甲醯基-4, 11-二甲氣基-9-甲基- 7H-二苯並[c,f][l, 5]氧雜硫環辛-5-酮-12， 12 -二氧化物

(請先閱請背而之注意事項洱堝寫本页) 裝· 訂' 線 經濟部屮央標準局Μ工消费合作杜印製 在25°C下，50rag(Q.15inniol)實施例IV的化合物與65mg (0.32minol)間氣過苯甲酸（濃度為80%) 10ml二氯甲烷 的溶液一起攪拌，混合物用二氣甲烷稀釋，有機相用硫 代硫酸鈉溶液、磺酸鈉溶液和水洗滌數次。用硫酸鈉乾 燥並濃縮二氣甲烷溶液後，得到56mg無色泡沫。 産量：是理論量的97.6% -3 9 - 本W«張尺度边用中SH家楳毕（CNS)T4規怙（210X297公；¢)

Λ (i HO %〇ΆΑ3β — 五、發明説明（38) ^-NMR (CDCI3)： S = 2.4 (s, 3H); 3.95 (s, 3H) ； 4.15 (s, 3H)； 5.45 (m't 2H) ； 6.8 (s, 1H) ; 6.9 (s, 1Π); 8.1 (d, 1H); 8.2 (d, 1H) ppm.

啻掄例X

3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氣基-9-甲基-7H -二苯並[c,f][l,5]氣雜硫環辛- 5- _-12, 12 -二氣化物

按類似於賁施例II的方法，用5 Q m g實施例IX的化合物 製得8 m g標題化合物。 産量：題理論量的13.8% ^-NMR (CDCI3)： 6 = 1.0 (m, 6H)； 1.4 - 2.0 (m, 3H)； 2.4 (s, 3H); 3.95 (s, 3H)； 4.0 (s, 3H)； 5.1 (m, 1H)； 5.3 (m, 2H)； 6.7 (s, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.05 (d, IS) ppni. (請先閲請背而之注意事項孙塡寫本頁) 裝· 線.

經濟部屮央標準局EX工消费合作杜印M 到 得 隹 潮 分 外例 此：i 啻 物 合 化 _—_ X 例 施 實 ，辛 4 - 環 基硫 甲雜 羥氧 I U 3 5 基 甲 - 9 I 基 氣 甲 二 並 苯 物 化 氣 本紙5fc尺度边用中國Η家標芈（CNS)IM規IM210X297公放） 2004^¾

Λ () 1$ G 五、發明説明（39)

CH-, 産量：是理論量的3 5 . 9 % ^-NKR (CDClj): 6 » 2.35 (s, 3H)； 3,95 (s, 3H); 4.0 (s 3H); 4.85 (m, 2H) ; 5.3 (m, 2H);.6.7 (s, 1H)； 6.85 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm. 3- (1-羥基-3-甲基丙基）-4-甲氣基-9-甲基- 7H-二苯 並[C,f][l，5]氧雜硫環辛-5-銅-12， 12 -二氧化物

CH, 按類似於實施例I X的方法，用6 1 · 4 m g (Q . 1 7 ra m ο 1 )實施 例W的化合物製得5 2 m g標題化合物。 産量：是理論量的7 7 % 4 1 本紙5t尺度边用中困S家榀iMCNS)^規格（2丨0X297公tf) (請先閱-背而之注意事項办項窍木頁) 經沭部屮央標準^Jts:工消赀合作杜印製

200475 五、發明説明（40) ^-NMR (CDCI3)： 6 = 0.9 (2d, 6Η)；·2.0 (m, 1H)； 2.4 (s, 3H); 4.0 (s, 3H)； 4.8 (m, 1H)； 5.4 (m, 2H)； 7.2 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (d, 1H) ppm. MS (CI) : 408 (M+NH*+) ; 390; 373; 3 64 ; 34 7 在高效液相色譜（HPLC)上（24巴，CHIRACEL®0J柱） ，已醇/ 2-丙酵混合物）拆分出兩種對映體（實施例 X I I I和實施例X I V ): 奮旆例XI T T (請先閲1?背而之注总事項-?]-填寫本頁) 裝- ( + )3- ( 1-羥基-3-甲基丁基）-4-甲氣基-9-甲基- 7H-二 苯並[c,f][l,5]氣雜硫環-5-酮

[α ] ?? = + 2 2 . 2 ° ( c = 1 2 -丙醇溶液） 奮旆例X Τ V (-)3- (1-羥基-3-甲基丁基）-4-甲氣基-9-甲基- 7Η-二 苯並U,f][l,5]氣雜硫環辛-5- _ -42- 本紙張尺度逍用中困租家標準（CNS)T4規格（210X297公； 訂- 線 200475 Λ () Η (i 五、發明説明（41)

窗掄例XV 8 -溴- 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, U -二甲氧基-9-甲 基- 7H-二苯並[c,f][l,5]氣雜硫環辛-5-酮

(請先閲-背而之注意事項孙堝窍木頁) 經濟部屮央榀準而员工消扑合作社印^

BrCH3 將 1 2 . 8 yU 1 ( Q . 2 5 m ra ο 1 )溴加到 5 0 m g ( 0 . 1 3 m m ο 1 )實施例 V的化合物和33.6mg(0.13ininol)氣化鐵（ΠΙ)三水合物 1 ml乙醇/水（3: 1)溶液中，混合物在25 °C下攪拌過夜 。用二氛甲烷稀釋，用濃度為10%碘化鉀溶液和水洗滌 後，溶液用硫酸鈉乾操，濃縮，剩餘物用乙酸乙酯/石 油醚（1: 5)在硅膠上層析。 産量：37mg泡沫（是理論量的62%) 'H-NHR (CDC13)： 6 = 1.0 (m, 6H)； 1.4 - 1.9 (m, 3H); 2.0 (d, 1H); 2.4 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.1 (m, 1H)； 5.6 (s, 2H)； 6.8 (s, 1H); 7.45 (d, 1H) ; 7.6 (d, 1H) ppm· 4 3 本紙5fc尺度逍用中围困家標準（CNS)T4規格（210X297公没） 200475 Λ (； Π Γ, 五、發明説明（42) 窗旃例X V τ 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氣基-9-甲基-7Η -二苯並[c，f][l,5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氣化物

(請先叫-背而之注意事項#塡寫本頁) 經濟部屮央榀準工消"合作社印製 按類似於實施例IX的方法，32mg(Q.Q8mmol)實施例V 的化合物與16mg(0.08minol)間氯過苯甲酸（濃度為80-9 〇 % )反應。 除7. 7 mg原料（實施例I)和10 mg硫嗣（實施例X) 外，得到22mg標題化合物。 産量：是理論量的65.7% ^-NMR (CDC13): S = 0.95 (m, 6H) ; 1.4-1.9 (m, 3H) ; 2.3 (s, 3H)； 3.75 (s, 3H)； 3.95 (s, 3H) ; 5.1 (m, 1H) ; 5.45 (q, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H) ppm. MS(EI): 418; 402; 357 · 按類似於實施例X I I和X I V的方法，將實施例X V的化合 物拆分為兩種對映體（實施例XVII和XVIII) 甯旆例X V T T ( + )- 8-溴- 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氧基- -4 4 - 本紙5艮尺度边用中國Η家標毕（CNS) TM珙IM210X297公;it) 2〇〇4的

Λ f> Π G 五、發明説明（43) 9-甲基- 7H-二苯並[C,f][l，5]氣雜硫環辛-5-酬

Br ch3 [ω; ] = + 8 . 7 6 ° ( c = 1 甲醇溶液） 窗旃例O T T T (-)-8 -溴- 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氧基 9 -甲基- 7H -二苯並[c,f][l,5]氧雜硫環辛-5-酮

Br CH, (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本页) 裝. 訂 線· 經濟部屮央榀準局β工消赀合作杜印製 U ]咨=-4 · 8 7 ° ( c = 1甲醇溶液） 啻旆例X T X ( + )- 8-溴- 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氣基- 9 -甲基- 7H-二苯並[c,f][l,5]氧雜硫環辛-5-_-12, 12 -二氣化物 -45- 本紙張尺度边用中a a家標準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 200415 五、發明説明（44)

按類似於實施例IX的方法403.8mg(0.84mmol)實施例 XVII的化合物與170.5mg(0.84mraol)間氣過苯甲酸（濃 度80-90 % )反應，混合物在75g硅膠上用二氯甲烷/乙 酸乙酯（20: 1)層析。 除4 3 · 7 m g原料（是理論量的1 〇 % )外，得到3 5 m g (是 理論量的8¾)標題化合物和28Qmg (題理論量的67%) 實施例XX化合物。 M S ( E I ) : 5 14, 512 (Μ+ ) 4 5 7, 455 [α ] ?§ = + 1 2 . 6 3 ° ( c = 1 甲醇溶液） 奮旆例XX ( + )-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氧基- 9-甲基- 7H-二苯並[c,f][l,5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧 化物（非對映體混合物） (請先間-背而之注意苹項#项寫木頁) 裝- 訂_ 線· 經濟部屮央榀準而只工消费合作社印製

3 r Η B C 本紙尺度逍用中國Η家楳準（CHS)'H規格（210X297公龙） 2004*75

A 0 It G 五、發明説明（45) 如實施例XIX所述裂得標題化合物。 審施例X X T (-)-8-溴- 3-(1-羥基-3-甲基丁基）-4, 11-二甲氣基- 9-甲基- 7H-二苯並[c，f][l,5]氧雜硫環辛-5-酮-12, 12 -二氣化物

按類似於實施例XIX的方法，用445mg(0.952mniol)實 施例X V I I I的化合物製得1 1 3 m g (題理論量的2 3 . 8 % )標 題化合物，此外還得到7 %原料。 U ]衫=-1 8 . 0 3 ° ( c = 1甲醇溶液） 此外，獲得3 3 G Π) g (是理論量的6 3 . 5 % )實施例X I I化 合物。 奮施例X X I I (請先閲讀背而之注意事項典填寫木頁) 經濟部屮央榣準釣β工消奸合作杜印製 漠 基 經 ί I ，物 C' [ 合 並混 苯體 二映 Η 對 7 tr ~ ΤΓΝ 基 ί 甲物 9-化 基氧 氧2- •H- 甲-二酮 一 I 1 5 -< I * 辛 4 - 環 >硫 基雜 丁氣 基51 甲1, 本紙張尺度边用中國困家楳準（CHS)TM規tM210x29V公；《：) 2004^5

Λ fi Η (J 五、發明説明（46)

(諳先閱15背而之注意事項孙堝寫本玎) 本紙汝尺度边用中a Η家桴準（CNS) Ή规仂（2川X 29 /公及） 裝- 訂 線· 2004*75 Λ Η 6

五、發明説明（47) 混合级分在150 g硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯20: 1 層析，得到2 9 0 m g (題理論量的2 0 % )實施例X X I V的外 消旋亞Ϊ«和3 Q 4 m g (理論量的2 0 · 9 % )實施例X X V的外消 旋亞硪（第2非對映體）： 窗旃例X X I V (±)-3-(卜羥基-3-甲基丁基）-4-甲氣基-9-甲基- 7H-二苯並[c,f][l, 5]氣雜硫環辛-5-酮-12, 12 -二氧化物

MS(EI) 422 (M+NH/), 404 (M+) , 378, 364 , 347 窖掄例X X V (±)-3- (1-羥基-3-甲基丁基）-4-甲氣基-9-甲基- 7H-二苯並[c,f][l, 5】氧雜硫環辛-5-酮-12-氣化物（第二 非對映髏）

-49- 本紙張尺度边用中S S家標平（CNS) τ·1Αβ|Μ210X297公犮） (請先閲請背而之注意事項Λ艰寫本ΙΓ) 裝· 訂 線 經濟部中央榀準而A工消1Ϊ-合作社印製

(請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本頁) 本紙法尺度边用中a Η家诈毕（c N S) Τ Ί規格（2 ] Ο X 2 D 7公及） 裝· 訂 線 2〇0415 八 β __ 五、發明説明（49) [α ] ?? = - 2 0 2 . 0 2 ° ( c = 1 甲醇溶液）

官掄例XXX ( + )- 3- (1-羥基-3-甲基丁基）-4-甲氧基-9-甲基- 7Η-二苯並[c,f][l, 5]氣雜硫環辛-5-酮-12, 12-氣化物 [or ]咨=+ 1 4 7 ° ( c = 1 甲醇溶液）

啻施例X X X T (-)-3- (1-羥基-3-甲基丁基）-4-甲氣基-9-甲基- 7H-二苯並[c,f][l, 5]氧雜硫環辛-5-酮-12, 12 -二氣化物 [or ]咨=-1 · 5 2 ° ( c = 1 甲醇溶液）

奮施例X X X T T 8-溴-4， 11-二甲氣基-9-甲基-3- (3 -甲基丁 -1-醯基） -7H-二苯並[c,f][l，5]氣雜硫環辛-5-酮 (請先閲請背而之注意事項洱堝寫本頁) 裝·

訂 線- 經濟部中央#準而只工消设合作社印5i 3 例拌 將施攪 實下 氣 1溶 4Π1應 物反 合 〇 化時 的小 到ΓΤ’ Π中 力液 敲 .Ϊ 鋅容 啶 .？ 硅 院 絡-液 上 膠 析 層 3 \1/ 1 % 酸93 乙 的 \ 量 m 論 —ITT mi t 油理 石是 用 < - S 上 m 膠.1 硅31 在 ： 並量 ，産 溫 室 在 物 合 混 脱 洗 烷 甲 氣 二 用 本紙5fc尺度逍用中S Η家標半（CNSMMAR怙（2〗0x297'i>^) 五、發明説明（5〇) 土 基 甲 - 3 I 基 羥 基 甲二 基 甲 I 9 I 基 氣 並 苯二 _- 5 ί 辛 環 硫 雜 氣

3 Η C (請先閲讀背而之注意事項#堝寫木頁) m 得 70製 用鎂 ，基 法丙 方烯 的代 ο Π 甲 1 例化的 施氯量 實和論 於物理 似合 是 類化： 按的量 IV産 % 例 施 實 物 合 化 題 標 例 旆 奮 土 基 甲 I 3 基 羥 烯 基 甲 苯二 基辛 1-環 -硫 雜 氣 基 氣 甲 經濟部屮央標準而Α工消作合作社印驭

3 Η C 本紙浪尺度边用中SS家桴孕（CNS)T4说格（210X297公¢) Λ fi Ιϊ 6 五、發明説明（51) 按類似於實施例II的方法，用1 . 4 3 g ( 4 . 5 5 in m ο 1 )實施 例工的化合物製得594.9mg榡題化合物β 産量：是理論量的3 5 . 3 % 'h-NMR (CDCIj)： S - 1.8 (S, 3H)； 2.3 (s, 3H)； 2.2-2.5 (m, 2H)； 3.95 (s, 3H)； 4.85 (m, 1H)； 4.95 (m, 1H); 5.15 (m, 3H)； 6.Θ5 (s, 1H)； 7.1 (d, 1H) ； 7.35 (d, 1H) ； 7.45 (d, 1H); 7.65 (d, 1H) ppm. (請先間請背而之注意事項#堝窍本頁) 裝- 線· 經濟部+央標準Λ只工消f,·'合作杜印3i 本紙尺度边用中a H家桴準（CNS) Ή规岱（210 X 297公及)

a〇〇W 五、發明説明（ 修止補充 r ΊΓ-Έ 6. 2 3 Λ 6 Η 6 専利申謫案第80 108997號 ROC Patent App1 η. No. 80 108997 補充之試驗資料中文本-附件㈠

SupplftBftntal Test Data in Chinese - Rn p1 . T (民國81年6月4日送呈） (Submitted on June >) , 1992) 本發明化合物較佳可如已知烏本苷化合物作為似洋地 黄配耱物之拮抗_。意即本發明化合物如烏本苷般可取代 來自鴒別醇素之Na, K-ATP酶（納動力）的抑制雨。鳥本音 抑制Ha，K-ATP _會接著於某些後鳙機制中引起血齷升离 。由於具拮抗性的本發明化合物並不抑制Ma, K-ATP酶， 故其可自受鼸取代放射性禰記烏本苷。下列罐内數鐮 (IC*〇-值）表示本發明代表性化合物於鐮内自受豔取代烏 本苷的趨勢。如此在讎内由烏本苷所引起之血壓升髙可為 本發明化合物所避免。 直 實例號》 對放射性檷記烏本苷 (請先閱讀背而之注意事項#璜寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 __的取代/ ICso倌_ XXXI 1.6 X 10~8 1毫撤莫耳/升 XXI 6.9 X ΙΟ-* s«微與耳/升 XV 7.1 X ΙΟ-* 微其耳/升 XVIII 2.1 X 1〇-* 5毫徹其耳/升 54 本紙5JL尺度遑用中國國家榣毕(CN5) T 4規格(2丨0X297公;《;) 81. 4. 10,000» (H)

Claims (1)

1. x ......7 六、申請4利範圍 專利申請案第80 108997號 ROC Patent Appln. Ho. 80 108997 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Rnr-1 j ^ (民國82年1月11日送呈） (Subaitted on January 11, 1993) 1.通式（I)的二苯並-氧雜-硫環辛詷及其生理上可接受的 鹽， (¾先閱锖背面之注意事項再滇宵本页

   .打. 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印^ R1及”可以相同或不同且各自代表氫•或代表各自至多 含8.値碾原子的直鏈或支鐽烷基或烯基，其可被羥 基所取代* 或 R1和/或!?°直接代表一個式-0R7或-(：0-1^的基園， 其中 -55 - 93"9bayer.018-N 本纸a尺度適用中as家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公¢) Γ-%θ〇435 AT B7 C7 D7 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 六、申锖專利苑!30 R7 代表含至多4.傾碩原子的直鐽'或支鋪烷基， Rs 表示氫，羥基或至多含8.個磺原子的直鐽或支鍵烷 基· R2 代表基園-OR7， 其中 R7 的含義同上· R3、R4和R5可Μ相同或不同且代表氫、鹵素或至多4.傾 磺原子的直鏈或支鍵垸基， Υ 代表硫原子或式)so或二s〇2的基圍· 條件是如果Y代表=：SO或二S〇2的基團•則取代基 Rl_Re中至少-値不是氫。 2.如申請專利範圍第1.項的通式（I)的化合物及其生理上 可接受的鹽； 其中 R1和R*5可以相同或不同且代表氫或各自至多含8.値磺原 子的直鏈或支鏈烷基或烯基•其可被羥基所取代， 或 R1和/或R6直接代表一値式-OR7或-C0-Ra&基團， 其中 R7 代表至多含4.値碳原子的直鐽或支鏈烷基， Re 表示氫、羥基或至多含S.傾碳原子的直鐽或支鍵烷 基， R2 代表氫或基園-OR7， 其中 R7 的定義同上， 本铁張尺度適用中S ϋ家樣準（CSS)f i規tM210x297公釐） (锜先聞讀背面之注意事項再邋寫本頁) •菸· •訂. •線· 200475 經濟部屮央標準局员工消f合作社印¾ AT B7 C7 D7_ 六、申锖專利範園 R3、R4和1^可以相同或不同且代表氫、氟、氯、溴、碘 或至多含4.館碩原子的直鐽或支鐽烷基· γ 代表碳原子或式二SO或〕S〇2的基面· 條件是如果γ代表^rso或=s〇2的基圈，那麽取代 基Ri-R*中至少有一値不是氫。 3. 如申請專利範圍笫L項的通式（1>化合物及其生理上可 接受的鹽； 其中 _ \1^和1?6可以相同或不同且代表氫或至多8.館硪原子的直 鍵或支鍵垸基或烯基•其可被羥基所取代， 或 ， ' R1和/或!^直接代表式-0R7或-(：0-118的基團》 其中 R7 代表氫至多含4.値磺原子的直鐽或支鐽垸基· Re 表示氫、羥基或至多含6.值碳原子的直_或支鐽烷 基* - R2 代表氫或基画-0R7 * 、 其中 、( 周上· R3、1^和1?5可以相同或不同*代表氫、氟、氣、溴或碘 ，或代表至多含4.傾碩原子的直鐽或支鏈烷基· Y 代表硫原子或式=S0或二：5〇2的基圃， 條件是，如果γ代表2 so或二s〇2的基園•那麽取 代基Rx-R6中至少有一值不是氬。 4. 一種製備通式（I)化合物及其生理上可接受的發的方法 -57 - ....................................{ .............¾...............................ίτ..........( .................ML (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸a尺度適用中a困家標準（CNS)T4規格（2)0x297公釐） 200475 六、申請專則範圍 Ρ、1 η

   經濟部屮央標準局貝工消«合作社印t 式中 R1及卩6可以相同或不同且各自代表氫•或代表各自至多 含8.傾硪原子的直鐽或#鐽烷基或烯基•資可被羥 基所取代*或 R2和/或1^直接代表一侮式-0R7或-⑶-”的基团· 其中 R7 代表含至多4.值碳原子的直鏈或支鏈烷基， Re 表示氫*羥基或至多含8.饀磺原子的直鍵或支鍵的 烷基· •4 R2 代表基團-0R7 · 其中 R7 的含義同上， R3、1{4和1{3可以相同或不同且代表氫、鹵素或至多含4. 值磺原子的直鏈或支鏈烷基， Y 代表碇原子或式^ S0或二：S〇2的基圔， 條件是如果Y代表so或二s〇2的基画*則取代基 Ri_Re中至少-個不是氫， -58 _ (¾先聞¾背面之注意事項再滇寫本頁) •線 本纸a尺度適用中困S家播準（CNS)甲4規格(210X297公釐) 2〇〇价 AT B7 C7 D7 六、申請專利範® 其特擞在於：惰性溶劑中通式（11Γ的化合物首先與通式 (III)的化合物縮合*消去氫鹵酸•優選的是氫溴酸， 得到通式（IV)的化合物•通式（II)為

   CO.Z (II) 其中 R3·和R2的定義同上， W代表氰、氦、溴或碘、較佳者是溴•和 Ζ代表氩、（CfCe)垸基、苯基或鉀離子或納雄子 通式（III)為 0；

   K3 (請先聞讀背面之注意事項再填薄本百) •裝· 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 .線· 其中 R3、R4、R5和R*的定義同上， X代表一箱典型的羥基保護基 通式（IV)為 例如，四氲毗喃基 -59 - 本蚨ft尺度適用中國團家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 六、申汸專利範33 R2

   CO,Z

   AT B7 C7 D7 (iv) 經浒部中央檁準局貝工消贽合作社印¾. 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z的定義同上，然後用常 用的方法釋放出羥基，得到的化合物消去水後成環•在 缩合和成環過程中都可以存在有鹼、輔助劑和/或催化 劑，取代基Ri-Re可以用常用的方法在縮合前引入到通 式（II)和通式（III)化合物上或在成瓌後引入到通式（ IV)的化合物上•所述常用方法包括例如取代、加成或 消去，必要時•隨後轉化成其它官能圃，如果其中Y代 表 SO或 S〇2基国，那麽•用常用方法將二苯並一氧 雜硫環辛酮（Y = S)氧化，例如用過酸如間氯過苯甲酸或 其它常用氣化劑如過氧化氫或偏高碘醴納進行氧化。 5.—種用於降低因烏本苷抑制Na > K-ATPase而引起血壓升 高之B藥组成物，其係包含至少一種如申請專利範圍第 1項的通式I化合物。 -60 本-¾¾尺度遑用中S國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (锜先閱讀背面之注意事項再滇珥本页> .¾.. •訂. •線·