TW200522932A - Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines - Google Patents

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200522932 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於免疫炎症失調之治療。 【先前技術】 免疫炎症情況之特徵在於身體免疫防衛之不當活化。 不以傳染性入侵者作為目標，免疫反應反將身體自己的組 織或經移植的組織作為目標。舉例而言，多發性硬化症 (multiple sclerosis)中，免疫反應直接對抗神經組織，而克 羅氏症（Crohn’s diSease)中，則以消化道作為目標。免疫炎 症性失調侵襲數以百萬人，該免疫炎症性失調之強況包含 例如氣喘（asthma)、過敏性眼内炎症性疾病⑷以咖 mtraocular inflammat〇ry化⑽⑻、關節炎㈣㈣⑷、異 位性皮膚炎（atopic dermatitis)、異位性溼疹（at〇pic eczema)、糖尿病（diabetes)、溶血性貧血^c anaemia)、炎症性皮膚病（inflammat〇ry ⑽以）、炎症 性腸或胃腸失調（例如克羅氏症及潰瘍性結腸炎（心― ⑶HtlS)、多發性硬化症、重症肌無力（剛仙^ g_s)、 搔癢症/炎症、硬化症、風濕性關節炎（rheumat〇id &他Η叫 及全身性紅斑狼瘡（SyStemic lupus erythemat〇sus)。 〜目前用於免疫炎症性失調、移植器官排斥、及移植物 抗宿主疾病之治療方法通常係依賴於免疫抑制藥劑。該等 藥劑之有效性可多變化且其使用經常伴隨有副作用。因

此’亟需用於治療免疫炎症性情況之經改良之治療藥及方 法0 1084-6533-PF 5 200522932 【發明内容】 、本發明提供一種治療免疫炎症疾病的方法，其係董卜 要治療之患者投藥抗組織胺，無論是單獨投藥或與任何: 他數種藥劑合併投藥。 〃 、b本卷明之一目的係提供一種於需要之患者治療 免疫火症疾病之方法，其係對患者以規定量投藥特定組織 胺之任-種且持續一段時間以治療該疾病。 本么月之另一目的係提供一種醫藥組合物，其係包含 抗組織胺及可體松。較佳之抗組織胺為溴二苯氫胺 (bromodiphenhydramine) ^ 克立咪唑（clemizole)、塞普西 他定（cryP〇heptadine)、得樂雷他定（desl〇ratadine)、樂雷他 定（lomadine)、硫乙馬來酸鹽（thiethylperazine maleate) 及普洛美沙（Promethazine)，而較佳之可體松為去氫可體 醇（prednisolone)、可體松（c〇rtis〇ne)、地塞美松 (dexamethasone)、氫化可體松（hydr〇c〇nis〇ne)、甲基去氫 可體醇（methylpredniS〇l〇ne)、氟替卡松（fluticas〇ne)、潑尼 松（prednisone)、曲胺 德（triamcinolone)及二氟拉松 (diflorasone)。该組合物可配方為局部投藥用者，或全身性 投藥用者（例如口服投藥）。藥之一種或兩種可以低劑量、 高劑量、或定義於本文之各劑量，存在於組合物中。 本發明之另一目的係提供一種使患者減低前炎症細胞 激素分泌或產生之方法’其係對患者同時投藥抗組織胺及 可體松或兩者互相於14日内以足以使患者減低前炎症細 胞激素分泌或產生之總量投藥。 1084-6533-PF 6 200522932 =明之-相關目的係提供一種用於治療經診斷已具 =1失調或具有其發展風險之患者之方法，其係對 4心者同時投藥抗組織胺 乂牧及J體松或兩者互相於1 4日内 以足以使該患者減低前炎症细 # 、月已激素刀泌或產生之總量投 藥。本毛明之另一目的#£ 德反 们係知供一種套組，包括含抗 組織胺及可體松之组入腩· 不之、、且口物，及(η)對經診斷已具有免疫炎症 失调或具有其發展風險之患者投藥該組合物之說明書。 本發明之—相關目的係提供一種套组，包括：⑴抗組 織胺；（η)可體松；及（iii) )對、、二β斷已具有免疫炎症失調 或，、有八發展風險之患者投筚 条通彳几、、且織私及該可體松之說 明書。 本發明之另一目的係提供一種醫藥組合物，其包括抗 =及、異丁斯特(lb，。該組合物可配方 樂用者’或全身性投藥用者。 本發明之另一目的孫担乂从 _ ^ ^ ”一種使患者減低前炎症細胞 激素为泌或產生之方法，苴係 自 田 者同¥投藥抗組織胺及 異丁斯特或兩者互相於14日 ,^ . ^ v 円以足以使患者減低前炎症 、、、田胞激素为泌或產生之總量投藥。 本發明之一相關目的伤趄I ^ ’、k仏一種用於治療經診斷已具 有免疫炎症失調或具有其發展 敬风陁之患者之方法，其係對 該患者同時投藥抗組織胺及異 /、』所特或兩者互相於1 4曰 内以足以使該患者減低前炎、戌 月j人症細胞激素分泌或產生之螝量 投藥。本發明之另一目的係揾仳絲大 玍之、、〜里 的係k供-種套組，包括 包含 抗組織胺及異丁斯特之組合物· 上口物，及（11)對經診斷已具有免疫

1084-6533-PF 7 200522932 火症失5周或具有其發展風險之患者投藥該組合物之說明 書。 •么月之才目關目的係提供-種套組，包括··⑴抗組 4月女，（11)異丁斯特，及㈣對經診斷已具有免疫炎症失 周或八有八么展風險之患者投藥該抗組織胺及該異丁斯 之說明書。 本么月之另一目的係提供一種醫藥組合物，其包括抗 組織胺及洛利普蘭⑽lpram)。該組合物可配方為局部投 藥用者，或全身性投藥用者。 :月之另-目的係提供一種使患者減低前炎症細胞 激”：：或產生之方法’其係對患者同時投藥抗組織胺及 洛利普蘭或兩者互相於〗4 ΡΪ & 相於14日内以足以使患者減低前炎症 細胞激素分泌或產生之總量投藥。 本發明之一相關目的係提供一種用於治療經診斷已呈 失調或具有其發展風險之患者之方法，其係對 該心者间％投藥抗組織胺及洛利普蘭或兩者互相於14日 ㈣Μ使m減低前炎症細胞激素分 投藥。本發明之另一目的係裎徂搞太 <〜里 ㈢的係挺供一種套組，包括 抗組織胺及洛利普籣 έ入 a 炎症失… (ii)對經診斷已具有免疫 堂： 、有其發展風險之患者投藥該組合物之說明 署。 本發明之-相關目的係提供一種套組，包 織胺；（ii)洛刺並誌.芬,···、 I 、、且 曰蘭，（111)對經診斷已具有免疫炎症失 調或具有其發展風險 *者 反人症失 展風險之心者&㈣抗㈣胺

1084-6533-PF 200522932 之說明書。 本！X月之S目的係提供一種醫藥組合物，卩包括抗 組織胺及四取代切并口密唆。較佳之四取代哺π定并㈣為 二°密達莫（dlpyrid_le)。該組合物可配方為局部投藥用 者，或全身性投藥用者。 本發明之另-目的係提供一種使患者減低前炎症細胞 激素分泌或產生之方法，其係對患者同時投藥抗組織胺及 四取代㈣并㈣（例如二，達莫）或兩者互相於14日内以 足以使患者減低前炎症細胞激素分泌或產生之總量投藥。 本發明之-相關目的係提供一種用於治療經診斷已具 有免疫炎症失調或具有其發展風險之患者之方法，1係對 該患者同時投藥抗組織胺及四取代㈣并哺咬（例Z哺 達莫）或兩者互相於14曰内以足匕” 乂古4虫 、 円以足以使該患者減低前炎症細 胞激素分泌或產生之總量投藥。 本發明之另一目的係提供一種套組，包括：⑴包含抗 組織胺及四取代㈣并切之組合物；及（Η)對經診斷已呈 有免疫炎症失調或具有其發展風險之患者投藥該 說明書。 本發明之一相關目的係提供_ 理貧、、且包括：⑴抗組 織胺；（11)四取代嘧啶并嘧啶；及⑴ I111)對經診斷已呈有免 疫炎症失調或具有其發展風險之患者投藥誃： 四取代嘧啶并嘧啶之說明書。 、几、0且、、·3、胺及該 本發明之另一目的係提供-種醫藥組合物，盆包括抗 組織胺及三環或四環抗憂鬱劑。較 、 <二被或四環抗憂鬱

1084-6533-PF 9 200522932 ==林（她yptlllne)、阿莫氧呼㈣及 :°人x: 另一具體例中’該抗咖不為度西平。 该組合物可配方為局部投荜 又条用者，或全身性投藥用者。 本發明之另一目的係提供一 、紗备八、，々立1 種使w者減低前炎症細胞 激素刀泌或產生之方法，i # - ⑨』百 /、糸對w者同4投藥抗組織胺及 二％或四壞抗憂鬱劑或兩者互 減低前炎症細胞激辛曰内以足以使患者 中，該抗組織胺不為度西 #八體例 劑不為度西平。 +而另-具體例中，該抗憂營 本發明之一相關目沾及# w Λ 的係棱权一種用於治療經診斷已且 有免疫炎症失調或具有其發展風險之患 二已/、 該患者同時投藥抗組織胺 / /、係對 ia^ 14 _ 我胺及二裱或四環抗憂鬱劑或兩者互 相於14日内以足以使 產生之總量投藥。-m細胞激素分泌或 而另-且〜k 〃體例中’該抗組織胺不為度西平， 而另〜體例中，該抗憂鬱劑不為度西平。 本發明之另-目的係提供一種套組 組織胺及三環或四璟浐真诞+ ^ (1)包a抗 呈有 、几支鬱诏之組合物，·及（ii)對經診斷已 具有免疫炎症失調或I古甘 夕1明堂 飞/、有其發展風險之患者投藥該組合物 之§兄月曰。-具體財，該抗組義 具體例中，該抗憂鬱劑不為度西平。 千而另 本發明之-相關目的係提供―種套組 織胺；⑼三環或四環 抗、，且 免疫炎症失調或具有其於/ (111)對經診斷已具有 /、X展風險之患者投藥該抗組織胺及

1084-6533-PF 10 200522932 該三環或四環抗憂鬱劑之說明書。 本發明之另一目的係提供一種醫藥組合物，其包括抗 組織胺及選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI)。較佳之抗組織胺為溴二苯氳胺 (bromoduphenhydramine)、克立咪唑（clemizole)、塞普西 他定（crypoheptadine)、地樂雷他定（desl〇ratadine)、樂雷他 定（loratadine)、硫乙畊馬來酸鹽（thiethylperazine 及普美沙哄（promethazine)，而較佳之SSRIs為帕洛西廷 (Par〇xetine)、氟西廷（flu〇xetine)、西拉林（seraHne)及西他 樂帕（citalopram)。該組合物可配方為局部投藥用者，或全 身性投藥用者。 本發明之另-目的係提供一種使患者減低前炎症細胞 激素分泌或產生之方法，其係對患者同時投藥抗組織胺及 SSRI或兩者互相於14日内以足以使患者減低前炎症細胞 激素分泌或產生之總量投藥。 本發明之-相關目的係提供一種用於治療經診斷已具 有免疫炎症失調或具有其發展風險之患者之方法，苴係對 該患者同時投藥抗組織胺及SSRI或兩者互相於Μ日、内以 :以使該患者減低前炎症細胞激素分泌或產生之總量投 藥。本發明之另-目的係提供一種套組，包括··⑴包含^ 組織胺及_之組合物；及⑻對經診斷已具有免疫炎症 失調或具有其發展風險之患者投藥該組合物之說明堂。

織胺本相關目的係提供—種套組，包括：⑴抗組 、輕，⑻⑽’·及㈣對經診斷已具有免疫炎症失調或 1084-6533-PF 200522932 具有其發展風險之患者投筚兮 仅条違抗組織胺及該SSEJ之說明 書。 本發明方法任一方法之且辦 <具體例中，該組合物係互相於 ίο日内、互相於5日内、 — 立相於24小時内、或甚至同時 3又樂。5亥組合物可依起配方為置一 ☆人 馮早一組合物，或可分開配方 及投藥。-種或兩種化合物可以低劑量、高劑i、或定義 於本文之劑量投藥。較佳係可對患者投藥其他化合物，例 如皮質類固醇一ti⑽terGld)、NSAID(非類固醇消炎藥）或 DMARD。本發明之合併療法牯 町像古符別有用於治療免疫炎症失 調，合併有其他抗細胞激素藥劑或對正性效果疾病之免疫 反應之調控藥劑，例如阻隔IL_6、IL_2、、il_u、 或™Fa(例如，依那西普㈣加⑽叫、因符利西美 (mfliximab)及亞得利木美（adelimumab))之作用之藥劑，及 影響細胞黏著之藥劑。此示例巾，合併療法減低作用於炎 症細胞激素剩餘部份之細胞激素、依那西普或因符利西美 之產生’提供加強性治療。 本發明之任一方法、組合物及套組中，該等化合物之 類似物皆可使用以替代該等化合物。抗組織胺及其他化合 物之類似物皆敘述於本文中。化合物（例如異丁斯特）之結 構類似物或化合物之分類（例如抗組織胺）不需具有與化人 物相同之活性或其相關之分類。因此，SSRI類似物^需^ 制血清素之再吸收。 可以本方法治療之免疫炎症係提供於本文中，且包括 類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、克羅氏症（Cr〇hn，s 1084-6533-PF 12 200522932 disease)、潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis)、氣喘（asthma)、 恢性阻塞肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風 濕性多肌痛（polymylagis rheumatica)、巨細胞性動脈炎 (giant cell arteritis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（at〇pic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（myasthenia gravis)、牛皮癬（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankyl〇sing spongdylitis)及牛皮癬性關節炎（pS〇rjatic arthritis)。 皮質類固醇」係指可衍生自膽固醇且以氫化之環戊 過氯菲壞系統為特徵之任何天然生成或人工合成荷爾蒙 (或代謝物、或合成中之中間體）。一般而言，天然生成之 皮質類固醇係由（adrenal c〇rtex)所產生。人工合成之皮質 類固醇可經鹵化。活性所需之官能基包括在Λ4之雙鍵、 酮及C20酮。皮質類固醇可具有糖化類固醇 (gl⑽_ic〇ld)及/或礦物 f 皮質明（minerai〇c〇rtic〇id)c 活 性。皮質類固醇之示例係敘述於本文中。 、「二環或四環抗憂鬱劑」係指具有式⑴、（11)、⑴D 或（IV)—者之化合物：

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X

(m)

X

X

(IV) 其中各個 X 分別為 Η、C卜 F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、 CH2CH3 或 OCH2CH3 ; Y 為 CH2、Ο、NH、S(O)0_2、（CH2)3、 (CH)2、CH20、CH2NH、CHN 或 CH2S ; Z 為 C 或 S ; A 為 包括具有3至6個竣原子之分歧或未分歧、飽和或不飽和 1084-6533-PF 14 200522932 煙鍊；各個 B 分別為 η、F、Br、j、CX3、CH2ch3、 ocx3 或 ocx2cx3 ;及 D 為 CH2、〇、丽、s(〇)G 2。較佳 具體例中’各個X分別為Η、Cl或F ; Y為（CH2)2 ; Z為c ; A為（CH2)3 ,及各個B分別為H、C1或F。 「抗組織胺」係指阻隔阻織胺作用之化合物。抗組織 胺之分類包括，但不限於，乙醇胺、乙二胺、苯噻 (Phen0thiazine)、烷胺、六氫吡、六氫吡啶。 SSRI」係指具有下述⑴至（iH)之化合物之該分類之 任何成員·（1)抑制來自中樞神經系統之血清素之再吸收， (11)具有10 nM或更低之抑制常數（Ki)，（iii)對血清素之選 擇I*生相對於對新腎上腺素（n〇repinephrine)之選擇性（亦 即，Ki(新腎上腺素）相對於Ki(血清素）之比例）大於1〇〇。 典型地’ SSRI作為抗憂鬱劑時，係以每日大於〗〇毫克之 劑里投藥。使用於本發明之SSRI之示例為氟西廷 (fluoxetine)、氟威沙明（fluv〇xamine)、帕洛西廷 (P etine)西爾催林（sertraline)、西他洛帕（citalopram) 及凡拉法辛（venlafaxine)。

非類固醇免疫親和素（immun〇philin)依賴型免疫抑制 dJ」或「NsIDI」係指減低前炎症細胞激素產生或分泌，結 合免疫親和素’或引起前炎症反應之向下調控之任何非類 -享条d NsIDIs包括與調節神經鱗酸酶（caicineurin)抑制 例如環孢靈（cyclosporine)、他可利莫斯（tarcrolimus)、 子囊徽素（ascomycin)、皮美可利莫斯（pimecr〇Hmus)、及其 他藥劑（胜肽、胜肽片段、化學改質胜肽或胜肽類似物）之 1084-6533-PF 15 200522932 抑制與調郎神經碟酸fe之構酸@母活性者。NsIDIs亦包括雷 帕被素（Rapamycin)及埃佛爾利莫斯，立與 FK506-結合蛋白質、FKBP-12且阻隔白血球及細胞激素之 抗體所引發之增生（proliferation)。 「低劑量」係指用於治療任何人類之疾病或狀況時， 至少較特定化合物之最低標準建議劑量少5 % (例如，至少 10%、20%、50%、1〇〇%、200%、或甚至 3〇〇%) 〇 「南劑里」係#曰用於治療任何人類之疾病或狀況時， 至少較特定化合物之最低標準建議劑量高5%(例如，至少 10%、20%、50%、100%、200%、或甚至 3〇〇%) 〇 「中度劑量」係指劑量介於低劑量及高劑量間。 「治療」係指投藥或處方醫藥組合物以用於免疫炎症 疾病之治療或預防。 「患者」係指任何動物（例如人類）。可使用本發明之 方法、組合物及套組治療之其他動物包括馬、狗、貓、豬、 山羊、I、虫圭、狼、天纟鼠、小鼠、渐蜴、蛇、綿羊、家 畜、魚及鳥。 及一般健康情況而有所改變。 及劑量療法。此外，有效量可 為安全且有效於治療具有免疫 「足量」係指化合物於本發明之組合中，為能於臨床 相關型式上治療或預防免疫炎症疾病所需之量。用於由免 疫炎症所引起或導致產生之狀況之治療方法之實施本發明 之活性化合物之足量，會依投藥型式、患者之年齡、體重、 最後，處方者會決定適合量 為本發明組合中之化合物量 炎症之患者之量，且在管制 1084-6533-PF 16 200522932 f局（例如美國食品及藥物管理局）所決定及核准之各藥劑 單獨之量巾。「免疫炎症失調」涵括多種狀況，包括自體 免疫疾病、增生性皮膚疾病及炎症皮膚病。免疫炎症失調 會導致健康組織因炎症過程而㈣，免疫系統無法調節及 不欲之細胞增生。免疫炎症失調之示例為痤瘡 vulgaris)、嚴重急性呼吸道症候群（acute respirat〇ry syndrome)、艾迪生氏病（Addison’s disease)、過敏性鼻炎 (allergic rhinitis)、過敏性眼内炎症疾病㈤…咖 intraocular inflammatory disease)、ANCA 相關性小血管血 ί k (ANCA-associates small-vessel vasculitis)、類風濕性 脊椎炎（ankylosing spondylitis)、關節炎（arthritis)、氣喘 (asthma)、動脈硬化（atherosclerosis)、異位性皮膚炎（at〇pic dermititis)、自體免疫性溶血性貧血（autoimmune hem〇lytic anemia)、自體免疫性肝炎（autoimmune hepatitis)、貝賽氏 症（Behcet’s disease)、貝爾氏麻痒（Bell，s palsy)、類天皰瘡 (bullous pemphigoid)、腦缺血（cerebral ischaemia)、可干氏 症（Cogan’s syndrome)、接觸皮膚炎（contact dermatitis)、 obstructive pulmonary disease 慢性阻塞性肺部疾病 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD)、克羅氏症 (Crohn’s disease)、庫辛式症（Cushing’s syndrome)、皮膚肌 炎（dermatomyositis)、糖尿病（diabetes mellitus)、圓型紅斑 性狼瘡（discoid lupus erythematosus)、嗜伊紅性肌膜炎 (eosinophilic fasciitis)、結節性紅斑（erythema nodosum)、 剝落性皮膚炎（exfoliative dermatitis)、纖維肌痛 17

1084-6533-PF 200522932 (fibromyalgia)、 局部性腎絲球硬化症 （focal glomerulosclerosis)、巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis)、 痛風（gout)、痛風性關節炎（g0Uty arthritis)、移植物對抗宿 主疾病（graft-versus-host disease)、手部濕療（hand eczema)、漢諾欽-施翁寧紫斑（Henoch-Schonlenin purpura)、姓娠皰療性（herpes gestationis)、多毛症 (hirsutism)、 特發性水蕨鞏膜炎 （idiopathic ceratoscleritis)、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis)、特發性血小板低下性紫斑（idiopathic thrombocytopenic purpura)、炎症腸道或胃腸道疾病 (inflammatory bowel or gastrointestinal disorders)、炎症皮 膚病（inflammatory dermatoses)、扁平苔蘚（lichen planus)、 狼瘡腎炎（lupus nephritis)、淋巴性支氣管炎（lymphomatous tracheobronchitis)、黃斑部水腫（macular edema)、多發性硬 化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（myasthenia gravis)、 肌炎（myositis)、骨性關節炎（osteoarthritis)、胰臟炎 (pancreatitis)、天瘡療症（pemphigoid gestationis)、尋常型 天皰瘡（pemphigus vulgaris)、結節性多動脈炎（p〇lyarteritis nodosa)、風濕性多肌痛症（polymyalgia rheumatica)、陰囊 瘙癢病（pruritus scroti)、炎症瘙癢（pruritis/inflammation)、 牛皮癖（psoriasis)、乾癖性關節炎（psoriatic arthritis)、類風 濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)、類肉瘤病（sarcoidosis)所引起之 玫瑰紅疹、硬皮病（scleroderma)所引起之玫瑰紅疹、急性 1084-6533-PF 18 200522932 發熱性嗜中性皮膚症（Sweet’s syndrome)所引起之玫瑰紅 療、全身性紅斑狼瘡（systematic lupus erythematosus)所引 起之玫瑰紅療、蓴麻疹（urticaria)所引起之玫魂紅療、帶 狀性相關疼痛（zoster-associated pain) 所引起之玫瑰紅 療、類肉瘤病（sarcoidsis)、硬皮病（scleroderma)、腎絲球硬 化症（segmental glomerulosclerosis)、敗血症休克症（septic shock syndrome)、肩肌腱炎或滑囊炎（shoulder tendonitis or bursitis)、修格蘭症候群（Sjogren’s syndrome)、斯迪爾氏疾 病（Still’s disease)、中風引發之腦細胞死亡（stroke-induced brain cell death)、急性發熱性嗜中性皮膚病（Sweet’s disease)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、 全身性硬化症（systemic sclerosis)、高安氏動脈炎 (Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎（temporal arteritis)、中毒 性表皮壞死松解症型藥療（toxic epidermal necrolysis)、肺 結核（tuberculosis)、第 1 型糖尿病（Type-1 diabetes)、潰瘍 性結腸炎（ulcerative colitis)、葡萄膜炎（uveitis)、血管炎 (vasculitis)及韋格納氏肉牙腫病 （wegener，s granulomatosis) 〇 免疫皮膚病，舉例而言，包括牛皮癣、急性發熱性嗜 中性皮膚症（acute febrile neutrophilic dermatosis)、濕療 (eczema)(例如乾燥性濕療（asteatotic eczema)、汗療 (dyshidrotic eczema)、水 掌跖性濕疹（vesicular palmoplantar eczema)) 陰莖頭炎局限性血漿細胞炎 (balanitis circumscripta plasmacellularis) 、 1084-6533-PF 19 200522932 (balanoposthritis)、貝赛氏症（Bechet’s disease)、環狀離心 性紅斑（erythema annulare centrifugum) ^持久性色素障礙 性紅斑(erythema dyschromicum perstans)、多形紅斑 (erythema multiforme)、環狀肉芽腫（granuloma annulare)、 扁平苔蘚（lichen planus)、萎縮性硬化性苔癬（Hchen sclerosus et atrophicus)、慢性單純苔癬·（lichen simplex chronicus)、小棘苔蘚（lichen spinulosus)、錢瞥濕療 (nummular dermatitis)、壞疽膿皮病（py〇denna gangrenosum)、類肉瘤病（sarc〇id〇sis)、角膜下膿皰病 (subcorneal pustular dermatosis)、蓴麻疹（urticaria)及暫時 性棘皮層〉谷解型皮膚病（transient acantholytic dermatosis)。 「增生性皮膚疾病」意指腫大或惡性疾病，其特徵在 於表皮或皮膚中加速地細胞分化。增生性皮膚病之示例為 牛皮癖、異位性皮膚炎、非特異性皮膚炎、主要刺激物接 觸皮膚炎、過敏性接觸皮膚炎、皮膚之基皮及鱗狀上皮細 胞癌（basal and squamous cell carcinomas)、層狀魚鱗癬 (lamellar ichthyosis)、表皮溶解性過度角化（epiderm〇lytic hyperkeratosis)、全惡性角化病（permalignant ^伽仏）、 ;座瘡（acne)及月曰漏性皮膚炎（seb〇rrheic dermatitis)。 將為熟悉此項技術者所讚賞的是特定的疾病、失調或 狀況可特徵化為增生性皮膚疾病及炎症皮膚病兩者。該等 疾病之例子為牛皮癖。 本t明化合物之一般處方中，取代基中具體形式之原 子數目-般為設定範圍’例如，含有i至7個原子之烷基

1084-6533-PF 20 200522932 μ 1於料制係意指包括特定詩 疋乾圍中之各原子整數之基團。舉例而言… 、特 原子之燒基包 基，舉例而言，包括由…個碳原子及 個雜原子。其它原子數目其 S夕 ^他屌于形式可為類似型式。 用於本文中之名詞「燒基」及字首「炫」係包括 及分歧鏈及環狀基，例如環烧基。環狀基可包括單環或多 %且較佳為具有3至6個環碳原子者。環狀基之示例包括 環丙基、環丁基、環戊基及環己基。肖C”貌基可取代或 未取，。例示取代基包括貌氧基、芳氧基、氫硫基、烧硫 基、芳硫基、齒化物、經基、氟烧基、全氟院基、胺基、 胺貌基、二取代胺基、四及胺基、㈣基、羧烧基及叛基。 C"烷基包括’但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、 環丙基、環丙基甲基、環丙基乙基、正丁基、異丁基、第 -丁基、第三丁基、環丁基、環丁基曱基、環丁基乙基、 正戊基、環戊基、環戊基f基、環戊基乙基、L甲基丁基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2_二甲基丙基、卜乙基丙基、 1，1-二甲基丙基、仏二甲基丙基、卜曱基戊基、2_甲基戊 基3_甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、丨，2_二甲 基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、2,3_二甲基丁 基、3,3_二甲基丁基、丨_乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三 甲基丙基、1，2,2-三甲基丙基、丨_乙基_丨_甲基丙基、卜乙基 -2-甲基丙基及環己基。 C2_7烯基」係指分歧或未分歧之含有一個或多個雙

1084-6533-PF 21 200522932 鍵且具有2至7個碳原子之烴基。C2_7烯基可視需要地包 括單環或多環，其中各環較佳為3至6員者。C2_7烯基可 取代或未取代。例示取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、 烧硫基、芳硫基、鹵化物、羥基、氟烷基、全氟烷基、胺 基、胺烷基、二取代胺基、四及胺基、羥烷基、羧烷基及 魏基。Cw烯基包括，但不限於，乙烯基、烯丙基、2_環丙 基-1-乙烯基、1-丙烯基、烯基、2-丁烯基、弘丁烯基、 2 -甲基-1-丙烯基、2·甲基丙烯基、卜戊稀基、戊烯基、 3_戊烯基、仁戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、 3-甲基-3-丁烯基、2_甲基丁烯基、2_甲基_2_ 丁烯基、 甲基-3-丁烯基、2_乙基_2•丙烯基、丨_甲基-^丁烯基、^甲 基-2-丁烯基、甲基_3_丁烯基、2_甲基·2_戊烯基、3_甲基 、戊烯基、4-甲基—2-戊烯基、甲基_3_戊烯基、3_甲基 、烯土 4甲基戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3 -甲基-4-戊 婦基、1，2-二甲基+丙烯基、I]•二甲基+丁烯基、1弘 4基-1-丁稀基、！，2二甲基^丁烯基、二甲基1丁 細基、2,3-二甲基·2•丁烯基、2,3·二甲基_3_丁焊基、 ^ 丁烯基、1，1_二甲基丁烯基及2,2_二甲基_3_丁 鍵且呈 、」係扣分歧或未分歧之含有一個或多個三 括;:有2至7個碳原子之烴基。c”炔基可視需 括早壤、雙環或三環，其中各環較佳為… =取代或未取代。例示取代基包括繼、、芳氧基2: 虱硫基、烷硫基、婪技甘 ^ 方&基、i化物、羥基、氟烷基、全氟

1084-6533-PF 22 200522932 烧基、胺基、胺；(：完基、二取代胺基、四及胺基、經烧基、 竣烧基及魏基。C2_7快基包括’但不限於，乙块基、丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊快基、 2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5 -己烯-1-基炔基、2-己快 基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基_2_丙炔基、 1-甲基-2-丁炔基、1-甲基_3_丁炔基、2_甲基_3_丁炔基、丨，2_ 一甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、甲基_2-戊炔 基、2-甲基-3-戊炔基、：[_甲基戊炔基、2_曱基戊炔基 及3 -曱基-4-戊快基。 h-6雜環基」係指安 員雙環雜環族環，其可為取代、部分取代或未取代(芳香 族）’且由2至6個碳原子及！、2、3或4個分別選自n、 ◦及j所成群組之雜原子所組成者，包括任何上述雜環縮 合至苯環之任何雙環基。該雜環基可取代或未取代。例亍 取代基包括燒氧基、芳氧基、氨硫基、院硫基、芳硫基:、 齒化物、羥基'氟烷基、全氟烷基、胺基、胺烷基、二取 代胺基、四級胺基、羥烷基、 长 子可視需要地經氧化。雜環 土 土 鼠及石瓜雜原 女疋％，例如，咪唑基環可連結於環 ::位置或氮原子。雜環之氮原子可視需要地經四: ^財雜環中3及㈣ 原衫互㈣鄰。雜環包括，但不限於， 該專雜 统之―：」2方基」係指具有由碳原子與π電子組成之 統之方香族基图（例如苯 成之％系 茨方基具有6至個碳原

1084-6533-PF 23 200522932 子。芳基可視需要地包括單環式、雙環式或三環式環，其 中各環較佳為5或6員。芳基可視需要取代或未取代。例 示取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫基、烷 硫基、芳硫基、i化物、氟烷基、羧基、羥烷基、羧烷基、 胺基、胺烷基、單取代胺基、二取代胺基及四級胺基。 「C7_M烷芳基」係指烷基經芳基取代（例如，苯甲基、 苯乙基或3,4-二氯苯乙基）而具有7至14個碳原子。 「C3_]G烷雜環基」係指烷基經具有7至14個碳原子及 一個或多個雜原子（例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、弘 四氫咲喃基甲基或2 -四氫咲喃基甲基）。 「Cu雜烷基」係指具有i至7個碳原子及工、23 或4個分別選自由N、〇、3及p所成群組之雜原子之分歧 或未分歧烷基、烯基或炔基。雜烷基包括，但不限於，三 級胺、二級胺、⑽、硫鱗、醯胺、硫酸胺、胺甲醯胺、硫 :甲醯胺、腙（hydraZ〇ne)、亞胺、磷酸二酯、磷酸醯胺、 I 胺及二硫酯。雜烷基可視需要地包括單環式、雙環式 或三環式環，其中各個環較佳為3至6員者。雜烷基可經 去=或未取代。例示取代基包括烷氧基、芳氧基、氫硫基、 烷硫基、芳硫基、鹵化物、羥基、氟烷基、全氟烷基、胺 基、胺烷基、二取代胺基、四級胺基、羥烷基、羧烷基及 羧基。 酿基」係指具有式R-C(O)之化學部份，其中r係選 自Cw烷基、C2 7烯基、C2 7快基、C2 6雜環基、芳基、 C7_14烧芳基、C3_1G烷雜環基或CN7雜烷基。

1084-6533-PF 24 200522932 ’、才曰式-OR之化學取代基 Cw烧基、C2-7烯其 ^ _ 土、炔基、C2_6雜環基、C6_l2芳基、 c7_14烷芳基、c3 岭故 「# ^ G燒雜環基或CN7雜烷基。 芳氧土」係指係指式-OR之化學取代基，其中R係 C6_12 芳基。 ^ & 「酸胺基」倍扣 、夺曰式-NRR’之化學取代基，其中蛋元梓為 醯胺鍵之部分（例如x (〇)_NRR’）且其中r及r，各自分別選 自Ci_7烧基、C27、说| ^ 坪基、C2·7块基、c2 6雜環基、C612芳基、 C7_14 烧芳基、C3 γ , 儿雜ί辰基及C!_7雜烷基，或-NRR，形成 如前述定義之c2 κj四 ^ -雜衣式裱，但含有至少一個氮原子，例 如’ 1 -六氩吼喷其 /1 or ^ 土、4_嗎啉基及尤其是疊氮雙環。 鹵化物」係指溴、氣、碘或氟。 氟烷基」係指烷基經以氟取代。 王氟烷基」係指烷基僅由碳及氟原子組成者。 「魏烧基」係；}：t 1女 栉♦曰具有式-(R)-C00H之化學部 R係選自Ch烷基、Γ 177 ，、丁 丞C2_7烯基、c27块基、c26雜環 芳基、c”4烧芳基、c3 i〇燒雜環基或c"雜燒基。 「經烧基」係指具有式傅QH之化學 係選自C"烷基、c，掄其 r 具甲八 匕2-7烯基、C2_7炔基、C2_6雜

芳基、c7."燒芳基、C3.d雜環基或c"雜燒基y 6-U 「烷硫基」係指式_SR之化學取代基，其 c"貌基、基、一块基U環基、c ^自

Cn4烷芳基、C3.10烷雜環基或ci7雜烷基。6 12方土 「芳硫基」係指式_SR之化學取代基，其 、T κ 係 C6-12

1084-6533-PF 25 200522932 芳基。 「四級胺基」係指式_(幻氺化，）（尺，，）化，，，）+之化學取代 基’其中R、R、R及R”，係各自分別為焼基、烯基、快基、 或芳基。R可為燒基連結四級胺基氮原子，作為取代基， 至其他部分。氮原子’ N ’係共價性連結至烧基及/或芳基 之4個碳原子，而在氮原子上產生正電。 有用於本發明之化合物包括敘述於本文中之化合物之 任何w藥上可接叉型式，包括其異構物例如消旋異構物及 對軍異構物、鹽類、酯類、酿胺類、硫驗類、溶劑合物及 多變形異構物（1)咖。响），及敘述於本文之化合物之消旋 混合物及純異構物。舉例而言，「菲所芬那定（fex〇fenadine)」 係指遊離鹼及其任何醫藥上可接受鹽（例如菲所芬那定鹽 酸鹽）。 本發明之其他目的及優點由後文之詳細說明及申請專 利範圍可更為顯明。 【實施方式】 本么月提供有用於免疫炎症失調之治療法。根據本發 明’任何前述狀況可藉由投藥抗組織胺或其類似物之有效 量而治療，無論單獨或與其他種或多種藥劑合併。 本發明之一具體例中，免疫炎症失調（例如炎症皮膚 病^生性皮膚疾病、器官移植排斥或移殖物抗宿主疾幻 之/口療係、以對需該治療之患者投藥抗組織胺（或其類似物） 及皮質類固醇而進行。 本發明之另_具體例中，免疫炎症失調之治療，係以

1084-6533-PF 26 200522932 對需該治療之患者投藥 環抗憂㈣而進行。 、“（或其類似物）及三環或四 本發明之再一具體例中， 少 ^ ^ 免^火症失調之治療，係以 對h叉則述任何狀況之患 、s摆祕A、主主 者技枭抗組織胺（或其類似物）及 k擇丨π素再吸收抑制劑而進行。 本發明之又一具體例中， 夕 充疫火症失調之治療，係以 對舄該治療之患者將二嘧達 >咕 違矣異丁斯特、洛利普蘭、或 该等化合物之類似物盘枋έ 4 η抗、、且、、哉私（或其類似物）結合投藥而 進行。 用於各種具體利之投藥途徑示例可包括，但不限於局 生*皮性、及全身性投藥(例如靜脈式、肌内式、皮下 式、吸入式、直腸式、口式、陰道式、腹膜間<、動脈式、 眼部或Π服投藥）。如詩本文，「全身性投藥」係指所有 非經皮膚途徑投藥，且特別排除局部式及穿皮式投藥。 任何前述療法皆可與有用於治療免疫炎症失調之習知 醫藥品一起投藥。 抗組織胺 抗組織胺為阻隔組織胺作用之化合物。抗組織胺之分 類包括：. (1)乙醇胺類（例如，溴二苯海拉明 (bromodiphenhydramine)、卡 比諾 沙 明 (carbinoxamine)、克立馬斯丁（cieniastine)、荼苯 海 明 （dimenhydrinate)、 二苯海 拉明 (diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline) 1084-6533-PF 27 200522932 及多西拉明（doxylamine)); (2) 乙二胺類（例如，苯尼拉明（pheniramine)、D比拉明 (pyrilamine)、曲 13比那明（tripeiennamine)及曲普立 定（triprolidine)); (3) 吩噻Π井類（例如，二乙啡（dieth azine)、普羅巴口井 (ethopropazine)、美地拉 D井（methdilazine)、普美沙 口井（promethazine)、硫乙哄（thiethylperazine)及甲脈 硫丙哄（trimeprazine)); (4) 烧類（例如’阿伐斯丁（acrivastine)、漠苯拉明 (brompheniramine) 、 氯 苯 拉 明 (chlorpheniramine) 、 、迪 斯 苯 拉 明 (desbromphenir amine) 、 得 氣苯 拉 明 (dex chlorpheniramine) 、 吡 咯布 他 明 (pyrrobutamine)及曲普 立定（triprolidine)) 5 (5) 六氫Π比畊類（例如，布可立畊（buclizine)、西替立 畊（cetirizine)、氯環立哄（chl〇rcycHzine)、環立哄 (cyclizine) 美克立哄（meclizine)及經 D井 (hydroxyzine))； (6) 六氫吡啶類（例如，阿斯咪唑（astemiz〇le)、阿札他 疋（azatadine)、塞普西他定（Cypr〇heptadine)、得樂 雷他定（desloratadine)、菲索那定（fex〇fenadine)、 樂雷他定（loratadine)、酮替芬（ket〇tifen)、奥洛他 定（olopatadine)、苯達明（phenindamine)及特芬那 定（terfenadine));

1084-6533-PF 28 200522932 (7)非典型抗組織胺類（例如，氮斯丁（azelastine)、左 卡巴斯丁（levocabastine)、美沙吡林（methapyrilene) 及苯托沙明（phenyltoxamine))。 本發明之方法、組合物及套組中，非鎮靜劑式及鎮靜 劑式兩種抗組織胺皆可使用。用於本發明之方法、組合物 及套組之較佳抗組織胺為非鎮靜劑式者，例如樂雷他定及 得樂雷他定。鎮靜劑式抗組織胺亦可用於本發明之方法、 組合物及套組中。用於本發明之方法、組合物及套組中之 較佳鎮靜劑式抗組織胺為阿札他丁、溴二苯海拉明、克立 咪唑（cleminzole)、多西拉明、普美沙啡（pr〇methazine)、吡 立拉明（pyrilamine)、硫乙畊及曲吡那明。 適合用於本發明之方法及組合物之其他抗組織胺為阿 伐斯丁、阿斯坦（ahistan)、安他唑（antaz〇le)、阿斯味唾 (astemizole)、氮斯丁（azelastine)(例如氮斯丁鹽酸鹽）、巴 米品（bamipine)、必波斯丁（bepotastine)、必他那奥丁 (bietanautine)、溴苯拉明（brompheniramine)(例如溴苯拉明 馬來酸鹽）、卡比諾沙明（carbinoxamine)(例如卡比諾沙明馬 來酸鹽）、西替立哄（certirizine)(西替立定鹽酸鹽）、西托屋 (cetoxime)、氯環立哄（chlor〇cyclizine)、氯吼 月 (chloropyramine)、氯吼林（chl〇r〇then)、氯苯沙明 (chlorophenoxamine)、辛那立畊（cinnerizine)、克立馬斯丁 (clemastine)(例如克立馬斯丁富馬酸鹽）、氯苯西泮 (clobenzepam)、氯苯托品（cl〇beztr〇pine)、氣西尼啡 (clocinizine)、環立哄（cyclizine)(例如環立啡鹽酸鹽、環立 1084-6533-PF 29 •200522932 畊乳酸鹽）、地托品（deptropine)、得氯菲尼拉明 (dexchlorphrniramine) ^氯菲尼拉明馬來酸鹽 (dexchlorpheniramine maleate)、二苯 吡拉林 (diphenylpyraline)、多塞平（doxepin)、依巴斯丁（ebastine)、 恩布拉明（embramine)(恩布拉明二富馬酸鹽）、恩美達斯丁 (emedastine)、埃平那斯丁（epinastine)、恩替美馬畊鹽酸鹽 (etymemazine hydrochloride)、菲索芬那定（fexofenadine)(例 如菲索那定鹽酸鹽）、組織吡咯啶（histapyrrodine)、羥哄 (hydroxyzine)(例如羥哄鹽酸鹽、羥哄帕莫酸鹽 (hydroxyzinepamoate))、易普美塞畊（isopromethazine)、易 西潘地（isothipendyl)、左卡巴斯丁 〇evocabastine)(立如左 卡巴斯丁鹽酸鹽）、美布氫立（mebhydroline)、美奎他哄 (mequitazine)、美沙夫林（methafurylene)、美沙 D比林 (methapyrilene)、美托昂（metron)、咪若拉斯丁 (mizolastine)、奥洛他定（〇i〇patadine)(例如奥洛他定鹽酸 鹽）、奥非那林（orphenadrine)、苯因達明（phenindamine)(例 如本因達明酒石酸鹽）、苯因拉明（pheniramine)、苯托沙明 (phenyltoloxamine)、 對-曱 基二苯海拉明 (p-methyldiphenhydramine)、D比口各布他明（pyrrobutamine)、 西他斯丁（setastine)、他拉斯丁（taiastine)、特芬那定 (terfenadine)、塞尼地明（thenyldiamine)、塞畊那敏 (thiazinamium)(例如塞哄那敏甲基磺酸鹽）、松及拉明鹽酸 鹽（thonzylamine hydrochloride)、托普帕明（tolpropamine)、 曲普立定（triprolidine)及曲托瓜恩（tritoqualne)。 1084-6533-PF 30 200522932 抗組織胺之結構性類似物亦可使用於本發明。抗組織 胺之類似物包括’但不限於1 〇_六氫吡畊基丙基啡噻哄 (Phen〇thiazine)、4-(3_(2'氣啡噻畊-10-基）丙基）-1-六氫吡哄 乙醇二鹽酸鹽、1-(10-(3-(4-甲基六氫吡畊基;)丙基）·1〇Η_ 啡噻哄-2-基）-(9CI) 1-丙酮、％曱氧基塞普西他定、1〇，u_ 二氫-5-(3-(4-乙氧基羰基_4_苯基-N-六氫吡啶基）伸丙 基）·5Η- 一本并（a.d)環庚烯、乙酿丙哄（acepr〇metazjne)、阿 卡托苯畊（actophenazine)、阿立馬畊（aiimemazin)、胺丙哄 (aminopromazine)、本并口米。坐（benzimidazole)、布他皮拉哄 (butaperazine)、卡芬明：（carfenazine)、氯芬沙哄 (chlorfenethazine) 氣咪唾（chlomidazole)、辛普拉唾 (cinprazole)、去曱基拉斯提口米。坐（desmethylastemizole)、去 甲基西普西他定（desmethylcyprohetadine)、二乙哄 (diethazine)(例如二乙畊鹽酸鹽）、普羅巴畊 (ethopropazine)(例如普羅巴哄鹽酸鹽）、2-(對-溴苯基-(對-甲苯基）曱氧基）-Ν，Ν·二曱基-乙胺鹽酸鹽、n，N-二甲基 -2-(二曱基曱氧基）-乙胺甲基溴化物、EX-10-542A、芬塞畊 (fenethazine)、夫普拉唑（fnprazole)' 甲基 1 〇-(3-(4·甲基 _ 1-六氫吼哄基）丙基）啡嚷哄-2-基酮、雷瑞斯通（lerisetron)、 美瑞拉明（medrylamine)、美索立達哄（mesoridazine)、甲基 普馬哄（methylpromazine) 、 N-去甲基普馬哄 (N-desmethylpromethazine)、尼普拉。坐（nilprazole)、諾塞利 達哄（northioridazine)、培芬哄（perphenazine)(例如培芬畊 庚酸鹽（perphenazine enanthate))、1 〇-(3-二甲基胺基丙 1084-6533-PF 31 200522932 基）-2-甲基硫基啡噻畊、4-(二苯并（b，e)噻吩Η)-亞 基）·1_甲基-六氫吡啶鹽酸鹽、普氯培畊 (prochlorperazine)、普羅馬啡（pr〇mazine)、丙馬畊 (propiomazine)(例如丙馬哄鹽酸鹽）、洛托沙明 (rotoxamine)、魯帕他定（rupatadine)、Sch 37370、Sch434、 替卡斯提咪唑（tecastemizole)、塞哄那姆（thiazinanlium)、 石’il 普羅帕吉特（thiopropazate)、硫利達哄（thioridazine)、及 3-(10，11-二氫-5H-二苯并（a，d)環庚烯-5-亞基）-托品烷 (tropane) 〇 其他適合用於本發明之化合物為 AD-0261、 AHR-5333、阿立那斯丁（alinastine)、阿伐普羅u米口定 (arpromidine)、ATI-19000、必拉斯丁（bilastin)、Bron-12、 卡瑞巴斯丁（carebastine)、氯苯那明（chlophenamine)、氯夫 瑞那丁（chlofurenadine)、可辛姆（corsym)、DF-1 105501、 DF-11062、DF-1111301、EL-301、埃而般尼哄（e lb anizine)、 F-7946T、F-9505、HE-90481、HE-90512、西凡尼爾 (hivenyl)、HSR-609、依可替丁（icotidine)、KAA-276、 KY_234、拉米阿卡斯特（lamiakast)、LAS-36509、 LAS_36674、左西替哄（levocertirizine)、左普替林 (levoprotiline)、美托洛普拉麥得（metoclopramide)、 NIP-531 、諾必拉斯丁（noberastine)、奥沙托米得 (oxatomide)、PR-884A、奎蘇他哄（quisultazine)、洛卡斯丁 (rocastine)、西林洛替芬（selenotifen)、SK&F-94461、 SODAS-HC 、他高立畊（tagorizine) 、 TAK-427 、 1084-6533-PF 32 200522932 (temelastine)、UCB-34742、UCB-35440、VUF-8707、

Wy-4905 1 及 ZCR-2060。 河適用於本發明之其他化合物係敘述於美國專利第 3,956,296 號、第 4,254，129 號、第 4,254，130 號、第 4,282,833 號、第 4,283,408 號、第 4,362,736 號、第 4,394,508 號、 第 4,285,957 號、第 4,285,958 號、第 4,440,933 號、第 4,5 10,309 號、第 4,550，116 號、第 4,692,456 號、第 4,742，175 號、第 7,833，138 號、第 4,908,372 號、第 5,204,249 號、 第 5,375,693 號、第 5,578,610 號、第 5,581，011 號、第 5,589,487 號、第 5,663,412 號、第 5,994,549 號、第 6,201，124 號及第6,458,958號。 標準建議劑量 數個示例抗組織胺之標準建議劑量示於表1。其他標 準劑量亦提供於例如診斷及治療之默克手冊（Merck Manual of Diagnosis & Therapy; 17th Ed. MH Beers et al.? Merck & Co.)及醫師書桌參考資料 2003(Physician’s Desk Reference 2003; 57th Ed. Medical Economics Staff et al.? Medical Economics Co·，2002)。 表1 化合物 標準劑量 得樂雷他定 5晕克/每曰一次 硫乙畊 10亳克/每曰1至3次 溴二苯海拉明 12.5至25毫克/每4至6小時 普美沙哄 25亳克/每日二次 塞普西他定 12至16毫克/每曰 樂雷他定 10亳克/每日一次 克立咪唑 10亳克以IV或IM給藥 1084-6533-PF 33 200522932 阿札他丁 1至2毫克/每日二次 西替立畊 5至10毫克/每曰一次 氯苯拉明 2毫克/每6小時或 4毫克/每6小時 荼苯海明 50至100毫克/每4至6小時 二苯海拉明 25毫克/每4至6小時或 38毫克/每4至6小時* 菲索那定 60毫克/每日二次或 180宅克/每曰一次 美克立畊 25至100毫克/每曰 吡拉明 30毫克/每6小時 曲吡那明 25至50¾克/每4至6小時或1Q0毫 克/每曰二次 (延長釋放）* 需要時，本發明之方法中可投藥一種或多種皮質類固 醇（corticosteroid)或與抗組織胺或其類似物一起配方於本 可艎松 發明之組合物中。我們的數據顯示多種抗組織胺與多種皮 質類固醇合併可較任一藥劑單獨更有效的於體外抑制TNF α。因此，較抗組織胺患皮質類固醇單獨使用，該組合可 更有效於治療免疫炎症疾病，特別是經由TNF α濃度調控 者。適合之皮質類固醇包括11-α，17-α，21-三羥基孕甾-4--3,20- 一 _(ll-a，17- a，21-trihydroxypregen-4-ene-3,20-dione)、11_ 万α，17,21_ 四羥基孕留-4-烯-3,20-二 酮、11-/5，16-α，17,21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮、 11-々，17-α 21-三羥基- 6-α-曱基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11-去氫皮質類固醇、11-去氧可體松、11-羥基-1,4-雄二烯 -3，17-:_(ll-hydroxy-l，4-androstadiene-3，17-dione)、ll- 1084-6533-PF 34 .200522932 睪丸硬甾酮（1 1 -ketotestosterone)、1 4 -經基雄-4 -稀-3，6,1 7-三酮、15，17-二輕基黃體素（15，17-(1;1]1；7(11>〇\}^卩!*〇363161*〇116)、 16-甲基鼠化可體松、17,21-二經基-16-α -甲基孕甾烧 -1，4,9(11)-三烯-3,20-二酮、17-〇:-羥基孕留-4-烯-3520-二 酮、17-α -輕基孕留稀醇酮（17-α -hydroxypregnolone)、17-經基 _16-/S-曱基-5-/5-孕留-9(11) -稀-3,20-二酮、17 -經基 -4,6,8(14)-孕甾三烯-3,20-二酮、17-羥基孕错-4,9(11)-二烯 -3,20-二酮、18-羥基皮質類固醇、18-羥基可體松、18-氧基 皮質醇 （18-oxoxotrisol) 、 21-去氧基駿固酮 (21-deoxyaldosterone)、21-去氧基可體松、2-去氧基蛻皮素 (2-deoxyecdysone)、2·甲基可體松、3-去氫蜆皮素、心孕甾 細-17-α，20-/3，21-三醇-3,11-二 _、6,17,20 -三輕基孕甾-4-烯-3-酮、6- α -羥基皮質醇、6- α -氟去氫可體醇 (fluoroprednisolone)、6-α -甲基去氫可體醇、6-α -甲基去 氫可體醇21-乙酸酯、6-α -曱基去氫可體醇21-氮琥珀酸酯 鈉鹽、6-/3-羥基皮質醇、6-α:，9-α-二氟去氫可體醇21-乙 酸酯1 7- 丁酸酯、6-羥基皮質類固醇、6-羥基地塞美松 (6-hydroxydexamethasone)、6-經基去氫可體醇、9 -氟皮質 醇、阿氯米松二丙酸酯（alclometasone dipropionate)、酸:固 酮（aldosterone)、阿爾孕酮（algestone)、阿爾發皮質 (alphaderm)、阿瑪地顧I (amadinone)、阿瑪諾西地 (amcinocide)、阿那孕 _ (anagestone)、雄二酮 (androstenedione)、阿奈可他乙酸酉旨（anecortave acetate)、 倍氯美松（beclomethasone)、倍氯美松二丙酸酯、倍氯美松 1084-6533-PF 35 200522932 '一丙酸醋單水合物、倍他美松 1 7-戊酸S旨（betamethasone 17-valerate)、倍他美松乙酸酯鈉鹽、倍他美松磷酸酯鈉鹽、 倍他美松戊酸酯 '伯拉睪酮（bolasterone)、布地耐得 (budesonide)、卡魯睪酮（caiusterone)、氣地孕酮 (chlormadinone)、氯潑尼松（chloroprednisone)、氯潑尼松 乙酸酯、膽固醇（cholesterol)、可洛倍他索（clob eta sol)、可 洛倍他索丙酸酯、可洛倍他松（clobetasone)、氯可隆 (clocortolone)、氣可隆三曱基乙酸酯、氯孕酮（ci〇gest〇ne)、 氣潑尼醇（cloprednol)、皮質類固醇（corticosterone)、皮質 醇、皮質醇乙酸酯、皮質醇丁酸酯、皮質醇環戊丙酸酯 (cotisol cypionate)、皮質醇辛酸酯、皮質醇磷酸酯鈉鹽、 皮質醇琥珀酸酯鈉鹽、皮質醇戊酸酯、可體松（cortisone)、 可體松乙酸酯（cortisone acetate)、可托多松（cortodoxone)、 達吐洛隆（daturaolone)、地夫可特（deflazacort)、2 1 -去氧皮 質 醇 （21-deoxycortisol)、 去氫表雄酯酮 (dehydroepiandrosterone)、地馬孕酮（delmadinone)、去氧皮 質酮（deoxycortisterone)、地普洛酮（deprodone)、地西隆 (descinolone)、地耐得（desonide)、地索西美松 (desoximethasone)、地塞芬（dexafen)、地塞美松 (dexamethasone)、地塞美松 2 1 -乙酸 g旨（dexamethasone 21-acetate)、地塞美松乙酸酯、地塞美松磷酸酯鈉、二氯松 (dichlorisone)、二氟松（diflorasone)、二氟松二乙酸酯 (diflorasone diacetate)、二氟托隆（diflucortolone)、二氫一 雷曲辛 a(dihydroelatericin a)、多潑尼酉旨（domoprednate)、 1084-6533-PF 36 200522932 多倍他索（doxibetasol)、虫兌皮素（ecdysterone)、恩甲每松 (endrysone)、恩諾隆（enoxolone)、氟西隆（flucinolone)、夫 左可體松（fludrocortisone)、夫左可體松乙酸酯、氟孕酮 (flugestone)、氟美塞松（flumethasone)、氟美塞松三甲基乙 酸酯（flumethasone pivalate)、氣莫夫耐（flumovonide)、氟 尼縮松（flunisolide)、氟西諾隆（fluocinolone)、氟西諾隆乙 酸S旨、氟西耐得（flucinoide)、9-敦可體松、氟可托隆 (fluocortolone) 、 氟經 雄稀 二酉同 (flurohydroxyandrostenedione) 、 氟 美松隆 (flurometholone)、氟美松隆乙酸酯、氟輕甲基睪丸酮 (fluoxymesterone)、氟潑尼定（fluprednidene)、氣去氫可體 醇（fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、氟替卡松 (fluticasone)、氟替卡松乙酸酯、氟米泊隆（formebolone)、 (formestane)、氟莫可酸（formocortal)、孕諾酮 (gestonorone)、糖皮質醇（glyderinine)、哈希耐得 (halcinonide)、海卡諾西德（hycanoside)、鹵美他松 (halometasone)、鹵潑尼松（halopredone)、i 黃體素 (haloprogesterone)、氫化可體松環戊丙酸酯（hydrocortisone cypionate)、氫化可體松（hydrocortisone)、氫化可體松 21-丁酸醋、氫化可體松乙丙酸g旨（hydrocortisone aceponate)、 氫化可體松乙酸酯、氫化可體松丁酸氫化酯（hydrocortisone buteprate)、氫化可體松丁酸酯、氫化可體松環戊丙酸酯、 氫化可體松半琥珀酸酯、氫化可體松普洛布酸酯 (hydrocortisone probutate)、氫化可體松磷酸酯鈉鹽、氳化 1084-6533-PF 37 200522932 可體松琥珀酸酯鈉鹽、氫化可體松戊酸酯、羥基黃體素 (hydroxyprogesterone)、牛膝甾酉同（inokosterone)、異氟潑尼 龍（isoflupredone)、異氟潑尼龍乙酸酯、異潑尼定 (isoprednidene)、甲氯松（meclorisone)、甲可托隆 (mecortolon)、美曲孕酮（medrogestone)、甲經基黃體素 (medroxyprogestrone)、美地松（medysone)、甲地孕酮 (megestrol)、曱地孕酮乙酸g旨、美俞孕酮（melengestrol)、 甲潑尼松（meprednisone)、甲雄酯酉同（methandrostenolone)、 甲基去氫可體松（methylprednisolone)、甲基去氫可體松乙 丙酸酯（methylpredsolone aceponate)、甲基去氫可體松乙酸 酯、甲基去氫可體松半琥珀酸酯、甲基去氫可體松琥珀酸 酉旨納鹽、甲基睪酮（methyltestosterone)、美曲泊隆 (metribolone)、莫美他松（mometasone)、莫美他松糖酸醋、 莫美他松糖酸S旨單水合物、尼松（nisone)、諾莫孕醇 (nomogestrol)、諾及托美（norgestomet)、諾乙烯酉同 (norvinisterone)、經甲睪酮（oxymesterone)、帕拉米松乙酸 酉旨（paramethasone acetate)、松甾酮（ponasterone)、潑尼索 酉旨（prednisolamate)、去氫可體醇（prednisolone)、去氫可體 醇21-半琥珀酸酯、去氫可體醇乙酸酯、去氫可體醇法尼酸 (prednisolone farnesylate)、去氫可體醇半玻珀酸酯、去氫 可體醇_21-/3 -D-(葡萄糖酸酸）（glucuronide)、去氫可體醇曱 硫苯甲酸酯（prednisolone metasulphobenzoate)、去氫可體 醇填酸酯納鹽（prednisolone sodium phosphate)、去氫可體 醇斯替酸酯（prednisolone steaglate)、去氫可體醇替布酸酉旨 1084-6533-PF 38 * 200522932 (prednisolone tebutate)、去氫可體醇四氫苯甲酸 (prednisolone tetrahydrophthalate) λ 潑尼松（prednisone)、 普瑞尼瓦（prednival)、潑尼立定（prednylidene)、孕稀酮醇 (pregnenolone)、普西奈德（procinonide)、曲洛奈德 (tralonide)、黃體素（progesterone)、普洛美孕醇 (promegestrone)、漏蘆甾酮（rhapontisterone)、利美索龍 (rimexolone)、羅昔勃龍（roxibolone)、紅留酉同 (rubrosterone)、斯替左非林（stizophyllin)、替可地松 (tixocortol)、托普雄酯酮（topterone)、 曲安耐得 (triamcinolone)、曲安耐得醋酸（triamcinolone acetonide)、 曲安耐得醋酸 21-棕櫚酸酯（triamcinolone acetonide 21-palmitate)、曲安耐得二乙酸酯（triamcinolone diacetate)、曲安耐得六醋酸（triamcinolone hexaacetonide)、曲美孕酮（trimegest〇ne)、土 克甾酮 (turkesterone)及渥他寧（wortmannin)。 可體松脂標準劑量亦提供於例如診斷及治療之默克手

冊（Merck Manual of Diagnosis & Therapy; 17th Ed· MH

Beers et al·，Merck & Co.)及醫師書桌參考資料 2003(Physician?s Desk Reference 2003; 57th Ed. Medical Economics Staff et al.? Medical Economics Co.? 2002) 〇 異 丁斯特（Ibudilast) 本文之前已經敘述抗組織胺與異丁斯特合併於體外抑 制TNFa較該藥劑單獨使用更為有效。因此，抗組織胺或 抗組織胺類似物之合併對於治療免疫炎症疾病，較任一藥

1084-6533-PF 39 200522932 劑早獨使用—I 士 從用更為有效，特別是經由TNFa調控之疾病。 抗、、且織胺或抗組織胺類似物可與由式 丁斯特岑显丁此a 疋義之異 寸4兵丁斯特類似物一起投藥或配方，

C2·:炔基、c2_6雜環基、c6_i2芳基、c7,烷芳基、。3_1。烷 雜衣基及CN?雜烷基；I係選自H、鹵化物、烷氧基及 烷基；Xl 係選自 c=0、c=n-nh-r4、c=c(r5)-c(〇)_R6、 p H CH C(〇)-R6 及 c(〇H)_R7 ; 係選自 Η 及醯基；尺5 係選自Η、鹵化物及&烧基；&係選自〇η、院氧基及 醯胺基；及R3係選自H、、c"烷基、C27烯基、c"炔 基、c2-6雜環基、C6.i2芳基、C7—"燒芳基、C3i〇^雜環基 C"雜烧基式（V)化合物包括該等化合物經敘述於美國 ㈣第 3,85G，941 號、第 4，G97,483 號、第 4,578,392 號、 第 4,925,849 號、第 4,994,453 號及第 5,296,490 號。市售 了侍之式（V)化合物包括異丁斯特及kc_ 764。 用於支氣官氣喘治療之標準建議劑量典型為丨〇毫克 異丁斯特每日一次’而於腦血管失調之狀況，帛準建議劑 里為10¾克異丁斯特每日三次。

10B4-6533-PF 40 200522932

KC764(CAS

KC_764及其他式（V)化合物可使用 巧」便用敘述於吴國專利第 3,85 0,941 號、第 4,097,483 泸、筮 4 就弟 4,578,392 號、第 4,925,849 號、苐4,994,453號及第5 296490 人丄 ，yb，490唬之合成方法製備。 洛利普蘭（Rolipram) 本文之前已經敘述抗組織胺與洛利普蘭合併於體外抑 制TNFa較該藥劑單獨使用更為有效。因此，抗組織胺或 抗組織胺類似物與洛利普蘭之合併對於治療免疫炎症疾 病’較任-藥劑單獨使用更為有效，特別是經纟TNFa調 控之疾病。 本發明之一具體例中，抗組織胺或其類似物係與洛利 曰蘭（4-[3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基]_2_吡咯啶酮）或洛利 普蘭之類似物一起投藥或配方。洛利普蘭類似物敘述於美 國專利第4，193,926號之式（1)，該專利合併於此作為參考 文獻。 1084-6533-PF 41 200522932 四取代痛咬并喷咬 、，本文之前已經敘述抗組織胺與二吡達莫（dipyndam〇le) :併於體外抑制TNFa較該藥劑單獨使用更為有效。因此， 杬、、且、哉月女或抗組織胺類似物與四取代嘧啶并嘧啶 於治療免疫炎症疾病，較任一藥劑單獨使用更為有^汗對 別是經由TNFa調控之疾病。 >文’特 “明之-具體例中’抗組織胺或其類似 (叫之四取代”并㈣_起投藥或配方：、具有式

其中各個z及各個z，分別為N、〇、c 或

-L 當Ζ或Ζ，為〇或一Γ ，目,丨 ^ . 0 〇 、】P=1，荽 ζ 或 Ζ’為 ν、〜 ithkr卜、 1 或/ ，則P=2，而當Z或Z，為C則㈣彳 個I係分別為又、011^&3。式（I)中名 烷基（其中烷基具有丨 較佳1至5個石山/5 7、 2 0個 個蛟原子）、具有1至20個，較佳1 s

原子分歧或未分 I 5個石J 基。或者，當p>1，來自 義之雜琴 來自相同z或Z，之兩個 1」互相备

1084-6533-PF 42 200522932 一 （CY2)k-所示者（其中k為4至6之整數）。 各個 X 分別為 Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、（CY2)i_5〇y、 包括取代或未取代之結構cnYn_l(其中n=3至7)之環烷。各 一立:別為Η、F、c卜Br或I。一具體例中，各個z為相 同邛刀，各個Z’為相同部分，且Z及Z，為不同部分之。 本發明之方法及組合物之四取代嘧啶并嘧啶示例包括 ’6 一取代4,8、二苯甲基胺基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特別有用 之四取代°密唆并口密σ定包括二哺達莫（dipyridamole)(已知如 又^一乙醇胺基）_4,8_二六氳吡啶基嘧啶并（5,4_d)嘧 疋）莫吡達莫（mopidamole)、二嘧達莫單醋酸鷗、 NU3026(256-二 二甲 A i 3 Λ / 甘 孤 一 ^ ^ (一甲基]，3-一乳戊裱·4-基）_甲氧基-4,8- 一 _Ν_六氫吡啶基嘧啶并嘧啶）、nu3〇59(2,6_:_(2,弘二甲氧 基丙&基>4,8_二|六氯口比π定基㈣并。密旬、則嶋(w 二陳二(2_甲氧基)乙基μ，6·二_n_六氫 喷并 …。疋)。其他四取代嘧啶并嘧啶係經敘述於美國專利第 3,〇31，45G號’該專利合併於此作為參考文獻。 -唯達莫之標準建議劑量為每日3⑻至4 三環及四環抗憂鬱劑 本文之前已經敘述，抗組織胺與多 繫劑合併於體外㈣口NFa，較單：：=四^几憂 L ^ 仪平桌劑早獨使用更為有 效。因此’抗組織胺或抗組織胺類似物與三環及四環抗憂 鬱劑及其類似物之合併，較任一藥 市w早獨使用，更有效於 治療免疫炎症疾病，特別是經由TNF α調押者 、

1084-6533-PF 43 200522932 本發明之一具體例中，抗組織胺或其類似物係與三環或 四環抗憂營劑或其類似物一起投藥或配方。「三環或四環 抗憂鬱劑」係指具有式（I)、（Π)、（III)或（IV)之化合物：

Λ knB)2λ (iv)

X X 或其醫藥上可接受鹽、酯、醯胺或該其衍生物，其中各個 X 分別為 Η、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3 或 OCH2CH3 ; Y 為 ch2、〇、NH、S(0)〇-2、（CH2)3、（CH)2、 1084-6533-PF 44 200522932 CH2〇、CH2NH、CHN或CH2S ;Z為c或S;A為包括具 有3至6個碳之分歧或未分歧、飽和或不飽和烴鏈；各個 B 分別為 H、Cn、F、Br、I、CX3、CH2CH3、〇CX3 或 OCX2CX3; 及 D 為 CH2、〇、NH 或 S(0)〇_2。 較佳具體例中，各個X分別為H、C1或F; Y為（CH2)2; Z為C ; A為（CH2)3 ;及各個B分別為Η、Cl或F。 合適用於本發明之方法及組合物之三環或四環抗憂營 劑及其類似物包括10-(4-甲基六氫吡哄-1-基）吡啶并 (4,3-b)(l，4)苯并噻氮呼、11-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-5H-二 苯并（b，e)(l，4)二氮呼、5，10-二氫-7-氯-10-(2-(4-嗎啉基）乙 基）-11Η -二苯弁（b，e)(l，4)二氮呼-11-酮、2-(2-(7 -經基-4-二 苯并（b，f)(l，4)硫呼-11-基-1_六氫吡哄基）乙氧基）乙醇、2-氯-11-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-5H-二苯并（b，e)(l，4)二氮 呼、4_(11H-二苯（b，e)氮呼-6-基）六氫D比哄、8-氯-11-(4-甲 基-1-六氫吡畊基）-5H-二苯并（b，e)(l，4)二氮呼-2-醇、8-氯 -11-(4-曱基-1-六氫吡啡基）-5H-二苯并（b，e)(l，4)二氮呼單 鹽酸鹽、8-氯-2·甲氧基-11-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-5H-二苯 并（b，e)(l，4)二氮呼、2-丁 稀二醋（(Z)-2-butenedioate)、7-羥阿莫氧呼（7-hydroxyamoxapine)、8-羥阿莫氧呼、8-羥羅 氧呼（8-hydroxyloxapine)、阿地唑倫（Adinazolam)、阿米廷 (Amineptine)、阿米替林（amitriptyline)、阿米替林氧 (ami trip tyl inoxide) ^ 阿莫氧呼（amoxapine)、布替林 (butriptyline)、氣米帕明（clomipramine)、氯硫呼 (clothiapine)、氯雜呼（clozapine)、地美西替林 1084-6533-PF 45 200522932 (demexiptiline)、地西帕明（desipramine)、11-(4 -甲基-1-六 座^喵哄基）_ 一苯并（b，f)( 1，4)氧呼、：1 1 - (4-甲基-1 -六氳D比哄 基）-2-硝基-二苯并（b，f)(i，4)氧呼、2-氯-11-(4-甲基-1-六氫 吡畊基）-二苯并（b，f)(l，4)氧呼單鹽酸鹽、1 1-(4-甲基-1-六氫 11比哄基）-二苯并（b，f)(l，4)硫呼· 、二苯平（dibenzepin)、二甲 可林（dimetacrine)、度硫平（dothiepin)、度西平（doxepin)、 氟西啡（fluacizine)、氟培拉平（flUperlapine)、依米帕明 (imipramine)、依米帕明 N-氧化物（imipramine N-oxide)、 依普11弓丨口朵（iprindole)、洛非帕明（lofepramine)、洛沙平 (loxapine)、洛沙平鹽酸鹽（i〇xapine hydrochloride)、洛沙 平號 ίό 酸鹽（loxapine succinate)、馬普替林（maprotiline)、 美利曲辛（melitracen)、美他帕明（metapramine)、美替平 (metiapine)、美曲 D弓丨哚（metralindole)、米安色林 (mianserin)、米曲吲哚（mirtazapine)、8-氯-6-(4-甲基-1-六 氫吼哄基）-嗎啡曲σ定（morphanthridine)、N-乙醯基阿莫氧呼 (N-acetylamoxapine)、諾米芬辛（nomifensine)、諾氯米帕明 (norclomipramine)、諾氯氮呼（norcl〇zapine)、諾曲替林 (nortriptyline)、諾西替林（noxiptilin)、奥曲替林 (octriptyline)、奥匹帕莫（0pipram〇i)、奥沙普替林 (oxaprotiline)、培拉平（perlapine)、皮雜替林（piZ0tyiine)、 普洛皮雜平（propizepine)、普洛曲替林（protriptyline)、快 替平（quetiapine)、快努帕明（quinupramine)、坦恩廷 (tianeptine)、托莫沙廷（tomoxetine)及曲米帕明 (trimipramine)。其他者係經敘述於美國專利第 4,9335438 1084-6533-PF 46 200522932 號及第4,931，435號。 化合物 標準劑量 阿莫氧呼 每曰200至300毫克 諾曲替林 每曰75至150毫克 地西帕明 每曰100至200毫克 選擇性血清素再吸收抑制劑（Selective Serotonin Reuptake 數種三環抗憂鬱劑之標準建議劑量提供於下文。其他 標準劑量亦提供於例如診斷及治療之默克手冊（Merck Manual of Diagnosis & Therapy; 17th Ed. MH Beers et al.? Merck & Co.)及醫師書桌參考資料 2〇〇3(Physician’s Desk Reference 2003; 57th Ed· Medical Economics Staff et al·， Medical Economics Co.，2002) 〇

Inhibitors ; SSRI’s) 本文之前已經敘述，抗組織胺與多種SSRI，s合併於體 外抑制TNFa，較單一藥劑單獨使用更為有效。因此，抗 組織胺或抗組織胺類似物與SSRI，s或其類似物之合併，較 任一藥劑單獨使用，更有效於治療免疫炎症疾病，特別是 經由TNF 〇：調控者。 、本毛月之具體例中，抗組織胺或其類似物係與s sRI 或其類似物一起投藥或配方。適合之SSRIs及ssri類似物 包括1，2,3,4-四氫_N甲基·4_苯基_丨_萘胺鹽酸鹽、 四氫_N甲基_4-苯基-(E)-l-萘胺鹽酸鹽、N，N_二甲基苯 基苯二甲基苯胺鹽酸鹽、r♦(三氣甲基）苯土氧基）_ 苯丙胺鹽酸鹽、BP554、西他普蘭⑽alopram)、西他洛普

1084-6533-PF 47 200522932 蘭（xitalopram hydrobromide)、CP5326 1、二去甲西他洛普 蘭（didesmethylcitalopram)、依西他洛普蘭（escitalopram)、 依西他洛普蘭草酸鹽（escitalopram oxalate)、非莫西廷 (femoxetine)、氟西廷（fluoxetine)、氟西廷鹽酸鹽（fluoxetine hydrochloride)、氟戊沙明（fluvoxamine)、|L 戊沙明馬來酸 鹽（fluvoxamine maleate)、印達平（indalpine)、印得沙哄鹽 酸鹽（indeloxazine hydrochloride)、LU 19005、米那西普 (milnacipran)、 單去曱 基西他 洛普蘭 (monodesmethylcitalopram)、N-(3-氟丙基）普洛西廷 (N-(3-fluoropropyl)praoxetine)、諾氟西廷（norfluoxetine)、 〇-去甲基凡拉伐辛（O-desmethylvenlafaxine)、帕洛西廷 (paroxetine)、帕洛西廷鹽酸鹽（paroxetine hydrochloride)、 帕洛西廷馬來酸鹽（paroxetine maleate)、昔爾催林 (sertraline)、昔爾催林鹽酸鹽（setraline hydr〇chl〇ride)、他 美催林鹽酸鹽（tametraline hydrochloride)、凡拉伐辛 (venlafaxine)、凡拉伐辛鹽酸鹽— hydrochloride)、WY 45818、WY 48,881 及吉美爾定 (zimeldine)。有用於本發明之方法及組合物之其他ssri會 SSRI類似物係經敘述於美國專利第3,912,743號、第 4,〇〇7，196 號、第 4，136，193 號、第 4,314,〇81 號及第 4,536,5 18 號’該等專利合併於此作為參考文獻。 示例SSRIs之標準建議劑量提供於下文。其他標準劑 量亦提供於例如診斷及治療之默克手冊仏舰i 〇f Diagnose & Therapy; 17^ Ed. MH Beers et al., Merck & Co )

1084-6533-PF 48 * 200522932 及醫師書桌參考資料 2003(Physician’s Desk Reference 2003; 57th Ed. Medical Economics Staff et al.5 Medical Economics Co.，2002) 0 化合物 標準劑量 氟西廷 每曰20至60毫克 昔爾催林 每曰50毫克 帕洛西廷 每曰20至30亳克 其他化合物 細胞激素分泌及產生之抑制與免疫炎症疾病之治療可 經由投藥而達成，該投藥除了一種或多種上述化合物之 外，另有一種或多種選自下列之化合物：甲胺嗓σ令 (methotrexate)、羥基氣（hydroxychloroquine)、柳氮續 d 比咬 (sulfasalazine)、他可利莫斯（tacrolimus)、西洛利莫斯 (sirolimus)、霉酚酸嗎啉乙酉旨（myCOphenolate mofetil)及 /或 甲基去氫可體醇（methyl prednisolone)。高增生皮膚疾病（例 如牛皮癣）傳統上係以局部藥劑包括煤篦麻油（c〇al tar)、約 泊三醇（calcipotriene)及/或皮質類固醇（corticoster〇ids)予 以治療。 非類固醇免疫親和素依賴型免疫抑制劑（N〇nster〇dial

Immunophilin-Dependent Immunosuppressants) 本文之刚已經敘述抗組織胺與多種非類固醇免疫親和 素依賴型免疫抑制劑（NsIDIs)合併對於體外抑制TNFa較 該等藥劑單獨使用更為有效。因此，抗組織胺或抗組織胺 類似物與非類固醇免疫親和素依賴型免疫抑制劑之合併對 1084-6533-PF 49 200522932 於治療免疫炎症疾病，較任— 別是經由™Fa調控之疾病。桌制早獨使用更為有效，特 -具體例中，該NsIDI為環 每日每公斤體重界於〇()5 $ ^ + Ρ〇ΓΠ^)，且以 % 〇·〇5至50耄克的劑量 每公斤體重界於0.1幻2毫克的劑量）。另例如母曰 NsIDI Μ ^ Γ /、體例中，該 々（Ta⑽llmus)，且以每日每公斤體會K 於〇._至20毫克的劑量 ：重界 0.01至0.2毫克的劑量)。又一…,：母公斤體重界於 4 )又具體例中，該Ν_為雷帕 概素（Rapamycin)，且以每日0·1至如毫克的劑量投筚（例 :母曰6宅克之單—劑量，接著為每曰2毫克之維持劑 1 )。再一具體例中，言亥NsIDI為耶威爾利目斯 (eVer〇limUS)，以每曰〇.75至8毫克的劑量投藥。又一具體 例中’該NsIDI為皮美可利莫斯（pimecr〇Um叫，且以每曰 界於0.1 S 200毫克的劑量投藥（例如對於治療一位性皮膚 炎以1%乳劑每日二次或乙每日6〇毫克治療牛皮癣)，或= NsIDI為鈣•結合胜肽以足以治療患者的劑量投藥。二種或 多種NsIDIs可同時投藥。 健康個體中’免疫系統使用細胞效用者（ceiiuiar effectors),例如B及τ細胞，以標的感染微生物（micr〇bes) 及異常細胞，而使正常細胞完整。個體具有自體免疫失調 或經移植器官時’經活化之T細胞傷害健康組織。鈣調節 神經磷酸酶（calcineurin)抑制劑（例如環孢靈、他可利莫 斯、皮美可利莫斯）及雷帕黴素會標的包括T細胞之多種免 疫調節細胞’而在器官移植及自體免疫失調時抑制免疫反 1084-6533-PF 50 •200522932 應 。 環孢靈（Cyclosporines) 環孢靈為真菌代謝物其包括作為免疫抑制劑之環狀募 胜肽類別。環孢靈A為由1 1個胺基酸所組成之疏水性環狀 多胜肽。其與細胞内受體環親素（CyCl〇philin)結合且形成複 合體。環孢靈/環親素複合體結合至且抑制鈣調節神經磷酸 酶，Ca2 + -Calmodulin依賴型絲胺酸-threonine特異性蛋白 質磷酸酶。鈣調節神經磷酸酶調控τ-細胞活所所需之传號 傳導狀況（reviewed in Schreiber et al·，Cell 70:365-368 1991)。環孢靈及其功能性及結構性類似物藉由抑制抗原追 k號傳導’而抑制T-細胞依賴型免疫反應。此項抑制減 低例如IL-2之前炎症細胞激素的表現。 許多不同之環孢靈（例如環孢靈A、B、C、D、E、F、 G、Η及I)係由真菌產生。環孢靈A為市售可得，商品名 為NEORAL(N〇rVatis)。環孢靈A結構及功能性類似物包括 具有一個或多個氟化胺基酸之環孢靈（例如敘述於美國專 利第5,227,467號）；具有改質胺基酸之環孢靈（例如敘述於 美國專利第5，122,511號及第4,79M23號）；及氛化環抱靈 例如ISAtx247(例如敘述於美國專利公開第2〇〇2〇132763 號）。其他環孢靈顗似物序數於美國專利第6,丨36,357號、 第4,384,996號、第5,284,826號及第5溯，’w號。^抱 靈類似物包括，但不限於，由 -SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)

CruZ寺人所揭不之D_sar( 、 All〇-Thr-2-Cs 、

Thr-2-Cs 及

Norvaline-2-Cs、D-Ala(3-乙酿胺基 1084-6533-PF 51 200522932 D-MeSer-3-Cs 、 D-Ser(0-CH2-CH2-0H)-8-Cs 及 D-Ser_8-Cs(Antimicrob· Agents Chemother. 44:143-149 2 000)。環孢靈j為高疏水性且容易於水存在下沉殿（例如與 體液接觸）。以改良之生體可用率配方環孢靈之方法提供於 美國專利第 4,388,307 號、第 6,468,968 號、第 5,051，402 唬、第 5,342,625 號、第 5,977,066 號及第 6,022,852 號。 環孢靈微乳化（microemulsion)組合物敘述於美國專利第 5,866，159 號、第 5,916,589 號、第 5,962,014 號、第 5,962,017 號、第 6,007,840 號及第 6,〇24,978 號。 裱孢靈可以靜脈式或口服式投藥，而已口服投藥較 佳。為克服環孢靈A之疏水性，靜脈式環孢靈A通常以於 乙醇-具氧乙基化篦麻油（ethanGl_p()ly()xyethyiatedcast〇r )載^ :提供，而投藥前必須稀釋。環孢靈A可以微乳 化於25毫克或！⑽毫古 克叙劑，或以母毫升100毫克口服溶 液（NEORAL)提供。 衣孢靈之患者劑量會根據該患者 變動，但若干標準建議劑量据…曰广…況" 者典型地接受π服環孢靈:、:進以官移植之1 於12及15毫克。而後劑量逐公斤體重' 曰每公斤體重7至12古Α漸母週5/0增加直到達到名 投藥較佳為每曰每公：之維持劑量。多數患者以靜脈# 症或潰癌性結腸炎之2重2至6毫克。經診斷為克_ 毫克之劑量投藥。經二二=每曰每公斤體重… 般以每曰每公斤體重2:、有王身性紅斑狼瘡之患者，一 .2至¢.0毫克之劑量投藥。建議之劑

1084-6533-PF 52 200522932 量時程示於表3。其他有用劑量包括每日每公斤體重〇·5至 5毫克二每日每公斤體重5至1()毫克、每日每公斤體重1〇 至15毫克、每日每公斤體重15至2〇毫克或每日每公斤體 重20至25笔克。通常環孢靈與例如糖皮質激素 (glucocorticoids)之免疫抑制劑合併投藥。 表3 化合物 CsA (NEORAL) 異位性皮膚炎 N/A 牛皮癬 每曰每 公斤體 重0.5至 4毫克 RA — 每曰每 公斤體 重0.5至 4亳克 .克羅氏症 每曰每 公斤體 重6至8 毫克 UC 每曰每 公斤體 重6至8 毫克（口 移植 每曰每 公斤體 重約7 至12毫 SLE 每日每 公斤體 重2.2至 6毫克 他可利莫斯 每日二次0.03 每曰每 每曰每 每曰每 每曰每 凡 每曰每 Ν/Α 至0.1%乳劑 公斤體 公斤體 公斤體 公斤體 公斤體 (30及60克小 重 0.05 重1至3 重0.1至 重0.1至 重0.1至 管） 至 1.15 毫克（口 0.2毫克 0.2毫克 0.2毫克 毫克 服） (口服） (口服） (口服） (口服） 皮美可利莫 每曰二次1% 每曰每 每曰每 每曰每 每曰每 每曰每 每曰每 斯 乳劑(15, 30 公斤體 公斤體 公斤體 公斤體 公斤體 公斤體 1〇〇克小管） 重40至 重40至 重80至 重 160 重40至 重40至 60毫克 60毫克 160毫克 至 240 120亳克 120毫克 (口服） (口服） (口服） 毫克（口 (口服） (口服） 服） 表註解 CsA=環孢靈A RA=類風濕性關節炎 UC=潰瘍性結腸炎 SLE =全身性紅斑狼瘡他可利莫斯（Tacrolimus) 他可利莫斯（FK506)為免疫抑制劑可標的T細胞細胞 間信號傳導途徑。他可利莫斯結合至結構與環親素無關之 細胞間蛋白質FK506結合蛋白質（FKBP-12)(Harding et al·， Nature 341:75 8-7601, 1989; Siekienka et al.? Nature 53

1084-6533-PF 200522932 341:755-757，1 989 及 Soltoff et al·，J. Biol. Chem. 267: 17472-17477, 1992)。該FKBP/FK506複合體結合至舞調節 神經磷酸酶且抑制鈣調節神經磷酸酶之磷酸酶活性。該抑 制預防活化T-細胞之核因子（nuclear factor)之去碟酸化及 核轉移（nuclear translocation)(NFAT)，為前炎症細胞激素 (例如IL-2 ’ τ -干擾素）及T細胞活化所需之啟動基因轉錄 之核成分。因此，他可利莫斯抑制T活化。他可利莫斯為 由鏈黴菌（Streptomyces tsukubaensis)所產生之大環内酉旨 (macrolide)抗生素。其抑制免疫系統且延長移植器官之存 活。目前可用者有口服及注射配方。他可利莫斯膠囊含有 〇·5毫克、1毫克或5毫克之無水他可利莫斯於明膠膠囊殼 中。注射配方含有5毫克之無水他可利莫斯於篦麻油及醇 中，其於注射前以〇·9〇/0氯化鈉或5%葡萄糖稀釋。雖以口 服投藥較佳，而無法服用膠囊之患者則接受注射他可利莫 斯。以連績式靜脈輸注時，起始劑量不應早於移植後6小 時投藥。 他可利莫斯及他可利莫斯類似物已由Tanaka等人

Am· Chem· Soc· 109:503 1，1987)及美國專利第 4,894,366 號 及第4,956,352號所敘述。FK，6相關化合物包括敘述於 吴國專利第 5,254,562 號之 FR_9〇〇52〇、FR-9〇〇523 及 FR侧525;敘述於美國專利第5,25M78、第⑶^们虎 ^第5,693,648號之〜芳基ϋ基、㈣基及CK炔基大 :内酉曰’敘述於美國專利第5,262,533號之胺I 〇_芳基大 環内酉旨；敘述於美國專利第5,284,84q號之残基大環内

1084-6533-PF 54 200522932 酉旨’·敘述於美國專利第5,208,241號之冰雜芳基、n、一 雜芳基、N-烯基雜芳基及N-炔基雜芳基大環内酯，·敘=二 美國專利第5,208,228號之胺基大環内酯及其衍生物；敘= 於美國專利第5,189,042號之氟大環内酯；敘述於美國專^ 第5，162,3 34號之〇_烷基、〇-烯基及〇-炔基大環内酯；敘 述於美國專利第5，143,918號之鹵大環内酯。 ’、 雖然建議劑量會根據該患者狀況而變動，但標準建二義 7量提供於下。典型地，經診斷為克羅氏症或潰瘍性結腠 炎之患者，以每日每公斤體重⑺丨至〇·2毫克之口服他可利 莫斯投藥。對於治療類風濕性關節炎之患者一般係接受每 =1至3毫克之口服他可利莫斯。治療牛皮癬係以每 公斤體重0.01至〇·15毫克口服他可利莫斯對患者投藥。異 位，皮膚炎可以具有0·03至〇·1%他可利莫斯之乳劑對受 影響區域每日施用二次。患者接口服他可利莫斯膠囊，一 般不早於移植後6小時接受第一劑量，或在靜脈他可利莫 斯輸注中斷8 i 12小時後。其它建議他可莫利斯劑量包 括每日每公斤體重0·005至0·01毫克、每日每公斤體重〇 〇1 至〇·〇3毫克、每曰每公斤體重0·03至〇.〇5毫克、每曰每 =斤體重0.05至0.07毫克、每日每公斤體重〇〇7至〇1〇 *克、每日每公斤體重〇·1〇至〇·25毫克或每日每公斤體重 0·25至〇·5毫克。 他可利莫斯廣泛地經代謝於混合功能氧化酶系統，特 別是經由Cyt0Chr0me Ρ-450系統。代謝之主要機制為去曱 基化及去氧化。雖然多種他可利莫斯代謝物似乎顯示免疫

1084-6533-PF 55 200522932 抑制生物活性，然而 利斯相同活性。 13-去f基代謝物經報導具有與他可莫 皮美可利莫斯（pimecr〇Hmus) 皮美可利莫斯為巨内酯子囊菌素(咖。卿㈣之认表 氯衍生物。皮美可利莫斯結構性及功能性類似物係敛述於、 利第6,384,〇73號。皮美可利莫斯特別有用於異位性 胃人之療《美可利莫斯目前有J %乳劑。皮美可利莫 斯之建議劑量時程示於表3。雖然建議劑量會根據該患者 狀況而變動，但若干標準建議劑量提供於下。用於牛皮癖 或類風濕性關節炎之治療可每日投藥4〇至6〇毫克口服皮 美可利莫斯。克羅氏症或潰癌性結腸炎之治療可每曰投藥 80至160毫克皮美可莫利斯。有器官移植之患者可每日投 藥160至240毫克皮美可莫利斯。經診斷為全申請紅斑狼 瘡之患者，，可每日投藥皮美可莫利斯4〇至12〇毫克。其他 有用之皮吳可利莫斯劑量包括每日每公斤體重〇.5至$毫 克、每日每公斤體重5至1G毫克、每日每公斤體重1()至 3〇毫克、每日每公斤體重4〇至8〇毫克、每日每公斤體重 80至120毫克或甚至每日每公斤體重12〇至2〇〇毫克。 雷帕黴素（Rapamycin) 雷帕黴素為鏈彳放菌（Streptomyces hygr〇sc〇picus)所產 生之環狀内I胃帕黴素為免疫抑制劑，其抑^ τ細胞活 化及增生。如同環孢靈及他可莫利冑，雷帕黴素與免疫親 合素（immun〇Philln)FKBIM2形成複合體，而雷帕黴素 -FKBP-12複合體不抑制鈣調節神經磷酸酶活性。雷帕黴素

1084-6533-PF 56 * 200522932 免疫親合素複合體結合智且永 ^ w 曰抑制雷帕黴素之哺乳動物激酶 才示的（mTOR)。mT〇R為細胞

,^ 已循王衣進展所需之激酶。mTOR 激酉母或性之抑制會組隔T细的、工^ 、舌化及前炎症細胞激素分 泌0 雷帕黴素結構性及功能祕 及力靶性類似物包括單-及二醯基化 雷帕黴素衍生物（美國專利第4 " 寻才4’316,8854號）；雷帕徽素水 洛性前藥（美國專利第4 6 5 0 8 m %, ’ ，803唬），羧酸酯（PCT公開第 WO92/05179);胺甲酸酯（美國衷 困專利弟5，1 18,678號），·醯胺 醋（美國專利第5，1 18,678號），·生物相（美國專利第 “(Μ’！號）；氟化醋（美國專利第5,ι〇〇,883號广·縮醛（美 國專利第號）；錢醋（美國專利第5，12〇,842 j)，·雙環衍生物（美國專利第5,12〇,725號）；雷帕徽素二 里體（吳國專利第5，12G,727號）；q_芳基、〇_垸基、〇_稀基 及〇-炔基衍生物（美國專利第5，1 18,678號）；氖化雷帕徽素 (吳國專利第5,258,389號)；其他雷帕黴素類似物敘述於美 國專利第5,202,332號及第5，169,851號。 RAPAMUNE液體含有每毫升】毫克雷帕徽素，其於投藥前 稀釋於水或柳橙果汁中。亦有含i或2毫克雷帕黴素之錠 劑。雷帕黴素較佳細儘速於移植後每日一次投藥。口服投 藥後其吸收快速且完全。典型地，雷帕黴素患者劑量會根 據患者狀況變動，但標準建議劑量提供於下文。雷帕黴^ 起始附載劑量4 6毫克。每日〇·5至2之後續維持劑量為 典型者。或者，可使用3毫克、5毫克、丨〇毫克、丨5毫克…、 雷帕黴素之口服投藥目前有液體及錠劑配方。

1084-6533-PF 57 200522932 克或毫克5之附載劑量，與每曰、i毫克、 二：克：7宅克或i〇毫克之維持劑量。患者體重低於4〇八、 :者，雷帕徽素劍量典型基於體表面積而調整，·一心 母曰每平方米3毫克之附载劑量及每曰每平方 用 維持劑量。 兄之 療法 之方法 斥或移 、本!X明所提供之用於抑制前炎症細胞激素分泌 為治療免疫炎症疾病、增生皮膚疾病、器官移植排 植物對抗宿主疾病之方法。 本發明之療》，係藉由單獨施用《與 提供於住家、S師診所、臨床：去而 不工请丨几之退院病人部門戈 醫院。該療法之歷時期間端視欲治療之疾病或失調之型 態、患者之年齡及狀況、該患者疾病之階段及型態、及患 者對療法之反應。此外，具有發展炎症暨病之高風險 者⑼如進行年齡相關之荷爾蒙轉換者），可接受療法以抑 制或延遲症狀之發病。 合併療法中，該合併之各成分之投藥劑量及頻率可分 別控制。舉例而言，一個成分可每日投藥三次，而第二成 份可每日投藥-次。合併療法可在斷續的循環（⑽韻“打 cycle)施用，包括休息期間使患者身體有機會由尚未發現之 副作用中恢復。該等成分亦可一起配方而使—次投藥遞送 兩成份。 化合物可以錠劑、膠囊、酏劑或漿劑之型式口服，或 以栓劑之型式直腸式投藥。化合物之經皮投藥之施用，較 1084-6533-PF 58 •200522932 佳係於例如以生理食 當化合物本身可溶性 解劑。 鹽水形式或以該化合物併入微脂體。 不足以溶解時，可適用例如乙醇之溶 醫藥組合物之配方 投藥之合適模式包括局部或穿皮、口服、直腸、靜脈、 肌内、皮下注射、吸入、陰道、腹膜間(intraperitoneal; IP)、 動脈間及眼内。本發明亦提供醫藥包裝之成分。兩種藥物 可一起或分開配方且為個別劑量。 該合併之各成分之投藥可以任何適合方法有效於治療 免疫炎症失調、增生皮心m移植排斥或移植物對 抗宿主疾病。化合物與合適載劑物質混合，且一般以組合 物總重之0· 1至95重量％。組合物可以何適用於口服、皮 下（例如靜脈、肌内、腹膜間）、直腸、穿皮、鼻、陰道、 吸入或眼内投藥。因此，組合物可為下列形式，例如錠劑、 膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、懸浮液、乳化液、溶液、包括 水合膠之膠劑、糊劑、膏劑、乳劑、膏劑（plaster)、灌劑、 傳遞工具、栓劑、灌腸劑、注射劑、輸注劑（implant)、喷 劑或霧劑。醫組合物可根據習知之醫藥實務而配方（參照 例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy， (20th ed.)ed· A.R· Gennaro，2000，Lippincott Williams &

Wilkins， Philadelphia, PA. and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan，1988-2002，Marcel Dekker，New York) 〇 本發明之醫藥組合物可配方為在投藥時實質地立即 1084-6533-PF 59 200522932 地或使用釋放控制配方在投藥後任何預定之時間期間釋 放活性成分。 於釋放控制配方之化合物之投藥係有用於當該化合物 具有⑴狹乍西療指數（therapeutic index)(例如血漿濃度的 差異會導致療效為小；一般而言，醫療指數，τι，係以致 死劑量中間值（LDS0)對於有效劑量中間值（ED5〇)之比例而 定義）’無論是單獨或合併投藥；（ii)在胃腸道有狹窄的吸 收窗；或（出）短的生物半衰期，因此每曰之經常用藥為維 持血漿濃度於醫療濃度所必需者。 '' 許多策略以確效能獲得釋放控制，其中釋放之速率超 過醫療化合物之代謝速率。舉例而言’釋放控制可藉由合 適的配方參數及成分之選擇而獲得，包括力如合適的釋: 控制之組合物及包覆。示例包括單一或多單位錠劑或膠囊 組合物、油溶液、懸浮液、乳劑、微膠囊、微球體、奈米 粉體、碎劑、及脂體。 /' 口服使用之配方包括含有活性成分與非毒性醫藥可招 受之賦形劑(excipient)混合之錠劑。該㈣ 稀釋劑或充填劑（例如蔗糖及山梨糖醇）、潤滑#月 … /月勤齊j 及抗黏著劑（例如硬酯酸鎂、硬酯酸辞、硬酯酸、氧 氫化植物油或滑石）。 、 兩成份可混合於錠劑或其他載劑，或可劃分。一 a 例中，第一化合物系韓於錠劑之内測， 灵^ 4 叩罘一化合物係 於外側，因此第二化合物之實質部分釋 /、 、示一化合物釋

1084-6533-PF 60 ♦200522932 放之前。 口服使用之配方亦能以可咀嚼錠劑、或硬明膠膠囊 (其中該活性成分係與惰性固體稀釋劑混合），或軟明膠膠 囊提供（其中該活性成分係與水或由介質混合）。 局部配方 為使組合物合適於局部使用，局部載劑含有由〇.丨％至 /〇(w/w)或更夕之彳几組織胺或類似物及/或其他藥劑，較佳 由〇·1%至10%(W/W)，更較佳由〇〇5%至4%(w/w)活性藥 劑。乳劑於需要使可以每日施用一至四次。 舉例而S ’去氫可體醇（prednis〇l〇ne)用於局部投藥， 局部載劑會含有由由Ο·〇1°/〇至5%(W/W)，較佳由0·01%至 (w/w)更較佳由0_ 1°/〇至1%(W/W)之去氫可體醇。 施用方法敘述於此，含有抗組織胺或抗組織胺類似 及或八他藥劑之局部载劑較佳係施用於接受者之不適 邛位。舉例而言，乳劑可施用於具有關節炎手指者之手部， ° P艮某了知用於欲治療結膜炎（uveitis)患者之眼部。 劑量 、由本^明之合併法之增強潛能應可瞭解，可使用該抗 曰j fe及/或其他藥劑之低劑量（如本文所定義者）。該等劑 1 Y依w者知健康及狀況變動。因此，可使用一種或兩種 =d之中度劑I或甚至高劑量。於合併法之各個藥物之投 藥可分別為每日_ 士& 々母曰一至四次持績一曰至一年，且可為患者之 、身 ^性、長時間投藥會於多個案例中指出。 其他應用

1084-6533-PF 61 200522932 本發明之組合物亦有用於作為篩選工具。本發明之單 一藥劑及組合物可應用於抗·增生性㈣ 機制分析，以測定其他組合或單一藥劑，是否與本發明之 組合物相同，有效於析抑制使用習知分析之前炎症^胞激 素（例如TNFct IL 2等）之增生，其特定而非限制性之例子 敘述於實施例處。舉例而言，候選化合物與抗組織胺（或抗 組織胺類似物）或本文所敛述之其他藥劑之化合物組合，施 用於經刺激PBMCs，在適#時間後，測定細胞之抗增生= 性、TNFa或其他前炎症細胞激素分泌之分析。比較組合物 彼此間，I组合物相對於單一藥劑之相關效果，而確 效化合物及組合物。此篩選方法可用於比較分析中 :藥劑之活性，或藥劑(新穎的或習知的)之組合物之相關 活性。 本發明之組合物有用於閣明涉及炎症或新穎標的之生 物途徑之機制資訊。兮 务冬_ 5亥寺育訊可導引用於抑制前炎症細胞 —'、刀必之新組合或單一藥劑（抗組織胺或伴隨化合物任 者：機制及/或結構類似物)之開發。此項技術中習知用 觸！^生物途之方法’可藉由將細胞與本發明化合物接 觸而引發吝斗乂* 條 或途徑網路。===激素之影響，而用以測定該途徑 X寺方法包括細胞與本發明化合物接觸後， 處理或陰性對照化合“ 該細胞之若干田胞組成之表現或減低表現者；或分析 合適的方 w、活性，例如酵素活性、養分攝取及增生。 、/可包括標準的生化技術、放射標記本發明化合

1084-6533-PF 62 •200522932 物（例如Mc或3h標記）及觀察化合物結合至蛋白質（例如一 膠片）、基因表現曲線圖。一旦經確定，化合物可使用於 活體模式以進一步驗證该工具或開發新的抗炎症藥劑。 實施例 下列實施例係用於說明本發明而非意為以任何方式偈 限本發明。 方法 TNF α分泌分析 試驗化合物組合物對TNFa分泌之效果係如丁述，於 乙酸肉豆佛波醇（phorbol 12-myrisute 13-acetate)刺激人類 白血球層（buffy coat)之白血球中分析。取自白血球層之人 類白血球於介質（RPMI; Gibco BRL，#1 1875-085)中稀釋 1:50，10%小牛血清（Gibco BRL，#25140-097)，2%青黴素 / 鏈黴素（Gibco BRL，#15140-122)，且將50微升之經稀釋白 血球細胞至於分析盤各孔中。添加藥物至指定濃度。於 37°C ' 5%C〇2潮濕培養箱中培養1 6至1 8小時後，將分析 盤離心、且將上清液轉移至經抗 TNF α抗體 (PharMingen，#551220)被覆之白色透明聚苯乙烯之384微 孔盤（Nalge Nunc, Maxisorb)中。2小時培養後，該盤以含 有 0.1%TWeen 20 之 PBS 清洗（Tecan Powerwasher 384)，且 與以生物素標記之抗· TNF α抗體（PharMingen，#554511)及 辣根過氧化酶（horseradish peroxidase; HRP)偶合至鏈霉親 和素（Streptavidin) (PharMingen，#13047E)再培養 1 小時。 HRP-螢光受質添加至各孔中，且使用分析盤螢光儀測定各 1084-6533-PF 63 200522932 孔之光強度。 IL-2分泌分析 試驗化合物組合物對IL-2分泌之效果係如下述，於乙 酸肉豆佛波醇（phorbol 12-myristate 13-acetate)刺激人類白 血球層（buffy coat)之白血球中分析。取自白血球層之人類 白血球於介質（RPMI; Gibco BRL，#1 1875-085)中稀釋 1:50，10%小牛血清（Gibco BRL，#25140-097)，2°/〇青徵素/ 鏈黴素（Gibco BRL，#15140-122)，且將50微升之經稀釋白 血球細胞至於分析盤各孔中。添加藥物至指定濃度。於 37°C、5%C〇2潮濕培養箱中培養16至18小時後，將分析 盤離心、且將上清液轉移至經抗IL_2抗體 (PharMingen，#55505 1)被覆之白色透明聚苯乙烯之384微 孔盤（Nalge Nunc，Maxisorb)中。2小時培養後，該盤以含 有 0.1%TWeen20 之 PBS 清洗（Tecan Powerwasher 384)，且 與以生物素標記之抗IL_2抗體（Endogen，M600B)及辣根過 氧化酶（horseradish peroxidase; HRP)偶合至鏈霉親和素 (Streptavidin)(PharMingen，#13047E)再培養 1 小時QHRp_ 螢光受質添加至各孔中，且使用分析盤螢光儀測定各孔之 光強度。 抑制百分比 各孔之抑制百分比（％1)係以下列公式計算： %1 =[(未處理微孔平均值-經處理微孔）/(未處理微孔平均 值）]X100 平均為處理微孔之值（未處理微孔平均值）係僅以載劑相同

1084-6533-PF 64 200522932 處理仰個微孔之算數平均。負向抑制值係將經處理微孔之 局部變異相較於未處理微孔而得之。 化合物之各種組合物減低丁心分泌之結果敛述於表 4至76,而化合物之各種組合物減低Μ分泌之結果敘述 於表77至112。單-化合物或#與另—化合物使用於組合 物之濃度改變之效果係示於各表。舉例而言，I 4示去氯 可體醇及得樂雷他定與去氫可體醇之組合物之濃度改變效 果。該結果與對照微孔比較。該等對照微孔以乙酸肉豆佛 波醇及離子黴素（i〇n〇mycin)刺激，而不接受得樂雷他定或 去氫可體醇。藥劑單獨及於組合物之效果係以⑽以分泌 之抑制百分比顯示。

1084-6533-PF 200522932 表4 去氫可體醇("Μ) 1 〇 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -6.2 1.4 4.2 13 20 26 30 35 37 0.25 -1.3 -0.14 4.7 16 19 24 31 32 38 0.51 -2.7 4.4 10 16 23 29 34 35 38 1 6.6 0.94 14 13 25 27 35 37 42 2 16 22 24 29 34 38 42 48 49 4.1 30 31 35 42 42 50 53 54 60 8.1 58 63 62 65 68 73 73 76 77 16 86 88 88 88 89 91 91 92 92 33 96 96 97 97 97 97 96 97 97 去氫可體醇(//Μ) (2¾)¾¾¾辦 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 7 14 8.5 14 18 17 24 29 40 0.2 6 14 16 15 18 25 33 33 39 0.41 3 13 11 15 16 19 24 29 40 0.82 6 12 9.4 11 24 23 26 31 39 1:6 17 12 16 16 15 27 34 35 41 3.3 21 20 26 26 25 32 40 47 45 6.5 35 37 34 38 40 45 46 52 59 13 55 54 55 57 55 65 63 63 70 26 77 78 77 80 76 81 81 81 86 66

1084-6533-PF 表5 表6 i$0s 去氫可體醇(“Μ) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -5 13 13 22 29 32 34 39 39 0.24 0 14 20 24 30 39 38 42 42 0.48 3 13 17 23 29 34 40 38 40 0.96 0 13 23 30 30 42 40 42 41 1.9 12 18 25 33 35 44 41 44 44 3.9 14 31 34 41 45 46 47 52 53 7.7 32 42 39 50 57 57 61 62 60 15 54 62 61 67 67 71 71 70 72 31 77 80 80 84 84 85 86 85 87 200522932 表7 去氫可體醇(媽 (STOiirz 潔 1 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0,5 1 0 -1.3 8.3 11 12 26 34 36 39 39 0.2 -4.9 9.3 13 15 25 30 38 38 42 039 0.79 10 16 17 25 31 38 37 37 0.78 0.21 7 4.5 21 31 32 38 38 37 1.6 5.3 13 9.5 19 26 25 32 34 36 3.1 8.7 18 18 27 31 30 36 31 40 6.3 21 29 31 34 39 41 47 43 53 13 52 67 71 72 74 80 76 78 78 25 93 94 91 89 90 95 91 88 94 67

1084-6533-PF 表8 去氫可體醇(副 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0,12 0.25 0-5 1 0 7.9 0.3 6.3 17 22 34 37 34 37 0.21 -0.64 6.6 5.9 17 24 30 31 34 40 0.43 -Ί -0.23 2.5 18 23 28 35 37 33 0.85 -3.4 2.7 6.1 21 33 33 36 40 36 1.7 -7 2.7 8.8 28 28 29 34 39 34 3.4 2.7 18 17 25 30 31 34 34 35 6.8 23 33 33 37 43 46 52 56 56 14 46 51 59 56 60 67 67 67 65 27 66 66 74 77 79 83 80 83 80 表9 去氫可體醇("M) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 2.3 -3.2 5.3 15 22 33 33 32 39 0.24 -3.5 3.2 8 25 23 30 35 34 38 0.49 -2.2 -4.2 -4.3 22 19 29 31 36 38 0.97 2 6.2 11 14 28 26 30 29 32 1.9 6.7 5 10 14 23 27 37 35 38 3.9 -3.8 18 19 20 21 36 35 36 40 7.8 15 35 29 41 45 45 46 48 48 16 42 46 55 54 59 67 65 65 62 31 67 78 72 78 80 82 84 85 82 * 200522932 表10

S 去氫可體醒 KuM) 1 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0J2 0.25 0·5 1 0 1 4 8.8 17 21 31 35 37 40 0.22 -6 5 11 16 25 28 33 38 36 0.43 -1 6 10 18 26 30 38 37 39 0.86 -3 4 11 21 28 32 36 36 36 1.7 0 3 13 24 28 34 34 35 34 3·5 3.2 6 17 22 28 36 35 33 38 6.9 1.4 22 23 31 39 42 47 44 45 14 30 32 33 46 46 54 56 57 54 28 44 56 54 56 62 6(5 65 70 68 表11 克立咪唑鹽酸鹽("Μ) CHTOiuifMs: 0 0.22 0.43 0.86 1,7 3.5 6.9 14 28 0 -3.901 1.183 -2.478 -4.702 -2.172 -0.0855 7.412 20 42.5 0.2 4.199 5.515 7.33 8.65 10.5 14.77 15.73 36,9 57.15 0,4 13.53 11.6 9.42 13.82 13.76 15.5 24.7 41.77 64.05 0·8 24.58 25.35 22.48 24.62 27.1 29.27 36,77 50.5 74.22 1.6 36.15 39.08 35.9 38.62 39.67 44.2 50.18 63.58 81,1 3.2 52.7 51.37 53.88 53,12 54.95 58.7 65.1 78.55 88.32 6.4 68.1 71.03 68.97 71.8 72.45 75 80.02 86.68 92.72 13 84.97 86.6 86.35 86.45 87.55 88.8 90.17 92.55 95.78 25 93.55 94.6 94.28 94.6 94.82 94.57 95.1 94.47 96.1

1084-6533-PF 68 * 200522932 表12 克立咪唑鹽酸鹽("Μ) §4)趣餡«#獅租

0 0.22 0.43 0.86 1.7 3.5 6.9 14 28 0 -10 -5.25 -9.6 -9.34 -11.89 -10.52 -10.84 8.955 28.9 0·26 -9.834 -0.255 -1.055 -10.03 -4.788 -9.77 -12.06 8.255 37.25 0.52 -15.8 -11.85 -1L75 -6.67 -7.776 -4.917 -1.5 15.2 38.05 1 2.735 2.925 2.72 6.05 3.015 10.52 8.445 24 44.3 2.1 8,32 14.7 15:9 12.】1 13.6 19.4 18.5 35,2 56.05 4.2 31.8 33.45 33.2 27.3 33.85 38.35 38.9 51.85 68.3 8.3 56.25 58.85 58.35 55.7 58.65 63.8 65.9 75.3 85.15 17 81.7 83.45 81.75 83.1 83.4 84.9 86.35 89,1 91.7 33 92,9 93,25 93.15 93.35 94.05 94.05 92.85 94.75 92J 表13 鼓咪唑鹽麵(//Μ) 0 0,22 0,43 0.86 1,7 3.5 6.9 14 28 0 -1.632 -0,9375 4.873 7.158 1.443 4.874 7.425 22.43 42.08 0-21 -2.35 1.458 6.04 9.973 10.33 5.633 10,09 22.08 48.2 0.42 2.99 2.115 2.633 1.712 2.245 0.2125 14.09 27.23 47.85 0.83 8.769 6.098 7.953 5.995 8.823 14.89 17.41 32.88 48.85 1J 16.92 18.6^ 21.18 19.4 26.62 20.15 29·27 38,22 59.4 3.3 29.48 34.7 36.77 37,62 37.48 45.85 47.6 59.43 74.58 6.7 60.7 59.52 61.85 62.37 62.83 65.2 69.97 78.7 85.62 13 80.05 82.95 84.95 82.15 82.55 85.18 86.55 89.07 91.83 27 92.45 94.47 92.75 92.78 93.1 90.83 92.85 91.25 90.97

1084-6533-PF 69 200522932 表14 普洛美沙肼鹽酸鹽(_ § S- 嫲 Μ 0 0.24 0,49 0.97 1.9 3.9 7.8 16 31 0 -3.368 0.615 -2.897 -7.145 3.18 8.702 丨 28.73 60,38 85.42 0.2 6.175 3.94 5.515 10.82 16.75 26.7 38.95 65.78 85.6 0.4 12.12 18.55 15.81 15,53 16.97 29.48 45.78 68.2 86.38 0,8 24.45 21.95 24.73 24.07 29 42.6 49.92 71,92 88.9 1.6 38.6 36.62 42.77 39.33 45.07 51,35 61.48 74.45 89.25 3.2 55,42 53,92 55.47 55.87 59.13 64.25 74.3 84,8 91.65 6.4 70.35 70.85 70.3 71.12 75.53 77.6 82.1 88.7 93.83 13 86.65 88.12 86.62 86J5 88,12 89,92 90.78 93.22 95.35 25 93.6 92.03 94.38 95.08 94.4 94.6 95.43 94.45 94,53

1084-6533-PF 表15 普洛美沙肼鹽酸鹽(/ζ Μ) 0 0.24 0.49 0.97 1,9 3.9 7,8 16 31 0 -0.83 6.99 -1.065 1.4 -4.025 11,41 34.3 65.3 87.05 0.23 -0.34 -3.88 0.34 1.34 3.415 8.742 29.15 64.65 88.6 0.45 -0.455 •4.165 -1.21 •0.565 1.02 8,39 34.2 61.95 87.7 0.9 -0.103 -1922 4.745 3.03 7.625 19.65 3115 64.45 88.2 1.8 4.115 4.49 3.09 1.85 9.195 13.94 33.5 60.75 88.3 3.6 1.71 2.92 6.862 9.465 5.375 21.4 34.75 65.75 88.15 7.2 -2.665 8.635 2.84 3.936 9.95 13.73 35.25 64.7 89.4 14 4.374 -3.7 0.4581 3.479 4.82 18.1 37.05 62.85 88.7 29 2.89 3.92 4.245 6.98 12.5 18 41.05 72.15 89.25 70 200522932 表16 普洛美沙肼鹽酸鹽(//Μ) 趣雜#雔租辘 0 0,24 0.49 0.97 1.9 3,9 7,8 16 31 0 -3.442 0.2725 -2.516 3.702 0.2475 9.043 27.43 51.42 81.08 0.26 0.3618 -0.2675 1.458 3.213 4.858 17.73 26,48 56.75 81.72 0,52 -2.663 1.221 4.287 4.685 6.002 13.67 31.67 56.15 81.08 1 7.095 7.633 8.24 7.537 15.35 24.55 36,42 59.28 82.78 2.1 16.73 20.15 21.35 25.95 23.93 32.58 45.88 62.92 82.85 4,2 34.4 36.5 36.3 35.85 42.5 50.75 57.92 71.42 86.25 8-3 60.67 60.9 65.15 62.92 66.65 68.35 73.65 82,57 90.45 17 83.2 84.5 84.9 83.88 85,5 86,9 87.15 88.83 91.88 33 92.33 93.1 92,8 91.55 92.02 91.92 92.33 91.07 91.03 表17 普洛美沙肼鹽酸鹽(媽 騸 I 〇 0.24 0.49 0.97 1.9 3,9 7.8 16 31 0 0.855 -6.695 -2.296 1.015 5.86 12,26 29.85 57.07 84.2 0.21 0,7025 0,3745 4.13 2.214 7.413 15.47 33.83 60.35 85.7 1 0.42 1.144 0.704 4.308 2.272 1.64 15.75 34.85 63.88 85.4 m 0,83 0.935 4.725 5.77 9.678 11.41 18.38 40.42 66.03 87.22 η 1 frr 1.7 15.7 20.02 23.1 23.05 . 25.42 33.35 48.12 67.22 87.72 Η Mr 3.3 34.68 35.88 35.6 39.12 39,58 50.33 60.33 78.4 90.62 6.7 60.55 63.97 63.3 65.15 67 69.15 75.9 86.38 92.62 13 85 87.7 87.12 86.87 87.85 89.5 90.65 93.5 95.75 27 95.88 95.65 96.2 96.75 96.65 96.3 96.58 96.1 96.03

1084-6533-PF 71 200522932 表18 帕洛西廷鹽酸鹽("Μ) 0 0,21 0,42 0,83 1,7 3.3 6.7 13 27 0 -9.3 -4.4 -8.4 -3.1 14 31 52 72 82 0.2 -7.1 -5.3 -5.6 1.8 13 41 51 68 64 0,39 -11 -7.1 -4 2.2 16 36 51 69 86 0.78 -9.7 -10 -9.4 2 8.8 34 53 74 79 1.6 -13 -9 -5.6 2.2 17 39 52 74 89 3.1 0.11 -2,5 2.1 9.6 23 36 55 75 80 6.3 18 6.7 18 24 37 47 67 80 78 13 50 58 62 56 70 73 69 86 59 25 76 75 78 81 86 87 74 82 78 表19 阿莫氧呼("Μ) 0 0.2 0.4 0.8 1.6 3.2 6.4 13 25 0 3.2 4.3 13 20 37 48 65 80 92 0.21 -2.3 12 12 21 32 48 65 80 64 0.43 -9.2 9.4 12 20 35 48 66 81 92 0.85 -4.9 3.7 18 17 33 49 66 80 92 1.7 1.7 11 17 20 37 44 68 82 91 3.4 13 12 20 28 40 55 69 81 91 6.8 24 28 34 38 50 63 74 84 93 14 43 51 53 58 70 74 82 88 95 27 69 72 75 76 84 85 90 92 95

1084-6533-PF 72 200522932 表20 阿莫氧呼(#M) 0 0.2 0,4 0,8 1.6 3.2 6.4 13 25 0 -4·6 3,5 9.8 17 24 45 68 85 94 0,24 2.6 2.8 7.4 22 33 50 67 83 66 0.48 -7.8 7.2 7.5 21 34 51 69 83 92 0.96 -1.6 3.9 11 23 34 53 69 84 94 1·9 1.5 12 17 25 41 56 72 86 93 3.9 13 20 29 34 43 62 76 86 94 7.7 30 40 45 52 59 72 82 88 94 15 59 67 65 71 74 82 88 92 94 31 80 84 84 88 90 91 93 90 94 表21 阿莫氧呼("M) 0 0.2 0.4 0.8 1.6 3.2 6.4 13 25 0 0.13 12 12 24 33 50 65 74 83 0,2 3.3 17 17 23 31 48 64 74 83 0,39 -10 4.3 14 16 36 50 66 77 87 0.78 -3.6 6.1 2.2 21 36 48 67 75 86. 1.6 -4 2.8 17 23 36 53 62 75 81 3.1 11 16 21 29 42 53 67 80 84 6.3 27 23 35 44 54 63 73 81 87 13 56 64 63 68 75 79 79 90 89 25 85 78 86 85 91 90 86 85 86

1084-6533-PF 73 •200522932 表22 諾曲替林鹽酸鹽(//Μ) 0 0.26 0.52 1 2.1 4,2 8,3 17 33 0 -7.2 -5.3 -8,8 1.7 15 30 59 80 92 0,21 -13 -14 -1.5 -8.3 8.2 30 57 80 94 0-43 -16 -15 -12 -4.3 12 33 59 79 93 0,85 _15 -7.9 -10 -0,52 18 34 62 79 92 1.7 -15 -8.7 -3.7 -1.9 18 42 61 80 93 3,4 -9.9 3.2 -5.9 8 24 49 69 82 94 6.8 15 18 15 23 38 55 73 85 94 14 49 48 50 58 65 73 81 89 81 27 74 76 74 77 83 85 88 93 90 表23 諾曲替林鹽酸鹽(//Μ) 0 0,26 0.52 1 2.1 4.2 8.3 17 33 0 -6.4 -1.5 -4.5 8.2 21 35 62 81 95 0.24 -5.4 9.3 6.5 14 25 33 57 82 93 0.48 -7.8 -1.5 -0.76 13 21 40 62 83 95 0.96 0-005 4.5 8.7 20 28 42 64 81 96 1,9 3.9 12 13 15 28 49 67 84 96 3.9 17 20 23 30 34 60 75 86 95 7.7 33 37 41 45 53 68 79 89 96 15 59 66 61 67 71 78 86 92 89 31 82 82 84 86 87 90 93 95 97

1084-6533-PF 74 ^ 200522932 表24 諾曲替林鹽酸鹽(//Μ) 0 0.26 0.52 1 2,1 4.2 8,3 17 33 0 -5 8.3 -6.6 13 23 36 56 70 74 0.2 -2.6 3.1 -1.9 9,9 19 37 56 69 65 0.39 -18 0,5 6.2 14 24 32 54 71 77 0.78 -4.8 -1.5 8.2 16 27 28 58 71 68 1,6 -7.6 4.5 8.1 17 29 45 62 75 85 3.1 6.9 10 12 14 30 48 65 76 85 6.3 13 13 17 19 49 55 69 79 81 13 45 49 52 52 70 73 78 83 76 25 69 69 69 64 82 72 79 77 84 表25 帕洛西廷鹽酸鹽(#Μ) 0 0.21 0.42 0.83 1.7 3.3 6,7 13 27 0 -2.2 8.3 2.2 7.7 7.4 36 56 66 75 0.21 7 0.69 1,3 11 16 40 55 66 69 0.43 2.1 1 -0.63 1.5 19 32 50 66 72 0.85 -5-6 -0.5 -1.9 1.1 20 28 46 64 72 1.7 -.14 -4 0.74 11 23 39 58 74 79 3.4 1.9 -4.2 14 9.6 33 45 62 74 82 6.8 12 12 17 14 37 46 56 74 76 14 27 42 43 42 53 64 68 85 68 27 62 57 57 64 67 71 71 73 81

1084-6533-PF 75 200522932 表26 帕洛西廷鹽酸鹽(//Μ) 賓)顱趙騸纏®#細 0 0.21 0.42 0.83 1.7 3.3 6.7 13 27 0 -5.9 -4.3 -7,7 3.4 14 31 59 82 94 0,24 0,99 0.47 3.4 3 14 39 62 81 56 0.48 -2·8 2.7 1.3 6.2 19 42 62 83 90 0.96 7 3.3 5.5 8.6 18 48 65 83 83 1.9 9.3 8.8 14 18 28 46 68 81 87 3.9 21 17 26 26 36 55 69 84 83 7.7 36 39 37 41 51 66 74 85 94 15 58 64 62 65 70 77 82 86 6.1 31 82 82 82 82 86 88 83 93 72 76

1084-6533-PF 表27 i00s§ 溴二苯氫胺鹽酸鹽(//Μ) 0 0.21 0.43 0.85 1.7 3.4 6.8 14 27 0 0.35 0.3525 5.627 4.473 9.707 13.74 17.18 38.98 65.22 0.23 5.748 6.455 7,335 7.771 8.58 13,38 21.4 41.7 66.45 0.45 5.793 9.625 7.67 7.37 8.547 15.26 26.43 42.98 69.7 0.9 5.52 5,315 11.11 15.88 9.732 16.45 26.48 42.08 70.35 1.8 5.42 6.611 10.45 18.03 14.23 15.91 27.77 38.35 68.55 3.6 16.67 22.38 19.39 21.48 28.57 26.43 35.73 53.5 69.15 7.2 34.88 41.83 43.25 47.08 47.3 52.12 54.15 62.75 76.8 14 64.47 69.25 64.4 66.55 67.03 68.8 67.7 75.47 80.88 29 71.5 76.7 74.92 76.53 I 72.8 74.08 75.25 86.22 88.18 200522932 表28 克立咪唑鹽酸鹽("Μ) Ϊ)顧趙statf 0 0.22 0.43 0.86 1.7 3.5 6.9 14 28 0 -1.285 2.175 -2.466 8.947 6.506 4.911 7.435 26.05 34,1 0.23 0.0129 5 1.759 -1.4 1.025 7.708 5.717 12.4 22.1 38.72 0.45 -0.3325 3.74 1.932 5.771 3794 7.753 12.52 25.5 41.1 0.9 -6.572 2.343 2.815 4.072 2.358 8.643 10.11 27.62 42.8 1.8 -1.713 0.7252 0,8725 7.713 10.46 13.68 18.18 29.58 44.12 3,6 15,77 15.73 20.45 10 22,85 21,65 29.95 35.82 53.07 7-2 32.55 37.15 37,98 37,17 39,97 45.22 48.65 51.8 62.38 14 61.65 64.58 65.6 64.9 67 65.55 67 71.58 76.75 29 63.88 68,03 63.45 72.18 79.52 76,55 75.85 83.12 84.97

1084-6533-PF 表29 得樂雷他定("Μ) 賓)蠢雜si 0 0-25 0.51 1 2 4.1 8-1 16 33 0 -4.192 3-84 5.832 12.21 21.55 32.58 51.02 76.35 86.65 0.23 -0.1225 5.882 4.968 13 17.57 31.35 54.88 80.8 91.78 0,45 -2.697 0,3675 10.17 11.66 14.11 29.88 53.85 80.67 93.85 0.9 -1.265 6.242 8.24 13.5 20.75 32.88 58,43 80.83 93.47 1.8 2.228 7.982 9.643 16.12 22.98 34.92 60.62 82.62 92.35 3.6 16.12 18.88 22.73 22.27 32.23 42.43 66.82 86 90.93 7.2 33.5 40.22 42.9 47.15 51 60.95 74.2 87.82 94.12 14 64.68 70.15 68.88 70.92 72.97 78.08 84.07 91.68 92.17 29 85.35 84.9 86.85 88.93 89.72 91.75 91.75 93.48 94.45 77 200522932 表30 樂雷他定("Μ) 0 0.2 0.41 0,82 1·6 3,3 6,5 13 26 0 -1.205 3,68 4.647 4.407 7.09 13.56 22.95 42.92 56.62 0.23 -1.193 3.64 1.047 2.758 9.598 14.75 26,7 43,8 615 0,45 -2·74 -1.694 1.695 7,343 3.063 16.86 26.78 42.9 62.75 0.Θ 0.9675 1.278 2.23 4.625 12.8 18.6 33-12 45,47 60,9 1.8 4.62 3.707 7.85 9.148 18 25.05 37.48 53.2 67.42 3,6 13J3 15.05 22.83 24.75 33.15 39,62 52.42 63.75 74.38 7,2 32,3 44.65 43.05 48.38 54.27 62,65 67.5 71.05 81.35 14 68.1 6475 67.82 68.67 73.1 76.92 76.72 81,52 85,78 29 83.05 81.42 84.67 87 84.88 87.65 86.07 88.1 88.25 表31 硫乙肼馬來酸鹽(//Μ) 賓)趣蠢i« 0 0,2 0.39 0,78 1,6 3.1 6.3 13 25 0 0.8375 -0.065 -2.473 -1.133 2.398 4.31 17.7 55.22 82.28 0.23 1.883 3.75 3.323 6.375 4.215 6.143 20.78 60.22 83.73 0.45 -0.58 1.214 3.86 7.471 1.661 4.84 20.45 59.93 85.55 0.9 1.545 -1.533 -1.003 2.783 4.505 7.848 32.42 62.3 87.03 1.8 0.5625 -5.368 0.3175 4.005 3.777 8.165 34.85 57.5 85.45 3.6 6.117 18.9 18.9 22,12 21 29.85 43.33 65.97 84.75 7.2 37.12 37.7 40.55 44.98 42.25 , 49.25 58.65 75.53 89.9 14 61.05 65.85 63.7 65.23 66.97 67.65 74.42 82.58 90.08 29 61.05 65.85 63.7 65.23 66.97 67.65 74.42 82.58 85.4

1084-6533-PF 78 200522932 表32 窆3一 克立咪唑鹽酸鹽("Μ) ii® 0 0.22 0,43 0,86 1,7 3,5 6.9 14 28 0 -3.043 0,815 0.655 3.827 5.165 6.897 13.93 24.47 43.3 0.25 2.633 0.5175 6.315 9.397 7.032 7.282 11.74 26.65 47.4 0,49 1.905 5.773 3.93 ^0.1128 10.12 8.317 15.25 23.8 48,27 0.99 8.723 10.38 6.08 9.207 8.455 14.44 18 32,1 53.25 2 8,373 11.81 3.715 11.69 9.878 18.3 28.1 37.3 54.55 4 24.2 24.32 18.29 24.45 29.05 35.92 41.75 55.2 66.88 7.9 58.85 55.27 53.85 51.78 64.67 64.12 67.6 75.45 80.9 16 82.1 82.53 79.38 84.27 85.45 86.17 85.42 88.72 86,83 32 92.3 90.62 91.1 87.12 92.75 90.38 91.75 89.67 93.57 表33 賓)a蠢義赃® 得樂雷他定(“Μ) 0 0.25 0.51 1 2 4.1 8.1 16 33 0 0.3225 2,54 9,672 6.178 14.07 28.9 45.3 71.18 87.6 0.25 0.6157 2.368 0,875 8.447 11,83 25.18 44.2 73 63.9 0.49 -3.708 6.518 7.16 7.425 10.15 29.9 43.43 74.28 88.33 0.99 4.73 6.124 4.436 7.862 15.46 28.6 52.8 76.22 86.45 2 8.768 8.805 7.782 11.3 20.02 36.6 52.1 73.1 86.97 4 22.09 27.77 29.25 23.58 33.65 44.9 59.27 76.97 85.88 7.9 57.9 53.5 59.35 57.2 63.12 67.9 718 84.57 89.6 16 77.4 79.9 74.95 76.45 81.72 80.12 80.88 87.62 89.08 32 84.55 84.5 83.62 79.85 86.65 81.22 88.38 84.5 89.1

1084-6533-PF 79 200522932 表34 普洛美沙肼鹽酸鹽("M) Ϊ疆翻義磨 0 0,24 0,49 0,97 1.9 3.9 7,8 16 31 0 -2.448 -1.755 0.2757 -1.147 0.285 5.617 16.8 40.05 72.1 0.25 2.83 1.935 1.37 0.511 1.427 4.865 19.02 39.85 72.1 0,49 0.67 3.755 0.4427 1.647 0.2978 3.17 18.9 45.12 73.03 0,99 -0.6963 -1.335 5.095 1.795 3.662 9.712 24.67 47.55 74 2 3.635 7.189 5,68 5.28 7.625 17,05 27.88 50.9 75.3 4 23.55 22.8 27.15 24.3 22,55 34.2 44.67 61.88 78.17 7.9 51.22 51.57 52,95 58.83 56.43 59,2 68.42 76.78 86.35 16 81.85 83.65 83 81.45 82 82.45 85.25 86,03 87.7 32 90.35 90.07 90,17 91.2 89,57 89.55 91.35 90.17 92.32 80

1084-6533-PF 表35 gssstas1 得樂雷他定(#M) 0 0.25 0.51 1 2 4.1 8.1 16 33 0 -3.209 2.63 9.587 10.12 21,72 36.7 50.83 73.38 87.05 0.25 0.1537 3.443 1.526 11.65 16.27 30.8 52.15 74.6 91.47 0.5 -5.603 2.725 4.099 10.06 20.48 29.22 46.55 76.62 91.83 1 5.153 8.555 4.983 12.38 18,95 30.12 54.92 78.62 92.2 2 1.947 3.468 5,553 11.76 18.8 32.15 51.85 73.83 92 4 12.65 10.76 12.67 21.3 21.98 37.75 53.38 78.8 91.33 8 311 36.2 39.05 41.1 44.8 57.08 62,1 85.85 94,17 16 58.07 57.85 60.22 63.43 67.5 71.35 82.22 87.18 92.1 32 79.17 82.1 80.2 83.9 85.97 85.58 89.28 90 92.5 200522932 表36 普洛美沙肼鹽酸鹽("Μ) 0 0.24 0,49 0.97 1,9 3-9 7,8 16 31 0 -3.611 0.3325 2.81 -0.4387 0.46 3.7 22.47 42.8 75.65 0.25 6.397 5.445 -0.25 3.098 2.806 7.095 16.88 44,03 73:17 0,5 0.6215 2,451 0.4675 2.B76 1.265 6.543 19.85 42.2 74.42 1 9.88 8.752 2.875 -3.072 -0.121 12.57 24.7 45.92 77.88 2 4.349 3.4 4.31 0.5375 0.89 15,95 21.72 42.45 74.55 4 12.41 8.735 12,12 11.73 13.04 25.55 30.58 52.48 78.03 8 34.05 32.4 36.4 34.78 36.35 44.5 50 67.53 83.12 16 55.98 54.02 58.15 61.05 63.05 61.23 69,57 77.58 85.57 32 80.83 8072 79.15 I 82.88 81.33 I 80.55 82.2 89.28 87.45 81

1084-6533-PF 表37 §2seB^ 克立咪唑鹽酸鹽("Μ) 0 0.22 0.43 0.86 1.7 3.5 6.9 14 28 0 -0.5272 -1.995 2.296 5.108 -0.825 1.697 5.553 26.43 41.43 0.25 4.761 7.332 -0.6902 0.225 2.35 3.275 10.61 27.3 49.65 0.5 -1.125 -3.788 0.6393 -2.614 -0,8097 -2,265 5.592 18.25 43.93 1 6.13 8.043 4.515 2.828 -0.423 2.98 14.48 27.27 43.25 2 -2.047 -3.897 -1.72 0.2125 5.305 5.953 9.032 25.22 46.53 4 7.088 13.58 6.583 8.96 13.95 14.01 21.18 33,55 ‘ 56.65 8 25.1 23.63 24.25 25.35 34.55 39.83 .51.9 57.12 71.97 16 60 60.9 59.32 62.9 61,45 63.73 71.2 78.33 86.77 32 85.67 85.1 84.92 85.38 87.15 85.43 86.97 91.25 93.5 •200522932 表38 樂雷他定(#M) 0 0.2 0.41 0,82 1.6 3.3 6·5 13 26 0 -1.78 -1.949 2.137 7.773 8.037 12.41 16.46 317 41.48 0.25 1.777 6.125 2.318 4.715 12,17 17.15 24.73 32 54.72 0.5 -1.765 5,99 0.9765 8,04 13,06 17.93 25.45 36.95 57.15 1 0,8395 -1.757 4.155 3.262 12.48 16.18 26,02 39.85 55.37 2 -2.28 8.093 10.5 8.999 14.45 25.38 31,12 38.2 59.88 4 8.5 17.3 11.63 17.29 24,82 38.55 39.2 53.1 71.5 8 26.82 29.88 30.98 33.92 42.35 56.25 58.08 69.22 78.32 16 54 58.22 58.55 58.58 64.85 71.82 72.1 82.02 85.75 32 78.33 75.7 80.32 81.12 82.8 85.9 82.8 87.1 80.05 表39 得樂雷他定(靖 賓)s-iltfMs: 0 0-25 0,51 1 2 4.1 8,1 16 33 0 -4.37 3.84 0.737 7.52 18.4 36.3 60.2 83.8 94 0.2 2.44 7.82 7.93 13 23.9 39 61.8 85.8 95.2 0.4 7.03 12.5 12.1 16.9 25.2 42 64.1 86.7 93.3 0.8 18.4 22.4 25.2 25.9 35.2 47.9 67.3 87.4 92.7. 1.6 32.5 37.1 39.6 41.3 48.7 59.8 72.5 87.1 93.5 3.2 50.3 53.3 52.1 56.9 60.5 69 78.4 89.9 94.6 6.4 67.4 71.9 71.6 73.8 75.9 78.9 85.8 91.2 95.4 13 85.3 87.3 83.9 85.7 87.8 89.4 91.7 94.6 94.6 25 93.5 95.4 94.5 94.2 95 93.5 95.3 96.1 94.8

1084-6533-PF 82 200522932 表40 得樂雷他定(//Μ)

CW4)劚饀_#獅租SS 0 0.25 0.51 1 2 4.1 8,1 16 33 0 -7.07 2.67 4.28 10 19.2 35.1 54.9 77.6 89.4 0.26 -0.273 2.83 7.59 11.4 25 35.8 55.9 78.9 90.8 0,52 -2.72 3.05 5.37 13.5 21.2 34.7 59.5 78.6 88.9 1 2.88 8.52 12.1 13.9 22.9 40.3 61.6 82.3 90.1 2.1 11.1 18,1 20.3 26 34.6 48.6 66.3 83.9 91.1 4.2 31.7 38.4 36.2 417 47.3 60 72.6 84.7 89.5 8.3 54,8 59 58.9 63.5 66.8 73.2 79.2 85,3 88.9 17 77.2 80.4 79.2 81.8 83 85.3 87.2 89 91.3 33 87,5 87.9 88.7 87.3 91,5 89.2 89 90.1 91.4 表41 得樂雷他定(#Μ) 0 0.25 0,51 1 2 4.1 8.1 16 33 0 -1.97 1.95 1.08 14.3 17.9 34.9 58.6 83.4 92.2 0.21 -1.21 3.59 6.21 15.5 25.3 38-3 63.2 85.8 92.6 0.42 -0.362 6.48 8,24 15.4 25.2 40.3 64,7 88.9 93.8 0.83 4.32 10.8 15 23.2 32.7 50 68.7 87.5 92 1.7 20.6 24.1 30.6 36.8 43.7 56.2 73.3 89.2 94.3 3.3 42.6 46.2 42.5 49.9 57.8 69 78.4 91,1 92.4 6.7 63.4 66.2 69 71.9 76.4 80 87.2 93.6 93.7 13 86.3 88 90.1 89.3 90.4 91 92.9 92.4 95.7 27 91.4 91.1 94.8 94.2 95.9 92.9 94.7 93.8 93.4

1084-6533-PF 83 200522932 表42 得樂雷他定(媽 0 0,25 0.51 1 2 4,1 8.1 16 33 0 -4.37 3,84 0.737 7.52 18.4 36.3 60.2 83.8 94 0,2 2.44 7.82 7.93 13 23.9 39 61.8 85,8 95.2 0.4 7.03 12-5 12,1 16,9 25.2 42 64.1 86.7 93.3 0,8 18.4 22.4 25.2 25,9 35.2 47.9 67,3 87.4 92.7 1,6 32.5 37.1 39.6 41,3 48.7 59.8 72.5 87-1 93,5 3.2 50,3 53.3 52.1 56.9 60.5 69 78.4 89.9 94.6 6.4 67,4 71.9 71.6 73.8 75.9 78.9 85,8 91.2 95.4 13 85,3 87.3 83.9 85J 87,8 89.4 91.7 94.6 94.6 25 93.5 95.4 94.5 94.2 95 93.5 95.3 I 96.1 94-8 表43 阿莫氧呼("Μ) 0 0.2 0.4 0.8 1.6 3.2 6,4 13 25 0 -3.51 7.52 11.2 22.2 33.2 50.1 64.3 83.7 88.2 0.2 0.269 11.4 13 23.1 37.1 52.5 68.6 85.1 92.4 0.41 2.44 10.9 12.6 27.5 39.2 55 68.1 83.7 93 0.82 1.28 15.7 18.5 29.5 42.4 58.1 71.3 85.1 92.8 1.6 8.07 21.5 26.4 36.5 49.2 64 74.9 86.6 92.5 3.3 17.1 29.3 36.4 45,6 56.7 68.9 78 88 93,5 6.5 27.7 42.3 45.4 57.4 64.7 72.5 82.1 88.8 94.1 13 46.3 61 62.6 68.7 74.6 81.3 85.3 92.2 92.8 26 64.7 74 76.1 79 81.9 B6.5 90.2 91.5 93

1084-6533-PF 84 200522932 表44 諾曲替林鹽酸鹽(AM) 0 0-26 0,52 1 2,1 4.2 8.3 17 33 0 么34 2.29 4.76 6.88 19.3 33.5 60,3 80,8 90,9 0.2 2.49 2.77 4.15 14.5 21.7 38.2 63.3 83.9 92 0,41 0.369 7.05 5.29 14-3 21 42.4 64.8 81.8 93.5 0.82 6.29 10.2 13.1 19.4 30.5 46.7 68 84,1 93.6 1,6 9 12.7 15.6 23.1 38,4 53,4 71.4 86.3 94.1 3.3 14.2 22.9 26.4 34.2 46.2 62,4 76,3 87,5 93.6 6,5 26.8 32.2 37.4 48 56.5 70.4 81 88.5 93.5 13 39.9 50.3 52.8 61.3 68 77.6 85.5 91.1 94.8 26 58.9 64.9 66.4 69.8 75.4 83.2 88.7 93 93-2

1084-6533-PF 表45 樂雷他定(#M) 0 0.2 0,41 0.82 1.6 3.3 6-5 13 26 0 -5.06 -1.38 1.24 1.77 7.81 10.9 20.5 38.3 43,4 0.21 0.381 0.773 1.61 7.37 9.53 14 26.2 42.9 52.6 0.42 3.62 -1.25 -0.921 4,12 6,17 22.4 32.1 46.1 62 0.83 7.02 9.21 10.5 10.3 17.3 28.3 40.2 56.4 62.5 1.7 12.2 18.9 14.9 23.1 30 412 50 64.6 73.4 3,3 32.9 38.2 35,5 45.4 52.7 63.3 67.7 78.2 83.2 6.7 63.8 62.9 66.6 69.5 72.3 75.9 79.6 84 89.6 13 83.8 83.7 82.9 85 87.1 88.6 90 90.9 94.2 27 93.8 94.9 93.6 93.9 95.7 94.9 94.1 95.9 94.9 85 200522932 表46 氟亞廷鹽麵("Μ) 0 0,23 0,45 0,9 1,8 3.6 7,2 14 29 0 -2.2 -0.76 -3.5 斗1 -0.65 -2.3 4.1 16 41 0.24 -1.4 2.2 5.4 2.7 15 6.7 6,9 20 26 0-48 -2.7 2.4 0.2 1.8 3 6.3 3.9 20 41 0,96 6 4.3 3 9.3 10 13 15 24 47 1.9 11 13 19 13 14 17 21 32 50 3.9 18 26 25 29 24 29 34 38 55 7.7 40 43 44 40 43 56 52 59 66 15 63 67 64 66 71 68 70 72 75 31 79 83 81 86 85 85 85 84 88 86

1084-6533-PF 表47 «1 去氫可體醇("Μ) 0 0.0078 0,016 0.031 0.062 0.12 0,25 0.5 1 0 -3.1 1.7 12 12 25 31 38 35 43 0.27 1.2 1.2 11 16 25 26 36 35 38 0.54 -13 -2 8.3 10 24 30 29 39 43 1.1 -7.7 -0.84 6 13 20 24 28 37 36 2.1 -6.7 0.76 11 9 18 25 27 36 40 4,3 -0.76 10 15 8.6 18 26 32 35 37 8.6 -1.6 1.5 8.2 12 24 32 34 33 40 17 9.1 9.7 14 20 27 38 32 42 42 34 17 29 28 29 37 43 42 50 51 200522932

1084-6533-PF 表48 去氫可體醇(//Μ) 賓)1_竹鄉 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 7.9 0.3 6.3 17 22 34 37 34 37 0-21 -0.64 6.6 5.9 17 24 30 31 34 40 0.43 -0,23 2.5 18 23 28 35 37 33 0.85 -3,4 2J 6.1 21 33 33 36 40 36 1.7 -7 2.7 8.8 28 28 29 34 39 34 3.4 2,7 18 17 25 30 31 34 34 35 6.8 23 33 33 37 43 46 52 56 56 14 46 51 59 56 60 67 67 67 65 27 66 1 66 74 77 79 83 80 83 80 87 200522932 表49 去氫可體醇(//Μ) 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0,25 0.5 1 0 13 11 11 23 26 40 37 39 40 0.2 0.93 16 22 27 32 38 39 40 20 0.4 2.4 15 12 29 33 36 42 42 42 0.8 2.4 19 22 29 31 40 42 39 41 16 4.2 17 22 32 30 38 41 41 41 3.2 14 15 18 28 32 39 43 42 45 6.4 5,5 19 20 29 36 40 41 45 43 13 7 19 20 29 35 39 41 42 47 26 11 21 24 30 37 43 42 46 47 表50 去氫可體醇(靖 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 0.041 0.65 9 22 27 33 37 28 39 0,2 -3.9 5,3 9.2 16 28 33 32 35 34 0.4 0.5 -2.1 6.7 18 25 26 32 37 35 0,8 -5.7 1.7 12 16 30 28 32 38 41 1.6 -4.6 -1.8 9 16 25 26 29 34 34 3.2 -3.1 3.5 7.6 18 24 28 36 32 35 6.4 5.8 9.7 15 22 30 32 36 39 41 13 7.1 22 28 27 37 48 42 45 49 26 25 31 34 37 45 50 50 54 52

1084-6533-PF 88 200522932 表51 去氫可體醇(“Μ) 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0,25 0.5 1 0 1.1 3.9 8.8 17 21 31 35 37 40 0.22 -5.6 4.6 11 16 25 28 33 38 36 0.43 -0.58 6.2 10 18 26 30 38 37 39 0.86 -3,2 3.9 11 21 28 32 36 36 36 17 -0.19 3.4 13 24 28 34 34 35 34 3.5 3.2 5,9 17 22 28 36 35 33 38 6.9 14 22 23 31 39 42 47 44 45 14 30 32 33 46 46 54 56 57 54 28 44 56 54 56 62 66 65 70 68

1084-6533-PF 表52 去氫可體醇(#Μ) §7/)«趙趣WWB铷撇 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0,5 1 0 -5.3 13 13 22 29 32 34 39 39 0.24 -0.44 14 20 24 30 39 38 42 42 0.48 3.2 13 17 23 29 34 40 38 40 0.96 0.41 13 23 30 30 42 40 42 41 1.9 12 18 25 33 35 44 41 44 44 3.9 14 31 34 41 45 46 47 52 53 7.7 32 42 39 50 57 57 61 62 60 15 54 62 61 67 67 71 71 70 72 31 77 80 80 84 84 85 I 86 85 87 89 200522932 表53 去氫可體醇(βΜ) 9x9 0 0,22 0.43 0.86 1.7 3.5 6.9 14 28 0 -6.2 1,4 4.2 13 20 26 30 35 37 0.25 斗3 -0.14 4J 16 19 24 31 32 38 0.51 -2.7 4.4 10 16 23 29 34 35 38 1 6,6 0.94 14 13 25 27 35 37 42 2 16 22 24 29 34 38 42 48 49 4.1 30 31 35 42 42 50 53 54 60 8.1 58 63 62 65 68 73 73 76 77 16 86 88 88 88 89 91 91 92 92 33 96 96 97 97 97 97 96 97 97 表54 去氫可體醇(//M) 9x9 0 0,0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -0.83 11 5.4 17 19 27 26 32 34 0.17 -3.2 10 9.7 20 23 28 30 35 34 0.33 ”0.92 6-4 11 16 28 29 32 35 35 0.66 -0.85 11 14 20 28 32 30 31 33 1.3 0.47 12 17 21 26 28 35 39 39 2.7 4 11 16 26 27 33 37 35 37 5.3 6.2 16 17 27 30 33 37 38 41 11 13 23 23 30 32 38 42 39 43 21 17 26 29 40 41 43 43 47 50

1084-6533-PF 90 200522932 表55 去氫可體醇(//Μ) 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 1.7 16 17 20 25 33 31 32 35 0.2 3.5 9,4 13 21 24 30 31 34 34 0,4 0,96 11 15 20 29 29 34 31 34 0.8 -9.1 10 9.6 21 27 28 28 30 32 1.6 3.3 8.5 15 19 25 30 31 33 36 3.2 9.1 9.5 17 20 23 30 34 32. 32 6.4 5.4 11 14 22 24 32 33 32 37 13 5.9 14 17 22 27 33 33 31 34 26 4.5 8.9 16 28 28 31 34 36 40 表56 去氫可體醇(//Μ) 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 15 15 18 27 33 39 40 45 45 0.073 6.8 15 26 25 42 45 44 47 46 0.15 8.4 17 24 32 39 39 46 46 44 0.29 5.2 9.4 22 37 39 44 45 46 44 0.58 11 16 22 38 40 38 46 50 43 1.2 16 20 23 29 39 43 48 50 47 2.3 8.4 21 22 35 39 41 45 50 49 4.6 7.1 24 23 37 43 50 49 75 50 9.3 14 23 24 38 44 45 46 45 50

1084-6533-PF 91 • 200522932 表57 去氫可體醇(# Μ) 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0-5 1 0 7 14 8,5 14 18 17 24 29 40 0.2 5.7 14 16 15 18 25 33 33 39 0,41 2.6 13 11 15 16 19 24 29 40 0,82 5,6 12 9-4 11 24 23 26 31 39 1.6 17 12 16 16 15 27 34 35 41 3,3 21 20 26 26 25 32 40 47 45 6,5 35 37 34 38 40 45 46 52 59 13 55 54 55 57 55 65 63 63 70 26 77 78 77 80 76 81 81 81 86 表58 去氫可體醇(#Μ) 9x9 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 〇,5 1 0 -12 -0.59 2.8 17 25 37 35 36 44 0.32 ”4.9 7,4 15 11 24 32 35 40 44 0.63 -9.8 -3.6 8.4 15 24 39 37 36 42 1.3 -5.6 0.99 8.7 24 31 29 31 36 39 2.5 -9.3 2 11 19 22 29 33 38 37 5.1 -0.7 1.4 13 15 20 33 34 41 34 10 0.16 6.3 18 20 29 39 34 38 42 20 -1.9 13 18 26 37 42 44 46 45 41 19 21 32 35 42 50 47 52 56

1084-6533-PF 92 200522932 表59 去氫可體醇(# Μ) 9x9 0 0.0078 0,016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 2.3 ^3.2 5.3 15 22 33 33 32 39 0.24 -3.5 3.2 8 25 23 30 35 34 38 0.49 -2.2 -4.2 -4.3 22 19 29 31 36 38 0.97 2 6.2 11 14 28 26 30 29 32 1.9 6.7 5 10 14 23 27 37 35 38 3-9 _3·8 18 19 20 21 36 35 36 40 7.8 15 35 29 41 45 45 46 48 48 16 42 46 55 54 59 67 65 65 62 31 67 78 72 78 80 82 84 85 82

1084-6533-PF 表60 去氫可體醇(A Μ) 9x9 0 0.0078 0-016 0.031 0.062 0.12 0.25 0-5 1 0 -6.1 5,1 5.4 11 18 24 25 24 31 0.19 -6.9 6.7 3 12 16 24 27 26 22 0.38 -6.8 0.6 3.9 10 16 20 23 29 11 0.76 -4,5 1.7 6,5 12 20 23 22 28 21 1.5 -6.3 3.3 6.4 14 17 24 28 35 31 3 2.3 10 10 12 20 26 31 28 32 6.1 -0.24 5.8 11 13 20 30 31 34 34 12 8.3 15 15 16 24 28 29 33 38 24 11 15 16 29 32 34 33 40 42 93 200522932 表61 去氫可體醇(//M) 9x9 0 0,0,078 0,016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -1.3 8.3 11 12 26 34 36 39 39 0.2 -4.9 9.3 13 15 25 30 38 38 42 0,39 0.79 10 16 17 25 31 38 37 37 0.78 0,21 7 4.5 21 31 32 38 38 37 1.6 5.3 13 9,5 19 26 25 32 34 36 3.1 8.7 18 18 27 31 30 36 31 40 6.3 21 29 31 34 39 41 47 43 53 13 52 67 71 72 74 80 76 78 78 25 93 94 91 89 90 95 91 88 94

1084-6533-PF 表62 去氫可體醇(媽 9x9 0 0.0078 0,016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 5.1 6.6 9.8 12 27 37 35 35 40 0.31 2,8 8.5 12 22 26 30 35 35 35 0.61 -0.97 6.8 -1.5 14 27 31 37 36 27 1.2 1.2 -0.91 14 22 15 30 25 37 35 2.4 8.7 1.3 16 21 24 25 34 36 33 4.9 -3.2 9.1 16 22 27 33 24 36 5.2 9.8 2.5 6 9.1 26 30 23 38 36 38 20 4 15 15 27 33 32 37 39 38 39 21 19 22 28 36 44 43 44 45 94 200522932 表63 二吡達莫(//Μ) 9x9 0 0.15 0.3 0.㈦ 1.2 2.4 4,9 9.7 19 0 -4.6 3,4 0,92 6.6 12 25 40 54 71 0.21 0 4,5 7.7 11 13 24 39 54 73 0.43 -4.4 7.6 5.1 11 15 23 41 53 71 0.85 0.72 9 8.6 15 23 25 40 55 71 1.7 -2,4 5.1 7.4 10 20 31 41 54 67 3,4 5.6 17 19 22 30 36 45 58 74 6.8 13 24 25 26 46 47 56 70 75 14 34 45 41 43 47 60 65 67 77 27 61 61 66 72 70 70 77 76 82 表64 二吡達莫("Μ) S00S0S 9x9 0 0.15 0,3 0.61 1.2 2,4 4.9 9.7 19 0 -4.2 4.5 \ -0.27 4.3 0.57 12 33 49 63 0.24 0.32 -1.3 -1.3 5.7 4.6 15 38 50 71 0.48 2 12 4,6 7 13 19 34 52 64 0.96 1.2 12 5.1 9.9 8.7 21 41 54 68 1.9 4.6 9.2 10 15 21 25 43 55 65 3.9 2.4 13 21 22 23 32 47 62 71 7.7 15 32 36 45 40 47 61 66 78 15 29 44 46 50 60 56 70 68 84 31 29 44 46 50 60 73 70 80 84

1084-6533-PF 95 200522932 表65 二吡達莫(//Μ) 賓)襲繫 9x9 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -6.4 6.5 9.6 12 16 30 37 55 70 0,2 0 7,5 6.4 11 14 28 40 52 71 0,41 -6.2 3.4 5.5 14 13 29 41 62 70 0.82 -2.1 4.8 3.9 5.3 11 23 39 54 71 1.6 -2.4 7,4 6 12 13 26 45 58 71 3.3 8.1 17 12 20 24 35 45 61 73 6.5 11 21 25 31 34 44 65 68 80 13 31 44 42 47 49 61 67 77 67 26 31 44 42 47 49 61 67 77 66 表66 二吡達莫UM) 9x9 0 0.15 0.3 0,61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -4.1 6,1 7 9.1 19 27 40 54 71 0.2 -3.3 6.4 12 11 18 26 42 54 72 0,39 -3.9 8.2 11 16 18 26 44 55 71 0.78 -1 3.8 9.8 16 20 29 42 56 70 1.6 -3.4 5.1 4.6 16 18 28 42 56 71 3.1 1.4 15 16 20 24 37 49 62 70 6.3 15 27 27 34 41 50 61 71 82 13 51 62 61 64 67 72 79 85 89 25 62 75 76 77 88 87 87 90 95

1084-6533-PF 96 200522932 表67 異丁斯特("Μ) 9x9 0 0.062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 0 -3.8 5.9 2 15 19 24 36 43 41 0,21 -1.7 6.1 9.7 13 23 26 35 40 41 0.43 -3.3 6.1 5.6 15 21 25 35 40 38 0.85 0.96 4.7 6.6 12 19 29 35 41 44 1J -3.8 7,1 4.5 6,7 15 27 33 37 41 3.4 5 12 9.3 15 19 32 36 42 45 6.8 11 19 21 22 32 34 44 45 50 14 33 40 39 44 41 46 45 42 53 27 65 64 65 70 72 73 75 74 77 表68 異丁斯特(#Μ) 9x9 0 0,062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 0 -2.6 2.2 8.3 16 20 23 32 36 41 0.24 1.4 6 4.5 17 17 26 26 32 39 0.48 0.95 6 7.5 13 17 25 27 37 39 0.96 1.9 9 11 8.7 16 30 31 38 38 1.9 1.6 9.5 7 13 17 26 28 33 39 3.9 13 22 17 21 21 36 34 40 46 7.7 27 29 30 34 35 45 47 53 53 15 49 55 55 59 58 63 63 68 69 9x9 0 0.062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 86

1084-6533-PF 97 200522932 表69 異丁斯特(//Μ) 9x9 0 0.062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 0 -0.97 7.6 6,8 17 21 32 35 39 43 0.2 -0.39 7.6 8.2 17 21 32 34 38 42 0.41 -7.7 0.67 6,6 9.4 20 26 35 35 39 0.82 0.1 5.7 8.4 14 19 27 37 40 39 1.6 -1.5 3.9 1.3 12 19 30 33 38 39 3.3 8-4 10 11 18 25 31 38 42, 47 6.5 14 22 24 26 32 35 43 48 50 13 28 38 32 40 44 50 51 59 59 26 28 38 39 40 44 I 50 51 59 64 表70 異丁斯特(周 (S70W趙嵌«sKlsg 9x9 0 0.062 0.12 0-25 0.5 1 2 4 8 0 -2 7Λ 8.4 15 23 27 38 42 48 0.2 -1.8 0.66 7.4 16 22 30 36 40 45 0.39 -5.9 -0.82 8.8 11 21 25 34 37 43 0.78 -4,4 0.75 10 11 18 24 31 37 40 1.6 -2.6 -0,63 6 15 18 24 31 36 38 3.1 -2.9 10 8,5 14 21 27 34 36 38 6.3 11 16 23 22 32 33 38 46 49 13 43 49 48 53 54 61 64 65 68 25 61 77 80 81 82 82 79 84 85

1084-6533-PF 98 200522932 表Ή 洛利普蘭(媽 9x9 0 0.0079 0,016 0-031 0-063 0.13 0.25 0.5 1 0 -0.64 9.2 6.5 11 15 26 29 37 44 0.21 1.2 12 9,8 18 26 32 35 47 0.43 -4.5 6.2 5 10 19 21 28 39 41 0.85 2.7 7.5 1.8 13 15 26 31 40 44 1,7 2.8 6.3 6.5 10 19 24 30 39 43 3.4 0-16 10 13 13 20 25 34 40 45 6,8 14 22 28 27 37 39 40 51 53 14 34 41 47 46 45 51 54 61 67 27 33 41 47 58 54 62 71 70 82

1084-6533-PF 表72 洛利普蘭(/ζ Μ) 賓靈 ssffi«n« 9x9 0 0.0079 0,016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 11 15 19 23 29 37 44 38 0.24 -0.13 15 21 16 24 33 35 42 46 0.48 0.022 9.4 15 20 27 34 37 45 50 0.96 6.9 13 24 21 33 42 41 44 48 1.9 3 16 16 16 25 29 40 37 39 3.9 15 17 18 24 31 32 41 43 48 7.7 24 33 32 29 36 45 45 53 53 15 46 53 56 53 57 58 60 66 66 31 • 53 75 75 76 76 78 77 77 79 99 200522932 表73 洛利普蘭(//Μ) 9x9 0 0,0079 0.016 0,031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 G -0.79 9.9 13 15 17 27 32 43 50 0.2 -0,36 9.2 13 14 22 24 31 44 47 0.41 1.9 8.2 13 17 21 28 31 40 45 0,82 3.3 11 13 17 20 29 34 41 46 1.6 2.8 13 15 19 26 33 32 42 47 3.3 10 19 22 25 31 39 39 45 52 6.5 25 26 31 35 39 43 48 55 58 13 43 46 48 51 45 57 61 65 64 26 43 46 57 58 64 57 61 65 74

1084-6533-PF 表74 洛利普蘭(竭 (s^)ffl® 嵌峻连K1攆 9x9 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -0.55 9 14 19 20 28 30 38 39 0.2 -0.086 6 14 16 24 30 37 35 42 0.39 -7.4 7.5 6.2 14 27 32 35 42 45 0.78 -4.6 2.3 14 16 20 34 34 42 40 1,6 -7.8 2.7 7.3 8.1 20 25 33 34 33 3.1 -5.8 4.3 5.4 11 16 27 28 34 35 6.3 4 10 12 20 22 25 34 38 36 13 30 34 36 41 42 47 50 52 55 25 30 34 36 41 46 I 51 52 47 55 100 200522932 表75 環孢靈("Μ) 9x9 0 0.0019 0.0039 0.0077 0,015 0.031 0,062 0.12 0.25 0 0-1777 1-953 0.975 6,922 17-44 33.95 55.98 72.58 90.68 0.25 斗255 5.065 3.345 10.4 21.28 36.2 55.17 75.58 91.6 0.51 4.652 3.805 5.8 5.505 14.89 32.55 58.65 79.03 92 1 6.598 7.185 7.982 12.26 211 38.65 65.02 82.45 92,93 2 10.61 15.79 19.43 25.43 32.85 51.05 66.6 84.27 92.53 4.1 31.45 38.38 33 38.95 48.93 64.78 78,58 90.38 93.78 8,1 56 58,73 60.02 63 71.58 78.9 87.2 93.77 95.15 16 82.18 84.38 83.05 85.28 89.5 91.95 94.2 96 95.83 33 89.4 95.05 94,75 94.97 96.07 95.45 94.42 96.8 95.62

1084-6533-PF 表76 環孢靈("Μ) 0 0.0019 0.0039 0.0077 0,015 0.031 0,062 0.12 0.25 0 0.3725 1.825 5,875 11.71 25.85 52.45 75.95 89 91.95 0.2 0 1.041 4.4 13.2 29.1 52.4 78.75 90.35 92.95 0.41 -2.384 2.075 3.525 11.39 27,15 49·7 79.05 90.55 91.15 0.82 0.3615 0.16 8.96 13.9 31.4 53.5 81.75 91,3 9165 1.6 3.4 5.35 13.2 19.4 36.3 61.85 83.45 91.35 90.55 3.3 4.83 14.5 5.785 24.7 38.2 63,5 84.5 89.25 91.15 6.5 19.45 27.3 22.2 37.1 50.85 70.4 84.35 90.15 91 13 30.1 36.95 36.15 46 61.45 73.9 88.1 91.65 92_7 26 40.7 51.25 50.9 55.35 65.6 74.4 89.3 92.05 92.15 101 200522932

1084-6533-PF 表77 氟亞廷鹽酸鹽("Μ) Μ* 0 0.23 0-45 0,9 1,8 3.6 7.2 14 29 0 -13 -9.9 -15 -14 -12 -17 -11 0.4 35 0.21 -16 -12 -15 -15 -12 -16 -7-8 ，0,49 39 0.43 -15 -13 -18 -15 -7.8 -16 -14 -3J 37 0,85 -14 -11 -18 -16 -12 -18 -7,8 -1.4 39 1.7 -15 -13 -13 -16 -11 ，14 -9 5.5 42 3,4 -12 -7.7 -13 -9.4 -8.7 _8·9 -2J 16 52 6.8 -2,5 2.1 -4.2 -1.6 5-5 6,2 18 32 60 14 30 37 33 34 43 43 52 62 77 27 73 73 74 74 81 80 81 82 86 102 200522932 表78 氟亞廷鹽酸鹽("Μ)

S00S0S 0 0,23 0,45 0,9 1,8 3,6 7.2 14 29 0 _4-4 -13 -12 -6.2 -6.9 -7 - 3·7 3 32 0·24 A3 -6.2 -7 -2.9 -6,6 -14 -3.2 6.2 32 0.48 -5.6 -7.7 -8,5 -4.3 -7.7 -12 -2.2 7.5 35 0-96 -2 -6.7 -9.1 0.27 -3.8 -5.7 -2,5 12 42 1.9 0.005 -4.8 -7 -4.9 -6.7 -2.6 8 16 37 3-9 17 2J 1.1 4.7 2-9 4.9 15 28 55 7.7 26 24 23 25 29 39 45 49 67 15 59 66 61 63 67 68 71 75 83 31 86 86 87 90 90 89 91 91 93

1084-6533-PF 表79 氟亞廷鹽酸鹽(/ζΜ) 0 0.23 0,45 0.9 1.8 3,6 7.2 14 29 0 -14 -20 -20 -15 -10 -15 -9.1 5.7 38 0.2 -10 -15 -20 -18 -18 -16 -11 6.6 49 0.41 -11 -13 -20 -20 -20 -16 -8,5 10 53 0.82 -12 -20 -20 -20 -20 -17 -8.1 11 58 1,6 -8.1 -20 -15 -19 -20 -8.9 10 37 59 3.3 -12 -7.6 -16 -18 0.035 16 30 49 65 6,5 1.6 -6.8 1.1 -0.98 8.8 27 41 53 64 13 16 11 12 20 24 32 50 64 72 26 19 20 31 31 39 38 53 64 76 103 200522932 表80 氟: 亞廷鹽酸鹿 K/iM) i 饀 Κ) 0 0,23 0,45 0-9 1,8 3,6 7,2 14 29 0 _13 -8.1 -8.3 -14 -14 -11 -15 -6.2 29 0,2 -12 -19 -20 -19 -17 -16 -13 7.2 0,39 -18 -18 -20 -18 -18 _16 -15 -8.6 20 0.78 -14 -16 ”20 -20 ”20 -19 -15 -16 18 1.6 -18 -17 -16 -19 -20 -17 -13 -9,1 19 3,1 -18 -20 -20 -20 -20 -20 -20 -10 15 6.3 -15 -14 -15 -17 -12 -13 0.17 4,7 37 13 36 44 45 42 48 50 49 63 79 25 90 90 90 90 91 92 93 93 94 表81 氟亞廷鹽酸鹽("Μ) 0 0.21 0.42 0-83 1.7 3.3 6.7 13 27 0 -20 -16 -20 -15 -18 0.95 33 65 96 0.21 -20 -16 -20 -20 -14 -16 29 67 38 0.43 -20 -20 -20 -20 -20 -15 23 66 96 0.85 -20 -20 -20 -20 -20 -15 27 65 97 1J -20 -20 »20 -20 -20 -7.3 28 69 96 3.4 -20 -20 -20 -20 -20 A 36 72 95 6.8 -20 -19 -20 -19 -5.6 20 53 79 97 14 5.9 17 17 20 32 56 72 91 97 27 64 66 64 71 72 80 89 93 89

1084-6533-PF 104 200522932

1084-6533-PF 表82 帕洛西廷鹽酸鹽(//Μ) 賓SS 0 0.21 0,42 0.83 1.7 3.3 6,7 13 27 0 -16 -16 -18 -13 -18 0.035 27 62 91 0,24 -16 -20 -20 ΛΊ -15 -3.6 29 69 90 0,48 -20 -20 -20 -20 -19 -5.6 28 66 93 0,96 -20 -20 -20 -20 ”20 -7.6 33 70 89 1.9 -20 -20 -19 -20 -18 -0.25 32 69 90 3,9 -18 -20 -18 -19 -9.9 8.9 40 73 91 7.7 -8 -13 -10 -3.8 14 36 58 79 92 15 31 37 34 39 49 60 73 88 93 31 73 73 73 75 80 83 87 90 91 賓)藝S 表83 帕洛西廷鹽酸鹽(竭 0 0.21 0.42 0.83 1.7 3.3 6.7 13 27 0 6,24 -12.4 4,81 4.81 10.5 22.5 51.1 82.8 97.4 0.2 0 4.51 -1.67 3.7 -1.57 39 55.1 87 98 0,41 -20 9.02 0.68 1.73 26.3 44.2 65.7 84.7 97.5 0.82 -0.115 -6.23 -1.08 12.1 15 47.4 65,2 82.8 97.8 1.6 -5.24 -19.5 3.69 20.6 33.6 58.2 72.8 87 97.9 3.3 0.437 21.8 18.8 33.6 44.1 61.5 74.4 89.3 96.8 6,5 5.84 17.4 21.1 35.7 59.8 66.4 79.7 93.8 98.1 13 19.5 29.4 37.2 54.8 63.5 75.4 84.6 95.7 97.5 26 30.6 49.7 52.7 63.9 75.5 81.9 91.8 96J 98.3 105 200522932

1084-6533-PF 表84 帕洛西廷鹽酸鹽(//Μ) (WTOBffi^HlIsKll* 0 0.21 0.42 0,83 1.7 3-3 6J 13 27 0 -12 -18 -17 -13 -12 37 43 73 95 0,2 -8.7 -14 -19 -13 -15 0.59 42 62 72 0.39 45 -16 -20 -15 -12 -2.1 39 71 95 0.78 -18 -16 -20 -18 _15 2.9 38 76 91 1.6 -12 -17 -16 -19 -14 7 46 79 96 3.1 -14 -15 -20 -17 -11 17 49 80 96 6.3 -3.2 -5_6 -9.9 3.2 14 39 67 89 96 13 45 49 56 55 68 76 89 96 94 25 91 92 92 94 95 94 96 I 97 97 表85 阿莫氧呼(#Μ) 0 0.2 0.4 0,8 1.6 3.2 6,4 13 25 0 -10 -12 -5.6 -14 -5.8 15 39 66 84 0.21 -3.9 -19 -16 -5,8 -5 8.4 33 66 62 0,43 -17 -17 -16 -14 •4.2 6 34 67 87 0.85 -17 -19 -19 -16 -8.3 ，0.69 34 66 87 1.7 -20 -17 -17 -17 -10 11 40 69 86 3.4 -18 -19 -18 -14 -4.5 17 47 72 89 6.8 -17 _10 -8.2 -0.42 17 35 63 79 90 14 17 28 28 37 52 66 77 88 90 27 60 71 70 74 80 83 89 92 93 106 200522932 表86 阿莫氧呼(#M) 0 0.2 0,4 0-8 1,6 3.2 6,4 13 25 0 -19 -18 -17 -13 -8.1 5.1 32 68 92 0.24 -14 -16 -20 -16 -7.7 7.3 34 67 64 0.48 -18 -17 -18 -12 -4.3 0,83 28 66 90 0.96 ΛΊ -15 -15 -14 -6.4 1.5 34 68 91 1.9 -17 -16 -13 -11 -6,2 5 45 73 90 3,9 -14 -11 -14 -9.6 -4.7 19 52 78 92 7.7 -1,5 -1.9 2.3 7.8 28 48 72 86 95 15 32 47 44 50 61 77 88 95 97 31 79 82 83 89 90 94 97 97 97

1084-6533-PF 表87 阿莫氧呼(“M) OMTOwsli撕 0 0.2 0.4 0.8 1.6 3.2 6.4 13 25 0 1.82 0.598 4.39 8.02 16.4 30 51-1 77.4 85J 0.2 0.963 4.67 5.84 14 17 32.8 56.6 80.7 92.1 0,41 5.88 3.08 4.96 13 237 34.2 60.3 82 93 0,82 2.55 5.45 8.6 14.6 25.5 40.1 66 84 93.5 1,6 6.14 5.48 7.75 18.9 34.7 48 69.9 85.8 88.5 3.3 3.56 12.7 15.3 25 40.4 55.1 74.6 85.5 92 6.5 13.8 25.1 30.4 41,6 53.8 65,7 79.7 87.5 93.4 13 22.6 42.5 38.7 50.7 61.7 72.8 82 87.1 91 26 40.2 56.7 57.9 64.9 75.7 80.7 87.1 93.5 92.6 107 200522932 表88 阿莫氧呼(//Μ) (2¾)¾餡嵌 «SK1» 0 0,2 0,4 0.8 1.6 3-2 6.4 13 25 0 -9.6 产16 -9.8 -6.4 4,6 18 48 77 95 0,2 -9.9 -11 -14 -1,5 1.7 12 43 77 95 0,39 -16 -13 -13 -7.4 1,8 10 43 75 94 0J8 -13 -13 ”16 -12 -0.91 10 38 75 95 1.6 -12 -11 -15 -9.7 0.5 15 46 75 90 3,1 -12 -7.3 -16 -11 4,8 22 58 84 96 6,3 -0.65 4.6 8.5 20 34 54 81 92 97 13 47 59 58 72 80 89 95 98 98 25 91 94 95 96 97 97 98 98 98

1084-6533-PF 表89 諾曲替林鹽酸鹽ΜΜ) 0 0.26 0.52 1 2.1 4.2 8.3 17 33 0 -4.9 -8.2 -9.3 -6.7 -3 0.15 31 69 94 0,21 -7.5 -14 -12 -12 -9.2 -3.7 30 71 93 0.43 -12 -16 -14 -10 -8.9 -1.3 32 70 95 0.85 -12 -16 -18 -10 -10 0.4 34 70 95 1.7 -14 -9.4 -12 -9.4 -6.2 8.2 43 77 95 3.4 -11 -5.8 -6.9 4.3 26 55 80 96 6.8 4.4 5.7 9.8 11 21 44 62 83 96 14 35 42 40 48 59 72 79 91 96 27 77 78 78 82 84 88 92 95 97 108 200522932 表90 諾曲替林鹽酸鹽UM)

S00S0S 0 0,26 0.52 1 2,1 4,2 8,3 17 33 0 -11 -19 -16 -17 -9.1 -14 18 60 94 0,24 -15 -17 _20 -16 -17 -14 22 69 95 0-48 -7-6 -20 -20 -19 -18 -12 16 56 92 0.96 -16 -20 -20 -19 -17 -16 22 57 95 1.9 -13 -18 -20 -16 -16 -8.2 29 71 95 3,9 -12 -20 -20 -17 -12 10 48 76 96 7.7 12 斗6 -2.8 7.9 13 35 57 78 95 15 27 43 33 43 46 62 79 91 94 31 74 74 75 78 81 85 91 95 94

1084-6533-PF 表91 諾曲替林鹽酸鹽MM) 0 0.26 0.52 1 2.1 4,2 8-3 17 33 0 -0.453 1.92 ”0.415 0.753 4.11 19.5 46.8 76‘6 93,1 0.2 -1.72 -2.19 -4.54 -0,305 10.9 22.6 52.2 80 93,5 0,41 0.517 -2.3 1.16 4.61 13.7 28.8 59 80.9 94.5 0.82 2 4.16 6-84 10.8 22.6 38,1 61.8 83 93.8 1,6 4.03 6.95 9.29 17.9 30.8 49.2 70.4 84,5 95 3.3 7.51 12.8 12.9 25.9 41.2 60.6 75,2 86.7 94.6 6.5 119 18.4 25.4 41,2 52.2 64.2 79.9 88.7 95.2 13 22.2 36.2 39.6 47.8 63.2 74.8 85.1 89.6 94.6 26 35.2 47.4 47.7 60.2 74 79.7 88.1 90.6 93.8 109 •200522932 表92 諾曲替林鹽酸鹽(/ZM) 攻 i 趣 1¾ 连 K) m. 0 0·26 0,52 1 2,1 4.2 8,3 17 33 0 -18 ^20 -20 -20 -16 -7,2 22 67 89 0·2 -20 -20 -20 -20 -18 -16 23 71 66 0-39 -20 -20 -20 -20 -18 -20 17 65 93 0.78 -20 -20 -20 ，20 -20 ”19 19 64 94 1·6 -20 -20 -20 -20 -20 -20 24 72 94 3.1 -20 - 20 -20 -20 -20 -15 41 76 94 6.3 -20 -20 _20 -20 -11 25 63 85 93 13 16 31 37 43 62 76 90 95 97 25 87 89 88 91 92 94 96 96 97 |

1084-6533-PF 表93 克立咪唑鹽隨(肩 §5ir«Mi: 0 0.22 0.43 0.86 1,7 3,5 6.9 14 28 0 -4.488 3.79 2.075 0.5875 6.533 7.025 9,268 -11.88 0.6575 0.2 -7,9 4.467 -9.568 -8.582 -6.31 -1.023 3.327 -1.575 6.533 0.4 -4.195 2.678 8.508 10.13 2.303 20.86 16.2 17.9 30.96 0-8 -3.44 -7.86 -4.847 0.6675 13.38 6.778 15.62 18.45 · 40 1.6 0.8775 3.607 21.83 , 13.07 15.03 19.85 20.1 27.52 59.78 3.2 16.44 10.91 14.09 22.75 17.14 23.53 3125 55 76.68 6.4 44.67 38.3 40.88 36.65 48.73 44.45 56.78 74,68 87.82 13 74,33 72.78 74.15 75.32 76.75 79.85 83.6 87,47 90.5 25 89,95 90.3 90.2 91.12 90.13 90.35 90.78 91.53 91.15 110 -200522932 表94 克立咪唑鹽酸鹽(A Μ) 窆3顧餡顢#_租辘 0 0-22 0.43 0.86 1·7 3,5 6·9 14 28 0 -0.645 -2.51 -2,027 -2.006 -4.9 -1.625 8.59 5.465 19.5 0.26 1.133 2,751 -2.025 -0.43 -0.665 -5.325 7.645 3.55 14..6 0.52 0.0165 -1.603 -0.43 2.515 1.19 0.965 1.175 4.364 17.25 1 1,47 2.12 1.45 -3.11 0.085 1.642 -1.085 4.76 17.5 2.1 6.192 1.231 2,445 2.005 0.128 1935 2.56 8,25 26.45 4.2 4.775 4.43 9.355 6.01 9.565 16.7 8,13 17,21 41.85 8.3 19.2 21.1 23.6 24.65 20.3 25.2 34.5 54 72.9 17 65.7 63.2 69.45 75.45 72.65 73 77.6 89.2 91.55 33 93.45 93,1 85 93.85 94.35 93.6 95.75 96.9 95.2 表95 克立咪唑鹽酸鹽("Μ) 0 0.22 0.43 0.86 1.7 3.5 6_9 14 28 0 -10 1.025 -2.7 -5.179 -8.74 -1.65 •3.5 0.085 -7.435 0.21 -5.225 -5,469 -5.484 -14.5 -20 2.286 -2.8 3.75 0.45 0,42 -0.2 ^6.655 ^9.32 -6.335 8.78, 0.15 -1.1 -0.75 8.25 0.83 -3,33 -1.22 -11.44 -10.29 0.7 3.5 2.75 -1.67 22.2 1,7 -10,98 -14.15 -1.75 -9.3 -10.69 0.65 -10.57 2.26 18.8 3.3 -10.29 3.97 7.91 -0.3 -2.5 5.25 12.55 27.45 37.6 6.7 34 28.75 29.95 35,5 38.65 39 51,4 59.3 77.75 13 75.8 75.25 74.95 68.05 78.5 81.55 82.25 85.65 91.25 27 90.5 90.3 88.55 91.1 92.5 90.5 90.55 91.2 91.15

1084-6533-PF 111 200522932 表96 普洛美沙肼鹽酸鹽Μ Μ) 賓)irgMI: 0 0-24 0.49 0,97 1,9 3.9 7-8 16 31 0 0.2187 -3.82 6..023 0.6833 4.343 2.677 12.85 30.4 80.53 0,2 9.063 5.803 177 -1.553 4.441 -2.33 13.51 34.33 78,47 0.4 4.837 9.837 -1,407 5.187 4.63 4.733 16,08 46,4 85,7 0,8 3.623 0.3733 -1.067 5797 8.207 9.44 20,83 49,97 84.7 16 8J5 2.833 4,667 4-033 10.28 17.54 32.03 61-2 87.87 3.2 25.53 22.33 22.17 25.87 25,63 39,6 51.6 77,5 88.67 6.4 44.53 44.43 45,1 46.23 49.63 52.7 71.57 84,17 91.67 13 70.67 72.5 71.93 72.9 82.83 81,7 80.57 90.23 93,03 25 86,53 88,87 88,3 90.3 90.03 91.27 88.53 .90.93 90.63 表97 普洛美沙肼鹽酸鹽(//Μ) 賓謹蠢S 0 0.24 0.49 0.97 1.9 3.9 7.8 16 31 0 1.425 -12.39 -1475 2.35 -0.55 1.65 7.55 30.8 69.55 0-23 5.6 -13.1 -7.28 -1.35 -4.45 0.55 2.5 27.9 70.25 0.45 -2.685 -4.545 -7.03 4.35 4.4 -2.05 6.35 25.6 712 0.9 - 3,675 -10.42 -0.935 -3.15 -0.15 -0.95 4.1 25.6 70.65 1.8 -2.32 -2.11 0.665 0.2 1.3 -1.15 1.15 19.34 60.85 3.6 -8.62 -3·42 -4.405 -0.15 -3.45 -4.65 4.8 • 31.25 67.95 7.2 0.3 -3,3 _0·15 1.35 0.45 -7.89 0.45 28.4 76.2 14 -11.41 -0.885 -10,32 -3.15 0.2 0.95 4.65 33 76.4 29 1.35 0.65 3.5 -1.6 0.55 -2.75 5.15 50.5 78.65

1084-6533-PF 112 •200522932 表98 普洛美沙肼鹽酸鹽(/ζ Μ) §5顱趙騸租辘 0 0,24 0,49 0,97 1.9 3,9 7.8 16 31 0 3.19 -5.179 -0745 2.43 0,5433 -4,483 13.5 31 69,37 0,26 -3.427 .1.947 3,297 5.59 11.5 12,27 15.47 40,17 67.33 0,52 5.453 5,597 4.697 5.06 16.13 11.94 18.63 44.43 77 Λ 1 8.54 5.79 7.547 4.87 14.4 14,17 22.53 47.77 78.83 2.1 12.58 11.43 9.41 10.45 16,03 21 30.53 52.47 82,23 4,2 21.43 17,97 18,63 21.6 28.33 31.87 40-97 62.13 74.07 8.3 37.77 44.83 45.67 50.83 59.1 58.57 63.27 76.27 87,7 17 76.93 80.73 71.87 78.2 79,77 81.1 81.47 86 86.17 33 87.87 89.3 87,67 90.17 90.63 89.57 89.17 89.3 87,2 表99 普洛美沙肼鹽酸鹽(//Μ) 雪)Ϊ®Β塗 0 0.24 0.49 0.97 1.9 3.9 7.8 16 31 0 1.515 -7.175 0.97 -1.54 -3,655 -3·4 -0.7 36.7 78.85 0.21 1.055 -3.004 -2.135 -0.235 1.307 4.9 -1.15 39-76 79,8 0.42 -4.1 1.905 3.509 -0.225 -3.635 4.125 11.18 47.45 81.2 0,83 -0.81 -2.151 2,564 "1.352 2.999 6.92 10.24 41.35 81.5 1.7 1.295 0.005 5.515 5.115 9,37 16.93 24.8 53.4 83 3.3 20.7 24.85 23.05 26.5 30.15 29.75 38.45 74.9 87.75 6.7 54.1 47,05 55,55 56.4 56.2 59,05 65.25 82.55 87.25 13 78.1 82.1 80 83.6 82.9 87.9 89.15 92.65 94.8 27 94.25 94.5 90.95 95.2 95 94.5 95 95.35 92.7

1084-6533-PF 113 •200522932 表100 克立咪唑鹽酸鹽(媽 賓)趣蠢麗槭 0 0.22 0.43 0,86 1,7 3-5 6.9 14 28 0 -2.092 0 0.555 -9.315 -5.25 -2.08 9.81 9.155 9.27 0,23 6.903 -0,075 2.67 -0.475 0 -5.895 3.453 0.335 18.35 0-45 1.66 4.221 9.185 11.4 3,425 -5.165 3-81 -2.755 14.7 0,9 4.76 4.436 -0,76 6.288 1.12 -4.92 -10.14 -4,515 16 1·8 0.37 5766 -7.465 3.805 1.73 -1.539 -0.695 0.6 19,15 3,6 4.441 -2.17 0.165 11.06 14,05 4,41 -4.04 8,59 18.8 7.2 16.45 15.75 22,05 5.69 12.65 19,55 10.02 17.85 33.45 14 50,05 44 41.05 44.6 44,7 44.5 46.2 51.9 66.25 29 42.25 43.85 41,05 77,9 80,15 8〇 80.45 82,8 85.25

1084-6533-PF 表101 得樂雷他定(AM) 0 0,25 0.51 1 2 4.1 8.1 16 33 0 0,355 0.6843 -109 -3.095 -1,243 3.415 12,8 51.78 72,45 0.23 1.263 -1.648 -1.845 0.2375 1.332 1.908 13.12 62 89,6 0.45 2.848 1.266 0.5725 0.2075 -2.062 1.41 15.55 56.3 84.62 0.9 -1.037 -2.988 -4,63 -1.35 -0.01 0.9225 17.73 62.73 92,35 1.8 -3.552 -1.749 -3.335 -5.243 -0.325 4.475 21.13 66 90.97 3.6 -4.435 -6.622 -6.302 -5.43 1.415 7.107 29.02 69.45 90,85 7.2 4.83 5,452 5.393 4.377 8.858 20.33 42.78 75.55 90.78 14 37.42 38.55 38.47 33.3 51.2 53,4 69.53 82 90.55 29 75.85 73.53 81.05 77.95 80.65 80.83 86.5 87.3 87.2 114 -200522932 表102 普洛美沙肼鹽酸鹽(/ζ Μ) 0 0.24 0.49 0.97 1,9 3.9 7-8 16 31 0 0,2418 0 -2.482 -1.02 -2.779 -2.203 3.945 22 62.3 0.23 2,417 0.7775 0,5475 -2.038 -3.393 0.5975 0.37 19,34 64.97 0.45 2,796 -1.95 1.485 1.82 纠.102 1,467 4.372 20,27 63.1 0.9 2.775 1.323 1.693 -2,495 -1.59 -2.363 0.6925 17.76 62.83 1,8 0.6487 0.3178 -2.338 -1.462 -2.502 1.22 8.59 21.2 71.5 3,6 2,808 0.0125 0.6375 -2.1 -2.77 4.742 13.35 26.67 74.55 7.2 6.935 13.19 9.62 10.61 10,13 15.21 25.82 46,95 72.85 14 48,27 44.57 47.15 45.77 45.05 49-6 58,35 64.05 83,35 29 62,67 77.53 79.93 79.8 I 8162 81.3 84.62 86.83 85,9 表103 硫乙肼馬來酸鹽(μ Μ) 賓)騸蠢醫騸 0 0,2 0.39 0.78 1,6 3.1 6,3 13 25 0 2-747 -2.477 -3,396 2.645 2.277 2,86 4-95 25.15 80,97 0,23 1.78 3.225 -2.083 -1.222 -2.335 -3.33 2.545 33,65 81,5 0.45 6.095 0,0075 -1.67 1.616 0.6615 1.493 7.032 38.38 81.17 0.9 0.1575 2.045 -0.465 2.407 -1.022 10.28 13.89 42.58 82.4 1.8 2.204 1,512 5.213 2.521 0.1725 9.15 6,815 35.25 79.25 3,6 9.982 7.078 9.21 4.636 2.264 6.923 22.53 ,47.92 81.75 7,2 12.92 15.03 14.31 17.78 24.41 26,2 36 58,08 87.88 14 43.98 47.15 48.92 48.8 50.15 53,9 62,55 77,35 86.53 29 43.98 * 47.15 47.38 48.8 50.15 50.95 58.77 77.35 78.02

1084-6533-PF 115 200522932 表104 克立咪唑鹽酸鹽(#M) 0 0.22 0.43 0.86 1.7 3.5 6,9 14 28 0 -1175 -4.625 -2.911 -3.667 -4.275 -7.91 -4.35 3.185 14.95 0,25 0.985 -1.929 -3.811 -2.05 么06 -2.455 -1.23 2,9 18,2 0.5 0.14 0.5605 1.563 -0,85 -0.395 -3.355 -4.4 1,45 16.38 1 0.5165 •0.284 2.445 0.105 -2.44 -2,26 -4.42 1835 18.38 2 -2.36 -6.98 -4.605 -4.616 -4.735 -4.76 -5.195 -0.235 12-12 4 -5.155 -1.32 -478 -4.354 -2·1 -4.955 0,275 6 25.7 8 6.04 5.9 7-415 9.87 9.275 6.845 15.74 24.7 48,25 16 38.25 32.65 33.1 39.3 35.6 40.05 41.55 63,05 77,5 32 84.6 81.4 80,75 81,65 86.2 83.75 85.1 89.15 94.95 表105 克立咪唑鹽酸鹽(_ 0 0.22 0,43 0.B6 1.7 3,5 6,9 14 28 0 -0.71 -1.122 -2.165 1.44 .3.59 0.47 2.25 4.65 16,94 0.25 0.995 -0.855 2.715 -0.035 2.7 -3.8 2,8 2.8 19 J 0.49 2.01 2.46 6.44 -3,5 -1.44 2.885 -1-3 2.65 18.34 0.99 1.525 1445 3.61 1.58 0.465 ，3·32 -2.35 4.75 23.41 . 2 2.085 4.247 1.23 1.44 1.01 1.25 0,1 9.24 28.55 4 12.84 7.976 11.55 13 8.945 18.3 17.12 29-75 41.2 7.9 44 412 44 41 50.65 51.9 54.45 64.75 74.15 16 81.9 81.05 81.2 84.3 85.35 85.35 84.55 87.35 88.85 32 87.8 78.25 85.45 91.65 92.15 87.75 87.2 91.15 88.8

1084-6533-PF 116 200522932 表106 得樂雷他定(//Μ) 0 0.25 0.51 1 2 4·1 8,1 16 33 0 1,296 -1.9 1.635 -1.67 0.8625 2.932 17,05 62.98 95,22 0,25 2.855 0.165 -2.078 0,6495 0.1125 4.215 16.07 71.53 95-12 0.5 0.6975 0,6558 0.9721 0-3075 0.9225 3.312 21-32 69.3 95.47 1 0.0282 5 -2.205 2,19 -0.21 0.6375 6,835 20.46 74.58 95.33 2 -3.235 0.8175 1.521 -0.765 0.6848 2,788 23.03 67.58 92.9 4 ^1.81 -2.729 0,2888 2.261 5.864 7.688 29.23 77.38 95.22 8 11,9 14,77 12.17 12.15 15-17 26,88 48.52 85.45 93.92 16 33,55 35.5 42.9 40,42 48,1 53.67 72.9 89.33 92,28 32 77,7 80,72 80,88 79.62 84.4 82,7 89 91.38 88.45 表107 得樂雷他定("Μ) 0 0.25 0.51 1 2 4.1 8.1 16 33 0 -2.15 -4.173 -4,062 -7.319 -4.985 2.095 14.15 44.97 84.03 0.25 -0.64 -5.798 -8.12 -5.43 -6.361 1.047 13.53 59.35 80.55 0.49 -3,183 0.45 -9.15 -7.503 3.895 3.16 15.47 58.35 86.4 0.99 -5.712 -0.34 -7.567 -1.265 0.3625 -2.877 29.47 66.3 86.15 2 -3.712 -7.227 -5.218 2.61 3.762 13.55 45.1 63.4 81.02 4 10.8 4.275 3.018 2.925 10.38 25.62 46.08 65.92 82.17 7.9 40.05 36.15 37.25 44.77 41.38 56.75 66.88 76.5 85,42 16 73.25 75.53 75.23 73.58 76.7 75.9 77.65 81.88 84.58 32 80.05 83.58 86.47 84.03 83.72 79.95 76.15 79.38 80,47

1084-6533-PF 117 200522932 表108 CHasfita^ 普洛美沙肼鹽酸鹽(//Μ) 0 0.24 0.49 0.97 1.9 3,9 7.8 16 31 0 -0.14 0 5,92 4.54 7.95 7.95 39,4 95.7 78.8 0,25 6,72 10.3 10.3 10.3 8.15 12,3 313 95.9 83.6 0.5 6.72 5.79 5,79 5.79 7-94 26,5 31.3 95.9 84.6 1 6.72 1,49 17,8 9.64 10 26,5 31.3 93.3 86,2 2 6.72 1.49 4.87 5.98 17.4 26.5 31.3 919 89,7 4 9,65 2.29 14 13.9 22 26.5 31,3 91-9 96.1 8 19.9 21.4 49.5 37.9 33.1 39.9 88.1 84.7 89.3 16 43 45.1 58.1 45,9 54.8 66.1 88.1 84.7 90,6 32 85.3 83.5 86.6 83,1 79.6 85,9 89 89,1 90,9 表109 普洛美沙肼鹽酸鹽("Μ) 賓)i想蓊赃® 0 0.24 0.49 0.97 1,9 3.9 7.8 16 31 0 1.79 -1.59 -1.715 -1.665 -5.565 -4J45 -3.02 22.65 73.5 0.25 0.0470 5 -2.423 -4.885 -7.35 -3.92 -8.395 -5.905 18.92 68.95 0.49 -3.07 -3.535 -3.89 -4,41 -6.335 -9.162 -6.015 22.4 70.6 0,99 -2.27 -6.721 -5.384 -7.3 -11.15 -4.88 -5 26.35 75,15 2 0.785 0.215 -4.385 -2.995 -3.855 -1.9 6.445 32.2 76.65 4 10.21 10.25 4,532 1.59 5,39 7,506 1875 54.25 81.2 7.9 44.05 43.1 47.05 40.05 53,15 52.05 68 83.55 93 16 87.5 80.55 82.3 87.6 89.45 89,2 89,55 94.45 95.9 32 95.15 96.3 96.1 94.3 96.5 96.3 96.6 87.1 96.05

1084-6533-PF 118 200522932 表110 得樂雷他定(A Μ) i3i-w«s: 0 0,25 0.51 1 2 4,1 8,1 16 33 0 0 -0797 0.,926 -1,27 -0.1 8.7 23 74 83.6 0·2 5,52 5.87 2.42 0-49 1,88 7.17 24,6 71.4 96.1 0.4 6.51 7.68 8.25 0,125 5.05 12.5 23.3 74,5 96,1 0.8 6.08 6.12 7,67 4,05 3,75 20.1 29,1 73.9 96.2 1,6 9.59 14.6 12,3 4,77 11.8 16.5 38.3 73.2 95.8 3-2 18.9 20.5 20.8 14,1 16 30,5 42.1 78,7 95.8 6.4 40,8 39.8 39.2 37.6 33.9 47.2 65,5 92.2 97 13 63,3 59.5 61 63.1 64,3 71.2 78.8 95,9 96.7 25 85,3 88,7 87.3 87,8 I 93,3 90,5 92,7 96.9 96.9 表111 得樂雷他定("Μ) ίπ^.)«®_#«π租辘 0 0.25 0.51 1 2 4.1 8,1 16 33 0 -0.763 -12.9 -3,59 -10.1 ”0·63 10.4 28 67.4 81 0.26 4.34 15 4.46 1.1 5.2 15.2 30.6 74,2 84.5 0-52 9.94 8.49 5.63 14.4 13.5 14.2 33.9 80.3 88.9 1 12.6 5.49 9.11 9.3 14.3 14.8 33,4 77.6 85.9 2,1 11.8 12 8.15 9.35 8.13 21.4 47.1 82.2 92.4 4.2 9.62 15.8 13.8 16.2 18.6 32.7 56.4 86.8 89.5 8.3 38 40.2 41 46.8 48 64 76.1 89.1 93.5 17 72.1 78.9 78.6 81.7 81.6 82.9 85.5 91,4 95.1 33 89.8 93.5 94.9 90.3 92 93 92.7 94.6 92.1

1084-6533-PF 119 200522932

1084-6533-PF 表112 得樂雷他定(//Μ) 0 0.25 0,51 1 2 4,1 8,1 16 33 0 4.85 0,342 -2.85 0.205 2.14 12.9 30.2 67.2 84.3 0.21 0.569 -3,83 -3.43 -2,31 3.5 13,8 32,8 69.4 86.6 0,42 -5.5 -5.41 ^0.51 2.11 6,27 18,6 36-6 77,8 86J 0.83 0f357 么04 -5.42 -4.63 4.02 6,5 34,3 75.1 88.1 1,7 ^2.54 2.63 -1.19 0.785 8.56 13.5 53 77 85,3 3,3 13 12,4 5,76 24.9 20.2 23,9 60 82.8 87.5 6,7 36.4 29.2 36,3 40.3 51.9 58,4 73.6 89.4 88.1 13 68 64.2 72 73.4 74.6 81.5 89.3 90.2 86.3 27 85.5 88.7 87.6 85.8 86.6 86.9 88.8 86.8 85.2 120 200522932 其他具體例 本發明所敘述之方法及系統之各種變化及改變而不超 出本發明之範疇及精神，為熟習此項技術者明顯 " * 4 。雖 然本發明以結合特定具體例加以說明，但應了解本發明為 如申請專利範圍所示，不應以該特定具體例為限。事實上， 用於施行本發明所述模式之各種變化係為顯而易見於較 學、免疫學、藥學、内分泌學中具有通常知識者，或其相 關領域者，皆為本發明之範疇。 於本說明書中所述及之公開文獻其全文合併於此作為 參考文獻，正如各獨立地公開文獻係特定地且單獨地引用。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 1084-6533-PF 121

Claims (1)

1. 200522932 十、申請專利範圍： 1 . 一種醫藥組合物，包含抗組織胺或抗組織胺類似物 及皮質類固醇。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該抗組織胺 為溴二苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克立口米唾 (cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂雷他定 (desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙哄馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙哄（promethazine) 〇 3. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該皮質 類固醇為去氫可體醇（prednisolone)、可體松（cortisone)、地 塞美松（dexamethasone)、氫化可體松（hydrocortisone)、甲 基去氫可體醇（methylprednisolone)、 氟替卡松 (fluticasone)、波尼松（prednisone)、曲安奈德（triamcinolone) 或二氟拉松（diflorasone)。 4·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組織胺為 得樂雷他定或樂雷他定及該皮質類固醇為去氫可體醇。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之組合物，其 中該組合物為配方為局部投藥。 6 ·如申睛專利範圍第1至4項中任一項之組合物，其 中該組合物為配方為全身性投藥。 7 ·如申晴專利範圍第1至6項中任一項之組合物，其 中該組織胺或其類似物、或該皮質類固醇為以低劑量存在 於該組合物中。 8.如申請專利範圍第1至6項中任一項之組合物，其 1084-6533-PF 122 200522932 中該組織胺或J： ^ n L /、員似物、或該皮質類固醇為以高劑量存在 於該組合物中。 9·種用於患者減少前炎症細胞激素分泌或產生之方 法^ 3對患者同時投藥組織胺或其類似物及皮質類固 醇’或於14日内各別投藥足夠量以於該患者減少前炎症細 胞激素分泌或產生。 1 〇· —種用於治療經診斷已具有或具有風險發展免疫 炎症性失調之患者的方法，包含對患者同時投藥組織胺或 其類似物及皮質類固醇，或於14日内各別投藥足夠量於該 患者。 π.如申請專利範圍第1〇項之方法，其中該免疫炎症 性失调為類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、克羅氏症 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎（uicerative、慢性 阻塞肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風濕性 多肌痛（polymylagia ehrumatica)、巨細胞動脈炎（giailt cell arteritis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（measthenia gravis)、牛皮癣（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)或牛皮癣性關節炎（psoriatic arthritis)。 12_如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其 中該抗組織胺為溴二苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克 立咪唑（cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂雷 他定（desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙π弁馬來酸 1084-6533-PF 123 200522932 鹽（thiethyIperazine male ate)或普美沙哄（promethazine)。 1 3.如申請專利範圍第9至12項中任一項之方法，其 中該皮質類固醇為去氫可體醇（prednisolone)、可體松 (cortisone)、地塞美松（dexamethasone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、甲基去氫可體醇（methylprednisolone)、 II替卡松（fluticasone)、波尼松（prednisone)、曲安奈德 (triamcinolone)或二氟拉松（diflorasone)。 14·如申請專利範圍第9至13項中任一項之方法，更 包含對該患者投藥非類固醇消炎藥（n〇nsteri〇dal anti-inflammatory dmg; NASID)或緩解疾病抗風濕藥 (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD) 〇 1 5 ·如申請專利範圍第9至14項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該皮質類固醇為以低劑量投藥。 16.如申請專利範圍第9至14項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該皮質類固醇為以高劑量投藥。 17·如申請專利範圍第9至16項中任一項之方法:其 中该組織胺或其類似物及該皮質類固醇為於1 〇日内各別 投藥。 丄δ ·如甲睛寻刊乾圍第17項之方 其 其 其 只 < 万去，其中該組織胺； 類似物及該皮質類固醇為於5日内各別投藥。 19·如申請專利範圍第18項之方沬甘a 心万去，其中該組織胺； 類似物及該皮質類固醇為於二十 _ j k内各別投藥。 20·如申請專利範圍第19項之方、土 # 、 去，其中該組織 類似物及該皮質類固醇為同時投藥。 π 一 1084-6533-PF 124 200522932 21.種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含對該患者同時投藥抗組織胺及皮質類固醇，該抗 、、且、我胺及皮貝類固醇之$為兩者合用較投藥該皮質類固醇 而無該抗組織胺時更有效於治療該免疫炎症性失調。 22·種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含對該患者同時投藥抗組織胺及皮質類固醇，該抗 組織胺及皮質類固醇之量較投藥該抗組織胺而無該皮質類 固醇時更有效於治療該免疫炎症性失調。 、' 23.種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含： (a) 對該患者投藥皮質類固醇；及 (b) 對邊患者投藥抗組織胺； 其中 (1)該皮質類固醇及抗組織胺為同時投藥及 (π)該皮質類固醇及該抗組織胺投藥至該患者之各別 量，相較於投藥該皮質類固醇而無該抗組織胺或投藥該抗 組織胺而無該皮質類固醇，為產生較長之延續藥效。 24·種單位劑1形式之醫藥組合物，其有用於患者需 要時治療免疫炎症性失調，該組合物包含·· 0)皮質類固醇；及 (b)抗組織胺； 其中 田杈藥至該患者時，該皮質類固醇及該抗組織胺之各 別量’相較於投藥該皮質類固醇而無該抗組織胺或投藥該 1084-6533-PF 125 200522932 抗組織胺而無該皮質類固醇，為產生較長之延續藥效。 2 5 · —種套組，包含： (i) 包含抗組織胺或其類似物及皮質類固醇之組合 物；及 (ii) 將該組合物投藥至經診斷已具有或具有風險發 展免疫炎症性失調之患者之說明書。 2 6 —種套組，包含： (i) 抗組織胺或其類似物； (ii) 皮質類固醇；及 (iii) 將該抗組織胺或其類似物及皮質類固醇投藥至 經診斷已具有或具有風險發展免疫炎症性失調之患者之 說明書。 27·—種醫藥組合物，為包含抗組織胺或其類似物及異 丁斯特（inudilast)或其類似物。 28·如申請專利範圍第27項之組合物，其中該抗組織 胺為溴一本海拉明（bromodiphenhydramine)、克立妹唾 (cleminzole)、塞普西他定（cypr〇hetadine)、得樂雷他定 (desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙啡馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙畊（pr〇methazine)。 29.如申請專利範圍第27項之組合物’其中該組合物 包含（1)得樂雷他定或樂雷他定及（Η)異丁斯特。 30·如申請專利範圍第27至29項中任一項之組合物， 其中δ亥組合物為配方為局部投率。 •如申請專利範圍第27至29項中任_項之組合物， 1084-6533-PF 126 200522932 其中該組合物為配方為全身性投藥。 32·如申請專利範圍第27至η 其中該組織胺或其類似物、或、壬：：之組合物’ 低劑量存在於該組合物中。…片特或其類似物為以 33. 如申請專利範圍第27至3 其中該組織胺或其類似物、或該異丁員:：；項之組合物， 高劑量存在於該組合物中。 、其類似物為以 34. 種用於患者減少前炎症細胞激素分泌或產生之 方法，包含對患者同時投藥組織胺或其類似物及異丁斯特 或其類似物’或於14曰内各別投藥足夠量以於該患者減少 前炎症細胞激素分泌或產生。 35. -種用m經診斷已具有《有風險發展為免疫 炎症性失調之患者的方法，包含對患者同時投藥組織胺或 其類似物及異丁斯特或其類似物，或於14日内各別投藥足 夠量於該患者。 36.如申請專利範圍第35項之方法，其中該免疫炎症 性失调為類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、克羅氏症 (Crohn s disease)、潰瘍性結腸炎（uiceratiVe colitis)、慢性 阻基肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風濕性 多肌痛（polymylagia ehrumatica)、巨細胞動脈炎（giant cell arteritis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（measthenia gravis)、牛皮癬（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankylosing 1084-6533-PF 127 200522932 spondylitis)或牛皮癬性關節炎（psoriatic arthritis)。 37·如申請專利範圍第34至36項中任一項之方法，其 中该抗組織胺為溴苯海拉明（bromophenhydramine)、克立口米 °坐（cleminzole)、塞普西他定（Cypr〇hetadine)、得樂雷他定 (desloratadine)、樂雷他定（i〇rata(jine)、硫乙哄馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙畊（proniethazine)。

   38. 如申請專利範圍第34至37項中任一項之方法，更 包含對該患者投藥非類固醇消炎藥（nonsteri〇dai anti-inflammatory drug; NASID)或緩解疾病抗風濕藥 (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD)。 39. 如申請專利範圍第34至38項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該異丁斯特或其類似物為以低 劑量投藥。 40. 如申請專利範圍第34至38項中任一項之方法，其 中酬胺或其類似物、或該異丁斯特或其類似物為以高

   41. 如申請專利範圍第34至4〇 中該組織胺或其類似物及該異丁斯特或其類似物為於: 曰内各別投藥。 42. 如申請專利範圍第41 甘缸„ 万去，其中該組織胺g 八類似物及該異丁斯特或直類似物 t 买貝似物為於5日内各別投 43·如申請專利範圍第42項之 、 甘# / 在，其中該組織胺9 類似物及該異丁斯特或其類似物 ’ 投荜。 ·於二十四小時内各另I 1084-6533-PF 128 200522932 44.如申請專利範圍第43 甘7此π >田 Θ ^万法’其中該、叙織肱十 其類似物及该異丁斯特或其類 飞胺或 〜-頌似物為同時投藥。 45· —種用於患者需要時治 σ療免疫炎症性失钟 法，該方法包含對該患者同時 失。周之方 其類似物，該抗組織胺及異丁 〆、’寺或 合用較投藥該異丁斯特或苴類 里為兩者 效於治療該免疫炎症性失調。 守更有 46· —種用於患者需要 、土 — + Τ /σ療免疫炎症性失調之方 法，該方法包含對該患者同時 並類似物，…… 織胺及異丁斯特或 _ . , , 、丁斯特或其類似物之量較投攀 & , , 、了斯特或其㈣物時更有效 免疫炎症性失調。 燎泛 法 :方:包I於患者g要時治療免疫炎症性失調之方 0)對該患者投藥異丁斯特，·及 (b)對該患者投藥抗組織胺； 其中 ω该異丁斯特及抗組織胺為同時投藥及 量 :⑴該異丁斯特及該抗組織胺投藥至該患者之各別 織胺而、寺 組織胺或投藥該抗組 ‘、、、以/、沂特，為產生較長之延續藥效。 者劑量形式之醫藥組合物，州 者而要…療免疫炎症性失調，該組合物包含： (a)異丁斯特；及 1084-6533-PF 129 200522932 (b)抗組織胺； 其中 當投藥至該患者時，該異丁斯特及兮 量，相較於投藥該異丁斯特而 ；：：:歲胺之各別 織胺而無該異丁斯特，為產生較長之::::投藥該抗組 49·一種套組，包含： ㈣其類㈣及異τ斯特或其類 組合物；及 (屮將該組合物投藥至經診斷已具有或具有風險發 展免疫炎症性失調之患者之說明書。 5 0 · —種套組，包含·· (i) 抗組織胺或其類似物； (ii) 異丁斯特或其類似物；及 (出）將該抗組織胺或其類似物及該異丁斯特或其類 似物投藥至經診斷已具有或具有風險發展免疫炎症性失調 之患者之說明書。 5 1 · —種醫藥組合物，為包含抗組織胺或其類似物及洛 利普蘭（rolipram)或其類似物。 52·如申請專利範圍第5 1項之組合物，其中，該抗組 織胺為溴二苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克立咪唾 (cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂雷他定 (desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙啡馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙明^promethazine)。 53·如申請專利範圍第51項之組合物，其中該組合物 1084-6533-PF 130 200522932 包含得樂雷他定或樂雷他定及洛利普蘭。 54.如申請專利範圍第51 斗丄A / 53項中任一項之組合物， 其中該組合物為配方為局部投藥。 55·如申請專利範圍第51 ^ ^ ^ 53項中任一項之組合物， 其中該組合物為配方為全身性投藥。 56.如申請專利範圍第51 王項中任一項之組合物， /、中该組織胺或其類似物、戋 7 ♦曰+ A，各利普蘭或其類似物為以 低劑ΐ存在於該組合物中。 57·如申請專利範圍第51至55項中任一項之組合物， 其中該組織胺或其類似物、或該洛利普蘭或其類似物為以 向劑量存在於該組合物中。 、58.一種用於患者減少前炎症細胞激素分泌或產生之 方法’包含對患者同時投藥組織胺或其類似物及洛利普蘭 :其類似物，或於14日内各別投藥足夠量以於該患者減少 前炎症細胞激素分泌或產生。 59·—種用於治療經診斷已具有或有風險發展為免疫 炎症性失調之患者的方法，包含對患者同時投藥組織胺或 其類似物及洛利普蘭或其類似物，或於14日内各別投藥足 夠量於該患者。 60.如申請專利範圍第59項之方法，其中該免疫炎症 性失调為類風濕性關節炎（rheuniatoid arthritis)、克羅氏症 (Crohn s disease)、潰瘍性結腸炎（uiceratiVe colitis)、慢性 阻基肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風濕性 夕肌痛（polymylagia ehrumatica)、巨細胞動脈炎（giant cell 1084-6533-PF 131 200522932 arteritis)、 全身 性紅斑 狼瘡(systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（measthenia gravis)、牛皮癬（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)或牛皮癬性關節炎（psoriatic arthritis)。 61 ·如申請專利範圍第58至60項中任一項之方法，其 中該抗組織胺為溴苯海拉明（bromdphenhydramine)、克立口米 唑（cleminzole)、塞普西他走（Cypr〇hetadine)、得樂雷他定 (desloratadine)、樂雷他定（l〇ratadine)、硫乙啡馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙畊（proniethaZine)。 62. 如申請專利範圍第58至61項中任一項之方法，更 包含對該患者投藥非類固醇消炎藥（nonsteri〇dai anti-inflammatory drug; NASID)或緩解疾病抗風濕藥 (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD)。 63. 如申請專利範圍第58至62項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該洛利普蘭或其類似物 : 劑量投藥。 - 64.如申請專利範圍第58至62項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該洛利f蘭或其類似物為以: 劑量投藥。 〜 间 64項中任一項之方法，其 普蘭或其類似物為於1〇 之方法’ *中該組織胺或 65.如申請專利範圍第58至 中該組織胺或其類似物及該洛利 曰内各別投藥。 66·如申請專利範圍第65項 1084-6533-PF 132 200522932 曰内各別投藥。 其中該組織胺或 十四小時内各別 其類似物及該洛利普蘭或其類似物為於 67·如申請專利範圍第66項之方、、' 其類似物及該洛利普蘭或其類似物為於 投藥。 … 其類似物及該洛利普蘭或其類似物為同時投：該組織胺或 β9. —種用於患者需要時治 又樂。 法’包含對該患者同時投藥抗組織胺及V:二失調之方 物，該抗組織胺及洛利普蘭之量為兩者人用其類似 普蘭或其類似物而無該抗組織胺時、，广樂該洛利 症性失調。 ;治療該免疫炎 法，七入，， 高要枯治療免疫炎症性失調之 / 匕s對該患者同時投華@ u .^ 又#抗組織胺及洛利普蘭或Ail 物，該抗組織胺及洛利普蘭之量 闌'/、海 、、々U * 里罕乂叔枭該抗組織胺而每 洛利W蘭或其類似物時 …、 心更有效於治療該免疫炎症性失調 種用於患者需要時治療免疫炎症性失之 法’包含：

   (a) 對該患者投藥洛利普蘭；及 (b) 對該患者投藥抗組織胺； 其中 (1) °亥洛利普蘭及抗組織胺為同時投藥及 (〇該洛利普蘭及該抗組織胺投藥至該患者之各別 量’相較於拇 、杂該洛利普蘭而無該抗組織胺或投藥該抗組 “女而無該洛利普蘭，為產生較長之延續藥效。 1084-6533-PF 133 200522932 其有用於患者需 72.—種單位劑量形式之醫藥組合物， 要時治療免疫炎症性失調，該組合物包含 (a)洛利普蘭；及 (b)抗組織胺； 其中 旦當投藥至該患者時，該洛利普蘭及該抗組織胺之各別 =相較於投樂該洛利普蘭而無該抗組織胺或投藥該抗組 織胺而無該洛利普蘭，為產生較長之延續藥效。 7 3 · —種套組，包含： ⑴包含抗組織胺或其類似物及洛利普蘭或其類似物 之組合物；及 (π)將該組合物投藥至經診斷已具有或具有風險發 展免疫炎症性失調之患者之說明書。 74_—種套組，包含： (1)抗組織胺或其類似物； (H)洛利普蘭或其類似物；及 (⑴）將該抗組織胺或其類似物及該洛利普蘭或其類 似物投藥至經診斷已具有或具有風險發展免疫炎症性失調 之患者之說明書。 75·—種醫藥組合物，為包含抗組織胺或其類似物及四 -取代哺咬并口密 σ定（tetra-substituted pyrimidopyrimidine)。 76·如申請專利範圍第75項之組合物，其中該抗組織 胺為漠二苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克立口米唾 (cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂雷他定 1084-6533-PF 134 200522932 (desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙哄馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙哄（promethazine)。 77·如申請專利範圍第75或76項之組合物，其中該四 -取代°密σ定并哺唆為雙哺達莫（dipyridamole)。 78·如申請專利範圍第75項之組合物，其中該抗組織 胺為得樂雷他定或樂雷他定及該四-取代嘧啶并嘧啶為雙 嘧達莫。

   79·如申請專利範圍第75至78項中任一項之組合物， 其中該組合物為配方為局部投藥。 80·如申請專利範圍第75至78項中任一項之組合物， 其中該組合物為配方為全身性投藥。 81.如申請專利範圍第75至8〇項中任一項之組合物， 其中該組織胺或其類似物、或該四-取代嘧啶并嘧啶為以低 劑量存在於該組合物中。 82.如申請專利範圍第乃至8〇項中任一項之組合物， 其中該組織胺或其類似物、或該四_取代㈣并嘧咬為以高

   劑量存在於該組合物中。 83. -種用於患者減少前炎症細胞激素分泌或產生 方法，包含對患者同時投藥組織胺或其類似物及四-取代 疋开劬啶’或於14曰内各別投藥足夠量以於該患者減少 炎症細胞激素分泌或產生。 火84.冑用於治療經診斷已具有或有風險發展為免 ^症性失調之患者的方法，包含對患者同時投藥組織胺 其類似物及四w定并㈣，或於14曰内各別投藥: 1084-6533-PF 135 200522932 夠量於該患者。 85.如申請專利範圍第84項之方法，其中該免疫炎症 性失調為類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、克羅氏症 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis)、慢性 阻塞肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風濕性 多肌痛（polymylagia ehrumatica)、巨細胞動脈炎（giant cell arteritis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（measthenia gravis)、牛皮癬（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)或牛皮癬性關節炎（psoriatic arthritis)。 86·如申請專利範圍第83至85項中任一項之方法，其 中該抗組織胺為漠二苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克 立咪唾（cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂雷 他定（desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙哄馬來酸 鹽（thie thy Ip erazine male ate)或普美沙哄（promethazine)。 87·如申請專利範圍第83至85項中任一項之方法，其 中該四-取代嘧啶并嘧啶為雙嘧達莫。 88_如申請專利範圍第83至87項中任一項之方法，更 包含對該患者^投藥非類ST醇消炎藥（A0nsteri〇dal anti-inflammatory drug; NASID)或緩解疾病抗風濕藥 (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD)。 89·如申請專利範圍第83至88項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該四-取代嘧啶并嘧崚為以低劑 1084-6533^PF 136 200522932 量投藥。 9〇·如申請專利範圍第83至88項中杯一拓 、，丨t 一項之方法，其 中該組織胺或其類似物、或該四-取代嘧啶并嘧啶為以古劑 量投藥。 …、问片 91. 如申請專利範圍第83至90項中任一項之方法，其 中該組織胺或其類似物及該四-取代嘧啶并嘧啶為於1 〇日 内各別投藥。 、 92. 如申請專利第91項之枝，其巾該組織胺或 其類似物及該四-取代嘧啶并嘧啶為於5日内各別投藥。 ，93·如申請專利範圍第92項之方法，其中該組X織胺或 其類似物及該四-取代嘧啶并嘧啶為於二十四小時内各別 投藥。 ,94·如申請專利刪93 ,貝之方法，其中該組織胺或 其類似物及該四_取代嘧啶并嘧啶為同時投藥。 95· —種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法’包含對該患者同時投藥抗組織胺及四-取代嘧咬并喷 啶，該抗組織胺及四-取代嘧啶并嘧啶之量為兩者合用較投 藥該四-取代嘧啶并嘧啶而無該抗組織胺時更有效於治療 該免疫炎症性失調。 96· —種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法’包含對該患者同時投藥抗組織胺及四-取代鳴咬并口密 唆’邊抗組織胺及四-取代嘧啶并嘧啶之量較投藥該抗組織 胺而無該四-取代嘧啶并嘧啶時更有效於治療該免疫炎症 性失調。 1084-6533-PF 137 200522932 97. —種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含： (a) 對該患者投藥四-取代嘧啶并嘧啶；及 (b) 對該患者投藥抗組織胺； 其中 (k)該四-取代嘧啶并嘧啶及抗組織胺為同時投藥及 (ii)該四-取代嘧啶并嘧啶及該抗組織胺投藥至該患者 之各別量，相較於投藥該四-取代哺啶并嘴咬而無該抗組織 胺或投藥該抗組織胺而無該四-取代嘧啶并嘧啶，為產生較 長之延續藥效。 98. —種單位劑量形式之醫藥組合物，其有用於患者需 要時治療免疫炎症性失調，該組合物包含·· (a) 四-取代嘧啶并嘧啶；及 (b) 抗組織胺； 其中 當投藥至該患者時，該四-取代嘧啶并嘧啶及該抗組織 胺之各別量，相較於投藥該四-取代嘧啶并嘧啶而無該抗組 織胺或投藥該抗組織胺而無該四-取代嘧啶并嘧啶，為產生 較長之延續藥效。 9 9 · 一種套組，包含·· (k)包含抗組織胺或其類似物及四-取代嘧啶并嘧啶之 組合物；及 (H)將該組合物投藥至經診斷已具有或具有風險發展 免疫炎症性失調之患者之說明書。 1084-6533-PF 200522932 100.—種套組，包含： (i) 抗組織胺或其類似物， (ii) 四-取代嘧啶并嘧啶；及 (iii) 將該抗組織胺或其類似物及該四-取代嘧σ定并。密 咬投藥至經診斷已具有或具有風險發展免疫炎症性失調之 患者之說明書。 1 0 1 · —種醫藥組合物，為包含抗組織胺或其類似物及 三環或四環抗憂鬱劑或其類似物。 102·如申請專利範圍第1〇1項之組合物，其中，該抗 組織胺為漠一苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克立口米吐 (cleminzole)、塞普西他定（Cypr〇hetadine)、得樂雷他定 (desloratadme)、樂雷他定（l〇ratadine)、硫乙哄馬來酸鹽 (thiethylperazine maleate)或普美沙畊（pr〇methazine)。 103•如申請專利範圍第1〇1或項之組合物，其中 该二環抗憂鬱劑為諾曲替林（nortriptiline)、阿莫氧呼 (amoxapine)或地西帕明（desipramine)。 104·如申請專利範圍第101至103項中任一項之組合 物，其中該組合和；為配方為局部投藥。 1〇5·如申請專利範圍第101至103項中任一項之組合 物，其中該組合物為配方令全身性投藥。 1〇6·如申睛專利範圍第HH至105項中任一項之組合 物，其中該組織胺或其類似物、或該三環或四環抗憂鬱劑 或其類似物為以低劑量存在於該組合物中。 1〇7·如申請專利範圍第101至105項中任一項之組合 1084-6533-PF 200522932 物，其中该組織胺或其類似物、或該三環或四環抗憂鬱劑 或其類似物為以高劑量存在於該組合物中。 108· —種用於患者減少前炎症細胞激素分泌或產生之 方法’包含對患者同時投藥組織胺或其類似物及三環或四 環抗憂鬱劑或其類似物，或於丨4日内各別投藥足夠量以於 該患者減少前炎症細胞激素分泌或產生。 109·—種用於治療經診斷已具有或有風險發展為免疫 k症性失凋之患者的方法，包含對患者同時投藥組織胺或 其類似物及三環或四環抗憂鬱劑或其類似物，或於14曰内 各別投藥足夠量於該患者。 110.如申請專利範圍第1〇9項之方法，其中該免疫炎 症性失调為類風濕性關節炎（rheuniatoid arthritis)、克羅氏 症（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎（uicerative c〇iitis)、慢 性阻基肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風濕 性多肌痛（polymylagia ehrumatica)、巨細胞動脈炎（giant cell arteritis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（measthenia gravis)、牛皮癖（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)或牛皮癬性關節炎（psoriatic arthritis)。 111 ·如申請專利範圍第10 8至110項中任一項之方 法，其中該抗組織胺為溴二笨海拉明 (bromodiphenhydramine)、克立味。坐（cleminzole)、塞普西 他定（cyprohetadine)、得樂雷他定（desloratadine)、樂雷他 1084-6533-PF 140 200522932 定（loratadine)、硫乙哄馬來酸鹽（thiethylperazine maleate) 或普美沙哄（promethazine)。 112·如申請專利範圍第1〇8至in項中任一項之方 法’其中該二環抗憂發劑為諾曲替林（nortryptiline)、阿莫 氧呼（amoxapine)或地西帕明（desipramine)。 113·如申請專利範圍第1〇8至1 12項中任一項之方 法’更包含對5亥患者投藥非類固醇消炎藥（n〇nsteri〇da] anti-inflammatory drug; NASID)或緩解疾病抗風濕藥

   (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD)。 114•如申請專利範圍第1〇8至113項中任一項之方 法，其中該組織胺或其類似物 '或該三環或四環抗憂鬱劑 或其類似物為以低劑量投藥。 115.如申請專利範圍第1〇8至ιΐ3項中任一項之方 法’其中該組織胺或其類似物、或該三環或四環抗憂鬱劑 戈其類似物為以向劑量投藥。 U6.如申請專利_ 1〇8 i 115射任一項之方

   1，其中該組織胺或其類似物及該三環或四環抗憂㈣卜戈 其類似物為於10日内各別投藥。 117·如申請專利範圍第116項之 或其類似物及該：環或、-中該組織胺 内各別投藥。戈⑽憂紙或其類似物為於5日 11 8 ·如申請專利範圍第 或其類似物及該三環或四拜 別投藥。 貝之方法’其中該組織胺 抗憂繁劑為於二十四小時内各 1084-6533-PF 141 200522932 119. 如中請專利範圍第118項之方法，其中該組織胺 或其類似物及該三環或四環抗憂#劑或其類似物為同時投 藥。 又 120. 一種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含對該患者同時投藥抗組織胺及三環或四環抗憂營 劑或其類似物，該抗组織胺及三環或四環抗憂繫劑之量為 兩者合用較投藥該三環或四環抗憂鬱劑而無該抗組織胺時 更有效於治療該免疫炎症性失調。 1 2 1 ·種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含對該患者同時投藥抗組織胺及三環或四環抗憂鬱 劑，該抗組織胺及三環或四環抗憂鬱劑之量較投藥該抗电 織胺而無該三環或四環抗憂鬱劑或其類 療該免疫炎症性失調。 /D 法 122.-種用於患者f要時治療免疫炎症性失調之方 包含： (a) 對該患者投藥三環或四環抗憂鬱劑；及 (b) 對該患者投藥抗組織胺； 其中 (I) 該二裱或四環抗憂鬱劑及抗組織胺為同時投藥及 (II) 該二裱或四環抗憂鬱劑及該抗组織胺投藥至該患 者各別里，相較於投藥該三環或四環抗憂 組織胺或掊蕴兮 ^ ^ 从㈣抗組織胺而無該三環或四環抗憂誉劑 產生較長之延續藥效。 …、 123·-種單位劑量形式之醫藥組合物，其有用於用於 1084-6533-PF 142 200522932 患者需要時治療免疫炎症性失調，該組合物包含： (a) 二或四$衣^几憂營劑；及 (b) 抗組織胺； 其中 當投藥至該患者時，該三環或四環抗憂鬱劑及該抗組 織胺之各別量，相較於投藥該三環或四環抗憂鬱劑而無該 抗組織胺或投藥該抗組織胺而無該三環或四環抗憂鬱劑， 為產生較長之延續藥效D 124.—種套組，包含： (I) 包含抗組織胺或其類似物及三環或四環抗憂鬱劑或 其類似物之組合物；及 (ii)將該組合物投藥至經診斷已具有或具有風險發 展免疫炎症性失調之患者之說明書。 125·—種套組，包含： (i)抗組織胺或其類似物； (II) 三環或四環抗憂鬱劑或其類似物；及 (⑴）將該抗組織胺或其類似物及該三環或四環抗憂 營劑或其類似物投藥至經診斷已具有或具有風險發展免疫 炎症性失調之患者之說明書。 126.—種醫藥組合物，為包含抗組織胺或其類似物及 SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor ;選擇性血清素 再吸收抑制劑）或其類似物。 127·如申請專利範圍第126項之組合物，其中該抗組 織&c為/臭一苯海拉明（bromodiphenhydramine)、克立口米ϋ坐 1084-6533-PF 143 200522932 (cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂雷他定 (desloratadine)、樂雷他定（l〇ratadine)、硫乙畊馬來酸鹽 (t hi ethylperazine male ate)或普美沙哄（promethazine)。 128.如申請專利範圍第126或127項之組合物，其中 該SSRI為帕羅西廷（par〇xetine)或地西帕明（desipramine)。 12 9 ·如申請專利範圍第1 2 6至12 8項中任一項之組合 物，其中該組合物為配方為局部投藥。

   130·如申請專利範圍第126至128項中任一項之組合 物’其中該組合物為配方為全身性投藥。 131.如申請專利範圍第126至13〇項中任一項之組合 物，其中該組織胺或其類似物、或該SSRI或其類似物為以 低劑夏存在於該組合物中。 132·如申請專利範圍帛126至13〇項中任一項之植合 物，其中該組織胺或其類似物、或該SSRU其類似物為以 南劑Ϊ存在於該組合物中。 夕刚火症卿肥双I取屋生

   方法，包含對患者同時投藥4处 又糸組織胺或其類似物及SSRI ^ 類似物，或於14日内各別机姑口 < 1谷別投樂足夠量以於該患者減少葡 症細胞激素分泌或產生。 〜呵匕昇有或有凤懷货展為 炎症性失調之患者的方沐 . ’包s對患者同時投藥組織 其類似物及SSRI或其類似 飞 量於該患者。 H，或…内各別投藥 135·如申請專利範圍第 1 3 4項之方法 其中該免疫炎 1084-6533-PF 144 200522932 症性失调為類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、克羅氏 症（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎（uicerative colitis)、慢 性阻塞肺病（chronic obstructive pulmonary disease)、風濕 性多肌痛（polymylagia ehrumatica)、巨細胞動脈炎（giant

   cell arteritis)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、異位性皮膚炎（at〇pic dermatitis)、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（measthenia gravis)、牛皮癖（psoriasis)、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)或牛皮癖性關節炎（pS〇riatic arthritis)。 136·如申請專利範圍第133至135項中任一項之方 法’其中該抗組織胺為演苯海拉明（bromophenhydramine)、 克立咪唆（cleminzole)、塞普西他定（cyprohetadine)、得樂 雷他定（desloratadine)、樂雷他定（loratadine)、硫乙哄馬來 酸鹽（thiethylperazine maleate)或普美沙畊（promethazine)。 137·如申請專利範圍第133至136項中任一項之方 法，其中該SSRI為帕羅西廷（paroxetine)或地西帕明 (desipramine) 〇 138·如申請專利範圍第133至137項中任一項之方 法，更包含對該患者投藥非類固醇消炎藥（nonsteriodal anti-inflammatory drug; NASID)或緩解疾病抗風濕藥 (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD) ° 139·如申請專利範圍第133至138項中任一項之方 法，其中該組織胺或其類似物、或該SSRI或其類似物為以 低劑量投藥。 1084-6533-PF 145 200522932 1 3 8項中任— SSRi或其類似物二 Μ〇·如申請專利範圍第133至 法，其中該組織胺或其類似物、或該 高劑量投藥。 項中任一項之方 或其類似物為於 1 41 ·如申請專利範圍第133至140 法，其中該組織胺或其類似物及該s 1 〇日内各別投藥。 W2·如申請專利範圍第U1項之 或其類似物及該SSRI或其類似物為於5日内各別投、、且藥織胺 143·如申請專利範圍第142 丄a 乃无其中該組織胺 或其類似物及該咖為於二十四小時内各別投藥。 从如申請專利範圍第143項之方法，其中該組織胺 或其類似物及該SSRI或其類似物為同時投藥。 145·-種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法’包含對該患者同時投藥抗組織胺及SSRI，該抗組織胺 及SSRI之量為兩者合用較投藥該SSRI而無該抗組織胺時 更有效於治療該免疫炎症性失調。 146· —種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，包含對該患者同時投藥抗組織胺及SSRI，該抗組織胺 及SSRI之量較投藥该抗組織胺而無該MR〗或其類似物時 更有效於治療該免疫炎症性失調。 147. —種用於患者需要時治療免疫炎症性失調之方 法，該方法包含： (a)對該患者投藥SSRI ;及 (b)對該患者投藥抗組織胺； 1084-6533-PF 146 200522932 其中 (i)忒SSRI及抗組織胺為同時投藥及 (η)該SSRI及該抗組織胺投藥至該患者之各別量，相 較於投藥該SSRI而盔該枋έ日姊…—、机* _ 二 …、χ柷、、且織月女或投樂該抗組織胺而無 該SSRI，為產生較長之延續藥效。 148·種單位劑里形式之醫藥組合物，其有用於患者 需要時治療免疫炎症性失調，該組合物包含： (a)SSRI ;及 (b)抗組織胺； 其中 當投藥至該患者時，該SSRI及該抗組織胺之各別量， 相較於投藥該SSRI而無該抗組織㈣投藥該抗組織胺而 無該SSRI，為產生較長之延續藥效。 149·一種套組，包含·· (0包含抗組織胺或其類似物及SSRI*其類似物之組 合物；及 (ϋ)將該組合物投藥至經診斷已具有或具有風險發 展免疫炎症性失調之患者之說明書。 150.—種套組，包含： (i)抗組織胺或其類似物； (u) SSRI或其類似物；及 (⑴）將該抗組織胺或其類似物及該SSRI , ^ a升顯似物 投藥至經診斷已具有或具有風險發展免疫炎症性失調之串 者之說明書。 〜 1084-6533-PF 147 200522932 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明··無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 1084-6533-PF 4