TW200522943A - Fine crystallites and a pharmaceutical composition comprising them - Google Patents

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200522943 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係相關於（S) - ( + ) -3,3,3 -三氟-2·羥基-2-甲基 -N-( 5,5，10 -三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2义；1[1]苯并硫呼-9-基） 丙烷醯胺[以下簡稱爲化合物（I )]的結晶及含其結晶之醫 藥製劑。 【先前技術】 化合物（I )對治療頻尿、尿失禁、過活動膀腕等各種 疾病或症狀有效，已知其結晶及合成法，其使用型態之例 亦明瞭（例如參考 W098/46587、W002/78710、WO02/78711、 WO02/7 87 1 2、特開2002- 5 35 80 )。以上述文獻記載的方法 製得的化合物（I)的結晶係平均顆粒徑爲100〜數百// m的 板狀結晶，對水的溶解性及經口吸收性低。又，化合物（ί ) 的結晶在製劑化工程中，其溶出性、吸收性、安定性等特 性不具安定性能，即使溶液化可改善其吸收性，惟其安定 性依然低。 【發明內容】 本發明的目的係提供溶解性、吸收性、安定性等優越 的化合物（I )的結晶，含其結晶之醫藥製劑等。 本發明係相關於以下（1 )〜（9 )。 (1 ) 一種微細結晶，其特徵係平均顆粒徑爲80 V m以下， 如下式 200522943

所示的（S) -(+) -3,3，3·三氟-2 -羥基-2-甲基-N- (5,5,10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2<][1]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺 的微細結晶。 (2 )如上述第（1 )項之微細結晶，其中（S ) - ( + ) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-Ν· ( 5，5,10·三氧-4,10-二氫噻吩并 [3,2_c][l]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺的微細結晶的平均顆粒 徑爲1〜4 0 μ m。 (3) 如上述第（1)或（2)項之（S) - ( + ) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-N- ( 5,5，10-三氧-七:^-二氫噻吩并^^“:^^苯 并硫呼-9 -基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲1 5 %以 上。 (4) 如上述第（1)或（2)項之（S) - (+ ) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-N·(5,5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯 并硫呼-9-基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲25%以 上。 (5) 如上述第（1)或（2)項之（S) ·(+) ·3,3,3 -三氟·2-羥基-2-甲基( 5,5，10·三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-〇][1]苯 并硫呼-9 -基）丙院醯胺的微細結晶’其中結晶度爲4 5 %以 上0 200522943 (6) 如上述第（1)或（2)項之（S) - (+ ) -3，3,3-三氟- 2-經基-2-甲基-^[-(5,5,10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-(：][1]苯 并硫呼-9 -基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲7 5 %以 上。 (7) —種醫藥製劑，其特徵係包含上述第（1)〜（6)項 中任一項之微細結晶。 (8 ) —種上述第（1 )〜（6 )項中任一項的微細結晶之製 法，其特徵爲包括將平均顆粒徑爲80 // m以上的（S ) - ( + ) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-^(5,5，10-三氧-4，10-二氫噻吩 并[3,2-c][l]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺進行乾式粉碎之工 程。 (9 )如上述第（8 )項的微細結晶之製法，其中於粉碎工 程中採用噴射粉碎機。 本詳細說明書中，「（ S) - (+) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基·Ν- ( 5,5，10-三氧-々，:^-二氫噻吩并^^义贝^苯并硫呼 -9 -基）丙烷醯胺」（「化合物（I )」）係指非結晶性化合 物（I )、結晶性化合物（I )及二者的混合物，使用爲原 料的「化合物（I )」之結晶度、平均顆粒徑等不受限制。 本發明的「平均顆粒徑爲80// m以下的（s)-( + )- 3 3 3 二氟-2-羥基-2·甲基-N- ( 5，5,10-三氧-4,10 -二氫噻吩并 [3,2-c][l]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺」（「化合物（I)的微 細結晶」）係指平均顆粒徑爲80从m以下的結晶性化合物 (I)，無特別的限制，惟以平均顆粒徑爲丨〜切以以的^細 結晶較理想。且以結晶度爲15%以上的「化合物（的微 細結晶」較理想，其中以結晶度爲25%以上的「化合物（工） 200522943 的微細結晶」更佳’又以結晶度爲4 5 %以上的「化合物（I ) 的微細結晶」更適當，其中又以結晶度爲75%以上的「化 合物（I )的微細結晶」最理想。

本發明的「化合物（I )的微細結晶」之調製法無特別 的限制，例如將由W098/465 87、特開2002-5 35 80等的方法 或以此爲基準的方法製得的「平均顆粒徑爲80 μ m以上的 (S ) -( + ) - 3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-( 5,5，10-三氧·4，1(Κ 二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺的結晶」 (「化合物（I )的結晶」）粉碎及/或分篩而調製，亦可 適當地組合粉碎及/或分篩進行數次。可使用一般的粉碎機 進行粉碎，惟以乾式粉碎特別理想。又，乾式粉碎係指固 體在空氣中等進行粉碎的方式。可使用硏缽、機械粉碎機、 噴射粉碎機等作爲上述粉碎機，藉由適當地調整粉碎機的 旋轉速度、「化合物（I )的結晶」的供給速度、粉碎時間 等，可製得具有期望的平均顆粒徑或平均顆粒徑及結晶度 之「化合物（I )的微細結晶」。其中又以噴射粉碎機進行 的粉碎較理想，例如在「化合物（I )的結晶」的供給速度 爲0.1〜1000g/分鐘、粉碎壓力爲0.01〜l.OMPa的條件下，可 粉碎「化合物（I )的結晶」。 含有本發明的「化合物（I )的微細結晶」之醫藥製劑 可爲任一種含有上述的「化合物（I )的微細結晶」之醫藥 製劑，例如（a )由上述的方法製得的「化合物（I )的微 細結晶」和添加劑混合而製劑化者、（b )由上述的方法製 得的「化合物（I )的微細結晶」和添加劑混合，以上述「化 合物（I )的微細結晶」的調製法將混合物粉碎及/或分篩 200522943 後再製劑化者、（C )使「化合物（I )」和分散劑調製成 固體分散體後，混合此固體分散體和添加劑並製劑化者 等。又，本發明的醫藥製劑中的「化合物（I )的微細結晶」 之含量爲0.001〜80%較理想，又以0.1〜50%更佳。 此固體分散體係由「化合物（I )」或「化合物（I )

的結晶」和可分散前者的分散劑調製成的固體分散體，在 此固體分散體中的化合物（I )的結晶部分爲具有上述「化 合物（I )的微細結晶」的平均顆粒徑或平均顆粒徑及結晶 度者即可，無特別的限制。較適當的分散劑例如羥丙基甲 基纖維素（HPMC )、聚丙烯吡咯烷酮（PVP )、羥丙基纖 維素（HPC )等高分子。又，「化合物（I)」或「化合物 (I )的結晶」和分散劑的掺合比例爲1 : 0 · 1〜1 : 1 0 (重量 比）較理想，其中以1 : 〇· 1〜1 : 4 (重量比）更適當。此固 體分散體的製法亦無特別的限制，例如W09 8/465 87、特開 2002-5 3 5 80等的方法或以此爲基準的方法製得的「化合物 (I )」或「化合物（I )的結晶」和分散劑，以混合粉碎 法、溶劑法等一般採用的方法調製而得。 混合粉碎法例如使用混合機器等將「化合物（I )的結 晶」和分散劑混合後，再以一般使用的粉碎機例如硏缽、 機械粉碎機、噴射粉碎機等進行粉碎之方法等，藉由適當 地調整粉碎機的旋轉速度、「化合物（I )的結晶」的供給 速度、粉碎時間等，可製得含有具期望的平均顆粒徑或平 均顆粒徑及結晶度之「化合物（I )的微細結晶」和分散劑 之固體分散體。其中又以噴射粉碎機進行的粉碎較理想。 溶劑法例如使「化合物（I )」或「化合物（I )的結 200522943

晶」和分散劑共同溶解或分散於有機溶劑，其次再以常法 於減壓下或常壓下去除有機溶劑之方法等。具體而言，例 如使用流動層造粒裝置、攪拌造粒裝置、噴霧造粒裝置、 噴霧乾燥造粒裝置、真空乾燥造粒裝置等，和一般使用的 粉碎機例如硏缽、機械粉碎機、噴射粉碎機等進行粉碎之 方法組合。至於有機溶劑，只要可溶解「化合物（I )」或 「化合物（I )的結晶」者即可，無特別的限制，例如二氯 甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等鹵化烴類、丙酮、甲基乙酮 等酮類、甲醇、乙醇等醇類、四氫呋喃等醚類、乙酸乙酯 等酯類、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺類。 添加劑例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、增塑 劑、界面活性劑、包覆劑、著色劑、矯味劑、酸味劑等， 可依製劑的種類適當地選用添加劑。 賦形劑例如白糖、甘露糖醇、乳糖等糖類、玉米澱粉、 馬鈴薯澱粉等澱粉類、結晶纖維素等纖維素類等。 黏合劑例如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠、甲基纖

維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。 崩解劑例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等澱粉類、結晶纖 維素、交聯普維酮等。 潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石等。 增塑劑例如植物油、甘油等。 界面活性劑例如月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、脂肪 酸酯等。 包覆劑例如白糖、羥丙基纖維素等。 著色劑例如食用色素、焦油色素等，矯味劑例如糖精 -10- 200522943 鈉、阿斯巴甜、甜菊糖等，酸味劑例如檸檬酸、蘋果酸、 酒石酸等。 「結晶度爲15%以上的（S ) - ( + ) -3,3,3-三氟-2-羥基 -2-甲基-N- ( 5,5，10-三氧-4，1〇-二氫噻吩并[3,2<][1]苯并硫 呼-9 -基）丙烷醯胺的結晶」（「結晶度爲丨5 %以上的化合 物（I )的結晶」）只要係結晶度爲1 5 %以上的結晶性化合 物（I )即可，無特別的限制，其中以結晶度爲2 5 %以上的 結晶性化合物（I )較理想，又以結晶度爲45%以上的結晶 性化合物（I )更適當，其中又以結晶度爲75%以上的結晶 性化合物（I )最理想。又，其製法無特別的限制，例如可 根據W0 98/46587、特開2002-5 3 5 80等的方法或以此爲基準 的方法製得。 又，含「結晶度爲1 5 %以上的化合物（I )的結晶」之 醫藥製劑可爲任一種含有上述「結晶度爲1 5 %以上的化合 物（I )的結晶」的醫藥製劑，此醫藥製劑之製法亦無特別 的限制’例如可採用含上述「化合物（I )的微細結晶」的 醫藥製劑之製法。 又，含有「結晶度爲15%以上的化合物（I )的結晶」 和分散劑之固體分散體係「化合物（I )」或「化合物（I ) 的結晶」和可分散前者的分散劑調製成的固體分散體，在 此固體分散體中的化合物（I )的結晶部分爲具有爲1 5%以 上的結晶度者即可，其平均顆粒徑無特別的限制，此固體 分散體的製法亦無特別的限制，例如可採用與含有上述「化 合物（I )的微細結晶」和分散劑的固體分散體的製法相同 的方法。較適當的分散劑例如HPMC、PVP、HPC等。又， 200522943 「化合物（η」或「化合物（i)的結晶」和分散劑的掺 合比例爲1 : 0.1〜1 : 1〇(重量比）較理想，其中以1 : 0.1〜1 : 4 (重量比）更適當。 本發明的醫藥製劑的製劑型態，例如糖衣錠等錠劑、 散劑、顆粒劑、膠囊劑、九劑、片劑、懸浮內用液劑等， 依據製劑學的技術領域常用的混合工程、粉碎工程、分篩 工程、造粒加工工程、製粒加工工程、打錠工程、乾燥工 程、膠囊充塡工程、包覆工程等製劑化工程可製得上述製 劑。 以下，以實例、比較例及試驗例更具體地說明本發明， 惟本發明不受限於這些實例、比較例及試驗例。 【實施方式】 實例1 將利用特開2002- 5 3 5 8 0記載的方法製得未粉碎的化合 物（I )的結晶，使用噴射粉碎機（A -〇噴射/西近企業）以 粉碎壓力0,4MPa、供給速度lg/分鐘的條件進行粉碎。使 用雷射光散射式粒度分布測定裝置（LDSA- 1 300A/東日電腦 應用）測定粉碎前後的化合物（I )的平均顆粒徑。又，使 用X線衍射裝置（PW3050/PANalytical )測定粉碎前後的化 合物（I )的結晶度。其結果如表1所示。 表1 粉碎前 粉碎後 平均顆粒徑 結晶度 平均顆粒徑 結晶度 9 0 // m 90¾ 5 μ m 80°/〇 實例2 200522943 利用特開2002-5 3 5 80記載的方法製得未粉碎的化合物 (I )的結晶以冰塊冷卻後，使用噴射粉碎機以粉碎壓力 0.6MPa、供給速度2kg/小時的條件進行粉碎。使用雷射光 散射式粒度分布測定裝置（M a s t e r s i z e r 2 0 0 0 /瑪爾邦儀器） 測定粉碎前後的化合物（Π的平均顆粒徑。又’使用X線 衍射裝置（PW3050/PANalytical )測定粉碎前後的化合物（I ) 的結晶度。其結果如表2所示。 表2 粉碎 丄 !ϋ 粉碎後 平均顆粒徑 結晶度 平均顆粒徑 結晶度 90 // m 90% 1 0 // m 80%

實例3 使0.8g實例2中製得的已噴射粉碎之化合物（I )和 3.2g羥丙基甲基纖維素在塑膠袋中混合，可得化合物（I ) 和羥丙基甲基纖維素之混合物。 實例4 利用特開2 0 0 2 - 5 3 5 8 0記載的方法製得的未粉碎的化合 物（I )，取出其中7g作爲試驗品，使用自動硏缽（ANM1000 型/尼特）分別進行1小時、4小時及24小時粉碎。又，使 用雷射光散射式粒度分布測定裝置（LDSA- 1 300A/東日電腦 應用）測定粉碎前後的化合物（I )的平均顆粒徑。其結果 如表3所示。 表3 粉碎時間 粉碎前 1小時 4小時 24小時 平均顆粒徑（// m ) 90 11 4 4 -13- 200522943 實例5 利用特開2002-535 80記載的方法製得的未粉碎的化合 物（I)’取出其中4g作爲試驗品，使用自動硏缽（ANM1000 型/尼特）分別進行1小時及4小時粉碎。又，使用χ線衍 射裝置（PW3050/PANalytical )測定粉碎前後的化合物（j ) 的結晶度。其結果如表4所示。 表4 粉碎時間 粉碎前 1小時 4小時 結晶度（％ ) 90 49 29 實例6 使0 · 8 g實例5中製得經過1小時硏缽粉碎之化合物（I ) 和3 · 2 g經丙基甲基纖維素在塑膠袋中混合，可得化合物（j ) 和羥丙基甲基纖維素之混合物。 實例7 使0 · 8 g實例5中製得經過4小時硏缽粉碎之化合物（I ) 和3 · 2 g羥丙基甲基纖維素在塑膠袋中混合，可得化合物（J ) 和羥丙基甲基纖維素之混合物。 實例8 將實例1中製得的已噴射粉碎之化合物（I )分散於0.5 %甲基纖維素水溶液中，將含有相當於25mg化合物（I ) 的量充塡於膠囊中，製得膠囊劑。 實例9 將實例4中製得經過24小時硏缽粉碎之化合物（I ) 分散於0.5%甲基纖維素水溶液中，將含有相當於25 mg化 200522943 合物（I )的量充塡於膠囊中，製得膠囊劑。 實例10 將25mg實例1中製得的已噴射粉碎之化合物（I)充 塡於膠囊中，製得膠囊劑。 實例1 1 由25mg實例1中製得的已噴射粉碎之化合物（I )、 60mg乳糖、30mg馬鈴薯澱粉、2mg聚乙烯醇、lmg硬脂酸 鎂及微量的焦油色素組成之成分，採用常法製成錠劑。 比較例1 將以特開2002-5 35 80記載的方法製得的未粉碎的化合 物（I )分散於0.5%甲基纖維素水溶液中，將含有相當於 25mg化合物（I )的量充塡於膠囊中，製得膠囊劑。 比較例2 將25mg以特開2002-5 35 80記載的方法製得的未粉碎 的化合物（I )充塡於膠囊中，製得膠囊劑。 試驗例1 實施實例8、實例9及比較例1中製得的各膠能劑的溶 出試驗（攪煉法）。結果如第1圖所示。 從第1圖顯示，含有噴射粉碎的化合物（I )之膠囊劑 (實例8 )及含有硏缽粉碎的化合物（I )之膠囊劑（實例 9 )，較含未粉碎的化合物（I )之膠囊劑（比較例1 )具有 較高的溶出率，由此可知，藉著將化合物（I )粉碎成適當 的顆粒徑可改善其溶出特性。 試驗例2 將實例1 0及比較例2中製得的各膠囊劑，分別1粒經 -15- 200522943 口投予斷食中的狗。經時地採血’並利用高速液體色譜法 (HPLC )測定血漿中化合物（I )的濃度。結果如第2圖所 示0 從第2圖顯示，投予含有噴射粉碎的化合物（〇之膠 囊劑（實例10 )時，較投予含未粉碎的化合物（Π之膠囊 劑（比較例2)時，血漿中具有較高的濃度，由此可知， 藉著將化合物（I )粉碎成適當的顆粒徑可壤善其經口吸收 性。 又，HPLC的測定條件如下所示。 分析機器：LC-10A系列（島津製作所製） 管柱：Develosil ODS-HG-5 管柱溫度：室溫 移動相：0.05mol/L磷酸緩衝液（PH3.0) /乙腈=3/2 流速：lmL/分鐘 檢測條件：UV 242 nm 試驗例3 將實例3、實例6及實例7中製得化合物（I )和羥丙 基甲基纖維素的各混合物分別充塡於塑膠瓶，於6 0 °C保存 1 0日。以HPLC法測定各保存試驗品中的分解物的含量。 又，實例6及實例7製得混合物中的化合物（I )之平均顆 粒徑，係由進行相同的粉碎工程之實例4的結果所推得。 從第5表可知，任一試驗品均具有高安定性。 200522943 第5表：分解物的含量 試驗品 實例3 實例6 實例7 結晶度（％ ) 80 49 29 平均顆粒徑（# m ) 10 11 4 分解物的含量（％ ) 0.0 0.1 0.1 應用於產業上的可能性 本發明提供溶解性、吸收性、安定性佳之化合物（I ) 的微細結晶及含此微細結晶之醫藥製劑。 【圖式之簡單說明】 第1圖係表示爲實例8、實例9及比較例1製得的各膠 囊劑之溶出試驗（攪煉法）的結果之圖。縱軸係膠囊劑中 化合物（I )的溶出率（％ )，橫軸係時間（分），誤差棒 係指標準偏差。 - □- ：表示爲實例8製得的膠囊劑[含噴射粉碎化合物（I )] 之溶出曲線。 - ◊- ：表示爲實例9製得的膠囊劑[含硏缽粉碎化合物（I )] 之溶出曲線。 - △-：表示爲比較例1製得的膠囊劑[含未粉碎化合物（I )] 之溶出曲線。 第2圖係表示爲實例10及比較例2製得的各膠囊劑， 在狗體內的經口吸收性的試驗結果之圖。縱軸係血漿中化 合物（I )的濃度（％ )，橫軸係時間（小時），誤差棒係 指標準偏差。 -〇-：表示爲使用實例1 0製得的膠囊劑[含噴射粉碎化 合物（I )]時，血漿中化合物（I )的濃度。 -17- 200522943 - •- ：表示爲使用比較例2製得的膠囊劑[含未粉碎化合 物（I )]時，血漿中化合物（I )的濃度。 [元件符號說明]

Arvr IIII-

Claims (1)

1. 200522943 十、申請專利範圍： 1 · 一種微細結晶，其特徵係平均顆粒徑爲8 0 # m以下，如 下式

   所示的（S) - ( + ) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-( 5,5，1〇-三氧-4,10-二氫噻吩并[3,2_c][l]苯并硫呼-9-基）丙烷醯 胺的微細結晶。 2.如申請專利範圍第1項之微細結晶，其中（s )-(+) -3,3,3-三氟-2·羥基-2-甲基-N- (5，5,10-三氧-4,10-二氫噻吩并 [3,2-c][l]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺的微細結晶的平均顆 粒徑爲1〜40// m以上。 3·如申請專利範圍第1或2項之（S) - ( + ) -3,3,3-三氟-2- · 羥基-2-甲基·Ν- ( 5,5，10 -三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-(：][1] 苯并硫呼-9 -基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲1 5 %以上。 4.如申請專利範圍第1或2項之（5)-(+)-3,3,3-三氟-2- 經基-2-甲基-^(5,5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2<][1] 苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲25 %以上。 5·如申請專利範圍第1或2項之（S ) - ( + ) ·3,3,3-三集-2· -19- 200522943 羥基-2-甲基-N- ( 5,5，10-三氧- 4,10-二氫噻吩并[3,2-c][1] 苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲45 %以上。 6·如申請專利範圍第1或2項之（S ) - (+) -3,3,3-三氣-2-羥基-2-甲基-N- ( 5,5，10·三氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-(：][1] 苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺的微細結晶，其中結晶度爲75 %以上。 7 · —種醫藥製劑’其特徵係包含申請專利範圍第1〜6項中 任一項之微細結晶。 8 ·—種如申請專利範圍第1〜6項中任一項的微細結晶之製 法’其特徵爲包括將平均顆粒徑爲8 0 // m以上的（S )-(+)-3,3,3-二氣-2-經基-2-甲基-]^-(5,5，10-三氧-4,10-二氫噻吩并[3,2-cHl]苯并硫呼-9-基）丙烷醯胺進行乾式 粉碎之工程。 9 ·如申請專利範圍第8項的微細結晶之製法，其中於粉碎 工程中採用噴射粉碎機。

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