ES2273413T3 - Compuestos triciclicos. - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona compuestos tricíclicos que son útiles para el tratamiento de polaquiuria incontinencia urinaria y que se representan por la fórmula general (I): (Fórmula) (en la que R{sup, 1}{sub, a} representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, etc; X{sup, 1}{sub, a}-X{sup, 2}{sub, a}-X{sup, 3}{sub, a} representa C R{sup, 5}{sub, a}=R{sup, 6}{sub, a}-R{sup, 7}{sub, a}=R{sup, 8}{sub, a} (representando cada uno de R{sup, 5}{sub, a}, R{sup, 6}{sub, a}, R{sup, 7}{sub, a} y R{sup, 8}{sub, a}, que pueden ser iguales o diferentes, hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, etc), N(O)m = R{sup, 5}{sub, a}-R{sup, 6}{sub, a}-R{sup, 7}{sub,a} (teniendo R{sup, 5}{sub, a}, R{sup, 6}{sub, a} y R{sup, 7}{sub, a} los mismos significados definidos anteriormente, y representando m 0 ó 1), S-R{sup, 7}{sub, a}=R{sup,8}{sub, a} (teniendo R{sup, 7}{sub, a} y R{sup, 8}{sub, a} los significados definidos anteriormente), etc.; y cuando R{sup, 2}{sub, a} representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi inferior sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo N-sustituido o no sustituido, (fórmula) (en la que n es 0 ó 1; cada uno de R{sup, 3}{sub, a} y R{sup, 4}{sub, a}, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, trifluorometilo, etc., o R{sup, 3}{sub, a} y R{sup, 4}{sub, a} pueden combinarse para formar alquilo cíclico; y Q representa hidroxi, halógeno, etc.), etc., Y representa -CH{sub, 2}SO{sub,2}-, -SCH{sub, 2}-, -SOCH{sub, 2}-, -SO{sub, 2}CH{sub, 2}, etc.) Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos tricíclicos.
La presente invención se refiere a compuestos
tricíclicos que tienen actividad para prolongar los intervalos entre
micciones provocadas cuando se llena la vejiga, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son
útiles para el tratamiento o alivio de polaquiuria, incontinencia
urinaria, urgencia urinaria o la sensación de orina residual
provocada por diversas clases de enfermedades o afecciones tales
como vejiga neurogénica y vejiga inestable.
La Solicitud de Patente Japonesa Publicada No
Examinada Nº 286915/93 (EP524781) describe derivados de propanamida
N-sustituidos que son útiles para el tratamiento de
la incontinencia urinaria.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos tricíclicos que son útiles como
agentes terapéuticos para polaquiuria e incontinencia urinaria.
La presente invención se refiere a compuestos
tricíclicos representados por la fórmula general (I):
[en la que R^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A o halógeno;
X^{1}-X^{2}-X^{3} representa
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=CR^{8} (en la que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o
diferentes, representa cada uno hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales
o diferentes, y seleccionados entre el Grupo A, nitro, amino, mono
(sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}) amino, di
(sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}) amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A o halógeno),
N(O)m=CR^{5}-CR^{6}-CR^{7}
(en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados
definidos anteriormente, y m representa 0 o 1),
CR^{5}=CR^{6}-N(O)m=CR^{7} (en
la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y m tienen los mismos significados
definidos anteriormente),
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=N(O)m (en
la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y m tienen los mismos significados
definidos anteriormente), CR^{5}=CR^{6}-O (en la
que R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), CR^{5}=CR^{6}-S (en la que
R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), O-CR^{7}=CR^{8} (en la que
R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), S-CR^{7}=CR^{9} (en la que
R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados definidos
anteriormente) o O-CR^{7}=N (en la que R^{7}
tiene el mismo significado definido
anteriormente);
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, di (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, aralquilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, arilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, un grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente sustituido
con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y
seleccionados entre el Grupo C, un grupo heterocíclico
N-sustituido opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo C o
(en la que n es 0 o 1; R^{3} y
R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, alquilo cíclico opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, arilo opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo B, aralquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B o trifluorometilo, o R^{3} y R^{4} pueden combinarse
juntos para formar un alquilo cíclico; y Q representa hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, amino o halógeno), y cuando R^{2} representa
hidrógeno, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, di (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo B, aralquilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, arilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, un grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente sustituido
con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y
seleccionados entre el Grupo C, un grupo heterocíclico
N-sustituido opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo C
o
(en la que cada uno de n, R3, R4 y
Q tiene los mismos significados definidos
anteriormente),
Y representa -CH_{2}SO_{2}-,
-SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}- o
-OCH_{2}- y cuando R^{2} representa
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A,
Y representa -CH_{2}SO_{2}-,
-SCH_{2}-, -SOCH_{2}- o
-SO_{2}CH_{2}-]; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en la que el Grupo A está compuesto por hidroxi,
halógeno, nitro, amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino, di (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino y alcoxi
C_{1}-C_{6},
el Grupo B está compuesto por alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino y halógeno, y
el Grupo C está compuesto por alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno.
En lo sucesivo en este documento, los compuestos
representados por la fórmula general (I) se denominan Compuestos
(I), y lo mismo aplica a los compuestos de los otros números de
fórmula.
En las definiciones de cada grupo en fórmula
general (I), el alquilo C_{1}-C_{6} incluye
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo,
1,2,2-trimetilpropilo y similares. El halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo. El resto alquilo del alcoxi
C_{1}-C_{6}, el amino sustituido con
(monoalquilo C_{1}-C_{6}) y el amino
(disustituido con alquilo C_{1}-C_{6}) tienen el
mismo significado que el alquilo C_{1}-C_{6}
anterior. El alcanoílo C_{1}-C_{6} del
alcanoilamino C_{1}-C_{6} incluye grupos
alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como formilo,
acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo,
2,2-dimetilpropanoílo y similares. El alquenilo
C_{2}-C_{6} incluye grupos alquenilo de cadena
lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales
como vinilo, alilo, 1-propenilo, metacrilo,
1-butenilo, crotilo, pentenilo, hexenilo y
similares. El arilo incluye fenilo, naftilo y similares, y el
heteroarilo incluye piridilo, furilo, tienilo, quinolilo,
imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo y similares. El aralquilo
incluye grupos aralquilo que tienen de 7 a 12 átomos de carbono,
tales como bencilo, fenetilo, naftilmetilo y similares. El grupo
heterocíclico alicíclico incluye tetrahidrofurilo,
tetrahidrotienilo, cromanilo y similares. El grupo heterocíclico
N-sustituido es un anillo heterocíclico que contiene
de 1 a 2 átomos de nitrógeno en su interior, que puede contener
heteroátomos tales como O y S, estando unido dicho átomo de
nitrógeno al grupo carbonilo contiguo. El grupo heterocíclico
N-sustituido incluye, por ejemplo, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino y oxazolilo. El
alquilo cíclico incluye grupos alquilo cíclicos que tienen de 3 a 8
átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y
similares.
\newpage
Como R^{1}, se prefieren hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido y
halógeno. Se prefiere particularmente hidrógeno.
Como Y, se prefieren
-CH_{2}SO_{2}-, -SO_{2}CH_{2}- y
-OCH_{2}-. Se prefiere particularmente
-CH_{2}SO_{2}-.
Como
X^{1}-X^{2}-X^{3}, se
prefieren S-CR^{7}=CR^{8} (en la que R^{7} y
R^{8} tienen los mismos significados definidos anteriormente) y
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=CR^{8} (en la que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados
definidos anteriormente). Se prefiere particularmente
S-CR^{7}=CR^{8} (en la que R^{7} y R^{8}
tienen los mismos significados definidos anteriormente).
Como R^{2}, se prefiere
(en la que n, R^{3}, R^{4} y Q
tienen los mismos significados definidos anteriormente). Se prefiere
particularmente
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
Compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Son ejemplos de las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables sales de adición de ácidos inorgánicos
tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato,
fosfato y similares, y sales de adición de ácidos orgánicos tales
como formiato, acetato, benzoato, maleato, fumarato, succinato,
tartrato, citrato, oxalato, glioxilato, aspartato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato y similares.
Los métodos de producción para preparar
Compuestos (I) se describen a continuación.
Proceso
1
El Compuesto (Ia), es decir, el Compuesto (I) en
el que Y es -OCH_{2}-, y el Compuesto (Ib), es decir,
el Compuesto (I) en el que Y es -SCH_{2}-, pueden
prepararse de acuerdo con las siguientes etapas de reacción.
(En las fórmulas, Z representa O o S, y R^{1},
R^{2} y X^{1}-X^{2}-X^{3}
tienen los mismos significados definidos anteriormente).
El Compuesto (Ia) y el Compuesto (Ib) pueden
obtenerse tratando el Compuesto (II) con una cantidad equivalente de
un agente halogenante tal como cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo en un disolvente inerte tal como diclorometano,
dicloroetano, tetracloroetano o dimetilacetamida a una temperatura
entre -20ºC y 0ºC durante 5 minutos a 12 horas, y
sometiendo después la sustancia obtenida a reacción con el Compuesto
(III) a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente usado durante 5 minutos a 24 horas, o haciendo reaccionar
anhídrido de ácido o cloruro de ácido disponible en el mercado que
corresponde al Compuesto (II) con el Compuesto (III) en las
condiciones anteriores.
\newpage
El Compuesto (Ic), es decir, el Compuesto (I) en
el que Y es -SOCH_{2}-puede obtenerse
también tratando el Compuesto (Ib), es decir, el Compuesto (I) en el
que Y es -SCH_{2}- con una cantidad
equivalente de un agente oxidante tal como ácido
3-cloroperbenzoico en un disolvente tal como
diclorometano o cloroformo a una temperatura entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente usado durante de 1 a 24 horas de acuerdo
con un método conocido.
El Compuesto (II) de partida puede estar
disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con el
procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2329 (1951). El Compuesto
(III) de partida puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
descrito en el siguiente proceso 2.
Proceso
2
El Compuesto (III) puede prepararse de acuerdo
con las siguientes etapas de reacción.
(En las fórmulas, R^{1},
X^{1}-X^{2}-X^{3} y Z tienen
los mismos significados definidos anteriormente).
El Compuesto (V) puede obtenerse reduciendo el
grupo nitro del Compuesto (IV) con un agente reductor tal como
hierro reducido en un disolvente mixto de agua y un disolvente tal
como metanol o etanol a una temperatura entre temperatura ambiente y
el punto de ebullición del disolvente usado durante de 1 a 24 horas,
y sometiendo después la amina obtenida a reacción con un agente de
acetilación tal como anhídrido acético o cloruro de acetilo en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano,
dimetilformamida, dimetilacetamida o diclorometano en presencia de
una base tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina a
una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente
usado durante de 1 a 24 horas. El Compuesto (IV) de partida puede
estar disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con el
procedimiento descrito en J. Org. Chem., vol. 52, 129 (1987), Syn.
Commun., vol. 24, 1789 (1994), etc.
El Compuesto (VII) puede obtenerse calentando el
Compuesto (V) y una sal sódica preparada a partir del Compuesto (VI)
sin un disolvente, o sometiendo el Compuesto (V) a reacción con
dicha sal sódica en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tolueno o
xileno a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente usado durante de 1 a 24 horas.
El Compuesto (Iaa), es decir, el Compuesto (I)
en el que Y es -OCH_{2}- y R^{2} es un
grupo metilo y el Compuesto (Iba), es decir, el Compuesto (I) en el
que Y es -SCH_{2} y R^{2} es un grupo metilo pueden
prepararse tratando el Compuesto (VII) con anhídrido
trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetracloroetano, nitrobenceno,
disulfuro de carbono o o-diclorobenceno a una
temperatura entre -15ºC y temperatura ambiente de
acuerdo con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa
Publicada No Examinada Nº 91040/90 (EP345747), etc. para dar el
anhídrido de ácido correspondiente, y sometiendo después el
anhídrido de ácido obtenido a una reacción de cierre de anillo sin
aislar del disolvente en presencia de 0,1 a un equivalente de un
ácido de Lewis tal como dietil eterato de trifluoruro de boro,
cloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, o un ácido protónico
tal como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico a una temperatura
entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado.
El Compuesto (III) puede obtenerse calentando a
reflujo el Compuesto (Iaa) o el Compuesto (Iba) en un disolvente
mixto de agua y un disolvente tal como metanol o etanol, o sin un
disolvente, en presencia de ácido clorhídrico concentrado.
El Compuesto (III) puede sintetizarse también
realizando las reacciones anteriores en un orden diferente. Es
decir, el Compuesto (VIII) puede obtenerse haciendo reaccionar el
Compuesto (IV) con una sal sódica preparada a partir del Compuesto
(VI) de acuerdo con el método para obtener el Compuesto (VII) a
partir del Compuesto (V). El Compuesto (IX) puede obtenerse
sometiendo el Compuesto (VIII) a una reacción de cierre de anillo de
acuerdo con el método para obtener el Compuesto (Iaa) y el Compuesto
(Iba) a partir del Compuesto (VII). El Compuesto (III) puede
obtenerse re-
duciendo el grupo nitro del Compuesto (IX) de acuerdo con el método para reducir el grupo nitro del Compuesto (IV).
duciendo el grupo nitro del Compuesto (IX) de acuerdo con el método para reducir el grupo nitro del Compuesto (IV).
Proceso
3
El Compuesto (VII) puede prepararse también de
acuerdo con las siguientes etapas de reacción.
(En las fórmulas, R^{1},
X^{1}-X^{2}-X^{3} y Z tienen
los mismos significados definidos anteriormente).
El Compuesto (XI) puede obtenerse calentando a
reflujo el material de partida correspondiente (X) que está
disponible en el mercado tal como
2-nitro-6-metilbenzoato
de etilo en un disolvente tal como tetracloruro de carbono o
1,2-dicloroetano en presencia de un iniciador por
radicales tal como azobisisobutironitrilo (AIBN) y un agente de
bromación tal como
N-bromo-succinimida (NBS) durante de
1 a 24 horas de acuerdo con un método conocido.
El Compuesto (XII) puede obtenerse sometiendo el
Compuesto (XI) a reacción con el Compuesto (VI) en un disolvente
inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilacetamida o dimetilsulfóxido en presencia de una base tal
como trietilamina, metóxido sódico o carbonato potásico a una
temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del
disolvente usado durante de 1 a 24 horas.
El Compuesto (XIII) puede obtenerse reduciendo
el grupo nitro del Compuesto (XII) con un agente reductor tal como
hierro reducido en un disolvente mixto de agua y un disolvente tal
como metanol o etanol a una temperatura entre temperatura ambiente y
el punto de ebullición del disolvente usado durante de 1 a 24 horas,
y sometiendo después la amina obtenida a reacción con un agente de
acetilación tal como anhídrido acético o cloruro de acetilo en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilacetamida o diclorometano en presencia de una base tal como
piridina, trietilamina o diisopropilamina a una temperatura entre
0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado durante de 1 a 24
horas.
El Compuesto (VII) puede obtenerse hidrolizando
el Compuesto (XIII) en un disolvente mixto de agua y un disolvente
tal como metanol, etanol, dioxano o tetrahidrofurano en presencia de
una base tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido
potásico a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 24 horas.
El Compuesto (XIV) puede obtenerse tratando el
Compuesto (XII) de acuerdo con el método mediante el que se obtuvo
el Compuesto (VII) a partir del Compuesto (XIII).
Proceso
4
El Compuesto (Id), es decir, el Compuesto (I) en
el que Y es -CH_{2}SO_{2}-, y el Compuesto (Ie), es
decir, el Compuesto (I) en el que Y es
-SO_{2}CH_{2}- pueden prepararse de acuerdo con las
siguientes etapas de reacción.
(En las fórmulas, R^{1}, R^{2} y
X^{1}-X^{2}-X^{3} tienen los
mismos significados definidos anteriormente).
El Compuesto (Id) o el Compuesto (Ie) pueden
obtenerse tratando el Compuesto (XV) o el Compuesto (Ib) con 2
equivalentes o más de un agente oxidante tal como ácido
3-cloroperbenzoico o monoperoxiftalato de magnesio
hexahidrato en un disolvente inerte tal como diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano o
1,1,2,2-tetracloroetano a una temperatura entre 0ºC
y el punto de ebullición del disolvente usado durante de 1 a 24
horas.
Cuando
X^{1}-X^{2}-X^{3} en el
Compuesto (XV) o el Compuesto (Ib) es
N=CR^{5}-CR^{6}=CR^{7} (en la que R^{5},
R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), CR^{5}=CR^{6}-N=CR^{7} (en la
que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados
definidos anteriormente) o
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=N (en la que R^{5},
R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), el Compuesto (Id) o el Compuesto (Ie) en el que el
átomo de nitrógeno en el anillo está oxidado, es decir,
X^{1}-X^{2}-X^{3} está
representado por NO=CR^{5}-CR^{6}=CR^{7} (en
la que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados
definidos anteriormente),
CR^{5}=CR^{6}-NO=CR^{7} (en la que R^{5},
R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados definidos
anteriormente) o CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=NO (en
la que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados
definidos anteriormente) pueden sintetizarse variando las
condiciones de reacción incluyendo la cantidad de agente oxidante a
usar y la temperatura de reacción.
Proceso
5
El Compuesto (XV) puede prepararse de acuerdo
con las siguientes etapas de reacción.
(En las fórmulas, R^{1}, R^{2} y
X^{1}-X^{2}-X^{3} tienen los
mismos significados definidos anteriormente).
El Compuesto (XVI) puede obtenerse calentando a
reflujo el material de partida correspondiente tal como
2-metilbenzoato de metilo,
2-metilnicotinato de metilo o
3-metiltiofeno-2-carboxilato
de metilo en un disolvente tal como tetracloruro de carbono o
1,2-dicloroetano en presencia de un iniciador por
radicales tal como azobisisobutironitrilo (AIBN) y un agente de
bromación tal como N-bromosuccinimida (NBS) durante
de 1 a 24 horas de acuerdo con un método conocido.
El Compuesto (XVIII) puede obtenerse sometiendo
un derivado de aminotiofenol (XVII) disponible en el mercado tal
como 3-aminotiofenol a reacción con el Compuesto
(XVI) anterior en un disolvente inerte tal como diclorometano,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como trietilamina,
metóxido sódico o carbonato potásico a una temperatura entre
-20ºC y el punto de ebullición del disolvente usado
durante de 1 a 24 horas.
El Compuesto (XIX) puede obtenerse sometiendo el
Compuesto (XVIII) a reacción con un agente de acetilación tal como
anhídrido acético o cloruro de acetilo en un disolvente inerte tal
como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida,
diclorometano o dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como
piridina, trietilamina o diisopropiletilamina a una temperatura
entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente
usado durante de 1 a 24 horas.
El Compuesto (XX) puede obtenerse hidrolizando
en primer lugar el Compuesto (XIX) en un disolvente mixto de agua y
un disolvente tal como metanol, etanol, dioxano o tetrahidrofurano
en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido
sódico o hidróxido potásico a una temperatura entre temperatura
ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5
minutos a 24 horas; tratando el ácido carboxílico obtenido con
anhídrido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como
diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloroetano,
nitrobenceno, disulfuro de carbono, nitrometano o
o-diclorobenceno a una temperatura entre
-15ºC y temperatura ambiente de acuerdo con el método descrito en la
Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada Nº 91040/90
(EP345747), etc. para dar anhídrido de ácido; y sometiendo después
el anhídrido de ácido obtenido a una reacción de cierre de anillo
sin aislar del disolvente en presencia de 0,1 a un equivalente de un
ácido de Lewis tal como dietil eterato de trifluoruro de boro,
cloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, o un ácido protónico
tal como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido
trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido
trifluorometanosulfónico a una temperatura entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente usado.
El Compuesto (XXI) pueden obtenerse tratando el
Compuesto (XX) de acuerdo con el método para obtener el Compuesto
(III) a partir del Compuesto (Iaa) y el Compuesto (Iba) en el
Proceso 2.
El Compuesto (XV) puede obtenerse a partir del
Compuesto (XXI) de acuerdo con el método descrito en el Proceso 1.
Cuando R^{2} es amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino sustituido o no sustituido,
di (sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}) amino
sustituido o no sustituido, aralquilamino sustituido o no
sustituido, arilamino sustituido o no sustituido, o un grupo
heterocíclico N-sustituido sustituido o no
sustituido, el compuesto deseado puede sintetizarse convirtiendo en
primer lugar el Compuesto (XXI) al carbamato correspondiente en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre
0ºC y 25ºC usando cloroformiato de fenilo o cloroformiato de
p-nitrofenilo de acuerdo con el método descrito en
J. Med. Chem., vol. 39, 304 (1996), etc., y sometiendo después el
carbamato obtenido a reacción con la amina correspondiente a la
misma temperatura.
Los intermedios y los compuestos deseados en
cada uno de los procesos descritos anteriormente pueden aislarse y
se purificaron por métodos de purificación usados habitualmente en
la química orgánica de síntesis, por ejemplo, filtración,
extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y
diversas clases de cromatografía. Los intermedios pueden someterse a
la reacción posterior sin purificación.
Puede haber estereoisómeros tales como isómeros
geométricos e isómeros ópticos para algunos de los Compuestos (I).
Todos los posibles isómeros incluyendo estos isómeros y mezclas de
los mismos están dentro del alcance de la presente invención.
En el caso de desear una sal del Compuesto (I) y
que se produzca en forma de la sal deseada, puede someterse a
purificación como tal. En el caso en el que se produzca el Compuesto
(I) en el estado libre y se desee su sal, el Compuesto (I) se
disuelve o suspende en un disolvente adecuado, y se añade un ácido
al mismo para formar una sal, seguido de aislamiento y
purificación.
El Compuestos (I) puede existir en forma de
aductos con agua o diversos disolventes, que están también dentro
del alcance de la presente invención.
En las Tablas 1 a 3 se muestran ejemplos de
Compuestos (I).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A continuación se describe la actividad de los
Compuestos (I) como agentes terapéuticos para polaquiuria e
incontinencia urinaria. En los siguientes Ejemplos de Ensayo 1 y
2.
El valor de IC_{50} se definió como la
concentración a la que el compuesto de ensayo produce una relajación
del 50% de la respuesta máxima del músculo detrusor.
Ejemplo de Ensayo
1
Se usaron cobayas macho Hartley albinas
(350-550 g) como animales de ensayo. Cada animal se
desangró hasta morir con anestesia de pentobarbital sódico. La
cavidad abdominal inferior se abrió y se ubicó su vejiga. Se
retiraron el tejido conectivo y el tejido graso alrededor de la
vejiga, y se lavó la vejiga. Después de diseccionar los nervios
pélvicos bilaterales en la superficie del lado abdominal de la
vejiga, la vejiga se extrajo sobre la entrada del uréter. La vejiga
se lavó con un tampón de Krebs-Henseleit
[composición (mM): NaCl 118, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2,
KH_{2}PO_{4} 1,2, CaCl_{2} 2,5, NaHCO_{3} 25, y
D-glucosa 11,1], y después se puso en un parche de
gasa empapado en el tampón en una placa Petri. Se cortaron el domo y
el trígono vesical. La parte posterior de la vejiga se cortó
verticalmente por el medio con tijeras, y la vejiga se puso plana en
el parche de gasa.
Se retiró la mucosa de la vejiga. La parte
posterior de la vejiga se cortó verticalmente para conseguir 6 tiras
que tenían una anchura de aproximadamente 2,0 mm y una longitud de
aproximadamente 10 mm.
Cada tira se ató por un extremo a una varilla de
plástico y se colocó en un baño orgánico de 20 ml que contenía una
solución de Krebs-Henseleit que se mantuvo a 37ºC y
se burbujeó vigorosamente con una mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y
95% de O_{2}. El pH de la solución se ajustó a aproximadamente
7,4. El otro extremo de la tira se ató con un hilo de seda para a un
transductor de desplazamiento (NIHON KODEN TB-611T).
El transductor se conectó a un polígrafo (NIHON KODEN
AP-621G), y los cambios de tensión se registraron en
un registro (YOKOGAWA tipo 3066).
El polígrafo se graduó en 0,5 g/cm.
Después de incubar el tejido en el tampón
durante 15 minutos sin precargar, se añadió tensión al mismo durante
aproximadamente una hora. La tensión de precarga añadida fue de 1,5
g y se relajó a aproximadamente 1 g.
Se dejó que las tiras se equilibraran hasta que
sus contracciones llegaron a ser constantes y la tensión se
ajustó
a 1 g.
a 1 g.
Después de este periodo de equilibrio, se
añadieron 50 mmol/l de KCl (todo el contenido del baño), y el tejido
se lavó 10 minutos después. Se añadió KCl al tejido a intervalos de
30 minutos, seguido de lavado 10 minutos después, y se aplicó KCl
repetidamente hasta que la tensión desarrollada inducida por KCl
llegó a ser constante. Cuando se confirmó que el tejido se contraía
constantemente por la aplicación de KCl y se relajaba al estado
estacionario después del lavado, se aplicaron de nuevo 50 mmol/l de
KCl. Después de que el tejido alcanzara el estado estacionario y se
obtuviera la medida inicial, se aplicó un compuesto de ensayo por el
método acumulativo (incremento semi-logarítmico). El
tiempo de contacto a cada concentración fue de 30 minutos. La
actividad del compuesto se expresó como la tasa de relajación máxima
(%) frente a la tensión inducida por el agonista.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
En el siguiente Ejemplo de Ensayo, se usó KCl a
una concentración diferente de la del Ejemplo de Ensayo 1.
Ejemplo de Ensayo
2
Se prepararon tiras de vejiga urinaria asiladas
de la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 1, y se midió la
tensión de la preparación. Después de ajustar la tensión del tejido
a un estado estacionario a 1 g, se aplicaron 15 mmol/l de KCl.
Después de confirmar que la contracción rítmica aparecía por KCl, se
lavó el tejido. Después, se aplicaron de nuevo15 mmol/l de KCl.
Después de que la contracción rítmica inducida por KCl llegara a ser
constante y alcanzara el estado estacionario, se aplicó un compuesto
de ensayo por el acumulativo (incremento
semi-logarítmico). El tiempo de contacto a cada
concentración fue de 15-30 minutos. La actividad del
compuesto se expresó como la tasa de relajación máxima (%) frente a
la tensión inducida por el agonista.
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
El efecto de los compuestos de la presente
invención también puede demostrarse mediante el método de examen
descrito a continuación que se usa para evaluar la actividad para
prolongar los intervalos entre micciones.
Ejemplo de Ensayo
3
Se usaron ratas macho de la cepa SD
(200-300 g) como animales de ensayo. Cada animal se
anestesió por vía intraperitoneal administrándole 50 mg/kg de
Nembutal. Se les afeitó el pelo del abdomen, de los muslos, y detrás
del cuello, seguido de desinfección con etanol al 70%. La arteria
femoral izquierda de la rata se expuso por incisión en el muslo para
la inserción de un catéter en la arteria femoral. Se introdujo un
catéter lleno con solución salina fisiológica que contenía heparina
(1000 unidades/ml) 2-3 cm en la arteria de manera
que su punta se alojara en la arteria abdominal. El extremo distal
del catéter se exteriorizó en la nuca, se selló y se fijó firmemente
sobre la piel. Se implantó un catéter de vejiga de acuerdo con el
método de Yaksh, et al., [Am. J. Physiol., vol. 251,
R1177-1185 (1986)]. La vejiga se expuso a través de
una incisión abdominal en la línea media. Se hizo una pequeña
incisión en el domo vesical para hacer un pequeño orificio. Se
colocó un catéter lleno con solución salina fisiológica en la vejiga
y se sujetó con una ligadura de seda. El otro extremo del catéter se
exteriorizó en la nuca después de hacerlo pasar bajo la piel usando
un trocar. El extremo expuesto del catéter se selló y se fijó
firmemente sobre la piel. Los músculos abdominales y la piel se
suturaron, y el animal de ensayo se recuperó de la anestesia.
La rata se pesó 24-48 horas
después de la operación. Cada rata se puso en una jaula Bollman
(NATSUME SEISAKUSHO), y el ensayo se hizo con restricción parcial.
El catéter arterial se conectó a un transductor de presión (NIHON
KODEN DX-300) usado para la medida de la presión
sanguínea. El catéter de la vejiga se conectó a una bomba de jeringa
para la infusión de solución salina fisiológica y a un transductor
de presión con un tubo de PE50 y una válvula de tres vías. Se inició
la infusión intravesical de solución salina fisiológica (0,05
ml/minuto), y continuó durante el ensayo. Los cambios de la presión
sanguínea, frecuencia cardiaca, y presión intravesical se
registraron con un polígrafo (NIHON KODEN). Se dejó que el animal de
ensayo se equilibrara (durante aproximadamente
60-120 minutos) hasta que su patrón de micción llegó
a ser constante. En este punto, se registró un valor basal de cada
parámetro de ensayo, y a la rata se le dio de manera forzada un
compuesto de ensayo (en carboximetil celulosa al 0,3%-solución
salina fisiológica) a una dosis de 1 mg/kg (peso corporal) por
administración oral. Los efectos del compuesto sobre los parámetros
de ensayo se observaron durante 5 horas después de la
administración. Como compuesto de control, se usó cromakalim. El
intervalo de contracción, la presión sanguínea sistémica, y la
frecuencia cardiaca se midieron durante 5 horas después de la
administración del compuesto a intervalos de una hora y se
expresaron como los valores relativos basados en los valores de
pre-administración que se consideraron como
100.
Los resultados se muestran en las Tablas 5 y
6.
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El Compuesto (I) puede prepararse en formas
farmacéuticas empleadas de manera general, tales como comprimidos,
cápsulas y jarabes, y administradas por vía oral, o parenteral por
inyección intramuscular, inyección intravenosa, infusión por goteo,
o administración rectal en forma de supositorios. Para preparar
estas formas farmacéuticas para administración oral o parenteral, se
aplican métodos conocidos de manera general. Por ejemplo, las
preparaciones pueden contener diversos excipientes, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes, agentes de isotonicidad,
emulsionantes, o similares.
Son ejemplos de los vehículos que pueden usarse
agua, agua destilada inyectable, solución salina fisiológica,
glucosa, fructosa, sacarosa, manitol, lactosa, almidón, celulosa,
metil celulosa, sulfoximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, ácido
algínico, talco, citrato sódico, carbonato cálcico, hidrogenofosfato
cálcico, estearato de magnesio, urea, resinas de silicona, ésteres
de sorbitano de ácido graso, y ésteres de glicerina de ácido
graso.
La dosis eficaz y el programa de administración
del Compuesto (I) varían dependiendo del modo de administración, la
edad y el peso corporal de un paciente, el tipo o el grado de
síntomas a tratar, etc., aunque generalmente, en el caso de
administración oral, el Compuesto (I) se administra en una dosis de
0,01 mg a 1 g/adulto, preferiblemente de 0,05 a 50 mg/adulto, una o
varias veces por día. En el caso de administración parenteral tal
como inyección intravenosa, el Compuesto (I) se administra en una
dosis de 0,001 a 100 mg/adulto, preferiblemente de 0,01 a 10
mg/adulto, una o varias veces por día. Debe observarse, sin embargo,
que la dosis puede variar dependiendo de diversas condiciones como
se ha indicado anteriormente.
Ciertas realizaciones de la invención se
ilustran en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos.
La posición del pico del espectro de resonancia
nuclear de protones (RMN) usado en los Ejemplos de Referencia y
Ejemplos se expresa en 1/1000000 unidades (ppm) de tetrametilsilano
hacia un campo magnético menor. La forma del pico se expresa de la
siguiente manera:
s: singlete, d: doblete, t: triplete, c:
cuartete,
m: multiplete, a: ancho.
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Ejemplo de Referencia
1
A una solución de
3-aminotiofenol (2,3 g, 18,7 mmol) y trietilamina
(3,12 ml, 22,4 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió
lentamente
3-bromometiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (6,24 g, 22,4 mmol) enfriando con hielo, seguido de
agitación durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, una
solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la
mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una
solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución
saturada acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. Después de retirar por filtración el agente de
secado, la capa orgánica se concentró a presión reducida. La
sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar
3-(3-aminofeniltiometil)tiofeno-2-carboxilato
de metilo oleoso (4,82 g, 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,63 (a, 2H),
3,84 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,64 (s, 1H),
6,71 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,05 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
2
La amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1
(4,81 g, 17,3 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml), y se
añadieron trietilamina (2,87 ml, 20,7 mmol) y anhídrido acético
(1,78 ml, 19,0 mmol) a la misma enfriando con hielo, seguido de
agitación durante 2 horas. Una vez completada la reacción, una
solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la
mezcla de reacción. Después, la capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por filtración el
agente de secado, la capa orgánica se concentró a presión reducida
para dar
3-(3-acetamidofeniltiometil)tiofeno-2-carboxilato
de metilo (5,25 g, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J
= 5,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,39
(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
3
El éster metílico obtenido en el Ejemplo de
Referencia 2 (5,25 - g, 17,2 mmol) se
disolvió en metanol (30 ml), y a esto se le añadieron 2 mol/l de una
solución acuosa de hidróxido sódico (30 ml), seguido de agitación a
60ºC durante una hora. Después, la mezcla de reacción se concentró y
se ajustó a pH 3 con 1 mol/l de una solución acuosa de ácido
clorhídrico. El sólido blanco precipitado se separó por filtración,
se lavó bien con agua, y después se secó para dar el ácido
3-(3-acetamido-feniltiometil)tiofeno-2-carboxílico
(4,06 g, 77%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,03 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,96 (d, 1 H, J = 7,8 Hz),
7,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,93 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
4
El ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo de
Referencia 3 (3,0 g, 9,9 mmol) se suspendió en diclorometano (30
ml), y a esto se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético
(2,24 ml, 15,9 mmol) enfriando con hielo, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción
se enfrió de nuevo con hielo, a esto se le añadió dietil eterato de
trifluoruro de boro (0,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante
una noche a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la
capa de diclorometano se lavó sucesivamente con agua, una solución
acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada
acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El agente de secado se retiró por filtración, y la
capa orgánica se concentró a presión reducida. La sustancia oleosa
obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para dar
9-acetamido-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
[Compuesto A] (0,74 g, 28%) y
7-acetamido-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]
benzotiepin-10-ona [Compuesto B]
(1,03 g, 37%).
[Compuesto A] ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,18 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,39-7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28
(d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,98 (a, 1H).
[Compuesto B] ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,09 (s, 3H), 4,17 (s, 2H),
7,15 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,91 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 10,34 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
5
En un disolvente mixto de metanol (15 ml) y
ácido clorhídrico concentrado (15 ml), la
9-acetamido-4,10-dihidro-tieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 4 (0,74 g, 2,5 mmol) se calentó
a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en una
solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico, seguido de la
extracción con acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó
con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, y después se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por
filtración el agente de secado, la capa orgánica se concentró a
presión reducida para dar la
9-amino-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
en forma de un sólido amarillo (0,6 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,92 (s, 2H),
5,70 (a, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
6,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,51 (d, 1H, J =
5,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
6
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 5 se repitió usando la
7-acetamido-4,10-dihidro-tieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 4 en lugar de
9-acetamido-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
para dar la
7-amino-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
en forma de un sólido blanco (rendimiento: 94%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 3,98 (s, 2H), 4,16 (a, 2H), 6,63 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
7
Se disolvió ácido
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico
(0,79 g, 5,0 mmol) en dimetilacetamida (10 ml) y a esto se le añadió
cloruro de tionilo (0,36 ml, 5,0 mmol) a -15ºC, seguido
de agitación a una temperatura entre -15 y
-5ºC durante una hora. A la mezcla resultante se añadió la
9-amino-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 (0,62 g, 2,5 mmol), y la
mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después,
la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
oleoso obtenido se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La capa
orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de
hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada acuosa de cloruro
sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después
de retirar por filtración el agente de secado, la capa orgánica se
concentró a presión reducida. El residuo oleoso obtenido se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 5/1), seguido de trituración con hexano para dar la
9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
(0,60 g, 63%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,22 (a, 1H), 6,97 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10,62 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
8
Se disolvió 5-aminoftalida (10
g, 67,05 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y a esto se le añadió
trietilamina (18,64 ml, 134 mmol). A la mezcla resultante se le
añadió gota a gota anhídrido acético (12,61 ml, 134 mmol) enfriando
con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3
horas. Después de la adición de una solución acuosa al 5% de
hidrogenocarbonato sódico, el sólido blanco precipitado se separó
por filtración, se lavó varias veces con agua, y después se secó
para dar la 5-acetamidoftalida (12,45 g, 97%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,09 (s, 3H),
5,33 (s, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
8,20 (s, 1H), 10,25 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
9
Se dejó reaccionar 4-metoxifenol
(1,95 g, 15,7 mmol) con metóxido sódico al 28% (15,7 mmol) en
metanol (30 ml), a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez
completada la reacción, el disolvente se retiró por destilación para
obtener fenóxido sódico. El fenóxido sódico obtenido y la
5-acetamidoftalida obtenida en el Ejemplo de
Referencia 8 (3,0 g, 15,7 mmol) se calentaron a reflujo en xileno
(30 ml) durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y
se lavó dos veces con éter (30 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 3
con 1 mol/l de ácido clorhídrico y el sólido precipitado se separó
por filtración para dar el ácido
3-acetamido-6-(4-metoxifenoximetil)benzoico
(2,49 g, 51%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 8,17 (s, 1H), 10,10 (a, 1H), 12,96 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
10
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 4 usando ácido el
3-acetamido-6-(4-metoxifenoximetil)benzoico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 en lugar de ácido
3-(3-acetamidofeniltiometil)tiofeno-2-carboxílico
para dar la
9-acetamido-2-metoxi-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-11-ona
(rendimiento: 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,20 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J
= 8,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,61 (a, 1H), 7,66 (s, 1H),
8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
11
En un disolvente mixto de ácido clorhídrico
concentrado (15 ml) y metanol (15 ml), la
9-acetamido-2-metoxi-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-11-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 10 (0,93 g, 3,1 mmol) se
calentó a reflujo durante una hora. Una vez completada la reacción,
se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de Referencia 5 para dar la
9-amino-2-metoxi-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-11-ona
(rendimiento: 74%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,85 (s, 3H),
5,11 (s, 2H), 5,30 (a, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,77 (s, 1H),
6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J =
8,9 Hz), 7,66 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia
12
A una solución de ácido
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico
(13,0 g, 82,3 mmol) en etanol (60 ml) se le añadió gota a gota
(S)-(-)-1-fenetilamina (9,97 g, 82,3
mmol) a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una
hora. Después, la mezcla resultante se concentró a presión reducida
para obtener una sal en forma de cristales blancos. Esta sal se
recristalizó seis veces en una solución de butanol al 10%/tolueno
(60 ml) para obtener una sal de fenetilamina {sal (S,S)} de la forma
S del ácido
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metiIpropiónico
(3,85 g, 13,8 mmol, e.e. del 97%). La pureza óptica se determinó por
^{1}H RMN. La sal {(S,S)} obtenida se disolvió en 2 mol/l de ácido
clorhídrico y a esto se le añadió éter dietílico, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante una hora. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada acuosa de
cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar por filtración el agente de secado, la capa
orgánica se concentró a presión reducida para dar el ácido
(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico
en forma de cristales blancos (2,13 g, 13,5 mmol, recuperación de la
forma S: 32%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia
13
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 12 usando
(R)-(-)-1-fenetilamina en lugar de
(S)-(-)-1-fenetilamina para dar el
ácido
(R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (s,
3H)
Ejemplo de Referencia
14
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 7 usando la
9-amino-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 (0,56 g, 2,26 mmol) y el
ácido
(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 (0,72 g, 4,52 mmol) para dar
la
(S)-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
(0,87 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (s, 3H),
3,98 (s, 2H), 4,16 (a, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,43 (t, 1H, J
= 7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,28
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,72 (a, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
15
Se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 7 usando la
9-amino-4,10-dihidrotieno
[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 (0,37 g, 1,49 mmol) y el
ácido
(R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (0,47 g, 2,97 mmol) para dar
la
(R)-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
(0,57 g, 99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (s, 3H), 3,98
(s, 2H), 4,16 (a, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,43 (t, 1 H, J =
7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,72 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
16
A una solución de
3-metoxitiofenol (0,54 g, 0,48 mmol) y trietilamina
(0,43 ml, 0,59 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió
lentamente
2-bromometil-6-nitrobenzoato
de metilo (1,45 g, 5,3 mmol) enfriando con hielo, seguido de
agitación durante 3 horas. Una vez completada la reacción, a la
mezcla se le añadió una solución saturada acuosa de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por filtración el
agente de secado, la capa orgánica se concentró a presión reducida.
La sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar
el
2-(3-metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoato
de metilo (1,29 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,74 (s, 3H),
3,92 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,76 (ddd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1,0
Hz), 6,80 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,86 (ddd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz,
1,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,56
(dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
17
Se disolvió el
2-(3-metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoato
de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (0,96 g, 2,88
mmol) en metanol (10 ml) y a esto se le añadieron de una solución
acuosa 4 mol/l de hidróxido sódico (10 ml), seguido de calentamiento
a reflujo durante 2 horas. Después de la reacción, la mezcla de
reacción se concentró y se ajustó a pH 3 con una solución acuosa 1
mol/l de ácido clorhídrico para dar el ácido
2-(3-metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoico
en forma de un sólido blanco precipitado (0,85 g, 92%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,71 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,75-6,80 (m,
1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz),
7,59 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,97 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 14,01 (a, 1H).
Ejemplo de Referencia
18
Se suspendió el ácido
2-(3-metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoico
obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (0,92 g, 2,88 mmol) cloruro
de metileno (30 ml) y a esto se le añadió anhídrido trifluoroacético
(0,81 ml, 5,76 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y a esto
se le añadió eterato de trifluoruro de boro (0,13 ml, 1,06 mmol),
seguido de reacción durante una hora. Una vez completada la
reacción, a la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada
acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato
sódico y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por
filtración el agente de secado, la capa orgánica se concentró a
presión reducida. La sustancia oleosa obtenida se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 6/1) para dar la
3-metoxi-10-nitro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ona
(0,40 g, 46%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,84 (s, 3H),
4,07 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz),6,91 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,0
Hz), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J = 5,9 Hz,
3,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Se disolvió la
9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-dihidro-tieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 7 (0,3 g, 0,77 mmol) en
diclorometano (30 ml) y a esto se le añadió ácido
3-cloroperbenzoico (0,67 g, 3,5 equivalentes)
enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de
sulfito sódico, una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato
sódico y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por
filtración el agente de secado, la capa orgánica se concentró a
presión reducida. El residuo oleoso obtenido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 3/1) y después se trituró con isopropil éter para dar
Compuesto 1-1 (0,21 g. 64%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,74 (s, 3H),
4,68 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,97-8,03 (m, 2H), 8,67
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 10,80 (a, 1H).
En los siguientes Ejemplos 1-2 a
1-24, Ejemplos 1-26 a
1-47, Ejemplos 1-53 a
1-55, Ejemplos 2-1 a
2-12 y Ejemplos 3-1 a
3-32, se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1-1 con la excepción
de que se usó el correspondiente derivado de benzotiepina tricíclico
en lugar de
9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
para dar el compuesto deseado. En los Ejemplos 1-51,
1-52 y 2-10, se repitió
sustancialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo
1-50 con la excepción de que se usó el
correspondiente derivado de benzotiepina tricíclico en lugar del
material de partida del Ejemplo 1-50,
3-metoxi-10-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ona
para dar el compuesto deseado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,62 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,57
(a, 1H), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 8,73 (s, 1H), 10,81 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,74 (s,3H),
4,04 (a, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,48-7,63 (m, 2H), 7,71
(t, 1H,J = 8,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,76 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,62 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,50-7,66 (m,
3H), 7,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,22 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 8,65 (s, 1H), 10,69 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,54 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,59
(d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,72 (a, 1H), 7,82-7,88 (m,
2H), 8,15 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 10,61 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,56-7,64 (m,
3H), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,69 (s,
1H), 10,80 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,58 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,79
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,83-7,93 (m, 2H), 8,42 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 10,88 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,62 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,82
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 8,76 (s, 1H), 10,78 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,55
(a, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,3
Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,67 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (s, 3H),
3,93 (a, 1H), 4,83 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,66-7,79 (m, 3H), 8,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,3
Hz), 11,41 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,57 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,79 (s, 1H),
7,79-7,97 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J =
4,5 Hz), 11,11 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,54
(a, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,29
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,53 (s, 1H), 10,67 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,63 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 6,78 (d, 1H,
J-1,7 Hz), 7,46 (a, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 1,7 Hz),
8,28 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 10,72
(a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,51 (s, 3H), 5,38 (d, 1H, J = 18,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J =
18,2 Hz), 7,55-7,67 (m, 2H),
7,75-7,93 (m, 3H), 8,10 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3
Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 1,3 Hz), 10,60 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,69 (s, 3H),
5,03 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz),
8,04-8,12 (m, 3H), 8,46 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6
Hz), 8,76 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 9,47 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J
= 7,9 Hz, 4,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 8,6
Hz, 2,1 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz). 8,65 (d, 1H, J = 2,1
Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 10,79 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,60 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,6
Hz), 7,85 (s, 1H), 7,86-7,96 (m, 3H), 8,24 (dd, 1H,
J = 6,6 Hz, 3,0 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 10,40 (a,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,73 (s, 3H),
4,82 (s, 2H), 7,76 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H,
J-5,1 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 8,40
(dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 9,76 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,53 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,53-7,64 (m,
3H), 7,72 (a, 1H), 7,79-7,86 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J
= 8,6 Hz), 10,40 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,59 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,50-7,61 (m,
2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,15 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 8,60 (s, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,51 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,43-7,58 (m,
3H), 7,64 (a, 1H), 7,80-7,91 (m, 3H), 10,56 (a,
1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta:1,53 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,47-7,61 (m,
3H), 7,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz),
8,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,72 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,73 (s, 3H),
2,41 (s, 3H), 3,90 (s a, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,31 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,77 (a,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,74 (s, 3H),
3,89 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,70 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 7,00 (dd, 1H,
J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,82 (a,
1H).
Se disolvió la
(S)-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 14 (1,07 g, 2,26 mmol) en
diclorometano (40 ml) y a esto se le añadió ácido
3-cloroperbenzoico (1,95 g, 3,5 equivalentes)
enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de
sulfito sódico, una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato
sódico y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por
filtración el agente de secado, la capa orgánica se concentró a
presión reducida. El residuo oleoso obtenido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 3/1) y después se trituró con isopropil éter para dar el
Compuesto 1-25 (0,71 g, 75%). p.f. (punto de
fusión): 254-256ºC [\alpha]_{D}^{20}
+32,2º (c=0,10, CH_{3}OH)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,57 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78
(a, 1H), 7,83-7,91 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 10,88 (a, 1H).
p.f. (punto de fusión):
254-256ºC
[\alpha]_{D}^{20}
-38,2º (c=0,10, CH_{3}OH)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,56 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,79
(a, 1H), 7,83-7,91 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 10,87 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,54 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91
(dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,77-7,83 (m, 4H),
8,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 3,3 Hz), 10,25 (s a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,55 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,68 (a, 1H), 7,95 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 10,18 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,56 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,75 (a, 1H), 7,97 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,37 (a, 1H).
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,81 (s, 3H),
3,75 (a, 1H), 4,73 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J
= 5,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,46 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,55 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,99 (d, 1H, J = 17,8 Hz),
5,08 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,38 (a, 1H),
7,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 9,92 (a, 1H).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6})
\delta: 1,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,71 (a, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,43
(s, 1H), 9,89 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,55 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,80
(a, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 10,43 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,63 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 7,68 (a, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 9,02
(s, 1H), 9,78 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,58 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57
(t, 1H, J = 9,6 Hz), 7,67 (a, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37
(dd, 1H, J = 9,6 Hz, 4,3 Hz), 10,50 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,55 (s, 3H), 5,00-5,15 (m, 2H),
6,35-6,45 (m, 3H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0
Hz), 7,70-7,83 (m, 4H), 8,33 (dd, 1H, J = 6,6 Hz,
3,3 Hz), 10,29 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (t, 3H,
J = 7,3 Hz), 1,72 (s, 3H), 3,25 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 4,21 (a, 1H),
4,67 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,9 Hz,
2,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0
Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz),
10,03 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,54 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,57 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,76-7,90 (m, 5H),
8,05-8,15 (m, 1H), 10,30 (a, 1H), 10,39 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (s, 9H),
1,72 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,57
(a, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,89 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 9,82
(a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (s, 3H),
3,89 (s, 3H), 4,03 (a, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
7,45 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68 (t, 1H, J =
8,3 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 9,69
(a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,6 Hz),
7,39-7,50 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,11
(dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,6 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,27 (a,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (d, 6H,
J = 6,0 Hz), 1,72 (s, 3H), 4,16 (a, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,11 (d, 1H,
J = 8,1 Hz), 7,42 (t, 1H,J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 1H,J = 8,1 Hz), 7,68
(t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,87 (d, 1H,J = 8,1 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 9,69 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (d, 6H,
J = 6,3 Hz), 1,70 (s, 3H), 4,59-4,67 (m, 1H), 4,88
(s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,48 (m,
2H), 7,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,22
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,28 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45-7,50 (m,
2H), 7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,58 (s,
1H), 10,62 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,74 (s, 3H),
3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,61 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,75 (d, 1H,
J = 15,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 8,68
(dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 10,50 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,52 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,66 (s, 1H),
7,88-7,96 (m, 2H), 7,97-8,04 (m,
1H), 8,08 (s, 1H), 10,90 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,52 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,68 (s, 1H),
7,83-7,94 (m, 2H), 7,99-8,07 (m,
1H), 9,16 (s, 1H), 10,79 (a, 1H).
Se disolvió ácido
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico
(0,73 g, 4,63 mmol) en dimetilacetamida (8 ml) y a esto se le añadió
cloruro de tionilo (0,36 ml, 4,63 mmol) a -15ºC, seguido
de agitación a una temperatura comprendida entre -15 a
-5ºC durante una hora. A la mezcla de reacción se le
añadió la
9-amino-2-metoxi-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-11-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 11 (0,59 g, 2,32 mmol), y la
mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo oleoso
obtenido se disolvió en acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica
se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de
hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada acuosa de cloruro
sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después
de retirar por filtración el agente de secado, la capa orgánica se
concentró a presión reducida. La sustancia oleosa obtenida se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 3/1), seguido de trituración con
isopropil éter para dar el Compuesto 1-48
(rendimiento: 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,75 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 4,17 (a, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz),
7,11 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,61 (a, 1H).
En una mezcla de agua y etanol (20 ml), se
calentó a reflujo la
3-metoxi-10-nitro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ona
obtenida en el Ejemplo de Referencia 18 (0,36 g, 1,2 mmol) en
presencia de hierro reducido (0,36 g) y cloruro de hierro (III) (40
mg) durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se filtró mientras aún estaba caliente y el filtrado se
evaporó a presión reducida para dar la
10-amino-3-metoxi-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ona
en bruto (1,2 mmol). Este producto bruto se añadió sin purificación
a un cloruro de ácido preparado a partir de ácido
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico
(0,38 g, 2,39 mmol) y cloruro de tionilo (0,36 ml, 2,39 mmol) en
dimetilacetamida (10 ml) de la misma forma que en el Ejemplo
1-48, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 6 horas. Después de la reacción, se llevó a cabo la
purificación del producto de reacción de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1-48 para dar el Compuesto
1-49 (0,32 g, rendimiento: 65%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,69 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 14,2 Hz),
4,23 (a, 1H), 6,77 (d, 1H J = 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,9, 2,3
Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 7,9, 0,7 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 8,16
(dd, 1H, J = 7,9, 0,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 9,76 (a,
1H).
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1-1 usando la
3-metoxi-10-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ona
obtenida en el Ejemplo 1-49 (0,28 g, 0,68 mmol) para
dar el Compuesto 1-50 (0,32 g, rendimiento:
99%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,52 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,33 (s, 2H),
7,33-7,45 (m, 3H), 7,58 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,61
(s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,25
(a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,58 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,48
(s, 1H), 7,82-8,01 (m, 5H), 8,39 (d, 1H, J = 2,3
Hz), 10,31 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,73 (s, 3H),
4,04 (a, 1H), 4,77 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J
= 8,2 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz), 7,81 (dt, 1H, J = 7,6
Hz, 1,6 Hz), 7,87 (dd, 1H,J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,6
Hz, 1,3 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,93 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,60 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J
= 8,2 Hz, 6,6 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,91 (d, 1 H,
J = 8,6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3
Hz), 8,65 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 1,0 Hz), 10,81 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,51 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,61 (a, 1H), 7,65 (d, 1H, J =
6,9 Hz), 7,80-7,87 (m, 3H), 8,35 (d, 1H, J = 1,6
Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, 1,6 Hz), 10,72 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,78 (s, 3H),
5,26 (s, 2H), 5,83 (a, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,55
(dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,9 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 8,46 (dd,
1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,97
(dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 11,61 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,32 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,69
(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,6
Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,18 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,27 (s, 9H), 5,26 (s, 2H), 7,24 (d, 1H,J = 5,1 Hz), 8,03
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 8,6
Hz, 2,1 Hz), 8,52 (s, 1H), 9,98 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,20 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,92
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,92 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (s, 9H),
4,67 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (a,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (s, 9H),
4,71 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
8,21 (s, 1 H), 8,30 (a, 1H), 9,35 (s, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (s, 9H), 2,77 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,40 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 9,50 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,39
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 9,37 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,25 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 8,37 (d, 1H,
J = 2,0 Hz), 9,82 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0
Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz),
8,47 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 9,02 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (s, 9H), 4,68 (s, 2H), 7,34-7,47 (m,
2H), 7,65 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 5,0 Hz),
7,72-7,84 (m, 3H), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (s, 9H),
4,72 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 9,0 Hz),
7,64 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,60 (a,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (s, 9H),
4,77 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 9,9 Hz,
9,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, 4,6
Hz), 9,60 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,02 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,96 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 10,20 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,98 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,46-7,68 (m,
4H), 7,73-7,85 (m, 2H), 10,27 (a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (s, 3H),
5,25 (s, 2H), 7,49-7,59 (m, 2H),
7,87-8,02 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 10,67 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,65 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,66-7,72 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,2
Hz), 8,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz), 10,19 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,30 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,09 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,52
(s, 1H), 11,95 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 4,07 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 5,18
(s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,33-7,93 (m,
3H), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,71 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,00 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,20 (t, 1H, J =
5,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,79-7,90 (m,
2H), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz),
10,67 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82
(t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,99 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 10,54 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80-2,05 (m, 3H),
2,15-2,28 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 6,9
Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, 6,9 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 8,4 Hz,
4,4 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 7,18
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,80-7,85 (m, 2H), 8,05 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,49 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,00-2,08 (m, 2H),
3,09-3,20 (m, 1H), 3,65-3,75 (m,
3H), 3,90 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 5,14 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 7,70 (dd, 1H,J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
7,86 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,37
(a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,96 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,84
(t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,00 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,43 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,32 (s, 6H), 5,21 (s, 2H), 6,04 (a, 1H), 7,18 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,82-7,84 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 9,5
Hz), 10,71 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,03 (s, 1H),
6,99 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz),
7,70-7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,28
(dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz), 10,06 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,78 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,31 (s, 3H), 1,51 (di, 1H, J =
14,2 Hz, 7,3 Hz), 1,71 (dt, 1H, J = 14,3 Hz, 7,3 Hz), 5,21 (s, 2H),
5,85 (a, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,80-7,87
(m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,69
(a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,00-1,08 (m, 2H),
1,11-1,18 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,82 (a, 1H), 7,19
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,05 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,71 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,77 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
1,98-2,05 (m, 1H), 3,91 (a, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,12
(a,1H), 7,18 (d, 1H,J = 5,0 Hz), 7,78-7,83 (m,2H),
8,03 (d,1H,J = 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,61 (a,1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15-1,50 (m, 5H),
1,65-1,85 (m, 5H), 2,98-3,18 (m,
1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J
= 5,0 Hz), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 10,61 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,41 (s, 3H), 2,54 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 2,70 (d, 1H, J =
14,3 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,41 (a, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,78-7,87 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,8
Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,31 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,02(s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 7,81 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz),
7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,35 (a, 1H),
10,52 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,43 (s, 6H), 4,63 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H,
J-7,7 Hz, 1,2 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 1,2
Hz), 11,50 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,20 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz), 7,17 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
7,91 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz, 10,74 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,17 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,80-7,98 (m,
4H), 8,32 (s, 1H), 10,44 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,12 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 5,28
(d, 1H, J = 18,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,43 (d, 2H, J = 7,6 Hz),
7,82-7,87 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,44
(dd, 1H, J = 9,2 Hz, 3,6 Hz), 10,78 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,21 (s, 2H), 6,04 (a, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,82-7,84 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,71
(a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,68 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J =
8,3 Hz, 1,3 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 4,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,5
Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, 1,3 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 8,3 Hz,
1,5 Hz), 11,48 (a, 1H), 11,96 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,93 (s, 6H), 5,20 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
7,69-7,78 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08
(dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,3 Hz), 9,23 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,64 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 5,17
(s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,72-7,74 (m,
2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
9,28 (a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,89 (s, 9H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
3,53-3,61 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 7,14 (a, 1H), 7,15
(d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 5,2
Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,15 (s, 3H),
3,58 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,65 (s, 2H),
7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,83
(a, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (s, 9H),
4,79 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,61-7,67 (m, 2H), 8,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,82
(a, 1H).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,80 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,47-1,61 (m,
2H), 1,68-1,81 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,52 (a, 1H),
7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,01
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,52 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 10,66 (a,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,68 (t, 2H,
J = 5,6 Hz), 3,51 (s, 3H), 3,71 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,64 (s, 2H),
7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 1H,J =
5,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,20
(a, 1H).
\newpage
Ejemplo de preparación
1
Se prepararon comprimidos que tienen la
composición mostrada a continuación de acuerdo con un método
convencional.
| Compuesto 1-25 | 5 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de patata | 30 mg |
| Alcohol polivinílico | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
| Pigmento de alquitrán | trazas |
Ejemplo de preparación
2
Se preparó polvo que tiene la composición
mostrada a continuación de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 1-1 | 5 mg |
| Lactosa | 280 mg |
Ejemplo de preparación
3
Se preparó un jarabe que tiene la composición
mostrada a continuación de acuerdo con un método convencional.
| Compuesto 1-25 | 5 mg |
| Azúcar refinado | 40 g |
| P-hidroxibenzoato de etilo | 40 mg |
| P-hidroxibenzoato de propilo | 10 mg |
| Aroma de fresa | 0,1 cc |
Se añade agua hasta conseguir un volumen de 100
cc.
La presente invención puede proporcionar nuevos
compuestos que son útiles como agentes terapéuticos para polaquiuria
e incontinencia urinaria.
Claims (17)
1. Un compuesto tricíclico representado por la
fórmula general (I):
[en la que R^{1} representa
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A o halógeno;
X^{1}-X^{2}-X^{3} representa
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=CR^{8} (en la que
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o
diferentes, representa cada uno hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales
o diferentes, y seleccionados entre el Grupo A, nitro, amino, mono
(sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}) amino, di
(sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}) amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A o halógeno),
N(O)m=CR^{5}-CR^{6}-CR^{7}
(en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los mismos significados
definidos anteriormente, y m representa 0 o 1),
CR^{5}=CR^{6}-N(O)m=CR^{7} (en
la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y m tienen los mismos significados
definidos anteriormente),
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=N(O)m (en
la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y m tienen los mismos significados
definidos anteriormente), CR^{5}=CR^{6}-O (en la
que R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), CR^{5}=CR^{6}-S (en la que
R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), O-CR^{7}=CR^{8} (en la que
R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados definidos
anteriormente), S-CR^{7}=CR^{9} (en la que
R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados definidos
anteriormente) o O-CR^{7}=N (en la que R^{7}
tiene el mismo significado definido
anteriormente);
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, di (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, aralquilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, arilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, un grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente sustituido
con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y
seleccionados entre el Grupo C, un grupo heterocíclico
N-sustituido opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo C o
(en la que n es 0 o 1; R^{3} y
R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, alquilo cíclico opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, arilo opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo B, aralquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B o trifluorometilo, o R^{3} y R^{4} pueden combinarse
juntos para formar un alquilo cíclico; y Q representa hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, amino o halógeno), y cuando R^{2} representa
hidrógeno, alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes,
y seleccionados entre el Grupo A, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con de 1 a
3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo A, amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, di (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A, arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre
el Grupo B, aralquilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, arilamino opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo B, un grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente sustituido
con de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y
seleccionados entre el Grupo C, un grupo heterocíclico
N-sustituido opcionalmente sustituido con de 1 a 3
sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados entre el
Grupo C
o
(en la que cada uno de n, R3, R4 y
Q tiene los mismos significados definidos
anteriormente),
Y representa -CH_{2}SO_{2}-,
-SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}- o
-OCH_{2}- y cuando R^{2} representa
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
de 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, y seleccionados
entre el Grupo A,
Y representa -CH_{2}SO_{2}-,
-SCH_{2}-, -SOCH_{2}- o
-SO_{2}CH_{2}-]; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
en la que el Grupo A está compuesto por hidroxi,
halógeno, nitro, amino, mono (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino, di (sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}) amino y alcoxi
C_{1}-C_{6},
el Grupo B está compuesto por alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino y halógeno, y
el Grupo C está compuesto por alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno.
2. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R^{1} es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por el grupo A o
halógeno.
3. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que R^{1} es hidrógeno.
4. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que Y es -CH_{2}SO_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-
o -OCH_{2}-.
5. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que Y es -CH_{2}SO_{2}- o
-SO_{2}CH_{2}-.
6. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que Y es -CH_{2}SO_{2}-.
7. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que X^{1}-X^{2}-X^{3} es
S-CR^{7}=CR^{8} (donde R^{7} y R^{8} tienen
los mismos significados que los proporcionados anteriormente).
8. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que R^{1} es hidrógeno e Y es
-CH_{2}SO_{2}-.
9. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que X^{1}-X^{2}-X^{3} es
CR^{5}=CR^{6}-CR^{7}=CR^{8} (donde R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los mismos significados que los
proporcionados anteriormente).
10. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R^{1} es hidrógeno e Y es
-CH_{2}-SO_{2}-.
11. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{2} es
(en la que cada uno de n, R^{3},
R^{4} y Q tienen los mismos significados que los proporcionados
anteriormente).
12. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en
el que n es 0.
13. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que R^{3} es metilo, R^{4} es trifluorometilo y Q es
hidroxi.
14. El compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R^{1} es hidrógeno, Y es -CH_{2}SO_{2}-,
X^{1}-X^{2}-X^{3} es
S-CR^{7}=CR^{8} (donde R^{7} y R^{8} tienen
los mismos significados que los proporcionados anteriormente),
R^{3} es metilo, R^{4} es trifluorometilo y Q es hidroxi.
15. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto tricíclico o la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Uso del compuesto tricíclico o la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 para la producción de un agente
terapéutico para polaquiuria o incontinencia urinaria.
17.
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-dihidrotieno[3,2-c][1]benzotiepin-10-ona.
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| IL146732A0 (en) * | 1999-06-03 | 2002-07-25 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof |
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