TW200524864A - Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands Download PDF

Info

Publication number
TW200524864A
TW200524864A TW093133285A TW93133285A TW200524864A TW 200524864 A TW200524864 A TW 200524864A TW 093133285 A TW093133285 A TW 093133285A TW 93133285 A TW93133285 A TW 93133285A TW 200524864 A TW200524864 A TW 200524864A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amine
indole
tetrahydro
benzo
substituted
Prior art date
Application number
TW093133285A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Cecil Cole
Magda Asselin
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of TW200524864A publication Critical patent/TW200524864A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200524864 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種式I化合物以及其用於治療和5-HT6 受體相關或受影響之中樞神經系統障礙。 【先前技術】 血清素（5-羥色胺）（5-HT)受體在人類和動物生理和行爲 功能上扮演重要角色。這些功能分佈於全身，受各種5-HT 受體所調節。目前已鑑定出約15種不同的人類5-HT受體亞 型，其中許多已清楚瞭解對人類的角色。最近被確認的5-HT 受體亞型爲5-HT6受體，其爲1 993年選殖自大鼠組織 (Monsma?F.J. ； Shen5Y. ； Ward?R.P. ； H amb 1 in ? Μ . W. Mo/e c wr 1 993,43,320〜327)以及隨後得自人類的組織 (Kohen，R. ; Metcalf，Μ·Α. ; Khan，Ν· ; Druck，T· ; Huebner，K·; Sibley，D.R. Journal of Neurochemistry 1996,66,47〜56) o jfc 匕 受體爲連接至腺苷酸環化酶（Ruat，M. ; Traiffort，E.; Arrang，J-M·; 丁ardivel-Lacombe，L· ; Diaz，L·: Leurs.R·: Schwartz. J -C. Biochemical Biophyscial Research Communications Λ 993,1 93, 268〜276)的G-蛋白質受體（GPCR)。此受體幾乎僅出現在大鼠 和人類的中樞神經系統（CNS)。大鼠腦內利用mRNA之5-HT6 受體的原位雜交試驗顯示5-HT主要出現區域包括紋狀體、 伏隔核（nucleus accumbens)、嗅覺球、海馬體（Ward，R.P.; Hamblin，M.W.; Lachowicz，J.E.; Hoffman，B.J·; Sibley，D.R.; Dorsa，D.M. Neuroscience 1 995,64，1105〜1111)。 根據5 -Η T 6配位體對人類的直接藥效以及根據科學報 200524864 告顯示其具有治療效果。這些試驗包括受體的定位、配位體 活體內已知活性的親和力以及迄今所進行的各種動物試驗。 5 -HT6受體功能之調節劑的治療用途爲加強如阿茲罕莫 症（A1 z h e i m e r ’ s )之人類患者的認知和記憶力。前腦的主要構 造中發現具有高密度的受體，其包括尾狀核/殻核、海馬體、 伏隔核和皮質，而且由於其爲已知的記憶關鍵區域，故認爲 其受體在記憶和認知上扮演某種角色（Gerard5C·; Martres，M· - Ρ· ; Lefevre，K. ; Miquel，M.C. ; Verge，D.; Lanfumey,R. ； Doucet,E. ； Hamon?M. ； El Mestikawy,S. Brain 心^^(：/2 1997,746,207〜219)。5-1^6受體配位體之已知加強 膽鹼激性傳導的效果亦可支持其在改善認知上的用途 (Bentley,J.C. ； Boursson,A. ; Boess，F.G. Kone，F.C.; Marsden,C.A. ； Petit?N. ； Sleight,A.J. British Journal of 1999,126(7)，1537〜1542)。試驗發現一種已知 5-HT6的選擇性掊抗劑在正腎上腺素、度巴胺（dopamine)或 5-HT的濃度不上升之下仍可明顯增加前腦內的麩胺酸和天 門冬胺酸濃度。此已知和記憶及認知有關之神經化學物質的 選擇性上升爲5-HT6配位體在認知上扮演重要角色的強烈 證據（Dawson，L.A. ; Nguyen，H.Q. ; Li，P. 〇/ P/zarmflcdog;; 2000，130(1)，23 〜26)。以已知選擇性 5-HT6 掊 抗劑進行記憶和學習的動物試驗發現具有某些正面的效果 (Rogers,D.C. ; Hatcher,P.D. ; Hagan，J.J. Society of 摘要 2000,26,680)。 5-HT6配位體可有效用於兒童和成人之注意力缺乏障礙 200524864 (ADD，注意力缺乏過動症或ADHD)的治療。由於5-ΗΤ 6拮 抗劑可加強紋狀體黑質徑路的活性並且已知ADHD和尾狀 核異常有關（Ernst，M. ; Zametkin，A.J. ; Matochik，J.H.; J ο n s ? P. A . ; C o h e n , R . M . Jour an l of Neuroscience 1 9 9 8,1 8 (15)，5901〜5907)，因此5-HT6可減緩注意力缺乏障礙。 早期利用習知的治療設備或極類似已知藥物之構造的 測定試驗證明5 -HT6配位體在治療精神分裂症和憂鬱症上 扮演某種角色。例如，可治律（clozapine)(—種有效的臨床抗 精神病藥）和5-HT6受體亞型具有高親和力。同時，許多臨 床抗憂鬱藥和該受體亦具有高親和力並且做爲該部位的拮 抗齊!J (Branchek,T. A. ； Blackburn，Τ·Ρ. Annual Reviews in 此外，最近大鼠活體內試驗顯示5-HT6調節劑可有效用 於治療包括癲癇之運動障礙（Stean，T. ; Routledge，C·; Upton，Ν· British Journal of Pharmacology 1999,127 補充 13 1 頁以及 Routledge，C. ; Bromidge，S.M. ·，Moss，S.F.; Price,G.W. ； Hirst5W. i Newman,H. ； Riley?G. ； Gager,T.； Stean,T.； Upton5N.； Clarke,S.E.； Brown?A.M. British Journal 〇/尸厶<3厂7?|(3<:〇/(9呈少 2000，130(7)，1606〜1612)。 綜合上述的試驗可證明5-HT6受體調節劑，即配位體， 之化合物可有效治療的適應症包括：和記憶力、認知及學習 缺陷相關的疾病，例如阿茲罕莫症和注意力缺乏障礙；人格 異常障礙，例如精神分裂症；行爲異常，例如焦慮症、憂鬱 症和強迫症（obsessive compulsive disorder);移動或運動障 200524864 礙，例如帕金森氏症和癲癇；和神經變性病相關的疾病，例 如中風或腦創傷；或戒除毒癮，包括尼古丁、酒精和其他濫 用藥物。 因此，本發明提供一種化合物，可用於作爲有效治療和 5-HT6受體相關或導致之各種中樞神經系統障礙之治療劑。 本發明另一態樣爲提供一種用於有效治療和5 - Η T 6受 體相關或導致之中樞神經系統障礙之方法。 本發明所提供之化合物亦可用於5-ΗΤ6受體的進一步 硏究及說明。 【發明内容】 本發明提供式（I)之化合物： R4、|sTR5
(I) 其中 X 爲 CR6R7，〇 或 s ; η爲1或2之整數； R!爲各可經取代之Η、鹵素、CN、CHO ' OR9或C】〜6 院基、芳基或雜芳基； R2爲可經取代之C1〜6烷基、C3〜7環烷基、芳基或雜芳 基，或在橋頭（bridgehead)具有一氮原子以及可含1、2或3 200524864 個選自N、〇或S額外雜原子之可經取代的8-至13-員雙_ 或三環系統，但X爲CΗ2時R2必需非爲4-甲基苯基；
R3爲各可經取代之H、鹵素、CN、OR19、〇C02R 1 0 > C02Rh、CONR12R13、SOxRM、NR15R16、COR17，或 h ^ 基、c2〜6烯基、c2〜6炔基、c3〜7環烷基、芳基或雜芳基； R4和R5獨立爲各可經取代之η或C!〜6烷基、C2〜6燦基、 C2~6炔基、C3〜6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或 和R5以其附著之原子相互連接形成含有選自0、Ν或s n % 雜原子之可經取代之5-至7-員環； R6和R7各別獨立爲Η或可經取代之Ch6烷基； R9、Rig、Ri】、Ri4、R17、Ris和Ri9獨立爲各可輕取代 之H或Cl〜6垸基、C2〜6嫌基、C2〜6炔基、C3〜6環院基、g 雜烷基、芳基或雜芳基； R12和R!3獨立爲Η或可經取代之c^6烷基，或Rl2 % r13以其附著之原子相互連接形成含有選自0、NR18或so ^ m 另一雜原子之5-至7-員環； R〗5和R10獨立爲Η或可經取代之Cw烷基，或R15和 R16以其附著之原子相互連接形成含有選自0、NR18或S〇m 另一雜原子之5-至7-員環；以及 X和m獨立爲0或整數1或2;或其立體異構物或其醫 藥上可接受鹽。 本發明亦提供可有效用於治療中樞經系統障礙的方法 和組成物。 【實施方式】 200524864 5-羥色胺-6 (5-HT6)受體爲最近利用分子選殖所鑑定出 的受體之一。由於其能廣泛結合用於治療精神疾病的化合物 以及在腦內的有趣分佈，因此已激發對能作用於或影響該受 體之新化合物的極大興趣。已盡力瞭解5-HT6在精神科、認 知功能障礙、運動功能和控制、記憶力、情緖等所扮演的角 色。終究，最値得尋求者爲能呈現對5-HT6受體親和力的化 合物以協助5-HT6受體的硏究以及做爲中樞神經系統障礙 的治療劑，例如請參考C.Reavill和D.C.Rogers，藥歡歲查矽 覌疗意眉2001，2(1): 104〜109, Pharma出版公司。 已驚奇地發現式I之磺醯基四氫苯并吲哚胺化合物具有 5-HT6親和力以及明顯的亞型選擇性。該式I化合物爲治療 和5-HT6受體相關或受影響之中樞神經系統（CNS)障礙的一 種有效治療劑。因此，本發明提供一種式I之磺醯基二氫咪 口坐 IftD定酮（sulfonyldihydroimidazopyridinone)化合物。
⑴ 其中 X 爲 CR6R7，0 或 S ; η爲1或2之整數； R!爲各可經取代之Η、鹵素、CN、CH0、〇119或 烷基、芳基或雜芳基； -10- 200524864 R2爲可經取代之Cl〜6纟兀基、C；3〜7環院基、芳基或雜芳 基，或在橋頭（bridgehead)具有一氮原子以及可含i、2或3 個選自N、0或S額外雜原子之可經取代的8 -至-員雙環 或三環系統，但X爲CH2時R2必需非爲心甲基苯基； R3爲各可經取代之H、鹵素、CN、〇RI9、0C02Ri。、 C02RU、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17，或（：1〜6烷 基、C2〜6烯基、C2〜6炔基、C3〜7環烷基、芳基或雜芳基； R4和R5獨立爲各可經取代之Η或（^〜6烷基、C2〜6烯基、 C 2〜6炔基、C3〜6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，或r4 和r5以其附著之原子相互連接形成含有選自〇、N或S額外 雜原子之可經取代之5-至7-員環； R6和R7各別獨立爲Η或可經取代之Cl〜6烷基； R9 ' R1G、Rh、R14、R17、R18和Rl9獨立爲各可經取代 之H或C〗〜6烷基、C2〜6烯基、C2〜6炔基、C3〜6環烷基、環 雑院基、方基或雜方基； R12和R!3獨立爲Η或可經取代之Cl〜6烷基，或r12和 Ri3以其附著之原子相互連接形成含有選自〇、nr18或som 另一雜原子之5-至7 -員環； R15和R16獨立爲Η或可經取代之Cw烷基，或R15和 R16以其附著之原子相互連接形成含有選自〇、NR18或SOm 另一雜原子之5-至7-員環；以及 X和m獨立爲〇或整數1或2;或其立體異構物或其醫 藥上可接受鹽。 本說明書和申請範圍中所使用之鹵素一詞意指F、C1、 -11 - 200524864
Br或I，以及環雜院基意指含1或2個選自N、〇或S之相 同或不同雜原子以及可含一雙鍵之5_至7-員環烷基環系 統。此處所述之環雜烷基環系統的實例包括下列環類，其中 X ’爲N R、Ο或S ;以及R爲Η或下列所述的選擇性取代基. X·
同樣地，本說明書和申請範圍中所使用之雜芳基一詞意 指含1、2或3個選自Ν、Ο或S之相同或不同雜原子之5-至1 〇_員芳香環系統。此類雜芳基環包括吡咯基、唑基、噚 唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異唪啉 基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異曙唑基等。 芳基一詞指碳環芳香環系統，例如苯基、萘基、蒽基等。此 處使用之鹵院基一詞指具有1至2η+1個相同或不同鹵素原 子之CnH2n + 1基，以及此處使用之鹵烷氧基指具有1至2η+1 個相同或不同鹵素原子之〇CnH2n + 1基。 橋頭具有一氮原子以及可含1、2或3個選自N、〇^ § 額外雜原子之8-至13-員雙環或三環系統，爲如下列環狀系 統’其中W爲NR、〇或S ;以及R爲Η或下列所述的選擇 性取代基： -12 - 200524864
OCi cci cci Cii <A
cci <A 本說明書和申請範圍中，當指可經取代之Cl〜6烷基、 C2〜6烯基、C2〜6炔基、c3〜7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基時，該取代基可爲一或多個常用於醫藥化合物硏發者，或 此類化合物之修飾以改變其構造/活性、持久性、吸收性、 穩定性或其他有益性質。此類取代基的特殊實施例包括鹵素 原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基（cyanato)、羥基、烷基、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、甲 醯基、烷氧羰基、羧基、烷醯基、烷硫基、烷基亞硫醯基、 烷基磺醯基、胺甲醯基、烷基胺基羰基、苯基、苯氧基、苯 甲基、苯甲氧基、雜芳基、吲哚基、雜環基或環烷基，較佳 爲鹵素原子或低烷基或低烷氧基。通常，可存在〇〜3個取代 基。當上述任何取代基出現或含一烷基取代基時，其可爲直 -13- 200524864 鏈或支鏈並且含至多12個碳原子，較佳爲至多6個，更佳 爲至多4個碳原子。 醫藥上可接受鹽類可爲藉由式I化合物所形成之任何酸 加成鹽以及醫藥上可接受酸，例如磷酸、硫酸、氫氯酸、氫 溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、琥珀酸、 反丁烯二酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲磺 酸等。 本發明化合物可存在一或多種立體異構物。其各種立體 異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構形異構物和幾何 異構物。熟習本技藝之人士將瞭解一立體異構物若相對較另 一立體異構物有較多含量或分離出其他立體異構物時可更 具活性或呈現較佳的效果。此外，熟習此項技術之人士瞭解 如何分離、強化或選擇性製備該立體異構物。因此，本發明 包括式I化合物、其立體異構物以及其醫藥上可接受的鹽 類。本發明化合物可以立體異構物之混合物、單獨之立體異 構物，或具有純化之光學活性或鏡像異構物的形式存在。 本發明較佳之化合物爲式I化合物，其中X爲CR6R7。 另一群較佳之本發明化合物爲式I化合物，其中η爲1。亦 屬本發明較佳之化合物爲式I化合物，其中R2爲可經取代之 芳基或雜芳基，或橋頭具有一氮原子以及可含2或3個選自 N、Ο或S額外雜原子之可經取代之8 -至1 3 -員雙環或三環 系統。
本發明更佳之化合物爲式I化合物，其中X爲CR6R7以 及R6和R7爲Η。另一群較佳化合物爲式I化合物，其中X -14- 200524864 爲CH2以及R2爲可經取代之苯基或味哩唾哩基。 下列爲本發明之較佳化合物： 1<[，1^-二甲基-3-(苯磺酸基）-6,7,8,9-四氫-31'1-苯并[6]|：1引 哚-8 -胺； 1>1-二甲基-3-(2-萘基磺醯基）-6,7,8,9-四氫-311-苯并[6] 吲哚-8 -胺； 3-[(4-氟苯基）磺醯基]-N，N-二甲基- 6,7,8,9-四氫- 3H-苯 并[e]吲哚-8-胺； 3-[(3,4-二氟苯基）磺醯基]-叱.二甲基-6,7,8,9-四氫 -3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2-氯苯基）磺醯基]-N，N-二甲基-6,7,8,9-四氫-311-苯 并[e]吲哚-8-胺； 3-[(3-氯苯基）磺醯基]-N，N-二甲基- 6,7,8,9-四氫- 3H-苯 并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2,3-二氯苯基）磺醯基]-N，N-二甲基-6,7,8,9 -四氫 -3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2,4-二氟苯基）磺醯基]-n，N-二甲基-6,7,8,9·四氫 -3Η-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(6-氯咪唑并噻唑-5•基）磺醯基]_N，N•二 甲基- 6,7,8,9 -四氫- 3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2,6-二氯咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-基）磺醯 基]-N，N - 一甲基·6,7,8,9 -四氫- 3H -苯并[e]B引哄胺； N-甲基- 3-(苯磺醯基）_6,7,8,9_四氫- 3H-苯并[e]吲哚- 8- 胺； 200524864 N-甲基- 3-[(2-氯苯基）磺醯基]-6,7,8,9-四氫- 3H-苯幷[e] 吲哚-8-胺； 3-(苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫-311-苯并[6]吲哚-8-胺； 11^-二甲基-7-(苯磺醯基）-2,3,4,7-四氫-111-吡咯[253·}!] 喹啉-2-胺； N，N-二甲基- 7-(苯磺醯基）-2,3,4,7-四氫哌喃[2,3-e]吲哚 -2-胺·， 11^二甲基-7-(苯磺醯基）-2,3,4,7-四氫硫哌喃[2,31]口引 哚-2-胺； N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基）磺醯基]-2,3,4,7-四氫_111-吡 咯[2,3-h]-喹啉-2-胺； 圮心二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-13][1，3]噻唑-5-基）磺醯 基]-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯[2,3-h]-喹啉-2-胺； 1^，1二甲基-7-[(2-氯苯基）磺醯基]-2,3,4,7-四氫哌喃 [2,3-e]吲哚-2-胺； 1^，1^-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-13][1，3]噻唑-5-基）磺醯 基]-2,3,4,7-四氫哌喃[2,3-e]吲哚-2-胺； 义心二甲基-7-[(2-氯苯基）磺醯基]-2,3,4,7-四氫硫哌喃 [2,3-e]吲哚-2-胺； >^，1二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-13][1，3]噻唑-5-基）磺醯 基l· 2，3，4，7 -四氫硫哌喃[2，3 - e ]吲哚—2 -胺； 環丙基-[3-(甲苯-4-磺醯基）-6,7,8,9-四氫- 3H-苯并[e]吲 噪基；l·胺； -16- 200524864 異丙基-[3_(甲苯_4_磺醯基）-6,7,8,9_四氫-311-苯幷|^]卩引 哚-8-基]-胺； 丁基-[3-(甲苯-4-磺醯基）-6,7,8,9 -四氫- 3H -苯幷[e]吲哄 -8 -基]-胺； 環丁基-[3-(甲苯-4-磺酸基）-6,7,8,9 -四氫-苯幷[e]|]引 哚-8-基]-胺； 丙基-[3-(甲苯-4_磺醯基）-6,7,8,9 -四氫- 3H -苯幷[e]卩引除 -8 -基]-胺， 甲基-[3-(甲苯-4-磺醯基）-6,7,8,9 -四氫- 3H -苯幷[e]卩引吸 -8 -基]-胺； 其立體異構物；或其醫藥上可接受鹽類。 本發明之優點爲提供一種製備式I化合物的方法，其包 括在鹼以及視需要在溶劑的存在下使式II化合物和磺醯 氯、C1S02-R2反應。此方法示於流程圖I。
流程圖I
(Π) (I) 適合用於本發明方法的鹼包括強鹼如NaH、KOt-Bu、二 異丙基乙胺，或任何能從氮原子移除一質子的任何慣用鹼 -17- 200524864 適合用於本發明方法的溶劑包括極性溶劑如四氫咲 喃、二甲基甲醯胺、二甲亞颯、低烷基醇、乙腈等。
可利用一般的合成方法製備式II化合物，若需要可使用 標準隔離或分離程序。例如，可根據c. Lin等人在J
Heterocyclic Chemistry (199 4)，31，129 〜139 中所述的方法製 備式II化合物，其中X爲CH2、R】和R3爲Η以及η爲I(lla)， 亦即藉由式III之受保護四氫吲哚-4-酮和磷醯基乙酸三乙醋 和NaH反應產生式IV化合物；以2,3-二氯- 5,6-二氰基- i，4-苯醌（DDQ)於二噚烷還原式IV化合物得到式v之酯；以 NaOH於甲醇/水水解該酯類得到式vi的對應酸類；以亞硫 醯氯反應而得到對應的氯化酸，然後將該氯化酸和乙烯及 A1C13反應而得到式VII酮；在還原胺化反應條件下 (NaCNBH3/醋酸/四氫呋喃-甲醇）使該酮類和胺反應得到受 保護的式IX化合物；然後在酸環境下去保護該式IX化合 物，獲得所需的式Ila化合物。此反應示於流程圖II，其中 P代表一保護基。 -18- 200524864
流程圖II
ο
(VII) 1) S02CI2 2) HgCsCH^tAICIa
I
NaOH h2o
NaGNBH3 HNR4R5 H3CC02H (VIII)
適合用於上述反應之保護基包括對甲苯擴醯基、第三丁 氧幾基、苯甲基、乙醯基、苯甲氧基鑛基，或在標準合成步在 驟中任何可保護鹼性氮原子的一般保護基。 可根據述於美國專利5,28 8,748的方法製備式π化合 物’其中X爲〇或S、R^dR3爲Η以及n爲i(iii))，即， 還原式X化合物之3 -硝基哌喃或-硫哌喃得到對應之式XI 3 -胺基化合物’利用標準連續烷基化作用或還原甲基化技術烷 基化該3 -胺基化合物得到式χΠ化合物；以發煙硝酸和 HsSO4硝化式XII化合物得到式ΧΙΙΙ之硝基化合物；以鋅 粉於醋酸還原6 -硝基化合物得到式X〗ν之6 _胺基化合物； - 19- 200524864 使該式XIV化合物和水合三氯乙醛及羥胺鹽酸反應得到式 XV化合物；以H2S04環化式XV化合物得到式XVI之二酮 化合物；然後以LiA1H4還原該二酮獲得所需之式lib化合 物。此反應示於流程圖III，其中X爲〇或S，以及Hal代 表C1或Br。
LiAIH4 (X)
流程圖III
(XII〉
(XIV) HN〇3 h2so4
-20- 200524864 式Ϊ化合物可轉變自式II化合物，其中R4或R5爲Η， 其係藉由首先添加一保護基，然後如流程圖I所示進行磺醯 基化而得到式I a的受保護化合物，接著去保護基而獲得所 需之式I化合物。此反應順序示於流程圖IV，其中P代表一 保護基。應注意R4和R5可擇一或均爲氫。 流程圖
適合用於上述反應之保護基包括對甲苯磺醯基、第三丁 氧羰基、苯甲基、乙醯基、苯甲氧基羰基，或在標準合成步 驟中任何可保護鹼性氮原子的一般保護基。 本發明式I化合物可有效治療和5-HT6受體相關或受影 響之中樞神經系統（CNS)障礙，其包括情緖、人格、行爲、 精神、認知、神經退化性病症，例如阿茲罕莫症、帕金森氏 症（Parkinson’s disease)、注意力缺乏障礙、焦慮症、癲癇、 憂鬱症、強迫症、睡眠障礙、神經退化性病症（如頭創傷或 中風）、進食障礙（如厭食症或暴食症）、精神分裂症、記憶力 -21 - 200524864 喪失、戒除毒品或尼古丁成癮相關的障礙等，或某些胃腸道 障礙如激躁性腸炎。因此，本發明提供治療和5 _ Η T 6受體相 關或受影響之中樞神經系統（CNS)障礙的方法，其包括提供 病人有效治療劑量之上述的式I化合物。此化合物可口服或 非經口投與，或以任何習知可有效投與藥物的常用方法。 此處關於提供本發明化合物或物質所使用之，，提供，，一 詞指直接投與該化合物或物質，或投與一前驅藥、衍生物或 在體內可形成等量化合物或物質的類似物。 治療特定CNS障礙的治療有效劑量視被治療者之特定 條件而有所不同，其包括體積、年齢和病人反應模式、疾病 的嚴重程度、醫生的主觀判斷等。通常，每天口服的有效劑 量約爲0.01至1，000毫克/公斤，較佳約爲0.5至500毫克/ 公斤’以及非經口投與的有效劑量約爲〇 · i至！ 〇 〇毫克/公 斤，較佳約爲0.5至50毫克/公斤。 在臨床上，本發明化合物以固態或液態劑型投與其化合 物或前驅物質，其可單獨投與或結合一或多種常用的醫藥上 載體或賦形劑。因此，本發明提供一種醫藥上組成物，其包 括醫藥上可接受之載體以及一種如上述之有效劑量的式I化 合物。 適合用於本發明組成物內之載體包括一或多種亦可做 爲調味劑、潤滑劑、穩定劑、懸浮劑、充塡劑、滑動劑、助 壓縮劑、黏著劑、錠劑-破碎劑或膠囊材料等物質。若爲粉 末狀時’其載體可爲一種混合式I化合物粉末的細分離固 體。若爲錠劑時，式I化合物以適當比例混合於載體中並壓 -22- 200524864 製所需的形狀和大小。該粉末和錠劑可含以重量計至多9 9 % 的式I化合物。適合用於本發明組成物內的固態載體包括磷 酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、澱粉、凝膠、 纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、 低熔點鱲和離子交換樹脂。 本發明組成物可利用任何醫藥上可接受的液態載體製 備適合的溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。式I化合物可 溶解或懸浮於醫藥上可接受之液態載體內，例如水、有機溶 劑或醫藥上可接受油或脂，或其混合物。該液態組成物可含 其他適合的醫藥上添加劑，例如溶解劑、乳化劑、緩衝劑、 防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度 調節劑、穩定劑、滲透壓調節劑等。適合口服和非經口投與 之液態載體的實施例包括水（含上述如纖維素衍生物之添加 劑，較佳爲羧甲基纖維素鈉的溶液）、酒精（包括一元醇和多 元醇如甘醇）或其衍生物，或油類（如分餾椰子油和花生油）。 非經口投與之載體亦可爲一種油酯如油酸乙酯或十四烷酸 異丙酯。 適合肌肉、腹腔內或皮下注射的本發明組成物爲其滅菌 溶液或懸浮液。滅菌溶液亦適合做爲靜脈注射。適合口服投 與之本發明組成物可爲液態或固態組成物形式。 爲能更清楚瞭解以及更詳細說明本發明，故以下列特定 實施例做爲說明。下列實施例僅做爲說明之用途，並且不應 被視爲本發明僅侷限於該範圍，其涵蓋本發明之原理。 -23- 200524864 除非另有說明，否則全部均以重量爲比例。HPLC和NMR 分別指高效能液態層析法和核磁共振。DMS Ο和THF分別指 二甲基亞颯和四氫呋喃；以及EtOAc指醋酸乙酯。 實施例1 製備乙基丨卜丨（4-甲基苯基）磺醯基卜1,5,6,7-四氤- 4H-吲哚-4- 亞基丨醋酸鹽_
在氮氣下，以NaH (60%之礦物油，1.31克，32.8毫莫耳） 處理1-[(心甲基苯基）磺醯基]_1，5,6,7-四氫-111-吲哚-4-酮 (7.33克，25.3毫莫耳）於甲苯之混合物，攪拌5分鐘，以磷 醯基乙酸三乙酯（triethylphosphonoacetate)(9.08 克，40.5 毫 莫耳）逐滴處理1 〇分鐘’在回流溫度下加熱1 8小時後冷卻 至室溫’然後分隔於乙酸乙酯和水之間。分離各相，然後進 一步以乙酸乙酯萃取其水相。結合其有機相，以水清洗，在 MgS〇4上乾燥後於真空下濃縮。層析（矽凝膠，25%乙酸乙酯 於乙院作爲溶析液）所得殘留物獲得6 · 4 1克（7 0 %產量）之無 色油狀標題化合物’藉由NMR和質譜法進行鑑定。 -24- 200524864
Hi - {『（4 -甲某苯基)礒醯基1 -1 Η -吲哚-4某ί 酸乙酷
,0〇2〇2Η5
在氮氣下以二氯二氰基苯醌（DDQ)(341毫克，1.5毫莫 耳）於二Df烷之溶液處理{1_[(4_甲基苯基）磺醯 基]-1，5,6,7-四氫- 4H-吲哚-4-亞基}乙酸乙酯（359毫克，1.〇 毫莫耳）於二曙烷之溶液，在回流溫度下加熱並攪拌3 i小 時後冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。層析（矽凝膠，25% 乙酸乙酯於己烷作爲溶析液）所得殘留物而獲得1 75毫克 (49%產量）之紅棕色膠體的標題化合物，然後藉由NMR和 質譜法進行鑑定。 實施例3 製，備i-UM -甲基苯基）磺酿某1-1H -吲哗-4基}乙酸
以5當量NaOH(36.7毫升）處理i-{[(4-甲基苯基）磺醯 基]-1H·吲哚-4基}乙酸乙酯（16·99克，47.5毫莫耳）於甲醇 之溶液，在氮氣下攪拌4小時，在真空下濃縮以除去甲醇， 以6當量HC1酸化然後以乙酸乙酯萃取。收集萃取物，以水 -25- 200524864 清洗，在M g S Ο 4上乾燥後於真空下濃縮。層析（矽凝膠，5 〇 % 乙酸乙酯於己烷作爲溶析液）所得殘留物而獲得1 4.1 3克 (9 0 %產量）之淡棕色標題化合物，然後藉由質譜法進行鑑定。 實施例4
製備3 -丨（4 -甲基苯基）磺醯基卜6,7,8,9 -四氣- 3Η -苯并丨el吲哚
在氮氣下以亞硫醯氯（0.225毫升，3.09毫莫耳）處理 甲基苯基）磺醯基]·1Η-吲哚-4-基}乙酸（498毫克，1.51 毫莫耳）於CH2C12之溶液，攪拌2小時後在真空下濃縮乾 燥。將所得殘留物溶解於CH2C12內然後再蒸發。重覆此步 驟以除去多餘的亞硫醯氯。將最後的殘留物溶解於CH2C12 內，然後在-20 °C於1 5分鐘期間逐滴加到以乙烯氣體預飽和 之A1C13於CH2C12之攪拌混合物。攪拌反應混合物並且在-20 °C下供給乙烯氣體的氣泡1小時，然後倒於冰上並以CH2C12 萃取。收集萃取物，以水清洗，在MgS04上乾燥後於真空下 濃縮。層析（矽凝膠，以CH2C12作爲溶析液）殘留物而獲得 215毫克（42 %產量）米黃色結晶的標題化合物，然後藉由NMR 和質譜法進行鑑定。 -26- 200524864 簠】例5 製Jt_N，N-二甲.蓋二苯某）碏醯某]·6,7·8、9_四氤·3Η_ 苯并丨e〗蚓哗-8 -某}胺
3[(4-甲基苯基）磺醯基μ6,7,8,9_四氫_3H_苯并[e]吲哚 鲁 -8 -酮（0.10克，0.73毫莫耳）0.295毫莫耳）於TiiF之溶液依 序處以2莫耳二甲胺於THF(3毫升）、三乙醯氧基氫硼化物 (〇 · 2 8克）和醋酸，在室溫下攪拌5天，以水冷卻之後再以乙 醚萃取。以1當量NaOH鹼化其水相，然後以乙醚萃取。收 集萃取物，在MgS04上乾燥後於真空下濃縮而獲得35毫克 (14%產量）的半固體產物，然後藉由NMR和質譜法進行鑑定。 奮施例6
製備N-f環丙基甲某）-3-丨（4-甲基苯基）磺醯某1-6,7,8,9-四氤.
-27 200524864 3-[(4-甲基苯基）磺醯基]-6,7,8,9-四氫- 3H-苯并[e]吲哚 -8-酮（2 ·0克）於CH2C12之溶液依序處以胺甲基環丙烷（〇.630 克，1·5當量）和三乙醯氧基氫硼化鈉（1.6克，1.3當量），在 室溫下攪拌16小時，以1當量NaOH冷卻然後以CH2Cl2萃 取。收集萃取物，在MgS〇4上乾燥後於真空下濃縮而獲得 2 ·2克的標題產物，然後藉由NMR和質譜法進行鑑定。 實施例7 製備Ν，Ν-二甲某- 6,7·8·9-四氤- 3Η-苯并丨e丨吲哚-8-辟 H3C …CH。
以0.5毫升之NaOCH3(25%於甲醇）處理N，N-二甲基 -3-{[(4-甲基苯基）磺醯基]-6,7,8,9-四氫-311-苯并[6]吲哚-8-基}胺（0.03 5克）於1 : 1比例甲醇：THF混合物之溶液，在 回流溫度下加熱攪拌2小時，並在冷卻後於真空下濃縮。以 · 水稀釋所得殘留物，然後以EtOAc萃取。收集萃取物，在 MgSCU上乾燥後於真空下濃縮而獲得〇 〇15克的標題產物， 然後藉由NMR和質譜法進行鑑定。 實施例8 1備—且，_θ-·二甲基- 3-(苯碏酼某）-6,7,8,9_四氤_311_苯幷丨61阴匕 哚-8-胺 -28- 200524864
以本5貝醯氯（29.1毫克，0.22毫莫耳）接著以K〇tBu (19·8 毫克，〇·22毫莫耳）處理Ν，Ν_二甲基-6,7,8,9-四氫-3Η-苯并[e] 口引哚-8-胺（32毫克，〇·2毫莫耳）於ΤΗ]ρ之溶液，於室溫下攪 拌18小時後在真空下濃縮。將所得殘留物溶解於DMS〇、 甲醇和水的混合物中’然後藉由GilS0n製備級液相層析儀1 純化而獲得[M + H]爲3 69、滯留時間（RT)爲2.067分的標題化 合物。
Wilson製備級液相層析儀條件：Gilson製備級液相層析系統；YMC Pro C18,20 毫米x50毫米ID，5微米管柱；2毫升注入量；溶劑A : 0.02%TFA/水；溶劑B ·· 0.02%TFA/乙腈；梯度：時間 〇 : 95% A、2 竺鐘：95% A、14 分鐘：10%A、15 分鐘：10% A、16分鐘：95% A ;流速22.5毫升/分；偵測：254奈米DAD。 -29- 200524864 實施例9〜27 製備 Ν,Ν·二甲基-3·(芳基磺醯基）-6,7,8,9-四氣-311-苯并『61 吲哚-8-胺化合物
1) HNR4R5 R4vn.R5
2) NaOCH3 3)CIS02R2 KOt-Bu 利用基本上和實施例5〜8所述的相同方法以適當的胺和 磺醯氯反應劑製備示於表I的化合物，並且藉由HP LC2和質 譜法進行鑑定。 2HPLC 條件：HP 1100 HPLC 系統；Waters Xterra MS C18,4.6(ID)x50 毫米，3.5 微 米，設定在40°C ;流速0.8毫升/分；溶劑A :水內0.02%甲酸；溶劑B : ACN內 0.02%甲酸；梯度：時間 0 : 100% A、1.0 分鐘：100% A、3.5 分鐘·· 100% B、 5.0分鐘：100% B ;樣本濃度：〜1.0毫克/毫升；注入量：10微升；偵測：230、 254 奈米 DAD。 -30- 200524864
實施例 R2 R4 R5 [M+H] RT(分） 9 4-三氟甲氧苯基 ch3 ch3 439 3.02 10 2-萘基 ch3 ch3 406 3.11 11 4-氟苯基 ch3 ch3 373 3.00 12 2-氯-4-(三氟甲基)苯基 ch3 ch3 457 3.10 13 3,4-二氟苯基 ch3 ch3 391 2.84 14 2-氣苯基 ch3 ch3 389 2.86 15 3-氯苯基 ch3 ch3 389 2.93 16 2,3-二氯苯基 ch3 ch3 424 2.93 17 2,4-二氟苯基 ch3 ch3 391 2.89 18 6-氯咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑_S-基 ch3 ch3 435 2.87 19 2,6-二氯咪唑并[2，l-b][l,3】噻唑-5-基 ch3 ch3 470 2.88 20 3,5-二甲基異噚唑·4_基 ch3 ch3 374 2.73 21 4-甲基苯基 H 環丙基 381 1.965 22 4-甲基苯基 H 異丙基 384 2.116 23 4-甲基苯基 H c4h9 398 2.216 24 4-甲基苯基 H 環丁基 395 1.99 25 4-甲基苯基 H c3h7 383 26 4-甲基苯基 H ch3 355 1.99 27 4-甲基苯基 c3h7 c3h7 425 2.366 實施例2 8 測試化合物之5-HT6結合親和力的比較評估 按照下述方法測定測試化合物對血清素5 - Η T 6受體的 親和力。收集表現人類選殖5-ΗΤ6受體之海拉（Hela)細胞的 培養基，然後在低速（l，〇〇〇x克）下離心10.0分鐘以除去培養 液。收集後之細胞懸浮於1 /2的新鮮磷酸鹽緩衝溶液，並在 同速下進行離心。重覆此步驟。然後將收集的細胞置於1 〇 -31 - 200524864 倍體積之50毫莫耳1^3.鹽酸（!3117.4)和0.5毫莫耳£〇丁八內 均質化。均質物在40,000x克下離心30.0分鐘，然後收集其 沈澱物。獲得的顆粒再懸浮於10倍體積之Tris.鹽酸緩衝液 內，然後以相同速度再離心。使最後獲得的顆粒懸浮於少量 的Tris.鹽酸緩衝液，然後分成10〜25微升的等量以測定其組 織蛋白含量。利用牛血清白蛋白做爲標準根據Lowry等人在 J.Biol.Chem., 1 9 3 : 2 6 5 ( 1 9 5 1 )中所述的方法測定蛋白質。調 整懸浮細胞膜的含量使其懸浮液內的組織蛋白濃度爲1.0毫 克/毫升。將此製備之細胞膜懸浮液（10倍濃度）分成1.0毫升 的等量，然後在後續的結合試驗之前將其儲存於-70°c。 在總容積爲200微升的96孔微量滴定盤內進行結合試 驗。在各孔內加入下列的混合物：以含1 0.0毫莫耳MgC 12、 〇·5毫莫耳EDTA和20微升之3.0奈莫耳[3H]-LSD(S.A.，86.0 居里/毫莫耳，取自Amersham Life Science公司）之50毫莫 耳Tris鹽酸緩衝液（PH7.4)製成的80.0微升培養緩衝液。在 漸增之[3H]-LSD飽和結合濃度下，[3H]-LSD對人類血清素 5-HT6受體的解離常數KD爲2.9奈莫耳。在加入100.0微升 的組織懸浮液之後開始進行反應。在加入1 0.0微莫耳之甲硫 西平（met hi othep in)後測定其非特異性結合。測試化合物的加 入量爲20.0微升。此反應在室溫的暗室內進行120分鐘，之 後以具有 Packard Filtermate®196 孔收集器的 96 孔 Unifilter 濾過器過濾結合之配位體-受體複合物。過濾於濾盤上的結 合複合物於空氣中乾燥，接著於各淺孔內加入40.0微升 Microscint®-20閃爍劑（scintillant)之後在具有6支光電倍增 -32- 200524864 探測器的P a c k a r d Τ 〇 p C 〇 u n t ®中測定其放射活性。此U n i f i 11 e r 微滴定盤爲經過熱封，並且在 31.0%之氚效率（tritium efficiency)下在 PackardTopCount® 內進行計數。 5 -HT6受體的特異性結合定義爲總放射性結合量低於在 1〇.〇微莫未標示甲硫西平之存在下的結合量。各種不同濃度 之測試化合物的結合量以無測試化合物之特異性結合量的 百分比表示之。其結果以對數％結合量對測試化合物的對數 濃度繪製圖表。利用Prism®軟體在電腦上進行資料點的非線 性回歸分析而得到95%信賴界限之測試化合物的IC5G和Ki 値。繪製資料點的線性回歸線，可獲得其IC 5G値以及根據下 列方程式決定其Ki値：
Kj = IC5〇/(l+L/KD) 其中L爲使用之放射性配位體濃度，以及KD爲受體之 配位體的解離常數，其均以奈莫耳表示之。 利用此測定法，下列爲測得的Ki値然後和已知結合至 5 -HT6受體之代表化合物的値相比較。其測得値列於表π。 200524864
表II 測試化合物 (實施例） 5-HT6結合Ki値 (奈莫耳） 8 1 9 79 10 13 11 19 12 55 13 9 14 2 15 2 16 6 17 8 18 6 19 5 20 59 21 103 22 26 23 173 24 36 25 12 27 173 比較性實施例 5-HT6結合Ki値 可治律(Clozapine) 6.0 洛沙平（Loxapine) 41.4 溴隱亭（Bromocriptine) 23.0 甲硫西平(Methiothepin) 8.3 米安色林(Mianserin) 44.2 金菩蔭(Olanzepine) 19.5
由表II的數據顯示本發明化合物對5-HT6受體部位具 有極佳的親和力。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 並〇 -34 -

Claims (1)

  1. 200524864 十、申請專利範圍： 1 . 一種式I之化合物， R4、n，R5
    (I) 其中 X 爲 CR6R7，〇 或 s ; η爲1或2之整數； Ri爲各可經取代之Η、鹵素、CN、CHO、OR9或 Ci〜6烷基、芳基或雜芳基； R2爲可經取代之烷基、C3〜7環烷基、芳基或 雜芳基，或在橋頭（bridgehead)具有一氮原子以及可含 1、2或3個選自N、Ο或S額外雜原子之可經取代的 8-至13-員雙環或三環系統，但X爲CH2時R2必需非 爲4-甲基苯基； &3爲各可經取代之H、鹵素、CN、OR19、OCO2R10、 C0 2R!丨、CONR12Ri3、SOxR14、NR15R16、COR17，或 C卜6 烷基、c2〜6烯基、C2〜6炔基、c3〜7環烷基、芳基或雜芳 基； R4和R5獨立爲各可經取代之Η或C〗〜6烷基、C2〜6 烯基、C2〜6炔基、C3〜6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 -35- 200524864 基’或R4和R5以其附著之原子相互連接形成含有選自 〇、N或S額外雜原子之可經取代之5 -至7 _員環； R6和R7各別獨立爲Η或可經取代之烷基； R9、R1()、Rh、R14、R17、R18 和 r19 獨立爲各可經 取代之H或C!〜6烷基、C2〜6烯基、C2〜6炔基、C3〜6環 烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； R〗2和R〗3獨立爲Η或可經取代之Cl〜6烷基，或rI2 和R13以其附著之原子相互連接形成含有選自〇、NR18 或SOm另一雜原子之5-至7-員環； R 15和R16獨立爲Η或可經取代之c i烷基，或R! 5 和R16以其附著之原子相互連接形成含有選自〇、NRi8 或SOm另一雜原子之5-至7-員環；以及 X和m獨立爲0或整數1或2;或其立體異構物或 其醫藥上可接受鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲cr6R7。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中^爲1。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r2爲可經取代 之芳基或雜芳基，或在橋頭具有一氮原子以及可含2或 3個選自Ν、Ο或S額外雜原子之可經取代的8_至13-員雙環或三環系統。 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其中^爲1以及R6 和R7爲Η。 6 ·如申請專利範圍第.2項之化合物，其中R4和Rs各別獨 立爲Η或Cy烷基。 -36- 200524864 7 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲可經取代 之苯基或咪唑噻唑基。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中和R2爲Η以 及R4和R5各別獨立爲Η或CH3。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之基團： N，N-二甲基- 3-(苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫- 3H-苯并[e] 吲哚-8-胺； N，N-二甲基-3-(2-萘基磺醯基）-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(4-氟苯基）磺醯基]-N，N-二甲基- 6,7,8,9-四氫 -3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(3,4-二氟苯基）磺醯基]-N，N-二甲基- 6,7,8,9-四 氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2-氯苯基）磺醯基]-N，N-二甲基-6,7,8,9-四氫 -3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(3-氯苯基）磺醯基]-N，N-二甲基-6,7,8,9-四氫 -3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2,3-二氯苯基）磺醯基]-叱1二甲基-6,7,8,9-四 氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2,4-二氟苯基）磺醯基]-叱.二甲基-6,7,8,9-四 氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(6-氯咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-基）磺醯 基]-N，N-二甲基- 6,7,8,9-四氫- 3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 3-[(2,6-二氯咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-基）磺醯 200524864 基]-N，N-二甲基-6,7,8,9-四氫-31苯并[6]吲哚-8-胺； N-甲基- 3-(苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫- 3H-苯并[e]吲 哚-8 -胺； N-甲基- 3-[(2-氯苯基）磺醯基]-6,7,8,9-四氫- 3H-苯 并[e ] D引哄-8 -胺； 3-(苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫- 3H-苯并[e]吲哚-8-胺； 叱1^二甲基-7-(苯磺醯基）-2,3,4,7-四氫-11吡咯 [2,3-h]喹啉-2-胺； N，N-二甲基- 7-(苯磺醯基）-2,3,4,7-四氫哌喃[2,3-e] 吲哚-2-胺； N，N-二甲基-7-(苯磺醯基）-2,3,4,7-四氫硫哌喃 [2,3-e]吲哚-2-胺； 叱1二甲基-7-[(2-氯苯基）磺醯基]-2,3,4,7-四氫 -1H-吡咯[2,3-h]-喹啉-2-胺； 化1^-二甲基-7-[(6-氯咪唑基[2，1-13][1，3]噻唑-5-基） 磺醯基]-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯[2,3-h]-喹啉-2-胺； N，N-二甲基- 7-[(2-氯苯基）磺醯基]-2,3,4,7-四氫哌 喃[2,3-e]吲哚-2-胺； 叱1^-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-13][1，3]噻唑-5-基） 磺醯基]-2,3,4,7-四氫哌喃[2,3^]吲哚-2-胺； 叱1二甲基-7-[(2-氯苯基）磺醯基]-2,3,4,7-四氫硫 哌喃[2,3-e]吲哚-2-胺； 1^，1二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-13][1，3]噻唑-5-基） 磺醯基]-2,3,4,7-四氫硫哌喃[2,3-e]!1弓丨哚-2-胺； -38- 200524864 環丙基-[3-(甲苯-4_磺醯基）_6,7,8,9-四氫_31^苯幷 [e]吲哚-8-基]-胺； 異丙基-[3-(甲苯磺醯基）_6,7,8,9-四氫_3Η-苯并 [e]吲哚-8-基]-胺； 丁基-[3_(甲苯-4-磺醯基）-6,7,8,9_四氫- 3H-苯并[e] 吲哚-8-基]-胺； 環丁基_[3-(甲苯_4_磺醯基）_6,7,8,9-四氫_3H•苯并 [e]吲哚-8-基μ胺； 丙基-[3-(甲苯-4-磺醯基）-6,7,8,9-四氫- 3Η_苯并[e] 吲哚-8-基]-胺； 甲基-[3-(甲苯-4-磺醯基）-6,7,8,9-四氫- 3Η·苯并[e] 吲哚-8-基]-胺； 其立體異檎物；或其醫藥上可接受鹽類。 10.—種治療和5-HT6受體相關或受影響之中樞神經系統 障礙之方法’其包括提供病人有效治療劑量之如申請專 利$E圍弟1〜9項中任一*項之化合物。 i 1.如申請專利範圍第i 〇項之方法，其中該疾病爲焦慮症 或認知障礙。 1 2.如申請專利範圍第1 0項之方法，其中該疾病爲神經退 化性病症。 i 3 .如申請專利範圍第Π項之方法，其中該疾病爲選自注 意力缺乏障礙、強迫症、戒除毒品、酒精或尼古丁成癮、 精神分裂症、憂鬱症’以及阿兹罕莫症（Alzheimer’s disease) 〇 -39- 200524864 1 4 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該疾病爲選自中 風、頭創傷，以及神經病變性疼痛。 1 5 . —種醫藥組成物，其包括醫藥上可接受載體以及有效 劑量之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。 16.—種製備式I化合物之方法， R4、N-R5
    (I) 其中 X 爲 CR6R7，0 或 s ; η爲1或2之整數； Ri爲各可經取代之Η、鹵素、CN、CHO、OR9或 Cl~6烷基、芳基或雜芳基； R2爲可經取代之C!〜6烷基、C3〜7環烷基、芳基或 雜芳基，或在橋頭（bridSehead)具有一氮原子以及可含 i、2或3個選自N、Ο或S額外雜原子之可經取代的 8-至13-員雙環或三環系統，但X爲CH2時R2必需非 爲4-甲基苯基； r3爲各可經取代之H、鹵素、CN、ORI9' OCO2R10、 CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17’ 或 c卜6 燒基、C2〜6嫌基、C2〜6炔基、C3〜7環院基、芳基或雜方 基； -40- 200524864 R4和R5獨立爲各可經取代之Η或（^〜6烷基、C2〜6 燒基、C2〜6炔基、C3〜6環院基、環雜院基 '芳基或雜芳 _，$ R4和r5以其附著之原子相互連接形成含有選自 〇、N或s額外雜原子之可經取代之5_至7-員環； r6和R7各別獨立爲Η或可經取代之烷基； r9、Ri。、R11、R〗4、R17、R18和R19獨立爲各可經 耳又代之Η或Cl~6院基、C2〜6嫌基、C2〜6炔基、C3-6環 烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； R ! 2和R 1 3獨立爲Η或可經取代之C !〜6烷基’或R ! 2 和R13以其附著之原子相互連接形成含有選自〇 ' NR18 或SOm另一雜原子之5_至貝環， R15和Rl6獨立爲Η或可經取代之Cl〜4院基’或Rl5 和R16以其附著之原子相互連接形成含有選自0、NR18 或SOm另一'雜原子之5 -至7 -貝環，以及 X和m獨立爲〇或整數1或2; 該製程包括式Π化合物： R4、n，R5
    (其中X、η、R1、r3、r4和r5爲如上述定義） 在鹼以及可在溶劑存在下和磺醯氯、CIS02R2反應。 -41 - 200524864 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW093133285A 2003-11-10 2004-11-02 Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands TW200524864A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51906303P 2003-11-10 2003-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200524864A true TW200524864A (en) 2005-08-01

Family

ID=34590346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093133285A TW200524864A (en) 2003-11-10 2004-11-02 Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7288561B2 (zh)
EP (1) EP1682502A1 (zh)
JP (1) JP2007510730A (zh)
CN (1) CN1878756A (zh)
AR (1) AR046446A1 (zh)
AU (1) AU2004289656A1 (zh)
BR (1) BRPI0416371A (zh)
CA (1) CA2543627A1 (zh)
GT (1) GT200400231A (zh)
MX (1) MXPA06005103A (zh)
PE (1) PE20050492A1 (zh)
TW (1) TW200524864A (zh)
WO (1) WO2005047252A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046194A1 (es) 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
TW200524864A (en) * 2003-11-10 2005-08-01 Wyeth Corp Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1695973A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-30 Neuro3D Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same
EP1747779A1 (en) * 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
WO2007053353A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-10 Wyeth Pyrrolo[2,3-f] and [3,2-f]isoquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
CA2658959A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity
JP2010508344A (ja) * 2006-10-30 2010-03-18 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） ８−スルホニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，７−ｅ］インドール誘導体、および５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのその使用
EP2053052A1 (en) 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
CN102482292B (zh) * 2009-04-23 2017-07-18 Abbvie 公司 5‑ht受体的调节剂和其使用方法
PE20121336A1 (es) * 2009-12-01 2012-11-03 Abbvie Inc Nuevos compuestos triciclicos
EP3166924B1 (en) 2014-07-08 2019-02-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4370341A (en) 1980-12-11 1983-01-25 Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz[E]indol-8-amine derivatives
US4454150A (en) 1981-10-19 1984-06-12 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz(e)indol-7-amines and a method of dopamine receptor stimulation therewith
US4929622A (en) 1987-09-24 1990-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines
CA2073340C (en) 1990-01-11 1997-05-20 Hakan Vilhelm Wikstrom Centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics
WO1991013872A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-19 The Upjohn Company Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
TW200524864A (en) * 2003-11-10 2005-08-01 Wyeth Corp Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005047252A1 (en) 2005-05-26
CA2543627A1 (en) 2005-05-26
BRPI0416371A (pt) 2007-03-13
US7671079B2 (en) 2010-03-02
US20050101596A1 (en) 2005-05-12
JP2007510730A (ja) 2007-04-26
AU2004289656A1 (en) 2005-05-26
US20080085925A1 (en) 2008-04-10
AR046446A1 (es) 2005-12-07
US7288561B2 (en) 2007-10-30
GT200400231A (es) 2005-06-09
EP1682502A1 (en) 2006-07-26
MXPA06005103A (es) 2006-07-10
CN1878756A (zh) 2006-12-13
PE20050492A1 (es) 2005-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2315048C2 (ru) 1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
US7671079B2 (en) Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7057039B2 (en) 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN100482662C (zh) 作为5-羟基色胺-6配体的杂环基-3-磺酰基氮杂吲哚或-氮杂吲唑衍生物
MXPA05000649A (es) Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o indazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
AU2003237355A1 (en) 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylindole and -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPH08508251A (ja) ドーパミン作働性活性を有するインドールテトラリン類
JP2006518385A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾール
US20030171353A1 (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPH06511261A (ja) 新規なインドール誘導体
AU2004259739A1 (en) Sulfonyldihydro- benzimidazolone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1648904B1 (en) N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPH09512025A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼アンタゴニストとしての三環式誘導体
JP2006528184A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物
JP2009545555A (ja) 置換インダニルスルホンアミド化合物、それらの調製、および薬剤としての使用
US7534801B2 (en) Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2009532471A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体