JPH06511261A - 新規なインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 名称　新規なインドール誘導体 本発明は、新規なインドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する組成 物および医学処置におけるそれらの使用に関するものである。

偏頭痛発作の発生に含まれる機構はわからないが、人頭蓋内器官が頭痛段階中に 膨張することが示されている。エルゴタミンおよびセロトニン（５−ヒドロキシ トリプトアミン）の如きある種の化合物は「５−ＨＴｌ一様」受容体のところの 作用薬活性により頚動脈床中で血管収縮薬活性を有する。しかしながら、これら の化合物の非選択性が原因となって望ましくない危険な副作用の可能性が生ずる 。

英国特許２１２４２１ＯＡおよび２１６２５３２Ａには、新規な抗偏頭痛化合物 が開示されておりそしてｒ５−ＨＴ、一様」受容体の副集団（ｓｕｂ−ｐｏｐｕ ｌａｔｉｏｎ）を比較的選択的に刺激するようである。これらの化合物の中では 、式： のスマトリブタンが偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）の治療のために利用できる。こ のイ（合物は５　ＨＴ＋ｏ受容体に対する高い親和力を示すが、それは５−ＨＴ 、Ａ受容体に対する非常に重要な親和力も有する。この５−ＨＴ、Ａ受容体に関 する親和力が中枢神経系活性による高血圧および他の副作用を引き起こす。

我々は、メタンスルホニル基中への窒素環の導入により該化合物は５−ＨＴ、Ａ 受容体に関する比較的大きい親和力を示し従って副作用が少ない新規な抗−偏頭 痛性化合物を与えることを今発見した。

従って、本発明は式： ［式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアルキル基を表し、Ｚは （ここでＲ３は水素またはアルキル基を表し、モしてＲ４はアルキル、メトキシ 、ベンジルまたはＲ５ＮＨＣＯ基を表し、Ｒ５はアルキル基である）、および （ここでＲ６はアルキル基を表す） から選択される環を表す］ の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類を提供するものである。

本発明の化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ６に関して挙げら れるアルキル基は一般的には「低級アルキル」すなわち炭素数が６までそして特 に４までのものであり、炭化水素鎖は直鎖状もしくは分ｉ鎮状である。

Ｒ１およびＲ：がアルキル基でありそしてＺがＩＩまたはＶである一般式Ｉの化 合物が好適である。

本発明の特徴に従うと、一般式■のインドール誘導体は一般式ｖ工：（ここで種 々の眠号は上記で定義されているとおりである）のカルボン酸の脱カルボ旬ル化 を含む方法により製造することができる。反応は好適には、キノリン、トリーｎ −ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはピリジンの如き不活性有 機溶媒中で、銅粉末、酸化第二銅、酸化第一銅または他の銅誘導体類の如き触媒 の存在下で、１００〜２００℃の間の温度において行われる。

本発明の化合物の製造において使用される中間生成物ＶＩは文献に記載されてい る既知の方法により製造された（Ａ、　ゴンザレツ（Ｇｏｎｚａｆｅｚ）、５ｙ ｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、（１９９１））、２１．６６９　；Ｂ、　Ａ、　ハ ウエル（Ｈｏｗｅｌ　１）　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｅｄ、、１７６　（１９８４）； Ｈ，ブリエニンゲル（ｐｉ　ｉｅｎｉｎｇｅｒ）、Ｂｅｒ、、（１９５０）　、 ８３．２６８）。

一般式Ｉのインドール誘導体をそれ自体は既知である方法により例えばアセトン 、アルコール類、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの如き適当な溶媒中で酸 を用いて酸付加塩類に転化させることができる。適当な酸付加塩は無機酸から誘 導されるもの、例えば塩酸塩および硫酸塩、である。

一般的な試験動物を用いる実験を下記の方法で行いそして評価した。

犬の伏在静脈 本質的にハンフレ−（Ｈｕｍｐ　ｈ　ｒ　ｅ　ｙ）他（１９８８）により記載さ れている如（して等長記録を行った。簡単に述べると、麻酔がかけられたピーグ ル木から取り出された外側伏在静脈環試料（３ｍｍ幅）を２ｇの静止張力１で３ ０ｍＬのクレブス含有器官浴の中に３７°Ｃにおいて懸濁させた。実験は５−Ｈ ｌ２、Ｈｌおよびムスカリン様拮抗薬の存在下で行われ、そして１μＭのセロト ニンを量的参照基準として使用した。

（ハンフレーＰ、Ｐ、　Ａ、、フェニウク（Ｆｅｎｉｕｋ）Ｗ、；ベレン（Ｐｅ ｒｒｅｎ）Ｍ、Ｊ、；）ノル（Ｃｏｎｎｏｒ）Ｈ，Ｅ、；オックスフォード（Ｏ ｘｆｏｒｄ）Ａ、Ｗ、；コーテス（Ｃｏａｔｅｓ）Ｉ。

Ｈｌおよびブチナ（Ｂｕｔｉｎａ）Ｄ、（１９８８）。ＧＲ４３１７５、大の単 離された伏在静脈中の５−ＨＴＩ一様受容体用の選択的作用薬。

Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、　、９４．１１２３−１１３２）。

５ＨＴＩＤ受容体への結合 本質的にプルインヴエルス（Ｂｒｕ　１ｎｖｅ　１　ｓ）他により記載されてい る如くして効力検定を行った。種々の量の試験薬品を、１００μｇの牛の尾状核 膜蛋白質、１１００ｐのセロトニン−５−〇−カルボキシメチルーグリシル［１ １３１］チロシンアミド（”’Ｉ−ＧＴＩ）　、４ｍＭのＣａ　Ｃ１ｚおよび５ ０ｍＭのｐＨ７ｙ４のトリスＨＣＩ緩衝液を含んでいる０、２５ｍＬの最終的量 の反応物に加えた。３７℃で３０分間培養した後に、試料を減圧下でガラス繊維 フィルターを用いて濾過した。濾液を水冷緩衝液で洗浄しそして乾燥した。非− 特異性結合は１０μＭの５ＨＴの存在下で得られたものであると定義された。捕 獲された放射能をガンマ計数管を使用して定量化した。置換曲線を製作し、そし て放射配位子の５０％を置換する濃度を各試験化合物に関して非−線状回帰法を 用いて計算しＮ少なくとも３種の２回効力検定実験からのデータを平均した。

（プルインヴエルス（Ｂｒｕｉｎｖｅｌｓ）Ａ、Ｔ、：レリー（Ｌｅｒｙ）Ｈ， ；バラシオス（Ｐａ　１　ａｃ　ｉ　ｏｓ）　Ｊ、　Ｍ、およびホヤ−（Ｈｏｙ ｅｒ）Ｄｏ種々の種の中の５　ＨＴ＋ｏ結合部位：犬、猿、牛、モルモットおよ び人間の脳膜中の同様な薬学的特徴。Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（印刷中））。

５ＨＴＩＡ受容体への結合 本質的にゴズラン（Ｇｏｚｌａｎ）他（１９８３）により記載されている如くし て効力検定を行った。種々の量の試験薬品を１００μｇの鼠の海馬膜蛋白質、領 ５ｎＭの’Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、４ｍＭのＣａＣ１，，０，１％のアスコル ビン酸、１０μＭのパルギリンおよび５０ｍＭｃ７）ｐＨ７，４のトリスＨＣＩ 緩衝液を含んでいる１ｍＬの最終的量の反応混合物に加えた。２５℃で３０分間 培養した後に、試料を減圧下でガラス繊維フィルターを用いて濾過した。濾液を 水冷緩衝液で洗浄しそして乾燥した。非−特異的結合は１０μＭの５ＨＴの存在 下で得られたものであると定義された。放射能をシンチレーション計数管により 定量化し・そしてデータを５ＨＴＩ結合検定に関して記載されている如く処理し たロ　（ゴズラン（Ｇｏｚ　１ａｎ）Ｈ，；エル・マスチカウイ（ＥＩＭｅｓｔ ｉｋａｗｙ）Ｓ、；ピチャト（Ｐｉｃｈａｔ）Ｌ、；グロウィンスキイ（Ｇｌｏ ｗｉｎｓｋｉ）Ｊ、およびハモン（Ｈａｍｏｎ）Ｍ、（１９８３）。新規配位子 ：’Ｈ−ＰＡＴを用いるシナプス前部のセロトニン１受容体の同定。ネーチャー （Ｎａｔｕｒｅ）、３０５．１４０−１４４）。

本発明に従う化合物（下記の実施例参照）および比較としてのスマトリブクンを 用いる上記試験の結果は下表Ｉに示されている。

上記の結果から、本発明の新規化合物は５−ＨＴＩＤに関する結合選択性および ５ＨＴＩＤ受容体上の作用薬により介在されている血管収縮能力を示すと結論づ けることができる。この結果に従い、本発明は血管障害に伴う偏頭痛（例えば群 発性頭痛および慢性痙牽性偏頭痛）、物質の投与に伴う偏頭痛またはそれの除去 に伴う偏頭痛および他の頭痛の処置または予防用の並びに緊張性頭痛、運動障害 、習病および不安め処置または予防用の見込みのある利点を有する化合物を提供 するものである。

すなわち、本発明は人間身体の処置または治療における使用のための式■のイン ドール誘導体類およびそれらの薬学的に許容可能な塩類、並びに該誘導体類およ びそれらの塩類を含んでいる薬学的組成物を提供するものである。

従って、式Ｉのインドール誘導体およびそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに 該誘導体およびそれらの塩類を含んでいる薬学的組成物は人間身体の障害の処置 方法において使用することができ、該方法は治療を必要とする受容者に有効量の 該誘導体もしくはそれらの塩類または該組成物を投与することを含んでいる。

本発明は、活性成分として少な（とも１種の一般式１の化合物または薬学的に許 容可能な塩を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて含んでなる薬 学的組成物も提供するものである。活性成分は、調合物の性質および適用前にさ らなる希釈が行われるか否かに依存して、組成物の０．００１〜９９重量％、好 適には０．０１〜９０重量％、を構成できる。好適には、組成物は経口的、局所 的、経皮的または非経口的投与用に適する形に製造される。

本発明の組成物を製造するための活性化合物または化合物類もしくは該化合物類 の塩類と混合される薬学的に許容可能な担体または希釈剤はそれ自体は既知であ り、そして使用される実際の賦形剤はとりわけ意図する組成物の投与方法に依存 している。本発明の組成物は好適には非経口的および経口的投与用に適している 。この場合には、経口的投与用の組成物は錠剤、カプセルまたは液体調剤、例え ば混合物、エリキシル、シロップもしくは懸濁液、の形状をとることができ、全 てが１種以上の造できる。

該組成物の調剤中で使用できる希釈剤には、希望により着色剤または香味剤と一 緒になっている活性成分と相容性である液体および固体希釈剤が包含される。錠 剤またはカプセルは一般的には１〜２００ｍｇの活性成分または同等量のそれの 塩を含有することができる。

経口的使用に適している液体組成物は溶液または懸濁液の形状であることができ る。溶液は、例えばシロップを製造するためのスクロースと組み合わされている 活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であることができる。＠濁液は 懸濁剤または香味剤と一緒になって水と組み合わされている本発明の不溶性活性 化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含むことができる。

非経口的注射用組成物は可溶性塩がら製造することができ、該塩は凍結乾燥され ていてもまたは凍結乾燥されていなくてもよ（そして水または適当な非経口的注 射液中に溶解させることができる。

有効投与量は通常は１日当たり１０−６００ｍｇの活性成分の範囲である。

下記の実施例は本発明の化合物の製造を説明するものである。

実施例１ あらかじめ乾燥された１−［［２−カルボキシ−３−（２−ジメチルアミノエチ ノリー５−インドリルｊメタンスルホニル〕ピロリジン（１，６ｇ、０．０４に ２モル）の無水キノリン（７５ｍｌ）中溶液に窟素雰囲気下で酸化愉二ｔ！４　 （１６０ｍｇ、０．００１１モル）を加えた。

反応混合物を１５分間にわたり１９０’ｃに加熱し、室温となるまで撹拌し、Ｉ Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物の中に注ぎ、振り、 そして傾斜させた。水溶液を酢酸エチルで数回洗浄し、次に固体炭酸水素ナトリ ウムを］）Ｈ＝７．８になるまで加え、モしてｎ−ヘキサンで洗浄してキノリン を除去した。水溶液を固体炭酸カリウムでアルカリ性としそして酢酸エチルで抽 出した。有機溶液を乾燥しくＮ　ａ　２Ｓ　０４）　、溶媒を減圧下で除去する と、濃い油が得られた（１．３ｇ１収率９２％）。この生成物をクロマトグラフ ィーによりシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン：エタノールニ水酸化 アンモニウム（６０：８：１）を用いて精製し、そして１−　［［３−（２−ジ メチルアミノエチル）−５−インドリル］メタンスルホニル］ピロリジンの白色 フオーム（０，８ｇ）が得られた。

上記生成物（０，８ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）中溶液に、２．３滴の塩化水素 飽和ジオキサン溶液を加えた。沈澱した固体を濾過により集め、アセトンで洗浄 し、そして乾燥して、１−　［［３＝　（２−ジメチルアミノエチル）−５−イ ンドリル］メタンスルホニル〕ピロリジン塩酸塩（０，７５ｇ）を与えた。融点 ２１８−２２０℃。

実施例１に開示されている方法に従ったが適当に置換された反応物ｖ工を使用し て、下表２に示されている一般式■の別のインドール誘導体類を製造した。

表２ 実施例２ それぞれ１０ｍｇの１−　［［３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−インド リル］メタンスルホニル］ピペリジン塩酸塩（活性成分）を含有している２０， ０００個のアンプルを下記の調合物から製造した：活性成分　２００ｇ 塩化ナトリウム　２００ｇ 注射等級の水　４０リツトルにするのに充分な量に溶解させ、次にバクテリア− 保持フィルター中に通しそして殺菌条件下で２ｍｌガラスアンプル中に充填した 。

ＰＣＴ／ＥＰ　９３１０１９０１ 細−１−一一ルー一一一一 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＮＥ、　ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　Ｌ Ｋ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　Ｐ Ｔ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ベガ・ノベロラ、アルマントスペイン国０８０２４バルセロナ ・セプテモテルセラ・トラベセラデダルト６２０６４（７２）発明者　モラゲス ・マウリ、ヤシントスペイン国０８０２４バルセロナ・セグンドクアルタ・シー ／セクレタリオコロマ７２

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアルキル基を表し、Ｚは ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは４、５または６を表す）、 ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります ▼（ここでＲ３は水素またはアルキル基を表し、そしてＲ４はアルキル、メトキ シ、ベンジルまたはＲ５ＮＨＣＯ基を表し、Ｒ５はアルキル基である）、および Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ６はアルキル基を表す） から選択される環を表す］ の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類。
2. ２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が同一もしくは異りそれぞれ水素 またはＣ１−６アルキル基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１およびＲ２が同一もしくは異りそれぞれＣ１−４アルキルであり、そし てＺが式ＩＩのものである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．１−［［３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−インドリル］メタンスル ホニル］ピロリドン、 １−［［３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−インドリル］メタンスルホニ ル］ピペリジン、もしくは１−［［３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−イ ンドリル］メタンスルホニル］−４−エトキシカルボニルピペラジン、またはそ れらの塩酸塩
5. ５．式ＶＩ （ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼［式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアルキル基を表し、Ｚは ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｎは４、５または６を表す）、 ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります ▼（ここでＲ３は水素またはアルキル基を表し、そしてＲ４はアルキル、メトキ シ、ベンジルまたはＲ５ＮＨＣＯ基を表し、Ｒ５はアルキル基である）、および Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ６はアルキル基を表す） から選択される環を表す］ のカルボン酸の脱力ルボキシル化を含んでなる、式Ｉ▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上記で定義されているとおりであ る］の化合物およびそれの薬学的に許容可能な塩類の製造方法。
6. ６．薬学的に許容可能な担体または希釈剤と混合されている請求の範囲第１〜４ 項のいずれかに記載の化合物を含んでいる組成物。
7. ７．人間または動物身体の処置方法における使用のための、請求の範囲第１〜４ 項のいずれかに記載の化合物または請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. ８．偏頭痛、運動障害、鬱病または不安を含む頭痛の処置薬品の製造用の請求の 範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物または請求の範囲第６項に記載の組成 物の使用。
9. ９．処置を必要とする人間または動物対象に有効量の請求の範囲第１項に記載の 化合物を投与することを含んでなる、偏頭痛、運動障害、鬱病または不安を含む 頭痛の処置方法。