TW200526577A - Processes for the preparation of N-substituted phthalimides - Google Patents

Description

200526577 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備N -取代酞醯亞胺之方法。 【先前技術】 N-取代酞醯亞胺爲一種以習知方法如賈畢爾（Gabriel) 合成法（如 Gibson et al.，Angew，Chem. Int. Ed. Engl·，1968, 7，919)及隱曼斯基（ingManske)步驟（Ing et al·, Chem. Soc·，1 926, 2 3 4 8)來合成多種初級胺之有用中間體。 酞醯亞胺之 N-取代作用可藉由多用途密穌諾布 (Mitsunobu)反應（Mitsunobu e t al·，Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967，40, 2380; Camp et al·，Au st· J. Chem., 1988，41，1 8 3 5) 來達成，其一般綱要係示於如下簡圖I。此反應一般係使 用三芳基膦及二烷基偶氮二羧酸鹽作爲反應物，該反應可 藉由酸性或弱酸基團如苯酚、羧酸、二醯亞胺等來使初級 或次級醇類朝向親核性化學反應來活化。雖然密穌諾布反 應僅需使用一個步驟就可以直接活化及取代醇基故而爲一 種多用途的合成工具，不過卻有會產生化學計量之氧化三 苯基膦及二烷基、二醯基醯肼等不當副產物之缺點。此等 反應副產物以及任何未反應掉之反應劑經常會導致產物難 以分離出來或者需要極冗長之分離步驟，而嚴重地限制此 方法之工業用途。 200526577 簡圖i

〇 如熟悉此技術者所能瞭解地，該N-取代酞醯亞胺可廣 泛地應用在合成化學及特別是藥學硏究之領域中。例如， 2-(3-丁炔基）-卜1異吲哚-1,3-(211)-二酮可用在鎭痛藥物之製備 上且爲細胞溶質性磷脂酶A2之抑制劑，其係述於例如W〇 03/048 122A2。經由密穌諾布及其它反應來製備此等中間體亦已述 MGriffithsetal.，Tetrahedron，1 992，48，5543;Jacksonetal.,Aust. J. Chem., 1 988, 4 1, 1201; Acta. Pharm. Suec., 1975, 12, 290; Jackson et al., Tetrahedron, 1988, 29, 1983; Hoffmann et al., J. Am. Chem. 1975, 18, 278; NL 6600916; NL6501131; and Iyer et al., J. Am. Chem. Soc·，1987，109, 2759。然而，Soc·, 1987，109, 2759。然而，此等製 法大多涉及多步驟合成’需使用商業不易取得的起始材料，反應 時間冗長，使用氯化溶劑，及/或需要複雜的分離或純化步驟。據 此，人們極需要一種改良的合成性途徑來製備N-取代酞醯亞胺， 且在此所述之方法即有助於滿足此等及其它需要。 【發明内容】 本發明係提供一種製備式I化合物之方法： 〇 200526577 其中· R爲氫，Cu烷基，鹵素或C!.2烷 R!爲氫，Ci.6烷基，C2.6烯基或C 尺2爲（：1.6烷基，〇2.6烯基或（：2.6炔 其包含把如下式II化合物： 氧基； 2-6炔基；及 基； 〇

與如下式III化合物：

於存在式IV之重氮二羧基鹽： 〇 R3、人 N 丫、 〇

IV 其中各個R3個別爲c!.6烷基； 及於存在如下式V之三芳基膦： P(Ar)3

V OCH3及鹵素之取代 其中A r爲苯基，可有1-3個選自CH3、 基； 及於存在如下式V I溶劑下：

Ar，

VI 200526577 其中A r，爲苯基且可經1、2或3個甲基取代；於適合形成 式I化合物之條件下反應一段時間。 於某些具體例中，R爲氫，Cm烷基，國素或Cl·2院氧 基； R!爲氫；且R2爲Cm烷基，C2.6烯基或C2·6炔基。 於再一具體例中，R爲氫，C^2烷基，鹵素或Cl·2院氧 基；

Ri爲氫；且R2爲C2.6烯基或C2.6炔基。 於再一具體例中，R爲氫；R!爲氫；且1^2爲Cu嫌基 或C 2 · 6快基。 於再一具體例中，R爲氫；R!爲氫；且R2爲丙炔基。 於某些具體例中，式I化合物具有如下結構：

0 於某些具體例中，該式V之三芳基膦爲三苯基鱗。 於再一具體例中，R3爲甲基、乙基、丙基例如2-丙基。 於再一具體例中，式VI之溶劑爲甲苯。

II 於再一具體例中，係將該式IV之重氮二羧酸鹽加到式 ΠΙ、V及VI之化合物之混合物中。在添加期間，該混 曰物係維持在溫度約-1 〇到約3 0 °C，且於某些具體例中係 維持在約-1 0到約1 (TC下。於某些具體例中，將該式IV化 合物添加到該式II、ΙΠ、V及VI之化合物之混合物中的添 加速度需使得反應溫度得以維持在室溫或低於室溫。 δ々某些具體例中，在此所述之方法包括將K工化合物 -8- 200526577 從反應混合物中沉澱出來之步驟，其可藉由把醇加到反應 混合物中來引發。此等醇類可包括具有1-1 〇個碳原子之院 醇，如甲醇、乙醇' C3-烷醇、C4-烷醇、C5-烷醇、C6-烷醇、 C7-烷醇、C8-烷醇、C9-烷醇、C!。-烷醇或其組合。於某些具 體例中該醇類包括甲醇。較佳地醇類對溶劑之體積比爲約 1 : 1 到約 1 : 2。 於某些具體例中，式I化合物係藉過濾分離出來且具 有大於約9 5 %之純度。較佳地，該式I化合物係藉過濾分 離出來且產率大於該式Π化合物重量之約7 0重量％。 於再一具體例中，該式I化合物係用過濾分離出來的 且產率大於該式II化合物重量之約7 0重量％且純度大於約 95 %且無需使用額外的蒸餾、萃取或層析技術。 【實施方式】 本發明特別地係在提供一種使用初級或次級醇類作爲 起始物來製備N-取代酞醯亞胺之方法。本發明在此所述之 方法可在無需透過蒸餾或層析方法純化下便能分離出基本 上純的N-取代酞醯亞胺。 本發明方法之一般槪要係示於簡圖II，其中所顯示之 式I、II、III、IV、V及VI化合物等構成成員係如前文般 定義。

簡圖II 〇

H,

OH Ρ(Αγ)3 (V) Αι" (VI) 〇

Ri 200526577 根據本發明方法’ N _取代酞醯亞胺之製備可藉著例如 在單一容器中合倂式Π、ΙΠ、IV、V及V][化合物來進行。 一般地，式IV之重氮二羧酸鹽係最後加入的成份，也就是 }|寸重氮一羧酸鹽加到式π、ΠΙ、V及VI的混合物中。此添 加作用可在低溫下進行。例如，可在加入重氮二羧酸鹽之 則先把式II、III、V及VI化合物之混合物冷卻。可用來冷 卻該混合物之適當溫度包括約_ 2 0到約丨5 〇c，較佳地爲約 -1 0到約1 0 C ’且更佳地爲約〇到約5 °c。加入重氮二羧酸 鹽會造成放熱反應並將反應混合物加熱。可調整添加速度 使得反應混合物之溫度不會上升到高於一特定的閾値，例 如局於約室溫。例如，可控制添加速度使得反應混合物之 溫度維持在約0到約3 0 °C，較佳地約10到約2 5 °C，或更 佳地約1 5到約2 5 °C。於加入重氮二羧酸以後，可讓反應 再進行一段時間直到反應完成爲止。例如，可將反應混合 物在任何適當的溫度下如約1 〇到約3 0 °C，或約1 5到約2 5 °C，或約室溫下再攪拌30到90分鐘，或約60分鐘。 從混合物中分離出式I化合物無需使用蒸餾、萃取或 層析技術。例如，式I化合物可以良好產率及純度從反應 混合物中沉澱出來。沉澱作用可藉由加入適量難以溶解式 I化合物之溶劑來引發。例如加入足夠份量之醇類來引起 沉澱但使得反應副產物仍保留在溶液中而使反應產物易於 分離出來。適當的醇類包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、 第三丁醇等。亦可使用醇類的組合。以此方式可以得到大 於約5 0重量％、約6 0重量％、約7 0重量％>及約8 0重量％之 產率，且無需進一步的純化步驟極可得到大於約 8 0 %、約 -1.0- 200526577 8 5 %、約9 0 %、約9 5 %、約9 8 %及約9 9 %之純度。 對於熟悉此技術者而言基於多種理由本發明方法是很 有用的。例如，在芳香族溶劑（Ar’ ）中進行反應且接著加 入醇類可使得產物從反應混合物中沉澱出來，而讓不要的 副產物及過量反應劑仍保留在溶液之中，如此可促進產物 的純化。進一步地，常用的密穌諾布鹵化溶劑如氯化甲烷 或氯仿會有廢物處理困難的問題而特定的醚類溶劑則會形 成可能危險的有機過氧化物，然而本發明方法則不必使用 此等溶劑。 本文使用之術語”烷基”或”伸烷基”係指直鏈或分 支之飽和烴基團。烷基之實例包括甲基（Me)、乙基（Et)、丙 基（如正丙基及異丙基‘）、丁基（如正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基）、戊基（如正戊基、異戊基、新戊基）等。烷 基可含有1到約20個，或2到約20個，或1到約1Μ固， 或1到約8個，或1到約6個，或1到約4個，或1到約3 個碳原子。 本文使用之”烯基”係指具有一或多個碳-碳雙鍵之 烷基。例如，烯基可包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯 基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。 本文使用之”炔基”係指具有一或多個碳-碳三鍵之 烷基。例如，炔基可包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 基等。 本文使用之”鹵”或”鹵素，，係指氟、氯、溴及碘。 本文使用之”烷氧基”係指烷基。烷氧基的實例包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。 本文使用之術語”反應”係指將所示化學反應物混合 -11 - 200526577 在一起使其發生化學轉變而產生一種與原先引入系統者不 同之化合物。反應可在有或無溶劑下進行。 在本發明說明書中不同之處分別以群組或範圍來說明 本發明化合物之取代基。特殊地本發明意圖包括所有此等 群組或範圍之每一個個別的次組合。例如，術語” C i · 6烷基” 特別地係指個別揭示之甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5 烷基、C 6烷基。 本發明化合物可含有不對稱原子且某些此等化合物可 含有一或多個不對稱原子或中心，所以可形成光學異構物 (對映異構物）或非對映異構物。本發明包括此等光學異構 物（對映異構物）及非對映異構物（幾何異構物）；以及外消旋 及解析、對映異構性純R及S立體異構物；以及其它R及 S立體異構物之混合物及其藥學可接受鹽類。光學異構物 可用熟悉此技術者習知的標準步驟以純化合物形式來製 得，且此等步驟包括但不限於非對映異構性鹽類形成、動 態解析及不對稱合成。應了解地本發明包括所有可能的區 域異構物（1· e g i 〇 i s q m e r s)及其混合物，其可用熟悉此技術者 習知的標準分離步驟以純化合物形式來製得，該等步驟包 括但不限於管柱層析、薄層層析、及高效能液相層析。 在此所述之過程可用此技術任何習知的適當方法來監 測。例如，產物的形成可使用光譜學方式來監測，例如核 磁共振光譜（如1Η或13C)、紅外線光譜、分光光度測定（如 UV-可見光），或質譜分析，或層析如高效能液相層析（HPLC) 或薄層層析。 在此所述方法之反應可在適當的溶劑中進行，該等溶 -12- 200526577 劑可由熟悉有機合成之人士輕易地選用。適當的溶液基本 上在反應進行的溫度下（該等溫度的範圍爲溶劑凝固點到 溶劑的沸點之間）不會與起始材料（反應物）、中間體或產物 發生反應。於本發明方法中適用的溶劑爲式VI之溶劑包括 苯及甲苯。 在此所述方法之反應可在適當的溫度下進行，該等溫 度可由熟悉此技藝者輕易地決定。反應溫度將視例如反應 劑及可能存在之溶劑之熔點及沸點、反應的熱動力學（例如 劇烈的放熱反應通常會在低溫下進行）、及反應的動力學 (如高活化能量屏障一般需要高溫）等來決定。，，高溫，，係指 溫度高於室溫（約20°C )且”低溫”係指溫度低於室溫。 本發明方法之反應可在空氣或惰性氛圍中進行。一般 地，若反應中含有基本上會與空氣發生反應之反應劑或產 物時可使用熟悉此技術者習知的空氣-敏感性合成技術來 進行反應。 應了解地，爲求清楚起見，本發明之某些特定的特性 係在個別的具體例內容中加以描述，不過此等特定特性亦 可合倂在單一具體例中提供。相反地，爲求簡要起見本發 明多種不同特性可能係在單一具體例內容中加以描述，不 過此等特性亦可個別地提供或以任何適當的次組合來提 供。 本：發明之方法可用任何方便的尺度如大於約〇.〇 lmg， 0.10mg, lmg, l〇mgj l〇〇mg, lg, lOg, lOOg, 1kg, 10kg ^更大來製備式I化合物。該等方法在大尺度（如大於約1 0 克）製備式I化合物時特別有利。 -13 - 200526577 本發明將藉由特定實例更詳細地說明。如下實例係顯 示用且不意圖以任何方式來限制本發明。熟悉此技術者將 輕易地瞭解可改變或修正多種非必要參數來產生基本上同 樣的結果。 實施例 2-丁 - 3-炔基-異吲哚-1,3-二酮之製備

l-PPh3，甲苯

2- MeOH 3- 過濾 4- 清洗

將二異丙基偶氮二羧酸酯（316g，1.56mol)加到三苯基膦 (PPh3)( 3 9 3 g，1.50mol)，3-丁炔基-卜醇（l〇5g, 1.50mol)及酞 醯亞胺（200g, 1.36mol)於甲苯（1600ml)之溶液，該溶液已先 用-5 °C冷卻浴預先冷卻，且其添加速度可讓反應混合物之溫 度維持在15-25 °C之間。添加時間爲50分鐘。在完成添加後 除去冷卻浴。讓反應混合物回溫至15-25 °C且攪拌1小時。 然後加入甲醇（800ml)。將混合物攪拌30分鐘且過濾。粗產 物先用甲醇清洗然後乾燥而生成白色固體（218g)產率爲80% 且純度以面積計爲 99.8%。1H NMR (DMSO-d6)』7.88(m，4H)， 3.72(t，2H，J = 7.0 Hz)，2.83(t，lH，J = 2.7 Hz)，2.55(m，2H)。 如熟悉此技術者所瞭解地，可在不悖離本發明精神下對 本發明較佳具體例進行多種改變及修正。所有此等變化都包 括在本發明之範圍內。所有在此專利文件中所提及之專利、 申請案及印刷文獻皆全部倂此以爲參考。此等專利並主張於 -14- 200526577 2003年11月17日提出之美國專利臨時申請案第60/5 20,757 號之優先權益，其全部倂此以爲參考。 【圖式簡單說明】 4^ 〇 j 【主要元件符號說明】 Μ 〇 J ΐ

-15 -

Claims (1)

1. 200526577 十、申請專利範圍： 1 . 一種製備如下式I化合物之方法， 〇

   (,Ri N—f~H 〇 其中： R爲氫，Cu烷基，鹵素或Cm烷氧基； R!爲氫，Cm烷基，C2.6烯基或C2.6炔基；及 1^2爲Ci.6烷基，C2.6烯基或C2.6炔基； 其包含把如下式I I化合物： 〇

   (其中R定義如上） 與一種如下式I I I化合物： Η OH

   Ri R2 III (其中Ri及R2定義如上） 於存在一種式IV之重氮二羧酸鹽： 〇 R3、cAn-一N 丫0、 〇 IV (其中各個R 3個別爲C 1 · 6院基） 及於存在一種如下式V之三芳基膦： -16 - 200526577 P(Ar)3 V (其中Ar爲苯基，可經1 - 3個個別選自CH3、OCH3及鹵 素之取代基取代） 及於存在一種如下式V I溶劑下： (其中A r ’爲苯基，可經1、2或3個甲基取代）反應形 成該式I化合物。 ® 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中R!爲氫。 3 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R2爲C2.6烯基 或C 2 · 6炔基。 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中R2爲丙炔基。 5 .如申請專利範圍第1到第4項中任一項之方法，其中R 爲氫。 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該式I化合物具有 如下結構： _

   7 .如申請專利範圍第1到6項中任一項之方法，其中該式 V之三芳基膦爲三苯基膦。 8 .如申請專利範圍第1到7項中任一項之方法，其中各個 R 3係個別選自甲基、乙基、正丙基及2 -丙基所組成之群 組。 -17- 200526577 9.如申請專利範圍帛1至"項中任-項之方'法，其中 爲正丙基。 1〇.如申請專利範圍第i到7項中任一項之方法，其中R 爲2-丙基。 Π.如申請專利範圍第i至丨』1〇項中任一項之方法，其中該 式VI之溶劑爲甲苯。 12. 如申請專利範圍第i至丨j u項中任—項之方法，其中該 '式1V之重氮二羧酸鹽係加到式II、III、V及V〗之化合 物的混合物中。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中把式IV之重氮二 殘酸鹽加到式II、III、v及VI之化合物的混合物中所 用之速度可讓反應溫度維持在約_丨0它到約3 〇它之間。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中在重氮二羧酸鹽 添加期間混合物的溫度係一直維持在約_丨〇 到約丨〇 之間。 1 5 ·如申請專利範圍第1到1 4項中任一項之方法，其進一 步包括把式I化合物從反應混合物中沉澱出來之步驟。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該沉澱反應係藉 著把醇類加到反應所形成之反應混合物中來引發。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之方法，其中該醇類包括甲 醇、乙醇、異丙醇或其組合。 18.如申請專利範圍第16項之方法，其中該醇類包含甲醇。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6到1 8項中任一項之方法，其中該 醇類對該溶劑之體積比爲約1 : 1到約1 : 2。 2〇·如申請專利範圍第15到19項中任一項之方法，其中該 -18 - 200526577 式I化合物係藉著過濾分離出來的且所分離之化合物具 . 有大於約9 5 %之純度。 霤 2 1.如申請專利範圍第1 5到1 9項中任一項之方法，其中該 式I化合物係以大於該式II化合物重量之約7 Q重量％ 之產率過濾分離出來的。 22. 如申請專利範圍第15到19項中任一項之方法，其中該 式I化合物係以大於該式II化合物重量之約70重量％ 之產率過濾分離出來的且無需使用額外的蒸飽、萃取或 層析技術便可得到大於約95%之純度。 鲁 23. 如申請專利範圍第14項之方法，其進一步地包括藉由 添加醇類來把式I化合物從反應混合物中沉滅出來且該 醇對溶劑的體積比爲約1 : 1到約1 : 2。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該醇類包括甲 醇、乙醇、異丙醇或其組合；該溶劑爲甲苯；R爲氫； R，爲氫；R2爲丙炔基；各個R3皆爲2-丙基；且各個Ar 皆爲苯基。 -19- 200526577 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：