ES2298860T3 - Procedimientos para la preparacion de ftalimidas m-sustituidas. - Google Patents

Procedimientos para la preparacion de ftalimidas m-sustituidas. Download PDF

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ES2298860T3 ES04811151T ES04811151T ES2298860T3 ES 2298860 T3 ES2298860 T3 ES 2298860T3 ES 04811151 T ES04811151 T ES 04811151T ES 04811151 T ES04811151 T ES 04811151T ES 2298860 T3 ES2298860 T3 ES 2298860T3
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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I: en la que: R es hidrógeno, alquilo C1-2, halógeno o alcoxilo C1-2; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; y R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: en la que R es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III: en la que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, en presencia de un diazodicarboxilato que presenta la fórmula IV; en la que cada R3 es, independientemente, alquilo C1-6; y en presencia de una triarilfosfina de fórmula V: P(Ar)3 V en la que cada Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre CH3, OCH3 y halógeno; y en presencia de disolvente que presenta la fórmula VI: Ar'' VI en la que Ar'' es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos metilo; para formar dicho compuesto de fórmula I; y b) precipitar dichos compuestos de fórmula I a partir de la mezcla de reacción formada en la etapa a) mediante la adición de uno o más alcoholes.

Description

Procedimientos para la preparación de ftalimidas N-sustituidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de ftalimidas N-sustituidas.
Antecedentes de la invención
Las ftalimidas N-sustituidas son productos intermedios útiles para la síntesis de una gran variedad de aminas primarias mediante procedimientos bien conocidos tales como la síntesis de Gabriel (por ejemplo, Gibson et al., Angew. Chem. lnt. Ed. Engl., 1968, 7, 919) y el procedimiento de Ing-Manske (Ing et al., J. Chem. Soc., 1926, 2348).
La N-sustitución de ftalimidas puede estar mediada por la versátil reacción de Mitsunobu (Mitsunobu et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380; Camp et al., Aust. J. Chem., 1988, 41, 1835) de la que el resumen general se muestra a continuación en el esquema I. Esta reacción utiliza normalmente una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo como reactivos, que sirven para activar un alcohol primario o secundario frente al ataque nucleófilo por grupos ácidos o débilmente ácidos tales como fenoles, ácidos carboxílicos, diimidas, etc. Aunque la reacción de Mitsunobu es una herramienta sintética versátil debido a que permite directamente activar y sustituir un grupo alcohol en una etapa, presenta el inconveniente de generar los subproductos indeseables de óxido de trifenilfosfina y de una dialquil, diacil-hidrazida en cantidades estequiométricas. Estos subproductos de reacción, además de cualquier reactivo sin reaccionar, pueden conducir con frecuencia a separaciones difíciles o tediosas, limitando así potencialmente la utilidad industrial del procedimiento.
Esquema I
1
Tal como puede apreciar el experto en la materia, las ftalimidas N-sustituidas son ampliamente útiles en todas las áreas de la química sintética y particularmente en la investigación farmacéutica. Por ejemplo, 2-(3-butinil)-1-H-isoindol-1,3-(2H)-diona se utiliza en la preparación de fármacos para alivio del dolor que son inhibidores de la enzima fosfolipasa A2 citosólica tal como se notifica en, por ejemplo el documento WO 03/048122A2. También se han descrito preparaciones de este producto intermedio mediante la reacción de Mitsunobu y otras en Griffiths et al., Tetrahedron, 1992, 48, 5543; Jackson et al., Aust. J. Chem., 1988, 41, 1201; Acta. Pharm. Suec., 1975, 12, 290; Jackson et al., Tetrahedron, 1988, 29, 1983; Hoffmann et al., J. Med. Chem., 1975, 18, 278; documento NL 6600916; documento NL 6501131; y lyer et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 2759. Estas preparaciones, sin embargo, tienden a implicar síntesis de múltiples etapas, materiales de partida no disponibles comercialmente, tiempos de reacción largos, disolvente clorado y/o etapas complicadas de aislamiento o purificación. En consecuencia, se necesitan rutas sintéticas mejoradas para las ftalimidas N-sustituidas, y los procedimientos descritos en la presente memoria ayudan a satisfacer ésta y otras necesidades.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
2
en la que:
R es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, halógeno o alcoxilo C_{1-2};
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}; y
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
3
con un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
4
en presencia de un diazodicarboxilato que presenta la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que cada R_{3} es, independientemente, alquilo C_{1-6};
y en presencia de una triarilfosfina de fórmula V:
VP(Ar)_{3}
en la que cada Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CH_{3}, OCH_{3} y halógeno;
y en presencia de disolvente que presenta la fórmula VI:
VIAr'
en la que Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo;
durante un tiempo y en condiciones adecuadas para formar dicho compuesto de fórmula I; y
(b) precipitar dicho compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción formada en la etapa a) mediante la adición de uno o más alcoholes.
En algunas formas de realización, R es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, halógeno o alcoxilo C_{1-2}; R_{1} es hidrógeno; y R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}.
En otras formas de realización, R es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, halógeno o alcoxilo C_{1-2}; R_{1} es hidrógeno; y R_{2} es alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}.
En otras formas de realización, R es hidrógeno; R_{1} es hidrógeno; y R_{2} es alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}.
Todavía en otras formas de realización, R es hidrógeno; R_{1} es hidrógeno; y R_{2} es propinilo.
\newpage
En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I presenta la fórmula:
8
Según algunas formas de realización, la triarilfosfina de fórmula V es trifenilfosfina.
Según otras formas de realización, R_{3} es metilo, etilo, propilo, por ejemplo, 2-propilo.
Según otras formas de realización, el disolvente de fórmula VI es tolueno.
Todavía en otras formas de realización, el diazodicarboxilato de fórmula IV se añade a una mezcla de compuestos de fórmulas II, III, V y VI. La mezcla puede mantenerse a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10 y aproximadamente 30ºC, preferentemente entre aproximadamente -10 y aproximadamente 10ºC durante la adición. En algunas formas de realización, el diazodicarboxilato de fórmula IV se añade a una mezcla de compuestos de fórmulas II, III, V y VI a una tasa tal que la temperatura de reacción se mantiene a o inferior a la temperatura ambiente.
Los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen precipitar el compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción, lo que puede inducirse mediante la adición de uno o más alcoholes a la mezcla de reacción. Tales alcoholes pueden incluir alcanoles que presentan 1-10 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol, alcanol C_{3}, alcanol C_{4}, alcanol C_{5}, alcanol C_{6}, alcanol C_{7}, alcanol C_{8}, alcanol C_{9}, alcanol C_{10} o combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización el uno o más alcoholes comprende metanol. Preferentemente, la razón en volumen de alcohol con respecto a disolvente está comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2.
Según algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I se aísla mediante filtración y presenta una pureza superior a aproximadamente el 95%. Preferentemente, el compuesto de fórmula I se aísla mediante filtración con un rendimiento superior a aproximadamente el 70% en peso basado en la cantidad de compuesto de fórmula II.
Todavía en otras formas de realización, el compuesto de fórmula I se aísla mediante filtración con un rendimiento superior a aproximadamente el 70% en peso basado en la cantidad de dicho compuesto de fórmula II y con una pureza superior a aproximadamente el 95% sin la utilización de técnicas cromatográficas, de extracción o de destilación adicionales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona, entre otros, procedimientos para preparar ftalimidas N-sustituidas partiendo de alcoholes primarios o secundarios. Los procedimientos descritos en la presente memoria permiten el aislamiento de ftalimidas N-sustituidas sustancialmente puras sin recurrir a métodos cromatográficos o de destilación de purificación.
En el esquema II se proporciona un resumen general de los procedimientos de la presente invención, en el que los miembros constituyentes de los compuestos representados de fórmulas I, II, III, IV, V y VI se definen anteriormente en la presente memoria.
Esquema II
9
La preparación de ftalimidas N-sustituidas según los procedimientos de la presente invención pueden llevarse a cabo, por ejemplo, combinando en un único recipiente los compuestos de fórmulas II, III, IV, V y VI. Normalmente, el diazodicarboxilato de fórmula IV es el último componente que ha de añadirse de modo que el diazodicarboxilato se añade a la mezcla de los compuestos de fórmulas II, III, V y VI. La adición puede realizarse a temperatura reducida. Por ejemplo, la mezcla de compuestos de fórmulas II, III, V y VI puede enfriarse antes de la adición del diazodicarboxilato. Las temperaturas adecuadas a las que puede enfriarse la mezcla están comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 15ºC, preferentemente entre aproximadamente -10 y aproximadamente 10ºC, y más preferentemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 5ºC. La adición del diazodicarboxilato puede dar como resultado una reacción exotérmica y el calentamiento de la mezcla de reacción. La tasa de adición puede regularse de modo que la temperatura de la mezcla de reacción no se eleva por encima de una cierta temperatura umbral, tal como aproximadamente la temperatura ambiente. Por ejemplo, puede controlarse la tasa de adición de modo que la temperatura de la mezcla de reacción se mantenga entre aproximadamente 0 y aproximadamente 30ºC, preferentemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25ºC, o más preferentemente entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25ºC. Tras la adición del diazodicarboxilato, puede llevarse a cabo la reacción durante una cantidad adicional de tiempo para conseguir que sea completa. Por ejemplo, puede agitarse la mezcla de reacción durante un periodo de 30 a 90 minutos adicionales, o aproximadamente 60 minutos, a cualquier temperatura adecuada tal como entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30ºC, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25ºC, o a aproximadamente la temperatura ambiente.
El aislamiento del compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción puede llevarse a cabo sin la utilización de técnicas cromatográficas, de extracción o de destilación. El compuesto de fórmula I puede precipitarse directamente con buenos rendimiento y pureza a partir de la mezcla de reacción. Puede inducirse la precipitación mediante la adición de una cantidad adecuada de disolvente en el que el compuesto de fórmula I es poco soluble. Por ejemplo, la adición de una cantidad suficiente de un alcohol puede inducir la precipitación, sin embargo permite que los subproductos de reacción permanezcan en disolución para facilitar la separación. Los alcoholes adecuados incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol y similares. También puede utilizarse una combinación de alcoholes. De esta manera pueden obtenerse rendimientos, en peso, superiores a aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70% y aproximadamente el 80%, y una pureza superior a aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 98% y aproximadamente el 99% sin etapas de purificación adicionales.
Los procedimientos de la presente invención son ventajosos por numerosos motivos que resultan evidentes para el experto en la materia. Por ejemplo, la forma de realización de la reacción en un disolvente aromático (Ar') y la posterior adición de alcohol da como resultado la precipitación del producto a partir de la mezcla de reacción mientras que permite que los subproductos no deseados y reactivos en exceso permanezcan en disolución, facilitando así la purificación. Además, se evita la utilización de disolventes de Mitsunobu halogenados comunes tales como cloruro de metileno o cloroformo, que pueden presentar dificultades de tratamiento de desechos, o la utilización de ciertos disolventes de éter que pueden formar peróxidos orgánicos potencialmente peligrosos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" o "alquileno" pretende referirse a un grupo hidrocarbonado saturado que es de cadena lineal o ramificado. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta aproximadamente 20, desde 2 hasta aproximadamente 20, desde 1 hasta aproximadamente 10, desde 1 hasta aproximadamente 8, desde 1 hasta aproximadamente 6, desde 1 hasta aproximadamente 4, o desde 1 hasta aproximadamente 3 átomos de carbono. Tal como se usa en la presente memoria, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que presenta uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que presenta uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos "halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxilo" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxilo a título de ejemplo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo (por ejemplo, n-propoxilo e isopropoxilo), t-butoxilo, y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "hacer reaccionar" se refiere a reunir los reactivos químicos designados de modo que tenga lugar una transformación química que genera un compuesto diferente de cualquiera introducido inicialmente en el sistema. La reacción puede tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.
En diversas partes de la presente memoria se dan a conocer sustituyentes de compuestos de la invención en grupos o en gamas. Se pretende específicamente que la invención incluya cada una y todas las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y gamas. Por ejemplo, la expresión "alquilo C_{1-6}" pretende específicamente dar a conocer individualmente metilo, etilo, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5}, alquilo C_{6}.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que pueden dar lugar por tanto a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos); así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Pueden obtenerse isómeros ópticos en forma pura mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diastereomérica, resolución cinética y síntesis asimétrica. También se entiende que esta invención abarca todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos, que pueden obtenerse en forma pura mediante procedimientos de separación convencionales conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de alta resolución.
Los procedimientos descritos en la presente memoria pueden monitorizarse según cualquier método adecuado conocido en la materia. Por ejemplo, puede monitorizarse la formación de producto mediante medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, de ^{1}H o ^{13}C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina.
Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden oscilar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Disolventes que son adecuados según la presente invención son los disolventes de fórmula VI incluyendo benceno y
tolueno.
Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo a temperaturas apropiadas que pueden determinarse fácilmente por el experto en la materia. Las temperaturas de reacción dependerán de, por ejemplo, los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y el disolvente, si está presente; la termodinámica de la reacción (por ejemplo, las reacciones vigorosamente exotérmicas se llevan a cabo normalmente a temperaturas reducidas); y la cinética de la reacción (por ejemplo, una alta barrera de energía de activación necesita normalmente temperaturas elevadas). La expresión "temperatura elevada" se refiere a temperaturas superiores a la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) y la expresión "temperatura reducida" se refiere a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente.
Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo en aire o en una atmósfera inerte. Normalmente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden llevarse a cabo usando técnicas sintéticas para compuestos sensibles al aire que se conocen bien por el experto en la materia.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de las formas de realización separadas, también pueden facilitarse en combinación en una única forma de realización. A la inversa, diversas características de la invención que se describen, por brevedad, en el contexto de una única forma de realización, también pueden facilitarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Los procedimientos de esta invención son adecuados para la preparación de compuestos de fórmula I a cualquier escala conveniente, por ejemplo superior a aproximadamente 0,01 mg, 0,10 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1 g, 10 g, 100 g, 1 kg, 10 kg o más. Los procedimientos son particularmente ventajosos para la preparación a gran escala (por ejemplo, superior a aproximadamente diez gramos) de compuestos de fórmula I.
La invención se describirá en mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.
Ejemplo
Preparación de 2-but-3-inil-isoindol-1,3-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
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Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (316 g, 1,56 mol) a una disolución de trifenilfosfina (PPh_{3}) (393 g, 1,50 mol), 3-butin-1-ol (105 g, 1,50 mol) y ftalimida (200 g, 1,36 mol) en tolueno (1600 ml) que se enfrió previamente con un baño de enfriamiento a -5ºC a una tasa tal que se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción entre 15 y 25ºC. El tiempo de adición fue de 50 min. Se retiró el baño de enfriamiento después de acabar la adición. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura comprendida entre 15 y 25ºC y se agitó durante 1 hora. Luego se añadió metanol (800 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min. y luego se filtró. Se lavó el producto bruto con metanol y se secó para dar un sólido blanco (218 g) con rendimiento del 80% pureza del 99,8% por área. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,88 (m, 4H), 3,72 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,83 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 2,55 (m, 2 H).

Claims (21)

1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que:
R es hidrógeno, alquilo C_{1-2}, halógeno o alcoxilo C_{1-2};
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}; y
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que R es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que R_{1} y R_{2} son tal como se definieron anteriormente,
en presencia de un diazodicarboxilato que presenta la fórmula IV;
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que cada R_{3} es, independientemente, alquilo C_{1-6};
y en presencia de una triarilfosfina de fórmula V:
VP(Ar)_{3}
en la que cada Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre CH_{3}, OCH_{3} y halógeno;
y en presencia de disolvente que presenta la fórmula VI:
VIAr'
en la que Ar' es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos metilo; para formar dicho compuesto de fórmula I; y
b) precipitar dichos compuestos de fórmula I a partir de la mezcla de reacción formada en la etapa a) mediante la adición de uno o más alcoholes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R_{2} es alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que R_{2} es propinilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es hidrógeno.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I presenta la fórmula:
17
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha triarilfosfina de fórmula V es trifenilfosfina.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo y 2-propilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R_{3} es n-propilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R_{3} es 2-propilo.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho disolvente de fórmula VI es tolueno.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho diazodicarboxilato de fórmula IV se añade a una mezcla de compuestos de fórmulas II, III, V y VI.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho diazodicarboxilato de fórmula IV se añade a dicha mezcla de compuestos de fórmulas II, III, V y VI a una tasa tal que la temperatura de reacción se mantiene entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 30ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicha mezcla se mantiene a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 10ºC a lo largo de la duración de dicha adición de diazodicarboxilato.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho uno o más alcoholes comprende metanol, etanol, isopropanol o una combinación de los mismos.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho uno o más alcoholes comprende metanol.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la razón en volumen de dicho uno o más alcoholes con respecto a dicho disolvente está comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho compuesto de fórmula I se aísla mediante filtración y dicho compuesto aislado presenta una pureza superior a aproximadamente el 95%.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho compuesto de fórmula I se aísla mediante filtración con un rendimiento superior a aproximadamente el 70% en peso basado en la cantidad de dicho compuesto de fórmula II.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho compuesto de fórmula I se aísla mediante filtración con un rendimiento superior a aproximadamente el 70% en peso basado en dicho compuesto de fórmula II y con una pureza superior a aproximadamente el 95% sin la utilización de técnicas cromatográficas, de extracción o de destilación adicionales.
21. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la razón en volumen de dicho uno o más alcoholes con respecto al disolvente está comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2; comprendiendo dicho uno o más alcoholes metanol, etanol, isopropanol o una combinación de los mismos; siendo dicho disolvente tolueno; siendo R hidrógeno; siendo R_{1} hidrógeno; siendo R_{2} propinilo; siendo cada R_{3} 2-propilo; y siendo cada Ar fenilo.
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