JPH0699458B2 - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 - Google Patents

ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類

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JPH0699458B2
JPH0699458B2 JP1023087A JP1023087A JPH0699458B2 JP H0699458 B2 JPH0699458 B2 JP H0699458B2 JP 1023087 A JP1023087 A JP 1023087A JP 1023087 A JP1023087 A JP 1023087A JP H0699458 B2 JPH0699458 B2 JP H0699458B2
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良三 迫田
作彌 田中
俊則 坂井
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環器系疾
病の改善に有効な新しいタイプの1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体に関する。
従来から1,4−ジヒドロピリジン誘導体には、強い血管
拡張作用があるため、狭心症、脳血行障害、高血圧など
の循環器系疾病を改善することが知られている。特にジ
メチル2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（一
般名：ニフェジピン）や、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル）アミノエチル2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−５−メトキシカ
ルボニル−３−カルボキシレート（一般名：ニカルジピ
ン）などが臨床的に広く利用されている。しかしこれら
の薬剤は、血圧低下による反射性の頻脈があらわれた
り、また作用時間が短いなどいくつかの欠点を有してい
る。
本発明者らは、狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環
器系疾病改善作用を有する新規な化合物を探索した結
果、一般式（Ｉ） 〔式中、Ar1は （式中、X1およびX2は、お互いに同一または異なり、水
素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味
し； Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物およびその薬理的に許容される塩およ
びこれらの溶媒和物に優れた降圧作用を有することを見
い出して本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は１個以上の不整炭素
原子を有するが、本発明はこれらの光学異性体の全てを
包含する。
一般式（Ｉ）の各置換基について更に説明する。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6の例としては、水素原子、
メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルがあ
り、就中、水素原子またはメチルが好ましい。一般式
（Ｉ）中の-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-C(R5)(R6)-の好まし
い例としては、-C(CH3)2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-
と-CH(CH3)CH2CH(CH3)-が挙げられる。
一般式（Ｉ）中のX1及びX2の好ましい例としては、水素
原子、ニトロ基と塩素原子が挙げられる。更に好ましい
例として、X1＝NO2、X2＝Ｈ及びX1＝X2＝C1の組み合せ
がある。
一般式（Ｉ）中のＡの例としては、 -(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、
-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-と-CH2
C(CH3)2CH2-が挙げられ、好ましいＡの例としては-(C
H2)2-、-(CH2)3-と-CH(CH3)-CH2-が挙げられる。
Ar2、Ar3の例としては、フェニル基、アルキルフェニル
基、アルコキシフェニル基が挙げられ、好ましい例とし
てはフェニル基、メトキシフェニル基が挙げられる。
ｍの好ましい例としては、０または１が挙げられる。
一般式（Ｉ）によって示される化合物のうち、特に好ま
しいものとして、 が挙げられる。なお、本明細書中Phはフェニル基を意味
する。
本発明化合物は特開昭60-69089号公報の極めて広範な記
載の中に含まれるが、該公報の中には、本発明化合物に
関わる具体的な事項については一切記載されていない。
また、該公報中に具体的に記載された化合物と比較する
と、本発明化合物はきわめて強力な降圧活性を有し、ま
た作用の持続も長いという臨床的に優れた性質を有して
いる。また、本発明化合物は、高い利尿活性を示した
（後記の試験例参照）。
本発明化合物は一般式（II） （式中Ar1、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記一般式
（Ｉ）の説明と同じ意味である）で表わされるα−アセ
チルスチリルホスホネート誘導体と一般式（III） （式中、Ar2、Ar3、Ａ、ｍは一般式（Ｉ）の説明と同じ
意味である）で表わされる３−アミノクロトン酸誘導体
を適当な不活性溶媒中で反応させて合成することができ
る。
化合物（II）は一般式（IV） （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記説明と同じ
意味である）で表わされるアセトニルホスホネート誘導
体と一般式Ar1CHO（Ar1は上記説明と同じ意味である）
で表わされる芳香族アルデヒド誘導体との反応から得る
ことができ、反応系内で生成させてもよく、必ずしも単
離する必要はない。
不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、1,2−
ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、
アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶
媒、DAM、DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸
エチルやブチロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピ
リジンなども利用することが可能である。
反応は、室温〜200℃の間、好ましくは60〜140℃の間
で、１時間〜100時間、好ましくは５時間〜20時間加温
することによって行われる。
上述の反応の工程を下記のスキーム１に示した。
（スキーム中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、Ar1、Ar2、Ar
3、ｍおよびＡは上述の一般式（Ｉ）の説明と同意味で
ある。） 生成する一般式（Ｉ）の化合物は、用いる溶媒の種類と
生成する一般式（Ｉ）の化合物の種類によって、一般式
（VI）の溶媒和物として生成することがある。（実施例
20を参照） 一般式（IV）の塩は、一般式（Ｉ）または一般式（VI）
の化合物を、不活性溶媒の存在下、酸と反応させること
により生成する。用いられる酸の例としては、薬理学的
に許容される酸例えば塩酸、硫酸、硝酸、コハク酸また
は乳酸等が挙げられる。ただし、式（Ｉ）の化合物の精
製を許容にするために、他の強酸類例えば臭化水素、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を
使用することもある。
一般式（Ｉ）の化合物の種類と塩を生成する時の反応溶
媒の種類によって、一般式（IV）の塩に換えて、一般式
（Ｖ）の塩・溶媒和物を生成することもある。
（実施例21を参照） 前述したように、一般式（VI）の化合物は、一般式
（Ｉ）の化合物の溶媒和物であり、溶媒和する溶媒の例
としては、エタノール、ベンゼン、トルエン等が挙げら
れる。キシレン類も付加溶媒として予測される。
スキーム２に示された式（VI−５−トルエン）の溶媒和
物は、式（II−５）の化合物と式（III−５）の化合物
のトルエン中の反応によって合成され、析出する。式
（VI−５−トルエン）は、式（Ｉ−１）の化合物（下記
の式を参照）１モルに対するトルエン１モルの溶媒和物
である。この溶媒和物のトルエン中の溶解度は20℃で約
0.02％と著しく低く、トルエン反応溶液からこの付加物
を析出せしめて取得、トルエン洗浄することにより、他
のトルエン溶解性の不純物を容易に除去し得る。また、
トルエンに対する溶解度が低いのでこの溶解和物をトル
エン反応液から高い収率で取得できる。
式（VI）の溶媒和物を、例えば酢酸エチルまたはエタノ
ールから再結晶することにより、溶媒和していない式
（Ｉ）の化合物が得られる。この実例として、式（VI−
５−トルエン）のトルエン付加物を酢酸エチルまたはエ
タノール中で再結すると式（Ｉ−５）の化合物が取得さ
れる例がある。（実施例20を参照） 式（VI−５−HC1）の塩酸塩の結晶形には、α、β、γ
型の３種類がある。これらの結晶形の相互間の差異は、
実施例22と23に記載した取得法の差異によって示され
る。また、Ｘ線回折図の差異によっても示された。現時
点では、これら３種の結晶形の薬理上の差異は見出され
ていない。
本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでほ乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。
特に、実施例22に記載の（IV−５−HC1）は、後述する
試験結果から明らかな様に血圧を緩徐に低下させ、しか
もその作用の持続時間が長いという優れた特長を有して
いる。また、この化合物は血管に対する選択性が高く、
心筋収縮力に対する影響が少ない上、安全性が高い。ま
た、この化合物は用量依存的な利尿作用を示す。また、
耐性発現による降圧効果の減弱は認められない等、抗高
血圧薬として極めて優れた特長を有していることがわか
った。
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注射
剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または肛
門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形で
使用することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5％、好ましくは
約0.5〜95％を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は、体重1kg当り活性成分0.0001〜10mg、好ま
しくは0.0005〜1mgである。経口投与および経皮投与に
よる１日当りの投薬量は同様に、体重1kg当り活性成分
0.001〜100mgである。また、膣、直腸等内に坐薬の形で
投与する場合の１日当りの投薬量は、体重1kg当り活性
成分0.001〜200mg、好ましくは0.005〜100mgである。吸
入剤の活性成分の含有量は0.1〜10％好ましくは0.1〜２
％である。これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１
日当り２回以上に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができ
る。
〔実施例〕
以下に本発明を薬理試験例、実施例、および製剤例によ
り具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに制限さ
れるものではない。
試験例1.降圧試験 自然発症高血圧ラット（SHR）に対し、被検化合物を経
口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定した。血圧
の変化を投与前に対する変化率（降下率）として表１に
示した。
以上のように、本発明化合物は特開昭60-69089号公報に
記載された具体的化合物（対照化合物）に比較し、活
性、持続性ともに著しく優れていることが明らかであ
る。
試験例2.毒性試験 ４週令の雄性ddY系マウス３〜５匹に被検化合物を0.5％
−MC（メチルセルロース）水溶液に懸濁して、胃ゾンデ
で経口投与して７日間観察した。LD50値を表２に示し
た。
試験例3.カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に1gの張力をかけてつ
るし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高カ
リウム溶液に置換し10〜20分後塩化カルシウム10mMを加
えて収縮させ、張力が安定してから被検薬を累計的に投
与し、50％弛緩させるのに必要な被検薬の濃度ID
50（Ｍ）を求め、その逆対数根（pID50）を算出した。
その結果を表２に記載した。
実施例1. ５−（2,2−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニ
ル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３−カルボン酸 ２−（N,N−ジフェニル）−アミノエ
チルエステルの合成 α−アセチル−（３−ニトロスチリル）−ホスホン酸
2,2−ジメチルプロピレン環状エステル1.0gと３−アミ
ノクロトン酸２−（N,N−ジフェニル）−アミノエチル
エステル0.89gをトルエン20mlに溶解して10時間還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：エタノール＝9:
1（v/v））に付して表記化合物0.81g（収率44％）を得
た。
同様な方法で実施例２〜19の化合物を合成した。得られ
た化合物の構造、収率、性状およびマススペクトルデー
タを表３〜６に記載した。
〔試験例と効果、実施例、製剤例〕 以下に、化合物（Ｉ−５）と化合物（IV−５−HCl）を
試験例と効果、実施例および製剤例により更に具体的に
説明する。なお、下記構造式中のPhはフェニル基を意味
する。
（試験例と効果） １）降圧作用 実施例22の方法で合成した化合物（γ体）（以下化合物
Ａという）をPEG-400:H2O＝3:1（v/v）の溶媒に溶解
し、一群８匹の雄性自然発症高血圧ラット（SHR）に経
口投与（10mg/kg）した。血圧の測定は、tail-cuff法
（理研開発製,PS−100を使用）で行った。
対照薬とした塩酸ニカルジピン（Nicardipine Hydrochl
oride）の結果も合わせて記載した。試験結果を第１図
に示した。
第１図から化合物Ａは血圧を緩徐に低下させ、しかもそ
の作用の持続時間が長いことが判る。
２）心筋・血管選択性 摘出血管に対する作用 50mM塩化カリウムで収縮を惹起した摘出ウサギ大動脈標
本に対し化合物Ａは対照のニフェジピン（nifedipin
e）、塩酸ニカルジピンに比べ明らかに緩徐な弛緩作用
を示し、また洗浄による回復も著しく遅かった。一方摘
出ウサギ大動脈標本に、塩化カルシウムを累積的に投与
することにより得た収縮反応に対し、化合物Ａ、塩酸ニ
カルジピンおよびニフェジピンは拮抗作用を示した。特
に化合物Ａは、標本との前処理時間を延長すると一層強
い拮抗作用を示した。
表７に塩化カルシウムの用量一作用曲線を２倍だけ高濃
度側に平行移動させるのに要する各化合物のモル濃度の
逆対数（pA2）を示した。
上記試験結果により、化合物Ａは摘出血管においてすぐ
れたカルシウム拮抗作用を有し、この摘出血管における
反応より、化合物Ａが緩徐で持続の長い降圧作用を示す
ことが期待される。
心筋に対する作用 摘出モルモット心筋に対する作用を検討した。心拍動数
は右心房筋の自動拍動を計数し、心筋収縮力は矩形波電
気刺激による左心房筋の収縮力を測定することにより求
めた。表８に化合物適用３時間後の心拍動数および心筋
収縮力の抑制率を示した。
上記試験結果より化合物Ａは心拍動数に対し、対照の塩
酸ニカルジピンと同程度の抑制作用を示したが、心筋収
縮力に対しては塩酸ニカルジピンに比べ非常に弱い抑制
作用を示した。
以上の結果より化合物Ａは血管に対する選択性が高く心
筋収縮力にほとんど影響をおよぼさないことが期待され
る。
３）急性毒性 ４週令の雄性ddY系マウス３匹または６週令の雄性SD系
ラット５匹に化合物Ａを0.5％‐MC（メチルセルロー
ス）水溶液に懸濁し、胃ゾンデで経口投与した。投与７
日後までの死亡例を観察した。その結果を表９に示し
た。
以上の様に化合物Ａは安定性が高いことがわかる。
４）利尿作用 投与18時間前より絶食した雄性SHR（10〜11週令）を用
いた。被験化合物を経口投与後にただちに生理食塩水
（0.9％NaCl液）25ml/kgの負荷経口投与を行ない、投与
10時間後までの尿を採取した。尿中ナトリウム含量は炎
光光度計（FPF-3A,平沼製作所製）により測定した。そ
の結果を表10に示した。
上記データより化合物Ａは利尿薬フロセミドより強力な
利尿作用と尿中ナトリウム排泄促進作用を有しているこ
とがわかる。
（実施例） 実施例20 α−（３−ニトロベンジリデン）−アセトニルホスホン
酸 2,2−ジメチルプロピレンエステル（１）13gと３−
アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニ
ル）アミノエチルエステル（２）11.9gをトルエン100g
に混合し、共沸脱水法により生成する水を除去しながら
２時間還流した。反応液を室温まで冷却すると、５−
（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−オキシ
ド ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノエチル
エステル（３）のトルエン１分子溶媒和物が結晶として
得られた。
黄色結晶，収量23.6g（収率85％） ３は、トルエンの他にベンゼンとも溶媒和物を生成し
た。また、キシレン類とも溶媒和物を生成すると予想さ
れる。
また、これらの溶媒和物を酢酸エチル、エタノールなど
から再結晶すると、溶媒（トルエンまたはベンゼン）を
溶媒和していない化合物が得られた。溶媒和していない
化合物の融点と吸収スペクトルを下記した。
mp 156〜158℃ NMR（CDCl3） δ:0.66（3H,s）,0.99（3H,s）,2.25（3H,s）,2.3（3H,
d,J＝2.5Hz）,3.5〜3.7（4H,m）,4.1〜4.4（4H,m）,4.5
1（2H,s）,4.9（1H,d,J＝10.9Hz）,6.47（1H,d,J＝4.2H
z）,6.67（3H,m）,7.1〜7.35（8H,m）,7.58（1H,d,J＝
6.6Hz）,7.96（1H,m）,8.07（1H,t,J＝1.9Hz） 実施例21 実施例20で得られた３の１トルエン溶媒和物193.1gをエ
タノール996gに加熱溶解し、21％塩酸−エタノール液51
gを加えた。これを室温まで冷却すると３の塩酸塩の１
エタノール溶媒和物185.2g（収率97.2％）が得られた。
黄色結晶 mp 149〜155℃（分解） 実施例22 実施例20で得られた３の１トルエン溶媒和物135gをアセ
トン783gに加熱溶解し、35％塩酸21.4gをゆっくり滴下
した。滴下終了後、反応液を室温まで冷却すると３の塩
酸塩の121.6g（収率97.6％）が得られた。
帯緑黄色針状晶（γ体）（化合物Ａ） mp 149〜156℃（分解） 実施例23 実施例22で得られた結晶を、エタノール：クロロホルム
＝1:9（v/v）に溶解し、溶媒を留去した。残渣をアセト
ンに溶解して室温に静置すると結晶形の異なる３の塩酸
塩（α体）が得られた。α体は加熱（70℃）することで
異なる結晶形（β体）に転移させることができた。
実施例24 実施例20で得られた３のトルエン付加物7.24gをアセト
ニリル30gに加熱溶解し、35％塩酸2gを加えて室温まで
冷却して、５時間放置すると３の塩酸塩の１アセトニト
リル溶媒和物4.52g（収率63.8％）が得られた。
黄色結晶 mp 149〜156℃（分解） 本化合物を70℃で加熱するとアセトニトリルが脱離して
β体の結晶が得られた。
（製剤例） （注）化合物Ａは実施例22のγ体を意味する。
製剤例1:錠剤 成分（1,000錠） 化合物Ａ 20.0（ｇ） 乳糖 70.0 コーンスターチ 25.0 微結晶セルロース 25.0 ポリビニルピロリドン 8.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 150.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。一錠当た
りの重量は150mgである。
製剤例2:カプセル剤 成分（1,000カプセル） 化合物Ａ 20.0（ｇ） コーンスターチ 65.0 微結晶セルロース 60.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 150.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当りの内容物は150mgである。
製剤例3:シロップ剤 成分（２％液） 化合物Ａ 2.0（ｇ） 白糖 30.0 グリセリン 5.0 香味剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸溜水 全量100.0gにする量 100.0 白糖および化合物Ａを50gの温水に懸濁した後、冷却
後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液
を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全量100.0gに
した。
製剤例4:散剤 化合物Ａ 1.0（ｇ） 乳糖 88.0 微結晶セルロース 10.0 メチルセルロース 1.0 100.0 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。
【図面の簡単な説明】
第１図は、化合物Ａと塩酸ニカルジピンの降圧作用を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 増田 幸則 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物化学研究所内 審査官 一色 由美子 (56)参考文献 特開 昭60−248693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−161392（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−69089（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−169795（ＪＰ，Ａ) 特公 平５−4396（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ar1は （式中、X1およびX2は、お互いに同一または異なり、水
    素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
    基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
    個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味
    し； Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
    基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
    ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物およびその薬理的に許容される塩およ
    びこれらの溶媒和物。
  2. 【請求項２】R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、水素原子
    またはメチル基である特許請求の範囲第（１）項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ar2およびAr3がフェニル基である特許請求
    の範囲第（１）項または第（２）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）が、 〔式中、Phはフェニル基を表す〕で表される化合物の塩
    酸塩のエタノール溶媒和物である特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】一般式（II） 〔式中、Ar1は （式中、X1およびX2は、お互いに同一または異なり、水
    素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
    基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
    個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味す
    る。〕 で表される化合物と 一般式（III） 〔式中、Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意
    味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
    基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
    ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
    （Ｉ） （式中、Ar1、Ar2、Ar3、Ａ、Ｎ、ｍ、R1、R2、R3、
    R4、R5およびR6は、上記説明と同意味である）で表され
    る化合物の製法。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ） 〔式中、Ar1は （式中、X1およびX2は、お互いに同一または異なり、水
    素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
    基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
    個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味
    し； Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
    基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
    ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物およびその薬理的に許容される塩およ
    びこれらの溶媒和物を含有することを特徴とする血管拡
    張剤。
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TW200528107A (en) * 2003-11-25 2005-09-01 Nissan Chemical Ind Ltd T-type calcium channel inhibitor
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59161392A (ja) * 1983-03-04 1984-09-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
JPS6069089A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体およびその製造法
JPS60248693A (ja) * 1984-04-19 1985-12-09 Nippon Shinyaku Co Ltd ピリジン誘導体及び製法
JPH0655751B2 (ja) * 1986-01-22 1994-07-27 日産化学工業株式会社 ジヒドロピリジンホスホン酸環状エステル
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