TW200804330A - Organic compounds - Google Patents

Description

200804330 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 a本發明係關於特定烷醯胺類（alkanamides)作為藥物之 用攻’特別是作為腎激素抑制劑，其製備方法及此 新穎化合物。 的 【先前技術】 、元δώ胺類用作藥物已被揭示於，例如，中。 別疋關於腎激素抑制，但對於高效力之活性成分仍有需 在本I明中優先考慮的事係改良藥物動力學性質。 十生暂 (4+立 I <、 ，、思欲為更好的生物利用度）為例如吸收性、代 谢穩定性' 溶解度或是親油性。 【發明内容】 、因此，本發日月提供通式⑴化合物及通式⑴化合物的用

該雜^是飽和雜環或飽和雜環々4烧基，其中在每—例中 y、衣係為具有1到2個氧原子的氣雜罗 鍵結，/、 口扒屌于的乳雜銥，係藉由碳原子 。，及係為未經取代的或經下列基團取代一 6現驢暮、r μ在# · ^ 1 - A# Μ、土、C2·6炔基、Cl-6烷氧基、C“6烷氧基- 基、Cl-6院氧基_Cl.6烧基、Ci.6烧氧基幾基胺基、 70 土、Cw烷基羰基胺基、Ci_6烷基羰基氧基、Ch亞 6 200804330 院基二氧基'可選擇的經單.或N，Nd^基化的胺基、 方基、可選擇的單-或N，N_二_Ci6烷基化的胺甲醯基、可 選擇的經醋化的叛基、氰基、U烧氧基、c38環烧基_ C“烧基、齒素、齒_c,.6院氧基、齒_c"烷基、雜芳基、 不飽和、部分飽和或飽和的雜環、减、石肖基或側氧基： 皮此互相獨立為氫、Ci6烧基、C26婦基或‘ 炔基或该兩個取代基盘复所 八土 ”再所鍵結的碳原子一起為c3-8環烷 基； R4及R5彼此互相獨立為氫、Ci 6烷基、‘烯基或c“ 块基或該兩個取代基與其所鍵結的碳原子-起A c3.8環院 基； …是基團-CH2-R7、_CH2_c〇_R7、_CH2_CHA^^ NR -CO-R7、 ρ ύί η r\ χτ η 8 •CH2-c〇-NR -CH2-R7、-CH2-CH2-NRH _ CH2 CO-NR8.r7 -CO-NR8-CH2-R7 ; 係為可選擇之經取代的環狀基； R係為氫、c!·6烷基或Ci6烷醯基： 及其鹽類，特別是醫藥上有用的鹽類。 【實施方式】 飽：氧-雜環”用語係指具有i < 2個氧原子之3 別早：-或雙環飽和雜環基”交佳的基團為具有3_8 上為5或6員’且係為單環及可選擇地稠合至… :佳環。飽和的氧，環基之一個更進-步 的氧雜環：在或橋環的雙環飽和的氧-雜環。較佳 土在母一環内有一個氧原子或1-2個氧原子，而 7 200804330 在每一環内存在至少兩個，較佳2_7個碳原子。飽和的氧_ 雜環基的實例為二噁烷基（di〇xanyl)、[】，4]二氧雜環庚烷基 (n，4]di〇Xepanyl)、二氧戊環基（dioxolanyl)、氧雜環庚烷 基（oxepanyl)、四氫吡喃基及四氫呋喃基。雙環飽和的氧_ 雜環基之實例為2,5-二氧雜雙環[41.〇]庚基、2_氧雜雙環 [2.2.1]庚基、2-氧雜雙環[41〇]庚基、3_氧雜雙環[4丄〇]庚 基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、2_氧雜雙環[31〇]己基、3·氧 雜雙環[3.1.0]己基、1_氧雜螺[2.5]辛基、6_氧雜螺[25]辛 基或3-氧雜雙環[3.3」]壬基。氧_雜環基可為未經取代的或 經取代-或多次’例如，—次或兩次，其係經下列基團所 取代：C|-6烧酿基、C“烯基、C2-6炔基、Cl.6烧氧基、Ci 6烧乳基心院氧基、U氧基基、Cl.6烧氧基幾 基胺基、C,.6烷基、、院基幾基胺基、、烷基幾基氧基、 c“亞烧基二氧基、可選擇之經义單_或n，n_二 化之胺基、芳基、可選擇之經16兀土 m " &早或N，N-二夂.6烷基化 之胺甲&基、可選擇之酿化的竣基、氮基乂環 C3-8環烷基-C0-6烷基、_素、鹵_c 土、 雜#茸丁从 Λ ν 丨-6坑乳基、齒-Cy燒基、 雜方基、不飽和、部义飽和或飽和的 氧化物或側氧基。 确基、 ”飽和雜環基"用語係指具t Η個氮原子 個硫原子或氧原子之3_16員、 一或2 佳的基具有3-8員，特別較佳為具有 〇 罕又 及可選擇地稠合至3-8員環(其 ？員’且為單環 雜環基之更進一步的較佳族群為具有螺飽和 ^承蜋或橋裱之雙環飽 8 200804330 和的雜環。較佳的雜環基在每一環中彳工個氮原子、氧原 子或硫原子或是“個氮原子及1-2個氧原子、“個氮原 子及1-2#硫原子，與在每一環中存在至少一個，較佳地 1_7個碳原子。飽和雜環基的實例為氮雜環庚燒美 (azepanyD、氮雜環丁燒基（azetidinyl)、口丫口定基㈣蘭叫广 二。惡院基、[1，4]二氧雜環庚炫基、二喔戊烧基、二唾炫其 (dithianyl)、二硫戊環基（dithi〇ianyi)、嗎琳基、氧硫雜^ 己烷基（〇Xathiany1)、氧雜環庚烷基、哌嗪基、哌咬基、^ 咯啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃&、四氫硫苯基、四氫硫 。比^基、嗟呼基（thiepanyl)或硫㈣基。雙環飽和雜環基 之實例為2,5-二氧雜雙環[41〇]庚基、2_氧雜雙環 庚基、2-氧雜雙環[4丄〇]庚基、3_氧雜雙環[41〇]庚基、7_ 氧雜雙環[2.2.1]庚基、2_氧雜雙環[3.1〇]己基、3-氧雜雙環 [3.1.0]己基、1_氧雜螺[2.5]辛基、6_氧雜螺[25]辛基或3_ 氧雜雙環[3.3.1]壬|。雜環基可為未經取代的或經取代— 或多次，例如’ 一：欠或兩次，其係經由下列取代基所取代： c“烷醯基、c2-6烯基、C26炔基、c“6烷氧基、c"烷氧 基-c"燒氧基、Cl.6院氧基'6院基、u氧基幾基胺 基、C,·6烷基、cG.6烷基羰基胺基、Cm烷基羰基氧基、Gw 亞烷基二氧基、可選擇之經N•單_或n，n_二_Cw烷基化之 胺基、芳基、可選擇之經N單或N，N•二基化之胺 甲醢基、可選擇之經醋化的叛基、氰基、c"環烧氧基、。 ，烷基-C“烷基、鹵素、_-Ci_6烷氧基、烷基、雜 芳基、不飽和、部分飽和或飽和的雜環基、羥基、硝基、 9 200804330 氧化物或側氧基（0X0)。 ”環狀基”用語係指羰環基 ^ ^ 夂雜％基。延些基可為飽和、 部为飽和、不飽和或芳族。於 A , 於R上的取代基之實例為乙脒 基- Ci-6烧基、3 -乙酿胺基甲萁 妝|甲基吡咯啶基、醯基 -CV6烷基、（N-醯基）_Ck6烷 烷胺Α Γ I-6烷胺基、c1-6烷醯基、 C3-5稀氧基-C卜6烧基、c, γλ 丨·6烷虱基、Cw烷氧基-cv6烷氧 基、C"燒氧基-Cl.6烧氧基_Ci 6烧基、Ci屬基〜燒 基、(n-c,-6烷氧基)-Cl.6烷基胺基羰基Ά氧基、⑽" 烧氧基）心烧基胺基幾基_Ci6院基、Ci.j氧基·Cj6 基胺甲醯基、Cw烷氧基_Ci_6烷基羰基、Ci_6烷氧基_c 烷基羰基胺基、l-Cw烷氧基_Ci 0烷基咪唑_2_基、2_c = 烷氧基-C〗·6烷基-4-側氧基-咪唑_丨_基、3_Ci_6烷氧基6 烷基-吡咯啶基、1-C〗·6烷氧基_Ci_6烷基四唑_5_基、5_C1 6 烷氧基-Cw烷基四唑-1-基、Ci 0烷氧基-胺基羰基_Cw烷 氧基、c,_6烷氧基胺基羰基_Ci 6烷基、6烷氧基羰基、 I · 6 烷氧基-羰基-C!·6烷氧基、Cw烷氧基羰基_Ci6烷基、Ci 6 烧氧基羰基胺基、Cw烷氧基羰基胺基_Ci6烷氧基、ci6 烧氧基羰基胺基-CV6烷基、CN6烷基、（N-Cw烷基）-Cw 烧氧基-C!·6烷基胺甲醯基、（N-Cw烷基）烷氧基- (γ6 烧基羰基胺基、（N-C^烷基）-CN6烷氧基羰基胺基、（ 烧基）-C〇_6烧基羰基胺基-Cw烧氧基、（N-C^烧基）-Cn 1·〇 0-6 院基羰基胺基-C!·6烷基、（N-C!·6烷基）-CV6烷基磺醯基 胺基- 〇ν6烧氧基、（N-C1-6烧基）-Cw烧基績醯基胺基-c 1-6 烷基、CN6烷基脒基（amidinyl)、CN6烷胺基、二_C16烷胺 200804330 基、cv6炫胺基-c2-6院氧基、二·ογ6烧胺基_c2-6烧氧基、 c1<<6烧胺基-〇ν6院基、cN6烧胺基羰基、cv6烧胺基幾基·Ί_6 烷基、二-Cw烷胺基羰基-Cw烷氧基、Cw烷胺基羰基-c1-6 烷氧基-Cw烷基、Cw烷胺基羰基-Cw烷基、Cw烷胺基 羰基胺基-Cw烷氧基、Cw烷胺基羰基胺基-Cw烷基、二-cN6烧胺基魏基-Ch燒基、二-Cw炫胺基-C^燒基、cv6 烷基胺甲醯基、二-Cw烷基胺甲醯基、c0_6烷基羰基胺基、 C〇_6烷基羰基胺基-Cw烷氧基、CG.6烷基羰基胺基-Cw烷 基、烷基羰基氧基-cN6烷氧基、CN6烷羰基氧基-Cw 烷基、Cw烷基磺醯基、Cw烷基磺醯基-Cw烷氧基、cv6 烧基瑣酿基- Ci_6烧基、Ci_6烧基績酿胺基- Cl_6烧乳基、Ci_ 6院基績醯胺基-Cw烧基、胺基-C2_7烧氧基、胺基烧 基、胺曱醯基、胺甲醯基-Cw烷氧基、胺曱醯基-CN6烷基、 羧基-cW6烷氧基、羧基-c^烷氧基-CV6烷基、羧基-CV6 烷基、氰基、氰基烷氧基、氰基-Cw烷基、c3_8環烷 基-cQ_6烷氧基、c3_8環烷基-CV6烷基、c3.8環烷基羰基胺 基、C3.8環烷基羰基胺基-Cw烷氧基、c3.8環烷基羰基胺 基-Cw烷基、3,4-二羥基吡咯啶基、0，N-二甲基羥基胺基-CN6烷基、2,6-二甲基嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基、二噁烷 基（dioxanyl)、二氧戊環基（dioxolanyl)、4,4-二側氧基（oxo) 硫基嗎琳基、二°塞烧基（dithianyl)、二硫戊環基 (dithiolanyl)、鹵素、鹵-C1-7烧氧基、鹵-Cw烧基、經基-CN6烷氧基-CV6烷氧基、羥基-(^_6烷氧基-CV6烷基、羥基 -(^_6烷基、（N_羥基）-CV6烷胺基羰基-Cw烷氧基、（N- 200804330 經基)-Cl.6烧胺基幾基必-6烧基、（N，基)_胺基幾基_c" 烧氧基、（Ν·羥基）_胺基nCK6燒基、㈣基甲基d比略 啶基、4-羥基哌啶基、3-羥基吡咯啶基、咪唑基彳“烷氧 基、味吐基-CV4烧基、2-甲基，唑基烷氧基、2_甲基 味吐基-Cl.4烧基、3-甲基-Π’2’4卜惡二。坐_5基〜烧氧基、 5-曱基-[1，2,4]嗯二吐-3-基-CK4烷氧基、3_甲基-[υ〆]喝 二mCl-4烧基、5-甲基-朴惡二唾_3_基々4烧基、 〇-曱基肟基（oximyD-Cw烷基、4_甲基哌嗪基、弘甲基四 唑-1-基-Cm烷氧基、5-甲基四唑|基_Ci 4烷基、嗎啉基、 [1，2,4]-。惡二峻-5-基-Cl_4 烧氧基、π，2,4]_β惡二嗤 _5基 _Ci 4 烧基、…-基-Cl.4烧氧基、電嗤_4_基·Cm院基、氧化 物、側氧基（_)、2-側氧基味唑啶基、I側氧基^,3]聘畊 基、2-側氧基-噁唑啶基、2-側氧基唑唑啶基_Cm烷氧基、 2-側氧基條基Cl.4烧基、4_侧氧基旅咬基、2_側氧基 °比洛咬基、2·側氧基°比㈣基、燒氧基、2_側氧基料 咬基基、2·側氧基四氫，咬基、4_側氧基硫基嗎琳 基、料基、°以基、料。定基、t各基、四mCl.4 烧氧基m基'院氧基、时·5基·U氧基、 四。坐小基-Cl·4烧基、四唾-2·基〜烧基、…去Cl.4 烧基、嗟ϋ坐-4 -基_C14惊惫箕 . 4沉虱基、噻唑-4-基-CV4烷基、硫基 _4烷氧基、[1，2,4]-三唑-4-基-

Cw烷虱基、[1，2,4]_三唑_丨| ^ ^ ^基_Ci.4烷基或[丨，】〆]-三唑-4- 基-cK4烷基。 羰環飽和基的實例為例如， C3-8環烷基或雙環基（包 12 200804330 含螺環）以及具有達20個碳原子之多環基。 羰環部分飽和基係衍生自所述飽和基且具有至少一個 雙鍵。

Ik環务香基為例如盼基或萘基或是具有達2 0個碳原子 之單、雙或多環基。 雜環部分飽和基係衍生自所述飽和或不飽和基且具有 至少有一個雙鍵。彼等係為例如2,3-二氫苯并咪唑-κ基、 3,4-二氫-2Η·1，4苯并聘畊-4-基、3,4-二氫·2Η-1，4-笨并嗟啡 -4-基、3,4-二氫_2H-1，3-苯并噻畊-4_基、5,6·二氫菲啶-5_ 基、3,4,5,6,7,8-六氫-2^1-1，4_苯并[]§明:_4-基、3,4,5,6,7,8- 六氫-2Η-1，4·笨并噻啡-4-基、2,3,4,5-四氫苯并[67-b] 氮雜-1-基、1，2,3,4-四氫-i，3-苯并二啡-卜基或-3·基、 四氫-ι，4-苯并二啡-ι_基、四氫喹啉_丨_基或丨，2,3,4_ 四氫異喹啉-2-基。 雜環芳香基為例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并聘 啡基、苯并噁唑基、苯并噻畊基、苯并噻唑基、苯并[b]噻 吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹聘啉基、呋喃基、咪唑基、 咪唑吡啶基、咪唑嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異笨并呋喃 基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、呔畊基、吡喃基、吡啡 基、吼咬并腭啡基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啡基 (pyrrolizinyl)、吡咯吡啶基、噻唑基、噻吩基、三唑基、 吡咯基、吡唑基、三畊基或三唑吡啶基。

Cw烷基可為直鏈或分支及/或橋聯，且例如為甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 13 200804330 基或戊基或己基。

Cw烷胺基為例如甲胺基、乙胺基、丙胺基或丁胺基。 二-C!·6烷胺基為例如二甲胺基、N_甲基_N_乙胺基、 二乙胺基、N-甲基丙胺基或N•丁基_N_甲胺基。 CM稀基可為直鏈或分支，且為例如烯丙基或乙烯基。 c 2 _6炔基可為直鏈或分支，且為例如乙快基。 C!_6烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧 基或己氧基。

Cw烷氧羰基胺基較佳為c2 5烷氧羰基胺基，例如， 乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基、異丙氧羰基胺基、丁氧羰 基胺基、異丁氧羰基胺基、第二丁氧羰基胺基或第三丁氧 罗炭基胺基。 c w烷基羰基氧基為例如乙醯氧基、丙醯氧基、丙基 幾氧基、異丙基羧氧基、丁基M氧基、異丁基幾氧基、第 丁基羰氧基、第二丁基羰氧基、戊基羰氧基或己基羰氧 基。 C〇·6燒基羰基胺基為例如甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯 胺基丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基、 ^ 丁基羰基胺基、第二丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、 戊基m基胺基或己基羰基胺基。 鹵素為例如氟、氣、溴、碘，較佳為氟或氣。 、鹵π!·6烷氧基為例如經氟、氣、溴或碘，包括混合取 代者（例如氟及氣）取代一次或數次之烷氧基。偏好為全氟 14 200804330 化基如三氟曱基。

Cw亞烷二氧基為例如亞甲二氧基、亞乙二氧基、工， 3-亞丙二氧基或1，2-亞丙二氧基。 可選擇之經N-單-或nn - r ^ % λν ^ m 于4 一-Cw烷基化之胺甲醯基為 例如胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、n，n-二甲 基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基或丙基胺甲醯基。 可選擇之自日化羧基為例如以cG·6烧基醋化之羧基，例 如，羧基或C1-6烷氧羰基。 c3_8環烷氧基係較佳地為3-、5-或6員之環垸氧基， 例如，環丙氧基、環戊氧基及環己氧基。 C3 — 8 %烧基-C〇_6燒基較佳地為3-、5-或6員的環烧基， 例如，環丙基、環丙基甲基、環戊基及環己基。 氰基-C!·4烷氧基為例如氰基曱氧基、2_氰基乙氧基、2_ 或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，特別指氰基甲氧基。 氰基-C! — 4烷基為例如氰甲基、2_氰乙基、2-或3-氰丙 基、2-氰基-2-甲基丙基或4-氰丁基，特別指氰甲基。 N，N -二- C!·4烧基胺基為例如二曱基胺基、甲基 乙基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-丙基胺基或N-丁基-N-甲基胺基。 N，N-二-CV4烷基胺基-〇：1-4烷氧基為2-二甲基胺基乙氧 基、3-二甲基胺基丙氧基、4-二甲基胺基丁氧基、2-二乙 基胺基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基胺基）乙氧基或2-(N- 丁 基-N-甲基胺基）乙氧基。 N，N -二- CW4烧基胺基- C1-4烧基為例如2 -二甲基胺基乙 15 200804330 基、3_二甲基胺基丙基、4-二甲基胺基丁基、2_二乙基月安 基乙基、2-(Ν·甲基-N-乙基胺基）乙基或2-(队丁基_N_甲基 胺基）乙基。 Ν，Ν· —- Cw烧基胺甲醢基烧氧基為例如甲基_戍 二甲基胺甲醯基-C】-4烷氧基，例如，N-甲基-、N_丁基或 N，N-二甲基胺甲醯基甲氧基、2-(N_甲基胺甲醯基）乙氧基、 2-(N-丁基胺甲醯基）乙氧基、2-(N，N-二甲基胺甲醯基）乙氧 基、3-(N-甲基胺甲醯基）丙氧基、3-(Ν·丁基胺甲醯基）丙氧 基、3·(Ν，Ν_二甲基胺甲醯基）丙氧基或4_(Ν_甲基胺曱酿基） 丁氧基、4-(Ν-丁基胺甲醯基）丁氧基或4·(Ν，Ν-二甲基胺甲 酿基）丁氧基、尤其是Ν-甲基-、Ν-丁基-或Ν，Ν-二甲基胺 甲醯基甲氧基。 Ν’Ν '一 Ci_4燒基胺甲酿基-Cw烧基為例如2 -甲基胺甲 醯基乙基、3-二甲基胺甲醯基丙基、2-二甲基胺甲醯基丙 基、2-(二曱基胺甲醯基）-2_甲基丙基或2_(二甲基胺甲醯基） 丁基。 叮選擇之°卩分氫化°比咬基_或N-氧11比咬基-C"烧氧基 為例如吡啶基-或N-氧吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2_ 或3-吼咬基丙氣基或扣吡啶基丁氧基，特別是％或4·吡啶 基甲氧基。 可選擇之。卩分氫化吡啶基_或N-氧吡啶基-CK4烷氧基 例如σ比基-或μ Ν-乳啦啶基甲基、2_吡啶基乙基、2_或3_ 吡啶基丙基或比啶基丁基，特別是3-或4^比啶基曱基。 Ν-嗎琳基^ ^ ^ ^ I.4院乳基可為N-氧化的，且為例如1 16 200804330 •嗎咻基-2-甲基） 嗎琳基乙氧基、3-N-嗎琳基丙氧基戍1 (n 丙氧基。 N-嗎琳基-C!·4院基可為]^氧化的， 基甲基、2-N-嗎琳基乙基、3_N_嗎琳芙而莫為例如N-嗎淋 嗎琳基)丁基。 馬琳基丙基或…-(4-N- 口底σ秦基-C 1 · 4烧基為例如旅味ψ装 ， 紊甲基、2-哌嗪乙基 嗪丙基。 丞：¾ J取

口辰σ定基-C丨4烧氧基為例如^辰喷审A 虱基、哌啶乙氧基 或3 -旅咬丙氧基。 派咬基-C 1 · 4烧基為例如派σΦ m y； ^ 疋T基、2-哌啶乙基或3_哌 。定丙基。 料烧基-Cl.4烧氧基為例如2“比口各院基乙氧基或3_〇比 咯烷基丙氧基。 口比略院基-C丨_4烧基為例如σ比略惊美 a %合氣&甲基、2-吡咯烷基 乙基或3 -吡咯烷基丙基。 S -側氧基硫基 Ν 嗎琳基_ c ,ρ ^ , 1恭1丨·4烷基為例如8_側氧基硫 基_Ν_嗎啉基甲基或2_(s_側氧基硫基_Ν_嗎啉基）乙基。 噻唑基-c,·4烷氧基為例如噻唑基甲氧基，2_噻唑基乙 氧基或3-噻唑基丙氧基。 1 4基-N-嗎啉基_Cl_4烷基或s，s_二側氧基硫基嗎啉 基-Cm烷基為例如硫基_N_嗎啉基_Ci·4烷基，如-甲基或-乙 基，或s，s_二側氧基硫基_N_嗎啉基_Cm烷基，如_甲基 乙基。 〆 視不對稱碳原子的存在而定，本發明的化合物可為異 17 200804330 構物之；tb合物的形式，特力丨甚故、# 別疋為切物，或是純異構物形 式’尤，、疋光干對映體。本發明涵蓋所有的這些形式。非 鏡像異構物混合物、非鏡像異構性消旋物或是非鏡像異構 性消旋物的混合物可藉由習知的方法來分離，例如藉由管 柱層析術、薄層色析術、HPLC和類似方法。 具有鹽形成基的化合物之鹽類特別是酸加成鹽、具有 驗的鹽，或在若在數種鹽形成基的存在下，m料為 混合的鹽類或内鹽。 … 鹽類主要為式（I)化合物的藥學上可接受的或無毒性鹽 類。該鹽類例如係由式⑴化合物與酸性基如羧基或磺酸2 所形成者，且例如其之鹽與適當的鹼，如衍生自元素週期 表第la、lb、Ila和IIb族的金屬之無毒性金屬鹽類，例如 鹼金屬，尤其鋰、鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽類，例如鎂或鈣 鹽’及辞鹽或銨鹽，以及用有機胺所形成的鹽類者，如視 需要經經基取代的單_、二-或三烧基胺，尤其單_、二_或二 -低級烧基胺，或與四級I安驗，例如甲基-、乙基-、-或三乙基胺、單…雙-或三（2-羥基-低級烷基）胺，如乙醇_、 二乙醇-或三乙醇胺、三（羥甲基）甲基胺或2-羥基-第三丁 基胺、N，N_二·低級烷基(羥基-低級烷基）胺，如义仏二 甲基-N-(2-羥乙基）胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或四級錢氯 氧化物，如氫氧化四丁銨。低級烷基係被了解為具有丨至 6個礙原子之烷基。具有鹼基如胺基的式I化合物係可# 成酸加成鹽類，例如與適當的無機酸，如氫1¾酸，例如_ 酸、氫溴酸、硫酸（其置換一或兩個質子）、磷酸（其置換一 18 200804330 或夕個質子），例如正磷酸或偏磷酸、或焦磷酸（其置換一 或多個# 1、 u貝十），或是與有機羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的 月石jtf* 西知 只次，例如乙酸、丙酸、甘醇酸、琥珀酸、馬來酸、羥 土 ’、、、采酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖 酸、葡/樓—純 „ 爾一馱、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、偏 桃&C、水揚酸、4_胺基水楊酸、2_苯氧基苯曱酸、2_乙醯 氧基苯甲酸、雙羥萘酸、菸鹼酸、異菸鹼酸，以及胺基酸 4 ’例如下述的α_胺基酸，及曱磺酸、乙磺酸、2_羥基乙 石只奴、乙烷-1，2_二磺酸、苯磺酸、4_甲苯磺酸、萘_2_磺酸、 2或3-碟酸甘油酸酯、葡萄糖-6_磷酸酯、ν_環己基胺磺酸 (以形成每己胺基磺酸鹽）或其它酸性有機化合物如抗壞血 酉文具有酸性或鹼性基的式（I)化合物亦可形成内鹽。 某予上不適合的鹽類亦可用於分離及純化。 式⑴化合物亦包括化合物其中一或多個原子被它們的 穩疋、非放射性同位素所置換者，例如氫原子被氘所置換。 本文中所述的化合物之前藥衍生物係為其之衍生物， 它在活體内施用時經由化學或生理程序而釋出原始化合 物。當達到生if ρΗ日夺或藉由酵素轉化，$藥例如可被轉 化成原始化合物。前藥衍生物的可能例子為自由可利用的 羧酸之酯類、硫醇、醇類或酚類的8_及〇_醯基衍生物，且 該醯基係如上定義。較佳的醫藥上可接受之醋的衍生物(其 在生理介質中藉由溶劑分解而轉化成原始羧酸）例如是低級 烷基自旨、環烷基醋、低級烯基醋、节基酯、經單-或二取代 的的低級烷基S旨，如低級ω_(胺基、單-或二烷胺基、羧基、 19 200804330 低級烷氧羰基）-燒基g旨，或县 A疋如低級α-(烷醯氧基、烷羞 基或二烷胺基羰基）_烷基酯·# L尺 )沉暴®曰，傳統上，三甲基乙醯氧 基酯及類似的酯係以習知方式被利用。 礼暴甲 由於自由化合物、前薤ρ j糸何生物和鹽化合物之間的宋如 關係，本發明中的特定化合 的在切 田了订且適田的活亦涵签甘 之前藥衍生物和鹽形式。 一 下述的化合物群不視為封閉性的；相反地，這此化人 物群的部分在上述所給的定義下，以值得做的方式係可： 相交換或替代的，戋是祜省心 、 w“略’例如以更明確的定義來代 朁一般#。 針對/之較佳的飽和氧·雜環基是具有卜2個氧原子 之4-16貝，皁-或雙環飽和氧_雜環基。偏好為η員，且 特別偏好為5-或6員單環基’其可選擇地具有在Μ員環 中稠合者為可為碳環或是雜、 人衣及疋雜&。對於R丨的氧_雜環基之另 外！佳的基團為雙環飽和氧_雜環，其具有例如，螺環或是 橋環。對於R1的較佳雜環基為在每個環中有1個氧原子或 是1-2個氧原子，至少一個， — ^ 車乂佳地疋母一個環裡面有2 - 7個碳原子。 R疋特別較佳地為可選擇之經取代的四氫呋喃基，可 選擇之經取代的四I U去喊I# 虱天南基甲基，可選擇之經取代的四氫 °比喃基或是可選擇之經取代的四氫η比喃基甲基。 R6較佳地為以下基團·

「…ch2-r7，-CH2-CO_r7 或 一CH nr8_c〇-r7 〇 R7較佳地為可選擇經取代㈣香基或部分飽和雜環 20 200804330 基。 R7特別較佳地為可選擇之經取代的盼基 并[M]腭畊基，2 3--箭贫、， 啥琳基。，3—·本开叫料基或似心四氮 =為苯基之較佳取代基的實例為k炫基、齒素、 土 "兀土 烧乳基&Ci-4_院氧基_u氧基。 …f R7為部分飽和雜環基之較佳取代基的實例為Cl.4烧 =基胺基，像是甲氧幾基胺基、乙氧幾基胺基、丙氧幾 =氧基心院基，如，甲氧基'絲基^m· :二，4烷乳基&烷基、丙氧基心烷氧基&烷基、 :屬基_Cl.4院基或丁氧基&院氧基‘ Ί八中Cl·4烧氧基為例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基 基A Cl.4烷基為例如’甲基、乙基、丙基或丁基， ^別疋甲氧基甲氧基甲|、2.甲氧基_乙氧基甲基或3_甲氧 基甲基，Cl·4烧氧基_C-m，甲氧基。院 :^基〜烧基、丙氧基_c“4院基、異丙氧基_U 土 丁虱基-C丨·4烷基、異丁氧基-Ci_4烷基、第二丁氧A 院基或第三丁氧基‘燒基，…,_4院基為例如，；基？ 乙基、丙基或是丁基’特別是乙氧基甲基或是2-甲氧基乙 土或ν_<^·4烷基胺甲醯基，如，n-甲基胺甲醯基、n 胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基或冰丁基胺甲醯基。 土 R6特別較佳地為-CH^R7基團，而R7為苯基。 21 200804330 另外的偏好為下列通式（1，）之化合物，

其中 二广…具有如式⑴化合物中所指示的意義。 特佳的是在式(r)化合物的各情況中，主鏈的至少一個 :對稱碳原子，例如一個、二個、三個或較佳為全部的不 對稱碳原子具有式(ΓΑ)(在各案例中為"s”)中所示的絕對立 體化學，其中取代基各如上定義’及其藥學上可用的趨類。

前述對個別取代基或取代基之族群的偏好亦可以相同 的方法應用於式（Γ)以及（ΓΑ)化合物。 式（I)、（Γ)和式（ΓΑ)化合物可藉由文獻中所揭示的製備 方法來類似地製備（參見W02002008172及WO 2002002508 或它們中所引用的文獻）。進一步的製備方法例如係揭示於 ΕΡ 678503、ΕΡ 702004、WO 01/09079、WO 01/09083、WO 02/02487、ΕΡ 716007、WO 02/02500、WO 02/092828 中及 Helvetica Chemica Acta 86 (2003)，2848-2870 中和它們中 所引用的文獻。 22 200804330 寺定製備變化例的細節可取自於實施例。 式⑴化合物亦可製備成光學純淨形式。可藉由本身已 知的方法來分離成為對映體， ,^ ^ ^ 佳為在a成的早期階段藉 予性酸如（+)·或㈠扁桃酸來形成鹽，及藉由分段 結晶作用’或是在相當稍後的階段中藉由對掌助劑鏈結如 (+)-或（·)·樟腦醯氯之衍生作用，以分離非鏡像異構性鹽， 及精由層析術及/或結晶作用及至對掌助劑的鍵之後續斷 裂，以分離非鏡像異構性產物。可藉由傳統的光譜方法來 分析純非鏡像異構性鹽及衍生物，以敎所含有的旅咬之 絕對構型’其巾x射線光譜係為對單—晶體的特別適合之 方法。 /式⑴化合物和式（ΓΑ)化合物及其醫藥上可接受的鹽類 係對於天㈣素腎激素具有抑制效果。該腎激素係由腎臟 進入血液内’❿導致高壓素原的斷裂，以形成十胜肽血管 收縮素I，其然後於肺臟、腎臟及其它器官内斷裂成八胜 肽血管收縮素Π。血管收縮素„會增加血壓，此為直接地 错由動脈收縮或是間接地藉由釋放出激素酸㈣，該㈣ ，持留來自腎上腺的納離子，其與細胞外流體之體積的增 加有關係。此增加可歸因於血管收縮素π本身之效果或是 由其所形成當作裂解產物的七胜肽血管收縮素I丨1之效果。 腎激素的酵催活性之抑制劑會導致減少血管收縮素的形 成、m形成較少量的血管收縮t „。Λ活性胜肽激素 的減低濃度係為腎激素抑制劑的降低血壓效果之直接原 因。 23 200804330 一個檢測腎激素抑制劑之效果的實驗方法係藉由活體 外試驗，其中測量在不同的系統（人類血漿、經純化的人類 腎激素連同合成或天然腎激素基質）中血管收縮素！的形 成。特別是使用Nussberger等人在（1987)心臟血管藥理學 雜遠、第9冊第39-44頁中所述的以下活體外試驗。此試驗 測$人類血漿中血管收縮素丨的形成。所形成的血管收縮 2 I之量係在後續的放射免疫分析中被測定。在此系統中 藉由添加不同濃度的這些物質以試驗抑制劑對於血管收縮 素I之形成的效果。IC5。係指會#減少血管收縮素：的形 成達50%時特定抑制劑的濃度。在活體外的系統中，本發 明的化合物以最低’約10·6至約i"莫耳/升的濃度表現： 制效果。 具有實驗數字1的化合物顯示1(^為26χΐ()-9莫耳/ 你盟、、、里耗盡的動物中，昏私| . J斯初甲腎激素抑制劑會導致血壓的下 人類腎激素係不同於其它物種的腎激素。使用靈長類（械 猴、普通拭)來試驗人類腎激素的抑制劑，因為人類腎激辛 與靈長類腎激素在酵催活性範圍内係實 ： 以下的活體内試驗係如下。以續給各人α 休用 "式驗化合物來試驗兩種性別 的血壓正常之狨猴，該狨 mm & a 作猴之體重係約35〇克而且係有意 4的、此自由運動的且在它 ^ ^ 吊月I子内0使用一在下 仃勺主動脈内之導管來測量血 地$辂6 - i 竖及^跳速率，且放射計量 也口己錄匕。糟由一 J低鹽食物與利尿磺胺 (fw〇Sennde)(5-(胺基磺醯 ;軋2_[(2_呋喃甲基）胺基]苯 24 200804330 甲酸）（5mg/kg)之單一肌肉内注射的組合，以刺激腎激素的 内生性釋放。在注射利尿磺胺後1 6小時，投予試驗物質， 其係藉由注射用導管直接進入股動脈内或藉由灌食當作懸 浮液或〉谷液進入胃内，及評估它們對於血壓及心跳速率的 影響。在所述的活體内試驗中，本發明的化合物以約〇 〇〇3 至約0.3 mg/kg ι·ν·的劑量和約〇·3至約30 mg/kg的口服劑 量具有降低血壓的效果。 於此所述之化合物之降低血壓效果可在活體内使用如 下方法： ，， q w八叭、α 1 ukj甲進行 研究’其中該大鼠會過度表現出人類高壓素原及人類腎激 素二者，因此其將發展出高血壓（波蘭得（B〇hiender)J.等 人，J Am S〇c Nephrol 2000; u : 2〇56_2〇61)。可藉由雜 交繁殖二種轉殖基因種來產生此雙轉殖基因大鼠種，直中 -種為具有内生性啟動子的人類高壓素原及一種為具有内 生性啟動子之人類腎激素。任何單一轉殖基因種並不且有 高血壓。雙轉殖基因大鼠（雄性及雌性二者）會發展出嚴重 的高血壓(平均收縮壓大約毫米采柱)，且若 話，其會在中位婁…後死亡。事實上可在大鼠中研究 :二腎:：為此模型的獨特特徵。提供年齡相稱的斯布 t。將動物分成數個處理組，且讓其接❹m物質^劑= 二-段不同的處理週期。所施加用於口的量:： 可從0.5至100毫克/公斤體 d里乾圍 遍及该研究，讓動物接受 25 200804330 。利用植 與心搏數 標準進食及隨意的自來水 來遙測測量收縮及舒張壓 制的活動。 入腹主動脈中的轉能器 ’且讓動物自由及無限 J使用下列方法來 在腎臟損傷（蛋白尿）上之效應：”田现於本文的化合物其 如上所述般，在4週大的雄性 上谁耔m办 叉得殖基因大鼠（dTGR) 進仃研九。將動物分成數個處理組， ^4' AU irfr ^ 且讓其母天接受：測 6式物貝或媒劑（對照）7週。所施 、 圍可從“ 也加用於口服給藥的劑量範

Li二至二毫克/公斤體重。遍及該研究，讓動物接 / R 及思的自來水。將動物定期放置在新陳代謝 ▲中，以測量24小時的白蛋白尿排爷、夕p b 炎锈["由 *曰碌排泄、多尿、鈉尿及尿 :透“度。在該研究終止時’犧牲掉動⑯，亦可移出腎 臟及心臟以用於測量重量及用於免疫組織學研究(纖維變 性、互噬細胞/Τ細胞浸潤等等）。 —可使用下列方法來活體内測試描述於本文的化合物之 藥物動力學性質·· 在預插入導管（頸動脈）的雄性大鼠（3〇〇克土 2〇%)中進 行研九其中該大鼠遍及該研究可自由移動。在個別的動 物組中，靜脈内及口服（灌食）給藥該化合物。所施加用於 口服給藥的劑量範圍可從〇·5至50毫克/公斤體重；用於 靜脈内給藥的劑量範圍可從〇·5至20毫克/公斤體重。在 給藥化合物前及在隨後的24小時期間，使用自動取樣裝 置（阿酷取樣器（AccuSampler)，戴雷伯歐洲（DiLab 0Pe) ’倫德（Lund)，瑞典（Sweden))，經由該導管來收集 26 200804330 血液樣品。使用經認證的LC-MS分析方法來測量該化人物 的血漿程度。在血漿濃度-時間曲線上，在平均遍及每個時 間點之全部血漿濃度後，對每種給藥途徑進行藥物動力風 分析。欲計算的典型藥物動力學參數包括：最大濃声 (Cmax)、到達最大濃度的時間（tmax)、在〇小時至最後可士十 量的濃度之時間點的曲線下之面積（AUCG_t)、在時間〇至 無限之曲線下的面積（AUC^w)、消除速率常數（κ)、終半 衰期（t/2)、絕對口服生物效性或所吸收的分量（F)、廓清率（^) 及在終止階段期間的體積分佈（Vd)。 式⑴化合物，且較佳為式（ΓΑ)化合物，及其醫藥上可 接又的鹽类員’係可用當作藥物，例如為醫藥產品的形式。 該醫藥產品可經由腸内給藥，如經由口服地， 銓>/ =片™、硬和軟《、溶液、乳化IS浮 經鼻地’例如為鼻噴劑’經直腸地，例如為栓劑 =經腸::下：:例如為”或貼布形式。該給藥亦可 式。月 、、’工肌肉内或靜脈内，例如為注射溶液形 物或二=二無機或有機賦形劑來加工式⑴化合 錠片、包浓錠片糖：物及其醫藥上可接受的鹽，以製備 賦形劑例如就錠片、糖衣竣片及硬：囊可用的這些類型之 米殿粉、或其衍生物、滑石片及硬膠囊而言可為乳糖、玉 固體和液體多元醇等等。 疋植物油m、半 27 適用於製備溶液和糖 蔗糖、轉化橋、葡萄糖等等的械形劑例如是水、多元醇、 孙广°於’主射溶液的賦形劑例如曰 甘油、植物油、膽汁酸 疋水、醇類、多元醇、 、奋人 卵磷脂等等。 …栓劑的賦形劑例如是 肪、半固體和液體多元醇等等。’、、化的油、蠟、脂 邊藥產可另包含防腐劑、溶 安定劑、潤濕劑、乳化劑、 滲透壓用的鹽類、镑、 者色劑、香料、改變 包含盆它右 、T w、塗覆劑或抗氧化劑。它們亦可 L 3具匕有治療價值的物質。 12 U提供式⑴化合物或較佳為式（ΓΑ)化合物及其 :可接叉的鹽在治療或預防高血壓、心臟衰竭、青光 眼、心肌梗塞、腎臟衰竭及再狹窄的用途。 式⑴化5物，且較佳為式（ΓΑ)化合物，及其醫藥上可 用的鹽亦可組合—或多種藥劑來給藥，該藥劑具有心血管 活性，例如是0C-及β_阻斷劑，如酚妥拉明（phent〇lamine)、 本氧土 本札月（phenoxybenzamine)、口辰口坐口秦（prazosin)、四 口坐嗓（terazosin)、妥拉啉（t〇iazine)、氨醯辛胺（aten〇1〇1)、 美多心安（metoprolol)、萘羥心安（nadolol)、心得安 (propranolol)、替摩安（timolol)、卡替心安（carteolol)等； 血管擴張劑’如肼苯噠嗓（hydralazine)、敏藥定（minoxidil)、 氮甲苯嗟嗓（diazoxide)、石肖普塞德（nitroprusside)、弗西奎 那恩（flosequinan)等；辦拮抗劑，如阿敏濃（amrinone)、 苯環庚烧（bencyclan)、載樂替阿任（diltiazem)、苯乙二苯 28 200804330 丙胺（fendiline)、氟苯桂嗓（flunarizine)、尼卡戴平 (nicardipine)、尼莫戴平（nimodipine)、心舒寧（perhexilene)、 異博平（verapamil)、掊帕明（gallopamil)、硝苯吼啶 (nifedipine)等；ACE抑制劑，如西拉普里樂（cilazapril)、 凱特普里樂（captopril)、安那來普里樂（enalapril)、利辛若 普里樂（lisinopril)等；鉀活化劑，如頻那西狄樂（pinacidil); 抗血清素劑’如克他思靈（ketanserine);凝血°惡烧合成酶 抑制劑；中性肽鏈内切酶抑制劑（NEP抑制劑）；血管收縮 素 II 拮抗劑；以及利尿劑，如雙氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide)、克尿噻（chlorothiazide)、乙醯唑胺 (acetazolamide)、氨氯吡唑（amiloride)、丁 苯氧酸 (bumetanide)、苯並噻德（benzthiazide)、利尿酸（ethacrynic acid)、速尿（furosemide)、印打可利酮（indacrinone)、美特 拉酮（metolazone)、安體舒通（spir〇n〇iactone)、氣苯蝶咬 (triamteren)、氣太利酮（chlorthalidone)等；交感神經阻滞 藥，如甲基多巴（methyldopa)、可樂寧（cl〇nidine)、氣壓胍 (guanabenz)、利血平（reserpine);及其它適合於治療與糖 尿病或腎臟病症如急性或慢性腎衰竭有關的人類及動物之 高血壓、心臟衰竭或血管疾病的藥劑。該些組合可分開地 被採用或是在一含有數種成分的產品中。 其它可用於與式⑴或式（ΓΑ)化合物組合的物質係為 WO 02/40007之第1頁中所列之類別⑴至（ίχ)的化合物（而 且較佳者和實例係其中所進一步列出的）以及w〇 03/027091第20和21頁中所指定的物質。 29 200804330 劑量在可寬廣的ρ 個別情況。通常就口月Γ内變化且當然係配合各個案例的 量約3毫克至約3克月而言，每個成人（70公斤）的每曰劑 毫克，較佳為分成13約10毫克至約1克，例如約· 小，可為適當者二:的個別劑量’其例如可為相同大 所指定的上限；典型：„況適當…則亦可超過 接受較低的劑量兒童係根據他們的年齡和體重而 貫施例 以下實％例說明本發明。所有的溫度係以攝氏度、麼 力係以毫巴陳述。险# s > 除非另有指明，否則反應係發生在室溫。 縮寫”Rf=XX(A)，’係意味例如Rf係在溶劑系統A中被測定 為XX。溶劑量互相相對的比例係皆以體積份來陳述。最终 產品及中間物的化學名稱係以化學結構式為準且藉由程式 MUoNom 2_(自動命名法）之助來產生。除非另有指明， 否則在各案例中主鏈中所有四個不㈣c原子的絕對立體 化學係”S”。 在 Hypersil BDS c_18 (5_)上的 HPLC 梯度；管柱： 4 X 125毫米 I 90%水*/10%乙腈*至〇%水*/1〇〇%乙腈*，於5 分鐘+ 2.5分鐘（1.5毫升/分鐘） II 95%水*/5〇/。乙腈*至〇%水*/1〇〇%乙腈*，於40 分鐘（0·8毫升/分鐘） *含0 · 1 %三氟乙酸。 使用以下縮寫： 30 200804330

Rf 在薄層色析術中物質的移行距離相對於開始點 與溶劑前端的距離之比值

Rt 物質在HPLC中的滞留時間（單位係分鐘） Μ·Ρ·熔點（溫度） 二Α :(疊氮化物還原） 於200-400毫克i〇%Pd/c (潮濕的）的存在下，在〇〇c， 對1毫莫耳’’疊氮化物衍生物”在10-2〇毫升乙醇和乙醇胺（i 當量）中的溶液進行氫化1 _3小時。藉由過濾而使反應混合 物澄清，用乙醇來洗觸媒。藉由蒸發來濃縮濾液。藉由急 驟層析術（Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 :(内酯醯胗π η 於65〇C攪拌1毫莫耳”内酯"、”胺"（1〇_3()當量）和2· 羥基吡啶（1當量）的混合物歷2_24小時。將反應混合物冷 卻到室溫，蒸發，與1Μ碳酸氫鈉水溶液混合，及用第三 丁基曱基喊（2Χ)萃取。合併的有機相被水和鹽水洗，及經 石M S文鈉乾燥，然後蒸發。藉由急驟層析術（8丨〇2 6〇F)從殘餘 物獲得標題化合物。 ' 二:(内酯醯胺化 於—78。(：將丨.2毫莫耳”胺”在Μ毫升甲苯中的溶液加 到U宅莫耳三甲基在呂溶液（2Μ在錢中將反應混合物 溫熱到室溫，另擾拌3〇·60分鐘，然後蒸發。將i毫莫耳” 内S旨"在2毫升甲苯中的溶液加到殘餘物，及在㈣將混 合物授拌2·4小時。將反應混合物冷卻到室溫，在添加1〇 31 200804330 毫升IN HC1後，攪拌30分鐘。反應混合物被鹽水稀釋， 及被甲苯（2x)萃取，合併的有機相經硫酸鈉乾燥，及被蒸 發。藉由急驟層析術（Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 二彀方法D ··(脫矽校.化、 於0°C將1.5毫莫耳氟化四丁銨溶液（1M在四氫呋喃 中）加到1宅莫耳’’石夕烧基醚”在1 〇 _ 1 5毫升四氫吱喃中的溶 液。在室溫搜拌反應混合物2-4小時，倒入1 μ破酸氫鈉 水溶液中，及用第三丁基甲基醚（2χ)萃取。合併的有機相 經鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，及被蒸發。藉由急驟層析術（§丨〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 二躲方法卫··（氣烯胺儡厶、 於0〇C將1.2-1.8毫莫耳（1-氣-2-甲基丙烯基）二甲基胺 (氣烯胺)加到i毫莫耳”酸，，在1〇毫升二氣甲烷中的溶液。 於2-4 λ!、θ夺後，將反應混合物蒸發，及將殘餘物溶解在6 毫升=氯甲烧中，力0〇C歷經2_1〇分鐘將此溶液逐滴加到 1.25笔莫彳月女矛口 u宅莫耳三乙胺纟6毫升二氣甲烷中 ㈣液。於室溫㈣反應混合物W +時，倒人水中，及 用第一丁基甲基醚(2x)萃取。合併的有機相經鹽水洗，經 硫酸鈉乾燥，然後蒗發。拉山么 …、 精由心驟層析術（Si〇2 60F)從殘餘 物獲得標題化合物。 使1宅莫耳•丨内g旨’’在5臺斗-過々山 笔升一心烷中的溶液與5毫升 水和1·1宅莫耳氫氧化鋰 ^ ^ , A 物此合。於4-6小時後， 使反應混合物與冰和1Μ據讲分 榣檬酸水溶液混合，及用第三丁 32 200804330 基甲基驗（3X)萃取。合併的有機相經冷水和冷鹽水洗，經 硫fee鈉乾燥，及在至溫蒸發。沒有延遲地使殘餘物溶解於 8毫升N，N-二甲基甲醯胺中，然後添加5毫莫耳第三丁基 氣二甲基石夕烧和8·8毫莫耳咪°坐。於1 0-20小時後，將反 應;^ 5物蒸兔’使殘餘物混合二乙基謎和水，及用1 μ擰 檬酸水溶液調整至pH 4，然後分離出有機相。再度用二乙 基醚（3x)萃取水相，合併的有機相經鹽水洗，經硫酸鈉乾 如，及被蒸發。使殘餘物溶解於3毫升四氫咬喃中，及接 連添加3毫升水和9毫升醋酸。於3_4小時後，將反應混 合物倒入冰水中，及用二乙基醚（2χ)萃取，合併的有機相 經水和鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，及被蒸發。藉由急驟層析 術（Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 一般方法G :(袼任亞及座） 將1.33毫莫耳”芳基溴”在2·7〇毫升四氫呋喃中的溶液 冷部到-78°C，及添加2毫莫耳Ν_曱基嗎啉。然後，於-78〇c 添加1.33毫莫耳丁基鋰溶液（16]^在己烧中）。在_78。〇攪 拌反應混合物5分鐘，及添加2毫莫耳溴化鎂溶液（〇·3Μ，由 2毫莫耳Mg轉條和2毫莫耳丨，2•二溴乙烷在6 67毫升四 氫呋喃在60 C所新鮮製備）。在_78。^攪拌反應混合物， 於5分鐘後，在-78°C添加丨毫莫耳2_[2·疊氮基_2_(扣異 丙基-5·側氧四氫呋喃-2-基）乙基μ3_甲基丁醛[17315仁〇2-4] 在1宅升四虱呋喃中的溶液。於_78〇c攪拌反應混合物15 分鐘，及用1M氣化錢水溶液來驟冷。用第三丁基甲基醚 來萃取它。合併的有機相經鹽水洗，經硫酸納乾燥，及被 33 200804330

物0 藉由急驟層析術（Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合 甲氣基乙醯化） 於〇°C接連將2.6毫莫耳吡啶、2.4毫莫耳甲氧基乙醯 基氣及0.1耄莫耳4_二曱基胺基吡啶加到丨毫莫耳，，醇，，在 1 3.5笔升甲醇中的溶液。移除冰浴，及在室溫攪拌反應混 合物2小時。將反應混合物倒入0.5M HC1中，然後分離 出有機相。再度用二乙基醚（3x)萃取水相，合併的有機相 、、至孤水洗、n馱鈉乾燥，及被蒸發。藉由急驟層析術（Si〇2 6〇F)從殘餘物獲得標題化合物。 二-般方法勿及甲氣基乙醢氧基還原、

於600笔克Pd/c 10% (乾燥）的存在下，在室溫對於工 毫莫耳邊氮化物甲氧基乙醯氧基衍生物，，在25毫升乙醇和 乙醇胺（1毫莫耳）中溶液進行氫化2_5小時。藉由過渡而使 反應混合物澄清，及用乙醇來洗觸媒。將濾液蒸發。用1M 碳酸氫鈉溶液來處理殘清，乃筮一 U 及用第二丁基甲基醚（3x)來萃 取，合併的有機相經硫酸鈉乾烨 朴丄九 奶祀烁及被蒸發。糟由急驟層析 術（Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合物。 丄feJLJBoc 保- 般万潦 於0 ° C接連將2蒼莖且\了 vr « 宅莫耳N，N-二異丙基乙基胺及2毫莫 耳二第三丁基二碳酸酯加到i毫莫耳"胺"在22毫升二氯甲 炫中的溶液。嶋混合物溫熱到室溫，及在室溫過夜。 將反應混合物倒人水中1後分離出有機相。 甲烷（2x)萃取水相，合併的有 二 、、乂 •水冼，經硫酸鈉乾 34 200804330 燥，及被蒸發。藉由急驟層析術（Si02 60F)從殘餘物獲得標 題化合物。 般方法 K ·· Γ ΛΑ Ό -—^ η , 於〇〇C將50奎苴且一知似 μ 宅旲耳二鼠醋酸加到1毫莫耳，，胺，，在20 毫升二氣甲烷中的溶、为Μ Λ。^ 合，夜於0 C攪拌反應混合物1·3小時。 用1Μ碳酸氫鈉溶液夾φ釦q成 從术中和反應混合物，及用第三丁基甲 基i| (3X)萃取水相，人彳社沾女 口併的有機相經鹽水洗，經硫酸鈉乾 燥，及被蒸發。藉由急驟屏姑 〜鄉層析術（Si02 60F)從殘餘物獲得標 題化合物。 一般方法L :(齡掠‘ >[卜） 使1毫莫耳’’盼’’在2毫升-田甘m * 丄 笔开一甲基甲醯胺中的溶液混合 1·5毫莫耳碳酸鉀和ΐ·ι毫莫耳〗 笔吳斗1-虱-3-曱氧基丙烷。於1〇〇〇c 攪:拌反應混合物11小時。將及旛 才將反應混合物過濾及蒸發。殘 餘物係分配於醋酸乙酯和水/ Bi k 嚴N y: 1之間。相被分離，用 醋酸乙酯（2x)萃取水相，合併的有 为職相經鹽水洗，經硫酸 鈉乾燥，及被蒸發。藉由急驟層拚 娜嘈析術（SiC^ 60F)從殘餘物 得標題化合物。 又 實施例1 ··

h胺基-4-羥基-2-異

35 200804330 毛碁l··8—:•甲基四氫呋喃_2(R)-基曱基）壬醯胺 標題化合物係使用類似方法A之方式自〇·36克5-疊 I基-4-經基-2-異丙基_7_曱氧基_3_(3_曱氧基丙氧基）节 基]-8-甲基-N_(四氫呋喃_2(R)_基曱基）壬醯胺中製備而成黃 色油。Rf=0.40(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨水，200 : 20 : 1)。 Rt = 3.78(梯度 I)。 起始物的製備如下： a) 5-Ul基-4-|^-2_異丙某_7_「4_甲氧基_3-(3_甲氣氧 基.)i·基(四獻^夬咗-2(R)-基曱基）壬酼脸。 0.46克的5-疊氮基-4·(第三丁基二甲基矽烷氧基異 丙基—7-[4-甲氧基_3-(3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基-N_(四 氫呋喃-2(R)-基甲基）壬醯胺係以類似方法d的方式反應。 獲得無色油之標題化合物。Rf=〇.29(EtOAc/庚烷3:1); Rt = 4.85(梯度 I)。 b) 5二疊氮棊二il·(第三_丁基二甲某矽烷氧基）-2-異丙篡—7^^ 甲基- 3:(3 -甲乳基丙氧基）爷基ι_8_曱基(四氡峡p南-2(R)-基曱基）壬酿脸 0.40克的5-疊氮基_4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_異 丙基—7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基）苄基]·8_甲基壬酸和 0·10毫升的C-(四氫呋喃-2(R)-基）甲基胺係以類似方法Ε 的方式反應’獲得黃色油之粗製的標題化合物。 c) 5_疊氮基--4_丄第-三石夕烷氧基）-2·異丙某 甲一氧基-3-(2.二丙氧基）节某卜8_甲基壬酸 0.933克的5_{1-疊氮基_3_[4_甲氧基-3_(3_甲氧基丙氧 36 200804330 基）节基]-4-甲基戊基}_3_異丙基二氫氧咬喃_2酮[324763_ 46-4]係以類似方法F的方式反應，獲得黃色油之標題化合 物。Rf=0.40(Et〇Ac/庚烷 1 ·· 1) ; Rt=6.54(梯度 1}。 下列化合物係以類似實施例1中所述方法製備： 至基1-8-甲棊二四氧吡喃V3(s)-基甲篡^^

起始物之製備如下： a) C_(四氫吡喃-3S-基）曱某脸 在5毫升的乙醇中有〇.9毫莫耳四氫吡喃·3r_甲醛 (carbaldehyde)[143810-10-0]之溶液係與在〇·5毫升水中有 1.8毫莫耳的羥基胺鹽酸鹽的溶液混合且加熱回流過夜。 該反應混合物被濃縮且分配在飽和的碳酸納溶液跟乙鱗 中。彼等相被分離且水相用乙醚萃取（2χ )。該於人的有 機相用硫酸鈉乾燥以及蒸發。該殘餘物溶解於5毫升的乙 醇中且，達2小時之期間，交替地加入小部分12·8毫莫耳 的鋅粉跟0.8毫升的冰醋酸。在添加期間，中間溫度控制 不可以超過50°C。反應混合物在室溫下攪拌12小時及然 後用Hyflo過濾’且該渡餅用冷的乙醇洗滌。蒸發溶液後 及該殘餘物被分配於4M氫氧化鈉跟乙醚間。彼等相被八 37 200804330 離且水相用乙醚萃取（2X )。該結合的有機相用硫酸鈉乾 知及蒸發，於其Rf值之基礎下藉由急驟色層分析（si〇2 6〇F) 自殘餘物中鑑別出標題化合物。 異丙皋甲氣基-3-C3 -曱氧基丙氣某） 氧雜雙^「2.211廢_2(11,8)某、旱醢胗

、 H2N、 OOC^ 起始物之製備如下： a) ^Α^ΑΙ2·2·π庚 jm.gx-基胺 於4毫升的四氫呋喃中有〇 398毫莫耳的7_氧雜雙環 [2.2.1]庚烷-2(R，S)-羧酸[19800-01-2]及 0.995 毫莫耳的三 乙基胺之溶液冷卻到〇〇C，且加入〇 796毫莫耳的氣甲酸 乙酯。该反應混合物在〇。<：下攪拌丨小時且然後在〇C(：下 加入於2毫升水中有7.96毫莫耳的疊氮化鈉。該反應溶液 在〇 C下攪拌45分鐘。用水跟乙酸乙酯稀釋，及有機相 用水洗滌（2x)，用硫酸鈉乾燥跟蒸發。殘餘物用2毫升 的甲苯吸收及纟115〇C下加熱2小時。將反應混合物冷卻 到室溫，與4N鹽酸混合及在室溫下劇烈的授掉2小時。 將反應混合物蒸發’以纟Rf值為基礎自殘餘物中鑑別出 粗製的標題化合物。 起始物亦可以由下列方式製備： 38 200804330 於60毫升的甲醇中之29.4毫莫耳的2(R，S)-硝基·7-氧 雜雙環[2.2.1]庚烷[89210-62-8]，[58564-86-6]之溶液和 147 毫莫耳的甲酸銨係與235毫莫爾的10%鈀/碳混合及在室 溫下攪拌4小時。用Hyfl〇方式過濾，將濾液蒸發。該殘 餘物與水跟乙醚混合，彼等相被分離，及水相用乙醚萃取 (3 x )。該結合的有機相用水跟鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥 並洛發。於其Rf值之基礎下藉由急驟色層分析（Si〇2 6〇F) 自殘餘物中鑑別出標題化合物。 基-2-異&基-7_Γ4_甲氧基-3-Π-甲氣基丙氣某） 氧雜勢瑷『3丄01己小基甲基）壬醯胺

起始物的製備如下所示： 己-1-某）甲某胺 於150毫升的甲醇中之2·62毫莫耳的丨_疊氮基甲基_ ((ζ)-3-氧雜雙環[31〇]己烷）之溶液在〇〇3毫莫耳的鈀/碳 ^ Λ(潮濕）之存在下進行氫化直到轉化完成為止。該反應 σ物用過/慮澄清且觸媒用乙醇洗滌。蒸發濾液。以其Rf 值為基礎自殘餘物中鑑別出粗製的標題化合物。 b) 氧雜替琿〖3·1·〇1 己、 於50毫升的二甲亞砜中之5毫莫耳的〇3•氧雜雙環 39 200804330 [—. ·〇]己-1-基甲基甲烧續酸鹽及55毫莫耳的疊氣化納之 室溫下搜拌則、時。’然後用水跟第三丁基甲基醚 稀釋並用鹽水洗滌。該水相用第三丁基甲基喊萃取（2小 該結合的有機相用硫酸納乾燥及蒸發。以# Rf值為基礎 自殘餘物中鑑別出標題化合物。 c) 沿土級妓迎 5〇毫莫耳的三乙基胺跟2G毫莫耳的甲伽氯在〇〇c 下連續地加人⑽毫升二氣甲院中有ig毫莫耳的叫3_氧 雜雙環[3丄0]己]-基）甲醇的溶液中。該混合物在〇〇c下 攪拌1小時，用二氣甲烷稀釋，及用m #鹽酸洗滌。有 機相用硫酸納乾燥及蒸發，^其Rf值為基礎自殘餘物中 鑑別出粗製的標題化合物。 d) (d_3-氧雜_環「3.1.0"|己-l_基、甲醇 0.42毫莫耳的的第三丁基二甲基_((z)_3_氧雜雙環 [310]己-i-基甲氧基）石夕烷以類似方法D之方式反應。以 其Rf值為基礎鑑別出標題化合物。 e) 弟士J 基」雙環 Γ3 Ί 〇ι 矽烷 5·07宅莫耳的二乙基鋅跟1〇〇2毫莫耳的氯碘甲烷在 〇〇C下連續地逐滴加入於12.5毫升二氣甲烷中有a毫莫 耳的第三丁基(2,5-二氫…-基甲氧基)二甲基：燒 [1441 86-63-0]的溶液中。該反應混合物在〇〇c下攪拌2 分鐘及然後在o〇c下小心的用飽和的氯化銨溶液驟冷。將 混合物加熱到室溫並且劇烈的授# 10分鐘。用第；丁基 40 200804330 ，曰古女έ士人上r丄 °亥、、Ό δ的有機相用水跟鹽水洗滌， 用硫酸納乾燥及蒸發。於其Rf值之基礎下藉由各 分析（Si02 6〇F)自殘餘物中鑑別出標題化合物。、驟色層 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 41

Claims (1)

1. 200804330 、申凊專利範圍： 1、一種通式（I)化合物之用途

   'R1 ⑴， 其中 R係為飽和雜環基或飽和雜環基- 一你1 Φ令桃與/么& 1-4’其中在母 」亥雜壤係為-個具有1或2個氧原子之氧-雜環，将 猎由碳原子鍵結，及係為未經取 〃"'、 十夕A #代的或經下列基團取代一 或夕认· c1-6烷醯基、c2_6烯基、 C ϋ I P 2-6烷基、Ci-6烷氧基、 "坑乳基氧基、cl-6燒氧基_。16院 基羰基胺基、C,掠其、Γ ^ ^ 1-6況乳 氧美、c… 幾基胺基、Cl·6院基幾基 土 C】-6亞烷基二氧基、可選擇的經N-單·或N，N•二-C 6烷基化的胺基、芳基、可選擇的經N-單-或N，N_:_C N 烷基化的胺甲醢基、可選擇的經醋化的幾基、氛—_1·6 fCN6烧基、雜芳基、不飽和、部分飽和或飽和的雜 經基、確基或側氧基； 〃衣土 R2及R3彼此互相獨立為氫、Ci6院基、c26稀 炔基或該兩個取代基與其所鍵結 2·6 基； 、马C3.8環烷 R4及R5彼此互相獨立為氫、Ci-6烷基、C 炔基或該兩個取代基與其所鍵結的碳原子一起 π2-0 | ; 匕3_8環烧 42 200804330 R 是基團-CH2-R7、-CH2-CO-R7、-CH2-CH2-R7、-cn2· nr8.c〇.r7 . -ch2.c〇.nr8-ch2-r7，-CH2.CH2-NR8^R^ . CH2-CO-NR、R7 或 _c〇_NR8_CH2_r7 ; R7係為可選擇之經取代的環狀基； R8係為氫、CN6烷基或（γ6烷醯基； 及其鹽類’特別是醫藥上有用的鹽類； 其係用來生產用於高血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌 梗塞、腎衰竭或再狹窄之預防、延緩進展或治療之藥物。 2、一種式（I)化合物，

   其中 R1係為飽和雜環基或飽和雜環基_Ci 4烷基，其中在每 一例中該雜環是指一個具有丨或2個氧原子之氧-雜環，係 藉由碳原子鍵結，及係為未經取代的或經下列基團取代一 或多次：CN6烷醯基、C2-6烯基、c2_6炔基、CN6烷氧基、 Cu烷氧基-Cw烷氧基、Cw烷氧基-c^6烷基、cN6烷氧 基羰基胺基、CN0烷基、C(N6烷基羰基胺基、C16烷基羰基 氧基、C!·6亞烧基二氧基、可選擇之經單-或N，N-二 6烷基化之胺基、芳基、可選擇之經N-單-或N，N-二-C^ 的烷基化胺甲醯基、可選擇之經酯化的羧基、氰基、C3 8 環烷氧基、C3_8環烷基-C0-6烷基、鹵素、鹵_ci6烷氧基、 43 200804330 鹵-CN6烷基、雜芳基、 〜I ^ ^ . 飽和、σ卩分飽和或飽和的雜環A 經基、硝基或側氧基； f i、 R及R3彼此互相獨 ^ ^ 苟立為虱、烷基、C2-6烯基哎 炔基，或該兩個取代其伽* ^ C2.( 炫基； 料基與其所鍵結的碳原子一起為c3_8環 R : R5彼此互相獨立為氫、院基、烯基或C 快基’或3兩個取代基與其所鍵結的碳原子— 2·6 烷基； .環 -CH2-CH2-R7、_CH 4 -CH2-CH2-NR8.^7 R6 是基團-CH2-R7、-CH2_CC) r7 NR -CO-R7、-CH2-CO-NR8-CH2-R7、 CH2-CO-NR8-R7 或 _c〇-NR8-CH2-R7 ; R7是可選擇經取代的環狀基； R是氫、C!·6烷基或C!_6烷醯基； 及其鹽類’特別是醫藥上有用的鹽類。 3、 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1 可選擇之經取代之二環氧-雜環，可選擇之經取代之四為 喃基’可選擇之經取代之四氫呋喃曱基，可虱呋 并："^"、、、！取代 之四氣ϋ比喃基或可選擇之經取代之四氫U比喃甲基。 4、 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1 ^、 可選擇之經取代之二噁烧基（di〇xanyl)、[M]二係為 』 九滩每庚燒 基（[l，4]dioxepanyl)、一氧戊環基（di〇x〇ianyi)、氧雜广 烷基（oxepanyl)、四氫吡喃基、四氫呋喃美、 &畏庚 四 土，- 一氧雜螫 裱[4.1.〇]庚基、2_氧雜雙環[2.23]庚基、2_氧雜雙環^工艾 庚基、3-氧雜雙環[4·1·〇]庚基、7_氧雜雙環[2 2·!]庚義 ] 44 200804330 氧雜雙ί辰[3· 1 ·〇]己基、3-氧雜雙環 辛基、6·氧雜螺[2·5]辛基或3_氧雜螺·:]己基、^氧雜螺[2.5] 5、根據申請專利範圍第”。·3.1]壬基·°°-4烷基。 (ι，)’ 項之化合物，其具有通式

   升，如申請專利範圍第2 項之 式（I)化合物所述及之意義。 6、 -種醫藥產品’其包括根據申請專利範圍 項中任一項之通式（I)化合物及習用的賦形劑。 至5 7、 -種產品型式或套組型式之醫藥組合物，人 下列所組成之個別成分·· a)根據申請專利範圍第f至匕含由 中任-項之通式⑴化合物，及b)至少—種醫藥形式至^項 活性成分具有心血管效應。 一之 十一、圖式： 益 4SW 45