BRPI0616219A2

BRPI0616219A2 - amidas de Ácidos alcanàicos substituÍdas por o-heterociclos saturados

Info

Publication number: BRPI0616219A2
Application number: BRPI0616219-3A
Authority: BR
Inventors: Peter Herold; Robert Mah; Vincenzo Stschinke; Stefan Stutz; Aleksandar Stojanovic; Stjepan Jelakovic; Christiane Marti
Original assignee: Speedel Experimenta Ag
Priority date: 2005-09-17
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2011-06-14
Also published as: CN101262864A; EP1937248B1; AR057816A1; ES2346081T3; PL1937248T3; US8058307B2; WO2007031557A3; US20090275651A1; ATE469643T1; WO2007031557A2; IL190060A0; JP2009507899A; DE602006014707D1; EP1937248A2; CA2622375A1; TW200804330A; PT1937248E; US20110144197A1

Abstract

AMIDAS DE ÁCIDOS ALCANàICOS SUBSTITUÍDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral na qual os significados dos substituintes R^ 1^ a R^ 6^ são tal como indicados na reivindicação 1, os quais têm propriedades de inibição da renina e podem ser usados como remédios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para " AMIDAS DEÁCIDOS ALCANÓICOS SUBSTITUÍDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS".

A presente invenção refere-se ao uso de alcanamidasespecíficas como remédios, em particular como inibidores da renina, a umprocesso para a sua preparação e aos novos compostos desse tipo.

As alcanamidas para serem usadas como remédios sãodescritas, por exemplo, na patente EP 678503. Em especial em relação àinibição da renina, no entanto, ainda existe uma necessidade quanto aingredientes ativos de alta potência. A prioridade nisto consiste em melhoraras propriedades farmacocinéticas. Essas propriedades, que visam umamelhor biodisponibilidade, incluem, por exemplo, a absorção, a estabilidademetabólica, a solubilidade ou a capacidade Iipofílica.

A invenção, portanto, apresenta compostos e o uso doscompostos da fórmula geral

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual

R1 é heterociclila saturada ou heterociclil-C1-4-alquila, onde emcada caso o heterociclo é um oxigênio-heterociclo que tem 1 ou 2 átomos deoxigênio, é ligado através de um átomo de C e é não substituído ousubstituído uma ou mais vezes por C1-6 alcanoíla, C2-e alquenila, C2-ealquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6alcoxicarbonilamino, C1-6 alquila, C0-6 alquilcarbonilamino, C1-alquilcarbonilóxi, C1-6 alquilenodióxi, opcionalmente amino N-mono ou N1N-di-C1-6 alquilado, arila, N-mono ou N,N-di-C1-6 carbamoíla opcionalmentealquilada, carbóxi, ciano opcionalmente esterificado, C3-8 cicloalcóxi, C3-8cicloalquil-C0-6 alquila, halogênio, halo-C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila,heteroarila, heterociclila insaturada, parcialmente saturada ou saturada,hidróxi, nitro ou oxo;

R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, ou os dois radicais em conjunto como átomo de carbono ao qual são ligados são C3-S cicloalquila;

R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, ou os dois radicais em conjunto como átomo de carbono ao qual são ligados são C3-S cicloalquila;

R6 é um grupo -CH2-R7, -CH2-CO-R7, -CH2-CH2-R7, -CH2-NR8-CO-R7, -CH2-CO-NR8-CH2-R71 -CH2-CH2-NR8-R7, -CH2-CO-NR8-R7 ou -CO-NR8-CH2-R7;

R7 é um radical cíclico opcionalmente substituído;

R8 é hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcanoíla;e os sais, em especial os seus sais farmaceuticamente úteis dos mesmos.

O termo oxigênio-heterociclo saturado refere-se aos radicaisheterocíclicos saturados mono ou bicíclicos de 3 a 16 membros que têm 1ou 2 átomos de oxigênio. Os radicais preferidos têm 3 a 8 membros, emparticular de preferência 5 ou 6 membros, e são monocíclicos e sãoopcionalmente fundidos a um anel de 3 a 8 membros que pode sercarbocíclico ou heterocíclico. Um grupo preferido adicional dos radicaisoxigênio-heterocíclicos saturados inclui oxigênio-heterociclos bicíclicossaturados que têm um anel espiro-cíclico ou em ponte. Os radicais oxigênio-heterocíclicos preferidos têm em cada um átomo de oxigênio ou 1 - 2 átomosde oxigênio, com pelo menos dois, de preferência 2 a 7, átomos de carbonopresentes em cada anel. Os exemplos de radicais oxigênio-heterociclilasaturados incluem dioxanila, [1,4]dioxepanila, dioxolanila, oxepanila,tetraidropiranila e tetraidrofuranila. Os exemplos de radicais oxigênio-heterociclila saturados bicíclicos incluem 2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 3-oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 1-oxaespiro[2.5]octanila, 6-oxaespiro[2.5]octanila ou 3-oxabiciclo[3.3.1]nonanila. O radical oxigênio-heterociclila pode ser nãosubstituído ou substituído uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez ouduas vezes, por Ci-6 alcanoíla, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, C1^ alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6 alcóxi, Ci.6 alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonilamino, Ci-6alquila, Co-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilcarbonilóxi, Ci-6 alquilenodióxi, N-mono ou N,N-di-Ci-6 amino opcionalmente alquilado, arila, N-mono ou N,N-di-Ci-6 carbamoíla opcionalmente alquilada, carbóxi, ciano opcionalmenteesterificado, C3-e cicloalcóxi, C3-e cicloalquil-C0-6 alquila, halogênio, halo-C^alcóxi, Iialo-C1^ alquila, heteroarila, heterociclila insaturada, parcialmentesaturada ou saturada, hidróxi, nitro, óxido ou oxo.

O termo heterociclila saturada refere-se aos radicaisheterocíclicos.TTiono ou bicíclicos saturados de 3 a 16 membros que têm 1 a4 átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigênio. Osradicais preferidos têm 3 a 8 membros, em particular de preferência 5 ou 6membros, e são monocíclicos e são opcionalmente fundidos a um anel de 3a 8 membros que pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Um grupo preferidoadicional de radicais hetérocíclicos saturados inciui os heterociclossaturados bicíclicos que têm um anel espirocíclico ou em ponte. Os radicaisheterocíclicos preferidos têm em cada anel um átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre ou 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de oxigênio, 1 a 2átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de enxofre, com pelo menos um, depreferência 1 a 7, átomo(s) de carbono presente(s) em cada anel. Osexemplos de radicais heterociclila saturados incluem azepanila, azetidinila,aziridinila, dioxanila, [1,4]dioxepanila, dioxolanila, ditianila, ditiolanila,morfolinila, oxatianila, oxepanila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila,tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila,tiepanila ou tiomorfolinila. Os exemplos de radicais heterociclila bicíclicos

saturados incluem 2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-

oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 3-

oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-

oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 1-

oxaespiro[2.5]octanila, 6-oxaespiro[2.5]octanila ou 3-

oxabiciclo[3.3.1]nonanila. A heterociclila pode ser não substituída ousubstituída uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez ou duas vezes, porC1-6 alcanoíla, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi,C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alquila, Co-ealquilcarbonilamino, C1-6 alquilcarbonilóxi, C1-6 alquilenodióxi, N-mono ouN,Ndi-C1-6 amino opcionalmente alquilado, arila, N-mono ou N,N-di-C1-6carbamoíla opcionalmente alquilada, carbóxi opcionalmente esterificado,ciano, C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalquil-Co-6 alquila, halogênio, halo-C1-6 alcóxi,halo-C1-6 alquila, heteroarrla, heterociclila insaturada, parcialmente saturadaou saturada, hidróxi, nitro, oxido ou oxo.

O termo radical cíclico refere-se a radicais carbocíclicos eheterocíclicos. Esses radicais podem ser saturados, parcialmente saturados,insaturados ou aromáticos. Os exemplos dos substituintes em R7 incluemacetamidinil-C1-6 alquila, 3-acetamidometilpirrolidinila, acil-C1-6 alcóxi-Ci-ealquila, (N-acil)-C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, Cí-6 alcanoíla, C3.5 alquenilóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi-C1-6alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, (N-Cv6 alcóxÍ)-Ci.6 aíquilaminocarbonii-C1-6alcóxi, (N-C^6 alcóxi)-C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C^alquilcarbamoíla, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcóxi-C1-6alquilcarbonilamino, 1-C1-6 alcóxi-C1-6 alquilimidazol-2-ila, 2-C1-6 alcóxi-C1-6alquil-4-oxo-imidazol-1-ila, 3-C1-6 alcóxi-C1-6 alquilpirrolidinila, 1-C1-6 alcóxi-C1-6 alquiltetrazol-5-ila, 5-C1-6 alcóxi-C1-6 alquiltetrazol-1-ila, C1-6alcoxiaminocarbonil-C1-6 alcóxi, Cve alcoxiaminocarbonil-C1-6 alquila, C1-6alcoxicarbonila, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquila,C1-6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alcoxicarbonilamino-C1-6 alcóxi, C1-6alcoxicarbonilamino-Cve alquila, C1-6 alquila, (N-C1-6 alquil)-C1-6 alcóxi-C1-6alquilcarbamoíla, (N-C1-6 alquil)-C1-6 alcóxi-C1-6 alquilcarbonilamino, (N-Cv6alquil)-C1-6 alcoxicarbonilamino, (N-C1-6 alquil)-C0-6 alquilcarbonilamino-Ci.6alcóxi, (N-C1-6 alquil)-Co-6 alquilcarbonilamino-C1-6 alquila, (N-Cv6 alquil)-C1-6alquilsulfonilamino-C1-6 alcóxi, (N-C1-6 alquil)-C1-6 alquilsulfonilamino-C1-6alquila, C1-6 alquilamidinila, C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilamino, C1-6alquilamino-C2-6 alcóxi, di-C1-6 alquilamino-C2-6 alcóxi, Ci.6 alquilamino-C1-6alquila, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquila, C1-6alcoxicarbonilamino, C1-6 alcoxicarbonilamino-C^ alcóxi, C1-6alcoxicarbonilamino-C1-6 alquila, C1-6 alquila, (N-C1-6 alquil)-C1-6 alcóxi-C1-6alquilcarbamoíla, (N-C^6 alquil)-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonilamino, (N-C1-6alquil)-C1-6 alcoxicarbonilamino, (N-C1-6 alquil)-Co-6 alquilcarbonilamino-C1-ealcóxi, (N-C1-e alquil)-Co-6 alquilcarbonilamino-C1-6 alquila, (N-C1-6 alquil)-C1-6alquilsulfonilamino-C1-6 alcóxi, (N-Cv6 alquil)-C1-6 alquilsulfonilamino-Ci-6alquila, C1-6 alquilamidinila, C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilamino, C1-6alquilamino-C2-6 alcóxi, di-C1-6 alquilamino-C2-6 alcóxi, C1-6 alquilamino-C1-6alquila, Cv6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alcóxi, di-C1-6alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alcóxi-C1-6alquila, C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonilamino-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilaminocarbonilamino-C1-6 alquila, di-C1-6alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, C1-6alquilcarbamoíla, di-C1-6 alquilcarbamoíla, C0-6 alquilcarbonilamino, Co-6 alquilcarbonilamino-C1-6 alcóxi, Co-β alquilcarbonilamino-C1-6 alquila, C1-6alquilcarbonilóxi-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonilóxi-C1-6 alquila, C1-6alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfonil-C1-6 alcóxi, Cr-6 alquilsulfonil-C1-6 alquila, C1-6alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilsulfonilamino-C1-6 alquila, amino-C2-7alcóxi, amino-C1-6 alquila, carbamoíla, carbamoil-C1-6 alcóxi, carbamoil-C1-620 alquila, carbóxi-C^ alcóxi, carbóxi-C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, carbóxi-C1-6alquila, ciano, ciano-Ci-6 alcóxi, ciano-C1-6 alquila, C3.8 cicloalquil-C0-6 alcóxi,C3-e cicloalquil-C1-6 alquila, C3-S cicloalquilcarbonilamino, C3-8cicloalquilcarbonilamino-C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquilcarbonilamino-C1-6 alquila,3,4-diidróxi pirrolidinila, 0,N-dimetilhidroxilamino-C1.6 alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, halogênio, halo-C1-7 alcóxi, halo-C1-6alquila, hidróxi-C1-6 alcóxi-Cve alcóxi, hidróxi-Ci-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, carbóxi-Ci.6 alcóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila,ciano, ciano-C1-6 alcóxi, ciano-Ci-6 alquila, C3.8 cicloalquil-C0-6 alcóxi, C3.8cicloalquil-C1^ alquila, C3.8 cicloalquilcarbonilamino, C3.8cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C3.8 cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alquila,3,4-diidróxi pirrolidinila, O.N-dimetilhidroxilamino-Cve alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, halogênio, halo-C1-7 alcóxi, halo-C1-alquila, hidróxi-C1-6 alcoxi-C1-6 alcóxi, hidróxi-C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, (N-hidróxi)-C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alcóxi, (N-hidróxi)-C1-6alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alquila, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidróxipiperidinila, 3-hidróxi pirrolidinila, imidazolil-C1-4 alcóxi, imidazolil-C1-4 alquila,2-metilimidazolil-C1-4 alcóxi, 2-metilimidazolil-C1-4 alquila, 3 metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-4 alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-C1-4 alcóxi, 3 metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-C1-4 alquila, 5-meíil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-C1-4 alquila, O-metiloximil-C1-6 alquila, 4- metilpiperazinila, 5-metiltetrazol-1-il-C1-4 alcóxi, 5-metiltetrazol-1-il-C1-4 alquila, morfolinila, [1,2,4]-óxadiazol-5-il-C1-4 alcóxi,[1,2,4]-oxadiazol-5-il-C1-4 alquila, oxazol-4-il-C1-4 alcóxi, oxazol-4-il-C1-4alquila, óxido, oxo, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxo-oxazolidinila, 2-oxooxazolidinil-C1-4 alcóxi, 2-oxooxazolidinil-Ci-4 alquila, A-oxopiperidinila, 2- oxopirrolidiniia, 2-oxopirrolidinil-Ci-4 alcóxi, 2-oxopirrolidinil-C1-4 alquila, 2-oxotetraidro pirimidinila, 4-oxotiomorfolinila,piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1-il-Ci-4 alcóxi, tetrazol-- 2-il-C1-4 alcóxi, tetrazol-5-il-C1-4 alcóxi, tetrazol-1-il-C alquila, tetrazol-2-il-C1-4 alquila, tetrazol-5-il-C1-4 alquila, tiazol-4-il-C1-4 alcóxi, tiazol-4-il-C1-4alquila, tiomorfolinila, [1,2,4]-triazol-1-il-C1-4 alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il-C1-4alcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il-C1-4 alquila ou [1,2,4]-triazol-4-il-C1-4 alquila.

Os radicais carbocíclicos saturados incluem, por exemplo,radicais C3-8 cicloalquila ou então radicais bicíclicos incluindo (espirocíclicos)e policíçlicos que têm até 20 átomos de carbono.

Os radicais carbocíclicos parcialmente saturados são derivadosdos radicais saturado mencionados e têm pelo menos uma ligação dupla.

Os radicais aromáticos carbocíclicos incluem, por exemplo,fenila ou naftila ou então radicais mono, bi ou policíclicos que têm até 20átomos de carbono.

Os radicais heterocíclicos parcialmente saturados sãoderivados dos radicais saturados ou insaturados mencionados e têm pelomenos uma ligação dupla. Eles incluem, por exemplo, 2,3-diidrobenzoimidazol-1 -ila, 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-4-ila, 3,4-diidro-2H-1,4-benzotiazin-4-ila, 3,4-diidro-2H-1,3-benzotiazin-1 -ila, 5,6-diidrofenantridin-5-ila, 3,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-1,4-benzoxazin-4-ila,3,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-1,4-benzotiazin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-1 H-1 -benzo[6,7-b]azepin-1-ila, 1,2,3,4-tetraidro-1,3-benzodiazin-1-ila ou -3-ila,1,2,3,4-tetraidro-1,4-benzodiazin-1 -ila, 1,2,3,4-tetraidroquinoM -ila ou 1,2,3,4-tetraidroisoquinol-2-ila.

Os radicais aromáticos heterocíclicos incluem, por exemplo,benzofuranila, benzoimidazolila, benzooxazinila, benzooxazolila,benzotiazinila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila,quinoxalinila, furanila, imidazolila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila,indazolila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, naftiridila, oxazolila,ftalazinila, piranila, pirazinila, piridooxazinila, piridila, pirimidinila, pirrolizinila,pirrolopiridila, tiazolila, tienila, triazolila, pirrolila, pirazolila, triazinila outriazolopiridinila.

A C1-6 alquila pode ser de cadeia linear ou ramificada e/ou emponte e inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,butila secundária, butila terciária ou um grupo pentila ou hexila.

O C1-6 alquilamino inclui, por exemplo, metilamino, etilamino,propilamino ou butilamino.

O di-C1-6 alquilamino inclui, por exemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino.

A C2-6 alquenila pode ser de cadeia linear ou ramificada e25 inclui, por exemplo, alila ou vinila.

A C2-6 alquinila pode ser de cadeia linear ou ramificada e é, porexemplo, etinila.

O C1-6 alcóxi inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi,isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, butilóxi secundário, butilóxi terciário, pentilóxiou hexilóxi.

O C1-6 alcoxicarbonilamino é de preferência C2-C5alcoxicarbonilamino, tal como etoxicarbonilamino, propiloxicarbonilamino,isopropiloxicarbonilamíno, butiloxicarbonilamino, isobutiloxicarbonilamino,butiloxicarbonilamino secundário ou butiloxicarbonilamino terciário.

O C1-6 alquilcarbonilóxi inclui, por exemplo, acetilóxi,propionilóxi, propilcarbonilóxi, isopropilcarbonilóxi, butilcarbonilóxi,isobutilcarbonilóxi, butilcarbonilóxi secundário, butilcarbonilóxi terciário,pentilcarboniloxi ou hexil carbonilóxi.

O Oo-6 alquilcarbonilamino inclui, por exemplo, formilamino,acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino,butilcarbonilamino, isobutil arbonilamino, butil arbonilamino secundário, butilarbonilamino terciário, pentilcarbonilamino ou hexil carbonilamino.

O halogênio inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, ede preferência flúor ou cloro.

O halo-Ci-6 alcóxi é, por exemplo, alcóxi substituído uma oumais vezes por flúor, cloro, bromo ou iodo, incluindo substituições mistas,por exemplo, flúor e cloro, com preferência para radicais perfluorados, talcomo o trifluorometóxi.

A halo-Ci-e alquila é, por exemplo, alquila substituída uma oumais vezes por flúor, cloro, bromo ou iodo, incluindo substituições mistas,por exemplo, flúor e cloro, com preferência para radicais perfluorados, talcomo a trifluorometila.

O C1-6 alquilenodióxi inclui, por exemplo, metilenodióxi,etilenodióxi, 1,3-propilenodióxi ou 1,2-propilenodióxi.

A N-mono ou N,N-di-C1-8 carbamoíla opcionalmente alquiladainclui, por exemplo, carbamoíla, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla ou propilcarbamoíla.

Opcionalmente, o carbóxi esterificado inclui, por exemplo,carbóxi esterificado com CO-6 alquila, tal como carbóxi ou C1-6alcoxicarbonila.

O C3-8 cicloalcóxi é de preferência cicloalcóxi com 3, 5 ou 6membros, tal como ciciopropiióxi, ciclopentilóxi e ciclohexilóxi.

A C3-8 cicloalquil-Co-6 alquila é de preferência cicloalquila com3, 5 ou 6 membros, tal como ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila eciclohexila.

O ciano-C1-4 alcóxi inclui, por exemplo, cianometóxi, 2-cianoetóxi, 2- ou 3-cianopropilóxi ou 4-cianobutilóxi, e em especial ocianometóxi.

A ciano-C1-4 alquila inclui, por exemplo, cianometila, 2-cianoetila, 2- ou 3-cianopropila, 2-ciano-2 metilpropila ou 4-cianobutila, e emespecial a cianometila.

O N,N-di-C1-4 alquilamino inclui, por exemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino.

O N,N-di-C1-4 alquilamino-C1-4 alcóxi inclui 2-dimetilâminoetóxi,3-dimetilaminopropilóxi, 4-dimetilaminobutilóxi, 2-dietilaminoetóxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etóxi ou 2-(N-butil-N-metilamino)etóxi.

A N,N-di-C1-4 alquilamino-C1-4 alquila inclui, por exemplo, 2-dimetilaminoetila, 3-dimetilaminopropila, 4-dimetilaminobutila, 2-dietilaminoetila, 2-(N-metil-N-etilamino)etila ou 2-(N-butil-N-metilamino)etila.

O N,N-di-C1-4 alquiícarbamoii-C1-4 alcóxi inclui, por exemplo,metil- ou dimetilcarbamoil-C1-4 alcóxi, tal como N-metil, N-butil ou N,N-dimetilcarbamoilmetóxi, 2-(N-metilcarbamoil)etóxi, 2-(N-butilcarbamoil)etóxi,2-(N,N-dimetilcarbamoil)etóxi, 3-(N-metilcarbamoil)propilóxi, 3-(N-butilcarbamoil)propilóxi, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilóxi ou 4-(N-metilcarbamoil)butilóxi, 4-(N-butilcarbamoil)butilóxi ou 4-(N,N-dimetilcarbamoil)butilóxi, e em especial N-metil, N-butil ou N,N-dimetilcarbamoilmetóxi.

A N,N-di-C1-4 alquilcarbamoil-Ciwt alquila inclui, por exemplo, 2-dimetilcarbamoiletila, 3-dimetilcarbamoil propila, 2-dimetilcarbamoil propila,2-(dimetilcarbamoil)-2-metil propila ou 2-(dimetilcarbamoil)butila.

Opcionalmente, o piridil- ou N-oxidopiridil-C1-4 alcóxiparcialmente hidrogenado inclui, por exemplo, piridil- ou N-oxidopiridilmetóxi, 2-piridil etóxi, 2- ou 3-piridil propilóxi ou 4-piridilbutilóxi, e em especial3- ou 4-piridil metóxi.

Opcionalmente, a piridil- ou N-oxidopiridil-C1-4 alquilaparcialmente hidrogenada inclui, por exemplo, piridil- ou N-oxidopiridil metila,2-piridil etila, 2- ou 3-piridil propila ou 4-piridilbutila, e em especial 3- ou 4-piridil metiia.

O morfolino-Ci-4 alcóxi pode ser N-oxidado e inclui, porexemplo, 1-morfolino etóxi, 3-morfolino propilóxi ou 1-(morfolino-2-metil)propilóxi.

A morfolino-Ci-4 alquila pode ser N-oxidada e inclui, porexemplo, morfolino metila, 2-morfolinoetila, 3-morfolino propila ou 1- ou 2-(4-morfolino)butila.

A piperazino-Ci-4 alquila inclui, por exemplo, piperazinometila,2-piperazino etila ou 3-piperazino propila.

O piperidino-Ci-4 alcóxi inclui, por exemplo, piperidino metóxi,2-piperidino etóxi ou 3-piperidino propilóxi.

A piperidino-Ci-4 alquila inclui, por exemplo, piperidino metila,2-piperidino etila ou 3-piperidino propila.

O pirrolidino-Ci-4 alcóxi inclui, por exemplo, 2-pirrolidino etóxiou 3-pirrolidino propilóxi.

A pirrolidino-Ci-4 alquila inclui, por exemplo, pirrolidino metila,2-pirrolidino etila ou 3-pirrolidino propila.

A S-oxotiomorfolino-Ci-4 alquila inclui, por exemplo, S-oxotiomorfolino metila ou 2-(S-oxotiomorfolino)etila.

O tiazolil-Ci-4 alcóxi inclui, por exemplo, tiazolil metóxi, 2-tiazoliletóxi ou 3-tiazolil propilóxi.

A tiomorfolino-Ci-4 alquila ou S,S-dioxotiomorfolino-Ci-4 alquilaincluem, por exemplo, tiomorfolino-Ci:4 alquila, tal como metil- ou etil-, ouS,S-dioxotiomorfolino-Ci-4 alquila, tal como metil- ou etil-.

Dependendo da presença de átomos de carbono assimétricos,os compostos da invenção podem estar na forma de misturas de isômeros,especificamente como racematos, ou na forma de isômeros puros,especificamente de antípodas ópticos. A invenção inclui todas essas formas.As misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos ou as misturasde racematos diastereoméricos podem ser fracionadas por métodosconvencionais, por exemplo, por meio de cromatografia de coluna,cromatografia de camada fina, HPLC, e similares.

Os sais dos compostos com grupos formadores de sal incluemem particular os sais de adição de ácido, os sais com bases ou, se umapluralidade de grupos formadores de sal estiver presente, opcionalmentetambém sais misturados ou sais internos.

Os sais são principalmente os sais farmaceuticamenteaceitáveis ou atóxicos dos compostos da fórmula (I). Tais sais são formados,por exemplo, por compostos da fórmula (I) que têm um grupo ácido, porexemplo, um grupo carbóxi ou sulfo, e incluem, por exemplo, seus sais combases apropriadas, tais como sais de metais atóxicos derivados de metaisdo grupo Ia, lb, Ila e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo,sais de metais alcalinos, em particular, de sódio ou de potássio, sais demetais alcalino terrosos, por exemplo, sais de magnésio ou de cálcio, e alémdisso sais de zinco ou sais de amônio, e também os sais formados comaminas orgânicas tais como mono, di ou trialquilaminas opcionalmentesubstituídas por hidróxi, em especial mono, aminas di ou triaiquiia inferiores,ou com bases de amônio quaternário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- outrietilamina, aminas mono, bis- ou tris(2-hidróxi alquila inferior) tais comoetanol-, dietanol- ou trietanolamina, amina tris(hidroximetil)metilamina ou 2- hidróxi-butila terciária, amina N,N-di-alquila inferior-N-(hidróxi alquila inferior),tal como amina N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil), ou N-metil-D-glucamina, ouhidróxidos de amônio quaternário, tal como o hidróxido de tetrabutil amônio.Por alquila inferior, entenda-se um grupo alquila que tem 1 a 6 átomos decarbono. Os compostos da fórmula I que têm um grupo básico, por exemplo, um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, comácidos inorgânicos apropriados, por exemplo, ácido halídrico, tais como oácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico com substituição de umou ambos os prótons, o ácido fosfórico com substituição de um ou maisprótons, por exemplo, o ácido ortofosfórico ou o ácido metafosfórico, ou oácido pirofosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidoscarboxílicos, sulfônicos ou fosfônicos orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico,ácido succínico, ácido maléico, ácido hidróximaléico, ácido metiímaléico,ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácidoglucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico,ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4- amino salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2- acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido nicotínico,ácido isonicotínico, e além disso aminoácidos tais como, por exemplo, osalfa-aminoácidos mencionados a seguir, e ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, 6-fosfato de glicose, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compostos orgânicosácidos, tal como o ácido ascórbico. Os compostos da fórmula (I) que têmgrupos ácidos e básicos também podem formar sais internos.

Os sais farmaceuticamente inadequados também podem serusados para o isolamento e a purificação.

Os compostos da fórmula (I) também incluem os compostosem que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não-radioativos estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.

Os derivados de pró-fármacos dos compostos aqui descritossão os seus derivados que, com o uso in vivo, liberam o composto originalpor um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode, por exemplo,ser convertido no composto original quando um pH fisiológico é obtido, oupela conversão enzimática. Os exemplos possíveis de derivados de pró-fármacos incluem os ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis,os derivados de S- e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que o grupo acilaé definido tal como neste caso. Os derivados preferidos são derivados deésteres farmaceuticamente aceitáveis que são convertidos pela solvólise emum meio fisiológico no ácido carboxílico original, tais como, por exemplo,ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenilainferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono oudissubstituídos, tais como ésteres de co-(amino inferior, mono oudialquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila inferior)-alquila, ou tais como maisésteres de a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilamino carbonila)-alquila;convencionalmente, os ésteres de pivaloiloximetila e ésteres similares sãousados como tais.

Por causa da relação estreita entre um composto livre, umderivado de pró-fármaco e um composto de sal, um composto particular napresente invenção também inclui a sua forma de sal e de derivado de pró-fármaco, onde isto é possível e apropriado.

Os grupos dos compostos mencionados em seguida nãodevem ser considerados como fechados; pelo contrário, e possível quepartes desses grupos de compostos sejam intercambiadas ou substituídaspelas definições fornecidas acima, ou omitidas, de uma maneira que vale apena, por exemplo, para substituir definições gerais por definições maisespecíficas.

Os radicais oxigênio-heterociclila saturados preferidos para R1são radicais oxigênio-heterocíclico saturados mono ou bicíclicos com 4 a 16membros que têm 1 ou 2 átomos de oxigênio. A preferência é dada aradicais monocíclicos com 4 a 8 membros, e uma preferência particular a 5ou 6 membros, que têm opcionalmente um anel com 3 a 8 membros fundidoque pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Um outro grupò de radicaisoxigênio-heterocíclico preferido para R1 consiste em oxigênio-heterociclossaturados bicíclicos que têm, por exemplo, um anel espirocíclico ou emponte. Os radicais heterocíclicos preferidos para R1 têm em cada anel umátomo de oxigênio ou 1 a 2 átomos de oxigênio, em que pelo menos um, depreferência 2 a 7, átomos de carbono estão presentes por anel.

R1 é particularmente tetraidrofuranila de preferênciaopcionalmente substituída, tetraidrofuranil metila opcionalmente substituída,tetraidropiranila opcionalmente substituída, ou tetraidropiranil metilaopcionalmente substituída.

R6 é de preferência um grupo -CH2-R7, -CH2-CO-R7 ou -CH2-NR8-CO-R7.

R7 é de preferência um radical heterocíclico aromático ouparcialmente saturado opcionalmente substituído.R7 é particularmente de preferência uma fenila opcionalmentesubstituída, 2,3-diidro-benzo[1,4]oxazinila, 2,3-diidro-benzo[1,4]tiazinila ou1,2,3,4-tetraidroquinolila.

Os exemplos de substituintes preferidos em R7 no significadode fenila são C1-6 alquila, halogênio, trifluorometila, C1-4 alcóxi-C1-4 alquila,C1-4 alcóxi-C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, C1-6 alcóxi e C1-4 alcóxi-C1-6 alcóxi.

Os exemplos de substituintes preferidos em R7 no significadoheterocíclico parcialmente saturado são C1-4 alcoxicarbonilamino, tais comometoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino,isopropoxicarbonilamino ou butoxicarbonilamino, C1-4 alcóxi-C1-4 alcóxi-C1-4alquila, tais como metóxi-C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, etóxi-C1-4 alcóxi-C1-4 alquila,propóxi-C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, isopropóxi-C1-4 alcóxi-C1-4 alquila ou butóxi-C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, onde C1-4 alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxiou butóxi, e C1-4 alquila é, por exemplo, metila, etila, propila ou butila, emparticular metoximetoximetila, 2-metoxietoximetila ou 3-metoxipropoximetila,C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, tais como metóxi-C1-4 alquila, etóxi-C1-4 alquila,propóxi-Ci-4 alquila, isopropóxi-C1-4 alquila, butóxi-C1-4 alquila, isobutóxi-C1-4alquila, sec-butóxi-C1-4 alquila ou terc-butóxi-C1-4 alquila, onde C1-4 alquila é,por exemplo, metila, etila, propila ou butila, em particular etoximetila ou 2-metoxietila, ou N-C1-4 alquilcarbamoíla, tal como N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N-propilca"rbamoíla ou N-butilcarbamoíla.

R6 é particularmente de preferência um grupo -CH2-R7 em queR7 é fenila.

A preferência também é dada aos compostos da fórmula geral

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual

R1, R4, R5 e R6 têm o significado tal como indicado para ocomposto da fórmula (I).A preferência particular é dada em cada caso aos compostosda fórmula (Γ) em que pelo menos um, por exemplo, um, dois, três, ou depreferência todos os átomos de carbono assimétricos da cadeia principaltêm a estereoquímica absoluta mostrada na fórmula (I1A) ("S" em cadacaso), onde cada um dos substituintes tem os significados indicados acima eseus sais farmaceuticamente aceitáveis.

<formula>formula see original document page 16</formula>

As preferências acima mencionadas para os substituintesindividuais ou grupos de substituintes também se aplicam da mesmamaneira aos compostos das fórmulas (P) e (I1A).

Os compostos das fórmulas (I), (P) e da fórmula (PA) podem serpreparados de uma maneira análoga ao processo de preparação descrito naliteratura (vide os pedidos de patente WO 2002008172 e WO 2002/002508 ea literatura citada nos mesmos). Outros processos de preparação sãodescritos, por exemplo, nos pedidos de patente EP 678503, EP 702004, WO01/09079, WO 01/09083, WO 02/02487, EP 716007, WO 02/02500, WO02/092828 e em Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870 e naliteratura citada nos mesmos.

Os detalhes das variantes específicos de preparação podemser encontrados nos exemplos.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados naforma opticamente pura. A separação em antípodas pode ocorrer pormétodos conhecidos per se, ou de preferência em um estágio inicial nasíntese de sal com um ácido opticamente ativo tal como, por exemplo, ácido(+)- ou (-)-mandélico e a separação dos sais diastereoméricos pelacristalização fracionária ou de preferência em um estágio bastante tardioatravés da derivatização com um componente auxiliar quiral tal como, porexemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanoíla, e a separação dos produtosdiastereoméricos por meio de cromatografia e/ou cristalização e a clivagemsubseqüente da ligação ao auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros eos derivados podem ser analisados para determinar a configuração absolutada piperidina contida por métodos espectroscópicos convencionais, em quea espectroscopia de raios X nos únicos cristais representa um métodoparticularmente apropriado.

Os compostos da fórmula (I), e da fórmula (I1A)1 e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis têm um efeito inibidor na enzima naturalrenina. Esta última passa dos rins ao sangue e isso causa a clivagem deangiotensinogênio para formar o decapaptídio angiotensina I que é entãoclivado no pulmão, nos rins e em outros órgãos no octapeptídeoangiotensina II. Angiotensina Il eleva a pressão do sangue tanto diretamentepela constrição arterial quanto indiretamente pela liberação do hormônioaldosterona, que retém íons de sódio, das adrenais, o que é associado comum aumento no volume de fluido extracelular. Esse aumento é atribuível aoefeito da própria angiotensina Il ou do heptapeptídeo angiotensina Illformado a partir desta como produto da clivagem. Os inibidores da atividadeenzimática da renina acarretam uma redução na formação de angiotensina Ie, como uma conseqüência disto, a formação de uma quantidade menor deangiotensina II. A concentração reduzida desse hormônio de peptídeo ativoé a causa direta do efeito de redução da pressão do sangue de inibidores derenina.

O efeito de inibidores de renina é, entre outros, detectadoexperimentalmente por meio de testes in vitro onde a redução na formaçãode angiotensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, reninahumana purificada junto com substrato de renina sintética ou natural). Oseguinte teste in vitro de Nussberger et al. (1987) J. CardiovascularPharmacol., Vol. 9, páginas 39 a 44, é empregado, entre outros. Esse testemede a formação de angiotensina I no plasma humano. A quantidade deangiotensina I formada é determinada em um raio-imunoensaiosubseqüente. O efeito dos inibidores na formação de angiotensina I étestado nesse sistema mediante à adição de várias concentrações dessassubstâncias. O valor de IC50 é definido como a concentração do inibidorparticular que reduz a formação de angiotensina I em 50%. Os compostosda presente invenção mostram efeitos inibidores nos sistemas in vitro emconcentrações mínimas de cerca de 10"6 a cerca de 10*10 mols/l.

O composto que tem o exemplo número 1 mostra um valor deIC50 de 2,6 χ 10"9 mol/l.

Os inibidores de renina acarretam uma queda na pressão dosangue em animais carentes de sal. A renina humana difere da renina deoutras espécies. Os inibidores de renina humana são testados ao se usarprimatas (marmosets, CaIIitrix jácchus) porque a renina humana e a reninade primatas são substancialmente homólogas na região enzimaticamenteativa. O seguinte teste in vivo é empregado, entre outros: os compostos deteste são testados em marmosets normotensivos de ambos os sexos comum peso do corpo de cerca de 350 g, os quais são conscientes, nãorestringidos e em suas gaiolas normais. A pressão do sangue e o batimentodo coração são medidos com um cateter na aorta descendente e registradosradiometricamente. A liberação endógena da renina é estimulada aò secombinar uma dieta de baixo teor de sal por uma semana com uma únicainjeção intramuscular de furosemeto (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzóico) (5 mg/kg). Dezesseis horas após a injeção defurosemeto, as substâncias de teste são administradas diretamente naartéria femoral por meio de uma agulha hipodérmica, ou como suspensão ousolução por meio de gavagem no estômago, e o seu efeito sobre a pressãode sangue e o batimento do coração é avaliado. Os compostos da presenteinvenção têm um efeito redutor da pressão do sangue no teste in vivodescrito com doses i.v. de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg e com dosesorais de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg.

O efeito redutor da pressão do sangue dos compostos aquidescritos pode ser testado in vivo ao usar o seguinte protocolo:

As pesquisas ocorrem em ratos transgênicos duplos machoscom 5 a 6 semanas de idade (dTGR), que superexpressam aangiotensinogena humana e a renina humana, e desenvolvemconseqüentemente hipertensão (Bohlender J. et al., J Am Soc Nefrol 2000;11:2056-2061). Essa cepa de rato transgênico duplo foi produzida por meiodo cruzamento de duas cepas transgênicas, uma para a angiotensinogenahumana com o promotor endógeno e uma para a renina humano com opromotor endógeno. Nenhuma cepa transgênica individual era hipertensiva.Os ratos transgênicos duplos, machos e fêmeas, desenvolvem umahipertensão grave (pressão sistólica média, cerca de 200 mm de Hg) emorrem após um número médio de 55 dias se não forem tratados. O fatoque a renina humana pode ser estudada em ratos é uma característicasingular desse modelo. Ratos Sprague-Dawley com idades compatíveisservem como animais de controle não-hipertensivos. Os animais sãodivididos em grupos de tratamento e recebem a substância de teste ou oveículo (controle) para várias durações de tratamento. As doses aplicadaspara a administração oral podem variar de 0,5 a 100 mg/kg do peso docorpo. Durante todo o estudo, os animais recebem a alimentação padrão eágua de torneira ad iibitum. A pressão sistólica e diastólica do sangue, e obatimento cardíaco são medidos telemetricamente por meio de transdutoresimplantados na aorta abdominal, permitindo que os animais se movimentemlivremente e sem restrição.

O efeito dos compostos aqui descritos sobre os danos aos rins(proteinuria) pode ser testado in vivo ao usar o seguinte protocolo:

As pesquisas ocorrem em ratos transgênicos duplos machoscom 4 semanas de idade (dTGR), tal como descrito acima. Os animais sãodivididos em grupos de tratamento e recebem a substância de teste ou oveículo (controle) a cada dia por 7 semanas. As doses aplicadas para aadministração oral podem variar de 0,5 a 100 mg/kg do peso do corpo.Durante todo o estudo, os animais recebem a alimentação padrão e água detorneira ad Iibitum. Os animais são colocados periodicamente em gaiolas demetabolismo a fim de determinar a excreção urinária de 24 horas dealbumina, a diurese, a natriurese, e a osmolalidade da urina. No final doestudo, os animais são sacrificados e os rins e os corações também podemser removidos para determinar o peso e para as pesquisasimunohistológicas (fibrose, infiltração de macrófagos/células T, etc.).

As propriedades farmacocinéticas dos compostos aquidescritos podem ser testadas in vivo ao usar o seguinte protocolo:

As pesquisas ocorrem em ratos machos previamentecateterizados (artéria carótida) (300 g ± 20%) que podem se moverlivremente durante todo o estudo. O composto é administrado intravenosa eoralmente (gavagem) em grupos separados de animais. As doses aplicadaspara a administração oral podem variar de 0,5 a 50 mg/kg do peso do corpo;as doses para a administração intravenosa podem variar de 0,5 a 20 mg/kgdo peso do corpo. As amostras do sangue são coletadas através de umcateter antes da administração do composto e durante o período de 24 horassubseqüente ao usar um dispositivo de amostragem automatizado(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Suécia). Os níveis de plasma docomposto são determinados ao empregar um método analítico de LC-MSvalidado. A análise farmacocinética é feita nas curvas de concentração deplasma-tempo depois de ter sido calculada a média de todas asconcentrações de plasma através dos pontos no tempo para cada rota deadministração. Os parâmetros de farmacocinética típicos a serem calculadosincluem: a concentração máxima (Cmax), o tempo até a concentraçãomáxima (Uax), a área sob a curva de 0 hora ao ponto no tempo da últimaconcentração quantificável (AUCo-t), a área sob a curva do tempo 0 aoinfinito (AUCo-inf), a constante da taxa de eliminação (K), a meia vida terminal(ty2), a biodisponibilidade oral absoluta ou fração absorvida (F), a depuração(CL), e o volume de distribuição durante a fase terminal (Vd).

Os compostos da fórmula (I), e de preferência da fórmula (I1A),e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados comoremédios, por exemplo, na forma de produtos farmacêuticos. Os produtosfarmacêuticos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente,por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos laqueados,comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas de gelatina dura e mole,soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo, na forma desprays nasais, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, outransdermalmente, por exemplo, na forma de pomadas ou emplastros. Noentanto, a administração parenteral também é possível, tal comointramuscular ou intravenosamente, por exemplo, na forma de soluções parainjeção.

Os comprimidos, os comprimidos laqueados, os comprimidosrevestidos com açúcar e as cápsulas de gelatina dura podem ser produzidosatravés do processamento dos compostos da fórmula (I), ou de preferênciada fórmula (I1A), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientesinorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Os excipientes dessestipos que podem ser usados, por exemplo, para comprimidos, comprimidosrevestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura, incluem a lactose, oamido de milho ou os derivados deste, talco , ácido esteárico ou os saisdeste, etc.

Os excipientes apropriados para as cápsulas de gelatina moleincluem, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos elíquidos.

Os excipientes apropriados para a produção de soluções exaropes incluem, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido,glicose, etc.

Os excipientes apropriados para as soluções para injeçãoincluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidosda bile, lecitina, etc.

Os excipientes apropriados para os supositórios incluem, porexemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióissemilíquidos ou líquidos, etc.

Os produtos farmacêuticos também podem compreenderconservantes, solubilizantes, substâncias incrementadoras da viscosidade,estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes,flavorizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes derevestimento ou antioxidantes. Eies também podem compreender outrassubstâncias de valor terapêutico.

A presente invenção também apresenta o uso dos compostosda fórmula (I), ou de preferência da fórmula (I1A), e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis no tratamento ou na prevenção de pressão dosangue elevada, falha cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, falha renal erestenose.

Os compostos da fórmula (I), e de preferência da fórmula (ΙΆ),e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administradosem combinação com urri ou mais agentes que tenham uma atividadecardiovascular, por exemplo, a- e β-bloqueadores, tais como fentolamina,fenóxi benzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol,nadolol, propranolol, timolol, carteoloi, etc.; vasodilatadores, tais còmohidralazina, minoxidil, diazoxide, nitroprusside, flosequinan, etc.;antagonistas de cálcio, tais como amrinone, benciclan, diltiazem, fendiline,flunarizine, nicardipine, nimodipine, perhexiline, verapamil, galopamil,nifedipine, etc.; inibidores de ACE, tais como cilazapril, captopril, enalapril,lisinopril, etc.; ativadores de potássio, tais como pinacidil;antiserotoninérgicos, tal como quetanserina; inibidores da sintetase detromboxano; inibidores de endopeptidase neutros (inibidores de NEP);antagonistas de angiotensina II; e diuréticos, tais como hidroclorotiazida,clorotiazida, acetazolamida, amiloride, bumetanide, benztiazida, ácidoetacrínico, furosemeto, indacrinona, metolazona, espironolactona,triamterene, clortalidona, etc.; simpatolíticos, tais como metildopa, clonidine,guanabenz, reserpina; e outros agentes apropriados para o tratamento depressão do sangue elevada, falha cardíaca ou distúrbios vascularesassociados com o diabetes, ou distúrbios renais tais como falha renal agudaou crônica em seres humanos e nos animais. Tais combinações podem serusadas separadamente ou nos produtos que compreendem uma pluralidadede componentes.

Outras substâncias que podem ser usadas em combinaçãocom os compostos das fórmulas (I) ou (I1A) são os compostos das classes (i)a (ix) na página 1 do pedido de patente WO 02/40007 (e as preferências eos exemplos ali mais detalhados) e as substâncias mencionadas naspáginas 20 e 21 do pedido de patente WO 03/027091.A dosagem pode variar dentro de amplos limites e deve sernaturalmente adaptada às circunstâncias individuais em cada casoindividual. Em geral, uma dose diária apropriada para a administração oraldeve ser de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, e de preferência de cerca de 10mg a cerca de 1 g, por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa adulta (70 kg),dividida de preferência em 1 a 3 doses individuais, que podem ser, porexemplo, de mesmo tamanho, embora o limite superior estipulado tambémpossa ser excedido se isto provar ser indicado, e as crianças recebem emgeral uma dose reduzida apropriada para a sua idade e o peso de seu corpo.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas astemperaturas são indicadas em graus Celsius e as pressões em mbar. Amenos que esteja mencionado de alguma outra maneira, as reaçõesocorrem à temperatura ambiente. A abreviatura "Rf = xx (A)" significa, porexemplo, que o Rf é encontrado no sistema solvente A sendo igual a xx. Arazão das quantidades de solventes uns em relação a outros é indicadasempre em partes por volume. Os nomes químicos para os produtos finais eintermediários foram gerados com base nas fórmulas estruturais químicascom o auxílio do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). Amenos que esteja mencionado de alguma outra maneira, a estereoquímicaabsoluta de todos os quatro átomos assimétricos de C na cadeia principal é"S" em cada caso.

Gradientes da HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 um); coluna: 4 χ125 mm

I 90% de água*/10% de acetonitrila* a 0% de água*/100% deacetonitrila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)

Il 95% de água*/5% de acetonitrila* a 0% de água7100%de acetonitrila* em 40 minutos (0,8 ml/min)* contém 0,1 % de ácido trifluoroacético.

As seguintes abreviaturas são usadas:

Rf a razão entre a distância migrada por uma substância ea distância da frente do solvente do ponto de partida em cromatografia decamada fina

Tr o tempo de retenção de uma substância na HPLC (emminutos)

P. f. o ponto de fusão (temperatura)

Método Geral A: (redução de azida)

Uma solução de 1 mmol de "derivado de azida" em 10 a 20 mlde etanol e etanolamina (1 equivalente) é hidrogenada na presença de 200 a400 mg de Pd/C a 10% (úmido) a 0°C por 1 a 3 horas. A mistura de reação éclarificada por meio de filtração e o catalisador é lavado com etanol. Omaterial filtrado é evaporado. O composto do título é obtido do resíduoatravés de cromatografia de vaporização (SiO2 60F).Método Geral B: (amidacão de Iactona I)

Uma mistura de 1 mmol de "lactona", "amina" (10 a 30equivalentes) e 2-hidroxipiridina (1 equivalente) é agitada a 65°C por 2 a 24horas. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente,evaporada, misturada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1M, e extraída com éter terc-butil metílico (2 vezes). As fases orgânicascombinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódioe evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).Método Geral C: (amidacão de lactona II)

Uma solução de 1,2 mmol de "amina" em 1 - 2 ml de tolueno éadicionada a uma solução de 1,1 mmol de solução de trimetil alumínio (2 Mem heptano) a 78°C. A mistura de reação é aquecida até a temperaturaambiente, agitada por mais 30 a 60 minutos, e então evaporada. Umasolução de 1 mmol de "lactona" em 2 ml de tolueno é adicionada ao resíduo,e a mistura é agitada a 80°C por 2 a 4 horas. A mistura de reação é resfriadaaté a temperatura ambiente e, após uma adição dé 10 ml de HCI1N, agitadapor 30 minutos. A mistura de reação é diluída com salmoura e extraída comtolueno (2 vezes) - as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).Método Geral D: (desililacão)

1,5 mmol de uma solução de fluoreto de tetrabutil amônio (1Mem tetraidrofurano) é adicionado a uma solução de 1 mmol de "éter silílico"em 10 - 15 ml de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente por 2 a 4 horas, despejada em uma solução aquosade bicarbonato de sódio 1 M e extraída com éter terc-butil metílico (2 vezes).

As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduoatravés de cromatografia de vaporização (SiO2 60F).

Método Geral E: (acoplamento de cloro enamina)

1,2 - 1,8 mmol de (1-cloro-2-metilpropenil)dimetilamina (cloroenamina) é adicionado a uma solução de 1 mmol de "ácido" em 10 ml dediclorometano a 0°C. Após 2 a 4 horas, a mistura de reação é evaporada e oresíduo é dissolvido em 6 ml de diclorometano - essa solução é adicionadaem gotas à solução de 1,25 mmol de "amina", e 1,1 mmol de trietilamina em6 ml de diclorometano a 0°C durante o curso de 2 a 10 minutos. A mistura dereação é agitada à temperatura ambiente por 1 a 2 horas, despejada emágua e extraída com éter terc-butil metílico (2 vezes). As fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).

Método Geral F: (abertura/sililacão de lactona)

Uma solução de 1 mmol de "lactona" em 5 ml de dioxano émisturada com 5 ml de água e 1,1 mmol de hidróxido de lítio monoidratado.Após 4 a 6 horas, a mistura de reação é misturada com gelo e uma soluçãoaquosa de ácido cítrico 1M e extraída com éter terc-butil metílico (3 vezes).As fases orgânicas combinadas são lavadas com água fria e salmoura fria,secas com sulfato de sódio e evaporadas à temperatura ambiente. O resíduoé dissolvido sem atraso em 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e então 5 mmolsde terc-butil clorodimetil silano e 8,8 mmols de imidazol são adicionados.Após 10 a 20 horas, a mistura de reação é evaporada - o resíduo émisturado com éter dietílico e água e o pH é ajustado em 4 com umasolução aquosa de ácido cítrico 1M e a fase orgânica é então separada. Afase aquosa é extraída outra vez com éter dietílico (3 vezes) - as fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato desódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 3 ml de tetrahidrofurano, e 3ml de água e 9 ml de ácido acético são adicionados sucessivamente. Após 3a 4 horas, a mistura de reação é despejada em gelo-água e extraída cométer dietílico (2 vezes) - as fases orgânicas combinadas são lavadas comágua e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo é obtido do resíduo através de cromatografia de vaporização (SiO260F).

Método Geral G: (reação de Griqnard)

Uma solução de 1,33 mmol de "brometo de arila" em 2,70 mlde tetraidrofurano é resfriada até 78°C, e 2 mmols de N-metilmorfolina sãoadicionados. 1,33 mmol de uma solução de butillítio (1,6 M em hexano) éentão adicionado a 78°C. A mistura de reação é agitada a -78°C por 5minutos, e 2 mmols de uma solução de brometo de magnésio (0,3 M, recém-preparada a partir de 2 mmols de partes de magnésio e 2 mmols de 1,2-dibromoetano em 6,67 ml de tetraidrofurano a 60°C) são adicionados. Amistura de reação é agitada a -78°C e, após 5 minutos, uma solução de 1mmol de 2-[2-azida-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)etil]-3-metilbutiraldeído [173154-02-4] em 1 ml de tetraidrofurano é adicionada a78°C. A mistura de reação é então agitada a 78°C por 15 minutos e resfriadabruscamente com uma solução aquosa de cloreto de amônio 1 M. Ela éextraída com éter terc-butil metílico (3 vezes). As fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).Método Geral H: (metoxiacetilacão de álcooh

2,6 mmols de piridina, 2,4 mmols de cloreto de metoxiacetila e0,1 mmol de 4-dimetilamino piridina são adicionados sucessivamente a umasolução de 1 mmol de "álcool" em 13,5 ml de tolueno a 0°C. O banho degelo é removido e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente porduas horas. A mistura de reação é despejada em HCI 0,5 M e a faseorgânica é então separada. A fase aquosa é extraída outra vez com éterdietílico (3 vezes) - as fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éobtido do resíduo através de cromatografia de vaporização (SiO2 60F).

Método Geral I: (redução de azida e metoxiacetóxi)

Uma solução de 1 mmol de "derivado de azida e metoxiacetóxi"em 25 ml de etanol e etanolamina (1 mmol) é hidrogenada na presença de600 mg de Pd/C a 10% (seco) à temperatura ambiente por 2 a 5 horas. Amistura de reação é clarificada por meio de filtração e o catalisador é lavadocom etanol. O material filtrado é evaporado. O resíduo é tratado com umasolução de bicarbonato de sódio a 1 M e extraído com éter terc-butil metílico(3 vezes) - as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).

Método Geral J: (proteção Boc de amina)

2 mmols de Ν,Ν-diisopropil etilamina e 2 mmols de dicarbonatode diterc-butila são adicionados sucessivamente a uma solução de 1 mmolde "amina" em 22 ml de diclorometano a 0°C. A mistura de reação éaquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambientedurante toda a noite. A mistura de reação é despejada em água e a faseorgânica é então separada. A fase aquosa é extraída outra vez comdiclorometano (2 vezes) - as fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éobtido do resíduo através de cromatografia de vaporização (SiO2 60F).

Método Geral K: (desprotecão Boc de amina)

50 mmols de ácido trifluoroacético são adicionados a umasolução de 1 mmol de "amina" em 20 ml de diclorometano a 0°C. A misturade reação é agitada a O0C por 1 a 3 horas. A mistura de reação éneutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio a 1M, e a faseaquosa é extraída com éter terc-butil metílico (3 vezes) - as fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).

Método Geral L: (alquilacão de fenol)

Uma solução de 1 mmol de "fenol" em 2 ml dedimetilformamida é misturada com 1,5 mmol de carbonato de potássio e 1,1mmol de 1-cloro-3-metoxipropano. A mistura de reação é agitada a 100°Cpor 11 horas. A mistura de reação é filtrada e evaporada. O resíduo édividido entre acetato de etila e água/salmoura a 9:1. As fases sãoseparadas, a fase aquosa é extraída com acetato de etila (duas vezes) - asfases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfatode sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo através decromatografia de vaporização (SiO2 60F).

<formula>formula see original document page 28</formula>

Exemplo 1

5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-N-(tetraidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida

O composto do título é preparado como um óleo amarelado emanalogia ao método A a partir de 0,36 g de 5-azida-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-N-(tetraidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida. Rf = 0,40 (diclorometano/metanol/amônia conc a. 25%200:20:1). Tr = 3,78 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados tal como segue:

a) 5-Azida-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzin-8-metil-N-(tetraidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida

0,46 g de 5-azida-4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-N-(tetraidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida é reagido em analogia ao método D. O composto do título éobtido como um óleo incolor. Rf = 0,29 (EtOAc/heptano 3:1); Tr = 4,85(gradiente I).

b) 5-Azido-4-(terc^utildimetilsilanilóxi)-2-isoproDil-7-r4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzin-8-metil-N-(tetraidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida

0,40 g de ácido 5-azida-4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metilnonanóico e 0,10 ml de C-(tetraidrofuran-2(R)-il)metilamina são reagidos em analogia ao método Ε. Ocomposto do título bruto é obtido como um óleo amarelo.

c) ácido 5-azida-4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-isopropil-7-f4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzill-8-metilnonanóico

0,933 g de 5-{1-azida-3-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-4-metilpentil}-3-isopropildihidrofuran-2-ona [324763-46-4] é reagido emanalogia ao método F. O composto do título é obtido como um óleoamarelado. Rf = 0,40 (EtOAc/heptano 1:1); Tr = 6,54 (gradiente I).

Os seguintes compostos são preparados de uma maneiraanáloga ao processo descrito no Exemplo 1:

5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-í4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil1-8-metil-N-(tetraidropiran-3(S)-ilmetil)nonamidaX)

O material de partida é preparado tal como segue:a) C-(Tetraidropiran-3S-il)metilamina

Uma solução de 0,9 mmol de tetrahidropiran-3R-carbaldeído[143810-10-0] em 5 ml de etanol é misturada com uma solução de 1,8 mmolde cloridrato de hidroxilamina em 0,5 ml de água e aquecida até o refluxodurante toda a noite. A mistura de reação é concentrada e dividida entreuma solução saturada de carbonato de sódio e éter de dietila. As fases sãoseparadas e a fase aquosa é extraída com éter dietílico (duas vezes). Asfases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas.O resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol e, durante o curso de duas horas,pequenas partes de 12,8 mmols de zinco em pó e 0,8 ml de ácido acéticoglacial são adicionadas alternadamente. A temperatura interna não deveexceder 50°C durante a adição. A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente por 12 horas e filtrada através de Hyflo1 e a torta do filtro é lavadacom etanol frio. A solução é evaporada e o resíduo é dividido entre NaOH 4a M éter dietílico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída cométer dietílico (duas vezes). As fases orgânicas combinadas são secas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado doresíduo com base em sua Rf através de cromatografia de vàporização (S1O260 F).

5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-r4-metóxi-3-(3-metoxiDroDÓxiVbenzil1-8-metil-N-(7-oxabiciclor2.2.1 lhept-2(R.S)-il)nonamidaoxabiciclo[2.2.1 ]heptano-2(R,S)-carboxílico [19800-01-2] e 0,995 mmol detrietilamina em 4 ml de tetraidrofurano é resfriada até 0°C, e 0,796 mmol decloroformato de etila é adicionado. A mistura de reação é agitada a 0°C por 1hora e uma solução de 7,96 mmols de azida sódica em 2 ml de água éadicionada então a 0°C. A solução da reação é agitada a 0°C por 45minutos. Ela é diluída com água e acetato de etila, e a fase orgânica élavada com água (2 vezes), seca com sulfato de sódio e evaporada. Oresíduo é extraído em 2 ml de tolueno e aquecido a 115°C por duas horas. Amistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, misturada comHCI a 4N e agitada vigorosamente à temperatura ambiente por duas horas.

O material de partida é preparado tal como segue:

a) 7-Oxabiciclo[2.2.1]hept-2(R,S)-ilamina

Uma solução de 0,398 mmol de ácido 7-A mistura de reação é evaporada. O composto do título bruto é identificadodo resíduo com base em sua Rf.

O material de partida pode ser alternativamente preparado talcomo segue:

Uma solução de 29,4 mmols de 2(R,S)-nitro-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano [89210-62-8], [58564-86-6] em 60 ml de metanol e147 mmols de formato de amônio é misturada com 235 mmols de Pd/G a10% e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Ela é filtrada através deHyflo e o material filtrado é evaporado. O resíduo é misturado com água eéter dietílico, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com éterdietílico (3 vezes). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água esalmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éidentificado do resíduo com base na Rf através de cromatografia devaporização (SiO2 60F).

45-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-benzil1-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclor3.1.01hex-1-ilmetil)nonamida

a) C-((Z)-3-Oxabiciclor3.1 .Q]hex-1-il)metilamina

Uma solução de 2,62 mmols de 1-azidometil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano) em 150 ml de metanol é hidrogenada na presençade 0,03 mmol de Pd/C a 10% (úmido) até que a conversão esteja completa.A mistura de reação é clarificada por meio de filtração e o catalisador élavado com etanol. O material filtrado é evaporado. O composto do títulobruto é identificado do resíduo com base em sua Rf.

b) 1 -Azidometil-((Z)-3-oxabiciclor3.1 .Olhexano)

Uma solução de 5 mmols de metanossulfonato de (Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetila e 55 mmols de azida sódica em 50 ml desulfóxido de dimetila é agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Emseguida, ela é diluída com água e éter terc-butil metílico e lavada comsalmoura. A fase aquosa é extraída com éter terc-butil metílico (2 vezes). Asfases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas.O composto do título é identificado do resíduo com base na sua Rf.

c) metanossulfonato de (Z)-3-oxabiciclor3.1.01hex-1-ilmetila

50 mmols detrietilamina e 20 mmols de cloreto demetanosulfonila são adicionados sucessivamente a uma solução de 10mmols de ((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol ém 100 ml dediclorometano a 0°C.A mistura é agitada a 0°C por uma hora, diluída comdiclorometano e lavada com HCI a Μ. A fase orgânica é seca com sulfato desódio e evaporada. O composto do título bruto é identificado do resíduo combase na sua Rf.

d) ((Z)-3-Oxabicicloí3.1 .Olhex-1-inmetanol

0,42 mmol de terc-butildimetil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetóxi)silano é reagido em analogia ao método D. O composto do título éidentificado com base na sua Rf.

e) terc-butildimetil-((Z)-3-oxabiciclof3.1 .Qlhex-1 -ilmetóxOsilano

5,07 mmols de dietil zinco e 10,02 mmols de cloroiodometanosão adicionados sucessivamente em gotas a uma solução de 2,52 mmols deterc-butil(2,5-diidrofuran-3-ilmetóxi)dimetilsilano [144186-63-0] em 12,5 ml dedicloroetano a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C por 20 minutos eentão resfriada cautelosamente com uma solução saturada de cloreto deamônio a 0°C. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente e agitadavigorosamente por 10 minutos. Ela é extraída com éter terc-butil metílico (3vezes), e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura,secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éidentificado do resíduo com base na sua Rf através de cromatografia devaporização (SiO2 60F).

Claims

1. <claim missing from original document>ou os sais farmaceuticamente úteis do mesmo; na qualR1 é heterociclila saturada ou heterociclil-C1-4-alquila, onde emcada caso o heterociclo é um oxigênio-heterociclo que tem 1 ou 2 átomos deoxigênio, é ligado através de um átomo de C e é não substituído ousubstituído uma ou mais vezes por Ci-6 alcanoíla, C2.6 alquenila, C2-6alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci.6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-ealcoxicarbonilamino, Ci-6 alquila, C0-6 alquilcarbonilamino, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6 alquilenodióxi, opcionalmente amino N-mono ou N1N-di-Ci-6 alquilãdo, arila, N-mono ou N,N-di-Ci-6 carbamoíla opcionalmentealquilada, carbóxi, ciano opcionalmente esterificado, C3-8 cicloalcóxi, C3.8cicloalquil-Co-6 alquila, halogênio, halo-Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila,heteroarila, heterociclila insaturada, parcialmente saturada ou saturada,hidróxi, nitro ou oxo;R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Ci-6alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, ou os dois radicais em conjunto como átomo de carbono ao qual são ligados são C3.8 cicloalquila;R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Ci-6alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, ou os dois radicais em conjunto como átomo de carbono ao qual são ligados são C3-S cicloalquila;R6 é um grupo -CH2-R7, -CH2-CO-R7, -CH2-CH2-R7, -CH2-NR8-CO-R7, -CH2-CO-NR8-CH2-R7, -CH2-CH2-NR8-R7, -CH2-CO-NR8-R7 ou -CO-NR8-CH2-R7;R7 é um radical cíclico opcionalmente substituído;R8 é hidrogênio, Ci-6 alquila ou Ci-6 alcanoíla;para produzir um medicamento para a prevenção, para retardar aprogressão ou para o tratamento de pressão do sangue elevada, falhacardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, falha renal ou restenose.

2. Método para a prevenção, para retardar a progressão oupara o tratamento de pressão de sangue elevada, falha cardíaca, glaucoma,infarto do miocárdio, falha renal ou restenose, onde a quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou os saisfarmaceuticamente úteis do mesmo como definido na reivindicação 1.

3. Composto da fórmulaou um sal do mesmo, e em especial um sal farmaceuticamente útil domesmo; na qualR1 é heterociclila saturada ou heterociclil-C1 -4-alquila, onde emcada caso o heterociclo é um oxigênio-heterocicio que tem 1 ou 2 átomos deoxigênio, é ligado através de um átomo de C e é não substituído ousubstituído uma ou mais vezes por Ci-6 alcanoíla, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C-i-ealcoxicarbonilamino, Ci-6 alquila, C0-6 alquilcarbonilamino, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6 alquilenodióxi,-opcionalmente amino N-mono ou N1N-di-Ci-e alquilado, arila, N-mono ou N,N-di-Ci-6 carbamoíla opcionalmentealquilada, carbóxi, ciano opcionalmente esterificado, C3-8 cicloalcóxi, C3-8cicloalquil-Co-6 alquila, halogênio, halo-Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila,heteroarila, heterociclila insaturada, parcialmente saturada ou saturada,hidróxi, nitro ou oxo;R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Ci.6alquila, C2-6 alquenila ou C2.6 alquinila, ou os dois radicais em conjunto como átomo de carbono ao qual são ligados são C3-8 cicloalquila;R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila, ou os dois radicais em conjunto como átomo de carbono ao qual são ligados são C3-8 cicloalquila;R6 é um grupo -CH2-R7, -CH2-CO-R7, -CH2-CH2-R7, -CH2-NR8-CO-R7, -CH2-CO-NR8-CH2-R7, -CH2-CH2-NR8-R7, -CH2-CO-NR8-R7 ou -CO-NR8-CH2-R7;R7 é um radical cíclico opcionalmente substituído; eR8 é hidrogênio, Ci-6 alquila ou Ci-6 alcanoíla.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 éum oxigênio-heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, tetraidrofuranilaopcionalmente substituída, tetraidrofuranilmetila opcionalmente substituída,tetraidropiranila opcionalmente substituída ou tetraidropiranilmetilaopcionalmente substituída.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 éuma dioxanil-, [1,4]dioxepanil-, dioxolanil-, oxepanil-, tetraidropiranil-,tetraidrofuranil-, 2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptanil-, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanil-,-2-oxabiciclo[4.1.0]heptanil-, 3-oxabiciclo[4.1.0]heptanil-, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil-, 2 oxabiciclo[3.1.0]hexanil-, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanil-, 1-oxaespiro[2.5]octanil-, 6-oxaespiro[2.5]octanil- ou-3-oxabiciclo[3.3.1]nonanil-C0-4 alquila opcionalmente substituída.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, da fórmulageral<formula>formula see original document page 35</formula>ou um sal do mesmo, e em especial um sal farmaceuticamente útil domesmo; na qualR1, R4, R5 e R6 têm o significado tal como indicado para ocomposto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 3.

7. Produto farmacêutico, compreendendo um composto dafórmula geral (I) ou um sal do mesmo, em especial um salfarmaceuticamente útil do mesmo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 6, e excipientes convencionais.

8. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de umkit composto por componentes individuais, consistindo em a) um compostoda fórmula geral (I) ou um sal do mesmo, e em especial um salfarmaceuticamente útil do mesmo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 6, e b) em pelo menos uma forma farmacêutica cujoingrediente ativo tem um efeito cardiovascular .