TW200901959A - Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications - Google Patents

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200901959 九、發明說明： 【相關申請案之交互參照】 本專利申請案主張2007年3月9曰申請之美國臨時申 請案第60/905,935號的權益。將該申請案的說明書全部以 引用方式納入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對包括甲福明R-(+)硫辛酸鹽[MR-(+)LA] 與抗高企脂劑或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物 和如藥衍生物的方法、醫藥組成物和套組。本發明更關於 使用那些醫藥組成物來治療第2型糖尿病高血糖症及糖尿 病併發症的方法。 【先前技術】 發明背景 代謝徵候群與糖尿病複雜地交織在 世界性的。 該徵候群的臨床表現視患者而定，

糖尿病心肌病變和白 了甲福明石右立 一起，其已經變成 且在患有糖 )之患者中的共同_病態包括高血壓和高 病態的長期後果包括糖尿病腎病變、 R-(+)硫辛 春症的新穎治療。因此在技 7糖尿病和糖尿病併發症之 血脂劑之組合治療存有需 5 200901959 求。 【發明内容】 發明概述 鹽和抗 灰脂惡 ▲ -方面’本揭示内容提供甲福日月r_(+)硫辛酸 尚血脂劑的板合，以治療糖尿病患者中糖尿病和高 化之糖尿病併發症。 —方面’本揭示内容提供包括MR-⑴LA與抗高血脂 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生 :勿：：法、醫樂組成物和套組。本揭示内容更提供使用這 類醫藥組成物來治療糖尿病併發症（如糖尿病神經病變、糖 尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、心肌梗塞、白内障和糖 尿病心肌病變）的方法。 在某些具體實例中，抗高血脂劑可包括HMG-CoA還 原酶抑制劑（他汀類㈤如旧)）、纖維酸（fibric acid)衍生物、 CETP抑制劑、膽汁酸螯合劑和結合潮紅抑制劑之菸酸（菸 驗酸）。 當在本文中使用，，HMG-CoA還原酶抑制劑，，一詞時，意 指競爭性地阻斷酵素3_羥基_3-甲基-戊二醯基-辅酶A (HMG-CoA)還原酶的化合物。藉著競爭性地阻斷該酵素， HMG-CoA還原酶抑制劑干擾了膽固醇形成（酵素催化 HMG-CoA轉變為曱經戊酸鹽）。結果，其等減少總膽固醇、 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白（apolip0protein) B (LDL-C的膜運送複合體）、極低密度脂蛋白（VLDL)和血蒙 200901959 三酸甘油酯。關於對HMG-CoA抑制劑的回顧，參見例如

Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1:189 (2004)，及其中引用的參考文獻。 當在本文中使用”纖維酸衍生物，，一詞時，意指涉及在 肝臟中過氧化物酶體增殖子經活化受體_ a (ppAR_)丨受體 之活化，以及刺激脂蛋白脂肪酶及/或肝臟脂肪酶活性，結 果$致提同月曰蛋白的分解代謝的化合物。關於對纖維酸衍 生物的回顧，參見例如 Br J Diabetes Vase Dis 3:204(2003)， 及其中引用的參考文獻。 當在本文中使用，，膽汁酸螯合劑，，一詞時，意指聚合的 化合物。膽汁酸螯合劑之作用為陰離子交換樹脂，其在小 腸的管腔中與膽汁酸結合；膽汁酸螯合劑能夠打斷膽汁酸 的腸肝循環。這導致增加來自膽固醇之膽汁酸的肝臟合 成，因為膽汁酸壓抑微粒體羥化酶，其催化膽固醇轉變為 膽汁酸中的速率決定步驟。因為這耗盡膽固醇的肝臟池， 故增加了在肝臟中LDL受體的活性。這刺激從血漿中移出 LDL，結果降低LDL膽固醇的濃度。關於對膽汁酸螯合劑 的回顧，參見例如Pr〇g· p〇lym Sci. 24:485(1999)，及其中 引用的參考文獻。 當在本文中使用”CETP抑制劑，，一詞時，意指在與三 酸甘油酯交換時，催化將膽固醇酯從hdl運送至含有載: 蛋白B之脂蛋白並藉此在脂蛋白代謝中扮演重要角色的化 合物。關於對CETP抑制劑的回顧，參見例如Curr. 〇_. Pharmac〇l· 6:162(2〇〇6)，及其中引用的參考文獻。 . 200901959 當在本文中使用，，膽固醇吸收抑制劑，,_詞時，音、指抑 =從小腸吸收膽汁和飲食的膽_，但不影響脂溶性維生 素、二酸甘油醋或膽汁酸吸收的化合物。關於對膦固醇吸

Metab> Cardi〇yasc 13:42(2004)，及其中引用的參考文獻。 t #在本文中使用，，終酸，，一詞時，意指具有藉著降低在 月曰肪組織巾cAMP纟平之濃度’並調節由肝臟合成三酸甘 油酯和分泌VLDL顆粒，調節在脂肪組織中之三酸甘油酯 脂肪分解能力的化合物。關於對菸酸的回顧，參見例如夂 Nutr. Biochem., 14:298(2〇〇3)，及其中引用的參考文獻厂

Lipid Res. 22:24(1981)、Metabolism, 34:642(1985)，及其 中引用的參考文獻。

當在本文中使用，，潮紅，，一詞時，意指起因於皮膚血管 之血ί擴張，結果增加了血液流動的徵候，主要是在臉、 颈和胸部。咸認為於鹼酸-潮紅是經由前列腺素前列環素介 導的。組織胺亦可能在菸鹼酸-潮紅中扮演一角色。潮紅是 在攝取大劑量菸酸之後首先觀察到的不利反應，且是最麻 煩的一種。潮紅的症狀包括火熱、刺痛和搔癢的感覺。關 於對菸酸潮紅的回顧’參見例如PDR health，Thomson PDR

Electronic Library,第 60 版（2006)。 在本揭示内容之組成物和方法的實施中，可分別使用 任何HMG Co-A還原酶抑制劑（或）任何纖維酸衍生物（或） 任何CETP抑制劑（或）任何膽汁酸螯合劑（或）菸酸，或以帶 有任何潮紅抑制劑之醫藥上可接受的組合使用。 200901959 -方面’本揭示内容提供包括mr_(+)la與抗高血脂 劑或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生 物的醫藥組成物。 -方面，本揭示内容提供包括mr-㈩la肖抗高血脂 劑或其醫藥上可接受之鹽'水合物、溶劑合物和前藥衍生 物的單位劑量調配物。 面本揭示内今提供治療哺乳動物中糖尿病併發 症的方法，包括對該哺乳動物投與如在後文中陳述的醫藥 組成物。纟某些具體實例中’可藉著本揭示内容之方法治 療的這類糖尿病併發症’像是例如糖尿病神經病變、糖尿 病腎病變、糖尿病心肌病變 視網膜病變。 ，梗塞、白内障和糖尿病 方面纟揭不内谷提供治療哺乳動物中糖尿病併發 症的方法’包括對該哺乳動物投與mR-(+)la與抗高血月匕 劑或其醫藥上可接受之豳、皮人 、 9 物。 n水合物、溶劑合物和前藥衍生 方面’本揭不内容提供治療哺乳動物中帛2型糖尿 ㈣方法’包括對該哺乳動物投與Mr_(+)la = 物。 H水合物、溶劑合物和前藥衍生 pH本揭示内容提供其中分開投與MR-(+)LA应 抗咼血脂劑或其醫藥上可接受之趟、 - 前藥衍生物的方法。 …“物、溶劑合物和 一方面，本揭示内容提供其中以單-劑型，例如旋劑、 9 200901959 膠囊或膠囊錠投與MR_(+)LA與抗高企脂劑或其醫藥上可 接受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物的方法。 一方面，本揭示内容提供包括下列的套組： a) 包括MR-(+)LA的第一單位劑型， b) 包括抗咼血脂劑或其醫藥上可接受之鹽、水人物 溶劑合物和前藥衍生物的第二單位劑型；以及 c) 容器。 在某些如本文揭示之具體實例中，抗高血脂劑為選自 下列種類之抗高企脂劑的化合物：HMG_c〇A還原酶抑制 劑（他汀類）、纖維酸衍生物、CETP抑制劑、膽汁酸螯合劑 和於目文，分別或以帶有任何潮紅抑制劑之醫藥上可接受的 組合。 在某些具體實例中，HMG-CoA還原酶抑制劑包括， 但不限於：阿托伐他汀（at〇rvastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、普伐他汀加讓伽⑷、洛伐他= (lovastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、瑞素伐他汀 (rosuvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、美伐他汀 (mevastatin)、利伐他汀（rivastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、尼伐他汀（nisvastatin)、依伐他汀 (itavastatin) ^菲洛他汀（vel〇statin)、氟吲哚他汀 (fluindostatin)、迪代佐康白丁（didydr〇c〇mpactin)、康白丁 (compactin)、格奋伐他汀（gienvastatin)、達伐他汀 (dalvastatin)、卡爾伐他汀（carvastaun)、克伐他；丁 (crilvastatin)、柏伐他汀（bervastatin)，或其醫藥上可接受 200901959 之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物。在本揭示内容的 某些具體實例中’ HMG-CoA還原酶抑制劑包括阿托伐他 ·;丁、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞素伐 他汀和西立伐他汀，或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶 劑合物和前藥衍生物。 在某些具體貫例中’纖維酸衍生物包括，但不限於： 氣貝丁酯（clofibrate)、吉非貝齊（gemfibr〇zil)、非諾貝特 (fenofibrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、苯扎貝特 (bezafibrate)、节氯貝特（beclobrate)、依托貝特（et0fibrate)、 吉非貝齊、克利貝特（clinofibrate)、比尼貝特（binifibrate)、 尼可貝特（nicofibrate)、吡貝特（pirifibrate)、氯菸貝特 (ronifibrate)、雙貝特（simfibrate)、氯貝茶鹼（theofibrate)， 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 在本揭示内容的某些具體實例中，纖維酸衍生物包括氣貝 丁醋、吉非貝齊、非諾貝特，或其醫藥上可接受之鹽、水 合物、溶劑合物和前藥衍生物。 在某些具體實例中’膽汁酸螯合劑包括，但不限於： 消膽胺（cholestyramine)、考來替潑（colestipol)、考來維崙 (colesevalam)、苯并嗟呼（benzothiepine)化合物、聚德克斯 德（polydexide)、基於聚醚的膽汁酸螯合劑、基於聚（二晞 丙基胺）的膽汁酸螯合劑、基於聚_[{曱基_(3_三曱銨丙基） 亞胺基}亞丙基二氯化物]的膽汁酸螯合劑、含有作為膽汁 酸螯合劑之呱鹽基團的聚合物、含有作為膽汁酸螯合劑之 螺二環銨部分的聚合物、與一或多個聚胺（凱諾得（knedels)) 200901959 ,聯的聚苯乙烯I聚⑺稀酸）(ps_b_paa)，或其醫藥上可接 受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 在某些具體貫例中，CETP抑制劑包括，但不限於： 托塞曲匹（torcetrapib)，或其醫藥上可接受之鹽、水合物、 溶劑合物和前藥衍生物。 在某些具體實例中，膽固醇吸收抑制劑包括，但不限 於：依折麥布（ezetimibe)(澤泰（Zetia))，或其醫藥上可接受 之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 菸酸，3-吡啶羧酸或菸鹼酸或菸酸之衍生物或菸酸本 身以外在體内代謝成菸酸及其混合物，因此產生與本文描 述的相同效果的化合物。菸酸衍生物和其他化合物特別包 括’但不限於下列的：菸醇酒石酸酯、D_山梨醇六菸酸酯、 於酸銘、菸酸戊四醇酯（niceritr〇1)、生育酚菸酸g旨、 6-OH-於酸、於里亞酸（nicotinaria acid)、终醯胺_N_氧化物、 6-OH-菸醯胺、NAD、N-甲基-2-吡啶-8-甲醯胺、N-甲基-4-吼啶酮-5-甲醯胺、布瑞迪里（bradilian)、山梨菸酯、菸酸 肌醇醋（hexanicite)、羅尼醇（ronitol)和醋類，像曱基、乙 基、丙基或丁基酯。 在某些具體實例中，潮紅抑制劑包括但不限於：MK-〇524，以及經取代之四氫咔唾和環戊烧吲哚衍生物，其包 括（UR)-6-氟-8-(曱基-磺醯基）-9-{(lS)-l-[4-(三氟曱基）苯 基]乙基}-2,3A，9-四氫-1H-咔唑-1-基）乙酸；[(ir)_9-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基）乙基]_6_氟-8-(曱基-磺醯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；{(lR)-6-氟-8-(曱基-磺醯基）-9-[(lS)-卜 12 200901959 苯乙基]-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑- l-基}乙酸；[(1R)_6_氟_9_ [(1 S)-1-(4-氟苯基）乙基]-8-(甲基-磺醯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(lR)-9-[(lS)-l-(4-氣-3-氟笨基）乙基]_6_ 亂-8-(曱基-績醯基）-2,3,4,9-四氫- ΙΗ-寸唾基]乙酸； [(lR)-9-[(lS)-l-(3-氣苯基）乙基]-6- I - 8-(甲基-確龜基）_ 2,3,4,9-四氫-1仏咔唑-1-基]乙酸；[(111)-9-[(18)-1-(4-氣-2-氟苯基）乙基]-6-氟- 8-(甲基-績醯基）-2,3,4,9 -四氫- iH-n卡嗤_ 1-基]乙酸；[(lR)-9-[(lS)-l-(4-溴苯基）乙基]_6_氟_8_(甲基_ 石黃醯基）-2,3,4,9-四氫-11'1-叶'1坐-1-基]乙酸；[(1尺)_9_[(18)_1_ (4-氰笨基）乙基]-6 -氣-8-(甲基-績醯基）_2,3,4,9 -四氫-1H-味 唑-1-基]乙酸；（（lR)-6-氟-8-(曱基-磺醯基）_9_{(18)-1_[4-(甲 基-石κ酿基）本基]乙基}-2,3,4,9-四氯-11^-1〇卡唾_1_基）乙酸及/ 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 在某些具體實例中’本揭示内容提供本揭示内容化合 物之醫藥上可接受的鹽類在本揭示内容之組成物和方法中 的用途。在某些具體實例中，本揭示内容考慮的鹽類包括 烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些具體實例中， 本揭示内容考慮的鹽類包括L_精胺酸、苄胺、苄星、甜菜 鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、乙二胺、2_(二乙 胺基）乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_甲基葡糖胺、海巴胺 (hydrabamine)、1H_咪唑、氫氧化鋰、L_離胺酸、氫氧化 鎂、4-(2-羥乙基）嗎啉、六氫吡拼、氳氧化鉀、羥乙 基）吡咯烷、氫氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基胺基甲烷和氫 氧化鋅鹽類。纟某些具體實例中，本揭示内容考慮的鹽類 13 200901959 包括Na、Ca、Κ、Mg、Zn或其他金屬鹽類。 一方面，本揭示内容提供包括曱福明R_( + )硫辛酸鹽 [MR-( + )LA]和HMG-CoA還原酶抑制劑（例如阿托伐他汀、 辛伐他丨丁、普伐他汁、洛伐他、;丁、氣伐他江、瑞素伐他汀、 西立伐他汀、美伐他汀、利伐他〉、丁、匹伐他彡丁、尼伐他；丁 ' 依伐他汀、菲洛他汀、氟吲哚他汀、迪代佐康白丁、康白 丁、格奋伐他汀、達伐他汀、卡爾伐他';τ、克伐他[柏 伐他汀）或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥 衍生物的醫藥組成物。 、在某些具體實例中，肖HMG_c〇A還原酶抑制劑為阿 托伐他丁或其醫藥上可接受之鹽。 在某些具體實例中’醫藥上可接受之鹽係選自由L·精 月欠酸、卡胺、节星、甜菜驗、氫氧化約、膽驗、丹醇、二 乙酉予胺、乙一胺、2-(二乙胺基）乙醇、乙醇胺、乙二胺、n 甲基葡糖胺、海巴胺、1H十坐、氫氧化鐘、1離胺酸、 ^化鎂、4_(2_經乙基）嗎琳、六氫，、氫氧化钟、吵 =基）料貌、氫氧化鈉、三乙醇胺、三經甲基胺基甲烧、 Μ化鋅' H鉀、鎮和辞所組成之群组。 托伐=具”例+’該HMG-C°A還原酶抑制劑為阿 j某些具體實例巾’甲福明R_⑴硫辛 ，以範圍從毫克到i克；2_5毫克到 克到500毫兄，2.5¾ 克…毫么’ 5 =到⑽毫^2.5毫克到扇毫 鼋克；2.5 Φ克到100毫克；2 5毫克 14 200901959 到50毫克；2.5毫弟> 士 上± ， 克到25 φ克；2·5毫克到％ - 士 IT毫克和2·5亳克到5毫克的量存在 Μ ⑽毫克些:Γ”/，阿托編丁以範圍從^毫克到 .5笔克到200毫克；2.5奎古；^ 2-5毫克到1〇〇臺 150毫克； > ± 鼋克；2.5毫克到80毫克；2 耄克；2.5毫岁刭“ * 笔兄，2.5毫克到60 毫克；2_5毫克到20毫券 克到10毫岁；2 s龙+ 笔克，和2.5毫 ,·毛克到5〇毫克丨2.5毫克至,丨9<;;^ + 毫克到20毫克·…士 毛見到25毫克；2.5 量存在。 ·毫克到1〇毫克和2·5毫克到5毫克的 在某些具體貫例中，將ΐ玄鑿蘂細占札 T 樂組成物調配成趁劑。 在某些具體實例中，以每日方案（例如每天…欠 人或每天三次等等）投與該組成物。 破某t體實例中，藉著選自由口服、皮下、經皮、 2膜、離子電滲、靜脈内、鞘内、頰部、舌下、 直腸投藥所組成之群紐的投藥模式投與該醫藥組成二 他、、丁=^具體實例中，HMG-C0A還原酶抑制劑是辛伐 上可接受之鹽。在某些具體實例中，贿G-coA 還原鉍抑制劑是辛伐他汀。 在某些具體實例巾，甲福明R_(+)硫辛酸鹽隊（+)LA] 以範圍從2·5毫克到1克；2.5毫克到750毫克；2 5毫 ^ _ €克U毫克到250毫克；或2·5毫克到2〇〇毫 = ’2·5毫克至4 150毫克；25毫克到1〇〇毫克；Μ毫克 ^ 5〇毫克；2·5毫克到25毫克；2.5毫克到20毫克；2 5 笔克到1〇毫克和2.5毫克到5毫克的量存在。 15 200901959 在某些具體實例中，辛伐他 ^ , ^ . 軛圍從2.5毫克到25〇 耄克，或2.5宅克到2〇〇毫克；2 5 毫克到100毫克；2.5毫克到8〇毫克/ 150毫克；2·5 2.5毫克到40毫券κ & ± 兄，2.5毫克到60毫克； 笔見引刊毫充，2.5毫克到20毫古. 臺古.，ς a * 5丨 兄’和2.5毫克到1〇 笔克，2·5毫克到5〇毫克；25毫 到20烏古· 9 s± 兄至J &毫克；2.5毫克 至! 20宅克’ 2.5毫克到1〇毫克和2 在。 宅克到5¾克的直存 在某些具體實例中，將該醫藥 ^ X物調配成錠劑。 I二 例中’以每曰方案(例如每天一次、每天 -人或每天二次等等）投與該組成物。 在某些具體實例中’藉著選自 έ<« *1 n« 服、皮下、經皮、 -黏膜、離子電滲、靜脈内、勒内 ^ m 的投藥模式投與該醫藥組成物。 [峨^Μ提供包括甲福明R-⑴硫辛酸鹽 上可接受之鹽、水合物、”二⑴如依折麥布)或其醫藥 成物。 /奋劑口物和前藥衍生物的醫藥組 在某些具體實例中， 係以範圍從2.5毫克到"-()硫辛酸鹽㈩LA] 克到500毫•.克；2·5毫克到750毫克；2_5毫 克，·2.5毫克至>i 150毫克.25蒼^或2.5爱克到2〇0毫 到50毫克.2 ς 2_5 @㈣⑽毫克；2.5毫克 宅見’ 2·5毫克到25毫弟. 毫克到10毫克和25 ^宅克’ 2.5宅克到20毫克；2.5 …克和2.5宅克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中，依折麥布以範圍從25毫克到 100 16 200901959 t克；2.5毫克到80亳* . 毛兄，2.5毫克到60毫克；2 5毫克 到40毫克；2_5毫克到2〇走A *兄 毛克，和2·5毫克到1〇毫克·25 毫克到50毫克；2.5毫克 … 25耄克；2_5毫克到2〇毫克； 2.5毫克到1〇毫克和2 5 U毛兄 .5宅克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中 將4醫樂組成物調配成錠劑。 在某些具體實例中，以备〇 一& 母曰方案（例如每天一次、每天 兩次或每天三次等等）投與該組成物。 在某些具體實例中，葬英、壁ώ山 — 精者選自由口服、皮下、經皮、 經黏膜、離子電滲、靜腑由 ^ ’ 靜脈内、鞘内、頰部、舌下、鼻内和 直腸投藥所組成之群纽的讲越 的才又未松式投與該醫藥組成物。 -方面’本揭示内容提供單位劑量調配物，其包括： (i) 甲福明R-(+)硫辛酸鹽丨和 (ii) HMG-CoA還原酿女卩生,,兔, 、 疋尽姆抑制劑（例如阿托伐他汀、辛伐他 丁、普伐他、;丁、洛夜侦、、 # 、 伐他'丁、虱伐他汀、瑞素伐他汀、西立 伐他丁、美伐他'汀、利伐他、;丁、匹伐他汀、尼伐他汀、依 伐他·;丁、菲洛他、氟Μ他、迪代佐康白丁、康白丁、 格备伐他、;了、達伐他、;了、卡爾伐他汀、克伐他汀、柏伐他 〉丁）或其醫樂上可接香夕越 .. 关又之I、水合物、溶劑合物和前藥衍生 物。 在某二八體只例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑為阿 托伐他汀或其醫藥上可接受之鹽。 ，

在某些具體實例中’醫藥上可接受之鹽係選自由]_精 胺酸、苄胺、苄星、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二 乙醇胺、乙二胺、2·(二乙胺基）乙醇、乙醇胺、乙二胺、N 17 200901959 :基葡糖胺 '海巴胺、1Η♦坐、氫氧化链、L-離胺酸、 於匕鎂4-(2-羥乙基）嗎啉、六氫吡啡、氫氧化鉀、卜 經乙基）。比叹@ ^ ^ 扣 疋、虱氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基胺基曱烷、 氣氧化辞、麵力 納鈣、鉀、鎂和鋅所組成之群組。 托伐具體實例中’該HMG_C°A還原酶抑制劑為阿 =些具體實例中’甲福明R•⑴硫辛酸鹽[

圍從Μ毫克到U;2.5€克到 J 克到5〇〇毫券.9 <立± 毛見，2.5笔 克；2 5 ^克’2·5毫克到250毫克；或2.5毫克到2〇〇毫 毛克到15〇毫克；2.5毫克到100毫克.2 5臺吞 到5〇毫券· 〇 e宅見，2.5毫克 毫h , ^克到25毫克；2.5毫克到20毫克；25 宅克到10毫券釦〇 <古+ 毛兄， 克矛2.5笔克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中 250 ¢, _ J中阿托伐他'汀以範圍從2·5毫克到 毛見，或2.5毫克到2〇〇毫克 2.5毫克物毫克;2.5毫丄。:克"5〇毫克； 毫克；2·5毫克到40毫克. 笔克’ 2·5毫克到6〇 克到1〇毫克，2.5毫克到20毫克；和2.5毫 兄，2.5耄克到5〇毫券.9<:金士 , 毫克到20毫克…“ 克’ 2·5毫克到25毫克；2.5 量存在。 到1〇毫克和2·5毫克到5毫克的 在某些具體實例中，Hmg - 他汀或其醫藥上可接受之I ㉟原酶抑制劑是辛伐

還原酶抑制劑是辛伐他汀： 具體實例中’HMG-C0A 在某些具體實例中，甲 係以範圍從2 5赛古-(+)硫辛酸鹽[MR-(+)LA] .笔兄到1夯；2 ς古+ 笔克到750毫克；2.5毫 18 200901959 克到500毫克；2.5毫克到250毫克；或 克；2.5毫克到150毫身 ° 2.5毫克到200毫 2.5宅克到100哀土 :50毫克；2.5毫克到25毫克 ：克；2.5毫克 ^克到1〇毫克和2·5毫克到5毫克的量^2〇亳克；2·5 在某些具體實例中，去成灿·、 在。 喜* 辛伐他/丁以範圍從2 ς - + 宅克；或2.5毫克到2〇〇毫克；2 5 ‘攸2·5耄克到250 毫克到⑽毫克；2.5毫克到8〇毫克150毫克，.2.5 U毫克到40毫克；25毫克到⑼毫克克到60毫克； 鼋克；2.5毫克到5〇吝古 ’和2.5毫克到10 耄克；2·5毫克到25龙古 到2〇臺券· ？ ς龙*… 宅克；2.5亳妾 ⑨克，2.5¾克到1〇毫克和2 宅克 在。 兄到5耄克的量存 在某些具體實例中，藉著選自由 鉍黏膜、離子電洚、# Λ .. 、皮下、經皮、 丁电苓靜脈内、鞘内、類邱 直腸投筚所έ曰杰少承、，Λ , ° 、舌下、鼻内和 又枭所、、且成之群組的投藥模式 Α甘《!· = 、°茨商樂組成物。 某二/、體實例中，該組成物為錠劑。 二面’本揭示内容提供單位劑量調配物，包括： (1)甲福明R_( + )硫辛酸鹽；和 (ii)膽固醇吸收抑制劑（例如依 受之臨、7k人& 麥布）或其醫藥上可接 ^ 水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 在某些具體實例中，甲福明尺 係以範DP 1 ()硫辛酸鹽[MR-(+)LA] Λ靶圍攸2.5毫克到1克；2.5毫吉 克到500哀古 *克到750毫克；2.5毫 j 毛克；2 5毫克到25〇毫 克；2 s古± 宅見，或2.5毫克到200毫 二）笔克到150毫克；2.5毫克剎1ΛΛ t 士 到5〇喜古 兄以丨〇〇毫克；2_5毫克 耄克；2.5毫克到25毫克；2 5赛 3愛克到20毫克；2.5 19 200901959 毫克到㈣克和2.5毫克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中’依折麥 毫克；2.5毫克到S0亳克.9 乾圍從2·5毫克到100 到4〇毫克;2_5毫克到二5毫克到6〇毫克；毫克 毫克到5。毫克；2·5毫克到25毫克；25Ϊ , 2.5 2·5毫克到1〇毫克和2 5 宅克到20耄克； 2.5笔克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中，藉著選自由口 經黏膜、離子電滲、靜 皮下！皮、 貯脈内、鞘内、頰部、 直腸投藥所組成之群組的投筚 ν内和 ^ ^ L A 一 又柰楔式投與該醫藥組成物。 在某I具體貫例中，該醫藥組成物為錠劑。 射一方面，本揭示内容提供治療人類或哺乳動物個體中 t尿病併發症之方法，包括對需要其之㈣投與治療^ 里的包括甲福明R-(+)硫辛酸趟 ，、 A 皿 LMR-( + )LA]和 HMG-CoA 還 原轉抑制劑（例如阿㈣他灯、辛伐他;τ、普伐他汀、洛伐 他、汀、氟伐他汀、瑞素伐他灯、西立伐他汀、美伐他、;丁、 利編丁、匹伐他、;丁、尼編丁、依伐他灯、菲洛他，丁、 氣《他汀、迪代佐康白丁、康白丁、格奋伐他汀、達伐 ^丁、卡爾伐他、;丁、克伐他、柏伐他汀）或其醫藥上可接 又之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物之醫藥組成物。 、在某些具體實财，hmg_CqA €原酶抑制劑是阿托 伐他汀或其醫藥上可接受之鹽。 在某些具體貫例中’ f藥上可接受之鹽係選自由L-精 胺酸、节胺、节星、甜菜驗、氣氧化約、膽驗、丹醇、二 乙醇胺、乙二胺、2-(二乙胺基）乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_ 20 200901959 :基葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、氫氧化鋰、L，胺酸、 風氧化鎂、4_(2-羥乙基）嗎啉、六氫吡啩、氫氧化鉀、1-(2-=乙基）吡咯烷、氫氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基胺基甲烷、 氫氧化鋅、鈉、鈣、鉀、鎂和鋅所組成之群組。 ”二具體實例中，HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托 伐他汀|弓。 在、ί某些具體實例中’甲福明Κ·(+)硫辛酸鹽[MR·⑴LA] ”以乾圍從2.5毫克到1克；2.5毫克到750毫克 克到500毫身.？ $古古本丨 氅克，2.5笔 克.2…2.5笔克到250毫克；或2.5毫克到毫 克’ 2·5宅克到15〇毫克；2.5毫克到1〇 到50毫杳· 0 <古+ , 毛兄’ 2.5毫克 毫克到1〇毫弟25毫克；2·5毫克到20毫克；2·5 兑到…克和2,5毫克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中 25。毫克；或2.5毫克到= _n.5毫克到 h - ± 〇毫克；2.5毫克到150暮六. ]⑽毫克；2·5毫克到8。毫克；25毫：克， :·5毫克到4°毫克；2.5毫克到2。毫克克到6° 克到10毫克；2.5毫克到50毫克;2·5…克，和2·5毫 毫克到20毫克；2 5毫克 ，25亳克；2.5 量存在。 Μ°毫克和2_5毫克到$毫克的 在某些具體實例中’將誃 在某些具體實例中，以每：：、物調配成錠劑。 兩次、每天三次等等)投與=曰二案(例如每天-^ .、忒西樂組成物。 在某些具體實例中，藉著選自由口服 黏膜、離子電渗、靜脈 皮下、經皮、 勒内、頻部、舌下、鼻内和 21 200901959 直腸投藥所組成之群組 少甘L w奴樂模式投與該醫藥組成物。 他；丁或其醫荜上可接為HMG_C0A《原酶抑制劑是辛伐

還原酶抑制劍日1 鹽。在某些具體實例中，HMG-COA i你啤抑制劑是辛伐他汀。 在某些具體實例中，田、_ 〇〇 係以範圍從2.5毫“丨 （+)硫辛酸鹽[MR-(+)LA] 克到500毫克.2 ^ 1克；毫克到750毫克；2.5毫 ，，5宅克到250毫克.弋·^ $古* , 克；2.5毫克到15〇韋 二兑，或2.5笔克到200毫 到50毫克；2.5臺/ ，2.5耄克到1〇〇毫克；2·5毫克 毫克到10毫克和 W 25毫克；2·5毫克到2〇毫克；2.5 在羊：且毫克到5毫克的量存在。 毫身 體實例中，辛伐他;丁以範圍從25… 毛克；或2.5毫克， 乾圍從2.5耄克到250 毫克到100毫克；]2〇0毛克；2.5毫克到150毫克；2.5 2,5亳克到40毫克.^克^到8〇笔克;2.5毫克到60毫克； 毫克；2.5毫克到5:克到2〇毫克；和2.5毫克到10 到2〇毫克，· 2.5毫> 2.5毫克到25毫克；2.5毫克 在。 j 1(^克和2·5毫克到5毫克的量存 在某些具體實4 在某些具體實'冑4醫藥組成物調配成鍵劑。 兩:欠、每天三次等二：，以每曰方案(例如每天-次、每天 在笨此s )投與該醫藥組成物。 麵』 實例中，藉著選自由口服， *黏娱 '離子電淥、 田服、皮下、經皮、 直腸投藥所組成之:脈 鞍内、頰部、舌下、鼻内和 在某些具體實舍的&藥模式投與該醫藥組成物。 貧例中’該醫藥組成物為錠劑。 22 200901959 在某些具體實例中，糖尿病併發症係選自糖尿病神經 病變、糖尿病腎病變、糖尿病心肌病，變、糖尿病視網膜病 變、白内障和心肌梗塞。 在某些具體實例中，本揭示内容提供治療有需要之個 體中糖尿病併發症的方法，包括對該人類或哺乳動物個體 投與治療有效量之包括甲福明R•⑴硫辛酸鹽[mr_(+)la] 和膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)或其醫藥上可接受之鹽、 水合物、溶劑合物和前藥衍生物之醫藥組成物。 在某些具體實例中，甲福日月r_⑴硫辛酸 _…克到1克;2.5毫克到75。毫克二毫 克· 2T二克’ 2 5 *克到25°毫克；或2·5毫克到200毫 ·*克到150毫克；2.5毫克到刚毫克；25臺券 到50毫夯· 2 s真* 毛兄，人5笔克 古 先I 25毫克；2.5毫克到20毫克· 2 5 -克到1〇毫克和2·5毫克到5毫克的量存在。克 在某些具體實例中，分把_ 毫克⑴毫克到8()毫/折2麥布以範圍從2.5毫克到_ 到-毫克-毫克到2t: ·5毫克到60毫克；2·5毫克 毫克到5。毫克…毫克至二克;和2.5毫克到1〇毫克⑴ 2.5毫克到10毫克和1毫克；2.5毫克到2〇毫克； 在某些具體實例中·^到5毫克的量存在。 在某些具體實例中，㈣醫藥組成物調配成旋劑。 兩次、每天三次等等)投:曰如母天-次、每天 麵黏膜、離子電滲、靜 脈内、鞘内、頰部、舌下、鼻内和 :㈣體實例中，藉著選自由口服、皮下、經皮、 23 200901959 直腸杈藥所組成之群組的投藥模式投與該醫藥組成物。 在某些具體貫例中，該醫藥組成物為鍵劑。 在某些具體實例中’糖尿病併發症係選自糖尿病神經 病變、糖尿病腎病變、糖尿病錢病變、糖尿病視網膜病 變、白内障和心肌梗塞。 面本揭示内容提供治療有需要之個體中第2型 糖^的方法’包括對該人類或哺乳動物個體投與治療有 效里之包括甲福明R_(+)硫辛酸鹽[mr_(+)la]和 還原酶抑制劑(阿托伐他、;丁、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他 /丁、氣伐他、;丁、瑞素伐他；丁、西立伐他汀 '美伐他；丁、利 伐他、;丁、匹伐他&、尼伐他、;了、依伐他H各他灯、氣 、引木他心迪代佐康白丁、康白丁、格崙伐他汀、達伐他 心卡爾伐他;丁、克伐他汀、柏伐他汀）或其醫藥上可接受 之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物之單位劑量。 在某些具體實例中，胃HMG-CoA還原酶抑制劑為阿 托伐他汀或其醫藥上可接受之鹽。 在某些具體實例中，醫藥上可接受之鹽係選自由乙_精 胺酉义、节胺、节星、甜菜驗、氫氧化釣、膽驗、丹醇、二 乙％胺、乙二胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N :基葡糖胺、海巴胺、1H“米唾、氯氧化鐘、L_離胺酸、_ 氫氧化鎂、4-(2-經乙基）嗎琳、六氫〇比啡、氫氧化卸、ι_(2 、工乙基）比。各烧、氫氧化鈉、三乙醇胺、三羥甲基胺基曱燒 氫氧化辞、鈉、鈣、鉀、鎂和辞所組成之群組。 在某些具體實例中’該HMG_c〇A還原酶抑制劑為阿 24 200901959 托伐他；丁妈。 在某些具體實例中， 係以範圍從2.5毫克到工^月硫辛酸鹽[MR-(+)LA] 克到500毫克；2.5毫克’ 2·5毫克到750毫克；2_5毫 毛見到250毫券.中。 克’2.5毫克到15〇古± 5 ·宅克到200毫 宅克；2.5毫克到]加主士 到50毫克；2.5毫克 克到副毫克；2.5毫克 毫克到10毫克和2 5 I 宅，2·5毫克到20毫克；2_5 ^ ^ , a ^ 毫克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中 25〇毫克；或2·5毫克创’阿托伐他汁以範圍⑼2.5毫克到 2.5毫克至，"〇〇亳克.；2〇0窀克；2·5毫克到150毫克； 毫克；2.5毫克到40奈：毫克到8〇毫克；2·5毫克到Μ 克到10毫克；2.5毫克ff’2·5毫克到2〇毫克；和2.5毫 毫克到20毫克；25毫广克；2·5毫克到25毫克；2.5 量存在。 克到1〇毫克和2·5毫克到5毫克的 在二：I: “列中，將該醫藥組成物調配成錠劑。 兩：f些具體實例中，以每曰方案⑽如每天一次每天 母天二-欠等等）投與該醫藥組成物。 在某些具體實例中，藉著選自 經黏膜、離子電唆、兹 夂卜經皮、 吉 ^ 靜脈内 '鞘内、頰部、舌下、鼻内涞 直腸投藥所組成 鼻内和 _、、且的投藥模式投與該醫藥組成物。

在某些具1给/K丨rU 只1J _，該醫藥組成物為錠劑。 在某此且許香/丨丄

他汁或其醫藥上可垃為，HMG-C〇A還原酶抑制劑為辛伐 '、 ^妾文之鹽。在某些具體實例中，HMG-CoA

通原，抑制劑是辛伐他汀。 C〇A 25 少在某些具體實例中 係以範圍從2·5毫克到猫明R-(+)硫辛酸鹽[mr_(+)la] 克到500亳克克’·2:5毫克至…毫克；2.5毫 克；2.5毫克到150毫/ 250宅克’·或2·5毫克到200毫 到5°毫克，· 2·5毫克到2; 2二毫克到_毫克；b毫克 毫克到10毫克和2 5古 笔，2.5毫克到2〇毫克，· 2·5 上在某些具體實例二到/毫克的量存在0 毫克’·或2.5亳克到2〇〇 :古他叮以範圍從2.5毫克到250 宅克到100毫克.9 毛，2.5毫克到15〇毫克，· 2.5 毫克;2·5毫克上?广”°毫HU毫克到Η) 到20毫克m 2·5毫克到25毫克；2.5毫克 在。 t到10毫克和2·5毫克到5毫克的量存 在某些具體實例φ% # 、 夺&面樂組成物調配成錠劑。 在某些具體實例φ，，ν > η 兩次、中以母日方案（例如每天—次、每天 母天二次等等）投與該醫藥組成物。 經黏：某=實例中，藉著選自由口服、皮下、經皮、 吉、—子屯滲、靜脈内、鞘内、頰部、舌下、鼻内和 腸杈藥所組成之群組的投藥模式投與該醫藥組成物。 第 方面本揭不内容提供治療人類或哺乳動物個體中 旦^糖尿病的方法，包括對需要其之個體投與治療有效 里之包括甲祸明R_(+)硫辛酸鹽[MR_( + )LA]和膽固醇吸收 P制劑（例如依折麥布）或其醫藥上可接受之鹽、水合物、 洛劑合物和前藥衍生物之單位劑量。 26 200901959 在某些具體Iμ ώ 在某此具、，膽固醇吸收抑制劑為依折麥布。 係以範圍m Γ實例中’甲褐明R_(+)硫辛酸鹽[MR-(+)LA] z·5毫克到1夯+ 克到500毫* . 兄，2.5耄克到750毫克；2.5毫 克；2.5毫克气:2·5毫，5。毫克也^ 到50毫克；2 毫克’25毫克至,M〇〇毫克；2.5毫克 毫克到10毫克j到25宅克·’ 2.5亳克到2。毫克；2.5 …毫克到5毫克的量存在。 毫克；25—y 依折麥布以範圍從“毫克到⑽ 凡’二> *克到80毫* ς古丄 到40毫克.2 $ _ ’毫克到6〇毫克；2.5毫克 笔兄，2.5 Φ克到20毫吉.t Λ 毫克到50毫克.9 ρ ± 和2·5毫克到10毫克；2.5

笔兄，2.5耄克到2S 2_5亳克到10毫克和25 ^毛克’2.5笔克到20毫克； 在笨此且 毫克到5毫克的量存在。 在某些具體實例中仏成物調配成旋劑。 兩次、每i A笔 曰方案（例如每天一次、每天 /天二次等等）投與該醫藥組成物。 在某些具體實例中’藉著選自由 經黏膜、離子電滲、靜脈内 皮下、經皮、 直腸投藥所組成之群組的投 _ °卜舌下、鼻内和 /、、式投與該醫藥組成物。 【實施方式】 發明之詳細說明 ，本揭示内容之方法、纽成物和套組 病併發症，包括但不限於糖 、、· 來/α療糖尿 糖尿病心肌病變、心肌梗塞、^經病變、糖尿病腎病變、 内障和糖尿病視網臈病變。 27 200901959 當在本文中使用，，治療，，一詞時，意指減緩、阻止或逆 轉其進展，或減輕或預防適用”治療”—狀病症或病況， 或這類病症或病況的一或多種症狀。，，治療，，一詞，當在本 文中使用時意指治療病纟、症狀或病況的作用，如上文定 義之名詞”治療”。 可根據本揭示内容使用的抗高血脂劑，為不同種類抗 高血脂劑的成員’包括HMG_coA還原酶抑制劑(他汀類）、 纖維酸衍生物、CETP抑制劑、膽汁酸螯合劑和㈣谈酸）， 以帶有潮紅抑制劑之醫藥上可接受的組合。 可根據本揭示内容使用的特定hmg_c〇a還原酶抑制 y c括不限於.阿托伐他叮，其可根據在美國專利第 7,請，m號中揭示者製備；普伐他…關化合物，其可 根據在美國專利第4,346,227號和4,448,979號中揭示者製 備；瑞素伐他汀，其可根據在美國專利第6,858,618號中 揭示者製備；美伐他、;了’其可根據在美國專利第Μη，⑽ 號中揭示者製帛；菲洛他汀和辛伐他汀及相關化合物，其 可根據在美國專利第4,448,784號和4,45〇，i7i號中揭示者 製備；洛伐他、;丁，其可根據在美國專利第6,558,659號中 揭示者製備；I伐他& ’其可根據在美國專利第6,858,643 號中揭示者製備；西立伐他汀，其可根據在美國專利第 US2004_63961號中揭示者製備；匹伐他汁，其可根據在 美國專利第5,856,3 36號中揭示者製備。 可根據本揭示内容使用的纖維酸衍生物包括，但不限 於：氣貝丁酯’其可根據在美國專利帛3,262,85〇號中揭 28 200901959

不者製備；吉非貝齊’其可根據在美國專利第3,674,836 號中揭示者製備；非諾貝特’其可根據在美國專利第 4,058，552號中揭示者製備；環丙貝特，其可根據在美國專 利苐3,948,973號中揭示者製備；苯扎貝特，其可根據在 美國專利第3，781，328號中揭示者製備；吉非貝齊，其可 根據在美國專利第3,674,836號中揭示者製備；克利貝特， 其可根據在美國專利第3,716,583號中揭示者製備；比尼 貝特，其可根據在BE 8,847,22中揭示者製備。為ppAR 激動劑之化合物，包括如在美國專利第6,〇〇8,239號、WO

9727847、WO 9727857、WO 97281 15、WO 9728137 和 WO 972 8 149中描述的那些化合物。可根據在美國專利第 6,008,239號中描述的測定，鑑認PPAR αr和占激動劑。 將其揭示内容以引用方式納入本文中。 可根據本揭示内容使用的膽汁酸螯合劑包括，但不限 於·消膽胺，其可根據在美國專利第3,308,020號和 4,8 95,723號中揭示者製備；考來替潑，其可根據在美國專 利第3,692,895號中揭示者製備；考來維崙，其可根據在 美國專利第7,026,295號中揭示者製備；基於聚醚的膽汁 酸整合劑’其可根據在美國專利第6,517,825號和在 PCT/US200〇/〇l〇8〇8(WO 2000/064428)中揭示者製備；基 於聚（二烯丙基胺）的膽汁酸螯合劑，其可根據在美國專利 第7，125,547號和6,2G3,785號中揭示者製備；基於聚_[{烧 基-(3-三甲銨丙基）亞胺基}亞丙基二氣化物]的膽汁酸螯合 劑，其可根據在美國專利第4,205,064號中揭示者製備； 29 200901959 含有作為膽汁酸螯合劑之呱鹽基團的聚合物，其可根據在 吳國專利第6,294，163冑中揭示者製備；含有作為膽汁酸 整合劑之螺二環銨部分的聚合物，其可根據在美國專利第 6,271，264號中揭示者製備；在世界專利中請案編號：彻 93/32H46和在歐洲專利5G8425中揭示了用來作為膽汁酸 螯合劑的經選擇苯并噻呼。將其揭示内容以引用方式納入 本文中。 可根據本揭示内容使用的CETp抑制劑，不限於任何 結構或群組的CETP抑制劑。可根據本揭示内容使用的 CETP抑制劑包括，但不限於：托塞曲匹，其可根據在美 國專利第6，197,786號和6,313，142號，在pCT申請案第 wo (πμοβο 號、W0 02/088085 號和 w〇 〇2/〇88〇69 號中 揭示者製備。將其揭示内容以引用方式納入本文中。 可根據本揭示内容使用的膽固醇吸收抑制劑包括，但 不限於：依折麥布（澤泰），其可根據在美國專利第5,767，115 號和5,846,966號中揭示者製備。將其揭示内容以引用方 式納入本文中。 可根據本揭示内容使用的於酸、3 _ η比π定叛酸或终驗酸， 是唯一由冠狀動脈藥物計晝（Coronary Drug Project)研究的 製劑’其在冠狀動脈事件方面產生顯著的降低：菸鹼酸和 泡狀心臟病（Niacin and Coronary Heart Disease)，JAMA 23 1:360(1975)和 JAMA 279:1615(1998)，其可根據在美國 專利第2,513,251號中揭示者製備。分別在美國專利第 5,126,145 號、6,746,691 號；5,268，181 號中揭示了 持續和 30 200901959 中間釋放之菸酸的劑型；菸酸衍生物：菸醇酒石酸酯、D_ 山梨醇六菸酸酯、菸酸鋁、菸酸戊四醇酯、生育酚 菸酸酯、6-OH-菸酸、菸里亞酸、菸醯胺、菸醯胺_N_氧化 物、6-OH-菸醯胺、NAD、N-曱基-2-吡啶-8-曱醯胺、N-曱 基-4-吡啶酮_5_曱醯胺、布瑞迪里、山梨菸酯、菸酸肌醇酯、 羅尼醇和酯類，像曱基、乙基、丙基或丁基酯’可在美國 專利第6,469,035號中揭示其等之用途。將其揭示内容以 引用方式納入本文中。 可根據本揭示内容使用的潮紅抑制劑是前列腺素DP 受體選擇性拮抗劑。其等包括，但不限於：MK-0524，如 同在 PNAS，103，17(2006)中的描述；（（ir)_6-氟-8-( 曱基- 磺醯基）-9-{(lS)-l-[4-(三氟曱基）苯基]乙基}_2,3A，9-四氫-1H-咔唑-1-基）乙酸；[(lR)-9-[(lS)-l-(3,4-二氯苯基）乙基]-6 -氟-8-(甲基-績S篮基）-2,3,4,9-四氫-111-11卡°坐-1-基]乙酸； {(1尺）-6-氟-8-(曱基-績醞基）-9-[(18)-1-苯乙基]-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-l-基}乙酸；[(lR)-6-氟-9-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙 基]-8-(曱基-績酿基）-2,3，4,9 -四氯·1Η-β卡°坐-1-基]乙酸； [(lR)-9-[(lS)-l-(4-氯-3-氟苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基-磺醯 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(lR)-9-[(lS)-l-(3-氣苯基）乙基l·6-氟-8-(甲基-磺醯基）-2,3,4,9-四氫-lH-咔唑-1-基]乙酸；[(lR)-9-[(lS)-l-(4 -氯-2-既苯基）乙基]-6 -乱-8-(曱基-磺醯基）-2,3,4,9-四氩-111-咔唑-1-基]乙酸；[(11〇-9-[(lS)-l-(4-溴苯基）乙基]-6-氟-8-(甲基-磺醯基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(lR)-9-[(lS)-l-(4-氰苯基）乙基]-6- 31 200901959 氟-8-(甲基-續酿基）_234〇 >- J之3,4,9-四氫_1H咔唑」基]乙酸； ((lR)-6-^-8-(甲基·碍酉贫其、〇 S皿基）_9_UlS)-l-[4-(曱基-磺醯基）苯 基]乙基}-2,3,4,9 -四鱼 , -卡唾_ 1 -基）乙酸；如同在美國專 利第7,019,022號中搞千本 揭7F者’或其醫藥上可接受之鹽、水 合物、溶劑合物和前藥衍生物。 “醫藥上可接受的gg ，， ， > 现類一詞，當適當時，包括醫藥 上可接文的酸加成睡麵# — 成^頬和西樂上可接受的陽離子鹽類兩 者》”醫樂上可接受的陽離子鹽類”―詞打算定義但不限於 諸如驗金屬鹽類(例如鈉和鉀）、驗土金屬鹽類(例如❹ 鎂）、鋁鹽類、銨鹽類之類的鹽類和帶有有機胺如苄星⑼ 苄土乙一胺）、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（Ν·甲 基葡糖胺）、节胺（Ν_节基苯乙胺）、二乙胺、六氫d比畊、三 羥甲基胺基甲烷（2-胺基_2_羥甲基丙二醇）和普魯卡因 (procaine)的鹽類^ 醫藥上可接受的酸加成鹽類，，一詞打算 定義但不限於諸如帶有傳統上在製藥中使用的醫藥上可接 文之無機或有機酸的那些鹽類。適當的酸為例如無機酸， 如氫鹵酸，例如氫氯酸、氫溴酸或類似物，或硫酸、硝酸 或碟酸，或適當的有機酸’例如適當的脂肪族酸，像脂肪 族單或二缓酸、羥基鏈烷酸或羥基鏈烷二酸，例如醋酸、 丙酸、經基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧丙酸、乙二酸、丙 二酸、丁 二酸、（z)_2_丁烯二酸、（E)_2_ 丁烯二酸、2_ 羥基 丁二酸、2,3-二羥基丁二酸或2-羥基-1，2,3-丙三羧酸；笨 基取代之鍵烷酸；或適當的芳香族酸，像2_羥基苯曱酸或 4-胺基-2-經基苯甲酸；或適當的磺酸，像鏈烷磺酸，例如 32 200901959 甲烷磺酸或乙烷磺酸，式芸未祕*说 只暇4方香族磺酸，例如苯磺酸或 基苯磺酸；或環己烷胺基磺酸。 ^ 杜+揭不内容的某些罝體 實例中，該酸類為例如氯填酸、 八 夂蜿毆磷酸、醋酸、苯甲 酸、反丁烯二酸、順丁稀-酴 緙一i檸檬酸、酒石酸、龍膽酸、 二羥基苯磺酸、甲烷磺酸、乙俨Α Λ 己烷石只酸、月桂基磺酸、笨確 酸和對-甲苯磺酸。 方面’本揭不内容提供治療糖尿病併發症的方法， 其中MR-(+)LA和抗高血脂劑係以同一醫藥組成物的一部 分-起投與，以及其中這兩種活性劑以經設計以獲得組合 治療益處之適當給藥方案之一部分來分別投與的方法。適 當的給藥方案，所投與每個劑量的量和在活性劑劑量之間 的間隔，會視MR-( + )LA和欲使用之抗高血脂劑、欲使: 之醫藥調配物的類型、欲治療之個體的特徵和該併發症的 嚴重性而定。通常在進行該方法時，治療溫血動物，包括 哺乳動物’像人類的有效劑量，就MR_(+)LA而言，以單 一或分開之劑量，是在每天大約2_5毫克到每天大約丨克 的範圍内，如每天大約2.5毫克到每天大約75〇毫克，如 每天大約2_5毫克到大約500毫克；每天大約2 5毫克到 母天大約250毫克；或每天大約2·5毫克到每天大約2〇〇 愛克；每天大約2_5毫克到每天大約150毫克；每天大約 2·5毫克到每天大約100毫克；每天大約2 5毫克到每天大 約5〇毫克；每天大約2.5毫克到每天大約25毫克；每天 大約2·5毫克到每天大約20毫克；每天大約2.5毫克到每 天大約10毫克和每天大約2 · 5毫克到每天大約5毫克。抗 33 200901959 高血脂劑通常會以單一或分開之劑量以範圍從每天大約2.5 毫克到大約250毫克的量投與，如每天大約2.5毫克到每 天大約200毫克；每天大約2_5毫克到大約15〇毫克；每 天大約2.5毫克到每天大約1〇〇毫克；每天大約2 5毫克 到每天大約80毫克；每天大約2.5毫克到每天大約6〇毫 克；每天大約2·5毫克到每天大約4〇毫克；每天大約2 5 毫克到每天大約20毫克；和每天大約2 5毫克到大約1〇 毫克；每天大約2_5毫克到大約50毫克；每天大約2 5毫 克到大約25毫克；每天大約2·5毫克到大約2〇毫克；每 天大約2.5毫克到每天大約10毫克，和每天大約2·5毫克 到母天大約5毫克。然而，依據欲治療之個體的病況而定， 必然會發生一些劑量的改變。無論如何，給處方的醫師會 決定個別個體的適當劑量。 在本揭示内容的某些具體實例中，醫藥組成物的投藥， 可經由任何將其遞送至想要組織（例如神經、腎臟、視網膜 及/或心臟組織)的方法。這些方法包括口服路徑、非經腸、 十二指腸内的路徑等等。通常，本揭示内容之組成物以單 劑（例如每天一次）或多劑或經由恆定輸液投與。 。在後文中，將包括MR_(+)LA和抗高金脂劑或其醫藥 °接又之鹽、水合物、溶劑合物和前 成物統稱為，，本揭示内容之活性組成物' 物的醫“ 在Μ Μ容的某些具體實射，可料各種傳統的 :臬路徑(包括口服、局部、非經腸’例如靜脈内、皮下或 内）將活性組成物投與需要治療的個體。此外，可以鼻内， 34 200901959 或作為直腸栓劑，或使用，，閃釋（flash)”調配物（即不需要使 用水即讓醫藥品溶解在口中），來投與本揭示内容的活性組 成物。 在本揭示内容的某些具體實例中，可單獨或與醫藥上 可接文之載劑、媒劑或稀釋劑結合，以單劑或多劑投與活 性組成物。適當的醫藥載劑、媒劑和稀釋劑包括惰性固體 稀釋切或填料、無菌的水溶液和各種有機溶劑。藉著將本 揭示内容的活性組洛物彻殺姑， 战物與醫樂上可接受之载劑、媒劑或稀 釋劑結合形成之醫藥組成物1後以各種劑型如錠劑、散 劑、含片、糖漿、注射用溶液以及類似物迅速地投藥。若 而要’廷些醫藥組成物可含有額外的成分，像香料、黏合 劑、賦形劑及類似物。因此，為了口服投藥，含有各種賦 4“二不限於朴棣酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的錠劑，可連同 崩角午Μ如;知私、藻酸和某些複合石夕酸鹽與黏合劑如聚 广錢酮、蔑糖、明膠和阿拉伯樹膠-起使用。此外， 為了壓片亦經常使用潤滑劑，如硬脂酸鎂、十二烧基硫酸 ;和滑石。亦可使用類似類型的固體組成物，在軟和硬填 明膠膠囊中作為填料。在本揭示内容的某些具體實例 :所用之材料包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二 2㈤為了 U服&藥而想要含水懸浮液或_劑時，可將其 料+要活14成刀與各種增甜劑或香料、著色材料或染 而，/需要還有乳化或懸浮劑，連同稀釋劑如水、乙醇、 丙一醇、甘油及其組合一起結合。 在本揭示内容的草此/丨丄 ’、一 /、體實例中，關於非經腸投藥， 35 200901959 可使用活性組成物在芝麻或花生油、在含水丙二醇或在無 菌水溶液中之溶液。若需要，這類水溶液應經過適當地緩 衝並先利用足夠的生理鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑成為 等張的。這些特殊的水溶液特別適合靜脈内、肌肉内、皮 下和腹腔内投藥。在該關係中，藉著熟諳此藝者已知的標 準技術，可容易獲得所使用之無菌含水介質。 通常’本揭不内容之組成物係經口服或非經腸(例如靜 脈内、肌肉内、皮下或髓内）投與。亦可指示局部投藥，例 如當患者受到胃腸病症所苦，或由主治醫師決定最好是將 醫藥品施用在組織或器官的表面時。 關於頰部投藥，組成物（兩種活性劑一起或分開投與） 可採用以傳統方式調配的錠劑或含片之形式。 *在本揭示内容的某些具體實例中，關於鼻内投藥或藉 耆吸入投藥，活性化合物（兩種活性劑一起或分開投與）係 以溶液或懸泮液之形式從由患者擠壓或抽吸的幫浦喷霧容 器，或做成氣溶膠喷霧處方，使用適當的推進劑，例如二 氯—氣甲'j：完、三氣氟曱烧、二氯四氟乙烧、二氧化碳或其 他適當的氣體，從加壓容器或霧化器中便利地遞送。在加 壓氣溶膠的情況下，可藉著提供閥遞送經計量的量而決定 劑量單位。加壓容器或霧化器可含有活性化合物的溶液或 懸浮液。可將在吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒（以例 如明膠製成）調配成含有本揭示内容之化合物及適當散劑基 底如乳糖或澱粉的散劑混合物。 為了經皮（例如局部）投藥，係製備稀釋無菌、含水或 36 200901959 部分含水的溶液（通常以大約0.1%到5%濃度），在其他方 面類似以上的非經腸溶液。 製備具有某種含量活性成分之各種醫藥組成物的方法 為已知的，或根據本揭示内容對熟諳此藝者會是顯而易見 的。關於製備醫藥組成物之方法的實例，I見#明頓氏藥 理學（Remington，s PharmaceuUcal

Publishing C〇mpany，Easton，Pa，第 在本揭示内谷的某些具體實例中，活性組成物含有一 定1的MR-(+)LA和抗高血脂劑或其醫藥上可接受之鹽、 水合物、溶劑合物和前藥衍生物。舉例來說，那些成分每 一個的量可分別為組成物總量的〇 〇〇〇1%_95%，其中總量 當然不可超過1〇〇%。無論如何，欲投與之組成物或調配 物會3有-疋里根據本揭示内容之組成物的每個組份，其 量可有效治療正在治療之個體之疾病/病況的量。 方面本揭示内谷k供以套組形式組合之個別的醫 藥.且成物該套組包括兩個個別的醫藥組成物 ί抗同血月曰』如同上述。該套組包括含有個別組成物的 容器’如分開的小瓶或分開的鋁羯包裝。套組典型地包括 個別組份的投藥指示。在個別組份最好是以不同劑型投與 (例如口服和非經腸）、 骑)以不冋給藥間隔投與時，或在主治 醫師希望滴定組成物各自 目的、.且伤日守’套組形式是特別有利 的0 這類套組之實例是所謂的泡殼包裝 , ............a装在包 業中是已熟知的，並正姑疼、$ m 被廣乏地用在醫藥單位劑型（錠劑 37 200901959 膠囊以及類似者）的包裝上。泡殼包裂通常由—片相對較硬 的材料’ t以較佳的是透明的塑膠材料所構成。 序期間，纟塑膠箱中形成凹處。該凹處具有欲包裝之旋劑 或膠囊的大小和形狀。接著’將鍵劑或膠囊放在凹處，並 將相對較硬的材料片對著與形成凹處之方向相反的箱表面 處與該塑膠洛密封。結果，將錠劑或膠囊密封在塑膠落和 薄片之間的凹處中。較佳的是，肖片的強度得以能用手對 該凹處施加壓力，藉此在凹處所在的薄片處形成一開口， 而將鍵劑或膠囊從該泡殼包裝中移出。然後可經由朗口 移出錠劑或膠囊。 x汗 可能想要在套組上提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或 >囊的編號之形式，藉此編號與方案天數—致 服用的錠劑或膠囊。這類記憶輔助的另 ：： 亡的月磨，例如如下的，，第一週，星期一、星期在卡； 等、、、第二週，星期一、屋湘_ ^ .^ ^ 星期一、等等。記憶_ ”他變化會是可容易明瞭的。，，每日劑量，，可以是在特定 的—天内攝取之單一錠劑或膠囊或數個藥丸或膠囊。再 者H(+)LA的每日劑量可由一個錠劑或膠囊構成，而 =高血脂劑的每日劑量可由數健劑或夥囊構成，反之亦 :、、;、° S己憶輔助應該反映這點。 在某些具體實例中’纟揭示内容提供設計成按照其預 :使八用之順序一次一個分配每日劑量的分配器。較佳的 、古：刀配器裝有s己憶-輔助，而得以進一步促使順從該方案。 、類記憶·輔助的實例為機械計數器’其指示業已分配之每 38 200901959 曰劑量的數目。這類記憶-輔助的其他實例為電池_驅動的 微晶月s己憶體’其與液曰曰5買出器或可聽見的提醒信號連 結，例如讀出最後一個每日劑量被攝取的日期，及/或在該 攝取下一劑時加以提醒。 通常會以便利的調配物投與本揭示内容之組成物。 下列的實施例解釋本揭示内容的某些具體實例。 例證 實施例1 :甲福明R-(+)-a-硫辛 將甲醇鈉（0.31克）溶解於曱醇（2毫升）中，並在該溶液 中加入甲福明鹽酸鹽（1克），同時搜拌。持續授拌額外的ι〇 分鐘。然後加入丙_(40毫升），攪拌2〇分鐘，並過濾該 混合物。在含有呈自由驗形式之甲福明的據液中，逐滴加 入R-⑴硫辛酸（1.25克’溶解於15毫升丙綱中），恆定地 攪拌’結果沉殿出淡黃色固體。授拌該混合物額外汕分 鐘，並過渡。以丙叩〇毫升）沖洗該淡黃色固體，過^ 脫水，產生甲福明R_(+)·硫辛酸n點i48_i5^. ㈨⑽=紹。㈣，水）；Ci2H25N5〇2S2計算值C42… Η 7.46, N 20.89’ S 19.10;實驗值 c s 19_23。 Η7·62，Ν 20.84, 實施例2 :決定醫藥組成物 糖尿病大鼠模式 之生物學作用的動物模式 心臟及心臟組 大鼠模式。 本貫施例描述用以決定導致治療和 織之局部缺血後損傷的方法之條件的糖 39 200901959 在本研究中使用得自維持在 University of

Massachusetts Medical Center, Worcester 之群落的自發性 糖尿病Bio-Bred(BB/W)大鼠。替目前的研究選擇BB/W大 鼠，因為BB/W大鼠已經被視為自體免疫人類胰島素依賴 性糖尿病（IDDM)的有用模式。像人類—樣，在青春 期出現自發性糖尿病，突然的臨床發病特徵為體重損失、 高血糖、低胰島素血症和酮尿。如同在人類糖尿病的情況 下，已經在BB大鼠中完全證明在視網臈、心肌、肝臟、 腎臟、骨骼代謝和周圍神經中的病理學改變，如同在Diab. Metab. Rev.，8:9(1992)中描述者。BB/W大鼠為3-4個月大， 並為大約300-350克重。使BB/W大鼠接受每天的胰島素， 在進行離體心臟灌注研究之前中斷24小時，導致高血糖 的狀態。大鼠發生急性糖尿病，每天接受2 〇2±〇 〇4單位 的胰島素，並已經受糖尿病影響持續至少12±3天。在這 些糖尿病大鼠中的平均血糖值為3 86±24毫克/分升。年^ 相當之無糖尿病對照組具有92±12毫克/分升的平均血糖 值。 離體灌注心臟模式 本實施例描述用以發展本揭示内容的離體灌注大β、、 臟模式。使用等容量離體大鼠心臟標本進行研究。二 (1000單位，IP)預先處理急性糖尿病的雄性大” 無糖尿病之年齡相當（3·4個月大）的對照組，接著以戊= 錢（65 公斤；IP)處理。在藉著沒有足反射判定達到 冰度麻醉之後，迅速地切除心臟並放入冰生理鹽水中。在 40 200901959 切除之後’在2分鐘經由主動脈以非再循環模式逆行灌注 停止的心臟。使用在左心室中以高壓管線連接壓力換能器 的乳膠氣球測定左心室發展壓（LVDP)。使用灌注線離線的 同壓管線，監視灌注壓力。在4-通道（4-channel) Gould記 錄器上記錄血液動力學測量值。該系統具有兩條平行的灌 注線，具有分開的充氧器、幫浦和氣泡收集阱，但共用溫 度控制器，允許迅速改變灌注介質。使用精密的滾筒幫浦 灌注心臟。灌注液由118 mM Naa、47爪河〖Ο、Η

CaCl2、12 mM MgCl2、25 mM NaHC03 和受質【i mM 葡萄 糖構成。&密地控制灌注裝置的溫度，對灌注液和環繞灌 注管線套管的水使用熱浴，在所有條件下將心臟溫度維持 f 37±0.5〇C。使在室溫儲器中經充氧的灌注液通過μ呎 缚壁的聚石夕氧管線，其被飽含95%氧的37t蒸顧水圍繞。 然，使灌注液進入有水套管(37。。)的管線，通過有水套管 =札心收制，通往心臟。此標本提供優異的充氧作用’ 在慣例上已經穩定3_4小時。 零流動局部缺血的模式 本實施例描述用以在糖尿病對照組、糖尿病治療組、 血的：病/ 口療、!和對照組離體心臟中’研究零流動局部缺 。程序：使糖尿病對照組(dc)、糖尿病治療組⑽)、正 對照組和正常治療組（cz)的心臟接受mi /¾注，接著是 2 η \ π书i 灌注液流，接著θ刀鐘零_流動局部缺血，在此處完全關掉 酸_ & & 疋60分鐘的再灌注。以1 μΜ甲福明硫辛 0夂盟治療心滕。+ r 、 在甲福明硫辛酸鹽治療的糖尿病組（Dz) 41 200901959

中，心職接受j n a AA 安又10分鐘利用正常克 取，緩衝溶液的正常氧灌注，以及斯萊特(Κ* 1 μΜ f褐明硫辛酸鹽之克雷布斯 刀鐘利用含有 常氧灌注。 斯來特緩衝溶液的正 然後使心臟接受2八 分鐘的再灌注。為 刀里、令，现動局部缺血，接著是60 DC和DZ心臟兩者比、、何在再灌注條件中的變異性， 液再灌注。 白以正常的克雷布斯-漢斯萊特緩衝溶 低流動局部缺血的模式 本實施例插述用以在糖尿病對照 無糖尿病治療組和 糖尿紅療組、 動局部缺血的4 病對照組之離體心臟中研究低流 使糖尿病對照組心臟(DC)接受2〇分 分鐘的正常氧灌注，接荖 疋2·5毫升/ t tl· ^ Μ 刀在里的低流動局部缺血， 在此編注液流動減慢至125毫升/分鐘，…常灌

注的大約1G%，接著是3()分鐘正常流速（A 的再灌注。 耄升/刀鐘） 在甲福明硫辛酸鹽治療之糖尿病或無糖尿病組⑽或 CZ)中，使心臟接受1 〇分鐘 又刀知利用正常克雷布斯漢斯萊特緩 η洛液的正常氧灌注(流速12 5毫升/分鐘），以及分鐘 利用含有甲福明硫辛酸鹽之正常克雷布斯-漢斯： ，衝溶液的正常氧灌注。使心臟接受3。分鐘的低流動局 轉金（流速⑵毫升/分鐘），以及％分鐘正常流速阳 毫升/分鐘）的再灌注。 42 200901959 已經由 顧測定本揭 的動物模式 等人，iLAR Journal, 45, 292(2004)回 不内合之化合物對糖尿病和糖尿病併發症作用 °亦可根據在下列專利中描述之方案測試式ί 化合物的抗糖尿病活性：美國專利第4,34mg5號、（Mm 號、4,367,234 號、4,617,312 號、4,687,777 號和 4，期，〇52 號。與本中請案有關的其他參考文獻包含下列：法國專利 第2796551號和美國公開專利申請案第2〇_2〇3〇1號。 應瞭解本揭示内容不限於在本文中描述的特定具體實 例，而是可進行各種改變和修改而不脫離由下列之申請專 利範圍定義的本揭示内容之精神及範圍。 上文引用的期刊文獻、 全部以引用方式納入本文中 科學參考文獻和專利公開案 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 43

Claims (1)

1. 200901959 十、申請專利範圓： 1. 一種醫藥組成物， [mr-(+)LA]和HMG_c〇A 括甲福明R_(+)硫辛酸鹽 之臨、水入物、…還原酶抑制劑或其醫藥上可接受 之，水口物、溶劑合物和前藥衍生物。 2. 如申請專利範圍第 HMG-CoA , g 、之醫藥組成物，其中該 還原’抑制劑係選自由阿托伐他;丁、辛伐他;丁、 曰伐他汀、洛伐他汀、氟伐他 、、丁 , ^素伐他汀、西立伐他 伐他，丁、尼伐他汀、依伐他 汀、非洛他汀、氟吲哚他汀、迪代 、代佐康白丁、康白丁、格 奋伐他、汀、達伐他汀、卡爾伐他 ^ ^ ^ ^ 見伐他>丁、柏伐他汀， 或其醫藥上可接受之鹽、7欠人搞 _ 口物、〉谷劑合物和前藥衍生物 所組成之群組。 3.如申請專利範圍f 2 $之醫藥組成物，其中該 HMG-CoA還原酶抑制劑係選自由阿托伐他汀和辛伐他汀 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物 所組成之群組。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該 HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀或其醫藥上可接受 之鹽。 5.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該醫藥 上可接受之鹽係選自由L-精胺酸、苄胺、苄星、甜菜驗、 氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、乙二胺、2-(二乙胺基） 乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺、 唑、氫氧化鋰、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基）嗎琳、 44 200901959 六氫㈣、氫氧化鉀、吩經乙基）料烧、氫氧化納、三 乙醇胺、三羥f基胺基甲烷、氫氧化鋅、納、 和鋅所組成之群組。 、 6.如申請專利範圍第5項之醫藥組成物 上可接受之鹽為鈣鹽。 亥醫樂 7·如申請專利範圍帛4項之醫藥組成物，其中該 _-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他；丁詞。 ^ 8.如申請專利範圍第7項之醫藥組成物 明州硫辛酸鹽[MR_( + )LA]係以範圍從25毫=細 2.5毫克到750毫香.9 ς古± ， 凡巧1克， ^ 〇〇^：2'5^I，J250 ^ 笔見到200毫克；2·5毫克到15〇毫 毫克到100毫* . 9 S文* 凡’ 2.5 克到5〇毫克；2.5毫克到25毫克. 2·5 *克到20亳* ·, <玄± 毛兄， 克的量存在。 宅克到1〇毫克和2.5毫克到5毫 9·如申請專利範圍帛8項之醫藥組成物， 伐他汀係以範圍從 孩阿托 一 Α *克到250毫克；或2.5毫克到· 毫克；2.5毫克到15〇毫 ^ 1 200 U耄見，2.5毫克到10〇毫克； 克到80毫克；2.5毫支 2.5毫 克到60毫克，2.5毫克到40毫克 笔克到20毫克；和2 兄’ 2.5 . 2.5耄克到10毫克；2.5毫克到 克，2·5毫克到25毫岁· 2<；gA 毫 毛見，2·5耄克到20毫克；2.5毫克 毛克和2.5毫克到5毫克的量存在。 克至Μ0 1〇·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物， 組成物係調配成錠劑。 〜邊樂 1 ·如申叫專利範圍帛10項之醫藥組成物，其中 了 5¾組 45 200901959 成物係以選自每天一次、每天兩次或每天三次之方案投 與。 12.如申。月專利範圍帛！ ！項之醫藥組成物，其中該方 案為每天一次。 13·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該醫藥 組成物係藉著選自由口服、皮下、經皮、經黏膜、離子電 滲、靜脈内、鞘内、頰部、舌 古卜 鼻内和直腸投藥所組成 之群組的投藥模式投與。 14_如申請專利範圍第3頊 + 項之商樂組成物，其中該 HMG-CoA還原酶抑制劑為奈祁 鹽。 卩㈣為辛伐他叮或其醫藥上可接受之 如申請專利範圍第14 Hiur r- Λ ^ ^〈商樂組成物’立中該 HMG-C〇A還原酶抑制劑為辛伐他汀。 、甲 如申請專利範圍第15項之 福明R-(+)炉辛萨越Γλ/ί 醫樂、··且成物，其令該甲 ()&辛酸鹽[MR仰Α] 克；U毫克到750毫克；2 已圍從2·5宅克到i 到250毫身.$ 9 < a ± 也克到5〇〇毫克；2.5毫克 鼋克，或2.5宅克到_ 宅兑 2?毫克到！。〇毫克；2.5毫克到5〇2,克到15。毫克； 耄克；2.5毫克到2〇 笔克，2·5毫克到25 到5毫克的量存在。 克到丨❻毫克和2.5毫克 ❹17.如申請專利範圍第16項之醫荦 伐他〉丁係以範圍從2 老成物，其中該辛 毫克45真“二'克到250毫克；或2.5毫克/辛 军克到150亳券 笔見到200 克到80毫克 ’ ·宅克到1〇〇毫克；2 兄，2·5*克到60毫克；2 2·5 * .5毫克至“〇毫克；2_5 46 200901959 耄克到2〇毫克；* 2_5毫克到 克；2·5·克到25毫克；克；Μ毫克到5〇毫 毫克和“毫克到5毫克的:::。2。毫克·’ 2.5毫克到1〇 18 ·如申請專利範圍第17 Jg . 藥組成物係調配成旋劑。項之醫藥組成物，其中該醫 1 8項之醫藥組成物，其中該組 每·天兩次或每天三次之方案投 1 9項之醫藥組成物，其中該方 19.如申請專利範圍第 成物係以選自每天—次、 與〇 2〇·如申請專利範圍第 案為母天一次。 21.如申請專利範圍第17 藥組成物係藉著選自由口服、 電滲、靜脈内、鞘内、頰部、 成之群組的投藥模式投與。 項之醫藥組成物，其中該醫 皮下、經皮、經黏膜、離子 舌下、鼻内和直腸投藥所組 明 R-(+)硫辛酸鹽 藥上可接受之鹽、 22· —種醫藥組成物，其包括甲福 [MR-(+)LA]和膽固醇吸收抑制劑或其醫 水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 23.如申a專利乾圍帛22項之醫藥組成物，其中該膽 固醇吸收抑制劑為依折麥布或其醫藥上可接受之鹽、水合 物、溶劑合物和前藥衍生物。 24_如申請專利範圍帛23項之醫藥組成物，其中該膽 固醇吸收抑制劑為依折麥布。 25 _如申凊專利範圍帛24項之醫藥組成物，其中該甲 福明R-(+)硫辛酸鹽[MR_(+)LA]係以範圍從25毫克到i 47 200901959 克；2·5毫克到750毫克；2.5毫克至丨 到250毫克；或2.5亳克至至】遍毫m毫克 2_5毫克到1〇〇毫克；2 ，2·5毫克到15〇毫克·， 毫克；2.5毫克到20毫克毫二至1 5〇毫克；2.5毫克到25 到5毫克的量存在。 毫克到1〇毫克和2.5毫克 26·如申請專利範園第25 医 折麥布係以範圍從2 5 A ± 之醫藥組成物，其中該依 * 毛克到100发i 克；2·5毫克到60毫克；2 5 χ 毫克；2·5毫克到8〇毫 毫克；和2.5毫克到1〇毫克.】40毫克，2_5毫克到20 克到25毫克；2.5毫克到2〇毫2.5毫^到5〇毫克；2.5毫 毫克到5毫克的量存在。 2·5毫克到1〇毫克和2 5 27. 如申請專利範圍第％ — 藥組成物係調配成錠齊！。 之醫藥組成物，其中該醫 28. 如申請專利範圍第27 成物係以選自每天-次、每、之醫藥組成物’其中該組 與。 母天兩次或每天三次之方案投 29. 如申請專利範圍第28 案為每天一次。 項之邊樂組成物，其中該方 30. 如申請專利範圍第24 藥組成物係藉著選自由口服 電渗、靜脈内、鞘内、頻部 成之群組的投藥模式投與。 3 1 _ —種單位劑量調配物 (i)甲福明R-(+)硫辛酸鹽 貝之w樂組成物，其中該醫 皮下、經皮、經黏膜 '離子 舌下、鼻内和直腸投藥所組 其包括： 和 48 200901959 ⑻HMG C〇A還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之跑、 水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 孤 32·如申請專利範圍第31項 該HMG-CoA還原酶抑制選 周配物其中 汀、普伐他汀、洛伐他汀阿托伐他汀、辛伐他 伐他汀、美伐他汀、利伐他他:素=汀、西立 祙灿、、丁 -、々仙、 匕伐他>丁、尼伐他、汀、依 伐他汀、非洛他汀、氟吲哚他汀、 格崙伐他汀、達伐他汀、卡 ，丁、康白丁、 汀或其醫藥上可接受之趟卡^他、;丁、克伐他汀、柏伐他 物所組成之群組。 口物、溶劑合物和前藥衍生 3二申請專利範圍第之單位劑量調配物，其中 .亥HMG-CoA還原酶抑制劑 汀或其醫藥上可接受之鹽=4由=他汀…^ 物所組成之群組。 〇 “口物和前藥衍生 :申”利範圍第33項之單位劑量調配物，其中 。亥HMG-CoA還原酶抑制劑 受之鹽。 則為ΡΊ托伐他>丁或其醫藥上可接 ::她青專利範圍…之單位劑量調配物 該fr樂上可接受之睫仫、西Α Ύ 一接又之-係選自自L_精胺酸、节胺、节星、甜 菜驗^氣化妈、膽驗、丹醇、二乙醇胺、乙 乙胺基）乙醇、乙醇脸、 卜 —胺、N_曱基葡糖胺、海巴胺、 了、氣氧化鐘、L_離胺酸、氯氧化鎮、4_(… 嗎啉、六氫吡畊、氫氧化 土） 鈉、三乙醇胺、三…r其 基)°比略烧、氫氧化 &甲基私基曱烷、氫氧化辞、鈉、鈣、 49 200901959 钟、鎂和鋅所組成之群組。 其中 其中 36. 如申請專利範圍第35項之單位劑量調配物 該醫藥上可接受之鹽為鈣鹽。 37. 如申請專利範圍第34項之單位劑量調配物 遠HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣。 38.如申請專利範圍第37項之單位劑量·物， ^甲祸明R-( + )硫辛酸鹽[MR_(+)LA]係以範 、中 1克…毫克到75。毫克；2.5毫克物毫：2;·5毫克到 到25J)毫克；或2.5毫克到毫克；1’ 毫克 2.5毫克到100毫克；2 5毫克到5〇毫克；2 5 一宅克； 毫克；2.5毫克到2〇毫克；2.5毫克到 鼋克到25 到5毫克的量存在。 毫克和2.5毫克 39·如申請專利範圍第38項之單位劑量 该阿托伐他汀係以範圍從2 5毫克到25〇毫·。其中 克到綱毫克；2.5毫克到15〇毫克；2 ^ ;或^毫 2.5毫克到80毫克；2 5毫克到6〇毫克 古100毫克； 克；2.5毫克到2。毫克；和2 5毫克到ι〇亳：克到4。* 到50毫克；2.5毫克到25毫克；2 5毫克到2…5毫克 宅克到1〇毫克和2.5毫克到5毫克的量存在。i克’ 2.5 抓如申請專利範圍第33項之單 ， 該HMG-CoA還原酶抑制劑為辛 調配物，其中 之鹽。 …丁或其醫藥上可接受 41.如申請專利範圍第4〇項之單 該HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。里5周配物，其中 50 200901959 42.如申請專利範 哕甲福曰“ 闲弟41項之早位劑量調配物，其中 " _( + )硫辛酸鹽[MR-(+)LA]係以範圍從2 5 ί $ 1克；2·5毫支至ι| 750暮士 祀圍攸2.5愛克到 毛克到750毫克；2_5毫克到％ 到250毫吉•七0 <主士 笔見’人5鼋克 克，或2.5耄克到2〇〇毫克；2 5 2.5毫克至1 100毫克；客古宅克到150覺克； 毫克.2 S - A •毫克到5〇耄克；2.5毫克到25 •5愛克到2〇毫克；2.5毫克到10毫克和2… 到5毫克的量存在。 $見和2.5耄克 4 3 ·如申凊專利範圍第4 2項之置&才| 該辛伐他㈣劑量鄕物，其中 到2。〇毫克.25毫:毫克到㈣亳克；或2… 2”古 毫克到150毫克；2·5亳克到100毫克； •笔克到80毫克；2.5毫克到60奎古. 券.2 U ± , 宅兄引6〇毫克；2.5毫克到40毫 克，2.5毛克到20毫克；和25毫克到 到50毫* . 9 ς古* 笔見’ 2·5笔克 古^丨 冤克到25毫克；2.5毫克到2〇毫克45 笔克至毫克和2.5毫克到5毫克的量存在。 :如申請專利範圍第43項之單位劑量調配物，其中 成:勿係藉著選自由口服、皮下 '經皮、經黏膜、 離子电滲、靜脈内、鞘内、頰部、 一 所組成之群組的投藥模式投與。 内彳直腸投藥 ^如中請專利範圍帛44項之單位劑量調配物，其中 5亥投藥模式為口服。 46.如巾請專利範圍第45項之單位劑量調配物，其中 该組成物為鍵劑。 47. —種單位劑量調配物，其包括： (0曱福明R-(+)硫辛酸鹽；和 51 200901959 ()膽固醇吸收抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、水合 物、溶劑合物和前藥衍生物。 级如申請專利範圍帛47項之單位劑量調配物，其中 該膽固醇吸收抑制劑為依折麥布或其醫藥上可接受之鹽、 水合物、溶劑合物和前藥衍生物。 49.如申請專利範圍帛48項之單位劑量調配物，盆中 該膽固醇吸收抑制劑為依折麥布。 5〇·如申請專利範圍帛49項之單位劑量調配物其中 该甲祸明R-⑴硫辛酸鹽[MR_(+)LA]係以範圍從Μ毫克到 克5毫克到750亳克；2·5毫克到500毫克；2.5毫克 到250毫克；或2.5毫克至,j2〇〇毫克；2·5毫克到η 2」5广"〇。毫克…毫克…克;2.5毫克：25 ”克，2.5毫克到20毫克；2 5毫克到1〇毫克#2 到5毫克的量存在。 ^兄 51·如申請專利範圍第5G項之單位劑量調配物，其中 錢折麥布係以範圍從2.5毫克到_毫克；2.5毫克_ -克，2.5毫克至“0毫克；2.5毫克到4〇毫克；2 5毫克 到JO毫克;和2.5毫克到10毫克⑴毫克到50毫克;2.5 :克到25毫克；2.5毫克到2〇毫克；25毫克到1〇毫克 和2.5毫克到5毫克的量存在。 52.如申請專利範圍帛51工員之單位劑量調配物，复中 ^醫藥組成物係藉著選自由口服、皮下、經皮、經黏膜、 子電滲、靜脈内、_、頰部、舌下、鼻内和直腸投華 所組成之群組的投藥模式投與。 ’、 52 200901959 ^ ““申°月專利圍第52項之單位劑量調配物，其中 該投藥模式為口服。 巾'^專利11帛53項之單位劑量調配物，其中 该醫樂組成物為錠劑。 5 5. —種句枯田、- υλΛΓΛ 甲褐明R-(+)硫辛酸鹽[MR-(+)LA]和 …CIA還丄酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、水合物、 、告 ：月:藥何生物之醫藥組成物的用it，其係用於製 一、人類或哺乳動物個體中糖尿病併發症的醫藥品。 還二：申請專利範圍第55項之用途，其中該HMG_C〇A :二制劑係選自由阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他;丁、 …仪他叮、氟伐他、 鳊素伐他>丁、西立伐他汀、美伐他 ，、#、他’ 丁、匹伐他汀、尼伐他汀、依伐他汀、菲洛他 達伐：:引她丁、迪代佐康白丁、康白丁、格备伐他汀、 可接Λ 卡爾伐他、/Τ、克伐他汀、柏伐他汀或其醫藥上 組。文之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物所組成之群 還；^^請專利範㈣56項之用途，其中該HMG-CoA =抑制劑係選自由阿托伐他汀和辛伐他 或其醫藥上 組妾-之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物所組成之群 還原1如巾請專利範圍帛57項之用途，其中該麵心A ，、每抑制劑為阿托伐他汀或其醫藥上可接受之越。 接受圍第Μ項之用途，其中該醫藥上可 識係遠自Φ L-精胺酸、节胺、节星、甜菜驗、氯氧 53 200901959 化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、乙二胺、2_(二乙胺基）乙 醇乙醇如：、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺、1 η-咪峻、 氫氧化鋰、L_離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基）嗎啉、六氫 比畊、氫氧化鉀、ij2·羥乙基）吡咯烷、氫氧化鈉、三乙醇 月女、二羥曱基胺基甲烷、氫氧化鋅、鈉、鈣、鉀、鎂和鋅 所組成之群組。 如甲請專利範 接受之鹽為鈣鹽。 ” 、 ★中明專利|a圍第59項之用途，其中該腦 遇原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣。 62_如申請專利範圍第61項 栌妾舴酿r $〈用途，其中該甲福明R-(+) "—文现R_(+)LA]係以範圍從2.5毫克到丨$ . 9 ς A 到750毫方.7 ^ a ± , 毛見到1克，2.5毫克 或25Γ· ^克到5°°毫克；2.5毫克到25。毫克； 次5 '克到200毫克；2.5毫克到15…… iOO毫克；2 5奎* ^ ± 毫克，2.5毫克到 二5笔克到50毫克；2.5奢 克到20毫克 氅克到25毫克；2.5毫 宅見，2.5宅克到1〇毫克和 ^ 存在。 毫克到5宅克的量 63·如申請專利範圍第62項之用 >丁係以範圍從2.5毫克到25q毫克；f、切阿托伐他 克；2_5毫克至，J150亳克.2 5 ’ 5 2·5宅克到200毫 到80毫克；25真* ，.毛克到100亳克；2 5蒼券 古士， 毛克到6〇毫克；2 5喜* , ·5笔克 笔克到20毫岁. ，5毫克到40亳夯 古 〇 < 2.5毫克到毫吞κ 克 克，2_5亳古& ^ 宅充，2_5毫古z, 笔克到25毫克；2·5 毫克到50毫 笔克和2.5亳吞钊 2〇笔克，2·5峯古ί,1Λ 毛克到5宅克的量存在。 宅克到10 54 200901959 64. 如申請專利範圍第63 物係調配成錠劑。 之用达，其中該醫藥組成 65. 如申請專利範圍第64項 、人 物係以選自每天一次、每天 用述，其中該醫藥組成 甘穴兩次和备 06.如申請專利範圍第 二-人之方案投與。 天… 5項之用途，其中該方案為每 67.如申請專利範圍第61 物係藉著選自由口服、皮下、 靜脈内、鞘内、頰部、舌下、 組的投藥模式投與。 員之用途，其中該醫藥組成 經皮、經黏獏、離子電滲、 鼻内和直腸投藥所組成之群 68·如申請專利範圍第67項 酶抑制劑盏妾砘灿k L '用途’其中該HMG. 還原酶抑制劑為辛伐他汀或Α “ t ’其中該 -如申請專利範圍第6;:之樂用上可接受之鹽。 還原酶抑制劑為辛伐他汀。 用途，其中該HMG-CoA 70‘如申請專利範圍第69項 、 硫辛酸鹽[MR-(+)LA]係以範圍产用途’其中該甲福明R-(+) 到75。毫克…毫克到500 :克克:"克；2·5毫克 或2.5亳克到200毫克；2.5毫克到：:'克到250 :克； 100毫克；2.5毫克到5〇毫克〜0毫克；2.5毫克到 克到2〇毫克；2.5毫克到丨’:宅克到25毫克；2·5毫 存在。 兄和2·5毫克到5毫克的量 7 1.如申 係以範圍從 2 ·5毫克到 請專利範圍第7〇 0 ^ + $之用途，其中該辛伐他汀 2.5 *克到250毫克. ^ , 凡，或2·5亳克到200毫克； 笔克；2 5蒼古 克到10〇亳克；2.5毫克到80 55 200901959 毫克；2.5毫克到60亳克；2.5奈 到2 0毫克，和2.5耄克到1 〇毫券 見 . . ，2·5毫克到5〇毫秀 毫克到25毫克；2.5毫克到20毫 宅兄，2·5 和2.5毫克到5毫克的量存在。 &克到10亳克 72. 如申請專利範圍第71項 之用途’其中該醫荜組忐 物係調配成錠劑。 裙樂、、且成 73. 如申請專利範圍第72項 , 員之用途，其中該組成物係 以璉自母天一次、每天兩次和每天_ 穴二次之方案投與。 74_如申請專利範圍第73項 天—次。 項之用途’其中該方案為每 7 5 .如申请專利範圍第7 1項之 貝 < 用途，其中該醫藥缸忐 物係藉著選自由口服、皮下、錄 ' ^ 反下經皮、經黏膜、離子電滲、 #脈内、鞘内、頰部、舌下、皇 舌下、鼻内和直腸投藥所組成之 組的投藥模式投與。 T 76·如中請專利範圍第75項之用途，其中該投藥模式 為口服。 刃如申請專利_ 76項之用途，其中該醫 物為錠劑。 乂，78.如申請專利範圍第55項之用途，其中該糖尿病併 广係k自糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病心肌 病變、糖尿病視網膜病變、白内障和心肌梗塞。 吞79.種包括曱福明R-(+)硫辛酸鹽[MR_(+)la]和膽固 子2:抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物 藥仃生物之醫藥組成物的用冑’其係用於製造治療個 56 200901959 體中糖尿病併發症的醫藥品。 80.如申請專利範 收抑制劑為依折麥布 劑合物和前藥衍生物 圍第79項之用途，其 或其醫藥上可接受之鹽 中該膽固醇吸 、水合物、溶 8 1.如申請專利範圍第 收抑制劑為依折麥布。 80項之用途， 其中該膽固醇吸 〜阳珩μ項之用途，龙 硫辛酸鹽[mr-(+)La]係以範圍從2 5丄中該曱福明R-(+) 到750毫克；2.5毫克到500毫克·； 2毫到1克；2.5毫克 或2.5毫克到2〇〇毫 ’ ·毫克到250毫克； 毛兄，2.5鼋克到丨 刚毫克；U毫克到5〇毫克；2 〇毫克；2_5毫克到 克到20毫克；2s；i;=fc 至奈吉·25暮 ” 毫克到10毫克和2… 宅 存在。 .毛克到5毫克的量 w ^ 82 ji > m 係以範圍從2.5毫克到1〇〇亳克.途，其中該依折麥布 毫克到6〇亳克；2.5亳克到4〇 2.5毫克到80毫克；2·5 和2.5毫克到10毫克；2.$宅克’ 2.5亳克到2〇毫克； 宅克；2,5毫克到2〇毫克.2 $ ^ 50毫克；2·5毫克到25 到5毫克的量存在。 ，.毫克到1〇毫克和2·5毫克 8 4.如申請|南| ρ如 月寻利靶圍第83 物係調配成錠劑。 途，其甲該醫藥組成 85. 如申請專利範圍第μ 以選自每天一次、每天兩次和」之—用·，其中該組成物係 86. 如申請專利範園母天三次之方案投與。 項之用it，其中該方案為每 57 200901959 天一次0 8 7·如申请專利範圍第 物係藉著選自由口服、皮下、 靜脈内、勒内、頰部、舌下、 組的投藥模式投與。 8 8 ·如申凊專利範圍第8 7 為口服。 項之用途’其中該醫藥組成 經皮、經黏膜、離子電滲、 鼻内和直腸投藥所組成之群 項之用途’其中該投藥模式 如申請專利範圍 物為錠劑。 圍第88項之用途’其中該醫藥組成 90.如申請專利範圍 m圍第項之用途，其中該糖尿病併 病變、糖屁广、目 病變、糖尿病腎病冑、糖尿病心肌 k糖—尿病現網膜病變、白内障和心肌梗塞。 L包福 0"_(+)硫…[MR-(+)LA]和 溶劑合物和前筚衍生樂上可接受之鹽、水合物、 治療個體中第2 <早位劑量的用途，其係用於製造 ^糖尿病的醫藥品。 92·如申請專利範圍 還原酶抑制劑係選自由項之料，其中該HMG-CoA 洛伐他汀、氟伐他、;τ、“伐他、;了、辛伐他心普伐他、;丁、 、;丁、利伐他汀、匹伐他伐他汀、西立伐他、;丁、美伐他 汀、氟吲哚他汀、迪代/Τ、尼伐他汀、依伐他汀、菲洛他 達伐他、;丁、卡爾伐二佐2 丁、康白丁、格奋崎、 可接受之鹽、水合物、Α兄伐他丁、柏伐他汀或其醫藥上 組。 '合劑合物和前藥衍生物所組成之群 58 200901959 一 93’如申睛專利範圍第92項之用途，其中該HMG-CoA 還原酶:制劑係選自由阿托伐他汀和辛伐他汀，或其醫藥 ，可接又之鹽、水合物、溶劑合物和前藥衍生物所組成之 群組。 如申切專利範圍第92項之用途，豆中該hmg_c〇a 還原酶抑制劑為阿托伐他$丁或其醫藥上可接受之鹽。 95.如申凊專利範圍第94項之用途，其中該醫藥上可 = ^胺酸、以1星、甜菜驗、氮氧 、弓膽驗、丹醇、二乙醇胺、7 一 ^ 7 _ 乙二胺、2-(二乙胺基）乙 -子、乙S予胺、乙二胺、N ft »外如 月女、海巴胺、1H-咪唑、 虱虱化鋰、L-離胺酸、氫氧化 吡□#、^ 4-(2-羥乙基）嗎啉、六氫 比啡虱氧化鉀、i_(2_經乙基）吨咯 — 胺、三經甲基胺基甲烧、氣氧 ^乳氧化納、二乙醉 所組成之群組。 、鈉、鈣、鉀、鎂和鋅 9 6 _如申請專利範圍第9 5 1音+ 接受之鹽為鈣鹽。 、用途，其中該醫藥上可 97_如申請專利範圍第94項之 還原酶抑制劑為阿托伐他汀約。 、’、中s亥HMG-CoA 98.如申請專利範圍第97項之用、余 硫辛酸鹽[MR-(+)LA]係以範圍從2 5途，其中該甲福明M+) 到750毫克；2.5毫克至_毫克·;5毫克到1克；2.5毫克 或2.5毫克到200毫克；2 ，2.5毫克到250毫克； ’ •宅克到1 s η古丄 100¾克；2·5毫克到5〇毫克·2 宅克；2·5毫克到 克到20毫克；2·5毫克到·:氅克到25毫克；2 5毫 克和2·5亳克到5毫克的量 59 200901959 仔在 如申請專利範圍第98項之 汀係以範圍從2.5毫克到25〇毫用㉟，其中該阿托伐他 克；2·5毫克到15〇毫克；2 5古，或2·5毫克到200毫 到80毫克；2·5毫克到6〇毫克宅克到1〇〇毫克；2 5毫克 毫克到20毫克；和2 5毫克到1〇2^毫克到40毫克；2·5 克；2.5毫克到25毫克；2 〇毫克；2.5亳克到50毫 山 毫克到9 Λ古dt 耄克和2_5毫克到5亳克的量存在 定克；2.5毫克到1〇 100.如申請專利範圍第％項 物係調配成鍵劑。 用途其中s亥醫藥組成 1 0 1 ·如申請專利範圍第 成物係以選自每天—次、 與0 00項之用途，其中該醫藥組 每天兩次和每天三次之方案投 10 2 _如申睛專利範圍第 母天一次。 103.如申請專利範圍第 物係藉著選自由口服、皮下 靜脈内、鞘内、頰部、舌下 組的投藥模式投與。 104如申請專利範圍第 式為口服。 105·如申請專利範圍第 成物為鍵劑。 106.如申請專利範圍第 101項之用途，其中該方案為 98項之用途，其中該醫藥組成 、經皮、經黏膜、離子電滲、 、鼻内和直腸投藥所組成之群 103項之用途，其中該投藥模 1 04項之用途，其中該醫藥組 93項之用途，其中該HMG-CoA 60 200901959 還原=P制劑為辛伐他汀或其醫藥上可接受之鹽。 ρ Λ 士申请專利範圍第106項之用途，其中該I1MG-°還原酶抑制劑為辛伐他汀。 R_f 2 t⑼專利範圍第107 3：員之用途：，其中該曱福明 毫克至I 7酉夂鹽[MR_(+)LA]係以範圍從2.5毫克到1克；2.5 愛克到750亳* . ) ς立+ 克.劣 ，'毛克到500毫克；2.5毫克到250毫 ’取2·5鼋克到200毫* . 2 克到1〇〇毫克袁 克到150毫克；2·5毫 2 , ^ 克， 毫克到5〇毫克；2 5毫克到25毫克. 2‘5………毫克到i"克二克二= 克的量存在。 笔克和2.5笔克到5毫 109.如申请專利範圍帛1〇8 汀係以範圍從2.5毫克到25〇 、之用述，其中該辛伐他 克；2·5毫克到15〇毫克；2 ，或2·5毫克到2〇〇毫 到8〇毫克，· 2 5毫岁u ， 冤克到100毫克；2.5毫克 ^ 毫克到6〇毫克；2 s客* , 克；2.5毫克到25毫克;2·5毫克克”2.5宅克到50毫 -克和U毫克到5毫克的量存在。2〇-克;2_5毫克到10 U〇如申請專利範圍帛109項之 成物係調配成錠劑。 用述，其中該醫藥組 # Ul如申請專利範固第110項之用途 係以選自每天-次、每天兩次和每天Λ 途’其中該組成物 二·如申請專利範園第⑴項之::之方案投與。 —次。 其中該方案為 該醫藥組 13.如申靖專利範……用途，其中 61 200901959 成物係藉著選自ώ π np , 义目由口服、皮下、經皮、經黏膜、離子電滲、 靜脈内、鞘内、本百如 頰。卩、舌下、鼻内和直腸投藥所組成之群 組的投藥模式投與。 114·如巾請專利範圍S Η3項之用途，其中該投藥模 式為口服。 匕括甲福明R-(+)硫辛酸鹽[MR_(+)LA]和膽固 酉n欠抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物 和别樂何生物之單位劑量的用途，其係用於製造治療人類 或哺乳動物個體中第2龍尿病的醫藥品。 =如中請專利範圍第115項之用途，其中該膽固醇 —抑制劑為依折麥布或其醫藥上可接受之鹽、水合物、 溶劑合物和前藥衍生物。 口 117.如申請專利範圍第丨16項之用 吸收抑制劑為依折麥布。 用途其中該膽固醇 如申請專利範圍帛117項之用 ⑴硫辛酸鹽__(+)LA]係以範圍從、=甲猫明 毫克到W毫克旧毫克到则毫克；2:tJ1克；2·5 克；或2·5毫克到200毫克；2.5毫克到15到250毫 克到1〇0毫克，·2·5毫克到5〇毫克七毫克到t;2·5毫 2_5毫曰克到-毫克…毫克…克和=2:毫克； 克的量存在。 毫克到5毫 119.如申請專利範圍第118項之用 布係以範圍從2.5毫克到1 〇 〇毫克，· 2.5毫克到、中該依折麥 毫克到60亳克；2.5毫克到4〇毫克；0毫克;2.5 .宅見到20毫克； 62 200901959 和2.5毫克到1〇毫身· ^ 笔兄，2.5氅克到 耄克；2.5毫克到2〇 毫克；2·5毫克到25 到5毫克的量存在。 ，克到丨〇毫克和2·5毫克 12 〇 ·如申凊專利範圍第11 9項之 成物係調配成錠劑。 、用途’其中該醫藥組 121.如申請專利範圍第120項之 係以選自每天—次、夂卫工“ 、用途，其中該組成物 _人、每天兩次和每夭_ “ 1 22如申枝直w~ -人之方案投與。 甲μ專利$ϋ圍第121 每天一次。 疋用逆，其中該方案為 12 3 ·如申晴專利範圍第11 5項之用挣甘 成物係藉著選自由口朋由… 《途’其中該醫藥組 靜脈內# 民、皮下、！皮、經黏膜、離子電滲、 靜胍内、勒内、類 卩、舌下、鼻内和直腸投藥所組成之群 組的投樂模式投與。 U4·如申請專利範圍第123項之用途，其中該投藥模 式為口服。 ' 、 • °申凊專利範圍第11 5項之用途，其中該糖尿病 j开:成 、强. &目糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病心 肌病變、糖尿病視網膜病變、白内障和心肌梗塞。 十一、圖式： 鉦 63