TW200906406A - Use of a compound that is a neurokinin A NK2 receptor antagonist for the preparation of medicaments for use in the prevention and treatment of sexual dysfunctions - Google Patents

Description

200906406 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為神經激肽A NK2受體拮抗劑之化合物 於製備用於預防及治療性功能障礙之醫藥品的用途。 【先前技術】 根據本發明，術語，，神經激肽A ML受體拮抗劑，，意指一 種選自下列之化合物： 述於專利EP 0 474 561和美國專利5 236 921，且在專利 EP 1 173 179亦描述其在重度憂鬱症之活性的㈠-n_ [^(心乙酿胺基-心苯基哌咬+基以⑶心工氯苯基仃基卜 N-甲基苯甲醯胺（其國際非專利名稱為沙瑞度坦 (saredutant))及其醫藥上可接受的鹽， 述於國際申請案WO 2006/021 654中之_(+)_Ν_[Η2_[2_ (3,4-二氣苯基）-5-氧代·4·苯基嗎啉_2_基]乙基]·4_(3_氟苯 基）哌啶_4-基]乙醯胺及其醫藥上可接受的鹽；及 基）嗎啉-2-基]乙 -(+)-1'-[2-[4-苯甲醯基_2_(3,4- 基]-Ν，Ν-一曱基-1，4’-聯哌啶_4’_羧醯胺和其醫藥上可接受 的鹽’該等亦具有作為神經激肽Β ΝΚ3受體拮抗劑的^ 性。此化合物及其鹽述於國際申請案w〇〇2/〇9482l中。 如今咸已發現，選自沙瑞度坦及其醫藥±可接受的鹽、 (+)4[H[2-(3,4_二氣苯基）_5_氧代冰苯基㈣基_^ 乙基]-4·(3_氟苯基)哌啶_4基]乙醯胺及其醫藥上可 鹽’及（+)n[4'p醯基_2_(3,4m)嗎琳I基] 乙基]-N，N-二甲基_!，41_聯旅咬_4，德醯胺及其醫藥上 受的鹽之神經激肽A %受體#抗劑具有預防和治療性功 128505.doc 200906406 能障礙之用途。 術语性功能障礙Π係指美國精神病協會-DSM-IV-TR ’精 神疾病診斷及統計手册，第四版修訂 文本（Washington DC， )中61 7 654頁所疋義的任一病症，及包括性慾障礙（即 該障礙為性您降低及性反感）、性興奮障礙（即女性性興奮 障礙及男性勃起障礙）、高潮障礙（即女性高潮障礙、男性 间潮障礙和早洩）、性疼痛障礙（即性交不適及陰道痙攣）、

一般醫療條件引起的性功能障礙、物質引起的性功能障礙 和非特定性功能障礙。 【發明内容】 因此根據其中-個方面，本發明主旨是為神經激狀A NK2又體拮抗劑之化合物在製備用於預防及治療性功能障 礙之醫藥品的用途，該等化合物係選自沙瑞度坦和盆醫藥 上可接受的鹽、⑴_N_[H2_[2_(3,4•二氯苯基）_5_氧代冰苯 基嗎啉·2-基]乙基]_4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙冑胺和直醫 藥上可接受的鹽’及（+Η，，[2_[4_苯甲醢基邻，4_二氣笨 基）嗎琳-2-基]乙基]_Ν，Ν_二甲基_Μ，_聯㈣本㈣胺和 其醫藥上可接受的鹽。 特別地’本發明主旨為沙瑞度坦和其醫藥上可接受的瞄 在製備用於預防及治療性功能障礙之醫藥品的用途。现 另—特別地’本發明主旨為（，N-[W2-[2_(3,4_二氣裳 基）·5-乳代_4-苯基嗎啉_2_基]乙基μ·(3_氣苯基碌啶-心 乙酿胺和其醫藥上可接受的鹽在製備用於預防及治療性; 能障礙之醫藥品的用途。 “力 128505.doc 200906406 j㈣地’本發明主旨為（今叩私苯甲醯基邻,4_ 二氯苯基）嗎琳-2-基]乙基]_Ν，Ν·二甲基聯㈣n 醯胺和其醫藥上可接受的鹽在製備用於預防及治療性功能 障礙之醫藥品的用途。 又特別地’本發明主旨為沙瑞度坦和其醫藥上可接受的 鹽、⑴·ν.Π·[2-[2_(3,4·二氯苯基）_5_氧代_4_苯基嗎# 基]乙基Μ-(3-氟苯基）旅“基]乙醯胺和其醫藥上可接受 的鹽及⑴-i，·⑽-苯甲醯基-2_(3,4•二氯苯基）嗎琳·2_基] 乙基]-N，N-二甲基'4，—聯哌啶_4’_羧醯胺和其醫藥中可接 受的鹽在製備用於預防及治療性慾障礙之醫藥品的用途， 尤其係指性慾降低或性反感障礙。

L 又特別地’本發明主旨為沙瑞度坦和其醫藥上可接受的 -( + )-Ν-[1-[2-[2-(3,4-二氯苯基）_5_ 氧代 _4_苯基嗎琳_2_ 基]乙基]-吵氟苯基)哌咬_4-基]乙酿胺和其醫藥上可接受 的鹽及⑴-Γ-[2-[4_苯甲醯基_2_(3,4_二氯苯基）嗎琳j基] 乙基]-Ν，Ν-二曱基_ i，4，·聯旅咬_4，_叛醯胺和其醫藥中可接 受的鹽在製備用於預防及治療性興奮障礙之醫藥品的用 途，尤其指女性性興奮障礙和男性勃起障礙。 又特別地’本發明主旨為沙瑞度坦和其醫藥上可接受的 -(+) N [1-[2-[2-(3,4-二氯苯基）_5_ 氧代 _4_苯基嗎琳_2· 基]乙基]-4-(3-敗苯基）派咬冰基]乙醯胺和其醫藥上可接受 的鹽及⑴-广叫心苯甲醯基_2_(3,4_二氣苯幻嗎琳I基] =基]-N，N-二甲基_M’_聯哌啶_4，·羧醯胺和其醫藥中可接 受的鹽在製備用於預防及治療高潮障礙之醫藥品的用途， 128505.doc 200906406 尤其指女性高潮障礙、男性高潮障礙和早洩。 又特別地，本發明主旨為沙瑞度坦和其醫藥上可接受的 鹽、（+)-Ν-[1·[2-[2-(3,4-二氯苯基）_5_ 氧代 _4_ 苯基嗎淋_2_ 基]乙基]-4-(3-氟苯基）哌啶_4_基]乙醯胺和其醫藥上可接受 的鹽及⑴-r_[2♦苯甲醯基_2_(3,4_二氯苯基）嗎琳_2_基又] 乙基]-Ν，Ν-二甲基-丨，4’_聯哌啶_4,_羧醯胺和其醫藥上可接 受的鹽在製備用於預防及治療㈣痛障礙之醫藥品的用 途，尤其指性交不適和陰道痙攣。 r 又特別地，本發明主旨為沙瑞度坦和其醫藥上可接受的 二·[1仰佩：氯苯基氧代_4_苯基嗎. ^ Μ·氟苯基心冰基]乙醯胺和其醫藥上可接 文的鹽及（+)-1’_[2_[4_苯甲 饮 (，4_二氯苯基）嗎琳| 基]乙基]-Ν，Ν-二甲基_14'η絲<、 定4醯胺和其㈣上可 接又的鹽在製備用於箱卩大^ 能障礙夕駿- 、 &療一般醫療條件引起的性功 之邊樂品的用途’尤其指憂 的性功能障礙。 s⑦愛臀症引起 又特別地，本發明主t边、， ^ ( 曰為沙瑞度坦和其醫藥上可接受& 鹽、⑴·ν·[Η2_[2_(3,4_ 了接又的 9 « π 虱本基）_5-虱代-4-苯基嗎啉其 2_基]乙基Μ_(3-氟苯基） 本丞馬琳基- ^ 基]乙酿胺和其醫荦上可技 文的鹽及（+Μ，_[2·[4•笨甲 了接 基]乙基]-N，N-二甲基十 ^ (,，/—氧苯基）嗎琳-2- 接戈的鹽在製備用於預 W其醫樂上可 醫藥品的用途。 &，口療物質引起的性功能障礙之 又特別地’本發明主旨 為々、祐度坦和其醫藥上可接受的 I28505.doc 200906406 鹽、（+)-Ν-[1-[2-[2-(3,4-二氣苯基）_5_ 氧代 _4_ 苯基嗎啉 _2_ 基]乙基]-4-(3-氟苯基）哌啶_4_基]乙醯胺和其醫藥上可接受 的鹽及（+)-1-[2-[4-苯甲醯基_2-(3,4-二氣苯基）嗎啉_2-基] 乙基]-N，N-二甲基-ΐ，4·-聯哌啶_4，_羧醯胺和其醫藥上可接 受的鹽在製備用於預防及治療不特定的性功能障礙之醫藥 品的用途。 沙瑞度坦和其醫藥上可接受的鹽可根據專利即〇 474 561或專利ΕΡ 〇 6% 601中描述的方法製備之。 (+ ) Ν [1-[2·[2-(3,4-__ 氣苯基）_5_氧代_4_苯基_ 琳基·2_ 基]乙基]-4·(3-氟苯基）旅咬|基]乙醯胺和其醫藥上可接受 的鹽可根據國際申請案WO 2006/〇21⑹中描述的方法製 備之。 ⑴·Γ-[2-[4-苯曱醯基-2_(3,4_二氯苯基）嗎琳_2_基]乙基]_ Ν，Ν-二甲基_Μ’·聯哌啶本羧醯胺和其醫藥上可接受的睡 可根據國際申請案獨。2胸821中描述的方法製備之。- «^^^發明主旨係為_種藉由施予適冬 劑量的沙瑞度坦或其一種醫藥上可接受的鹽、或:_ [2-[2-(3,4-二氯苯基）·5·氧代_4·苯基嗎啉I基]乙基]· ^苯基)…-基]乙酿胺或其一種醫藥上可接受的 (+ )-Γ-[2-[4-苯曱醯基-2-(3,4-二負笪 As ^ Μχτ 虱本基)嗎啉-2-基]乙基] N，N-二甲基―底…酿胺或其—種在醫 丄 受的鹽以治療或預防性功能障礙之方法。 伐 妳根據其另一個方面’本發明主旨還將作為根據發 經激肽A NK2受體拮抗劑的化合物和 ' π於治療性功能障礙 128505.doc -10- 200906406 的其他活性成分組合，如西地那非（sildenafil)、伐地那非 (vardenafil)、他達那非（tardalafil)、前列腺素（alprostadil)、 阿樸嗎啡（apomorphine)、邁羅力恩（midrodrine)、莫西賽 利（moxisylite)、芬妥胺（phentolamine)、阿肽地爾 (aviptadil)、睪九素（testosterone)、達泊西汀 (dapoxetine)、替勃龍（tobolone);因此，本發明亦關於含 這種組合物之醫藥組合物。 根據本發明另一個方面，根據本發明之神經激肽A nk2

受體拮抗劑的化合物和根據本發明的其他活性成分可同 時、分別或連續投與。 術語”同時使用”係指投與根據本發明組合物之化合物係 包含在同一及相同藥劑形式中。 術浯分別使用"係指同一時間投與根據本發明組合物之 化合物係包含在不同藥劑形式中。 +術。吾連續使用"係指連續投與本發明組合物包含在一種 藥劑形式之第一種化合物，及隨後本發明組合物包含在不 同藥劑形式之第二種化合物。 在"連續使用"中，投與本發明組合物中的第—種化合物 與投與本發明相同έ人 般不超過24小的第二種化合物的時間間隔- 述不π Α本發明組合物的化合物中的任-種，或用於上 Π:用途的兩種化合物的組合的單位醫藥型可適宜 如口服、鼻腔給荜、 、且 ^ %月外投樂或經皮給藥。 此，在"分別使用” 逑續使用”中，兩種不同醫藥型 128505.doc 200906406 可以相同途徑投藥或不同途徑投藥（口服及經皮給藥或 口服及鼻腔給藥’或非經腸及經皮給藥等)。 發月也關於—種含作為根據本發明的神經激肽 A NK2受體拮抗劑的化合物及根據本發明的其他活性成分 的套組’在該套組中作在诚士& 為根據本發明的神經激肽A NK2受 體拮抗劑的上述化合物； 物和根據本發明的其他活性成分為獨 =的部分且有類似或不同的包裝，可同時、分別或連續投 與。 r· 【實施方式】 一以其作為醫藥品而言，神經激肽A叫受體拮抗劑或盆 -種醫藥上可接受的鹽應配製成一種醫藥組合物。在用： 口服、舌下給藥、皮下給藥、肌内給藥、靜脈注射、經皮 給“局部應用的本發明醫藥組合物中’活性成分可與慣 用醫樂載劑混合成混合物特別以單位形式施予動物和人。 適宜的投與形式包括口服的形式，如鍵劑、膠囊、藥丸、 粉末、顆粒和口服液或口服、、Η料 飞服犯懸劑，舌下給藥和口腔給藥 1，和局部給藥、陰莖海綿體内給藥、經皮給藥、肌 内給樂和靜脈注射形式。在本發明醫藥組合物中，活性 分一般係調配成劑量單位。每日投用劑量單位Μ」至“Ο mg，較佳者30至25〇 mg ’最佳者為％至，_天— 次或更次。雖然這些劑量為一般情况下的劑量，但在—些 特殊情况下，更高或更低的劑量比較適合，該劑量也為: 發明的-部分。根據實務，適於每個病人的劑量係由醫生 根據投藥方法、該病人年齡、體重和反應來决定。 128505.doc 12 200906406 較佳地’神經激肽A NK2受體拮抗劑係以一次攝入量經 口投藥。 以呈現重度憂鬱症成年男性或成年女性病人進行8星期 試驗，以多中心雙盲臨床研究與安慰劑比較，業已確定沙 瑞度坦的效果。病人每天口服含1〇〇 mg膠囊型式的沙瑞度 坦達8星期（實例2)。 利用性功能變化問卷表（CSFq ; Change in Sexual Functioning Questi〇nnaire)比較評估沙瑞度坦及安慰劑的 效果’該問卷表係依據C lay ton AH等人，

Psychopharmacol. Bull.，1997, 33, 73 1-745含有 14個項目。 已知抗憂鬱劑對病人的性生活有副作用（M〇ntej〇_

Gonzales AL等人：J. Sex Marital Ther” 1997，23(3), 176- 194)。如今’令人驚訝地，相較於安慰劑組（p<〇 〇5)，沙 瑞度坦在最後一次訪談（排定第5 6天）及第一次訪談（開始治 療前）中所得總CSFQ值明顯改善（p<〇.〇5)。 下表顯示每一經治療組別在治療前的總CSFQ值的平均 偏差與基準值的比值和通過分析實驗得到的括號内的總 CSFQ值的變化率。總CSFQ值的增加係對應性功能的改 善0 表1 總CSFQ值 安慰劑(η=551) 沙瑞度坦(η=553) 所有病人 1.36(0.64) 2.23 (0.64)* *在ANCOVA中，與安慰劑比較ρ<0·05(協方差分析，包 128505.doc • 13· 200906406 括總CSFQ值的基準值，性因子和作為隨機因素的研究大 素），n=病人數目。 &因 令人驚訝地，這些實驗證明，經沙瑞度坦治療的病人性 功能障礙的CSFQ值相對於接受安慰劑的病人有明顯的〇 加。 更特別的是，有利的效果係發現在下列的功能障礙：性 慾降低及性興奮障礙。 下列非限制性實例係為描述本發明醫藥組合物、根據本 發明的神經激肽A NK2受體拮抗劑的用途的實例。沙瑞度 坦係以單琥珀酸酯的形式使用；（+)-Ν-[1-[2-[2-(3,4-二氯 苯基）-5-氧代-4-苯基嗎啉-2-基]乙基]-4-(3-氟苯基）哌啶-4-基]乙醢胺係以氫氯酸鹽形式使用，而（+)-1，-[2-[4-苯曱醯 基-2-(3,4-二氣苯基）嗎啉_2-基]乙基]-队：^-二甲基-1，4，-聯 派°定-4’-羧醯胺係二氫氯酸鹽形式使用。 30.0 mg 適量400.0 mg 8.0 mg 4.0 mg 適量 填滿 400.0 mg 實例1 :含3〇 mg沙瑞度坦之膠囊 沙瑞度坦(作為主藥） 單水乳糖(200目過篩） 交聯羧曱基纖維素鈉 硬脂酸鎂 淨化水* 對於一個規格〇的不透明膠囊 *在濕製粒法後乾燥脫水。 實例2 :含100 mg沙瑞度坦之膠囊 沙瑞度坦(作為主藥） 100.0 mg 128505.doc -14- 200906406 適量400.0 mg 8.0 mg 4.0 mg 適量 填滿 400.0 mg 單水乳糖(200目過篩） 交聯羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 淨化水* 對於一個規格0的不透明膠囊 *在濕製粒法後乾燥脫水。 實例 3 :含50 mg (+)-Ν-[1-[2-[2-(3,4-二氯苯基）-5-氧代-4-苯基嗎啉-2-基]乙基]-4-(3-氟苯基）哌啶-4-基]乙醯胺 之膠囊 50.0 mg 適量44.0 mg 2.0 mg 3.0 mg 標題化合物(作為主藥) 單水乳糖(200目過篩） 羥丙基曱基纖維素 羧甲基澱粉鈉 硬脂酸鎂 1.0 mg 淨化水* 適量 對於一個不透明膠囊 填滿100.0 mg *在濕製粒法後乾燥脫水。 實例4:含50 mg ( + )-Γ-[2-[4-苯曱醯基-2-(3,4-二氣苯 基）嗎啉-2-基]乙基]-Ν,Ν-二曱基-1,4’-聯哌啶-4'-羧醯胺 之疑劑 標題化合物(作為主藥） 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 最後每一旋劑 300.0 mg 128505.doc -15-

Claims (1)

1. 200906406 十、申請專利範圍： l —種作為神經激肽Α Νκ：2受體拮抗劑之化合物之用途， 其係用於製備預防及治療性功能障礙之醫藥品，該神經 激肽A概2受體拮抗劑係選自：沙瑞度坦（saredmant)和 其醫藥上可接受的鹽、（ + 二氣苯基）_5· &弋4笨基嗎琳-2-基]乙基]_4_(3_氟苯基）0底咬_4_基]乙 酿胺和其醫藥上可接受的鹽及⑴_r_[2_[4苯甲酿基I (3,4·二氣笨基）嗎啉_2_基]乙基]_N,N_二甲基_M，_聯哌啶· (' 4’·羧醯胺和其醫藥上可接受的鹽。 如π求項1之沙瑞度坦和其醫藥上可接受的鹽之用途， 其係用於製備預防及治療性功能障礙之醫藥品。 3·如清求項1之（ + )-Ν-[Η2-[2-(3,4-:氣苯基）-5-氧代-4-苯 馬琳基-2-基]乙基]_4-(3_氟苯基）π底咬_4_基]乙酿胺和其 ::了接父的鹽之用途，其係用於製備預防及治療性 功月b卩早礙之醫藥品。 i ; 4·如4求項1之（ + )-r-[2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二氣苯基）嗎 啉~2-基]乙基]-N，N-二甲基_1，4，-聯哌啶-4，-羧醯胺和其醫 樂上可接受的鹽之用途，其係用於製備用於預防及治療 性功能障礙之醫藥品。 如吻求項1至4中任一項之用途，其係用於預防及治療性 慾障礙。 长項5之用途’其係用於預防及治療性慾降低。 长項5之用途，其係用於預防及治療性反感。 8 士主 _1λ 月項1至4中任一項之用途，其係用於預防及治療性 128505.doc 200906406 興奮障礙。 9.如請求項8之用途，直係用於箱 /、你用於預防及治療女性性興奮障 礙。 求項8之用途’其係用於預防及治療男性勃起障 礙。 ,11.如。月求項1至4中任一項之用途，其係用於預防及治療高 潮障礙。 12. 如請求項11之用途，其係用於預防及治療女性高潮障 V' 礙。 13. 如吻求項丨丨之用途，其係用於預防及治療男性高潮障 礙。 14. 士明求項丨丨之用途，其係用於預防及治療早洩。 1 5.如μ求項丨至4中任一項之用途，其係用於預防及治療性 疼痛障礙。 1 6.如清求項1 5之用途，其係用於預防及治療性交不適。 ( 1 7 ·如叫求項1 5之用途，其係用於預防及治療陰道痙攣。 1 8.如叫求項丨至4中任一項之用途，其係用於預防及治療一 般醫療條件所引起的性功能障礙。 . I9.如請求項18之用途，其係用於預防及治療憂鬱症所引起 的性功能障礙。 20.如請求項19之用途，其係用於預防及治療重度憂鬱症所 引起的性功能障礙。 21·如請求項1至4中任一項之用途，其係用於預防及治療物 質所引起的性功能障礙。 128505.doc 200906406 22. 如請求項丨至4中任一項之用途，其係用於預防及治療非 特定的性功能障礙。 23. 一種作為神經激肽A NK2受體拮抗劑的化合物與用於治 療性功能障礙的其他活性成分之組合；該神經激肽A NK2受體拮抗劑係選自：沙瑞度坦和其醫藥上可接受的 鹽、（+)-:^41-12^2-(3,4-二氯苯基）-5-氧代-4-苯基嗎啉_ 2-基]乙基]-4-(3-氟苯基）哌啶-4-基]乙醯胺和其醫藥上可 接受的鹽及（+)-1，-[2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二氣苯基）嗎啉_ 2-基]乙基]_n，N-二甲基聯哌啶-4'-羧醯胺和其醫藥 上可接受的鹽；該其他活性成分係選自：西地那非 (sildenafil)、伐地那非（vardenafii)、他達那非 (tardalafil)、前列腺素（aipr〇stadii)、阿樸嗎啡 (apomorphine)、邁羅力恩（midr〇drine)、莫西赛利 (moxisylite)、芬妥胺（phent〇lamine)、阿肽地爾 (aviptadil)、睪丸素（test〇ster〇ne)、達泊西汀（dap〇xetine) 和替勃龍（tobolone)。 24. —種套組，其包含作為神經激肽a Νκ2受體拮抗劑的化 合物和用於治療性功能障礙的其他活性成分；該神經激 肽A NK2党體拮抗劑係選自：沙瑞度坦和其醫藥上可接 受的鹽、（+)善[1-[2-[2-(3,4-二氣苯基）_5_氧代·4_苯基嗎 啉-2-基]乙基]-4-(3-氟苯基）哌啶_4_基]乙醯胺和其醫藥上 可接受的鹽、及（+)-1，-[2_[4_苯甲醯基_2_(34_二氯笨基） 嗎啉-2-基]乙基]-N，N-二甲基_M，_聯哌啶_4，_羧醯胺和其 醫藥上可接受的鹽；該其他活性成分係選自西地那非、 128505.doc 0· 200906406 、邁羅力 達泊西丁 伐地那非、他達那非、前列腺素、阿樸嗎啡 恩、莫西赛利、芬妥胺、阿肽地爾、睪丸素、 和替勃龍；其中該等化合物係在分離的的間隔部分並具 有相似成不同的包裝’且意欲以同時、分別或連續的方 式投藥。 128505.doc 200906406 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 128505.doc