TW200924766A - Novel compounds - Google Patents

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TW200924766A TW097134582A TW97134582A TW200924766A TW 200924766 A TW200924766 A TW 200924766A TW 097134582 A TW097134582 A TW 097134582A TW 97134582 A TW97134582 A TW 97134582A TW 200924766 A TW200924766 A TW 200924766A
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Yun-Xing Cheng
Xuehong Luo
Vijayaratnam Santhakumar
Miroslaw Jerzy Tomaszewski
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Astrazeneca Ab
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Description

200924766 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於毒簟鹼受體之激動劑。本發明亦提供包含 此等激動劑之組合物及使用其治療毒蕈驗受體介導之疾病 的方法。具體而言，本發明係關於可有效地治療疼痛、阿 • 茲海默氏症（Alzheimer's disease)及/或精神分裂症之化合 / 物。 . 【先前技術】 φ 神經遞質乙醯膽鹼可結合兩種膽鹼能受體：離子型煙鹼 性受體家族及代謝型毒簟鹼受體家族。毒簟鹼受體屬於結 合質膜之G蛋白偶聯受體（GPCR)的大超家族且在物種及受 體亞型中顯示明顯的高度同源性。此等Ml-M5毒蕈鹼受體 主要在對中樞及周邊組織起興奮及抑制控制作用之副交感 神經神經系統中表現並參與許多生理功能，包括心率、驚 醒、認知、感覺加工及運動控制。 諸如毒蕈鹼及毛果芸香鹼等毒簟鹼激動劑以及諸如阿托 ® 品等拮抗劑在一個世紀以前已為人們所熟知但在受體亞型 選擇性化合物發現方面進展十分緩慢，因此難以指定各受 • 體之具體功能。參見，例如，DeLapp，N.等人， "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23) » % 4333-4353 頁（2000); Hulme, E. C.等人，"Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30 > 第 633-673 頁（1990) ; Caulfield, Μ. P.等人，"Muscarinic Receptors- 1341I2.doc 200924766
Characterization, Coupling, and Function, "Pharmacol. Ther” 58，第 319-379 頁（1993); Caulfield, Μ. P.等人， International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50，第 279-290頁（1998)。 毒蕈鹼受體家族係許多用於各種疾病之藥理劑之目標， • 該等藥理劑包括用於COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精 • 神分裂症、阿茲海默氏症（AchE抑制劑）及疼痛之導向藥 ❹ 物。 舉例而言，直接作用毒蕈鹼受體激動劑在各種急性疼痛 動物模型中已顯示鎮痛作用（Bartolini A.，Ghelardini C.， Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.; Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine ❿ responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999)。 許多研究已經檢查毒蕈鹼受體活化在慢性或神經病性疼 痛狀況中之作用。在此等研究中，在大鼠神經病性疼痛脊 神經結紮模型中於鞘内投藥後膽鹼能品質之直接及間接提 升顯示可減輕觸覺異常性疼痛且此等作用又可藉由毒蕈鹼 拮抗劑逆轉（Hwang J.-H·，Hwang K.-S·，Leem J.-K.，Park P,-H.，Han S.-M.，Lee D.-M. The antiallodynic effects of 134112.doc 200924766 intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84，2002.)。因此，毒蕈鹼受體之直接或 間接活化已顯示可產生鎮痛活性並減輕神經病性疼痛。毒 蕈鹼激動劑及ACHE-I由於其在投與人類時會產生過多副 作用之傾向而未廣泛用於臨床。不期望副作用尤其包括過 度流涎及出汗、胃腸道運動加強及心博徐緩。此等副作用 與毒蕈鹼受體家族在整個身體中之遍在表現相關。 【發明内容】 迄今為止’已自各種物種中選殖出5種毒蕈鹼受體亞型 (Μ1-Μ5)並測序，該5種毒蕈驗受體亞型在體内分佈不同。 因此，需要提供可選擇性地調控（例如）毒簟鹼受體控制 中樞神經功能而又不會激活毒簟鹼受體控制心臟、胃腸道 或腺體功能的分子。 亦需要一種用於治療毒蕈鹼受體介導之疾病的方法。 亦需要對亞型Μ1-Μ5具有選擇性之毒蕈鹼受體調節劑。 術語”Cm-n"或”cm.n基團”係指任一具有^至η個碳原子之 基團。 術語"烧基"係指包含丨個至約12個碳原子之飽和單價直 鍵或具支鍵烴基團。烷基之說明性實例包括但不限於Ci 6 烷基基團，例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基j· 134112.doc 200924766 丙基、2-甲基_2-丙基、2-曱基_ι_ 丁基、3-曱基丁基、2_ 甲基-3-丁基、2,2-二曱基_ι_丙基、2_甲基_丨_戊基、3甲 基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2_甲基_2_戊基、3_甲基_2戊 基、4-甲基-2-戊基、2,2-二曱基-i_丁基、3,3-二曱基-1-丁 基、2·乙基-i_ 丁基、丁基、異丁基第三丁基、戊基、異 戊基、新戊基及己基；以及更長烷基基團，例如，庚基及 辛基。芳基可未經取代或經一個或兩個適宜取代基取代。 術語"烯基，’係指具有至少一個碳-碳雙鍵且包含至少2個 至最多約12個碳原子之單價直鏈或具支鏈烴基團。烯基之 雙鍵可為非共軛或與另一不飽和基團共軛。適宜烯基基團 包括但不限於C2·6烯基基團，例如，乙烯基、烯丙基、丁 烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯 基、2-乙基己烯基、2-丙基_2_ 丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯）- 戊烯基。烯基可未經取代或經一個或兩個適宜取代基取 代。 術語"環烧基"係指包含至少3個至最多約12個碳原子之 3有飽和單價環之烴基團。環院基之實例包括但不限於 CP環烷基基團，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及環庚基；以及飽和環狀或二環狀祐。環烷基可未經取 代或經一個或兩個適宜取代基取代。較佳地，該環烷基係 單環狀環或二環狀環。 術語"芳基”係指單價烴基團，該單價烴基團具有一個或 多個具有芳香性（例如，4n+2個離域電子）之多不飽和碳環 且包含5個至最多約14個碳原子。 134112.doc 200924766 術語”雜環”係指含有環之結構或分子，該 有一個或多個獨立選自N、〇、 3 八 ^ PAS之多價雜原子作為該 袁、、。構之-部分且在該（等）環中包括至少3個且最多約細 環可為飽和或不飽和，含有—個或多個雙鍵且雜 環可含有一個以上的環。當雜環 咕现 031固以上的環時，該 4環可經稠合或非經稠合。通常 ㊉稠合環係指至少兩個環 八享其間之兩個原子。雜環可具 性。 、有方香陡或可不具有芳香
術語”雜環基，，係指藉由自雜環去除一個氫 得的單價基團》 而自該雜環獲 ❹ 雜環基包括（例如）單環狀雜環基，例如：氮丙絲、環 氧乙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁基、氧吸基二日 基"比略咬基"比略琳基、咪唾口定基、〇比嗤咬基"比㈣ 基、二氧戊環基、環丁礙基、2,3_二氫咬„南基、2,5_二氯 呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、…，卜四 氫-吡啶基、㈣基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃 基、2’3·二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、M_ 二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2,3,4,7_ 四氫-1丑_氮呼基、高哌嗪基、U3_二氧咩基、4,7:二氫_ 1，3-二氧呼及氧雜環庚烷基。 此外，雜環基包括芳香族雜環基或雜芳基，例如，吡啶 基比秦基、’啶基、嗒嗓基、噻吩基、呋喃基、呋咕 基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑 基異惡坐基、1，2,3-三。坐基、四哇基、1，2,3-硫二嗤基、 134J12.doc 200924766 训二嗤基、H啥基、以硫二唾 二唑基、1，3,4-:唑某、q 1 ，2,4-噁 基。 -坐基u，4-硫二吐基及U〜唾 另外，雜環基包括多環狀雜環基(包 族兩者），例如’叫卜朵基、二 /非方香
氣弓丨0木基、異—氮0引口朵A 喹琳基、四氫喹琳基、異 ^ A 、喹啉基、四虱異喹啉基、i 魏基、香豆素基、二氫香豆素基、笨并咬喃基、 2,3-二氫苯并〇夫0南基、異芏政+ ❹ ❹ 开大南& I本并呋喃基、苯并吡喃基 基：異苯并二㈣基，基，惡硫基、嘴 :二a 基、異吲哚基、，坐基、嗓呤基、吹嗪基、 =基、嗤喔琳基、喧唾琳基、㈣基、蝶咬基、啡咬 土、秦嵌間二氮雜苯基、菲洛琳基、吩嗪基、吩喧嘹基、 吩t秦基、α苯并異嚼唾基、苯㈣吩基、苯并嗯嗤 基苯并售吐基、苯并味唾基、苯并三嗤基、硫黃嗓吟 基十坐基、味琳基"丫咬基"比略襄西咬基及啥諾裏西 咬基。 除上述多環狀雜環基外，雜環基亦包括其中兩個或更多 個環之間的環稠合包括一個以上為兩個環所共享的鍵結及 兩個以上為兩個環所共享㈣子的多環狀雜環基。該等橋 聯雜環之實例包括查寧環基、二氮雜二環[221]庚基及7-氧雜二環[2.2.1]庚基。 術語"雜芳基"係指具有芳香族性之雜環基。 術雜％烷基"係指包含碳及氫原子及至少一個（較佳 也1個至3個）選自氮、氧及硫之雜原子且不具有不飽和 134112.doc 200924766 性之單環狀或多環狀環。雜環院基基團之實例包括吼洛咬 基、N_吡咯啶基、哌啶基、N_哌啶基、哌嗪基' n_哌嗪 基、嗎琳基、N_嗎啉基、硫嗎啉基、N_硫代嗎啉基及比喃 基。雜環烷基基團可未經取代或經一個或兩個適宜取代基 取代。較佳地，雜環烷基基團係單環狀或二環狀環，更佳 地，係單環狀環，其中該環包含3個至6個碳原子及丨個至3 個雜原子’在本文中稱作雜環烷基。 術語"六員"係指具有一個含有6個環原子之環的基團。 術語"五員"係指具有一個含有5個環原子之環的基團。 五員環雜芳基係具有一個含有5個環原子之環的雜芳 基，其中1個、2或3個環原子獨立地選自N、〇及 五員環雜芳基之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪 唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基' 1，2,3-三唑基、四唑基、噻二唑基、12,3噁二唑 基、1，2,4-三峻基、1，2,4-噻二唑基、ι，2,4_噁二唑基、 1，3,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基及^，仁噁二唑基。 六員環雜芳基係具有一個含六個環原子之環的雜芳基， 其中1、2或3個環原子獨立地選自N、〇及8。 例示性六員環雜芳基係吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪 基及嗒嗪基。 術語"烧氧基"係指通式-0-R之基團，其中r係選自烴基 團。例示性院氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯 丙氧基及炔丙氧基。 134112.doc -12- 200924766 鹵素包括氟、氣、漠及蛾。 "RT”或"rt"意指室溫。 ”製備型LC/MS (高pH)”意指以製備規模實施的高效液相 層析及質量檢測。所用條件-管柱：Waters X-Bridge Prep C18 OBD，30x50 mm，5 um粒徑，移動相：A=水 10 mM NH4HC〇3 (pH 10)及 B : MeCN。 *' "製備型LC/MS (低pH)”意指以製備規模實施的高效液相 " 層析及質量檢測。所用條件-管柱：Waters Synergy Polar 〇 Prep C18 OBD，30x50 mm，4 um粒徑，移動相：Α= 0.05% TFΑ存於水中之混合物且Β: MeCN。 ”HATU"意指六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N,N’，N’-四曱基脲鑌 "DCC”意指N，N'·二環己基碳化二亞胺。 "EDC"意指氫氣酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺。 ” CDI"意指1，Γ-羰基二咪唑。 "DIPEA”意指二異丙基乙基胺。 可使用IUPAC命名軟件Lexichem (1·4版/1.6版）來命名在 本申請案中所述化合物。 在一個態樣中，本發明之實施例提供一種式I化合物、 其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體、對映異構體或其混 合物： 134112.doc -13· 200924766
其中 r2係選自氫、C3.7環烷基、Cw烷基、C2.6烯基、c2.6炔 基、C1·7烷氧基、c2-6烯基氧基、c2_6炔基氧基、Cl_6烷基 胺基、二-Cl_6烷基胺基、C3_7雜環烷基氧基、c3.7雜環烷 基-Cl-3燒氧基、c3_9雜芳基-Cw烷基、c3-7雜環烷基_Cl-3烷 氧基、C3·7雜環烷基_Cl3烷基、c3_7環烷基氧基、c3_7環烷 基c〗·3貌基及C3·7環燒基_(^_3烧氧基’其中該c3-7環烧基、 C,-7貌基、c26烯基、c26炔基、Cl_7烷氧基、c2_6烯基氧 基、c2.6炔基氧基、Cw烷基胺基、二-Cm烷基胺基、C3-7 雜環燒基氧基、C3·7雜環院基、C6-1G芳基-Cw烧氧基、 C6-1。芳基-C〗·3烷基、C3-9雜芳基-Cw烷氧基、c:3-9雜芳基·
Cl-3烷基、C3-7雜環烷基_Cl·3烷氧基、C3-7雜環烷基_Ci3烷 基C3·7環烷基氧基、C：3·7環烷基_Ci3烷基及c37環烷基_ c,-3烷氧基視情況經一個或多個選自下列之基團取代：苯 基C3.6環烷基、C2-5雜環烷基、c3.5雜芳基、_CN、-SR、 -OR > -〇(CH2)p-〇R . R , .C(=〇)-R . .C〇2r , .S〇2r , 134112.doc 200924766 -S02NRR'、_ 素、-N02、_NRR，、_(CH2)pNRR，及 c(=〇)_ NRR'； R係選自Cm烧基及鹵化cN6烧基； p係1、2、3或4 ; m及n獨立地為1、2、3或4 ; X獨立地選自ΝΗ、N-R、CH2、CHR及CRR';且 每一 R、R'獨立地為氫、Cn6烷基、C2 6烯基或_化Cw 烧基， 限制條件為該化合物不選自 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氩-3H-笨并咪唑· 1-基]-1-哌啶基]-4-乙基-哌啶_ι_甲酸乙酯； (3&8,7&8)-1-[1-[1-(環丙烷羰基）_4_丙基_4_哌啶基]4_哌 啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2-酮； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑_ 1-基]-1-哌啶基]-4·甲基-喊啶_1-甲酸第三丁基酯； 4-[4_[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪 唑-1-基]-1-哌啶基]-4-甲基-哌啶_丨_曱酸第三丁基酯； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代_3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑- 1-基]-1-哌啶基]-4-乙基-哌啶_1-曱酸丙-2_基酯； 4-[4-[(3&8’7&8)-2_氧代_3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-笨并咪唑- 1-基]-1-旅啶基]-4-丙基-旅咬_ι_甲酸丙_2-基酯；及 4-[4-[(3&8,7&8)-2-氧代-3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唑-1 -基]-1 -哌啶基]-4-丙基-喊啶_ 1 ·甲酸乙酯。在另一實施例 中’ R2係選自Cw烷氧基、Cl.6烷基、c3_6炔基氧基、c3-6 環烷基、鹵化C!·6烷基及鹵化〇3_6環烷基。 134112.doc 200924766 在另一實施例中’ R2係乙氧基及異丙基氧基。 在再一實施例中，X係選自NH及CH2。 在另一實施例中，R2係選自甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基、丙炔基氧基、丁炔基氧 基、4-庚基、2-甲基-1-丙基、苄基、二氫苯并呋喃基、2_ 氧代11比咯啶基-乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧 基、苄基氧基、異丙烯氧基、異丁氧基、C3-6環烷氧基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吼咯啶基、哌啶基、 氮雜環丁基、曱基胺基及乙基胺基’其視情況經一個或多 個選自下列之基團取代：胺基、函素、苯基、嗎啉基、 CF3、-C( = 0)-Ci-6烧基、〇3.6環院基、cN6烧基、經基、 C】-6烷氧基及-CN。 在另一實施例中，R3係選自甲基、氟甲基、二氟甲基及 三氟甲基。 在特殊實施例中，R3係甲基。 在再一實施例中’ η係1。 在另一實施例中，η係2。 在另一實施例中，m係2。 在再一實施例中，X係選自NH及N-R，其中r^c2-3稀基 或Cw烧基。 在另一實施例中，X係NH。 在另一實施例中，X係CH2。 在再一實施例中，本發明提供一種選自下列之化合物： 4-[4-[(338,7&8)-2-氧代_3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唾_1· 134112.doc -16- 200924766 基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶-甲酸乙酯； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-笨并咪唾 基]-1-旅咬基]-4-曱基底咬_ι_甲酸丙_2_基酯； (3aS，7aS)-l-[l-[l-(環丙烷羰基）_4_甲基-4-哌啶基卜4哌啶 基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫_3H_苯并咪唑-2-酮； 4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3&，4,5,6,7 73—六氫_3『笨并咪唑 _卜 基]-1-哌啶基]-4-曱基_哌啶_丨_甲酸乙酯；
4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a，4 5,6,7 7a_ 六氫 _3H 苯并咪 基]-1-哌啶基]-4-甲基_喊啶_丨_甲酸丙_2_基酯； (3aR，7aR)-l-[l-[l-(環丙烧幾基）4甲基_4·派咬基]_4旅啶 基]-3a，4,5,6,7’7a-六氣_3H苯并咪唑_2_酮； 3-[4-[(3aS，7aS)-2_氧代 _3a 4,5,6,7 7a•六氫·3Η·笨并味唾卜 基]-I-0底β定基]-3-甲基。比σ各咬小甲酸乙酯； 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氣代 _3a 4 5 6,7,7a 六氫 _3η 笨并味唾小 基]-1-旅咬基]-3-甲基“比咯啶]•甲酸2氟乙基酯； 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氡代 _3a，4,5,6,7 7a_六氫·3η_苯并味唾小 基]1_旅咬基]-3-甲基％洛<+曱酸丙·2_快基賴； 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a4,5,6,77a 六氮 _3η 苯并味^ 基^基]_3_甲基令各咬小甲酸甲西旨； 3-[4-[(3aR,7aR)-2-l ^ , 氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑“ 基H-㈣基]-3-甲基令各咬小甲酸乙酿； 4 [4 [(順式）2氧代'3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并味唾 基]-i-略咬基]-4-甲基- 4 [4 [(m式）2氧代山，4,5,6,7,〜_六氫_他笨并咪唾_1_ 134112.doc -17· 200924766 基]-1-派咬基]-4-甲基·ρ底唆-1-甲酸丙-2-基醋， 4-[4-[(3aR，7aS)-2-氧代·3&，4,5,6,7,7&-六氫-3Η-吲哚-1-基]-1-旅唆基]_4_甲基-味咬-1-曱酸丙-2-基S旨； (3aR，7aS)-l-[l-[l-(環丙烷羰基）_4_曱基·4·哌啶基]-4-哌啶 基]-3&，4,5,6,7,7&-六氫_3^1-弓卜朵-2-酮； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代_3a,4,5,6,7,7a_六氫_3H-苯并咪唑-1_ 基]-1-哌啶基]-4-曱基_哌啶_丨-甲酸丁_2_炔基酯； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a_ 六氫_3Η·苯并咪唑-^ 基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶_丨_甲酸丙_2-炔基酯； (3aS，7aS)-3-[l-(4-曱基小丙醯基_4-哌啶基）-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫苯并味吐-2-酮； 3-[4-[(3&8,7&8)-2-氧代_3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪11坐_1_ 基]-1-哌啶基]-3-甲基_吡咯啶甲酸丁_2_炔基酯之非對映 異構體1 ; 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代·33,4,5,6,7 7α_六氫 _3H-苯并咪唑小 基]-1-派咬基]-3-甲基_0比哈咬曱酸丁 _2_炔基酯之非對映 異構體2 ; 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-“，七^了^六氫^^苯并咪唑小 基]-1-旅咬基]-3 -甲基_0比洛咬_丨_甲酸乙酯之非對映異構體 1 ； 3-[4-[(3aS’7aS)-2-氧代 _38,4,5,6,7,7卜六氫_311_苯并咪唑小 基]-1·哌啶基]-3-甲基_吡咯啶_丨_曱酸乙酯之非對映異構體 2 ； 3-[4-[(3aS，7aR)-2-氧代 _3a，4 5,6 7,7a_ 六氫 〇朵]基]_ 134112.doc • 18· 200924766 1-哌啶基]-3-甲基-吡咯啶-1-甲酸乙酯； 其對映異構體、其非對映異構體、其醫藥上可接受之鹽及 其混合物。 在另一實施例中，本發明提供4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代_ 3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑基卜卜哌啶基卜‘甲基· 哌啶-1_曱酸丙-2-基酯或其醫藥上可接受之鹽。 應理解，當本發明之化合物含有一個或多個對掌性中心 時，該等本發明化合物既可以對映異構體或非對映異構體 形式或外消旋混合物存在，亦可分離為對映異構體或非對 映異構體形式或外消旋混合物。本發明包括任何可能的弋 I化合物之對映異構體、非對映異構體、外消旋異構體： 其混合物。本發明化合物之光學活性形式可(例如)藉由外 消旋異構體之對掌性層析分離、藉由自光學活性初始材料 合成或藉由基於下文所述程序之不對稱合成來製備。 亦應瞭解，本發明之某些化合物可以幾何異構體形式存 ❹ 2’例如’烯烴之£及2同分異構體。本發明包括幻化合 物之任-幾何異構體。應進一步理解：本 合物之互變異構體。 油蛊化 亦應理解，木發明^^甘^ 入w 土 月某二化合物可以經溶合（例如，水 或未m之形式存在。 式1化合物之所有此等溶合形式。 冑.本發明涵蓋 式!化合物之鹽亦屬於本發 通 合物之醫藥上可接受之_可祐田 $常，本發明化 序獲得，例如，藉由使術中熟知的標準程 藉由使驗性足夠強的化合物（<_ I34112.doc 19 200924766 胺）與適宜酸（例如，HC1或乙酸）反應，以提供生理上可接 受之陰離子。藉由在水性介質中用一當量的驗金屬或驗土 金屬氫氧化物或烷氧化物（例如，乙氧化物或甲氧化物）或 適宜鹼性有機胺（例如，膽鹼或葡甲胺）處理具有適宜酸性 質子（例如，羧酸或酚）之本發明化合物，隨後藉由習用純 化技術處理，亦可製備相應的驗金屬（例如，納、卸或經） 或鹼土金屬（例如，鈣）鹽。 在一個實施例中，可將上述式I化合物轉化成其醫藥上 可接受之鹽或溶劑化物，具體而言，轉化成酸加成鹽，例 如，氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺鹽或對曱苯磺酸 鹽。 吾人現在發現本發明之化合物作為醫藥劑，具體而言作 為Ml受體之激動劑具有活性。更具體而言，本發明之化 合物作為Ml受體之激動劑呈現選擇活性且可用於治療， 尤其是用於減緩各種疼痛病況，例如，慢性疼痛、神經病 性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由類風濕性關節炎造成的 疼痛、偏頭痛、内臟疼痛等。然而，此列表不應解釋為包 羅無遺。另外，本發明之化合物可用於其中存在或暗含 Ml受體功能障礙之其他疾病狀況。另外，本發明之化合 物可用於治療癌症、多發性硬化、帕金森氏病（parkins〇n,s disease)、亨庭頓氏舞蹈症（Huntington's chorea)、精神分 裂症、阿茲海默氏症、焦慮症、抑鬱、肥胖症、胃腸道病 症及心血管病症。 134112.doc -20- 200924766 在特殊實施例中，該等化合物可用於治療精神分裂症或 阿茲海默氏症。 在另一實施例中，該等化合物可用於治療疼痛。 在另一特殊實施例中，該等化合物可用於治療神經病性 疼痛。 本發明之化合物可用作免疫調節劑，尤其用於自身免疫 - 性疾病（例如’關節炎）；用於皮膚移植、器官移植及類似 - 外科需要；用於膠原病、各種過敏症及可用作抗腫瘤劑及 ® 抗病毒劑。 本發明之化合物可用於其中在彼範例中存在或暗含^^ 受體功能衰退或功能障礙之疾病狀況。這可能涉及在診斷 技術及成像應用（例如，正電子發射斷層掃描（PET))中使用 本發明化合物之同位素標記形式。 本發明之化合物可用於治療下列疾病：腹瀉、抑營、焦 慮症及與應激有關之病症（例如，創傷後應激性病症、恐 慌症、廣泛性焦慮症、社交恐懼症及強迫症）、尿失禁、 : 早泄、各種精神病、咳漱、肺水腫、各種胃腸失調症（例 . 如，便秘、諸如應激型腸徵候群（Irritable Bowel
Syndrome)及功能性消化不良（Functi〇na丨DySpepsia)等功能 • 性胃腸失調症）、帕金森氏病及其他運動障礙、創傷性腦 損傷、中風、心肌梗塞後之心臟保護、肥胖症、脊髓損傷 及藥物成癮（包括酒精、煙鹼、類阿片及其他藥物濫用之 治療）及交感神經系統病症，例如，高血屢。 本發明之化合物在全身麻醉及監控麻醉護理中可用作鎮 134I12.doc 200924766 痛劑。經常使用具有不同性質之藥劑組合來達成維持麻醉 狀態（例如，記憶缺失、痛覺缺失、肌肉鬆弛及鎮靜）所需 效應平衡。該組合包括吸入性麻醉藥、催眠藥、抗焦慮 藥、神經肌肉阻斷劑及類阿片類。 任一上式I之化合物於製造治療上述任一病況用藥物之 用途亦屬於本發明之範圍。 本發明之再一態樣係一種用於治療患有上述任一病況之
患者之方法，藉以將有效量之上式j化合物投與需要該治 療之患者。 因此，本發明提供一種式！化合物或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑化物，如上文對治療用途所述。 在再一態樣中，本發明提供式合物或其醫藥上可接 又之鹽或溶劑化物的用途，如上文於製造治療用藥物中 述。 除非有相反的明確規定，否則在本說明書中，術語，，治 療亦i括預p方。術語"治療的•，及"治療地"應作相應解 釋。在本發明之上下文中術語”治療”進一步涵蓋投與有效 量之本發明化合物’以減輕已存在的疾病狀況（急性或慢 性）或復發病況。該定義亦涵蓋用於預防復發病況之預防 性治療及慢性病症之持續治療。 本發明之化合物可用於、 治療，該等各種疼痛錢之 痛、神經病性疼痛；= 不限於急性疼痛， 特定實施財，料化^ 録耗及㈣疼痛。在 〆等化合物可用於神經病性疼痛之治療。 134112.doc •22· 200924766 甚至更”體的實施例中，該等化合物可用於慢性神經 病性疼痛之治療。 在恆溫動物(例如人類)之治療用途中，本發明之化合物 可藉由任何途徑(包括經口、肌内、皮下、局部、鼻内、 腹膜内、胸腔内、靜脈内、硬膜外、勒内、經皮、腦室内 及注射至㈣）以習知㈣組合物形式投與。 在-個本發明實施例中，投與途徑可經口、靜脈内或肌 内。 β *夬定特疋患者之最適宜的個體療程及劑量含量時，劑 !可視投藥途徑、疾病之嚴重程度、患者之年齡及體重及 主治醫師通常考慮的其他因素而定。 就自本發明化合物製備醫藥組合物而言，醫藥上可接受 之隋性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠 劑、可分散之顆粒、膠囊、藥丸及栓齊卜 固體載劑可為—種或多種物質，其亦可作為稀釋劑、矯 味劑θ ☆劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或鍵劑崩解劑； 其亦可為封裝材料。 在粕劑中豸載劑為微細固體，其與微細之本發明化合 物或活性組份混合。在錠劑中，該活性組份與具有所需黏 口 !·生質之載劑以適宜比例混合並壓製為期望之形狀及尺 寸。 右要製備栓劑組合物，首先，將低熔點蠟(例如脂肪酸 甘油醋與可可油之混合物）融化並藉由（例如）麟將該活性 成伤刀散於其中。然Ί ’將該熔融均才目混合物傾隹I】至尺寸 134112.doc •23· 200924766 合適的模具中並使之冷卻且固化。 適宜載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 納、低熔點蠟、可可油及諸如此類。 術語"組合物”亦欲包括活性組份與作為載劑且提供膠囊 之封裝材料的調配物，其中該活性組份（有或無其他載劑） 包圍於載劑中，該載劑因而與其結合在一起。類似地，亦 包括藥丸。 旋劑、粉劑、藥丸及膠囊可用作適於口服之固體劑型。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言， 活性化合物之無菌水溶液或水-丙二醇溶液可為適於非經 腸投與之液體製劑。液體組合物亦可在聚乙二醇水溶液中 以溶液形式調配。 可藉由將活性組份溶於水中並按照需要添加適宜著色 口服用之水溶液。可
劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備〇 藉由將微細活性組份與黏性材料（例如 樹脂、f基纖維素、羧甲基鑑錐去細
134112.doc (包括個體患者之年 之治療有效量並結合 24· 200924766 正接受治療預防之疾病來解釋。 如上文所定義任—式1化合物在製造藥物中之用途屬於 本發明之範圍。 任一式1化合物在製造疼痛治療用藥物中之用途亦屬於 本發明之範圍。 ； 料’本發明提供任一式1化合物於製造藥物中之用 . 途’該藥物用於各種疼痛病況治療，包括（但不限於）：急 办性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛 罨> 及内臟疼痛。 本發明之再-態樣係—種用於患有任—上述病況之患者 治療的方法，藉以將有效量之上幻化合物投與有該治療 需要之患者。 另外’本發明提供-種醫藥組合物，其包含與醫藥上可 接受之載劑結合的式】化合物或其醫藥上可接受之鹽。 I體而。纟發明提供一種用於治療(更具體而言，用 ❿ 力疼痛治療）之醫藥組合物，其包含與醫藥上可接受之載 • 劑結合的式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。 ： 進而言之，本發明提供-種用於上述任何病況之醫藥組 纟物，其包含與醫藥上可接受之載劑結合的式“匕合物或 其醫藥上可接受之鹽。 在再f施例中，本發明之化合物或包含本發明化合物 之醫藥組合物或調配物可與一種或多種選自下列之醫藥活 丨生化合物並行、同肖、相繼或分開投與： (·)抗抑營劑’例如’阿米替林（amitriptyiine)、阿莫沙 134112.doc -25- 200924766 平（amoxapine)、安非他酮（bupropion)、西献普蘭 (citalopram)、氣米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多塞平（doxepin)、杜洛西汀（duloxetine)、 elzasonan、依他普命（escitalopram)、氣伏沙明（fluvox 胺）、氟西汀（fluoxetine)、吉派隆（gepirone)、米帕明 • (imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、馬普替林 - (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法唾綱 - (nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 ❹ (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 西布曲明（sibutramine)、thionisoxetine、環苯丙胺 (tranylcypromaine)、曲哇酮（trazodone)、曲米帕明 (trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫藥 活性同分異構體及代謝產物； (ii)非典型抗精神病劑，包括（例如）喹硫平（quetiapine) 及其醫藥活性同分異構體及代謝產物；氨磺必利 ❹ (amisulpride)、阿立派吐（aripiprazole)、阿塞那平 (asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平 (carbamazepine)、氣氮平（clozapine)、氣丙嗓 (chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapine)、雙丙戊酸鈉 (divalproex)、杜洛西汀（duloxetine)、左旋佐匹克隆 (eszopiclone)、氟哌啶醇（haloperidol)、伊洛培酮 (iloperidone)、拉莫三嗪（lamotrigine)、鐘、洛沙平 (loxapine)、美索達°秦（mesoridazine)、奥氮平（olanzapine)、 134112.doc •26- 200924766 帕潘立酮（paliperidone)、哌拉平（periapine)、奮乃靜 (perphenazine)、吩嗟嗪（phenothiazine)、苯基 丁基旅咬、 匹莫齊特（pimozide)、丙氣拉 °秦（prochlorperazine)、利培 闕（risperidone)、喹硫平（qUeUapine)、舍吲哚（sertind〇le)、 舒必利（sulpiride)、舒普羅酮（SUproci〇ne)、舒立克隆 (suriclone)、硫利達唤（thi〇ridazine)、三氟拉0秦 (trifluoperazine)、曲美托嗪（trimet〇zine)、丙戊酸鹽、丙 戊酸、佐匹克隆（zopici〇ne)、佐替平（z〇tepine)、齊拉西酮 (ziprasidone)及其等效物； (111)抗精神病劑’包括（例如）氨磺必利、阿立哌唑、阿 塞那平、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平、氣氮平、 氣丙嗪、地苯紮平、雙丙戊酸鈉、杜洛西汀 '左旋佐匹克 隆、氟哌啶醇、伊洛培酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索達 嗪、奧氮平、帕潘立酮、哌拉平、奮乃靜、吩噻嗪、苯基 丁基p展啶、匹莫齊特、丙氣拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必 利、舒普羅酮、舒立克隆、硫利達嗪、三氟拉嗪、曲美托 嗪、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齊拉西酮及 其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物； (iv)抗，、,、慮齊|包括（例如）阿奈螺酮（alnespirone)、阿 紮哌隆類（aZapir〇nes)、地西泮類（benz〇diazepines)、巴比 妥類（barbiturates)，例如，阿地唑侖（adinaz〇lam)、阿普唑 w (alprazolam)、巴利西泮（baiezepam)、苯他西泮 (bentazepam)、溴西泮（br〇mazepam)、溴替唑侖 (brotizolam) 丁 螺環酮（buspirone)、氣硝西泮 134112.doc -27· 200924766 (clonazepam)、氣卓酸 _ (clorazepate)、氣氮卓 (chlordiazepoxide)、環丙西泮（cyprazepam)、地西泮 (diazepam) ' 苯海拉明（diphenhydramine)、艾司0坐命 (estazolam)、非諾班（fenobam)、氟硝西泮（flunitrazepam)、 氟西泮（flurazepam)、膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮 • (lorazepam)、氯甲西泮（lormetazepam)、甲丙氣 S旨 - (meprobamate) 、p米達0坐命（midazolam)、硝西泮 • (nitrazepam)、奧沙西泮（oxazepam)、普拉西泮 © (prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氣西泮（reclazepam)、 曲卡°坐醋（tracazolate)、曲卡°坐醋（trepipam)、替馬西泮 (temazepam)、三嗤命（triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、 σ坐拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性同分異構體及 代謝產物； (v) 抗痙攣劑，包括（例如）卡馬西平、丙戊酸鹽、拉莫 三嗓（lamotrigine)、加巴喷丁（gabapentin)及其等效物及醫 藥活性同分異構體及代謝產物； (vi) 阿茲海默氏症治療劑，包括（例如）多奈派齊 (donepezil)、美金剛（memantine)、他克林（tacrine)及其等 效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物； (vii) 帕金森氏症治療劑，包括（例如）司來吉蘭 (deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、Requip、Requip、MAOB 抑制劑（例如，selegine及雷沙吉蘭（rasagiline))、comP抑制 劑（例如，Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、 NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、神經元氮氧化物合酶之多 134112.doc -28- 200924766 巴胺激動劑及抑制劑及其等效物及醫藥活性同分異構體及 代謝產物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、金剛烷胺（amantadine)、溴隱亭 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氣搭比林（dichloralphenazone)、依來曲普 • 坦（eletriptan)、夫羅曲坦（frovatriptan)、利舒腺 . (Hsuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（perg〇iide)、 © 普拉克索（Pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 羅（ropinirole)、舒馬普坦（suniatriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、佐米格（zomitriptan)、及其等效物及醫藥 活性同分異構體及代謝產物； (ix) 中風治療劑’包括（例如）阿昔單抗（abciximab)、激 活酶、NXY-059、胞填膽驗（citicoline)、克羅奈；丁 (crobenetine)、去氨普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (rePinotan)、曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥活性 同分異構體及代謝產物； (X)膀胱過度運動性尿失禁治療劑，包括（例如）達非那 新（darifenaein)、黃嗣 底醋（flavoxate)、奥昔布寧（〇xy butynin)、丙哌維林（propiverine)、羅巴佐坦（r〇balz〇tan)、 索利那辛（solifenacin)、托特羅定（t〇iterodine)及其等效物 及醫藥活性同分異構體及代謝產物； (xi)神經病性疼痛治療劑，包括（例如）利多苯寧 (gabapentin)、lidoderm、普瑞巴林（pregablin)及其等效物 134112.doc 29- 200924766 及醫藥活性同分異構體及代謝產物； (xii)傷害性疼痛治療劑，例如，塞來昔布（celecoxib)、 依託考昔（etoricoxib)、蘆米考昔（lumiracoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、雙氣芬酸（diclofenac)、 洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、對乙酿氨基盼 • (paracetamol)及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產 : 物； • (xiii) 失眠治療劑，包括（例如）阿洛巴比妥 〇 (allobarbital)、阿洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、苯佐他明（benzoct胺）、仲丁巴比妥 (butabarbital)、卡普腺（capuride)、氣搭（chloral)、氣派喧 酮（cloperidone)、氣乙雙醋（clorethate)、環庚11比奎醇 (dexclamol)、乙氣維諸（ethchlorvynol)、依託味酯 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經嗓（hydroxyzine)、曱氣喧酮（mecloqualone)、 極黑素（melatonin)、甲苯比妥（mephobarbital)、甲啥酮 (methaqualone) 、 0米達敦（midaflur)、尼索氨酯 (nisobamate)、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比妥 (phenobarbital)、丙泊紛（propofol) 、 p各來米特 (roletamide)、 三氣福司（triclofos)、司可巴比妥 (secobarbital)、紮來普隆（zaleplon)、吐 0比坦（zolpidem)及 其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物；及 (xiv)情緒穩定劑，包括（例如）卡馬西平、雙丙戊酸 納、加巴喷丁（gabapentin)、拉莫三嗓、經、奥氮平 134112.doc -30- 200924766 (olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、丙戊酸鹽、丙戊酸、 維拉帕米（verapamil)、及其等效物及醫藥活性同分異構體 及代謝產物。 此等組合採用在本文所述劑量範圍内之本發明化合物及 在獲准劑量範圍内及/或在公開參考文獻所述範圍内之其 • 他醫藥活性化合物。 • 在又一實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之 醫藥組合物或調配物可與一種或多種選自下列之醫藥活性 © 化合物並行、同時 '相繼或分開投與：丁丙諾啡 (buprenorphine)、地佐辛（dezocin〇、二醋嗎啡 (diacetylmorphine)、芬太尼（fentanyl)、左旋乙醯美沙酮 (levomethadyl acetate)、美普他紛（meptazin〇i)、嗎啡 (morphine) >羥可待酮（oxycodone)、羥嗎啡酮 (oxymorphone)、瑞芬太尼（remifentann)、舒芬太尼 (sufentanil)及曲馬多（traniadol)。 ©在特殊實施例中，可特別有效地投與含有本發明化合物 與選自下列之第二活性化合物的組合：丁丙諾啡 (buprenorphine)、地佐辛（dezoeine)、二醋嗎啡、芬太尼、 左旋乙醯美沙酮、美普他酚、嗎啡、羥可待酮、羥嗎啡 _、瑞芬太尼、舒芬太尼及曲馬多以治療慢性傷害性疼 痛。可使用下文所述大鼠SNL熱痛覺過敏試驗來證實此治 療之功效。 在另一態樣中’本發明提供一種製備本發明化合物之方 法。 1341t2.doc -31- 200924766 在一個實施例中’本發明提供一種用於製備式I化合物 之方法’其包括：
❹ 使式II化合物與q_c(=o)-r2化合物反應，
❹ 其中R2、R3、m、η及X係如上文所定義；且（^係_素或 ΟΗ。 視情況，於諸如二異丙基乙基胺、三乙胺或其等效物等 鹼存在時實施式II化合物與Q-C(=〇)-R2化合物反應之步 驟。當Q係OH時，於諸如HATU、DCC、EDC或等效物等 偶合劑及諸如二異丙基乙基胺、三乙胺或其等效物等驗存 在時實施式Π化合物與Q-C(=0)-R2化合物反應之步驟。 134112.doc -32- 200924766 再實施例中’本發明提供一種式π中間體、其醫藥 上可接受之鹽、非對映異構體、對映異構體、或其混合 物：
其中 η、m、X及R3係如上文所定義。 於製備式III化合物 在另一實施例中，本發明提供一種用 之方法，其包括：
❹
a)使式ΠΜ匕合物與環己H，2_二胺反應㈣ 物， D 134112.doc -33- 200924766
IV ο b)使V化合物與光氣類化合物反應以形成式111化合物；
αΝΗ. ΝΗ
v 其中R2、R3及η係如上文所定義。
視情況，於諸如硼氫化鈉、NaH(OAc)3或其等效物等還 原劑存在時實施步驟a)。 視情況，該光氣類化合物係選自光氣、三光氣、 基二咪唑及其等效物。 在另一實施例中’本發明提供一種式V中間體、其醫藥 上可接受之鹽、非對映異構體、對映異構體、或其混合物 134112.doc -34- 200924766 αΝΗ2 ΝΗ
v 其中R2、R3及η係如上文所定義。
在再一實施例中，本發明提供一種式IV中間體、其醫藥 上可接受之鹽、非對映異構體、對映異構體、或其混合 物：
JV ❹ R3及η係如上文所定義。在特殊實施例中， 係1。在另一特殊實施例中，式、3或4。 之I::照在反應圖Μ中所繪示合成途徑來製倩本發明 134112.doc -35· 200924766 反應圖1 (實例1-3、16-18)
R5= Et, *Bu
HO
Ti(OiPr)4
丫 'R 隨後 Et2AICN O
斯文(Swern)氧化 反應
三光氣 DIPEA, CH2CI2 OR CDI/MeCN
ON
MeMgBr
R5
NaBH(OAc)3 丫 〇、R5
O CHjCIj
Os 實例1 R5=乙基
T
134112.doc -36- 200924766
134112.doc -37- 200924766 反應圖3 (實例7-11、19-22)
OH
CDI CHjCN
α:
實例 8-11、19-22 134112.doc -38- 200924766 反應圖4 (實例14-15, 23)
NHBoc
MsCl
Εψ, DCM
KCN NHBoc
DMSO 〜CNcxNH2 NASH^N ZnCis
DIPEA HATU, DMF
O
❹ 生物學評價 人類Ml、大鼠Ml、人類M3及人類M5鈣動員FLIPRTM分析 : 使用384平板成像分析來量測本發明之化合物活性（EC50 , 或IC50)，該384平板成像分析可監測全細胞中藥物誘導之 細胞内 Ca2釋放。在Molecular Devices FLIPR IITM儀器中 將在CHO細胞（中國倉鼠卵巢細胞，ATCC)中表現之受體 hMl(人類毒簟鹼受體亞型1，基因庫存取號NM_00073 8)、 rMl (大鼠毒蕈鹼受體亞型1，基因庫存取號NM_080773)、 134112.doc -39- 200924766 hM3 (人類毒蕈驗受體亞型3，基因庫存取號NM_ 000740NM_000740)及hM5 (人類毒簟鹼受體亞型5，基因 庫存取號NM_0121258)的活化定量為螢光信號增加。藉由 響應2 nM乙醯膽鹼活化之螢光信號減弱來測定化合物對 hM3及hM5之抑制。 . 在加濕培養箱（5% C02及37°C )中於384-孔黑色/透明底 : 部聚-D-離胺酸平板（Becton Dickinson, 4663)中以8000個細 • 胞/孔/50 μΐ將CHO細胞在不含選擇劑之DMEM/F12培養基 © (Wisent 319-075-CL)中培養24小時。在實施實驗之前，藉 由倒置自該等平板去除細胞培養基。向每個孔中添加上樣 溶液25μ1翰克司平衡鹽溶液（Hank's balanced salt solution)lX (Wisent 31 1-506-CL)、10 mM Hepes (Wisent 330-050-EL)及 2.5 mM 叛苯續胺（pr〇benicid)(pH 7,4， Sigma Aldrich Canada P8761 -1 〇〇g)以及 2μΜ妈指示劑染劑 (FLUO-4AM，Molecular Probes F14202)及普流尼克酸 (Pluronic acid)F_127 0.002% (Invitrogen P3000MP)。在開 W 始實驗之前，將平板在37°C下培育60分鐘。藉由在分析緩 衝液中將該等細胞洗滌4次，每個孔殘留25 μΐ緩衝液來終 • 止培育。隨後將細胞平板轉移至FLIPR，準備添加化合 物。 在實驗當天，以三倍濃度範圍（1〇點系列稀釋）將乙醯膽 鹼及化合物稀釋於分析缓衝液中以供藉由FLIPR儀器添 加。對於所有鈣分析而言，基線讀數需10秒，繼而添加 12.5 μΐ化合物，產生37.5 μΐ之總體積。每秒對60個圖像收 134112.doc -40- 200924766 集數據且隨後每6秒對20個圖像收集數據，隨後添加激動 劑。對於hM3及hM5而言，在添加激動劑之前，第二基線 讀數需10秒，繼而添加12.5μ1激動劑或緩衝液，產生50 μΐ 最終體積。在激動劑刺激後，該FLIPR繼續每秒對60個圖 像收集數據且隨後每6秒對20個圖像收集數據。藉由FLIPR ' 使用單板CCD相機（board CCD camera)藉助濾波器1讀取螢 光發射（發射頻譜5 10-570 nm)。 * 將鈣動員輸出數據計算為化合物與激動劑閱讀框之最大 © 相對螢光單位（RFU)減去該最小值（hMl及rMl除外，該二 者僅使用最大RFUP使用非線性曲線擬合程序（XLfit版本 4-2.2 Excel 增添版本 4.2.2 build 18 math 1Q 版本 2.1.2 build 18)之S形擬合來分析數據。所有pEC50及pIC50數值均報導 為算術平均值±V個獨立實驗之均值標準誤差。 hM2受髋GTPyS結合 自Perkin-Elmer (RBHM2M)獲得自表現選殖人類M2受體 (人類毒蕈鹼受體亞型2，基因庫存取號NM_000739)之中國 倉鼠卵巢細胞（CHO)產生的膜。將該等膜在37。(：解凍，使 其經過23號平端針頭3次，在GTPYS結合緩衝液（50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4，100 μΜ DTT)中稀釋。自在384孔非特異性 結合表面平板（Corning)中以60 μΐ試樣獲得的10點劑量響應 曲線（3倍濃度範圍）估計本發明化合物之EC5〇、IC50及 Emax 〇將來自劑量響應曲線平板之1〇微升試樣（5X濃度）轉 移至含有25 μΐ下列物質之另一 384孔平板中：5 pg hM2 134112.doc -41 · 200924766 膜、500 pg Flashblue珠體（Perkin-Elmer)及 GDP 25 μΜ。向 該等孔中再添加含有3.3Χ (60,000 dpm) GTPy35S (最終濃 度0.4 nM)之15 μΐ試樣，產生50 μΐ總孔體積。基本及最大 受激[35S]GTPYS結合係於不存在及存在最終為3 μΜ之乙醯 膽鹼激動劑下測定。在分配於平板（最終為12.5 μΜ)中之前 • 在室溫下將該等膜/珠體混合物與25 μΜ GDP—起預培育15 : 分鐘。[35S]GTPYS結合之乙醯膽鹼誘導刺激（最終為2 μΜ) • 的逆轉可用於分析該等化合物之拮抗性質（IC5〇)。將該等 © 平板在室溫下培育60分鐘，隨後以400 rpm離心5分鐘。在
Trilux (Perkin-Elmer)中計數放射活性（cpm)。 使用受激[35S]GTPYS結合百分比對log(配體莫耳數）之非 線性曲線擬合程序（XLfit版本4.2.2 Excel增添版本4.2.2 build 1 8 math 1Q版本2.1.2 build 1 8)之S形擬合來獲得 EC5G、IC5G及Emax數值。所有pEC50及pIC50數值均報導為 算術平均值±4’個獨立實驗之均值標準誤差。 hM4受體GTPyS結合 W 自Perkin-Elmer (RBHM4M)獲得自表現選殖人類M4受體 (人類毒簟鹼受體亞型4,基因庫存取號NM_000741)之中國 ' 倉鼠卵巢細胞（CHO)產生的膜。將該等膜在37°C解凍，使
. 其經過23號平端針頭3次，在GTPyS結合緩衝液（50 mM
Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4，100 μΜ DTT)中稀釋。自在384孔非特異性 結合表面平板（Corning)中以60 μΐ獲得的10點劑量響應曲線 (3倍濃度範圍）估計本發明化合物之EC5〇、IC5〇及Emax。將 134112.doc -42- 200924766 來自劑量響應曲線平板之10微升（5X濃度）轉移至含有25 μΐ 下列物質之另一 384孔平板中：10 |_ig hM4膜、500 Flashblue珠體（Perkin-Elmer)及 GDP 40 μΜ。向該等孔中再 添加含有 3.3Χ (60,000 dpm) GTPy35S (最終濃度 0·4 ηΜ)之 15 μΐ試樣，產生50 μΐ總孔體積。基本及最大受激 ' [35S]GTPyS結合係於不存在及存在最終為3 μΜ之乙醯膽鹼 : 激動劑下測定。在分配於平板（最終為12.5 μΜ)中之前在室 • 溫下將該等膜/珠體混合物與40 μΜ GDP —起預培育1 5分 © 鐘。[35S]GTPyS結合之乙醯膽鹼誘導刺激（最終為10 μΜ)的 逆轉可用於分析該等化合物之拮抗性質（IC50)。將該等平 板在室溫下培育60分鐘，隨後以400 rpm離心5分鐘。在 Trilux (Perkin-Elmer)中計數放射活性（cpm)。 使用受刺激[35S]GTPyS結合百分比對log(配體莫耳數）之 非線性曲線擬合程序（XLfit版本4.2.2 Excel增添版本4.2.2 build 18 math 1Q版本2.1.2 build 18)之S形擬合來獲得 EC5G、IC5。及Emax數值。所有PEC50及pIC50數值均報導為 算術平均值±’n’個獨立實驗之均值標準誤差。 使用一個或多個上文所述分析量測得某些本發明化合物 之某些生物性質列示於下表1中。 ' 表1某些本發明化合物之某些生物性質 實例編號 hMl EC50 (nM) hM2 EC50 (nM) hM3 EC50 (nM) hM4 EC50 (nM) hM5 EC50 (nM) 實例01 1.9 45 1400 >1200 49.9 實例02 4.4 >200 >40000 >30000 >40000 實例03 <7.1 >1600 >40000 >6500 >40000 實例04 3.3 480 >4200 >6100 586 實例05 25 >14000 >49000 >30000 >49200 134112.doc -43- 200924766 實例編號 hMl EC50 (nM) hM2 EC50 (nM) hM3 EC50 (nM) hM4 EC50 (nM) hM5 EC50 (nM) 實例06 51 >30000 >49000 >30000 >49200 實例07 14 2300 >40000 >21000 1100 實例08 69 >15000 >30000 實例09 <3.6 >1000 >40000 >13000 313 實例10 69 >4000 >30000 實例11 55 2900 >30000 實例12 11 130 >40000 >4000 919 實例13 54 >30000 >40000 ' >30000 >40000 實例14 19 >30000 >40000 >30000 >40000 實例15 36 >15000 >40000 >30000 >40000 實例16 3.6 121 >40000 >90000 >40000 實例Π 1.5 48 >30000 實例18 66.6 2336 >40000 >30000 >40000 實例19 4.9 204 919 實例20 257 實例21 18.4 4871 >22110 >90000 >8413 實例22 6 1171 >25610 3468 412 實例23 22 2675 >120000 16950 >120000
大鼠SNL熱痛覺過敏分析 按照在Kim and Chung (1992)(參考文獻1)中所述，大鼠 經受脊神經結紮術。簡而言之，用異氟烷麻醉大鼠，分離 左側L5及L6並用4-0絲線紮緊。藉由縫合及應用組織黏合 劑來閉合傷口。在手術後第9天至第36天實施化合物測 對於行為測試而言，使該等動物適應試驗室環境最少30 min。為了評定痛覺過敏程度，將該等動物置於玻璃表面 (維持在30°C下）上並使熱源集中於左爪之跛面上。記錄自 加熱開始至動物爪回縮間的時間。對每只動物測試兩次 (兩次測試間之間隔為10 min)。相對於未曾接受實驗之動 物，爪回縮反應時間（PWL，兩次測試之平均值）減少表明 痛覺過敏狀態。對於化合物測試，選擇具有較未曾接受實 134112.doc -44- 200924766 驗小組之平均p WL小至少2秒之P WL的大鼠。 每一個別實驗係由若干SNL大鼠小組構成，一組接受媒 劑而其他組接受不同劑量之測試物品。在所有實驗中，在 實施藥物或媒劑投藥之前，使用足底試驗測試動物之熱痛 覺過敏以確保穩定的熱痛覺過敏基線並將大鼠均勻地分成 若干化合物測試組。在媒劑或藥物投與後，以適宜間隔實 施另一測試以量測PWLe 一般而言，將2組個別實驗之結 果彙集在起並將數據表示為平均爪回縮反應時間（pwL) (s)±均值標準誤差（SEm)。 大鼠SNL熱痛覺過敏分析之组合治療（嗎啡及本發明之mi 激動劑） 可使用此本發明模型（instant m〇del)測試含有預定比例 (例如，0.64:1)之本發明化合物與嗎啡之組合。該組合藥 物可經皮下、經口或以其組合方式同時或相繼投與大鼠。 比較該組合之結果（表示為EDs〇)與在單獨使用相同或相似 劑量範圍之本發明化合物與嗎啡時所獲得結果。倘若該組 合之EDso明顯低於基於單獨使用本發明化合物與嗎啡時量 測得EDso計算得理論EDso，則表明該組合具有協同作用。 更具體而言，使用上文所揭示大鼠SNL熱痛覺過敏分析 來研究用於治療神經病性疼痛之嗎啡與實例2 M1激動劑之 組合。按照Kim and Chung (1992)中所述使重200-250 g之 雄性斯普拉-道來氏大鼠（Harlan)經受脊神經結紮術。在異 氟烷麻醉下，在背至腰骶叢做一切口。自刺突分離脊柱旁 肌肉（左側），分離L5& L6脊神經並在背根神經節之遠端且 1341J2.doc -45- 200924766 在進入坐骨神經之前用（4_0)縫合 伴持一替„人 …線臬緊。左侧L4脊神經 =士閉合該切口並封合皮膚。使大鼠恢復且隨後將 其置於具有柔軟襯塾之龍中。所有實驗均在手術後第7_25 天實施。選擇未曾接受實驗之大鼠作為對照。在所有情形 中’實驗者不瞭解治療情況。劑量阳調節為在6 5與75之 間並以4錢g體積投藥。在測試之前3〇分鐘，經皮下投與 存於鹽水中之嗎徘。在測試之前叫鐘，經口投與存於鹽 ❹
水中之實例2化合物。以預定比例(實例2:嗎啡為Η %) 才又與實例2化合物與嗎啡之組合。 為了 '平疋熱痛覺過敏程度，於有機玻璃箱中將該等大鼠 刀另J置於爪回縮刺激系統（M〇del 390，series 8，IITC Life Science, Woodland mUs，USA)之玻璃表面（維持在 3〇。〇下） 上並使其適應3〇 min。使呈輻射熱光束形式之熱刺激集中 於梵累爪之疏面上。在每一試驗階段，對大鼠測試兩次， 每隔大約5 min。將爪回縮反應時間（pwL)計算為兩個數值 之平均值。所得結果匯總於下表2中： 表2 :嗎啡、實例2化合物以及1份實例2化合物與1.56份嗎 啡之組合治療的ED50 藥物 Ε〇50 μιηοΐ/kg 嗎啡 3.8 ΐ例2化蘇 —- 2.4 _1份實例2化合物與丨56份嗎啡之組合 0.47 由於該組合之ED5〇明顯低於各單獨組份之對應數值，因 此可得出如下結論：嗎啡與實例2化合物之組合具有協同 134112.doc -46- 200924766 效應。 【實施方式】 實例 將藉由下列實例進一步更詳細地闡述本發明，該等實例 闡述用以製備、純化、分析及以生物學方式測試本發明化 合物之方法，但不能將其理解為限制本發明。 實例 1. 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-33,4,5,6,7,7&-六氫-31^苯并 咪唑-1_基]-1-哌啶基]甲基-哌啶·ι·甲酸乙酯
步驟Α，4-氰基-4-(4-羥基-1-哌啶基）哌啶_丨_曱酸乙酯之製 備
Ti(OiPr), 隨後 EtjAJCN Η〇Ό
CN
丫 向4-羥基哌啶（1.01 g，100 mm〇i)及4_氧代哌啶_1曱酸 乙醋（1.71 g，10.0 mm〇l)存於！，2_二氣乙燒（25 mL)之經搜 拌溶液中添加異丙氧基鈦（2·3 mL，u Q mmQl)並將該混合 物在至溫下攪拌18 h。隨後在室溫下添加(〇 M二乙基氰化 鋁 /合液（24.0 mL，24.0 mmol)，攪拌 24 h且用 Et〇Ac 稀釋。 134112.doc -47- 200924766 在0°C下用飽和NaHC〇3 (10 mL)淬滅該反應並將該混合物 再攪拌2 h。隨後使該混合物經由矽藻土過濾並在真空中 濃縮濾液且藉由急驟層析（乙酸乙酯/己烷）加以純化以提供 ，油狀標題化合物（2.45 g，87%)。4 NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.19 (t, J=7.08 Hz, 3 H), 1.45- • 1.67 (m, 4 H), 1.85 (d, 7=10.16 Hz, 2 H), 2.00 (d, /=12.89 : Hz, 2 H), 2.20-2.28 (m, 2 H), 2.81-2.92 (m, 2 H), 3.04-3.23 • (m, 3 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.81-3.98 (m, 2 H), 4.06 (q, ❹ 《7=7.08 Hz，2 H)。 步驟B. 4-(4 -經基-1-派〇定基）-4-甲基底e定-1-甲酸乙醋之 製備
在〇°C下，向4-氰基-4-(4-羥基-1-哌啶基）哌啶-1-甲酸乙
添加 MeMgBr 存於曱苯/THF (18.6 mL，26.1 mmol)中之 1.4 Μ溶液並將該混合物在室溫下攪拌12 h。隨後用飽和氣化 銨水溶液淬滅該反應且用二氣曱烷（2X25 mL)萃取該混合 物。在真空中濃縮合併萃取物以提供標題化合物（1.54 g， 65%) ’其未經進一步純化而用於下一步驟。ms (M+1): 271.26 ° 步驟C. 4·曱基·4-(4-氧代-1_哌啶基）哌啶_丨-曱酸乙酯之 134112.doc -48 - 200924766 製備
• 在氮氣氛中’將草醯氣存於二氣甲烷（2 M，2.05 mL，4.1 : mmol)中之溶液冷卻至-78°C並在-78°C下於氮氣氛中藉由 • 套管將其添加至--曱亞礙（0.58 mL，8.1 mmol)存於二氣甲 〇 烷（6 mL)之溶液中。在10分鐘後，在_78°C下於氮氣氛中藉 由套管向該反應混合物中添加4-(4-羥基-1-哌啶基）_4_甲 基-味啶-1-曱酸乙酯（2.7 mmol)存於二氣甲烷（3 mL)中之溶 液。將該混合物在-78°C下攪拌10分鐘且隨後逐滴添加三 乙胺（1.51 mL, 10.8 mmol)。在- 78C下於氮氣氛中將該反 應物再攪拌20分鐘且隨後經1小時升溫至〇〇c。用水（1〇 mL)淬滅該反應物且用二氣甲烷（3〇 mL)稀釋之。分離各相 ❹ 且水性層用二氣曱烷（2x25 mL)萃取。合併有機相用飽和 , 氣化銨水溶液、鹽水洗滌，經NazSO4乾燥且在真空中濃縮 以提供黃色油狀標題化合物（672 mg，93%)，其未經進一步 純化而用於後續步驟βlHNMR(400 MHz，CHLOROFOR^ί-D) δ ppm 0.96 (Sj 3 Η), 1.24-1.30 (m, 3 Η), 1.39-1.53 (m, 2 Η), 1.72-1.92 (m, 2 Η), 2.11-2.30 (m, 1 Η), 2,42 (t, /=5.86 Hz, 2 Η), 2.51 (t, j=6.05 Hz, 1 H), 2.81 (t, /=5.86 Hz, 2 H), 2.97 (t, /=6.05 Hz, 1 H), 3.22 (t, /=12.01 Hz, 1 H), 3.35-3-47 (m, 2 H), 3.53-3.72 (m, 2 H), 4.14 (q, J=7.l〇 Hz, 2 134112.doc -49- 200924766 Η)。MS (M+l): 269.24。 步驟D. 4-[4-[[(lS，2S)-2-胺基環己基]胺基]-l-哌啶基]_4_甲 基·哌啶· 1 -甲酸乙酯之製備
〇
向4 -甲基-4-(4-氧代-1-略咬基）喊咬-1 _甲酸乙酯（336 mg， 1.25 mmol)及（15,2幻-環己烷-1，2-二胺（286 mg，0.5 mm〇l) 存於一氣曱烧（1〇 mL)之溶液中添加三乙醯氧基蝴氫化納 (398 mg，1.88 mmd)並在室溫下攪拌12 h。添加飽和 NaHC03 (5 mL)，分離各相並用二氣甲烷（2χ1〇 mL)萃取水 性相。合併有機相用鹽水洗滌’經燥並在真空中 濃縮。殘留物藉由經過短碎膠墊（5· 1 MeOH，存於二氣 甲烷中）加以純化以提供標題化合物（87 mg, 19%)。Ms (M+1): 367.31。 步驟 E. 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代七，4,5,6,7,73-六氫-3^1-苯并 咪唑-1-基]-1-哌啶基]_4_甲基-哌啶曱酸乙酯之製備
134112.doc -50- 200924766 在〇°C下’向4-[4-[[(iS，2S)_2_胺基環己基]胺基]·〗_裱啶 基曱基哌啶-l_甲酸乙酯（87 mg，〇24 mm〇1)存於二氣 曱烷（5 mL)中之溶液添加三光氣（〇」mm〇1)，繼而添加二 異丙基乙基胺（0.5 mm〇i)並在室溫下攪拌12 h。相繼添加 水（2 mL)及二氣甲烷（20 mL)，分離各相並用二氣甲烷（2χ 10 mL)萃取水性相。合併有機相用鹽水洗滌，經乾 燥並在真空中濃縮以獲得粗製產物，其使用製備型LC/MS (南pH)加以純化以獲得白色固體狀標題化合物24那 (25%) 〇 lH NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.22 (t, J=7.08 Hz, 3 H), 1.31-1.49 (m, 6 H), 1.55- 1.63 (m, 1 H), 1.66-1.87 (m, 7 H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.08- 2.22 (m, 2 H), 2.24-2.31 (m, 1 H), 2.89-3.10 (m, 4 H), 3.33- 3.43 (m, 2 H), 3.45-3.53 (m, 2 H), 3.54-3.63 (m, 1 H), 4.08 (q，J=7.08 Hz, 2 H)。MS (M+l): 393.3。 實例 2. 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并 咪峻-1-基]-1-哌啶基]-4-甲基-哌啶-i-曱酸丙_2-基酯
步驟A, 4-氰基-4-(4-羥基-1-哌啶基）哌啶-1-甲酸第三丁基 酯之製備 134112.doc •51 - 200924766
向4-經基哌啶（2.02 g，“.ο mm〇1)&4_氧代哌啶·丨甲酸 第三丁基酯（3_99 g，20.0 mmol)存於 1，2-二氣乙烷（5〇 mL) 之經攪拌溶液中添加異丙氧基鈦（4.6 mL，22·〇 mm〇i)並將 該混合物在室溫下攪拌18 h。添加二乙基氰化鋁存於曱苯 (1M，48.0 mL，48.0 mmol)中之溶液並在室溫下授拌24 h。 用EtOAc稀釋並在〇。(：下用飽和NaHC〇3 (2〇 mL)淬滅該反 應。將該混合物再攪拌2 h，經由矽藻土過濾並在真空中 濃縮所得濾液以提供白色固體狀標題化合物（5 89 g， 95°/。）’其未經進一步純化而用於下一步驟。 步驟B. 4-(4-羥基-1-哌啶基）-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基 酯之製備
在0C下’向4 -乳基-4-(4 -經基-1-旅咬基）略π定-1-曱酸第 三丁基酯（5.8 g，18.74 mmol)存於THF (40 mL)之經授拌溶 液中添加 MeMgBr存於甲苯/THF (26.8 mL，37.48 mmol)中 之1.4 Μ溶液並將該混合物在室溫下攪拌12 h。隨後用飽和 氣化銨水溶液淬滅該反應並用二氣甲烷（2x30 mL)萃取該 混合物。在真空中濃縮合併萃取物以提供標題化合物（5.42 134112.doc -52· 200924766 g，97%) ’其未經進— 299.24 〇 步純化而用於下一步驟。MS (M+l): 步驟C. 4- 酯之製備 甲基-4-(4-氧代_丨·哌啶基）哌 啶-1-曱酸第三丁基
斯文氧化反應 〇
在氮氣氛中，將草醯氣存於二氣曱烷（2 M，13.67 mL， 27.33 mmol)中之溶液冷卻至_78。〇並在_78t>c下於氮氣氛中 藉由套管將其添加至二甲亞砜（3.87 mL，54.0 mmol)存於二 氣甲烷（40 mL)之溶液中。在1〇分鐘後，在_78<>c下於氮氣 氛中藉由套管向該反應混合物中添加4_(4_羥基_丨_哌啶基）_ 4甲基-p底咬-1-甲酸第三丁基酯mm〇i)存於二氣甲烧 (20 mL)中之溶液。將該混合物在_78艽下攪拌1〇分鐘且隨 〇 後逐滴添加三乙胺（10.07 mL，72.0 mmol)。將該反應物在 -78°C下於氮氣氛中再攪拌20分鐘，隨後使其經1小時升溫 ： 至〇°C °用水（5〇 mL)淬滅該反應且用二氣曱烷（1〇〇 mL)稀 . 釋。分離各相且水性層用二氣甲烷（2x50 mL)萃取。合併 有機相用飽和氣化銨水溶液、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並 在真空中濃縮以提供黃色油狀標題化合物（5.02 g，94%)， 其未經進一步純化而用於後續步驟。MS (M+1): 297.24。 步驟D· 4-[4-[[(lS，2S)-2-胺基環己基]胺基]-1-哌啶基]-4-甲 134112.doc •53- 200924766 基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯之製備
向4-甲基邻_氧代·κ派咬基)喊咬小甲酸第三丁基醋 (2.96 g，_ mmol)及⑽叫環己貌 _!，2 二胺（2 29 匕 2〇 〇
匪〇1)存於二氣甲mL)之溶液中添加三乙酿氧基喊 化納（3.18, 15.G _Gl)並在室溫下搜拌i2 h。添加飽和
NaHC〇3㈣mL)，分離各相细二氣甲邮⑽叫萃取 水性層。合併有機相用鹽水絲，經Na2S〇4乾燥並在真空 中漠縮以獲得標題化合物，其未經進—步純化而用於後續 步驟》 步驟 E. 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-33,4,5,6,7,7卜六氫_姐_苯 并味嗤-1-基]小娘絲]·4_甲基-喊咬小甲酸第三丁基醋之 製備
向4-[4-[[(lS，2S)-2-胺基環己基]胺基哌啶基]4甲基_ 哌啶-1-曱酸第三丁基酯（1〇〇 mm〇l)存於乙腈（3〇 mL)之溶 134112.doc -54- 200924766 液中添加1，1'-幾基二味β坐（1.95g，12·0 mmol)並在室溫下授 拌12 h。在真空中濃縮並向其中添加水（2〇 mL)及二氣甲烧 (100 mL) ’分離各相並用二氣甲烷（2x5〇 mL)萃取水性相。 合併有機相用鹽水洗滌，經NazSCU乾燥並在真空中濃縮。 殘留物藉助製備型LC/MS (高pH)加以純化以提供白色固體 狀標題化合物（1 · 18 g ’ 28%，經歷兩個步驟）。1H Nmr (400 MHz，METHANOL-D4) δ ppm 0.95 (s，3 H)，1 31 1 40 Ο ❷ (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.44-1.48 (m, 2 H), 1.52-1.63 (m l H)，1.64-1.89 (m，8 H)，1.93-1.99 (m，1 H)，2.08-2.21 (m, 2 H), 2.25-2.32 (m, 1 H), 2.89-3.10 (m, 4 H), 3.28-3.36 (m 1 H), 3.42-3.53 (m, 2 H), 3.54-3.65 (m, 1 H) 〇 MS (M+l): 421.3。 步驟F. (3aS，7aS)-Wl-(4_甲基_4_哌啶基）4_哌咬基卜 3&,4,5,6,7,7&-六氮-31*1-苯并味。坐-2_明之製備
ΙΎ 將4Ν HC1存於二。惡院（10 mL，40.0 mm〇i)中之溶液添加 ^4-[4-[(3aSs7aS)-2-^^.3a,4,5,6,757a^4.3H^#^^- 1_基]_1_痕°定基]I甲基餐^甲酸第三丁基醋(1.18 g， 2.8匪叫中並將該混合物在室溫下授掉5 h。在真空中去 除溶劑以提供白色粉末狀標題化合物之hci鹽“Μ & 134112.doc -55- 200924766 95%)。MS (M+l): 321.25。 步驟 G. 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代·3a，4,5,6,77a•六氫.苯 并咪唑-1-基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶_丨曱酸丙_2_基酯之 製備
在0C下，向（3aS，7aS)-l-[i_(；4_曱基_4_哌啶基）_4_哌啶 Ο 基]-3a，4,5,6,7,7a_ 六氫-3H-苯并咪嗤 _2_ 嗣（HC1 鹽，99 mg, ❹ 0.25 mmol)及二異丙基乙基胺（129 3mg，i 〇 mm〇1)存於乾 燥一氯甲院（5 mL)之溶液中逐滴添加j 〇 n氯甲酸異丙基醋 存於甲笨（0.3 mL，0.3 mmol)中之溶液並在室溫下攪拌3 卜相繼添加飽和NaHC〇3 (5 mL)及二氣曱烷（20 mL)。分 離各相且水性相用二氣甲烷（2X10毫升）萃取。合併有機相 用鹽水洗滌，經NaeCU乾燥並在真空中濃縮。殘留物藉助 製備型LC/MS (高pH)加以純化以獲得標題化合物（49 ^ 48%)。iH NMR (400 MHz，METHANOL-D4) δ ppm 〇 95 (s 3 Η), 1.21 (d, 7=6.25 Hz, 6 H), 1.31-1.49 (m5 6 Η), i 52. 1.64 (m, 1 H), 1.65-1.88 (m, 7 H), 1.95 (d, /=7.42 Hz, i H) 2.10-2.20 (m，2 H)，2.26 (d，·7=7.81 Hz，1 H)，2.89-3·ΐ5 (m 4 H)，3.31-3.44 (m，2 H)，3.42-3.51 (m，2 H)，3.53-3.64 (m 1 H)，4.78-4.90 (m，1 H)。MS (M+l): 407.2。 134112.doc • 56 - 200924766 實例3. (3aS，7aS)-l-[l-[l-(環丙烧幾基）_4_甲基-4-派咬基]-4-〇底咬基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫- 3H-苯并 η米嗤_2-_
〇 - 向（3aS，7aS)-l-[l-(4-甲基-4-派。定基）-4-派咬基]_ 〇 3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2-酮（99 mg，0.25 mmol)存 於乾燥DMF (3 mL)之溶液中相繼添加環丙烷甲酸（26 mg， 0.3 mmol)及 HATU (114 mg, 0·3 mmol)和二異丙基乙基胺 (0.10 mL，0.5 mmol)並在室溫下攪拌1 h。在真空中去除溶 劑’添加一氣甲烧（15 mL) ’用飽和NaHC〇3 (10 mL)及鹽 水（10 mL)洗滌’經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。殘留物 藉助製備型LC/MS (高pH)加以純化以產生白色粉末狀標題 化合物（59 mg，61%)。4 NMR (400 MHz，METHANOL- ❿ D4) δ PPm 0.71-0.89 (m，4 H)，1.00 (s，3 H)，1.28-1.46 (m， » 5 H), 1.50-1.68 (m, 2 H), 1.68-1.89 (m, 8 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.11-2.31 (m, 2 H), 2.86-3.02 (m, 2 H), 3.02-3.14 (m, 2 H)，3.47-3.70 (m，4 H)，3.75-3.91 (m，1 H)。MS (M+l): 389.2 〇 實例 4· 4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3&，4,5,6,7,7&_六氫_311_苯并 咪0坐-1-基]-1-旅啶基]-4-甲基-π瓜咬_i-甲酸乙酯 134112.doc -57. 200924766
Ο 步驟A. 4-[4-[[(ir，2r)_2_胺基環己基]胺基]小哌啶基]_4曱 基-喊咬-1-曱酸第三丁基酯之製備
向4-甲基-4-(4-氧代-1-哌啶基）哌啶_丨_甲酸第三丁基酯 (2·〇 g’ 6.76 mm〇l)&(1/?，2i〇-環己烷 q，2_ 二胺（1 55 g，13 5 ❹ mmol)存於二氣曱烷（6〇爪“之溶液中添加三乙醯氧基硼氫 化納（2，12g，1〇.〇 mmol)並在室溫下攪拌12 h。添加飽和 NaHC03 (40 mL)，分離各相並用二氣甲烷（2χ6〇 mL)萃取 水性相。合併有機相用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥並在真空 中濃縮。粗製產物未進一步純化而用於下一步驟。 步驟 B. 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-笨 并咪唾-1-基]-I-0底咬基]-4-甲基-喊咬_ι_曱酸第三丁基酯之 製備 134112.doc -58 200924766
❹ 向4-[4-[[(lR，2R)-2-胺基環己基]胺基]卜底啶基]_4甲 基-哌啶-1-甲酸第二丁基酯存於乙腈（20 mL)之溶液中添加 1，Γ-羰基二咪唑（1.30g，8,〇 mm〇i)並將該反應混合物在室 溫下攪拌12 h。在真空中去除溶劑並使殘留物吸收於水（2〇 mL)及二氯甲烷（80 mL)中。分離各相且水性相用二氣曱烷 (2x50毫升）萃取。合併有機相用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥、過;慮並在真空中濃縮以獲得粗製產物，其用製備型 LC/MS (高pH)加以純化以獲得白色固體狀標題化合物（849 mg，30% ’ 經歷兩個步驟）。1只>^11(400]^1出，1\/1五1'11八>^〇1^-D4) δ ppm 0.95 (s, 3 Η), 1.31-1.40 (m, 4 Η), 1.42 (s, 9 Η), 1.44-1.48 (m, 2 Η), 1.52-1.63 (m, 1 Η), 1.64-1.89 (m, 8 Η), 1.93-1.99 (m, 1 Η), 2.08-2.21 (m, 2 Η), 2.25-2.32 (m, 1 Η), 2.89-3.10 (m, 4 Η), 3.28-3.36 (m, 1 Η), 3.42-3.53 (m, 2 Η), 3.54-3.65 (m，1 Η)。MS (M+l): 421.3。 步驟C. (3aR，7aR>l-[i_(4-曱基-4-哌啶基）-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-笨并咪唑_2_酮之製備
-59· 134112.doc 200924766 將4Ν HC1存於一 °惡院（8 mL，32.0 mmol)中之溶液添加至 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H·苯并咪唑_i. 基]-1-哌啶基]-4·甲基-哌啶·丨-甲酸第三丁基酯（849 mg， 2.02 mmol)中並將該混合物在室溫下攪拌5 h。在真空中去 除溶劑以提供白色固體狀標題化合物之HC1鹽（789 mg， 99%)。MS (M+1): 321.25。 步驟 D. 4-[4-[(3aR，7aR)-2·氧代·3&，4,5,6,7,7&-六氩-31^苯并 咪唑-1-基]-I-0底咬基]-4-甲基-喊咬-i_甲酸乙酯之製備 Ο
丫0
在0 C下，向（3aR，7aR)-l-[l-(4-甲基-4-旅咬基）-4·略咬 基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2-酮（HC1 鹽，99 mg 0.25 mmol)及二異丙基乙基胺（129.3 mg，1.0 mmol)存於乾 燥二氣甲烷（5 mL)之溶液中逐滴添加l.o n氣甲酸乙酯存於 二氯甲烷（0.3 mL，0.3 mmol)中之溶液並在室溫下授拌3 h。相繼添加飽和NaHC03 (5 mL)及二氣甲烧（20 mL)。分 離各相且水性相用二氣曱烷（2x10 mL)萃取。合併有機相 用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥並在真空中濃縮。殘留物藉助 製備型LC/MS (高pH)加以純化以獲得標題化合物（48 mg， 49%) 〇 NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 0.99 (s 3 H), 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.31-1.54 (m, 6 H), 1.58. 1341l2.doc -60· 200924766 2.00 (m, 9 Η), 2.06-2.35 (m, 3 Η), 2.88-3.04 (m, 2 Η), 3.04- 3.18 (A 2 H)，3.29-3.44 (m，2 H)，3.48-3.69 (m，3 H)，4·〇8 (q，J=7,03 Hz，2 H)。MS (M+l): 393.2。 實例5’4_[4_[(3311，7&11)_2_氧代_33,4,5,6，(7,7卜六氫_3士笨并 米坐基]-1_派咬基]_4-甲基-味咬-1_甲酸丙-2-基酯
在〇C下，逐滴添加（hRhRyud曱基_4·哌啶基）_ 底定基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并味唾_2_酮（HC1鹽， 99 mg，〇·25 mmol)及二異丙基乙基胺（129.3 mg，1 〇 mm〇1) 存於乾燥二氣甲烧（5 mL)中之溶液及1.0 N氣甲酸異丙基酯 存於一氣曱燒（0.3 mL，0.3 mmol)中之溶液並在室溫下擾拌 3 h。相繼添加飽和NaHC03 (5 mL)及二氣甲烷（20 mL)。 分離各相且水性相用二氣甲烷（2xi〇 mL)萃取。合併有機 相用鹽水洗滌，經NajO4乾燥並在真空中濃縮。殘留物藉 助製備型LC/MS (高pH)加以純化以獲得標題化合物（52 mg，51%)。4 NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 0.98 (s, 3 Η), 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.30-1.51 (m, 6 H), 1-61 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 1.67-1.89 (m, 7 H), 1.95 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 2.13-2.34 (m, 3 H), 2.85-3.16 (m, 4 H), 3.28-3.41 (m, 2 H), 3.47-3.68 (m, 3 H), 4.77-4.85 (m, 1 134112.doc -61· 200924766 Η)。MS (M+l): 407.3。 實例6.(3&11，7&11)-1-[1-[1-(環丙烷羰基）_4_曱基_4_哌啶基] 4-哌啶基]-33,4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唑-2-_
0 ❹ 向（3aR，7aR)-l-[l-(4-甲基-4-旅u定基）_4- ο辰σ定基]_ 33,4,5,6,7,7&-六氫-3仏苯并咪唑-2-酮（11(：1鹽，99 11^，〇.25 mmol)存於乾燥DMF(3 mL)之溶液中相繼添加環丙燒甲酸 (26 mg，0.3 mmol)以及 HATU (114 mg，0.3 mmol)和二異丙 基乙基胺（0.10 mL，0.5 mmol)並將該混合物在室溫下授拌1 h。在真空中去除溶劑’將殘留物溶於二氣甲烷（15 mL) 中，用飽和NaHC03 (10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，經 Na2S04乾燥並在真空中濃縮。殘留物藉助製備型LC/MS β (高pH)加以純化以提供白色粉末狀標題化合物（27 mg， • 28%)。4 NMR (400 MHz，METHANOL-D4) δ ppm 0.63- . 0.81 (m, 4 Η), 0.97 (s, 3 Η), 1.23-1.43 (m, 5 Η), 1.51-1.82 ‘ (m, 9 Η), 1.83-1.95 (m, 3 Η), 2.06-2.29 (m, 2 Η), 2.81-3.00 (m, 2 Η), 2.98-3.14 (m, 2 Η), 3.33-3.64 (m, 4 Η), 3.70-3.88 (m，1 Η)。MS (M+l): 389.2。 實例 7· 3-[4-[(3aS，7aS)-2_氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3Η-苯并 °米°坐-1·基]-1-派咬基]-3 -甲基-°比略咬-1-甲酸乙S旨（非對映 134112.doc -62· 200924766 異構體之混合物）
• 步驟A. 3_氰基_3_(4_羥基-1-旅咬基）吡咯啶_1_甲酸乙醋之 ❹ 製備
i.Ti(PriO)4 CICH2CH2CI
Ο ❹ 向4-經基p底嘴（464 mg，4.58 mmol)及3-氧代〇比洛咬_1-甲 酸乙酯（610 mg, 3.82 mmol)存於1，2-二氣乙烷（25 mL)之經 攪拌溶液中添加異丙氧基鈦（1.09 g，3.82 mmol)並將該混 合物在室溫下攪拌過夜。隨後，在室溫下添加二乙基氰化 鋁（1.02 g，9.17 mmol)之1.〇 Μ溶液並將該混合物攪拌24 h。用二氣甲烷（25 mL)稀釋並在〇。〇下用飽和氣化銨溶液 (10 mL)淬滅。隨後經由小矽藻土墊過濾混合物並在真空 中濃縮所得濾液以提供黃色膠狀標題化合物（1.0 g) ^ 4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.22 (q, 2H), 4.21-4.1 (dd, 1H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.9 (brs, 1H), 2.7 (brs, 134112.doc -63 - 200924766 1H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.18-1.85 (brm, 3H), 1.68-1.45 (m, 3H)，1.25 (t, 3H) 〇 MS (M+l): 268.14。 步驟B. 3-(4-羥基-1-哌啶基）-3-曱基-吡咯啶-1-甲酸乙酯之 製備
在0°C下，向3-氰基-3-(4-經基-1-派咬基）》比嘻咬_ι_甲酸 乙酯（1.0 gm，3.74 mmol)存於四氫呋喃（25 mL)之經攪拌溶 液中添加甲基溴化鎂存於甲苯/THF (5.35 mL，7.48 mmol) 中之1.4 Μ溶液並使該混合物升溫至室溫。將該混合物在 室溫下再攪拌12 h，在0°C下用飽和氣化銨溶液（5 mL)淬滅 該反應且用乙酸乙酯（25 mL)稀釋。分離各層並用鹽水洗 務有機層’經無水Na2S〇4乾燥並在真空中濃縮以提供灰色 固體狀標題化合物（830 mg)，其未經進一步純化而用於後 續步驟。MS (M+1): 257.16。 步驟C. 3 -甲基-3·(4-氧代-1-派咬基）D比洛咬_丨_甲酸乙酯之 製備
134112.doc -64 200924766 將2 JV[草醯氣之二氯甲烷（617 mg, 4.86 mmol)溶液置於 經烘相乾燥之圓底燒瓶中並在氮氣氛中冷卻至-78。隨 後逐滴添加二曱亞硬（767 mg，9.72 mmol)存於無水二氣甲 院（5 mL)中之混合物。在1〇分鐘後，將3·(4_羥基-丨哌啶 基）_3_甲基-吡咯啶-1-甲酸乙酯（830 mg，3 24 mm〇i)存於二 • 氣甲烷（10 mL)中之溶液導入燒瓶中並在_78。〇下再攪拌1〇 • 分鐘。隨後添加三乙胺（1.31 g，12.96 mmol)並在-78 °C下授 • 拌30分鐘，使其經30分鐘升溫至0eC並用飽和氣化銨溶液 O (10 mL)淬滅。用二氣曱烷（2X50 mL)萃取產物且合併有機 層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥並在真空中濃縮以提供 黃色油狀標題化合物（810 mg，90%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (brs, 2H), 2.75 (brs, 1H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), l.〇8 (s, 3H) MS (M+l): 255.12。 步驟D. 3-[4-[[(lS，2S)-2-胺基環己基]胺基]-1-哌啶基]_3-甲 ® 基-吡咯啶-1 -甲酸乙酯（非對映異構體之混合物）之製備
向3-甲基-3-(4-氧代-1-旅啶基）。比洛咬-1-甲酸乙酯（81〇 134112.doc -65- 200924766 mg, 3.19 mmol)及 1S，2S-二胺基環己烧（733_2 mg，6.638 mmol)存於無水二氣甲烧（20 mL)之溶液中添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（946.5 mg，4.47 mmol)並在室溫下攪拌過夜。隨 後用5%碳酸氫鈉溶液淬滅該反應，攪拌30分鐘並用二氣 甲烷（2x50 mL)萃取產物。用鹽水洗滌合併萃取物，經無 * 水MgS04乾燥並在真空中濃縮以提供白色泡沫狀標題化合
* 物（600 mg)，其未經進一步純化而用於後續步驟。MS - (M+1): 353.39。 ❹ 步驟E· 3-甲基-3-{4-[(3aS，7aS)-2-氧代八氫-1H-苯并味唾_ 1-基]哌啶-l-基}吡咯啶-1-甲酸乙酯（非對映異構體之混合 物）之製備
向3-[4-[[(lS，2S)-2-胺基環己基]胺基]小哌啶基]_3_甲基_ 0比嘻咬-1-甲酸乙酯（6〇〇 mg，1.70 mmol)存於無水乙腈（3〇 mL)之溶液中添加ι，Γ_羰基二咪唑（551 92 mg，3,40 mm〇1) 並在室溫下攪拌12 h ^在真空中去除溶劑；將殘留物溶液 二氣甲烷（60 mL)中’用水及鹽水洗滌且經無水MgS〇4乾 燥。在真空中濃縮且殘留物藉由急驟層析（二氣曱烧/甲醇） 加以純化以提供白色固體狀標題化合物（45 mg)。lH NMR 134112.doc -66- 200924766 (CD3OD，4GG MHz): δ 4.15 (q，2Η)，3.62-3.51 (m，2Η), 2 41 (m，2Η)，3.22 (m，1Η), 3.19 (brd, 1Η), 2.99 (m 3Η) 2 76 (brs，1H)，2.45 (m，3H)，(m，6H)，i 74’吼 1.65 (brd，1H)，1.45 (m，4H)，1.25 (t，3H)，112 (s 3H)。’ MS (M+l): 379.18。 ’ ，7a'六氫-3Η-苯并 •甲酸2·氟乙基酯 實例 8. 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7 p米0坐-1-基]-1-0底咬基]-3_甲基-〇比洛咬 (非對映異構體之混合物）
F Ο 步驟A. 3-氰基-3-(4-羥基-i_哌啶基）吡咯啶_丨_甲酸第三 基酯之製備 —
OH
».Ti(PriO)4/CICH2CH2CI ii. (CjjHgJ^N
κ 按照在實例7步驟a中所用程序並使用4_羥基哌啶（5 〇 g 49.43 mmol)及3-氧代吡咯啶曱酸第三丁基酯（9i6 / 49.43 mmol)開始，獲得白色固體狀標題化合物（5 “。 134112.doc -67- 200924766 (M+l): 296.19。 甲基-吡咯啶-1-曱酸第三丁 步驟B. 3-(4-羥基-1-哌啶基）-3-基酯之製備
OH
CHsMgBr-Si 〇t至ί 12h
按照在實例7步驟B中所用程序且使用 3 -氮基- 3- (4-經基- g，16.93 mmol)開 g)。MS (M+1): 1-哌啶基）吡咯啶-1-曱酸第三丁基酿（5.0 始’獲得白色固體狀標題化合物（35 285.19。 步驟C. 3-甲基-3-(4-氧代-l_哌啶基）吡咯啶_丨·甲酸第三丁 基酯之製備
OH
CH2CI2 -76 〇C
按照在實例7步驟C中所用程序且使用3_(4_羥基_丨_哌啶 基）-3•曱基-吡咯啶-1-曱酸第三丁基酯（35 g，1231 _〇1) 開始，獲得黃色固體狀標題化合物（2 5 g)。MS (M+1): 283.21 ° 134112.doc -68- 200924766 步驟 D. 1 ’ ）-2_胺基環己基]胺基]-卜派咬基]-3-甲 基-吡咯啶-1-甲酴笛= 乐―丁基酯（非對映異構體之混合物）之 製備
美例7步驟〇中所用程序且使用3·甲基·3·(4-氧代· 妒，/r 酸第三丁基自旨（2.7 g，9,56疆〇1)開 始獲仵白I固體狀標題化合物（2 381.30。 厂 步驟 E. 3-[4-[(3aS，7aS)_2·•氧代 _3a 4 w， 礼代3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并 咪嗤-1-基]-1-〇辰咬基1 3_甲其 疋土 ·Μ T基L定小甲酸第三丁基醋 ❹ (非對映異構體之混合物）之製備
筏照在貫例7梦騍 ，一心用 j-l4-[[(lS，2〜·ζ. 胺基環己基]胺基]-1-哌啶基]-3-甲美 Τ丞此咯啶-1_曱酸第 134112.doc •69- 200924766 基酯（2.5 g，6.58 mmol)開始，獲得白色固體狀標題化合物 (1.85 g)。MS (M+1): 407.32。 步驟F. 甲基D比咯啶_3_基）_4_哌啶基]_ 3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唑-2-_(非對映異構體之混 合物）之製備
向 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪 唑-1-基]-1-哌啶基]-3-甲基-吡咯啶甲酸第三丁基醋（1 85 g，4.5 5 mmol)存於二噁烷之混合物中添加4Ν HC1#於二噁 烧（11.4 mL，45·5 mmol)中之溶液並在室溫下於氮氣氛中將 其攪拌過夜。隨後在減壓下去除溶劑以獲得白色固體狀標 題化合物（1.3 g)，其未經進一步純化而用於後續步驟。ms (M+1): 307.28。 步驟G. 3-[4-[(3成7叫2-氧代_3a，4,5,6 7 7a六氫_3H_苯并 咪嗤-1-基]-1-旅啶基甲基比咯咬小甲酸2_氣乙基酿 (非對映異構艘之混合物）之製備 134112.doc 200924766
； 向（3aS,7aS)-l-[l-(3·甲基吡咯啶-3-基）-4-哌啶基]_ . 3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2-酮（1 mmol)存於水（1〇 ❹ mL)之溶液中添加碳酸鉀（4.0 equiv.)，繼而在室溫下添加 氣甲酸2-氟乙基酯（1.2 equiv.)並在rt下攪拌30分鐘。在乙 酸乙酯（2x10 mL)中萃取，合併有機層用鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。粗製產物藉由急驟層析 (使用甲醇存於乙酸乙酯中之混合物（〇至5〇/〇)洗脫）加以純化 以提供標題化合物（93 mg)。4 NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ 4-65 (t, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.25 (t, 1H), 3.03-2.90 (m, 3H), ❹ 2-77 (br t, 1H), 2.47 (m, 3H), 1.98-1.60 (br m, 9H), 1.43 (m，3H)，l.ii (s, 3H); MS (M+l): 397.30。 實例 9. 3-[4-[(3aS，7aS)-2·氧代 _3a，4,5,6,7,7a_ 六氫-3H-苯并 味0坐-1-基]-1_娘〇定基]_3_甲基-n比洛咬— I—甲酸丙-2-快基S旨 (非對映異構體之混合物） 134112.doc -71 · 200924766
r〇〆 按照在實例8步驟G中所用程序並使用氣甲酸丙-2-炔基 酯，獲得白色固體狀標題化合物（107.2 mg)。4 NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.76 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.24 (t, 1H), 3.02-2.91 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H),
1.99-1.60 (br m，9H)，1.43 (m，4H), 1.11 (s, 3H)。MS (M+l): 389. 30。 實例 10· 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯 并咪唑-1-基]-1-派啶基]-3-曱基-吡咯啶-1-曱酸曱酯（非對 映異構體之混合物）
按照在實例8步驟G中所用程序並使用氣甲酸甲酯，獲得 白色固體狀標題化合物（1〇〇 mg)。NMR (CD3OD，400 134112.doc -72- 200924766 MHz): δ d 4.63 (br s, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 3H), 1.98-1.63 (m, 9H), 1.49 (m, 4H), 1·09 (s, 3H); MS (M+l): 365.30。 實例 11. 3-[4-[(3aR，7aR)-2·氧代3&，4,5,6,7,7&-六氫-3^1-苯 并w米0坐-1-基]-1-0辰唆基]-3 -甲基-u比p各咬_i-曱酸乙g旨（非對 映異構體之混合物）
步驟A. 3-[4-[[(lR，2R)-2_胺基環己基]胺基]·卜哌啶基]_3-曱 基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯（非對映異構體之混合物）之 製備
按照在實例7步驟D中所用程序並使用3-甲基-3-(4-氧代-1-哌啶基）吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯（300 mg，1.06 mmol)及 134112.doc -73- 200924766 1R，2R-二胺基環己燒（244.2 mg，2· 12 mmol)開始，獲得標 題化合物（300 mg)。MS (M+1): 381.30。 步驟 B. 3-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并 11 米唾-1-基]-Ι-t»辰咬基]-3 -甲基-〇比洛唆-1-甲酸第三丁基醋 (非對映異構體之混合物）之製備
按照在實例7步驟E中所用程序並使用3··[4-|；[(lR，2R)-2-胺基環己基]胺基]-l-旅咬基]_3-甲基-l^比略咬-l_甲酸第三丁 基酯（300 mg，0.79 mmol)開始，獲得標題化合物（2〇〇 mg)。NMR (CDC13): δ 4.40 (s，1H)，3.78-3.66 (m，2H)， 3.55-3.27 (m, 3H), 3.13 (t, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.82 (br m, Ο 1H), 2.66 (br m, 1H), 2.40-2.29 (m, 3H), i>97 (br d> 1H), 1.82-1.68 (br m，9H)，1_45 (s，9H), 1.45-1.25 (m，2H)，1.04 (s，3H)。 - 步驟C· (3aR，7aR)-l-[l-(3.曱基吼咯啶_3_基）_4哌啶基]_ 3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唑_2-嗣（非對映異構體之混 合物）之製備 134112.doc •74· 200924766
按照在實例8步驟F中所用程序並使用3-[4_[(3aR，7aR)_2_ 氧代-33,4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并味11坐_1-基]_1_略咬基]_3_ 曱基-0比洛咬-1-曱酸第三丁基酯（2〇〇 mg，（M92 mmol)開 始，獲得白色固體狀標題化合物（160 mg)且其未經進一步 純化而用於後續步驟。MS (M+1): 307.28。 步驟 D. 3-[4-[(3&11，7&11)-2-氧代-3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并 咪唑-1-基]-1-哌啶基]-3-甲基-吡咯啶-i_甲酸乙酯（非對映 異構體之混合物）之製備
按照在實例8步驟G中所用程序並使用（3aR，7aR)-l-[i_(3_ 甲基吡咯啶-3-基）·4-哌啶基]_33,4,5,6,7,7&-六氫-311-笨并咪 唑-2-酮（160 mg，0.522 mmol)及氣甲酸乙酯（85 mg，〇.783 mmol)開始，獲得膠狀標題化合物（12〇 mg)。iH NMR (曱 134112.doc •75· 200924766 醇-D4) δ 4.60 (brs，1H)，4.13-4.08 (q, 2H)’ 3.74-3.51 (m， 4H)’ 3.43-3.34 (m，2H)，3.20 (br d，1H)，3.04-2.90 (m，3H)， 2*73 ^ s, 1H), 2.4-2.31 (mj 3Η)} 1.98-1.60 (br m, 8H), L43 (m，3H)，1.25 (t，3H)，1.10 (s，3H)。MS (M+l): 379.34 〇 實例丨2. 4_[4_[(順式）_2_氧代_3&，4,5,6,7,7&_六氫_311_苯并咪 坐1基]-i-0底咬基]-4-甲基-喊嘴-1-曱酸乙酯
步驟Α· 4-[4·[[(順式）-2_胺基環己基]胺基]-1-哌啶基]-4-甲 基—哌啶~1_甲酸第三丁基酯之製備 ❿
向順式-環己烷-1,2-二胺（〇 85〇 mL，7 22 mm〇i)存於二氣 甲烷（10 mL)之溶液中添加4_曱基_4_(4_氧代_丨_哌啶基）哌 134112.doc -76 - 200924766 咬-1-甲酸第三丁基_(1.39 g，3·61 mm〇1)存於二氣甲烧（5 mL)中之混合物，繼而添加三乙醢氧基硼氫化鈉⑺.918 g， 4.33 mmol)並將該混合物在室溫下攪拌過夜。隨後用】^
NaOH淬滅該混合物並添加二氯甲统。分離各相並用二氣 甲烧萃取水性相。合併有機相經乾燥並在真空中濃縮以獲 得標題產物，其未經進一步純化而用於後續步驟。ms (M+1): 395.37。 ❹ 步驟Β. 4·[4-[(順式）-2-氧代·3Μ，5,6,7,7α_六氫_3H_苯并咪 唑-1-基]-1-哌啶基]-4·曱基_哌啶曱酸第三丁基酯之製
CDI MeCN
向4-[4-[[(順式）-2-胺基環己基]胺基]_丨_哌啶基]_4_曱基· 味咬-1-甲酸第二丁基醋（1,4 g，3.55 mmol)存於乙腈（3〇 mL)之溶液中添加1，卜羰基二咪唑（〇 575 g，3 55 並將
s亥混合物在室溫下授拌過夜。在真空中濃縮且用二氣甲院 稀釋殘留物。隨後添加IN NaOH溶液，分離水性相並用二 氣甲烷萃取。合併有機相經乾燥並在真空中濃縮。粗製產 物藉由急驟層析（MeOH/二氣曱烷梯度）加以純化以提供標 題化合物（1.4 g)，其未經進一步純化而用於後續步驟^ MS 134112.doc -77- 200924766 (M+l): 421.38。 步驟C.(順式）-l-[l-(4-甲基-4-哌啶基）_4_呢咬基 3 3,4,5,6,7,78-六氫-311-苯并咪11坐_2-酮之製備
向（順式）-卜[1-(4-甲基-4-旅咬基）-4-娘# | 疋暴]-
3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2-酮（1.4 g，3U s，mm〇1)存 於甲醇（25 mL)之溶液中添加氫氯酸（i〇 mL，4〇 〇 r> υ·υυ mmol)存 於二鳴烧中之4 Μ溶液並將該混合物在室溫下授拌過夜 在真空中濃縮以獲得白色固體狀標題化合物（1 4 ，其未 經進一步純化而用於後續步驟。MS (M+1): 321.31。 ❹ 步驟D· 4-[4·[(顺式）-2-氧代-3a，4’5,6,7,7a-六氫-3H-笨并味 - 唑-1·基]-1·哌啶基]-4-甲基-哌啶-!-甲酸乙酯之製備
134112,doc 78 200924766 向粗製（順式）-1-[1·(4-甲基_4_哌啶基M_哌啶基]· 3a，4,5,6’7,7a-六氫-3H-苯并咪唑 _2-酮（HC1 鹽，〇.3 g)存於 二氣甲烷（10 mL)之溶液中添加二異丙基乙基胺（〇 337 g， 2.61 mmol)，繼而在〇。〇下經3〇分鐘逐滴添加氣甲酸乙酯 (0-119 g，1.09 mmol)存於二氯曱烷（1 mL)中之溶液並將該 • 混合物在此溫度下攪拌2 h。該混合物隨後藉由冰淬滅且 - 用一氣甲烧稀釋並用二氣甲烧萃取水性相。合併有機相經 • 乾燥並在真空中濃縮。隨後藉由製備型LC/MS (高pH)純化 φ 殘留物以提供灰白色固體狀標題化合物（60 mg，1 8%)。4 NMR (400 MHz，CHLOR〇f〇rm-D) δ ppm 0.88 (s，3 H)， 1.07-1.21 (m, 1 H), 1.23 (t, ./=7.03 Hz, 3 H), 1.29-1.43 (m, 3 H)，1.45-1.92 (m，13 H)，2.02-2.24 (m，2 H)，2.81-3.01 (m, 2 H)，3.23-3.40 (m，2 H)，3.41-3.69 (m, 5 H)，4.10 (q， •/=7.29 Hz，2 H) 〇 MS (M+l): 393.28。 實例13_ 4-[4-[(順式）-2-氧代_3a，4,5,6,7,7a_六氫·3Η·苯并咪 〇 唑_1_基]哌啶基]-4-曱基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯
在〇°C下，向（順式甲基_4_哌啶基）_4_哌啶基卜 3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2__(HCi 鹽，03 g，〇76 134112.doc -79- 200924766 mmol)存於二氣甲烷（1〇 mL)之溶液中添加二異丙基乙基胺 (〇,315 g，2.44 mmol) ’繼而經30分鐘逐滴添加氯曱酸異丙 基酯（0.112 g，0.92 mmol)並在（TC下攪拌2小時。用1N NaOH淬滅该反應並用二氣甲烷萃取水性相。合併有機相 經釦燥並在真空中濃縮。隨後藉由使用製備型LC/MS (高 pH)來純化殘留物以提供標題化合物（127 mg，41%)。ιΗ NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.86 (s, 3 Η), 1.06-1.18 (m, 1 Η), 1.20 (d, /=6.25 Hz, 6 H), 1.27-1.42 (m, 3 H), 1.44-1.90 (m, 12 H), 1.98-2.26 (m, 2 H), 2.77-2.99 (m, 2 H), 3.20-3.39 (m, 2 H), 3.40-3.72 (m, 5 H), 4.16-4.36 (m, 1 H), 4.72-4.92 (m, 1 H) 〇 MS (M+l): 407.30 〇 實例 14. 4-[4-[(3aR，7aS)-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-吲 哚-1-基]-1-哌啶基]·4·甲基_哌啶_丨-甲酸丙_2_基酯
步驟A. N-[(lS，2S)-2-(曱基磺醯基氧基甲基）環己基]胺基曱 酸第三丁基酯之製備
134112.doc 200924766 在Ot：下，向N-[(1S，2S)-2_(經基甲基）環己基]胺基甲酸 第三丁基酯（1.3 g，5.68 mmol)存於二氣曱烷（1〇 mL)之溶液 中逐滴添加甲烧續酿氣（0.52 mL，6.75 mm〇l)。隨後添加三 乙妝（1 mL)並將s亥混合物攪拌2小時。該反應混合物用冰 泮滅並在二氣甲炫中稀釋。用NaHC03飽和溶液及鹽水洗 務’乾燥並在真空中濃縮以提供褐色固體狀標題化合物 (1_8 g) 〇 MS (M+1): 308.16。 步驟B. N-[(lS，2R)-2-(氰基甲基）環己基]胺基甲酸第三丁基
酯之製備
向N-[(lS，2S)-2-(曱基磺醯基氧基甲基）環己基]胺基甲酸 第三丁基酯（1.8 g)存於乾燥DMSO之溶液中添加氰化鉀 (0.52 g，7.76 mL)且隨後將該混合物在90°C下於N2中加熱4 小時。將該混合物冷卻且隨後傾倒入水‘（50 mL)中並用醚（3 χ3 0 mL)萃取。合併有機相用鹽水洗滌並在真空中濃縮以 提供標題化合物。 步驟C. 2-[(lR,2S)-2-胺基環己基]乙腈之製備
將N-[(lS，2R)-2-(氰基曱基）環己基]胺基曱酸第三丁基酯 134112.doc -81 - 200924766 (2 g)存於 MeOH (40 mL)及 4 M HC1(存於二噁烷（2〇 mL))中 之/谷液在至溫下攪拌2小時並在真空中濃縮以提供黃色油 狀標題化合物，其未經進一步純化而用於後續步驟。 步驟D. 4-[4-[[(lS，2R)-2-(氰基甲基）環己基]胺基]_卜哌啶 基]-4-甲基-哌啶-i_甲酸第三丁基酯之製備
❹ 在室溫下’向2-[(lR，2S)-2-胺基環己基]乙腈（HC1鹽， 〇.7g，3.32 mmol)存於MeOH (10 mL)之溶液中添加三乙胺 (0.48 mL，3.47 mmol)繼而添加4-甲基-4-(4-氧代-l_哌啶基） 11底啶-1-曱酸第三丁基酯（1 g，3.38 mmol)。隨後逐滴添加含 有氰基删氫化鈉（0.34 g，4.93 mmol)及氣化鋅（π) (0.22 g， 1.62 mmol)以及MeOH (2 mL)之溶液並將該混合物在室溫 下攪拌過夜。在真空中濃縮’將殘留物在二氣甲烷（1〇〇 mL)中稀釋並用1N NaOH (1〇 mL)洗滌。分離水性相且用 一氣曱燒（2x20 mL)萃取之。合併有機相用鹽水洗滌且在 真二中遭縮以提供標題化合物’其未經任何純化而用於下 一步驟。MS (Μ+1): 419·37。 步驟Ε· 2-[(lR，2S)-2-[[l-[4-甲基-1-[(2-甲基丙_2_基）氧基幾 基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]胺基]環己基]乙酸之製備 134112.doc •82- 200924766
將4-[4-[[(18,211)-2-(氰基甲基）環己基；|胺基；|_1_哌啶基；]_ 4-甲基-π底啶-1-甲酸第三丁基酯存於Et〇I1 (30 mL)及2N NaOH水溶液（1〇 mL)中之溶液在回流下加熱過夜。隨後添 加額外量的2N NaOH (12 mL)並在真空中濃縮。用1 n HC1 酸化殘留物（pH 3-4)並在真空中濃縮》固體殘留物用MeOH 洗滌’過濾並在真空中濃縮濾液以提供標題化合物，其未 經進一步純化而用於後續步驟。MS (M+1): 438,42。 步驟 F. 4-[4-[(3aR，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a六氫 _3沁吲 °木-1-基]-1-0底唆基]_4_曱基_p展咬 < -甲酸第三丁基酯之製備
基]-4_哌啶基]-4-哌啶基]胺基]環己基]乙酸、二異丙基乙 134112.doc -83- 200924766 基胺（0.5 mL，3.36 mmol)及 HATU (0.7 g，1.84 mmol)存於 DMF (l〇 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。用水淬滅該反 應物並在真空中濃縮。在乙酸乙酯（1〇〇 mL)中稀釋殘留物 並用IN NaOH (10 mL)洗滌。分離有機相並用乙酸乙酯（2χ 30毫升）萃取水性相》合併有機相經乾燥並在真空中濃縮 以提供標題化合物。MS (Μ+1): 420.38。 步驟 G. (3aR，7aS)-l-[l-(4-甲基-4- α底咬基）_4_ 〇底。定基]_ 3a，4,5,6,7,7a-六氫-3Η-»弓卜朵-2-酮之製備
將 4-[4-[(3aR，7aS)-2-氧代-3&，4,5,6,7,73-六氫-311-吲《*朵-1-
〇 基]-1·哌啶基]-4-甲基-哌啶-1·曱酸第三丁基酯存於MeOH (14 mL)及4M HC1(存於二噁烷（5 mL))中之溶液在室溫下攪 : 拌過夜。在真空中濃縮並藉由製備型LC/MS (高PH)純化殘 留物以提供無色油狀標題化合物（0.41 g)。MS (M+1): 320.30 〇 步驟 H，4_[4-[(3aR，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a_ 六氫 _3H_ 〇引 哚-1-基]-1-旅啶基]-4-曱基-u底啶_丨_甲酸第三丁基酯 134112.doc •84· 200924766
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Ο
: 在〇°C下，向曱基-4-哌啶基）_4•哌啶 - 基]_3&，4,5,6,7,73·六氫 _3Η·°引0朵-2，（100 mg，0.31 mmol) Φ 及三乙胺（〇.044 mL，0.31 mmol)存於二氣甲烷（5 mL)之溶 液中逐滴添加氣甲酸異丙基醋（0.313 mL，存於曱苯中之1 Μ溶液，0.31 mmol)並攪拌2小時。在二氣甲烷（6〇 mL)中 稀釋並添加1 N NaOH (10 mL)。分離各相且水性相用二氣 甲烷（2x15毫升）萃取。合併有機相用鹽水洗滌，在真空中 濃縮且殘留物藉由製備型LC/MS (高pH)加以純化以提供標 題化合物（63 mg，49.6 %)。hNMRGOOMHz’CHLOROFORM- D) δ ppm 0.85 (s, 3 Η), 1.19 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.21-1.43 © (m，6H)，1.48-1.87(m，10H)，1.87-2.00 (m，lH)，2.04- 2.18 (m, 2 H), 2.28 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 2.32 (d, /=7.03 Hz, • 1 H), 2.88 (t, J=12,70 Hz, 2 H), 2.97 (t, 7=8.59 Hz, 1 H), • 3.20-3.35 (m, 2 H), 3.39-3.58 (m, 2 H), 3.90 (t, 7=12.30 Hz, 1 H)，4.76-4.93 (m，1 H)。MS (M+l): 406.2。 實例15. (3aR，7aS)-l-[l-[i-(環丙燒幾基）-4-甲基-4-旅咬 基]-4-哌啶基]_3&，4,5,6,7,7&-六氫-31"1-吲哚-2-酮 134112.doc -85 · 200924766
Ο
❹ ❹ 在至'/皿下，向（3aR，7aS)-l-[l-(4-甲基-4-派咬基）-4 -派咬 基]-3&，4,5,6,7,73-六氫-31^-11弓卜朵_2-_(7〇111§，0.22 111111〇1)存 於DMF (3 mL)之溶液中添加環丙烧甲酸（is % mg，0.22 mmol)和一異丙基乙基胺（0.046 mL，0.26 mmol)。在 5-10分 鐘後’添加HATU (83 mg，0.22 mmol)並將該混合物在室溫 下授拌過夜。在真空中去除溶劑，將殘留物溶於二氯曱烷 (60 mL)中並用1 n NaOH (7 mL)及鹽水洗滌且在真空中濃 縮。藉由製備型LC/MS (高pH)純化殘留物以提供標題化合 物（58 mg，69%)。NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.54-0.74 (m, 2 H), 0.77-0.95 (m, 2 H), 0.84 (s, 3 H), ^01-1.44 (m, 6 Ή), 1.45-1.84 (m, 11 H), 2.01-2.15 (m, 2 H), 2.19-2.40 (m5 2 H), 2.73-3.06 (m, 3 H), 3.17-3.32 (m, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.44-3.68 (m, 2 H), 3.69-3.80 (m, 1 H), 3.81-3.97 (m，i h)。MS (M+l): 388.3。 實例 16 : 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯 并米°坐_1_基]-1·σ底咬基]-4 -曱基-p瓜咬-1-甲酸丁 _2_快基醋 134112.doc •86- 200924766
向（3aS，7aS)-3-[l-(4·甲基-4-哌啶基）-4-哌啶基]_ 3巳，4,5,6,7,7&-六氫-111-苯并'1米》坐-2-酮（1101鹽，〇.41〇5呂， 1.15 mmol)及碳酸鉀（0.170 g，1.23 mmol)存於水（3.00 mL) 之溶液中添加氣甲酸丁-2-炔基酯（0.156 mL，1.38 mmol)存 於二氣曱烷（3 mL)中之溶液。將該反應混合物在室溫下過 夜擾拌。將該混合物傾倒入hydrometrix varian column chem elut cartridge管柱中並用二氣曱烷（3倍管柱體積）沖 洗。在真空中濃縮且殘留物相繼藉由急驟層析（0至50% MeOH/乙酸乙酯）以及製備型LC/MS (高pH)加以純化以獲 得標題化合物（0.036 g，7.59%)。NMR (400 MHz， CHLOROFORM-D) δ ppm 1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.30-1.47 (m, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.76-2.00 (m, 9H), 2.34 (s, 2H), 2.72-2.98 (m, 6H)} 2.99-3.09 (m, 2H), 3.49-3.85 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (s, 1H)，4.61-4.72 (m，2H) MS (M+l): 417.3。 實例 17 : 4_[4_[(3aS，7aS)_2，氧代 _3a，4,5,6,7,7a_ 六氫·3H_ 笨 并咪唑-1-基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶曱酸丙_2_炔基酯 134112.doc -87· 200924766 Ν ο夂 按照在實例16中所用程序且以 派咬基）-4-派啶基]_3a，4,5,6,7,7a-六氫 -1H-苯并咪唾·2-酮 Ο
(HC1 鹽 ’ 181 mg，0.51 mm〇l)及氯甲酸丙·2-炔基酯（0.050 mL，0.51 mmol)開始，在藉由製備型LC/MS (高pH)加以純 化後獲得標題化合物（19.40 mg，9.50 %)。NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.29-1.47 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.76-2.01 (m, 8H), 2.29-2.44 (m, 2H), 2.82 (t, J=9.96 Hz, 5H), 2.90 (d, J=10.55 Hz, 2H), 3.03 (d, 1=6.64 Hz, 1H), 3.68 (t, J=9.57 Hz, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.27 (d, J=19.53 Hz，2H)，4.52 (s，1H)，4.69 (s，1H)，4.76 (s，1H)。MS
(M+l): 403.3。 實例18 : (3aS，7aS)-3-[l-(4-甲基-1-丙醯基-4-哌啶基）-4-哌 啶基]-3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-苯并咪唑-2-酮
134112.doc -88 - 200924766 按照在實例14步驟Η中所用程序且以（3aS，7aS)-3-[l-(4-曱基-4-哌啶基）-4-哌啶基]_3a，4,5,6,7,7a-六氫-lH-苯并咪 吐-2-酮（HC1 鹽 ’ 1.5 g，3.8 mmol)及丙醯氯（0.43 mL，4.89 mmol)開始，在藉由急驟層析（4〇/〇 Me〇H，存於二氯曱烷 中）純化後獲得標題化合物（740 mg, 51.7 %)。NMR (400 - MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.96 (s, 3 Η), 1.18 (t, 3 Η), : 1.3-1.5 (m, 6 Η), 1.4-1.9 (m, 8 Η), 1.92-2.02 (m, 1 Η), 2.1- ' 2.3 (m, 3 Η), 2.32-2.4 (m, 2 Η), 2.84-3.08 (m, 4 Η), 3.23- ❹ 3·4 (m，2 Η)，3.42-3.5 (m，1 Η)，3.82-3.88 (m, 1 H)，3.7-3.8 (m，1 Η)，4.43 (s，1 Η)。MS (M+l): 377.16。 實例19 (非對映異構體丨）及實例2〇(非對映異構體2) : 3_[4_ [(3aS，7aS)-2_氧代七/”…彳^-六氫^比苯并味唑小基卜 1-哌啶基]-3-曱基-吡咯啶-1-甲酸丁 -2-炔基酯
步驟 A : 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H_ 苯 并咪哇-1-基]-1-0辰ο定基]-3-甲基比洛咬-1-甲酸丁 _2_炔基 酯（非對映異構體之混合物）之製備 非對映異構體1 非對映異構體2 134112.doc .89- 200924766
按照在實例16中所用程序且以（3as，7aS)-3-[l-(3-甲基吡 11 各咬-3-基）-4-哌啶基卜3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并咪唑-2-嗣（HC1 鹽 ’ 〇.6 g，1.75 mmol)及氯甲酸丁-2·炔基酯（0.218 mL，1，92 mmol)開始，在藉由製備型LC/MS (高PH)純化後 獲得作為非對映異構體之混合物的標題化合物（〇 239 g， 33.9 %)。MS (M+1): 403.3。 步驟B : 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代·3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-笨 并ϋ米嗤-1-基]底咬基]_3_甲基- η比洛咬·1-甲酸丁 _2·•快基 酯之非對映異構體的分離
<Γ〇 非對映異構體之混合物
)r° 〇 非對映異構體1
非對映異構體2 藉由超臨界流體層析（OJ對掌性管柱，洗脫劑：丨〇% EtOH+0_l%二甲基乙基胺及C〇2作為主要洗脫劑）來分離3_ 134112.doc -90- 200924766 [4_[(3aS’7aS)-2-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑 _卜 基]-1-哌啶基]-3-甲基·吡咯啶_丨_甲酸丁-2·炔基酯（〇 22〇 g， 〇·55 mmol)之非對映異構體的混合物以獲得3 [4_ [(3aS，7aS)-2-氧代 _3a 4,5,6,7 7a 六氫 _3H_ 苯并咪唑」基]_ 1-哌啶基]-3-甲基-吡咯啶_丨_甲酸丁 _2_炔基酯之非對映異 構體1及非對映異構體2。 非對映異構體1 (實例19): (〇 〇83 g)，滯留時間：2 21分 鐘（超臨界流體層析’對掌性〇J管柱，洗脫劑：2〇% Et〇H + —甲基乙基胺及〇〇2作為主要洗脫劑，室溫）iH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 1.37 (s, 7H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.84 (d, J=1.95 Hz, 3H), 1.88-2.01 (m, 3H), 2.19-2.45 (m, 1H), 2.66 (d, J=12.50 Hz, 1H), 2.70-2.89 (m, 2H), 2.89-3.13 (m, 5H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.03
Hz，2H)，3.59 (dd，J=30.47，9.37 Hz, 1H), 3.67-3.84 (m， 1H)，4.01-4.19 (m，1H)，4.50 (S，1H)，4.65 (s, 2H)。MS (M+l): 403.3。
非對映異構體2 (實例20): (0.093 g),滯留時間：2_55分 鐘（超臨界流體層析，對掌性⑴管柱，洗脫劑：2〇% Et〇H + —甲基乙基胺及C〇2作為主要洗脫劑，室溫）。iH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.27-1.44 (m, 7H), 1.68-1.91 (m, 6H), 1.90-1.98 (m, 3H), 2.39-2.70 (m, 3H), 2.78 (d, J=3.91 Hz, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.00 (d, J=6.64 Hz, 3H), 3.04-3.18 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.72 (t, J=9.57 Hz, 1H), 3.90- 134112.doc -91 - 200924766 4-24 (m, 1H), 4.51 (s，1H), 4.65 (s, 2H)。MS (M+l): 403.3 ° 實例21 (非對映異構體1)及實例22 (非對映異構體2) : 3·[4_ [(3&8,7&8)-2-氧代-3&，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并_嗤-1_基]_ 1-哌啶基]-3-曱基-吡咯啶-1-甲酸乙酯
非對映異構體之混合物 非對映異構髏1 非對映異構體2 藉由超臨界流體層析（AD對掌性管柱，管柱溫度：35 °C，洗脫劑：40% EtOH+Ο,Ι%二甲基乙基胺及C〇2作為主 要洗脫劑）分離 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫 _ 3 H-苯并味〇坐-1-基]-1-旅咬基]-3 -曱基比洛咬·ι_甲酸乙醋 之非對映異構體以獲得3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代_ 3已，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基]_3_甲基_ 吡咯啶-1-甲酸乙酯之非對映異構體1及非對映異構體2。 藉由製備型LC/MS (低pH)進一步純化非對映異構體1 (實例21) (0.300 g，53.1 %)，滯留時間：3.37分鐘（超臨界 流體層析，AD對掌性管柱，管柱溫度：35 °C，洗脫劑： 40½ EtOH+O.l%二甲基乙基胺及C〇2作為主要洗脫劑）。ιΗ NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.04 (s 3 Η) 134112.doc -92- 200924766 1-24 (t, 3 Η) 1.30-1.50 (m, 4 Η) 1.65 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 1.70-1.90 (m, 5 H) 1.96 (d} J=9.37 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 2.40 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 2.68 (br. s., 1 H) 2.81 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 2.93-3.08 (m, 2 H) 3.18 (t, J=9.77 Hz, 1 H) 3.27-3.42 (m, 2 H) 3.45 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.52 (t, J=9.77 Hz, 1 H) 3.55-3.64 (m, 1 H) 3.73 (br, s, 1 H) 4.12 (q, J = 6.51 Hz, 2 H) 4.55 (br, s，1 H)。HRMS計算得 ' C20H35N4O3 [M+H]+ 379.27037，實驗值：379.27102。 〇 非對映異構體2 (實例22) (0.485 g，86 %)，滞留時間： 3.94分鐘（超臨界流體層析，ad對掌性管柱，管柱溫度： 35°C ’洗脫劑：40% EtOH+O.l%二甲基乙基胺及C02作為 主要洗脫劑）。4 NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.04 (s, 3 Η) 1.25 (t, 3 Η) 1.30-1.50 (m, 4 Η) 1.61-1.69 (m, 1 Η) 1.69-1.77 (m, 2 Η) 1.77-1.87 (m, 4 Η) 1.96 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 2.26-2.33 (m, 1 H) 2.36 (dt, J=8.30, 2.88 Hz, 1 H) 2.39 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 2.59-2.71 (m, 1 H) 2.80- ❹ 2.89 (m, 1 H) 2.94-3.07 (m, 1 H) 3.17 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.28-3.42 (m, 1 H) 3.45 (d, J=l〇.16 Hz, 1 H) 3.49 (s, 1 H) 3.51-3.55 (m, 1 H) 3.55-3.63 (m, 1 H) 3.67-3.80 (m, 1 H) 4.12 (q，J=7.29 Hz，2 H) 4.48 (s，1 H)。HRMS計算得 C20H35N4O3 [M+H]+ 379.27037，實驗值：379.27026。 實例23 : 3-[4-[(3aS，7aR)-2-氧代。^，以了〜六氫^化吲 0朵-1-基]-1-派咬基]-3 -甲基- η比略咬甲酸乙醋（非對映異 構體之混合物） I34112.doc -93· 200924766
步驟A : 3-[4-[[(lS，2R)-2-(氰基甲基）環己基]胺基]_卜哌啶
基甲基比咯啶甲酸第三丁基酯（非對映異構體之混 合物）之製備
按照在實例14之步驟D中所用程序且以2-[(ir，2S)-2-胺 基環己基]乙腈（0.342 g，2.47 mmol)及3-曱基-3-(4-氧代-1- Ο 哌啶基）°比咯啶-1-甲酸第三丁基酯（0.699 g，2.47 mm〇l)開 始’在藉由製備型LC/MS (高pH)純化後獲得標題化合物 (0·〇90 g，8.99 〇/〇)。MS (M+1)·· 405.23。 步驟B : 第三丁氧基羰基·弘曱基-吡咯 啶-3-基）_4·哌啶基]胺基]環己基]乙酸（非對映異構體之混 合物）之製備 134112.doc -94- 200924766 OJCN CQVh
按照在實例14步驟E中所用程序且以3_[4_[[(1s，2r)_2_ (氰基甲基）環己基]胺基]-1-哌啶基]甲基·吡咯啶丨甲酸 第三丁基酯（0.090 g，0.22 mmol)開始，獲得標題化合物。 粗製產物未經任何純化而用於後續步驟。 步驟C : 3-[4-[(3aR，7aS)-2·氧代-3&，4,5,6,7,73-六氫_3比吲 哚-1-基]-1-哌啶基]-3-曱基-吡咯啶曱酸第三丁基酯（非 對映異構體之混合物）之製備
按照在實例14步驟F中所用程序且以2-[(1R，2S)-2-[[1-(i_ 第二丁氧基幾基-3-曱基比哈°定-3-基）-4-«辰咬基]胺基]環己 基]乙酸（來自以上反應之粗製物，0.094 g，0.22 mmol)開 始’獲得標題化合物。粗製產物未經任何純化而用於後續 步驟。MS (M+1): 406.18。 步驟D : (3aR，7aS)-l-[l-(3-甲基吡咯啶-3-基）-4-哌啶基]- 134112.doc -95- 200924766 3a，4,5’6,7’7a-六氫-3H-吲哚-2-酮（非對映異構體之混合物） 之製備
按照在實例14步驟Η中所用程序且以3_[4_[(3^，7α>2_ 氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3Η-吲哚_1_基]_1_哌啶基]_3_甲基_ 吡咯啶-1-曱酸第三丁基酯（0.090 g，〇 22 mm〇l)開始，獲得 標題化合物。粗製產物未經任何純化而用於後續步驟。 MS (M+1): 306.16。 步驟E : 3-[4-[(3aR，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-吲 哚-1-基]-1-哌啶基]·3·甲基-吡咯啶_丨_甲酸乙酯（非對映異 構體之混合物）之製備
按照在實例12步驟D中所用程序且以（3aR,7aS)-l_[l-(3-甲基^I比洛啶-3-基）-4-哌啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-吲哚-2_酮（HC1鹽，〇.〇76 g，〇.22 mm〇i)開始，在藉由製備型 134112.doc -96- 200924766 LC/MS (高pH)純化後獲得標題化合物（〇 〇25 g，29 8 %)。 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,15-1.25 (m 5 H) 1.26-1.34 (m, 3 H) 1.37 (br, s, 3 H) 1.58-1.69 (m, 1 H) 1.72 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 1.75-1.88 (m, 4 H) 1.89-2.05 (m, 2 H) 2.27 (br, s, 1 H) 2.37 (dd, J=16.02, 7.03 Hz, 1 H) 2.46 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 2.54-2.79 (m, 1 H) 2.87-3.08 (m, 2 H) : 3.26-3.46 (m, 2 H) 3.46-3.58 (m, 2 H) 3.58-3.71 (m, 1 H) 1 3.73-3.89 (m, 1 H) 4.03-4.16 (m, 2 H) 4.31 (t, J=11.91 Hz, ❹ 2 H)。HRMS 計算得 C21H36N303 [M+H]+ 378.27512，實 驗值：378.27474。 ❹ 134112.doc -97-

Claims (2)

  1. 200924766 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物、其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體、 對映異構體或其混合物：
    其中 R2係選自氫、C3.7環烷基、CN7烷基、C2.6烯基、c2.6 炔基、Cw烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、Cw 烷基胺基、二-Cw烷基胺基、c3_7雜環烷基氧基、c3_7雜 環烧基、〇6-10芳基-(^1-3烧氧基、匚6-10方基-匸1.3烧基、〇3-9 雜芳基-Cw烷氧基、C3.9雜芳基-Cw烷基、c3.7雜環烷 Ο 基-Cw烷氧基、C3_7雜環烷基-Cw烷基、（：3_7環烷基氧 基、C3-7環烷基-Cw烷基及C3.7環烷基-Cw烷氧基，其中 / 該C3.7環烷基、Ci.7烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧 . 基、C2-6烯基氧基、C2.6炔基氧基、C,-6烷基胺基、二- Ci.6烧基胺基、C3.7雜環炫•基氧基、C3.7雜環烧基、C6_10 芳基-Cl-3烧氧基、C6-10芳基-Cl-3烧基、C3-9雜芳基-Cw 院氧基、C3-9雜芳基- Ci·3烧基、C：}·7雜環烧基-C1-3烧氣 基、C3-7雜環院基-Cl-3烧基、C3·7環院基氧基、C3.7環炫》 134112.doc 200924766 基-C1·3烷基及C3·7環烷基-C】·3烷氧基視情況經一個或多 個選自下列之基團取代：苯基、c3 6環烷基、c2 5雜環烷 基、C3-5雜芳基、-CN、-SR、_〇R、_〇(CH2)p_〇R、R、 _C(=0)_R、_c〇2R、_s〇2R、_s〇2NRR’、鹵素、_N〇2、 -NRR，、_(CH2)pNRR·及.c(=〇)_NRR.; R係選自Ci_6烧基及鹵化Ci-6统基； p係1、2、3或4 ; m及n獨立地為1、2、3或4 ; ’ X獨立地選自ΝΗ、N-R、CH2、CHR及CRR,;且 D 每一R、RI獨立地為氫、c丨_6烷基、C2-6烯基或鹵化c丨.6 烷基， 限制條件為該化合物不選自 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪 °坐-1-基]-1-蜋咬基]-4-乙基-P底咬-1-甲酸乙酯； (3&8,7&8)-1-[1-[1-(環丙烧幾基）_4-丙基-4-派。定基]-4- 娘咬基]-3&，4,5,6,7,73-六氫-311-苯并味。坐-2-酮； 4-[4_[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪 唑-1-基]-1-略咬基]-4-曱基·喊咬-1-甲酸第三丁基酯； 4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并 〇米 Γ 唑-1-基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶-1-甲酸第三丁基酯； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并味 唑-1-基]-1-哌啶基]-4-乙基-哌啶_1_甲酸丙_2_基酯； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并喷 唑-1-基]-1-哌啶基]-4-丙基_哌啶_ι_曱酸丙_2_基酯；及 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代·3Μ，5,6,7,7&•六氫·3Η_ 笨并啼 134112.doc 200924766 基]-1-旅咬基]-4-丙基-p底咬-1-甲酸乙醋。 2·如凊求項1之化合物，其中R2係選自cN3烷氧基、（:w烷 基、C3_6炔基氧基、環烷基、鹵化ei_6烷基及南化c3-6 環烷基0 3·如求項1之化合物，其中R2係乙氧基及異丙氧基。 4. 如清求項1之化合物，其中X係選自NH及CH2。 5. 如睛求項！之化合物，其中R2係選自曱基、乙基、正丙 基異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、丙炔基氧 基、丁炔基氧基、4-庚基、2-甲基-1-丙基、苄基、二氫 苯并呋喃基、2-氧代《比咯啶基_乙基、曱氧基、乙氡基、 異丙氧基、丙氧基、苄基氧基、異丙烯氧基、異丁氧 基C3-6環烷氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁基、甲基胺基及乙基 胺基其視情況經一個或多個選自下列之基團取代：胺 基、齒素、苯基、嗎啉基、CF3、_c(=0)_Ci 6烷基、c3 6 環烷基、Cl·6烷基、羥基、Ch6烷氧基及-CN。 6·如凊求項1至5中任一項之化合物，其中R3係選自甲基、 敦甲基、二氟甲基及三氟甲基。 7. 如凊求項1至5中任一項之化合物，其中R3係曱基。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中11係1。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 10. 如請求項丨至9中任一項之化合物，其中爪為2。 11. 如叫求項1至3及5至1〇中任一項之化合物，其中X係選自 NH及N-R，其中尺係^·3烯基或^“烷基。 134112.doc 200924766 12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中χ係NH。 13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中X係ch2。 14，一種選自下列之化合物： 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3£1，4,5,6,7,7&-六氫-311-苯并咪唑 1-基]-1-哌啶基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸乙酯； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6 7 7a•六氫 _31^笨并咪唾 1-基]-1-哌咬基]-4-甲基_喊啶甲酸丙-2-基酯； (3&8,738)-1-[1-[1-(環丙烷羰基）_4_甲基胃4_哌啶基]_4_哌
    啶基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪唑-2_酮； 4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a 4,5,6,7 7a_六氫 _3^笨并咪唑 1-基]-1-哌啶基]-4-曱基_哌啶_丨_曱酸乙酯； 4-[4-[(3aR’7aR)-2-氧代 _3a，4 5,6,7 7a_六氫·3Η 笨并味唾 1-基>1-哌啶基]-4-甲基_哌啶q•甲酸丙_2_基酯； (3aR，7aR)-l-[l-[l-(環丙烷羰基）·4_甲基_4哌啶基卜4_哌 咬基]-3a，4,5,6,7,7a-六氫_3比苯并咪唑胃2_酮； 3-[4-[(3aS，7aS)-2·氧代士，4,5,6,7,7&•六氫·3η笨并味啥 1-基]-1-哌啶基]-3-甲基_吡咯啶_丨_曱酸乙酯； 3-[4-[(3成7叫-2-氧代七，4,5,6,7,73_六氣_抓笨并 1_基]-1-㈣基]-3-甲基“比㈣酸2_氟乙基^ — 外他^^氧代〜以^六氣孤苯并味 1_基]_1_派啶基]-3'甲基鲁各咬小甲酸丙-2-炔基醋. 1-基]-1-"底咬基]-3-甲基比哈咬小甲酸甲醋； 3-[4-[(3aR，叫2_氣代佩 5,6,7>六氫_311_笨并^ 134112.doc 200924766 1-基]-1-旅咬基]-3 -审 I 甲基-吡咯啶-甲酸乙酯； 4-[4-[(順式）-2-氣共a , c , 择 代代-3a，4,5,6,7,7a-六氫-3H-苯并咪嗅^ 基]-1·哌啶基]·牡甲基-哌啶-1-甲酸乙酯； - 4-[4-[(順式）-2-氧代_3a，4,5,6,7,7a_六氫_3Η·苯并咪唾小 基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶_丨_甲酸丙_2_基酯； • 4_[4_[(3aR，7aS)_2_ 氧代-3a，4,5,6,7,7a-六氫·3Η- 口引嗓小 基]-1-哌啶基]-4-甲基_哌啶_丨_甲酸丙_2_基酯； • (3aR’7aS)-l-[l-[l_(環丙烷羰基）4_甲基_4_哌啶基]_4_呢 〇 咬基]-3a’4,5’6,7,7a-六氫 _3Η-β弓卜朵-2-酮； 4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代·3Μ，5 6,7 7£1_ 六氫-3Η-笨并咪唾 _ 1-基]-1-哌啶基]-4-甲基·哌啶_丨_甲酸丁-2-炔基酯； 4-[4-[(3aS’7aS)-2-氧代 _3a，4 5,6 7,7a_ 六氫-3H-笨并咪唑 _ 1-基]-1-哌啶基]_4-甲基_哌啶_1_甲酸丙-2-炔基酯； (3aS，7aS)-3-[l-(4-甲基_丨丙醯基_4-哌啶基）-4-哌啶基^ 3a,4,5,6,7,7a-六氧-1 苯并味 β坐-2-綱； 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a 4 5,6,7,7a-六氫-3Η-苯并咪唑 _ ， 1 -基]-1 -派°定基]-3-甲基_〇比洛0定_ 1 -甲酸丁 -2-炔基酯之非 對映異構體1 ; 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4,5,6,7,7a-六氫 _3H_ 笨并咪唾. 1-基]-1-略咬基]-3 -曱基_0比洛咬_1-甲酸丁 -2-炔基酯之非 對映異構體2 ; 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a 4,5,6,7,7a-六氫- 3H-苯并味唆― 1-基]-1-哌啶基]-3-甲基_w比哈啶·ΐ-甲酸乙酯之非對映異 構體1 ; 134112.doc 200924766 3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代七，4,5,6,7,7&_六氫_311_苯并咪唑_ 1-基]-1-派咬基]-3-甲基比咯咬_丨_甲酸乙醋之非對映異 構體2 ; 3-[4-[(3aS，7aR)-2-氧代七，4,5,6,77心六氫_311_吲哚小 基]-1-旅咬基]-3-甲基-η比洛咬·；^甲酸乙酯； 其對映異構體、其非對映異構體、其醫藥上可接受之鹽 及其混合物。 孤 K 一種4-[4-[(城7叫2_氧代七，4,5,6,7,7a六氮·3h_苯并
    米唑-1-基]-1-哌啶基甲基哌啶甲酸丙_2基酯或其 醫藥上可接受之鹽。 ' 16.如請求項1至15中任一項之化合物，其用作藥物。 了種如請求項丨至15中任一項之化合物在製造用於疼痛 治療之藥物中的用途。
    18. 19. :如凊求項1至15中任一項之化合物在製造用於治療 阿紘海默氏症之藥物中的用途。 一種如請求項1至1 5中任一 精神分裂症之藥物中的用途 項之化合物在製造用於 治療 20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項 合物及醫藥上可接受之載劑。 1至15中任一項之化 Z1 種用於怪溫動物疼痛治療之 療之該動物投與治療有效量 /括對需要此3 之化合物的步驟。 如-求項中任1 22. —種用於恆溫動物阿茲海默氏症户 需要此治療之該動物投與治療有之方法’其包括對 中任-項之化合物的步驟。' 薏之如請求項1至15 134ll2.doc 200924766 23· —種用於恆溫動物精神分裂症治療之 要此治療之該動物投與治療有效量之其包括對需 任一項之化合物的步驟。 叫、項1至15中 认-種用於惶溫動物焦慮症治療之方法 治療之該動物投與治療有效量之如請求項ι至二： 項之化合物的步驟。 4 ❹ 25· —種用於恆溫動物抑鬱治療之方法，其包括對需要此治 療之該動物投與治療有效量之如請求項丨至〗5中任一項 之化合物的步驟。 26. —種用於製備式I化合物之方法，其包括：
    (CH2)/^T >=〇 ❹ 使式II化合物與Q_C(=〇)-R2化合物反應 •X J (CH政丄>=〇 N
    Π 134112.doc 200924766 其中 R2係選自氫、（：3_7環烷基、匕7烷基、C2.6烯基、c， 2-6 炔基、C1·7烧氧基、C2·6烯基氧基、c2.6炔基氧基、c, 1 _6 烷基胺基、二-C〗_6烷基胺基、C3.7雜環烷基氧基、（：3-7雜 環院基、C6-I0芳基-Ci.3烧氧基、C6-10芳基-Cu烧基、 13 · 9 - 雜芳基-Cl-3烧氧基、C3_9雜芳基-Cl.3烧基、C3.7雜環貌 • 基-Ci.3炫> 氧基、（^3.7雜丨衣烧基-Ci.3烧基、C3·7環烧基氧 # 基、C3·7環烧基-CV3烧基及C3.7環烧基-Cw虎氧基，其中 〇 該c3-7環院基、c〗_7院基、c2.6烯基、c2_6炔基、Cw烷氧 基、C2·6烯基氧基、C2.6炔基氧基、Ci.6烧基胺基、二_ C!-6烧基胺基、C3·7雜環烧基氧基、c3_7雜環院基、c6.1q 芳基-Ci-3烷氧基、C6-|〇芳基-CN3烷基、C3-9雜芳基-Cw 烷氧基、C3.9雜芳基-C!.3烷基、C3-7雜環烷基-CN3烷氧 基、C3·7雜環院基-Cl.3院基、C3.7環烧基氧基、匚3.7環院 基-Cl.3烧基及C3·7環烧基-C〗.3烧氧基視情況經一個或多 個選自下列之基團取代：苯基、C3.6環烷基、c2.5雜環烧 ® 基、C3-5雜芳基、-CN、_SR、_〇R、_〇(CH2)p-OR、R、 _C(=0)-R、_C02R、-S02R、-S02NRR'、鹵素、-N〇2、 " -NRR' ^ -(CH2)pNRR,^L-C(=0)-NRR,； ' R3係選自Ci_6烧基及鹵化基； p係1、2、3或4 ; m及n獨立地為1、2、3或4 ; X獨立地選自 ΝΗ、N-R、CH2、CHR及 CRR,; 每一R、R’獨立地為氫、Cw烷基、c26烯基或鹵化c16 烷基，且 134112.doc 200924766 Q係鹵素或OH。 非對映異構 27. —種式II化合物、其醫藥上可接受之鹽 體、對映異構體或其混合物：
    其中 η係 1、2、3或 4 ; m係 1、2、3或 4 ; R3係選自Cw烷基及鹵化Cw烷基； X獨立地選自NH、N-R、CH2、CHR及CRR';且 每一 R、R'獨立地為氫、Ci_6烧基、C2.6烯基或鹵化q 烧基。
    28. —種用於製備式III化合物之方法，其包括
    HI 134112.doc 200924766 a)使式IV化合物與環己烷-1，2-二胺反應以形成式v化合
    b)使該式V化合物與光氣類化合物反應以形成式ΙΠ化合 物；
    其中 R係選自氫、C3_7環烷基、Ci 7烷基、c26烯基、c2-6 炔基、C,-7烷氧基、C2·6烯基氧基、c26炔基氧基、ci6 烷基胺基、二-C】·6烷基胺基、c37雜環烷基氧基、c3 7雜 環烷基、Cqo芳基烷氧基、芳基·c“3烷基、Cw 雜芳基-Cl·3烷氡基、C3-9雜芳基-C!.3烷基、c3_7雜環烷 基-Cw烷氧基、C37雜環烷基—Cw烷基、環烷基氧 基、C3·7環烷基_Cl.3烷基及環烷基_Ci·3烷氧基，其中 134112.doc -10· 200924766 該C3-7環烷基、Cw烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、Cw烷氧 基、C：2-6烯基氧基、C2_6炔基氧基、Cw烷基胺基、二-C,-6烷基胺基、C3.7雜環烷基氧基、c3.7雜環烷基、c6_10 方基-匚丨-3烧氧基、（^6-丨0方基-(11丨_3烧基、〇3-9雜芳基-匸1.3 燒氧基、C3.9雜芳基-Ci_3院基、C3.7雜環院基-Ct-3烧氧 • 基、C3·7雜環烧基-Ci_3烧基、C3_7環烧基氧基、C3-7環院 ： 基-Cl·3烷基及c3_7環烷基-Cw烷氧基視情況經一個或多 f 個選自下列之基團取代··苯基、C3.6環烷基、C2-5雜環烷 Φ 基、c3_5雜芳基、-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-OR、R、 -C(=0)-R、-C02R、-so2r、-so2nrr，、_ 素、·νο2、 -NRR'、-(CH2)PNRR·及-C(=0)-NRR，； R3係選自Cw烷基及鹵化C,.6烷基； P係 1、2、3 或 4 ; n係 1、2、3 或 4 ;且 每一R、R’獨立地為氫、C丨-6烷基、C2_6烯基或鹵化Ci.6 烷基》 29. —種式V化合物、其醫藥上可接受之鹽、非對映異構 ® 體、對映異構體或其混合物，
    、N R3
    134112.doc •11 - 200924766 其中 R2係選自氫、C3.7環烷基、Cl.7烷基、c2.6烯基、C2-6 炔基、C!·7烷氧基、c；i6烯基氧基、c26炔基氧基、Cl-6 烧基胺基、二-Ci.6烷基胺基、c3.7雜環烷基氧基、c3-7雜 環院基、C6.10芳基_c,.3烷氧基、C61Q芳基_Ci3烷基、c3_9 • 雜芳基_Cl·3烧氧基、c3.9雜芳基-Cw烷基、C3-7雜環烷 ： 基-Cl-3烧氧基、C3·7雜環烷基-C,_3烷基、c3.7環烷基氧 ▼ 基、C3·7環烷基-Cl·3烷基及C3_7環烷基-Cw烷氧基，其中 Ο 該C3-7環院基、C1_7烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、cN7垸氧 基、C：2·6烯基氧基、c2_6炔基氧基、c!.6烷基胺基、二-C]-6烷基胺基、c3.7雜環烷基氧基、c3.7雜環烷基、C6-10 方基-Ci-3烧氧基、Cno方基-C1-3烧基、C3-9雜芳基-C卜3 烧氧基、C3·9雜方基-Cl ·3院基、C3-7雜環烧基-Cl.3炫《氧 基、C：3.7雜環烷基-Cw烷基、C3-7環烷基氧基、c3.7環烷 基- Cl-3烧基及C3-7環烧基-C!-3烧氧基視情況經一個或多 個選自下列之基團取代：苯基、C3-6環烷基、c2_5雜環烷 ® 基、c3.5雜芳基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-〇R、R、 -C(=0)-R、-C02R、_S02R、-S02NRR，、鹵素、-N〇2、
  2. 4 -NRR，、_(CH2)PNRR’及-C(=0)-NRR，； • R3係選自Cw烷基及鹵化Cw烷基； p係 1、2、3或 4 ; n係 1、2、3或4 ;且 每一R、R·獨立地為氫、C丨_6烧基、C2-6稀基或鹵化Cu 烷基。 30. —種式VI化合物、其醫藥上可接受之鹽、非對映異構 134112.doc -12- 200924766
    〇 其中 R係選自虱、C3.7環燒基、Ci-7烧基、（1!2.6婦基、C2-6 炔基、C,-7烷氧基、C2·6烯基氧基、C2-6炔基氧基、Cl.6 烷基胺基、二-C】—6烷基胺基、<：3.7雜環烷基氧基、雜 環烷基、C6·!◦芳基-CU3烷氧基、C6-1()芳基-Cw烷基、C3.9 雜芳基-C〗·3烷氧基、（：3·9雜芳基-Cw烷基、c3_7雜環烷 基-C!-3烷氧基、C3.7雜環烷基-CN3烷基、c3_7環烷基氧 基、C3_7環烧基-C!-3烷基及c3.7環烷基-Cw烷氧基，其中 ® 該C3-7環烧基、C!.·/院基、C2.6稀基、C2-6快基、Ci.7烧氧 基、C2.6烯基氧基、c2.6炔基氧基、CN6烷基胺基、二- • Cl·6烧基胺基、C3-7雜環烷基氧基、C3_7雜環烷基、C6-10 • 芳基-C】-3烧氧基、C6_1()芳基-Cw烷基、c3_9雜芳基-Ci-3 烧氧基、C3-9雜芳基-Cw烷基、c3.7雜環烷基-Cw烷氧 基、C3.7雜環烷基-C,·3烷基、c3.7環烷基氧基、C3-7環烷 基-C〗-3烧基及C3.7環烷基-Cw烷氧基視情況經一個或多 個選自下列之基團取代··苯基、C3_6環烷基、c2-5雜環烷 134112.doc -13- 200924766 基、C3-5雜芳基、-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-OR、R、 -C(=0)-R、-C〇2R、_S〇2R、-SOzNRR*、齒素、-N〇2、 -NRR，、-(CH2)PNRR·及-C(=0)-NRR，； R3係選自C!-6烷基及鹵化Cw烷基； p係1、2、3或4 ; n係1、3或4 ;且 每一 R、R’獨立地為風、C1 烧基、C2_6稀基或齒化c丨.6烧 基。 ▼ 〇 ❹ I34112.doc 200924766 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 參 134112.doc
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