TW200925151A - Stable formulations of crystalline erlotinib HCL - Google Patents

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TW200925151A
TW200925151A TW097132458A TW97132458A TW200925151A TW 200925151 A TW200925151 A TW 200925151A TW 097132458 A TW097132458 A TW 097132458A TW 97132458 A TW97132458 A TW 97132458A TW 200925151 A TW200925151 A TW 200925151A
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Marco Villa
Ales Gavenda
Jiri Faustmann
Judith Aronhime
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Description

200925151 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 60/957,585 號 60/984,348 號 61/052,943號 61/073,990號 60/968,207 號 61/018,160 號 61/128,658 號 61/082,671號 60/990,813 號 本發明係關於結晶型鹽酸埃羅替尼之穩定調配物。 本申請案主張2007年8月23日申請之美國臨時中嗜案第 2007年1〇月31曰申請之美國臨時申請案第 2_年5月13曰申請之美國臨時申請案第 厕年6月19日巾請之美國臨㈣請 ❹ ❹ 2〇07年8月27曰申請之美國臨時申請案第 2007年12月31曰申請之美國臨時申請案 2〇〇8年5月22曰申靖之盖面故士 ° 节μ之美國臨時申請案第 2008年7月22曰申請之美國臨時申請案第 2〇07年11月28曰申請之美國臨時申請案第 2008年6月5曰申請之美國臨時申請 6祕9,2〇4號及繼年6月24日巾請之美國臨時案 61/075,174號之權利，其中之每— ° 、牙 母者均以引用的方式併入 本文中。 【先前技術】 下式之鹽酸埃羅替尼，鹽酸N_(3_乙炔基笨基）_6,7-雙 曱氧基乙氧基）-4-啥°坐琳胺
134121.doc 200925151 藉由OSI Pharmaceutic.als以商品名TARCEVA®市售，用於 在至少一種先前化學治療方式失敗之後治療患有局部晚期 或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)之患者。 埃羅替尼及其製備揭示於美國專利第5,574,498號中，其 中如流程1中所示產生游離鹼。
流程1 在此方法中，3-乙炔基苯胺（3-EBA)與4-氯-6,7-雙（2-曱 氧基乙氧基）喹唑啉（CMEQ)於吡啶與異丙醇（IPA)之混合物 中之反應產生游離鹼，其藉由矽膠管柱層析使用丙酮與己 烷之混合物來純化。隨後藉由用HC1處理ERL鹼於 CHC13/Et20中之溶液將游離鹼轉化為鹽酸鹽。 美國專利第6,900,221號揭示型A，其展示具有以約 5.579 ' 6.165、7.522、8.006、8.696、9.841、11.251、 19.517、21.152、21.320、22.360、22.703、23.502、 24.175、24.594、25.398 ' 26.173、26.572 ' 27.080、 29.240 > 30.007、30.673 ' 32.759、34.440、36.154、 3 7.404及3 8.905之2Θ度數表示之特徵峰的X光粉末繞射 圖；及基本上不含型A之型B，其中型B展示具有以約 6.255、7.860、9.553、11.414、12.483、13.385、14.781、 15.720 、 16.959 、 17.668 、 17.193 、 18.749 、 19.379、 134121.doc 200925151 Ο 之特徵峰的X光粉末繞射圖。 '组合物及基本上不含型Α之型B 其中與型A之量相比型B以至少70重量％之 本專利亦係關於一種製備結晶型ERL 根據該專利该結晶型ERL hci應更適於錠劑 其實質上由認為更具熱穩定性之純型B組 20.196、20.734、2ΐ·ΐ〇3、 23.589、23.906、24,459、 26.527、26.911、27.534、 29.797、30.267、30.900、 33.245、34.719、35.737、 3 7.643及3 8.114之26度數表示 此專利亦報導型Α的醫藥 的醫樂組合物 量存在於組合物中 HC1之方法 及經口投與 成。 2l.873 、 22.452 、 22.982 、 25·138 、 25.617 、 25.908 、 28·148、28.617、29.000、 31·475、31.815、32.652、 36.288、36.809、37.269 '
美國專利第6,900,221號亦說明"美國專利第5,574，桃號 中所揭示之鹽酸鹽化合物包含多晶型物AU之混合物， 其與甲磺酸鹽形式相比由於其部分降低之穩定性(亦即， 來自多晶型物A組份）而對於錠劑形式而言並非為更佳的"。 US專利第7，148,231號揭示型a、B 繞射、IR及熔點表徵。 E，其藉由X光粉末 在醫藥組合物製備或調配期間可能不需要多晶型轉換。 多晶型:勿之水合或操作可誘導該不需要之多晶型轉換：因 此醫藥鍵齊ij中之介穩態多晶型物可能誘導不冑要之多晶 型轉換’接著若其與用於調配物之水或其他溶劑接觸，則 其可能降低該藥物之生物可用性。 因此，當使用ERL HC1之介穩態多晶型物時需要開發最 134I2I.doc 200925151 小化潛在或可能之多晶型相互轉化的調配物。更特定言 之，需要具有純ERLHC1型A之穩定調配物。 【發明内容】 一實施例為包含結晶型ERL HC1之穩定調配物。較佳 地，穩疋調配物包含特徵為至少任何兩個至三個選自由 5.7、9.8、10.1、10.3、18.9、19.5、21.3、24·2、26.2及 ❹
29.2±0·2之2Θ度數組成之清單的pxRD峰之結晶型erl HC1、含有不大於約20重量％之特徵為任何一或多個選自 由 6.3、7.8、9.5、12.5、20.2 及 22.4±0.2 之 2Θ度數組成之清 單的峰之結晶型ERL HC1之特徵為至少任何兩個至三個選 自由 5.7、9.8、10.1、1〇·3、18.9、19.5、21.3、24.2、26.2 及29,2±0.2之2Θ度數組成之清單的pxRD♦之結晶型ERL HC1，或特徵為至少任何兩個至三個選自由5 7、9 8、 10.1、10.3、18.9、19.5、21.3、24.2、26.2及29.2±〇.2之20 度數組成之清單的PXRD峰之結晶型ERL HC1與展示在“度 數約 6.3、7.8、9.5、12.5、13.4、20.2、21」、22 4 及 28.9±0.2處具有以2Θ度數表示之特徵峰之χ光粉末繞射圖 的結晶型鹽酸埃羅替尼之混合物。 一種製備包含結晶型ERL HC1之穩定調配物之方法，包 含使結晶型ERL HC丨與至少一種賦形劑組合。較佳地，結 兩個至三個選自由5.7' 、21.3、24.2、26.2 及 晶型ERL HC1可為特徵為至少任何 9.8、10.1、10.3、18.9、19.5 29.2土0.2之2Θ度數組成清單的PXRD峰之結晶型Εια Ηα， 含有不大於約20重量。/〇之特徵為任何一個或多個選自由峰 134121.doc 200925151 6.3、 7.8、9·5、12.5、20.2 及22.4±0.2 之 2Θ度數組成清單的 峰之結晶型ERL HC1的特徵為至少任何兩個至三個選自由 5.7、9.8、10.1、10.3、18.9、19.5、21.3、24.2、26.2及 29.2±0.2之2Θ度數組成清單的Pxrd峰之結晶型ERL HCM， 或特徵為至少任何兩個至三個選自由5.7、9 8、1〇1、 . 10.3、18.9、19·5、21.3、24.2、26.2及 29_2±0,2 之 2Θ度數 組成清單的PXRD峰之結晶型Erl HC1與展示在2Θ度數約 6.3、 7.8、9.5、12.5、13.4、20.2、21.1、22.4及 28.9±〇.2 ® 具有以2Θ度數表示之特徵峰的X光粉末繞射圖之結晶型鹽 酸埃羅替尼的混合物。 又一實施例為一種藉由直接壓縮製備錠劑之方法，其包 含提供包含結晶型ERL HC1與一種選自由以下組成之群的 組份之混合物：至少一種稀釋劑、至少一種錠劑黏合劑、 至少一種錠劑崩解劑及其組合；摻合該混合物以獲得均質 混合物；添加至少一種錠劑潤滑劑至均質混合物中；及在 Q 壓錠機中壓縮該均質混合物以獲得錠劑。該混合物可進一 步包含著色劑。較佳地，結晶型Erl HC1可為特徵為至少 任何兩個至三個選自由5 7、9.8、10.1、10.3、18.9、 19.5、21.3、24.2、26.2及29.2±〇.2之20度數組成清單的 PXRD峰之結晶型ERL HCi ,含有不大於約2〇重量％之特徵 • 為任何一個或多個選自由峰6.3、7·8、9.5、12.5、20.2及 22.4土0.2之2Θ度數組成清單的峰之結晶型ERL HC1的特徵 為至少任何兩個至三個選自由5 7、9.8、10.1、10.3、 18_9、19.5、21.3、24.2、26.2及29.2±〇.2之20度數組成清 134121.doc -10- 200925151 單的PXRD峰之結晶型ERL HCl，或特徵為至少任 /仕何兩個 至三個選自由 5.7、9.8、10.1、1〇,3、18.9、19,5、21 3 24.2、 26.2及29.2±0_2之2Θ度數組成清單的PXRD峰之钟曰 型ERL HC1與展示在2Θ度數約6.3、7.8、9.5、12.5、13 4日日 20.2、 21.1、22.4及28級2具有以2Θ度數表示之特徵峰的 X光粉末繞射圖之結晶型鹽酸埃羅替尼的混合物。 【實施方式】 Ο
本發明係關於包含鹽酸埃羅替尼結晶型Α、鹽醆埃羅替 尼純結晶型A及A與B之混合物的穩定調配物。 ' 除非另外定義，否則如本文所用之術語"型A"當係指結 晶型鹽酸埃羅替尼時意謂展示在約5.7、98、ι〇1、Μ〗 18.9、19.5、21.3、24.2、26.2及 29 2±()2之20度數處具有 以2Θ度數表示之特徵峰之乂光粉末繞射圖的鹽酸埃 之結晶型》 除非另外定義，否則如本文所用之術語，，型B"當係指結 晶型鹽酸埃羅替尼時意謂鹽酸埃羅替尼結晶型，該結晶型 展示在約 6.3、7.8、9.5、12.5、134、2〇2、21.1 22 4及 28.9土〇·2之2Θ度數處具有㈣度數表示之特徵峰之X光粉 末繞射圖。 除非另外定義，否則如本文所用之術語"鹽酸埃羅替尼 意謂含有不大於約2〇重量％之祗肥結晶型 B、較佳不大於約重量％之型b、i β、更佳不大於約5重量％ 之型Β的ERL HC1結晶型Α。 較佳地，以重量〇/。提供之刑R &人θ ^ Β的3量由PXRD或C-13固態 134121.doc 200925151 NMR量測。當由PXRD量測時，含量藉由使用選自以下清 單之一或多個峰測定：6.3、7.8、9,5、12.5、20.2及 22.4±0.2之2Θ度數。在約6.3±0.2之2Θ度數處的XRD繞射峰 更佳用於定量調配之型A中之型B。對於調配之型A中型 B、尤其於調配之型A中小百分比型B之量化而言，可遵循 European Pharmacopoeia 5.08之"Characterization of crystalline solids by XRPD1，之通用章節，2.9.33 章。 當由C-13固態NMR量測時，含量藉由使用100-180 ppm 範圍内之選自以下清單之峰的一或多個峰來測定：171.2、 158.2、146.8、136.8、135.8、131.2、127.2、122.6、108.5、 106.0土0·2 ppm。對於藉由C-13固態NMR之型A中型B、尤其 型A中小百分比型B之量化而言，可藉由長資料收集時間 或熟習此項技術者已知之其他技術使背景最小化。 在調配物中ERL HC1之純結晶型A的鑑別可藉由使用選 自由以下各峰組成之清單的任何兩個至三個PXRD峰進 行：5.7、9.8、10.1、10.3及24.2±0.2之2Θ度數》ERLHC1 純結晶型A之X光繞射圖顯示於圖1中。舉例而言，可使用 5.7及9.8及視情況24·2±0.2之2Θ度數處之峰。ERLHC1型A 之調配物中型B之鑑別可使用選自由6.3、7,8及9.5±0.2之 2Θ度數組成之清單的任何兩個或三個PXRD峰進行。 一實施例為包含結晶型ERL HC1之穩定調配物。結晶型 ERLHCL較佳可為型A、純型A或型A及B之混合物。 此外，調配物中純結晶型A之鑑別可藉由使用100-180 ppm範圍内之選自由以下各峰組成之清單的任何兩個至三 134121.doc -12· 200925151 個C-13固態NMR峰進行： 130.5、125.8及1〇4,6+/_〇2 態NMR顯示於圖3中β 156.2、147.6、137.4、134.7、
Ppm。ERL純結晶型Α之C-13固 除非另外疋義，否則如本文所用之術語"穩定"在係指結 曰曰型A及純A之調配物日夺意謂在25。匸及相對濕度下儲存 三個月之後其中結晶型B之量不大於約2 〇 %、較佳不大於 約10/。的純結a日型A之調配物。储存較佳在封閉肋邱瓶中 進行。
除非另外定義’否則如本文所用之術語"穩定”在係指結 晶型A及B之混合&的調配物時意謂在饥及㈣相對濕度 下儲存三個月之後其中結晶型B之量未增加至大於約 20%、較佳15%的結晶型A&B之混合物的調配物。 通常，調配之型A中型B之含量以重量％提供且如本文所 述量測。 用於製備此調配物之結晶型可具有大粒度。除非另外定 義，否則如本文所用之術語，，大"當係指erl HC1結晶型A及 純結晶型A之粒度時意謂大部分顆粒在約-百至幾百微米 長度之間。舉例而言，大顆粒之典型群體可具有約—微 米之 1)(90)。 具有該尺寸之鹽酸埃羅替尼結晶型A可藉由使用例如約 50°C至約75t、較佳約6(rc至約7代、最佳_。〇之溫熱 結晶而製備。如實例3中所示，例如，由於增強之可濾 性，故當回收該結晶型時此係有益的。 “ 如由圖6及7所證實鹽酸ERLsA2晶形通常亦為葉片樣 134121.doc -13· 200925151 針。該等結晶極易碎，因此在分離（過濾及乾燥）過程中其 能夠破裂為極小碎片。因此，如實例3中所例示，通常型A 之懸浮液展示極不良過濾特性，其可導致難以大規模地生 產。因此，需要開發能夠製備具有較佳可濾性且能夠使其 製備/分離之型A或純型A的一種方法。 具有以上所述粒度之ERL HC1純結晶型A的製備可（例如） 根據美國申請案編號[待讓渡]，代理人案號 11128/A406US1(在此於同一曰期申請）中所揭示方法進 行，其以全文引用的方式併入本文中。 該方法包含自具有約2%至約3% (v/v)水之丨，3_二氧戊環 及具有約10%甲醇之1，3-二氧戊環之混合物中結晶。 結晶較佳包含在以上提及之溶劑中使ERL鹼與鹽酸反應 從而提供包含該ERL HC1之結晶型a的懸浮液。 懸浮液較佳藉由以下步驟而提供：使ERL鹼與以上溶劑 組合從而提供溶液；使該溶液與Ηα組合以獲得包含erl HC1之結晶型A的該懸浮液。 起始埃羅替尼鹼較佳可藉由在丁酮與水之混合物中使鹽 酸埃羅替尼與有機或無機鹼反應而獲得。 較佳在約20t至約6(TC下達成溶解。其更佳在室溫至約 5〇°C下達成。 較佳添加HC1至該溶液中《通常，]9[(：1可呈氣體形式或 呈溶液形式。溶液可為有機溶液，諸如呈醚或水溶液形 式。HC1較佳以水溶液形式提供。該水溶液之濃度較佳為 約30%至約45% (w/w)之HC卜更佳約35%至約39% (w/w)d 134121.doc 14 200925151 通常 定0 ，如熟悉此項技術者所已知濃度係藉由 用驗滴定而測 重量/埃 通常， Ο
除非另外定義，否則本文所用之”w/w”係指Hci 羅替尼鹼重量，且”w/v”係指HC1重量/溶液體積。 如熟悉此項技術者所知，濃度係藉由鹼滴定測定。 通常，可降低懸浮液之溫度以提高所沈澱之鹽酸埃羅替 尼結晶型A的產率。較佳可將溫度降低至約4〇它至約、 更佳約赋至約25t。隨後可使懸浮液進-步維持。隨後 較佳可使懸浮液進一步維持約!小時至約24小時、更佳約4 小時至約12小時。 、製備純結晶Μ之方法可進—步包含回收方法。回收可 以例如藉由過濾懸浮液及乾燥來進行。 本發明亦涵蓋藉由直接壓縮調配物製備錠劑之方法，及 使用直接壓縮方法所製備之錠劑。 然而，直接壓縮通常限於活性成份具有適於形成醫藥學 上可接受之錠劑的物理特徵之情況。該等物理特徵包括 (仁不限於)良好流動特性、可壓縮性及可壓實性。 開發包含結晶型ERL HC1之直接壓縮調配物，因為結晶 型耻HC1晶體適用於直接壓縮調配物。結晶型ERL HCL 較佳可AA型’純A型’或A型及B型之混合物。 藉由直接壓縮製備旋劑之方法包含提供ERL HC1結晶型 A與-種選自由以下組成之群的組份之混合物：至少一種 稀釋d S 乂 一種旋劑點合劑、至少一種鍵劑崩解劑及其 組合；摻合混合物以獲得均質混合物；添加至少-種錠劑 I34121.doc 200925151 潤滑劑至該均質混合物φ . 中，及在壓錠機中壓縮該均質混合 物以獲得錠劑。可視情況添 王少禋者色劑至該混合物 中以提供任何所要顏色之錠劑。 用於該混合物中之稀釋劑包括通常用於鍵劑製備之稀釋 劑。舉例而言，稀釋劑包括(但不限於)碳_、磷嶋 =二飼及/或磷酸蝴、硫_、粉末纖維素、葡萄糖 ―劑（dextrates)、糊精、果糖、高嶺土（ka〇iin)、乳糖 ❹
醇、無水乳糖、乳糖單水合物、麥芽糖、甘露糖醇、微晶 纖維素、山梨糖醇、薦糖或殿粉。稀釋劑較佳為乳糖單水 。物、微晶纖維素或澱粉。通f，稀釋劑讀劑之約^至 約85重量％的量存在。稀釋劑較佳以錠劑之約刊至賴重 量％的量存在。 點合劑為用以將内聚品質賦予粉末物質之藥劑。黏合劑 賦予錠劑調配物内聚性以保„縮之後錠劑仍保持完整。 ㈣該混合物中之錠劑黏合劑包括通常用於制製備之黏 ^卜旋劑黏合劑包括（但+限於）阿拉伯膝（aeaeia)、褐藻 酸、卡波姆（earb。—、基纖維錢、糊精、乙基纖 維素、明膠、葡萄糖、瓜耳豆膠、經基丙基纖維素、麥芽 糖、甲基纖維素、聚氧化乙稀或聚乙烯料_。鍵劑黏 合劑較佳為羥基丙基纖維素。通常，錠劑黏合劑以錠劑之 約〇·5至約5重量％的量存在。鍵劑黏合劑較佳以錠劑之約 0.7至約3重量。/❶的量存在。 崩解劑為添加至錠劑調配物中以易於在錠劑投與之後使 錠劑分解或崩解之一種物質或物質之混合物。ERL Ηα應 134121.doc -16 - 200925151 自錠劑中儘可能有效釋放以使之溶解。用於該混合物中之 鍵劑崩解劑包括（但不限於）褐藻酸、交聯m甲纖維素鈉、 交聯聚乙烯吡咯啶酿I、麥芽糖、微晶纖維素、泊拉可林鉀 (potassium p〇lacriiin)、羥基乙酸澱粉鈉或澱粉中之至少一 者。錠劑崩解劑較佳為，,超崩解劑"交聯聚乙烯吡咯啶酮、 • 羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲纖維素鈉。通常，錠劑崩解劑 以錠劑之約3至約1 5重量％的量存在。錢劑崩解劑較佳以 錠劑之約5至約1 〇重量％的量存在。 ‘ 〇 進行摻合步驟至達成基本上均質混合物。幾乎未實驗或 未實驗之熟習此項技術者可能易於確定摻合步驟所需之設 備及條件。可此影響摻合步驟之因子包括（但不限於）物質 之：!：、物質之物理特徵、設備及混合之速度。 在錠劑製造中潤滑劑具有許多功能。舉例而言，潤滑劑 防止錠劑物質與設備之黏著、降低粒間摩擦且尤其使錠劑 易於自模腔中排出。添加至均質混合物中之錠劑潤滑劑包 〇 括通常用於錠劑調配物之彼等潤滑劑。錠劑潤滑劑包括 (但不限於）硬脂酸鈣、甘油山蝓酸酯、硬脂酸鎂、礦物 油、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石或硬 . 脂酸辞中之至少一者。錠劑潤滑劑較佳為硬脂酸鎂。通 常，錠劑潤滑劑以錠劑之約0,5至約2重量％的量存在。錠 . 劑潤滑劑較佳以錠劑之約0.7至約1重量％的量存在。 壓縮步驟可使用通常用於壓片之錠劑壓縮裝置進行。舉 例而言，可使用Kilian壓片機以形成錠劑。 一旦使用以上所述方法製備錠劑，則錠劑中之ERX HC1 134121.doc 200925151 可藉由熟習此項技術者已知之技術、尤其粉末乂光繞射或 固態NMR(^或氮）來測s式以確定是否出現多晶型轉換。 本發明亦涵蓋使用以上所述方法製備之錠劑。在一實施 例中，鍵劑包含ERL HOB、乳糖單水合物、微晶纖維 素、硬脂酸鎮、經丙基曱基纖維素及十二貌基硫酸納。 已參考某些較佳實施例描述本發明，對於熟習此項技術 者而言其他實施例將自說明書之討論中變得顯而易見。本 發明藉由參考以下詳述祖Ηα之乾燥壓縮醫藥調配物的 形成及使用乾燥壓縮醫藥調配物所製備之錠劑的溶解之實 例而進步疋義。對熟習此項技術者而言對物質與方法之 許多改變可在不背離本發明之範，的情況下實踐顯而易 見。 實例 除非另外定義，否則如本文所用之"％ w/v"係指氯化氫 之重量/溶液之體積。（由於高濃密鹽酸38% w/w大致相當 於 44% w/v。）
PXRD XRD繞射在X光粉末繞射儀上進行：phiHps x，pert p⑺粉 末繞射儀、銅管、（:uKa輻射、λ=1 541874 A、xw咖 偵測器、有效長度2.122 mm、具有零背景⑪板之不鏽鋼樣 叩固持器。掃描參數：範圍4_4〇之20度數；連續掃描；步 長0.0167 deg ;掃描率6 deg/min。在分析之前，將樣品藉 助於研缽及研杵輕輕研磨以獲得細粉。將研磨樣品調節至 樣。P固持器之腔室中且藉助於微觀玻璃載片使樣品之表面 134121.doc -18· 200925151 平滑。 調配物中結晶型八及B之定量藉由XRpD使用以下程序測 定。XRPD測定基於在20約57±〇2度處型A之繞射峰及在 約6.3_0.2度處型b之繞射峰的面積。校正曲線以型b與a 之校正混合物之％比率（型B%/型A%)對型8及入之繞射峰面 積之比率（6.3處繞射峰面積/5.7處繞射峰面積）的相關性來
構造。校正由型A中之型3在〇_2〇%範圍内之混合物進行。 固態NMR ❹ 使用 Bruker Avance 500 WB/US NMR光譜儀（Kadsruhe， 德國 ’ 2003)125 MHz，魔角旋轉（MAS)頻率 u kHz，4 _ Zr02轉子及標準cpmaS脈衝程式。 顯微鏡 具有偏振光、CCD攝像機及資料軟體之光學顯微鏡系 統。 實例1 :鹽酸埃羅替尼（ERLHC1)純型A之製備 Ο 將埃羅替尼鹼（無水，2.00 g，5.083毫莫耳）溶解於水_ —氧戊環混合物（8〇 ml)t。將水之含量調節為 v/v)。將溶液之溫度調節為某值（其可能在〇t：至乃它之範 圍内）緩慢（在10 min期間）添加414 μΐ(莫耳/莫耳）濃鹽酸 (44·1〇/〇 w/v)(藉由滴定測定濃度）至溶液中。立刻產生固 相。將結晶懸浮液攪拌1小時同時維持選定溫度且隨後冷 卻至〇 C。使結晶相藉由過濾分離、用2%水-1，3-二氧戊環 混合物（4 0 m 1)沖洗且經過濾器藉由使氮氣吹過濾餅而乾燥 至恆重。在小實驗室烘箱中在通氮氣下在40°C下歷時3小 134121.doc •19· 200925151 時完成乾燥。獲得鹽酸埃羅替尼型A(莫耳產率約95%)。 實例2 :具有改良可濾性之鹽酸埃羅替尼（ERL珏叫型八之 製備 將埃羅替尼鹼（無水，2.00 g’ 5.083毫莫耳）溶解於 水_1，弘二氧戊環混合物（80 ml)中。將水之含量調節為2% v/v)。溶液之溫度設為高達6〇t。緩慢（在1〇瓜山期間）添加 414 μΐ(莫耳/莫耳）濃鹽酸（44.1 % w/v)至溶液中。立刻產生 固相。將結晶懸浮液在該選定溫度（6〇。〔:）下攪拌丨小時且隨 後冷部至40°C。將懸浮液攪拌24小時同時維持溫度為 4〇°c。進行粒化之後，使結晶相藉由過濾分離、用2% 水-1,3-二氧戊環混合物（4〇 ml)沖洗且在過濾器上藉由使氮 氣吹過濾餅而乾燥至恆重。在小實驗室烘.箱中在通氮氣下 在40°C下歷時3小時完成乾燥。 獲得鹽酸埃羅替尼型A(2.13 g，產率97.5%)。 可濾性用測試過濾器量測，其十在恆定過壓之條件下記 錄過濾體積與時間之比較。 過濾參數”a”及，'b”自參數方程之最佳擬合而獲得··時間 =a*l/2*(V/S)W(V/S)，其中v為過遽體積，8為筛網面 積，"a"意謂濾餅之流體阻力且"b”係指接近篩網之流體阻 力。 所獲得之懸浮液的過遽參數： a=26 122 sm·2 b = 27 sm*1 (參數適用於1 〇〇 kPa之過壓，在相應條件下量測。 134121.doc •20· 200925151 實例3 :粒化溫度與可濾性之關聯 沈澱及粒化期間之溫度強烈影響懸浮液結晶型A之可濾 性。由提高沈澱及粒化溫度改善過濾特性。已用在各種溫 度下沈澱之懸浮液以實例1中所述之程序進行過濾測試。 結果存在於下表及圖表（參見圖5)中，其說明結晶溫度與過 濾速率之相關性。 過濾測試結果 沈澱及 , 粒化溫度丨 過渡方程 a [sm'2! b [sm*1】 注意 20X 1/2*a*(V/S)2 + b*(V/S) 其中：t =時間[sj V*遽液體積(m5! &濾餅面積〖m2] 該關係適用於過壓 100 kPa 參數a 參數b 472 596 [sm-2] -111 {sm-1] 40°〇 參數〇 參數b 293 500 [sm-2] 217[sm-1] acre 參數a 111446 [sm-2] 參‘ b 204 [sm-1] 75°C '參數人— 13 980 [sm-2] j^Mb—— 10 [sm-1] 水-二氧Λ環 混合物沸賸
實例4 :含有鹽酸埃羅替尼（ERLHC丨）純型A之錠劑的製備 將鹽酸埃羅替尼純型A及存在於下表中之所有組份稱 重、混合於一起且在15 kN下衝壓以獲得在乾燥調配物情 〇 況下之錠劑。濕調配物藉由稱重鹽酸埃羅替尼純型A及存 在於以下表中之所有組份且與幾滴水混合且在15 kN下衝 壓以獲得錠劑而實現。 鹽酸埃羅替尼純型A 111 mg 乳糖單水合物 103 mg 硬脂酸鎂 3 mg 微晶纖維素 49 mg 羥基丙甲基纖維素 49 mg 十二烷基硫酸鈉 10 mg 總重量 325 mg 134121.doc -21 - 200925151 如圖8所示，在此錠劑中，相對於含有純型A錠劑中鹽酸 埃羅替尼之總含量而言鹽酸埃羅替尼型B之含量不大於 20%。相比而言，使用乾燥及潤濕調配物製備含有型A與 型B之混合物的錠劑。 實例5 :含有鹽酸埃羅替尼（ERLHC1)純型A之錠劑的穩定性 將根據實例4製備之錠劑置放於封閉HDPE(高密度聚乙 烯）瓶中。將瓶子儲存於25°C 65%相對濕度下三個月。下表 顯示與含有型A與型B之混合物的乾燥及潤濕調配物錠劑 相比含有純型A之乾燥及潤濕調配物錠劑之呈現穩定性結 果。 穩定性結果-在25O/60%RH下储存 錠劑 XRD結果 初始分析 14天 1個月 2個月 3個月 纯型A 乾燥調配物 型A (純） 型A (純） 型A (純） 型A (純） 型A(純） A+B 乾燥調配物 型A+B 量化比率 53:47 型A+B 量化比率 53:47 型A+B 量化比率 51:49 型A+B 量化比率 48:52 型A+B 量化比率 48:52 純型A 澗濕調配物 型A (純） 型A (純） 型A (純） 型A (純） 型A(純） A+B 潤濕調配物 型B>A 量化比率 79:21 型B>A 量化比率 85:15 型B>A 量化比率 87:13 型B>A 量化比率 89:11 型B>A 量化比率 90:10 【圖式簡單說明】 圖1說明ERLHC1純結晶型A之粉末X光繞射圖。 圖2說明ERLHC1型B之粉末X光繞射圖。 圖3說明ERL HC1純結晶型A之C-13固態NMR圖。 圖4說明ERL HC1純結晶型B之C-13固態NMR圖。 圖5說明在不同溫度下製備之型A的過濾速率之相關性。 134121.doc -22- 200925151 圖6說明分離之前純型A之葉片樣型針之顯微鏡視圖。 圖7說明在分離之後純型A之壓碎顆粒的顯微鏡視圖。 圖8 :含有ERL HC1純結晶型A之乾燥調配物錠劑之粉末 X光繞射圖。
134121.doc -23-

Claims (1)

  1. 200925151 十、申請專利範園： 種·=曰曰m鹽酸埃羅替尼（erl〇tinib)之穩定調配物。 2·如請求項1之調配物，其包含特徵為至少任何兩個至： 個選自由5.7…、】0.】、!〇.3、】8.9、19.5、2〗3: 6’2及29.2±〇.2之2Θ度數組成清單的pXRD岭之結 里RL Ηα，含有不大於約2〇重量％之特徵為任何一 或多個選自由峰6.3、78、95、125、2〇2及22 4±〇2之 ❹ ❹ 2Θ度數組成清單的峰之結晶型亂HQ的特徵為至少任 何兩個至三個選自由5.7、98、1〇1、ι〇3、189、 19.5、21.3、24.2、26.2 及 29.2±0·2 之 2Θ 度數組成清單的 PXRD峰之結晶型ERL Ηα，或特徵為至少任何兩個至三 個選自由 5·7' 9.8、ίο]、10.3、18.9、19.5、213、 24.2、26,2及29.2±0.2之2Θ度數組成清單的pxRD峰之結 晶型ERL HC1與展示在20度數約6 3、78、9 5、12 5、 13.4、20.2、21.1、22.4及 28.9±0.2具有以 2Θ 度數表示之 特徵峰的X光粉末繞射圖之結晶型鹽酸埃羅替尼的混合 物。 3. —種製備穩定調配物之方法，其包含使結晶型ERlhci 與醫藥學上可接受之賦形劑組合。 4. 如明求項3之方法，其中該結晶型ERL HCi特徵為至少任 何兩個選自由 5.7、9.8、HU、10.3、18·9、19.5、 21.3、24.2、26.2 及 29.2±0.2 之 2Θ 度數組成清單的 pXRD 峰，含有不大於約20重量％之特徵為任何一或多個選自 由峰 6,3、7.8、9.5、12·5、20.2 及 22,4±〇.2 之 2Θ度數組成 134121.doc 200925151 清單的峰之結晶型ERL HC1的特徵為至少任何兩個選自 由 5·7、9.8、HM、10.3、18 9、19 5、21 3、24 2、26 2 及29.2±〇,2之2Θ度數組成清單的PXRD峰之結晶型erl HC1 ’或特徵為至少任何兩個選自由5 7、9 8、1〇 ι、 10·3、18.9、19.5、21.3、24 2、26 2 及 29 2±〇 2之20 度數 組成清單的PXRD峰之結晶型ERL HC1與展示在20度數約 Ο
    6.3、7.8、9.5、12.5、13.4、20.2、21.1、22.4 及 28.9±0.2具有以2Θ度數表示之特徵峰的χ光粉末繞射圖之 、口曰日i風酸埃羅替尼的混合物，及至少一種賦形劑。 5. 一種藉由直接壓縮製造結晶型鹽酸埃羅替尼之錠劑的方 法，其包含： (a) 提供如請求項1之結晶型鹽酸埃羅替尼與一種選自 由以下組成之群的組份之混合物：至少一種稀釋劑、至 少一種錠劑黏合劑、至少一種錠劑崩解劑及其組合； (b) 使該混合物摻合以獲得均質混合物； (c) 向該均質混合物中添加至少一種錠劑潤滑劑；及 (d) 在壓片機中壓縮該均質混合物以獲得該等錠劑。 6.如請求項5之方法，其包含特徵為至少任何兩個至三個 選自由 5.7、9.8、10.1、10.3、18,9、19.5、21.3、24.2、 26.2及29.2±〇.2之20度數組成清單的卩\尺|：)峰之結晶型 ERL· HC1，含有不大於約20重量％之特徵為任何一或多 個選自由峰6.3、7.8、9.5、12·5、20,2 及 22.4±〇.2 之 2Θ 度 數組成清單的峰之結晶型]BRL HC1的特徵為至少任何兩 個至三個選自由 5.7、9.8、10.1、1〇 3、18 9、Μ 5、 134121.doc 200925151 21.3、24.2、26.2及29.2±〇,2之20度數組成清單的1>狀〇 峰之結晶型ERL HC1，或特徵為至少任何兩個至三個選 自由 5.7、9.8、10.1、10.3、18.9、19.5、21.3、24 2 26.2及29.2±0.2之2Θ度數組成清單的PXRD峰之結晶型 ERL HC1與展示在 2Θ度數約 6.3、7.8、9.5、12.5、U 4 20.2、21.1、22.4及28·9±0·2具有以2Θ度數表示之特徵峰 的X光粉末繞射圖之結晶型鹽酸埃羅替尼的混合物。 7. ❹ 一種結晶型鹽酸埃羅替尼之錠劑，其係如請求項5或6之 方法製備。 8.如請求項5-7中任一項之錠劑，其包含特徵為至少任何兩 個至二個選自由 5.7、9.8、10.1、10.3、18.9、19 5、 21.3 ' 24.2、26.2及29.2±0.2之2Θ度數組成清單的卩乂尺口 峰之結晶型ERL HC1，含有不大於約20重量％之特徵為 任何一或多個選自由峰6.3、7.8、9.5、12.5、20.2及 22.4士0.2之2Θ度數組成清單的峰之結晶型ERL HCi的特徵 〇 為至少任何兩個至三個選自由5.7、9.8、1(M、1() 3、 18.9 19.5、21.3、24.2、26.2 及 29·2±〇·2 之 2Θ 度數組成 清單的PXRD峰之結晶型ERL HC卜或特徵為至少任何兩 , 個至三個選自由 5.7、9.8、10.1、10.3、18 9、19 5、 。 21·3、24.2、26.2 及 29.2±0.2 之 2Θ 度數組成清單的 pxRD 峰之結晶型ERL HC1與展示在2Θ度數約6.3、7 8、9 5、 12. 一5、13·4、2〇.2、21」、22.4 及 28.9±〇.2 具有以 2Θ 度數 表不之特徵峰的X光粉末繞射圖之結晶型鹽酸埃羅替尼 的混合物β 134121.doc
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