TW200930343A

TW200930343A - Drug delivery system

Info

Publication number: TW200930343A
Application number: TW097136144A
Authority: TW
Inventors: Graaff Wouter De; Raymond Zeeman
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2007-09-21
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2009-07-16
Also published as: AU2008300825A1; NZ583874A; MY163892A; CN101827569B; BRPI0816887A8; ECSP10010079A; EP2200547A1; WO2009036999A1; JP2010539205A; CA2699266A1; CL2008002810A1; CA2699266C; CN101827569A; ZA201002014B; US20140056962A1; BRPI0816887A2; KR20150046323A; RU2488369C2; US8741329B2; RU2010115785A

Description

200930343 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明關於醫學，尤其是生殖醫學的領域，諸如婦女避孕法、荷爾蒙替代療法、卵巢功能之調節，等。本發明關於用於同時釋出二或多種活性物質之藥物傳遞系統（裝置）’該系統長時期以實質上固定之比例釋出活性物質。該藥物傳遞系統可爲不同形式，諸如植入物、子宮內系統（IUS)、螺旋圈、彈簧，尤是是環形之陰道藥物〇傳遞系統。當本發明係關於供陰道內使用之藥物傳遞物品時，其用途通常係聚焦於婦女醫療指徵，諸如避孕法和荷爾蒙替代療法。於一較佳體系中，根據本發明之物體特別爲環形，下文中稱爲陰道環。【先前技術】陰道環爲本技藝所已知者。此方面之先前技術包括下列專利文件。 ❿ 美國專利案第3,995,63 3和3,995,634號中描述組合在特殊結構之支托物中之含有不同活性物質的分隔貯庫（宜爲球形或圓柱形）。美國專利案第4,237,885號中描述聚合物之管或圈，其藉由管中所提供之數個“分隔器”分割成數個部分，然後在各分隔之管的部分中塡入在矽油中之不同活性物質，接著將管之二端彼此連接。然而，在此釋出系統中’活性物質可通過管壁從一個貯庫輸送（擴散）至另一個貯庫’尤 -4- 200930343 其是在長期貯存時，因此’所討論之活性物質間的預設之固定釋放比將隨著時間改變。歐洲專利公告案0,050,867中揭示一種二層之陰道環，其包含由二層宜爲矽橡膠所覆蓋之藥學上可接受的支撐環，藉此，該內層爲塡入活性物質之矽橡膠。美國專利案第4,292,965號中描述一種由三層矽橡膠製成之環形陰道傳遞系統。 Q 美國專利案第4,596,576號中描述一種二-隔間陰道環，其中各隔間含有不同之活性物質。爲了取得在不同活性物質間具固定釋出比的合適環，藉由玻璃塞將隔間之終端部分連接在一起。專利公告案WO 97/020 1 5號中描述一種二-隔間裝置，第一個隔間係由核心、藥用之中間層和非藥用之外層所組成，第二個隔間係由藥用之核心和非藥用之外層所組成〇 Ο EP 876815中描述一種陰道環（Nuvaring®)，其係設計成用於長期將孕激素類固醇化合物和雌激素類固醇化合物以固定之生理學比例同時釋出。該藥物傳遞系統包含一個隔間’此隔間中包含熱塑性聚合物核心（其含有孕激素和雌激素化合物之混合物）及熱塑性聚合物外衣，該孕激素化合物開始時係以非常低之超飽和度溶解在聚合物核心材質中。專利公告案W02004/103336中描述包含至少一個隔間之藥物傳遞系統，該隔間係由載藥熱塑性聚合物核心、載 -5- 200930343 藥熱塑性聚合物中間層和覆蓋該中間層之非藥用熱塑性聚合物外衣所組成。該中間層係裝載孕激素化合物之晶體，及溶解形式之雌激素化合物。核心中係裝載爲溶解形式之雌激素化合物。專利公告案WO2005/089723中揭示具有一或多個隔間之環’其中一個隔間包含核心，此核心中之孕激素化合物在25t：下溶解時可達到之最高濃度係低於飽和水準。該核心亦包含雌激素化合物。該隔間進一步包含可令孕激素化合物和雌激素化合物滲透通過之外衣。從上述揭示內容可清楚得知：例如材質、各層及隔間均爲硏發環裝置時所涉及之面向。所有選擇通常係鑑於欲取得固定之釋出型態，當涉及二或多種活性物質時，此點將變得複雜。在避孕領域中同時使用二或多種活性物質特別重要，且爲了達到此目的通常係使用孕激素和雌激素之組合，且此組合之釋出型態必須產生避孕效果。在荷爾蒙替代療法中亦需要可傳遞藥物組合物之環。在上述揭示內容中，EP 876 815、W02005/089723和 W02004/103336清楚設立一標準；其涉及具單一隔間之環的設計，其利用乙烯醋酸乙烯酯（EVA)組合物排除對矽橡膠聚合物之需求，且其長期以彼此間大致上固定之比例釋出二或多種活性物質。然而，所有時代之任何科技產品（包括現今之產品）仍可加以改善。EP 876 815 、 W Ο 2 0 0 5 / 0 8 9 7 2 3 和 200930343 W02004/1 03336中所描述之藥物傳遞裝置需要所有活性化合物均以溶解形態呈現（EP 876 8 1 5和W02005/089723)或除一種外所有化合物均需以溶解形態呈現 (WO20 04/1 03 3 3 6)。此必要條件嚴重限制可塡入聚合物母質中的藥物量。藥物濃度增加至高於某一關鍵門檻値（J. van Laarhoven et al, Journal of Controlled Release, 82, 20 02，p309-317)將不可避免地造成藥物在聚合物母質中結〇晶化。因此，當使用二種均以固態呈現之藥學活性化合物時，在 EP 876 8 1 5、W0 2005/089723 和 WO 2004/1 03336 中揭示之藥物傳遞系統並不合適。當活性化合物在所使用之聚合物（諸如EVA聚合物）中的溶解度非常差及/或在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出型態時可能發生此情況。當二種藥物均以結晶型呈現時，二種化合物之溶解濃度係由各化合物之飽和濃度界定。因此，不可能經由改變活性化合物之濃度而獨立地調整這類藥學 Θ 活性化合物其中之一的釋出速率，因其濃度將保持等於其飽和濃度。改變外衣之厚度亦無法促成獨立地調整這類藥學活性化合物其中之一的釋出速率，因增加或減少外衣厚度將同向影響二種化合物之釋出。因此，本發明之目的係提供一種藥物傳遞系統，其中該二種部分以固態形式呈現及部分以溶解形式呈現之化合物可彼此獨立地調節其釋出速率。【發明內容】 200930343 此問題可藉由本發明之包含至少一個隔間的藥物傳遞系統解決，該隔間包含（i)載藥熱塑性聚合物芯層，（ii)載藥熱塑性聚合物中間層及（Hi)覆蓋該中間層之非藥用熱塑性聚合物外衣，其中該芯層係裝載第一種化合物（尤其是藥學活性化合物）之晶體，且其中該中間層係裝載第二種化合物（尤其是藥學活性化合物）之晶體。於本發明之第一種較佳體系中，該芯層形成藥物傳遞系統之核心。於另一替換之較佳體系中，該藥物傳遞系統 © 包含另一由芯層覆蓋之非藥用核心。根據本發明之藥物傳遞系統所包含之層亦可多於上述之核心、中間層和外衣層。這些層形成用於形成傳遞系統之外形的三·或多軸纖維。該傳遞系統可爲環形、植入物、子宮內系統（IUS)、螺旋圈或彈簧。本發明之藥物傳遞系統宜爲單一隔間系統，此係指整個系統係由同一節段所組成，而此節段係由同類型之載藥庫（如：纖維）製成。該纖維可包含三、四或更多層，其中〇至少二層係塡入結晶型之活性成分。因此，本藥物傳遞系統可解決上述問題，因其可用於獨立地調整二種活性化合物之釋出速率，尤其是當藥學活性化合物在聚合物中係以結晶型呈現時，例如：當藥學活性化合物在EVA聚合物中的溶解度非常差及/或在聚合物母質中需要非常高之載藥量以取得所需之釋出變化形廓時〇本發明關於一種自纖維形成之藥物傳遞系統，此纖維 -8- 200930343 由至少三層同軸層所組成。該外層並非藥用，但內層中至少二層係塡入結晶型藥物。第14圖說明一種本發明之較佳體系，其中該藥物傳遞系統包含三層，該核心和中間殼分別塡入活性化合物A 和B。該活性化合物（“活性物A和B”）之塡入量均高於其個別之飽和濃度且二者均部分以結晶型呈現。在製造傳遞系統後，內部擴散將立即開始而使活性化〇合物重新分佈。一部分活性物A和B將溶解在聚合物中直到達到飽和濃度，同時內部擴散將可消除內部濃度梯度之差別。第15圖中可見到此擴散過程將內部濃度之差異消除。時間點t〇〇相當於系統達到平衡之時間。然而，以結晶型呈現之活性物A和B的部分將不會擴散，因此不會在系統中重新分佈。因此，活性物A和B之晶體將保持在其於製造期間最初塡入之核心及中間殼中。此活性物A和B晶體之空間分隔造成第16圖中所說明之〇這些化合物的不同擴散路徑。當將藥物傳遞裝置插入介質中時（在活體外或活體內），外部擴散將立即開始。在過渡相中，化合物A和B之溶解部分（接近裝置表面）將非常快速地擴散出該系統造成一開始的大爆出。同時，內部濃度梯度開始形成，該穩定狀態情況說明於第16圖中。不受限於學說，預料在釋出期間核心中之活性物A的濃度將維持等於或非常接近飽和濃度。核心向外部擴散出將造成核心中之濃度局部降低，如此可產生驅使晶體分散在整個核心以溶解在聚合物母質中的力量。因此’因擴散 -9- 200930343 作用使溶解之活性物A的濃度降低之情形可輕易地藉由晶體溶解來平衡，中間層和外衣均將形成濃度梯度。根據類似之論據可預料活性物B將僅在外衣上發展出濃度梯度。因此，在穩定狀態中，活性物A和活性物B之擴散長度不同且外衣和中間層之面積和組成的變異將在系統釋出活性物A和B時提供調整該絕對釋出速率以及比例之工具。

因此，本發明提供一種三層設計之藥物傳遞系統，其 Q 可使二種活性化合物（尤其是藥學活性化合物）彼此獨立地釋出。尤其是，本發明可用於同時釋出二種藥學活性化合物，此二種藥學活性化合物在熱塑性聚合物（諸如EVA聚合物）中之溶解度非常差且在聚合物母質中需要非常高之載藥量以取得所需之釋出形態，因而不可避免地以其固體 (結晶型）形式呈現於聚合物母質中。本發明之另一目的係增加在藥物傳遞系統中所使用之藥物的效率且將所使用之系統中的殘餘藥物含量降至最低 n 〇本發明之另一觀點係提供使用本發明之藥物傳遞系統 (尤其是陰道環）的避孕方法。 « 本發明之另一觀點係提供使用本發明之藥物傳遞系統 (尤其是陰道環）的荷爾蒙替代療法。根據另一較佳體系，本發明提供一種同時提供避孕及治療或預防性病的方法。本發明之另一觀點亦提供製造本發明之三層藥物傳遞 -10- 200930343 系統的方法。發明之詳細說明本發明提供包含至少一個由三層組成之隔間的藥物傳遞系統，該三層爲：（i)以聚合物爲底質之芯層，（ii)以聚合物爲底質之中間層及（iii)覆蓋該中間層之以聚合物爲底質的外衣，其中該芯層包含第一種藥學化合物（藥物或活〇性物）之晶體且其中該聚合物中間層包含第二種藥學化合物之晶體。於本發明之第一種較佳體系中，該芯層形成藥物傳遞系統之核心。於一替換之較佳體系中，該藥物傳遞系統包含一由芯層覆蓋之額外的非藥用核心。因此，在製造期間該藥物晶體並非分散在單層中，活性物A和B之晶體係分散在分隔之二層中。一部分活性物 A和B將溶解在聚合物中直到達到飽和濃度，同時內部擴 © 散將可消除內部濃度梯度之差別。活性化合物A和B之晶體係固定不動，因此活性物A和B之晶體在其最初塡入之各層中係空間上相隔開。欲同時釋出二種活性化合物之藥物傳遞系統的釋出動力學的特徵爲二種必要特質；該二種化合物自傳遞系統釋出之絕對速率及這些化合物釋出之相互比率。活性物A和 B自傳遞系統釋出之絕對釋出速率可藉由調整外衣厚度來調節。然而，改變外衣厚度時，這些化合物之釋出比率將實質上維持不受影響，因爲調整外衣厚度可同等影響化合 -11 - 200930343 物A和B之擴散路徑。已知溶液（EP 876 8 1 5 、W02005/089723 和 W02004/103336)並不適合用於獨立調節二種來自相同隔間之化合物的釋出，因爲這些溶液係植基於至少一種化合物完全溶解於傳遞系統之特質。顯然地，根據本發明之系統所含有之二種活性物皆部分以晶體型式呈現，因此，其並不爲此種案例。因此，必須考慮一種新穎和替換機制以用於調節彼此之釋出比例。〇在新觀念中，獨立調整二種活性物自相同隔間釋出之速率可藉由爲活性物A和B創造不同之擴散路徑來達成。爲此，將A和B塡在相同隔間內之二層分開的層中。於一將該活性化合物A和B之晶體分別塡在芯層和中間層的傳遞系統中，化合物A將在中間層和外衣發展出濃度梯度’ 而活性物B將僅在外衣發展出濃度梯度。化合物A和B 之不同擴散長度可提供用於獨立調節這些化合物自系統中釋出之比例的工具。 © 塡入芯層之化合物的擴散長度可經由改變中間層之厚度來調整。因此，藉由改變中間層之厚度，塡在芯層中之化合物的釋出速率可經由減少或增加中間層之厚度來調快或慢。然而，塡入中間層之化合物的擴散路徑大體上維持不變，因此，釋出速率大體上亦不受影響。因此’塡入芯層之藥物化合物的釋出速率可在不影響塡入中間層之藥物化合物的釋出速率下被改變，因此可將釋出比例朝所需比例調整。一旦取得所需之釋出比例，該絕對釋出速率可經 -12- 200930343 由選擇正確之外衣厚度來調整。另一徹底改變釋出比例之可能性爲將裝塡在芯層和中間層之藥物顛倒。取代將活性物A裝塡在芯層和將活性物 B裝塡在中間層，可將B裝塡在芯層和將A裝塡在中間層。另一用來調整釋出速率之方式係使用用於中間層之不同聚合物級別。裝塡在芯層中之藥物的擴散路徑係通過中間層和外衣〇。然而，中間層之組成並不固定。在使用或玻管中釋出試驗期間，裝塡在中間層之固體顆粒的大小和濃度將逐漸降低爲原始含量和顆粒大小的小部分。令人驚訝地，裝塡在芯層中之藥物化合物（其擴散通過具變動組成之層）的釋出速率被發現並不會大幅受影響且大體上保持在零級。本發明之另一目標係增加藥物傳遞系統之效率，此意指使用後系統中之殘餘含量較低。本發明之傳遞系統中藥物A和藥物B二者之使用後剩餘含量可限制在少於宣稱量 Ο 之20-40重量％。此與先前技藝（EP 876 815，NuvaRing® 和W02005/0 89723)中僅含溶解型態之藥物的傳遞系統或含有至少一種完全溶解之活性物的系統（WO20 04/103336) 相比較下可說是大爲改善。例如：NuvaRing®中使用後之剩餘藥物含量在依托孕烯和乙炔雌二醇方面分別爲約78 重量％和88重量％。在如WO2004/1 03 3 3 6中所描述之三層環中，與NuvaRing®相比較下，該（完全）溶解之化合物的藥物效率並無改善。不受限於學說，根據本發明之傳遞系統的效率改善可 -13- 200930343 理解爲傳遞系統中穩定之濃度梯度。新穎之傳遞系統含有二種化合物之晶體，因此，因從系統擴散出而使二種藥物之溶解濃度降低的情形可藉由溶解之晶體來平衡。此意指在（半）穩定狀態釋出期間的濃度梯度大體上保持固定，只要該晶體之溶解速率與藥物運送出系統相聯結。本發明之新穎三層藥物傳遞系統的本質係在於該二種藥學活性化合物可被彼此獨立地調整其釋出速率的可行性，僅管用於本發明之化合物均以固體（結晶型）狀態存於聚 q 合物母質中，因爲其在熱塑性聚合物中的溶解度非常差及 /或在聚合物母質中需要非常高之載藥量以取得所需之釋出變化形廓，因此，不可避免地以結晶態呈現。纖維可由三層組成，但亦可包含一或多層添加層。添加層之實例可爲被藥用芯層覆蓋之非藥用核心。非藥用核心對藥物傳遞系統之效率可能有利。該核心主要係提供纖維之預定厚度，此意指該核心包含大體積。大核心貯庫（在三層設計中）應含有之藥物水準爲其中仍存有結晶型之〇物質且保持結晶型。此可能意指需要大量過量之藥物。在存有額外之非藥用核心（第4層）之情況中，內部藥用層必須含有較高濃度，但不影響釋出速率之藥物。由於此較高之濃度，該平均擴散路徑較短且釋出速率可能甚至更固定。因此，可取得較高之藥物效率且不會明顯影響該釋出變化形廊。於另一較佳體系中，添加層可能包含在藥用層之間。此可作爲另一區別裝塡在芯層和中間殼中之化合物的擴散 -14- 200930343 路徑之工具。根據本發明可能提供多種不同之其他構型，這些構型至少有二層爲藥用且在這些層中之活性化合物至少有部分係以固體狀態存在。根據本發明之藥物傳遞系統可用於任何哺乳動物中，尤其是雌性哺乳動物。於一特殊之較佳體系中，該哺乳動物爲人類女性。〇本發明之藥物傳遞系統可以由多層或三層纖維製成的不同形式提供，其包含藥用芯層、藥用中間層和非藥用外衣。該芯層可爲核心或可覆蓋非藥用核心。合適之形式包含實質上環形、棒形、τ形，等。 “實質上環形”一詞應被理解爲除了環形裝置外，另外包含任何其他適合用於陰道投服之實質上環形的構造，諸如，例如：螺旋圈形螺線和具有迴旋表面之環裝置。植入物通常爲棒形，然而，子宮內系統通常爲T形。〇所需之釋出比例係取決於尋求使用本發明之藥物傳遞裝置之指徵（諸如，但不限於避孕或荷爾蒙替代療法）。用於本發明之藥物傳遞系統中的纖維係經由下述方法提供：（1)在纖維之核心中塡入爲固體（結晶型）形式之第1 種（藥學）活性化合物及（2)在纖維之中間層中塡入爲固體形式之第2種藥學活性化合物，藉此可提供其中二種化合物爲實體上分隔且在二層不同之層（即，芯層和中間層）中以其固體形式存在的纖維。一旦達到平衡時，二種藥學活性化合物之溶解部分存在於纖維之所有層中。二種藥物之固 -15- 200930343 體部分則保持分隔。於本發明之一種特佳體系中，該（藥學）活性化合物在熱塑性聚合物（諸如EVA)中之溶解度很差且在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出比例。於本發明之一種更佳體系中，二種藥學活性化合物均爲類固醇。然而，本發明可用來釋出其他需要同時投服且爲特殊比例之活性化合物。

下文中之陰道環和類固醇爲本發明之較佳體系的一種 Q 實例，但非類固醇化合物及該藥物傳遞系統之其他形式亦爲本發明所考量之範圍。類固醇自環中釋出係受聚合物中類固醇之溶解度和擴散係數影響。在那些在聚合物母質中之溶解度很差且其在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出型態的類固醇之情況中，該類固醇係以其固體形式倂入母質中，且將溶解在聚合物母質中直到達到飽和。在這類系統中，該溶解之濃度無法自由選擇，但係等於飽和濃度。〇因此，類固醇載藥量不能用來將釋出速率調節成所需之釋出速率，因爲改變類固醇裝載量不能產生較高或較低之溶解的類固醇濃度，因爲該類固醇濃度將保持等於飽和濃度。改變外衣厚度將有限度地協助超過一種這類藥學活性化合物彼此獨立地調整釋出速率，因爲增加或減少外衣厚度大體上將同向影響二種化合物之釋出。將環置入吸存處後，類固醇開始從環擴散出，而溶解在聚合物母質中之類固醇的濃度將些微下降。因此，固體 -16- 200930343 類固醇將開始溶解。因此，由於從環擴散輸出而造成之濃度梯度下降係藉由固體形式之類固醇溶解來抗衡。因此，本發明之三層陰道環的槪念係：（1)以在EVA 聚合物中之溶解度很差且在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出變化形廓的第1種類固醇（A)裝塡核心；及（2)以在EVA聚合物中之溶解度很差且在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出變化形〇廓的第2種類固醇（B)裝塡中間層。因此，化合物A和化合物B二者均以固態存在於聚合物母質中。吾人將可察知所需之類固醇A和類固醇B的釋出速率可藉由將化合物分開置於二層不同之層中來取得。釋出速率可進一步經由改變厚度及/或改變用於中間層之EVA聚合物級別來調整。本發明之三層陰道環可設計成用來提供不同之化合物 A對化合物B的平均釋出速率比。藉由改變化合物之位置〇可影響類固醇化合物間之平均釋出速率比，即，將化合物 A塡在核心內，將化合物B塡在中間層內，或將二者顛例。該釋出比例可進一步經由改變中間層之厚度及/或改變中間層聚合物級別來調整。再者，將欲用於同時釋出二種化合物之環朝向某預設之釋出規格作最優化之調整時需要能夠將二種藥物化合物 (A和B)之釋出比例加以調整亦需要能夠將每日釋出化合物之絕對速率加以調整。另一方面，若將二種在聚合物母質中之溶解度很差的 -17- 200930343 類固醇一起大量裝塡在單一層（即，在中間層或核心中）中而使得此二者均以其固體（結晶型）狀態呈現時，該釋出速率主要係由聚合物母質中之類固醇的溶解度和擴散力控制。在這類情況中，所需之釋出速率僅可完全由於巧合而取本發明之陰道環可藉由已知之擠出成形法（諸如共擠出及/或共混擠出）來製成。載藥核心、載藥中間層和非藥用之外層均爲共同擠出成形。將由此取得之纖維切成具所需長度之小片，將各小片以任何合適之方式組合成環形裝置。然後，選擇性地進行滅菌或消毒後再將環包裝在，如 :合適之藥囊中。本發明之陰道環亦可藉由數個階段之注射製模法來製 m.(WooIfson et al. ( 1999 ) , J of Contr. Release 61 ' 319- 328 ； Malcolm et al. ( 2003 ) , J· Contr. Release 91 ： 3 5 5- 3 6 4 / W ο o If s ο n et al. ( 2003 ) , J. Contr· Release 91 · 465- 476) ° 原則上，可用於執行本發明之熱塑性聚合物可爲任何適合製藥用途之熱塑性聚合物或彈性體，諸如低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙酯共聚物、聚（醚胺酯）、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物及聚矽氧烷。於一特殊之較佳體系中係使用乙烯-醋酸乙酯共聚物（聚-EVA)，因其具優越之機械和物理性質。聚-EVA物質可用於核心、中間層和外衣中且可爲任何可購得之乙烯-醋酸乙酯共聚物’諸如商標Elvax、 Evatane 、 Lupolen、 Movriton 、 Ultrathene 、 Ateva 和 200930343

Vestypar之產品。於一較佳體系中，核心和中間層二者係以相同之聚合物級別製成。於另一較佳體系中’核心和中間層二者並非以相同之聚合物級別製成。選擇不同之聚合物級別來製造核心和中間層可提供用於調整藥物化合物自藥物傳遞系統中釋出之速率的工具且可用於細微調整本發明系統之彈性〇〇根據本發明之陰道環可依需要製成任何尺寸。此亦適用於其他形狀。於一較佳體系中，該環具有介於50毫米和60毫米間之外直徑（外圓周），於另一較佳體系中該外直徑係介於52 毫米和56毫米間；橫剖面直徑係介於約2.5毫米和6.0毫米間，於一特殊之較佳體系中該陰道環之橫剖面直徑係介於約3.0毫米和4.5毫米間，於另一較佳體系中該直徑係介於約3.5毫米和4.0毫米間，再於另一較佳體系中，該〇直徑爲約4.0毫米。植入物適合具有1至6公分之長度及1-4毫米之直徑，宜爲1至5公分之長度及1-3毫米之直徑，更宜爲2至 5公分之長度及1.5至2.5毫米之橫剖面直徑。子宮內系統（IUS)爲藥用之子宮內裝置。其可爲不同形狀。於一較佳體系中，裝塡荷爾蒙之部分係由根據本發明之纖維所組成。於另一較佳體系中，該系統爲t形。然後，可將荷爾蒙塡在系統之柄及/或臂中。再者，這類子宮內系統可包含一載體，此載體含有裝塡荷爾蒙之纖維。 -19- 200930343 IUS藥物貯庫之尺寸通常係在1至3.6公分之長度及 1至4.5毫米之直徑間變化，宜在1至3.6公分之長度及 1.5至3.6毫米之直徑間變化，更宜在2至3.6公分之長度及1.5至2.5毫米之直徑間變化，甚至更宜在2.5至3.1 公分之長度及2.0至2.3毫米之直徑間變化。T之任一部分或二部分中可摻入藥物。本發明之另一目的係增加藥物傳遞系統（諸如陰道環）中所使用之藥物的效率，並將使用後系統中之殘餘藥物含量減至最低。本發明之環系統中之藥物A和藥物B二者之使用後剩餘含量最低可降至約爲裝塡量之45重量％或更少。具體地說，其可降低至約20-35重量％。本發明之目的亦爲提供經改良之陰道環，其中該中間層及/或核心除了包含用於，如：避孕或荷爾蒙替代療法中之類固醇外，亦包含如抗微生物劑，以供同時治療及/ 或預防性病（STDs)(諸如HIV、皰疹、披衣菌感染及淋病）〇在本發明之環體系中，體面積（環之外表面）係超過 800毫米2，於另一較佳體系中係超過1〇〇〇毫米2且通常係在1 700-2200毫米2，只要該陰道環之設計（實體尺寸）不會引起人類或動物之不便，但明顯較大之面積可具有某些大體上爲環形（如：螺旋圈形螺線）之設計。

有時可能需要加入第二個隔間，其爲安慰劑隔間或裝塡一或多種其他藥物之隔間。這類多出之隔間對於投服除類固醇外之抗微生物劑來治療及/或預防STDs(諸如AIDS 200930343 、披衣菌感染、皰疹及淋病）而言是必要的。任何抗微生物藥物均可倂入本發明之藥物傳遞系統，尤其是陰道環中（在中間層及/或核心及/或額外之隔間中）。抗微生物藥物可爲任何抗細菌藥，諸如任何抗生素、任何抗病毒劑、任何抗真菌劑或任何抗原蟲劑。考慮倂入本發明之陰道環內的抗微生物藥物之實例爲扁桃酸縮合聚合物{Zanefeld et al. ( 2002 )，Fertility and Sterility 78 ( 5 〇 ) ·· i/07-77/5)。另一實例爲達比維林（dapivirine)(4-[[4- [2，4,6-三甲苯基]胺基-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈）。根據本發明之陰道環和所有其他藥物傳遞系統爲物理上穩定。此文所使用之物理上穩定的藥物傳遞系統（諸如一種環）爲一種可儲存在約18°C-40°C至少約半年至一年，而不會在陰道環外衣之表面上形成類固醇晶體的系統。根據本發明之陰道環主要係設計供避孕用，然而，在 © 某些條件下該環亦可用於HRT(荷爾蒙替代療法）、調節卵巢功能，等。植入物亦適合用於避孕，由於其可保持在身體內數年，不需每日、每週或每月依從服藥日程表服用，因此更爲方便。本發明之藥物傳遞系統（尤其是陰道環）亦可用於同時避孕及對抗微生物病。欲治療及/或預防之微生物感染可爲任何細菌、病毒、真菌或原蟲感染。具體地說’性病（諸如HIV、披衣菌、淋病或皰疹）可經由將抗微生物劑併入本發明之系統中來治療。 -21 - 200930343 本發明之另一目的係提供避孕法，其包含下列步驟：將本發明之藥物傳遞系統置於女性陰道內，並將該系統長期保持在陰道內。植入物並非置於陰道內而係經由皮下途徑引入，例如：手臂中。因此，以植入物避孕之方法包含將本發明之藥物傳遞系統置於婦女皮下，並將該系統長時期保持在婦女體內。此處所使用之“長期”對環形系統而言可爲約7至約 3 65天之任何時間。於一較佳體系中，該期間爲約21天。於另一較佳體系中，該期間爲約24天。再於另一較佳體系中，該期間可對應於曆月且根據該特殊曆月以及所需之無環期（其通常爲〇天至最多7天）可爲22、23、24、25、 26、 27、 28、 29、 30 或 31 天。於其他較佳體系中，該期間爲約7、14、22、23、25 、26、 27、 28、 29、 30、 31、 42、 48、 59、 60、 61、 62、 63、72、84、90、91、92、96、105、120、126、144、 147、 151、 152、 153、 168、 181、 182、 184、 189、 192、 210、 212' 213' 214、 216、 231、 240、 252 ' 264、 273' 274、 288、 294、 304、 305、 312、 315、 334、 335、 336、 357 、 360 、 365 或 366 天 ° 在植入物方面，“長期”可爲很長且在7天和5年間變化’尤其是7天至1年或7天至2年或7天至3年或7 天至4年或7天至5年。在IUS方面’ “長期”可在7天和5年間變化，尤其是7天至1年或7天至2年或7天至3年或7天至4年或 -22- 200930343 7天至5年。爲了用於陰道中，本發明之藥物傳遞系統特別製成環形（諸如環、螺旋圈及彈簧）或T形，尤其是在IUSs方面。植入物係用於皮下，尤其是手臂中。本發明進一步提供一種避孕法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於婦女陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約21天。〇本發明進一步提供一種避孕法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於婦女陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約24天。本發明進一步提供一種避孕法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於婦女陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約28天。本發明進一步提供一種避孕法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於婦女陰道內，並將該系統保持在 Ο 陰道內至少約一個曆月（根據該曆月而在28至31天變化）〇本發明之另一目的係提供一種同時提供避孕及治療或預防性病之方法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於婦女陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約21 天。本發明之另一目的係提供一種同時提供避孕及治療或預防性病之方法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於婦女陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約24 -23- 200930343 天。病之婦女病之婦女根據任何移除後將 25、、63 147、 2 10> 274、 3 5 7、經過婦女行經本發明進一步提供一種同時提供避孕及治療或預防性力法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約28天。

本發明進一步提供一種同時提供避孕及治療或預防性方法，其包含之步驟爲將本發明之藥物傳遞系統置於陰道內，並將該系統保持在陰道內至少約一個曆月（該曆月而在28至31天變化）。於一較佳體系中，該藥物傳遞系統（尤其是陰道環或其他置於陰道中之實質上環形的系統）係在約21天後約一週以容許行經。在另一較佳體系中係在約24天該藥物傳遞系統移除約4天以容許行經。於其他較佳體系中，該藥物傳遞系統係在約22、23、 ❹ 26、 27 、28、 29 > 30、 3 1 ' 42 、48 、59 、 6 0、 61、 62 、72 84、 90 、91 '92 ' 9 6' 105、 120 、 126、 144 、 151 、 152 ' 1 53 ' 168、 18 1' 182、 184 、 189、 192 212 、 213 、2 14、 216、 23 1、 240 ' 252 、 264、 273 、 288 、 294 、3 04、 3 05、 3 12' 3 15' 334 、 3 3 5、 336 、 360 、 365 或 366 天後移除一段時間以容許行經。在容許行經之期間後，將本發明之新i 藥物傳遞系統插入陰道內以在接下去之女1 注周期中提供避孕〇於其' 他較佳體系中係立即更換藥物傳遞系統而不允許期。於一丨特殊之 .較佳體系中，本發明之藥物傳遞系統可用 -24- 200930343 於如W02007/001888(其倂爲此文之參考資料）中所描述之曆月攝生法中。於另一較佳體系中，本發明之藥物傳遞系統可用於延長之攝生法中，即，在如，21或如，24天後移除環後，在第二天插入下一個環而不允許行經期。這類延長之攝生法爲本技藝所熟知（見，如：Davies et al·，Contraception 46, 269-278 ( 1 992 ) ) ° ❹ 本發明進一步展望本發明之藥物傳遞系統於製造避孕套組之用途。本發明進一步包含本發明之藥物傳遞系統於製造用於荷爾蒙替代療法之治療劑的用途。本發明亦提供本發明之藥物傳遞系統於製造提供避孕和治療及/或預防性病（諸如aids、皰疹、披衣菌感染和淋病）之組合製劑的用途。於本發明之一種較佳體系中二種藥學活性化合物均爲 ❹ 類固醇。於本發明之一特殊較佳體系中，類固醇化合物之一爲孕激素類固醇類化合物，另一類固醇化合物爲雌激素類固醇類化合物。本發明之孕激素類固醇類化合物可爲任何合適之孕激素，其在熱塑性聚合物（諸如EVA聚合物）中的溶解度非常差且在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出比例。這類孕激素類固醇類化合物之實例包括’但不限於醋酸諾美孕酮（nomegestrol acetate)(NOMAc)、天然孕激素、6-去氫逆孕酮（Dydrogesterone)、二甲去氫孕酮 -25- 200930343 (Medrogestone)、醋酸甲經助孕酮（Medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地淫孕_ (megestrol acetate)、醋酸氯地孕酮（chlormadinone acetate)、醋酸環孕酮（cyproterone acetate)、己酸孕諾酮（Gestonorone caproate)、地美孕酮 (Demegestone)、普美孕酮（promegestone)、奈斯托酮 (nestorone) 曲美孕酮（trimegestone)、炔諾酮 (Norethisterone) ( = norethindrone)、醋酸炔諾酮、炔雌嫌醇（lynestrenol)、醋酸炔諾醇（ethinodiol acetate)、異快諾酮（norethinodrel)、甲基炔諾酮（Norgestrel)、時炔諾酯 (norgestimate)、地諾孕素（Dienogest)、依托孕嫌、左炔諾孕酮、屈螺酮或任何其他具孕激素活性之合適的類固醇化合物。

本發明之雌激素類固醇類化合物可爲任何合適之雌激素，其在EVA聚合物中的溶解度非常差且在聚合物母質中需要非常高之載藥量，以取得所需之釋出比例。這類雌激素類固醇類化合物之實例包括，但不限於雌二醇（E2)、 Q 乙烯雌二醇（EE)、雌三醇、雌四醇（E4)或其酯類、其假多晶形物（pseudopolymer)、其藥學上可接受之溶劑化物、其水合物或其半水合物（諸如，但不限於雌二醇半水合物）或任何其他具雌激素活性之合適的類固醇化合物。於本發明之一種特殊之較佳體系中，該該孕激素爲醋酸諾美孕酮（NOM Ac)且該雌激素爲雌二醇（E2)或其水合物（諸如雌二醇半水合物）。於本發明之一種較佳體系中，存於中間層之孕激素的 -26- 200930343 量爲約10-70重量％且存於核心中之雌激素的量爲約3-70 重量％。於本發明之一特殊之較佳體系中，存於中間層之醋酸諾美孕酮（NOMAc)的量爲約20-60重量％。於另一特殊之較佳體系中，存於中間層之醋酸諾美孕酮（N0M Ac)的量爲約3 5-60重量％。於另一特殊之較佳體系中，存於核心中之雌二醇（E2)的量爲約3-20重量％。再於另一特殊之較佳體系中，存於核心中之雌二醇（E2)的量爲約4·5-9重 ❹ 量％。於本發明之另一較佳體系中’存於中間層之雌激素的量爲約3-70重量％且存於核心中之孕激素的量爲約5-70 重量％。於本發明之一特殊之較佳體系中，存在於中間層之雌二醇（Ε2)的量爲約3-27重量％。於另一特殊之較佳體系中，存於中間層之雌二醇（Ε2)的量爲約9-27重量％。再於另一較佳體系中，存於中間層之雌二醇（Ε2)的量爲約4-15重量％。於另一特殊之較佳體系中，存在於核心之醋酸〇諾美孕酮（NOMAc)的量爲約5-35重量％。再於一特殊之較佳體系中，存於核心之醋酸諾美孕酮（NOMAc)的量爲約35 重量％。再於另一較佳體系中’存於核心之醋酸諾美孕酮 (NOMAc)的量爲約5-15重量％。本發明之三層陰道環可設計成用來提供不同之孕激素類固醇類化合物對雌激素類固醇類化合物的平均釋出速率比。藉由改變類固醇化合物之位置（即，將孕激素裝塡在核心，而雌激素裝塡在中間層，或二者顛倒）可明顯影響平均釋出速率間之比例。於一特殊之較佳體系中’該孕激 -27- 200930343 素爲醋酸諾美孕酮（NOMAc)，而該雌激素爲雌二醇（E2)，且醋酸諾美孕酮（NOMAc)和雌二醇（E2)間之平均釋出比例可在約0.6和約28間變化。除了類固醇外，本發明之藥物傳遞系統中亦可包含非類固醇化合物，尤其是可用於投服爲特殊比例之二或多種活性化合物。

本發明亦提供製造可用來製備本發明之藥物傳遞系統的三層纖維之方法，此方法係經由下述步驟進行： Q (i) 製造經裝載（藥用）之均質聚合物核心顆粒； (ii) 製造經裝載（藥用）之均質聚合物中間層顆粒；及 (iii) 將該核心顆粒和中間層顆粒與聚合物外衣顆粒一起擠出，以形成三層纖維。經裝載（藥用）之均質聚合物核心顆粒的製造方法包含： (a) 硏磨該核心聚合物； (b) 將該經硏磨之聚合物與欲裝載在核心中之活性化合物進行乾性粉末混合； φ (c) 將步驟（b)所產生之粉末混合物混合擠出； (d) 將所產生之經裝載之聚合物股切成顆粒以取得核心顆粒； (e) 以潤滑劑爲該核心顆粒潤滑。經裝載（藥用）之均質聚合物中間層顆粒的製造方法包含 (a) 硏磨該中間層聚合物； (b) 將該經硏磨之聚合物與欲裝載在中間層中之活性化 -28- 200930343 合物進行乾性粉末混合； (c) 將步驟（b)所產生之粉末混合物混合擠出； (d) 將所產生之經裝載之聚合物股切成顆粒以取得中間層顆粒； (e) 以潤滑劑爲該中間層顆粒潤滑。本發明進一步描述於下列實例中，這些實例並不欲如申請專利範圍般在任一方面限制本發明之範圍。〇【實施方式】實例1-三層環之製備方法製備許多種不同之三層纖維（A1-A4、B1-B11和C1-C7)。從單一 3.6毫米毛細管拉長爲4.0毫米之纖維。爲了將活性成分醋酸諾美孕酮（NOMAc)與雌二醇半水合物均勻混合遍及整個聚合物中，進行接下去之二個步驟。於第一個步驟中，將該活性化合物與聚合物（EVA28或〇 33)粉末進行乾性粉末混合。將活性化合物與聚合物粉末在不鏽鋼滚筒中，利用 Rhonrad(桶縮（Barrel-hoop)原理），以約47rpm之固定旋轉速率混合60分鐘。第1個粉末混合步驟係經由將聚合物與用於不同活性層之活性化合物混合來進行。接著，利用25毫米同向旋轉雙螺桿混合擠出機（Berstorff ZE25)將均化之粉末混合物混合擠出，再將所產生之藥用聚合物股利用IPS粒化機切成顆粒。根據此方法可製造八（8)批活性顆粒。粒化後’以0.1重量％硬脂酸鎂將除了顆粒V外之所 -29- 200930343 有批顆粒潤滑，以幫助三層共擠（trico-extrusion)。將50 重量％之顆粒U與50重量％安慰劑EVA28混合，以製造第V批。利用共同擠出法來製造三層纖維之各批顆粒的組成描述於下列表1A和1B中。表1A:由EVA28聚合物製成之活性顆粒組成物

物質活性顆粒 S 活性顆粒 τ 活性顆粒 u 活性顆粒 V 目的核心或中間顆粒中間顆粒核心或中間顆粒核心顆粒醋酸諾美孕酮 35 wt% 60 wt% 雌二醇 — - 9 wt% 4.5 wt% EVA 28 64.9 wt% 39.9 wt% 90.9 wt% 95.45 wt% 硬脂薩 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1 wt% 0.05 wt% 全部 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0 wt%

-30- 200930343 表IB :由EVA33聚合物製成之活性顆粒組成物物質活性顆粒 W 活性顆粒 X 活性顆粒 Y 活獅粒 z 目的中間顆粒核心或中間顆粒核心或中間顆粒中間顆粒醋觸美孕酮 35 wt% 35 wt% 雌二醇 9 wt% - 9 wt% 27 wt% EVA 33 55.9 wt% 64.9 wt% 90.9 wt% 72.9 wt% 硬脂酸鎂 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1 wt% 0.1 wt% 全部 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0 wt% 100.0 wt%

^ ^ ±t ^ {Tri-layer co-extrusion) 使用Fourne Trico擠出器（18/18/15毫米螺旋狀）將該三層纖維一起擠出。該二種18毫米擠出器係處理核心和中間層物質，而15毫米擠出器係用來處理外衣層。該3 個擠出器係與帶有3個分隔之旋轉唧筒的3-隔間旋壓模連接在一起。這些啣筒係用來控制該三種聚合物溶化物的體積流量。藉由控制體積流量可調整所有三層之層厚度。該三種聚合物熔物流在噴絲頭合倂以形成3 -層纖維。使用 3.6毫米之毛細管。標靶纖維直徑爲4_0毫米且所有纖維係在1 10°C下以1米/分之速率擠出。在6個纖維片上測量纖維規格（外直徑、中間厚度和外衣厚度）。藉雷射厚度儀器來測定外直徑。層之厚度係利用顯微鏡（Jena)測定。 -31 - 200930343 製造下列之纖維批：

-32- 200930343 表2 :纖維規格

變異體外衣厚度 [微米] 外衣材料 (安慰劑）中間層厚度 [微米] 中間物質核心物質纖維直徑慮米） A1 50 EVA 28 100 W EVA 28 (Placebo) 4.00 A2 150 EVA 28 100 W EVA 28 (Placebo) 4.00 A3 50 EVA 15 100 W EVA 28 (Placebo) 4.00 A4 50 EVA 9 100 W EVA 28 (Placebo) 4.00 B1 50 EVA 28 100 X Y 4.00 B2 150 EVA 28 100 X Y 4.00 B3 100 EVA 28 75 S u 4.00 B4 100 EVA 28 100 S u 4.00 B5 100 EVA 28 400 S u 4.00 B6 100 EVA 28 800 S u 4.00 B7 150 EVA 28 75 S u 4.00 B8 150 EVA 28 100 S u 4.00 B9 250 EVA 28 75 S u 4.00 B10 100 EVA 28 75 S V 4.00 B11 100 EVA 28 100 T u 4.00 C1 50 EVA 28 100 Y X 4.00 C2 150 EVA 28 100 Y X 4.00 -33- 200930343 變異體外衣厚度 [微米] 外衣材質 (安酬）中間層厚度 mm 中間物質核心物質嫌維直徑 («米） C3 50 EVA 28 200 Y X 4.00 C4 150 EVA 28 100 ζ X 4.00 C5 ^ 100 EVA 28 100 υ s 4.00 C6 100 EVA 28 400 υ s 4.00 C7 100 EVA 28 800 υ s 4.00 © 變體A、B和C之三軸橫剖面之典型實例的照片分別提供於第1A圖、第1B圖和第1C圖中。切開和組合在共同擠出後將三層纖維A1-A4、Bl、B2、C1-C4批切成157毫米大之小片。利用Loctite聚烯烴黏合套組 (Loctite406 + Loctite770)將纖維端黏在一起以形成環。將三層纖維B3-B1 1和C5-C7批切成157毫米大之小片，然後，以無閃光焊接機（CCM)在11 5°C之焊接溫度下 g 將其焊接1 7秒。實例2-活體外NOMAc和雌二醇之釋出速率活體外釋出速率部分由EVA33製成之環在活體外之釋出速率顯示於表 3A中和第2至4、7和8圖中。第2圖顯示出變體A之環形設計的活體外NOMAc釋出變化形廓。第3圖顯示出變體A之環形設計的活體外雌二醇釋出變化形廟。第4圖顯 -34- 200930343 示出變體B1-B2之環形設計的活體外NOMAc和雌二醇釋出變化形廓。第7圖顯示出變體C1-C4之環形設計的活體外NOMAc釋出變化形廓。第8圖顯示出變體C1-C4之環形設計的活體外雌二醇釋出變化形廓。表3A顯示出自環形變體A之四（4)種樣本、環形變體B之二（2)種樣本和環形變體C之四（4)種樣本釋出的速率。〇表3A :在具EVA33之水/月桂基硫酸鈉（SLSK0.9%)系統中之活體外NOMAc和雌二醇釋出速率批號： NOMAc 釋出[微雌二醇¢2)釋出[微飯] 第1天平均天數 (2-13) 第13天第1天平均天數 (2-13) 第13天 A1 6504 4146 3009 2545 932 151 A2 3151 2105 1955 1911 1106 374 A3 1395 1115 1075 799 686 600 A4 376 309 328 165 144 135 B1 5337 3510 2873 1254 611 611 B2 2573 1801 1744 1200 393 376 C1 3294 2239 2214 1925 943 489 C2 2207 1432 1401 1094 608 523 C3 2503 1629 1596 2008 1210 919 C4 2124 1245 1228 977 577 565

表3B和第5、6、9和10圖中顯示出完全由EVA28 所組成之環的活體外釋出結果。第5A和5B圖顯示出變體 B 3-B1 1之環形設計的活體外NOMAc釋出變化形廓。第 6A和6B圖顯示出變體B3-B1 1之環形設計的活體外雌二 -35- 200930343 醇釋出變化形廓。第9圖顯示出變體C5-C7之環形設計的活體外NOMAc釋出變化形廓。第10圖顯示出變體C5-C7 之環形設計的活體外雌二醇釋出變化形廓。表3B顯示出自完全由EVA28所組成之環變體B之九（9)種樣本和完全由EVA28所組成之環變體C之三（3)種樣本釋出的速率。

表3B :在具EVA28之水/月桂基硫酸鈉（SLS)(0.9%)系統中之活體外NOMAc和雌二醇釋出速率批號·· NOMAc 釋出[微雌二醇(E2)釋出[微克/天] 第1天平均天數 (2-14) 第14天第1天平均天數 (2-14) 第14天 B3 3500 2088 1495 1294 408 378 B4 3556 2145 1729 1087 347 331 B5 3977 2203 1792 797 148 118 B6 4026 2186 1785 268 78 59 B7 2666 1680 1400 1294 348 317 B8 2714 1708 1469 1067 294 275 B9 1929 1146 1032 1152 263 231 B10 3482 2097 1509 1761 418 363 B11 3703 2419 2083 1043 253 248 C5 3308 1512 1362 1419 603 451 C6 2096 667 606 1588 620 518 C7 1021 361 319 1868 637 528 c和雌二醇間之釋出比例變體A、B和C之二種藥物間的比例提供於表4A和 4 B中。在表4 A中之環方面，二種藥物間的比例係經由將 -36- 200930343 NOMAc之平均活體外釋出速率（第2-5天）除以雌二醇之平均釋出速率來測定。在表4B中之環（完全由EVA28製成）方面，該比例係經由除2_ 1 4天之平均釋出速率來測定。表4A :由EVA33組成之環中NOMAc和雌二醇的活體外釋出速率間之釋出比例

批號第2-5天之平均 NOMAc釋出速率 [微飯] 第2-5天之平均雌二醇釋出速率 [微克沃] NOMAc和雌二醇間之比例 A1 5095 2030 2.5 A2 2260 1531 1.5 A3 1181 739 1.6 A4 313 146 2.1 B1 4050 625 6.5 B2 1833 404 4.5 C1 2245 1256 1.8 C2 1469 722 2.0 C3 1664 1490 1.1 C4 1274 599 2.1 -37- 200930343 表4B :完全由EVA28所組成之環中NOMAc和雌二醇的活體外釋出速率間之釋出比例批號第2-14天之平均 NOMAc釋出速率 [微克沃] 第2-14天之平均雌二醇釋出速率 (第2-14天釋出） NOMAc和雌二醇間之比例 (第2-14天釋出） B3 2088 408 5.1 B4 2145 347 6.2 B5 2203 148 14.9 B6 2186 78 28.1 B7 1680 348 4.8 B8 1708 294 5.8 B9 1146 263 4.4 B10 2097 418 5.0 B11 2419 253 9.5 批號第2-14天之平均 NOMAc釋出速率 [微克沃] 第2-14天之平均雌二醇釋出速率 (第2-14天釋出） NOMAc和雌二醇間之比例 (第2-14天釋出） C5 1512 603 2.5 C6 667 620 1.1 C7 361 637 0.6

B和C組之環形設計代表其中NOMAc和雌二醇晶體爲實體上/空間上分隔且存於二層不同層中的調合物。在變體B1-B1 1中，中間層係裝塡NOMAc，而該核心則裝塡雌二醇。在變體C1-C7中，中間層係裝塡雌二醇，而該核心則裝塡Ν Ο M A c。在二組中，該活性成分係以其固體（結 -38- 200930343 晶型）形態呈現。在B組之變體中，NOM Ac和雌二醇間之平均釋出速率比可增至28.1，而C組中之比例則保持低於 2.5且可經由增加中間層之厚度而實質上減至0.6。本發明之藥物傳遞系統的穩定效果將環置入吸存處後，類固醇開始從環擴散出，而溶解在聚合物母質中之類固醇的濃度將些微下降。因此，固體類固醇將開始溶解。因此，由於從環擴散輸出而造成之濃〇度梯度下降係藉由固體形式之類固醇溶解來抗衡。第2-10 圖說明此穩定效果。第4圖中之變體B2的NOM Ac釋出曲線和變體B1和B2之雌二醇（E2)的釋出曲線，第7圖中之變體C1至C4及第8圖中之變體C3至C4的釋出曲線之斜率大體上平坦，即，此表示該釋出速率幾乎爲零級，即，該類固醇之釋出速率可維持到該固相溶解。在其中係使用EVA28溶解NOMAc和雌二醇之實例中可發現類似之趨勢。在變體B中，第6圖中之雌二醇的釋 © 出變化形廓在所有實例（B 3-B1 1)中均接近零級。第5圖中之B7、B8和B9批亦透露出NOMAc之釋出變化形廓大體上平坦，而其他批雖然稍微較不固定，亦顯示出合理之固定釋出變化形廓。在變體 C(C5-C7)中，第 9圖中之 NOMAc的釋出變化形廓即使在釋出速率非常高時亦非常平坦。實例3-本發明之藥物傳遞裝置之藥物效力當活性化合物大量以固體狀態存在時，環之藥物效力 -39- 200930343 可大爲改善。釋出速率可維持到固相用盡。第11和12圖中顯示出類固醇之一開始用盡之測定時點。釋出變化形廓顯示出（接近）穩定狀態之攝生法直至曲線（s -曲線）轉變成另一攝生法。這些攝生法之二條切線之交叉點係界定爲耗盡點。表5顯示數批（B3、B4、B7和C5)之藥物效力。表5: —些實例批之藥物效力 0 批號耗盡點(天） [藥物] 藥物裝載量 [毫克] 藥物效力 B3 14 [NOMAc] 44 70 B4 19 [NOMAc] 58 68 B7 18 [NOMAc] 41 70 C5 14 [Estradiol] 12 78

從表5中之數據可推衍出釋出速率大體上可維持到約釋出 65 -80%之藥物。使用後所產生之剩餘含量僅爲20-3 5重量 %。實驗結果之討論活體外釋出速率和c和雌二醇間之釋出比例變體A1至A4證明與大範圍之釋出比例（此可藉由本發明之陰道環達成）相較下，將二種類固醇化合物裝塡在一層中，NOMAc和雌二醇間之釋出比例係侷限在狹窄之範圍內。當比較實例A 1、A2、A3和A4時可觀察到釋出比例中之一些變化；然而，改變外衣性質（厚度及/或聚合 -40- 200930343 物）並無法提供將二種化合物之釋出速率彼此獨立地調整的實用工具。變體A1至A4中所觀察到之釋出比例中之小變化（介於1·5和2.5之間）與二種類固醇化合物自環釋出之總體絕對釋出速率無關聯。（表4)。因此，經由改變外衣性質並無法取得（除了純屬巧合外）所需之最理想的同時釋出特徵（此包含最理想之釋出比例和最理想之絕對釋出速率）。〇二種結晶型類固醇之實體分隔（經由將其置於二層不同層中-變體Β和C)可提供將二種類固醇之釋出速率獨立調整之能力。此可藉變體Β和C示範，其顯示出NOM Ac 和雌二醇之間的釋出比例可在二種方向（上或下）之相當大的範圍內調整。環A1、B1和C1在中間層之厚度，外衣之厚度及聚合物級別方面爲完全相同，除了裝塡藥物晶體之位置外（表2)。變體A2、B2和C2亦是如此。環A1和A2爲參考〇環，其中NOMAc和E2晶體均位於中間層，因此，該藥物晶體並非空間上相隔開。在環Β 1和B2方面，當這些環係以理想方式運作時，與參考環相比較，雌二醇自環B1和 B2釋出之速率實質上應大爲降低’因爲雌二醇係裝塡在核心中，因此可增加此化合物之擴散長度。另一方面， NOMAc之釋出應維持不受影響（相等之擴散長度）。事實上，變體B1和B2之運作顯示出接近理想運作。當環和 B2釋出雌二醇之速率與參考環之釋出速率相當時’結果（表4A)揭露出平均雌二醇釋出速率確實明顯下降，與A1 -41 * 200930343 相比較時，B1降低約69%，與A2相比較時，B2降低約 74%。相比較下，NOMAc之平均釋出速率較不受影響，B1 相較於A1及B2相較於A2，二者顯示出均適度降低約 15-20%。此對於釋出比例具有相當大之影響，表4A中之結果證明將NOMAc和雌二醇之藥物晶體分隔在不同層中可明顯增加該增加釋出比例之能力。與A1和A2相比較時，C1和C2批之NOMAc的釋出速率相當低，因其擴散長度較長。儘管擴散長度相當，雌二醇之釋出速率亦較低 © (見表4 A)。此表示一旦類固醇自核心擴散入中間層時’二種類固醇間產生交互作用。由於二種類固醇之釋出速率的降低程度相當，其釋出比例維持約爲2。實例C3證明將釋出比例朝另一方向（低比例）調整之槪念。再者，此實例證明改變中間層厚度及將藥物晶體在空間上相隔開爲一種調整二種化合物間之釋出速率及二者間之釋出比例的實用工具。環C3類似於環C 1，但其中間層之厚度增加二倍，因此，NOMAc之擴散長度進一步增〇加。NOMAc之擴散長度進一步增加造成NOMAc之釋出速率進一步降低，因此，造成該釋出比例値接近1。此可藉由實例C5、C6和C7進一步證實。經由大量增加中間層之厚度，該比例甚至可降低至0.6。在這些實例中，E2之釋出速率維持不受影響，而NOMAc之釋出速率則大爲降類似效果可在完全由EVA28所組成之變體B1之環中觀察到。經由增加中間（NOMAc)層厚度但維持外衣厚度， -42- 200930343 NOMAc和雌二醇間之比例可從5.1增加至28.1(B3-B6批），而不會干擾絕對NOM Ac釋出速率。經由僅增加外衣厚度（實例B3、B7和B9)可將釋出比例維持在狹窄之範圍內 (4.4-5.1)。然而，經由改變外衣層厚度確實可大爲影響該絕對釋出速率。總之，選擇用來分散活性化合物之EVA聚合物的類型（EVA28對EVA33)對二種類固醇間之釋出比例不具強烈〇影響（比較B2和B8)。本發明之藥物傳遞裝置的穩定效果缺少藥物裝載之效果（在達到飽和濃度後）可由實例清楚證實。修改裝塡在中間層（C2對C4)或核心（B3對B10) 之雌二醇量不會大爲影響該絕對釋出速率亦不會影響其中釋出之化合物（NOMAc和雌二醇）的相對比例。改變 NOMAc之濃度大體上不會影響絕對釋出速率，但可觀察 Ο 到一些對釋出比例之作用。增加藥物裝載（高於化合物以固態存在之點）之效果係由C2和C4批說明。C2和C4批之中間層中的雌二醇濃度分別爲9重量％和27重量％ (二個實例中雌二醇均以固態存在）。雖然雌二醇藥物裝載量大爲增加（C2批對C4批），但該增加不會明顯影響雌二醇之絕對釋出速率’亦不會影響相對釋出速率（介於NOMAc和雌二醇間之釋出比例）° 在制其控 /IV \—/ 度度濃濃物和藥飽之之解醇溶二由雌係中率物速合出聚釋於該等明上證質楚實清中例況實情此種 -43- 200930343 而進一步增加藥物之裝載量並非一種影響以固態存在之化合物的釋出速率之有用工具。

比較其中在核心中之雌二醇的裝載量從9重量％降至 4.5重量％的B3和B10批（在二個實例中雌二醇均以固態存在）時可確認雌二醇之釋出無法經由將藥物裝載量變更爲高於使雌二醇在母質中結晶化析出的水準來調整。使用藥物裝載量來實質上調整釋出的能力可藉由比較實例B3 和B11而被進一步強調。在此情況中，裝塡在中間層中之 Q NOMAc藥物量係從35重量％(B3)增力□至60重量％(B1 1)，且此增加對NOMAc之釋出速率僅有微小之影響。E2釋出速率降低（B3對B1 1)，不受限於學理，此可能爲中間層（其包含約60重量％之藥物晶體，此藥物晶體對擴散之藥物分子而言大體上爲無法滲透）中之擴散抗性增加所造成的結果，因此，由於擴散途徑之彎曲部分增加，此亦增加擴散長度。

Q 本發明之藥物傳遞裝置的藥物效力使用後，本發明之藥物傳遞裝置的剩餘含量僅爲20-35重量％，其大大低於存在於習知技藝（US 5,989,581; W02004/103336)中所描述之環中所剩餘的含量。在其中該類固醇係以溶解形式存在之環方面（EP 876 8 1 5及 W02005/089723)，大貯庫（核心和中間層）需要含有某一濃度之類固醇以達到特殊之絕對釋出速率與可接受之平坦變化形廓。在溶解之類固醇較少的情況中仍可經由選擇合適 -44- 200930343 之外衣厚度及/或外衣材質來達到該絕對釋出速率。然而 ’觀察到之釋出變化形廓將較陡峭（見第13圖）。在環中置入較多類固醇並維持該釋出速率（如：調整外衣厚度）可產生較無效率之環。W02004/103336中所描述之適合用於同時釋出二或多種化合物的三層環中含有至少一完全溶解於聚合物母質中之活性化合物。類似於NuvaRing®，此溶解之化合物之裝載量需要大量過量，以取得合理固定之變化形廓，因此，如同NuvaRing®，此造成至少一種裝塡在環中之活性藥物的藥物效力低於理想。實例4-三層環之製備方法製備多種不同之三層纖維（D1-D3、F卜F3、G1-G3)。此纖維係從單一之3.6毫米毛細管伸長爲4.0毫米。爲了將活性成分均勻混合遍及整個聚合物，進行二次連續之混合步驟。在第一個步驟中，將活性化合物與聚合 © 物（EVA28)粉末進行乾性粉末混合。在不鏽鋼滚筒中，利用Rhonrad(桶箍原理），以約47rpm之固定旋轉速率將活性化合物與聚合物粉末混合60分鐘。第1個粉末混合步驟係將聚合物與用於不同活性層之活性化合物混合。接著，利用 25毫米同向旋轉雙螺桿混合擠出機（Berstorff ZE2 5)將均化之粉末混合物混合擠出，再將所產生之藥用聚合物股利用IPS粒化機切成顆粒。根據此方法可製造四批活性顆粒。粒化後，以〇. 1重量％硬脂酸錶將所有批潤滑，以幫 -45- 200930343 助三層共擠。用於利用共同擠出法來製造三層纖維之顆粒批的組成描述於下列表6A中。

表6A 原料活性物活性物含量 EV嫌活性顆粒J 屈螺酮 (DPN) 20 wt% EVA 28 活性顆粒K 左炔諾孕酮 (LNG) 20 wt% EVA 28 活性顆粒L 依托孕烯 (ET0) 11 wt% EVA 28 活性顆粒Μ 雌二醇 (E2) 10 wt% EVA 28 三層共擠使用Fourne Trico擠出器（18/18/15毫米螺旋體）將該

三層纖維一起擠出。該二種18毫米擠出器係處理核心和 G 中間層物質，而15毫米擠出器係用來處理外衣層。該3 個擠出器係與帶有3個分隔之旋轉啷筒的3·隔間旋壓模連接在一起。這些啷筒係用來控制該三種聚合物熔化物的體積流量。藉由控制體積流量可調整所有三層之層厚度。該三種聚合物熔物流在噴絲頭合倂以形成3-層纖維。使用 3.6毫米之毛細管。標靶纖維直徑爲4.0毫米且所有纖維以1-2米/分之速率擠出。在6個纖維片上測量纖維規格（外直徑、中間厚度和 -46- 200930343 外衣厚度）。藉雷射厚度儀器來測定外直徑。層之厚度係利用顯微鏡（Jena)測定。製造之纖維批列於表6B中。

表6B 變異體外衣厚度 [微米] 外衣物質 (安慰劑）中間層厚度 [微米] 中間層物質核心物質 D1 100 EVA 28 600 J Μ D2 50 EVA 28 600 J Μ D3 50 EVA 28 300 J Μ F1 100 EVA 15 500 K Μ F2 100 EVA 15 250 K Μ F3 50 EVA 15 250 K Μ G1 300 EVA 15 600 L Μ G2 300 EVA 15 200 L Μ G3 150 EVA 15 200 L Μ

切開及組合將三層纖維B3-B1 1和C5-C7批切成157毫米大之小片，然後以無閃光焊接機在125 °C之焊接溫度下焊接。實例5-活體外之釋出速率自所取得之陰道環釋出之活體外釋出速率係在 0.45%SLS上測定。表7A-7C中列出D-G批在活體外之平 -47- 200930343

均釋出速率。表7A 批號：屈螺酮釋出速率[毫克/天] 雌二醇(E2)釋出速率_克沃] 第1天普通日 (2-28) 第28天第1天普通日 (2-28) 第28天 D1 1.73 0.943 0.740 0.402 0.124 0.103 D2 2.94 1.24 0.880 0.470 0.133 0.113 D3 2.99 1.23 0.870 1.078 0.238 0.211

D批之環設計代表其中DPN和E2晶體爲實體/空間分隔且存於二層不同層中之調合物。D1和D2之活體外釋出結果（第17和18圖）顯示出可增加DPN之釋出速率，而 E2之釋出速率大部分維持不受影響。比較D2和D3則顯示出相反之運作，DPN之釋出速率維持不受影響，而E2 之釋出速率增加。此顯示出將二種活性化合物實體分隔可獨立調整該二種活性化合物之釋出速率。

表7B 批號：左炔諾孕酮釋出速率[毫献] 雌二醇(E2)釋出速率障克/天] 第1天普通日 (2-28) 第28天第1天普通日 (2-28) 第28天 F1 0.107 0.070 0.067 0.177 0.093 0.082 F2 0.107 0.070 0.065 0.355 0.126 0.110 F3 0.223 0.138 0.124 0.586 0.176 0.152 -48- 200930343 F批之環形設計代表其中LNG和E2晶體爲實體/空間分隔且存於二層不同層中之調合物。F1和F2之活體外釋出結果（第19和20圖）顯示出可藉由減少中間層厚度來增加E2之釋出速率，而LNG之釋出速率維持不受影響。F3 顯示出可藉由減少外衣厚度來增加LNG之釋出速率。 ❹ 表7C 批號：依托孕烯之釋出速率虞紙] 雌二醇(E2)釋出速率障紙] 第1天普通日 (2-28) 第28天第1天普通日 (2-28) 第28天 G1 0.785 0.200 0.157 0.053 0.050 0.042 G2 0.581 0.177 0.156 0.237 0.064 0.051 G3 0.883 0.340 0.293 0.409 0.113 0.094 G批之環形設計代表其中ETO和E2晶體爲實體/空間分隔且存於二層不同層中之調合物。

表8 A-8 C顯示出本發明可容許多種多樣之釋出比例。

表8A 批號第2-28天平均DPN 釋出速率 K飯] 第2-28天平均E2 釋出速率 [毫飯] DPN和E2間之比例 (第2-28天之釋出） D1 0.943 0.124 7.60 D2 1.24 0.133 9.32 D3 1.23 0.238 5.17 -49- 200930343

表8B 批號第2-28天平均LNG 釋出速率 K紙] 第2-28天平均E2 釋出速率 [毫克/天] LNG和E2間之比例 (第2-28天之釋出） F1 0.070 0.093 0.75 F2 0.070 0.126 0.56 F3 0.138 0.176 0.78

表8C 批號第2-28天平均ETD 釋出速率障克沃] 第2-28天平均E2 釋出速率 [毫紙] ETO和E2間之比例 (第2-28天之釋出） G1 0.200 0.050 4.00 G2 0.177 0.064 2.77 G3 0.340 0.113 3.01 實例6-具有非藥用核心之四層纖維〇纖維可由三層組成，但亦可包含一或多層添加層。添加層之實例可爲被藥用芯層覆蓋之非藥用核心。非藥用核心對藥物傳遞系統之效率可能有利。核心主要係提供纖維其預定厚度，此意指該核心包含大體積。大核心貯庫（爲三層設計）應含有之藥物水準爲仍存有結晶型物質且保持結晶型。此可能意指需要大量過量之藥物。在存有添加之非藥用核心（第4層）之情況中，內部藥用層必須含有較高濃度之藥物，但不影響釋出速率。由於此較高之濃度，平 -50- 200930343 均擴散路徑較短且釋出速率可能甚至更固定。因此’可取得較高之藥物效率且不會明顯影響釋出變化形廓。此可由四層纖維所製成之環的釋出變化形廓（其與三層纖維之釋出變化形廓相同）證明。實例7-本發明於非類固醇活性化合物之用途本發明不限於用於類固醇。第23和24圖分別顯示來 0 自具三層構造之經控制釋出裝置的米氮平（MIR)和利培酮 (RIS)之釋出變化形廓，該裝置具有50微米厚之EV A3 3外衣和包含60%利培酮之150微米厚EVA33中間層，以及包含60%米氮平之EVA33核心。米氮平和利培酮之釋出速率的比例和量可經由調整不同層之材質和厚度來獨立調整。【圖式簡單說明】〇第ΙΑ、1B和1C圖分別顯示實例中所描述之變體A、 B和C的三層纖維橫剖面。第2圖顯示變體A1-A4之環設計的玻管中醋酸諾美孕酮（nomegestrol acetate)(以下稱爲NOMAc)之釋出變化形廓。第3圖顯示變體A卜A4之環設計的玻管中雌二醇（E2) 之釋出變化形廓。第4圖顯示變體B1和B2之環設計的玻管中NOMAc 和雌二醇（E2)之釋出變化形廓 200930343 第5A和5B圖顯示變體B3-B11之環設計的玻管中 NOMAc之釋出變化形廓。第6A和6B圖顯示變體B3-B11之環設計的玻管中雌二醇（E2)之釋出變化形廓。第7圖顯示變體C1-C4之環設計的玻管中NOMAc之釋出變化形廓。第8圖顯示變體C1-C4之環設計的玻管中雌二醇（E2)

之釋出變化形廓。 Q 第9圖顯示變體C5-C7之環設計的玻管中NOMAc之釋出變化形廓。第10圖顯示變體C5-C7之環設計的玻管中雌二醇 (E2)之釋出變化形廓。第11圖顯示從變體B3之環設計的玻管中NOMAc釋出變化形廓測定耗盡點，以用於計算藥物之效率。第12圖顯示從變體C5之環設計的玻管中雌二醇（E2) 釋出變化形廓測定耗盡點，以用於計算藥物之效率。〇第13圖顯示改變依托孕烯（Etonogestrel)濃度對僅含溶解之類固醇的二層系統（NuvaRing®和如W02005/089723 中所描述之環）的釋出變化形廓之影響。第14圖顯示三層纖維之圖示橫剖面。第15圖顯示第14圖之纖維的內部濃度梯度之再分佈和整平作用圖形。第16圖說明在穩定狀況下完全形成之濃度梯度。第17圖顯示變體D1-D3之環設計的玻管中屈螺酮 -52- 200930343 (Drospirenone)(DPN)之釋出變化形靡。第18圖顯示變體D1-D3之環設計的玻管中雌二醇 (E2)之釋出變化形廓。第19圖顯示變體F1-F3之環設計的玻管中左炔諾孕酮（Levonogestrel)(LNG)之釋出變化形廓。第20圖顯示變體F1-F3之環設計的玻管中雌二醇 (E2)之釋出變化形廓。〇第21圖顯示變體G1-G3之環設計的玻管中依托孕烯 (ETO)之釋出變化形廓。第22圖顯示變體G1-G3之環設計的玻管中雌二醇 (E2)之釋出變化形廓。第23圖顯示來自亦含有利培酮（Risperidone)之三層環裝置的活體外米氮平（Mirtazapine)之釋出變化形廓。第24圖顯示來自亦含有米氮平之三層環裝置的活體外利培酮之釋出變化形廓。〇第25圖顯示包含被載藥芯層（深灰色）覆蓋的非藥用芯層（白色）、載藥中間層（淺灰色）及非藥用外衣（白色）的系統。第26圖顯示包含載藥芯層（深灰色）、非藥用中間層（白色）、載藥中間層（淺灰色）及非藥用外衣（白色）的系統。 -53-

Claims

200930343 十、申請專利範圍 1·—種包含至少一個隔間之藥物傳遞系統，其包含 (i)載藥熱塑性聚合物芯層，（ii)載藥熱塑性聚合物中間層及（iii)覆蓋該中間層之非藥用熱塑性聚合物外衣，其中該芯層係裝載第一種化合物之晶體，尤其是藥學活性化合物 ’且其中該中間層係裝載第二種化合物之晶體，尤其是藥學活性化合物。 2·如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其中該芯層形成該藥物遞送系統之核心。 3·如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其具有一由該芯層覆蓋之額外的非藥用核心。 4. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其具有一介於該芯層及該載藥中間層之間的額外非藥用中間層。 5. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其中該傳遞系統爲環形、植入物、子宮內系統（IUS)、螺旋圈或彈簧。 ❿ 6. 如申請專利範圍第5項之藥物傳遞系統，其中該傳遞系統實質上爲環形且係欲供陰道投服。 7. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其中該第一種藥學活性化合物爲類固醇且該第二種藥學活性化合物爲類固醇。 8. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其中該第一種藥學活性化合物爲孕激素且該第二種藥學活性化合物爲雌激素。 -54- 200930343 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統，其中該第一種藥學活性化合物爲雌激素且該第二種藥學活性化合物爲孕激素。

Ο 10. 如申請專利範圍第8項之藥物傳遞系統，其中該孕激素係選自醋酸諾美孕酮（nomegestrol acetate)(NOMAc) 、天然孕激素、6-去氫逆孕酮（Dydrogesterone)、二甲去氫孕酮（Medrogestone)、醋酸甲經助孕酮 (Medroxyprogesterone acetate) 醋酸甲地經孕酮 (mege stro 1 acetate)、醋酸氯地孕酮（chlormadinone acetate)、醋酸環孕酮（cyproterone acetate)、己酸孕諾酮 (Gestonorone caproate)、地美孕酮（Demegestone)、普美孕酮（promegestone)、奈斯托酮（nestorone)、曲美孕酮 (trimegestone)、炔諾酮（Norethisterone) ( = norethindrone) 、醋酸炔諾酮、炔雌烯醇（lynestrenol)、醋酸炔諾醇 (ethinodiol acetate)、異炔諾酮（norethinodrel)、甲基炔諾酮（Norgestrel)、西炔諾醋（norgestimate)、地諾孕素 (Dienogest)、屈螺酮（Drospirenone)及任何其他具孕激素活性之合適的類固醇化合物。 11. 如申請專利範圍第9項之藥物傳遞系統，其中該孕激素係選自醋酸諾美孕酮（nomegestrol acetate)(NOMAc) 、天然孕激素、6-去氫逆孕酮（Dydrogesterone)、二甲去氫孕酮（Medrogestone)、醋酸甲羥助孕酮 (Medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地經孕酮 (megestrol acetate)、醋酸氯地孕酮（chlormadinone -55- 200930343 acetate)、醋酸環孕酮（cyproterone acetate)、己酸孕諾酮 (Gestonorone caproate)、地美孕銅（Demegestone)、普美孕酮（promegestone)、奈斯托酮（nestorone)、曲美孕酮 (trimegestone)、炔諾酮（Norethisterone) ( = norethindrone) 、醋酸炔諾酮、炔雌烯醇（lynestrenol)、醋酸炔諾醇 (ethinodiol acetate)、異炔諾酮（norethinodrel)、甲基炔諾酮（Norgestrel)、瑕快諾醋（norgestimate)、地諾孕素 (Dienogest)、屈螺酮（Drospirenone)及任何其他具孕激素 q 活性之合適的類固醇化合物。 12. 如申請專利範圍第8項之藥物傳遞系統，其中該雌激素係選自雌二醇、乙烯雌二醇、雌三醇、雌四醇、其酯類、其假多晶形物（pseudopolymer)、其藥學上可接受之溶劑化物、其水合物、其半水合物及任何其他具雌激素活性之合適的類固醇化合物。 13. 如申請專利範圍第9項之藥物傳遞系統，其中該雌激素係選自雌二醇、乙烯雌二醇、雌三醇、雌四醇、其 Q 酯類、其假多晶形物（pseudopolymer)、其藥學上可接受之溶劑化物、其水合物、其半水合物及任何其他具雌激素活性之合適的類固醇化合物。 14. 如申請專利範圍第10項之藥物傳遞系統，其中該孕激素爲醋酸諾美孕酮。 15. 如申請專利範圍第12項之藥物傳遞系統，其中該雌激素爲雌二醇或雌二醇半水合物。 1 6.如申請專利範圍第8項之藥物傳遞系統，其中該 -56- 200930343 孕激素爲醋酸諾美孕酮且該雌激素爲雌二醇或雌二醇半水合物。 17. 如申請專利範圍第9項之藥物傳遞系統，其中該孕激素爲醋酸諾美孕酮且該雌激素爲雌二醇或雌二醇半水合物。 18. 如申請專利範圍第1項之藥物傳遞系統’其中至少該外衣包含，但該芯層及該中間層亦選擇性地包含乙 0 烯-醋酸乙烯共聚物作爲熱塑性聚合物。 19. 如申請專利範圍第14項之藥物傳遞系統，其中該芯層和中間層包含同等級之乙烯-醋酸乙烯共聚物。 20. 如申請專利範圍第14項之藥物傳遞系統，其中該芯層及中間層包含不同等級之乙烯-醋酸乙烯共聚物。 21. 如申請專利範圍第5項之藥物傳遞系統，其中該孕激素之存在量爲約5-70重量％。 22. 如申請專利範圍第18項之藥物傳遞系統，其中 Q 該孕激素爲醋酸諾美孕酮。 23. 如申請專利範圍第19項之藥物傳遞系統，其中醋酸諾美孕酮之存在量爲約5-35重量％。 2 4.如申請專利範圍第20項之藥物傳遞系統，其中醋酸諾美孕酮之存在量爲約35重量％。 25 .如申請專利範圍第5項之藥物傳遞系統，其中該雌激素之存在量爲約3-70重量％。 26.如申請專利範圍第22項之藥物傳遞系統，其中該雌激素爲雌二醇或雌二醇半水合物。 -57- 200930343 27·如申請專利範圍第23項之藥物傳遞系統，其中該雌二醇之存在量爲約3-27重量％。 28.如申請專利範圍第24項之藥物傳遞系統，其中該雌二醇之存在量爲約9-27重量％。 2 9.如申請專利範圍第6項之藥物傳遞系統，其中該雌二醇之存在量爲約3_7〇重量％。 30. 如申請專利範圍第26項之藥物傳遞系統，其中該雌激素爲雌二醇或雌二醇半水合物。 ^ 〇 31. 如申請專利範圍第27項之藥物傳遞系統，其中該雌二醇之存在量爲約3-20重量％。 32. 如申請專利範圍第28項之藥物傳遞系統，其中該雌二醇之存在量爲約4.5-9重量％。 33. 如申請專利範圍第6項之藥物傳遞系統，其中該孕激素之存在量爲約10-70重量％。 34. 如申請專利範圍第30項之藥物傳遞系統，其中該孕激素爲醋酸諾美孕酮。 φ 35. 如申請專利範圍第31項之藥物傳遞系統，其中該醋酸諾美孕酮之存在量爲約20-60重量％。 36. 如申請專利範圍第32項之藥物傳遞系統，其中該醋酸諾美孕酮之存在量爲約35-60重量％。 37. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之藥物傳遞系統，其中該中間層額外含有抗微生物劑。 3 8 .如申請專利範圍第1至3 3項中任一項之藥物傳遞系統，其中該核心額外含有抗微生物劑。 -58- 200930343 3 9_如申請專利範圍第丨至33項中任—項之藥物傳遞系統’其中該裝置含有二個隔間。 40·如申請專利範圍第36項之藥物傳遞系統，其中該第二個隔間含有抗微生物劑。 41·—種避孕法，其包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第1至33項之藥物傳遞系統置於女性陰道內，及（ii)將該系統長時期保持在陰道內。 0 42.如申請專利範圍第41項之方法，其中該長時期爲約21天。 43·如申請專利範圍第41項之方法，其中該長時期爲約24天。 44. —種避孕法，其包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第1至33項之藥物傳遞系統在一個月中之數字所表示的日期‘ n + x’置於女性陰道內，及（Π)將該系統保持在陰道內直到下個月的數字所表示之日期‘η’ ’其中‘ η’爲 ❹ —個月中從1至28之數字所表示的日期，‘X’爲3、4、 5、6或7且其中該方法係進行至少二個週期。 45. 如申請專利範圍第44項之方法’其中當‘ χ’爲 4時，則根據該曆月是否具有28、29、30或31天，‘η’ 爲 24 、 25 、 26 或 27 。 46. 如申請專利範圍第45項之方法’其中當‘X’爲 7時，則根據該曆月是否具有28、29、30或31天，‘η’ 爲 21 、 22 、 23 或 24 。一種避孕法，其包含下列步驟：（丨）將申請專利範 .59- 47. 200930343 圍第1至33項之藥物傳遞系統置於女性陰道內（ii)將該系統保持在陰道內至少約21天及（iii)將該系統移出約1週以容許行經。 48. —種避孕法，其包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第1至33項之藥物傳遞系統置於女性陰道內（ii)將該系統保持在陰道內至少約24天及（iii)將該系統移出約4天以容許行經。 49. 一種同時提供避孕及治療或預防性病之方法，其 q 包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第37至40項之藥物傳遞系統置於女性陰道內及（Π)將該系統保持在陰道內至少約21天。 50. —種同時提供避孕及治療或預防性病之方法，其包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第37至40項之藥物傳遞系統置於女性陰道內（Π)將該系統保持在陰道內至少約 21天及（Hi)將該系統移出約1週以容許行經。 51. —種同時提供避孕及治療或預防性病之方法，其 U 包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第37至40項之藥物傳遞系統置於女性陰道內及（ii)將該系統保持在陰道內至少約24天。 52. —種同時提供避孕及治療或預防性病之方法，其包含下列步驟：（i)將申請專利範圍第37至40項之藥物傳遞系統置於女性陰道內（ii)將該系統保持在陰道內至少約 24天及（iii)將該系統移出約4天以容許行經。 53. —種申請專利範圍第1至33項之藥物傳遞系統 -60- 200930343 於製造避孕套組之用途。 54. —種申請專利範圍第1至33項之藥物傳遞系統於製造用於荷爾蒙替代療法之藥品的用途。 55. —種申請專利範圍第37至40項之藥物傳遞系統於製造用於提供避孕和治療及/或預防性病之組合製劑的用途。 56. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該疾病爲 ❹ AIDS。 57. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該疾病爲皰疹。 58. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該疾病爲披衣菌感染。 59. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該疾病爲淋病。 60. —種製造如申請專利範圍第1項之三層藥物傳遞〇系統之方法，其包含： (i)製造經裝載之均質聚合物核心顆粒； (Π)製造經裝載之均質聚合物中間層顆粒；及 (iii)將該核心顆粒和中間層顆粒與聚合物外衣顆粒一起擠出，以形成三層藥物傳遞系統。 61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中步驟（i)包含： (a) 硏磨該核心聚合物； (b) 將該經硏磨之聚合物與欲裝載在核心中之活性化合 _ 61 - 200930343 物進行乾性粉末混合； (C)將步驟（b)所產生之粉末混合物混合擠出； (d) 將所產生之經裝載之聚合物股切成顆粒以取得核心顆粒； (e) 以潤滑劑爲該核心顆粒潤滑。 62.如申請專利範圍第60項之方法，其中步驟（ii)包含： U)硏磨該中間層聚合物； (b)將該經硏磨之聚合物與欲裝載在中間層中之活性化合物進行乾性粉末混合； (Ο將步驟（b)所產生之粉末混合物混合擠出； (d) 將所產生之經裝載之聚合物股切成顆粒以取得中間層顆粒； (e) 以潤滑劑爲該中間層顆粒潤滑。