TW200934751A - (Cyclopropylphenyl) phenyloxamides, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Description

200934751 六、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種(環丙基苯基）苯基草醯胺與其生理 上可耐受之鹽。 ~ 【先前技術】 先刖技藝(參考US2005/0124667)曾說明類似結構之化 合物’及其作為抗栓塞劑之用途。 【發明内容】

10 本發明之目的在於提供一種展現醫療有用效力之新穎 化合物^特定言之，該目的在於發現適合治療高血糖症及 糖尿病之新賴化合物。 因此本發明係有關一種式I化合物

❹ 15 其中之定義為 iu、R2、R3、R4、R5 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、 CF3、OH、〇CF3、〇CHF2、SCH3、SCF3、苯基、〇 苯 基、COOH、COO-CCrCd-炫基、co-cq-cd-烧基、 ^ O-CCi-Ce)-^^ ' OBn > 802-(0^04)-^ 基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02-N·哌唆基， 其中烷基與苯基可經R12取代一次或多次； 4 20 200934751 R7、R8分別獨立為Η或(CrQ)-烧基； m 0、1、2、3 或 4 ; R6 OH、F、C1、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(CrC6)-烷基或〇(Ci-C6)-烷基’其中烷基可經OH、F、C卜 5 Br或CN取代一次或多次； R9、RIO分別獨立為Η、（Cj-Ce)-院基或苯基，其中烧基可 經F、C1或Br取代一次或多次’且苯基可經R6取代 一次或多次； ❹ RU F、a、Br、CN、OH、CKCrQ)-烷基、（(VQ)-烷 10 基、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)-炔基或 NR9R10 ; R12 F、Q、Br、CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（q-Cy-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、C00-(CrC4)-烷基、SCH3、SCF3、 S〇2-(C「C4)-烷基、S03H 或 SO2NR9R10 ; 15 與其生理上可耐受之鹽。 較佳為其中一個或多個基團如下列定義之式I化合物： © R1、R2、R3、R4、R5 分別獨立為 Η、F、a、Br、CN、 CF3、〇H、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、Ο 苯基、COOH、COO-(CrC6)-烷基、CO-(CrC6)-烷 20 甘 基、（CrC6)-烷基、CKCi-Q)-烷基、OBn、 SCVi^-Cd-烷基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S〇2-N-哌啶基，其中烷基與苯基可經R12取代一次 或多次； R7、R8 Η ； 5 200934751 m 〇、1、2、3 或 4 ; R6 OH、F、C卜Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3 '(CVC6)-烷基或O-CQ-Q)-烷基，其中烷基可經OH、F、C卜 Br或CN取代一次或多次； R9、Rl〇分別獨立為Η、（(VC6)-烷基或苯基，其中烷基可 經F、C1或Br取代一次或多次，且苯基可經R6取代 一次或多次； R11 F、C卜 Br、CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或 NR9R10 ; R12 F、Q、Br、CN、OH、CKCi-Ce)-烷基、（CrQ)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、 COOH、COO-(CrC4)-烷基、SCH3、SCF3、 SOs-CCi-Q)-烧基、S03H 或 SO2NR9R10 ; 與其生理上可财受之鹽。 特別佳為其中一個或多個基團如下列定義之式I化合物： R1 Η、F、a、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、 SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、c〇〇H、COO-(CrC6)-燒基、CO-(CrC6)-烷基、（CVC6)-烷基、o-(crc6)-院基、OBn ; R2 H、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、 SCF3、苯基、〇 苯基、c〇〇h、COO-(CrC6)-烷基、 C〇-(Ci_C6)·炫基、（crc6)-炫基、0-(CrC6)-院基、 OBn ; R3 H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、 6 200934751 SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、COO-CCrQ)-烷基、CO-(CrC6)-烷基、（crc6)-烷基、（HCrCe)-烧基、OBn ; R4 Η、F、C卜 Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、 SCF3、苯基、〇 苯基、c〇〇H、COO-Cq-C^)-烷基、 CO-(CrC6)-烷基、（Crc6)_烷基、〇_(Cl_C6)_烷基、 OBn ; R5 H、F、a、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、 SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、c〇〇H、COCKCi-C: 烷基、CO-(CrC6)-烧基、（crC6)-烧基、o-(crc6)-烧基、OBn ; 其中基團R1至R5中至少一個之定義不為氫； R7、R8分別獨立為Η或％%)-烷基； m 0 ； R9、R10分別獨立為Η或(CVC6)-烧基，其中烷基可經F、 C1或Br取代一次或多次； 與其生理上可耐受之鹽。 若式I化合物中之基團或取代基出現一次以上時，其 所出示之定義均分別獨立且可相同或相異。 基團 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11與R12中之烧基、烯基與炔基可為直鏈或分支鏈。 本發明係有關式I化合物之鹽型、消旋物、消旋混合 物與純對映異構物及其非對映異構物與其混合物。 本發明進一步有關式I化合物之立體異構物之混合物 7 200934751 及式Ί化合物之純立體異構物，及式I化合物之非對映異構 物之混合物及純非對映異構物。該混合物可利用層析法分 離。 本發明包括式I化合物之所有可能互變異構型。 5 ’由於醫藥上可接受之鹽於水中之溶解度高於原始化合 物或基本化合物，因此特別適合醫藥用途。此等鹽類必須 具有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物之合 適之醫藥上可接受之酸加成鹽為無機酸之鹽類，如：鹽酸、 ^ 氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸與硫酸，及有機酸之鹽類， 10 如，例如：乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富 . 馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬 來酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對曱苯磺酸與酒石酸。 合適之醫藥上可接受之鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽類(如： 鈉與鉀鹽）與鹼土金屬鹽類(如：鎂與鈣鹽）及2-胺基-2-羥甲 15 基-1,3-丙二醇(trometamol)、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之 鹽類。 〇 本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之鹽 類，如，例如：三氟乙酸鹽，該鹽類適用為製備或純化醫 藥上可接受之鹽類之中間物與/或用於非醫療性，例如：活 20 體外之用途，因此亦包括在本發明範圍内。 本發明化合物亦可呈多種不同多晶型，例如：呈非晶 型及呈多晶型。本發明範圍包括本發明化合物之所有多晶 型，其形成本發明另一態樣。 下文中，所有提及之”式I化合物π係指上述式I化合物 8 200934751 及本文所說明之其鹽類與溶合物。 烷基係指直鏈或分支烴鏈如，例如： T基、乙基、異 丙基、第三丁基、己基。燒基可如上述經取 多 。 本發明亦包括式Z化合物之溶合物、水合物與加合 物。 〇 10 15 20 式I化合物(群）亦可組合其他活性成份於藥 要達到所需生物效果之式ί化合物用H許多因素而 定，例如：所選狀特定化合物L途、投藥模式與 患者之臨床病症。通常，其每日劑量範圍為每天每八 重〇毫克至觸毫克(典型為3毫克至5〇冑克），二如： 3-10毫克/公斤/天。經靜脈内劑量範圍可為例如.〇 3至工〇 毫克/公权範_，討呈驗，絲奸體重每分鐘投 與10毫微克至⑽毫微克。適合此等目的 =含例如:。]毫微克至⑽毫克，典型h毫微克 1100 1克°早-劑量可包含例如：i毫克至1G克活性成分。因 ί，ΐ射用安瓶可包含例如：1毫克至100亳克，可經口投 ,之單-劑量調配物’⑯’例如：膠囊或錠劑，可：含例 二夕〇至1_毫克’典型為1G至_毫克。供治療上述 病症之式I化合物本身化合物即可使用，但最好料接 ==形成醫藥組合物使用。載劑當然必須在可與組合物 中其他組成分相容及不傷害患者健康下方為可接受者。載 =為固體或雜Μ者’且最好可與化合物娜成單一 齊 錠劑，其可包含0.05%至95%重量比活性成 刀。亦可包含其他醫藥活性物質，包括其他式！化合物。 9 200934751 本發明醫藥組合物可依已知之製藥方法之一製備，i 上包括混合組成分與醫藥上可接受之_與/或賦形劑:本 本發明醫藥組合物為彼等適合口服、經直腸 經口（例如：舌下）與非經腸式(例如：皮下、肌内、^赤 靜脈内)投華者，但最適合之贿方式仍分職所治二 之性質與嚴重性及各病例所使用式〗化合物之而^ Ο 10 15 ❹ 包衣調配物與包衣緩_配物亦包括在本㈣範圍内，以 抗酸與抗胃社調配純佳。抗胃液之 素乙酸酯酞酸酯、聚乙埽乙酸献酸醋、朗基 :酞酸酉旨及甲基丙稀酸與甲基丙烯酸甲^旨之陰離子性聚: 適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位，如，例如. 膠囊、膜衣錠、口含錠或錠劑，其分別包含指定量之】 化合物；呈散劑或粒劑；含於水性鱗水性液體#之^液 或懸洋液；或呈水包油性或油包水性乳液。如上已述，此 等組合物可依據任何合適之製藥方法製備，其包括舌1 成分與載劑(其中可包括—種或多種其他組成分)接觸之步 驟。通常組合物之製法為㈣混合活性成分與液體與/或^ 碎之固體制，之後，若必要時，再使產物成型。因此， 例如：可使化合物之粉末或顆粒，若適當時，再使用一種 或多種其触成分進行_或，製成錠劑。塵縮鍵劑 製法則使呈自由流動形式之化合物如，例如：粉末或顆粒， 若適當時，與結合劑、助滑劑、惰性稀釋劑與/或一種或多 種界面活性劑/勻散劑，於合適機器中混合壓錠。成型之錠 20 200934751 劑製法可使粉末狀化合物使用惰性液體稀釋劑，於合適機 器中濕化成型。 適合經口（舌下)投藥之醫藥組合物包括口含錠，其中可 包含式I化合物與調味劑（通常為蔗糖)與阿拉伯膠或黃耆 5 膠，及糖衣錠，其中在惰性基質中如：明膠與甘油或蔗糖 與阿拉伯膠中包含化合物。 適合非經腸式投藥之醫藥組合物最好包括式I化合物 之無菌水性製劑，其最好與計晝接受者之血液呈等張性。 ® 此等製劑最好經靜脈内投藥，但亦可經皮下、肌内或皮内 10 注射·。此等製劑之製法最好由化合物與水混合，所得溶液 . 經過殺菌，並與血液呈等張性。本發明之注射用組合物通 常包含0.1至5%重量比之活性化合物。 適合經直腸投藥之醫藥組合物最好呈單劑量栓劑。其 製法為混合式I化合物與一種或多種常用之固態载體，例 15 如：可可奶油，並使所得之混合物成型。 適合於皮膚上局部施用之醫藥組合物最好呈油膏、乳 〇 霜、洗液、糊劑、喷液、氣霧劑或油型式。可使用之載體 為凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、與其中兩種或多種 物質之組合。活性成份之含量通常占組合物重量0.1至 20 15%，例如：0.5 至 2%。 亦可穿皮式投藥。適合穿皮式投藥用之醫藥組合物可 呈適合與患者表皮長時間緊密接觸之單一貼布。此等貼布 宜包含活性成份之水溶液(適當時，可經過緩衝），然後溶解 與/或勻散於膠黏劑中，或勻散於聚合物中。合適之活性成 11 200934751 伤》辰度為約1¾至35% ’以約3%至15%較佳。有一種特殊 可能作法為利用電傳送法或離子電滲療法釋出活性成份， 其說明於例如：Pharmaceutical Research，2(6) : 318(1986)。 其他適合組合產品之活性成份為： 5 Ο 10 15 ❹ 述於RoteListe2007之第12章中所有抗糖尿病劑；述 於Rote Liste 2007之第1章中所有減肥劑/食慾壓抑劑；述 於Rote Liste 2007之第58章中所有降脂劑。其可與本發明 式I化合物組合’特別用於協同改善效力。活性成份組合 之投藥法可分開投與活性成份給患者或由許多活性成份組 合成單一醫藥製劑之產品投與患者。下文中所列之大多數 活性成分揭示於美國藥典(US Pharmacopeia, Rockville 2001) 之US AN與國際樂物名稱之USP指令(USP Dictionary of USAN and International Drug Names)。 抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物，如，例如： Lantus®(參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(瑞 和密爾諾易筆（Insulin detemir))或彼等說明於 W02005005477(Novo Nordisk)、快速作用性膜島素（參見 US 6,221,633)、吸入性膜島素如，例如：Exubera®或口服 用胰島素如，例如：IN-105(Nobex)或 Oral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1衍生物與GLP-1促效劑，如，例 如：抑糖太(Exenatide)、利格太(Liraglutide)或彼等揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871 或 W02005027978、 W02006037811、W02006037810、Zealand 之 WO 01/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WO 00/34331、普米太乙酸鹽 12 20 200934751 5 Ο 10 15 Ο (pramlintide acetate)(Symlin ； Amylin Pharmaceuticals) ' BIM-51077、PC-DAC:Exendin-4 (係與重組人類白蛋白共價 鍵結之Exendin-4類似物）、類似彼等說明於例如：D. Chen 等人之 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943 之促效 劑、彼等說明於WO2006124529、及具口服效力之降血糖 活性成分。 抗糖尿病劑亦包括依賴葡萄糖之親胰島素多肽(GIP) 受體之促效劑，如彼等說明於例如：W02006121860。 具口服效力之降如糖活性成份較佳為包括 續醢脲類 雙胍，類 米格汀類(meglitinides) P夸二嗤Π定二酮類 嗟嗤咬二酮類 糖苷酶抑制劑 肝醣磷酸酶抑制劑 胰增jk糖素拮抗劑 葡萄糖激酶活化劑 果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑 葡萄糖轉運子4調控劑(GLUT4) 麵胺醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉化酶(GFAT)抑制劑 GLP-1促效劑 鉀通道開放劑如，例如：吡那地(Pinacidil)、色滿卡林 (Cromakalim)、二氮嗪(Diazoxide)或彼等說明於 R.D. Carr 13 20 200934751 等人之 Diabetes 52, 2㈨3, 2513,2518、J. B. Hansen 等人之 Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615 ' T. M. Tagmose 等人之 J. Med. Chem. 47, 3202-3211 或 M. J.

Coghlan 等人之 J. Med. Chem. 44, 2⑽/，1627-1653 或彼等 5 揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 與 WO 99/03861 中者. 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑 胰島素敏化劑 ® 涉及刺激葡萄糖生成作用與/或醣原分解作用之肝臟酵素之 10 抑制劑 - 葡萄糖吸收、葡萄糖轉運及葡萄糖再吸收之調控劑 11 β-HSD-1之抑制劑 蛋白質酪胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)之抑制劑 依賴鈉之葡萄糖轉運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調控劑 15 改變脂質代謝之化合物，如：抗高血脂活性成分與抗血脂 活性成分 © 減少攝食量之化合物 提高生熱作用之化合物 PPAR與RXR調控劑（類視黃素X受體)及 20 作用在β_細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分。 本發明一項具體實施例中’由式I化合物與hmg_c〇a 還原_抑制劑(3-輕基-3_曱基戊二酿基輔酶a)組合投藥， 如.辛瓦斯定（simvastatin)、佛瓦斯定（fluvastatin)、普瓦斯 疋（pravastatin)、洛瓦斯定（iovastatin)、特瓦斯定 200934751 (atorvastatin)、色瓦斯定（cerivastatin)、魯瓦斯定（rosuvastatin) 或 L-659699。

10 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽固醇吸 收抑制劑組合投藥，如，例如：抑丁本(ezetimibe)、狄克賽 (tiqueside)、派克赛（pamaqueside)、FM-VP4(谷固醇 (sitostanol)/菜油固醇(campesterol)抗壞血基磷酸g旨；Forbes Medi-Tech，W02005042692、W02005005453)、MD-0727 (Microbia Inc.，W02005021497、W02005021495)或組合 W02002066464 > W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical

Co. Ltd.)或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck& Co.) 或 W02005061451 與 W02005061452 (AstraZeneca AB)與 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon

Biotechnology AG)、或 W02004097655、W02004000805、 15

W02004000804 、 W02002050060 ' W02006102674、 WO2006122186、 WO2006137794 ' WO2006137793、 W02004000803 > W02005047248 > WO2006116499、 WO2006122216、 WO2006137796、 WO2006137797 、 W02002050068 、 W02006086562、 W02006121861 、 WO2006127893、 WO2006137782 > WO2006137795 、 WO2006137792、WO2006138163所說明之化合物投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 VytorinTM(係一種抑丁本(ezetimibe)與辛瓦斯定（simvastatin) 之固定組合）組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抑丁本 15 20 200934751 (ezetimibe)與特瓦斯定(at〇rvastatin)之固定組合進行組合投 〇 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抑丁本 (ezetimibe)與吩布瑞特（fen〇fibrate)之固定組合進行組合投 藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與吩布瑞 特（fenofibrate)與魯瓦斯定（r〇suvastatin)之固定組合進行組 合投藥。 ® 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與Synordia 10 (R)(係吩布瑞特（fenofibrate)與二甲雙胍(metformin)之固定 組合)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 ISIS-301012(係一種可調節脫輔基脂蛋白b基因之反義寡 核苷酸)組合投藥。 15 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR (過 氧化物酶體增殖劑活化受體)_γ促效劑，如’例如：洛塔松 ❿ （rosiglitazone)、皮塔松(pi〇giitazone)、JTT-5(H、G1 262570、 R-483、CS-011 (利弗塔松(riVOgiitazone))組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 20 CompetactTM(係皮塔松（pi〇glitazone)鹽酸鹽與二曱雙胍 (metformin)鹽酸鹽之固定組合)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與

TandemactTM(係皮塔松(pioglitazone)與格林普（giimepride) 之固定組合）組合投藥。 200934751 本發明另一項具體實施例中，由式i化合物與皮塔松 (pioglitazone)鹽酸鹽與血管收縮素II促效劑（如，例如： TAK:536)之固定組合進行組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR (過 5 氧化物酶體增殖劑活化受體)-α促效劑（如，例如：GW9578、 GW-590735、K_111、LY-674、KRP-101、RF-10945、LY-518674 或彼等說明於 W02001040207、W02002096894、 W02005097076)組合投藥。 © 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與混合之 10 PPAR (過氧化物酶體增殖劑活化受體）α/γ促效劑（如，例 如：納格賽（naveglitazar)、LY_510929、ΟΝΟ-5129、Ε-3030、 AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD-501(樂貝松 (lobeglitazone)硫酸鹽）或如說明於 PCT/US 00/11833、 PCT/US 00/11490、DE10142734.4 或 J.P. Berger 等人之 15 TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005) 組合投藥。 © 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR(過 氧化物酶體增殖劑活化受體）δ促效劑（如，例如： GW-501516 或如說明於 W02006059744、W02006084176、 2〇 W02006029699、W02007039172-W02007039178)組合投 藥。 一項具體實施例中’由式I化合物與美格松 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他部份PPAr (過氧化物 酶體增殖劑活化受體)γ促效劑/拮抗劑組合投藥。 17 200934751 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與袪脂乙酯 製劑（如，例如：吩布瑞特(fenofibrate)、克布瑞特(clofibrate) 或賽布瑞特(bezafibrate))組合投藥。 5 Ο 10 15 Ο 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與MTP抑制 劑（破粒體三酸甘油酯轉移蛋白質）(如，例如··英普特 (implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133 或彼 等說明於 W02005085226、W0200512109卜 W02006010423) 組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與CETP抑制 劑（膽固醇醋轉移蛋白質）(如，例如：特希伯（torcetrapib)或 JTT-705 或彼等說明於 W02006002342、W02006010422、 W02006012093、W02006073973、W02006072362、 W02006097169、W02007041494)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽酸吸收 抑制劑（參見例如：US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOO.O/61568)(如’例如：HMR 1741或彼等說明於DE 10 2005 033099.1 與 DE 10 2005 033100.9、W02007009655-56) 組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與聚合性膽 酸吸收劑（如，例如：消膽胺（cholestyramine)或克速凡 (colesevelam))組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與LDL受體 誘導劑（低密度脂蛋白；參見us 6,342,512)(如，例如： HMR1171、HMR1586 或彼等說明於 WC)2〇〇5〇97738)組合投 20 200934751 藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ABCA1表 現加強劑（如說明於例如：W02006072393)組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與直接對 5 抗 PCSK9 (枯草溶菌素轉化酶 9(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexintype 9))之 RNAi 醫療劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與Omacor®((〇-3脂 肪酸；高度濃縮之二十碳五烯酸之乙酯與二十二碳六烯酸 ® 之乙酯）組合投藥。 〇 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ACAT抑 制劑（醯基-CoA膽固醇醯基轉化酶）(如，例如：阿瓦賽 (avasimibe)或 SMP-797)、纟且合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抗氧化劑 (如例如：OPC-14117、普羅布考(probucol)、生育紛、抗 5 壞血酸、β-胡蘿蔔素或砸）組合投藥。。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與維生素 ® (如’例如··維生素Β6或維生素Β12)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白脂 酶調控劑（如’例如：抑普本(ibrolipim)(NO -1886))組合投藥。 3 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ATP(腺苷 二碟酸)擰檬酸鹽裂解酶抑制劑（如，例如：SB-204990)組合 投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鯊烯合成 酶抑制劑（如，例如：BMS-188494、TAK-475或說明於 200934751 W02005077907、JP2007022943)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白拮 抗劑(如，例如：真卡本(gemcabene)(CI-1027))組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與GPR109A 5 之促效劑(HM74A受體促效劑；NAR促效劑（菸酸受體促效 劑))(如，例如：菸鹼或長期釋放之菸鹼與MK-0524A之組 合或彼等說明於 W02006045565、W02006045564、 W02006069242 > W02006124490 ' W02006113150 > ® W02007017261、W02007017262、W02007017265、 10 W02007015744、W02007027532 之化合物）組合投藥。 . 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與GPR116 之促效劑（如：說明於例如： WO2006067531、 W02006067532)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂酶抑制 15 劑（如’例如：羅氏鮮（Orlistat)或希拉斯特 (cetiIistat)(ATL-962))組合投藥。 © 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與胰島素組 合投藥。 一項具體實施例中’由式I化合物與續醯脲類(如，例 2〇 如：特布醯胺(tolbutamide)、克本醯胺（glibenclamide)、格 普賽(glipizide)、格利賽(gliciazide)或格林普（glimepiride)) 組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與促進胰島素分泌 之物質（如，例如：KCP-265 (W02003097064)或彼等說明於 20 200934751 W02007026761)組合投藥。 一項具體實施例中’由式I化合物與依賴葡萄糖之親 胰島素受體(GDIR)之促效劑（如，例如：APD-668)組合投 藥〇 5 ❹ 10 15 Ο 20 一項具體實施例中，由式I化合物與雙胍類(如，例如： 二甲雙胍(metformin))組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與米格汀 (meglitinide)(如，例如：里格耐（repaglinide)、納特奈 (nateglinide)或米格尼(mitiglinide))組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與米格尼 (mitiglinide)與格塔松(glitazone)(例如：皮塔松(pi〇glitazone) 鹽酸鹽）之組合進行組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與米格尼 (mitiglinide)與α-糖苷酶抑制劑之組合進行組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與噻唑啶二酮類 (如，例如：特卡松(troglitazone)、希塔松(ciglitazone)、皮 塔松（pioglitazone)、洛塔松（rosiglitazone)或瑞迪博士（Dr. Reddy)研究基金會之w〇 97/41097所揭示之化合物，特定 言之5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基-4-側氧基-2-喹唑啉基曱氧基)] 苯基]曱基]-2,4-»塞峻淀二嗣）組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與α-糖苷酶抑制劑 (如’例如：米格妥(miglit〇l)或阿卡布斯(acarbose))組合投 藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與作用在β-細胞之 21 200934751 依賴ΑΊΤ之鉀通道上之活性成分（如，例如：特布醯胺 (tolbutamide)、克本酿胺(glibejiclamide)、格普賽(glipicide)、 格林普（glimepiride)或里格财(repaglinide))組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與上述一種以上化 5 合物(例如：與磺醯脲類及二曱雙胍組合、與磺醯脲類及阿 卡布斯(acarbose)組合、與里格耐(repaglinide)及二曱雙胍組 合、與胰島素及磺醯脲類組合、與胰島素及二曱雙胍組合、 與胰島素及特卡松(troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定 ❹ （lovastatin)組合，等等）組合投藥。 1〇 一項具體實施例中，由式I化合物與肝醣磷酸酶抑制 劑（如，例如：PSN-357或FR-258900或彼等說明於 W02003084922、W02004007455、W02005073229-31 或 W02005067932)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與胰增血糖素受體 15 拮抗劑（如，例如：A-770077或NNC-25-2504或說明於 W02004100875 或 W02005065680)組合投藥。 © —項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖激酶活化 劑（如，例如：R-1511 、R-1440 、LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50 或彼等說 2〇 明於例如：W02004072031 、W02004072066 、 W02005080360、W02005044801、W02006016194、 W02006058923 > WO2006112549 ' WO2006125972 ' W02007017549、W02007017649、W02007007910、 W02007007040-42 > W02007006760-61 > W02007006814 ' 22 200934751 W02007007886、W02007028135、W02007031739、 W02007041365、W02007041366、W02007037534、 W02007043638 > W02007053345 > W02007051846 ' W02007051845、WO2007053765、W02007051847)組合投 5 Ο 10 15 ❿ 20 藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖生成作用 之抑制劑（如，例如：FR-225654)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與果糖-1，6-雙磷酸 酶（FBPase)之抑制劑（如，例如：CS-917 (ΜΒ-06322)或 MB-07803 或彼等說明於 W02006023515、W02006104030、 W02007014619)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖轉運子 4(GLUT4)之調控劑（如，例如：KST-48(D.-0. Lee等人之 Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12),835(2004)))組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與TNF(腫瘤壞死因 子)促效劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與CRF(促腎上腺皮 質素-釋放因子)促效劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與5HT(血清素再吸 收)促效劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與TR-β(甲狀腺受體) 促效劑組合投藥。 一項具體實施例中’由式I化合物與麵胺醯胺_果糖_6_ 礙酸酯酿胺基轉化酶（GFAT)之抑制劑（如說明於例如： 23 200934751 W02004101528))組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與二肽基肽酶 IV(DPP-IV)之抑制劑（如，例如：威格灯 〇^1(1&邑冲如)(1^17-237)、希格汀(3加8冲他)(]^^_0431)、希 5 格 丁攝酸 S旨(sitagliptin phosphate)、賽格汀 (saxagliptin)((BMS_477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、 GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279 或 ❹ 其另一種鹽或彼等說明於 W02003074500、 ίο W02003106456、W02004037169、W0200450658、 W02005058901、W02005012312、W02005/012308、 W02006039325、W02006058064、PCT/EP2005/007821、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 15 012874.2、DE 10 2005 012873.4、JP2006160733、 W02006071752 > W02006065826 > W02006078676 > 〇 W02006073167、W02006068163、W02006090915、 W02006104356、W02006127530、W02006111261、 W02007015767、W02007024993、W02007029086)組合投 20 藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 JanumetTM(係希格订鱗酸酯（sitagliptin phosphate)與二曱雙 胍(metformin)鹽酸鹽之固定組合）組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與ll-β-羥基類固醇 24 200934751 脫氫酶-l(llB-HSDl)之抑制劑（如 G 10 15 ❿ JNJ-25918646 、 W0200190090-94 W0200344000 、 W02004113310、 WO 2003065983 W02004106294 、 W02004041264、 W02004058730、 W02004089380、 W02005016877、 W02006012227、 W02006034804 、 W02006048750 、 W02006050908、 W02006066109、 W02006106423、 WO2006134467 、 WO2006138695 、 W02007007688、 INCB-13739 或 、WO200343999 W0200344009 ' W02004103980 ， • W02003104207 W02004011410 ， W02004037251 ， W02004065351 、 W02004089470-71 W02005097759 、 W02006012173、 W02006040329、 W02006049952、 W02006024627、 W02006074244、 WO2006132436、 WO2006135795 、 WO2006133926、 US2007066584 、 例如：BVT-2733、 彼等說明於 W02004112782 ' WO2004112779 、 W02004112784、 W02003104208、 W02004033427、 W02004056744、 W02004089367 、 、W02004089896、 W02006010546、 W02006017542 、 W02006051662 > W02006048331 ' W02006040329 、 W02006078006 > WO2006134481 ' W02006136502 ' W02007003521 ' W02007047625 ' W02007051811、W02007051810)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質酪胺酸構 酸酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)之抑制劑（其說明於例如： W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 25 20 200934751 W02005012295、W02005116003、PCT/EP2005/005311、 PCT/EP2005/005321 ' PCT/EP2005/007151 > DE 10 2004 060542.4、W02007009911、W02007028145)組合投藥。 5 ❹ 10 15 ❹ 一項具體實施例中，由式I化合物與依賴鈉之葡萄糖 轉運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調控劑（如，例如： KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226 與 絲弗辛（sergliflozin)或說明於例如：W02004007517、 W0200452903、W0200452902、PCT/EP2005/005959、 W02005085237 > JP2004359630 ' W02005121161 > W02006018150 > W02006035796 - W02006062224 ' W02006058597、W02006073197、W02006080577、 W02006087997、W02006108842、W02007000445 、 W02007014895 或 A.L. Handlon 說明於 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)、1531-1540)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與GPR119b(如，例 如：說明於W02004041274)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與GPR119之調控劑 (例如：說明於 W02005061489 (PSN-632408)、 W02004065380、W02007003960-62 與 W02007003964)組 合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與GPR120 之調控劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與激素-敏感性脂酶 (HSL)與/或磷酸酯酶之抑制劑（如：彼等說明於例如： 26 20 200934751 W02005073199、W02006074957、W02006087309、 W02006111321、W02007042178)組合投藥。 5 ❹ 10 15 ❹ 一項具體實施例中，由式I化合物與乙醯基-CoA羧酸 酶(ACC)之抑制劑（如，例如：彼等說明於：W0199946262、 WO200372197、W02003072197、W02005044814、 W02005108370、JP2006131559、W02007011809、 W02007011811、W02007013691)組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與黃嘌呤 氧化還原酶(XOR)之調控劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與與磷烯醇丙酮酸 酯羧基激酶（PEPCK)之抑制劑（如，彼等說明於例如： W02004074288)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與肝醣合成酶激酶 _3β((^Κ-3β)之抑制劑（如：彼等說明於例如： US2005222220 > W02005085230 ' PCT/EP2005/005346 ' W02003078403、W02004022544、W02003106410、 W02005058908 ' US2005038023 ' W02005009997 ' US2005026984、W02005000836、W02004106343、 EP1460075 、 W02004014910 、 W02003076442 、 W02005087727 或 W02004046117)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與血清/糖皮質激素 調節之激酶(SGK)之抑制劑(如說明於例如：W02006072354) 組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與RUP3受體之促效 27 20 200934751 劑(如說明於例如：W02007035355)組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白激酶Cp(PKC β)之抑制劑（如，例如：樂保靈(rub〇xistaurin))組合投藥。 5 Ο 10

15 G -另一項具體實施例中，由式I化合物與編碼共濟失調-毛細ok管擴張症突變（ATM)蛋白質激酶之基因之活化劑 (如’例如：氯酿（chloroquine))紐合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與與内皮肽-A受體 拮抗劑（如，例如：阿弗丹(avosentan)(SPP_301^))組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與”Ι-κΒ激酶”之抑 制劑（IKK抑制劑）(如彼等說明於例如：W02001000610、 W02001030774、W02004022553、W02005097129)組合投 〇 _ 一項具體實施例中，由式I化合物糖皮質激素受體(GR) 之調控劑（如彼等說明於例如：W02005090336、 W02006071609、WO2006135826)組合投藥。 '另一項具體實施例中，由式I化合物與下列藥物組合 投藥：CART調控劑（參見”古柯鹼-安非他命-調節之轉錄本 影響小鼠之能量代謝、焦慮及胃排空 (Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy mretabolism, anxiety and gastric emptying in mice)" Asakawa, A，等人：Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9)， 554-558)；

NPY(神經肽Y)拮抗劑，如，例如：萘-1-續酸{4_[(4_ 胺基喹唑啉-2-基胺基）曱基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽（CGP 28 20 200934751 71683Α)； ΝΡΥ-5受體拮抗劑’如：L-152804或類似彼等說明於 例如·· W02006001318 ; 5 Ο 10 15 ❹ NPY-4受體拮抗劑，如：彼等說明於例如： W02007038942 ； NPY-2受體拮抗劑，如：彼等說明於例如： W02007038943 ； 狀YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，如，例如： CJC-1682(利用Cys34與人類血清白蛋白拼合之 PYY3-36)、CJC-1643(於活體内與血清白蛋白拼合之 PYY3-36之衍生物）或彼等說明於W02005080424、 W02006095166 ； 依W02006096847之說明製得之肽（肥胖抑制素 (obestatin)之衍生物； CB1R(類大麻紛受體1)拮抗劑（如，例如：林納本 (rimonabant)、SRI 47778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364 或其鹽或彼等說明於例如：EP 0656354、WO 00/15609、 WO 02/076949、W02005080345、W02005080328、 W02005080343、W02005075450、W02005080357、 W0200170700 > W02003026647-48 ' W0200302776 > W02003040107、W02003007887、W02003027069、 US6,509,367 、 WO200132663 、 W02003086288 、 W02003087037、W02004048317、W02004058145、 W02003084930、W02003084943、W02004058744、 29 20 200934751 5 ❹ 10 15 ❹ ' W02004029204 v W02004058255 ' US20040214837 、W02004096209 ' W02005000809 ' W02004110453 ' W02005000820、 W02004111033-34 > 、W02005007111 、 ' W02005027837 ' W02005061509 W02006060461 ， W02006087480、 W02006106054 WO2007009705 、 W02007018459 > W02007026215、 W02007031721 ' W02007039740 W02007047737 之化合物）； 類大麻受體1/類大麻受體2 (CB1/CB2)-調控化合物， 如彼等說明於例如：W02007001939、W02007044215、 W02007047737 ； MC4促效劑（黑皮質素(melanocortin)-4);例如：1 -胺基 W02004013120 W02004058249 W02004069838 US20040214856 W02004096794 US20040266845 W02004000817 W0200500974 > W02005016286 ' US20050054679 、 W02005063761-62 W02006047516、 W02006067443 、 W02006100208 ' W02006113704、 W02007017126、 W02007020502、 W02007031720、 W02007038045 ' W02007046548 W02004035566 W02004058727 US20040214855 W02004096763 W02004099157 W02004108728 US20050009870 W0200411038-39 W02005007628 W02005028456 、W02005077897 W02006067428 W02006087476 W02006111849 W02007017124 W02007016460 W02007028849 W02007036945 US20070015810 30 20 200934751 -1，2,3,4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-苯甲基-2-甲基-3-侧氧基 -2,3,33,4,6,7-六氮-111比唾弁[4,3-〇]°比咬-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-侧氧基乙基]-醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、 LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141 或彼等說明於 W02005060985、W02005009950、 W02004087159、W02004078717、W02004078716、 W02004024720、US20050124652、W02005051391、 W02004112793、WOUS20050222014、US20050176728、 ❹ 10 US20050164914 、 US20040167201 、 W02005042516、 US20040224901 、 W02005000339 、 W02005047251 、 US20050124636 W02004005324 W02005040109 W0200501921 、US20050130988 、 、W02004037797、 、W02005030797、 、W0200509184 、 EP1460069 、 W02005047253 、 WO2005118573 、 EP1538159 、 15

W02004072076 > W02004072077 ' W02006021655-57 - W02007009894、W02007015162、W02007041061、 W02007041052 ； 食慾素(orexin)受體拮抗劑（例如：1-(2-曱基苯并崎唑 -6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或彼等說明 於例如：W0200196302、WO200185693、W02004085403、 W02005075458 ' W02006067224)； 組織胺H3受體促效劑（例如：3-環己基-1-(4,4-二曱基 -1，4本7-四氫咪唑并[4,5-0]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸鹽(買〇 00/63208)或彼等說明於 W0200064884、W02005082893、 31 20 200934751 W02006107661、W02007003804、W02007016496、 W02007020213)； 詛織胺HI/組織胺H3調控劑，如，例如：倍他司汀 (betahistine)或其二鹽酸鹽； CRF拮抗劑（例如·· [2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯 基)-9只-1，3,9_三氮雜葬-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如：尿皮質素(urocortin)); 尿皮質素(urocortin)促效劑；

ίο 15

β-3腎上腺素激導性受體之促效劑(如，例如：1-(4-氯-3-曱磺醯基曱基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧）乙基 胺墓]乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451)或色貝根 (solabegron)(GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)或彼等說明 於 JP2006111553、W02002038543、W02007048840-843 ; MSH(黑色素細胞刺激激素)促效劑； MCH(黑色素集中激素）受體拮抗劑（如，例如： NBI-845、A-76卜 A-665798、A_798、ATC-0175、T-226296、 T-71、GW-803430 或如：說明於 W02005085200、 W02005019240 W02003015769 W02005070925 W02003033476 W02002002744 W02006010446 W02006044174 W02004011438、 W02004072025、 W02004039780、 W02002006245 > W02003004027 W02006038680 > JP2006176443 、 W02004012648 > W02005070898、 W02004092181 、 W02002089729 > 、FR2868780 、 W02006044293 、 W02006018280、 32 20 200934751 W02006018279 W02007018248 W02007024004 W02007042668 ' W02006118320 、W02007012661 ' W02007039462 ' W02007042669 、W02006130075 、 ' W02007029847 > 、W02007042660 、 、US2007093508 、 5 US2007093509、W02007048802、JP2007091649 之化合物）； CCK-A促效劑(如，例如：{2-[4-(4-氣-2,5-二曱氧基笨 基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二曱基吲哚 Ο 10 -l-基}乙酸(WO 99/15525)或 SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180)或彼等說明於 W02005116034 ; 血清素再吸收抑制劑（例如··狄夫胺(dexfenfluramine)); 混合血清素/多巴胺再吸收抑制劑（例如：安非他酮 (bupropion))或安非他酮（bupropion)與那曲酮（naltrexone)之 固定組合； 15 ❹ 混合血清素激導性與正腎上腺素激導性化合物（例 如：WO 00/71549); 5HT受體促效劑，例如：1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌畊 i 草酸鹽(WO 01/091 ίΐ); 混合多巴胺/正腎上腺素/乙醯基膽鹼再吸收抑制劑（例 如：特菲素(tesofensine)); 5-HT2C受體促效劑（如，例如：樂卡色靈（l〇rCaserine) 鹽酸鹽（APD-356)或 BVT-933 或彼等說明於 W0200077010、W0200077001-02、W02005019180、 W02003064423 v W0200242304 > W02005035533 ' W02005082859 > W02006077025 ' W02006103511)； 33 20 200934751 5-HT6受體調控劑，如’例如：e-6837或BVT-74316 或彼等說明於例如：W02005058858、W02007054257 ; 鈐蟾素受體促效劑(BRS-3促效劑）； 高茛薑黃素(galanin)受體拮抗劑； 5 生長激素(例如：人類生長激素或AOD-9604); 釋出生長激素之化合物(6-苯曱氧基-1-(2-二異丙胺基 乙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-羧酸第三丁酯（WO 01/85695))； ® 生長激素促分泌素受體拮抗劑（生長素釋質拮抗劑）， 10 如，例如；A-778193或彼等說明於W02005030734 ; TRH促效劑(促曱狀腺素釋放因子，參見例如：ΕΡ0 462 884)； 去偶合蛋白質2或3調控劑； 肥胖蛋白促效劑（參見例如：Lee，Daniel W. ; Leinung， 15 Matthew C. » Rozhavskaya-Arena, Marina I Grasso, Patricia. 用於治療肥胖症之肥胖蛋白促效劑（Leptin agonists as a G potential approach to the treatment of obesity)，，. Drugs of the

Future(2001), 26(9), 873-881)； DA促效劑（多巴胺促效劑；溴克定(bromocriptine)、得 2〇 普辛（Doprexin)); 脂酶/澱粉酶抑制劑（例如：WO 00/40569); ，二酿基甘油0-醮基轉化酶(DGAT)之抑制劑如，說明於 例如：BAY-74-4113 或說明於例如：US2004/0224997、 W02004094618、W0200058491、W02005044250、 34 200934751 W02005072740、JP2005206492、W02005013907、 W02006004200 ' W02006019020 ^ W02006064189 > W02006082952 ' W02006120125 ' W02006113919 ' WO2006134317 ' W02007016538 ； 5 ❿ 10 15 ❿ 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑如，例如：C75或彼等說明 於 W02004005277 ; 硬脂酿基-CoA δ9去飽和酶(SCD1)之抑制劑，如彼等說 明於例如：W02007009236 、W02007044085 、 W02007046867、W02007046868、W020070501124 ; 胃泌酸調節素； 油醯基-雌酮； 或曱狀腺激素受體促效劑或部份促效劑，如，例如： ΚΒ-2115 或彼等說明於 WO20058279、WO200172692、 WO200194293、W02003084915、W02004018421 、 W02005092316、W02007003419、W02007009913、 W02007039125。 一項具體實施例中，另一種活性成份為戒必適 (varenicline)酒石酸鹽，係α4-β 2於驗乙醯膽驗受體之部份 促效劑。 一項具體實施例中，另一種活性成份為妥絲格明 (trodusquemine)。 一項具體實施例中，另一種活性成份為酵素SIRT1之 調控劑。 本發明一項具體實施例中，另一種活性成份為肥胖蛋 35 20 200934751 白；參見例如：”肥胖蛋白之醫療用途(Perspectives in the therapeutic use of leptin)", Salvador, Javier ； Gomez-Ambrosi, Javier ； Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。 5 ❹ 10

15 G 本發明一項具體實施例中，其他活性成份為右旋安非 他命或安非他命。 本發明一項具體實施例中，其他活性成份為夫拉胺 (fenfluramine)或右旋夫拉胺（dexfenfluramine)。 本發明另一項具體實施例中，其他活性成份為希他胺 (sibutramine)。 本發明另一項具體實施例中，其他活性成份為麥辛妥 (mazindol)或吩特明（phentermine)。 一項具體實施例中，另一種活性成份為二苯基氮雜環 丁烷酮衍生物，如說明於例如：US 6,992,067或US 7,205,290。 本發明一項具體實施例中，式I化合物係與膨脹劑一 起投藥，以不可溶之膨脹劑較佳（參見例如：角豆膠 /Caromax®(Zunft H J ;等人之”治療高血膽固醇之角豆膠果 肉製劑（Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia)”，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5)，230-6)。Caromax 為一種來自 Nutrnova， Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH 公司 (Industriepark H6chst, 65926 Frankfurt/Main)之含角豆膠之 產品。與Caromax®之組合可形成同一個製劑，或可分開投 36 20 200934751 與式I化合物與Caromax®。Caromax®亦可呈食品形式投 藥，如，例如：含在烘焙類產品或早餐穀片棒中。 5 咸了解，根據本發明化合物與如上述一種或多種化合 物及視需要選用之一種或多種其他醫藥活性物質之每一種 合適組合均包括在本發明範圍内。

CS-011 利弗塔松

37 200934751 ❹

NNC-25-2504

R-1440

38 200934751

39 200934751

40 200934751

KB-2115

KCP-265

SYR-322 PSN-632408

DP-893

HO

Ο OH ΗΟ^Ο 戒必適酒石酸鹽 41 200934751 Η

Η

妥絲格明

xHCI

xHCI 樂卡色靈鹽酸鹽

OH

CS-917

OH 42 200934751

ο I Leu —Tyr —Se r —Ser —Val —Asp ——Ser

BIM-51077 TAK-536

特菲素

5 E-6837

BVT-74316

MK-0364

ABT-279 43 200934751

絲弗辛

TAK-475 SLV-319

AS-1552133

CKD-501 (樂貝松硫酸鹽） AVE1625 【先前技術】 下列實例係更詳細說明本發明，但未加以限制。 表1 :

44 10 200934751 實例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 R8 鏈結 1 Br Η i-Pr Η Η 0 Η Η 4 2 cf3 Η Cl Η Η - 0 Η Η 4 3 Cl Cl Η Η Η - 0 Η Η 4 4 cf3 Η i-Pr Η Η - 0 Η Η 4 化合物之活性試驗法如下： 使用表現GPCR GPR40之重組細胞之活體外flipr分析 法 ❹ 5 10 ❹ 15 採用FLIPR技術(“螢光顯影板讀數機，，’ M〇kcular Devices Corp.)進行功能試驗分析法。為了此目的，在表現 GPCR GPR40之重組HEK293細胞中，測定促效劑所誘發 細胞内Ca2+濃度變化。 試驗時，在96孔微滴定板(6〇 〇〇()個細胞/孔）中接種細 胞’使其生長一攸。排出培養基，細胞於包含螢光染料Flu〇_4 之緩衝液中培養。添加此染料後，洗滌細胞，添加試驗物 質，以FLIPR儀器測定細胞内Ca2+濃度變化。其結果以相 對於對照組之變化百分比表示（〇%未添加試驗物質； 100% :添加10 μΜ參考促效劑亞油酸），用於計算劑量/活 性圖形，並決定EC50值。 表2 :生物活性 實例 EC5〇 [μΜ] 2 0.7 3 0.8 由表中可見’式I化合物可活化GPR4〇受體，因此極 45 200934751 適用於治療高血糖症與糖尿病。式i化合物可提高胰島素 分泌（參見 Itoh 等人之 Nature 2003, 422, 173-176)。 由於GPR40受體之活化作用，式I化合物亦可用於治 療或預防其他疾病。 5 此類化合物特別適用於治療與/或預防： 1. -脂肪酸代謝病變與葡萄糖利用病變 -其中涉及胰島素抗性之病變 2. 糖尿病，尤指2型糖尿病，包括預防其相關後遺症。 ^ 此方面特別指 -局血糖症， -改善胰島素抗性， -改善葡萄糖耐受性， 保護騰島β細胞， -預防大血管與微血管病變。 15 3.彳能與代謝症候群或症候群X相關之其他不同病症， 如： ❹ -腰圍增加 _血脂異常(例如：高血三酸甘油酯與/或低HDL) -胰島素抗性 w -過度凝血性 -南尿酸血症 -微量蛋白尿 ^才王凝血性過高與促凝血病症（動脈與靜脈） •高血壓 46 200934751 -心臟衰竭如，例如（但不限於）：心肌梗塞、高血壓心 臟病或心肌病變之後 4. 記憶受損、智力缺陷、CNS病變，如： -老年癡呆症 -阿茲海默氏症 -注意力減退或不眠症之處理 -精神分裂症 式I化合物製法為例如：由合適式II起始物

II .10 於合適溶劑，如，例如：乙酸乙酯或乙腈中，經草醯 氯轉化成式ΠΙ草醯胺醯基氯。

R2 R3

CI III 依此方式製成之式III化合物再於合適溶劑如，例如： 乙腈、1，2-二氯乙烷或二氣曱烷中，於合適溫度下，以沸點 下較佳，與經胺基苯基取代之式IV羧酸反應， 47 15 200934751

產生式i化合物。 實例之一般製法詳細說明如下： ❹ 實驗部份： 一般實驗過程： 草醯胺醯基氯製法： 取50 mg苯胺溶於3 ml二氯乙烷，與38 μΐ草醯氯混 •合。於100°C下攪拌反應溶液16小時後，濃縮。 10 式I草醯胺製法： 添加經胺基苯基取代之環丙基羧酸至含草醯胺醯基氯 之3 ml乙腈懸浮液中，於90°C下攪拌15小時。抽吸濾出 ❹ 所得沉澱，若需要時，經急驟層析法純化(Si02，二氯甲烷- 異丙醇）。 15 該等化合物採用LC/MS分析。由LC/MS檢測所有實 例之適當分子波峰(M+H)+。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 20 無 48

Claims (1)

1. 200934751 七、申請專利範圍： 1. 一種岑I化合物

   5 其中之定義為 ❹ IU、R2、R3、R4、R5 分別獨立為 Η、F、Q、Br、CN、 CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、Ο 苯 . 基、COOH、COO-CCrCg)-燒基、CO-CCrCJ-烧基、 (Crc6)-烷基、CKQ-C6)-烷基、OBn、SOHCrCO-烷 i〇 基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02，N-哌啶基， 其中烷基與苯基可經R12取代一次或多次； R7、R8分別獨立為Η或(CrC6)-烷基； m 0、1、2、3 或 4 ; ❹ R6 OH、F、C卜 Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、（CrC6)-15 嬈基或O-CCrQ)-烷基，其中烷基可經OH、F、a、Br 或CN取代一次或多次； R9、R10分別獨立為Η、（CVQ)-烷基或苯基，其中烷基可 經F、C1戒Br取代一次或多次，且苯基可經R6取代一 次或多次； 20 Rll F、a、Br、CN、OH、CKCVC6)-烷基、（CrCJ-烷 基、（C2-C6)-烯基、（CVQ)-炔基或 NR9R10 ; 49 200934751 R12 F、Cl、Br、CN、OH、0-(CrC6)-燒基、（CrC6)-烧 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、NR9R10、COOH、 COO-CCVQ)-烷基、sch3、scf3、so2-(crc4)-烷基、 s〇3H 或 s〇2NR9R10 ; 5 與其生理上可耐受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中之定義為： R卜 R2、R3、R4、R5 分別獨立為 Η、F、a、Br、CN、 CT3、OH、〇CF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、Ο 苯 ® 基、COOH、COO^CrCJ-烷基、CO^CpCd-烷基、 烧基、0-(Ci_C6)·炫基、〇Bn、S〇2_(Ci_C4)-烧 • 基、S03H、SO2NR9R10、NR9R10 或 S02_N-哌啶基， 其中烷基與苯基可經R12取代一次或多次； R7、R8 Η ; m 0、1、2、3或4; 15 R6 〇H、F、Cn、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、（CrC6)-烷基或〇-(ci_C6)-烷基，其中烷基可經〇H、F、C卜Br 〇 或CN取代一次或多次； R9、RIO分別獨立為Η、（Ci-C6)-院基或苯基’其中烧基可 經F、C1或Br取代一次或多次’且苯基可經R6取代一 20 次或多次， Rll F、Cl、Br、CN、OH、0-(Ci_C6)-烧基、（Ci-Ce)-烧 基、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)-炔基或 NR9R10 ; R12 F、C1、所、CN、OH、烧基、（C!-C6)-烧 墓、（C2-C6)_烯基、（C2_C6)_炔基、NR9R10、COOH、 50 200934751 COCKCVQ)-烷基、SCH3、SCF3、SOHCrQ)-烷基、 SO3H 或 SO2NR9R10 ; 與其生理上可耐受之鹽。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中之定義為： 5 R1 Η、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、 SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、COO-O^-Cd-烧 基、CO-(CrC6)-烷基、（CVQ)-烷基、CKCrC^)-烷 基、OBn ; ® R2 H、F、a、Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、 10 SCF3、苯基、0 苯基、COOH、coo-(crc6)-烷基、 . CO_(CrC6)-烷基、（crc6)-烷基、CKCrQ)-烷基、 OBn ； R3 H、F、C卜 Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、 SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、COCKCVCd-烷 15 基、CCKCVC6)-烷基、（C〗-C6)-烷基、CKCrQ)-烷 基、OBn; ❹ R4 Η、F、C卜 Br、CN、CF3、OCF3、OCHF2、SCH3、 SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 CO^CrCd-烧基、（crc6)-烧基、O^CrCy·烧基、 2〇 OBn ; R5 K[、F、a、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、 SCH3、SCF3、苯基、〇 苯基、COOH、COO-CCrQ)-烷 基、CO-(CrC6)-烧基、（Ci-Cd-烧基、OKCrCd-烧 基、OBn; 51 200934751 5 ❹ 10 15G 20 其甲基團R1至r5令至少一個之 仏則分別獨立為n(cl_C6)·燒基^為虱， m 0 ; 奶、RH)分別獨立為H或㈣ C1或扮取代—次或多次； ，、中烷基U 與其生理上可耐受之鹽。 4.根據申請專利範圍第 作為醫藥使用。至3項中項或多項之化合物，其係 一種醫藥，其包含—種# 中一項或多項之化合物 據申料利_第1至3項 巾馆種或多種根據申請專利範圍第1至3項 中：：或多項之化合物與至少一種其他活性成份。 rii:專利1巳圍第6項之醫藥，其包含下列一種或多種作 二二7 A't性成分：抗糖尿病劑、降A糖活性成分、 -OA逛原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、·以促效 齊I PPARa促效齊j、ρΡΑΚα/γ_促效齊！、促效劑、祛脂 乙S曰衣劑MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、Μτρ抑制劑、 CETP抑·、聚合鋪魏_、咖受闕導劑、ACAT 抑制劑、k氧化劑、脂蛋白脂酶抑制劑、Ατρ擰檬酸鹽裂解 酶抑制劑、震烯合成酶抑制劑、脂蛋白擷抗劑、ημ74α受 體促效劑.、脂酶抑制劑、胰島素、續醯脲類、雙胍類、米格 /rCmeghtmide)、嘆唾咬二嶋、α_糖苦酶抑制劑、作用在卜 細胞之依賴ΑΤΡ之卸通道上之活性成分、肝_酸酶抑制 劑、騰增血糖素受賴抗劑1躲_活化劑、葡萄糖生 5. 5. 52 200934751 成作用^抑制劑、果糖-1，6-雙磷酸酶之抑制劑、葡萄糖轉運 子4之。周控劑、麩胺醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉化酶之抑 亲|J 蜜|J、— jg» 一基肽酶IV之抑制劑、ll-β-羥基類固醇脫氫酶i 之^拍7制劍、^ 5 Ο 10 15 〇 、^ 耸白λ酪胺酸磷酸酶1B之抑制劑、依賴鈉之葡 萄糖轉運子1或2之調控劑、激素·敏感性脂酶之抑制劑、乙 醯基-C〇A羧酸酶之抑制劑、磷烯醇丙酮酸酯羧基激酶之抑 制劑肝合成酶激酶-3β之抑制劑、蛋白質激酶CP之抑制 齊J ☆内皮肽-A受體榻抗劑、i_Kjg激酶之抑制劑、糖皮質激 素欠體之馳劑、CART促效#!、NPY促效劑、MC4促效劑、 食愁素促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效劑、CRF 操抗劑、尿皮質素(ur〇c〇rtin)促效劑U促效劑、C則 受體揭抗劑、MSH(黑色素細胞肺激素)促效劑、CCK促效 ::邋：再吸收抑制劑、混合血清素激導性與正腎上腺素 .σ物、5HT促效劑、鈴蟾素促效劑、高茛薑黃素 (galanm)#m劑、生長激素、釋出生長激素之化合物:trh =、It合蛋白質2或3調控劑、肥胖蛋白促效劑、DA TR 侧 '職難劑、嫩調控劑或 20 8. 9. 一種以根據申請專利範圍第〗至3項中一 於製造降血糖之醫藥品上之用途。 一種以根據申請專利範圍第丨至3項中一 於製造治療糖尿病之醫藥品上之用途。 項或多項之化合物 項或多項之化合物 一種以根據申請專利範圍第1 於製造提南膜島素分泌之醫率 至3項中一項或多項之化合物 品上之用途。 53 10. 200934751 11. 一種製造包含一種或多種根據申請專利範圍第1至3項中一 項或多項之化合物之醫藥之方法，其包括混合活性成份與醫 藥上合適之載劑，並轉化此混合物形成適合投藥之型式。 12. —種以根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之化合物 5 於製造治療CNS病變之醫藥品上之用途。 13. —種以根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之化合物 於製造治療精神分裂症之醫藥品上之用途。 14. 一種以根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之化合物 ❹ 於製造治療阿茲海默氏症之醫藥品上之用途。 10 ❹ 54 200934751 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   3 200934751 專利申請案第971357纟0號 ROC Patent Appln.No. 9/135730 中文說明書修正藥44頁-附件(一） Amended Page 44 of the Chinese Specification - Encl/D (民國98年4月16曰送呈） (Submitted on April 16, 2009)

   絲弗辛

   SLV-319

   AS-1552133

   CKD-501 (樂貝松硫酸鹽） AVE1625 【實施方式】 下列實例係更詳細說明本發明，但未加以限制。 表1 :

   44 10