TW201014608A - Radioactive mixture and manufacturing method thereof - Google Patents
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201014608 九、發明說明： ' 【發明所屬之技術領域】 本發明係_-種放紐混合物及其製造方法，錢期於 之放射性混合物及其製造方法。 ’ 【先前技術】 肝臟是腹腔内最大的器官，其癌症依來源不同可分為兩種，—為源自 肝臟稱做原發性職’另-糊是岭體其他部份擴散到肝臟的亦稱為續 〇 發性肝癌’其中，肝細胞癌(hePatocellularCarcinoma)又名肝腫瘤(hepat_) 是最普通的惡性原發性肝臟腫瘤。肝細胞癌在美國和歐洲的大部份人口 中’並不普遍，但在許多亞洲和非洲國家中，卻是三大致命癌症之一。根 據我國行政院衛生署統計九十六年度台灣地區主要死亡原因中，癌症為十 大死因之首，而肝癌為男性癌症死亡原因的第一位，在女性則為第二位。 肝癌無早期徵域症狀。肝錄斷方法包括1臟超音波、_斷層 檢查、肝臟血管攝影等，由於有60·80%病患其血中甲型胎兒蛋白 (alPha-fetoprotein)值會上升，因此測定此值有幫助於肝癌診斷。肝癌雖可藉 肝臟超音波和傳統的電腦_掃描得到鱗評估，但這兩種方法通常不夠9 β敏感’以致無法檢驗到多處焦點的小肝癌，尤以小於二毫米的腫瘤有2〇% 用超音波檢查不出來，特別是在肝臟硬化時很難證釋。對肝癌之治療雖然 外科手術-般被認為是治療之首選方式，但會造成人體的傷害，且手後 也並不樂觀。 碘化油(Li_ol)是由罌粟子油提煉出來的一種蛾化脂肪酸，將其構造 中的甘油以乙醇酿化所得埃化顯影劑，臨床上常應用於淋巴及肝膽道等& 光攝影之對比劑。Lipiodol可以滞留於肝歴瘤相當長的時間，由於其結構式 内含有多量的碘，若用放射性碘]31置換咖福中的填形成化咖 之製劑，便可供肝腫瘤的放射治療使用。在歐洲已經上市，例 5 201014608 行細撕賴的治療上，但mi半衰邮㈣峨達13天，且放处 加馬射線(3641^〇,而其貝它射線之能量不高，並不是最好的治療用核: =外，，日本東京國立癌症中心、Takayasu教授則推薦放射純貝他粒子的 Y-Lip1〇dd應驗肝癌之治療，但同位素9〇γ之半衰期為⑷小時，雖是 =射純貝他粒子(β = 2.2 MeV)的核種，過去許多文獻說财特性遠優= I，但游離的9GY卻會造成骨髓的嚴重傷害。 因此’本發明提供治療肝癌之一種放射性混合物及其製造方法，以避 免游離的9GY所造成之骨騎嚴重傷害，又可賴治療肝癌之為用者。 ®【發明内容】 本發明之主要目的，在於提供一種放射性混合物及其製造方法，該放 射性混合祕H於制放紐混合物。 本發明之另一目的，在於提供一種之放射性混合物及其製造方法其 可避免游離的90Y所造成之骨髓的嚴重傷害，以做為治療肝癌之為用者。 本發明之又一目的，在於提供一種之放射性混合物及其製造方法，其 利用峨化油(Lipiodol)可以長時間滯留於肝腫瘤。 本發明之又一目的，在於提供一種之放射性混合物及其製造方法，以 /主射的方式就能達到治療肝癌的效果，故能避免使用外科手術所造成之人 體的傷害。 本發明提供一種放射性混合物及其製造方法，該放射性混合物包括：
Sj 0 Sj—R 重量百分比5〜10%的〔、| ;及重量百分比50〜55%的碘化油 (lipiodol);其中 R 為(CH2)14COOC2H5 或(CH2)13CH3 或(CH2)15CH3。 該放射性混合物之製造方法’其步驟包括：將關系列化合物溶於醋酸 中，加入氯化亞錫(stannous chloride)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、丨88Re 201014608 〗88Re高銖酸鹽溶液及碘化油後，以溫控震盪器設定90-10(TC、轉速500-750 rpm震盪並充分混合90分鐘；離心後取下層油狀液，得到放射性混合物。 茲為使貴審查委員對本發明之技術特徵及所達成之功效更有進一步 之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例圖及配合詳細之說明，說明如後： 【實施方式】 本發明提供一種放射性混合物及其製造方法，該放射性混合物包括··
重量百分比5~10%的 (lipiodol) ； ^ t R T^(CH2)14COOC2H5 ^(CH2)13CH3 ^(CH2)15CH3 之化學結構通式如下：
® M=TcorRe MO-MN MN-14:R=(CH2)13CH3 MN-16：R=(CH2)15CH3 MN-16ET : R= (CH2)14C00C2H5 由於MN系列藥物屬於胺-醯胺-二硫胺之四螯有機配位子，它可與
Tc03+、Re〇3+進行螯合反應，會釋出三個質子而形成電中性化a物 ΜΟ·ΜΝ ’沒有可簡釋㈣質子，也沒妹子可崎受外麵/子益法 轉變成陰離子或陽軒而擁魏雜，❹卜長絲增加㈡旨溶性，因 此可溶於硬化油（lipiodol)。 201014608 本發明之放射性混合物之製造方法，其步驟包括（如第一圖所示）： 步驟S11，將MN系列化合物溶於醋酸中； 步驟S12，再加入氣化亞錫(stannous chloride)、葡庚糖酸鹽(gluc〇heptonate)、 188Re高銖酸鹽溶液及峨化油後’以溫控震盪器設定1〇(rc'轉速75〇rpm 震盪並充分混合90分鐘；及 步驟S13，離心後取下層油狀液，得到放射性混合物。 其中於步驟S11中’該MN系列化合物包括MN-14 (15-(2-thioethyl)_17-|χ2-thioethyl]amino)-15-aza-17-oxohepata decane hydrochloride) ' MN-16 (17-(2- thioethyl)-19-[(2-thioethylamino)- 17-aza- 19-oxonano-decane hydrochloride)或 MN-16ET (ethyl 17-(2-thioethyl)-19- [(2-thioethyl) amino]_17-aza-19-oxo_nonadecanoate hydrochloride)，利用含長烧基二氮二硫 四螯有機配位子MN系列配位子可與銖與搭形成穩定且易溶於利比多之錯 合物，適用於體内放射治療肝癌之研究。
M=TcorRe MO-MIST MN-14 : R = (CH2)i3C Hj MN-16 ： R= (CH,)15CH3 MIV-16ET . R = (CH2>i4COOC2H5 188Re高銖酸鹽溶液係使用188W/188Re產生器(generator)加入0.9%之氯化 鈉溶液所製得。 實施例 治療肝癌之放射性混合物（188Re-MN/L i p i odo 1)的製備 8 201014608 188Re-MN之合成乃是將5 mg MN-16ET化合物先溶於0. 5ml醋酸中，加入7. 5 mg還原劑氣化亞錫（stannous chloride)及40 mg葡庚糖酸鹽 (Glucohepatonate)，將上述成分再加入0. 5ml之188Re高銖酸鹽 (188Re-perrhenate)溶液以及3~4ml碘化油（Lipiodol)溶液，以溫控震盪器 設定100°C、轉速750rpm震盪並充分混合90分鐘，經振搖使之充分混合， 最後將反應瓶離心’離心後取下層油狀液，得到治療肝癌之放射性混合物 188Re-MN/Lipiodol。 ❹ 放射化學分析
Re MN/Lipiodol產品之放射化學純度(radio-chemical purity)由放射 薄層分析方法(thin layer chromatography, TLC)測定之，以 Silica- Gel 當做固定相’移動相為 ethyl acetate 及 Normal saline，Normal Saline 為展開相時’ 188Re-MN-16ET/Lipiodol則停留在Rf=〇位置，當以
Ethylacetate 為展開相時，188Re—MN-16ET/Lipi〇dol 則出現在 Rf=〇. 4-0. 7 之間。 © 實驗結果顯示，經萃取純化後之終產品188Re-MN-16ET/Lipiod〇l其放 射化學純度經由放射薄層分析可達到95%以上，並可再穩定保存24小時。 腫瘤細胞培養與植入 選用 N1-S1 肝癌細胞(ATCC，Maryland, U. S. A.),以 Dulbecco’ s
Modified Eagle Medium (GIBCO, Paisley, UK)再混以 5% fetal bovine serum (FBS)，1% L-glutamine，及 20% horse serum 培養，約 1 星期後可 達到每耄升約4χΐ〇個細胞，再以Trypan_biue exciusi〇n測定，發現細胞 存活率超過90%，即可執行植入大白鼠體内之試驗。 k用重量200-250克之大白鼠(SpragUe—j)awley rats)為實驗動物，採 201014608 用劍突下剖腹手術’劃出1.5-2公分長度的傷口，將肝臟左右兩葉暴露出 來。使用27號針頭，將〇. 1毫升内約含4 X 1〇6腫瘤細胞的懸浮液緩緩注 入肝臟被膜下直到形成一個蒼白的丘疹，注射處使用綿紗輕柔地壓迫止 血，傷口則分層縫合。植入後兩週，以超音波確認大白鼠體内肝腫瘤之大 小，待腫瘤長至15x15 mm後該實驗動物即可進行後續之生體分佈試驗。 188Re-MN-16ET/Upiodol 之生體分佈 188Re-MN-16ET/Lipi〇d〇l的組織分布資料，來自15隻產生肝癌的公鼠。 老鼠在肝動脈注射完〇. i毫升7. 4 MBq的1MRe_MN_16ET/ Upi〇d〇i後第卜 24及48小時分批殺死，每批5隻。小心取出約丨克腫瘤、正常肝臟、肺、 腎、脾、Η、肌肉、倾、及全毫升並稱重。糊加馬計數器測量 放射活性算出組織濃度，其濃度以每克器官注射劑量的百分比_ dose/g，％ ID/g)表示。 經由肝動脈注射魯職ipi〇d〇1)，發現給藥一小時後_ Π.55±,44 , ID/g, , 24 13 16±146 % 1〇'67±〇'95" Φ m ’注射歸—小時後的分佈為6. _ G. Μ % _，但 且隨時間之延長，藥物的分佈量漸減。除此之外， 至==="恤性分雜高之晚見咖1)。由第二圓A 至弟-圖C分別為肝動脈注射完後第〗、24及 佈影賴，由第二圖A至第二w (^ 树呈現之放射活性分 瘤部位。 /、主要放射活性停留於肝及腫 201014608
Table 1肝動脈注射後188Re-MN-16ET/Lipiodol在老鼠體内各器官組織及 體液之分佈劑量（％ID/g) ^時間 器官組織及 1 Hr 24 Hr 48 Hr 血液 0.27 ±0.16 0.13 ±0.07 0.08 士 0.05 瞌瘤 11.55 ±1.44 13.16 ±1.46 10.67 ±0.95 肝臟 6.96 ±0.19 5.11 ±0.28 3.26 ±0.27 肺臟 0.60 ±0.56 2.11 ±0.67 1.12 ±0.36 脾臟 0.31 ±0.23 1.38 ±0.71 0.81 ±0.92 肌肉 0.05 ±0.02 0.14 ±0.20 匕 0.04 ±0.05 骨骼 0.06 ±0.01 0.18 土0.30 0.02 ±0.02 睪丸 0.04 ±〇.〇1 0.06 ±0.06 0.01 ±0.00 腸 0.38 ±0.41 0.35 ±0.18 0.10 ±0.08 ¥臟 0.31 ±0.16 0.42 土 0.16 0.10 ±0.03 ^_______ 0.00 ±0.00 0.41 ±0.34 0.68 士 0.61 綜上所述，本發明具有以下之特色： 1. 本發明之放射性混合物為一種全新之混合物。 2. 本發明可避免游離的9〇γ所造成的骨髓嚴重傷害。 3. 本發明利用碘化油(Lipi〇d〇1)可以長時間滯留於肝腫瘤之性質可用來治 療肝癌。 4. 本發明可用注射的方式就能達到治療肝癌的效果，故能避免外科手術切 除肝腫瘤時，所造成之人體的傷害。 故本發明實為-具有新穎性、進步性及可供產業上利用者，應符合我 國專利法專辦請要件級，練法提出發明專利巾請，祈肖局早 准專利，至感為禱。 惟以上所述者，僅為本發明一較佳實施例而已，並非用來限定本發明 2舉凡依本發明中請專利範圍所述之構造、特徵及精神所為 =， /、^飾，均應包括於本發明之申請專利範圍内。 201014608 【圖式簡單說明】 第一圖為本發明治療肝癌之放射性混合物之製造方法的步驟流程圖。 第二圖A分別為肝動脈注射完後第1小時所呈現之放射活性分佈影像圖。 =二圖B分別為肝動脈注射完後第％小時所呈現之放射活性分紳。 第-圖c _為職航射完後第48何啦狀軸雜分佈影像^ 【主要元件符號說明】
Claims (1)
- 201014608 十、申請專利範圍： • 1. 一種放射性混合物’包括： K ^ isi—R 重量百分比5~10%的1 :及 、八s， 重量百分比50~55%的碘化油（iipi〇d〇i); 其中 R 為(CH2)14COOC2H5 或(CH2)15CH3 或(CH2) 13CH3。 φ 2. 如申請專利範圍弟1項所述之放射性混合物’其中該放射性混合物係為 使用治療肝癌。 3. 一種放射性混合物之製造方法，其步驟包括： Vn NH NrR () 將沾hs溶於醋酸中，且R為(ch2)丨4COOC2H5或(ch2)丨5ch3 或(ch2)13ch3 ; ❹ 加入乳化亞錫(stannous chloride)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、188Re 高 銖酸鹽溶液及埃化油後，充分混合；及 離心後取下層油狀液’得到一放射性混合物。 4. 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中於加入氯 化亞錫(stannous chloride)、葡庚糖酸鹽(gluc〇h印tonate)、188Re高銖酸鹽 溶液及碘化油後，充分混合之步驟中，其中於充分混合係包含一步驟： 使用溫控震盪器設定100°C、轉速750rpm震盪並充分混合90分鐘，經 13 201014608 振搖使之充分混合。 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該、SH HS 係為 5mg。 6. 7. ❹ 8. 9. 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該醋酸係 為 0. 5ml。 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該氯化亞 錫係為7.5mg。 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該碘化油 係為3〜4ml。 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該188Re 高銖酸鹽溶液係為lml。 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該葡庚糖 酸鹽係為40mg。 如申請專利範圍第3項所述之放射性混合物之製造方法，其中該188Re 高銖酸鹽溶液之製備，係由下列步驟： 使用188W/188Re產生器加入0.9%之氣化鈉溶液。 14
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