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明 説 明 發 f;5 五 Γ;3 Λ5_ Λ π 本發明係有鼷一種使用金屬-配合錯合物供於晡乳動 物臁治療及診断軟组鏃瘤之方法，及其調配劑。 金屬-配物例行用於《藥用途上。舉例言之， 礼錯合物（釓撐三胺五乙酸* Gd-DTPA>用來增進磁共 拫造影的品質。Gd-DTPA曾經用於硏究甭腸道、肝及腎之 異常及觀察心肌梗塞。〔參見I.K.Adzanl.， J. Nucl. Med. ϋ，139(1989)。〕當使用放射性金屬離子時，最終 使用目的可為診斷性造影或治療。因此一種鈍7放射體， 93eTC呈金屬-配合基錯合物型式例行地用做診斷薄| cf某些 例中，例如使用”-Tc-DTPA時，該錯合物注入血滾中不會 導致放射核捶[於任何組嫌內。反而，放射核種由腎 臟排入尿中而消除。其它例中，放射核種的確會局 限於期望的特定器官或鏃嫌。如此特定S8eTc-膦酸錯合物 局限於骨骼〔放射學149, 823-828 (1983〉〕而93»Tc-膦酸 錯合物之一種用途係用於檢測石灰化的腫瘤。 經濟部屮央榣準疝员工消作合作社印^. (請先Kfi·?背而之注*事項#蜞iL3 更為晩近，類似的化學曾經用於將粒子放射性放射核 種傳遞至石灰化型睡箱。此等化學劑之榡的係將治療用的 放射劑量傳遞至腫瘤部位。此型化學劑之優黏為其局部的 骨骼周轉速率%速。因此，Deutsch等人〔放射學1M_， 50卜507(1988)〕曾經提議使用辣-二瞵酸鹽供治療乳癌， 而Simon等人（美國第4 , 898 , 724號專利栗〉曾經教示使用 帶有胺膦酸之稀土金屬放射核棰用於相同目的。 % 將金属特定傅遞至軟組雜（亦即非石灰化）腫瘤也成為 科學家硏究的棲的。Anghilery於Nuklearmedizin ， 本紙張尺度逍用中8國家樣準（CNS)T4規格（210x297公放) -3 A 6 Η 6 經濟部十央榀準劝β工消费合作社印驭 五、發明説明（） 9-14(1984)描述逹成此一目的之困難，他陳述“腫癲之構 造、生物化學及功能特微上比起正常細胞並無根本上的定 性差異”。隨著單株抗匾的進展，也曾經提讖使用此種蛋 白質将放射核棰粬送至軟组織腫癯〔例如A. R. Fritzbers et al.，Phar重.Res. 5(6>，325(1988)〕。曾經開發雙 官能螯合爾，用來經由螯合1«结合金羼醵子舆單株抗腰（ 該金饜-配合基-抗β条统定名爲“共轭接合膿”）且曾出 現多棰此等共轭接合》。若干共軛接合體使用7放射鰻如 es"Tc或uUn用做造彩（例如參見美國第4 , 454，106; 3，994，966 ; 4，662，420號専利案）；另外提謙共轭接 合體帶有粒子放射醴如67Cu〔例如參見J. C. Roberts et al. » Appl. Rad. Isotopes 40(9) ， 775(1989)〕或 9°Y〔例如參見 J. Nucl· Med. 2£_(5)，503(1985)〕供治 療用。相倍使用共輛接合驩對於將金屬離子做部位特異性 傳遞至軟组纗腫瘤提供一種解決之道。然而於此等共軛接 合體之使用實例中，觀察到多棰問題。舉例言之，該等問 題涉及抗體的本性脆弱，放射性由血滾中廓淸之速率緩慢 ，放射性被攝取於非棲的組嫌，如肝臟及腎_，及病人可 能對注入的蛋白質產生免疫反應。 另一種將金颺離子傅遞至軟組嫌癌瘤或腫廇之方法係 利用金靨-配合基错合物。雖然此種錯合物法於晩近參考 文獻中已經不再有人依循，但相倍於早期參考文獻中廣受 人注目。Andrews 等人於放射學 £1，570-599(1953)，Ga*3 傾向局限於軟组嫌瘤，因而開發出67Ga-榫樺酸鹽做腫瘤 (請先ΜΙΙ?背而之注意事項#项^21 本紙張尺度遏用中租Β家標準(CNS)IM規怙（210X297公龙） 4 Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準而CX工消价合作社印虹 五、發明説明（） 造彩劑〔R. L. Hayes， Int. J· Nucl. Med· Biol· UL<4>，257-251 (1983)〕。雖然e7Ga-榫樣酸鹽目前用於 檢测讓鑲比用於診斷臘瘤更多，但許多臨床轚師更«好使 用〃Ga-榫檬酸鹽供診斷用，超過單株抗醱共轭接合鳗。 即使-Ga_檸檬酸鹽竇為人使用，但有許多缺點。舉例言 之*血掖師淸速率緩慢，因此需於注射67<^_榑樺酸鹽後 長逹48小時才能拍得彩像〔參見Int. J. Appl. Nucl. Med. Biol. 2_，249-255 (1984)〕。此外 eTGa-榑樺酸鹽 离度攝取於非檷的组鐵，因此使得影像棰難判讀〔參見 Curr. Concept in Diagn. Nucl. Med. (4) ， 3-12 (1984>〕。 嘗試播得將金屬離子傅遞至軟组織腫瘤用之更有用的 錯合物時，曾經使用某些胺羧酸錯合物。例如Karube等人 於 Chen· Phar·. Bull. 30(7>，2529-2533，（1982)發現 99mTc-乙撐二胺二乙酸邝004)及e7C〇-EDDA可用於帶有爾利須 (Ehrlich)腫瘤之實驗動物體將腫瘤造影。然而9s"Tc與其 它配合基所生成的錯合物較為無效。與s9"Tc—起接受試 驗的若干配合基包括亞胺二乙酸（IDA)，甲亞胺二乙酸 (MIDA>，請三乙酸（NTA>，乙撐二胺四乙酸<EDTA>及羥乙 基乙撐二胺三乙酸（HEDTA>°Woolfenden等人於丨nt. J. Nucl. Med· LQL(4)，25卜256 ( 1983)〕。發現 1B3S·-桦檬 酸馥及ie3Si-氮化物於肝轻之攝取率高，提謙使用安定性 更高的螯合醴如ie3Sm-EDTA，可改進睡傾對肝之比。更為 晚近，J · Harvey Turner 於 Eur . J . N uc 1 . Med · 13 > (請先切讀背而之注意事項孙堺^¾) 本紙張尺度逍用中as家檁準（CNS)TM規格（210X297公货） 5 A 6 Η 6 經濟部屮央榀準而A工消费合作社印51 五、發明説明（） 432-438 ( 1987)硏究含 HEDTA 之 ie3S·-螯合 «。ie3Sia-HEDTA蝥合醱使用20 : 1之HEDTA對S·之其耳比。發現腫瘤 攝取率比較eTGa-擰樺酸鹽願鬌更低；肝臟劑量逮比腫瘤 粼量更离。Turner歸结“藉著此等及類似地蝥合匾無法將 治療有效_量之S*-153傳遞至黑素癯”。Turner提議使用 單株抗體舆ie3Sn。另一種試園使用錯合物將金鼷離子傅 通至軟组鏃腫瘤係由Tsc等人於J. Nucl. Med. Ιΰ. · 202-208(1989)所進行，其中硏究呈10: 1配合基對金屬莫 耳比之ieaSa-EDTA。硏究學者證實錯合物安定，且對高比 活度 ie*S»(1.7Ci/«G)舆低比活度1eaSB(l_ UCi/BG)用 於帶有路易士肺癌之小鼠作比較。Tsc等人提嫌使用高比 活度ie*S·之錯合物做造影劑。然而類似J. Harvey Turner之報告，此等學者經由生物分佈舆影像顯示造彩劑 大置攝取於肝》。 因此，仍然需要有一適當的条統可將放射核種茧擇性 地傅缠至軟組織臑瘤。出人意外地，今日發現具有高配合 基對金屬莫耳比，例如至少50: 1之各棰放射核棰-HEDTA 錯合物，特別ie3Si«-HEDTA錯合物，可獲得良好的軟組嫌 局限作用而並未出現顯箸肝輟攝取，因此可用做診斷劑或 治療劑。 本發明係有關一棰患有軟組嫌腫瘤之哺乳動物的治療 性及/或診斷性處理方法，該方法包括對該晡乳動物體 投予有效數量之一棰組成物，其中包括：（U—種錯合物 其中包括一棰配合基及一棰金屬離子，其中之配合基為羥 (請先时讀背而之注意本項再填^¾) 本紙尺度边用中困Η家標準(CNS) 規格（210X297公龙） A 6 Π 6 經濟部十央榀準局Α工消赀合作杜印驭 五、發明説明（） 乙基乙撐二胺三乙酸或其藥物可接受性鹽而其中之金颺為 le*S.»l66H〇t 9〇γ, T59〇d, 177Lu, 111In, 115mIn, TT5Yb, 47SCj I650y, 52Fe, T2Ga, 6TGa, 68ca，Gd,或Fe ;而配合基對金JR其耳fch至少爲 50 : 1，及（2> —種生理可接受性液饑載薄。 本發明方法可用於治療性及/或診斷性處理患有軟組 鐵瘤之晡乳動物。該方法所用之組成物具有舆螯合劑錯合 的放射核種或金颶。容後詳述，放射核種、螯合»及由其 所生成之錯合物之性質，乃決定用於此種療法之任何特定 组成物之功效時的考慮重點。 供本發明之目的之用，“薩瘤”一辭代表赘生物，一 棰非發炎性的新生長的異常組織，其無任何明顯起因而由 既存的組嫌之細胞中產生，且通常不具有生理功能。其範 例包含源自上皮细胞的“痛瘤”源自中胚層（結締組嫌〉的 “肉瘤”，及源自淋巴条統的淋巴瘤。贅生物的來源並非 本發明之考盧重點。 如本文所用，“錯合物”一辭係指整 ，較好為+3金屬離子，特別為放射性稀 合其中至少有一金属原子被螯合或被隔離者；“放射性” 一辭酋與Λ金颶離子” 使用時，代表可放射粒子及/ 或光子之一棰或多棰稀^多的同位紫。“放射核棰w或 “金鼷”等辭係指金颶離子。當述及配合基對金*之比時 ，係指其耳比。本發明之金屬-配合基錯合物係由一種調 配劑所組成，該調配劑具有錯合物型式之金饜與一配合基

與金颺離子 ,屬離子，錯 (請先luf讀背而之注意事項#填¾.¾) 本紙張尺度边用中a Η家楳準（CNS)T4規格（210X297公龙）

C0550B A 6 Π 6 經濟部十央梂準工消赀合作杜印奴 五、發明説明（） 的组合，且帶有包括一種不同金屬及/或不同配合基存在 於相同配合基内的一棰或多種錯合物。其中之一例係将供 造影用的7放射性放射核種之該棰金屬離子舆配合基組合 ，同時存在有另一種金颺，其為粒子放射體可舆不 同的配合基组合供治療使用。放射核棰之組合比棰 放射核種更為有效。此棰錯合物之組合之裂法係將η棰錯 合物同時投予晡乳動物醱，或分開製造各緒合物且於用前 将其混合在一起，或將二種金靨離子與同一種配合基混合 而同時製得二種或二種以上之錯合物。 本發明之錯合物所用之放射核種適合供治療、診斷或 治療與診斷二目的使用。供診斷目的用之放射核棰之例有 Fe，Gd，"Μη，eTGa，或 “Ga，特佳者為"Μη，或 *TGa 。供治療目的用之放射核種之例有ie*Ho，ieeDy，》°Y， 11β"Ιη，e«Fe，或T»Ga，較好為1β6Ηο或。供治療舆診 斷二目的用之放射核種為ie3S«i，1TTLu，1TeYb，ie3Gd， 或 4TSc，Kie3S·, 17TLu 或1TeYb 為較佳。 放射核種可以多棰方式生產。於核子反應器内，核種 以中子撞擊而得放射核種，例如： SB-152+ 中子------> SB-153+ 7 射線 另一捶播得放射核種之方法係使用直線加速器或迴旋 加速器所產生的粒子撞擊核棰。又另一種播得核棰之方式 係由融合產物混合物中分離放射核棰。放射核種之捎得方 法並非本發明之考盧重點。 欲照射Sm8〇3供產生Sm-153首先將箱要量的榡的稱量 (請先邮誚背而之注意事項洱项^" 本紙張尺度边用中SS家.標準（〇^)肀4規格（210x297公；¢) —8 — 經濟部屮央標準杓A工消"合作社印奴 五、發明説明（） 入石英小瓶内，小瓶於真空下藉火焰密封且熔焊入鋁罐内 。鋁罐經照射一段期望的時間，冷卻數小時，於逋處的熱 室内打開。取出石英小瓶轉到手套盒内，碾碎入玻璃小瓶 内，醣後以橡腰隔膜及鋁皴縮蓋密封。然後將1·1之1-4 Μ ΗΠ»注射器加入小瓶内溶解Sm20a。溶解後，溶液藉加 水稀釋成適當讎積。溶液從其中含有石英小瓶碎Η的原始 溶解小瓶中取出，藉注射器移入乾淨的玻》血淸小瓶內 。然後將此溶掖用於製備錯合物。使用類似的程序製備 17TLu，iesGd及1β6Ηο。本發明所用之所有放射核種皆可 由商樂上«得或可得自哥倫比亞密蘇里大學之反應器。 當金属離子水溶掖舆含有錯合爾例如HEDTA之溶液混 合時*可生成金羼《子與配合基間之錯合物，如下反應式 所示。 Μ+ L : Μ · L 相信反應《於平衡狀態因此金屬（Μ)輿銪合劑，或配 合基（L)之濃度會影響溶液中存在的物棰濃度。競爭性副 反應例如生成金颶氫氧化物，也出現於水溶液內，如此 xM+yOH- -> Mx (OH) y ° 因此與pH有期的溶液内之OH-濃度，乃需要考《的一 棰重要參數。若pH過商，則金屬容易生成金属氫氧化物而 非錯合物。錯合劑也受到低PH之不良影《。錯合反應可能 會喪失質子；因此於低pH時，條件不利於產生錯合反應。 必須考《配合基、放射核種及錯合物之溶解度特撖。雖然 不欲受此所限，但於5至11之pH範圍乃錯合反應之較佳 本紙張尺度边用中B Η家楳準(CNS)規格（2丨0X297公龙) 9 A 6 B 6

經濟部屮央梂準局A工消#合作社印M 五、發明説明（） 者0 螯合«為羥乙基乙播二胺三乙酸（HEDTA)或其藥物 可接受性鹽。HEDTA於商菜上可得自_氏化學公司或方 便的藉有檐合成鬌界人士已知之方法製備，如美囲第 2，811，557號専利系所示。供本發明之目的之用，本文 所述之錯合物及生理可接受性鹽，考慮皆同等可用於治療 有效性組成物。生理可接受性鹽係指可與下列該等碱生成 之酸加成鹽：該等碱將與所用之配合基之至少一酸基生成 鹽，且Μ與優良藥物規範一致的雨量投予晡乳動物體時會 引起願箸不良的生理彩鬱者。適當碱，例如含齡金屬及齡 土金屬氫氧化物，碘酸鹽及重磺酸鹽，例如氫氧化納，氣 氧化鉀*氫氧化鈣，碩酸鉀，硝酸氫納，碳酸鎂等，氛， 一级、二级及三级胺等。生理可接受性鹽可經由使用適當 碱處理酸而製備。 金屬與配合基可於允許二者生成錯合物之任一種條件 下組合。一般而言，於經遇控制的pH之水中混合（pH之選 擇舆金颶之S擇有鼷）乃全部所需者。本發明所用之大部 分錯合物係如下述而製備：将期望的數量HEDTA(三納鹽〉 置於小瓶内，«加水溶解。適當量之釤或其它於前述備用 溶液中之放射核種隨後加入HEDT A溶液内。然後將所得溶 液之pH調整至適當水平（通常為7-8)。此外，本發明所用 之錯合物可為如前文錯合物一辭所描述的不同金属所生成 的混合物。 於本發明之方法中，需要於過量配合基存在下使用錯 (請先.閲讀背而之注总事項孙填^,,11 本紙張尺度边用中8國家標爭（CNS)甲4規tM2]0x297公；«：) 10 S 經濟部！ Λ 6 Η 6 五、發明説明（） 合物。配合基HEDTA對放射核棰或金屬之配合基對金属比 (L: M)至少爲50: 1°L: Μ之上限係與配合基HEDTAi毒性 或放射核種之比栝性有两。L: Μ之較佳範圃係由50: 1至 約600 : 1 ，較好由約100 : 1至約500 : 1，特別約250 : 1 至約300:1 。當放射核棰係以未添加載劑之型式使用時 ，L : Μ範園之上限可顯著增高，例如5X 10T : 1。 如本文所用“哺乳動物” 一辭代表可使用乳線所分泌 的乳汁滋養其幼》的動物，較好爲溫血晡乳動物，更好為 人類。 如本文所用“蕖物可接受性鹽”一辭代表充分無毒， 可供用於哺乳動物之治療或診斷上之任一種HEDTA鹽。如 此該等鹽可用於本發明。藉檷準反應由有機及無機二種來 源所生成的該等鹽之代表例，例如含碇酸、鹽酸、磷酸、 乙酸、丁二酸、梓様酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸 、棕禰酸、膽酸、palaoic酸、坫酸、麩胺酸、dL_樟腦酸 、戊二酸、羥乙酸、肽酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂 酸、水播酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲 酸、桂皮酸及其它適當酸。也包含藉檫準反應由下列有機

及無生成之鹽，例如銨、鹺金颶離子、鹺土金屬離 子及其它類似的離子。特佳者為HEDTA化合物之鹽，其中 之鹽為鈣、鎂、鉀、納、銨或其混合物。 本發明之調配劑可呈固體或液體型式*其中含有活性 放射核棰與配合基錯合。此等調配劑可呈套件型式因此二 組分（亦即，配合基與金屬）於使用前之適當時機混合。無 (請先iliilsfl背而之注意事項#填¾^¾) 本紙張尺皮逍用中Η Η家榀準(CNS)T4規怙（210x297公龙） -11 L055G9 A 6 Π 6 經濟部中央榀準^β工消奸合作杜印51 五、發明説明（） 論經預先混合或呈套件，調配劑通常需要使用藥物可接受 性載薄I。 本發明之注射用组成物可呈懇浮掖或溶掖型式。於適 當調配劑之製備中，須了解一般而言，鹽之水中溶解度大 於酸型式。於溶液型式中，錯合物（或若有所需，各別組 分）溶解於生理可接受性載_内。此等載剤包括適當溶劑 、保藏劑例如苄酵（若有所需）及/或緩衝劑。可用的溶劑 例如包含水、含水酵、二酵，及磷酸酯或磺酸酯。此等水 溶掖之有機溶劑含*不超遇50%體積比。 注射用懸浮液爲本發明之组成物，其中需要液膿懸浮 用介質做載劑，而含有或不含有佐劑。懸浮用介質例如為 含有聚乙烯吡咯_，惰性油例如植物油或离度精煉礦物油 或含水羧甲基鑛維素。若箱將錯合物維持呈懸浮狀態，適 當生理可接受性佐两可苗自增稠》(例如羧甲基玀維素。聚 乙烯枇咯酮、明膠及蒱蛋白酸鹽。多種界面活性劑也可用 做懸浮剤，例如卵磷脂、烷酚、聚環氧乙烷加合物，祭磺 酸鹽、烷基苯磺酸鹽及聚氧乙播聚山梨酸酯。 可彩«液體懸浮介質之親水性、密度及表面張力之多 種物質可於催別例中輔助做成注射用懸浮液。例如矽酮除 沫劑、山梨耱酵及糖皆颺有用的懸浮劑。 治療係使用“有效數量”之調配劑。劑量將隨有待治 療的疾病而異。雖然於試管試驗中可使用本發明之調配劑 進行診斷。但預期也可使用本發明之調配劑進行活體内之 診斷。本文所述之本發明提供一棰可將治療用量之放射性 (請先时讀背而之注意事項#填^.知) 本紙張尺度边用中a Η家橒iMCNS) 規格（210x297公;4Π 12 五、發明説明（） 經濟部中央槛準而Α工消奸合作杜印31 傳遘至軟组嫌《之手段。然而也希望投予“次於治療”用 董，來於投予治療雨量之前，使用閃嫌照相機了解放射核 棰的命運，或得到診斷性影像即爲期望的结果。治療劑Μ 將Μ足董投予而減少疼痛及/或抑制腫瘤生長及/或使得 腫瘤退化及/或殺死腫癘。提供期望的治療劑董所需的放 射核種數量將可藉實驗決定且對各種特定组成物予以最佳 化。傅遞治療爾《所需的放射性數置将隨所用館別組成物 而異。有待投予的组成物可a單一次處理投予，或分成數 份而於不同時間投予。Μ分割爾量投予組成物可減少對非 檷的組織的損害。此種多劑量式投藥更為有效。 本發明之組成物可輿其它活性劑及/或可促進組成物 之治療功效及/或方便組成物投藥之各成分一起使用。 抉定各種放射核棰之定性生鼸分佈之硏究方式，係将 组成物注入患有自然發生的黑變病變的迷你豬體内。使用 "Ga-檸檬酸鹽做對照，〃 Ga-榫樺酸鹽係Μ與試驗樣品相 同的投藥途徑投藥。 雖然不欲受任何理論所限，但相信本發明之優異结果 係歸因於此種組成物傾好攝取於臛瘤内之故。放射核棰對 赘生組嫌攝取的機轉尚未有瞭。曾經提議之若干機轉包括 U)供應至腫瘤之動脈血與由腫裔溁出之靜脈血間不平 衡。減少靜脈流出將使得該物質於膻癘醣塊内之濃 度升高。 (t)可減少淋巴液由腫瘤流出。 本紙张尺度逍用中®國家榣毕（CNS)甲4規格（210X297公；！η «Ο 055013 Λ 6 Η 6 五、發明説明（） (C)可能於腫瘤内輿蛋白質進行非-特異性結合。 (d>由於通常於腫癟附近出現發炎反應，故可能導致腫 唐内·放射性檫幟的濃度差異。 (e> Metallothionein，此乃蛋白質與重金羼之組合物 Ο <f)可能涉及若干機轉。 濉然作用機轉理論仍然未知，但本發明提供一棰錯合物其 准許金屬離子局限於腫瘤內；且於其它組嫌，例如肝《，之 攝取ft低者。 對全文所用之若干術語提出如下定義。 詞彙： Cone = 濃编 =毫克 Ci=毫居禮 HEDTA=羥乙基乙撐二胺三乙酸 經濟部十央梂準劝Μ工消t合作社印¾

Sa = :釤 Ho = =鈥 Yb = =鎵 Y = =iz Gd = =釓 Lu = =鸩 In = =絪 Sc = =航 Fe = =鐵 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)T4規格（210X297公龙） 五、發明説明（ Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準劝Α工消设合作社印¾

Ga =鎵 螯合基舆配合基等董 銪合物舆螯合物等量，而 L : M=配合基對金屬之莫耳比。 經由考慮下列實施例将更爲明瞭本發明，此等實施例 純然供舉例說明本發明之用。 實施锢上：比較例A HEDTA· 3Na· Ha〇, 6.9 «G秤量入5 bL玻璃小瓶内* 然後加入 2.38 «L，3Χ10··Μ SeCl3K〇.l M HC1 之溶掖及 0.62 nL，3Χ10·4Μ 之 1β3 S^Cl，於 0.1 M HC1 之溶液。使 用例1之程序調整PH。經溶液之活度，於約3.0 nL約爲 3.5 ·Π，及具有L : Μ比為20 : 1。 奮旃俐1 : HEDTA· 3Na· HiO，102.8 »G秤量入5 mL玻班小瓶内 ，然後加入 1.96 bL，3X10“M SiaCUKO.l M HC1之溶液 及 1.54 bL，3X 10—-Μ 之1β3 SbC13於 0. 1 Μ HC1之溶液。 使用15 w L 50% NaOH將pH調整至11-12。然後使用25 «L 3.0 M HC1，接著使用2 // L濃HC1將pH降至7-8。终溶液之 活度於約3.5 mL為約6.0 «Ci，而L : Μ比爲約257 : 1。 於患有黑變病變之迷你豬評估例1及例A裂備HEDTA 溶液。各注射溶液爲0.5-1 mL存在有卜2 mCi之ie3Siu。各 豬於注射後立即及24 , 48及72小時後又再度接受整體計數 先 閲. in 背 而 之 注 事 -項 厂 本紙?fc尺度边用中8 Η家樣準(CNS)甲4規tM210x297公tf) 15 Λ 6 B 6 五、發明説明（） 於4 , 24 , 48及72小時拍攝各豬之影像（右傷、左《及 背鑛>。由三名硏究人Μ使用如下〃》S·攝取於各组織之檷 準轷估24小時之彩像： 0=並無可分辨之攝取 1=略為攝取（可忽略） 2=中等攝取（中度> 3=確定攝取（高度> 接受評估之组織為骨骼、肝_及腫瘤。3名硏究員之評分 均值列於下表： 經濟部屮央樣準而員工消讣合作社印製 本紙張尺度边用中® S家標準（CNS)lM規格（210x297公放） 16 五、發明説明（ 表 Λ 6 Π 6 實施例 L/M全軀禮滞留％ 骨骼攝取肝臓攝取腫癟攝取 比 （72hrs.> (72hr) (72hrs.) (局限）

A 96. 2.67 2.67 0.00 左大腿

A 20 91.9 3.00 2.67 2.00 右胸0.00 左银 257 75. 3.00 1.00 2.00 腿0.00 身體 257 70.9 3.00 1.00 經濟部屮央榀準杓β工消"合作社印31 0.33 左舆0.00 左肘 %=注射劑量之百分率 化合物A為比較用化合物而例1為本發明之錯合物。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)^M規格（210x297公龙） 17 五、發明説明（） 前述責料顯示當配合基/金屬之比高時，則腫瘸攝取 保持不變，但全編體滞留量及肝K攝取量顴箸下降。由於 此等攝取差異*配合基對金鼷之比，較高的該等注射所得 的彩像顯著改善。

比較例 B 當6TGa-榉樺酸鹽（購自Syncor)用於類似實施例2之 程序時，所得结果示於下表： 表 Π 經濟部屮央榀準局Μ工消费合作社印¾. 實施例 全軀體滯留％ (72hrs.) 骨骼鑷取 (72hr) 肝輟攝取 (72hrs.) 腫瘤攝取 (局限> B 98.5 1.00 3.00 0.00 左薦骨 B 96.7 1.00 2.67 0.33 右頭 1.67 引滾結 B 97.1 1.00 3.00 3.00 左頭 3.00 右胸 2.00 右後膝 本紙張尺度边用中a B家標毕(CNS) T4規格（210x297公：«；) 18 Λ 6 Η 6 五、發明説明（） e7Ga-榫樺酸鹽未曾從細胞外液中清除且其肝臓攝取 量無法接受地高。雖然發現有腫瘤攝取情形，但其攝取程 度類似非檷的组鐵的攝取程度。因此腫廇影像，與髙背景 輻射幾乎無法匾別。 本發明之其它具鱅例對業界人士而言，經由考慮本專 利銳明害或本文所掲示之本發明之實務後，将顯然易明。 本說明耆及實施例僅視為舉例說明之用，而本發明之真實 範園與精《係由如下之申請專利範園所指明。 經濟部屮央櫺準而A工消费合作社印51 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) ΊΜ規格（210X297公龙） 19

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第81 100 71 3號專利申請菜Ej3諸專利範圍修正本 修正日期：82年3月 1 . 一種用於治療一患有軟組織腿瘤之哺乳動物的藥學組成 物，其包括一有效量之一包含有下列纽份的組成物： (1) 一包含有一配合基及一金屬離子之錯合物，其中該 配合基為羥乙基乙撑二胺三乙酸或其藥學上可接受. 的鹽類以及其中該金屬為1 s ε Η 〇，3 ° Y，1 s 5 D y， 1 s 9Gd - 1 7 B Yb · B 8 Fe - 73Ga,或 115mIn 而該配合基· 對金屬莫耳比為至少50 :1至高逹600:1 ;以及 (2) —藥學上可接受的液體載劑。 2 . —種用於診斷一患有軟組織腫瘤之哺乳動物的藥學組成 物，其包括一有效量之一包含有下列組份的組成物： (1) 一包含有一配合基及一金屬離子之錯合物，其中該 配合基為羥乙基乙撐二胺三乙酸或其藥學上可接受 的鹽類以及其中該金屬為1 1 1 In，S7Ga，68Ga，Gd 或Fe，而該配合基對金屬莫耳比為至少50:1至高達 600:1 ，以及 (2) —藥學上可接受的液體載劑。 3 . —種用於治療及診斷一患有軟組織腫瘤之哺乳動物的藥 學組成物，其包括一有效量之一包含有下列組份的組成 物： (1)一包含有一配合基及一金屬離子之錯合物，其中該 配合基為羥乙基乙撑二胺三乙酸或其藥學上可接受 的鹽類以及其中該金屬為1 e3Sm * 1 esGd，1 77Ln， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 x 297公货）-1 ~ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 訂· 經濟部中央摞準局貝工消费合作社印製 絰濟部中央標準局β：工消費合作社印製 A7 B7 C7 ____D7_ 六、申請專利範圍 1 78 Yb或"S?，而該配合基對金屬莫耳比為至少50:1 至高逹600 : 1 ·以及 (2) —蕖學上可接受的液體戦劑。 4 .—種用於治療及診斷一患有軟組織腫寧之哺乳動物的藥 學組成物，其包括一有效量之一包含有下列組份的組成 物： (1) 一包含有一配合基及一金屬離子之錯合物，其中該 配合基為羥乙基乙撑二胺三乙酸或其藥學上可接受 的鹽類以及其中該金屬為ls3Sm，而該配合基對金 屬莫耳比為至少50:1至高逹600:1，以及 (2) —藥學上可接受的液髏載劑。 5.如申請專利範圍第1、2、3或4項之藥學組成物*其中該 配合基對金屬之莫耳比係由100:1至500·· 1。 6 .如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中之該配合基 對金屬之莫耳（rb偽由250 : 1至300 : 1。 7.如申請專利範圍第1、2、3或4項之藥學組成物，其中所 用金屬僳呈未添加載劑之型式。 δ.如申謓專利範圍第7項之藥學組成物*其中該配合基對 金屬之奠耳比約為600:1。 9 .如申請專利範圍第1、2、3或4項之藥學組成物，其中該 藥學上可接受的載劑為水且所形成之溶液被調整至具有 —pH值約為7至8。 10.如申謓專利範圍第1、2、3或4項之藥學組成物’其中該 配合基偽呈鈉鹽之塱式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .訂. 本Μ張尺度適用中a困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公« ) - 2 - 05bC (A A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍1 1 ·如申請專利範圍第1、2或3項之藥學組成物，其中該組 成物可含兩種或兩種以上的不同放射性同位素。 (請先閲讀背西之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂. 烴濟部中央標準局8工消費合作杜印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）