TW201023902A - Agent for the improvement of wrinkle formation - Google Patents

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Chihiro Kondo
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Description

201023902 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於皺紋改善劑，進一步關於含有該皺紋改善 劑之皮膚外用劑，更詳細爲化妝材料等。又更進一步是關於 具有皴紋改善效果之新穎化合物。 【先前技術】 因年齡增加、壓力、暴露於紫外線等因素引起之皺紋、 斑點、黯沉、鬆弛等皮虜症狀的惡化，是從外表即非常容易 〇 得知的老化徵兆。因此，人們對於皮膚的老化現象皆非常地 關心，爲保持肌膚的美觀已開發出各種方法。 皴紋是皮膚老化的現象之一，由於皺紋形成的機制複 雜，而且實驗的再現非常困難，即使現在對其機制仍未完全 瞭解。皺紋形成的機制，可例示有經由紫外線等的細胞損傷 以及因此而充進之細胞的細胞凋零（apoptosis)、因基質金屬 蛋白酶（MMP)等蛋白酶的表現亢進而使膠原蛋白（collagen) 等纖維成分的水解、以及因細胞激素（cytokine)亢進之纖維 束的崩壞等。尤其是MMP具有分解由膠原蛋白、蛋白多醣 及彈性蛋白等所構成之細胞外基質，以及表現於細胞表面之 蛋白質等多種機能，有諸多亞型存在。MMP1分解第I型及 第III型膠原蛋白（皮膚真皮基質的主要成分）。MMP2及 MMP 9分解基底膜成分之第IV型膠原蛋白、基膜素（laminin) 以及真皮基質成分之彈性蛋白等。MMP 3及MMP10分解蛋白 多醣、第IV型膠原蛋白及基膜素等。經由這些分解作用， 引起細胞外基質的減少、變性，而成爲皮虜內形成皺紋、鬆 201023902 f 弛等的重要因素（參照專利文獻1)。此外，已知TNF-α、IL-l 及IL-6等發炎性細胞激素，經由誘導MMP的產生而參與皺 紋、鬆弛的形成（參照專利文獻2)。如此，深入參與皺紋、 鬆弛等之皮膚老化現象的這些因子，難謂是獨立因子，可說 是彼此互相影響，亦可說如此狀況使皺紋形成的機制複雜 化。 對於皮膚老化之一之因紫外線照射之光老化結果所產 生的皺紋，維生素A酸顯示改善效果已廣爲人知（參照非專 © 利文獻1)。在美國維生素A酸已被批准作爲皺紋、粉刺的 治療醫藥品，已使用於非常多的患者作爲皮膚的新陳代謝 藥，但在日本存在對皮膚刺激之安全性方面的問題而未被批 准。又，已進行經由配合膠原蛋白、玻尿酸之皺紋改善的試 驗（參照專利文獻3、4)之外，已知有抗壞血酸（參照專利文 獻5)、生育醇（維生素E)(參照專利文獻6)等作爲皴紋改善 劑。然而，前記之皴紋改善劑的皺紋改善效果並不充分，在 _ 表現皺紋改善效果之濃度有所謂表現出不期望的藥效，而有 安全性或安定性問題之情形，由於這些理由而未發現能充分 滿足的皺紋改善材料，因此強列希望新的皺紋改善劑出現。 胺基酸中存在有諸多胺基酸，包括天然及非天然型的胺 基酸。這些胺基酸成爲控制身體構造的維持或身體反應之機 能性高分子之外，已知顯示各種生理活性。天然型的胺基酸 或其衍生物，在不僅期待生理活性，也期待高安全性之食 品、化妝品、醫藥品等領域中已被廣泛活用》特別在化妝品 領域中，已知丙胺酸顯示美白作用（參照專利文獻7)，α_胺 201023902
I 基酸衍生物顯示角化不全抑制作用、毛孔縮小作用或皮膚粗 糙防止·改善作用（參照專利文獻8)，半胱胺酸或高半胱胺酸 顯示皮膚的剝離促進或表皮亢進刺激作用（參照專利文獻 9)，N-醯基胺基酸顯示育毛促進作用、保濕作用（參照專利 文獻10)，麩胺酸等之必須胺基酸顯示細胞活化作用（參照專 利文獻11)。此外，已知丙胺酸具有皺紋改善作用（參照專利 文獻1 2)。 先行技術文獻 ® 專利文獻 專利文獻1 :特開2001-192 317號公報 專利文獻2 :特開2005-089304號公報 專利文獻3 :特開昭33-5 00號公報 專利文獻4:特開20 07-191396號公報 專利文獻5 :特開2003-267856號公報 專利文獻6 :特開昭62-195 1 1號公報 A 專利文獻7 :特開平1 1 -049629號公報 專利文獻8 :特開200 6-3 27971號公報 專利文獻9 :特開平9-U 0627號公報 專利文獻1〇 :特開平11-080105號公報 專利文獻11 :特開昭61 -2 890 16號公報 專利文獻12:特開平1卜49628號公報 非專利文獻 非專利文獻1:老化防止·美白·保濕化妝材料之開發技術， CMC出版，鈴木正人監修。 201023902 【發明內容】 發明之槪要 發明欲解決之課題 本發明有鑑於上述各種狀況，以提供適宜作爲皮膚外用 劑之成分且具有新穎母核之皴紋改善劑爲課題。 解決課題之手段 本案發明者們尋求具有皺紋改善作用之新穎母核，反覆 精心硏究之結果，發現下記一般式（1)表示之化合物、其立 〇 體異構物、及彼等之藥理學上容許的鹽，對於因暴露於紫外 線等所形成之皺紋具有優異的皺紋改善效果而完成發明。 換言之，本發明如下所示。 <1> 一種含有下記一般式（1)表示之化合物、其立體異構物、 或彼等之藥理學上容許的鹽之皺紋改善劑， (CH2)n-R2
[式中，I表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈或分枝之烷 基；R2 表示-SH、-S〇3H、-S-S-Xi、-s-x2、-so-x3、-so2-x4、 -SOyNYi-Xs、或- S〇2-NY2-Y3，前記X〖~X5獨立地爲氫原子 或碳原子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或 碳原子數5〜12之芳香族部分，前記Yi-Ys獨立地表示氫原 子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之烷基；R3表示氫原子、 或具有碳原子數1~8之直鏈或分枝之烷基鏈的醯基；R4表示 201023902
I 無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或多環 稠合芳香族基；m表示0〜3的整數；η表示1或2的整數]。 <2><1>記載之皺紋改善劑，其中前記一般式（1)表示之化合 物爲下記一般式（2)表示之化合物， (CH2)n-R6
RgOOCT^N-Ry (2) (T^CHzJm- [式中，R5表示氫原子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之烷 ❹ 基；r6表不- s_x2，前記χ2表示氫原子或碳原子可經雜原子 取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子數5〜12之芳香 族部分；R?表示氫原子、或具有碳原子數1〜8之直鏈或分枝 院基鏈之醯基；R·8表示無取代或可具有取代基之碳原子數 5~12之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示0〜3的整數； η表示1或2的整數]。 <3><1>記載之皺紋改善劑’其中前記—般式（1)表示之化合 物爲下記一般式（3)表示之化合物， (CH^fT-R^
RgOOCrSlH (3) [式中’ R·9表示氫原子、或碳原子數卜8之直鏈或分枝之烷 基；R1Q表示-S-X2，前記又2表示氫原子或碳原子可經雜原 子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子數5〜12之芳 香族部分；Rii表示無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12 之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示〇〜3的整數；η表 201023902 r 示1或2的整數]。 <4><1>記載之皺紋改善劑，其中前記一般式（1)表示之化合 物爲下記一般式（4)表示之化合物，
Ri2〇〇 is、R13
Cr^NH (4) 〇r^(CH2)m-R14
[式中，R!2表示氫原子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之院 基；R13表示氫原子或碳原子可經雜原子取代之碳原子數1〜8 之脂肪族烴基或碳原子數5~12之芳香族部分；R14表示無取 代或可具有取代基之碳原子數5~12之芳香族基或多環稠合 芳香族基；m表示0~3的整數]。 <5><1>記載之皺紋改善劑，其中前記一般式（1)表示之化合 物爲下記一般式（5)表示之化合物， (CH2)n-Rie R-j 5〇〇C^N~R-j 7 (5) 〇r^(CH2)m-R18
[式中，R15表不氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈或分枝之院 基；Rie表示-S03H或- S02-X4，前記X4表示氫原子或碳原 子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原+ 數5〜12之芳香族部分；R17表示氫原子、或具有碳原子數 1〜8之直鍵或分枝院基鏈之酸基；R!8表不無取代或可具有 取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或多環稠合芳香族基；^ 表示0~3的整數；η表示1或2的整數]。 <6><1>記載之皺紋改善劑，其中前記一般式（1)表示之化合 201023902 物爲下記一般式（6)表示之化合物， r-j9〇oc
2)n_S〇3H (ch2 rSiH O^ScH2)m- ^20 [式中，Rl9表示氫原子、或碳原子數1 基；R2Q表示無取代或可具有取代基之j 族基或多環稠合芳香族基；m表示0~3 2的整數]。
<7>—種下記一般式（5)表示之化合物、 等之藥理學上容許的鹽， (6) 〜8之直鏈或分枝之烷 [原子數5〜12之芳香 的整數；η表示1或 其立體異構物、或彼
Ri5〇〇
(CH2)n-R16 C^N~Ri7 (r^(CH2)m-R18 [式中，Rl5表示氫原子、或碳原子數1 基；Ri6表示- S03H或-S02-X4，前記 子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之 數5〜12之芳香族部分；R17表示氫原 1~8之直鏈或分枝烷基鏈之醯基；R18 取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或 表示0~3的整數；η表示1或2的整數 <8>—種下記一般式（6)表示之化合物、 等之藥理學上容許的鹽，
(CH2)n-S03H
R19〇〇C^NH
Cr^CH2)m-R2〇 (5) 〜8之直鏈或分枝之烷 Χ4表示氫原子或碳原 脂肪族烴基或碳原子 子、或具有碳原子數 表示無取代或可具有 多環稠合芳香族基；m :卜 其立體異構物、或彼 (6) -10- 201023902 [式中，r19表示氫原子、或碳原子Ml〜8;^鍵或分枝之院 基；Rzo表示無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之芳香 族基或多環稠合芳香族基；m表示0〜3的整數；n表示】或 2的整數]。 <9>一種皮膚外用劑，含有0_001〜2〇質量％之<1；>〜<6>中任 一項記載之皺紋改善劑。 <1〇><9>記載之皮膚外用劑，其爲化妝材料。
<11>—種方法，其係皺紋改善方法，特徵爲對有皺紋改善必 要之部位投與下記一般式（1)表示之化合物、其立體異構 物、或彼等之藥理學上容許的鹽， (CH2)n~R2
RiOO 〇Yr3
〇rs"(CH2)m-R4 [式中，R!表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈或分枝之烷 基；R2 表示-SH、-S03H、-S-S-Xi、-S-X2、-SO-X3、-S02-X4、 -SOyNYi-X；!、或-S〇2-NY2-Y3’前記Xi~X5獨立地爲氫原子 或碳原子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或 碳原子數5〜12之芳香族部分，前記Y!〜Y3獨立地表示氫原 子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之烷基；R3表示氫原子、 或具有碳原子數1~8之直鏈或分枝烷基鏈之醯基；R4表示無 取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或多環稠 合芳香族基；m表示0~3的整數；η表示1或2的整數。] 發明之效果 根據本發明可提供新的皺紋改善劑。此外，可提供含有 -11 - 201023902 新的皺紋改善劑之皮虜外用劑、化妝材料。又，可提供具有 皺紋改善作用之新穎化合物。 【實施方式】 實施發明之態樣 (1)本發明之皺紋改善劑所含之一般式（1)表示之化合物 本發明之皺紋改善劑的有效成分爲下記一般式（1)表示 之化合物、其立體異構物、或彼等之藥理學上容許的鹽。 ❹ 2)m-R4 (1)
(CH2)rt-R2 ^000^1^3 CfScH 一般式（1)中h表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈$ 分枝之烷基；R2 表示- sh、-so3h、-s-s-x丨、- S-X2、-SO-X3、 -S〇2-X4、-S〇2-NYi-X5、或-S〇2-NY2-Y3’ 目丨J 目己 X 丨〜X5 獨立地 爲氫原子或碳原子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之 族烴基或碳原子數5~12之芳香族部分，前記Yi〜γ3獨立地 表示氫原子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之烷基；113表$ ® 氫原子、或具有碳原子數1~8之直鏈或分枝烷基鏈之醯基； R4表示無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之芳香族基 或多環稠合芳香族基；m表示0〜3的整數；η表示1或2的 整數。此處，上記芳香族部分，除苯基、吡啶基、萘基、聯 苯基等之芳香族基之外，也包括甲苯甲醯基、二甲苯基、节 基、萘基甲基等之芳香族烴基者。 作爲此等一般式（1)表示之化合物，適宜者可例示後述 之一般式（2)表不之化合物及後述之一般式（5)表示之化合 -12- 201023902 物。一般式（2)表示之化合物中，較佳爲—般式（3)表示之化 合物’更佳爲一般式（4)表示之化合物。又，一般式（5)表示 之化合物中，較佳爲一般式（6)表示之化合物。一般式（1)表 示之化合物中’ R2爲巯基之化合物，锍基部分經由二硫結合 形成二聚體，如此之二聚體也包括於本發明之一般式（1)。 當然，含有包括於一般式（1)之化合物、但不包括於一般式（2) 表示之化合物及一般式（5)表示之化合物任一者之化合物的 皺紋改善劑，也爲本發明之皺紋改善劑。 ® 前記Ri及R2中之可例示舉出具體例爲氫原子、 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。較 佳爲碳原子數1~4之直鏈或分枝之烷基，更佳爲氫原子、甲 基、乙基。 前記R2中Xi~X6的具體例可舉出甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯基、甲苯甲醯基、苄基、 苯乙基、苯丙基、吡啶基、喹啉基、萘基、聯苯基、2_羥基 ^ 乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基等。 R2 中較佳爲-S03H、-S-X2、-S02_X4° 前記r3可例示舉出具體例爲氫原子、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己 醯基、辛醯基等。此等之中較佳爲氫原子、乙醯基、丙醯基。 前記R4可例示舉出具體例爲苯基、甲苯甲醯基、乙基 苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、甲氧基 苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、丁氧基苯基、戊氧基苯基、 己氧基苯基、羥基苯基、胺基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、 -13- 201023902 氯苯基、二氯苯基、硝基苯基、氰基苯基、（N-甲基胺基）苯 基、（N-乙基胺基）苯基、（N-丙基胺基）苯基、（N-丁基胺基） 苯基、N，N-(二甲基胺基）苯基、N，N-(二乙基胺基）苯基、 N，N-(二丙基胺基）苯基、Ν，Ν·(二丁基胺基）苯基、乙醯基苯 基、丙醯基苯基、丁醯基苯基、羧基苯基、甲氧基羰基苯基、 乙氧基羰基苯基、丙氧基羰基苯基、萘基、甲基萘基、甲氧 基萘基、羥基萘基、胺基萘基、氟萘基、三氟甲基萘基、乙 醯基萘基、羧基萘基、甲氧基羰基萘基、乙氧基羰基萘基、 © 聯苯基、吡啶基、喹啉基等。此等之中較佳爲苯基、甲苯甲 醯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟 苯基、三氟苯基、萘基、聯苯基等。 一般式（1)表示之化合物可經由後述之方法製造。由於 該化合物對於皺紋改善效果的能力及/或化合物的皮膚保持 性等優異，其結果爲該化合物對於因暴露於紫外線等所形成 之皺紋具有優異的皺紋改善效果之優點。此外，皮膚刺激性 ^ 及敏感性低等，故對皮膚的安全性極高。再者，由於不僅對 非極性溶劑的溶解性高，也對極性溶劑的溶解性高，因此限 制化合物本身之配合量的可能性爲零，或其可能性極低。這 些化合物具有原膠原蛋白（procollagen)產生促進作用，而表 現皺紋改善效果。除此之外，也認爲經由上記MMP類、或 IL-1或IL-6的阻害作用，而表現皺紋改善效果。 —般式（1)表示之化合物中’以下記一般式（2)、（3)、（4) 表示之化合物說明。 -14- 201023902 (CH2)n-R6
RsOOCT^NHRyCfScH 2)Π^8 (2) ❹ —般式（2)中，R5表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈 或分枝之院基；R_6表不- S- X2’ BU記X2表不氮原子或碳原子 可經雜原子取代、碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子數 5~12之芳香族部分；R7表示氫原子、或具有碳原子數 之直鏈或分枝烷基鏈之醯基；R8表示無取代或可具有取代基 之碳原子數5〜12之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示 0〜3的整數；η表示1或2的整數。 (CH2)it-Ri〇
Rg〇〇 ct^nh (3)
CfScH^m-Rn 一般式（3)中，R9表示氫原子' 或碳原子數卜8之直鏈 或分枝之烷基；R1Q表示_S-X2，前記X2表示氫原子或碳原 子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子 G 數5〜12之芳香族部分；Rn表示無取代或可具有取代基之碳 原子數5~12之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示〇〜3 的整數；η表示1或2的整數。 R12〇〇u ΝΗ Ο^Χ〇Η2)Γη-Κ14 ⑷ —般式（4)中，R12表示氫原子、或碳原子數之直鏈 或分枝之烷基；Rt 3表示氫原子或碳原子可經雜原子取代之 碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子數5〜12之芳香族部 -15- 201023902 分；Rm表示無取代或可具有取代基之碳原子數5~12之芳香 族基或多環稠合芳香族基；m表示〇〜3的整數。 按照上記，一般式（2)爲一般式（1)的較佳形態，一般式 (3 )爲更佳形態’ 一般式（4)爲又更佳形態。 可具體地例示一般式（4)表示之化合物，有（N-苄醯基） 半胱胺酸、（N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N_甲氧基苄醯基）半 胱胺酸、（N-聯苯基羰基）半胱胺酸、（N-苄基羰基）半胱胺酸、 (N-苄醯基-S-甲基）半胱胺酸、（S-甲基-N-甲苯甲醯基）半胱胺 ^ 酸、[N-(乙基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[S-甲基-N-(丙基苄 醯基）]半胱胺酸、[N-(丁基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(甲 氧基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(乙氧基苄醯基）-S-甲基] 半胱胺酸、[Ν·(丙氧基苄醯基）-S_甲基]半胱胺酸、[N-(丁氧 基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(羥基苄醯基）-S-甲基]半胱 胺酸、[N-(胺基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸' [N-(N’_甲基胺基 苄醯基）-S_甲基]半胱胺酸、[N-(N’-乙基胺基苄醯基）-S-甲基] φ 半胱胺酸、[1(>^，，：^’-二甲基胺基苄醯基）-8-甲基]半腕胺 酸、[N-(N，，N’_二乙基胺基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(氟 苄醯基）-S -甲基]半胱胺酸、[N-(三氟甲基苄醯基）_S-甲基] 半胱胺酸、[N-(氯苄醯基）-S-甲基]半腕胺酸、[N-(二氯节醯 基）_S-甲基]半胱胺酸、[N-(硝基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、 [(N-氰基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(羧基节醯基卜^甲 基]半腕胺酸、[N-(甲氧基擬基节醢基）-s-甲基]半腕胺酸、 [N-(乙氧基羰基苄醯基）_S-甲基]半腕胺酸、[N-(乙醯基节酿 基）_S_甲.基]半腕胺酸、[S -甲基-N-(丙釀基节酸基）]半腕fe: -16 - 201023902 酸、[N-(丁醯基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(萘甲醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(甲基萘甲醯基）-S-甲基]半胱胺酸、 [N-(甲氧基萘甲醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(羥基萘甲醯 基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(胺基萘甲醯基）-S-甲基]半胱胺 酸、[N-(乙醯基萘甲醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(氟萘甲醯 基）-S-甲基]半胱胺酸、[N_(甲氧基羰基萘甲醯基）-S-甲基] 半胱胺酸、[N-(聯苯基羰基）_S-甲基]半胱胺酸、[N-(甲氧基 聯苯基羰基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(苄基羰基）-S-甲基]半胱 ® 胺酸、[N-(苯乙基羰基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(苯丙基羰 基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(甲苯甲醯基）甲基羰基]半胱胺 酸、[N-(甲苯甲醯基乙基羰基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(甲苯 甲醯基丙基羰基]-S-甲基]半胱胺酸、[S-甲基-N-(吡啶基羰 基）]半胱胺酸、[S-甲基-N-(喹啉基羰基）]半胱胺酸、[(N-苄 醯基-S-甲基）半胱胺酸]甲酯、[(N-苄醢基-S-甲基）半胱胺酸] 乙酯、[(N-苄醯基-S-甲基）半胱胺酸]丙酯、[(S-甲基-N-甲苯 φ 甲醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-甲基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸] 乙酯、[(S-甲基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]丙酯、[S-甲基 -N-(甲氧基苄醯基）半胱胺酸]甲酯、[S-甲基-N-(甲氧基苄醯 基）半胱胺酸]乙酯、[S-甲基-N-(甲氧基苄醯基）半胱胺酸]丙 酯、[N-(聯苯基羰基）-S-甲基半胱胺酸]甲醋、[N-(聯苯基羰 基）-S-甲基半胱胺酸]乙酯、[[N-(聯苯基羰基）-S-甲基]半胱 胺酸]丙酯、[[N-(苄基羰基）-S-甲基]半胱胺酸]甲酯、[[N-(苄 基羰基）-S-甲基]半胱胺酸]乙酯、[[N-(苄基羰基）-S-甲基]半 胱胺酸]丙酯、（N-苄醯基-S-乙基）半胱胺酸、（N-苄醯基-S- -17- 201023902 丙基）半胱胺酸、（Ν-苄醯基-S·丁基）半胱胺酸、（Ν-苄醯基-s-苯基）半胱胺酸、（N-苄醯基-S-苄基）半胱胺酸、（N-苄醯基-S-苯乙基）半胱胺酸、（N-苄醯基-S-吡啶基）半胱胺酸、（N-苄醯 基-S-喹啉基）半胱胺酸、（N-苄醯基-S-萘基）半胱胺酸、（N-苄基-S-聯苯基）半胱胺酸、（S-乙基-N-甲苯甲醯基）半胱胺 酸、（S-丙基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（S-丁基-N-甲苯甲醯 基）半胱胺酸、（S-苯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（S-苄基_N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（S-苯乙基-N-甲苯甲醯基）半胱胺 ® 酸、（S-吡啶基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（S-喹啉基-N-甲苯 甲醯基）半胱胺酸、（S-萘基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-甲 苯甲醯基-S -聯苯基）半胱胺酸、（S -乙基-N -甲氧基苄醯基）半 胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-S-丙基）半胱胺酸、（S-丁基-N-甲 氧基苄醯基）半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-S-苯基）半胱胺 酸、（S-苄基-N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基 -S-苯乙基）半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-S-吡啶基）半胱胺 酸、（N_甲氧基苄醯基-S-唾啉基）半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯 響 基-S-萘基）半胱胺酸、（S-聯苯基-N-甲氧基苄基）半胱胺酸、 (N-聯苯基羰基-S-乙基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-丙基） 半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-丁基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰 基-S-苯基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-苄基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-苯乙基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-吡啶基） 半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-喹咐基）半胱胺酸、（N-聯苯基 羰基-S-萘基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-聯苯基）半胱胺 酸、（N-苄基羰基-S-乙基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-S-丙基） -18- 201023902 半胱胺酸、（N-苄基羰基-S-丁基）半胱胺酸、（N-苄基Μ基-S-苯基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-S-苄基）半胱胺酸、（N_苄基碳 基-S-苯乙基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-S-吡啶基）半晄胺酸、 (N-苄基羰基-S-唾啉基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-S-萘基）半胱 胺酸、（N-苄基羰基-S-聯苯基）半胱胺酸、[(S-乙基-N·甲苯甲 醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-丙基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]甲 酯、[(S-丁基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-苯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-苄基-N-甲苯甲醯基）半胱 ® 胺酸]甲酯、[(S-苯乙基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-吡啶基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-喹啉基-N-甲苯 甲醯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-萘基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸] 甲酯、[(N-甲苯甲醯基-S-聯苯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-乙基 -N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸]甲酯、[(N_甲氧基苄醯基-S-丙 基）半胱胺酸]甲酯、[(S-丁基-N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸]甲 酯、[(N-甲氧基苄醯基-S-苯基）半胱胺酸]甲酯、[(S-苄基-N-0 甲氧基苄醯基）半胱胺酸]甲酯、[(N-甲氧基苄醯基-S-苯乙基） 半胱胺酸]甲酯、[(N-甲氧基苄醯基-S-吡啶基）半胱胺酸]甲 酯、[(N·甲氧基苄醯基-S-喹啉基）半胱胺酸]甲酯、[(N_甲氧 基苄醯基-S-萘基）半胱胺酸]甲酯、[(S_聯苯基_N_甲氧基苄基） 半胱胺酸]甲酯、[(N-聯苯基羰基-S-乙基）半胱胺酸]甲酯、 [(N-聯苯基羰基-S-丙基）半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基羰基_s_ 丁基）半胱胺酸]甲酯、[(N-聯苯基羯基-s-苯基）半胱胺酸]甲 酯、[(N-聯苯基羰基_s-苄基）半胱胺酸]甲酯、[(n-聯苯基羰 基-S-苯乙基）半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基羰基·s_吡啶基）半 -19- 201023902 胱胺酸]甲酯、[(N-聯苯基羰基-s-唾啉基）半胱胺酸]甲酯、 [(N-聯苯基羰基-S·萘基）半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基羰基_S-聯苯基）半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基-S-乙基）半胱胺酸]甲 酯、[(N-苄基羰基-S-丙基）半胱胺酸]甲酯、[(…苄基羰基-S_ 丁基）半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基-s-苯基）半胱胺酸]甲 酯、[(N-苄基羰基-S-苄基）半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基- s_ 苯乙基）半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基-S-吡啶基）半胱胺酸] 甲酯、[(N-苄基羰基-S-喹啉基）半晄胺酸]甲酯、[(N_苄基羰 ® 基-S-萘基）半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基-S-聯苯基）半胱胺 酸]甲酯、（N-苄醯基）高半胱胺酸、（N-甲苯甲醯基）高半胱胺 酸、（N-甲氧基苄醯基）高半胱胺酸、（N-聯苯基羰基）高半胱 胺酸、（N-苄基羰基）高半胱胺酸、（N-苄醯基）甲硫胺酸、 [N-(甲苯甲醯基）]甲硫胺酸、[N_(乙基苄醯基）]甲硫胺酸、 [N-(丙基苄醯基）]甲硫胺酸、[N_(丁基苄醯基）]甲硫胺酸、 [N-(甲氧基苄醯基）]甲硫胺酸、[N_(乙氧基苄醯基）]甲硫胺 φ 酸、[N-(丙氧基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(丁氧基苄醯基）]甲硫 胺酸、[N-(羥基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(胺基苄醯基）]甲硫胺 酸、[N-(N’_甲基胺基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(N’-乙基胺基苄 酸基）]甲硫胺酸、[1^-(1^，，：^，-二甲基胺基苄醯基）]甲硫胺酸、 [N-(N’，N’_二乙基胺基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(氟苄醯基）]甲 硫胺酸、[N-(三氟甲基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(氯苄醯基）] 甲硫胺酸、[N-(二氯苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(硝基苄醯基）] 甲硫胺酸、[(N-氰基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(羧基苄醯基）] 甲硫胺酸、[N-(甲氧基羰基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(乙氧基 -20- 201023902 羰基苄醯基）]甲硫胺酸、[N-(乙醯基苄醯基）]甲硫胺酸、 [N-(丙醯基苄醯基）]甲硫胺酸、[ν·( 丁醯基苄醯基）]甲硫胺 酸、[Ν-(萘甲醯基）]甲硫胺酸、[Ν-(甲基萘甲醯基）]甲硫胺 酸、[Ν-(甲氧基萘甲醯基）]甲硫胺酸、[Ν-(羥基萘甲醯基）] 甲硫胺酸、[Ν-(胺基萘甲醯基）]甲硫胺酸、[Ν_(乙醯基萘甲 醯基）]甲硫胺酸、[Ν-(氟萘甲醯基）]甲硫胺酸、[Ν_(羧基萘甲 醯基）]甲硫胺酸、[Ν-(甲氧基羰基萘氧基）]甲硫胺酸、[Ν_(聯 苯基羰基）]甲硫胺酸、[Ν-(甲氧基聯苯基羰基）]甲硫胺酸、 ® Ν-(苄基羰基）甲硫g酸、Ν-(苯乙基羰基）甲硫胺酸、Ν-(苯丙 基羰基）甲硫胺酸、[N-(甲苯甲醯基甲基）羰基]甲硫胺酸、 [N-(甲苯甲醯基乙基）羰基]甲硫胺酸、[N_(甲苯甲醯基丙基） 羰基]甲硫胺酸、N-(吡啶基羰基）甲硫胺酸、N-(喹啉基羰基） 甲硫胺酸、[(N-苄醯基）甲硫胺酸]甲酯、[(N-苄醯基）甲硫胺 酸]乙酯、[(N-苄醯基）甲硫胺酸]丙酯、[(N_甲苯甲醯基）甲硫 胺酸]甲酯、[(N-甲苯甲醯基）甲硫胺酸]乙酯、[(N-甲苯甲醯 φ 基）甲硫胺酸]丙酯、[N-(甲氧基苄醯基）甲硫胺酸]甲酯、 [N-(甲氧基苄醯基）甲硫胺酸]乙酯、[N_(甲氧基苄醯基）甲硫 胺酸]丙酯、[N-(聯苯基羰基）甲硫胺酸]甲酯、[N-(聯苯基裁 基）甲硫胺酸]乙酯、[N-(聯苯基羰基）甲硫胺酸]丙酯、[N-(苄 基羰基）甲硫胺酸]甲酯、[N-(苄基羰基）甲硫胺酸]乙酯、 [N-(苄基羰基）甲硫胺酸]丙酯、前述化合物的立體異構物、 或彼等之藥理學上容許的鹽等。此等之中更佳爲N-(苄醯基） 半胱胺酸、N-(甲苯甲醯基）半胱胺酸、ν-(甲氧基苄醯基）半 胱胺酸、N-(聯苯基羰基）半胱胺酸、N-(苄基羰基）半胱胺酸、 -21- 201023902 [N-(苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(甲苯甲醯基）-S-甲基）半 胱胺酸、[N-(甲氧基苄醯基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(聯苯基 羰基）-S-甲基]半胱胺酸、[N-(苄基羰基）-S·甲基]半胱胺酸、 [N-(苄醯基）半胱胺酸]甲酯、[N-(甲苯甲醯基）半胱胺酸]甲 酯、[N-(甲氧基苄醯基）半胱胺酸]甲酯、[N-(聯苯基羰基）半 胱胺酸]甲酯、[N-(苄基羰基）半胱胺酸]甲酯、（N-苄醯基）甲 硫胺酸、[N-(甲苯甲醯基）]甲硫胺酸、此等化合物的立體異 構物、或彼等之藥理學上容許的鹽。 ^ —般式（3)表示之化合物中，不包括於一般式（4)之化合 物，可具體地例示有（N-苄醯基-S-乙基）高半胱胺酸、（N-苄 醯基-S-丙基）高半胱胺酸、（N-苄醯基-S-丁基）高半胱胺酸、 (N-苄醯基-S-苯基）高半胱胺酸、（N-苄醯基-S-苄基）高半胱胺 酸、（N-苄醯基-S-苯乙基）高半胱胺酸、（N-苄醯基-S-吡啶基） 高半胱胺酸、（N-苄醯基-S-唾啉基）高半胱胺酸、（N-苄醯基 -S-萘基）高半胱胺酸、（N-苄基-S-聯苯基）高半胱胺酸、（S-φ 乙基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸、（S-丙基-N-甲苯甲醯基）高 半胱胺酸、（S-丁基-N-甲苯甲醯基）髙半胱胺酸、（S-苯基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸、（S-苄基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺 酸、（S-苯乙基-N-甲苯甲醯基）高半腕胺酸、（S-耻啶基-N-甲 苯甲醯基）高半胱胺酸、（S -喹啉基-N -甲苯甲醯基）高半胱胺 酸、（S-萘基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸、（N-甲苯甲醯基-S-聯苯基）高半胱胺酸、（S-乙基-N-甲氧基苄醯基）高半胱胺 酸、（N-甲氧基苄醯基-S-丙基）高半胱胺酸、（S-丁基-N-甲氧 基苄醯基）高半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-S-苯基）高半胱胺 -22- 201023902 酸、（S-苄基-N-甲氧基苄醯基）高半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯 基-S-苯乙基）高半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-S-吡啶基）高半 胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-S-喹啉基）高半胱胺酸、（N-甲氧 基苄醯基-S-萘基）髙半胱胺酸、（S-聯苯基-N-甲氧基苄基）高 半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-乙基）高半胱胺酸、（N-聯苯基 羰基-S_丙基）高半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-丁基）高半胱胺 酸、（N-聯苯基羰基-S-苯基）高半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S- 苄基）高半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-S-苯乙基）高半胱胺酸、 ϋ V (Ν-聯苯基羰基-S-吡啶基）高半胱胺酸、（Ν-聯苯基羰基-S-喹 啉基）高半胱胺酸、（Ν-聯苯基羰基-S·萘基）高半胱胺酸、（Ν-聯苯基羰基-S-聯苯基）高半胱胺酸、（Ν_苄基羰基-s-乙基）高 半胱胺酸、（Ν-苄基羰基-s_丙基）高半胱胺酸、（Ν_苄基羰基 -S-丁基）高半胱胺酸、（Ν_苄基羰基-s_苯基）高半胱胺酸、（Ν-苄基羰基-S-苄基）高半胱胺酸、（…苄基羰基-S_苯乙基）高半 胱胺酸、（N-苄基羰基-s_吡啶基）高半胱胺酸、（心苄基羰基 φ -S-喹啉基）高半胱胺酸、（N-苄基羰基-S-萘基）高半胱胺酸、 (N-苄基羰基-S-聯苯基）高半胱胺酸、[(s_乙基-N_甲苯甲醢基） 高半胱胺酸]甲酯、[(S-丙基-N_甲苯甲醯基）高半胱胺酸]甲 醋、[(S-丁基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸]甲酯、[(s_苯基_N_ 甲苯甲酿基）高半胱胺酸]甲酯、[(s_苄基_N_甲苯甲醯基）高 半腕胺酸]甲醋、[(S-苯乙基_N_甲苯甲醯基）高半胱胺酸]甲 醋、[(S-卩比陡基-N_甲苯甲醯基）高半胱胺酸]甲酯、[(s_喹啉 基_N_甲苯甲酿基）高半胱胺酸]甲酯、[(s_蔡基_n_甲苯甲醯 基）闻半胱胺酸]甲酯、[(N_甲苯甲醯基_s_聯苯基）高半胱胺 -23- 201023902 酸]甲酯、[(S-乙基-N-甲氧基苄醯基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_ 甲氧基节醯基-s-丙基）高半眺胺酸]甲酯、[(s_丁基_N_甲氧基 苄醯基）高半胱胺酸]甲酯、[(N-甲氧基苄醯基-s_苯基）高半 胱胺酸]甲酯、KS-苄基-N-甲氧基节醯基）高半胱胺酸1甲 酯、[(N-甲氧基苄醯基-S-苯乙基）高半胱胺酸]甲酯、[(心甲 氧基苄醯基-S-吡啶基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_甲氧基节酿基 -S-喹啉基）高半胱胺酸]甲酯、[(N-甲氧基苄醯基_s_萘基）高 半胱胺酸]甲酯、[(S-聯苯基-N-甲氧基苄基）高半晄胺酸]甲 ® 酯、[(N-聯苯基羰基_S-乙基）高半晄胺酸]甲酯、[(N_聯苯基 羰基-S-丙基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基賺基_s_ 丁基）高 半胱胺酸]甲酯、[(N-聯苯基羰基-s-苯基）高半胱胺酸]甲 酯、[(N-聯苯基羰基-S-苄基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基 羰基-S-苯乙基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基羰基-s_吡陡基） 高半胱胺酸]甲酯、[(N-聯苯基羰基-S_喹啉基）高半胱胺酸] 甲酯、[(N-聯苯基羰基-S-萘基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯 ^ 基羰基-S-聯苯基）高半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基_S_乙基） 高半胱胺酸]甲酯、[(N_苄基羰基-S-丙基）高半胱胺酸]甲 酯、[(N-苄基鑛基-S-丁基）高半胱胺酸]甲酯、[(N — 苄基羰基 -S-苯基）高半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基-s-苄基）高半胱胺 酸]甲酯、[(N-苄基羰基-S-苯乙基）高半胱胺酸]甲酯、[(N_ 苄基羰基-S-吡啶基）高半胱胺酸]甲酯'[(N-苄基羰基-s-喹啉 基）高半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基-S-萘基）高半胱胺酸]甲 酯、[(N-苄基羰基-S-聯苯基）高半胱胺酸]甲酯、此等化合物 的立體異構物、或彼等之藥理學上容許的鹽等。 • 24 - 201023902 一般式（2)表示之化合物中，不包括於一般式（3)及（4)之 化合物，可具體地例示有（N-乙醯基-N-苄醯基-S-甲基）半胱 胺酸、（N-苄醯基-N-丙醯基-S-甲基）半胱胺酸、（N-苄醯基-N-丁醯基-S-甲基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-甲苯甲醯基-S-甲基） 半胱胺酸、（S-甲基-N-丙醯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-丁醯基-S-甲基甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-乙醯基-S·甲基 -N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸、（N_甲氧基苄醯基-S-甲基-N-丙醯基）半胱胺酸、（N-丁醯基-N-甲氧基苄醯基-S-甲基）半胱 胺酸、（N-乙醯基-N-聯苯基羰基-S-甲基）半胱胺酸、（N-聯苯 基羰基-S-甲基-N-丙醯基）半胱胺酸、（N-丁醯基-N-聯苯基羰 基-S-甲基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-苄基羰基-S-甲基）半胱胺 酸、（N-丙醯基-N-苄基羰基-S-甲基）半胱胺酸、（N-丁醯基-N-苄基羰基-S-甲基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-苄醯基）甲硫胺 酸、（N-苄醯基-N-丙醯基）甲硫胺酸、（N-苄醯基-N-丁醯基） 甲硫胺酸、（N-乙醯基-N-甲苯甲醯基）甲硫胺酸、（N-丙醯基 φ ·Ν-甲苯甲醯基）甲硫胺酸、（N-丁醯基-N-甲苯甲醯基）甲硫胺 酸、（Ν-乙醯基-Ν·甲氧基苄醯基）甲硫胺酸、（Ν-甲氧基苄醯 基-Ν-丙醯基）甲硫胺酸、（Ν-丁醯基·Ν-甲氧基苄醯基）甲硫胺 酸、（Ν-乙醯基-Ν-聯苯基羰基）甲硫胺酸、（Ν-聯苯基羰基-Ν-丙醯基）甲硫胺酸、（Ν-丁醯基-Ν-聯苯基羰基）甲硫胺酸、（Ν-乙醯基-Ν-苄基羰基）甲硫胺酸、.（Ν-丙醯基-Ν-苄基羰基）甲硫 胺酸、（Ν-丁醯基-Ν_苄基羰基）甲硫胺酸、此等化合物的立體 異構物、或彼等之藥理學上容許的鹽等。 一般式（1)表示之化合物內，以一般式（5)及（6)表示之化 -25- 201023902 合物來說明 一般式（5)及（6)表示之化合物皆爲新穎化合物。 (CH2)n-Rie r15ooctSji-r17 (5) 〇r^(CH2)m-R18 —般式（5)中，R15表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈 或分枝之烷基；Ri6表示-so3h、或-so2-x4’前記x4表示氫 原子或碳原子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴 基或碳原子數5〜12之芳香族部分；R17表示氫原子、或具有 © 碳原子數1〜8之直鏈或分枝烷基鏈之醯基；r18表示無取代 或可具有取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或多環稠合芳 香族基；m表示0〜3的整數；η表示1或2的整數*
(CH2)n-S03H
R19〇〇CANH 〇τχ〇Η2)ηι—R20 (β) 一般式（6)中’ Rm表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈 或分枝之烷基；R2〇表示無取代或可具有取代基之碳原子數 ® 5~12之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示〇〜3的整 數；η表示1或2的整數。 按照上記，一般式（5)爲一般式（1)的較佳形態，一般式 (6)爲更佳形態。可具體地例示一般式（6)表示之化合物，有 Ν-(苄醯基）半胱胺酸、Ν-(甲苯甲醯基）半胱胺酸、ν-(乙基苄 醯基）半胱胺酸、Ν-(丙基苄醯基）半胱胺酸、(丁基苄醯基） 半腕胺酸、Ν-(戊基节醯基）半胱胺酸、Ν-(己基节醯基）半胱 胺酸、Ν-(庚基苄醯基）半胱胺酸、Ν_(辛基节醯基）半胱胺酸、 -26- 201023902 N-(甲氧基苄醯基）半胱胺酸、N-(乙氧基苄醯基）半胱胺酸、 N-(丙氧基苄醯基）半胱胺酸、N-(丁氧基苄醯基）半胱胺酸、 N-(羥基苄醯基）半胱胺酸、N-(胺基苄醯基）半胱胺酸、N-(N’-甲基胺基苄醯基）半胱胺酸、N-(N’-乙基胺基苄醯基）半胱胺 酸、N-(N’，N’-二甲基胺基苄醯基）半胱胺酸、N-(N’，N’-二 乙基胺基苄醯基）半胱胺酸、N-(氟苄醯基）半胱胺酸、N-(三 氟甲基苄醯基）半胱胺酸、N-(氯苄醯基）半胱胺酸、N-(二氯 苄醯基）半胱胺酸、N-(硝基苄醯基）半胱胺酸、（N-氰基苄醯 ^ 基）半胱胺酸、N-(羧基苄醯基）半胱胺酸、N-(甲氧基羰基苄 醯基）半胱胺酸、N-(乙氧基羰基苄醯基）半胱胺酸、N-(乙醯 基苄醯基）半胱胺酸、N-(丙醯基苄醯基）半胱胺酸、N-(丁醯 基苄醯基）半胱胺酸、N-(萘甲醯基）半胱胺酸、N·(甲基萘甲 醯基）半胱胺酸、N-(甲氧基萘甲醯基）半胱胺酸、N-(羥基萘 甲醯基）半胱胺酸、N-(胺基萘甲醯基）半胱胺酸、N-(乙醯基 萘甲醯基）半胱胺酸、N-(氟萘甲醯基）半胱胺酸、N-(甲氧基 φ 羰基萘甲醯基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基）半胱胺酸、（N-甲 氧基聯苯基羰基）半胱胺酸、N-(苄基羰基）半胱胺酸、N-(苯 乙基羰基）半胱胺酸、N-(苯丙基羰基）半胱胺酸、N-(苯丁基 羰基）半胱胺酸、N-(甲苯甲醯基甲基羰基）半胱胺酸、N-(甲 苯甲醯基乙基羰基）半胱胺酸、N-(甲苯甲醯基丙基羰基）半胱 胺酸、N-(甲苯甲醯基丁基羰基）半胱胺酸、N-(吡啶羰基）半 胱胺酸、N-(喹啉羰基）半胱胺酸、（N-苄醯基半胱胺酸）甲酯、 (N-苄醯基半胱胺酸）乙酯、（N-苄醯基半胱胺酸）丙酯、（N-苄醯基半胱胺酸）丁酯、（N·甲苯甲醯基半胱胺酸）甲酯、（Ν α- 201023902 甲苯甲醯基半胱胺酸）乙酯、（N-甲苯甲醯基半胱胺酸）丙酯、 (N-甲苯甲醯基半胱胺酸）丁酯、[(N-甲苯甲醯基）半胱胺酸] 甲酯、[(N-甲苯甲醯基）半胱胺酸]乙酯、[(N_甲苯甲醯基）半 胱胺酸]丙酯、[(N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸]甲酯、[(N_甲氧 基苄醯基）半胱胺酸]乙酯、[(N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸]丙 酯、[(N-聯苯基羰基）半胱胺酸]甲酯、[(N_聯苯基羰基）半胱 胺酸]乙酯、[(N-聯苯基羰基）半胱胺酸]丙酯、[(N_苄基羰基） 半胱胺酸]甲酯、[(N-苄基羰基）半胱胺酸]乙酯、[(N_苄基羰 ^ 基）半胱胺酸]丙酯、N-(苄醯基）高半胱胺酸、N-(甲苯甲醯基） 高半胱胺酸、N-(乙基苄醯基）高半胱胺酸、N-(丙基苄醯基） 高半腕胺酸、N-(丁基苄醯基）高半胱胺酸、N-(戊基苄醯基） 高半胱胺酸、N-(己基苄醯基）高半胱胺酸、N-(庚基苄醯基） 高半胱胺酸、N-(辛基苄醯基）高半胱胺酸、N-(甲氧基苄醯基） 高半胱胺酸、N-(乙氧基苄醯基）高半胱胺酸、N-(丙氧基苄醯 基）高半胱胺酸、N·(丁氧基苄醯基）高半胱胺酸' n-(羥基苄 φ 酿基）高半胱胺酸、N-(胺基苄醯基）高半胱胺酸、N-(N，-甲基 胺基苄醯基）高半晄胺酸、N-(N，-乙基胺基苄醯基）高半胱胺 酸、N-(N’，N’-二甲基胺基苄醯基）高半胱胺酸、n-(N，，N，-二 乙基胺基苄醯基）高半胱胺酸、N-(氟苄醯基）高半胱胺酸、 N-(三截甲基苄醯基）高半胱胺酸、N-(氯苄醯基）高半胱胺 酸、N-(二氯苄醯基）高半胱胺酸、N-(硝基苄醯基）高半晄胺 酸、（N-氰基苄醯基）高半胱胺酸、N-(羧基苄醯基）高半胱胺 酸、N-(甲氧基羰基苄醯基）高半胱胺酸、N_ (乙氧基羰基苄醯 基）高半胱胺酸、N-(乙醯基苄醯基）高半胱胺酸、n-(丙醯基 -28- 201023902 苄醯基）高半胱胺酸、N-(丁醯基苄醯基）高半胱胺酸、N-(萘 甲醯基）高半胱胺酸、N-(甲基萘甲醯基）高半胱胺酸、N_ (甲 氧基萘甲醯基）高半胱胺酸、N-(羥基萘甲醯基）高半胱胺酸、 N-(胺基萘甲醯基）高半胱胺酸、N-(乙醯基萘甲醯基）高半胱 胺酸、N-(氟萘甲醯基）高半胱胺酸、N-(甲氧基羰基萘甲醯基） 高半胱胺酸、N-(聯苯基羰基）高半胱胺酸、n-(甲氧基聯苯基 羰基）高半胱胺酸、N-(苄基羰基）高半胱胺酸、N-(苯乙基羰 基）高半胱胺酸、N-(苯丙基羰基）高半晄胺酸、N_ (苯丁基羰 ® 基）高半胱胺酸、N-(苯戊基羰基）高半胱胺酸、N_ (萘基甲基 羰基）高半胱胺酸、N-(萘基乙基羰基）高半胱胺酸、N-(吡啶 羰基）高半胱胺酸、N-(唾啉羰基）高半胱胺酸、[N-(苄醯基） 高半胱胺酸]甲酯、[N-(苄醯基）高半胱胺酸]乙酯、[N-(苄醯 基）高半胱胺酸]丙酯、[N-(苄醯基）高半胱胺酸]丁酯、[N-(甲 苯甲醯基）高半胱胺酸]甲酯、[N_ (甲苯甲醯基）高半胱胺酸] 乙酯、[N-(甲苯甲醯基）高半胱胺酸]丙酯、[N-(甲苯甲醯基） φ 高半胱胺酸]丁酯、[N-(甲氧基苄醯基）高半胱胺酸]甲酯、 [N-(甲氧基苄醯基）高半胱胺酸]乙酯、[N-(甲氧基苄醯基）高 半胱胺酸]丙酯、[N-(甲氧基苄醯基）高半胱胺酸]丁酯、 [N-(聯苯基羰基）高半胱胺酸]甲酯、[N-(聯苯基羰基）高半胱 胺酸]乙酯、[N-(聯苯基羰基）高半胱胺酸]丙酯、[N-(聯苯基 羰基）高半胱胺酸]丁酯、[N-(苄基羰基）高半胱胺酸]甲酯、 [N-(苄基羰基）高半胱胺酸]乙酯、[N-(苄基羰基）高半胱胺酸] 丙酯、[N-(苄基羰基）高半胱胺酸]丁酯、前述化合物的立體 異構物及/或彼等之藥理學上容許的鹽等。此等之中更佳爲 -29- 201023902 N-(苄醯基）半胱胺酸、N-(甲苯甲醯基）半胱胺酸、N-(甲氧基 苄醯基）半胱胺酸、N-(聯苯基羰基）半胱胺酸、N-(苄基羰基） 半胱胺酸、N-(苄醯基）髙半胱胺酸、N-(甲苯甲醯基）高半胱 胺酸、N-(甲氧基苄醯基）高半胱胺酸、N-(聯苯基羰基）高半 胱胺酸、N-(苄基羰基）高半胱胺酸、其立體異構物、及彼等 之藥理學上容許的鹽等。 一般式（5)表示之化合物中，不包括於一般式（6)之化合 物，可具體地例示有（N-乙醯基-N-苄醯基）半胱胺酸、（N-苄 ® 醯基-N-丙醯基）半胱胺酸、（N-苄醯基-N-丁醯基）半胱胺酸、 (N-苄醯基-N-異丁醯基）半胱胺酸、（N-苄醯基-N-戊醯基）半 胱胺酸、（N-苄醯基-N-異戊醯基）半胱胺酸、（N-苄醯基-N-三甲基乙醯基）半胱胺酸、（N-苄醯基-N-己醯基）半胱胺酸、 (N-苄醯基-N-辛醯基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-甲苯甲醯基） 半胱胺酸、（N-丙醯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-丁醯基 -N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-異丁醯基-N-甲苯甲醯基）半胱 φ 胺酸、（N-甲苯甲醯基-N-戊醯基）半胱胺酸、（N-異戊醯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-三甲基乙醯基-N-甲苯甲醯基）半 胱胺酸、（N-己醯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-辛醯基-N-甲苯甲醯基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-甲氧基苄醯基）半胱胺 酸、（N-甲氧基苄醯基-N-丙醯基）半胱胺酸、（N-丁醯基-N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸、（N-異丁醯基-N·甲氧基苄醯基）半 胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基-N-戊醯基）半胱胺酸、（N-異戊醯 基-N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸、（N-甲氧基苄醯基N-三甲基 乙醯基）半胱胺酸、（N-己醯基-N-甲氧基苄醯基）半胱胺酸、 -30- 201023902 (N-甲氧基苄醯基N-辛醯基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-聯苯基 羰基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-N-丙醯基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-N-丁醯基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-N_異丁醯 基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-N-戊醯基）半胱胺酸、（N-聯苯 基羰基-N-異戊醯基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-N-三甲基乙 醯基）半胱胺酸、（N-聯苯基羰基-N-己醯基）半胱胺酸、（N_ 聯苯基羰基-N-辛醯基）半胱胺酸、（N-乙醯基-N-苄基羰基） 半胱胺酸、（N-苄基羰基-N-丙醯基）半胱胺酸、（N-苄基羰基 ® -N-丁醯基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-N-異丁醯基）半胱胺酸、 (N-苄基羰基-N-戊醯基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-N-異戊醯基） 半胱胺酸、（N-苄基羰基-N-三甲基乙醯基）半胱胺酸、（N-苄 基羰基-N-己醯基）半胱胺酸、（N-苄基羰基-N-辛醯基）半胱胺 酸、（N-乙醯基-N-苄醯基）高半胱胺酸、（N·苄醯基-N-丙醯基） 高半胱胺酸、（N-苄醯基-N-丁醯基）高半胱胺酸、（N-苄醯基 -N-戊醯基）高半胱胺酸、（N-苄醯基-N-三甲基乙醯基）高半胱 φ 胺酸、（N-苄醯基-N-己醯基）高半胱胺酸、（N-苄醯基-N-辛醯 基）高半胱胺酸、（N-乙醯基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸、（N-丙醯基-N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸、（N-丁醯基-N-甲苯甲醯 基）高半胱胺酸、（N-乙酿基-N-甲氧基苄醯基）高半胱胺酸、 (N-丙醯基-N-甲氧基苄醯基）高半胱胺酸、（N_ 丁醯基-N_甲氧 基苄醯基）高半胱胺酸、（N-乙醯基-N-聯苯基羰基）高半胱胺 酸、（N-聯苯基羰基-N-丙醯基）高半胱胺酸、（N-聯苯基羰基 -N-甲苯甲醯基）高半胱胺酸、（N-乙醯基-N-苄基羰基）高半胱 胺酸、（N-苄基羰基-N-丙醯基）高半胱胺酸、（N-苄基羰基-N- -31- 201023902 丁醯基）高半胱胺酸、前述化合物的立體異構物、或彼等之 藥理學上容許的鹽等。 前記一般式（1)~(6)表示之化合物對於因暴露於紫外線 等所形成之皺紋具有優異的皺紋改善效果，經由原膠原蛋白 產生促進作用而表現皺紋改善效果。除此之外，也認爲經由 MMP1、MMP9、MMP13等之基質金屬蛋白酶阻害作用或 IL-1、IL-6等之細胞激素產生抑制作用，而表現皴紋改善效 果。 一般式（1)〜（6)表示之化合物，可使用市售之試藥爲原 料，依照後記之製造例所示之方法來製造。該化合物可以其 原樣利用作爲本發明之皴紋改善劑，亦可與藥理學上容許的 酸或鹼一起處理變換爲鹽之形式來使用。舉例而言，適宜的 可例示有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等之無 機酸鹽，順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽' 乳酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽 φ 等之有機酸鹽，鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬，鈣鹽、鎂鹽等之鹼 土類金屬，三乙基胺鹽、三乙醇胺鹽、銨鹽、單乙醇胺鹽、 哌啶鹽等之有機胺鹽，離胺酸鹽、褐藻酸鹽等之鹼性胺基酸 鹽等。 以下顯示本發明之皺紋改善劑的製造例。 <製造例1>化合物1之合成
N-(甲苯甲醯基）甲硫胺酸（化合物1) -32- 201023902 將L-甲硫胺酸5(g)(33.5mmol)(和光純藥）、1,4-二噚烷 20(mL)(和光純藥）及水l〇(mL)置入100(mL)茄子型燒瓶後， 以冰浴冷卻。充分冷卻後，以液溫不上升的方式依順序滴下 8(N)氫氧化鈉水溶液 9.21(mL)、對甲苯甲醯氯 4.21(mL)(Aldrich)。滴完後，移除冰浴，在室溫攪拌。以薄 層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾去除1,4-二噚烷。 以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整pH至2以下。以 乙酸乙酯溶解所析出之結晶，萃取後以飽和食鹽水洗淨，以 ® 無水硫酸鈉脫水。濃縮所得乙酸乙酯溶液並結晶化。以二異 丙基醚洗淨所得之結晶後，過瀘及乾燥，得到具有上記構造 之化合物1 6.99(g)(26.1mmol)。物化性質如以下所示。 •H-NMRCCDCh) ： (5 2.13(3H,s) ' 2.1 8 (1 Η, m) ' 2.3 5 (1 H ,m) ' 2,40(3H，s)、2.66(2H，t)、4.91(lH，q)、7.13(lH，d)、7.24(2H，d)、 7.71(2H，d)。 FAB-MS(正離子模式）：M/z = 268([M + H] + ) ^ <製造例2>化合物2之合成
[S-甲基-Ν·甲苯甲醯基]半胱胺酸（化合物2) 將S-甲基-L-半胱胺酸5(g)(37.0mmol)(東京化成）、1，4-二噚烷20(mL)(和光純藥）及水lO(mL)置入l〇〇(mL)茄子型燒 瓶後，以冰浴冷卻。充分冷卻後，以液溫不上升的方式依順 序滴下 8(N)氫氧化鈉水溶液 10.2(mL)、對甲苯甲醯氯 4.9(mL)(Aldrich)。滴完後，移除冰浴，在室溫攪拌。以薄 -33- 201023902 層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾去除1，4-二噚烷。 以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整pH至2以下。以 乙酸乙酯溶解所析出之結晶，萃取後以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉脫水。濃縮所得乙酸乙酯溶液並結晶化。以二異 丙基醚洗淨所得之結晶後，過濾及乾燥得到粗製結晶。將所 得粗製結晶懸浮於乙酸乙酯，升溫至60°C。確認完全溶解 後，滴下二異丙基醚4〇(mL)，析出結晶。將該懸浮液放冷 至室溫後，過濾及乾燥得到具有上記構造之化合物 22.87(g)(11.3 mmol)。物化性質如以下所示。 1H-NMR(CDC13) ： δ 2.1 6(3H，s)、2.40(3H，s)、3 · 1 5(2H，m)、 4.98(lH，q)、7.09(lH,d)、7.25(2H，d)、7.72(2H，d)。 FAB-MS(正離子模式）：M/z = 254([M + H] + )、276([M + Na] + ) <製造例3>化合物3之合成
N-(甲苯甲醯基）半胱胺酸（化合物3) 將 L-半胱胺酸 1 水合物 5(g)(26.7 mmol)(Aldrich)、1，4-二噚烷20(mL)(和光純藥）及水10(mL)置入100(mL)茄子型燒 瓶後，以冰浴冷卻。充分冷卻後，以液溫不上升的方式依順 序滴下 8(N)氫氧化鈉水溶液10.7(mL)、對甲苯甲醯氯 3.36(mL)(Aldrich)。滴完後，移除冰浴，在室溫攪拌。以薄 層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾去除1,4-二噚烷。 以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整pH至2以下。冷 凍乾燥所得水溶液，以甲醇萃取目的物。減壓蒸餾去除甲醇 -34- 201023902 « 後，結晶化並過濾。乾燥濾取的結晶’得到具有上記構造之 化合物35.79(g)(20.2mmol)。物化性質如以下所示° 1H-NMR(D2〇) : ^ 2.32(3H,s) ' 3.46(2H,m) ' 4.87(1 H,m) ' 7.25(2H，d)、7.64(2H，d” FAB-MS(負離子模式）：Μ/ζ = 286([Μ·Η]·)、308([M + Na_H])
<製造例4>化合物4之合成 503H
hV N-(4-苯基苄醢基）-L-半胱胺酸（化合物4) 將L-半腕胺酸2(8)(11.8°11110])(東京化成）、四氫呋喃 12(mL)(和光純藥）及水12(mL)置入100(mL)茄子型燒瓶後’ 以冰浴冷卻。充分冷卻後’以液溫不上升的方式依順序添加 碳酸鉀 2.94(g)(21.3mmol)(和光純藥）、4-苯基苄醯氯 2.0 5 (g)(東京化成）。冰浴下反應1 · 5小時後，再度添加4 -苯 基苄醯氯1 .02(g)(東京化成）。添加後，移除冰浴，在室溫攪 Φ 拌。以薄層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾去除四氫 呋喃。以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整pH至2以 下。過濾所析出之結晶，以水洗淨。以丙酮懸浮清洗所得結 晶後，過濾。在60°C乾燥所濾取之結晶，得到具有上記構造 之化合物42.3 7(g)(6.78 mmol)。物化性質如以下所示。 iH-NMR^DMSO-dG): (5 2.96(2H，m)、4.54(lH，q)、7.42(lH，m)、 7.51(2H，m) 、 7.74(2H，d) 、 7.80(2H，d) 、 7.90(2H,d) > 8.94(lH，d)。 -35- 201023902 FAB-MS(負離子模式）·· M/z = 348([M-H]·) <製造例5>化合物5之合成
Η Η Ν-(4-甲氧基苄醯基）-L-半胱胺酸（化合物5) 將L-半胱胺酸2(g)(11.8mmol)(東京化成）' 四氫呋喃 12(mL)(和光純藥）及水12(mL)置入100(mL)茄子型燒瓶後， 以冰浴冷卻。充分冷卻後，以液溫不上升的方式依順序添加 © 碳酸鉀 2.94(g) (2 1.3 mmol)(和光純藥）、4-甲氧基苄醯氯 1 .6 1(g)(東京化成）。冰浴下反應1小時後，再度添加4-甲氧 基苄醯氯〇.81(g)(東京化成）。添加後，移除冰浴，在室溫攪 拌。以薄層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾去除四氫 呋喃。以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整pH至2以 下。過濾所析出之結晶，以水洗淨。濃縮濾液，過濾再度析 出的結晶。合倂所得之結晶後，以丙酮懸浮清洗。過濾結晶 後，在60°C乾燥所濾取之結晶，得到具有上記構造之化合物 5 2.4 7(g) (8.14 mmol)。物化性質如以下所示。 ^-NMRCDzO) ： δ 3.45(2H,m) > 3.81(3H,s) ' 4.85(lH,m) > 7.00(2H，d)、7.72(2H，d)。 FAB-MS(負離子模式）：M/z = 3 02([M-H]_) <製造例6>化合物6之合成
-36- 201023902
將DL-高半胱胺酸2(g)(10.9mmol)(Aldrich)、四氫呋喃 12(mL)(和光純藥）及水12(mL)置入l〇〇(mL)茄子型燒瓶後， 以冰浴冷卻。充分冷卻後，添加碳酸鉀 2.71&)(19.61«111〇1)(和光純藥）。以液溫不上升的方式依順序 添加對甲苯甲醯氯1.49(g)(Aldrich)。冰浴下反應1小時後， 再度添加對甲苯甲醯氯〇.76(g)(Aldrich)。添加後，移除冰 浴，在室溫攪拌。以薄層色層分析確認反應的進行後，減壓 蒸餾去除四氫呋喃。以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調 整pH至2以下。過濾溶液後，濃縮濾液，添加甲醇。過濾 出所析出之結晶後，以水懸浮清洗。過濾結晶，在6〇°C乾燥 所濾取之結晶，得到具有上記構造之化合物61.95(g)(6.47 mmol)。物化性質如以下所示。 ^-NMRCDMSO-de) ： δ 2.12(2H,m) '2,35(3H,s) '2.57(2H,t) > 4.37(lH，m)、7.26(2H，d)、7.79(2H，d)、9.02(lH，d)。 FAB-MS(負離子模式）：M/z = 300([M-H]_) <製造例7>化合物7之合成
o r80”
HO N-(間甲苯甲醯基）_半胱胺酸（化合物7) 將L-半胱胺酸3(g)(17.7mmoI)(東京化成）、四氫咲喃 18(mL)(和光純藥）及水18(mL)置入1〇〇〇L)茄子型燒瓶後， 以冰浴冷卻。充分冷卻後’以液溫不上升的方式依順序添加 碳酸郵4.40(g)(31.6mmol)(和光純藥）、間甲苯甲醯氯 -37- 201023902 2.19(g)(東京化成）。冰浴下反應1小時後，再度添加間甲苯 甲醯氯1.0 9(g)(東京化成）。添加後，移除冰浴，在室溫攪拌。 以薄層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾去除四氫呋 喃。以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整pH至2以下。 濃縮濾液，添加水（1 8ml)。過濾出所析出之結晶。以丙酮懸 浮清洗所得結晶並濾取。在60°C乾燥所濾取之結晶，得到具 有上記構造之化合物71.65(g)(5.74 mmol)。物化性質如以下 所示。
^-NMRCDMSO-de) ： δ 2.36(3H,s) >2.94(2H,m) '4.41(lH,m) ' 7.36(2H，d)、7.58(2H，t)、8.84(lH，d)、12.5(lH，bs)。 FAB-MS(負離子模式）：M/z = 286([M-H]·)
<製造例8>化合物8之合成 ^S〇3H
iVH 0 N-(鄰甲苯甲醯基）-L-半胱胺酸（化合物8) 將L-半胱胺酸3(g)(17.7mmol)(東京化成）、四氫呋喃 18(mL)(和光純藥）、水18(mL)置入100(mL)節子型燒瓶後， 以冰浴冷卻。充分冷卻後，添加碳酸鉀 4.40化）（31.6111111〇1)(和光純藥）。以液溫不上升的方式依順序 添加鄰甲苯甲醯氯3.28(g)(東京化成）。添加後，移除冰浴， 在室溫攪拌。以薄層色層分析確認反應的進行後，減壓蒸餾 去除四氫呋喃。以乙酸乙酯洗淨所得殘渣後，以鹽酸調整PH 至2以下。濃縮濾液，添加水（20ml)。濾取析出的結晶，以 丙酮懸浮清洗結晶。在60°C乾燥所濾取之結晶，得到具有上 -38- 201023902 記構造之化合物80.78(g)(2.72 mmol)。物化性質如以下所 示。 1H-NMR(D2〇) ： δ 2.31(3H,s) > 3.42(2H,m) ' 4.86(lH,m) > 7.24(2H,m)、7.35(2H，m)。 FAB-MS(負離子模式）：M/z = 286([M-H]_) 上記製造例是一般式（1)表示之化合物的製造方法之一 例，經由適宜變更原料或反應條件可合成上記化合物1〜8以 外的化合物。本發明之皺紋改善劑，對於因暴露於紫外線等 v 所形成之皺紋發揮優異的皺紋改善作用，因此有用於作爲皮 膚外用劑。對於皮膚外用劑欲達到如此作用，則相對於皮虜 外用劑全量，以總量含有0.001質量％~20質量％之本案發明 之皺紋改善劑，亦即一般式（1)~(6)表示之化合物爲佳，更佳 爲0.01質量％〜10質量％，又更佳爲0.1質量·>/。~5質量％。相 對於皮膚外用劑全量之含有量少於0.001質量％時，則有鮍 紋改善作用之效果降低的情形，又，即使使用超過20質量％ @ 之量，效果已達極限，有徒然損失處方自由度的情形。 一般式（1)表示之化合物中，也存在對於因暴露於紫外 線等所形成之皺紋具優異之皺紋改善作用以外的作用者。即 使以此等作用的表現爲目的而含有本發明之皺紋改善劑的 皮膚外用劑，由於發揮皺紋改善效果之情形是利用本發明的 效果，因此屬於本發明之技術的範圍。皺紋改善以外的作 用，可舉出保濕作用、光線性角化症或非光線性角化症改善 作用、皮膚的剝離、表皮更新的刺激及老化改善作用等。 本發明之皮膚外用劑，除本發明之皴紋改善劑以外，可 -39- 201023902 4 含有通常之皮膚外用劑所使用的任意成分。此等任意成分， 可舉出例如夏威夷豆油、鳄梨油、玉蜀黍油、橄欖油、油菜 仔油、芝麻油、蓖麻油、葵花油、棉花子油、荷荷苗油、椰 子油、棕櫚油、液狀綿羊油、氫化椰子油、氫化油、木蠟、 氫化蓖麻油、蜂蠟、小燭樹蠟（Candelilla wax)、卡那巴纖 (Carnauba wax)、白蠟、綿羊油、還原綿羊油、硬質綿羊油、 荷荷芭蠟等之油、蠟類；流動石蠟、角鯊烷、異十九烷 (pristane)、地蠘（ozokerite)、石撤、地蠟（ceresin)、凡 士林、 ® 微晶蠟等之烴類；油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕 櫚酸、硬脂酸、二十二酸、十一碳烯酸等之高級脂肪酸類； 鯨蠟基醇、硬酯醇、異硬酯醇、二十二基醇、辛基十二烷醇、 十四基醇、十八十六醇等之高級醇等；異辛烷酸十六酯、肉 豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、己二酸二異丙酯、癸二 酸二-2-乙基己酯、乳酸十六酯、蘋果酸二異硬酯基酯、二-2-乙基己酸乙二醇、二癸酸新戊二醇、二-2-庚基十一酸甘油、 φ 三-2-乙基己酸甘油、三-2-乙基己酸三羥甲基丙烷、三異硬 脂酸三羥甲基丙烷、四-2-乙基己酸異戊四醇等之合成酯油 類；二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷、二苯基聚矽氧烷 等之鏈狀聚矽氧烷；八甲基環四矽氧烷、十甲基環五矽氧 烷、十二甲基環六矽氧烷等之環狀聚矽氧烷；胺基變性聚矽 氧烷、聚醚變性聚矽氧烷、烷基變性聚矽氧院、氟變性聚矽 氧烷等之變性聚矽氧烷等的聚矽氧油等油劑類；脂肪酸皂 (月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等）、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸三乙醇 胺醚等之陰離子界面活性劑類；氯化硬酯基三甲基銨、氯化 -40- 201023902 苯二甲烴銨、月桂基氧化胺等之陽離子界面活性劑類；咪哇 啉系兩性界面活性劑（2-椰油醯基-2-咪唑鎗氫氧化物-1-羧 基乙氧基2鈉鹽等）、甜菜鹼系界面活性劑（烷基甜菜鹼、醯 胺甜菜鹼、磺酸基甜菜鹼等）、醯基甲基牛磺酸等之兩性界 面活性劑類；山梨糖醇酐脂肪酸酯類（山梨糖醇酐單硬脂 酸、倍半油酸山梨糖醇酐等）、甘油脂肪酸類（單硬脂酸甘油 等）、丙二醇脂肪酸酯類（單硬脂酸丙二醇等）、氫化蓖麻油衍 生物、甘油烷基醚、POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類（POE山梨 ❹ 糖醇酐單油酸酯、單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐等）、POE 山梨醇脂肪酸酯類（POE-山梨醇單月桂酸酯等）、POE甘油脂 肪酸酯類（POE-甘油單異硬脂酸酯等）、POE脂肪酸酯類（聚 乙二醇單油酸酯、POE二硬脂酸酯等）、POE烷基醚類（POE2-辛基十二基醚等）、POE烷基苯基醚類（POE壬基苯基醚等）、 Pluronic型類、ΡΟΕ·ΡΟΡ烷基醚類（ΡΟΕ·ΡΟΡ2-癸基四癸基 醚等）、Tetronic類、ΡΟΕ蓖麻油.氫化蓖麻油衍生物（ΡΟΕ蓖 φ 麻油、POE氫化蓖麻油等）、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡萄糖苷 等之非離子性界面活性劑類；聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、 赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、二丙二 醇、二甘油、異戊二醇、1，2-戊二醇、2,4-己二醇、1，2-己二 醇、1，2-辛二醇等之多元醇類；吡咯啶酮羧酸鈉、乳酸、乳 酸鈉等之保濕成分類；表面可經處理之雲母、滑石、高嶺土、 合成雲母、碳酸鈣、碳酸鎂、無水矽酸（二氧化矽）、氧化鋁、 硫酸鋇等之粉體類；表面可經處理之紅色氧化鐵（bengala)、 黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化鈷、群青（ultramarine)、普 -41 - 201023902 魯士藍（Prussian blue)、氧化鈦、氧化辞之無機顏料類；表 面可經處理之雲母鈦、魚鱗箔、氧氯化鉍等之珍珠光澤化劑 類；可經不溶化之紅色202號、紅色228號、紅色226號、 黃色4號、藍色404號、黃色5號、紅色505號、紅色230 號、紅色223號、橙色201號、紅色213號、黃色2 04號、 黃色2 03號、藍色1號、綠色201號、紫色201號、紅色204 號等之有機色素類；聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龍 粉末、有機聚矽氧烷彈性體等之有機粉體類；對胺基苯甲酸 ® 系紫外線吸收劑；鄰胺苯甲酸酸系紫外線吸收劑；水楊酸系 紫外線吸收劑；桂皮酸系紫外線吸收劑：二苯基酮系紫外線 吸收劑；糖系紫外線吸收劑；2-(2’-羥基辛基苯基）苯 并三唑、4-甲氧基-4’-t-丁基二苄醯基甲烷等之紫外線吸收 劑類；乙醇、異丙醇等之低級醇類；維生素A或其衍生物、 維生素B6鹽酸鹽、維生素B6三棕櫚酸酯、維生素B6二辛 酸酯、維生素B2或其衍生物、維生素B12、維生素B15或 φ 其衍生物等之維生素B類；α-生育醇、β-生育醇、γ_生育醇、 維生素Ε乙酸酯等之維生素Ε類、維生素D類、維生素η、 泛酸、泛雙硫醇（pantethine)、吡咯并喹啉醌等之維生素類 等；苯氧基乙醇等之抗菌劑等。 本發明之皺紋改善劑以及依照常法處理上記任意成分 之化妝水、乳液、精華液、乳霜、面膜化妝材料、洗淨料等， 可製造本發明之皮膚外用劑。本發明之皮膚外用劑，只要能 以外用適用於皮膚者，則無特別限定可適用，可適用於含有 醫藥外用品（quasi-drugs)之化妝材料、皮庸外用醫藥、皮膚 -42- 201023902 外用雜貨等。特佳爲含有醫藥外用品之化妝材料。由於本# 明之皺紋改善劑的安全性高，因此可連續地使用。 關於本發明，以下舉出實施例加以更詳細地説明，當然 本發明不被僅限定於此等實施例。 實施例1 <製劑例1 :化合物1之皺紋改善劑> 經由先前所述之方法合成化合物1。依照以T所 方，調製含有本發明之皺紋改善劑的化妝材料丨（化妝7jc)。 成分__質量〇/〇 化合物1 0.5 乙醇（E tOH)_ 99.5 計 1〇〇 <使用光老化模式之化合物1的敏紋改善效果的評價> 參 關於上記化妝材料在使用光老化模式之試驗中評價 皺紋改善效果》 試驗開始時是以6週齡的無毛小鼠1組5隻，經由在對 照組（乙醇溶劑投與組）及檢體投與組2組共1〇隻之無毛小 鼠背部，以1日1回、每週3回的頻率連續1〇週照射UVB 來誘發光老化。UVB照射量在最初第1週是50 mj/cm2，第 2週以後爲1 〇〇 mJ/cm2。 於檢體投與組，將上記化妝材料1投與至無毛小鼠背 部。10週之UVB照射完成後，從第2天開始於無毛小鼠背 -43- 201023902 部投與化妝材料1，1日1回l〇〇/iL投與8週。於對照組則 投與乙醇取代表1的化妝材料i (化妝水i )，之後的處置則 與檢體投與組同樣地進行。投與完成1日後採取模印 (replica) ’使用在30度的斜光照明下投影之2 cm平方的模 印（replica)像’由測定者依照皺紋計分基準（表2)進行計分化 作業’評價皺紋改善效果。計分化作業是由3名測定者個別 地進行’經由目視計分1〜6，以每〇.5評價的結果算出平均 値。 計分—_基準 1 沒有看到皺紋 2 可部分地看到淺、 短的皺紋 3 可部分地看到淺、 長的皴紋 4 可完全地看到淺皺紋 5 可部分地看到深、 長的皺紋 6 可完全地看到深、 長的皺紋
化合物1的皺紋改善效果示於第丨圖。從該圖可知，本 發曰月之化合物1具有優異的皺紋改善效果。 實施例2 <製劑例2及3 :化合物2及化合物3之皺紋改善劑> 經由先前所述之方法合成化合物2及3。將化合物1變 爲化合物2及3以外，以與實施例1同樣的方法調製化妝 材料2及化妝材料3。與化妝材料1之情形同樣地評價皺紋 -44 - 201023902 改善作用之結果，示於第2圖及第3圖。從這些圖可知， 本發明之化合物2及化合物3具有優異的皺紋改善效果。 實施例3 <化合物1〜8之原膠原蛋白產生促進作用的評價> 經由先前所述之方法合成本發明之化合物1〜8,評價原 膠原蛋白（procollagen)產生促進作用。 使用角質細胞增殖用培養基（Humedia-KG2，Kurabo Industries Ltd.)，將4.5χ104細胞之來自人類正常角質細胞 的培養細胞播種於24井平板，在37°C、5%二氧化碳濃度中 培養4日。同時使用已添加10%FBS之DMEM培養基（SIGMA 製），將2.5x1 04細胞之來自人類正常皮膚纖維母細胞的培養 細胞播種於24井平板，在37°C、5 %二氧化碳濃度中培養。 然後，以最終濃度爲1 〇私Μ之方式將化合物1〜8分別 添加於已添加2% FBS之DMEM培養基（SIGMA製）來製作培 養物。此外，比較對照組（Control)是取代化合物1〜8，而以 最終濃度爲〇.〇1 XI (Γ3(ν/ν%)的方式添加二甲亞楓（Sigma · Aldrich製）及50%乙醇（Sigma’Aldrich製）來製作培養基。 以PBS(和光純藥工業股份有限公司製）洗淨培養之角質 細胞後，置換爲含有上述個別化合物之培養基以及含有二甲 亞碾及50%乙醇的培養基，在37°C、5%二氧化碳濃度中培 養24小時。24小時後，回收該培養上清液。 以PBS洗淨培養之纖維母細胞後，取代爲回收之培養上 清液，在371、5%二氧化碳濃度中培養48小時。48小時後， 以PBS洗淨纖維母細胞後，取代爲DMEM(SIGMA製），在 -45- 201023902 37°C、5%二氧化碳濃度中培養2小時後，回收培養上清液。 使用ELISA法測定該培養上清中的原膠原蛋白量》 以添加二甲亞楓及50%乙醇之培養基培養的纖維母細 胞作爲比較對照組（Control)，相較於比較對照組，化合物1~8 個別之原膠原蛋白產生量的比率示於第4〜7圖。 從第4~7圖之結果，可明瞭本發明之化合物具有優異的 原膠原蛋白產生促進效果。 [產業上之可利用性] 本發明之皺紋改善劑可適用於化妝材料等之皮膚外用 劑。由於安全性高及皴紋改善作用優異，非常有用於作爲化 妝材料原料。 【圖式簡單說明】 第1圖爲顯示本發明中化合物1之使用光老化模式的皺 紋改善作用的圖。 第2圖爲顯示本發明中化合物2之使用光老化模式的皺 φ 紋改善作用的圖。 第3圖爲顯示本發明中化合物3之使用光老化模式的皺 紋改善作用的圖。 第4圖爲顯示本發明之化合物1及2之原膠原蛋白產生 作用的圖。 第5圖爲顯示本發明之化合物3及4之原膠原蛋白產生 作用的圖。 第6圖爲顯示本發明之化合物5及6之原膠原蛋白產生 作用的圖。 -46 - 201023902 第7圖爲顯示本發明之化合物7及8之原膠原蛋白產生 作用的圖。 【主要元件符號說明】 〇 j\w
-47-

Claims (1)

  1. 201023902 七、申請專利範圍： 1.—種含有下記一般式（1)表示之化合物、其立體異構物、或 彼等之藥理學上容許的鹽之皺紋改善劑， RiOO
    (1) [式中’ Ri表示氫原子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之 烷基；R2 表示-SH、-S03H '-S-S-Xi、-s-x2、-so-x3、-so2-x4、 〇 -SOrNYi-Xs、或-S02-NY2-Y3，該X,〜X5獨立地爲氫原子 或碳原子可經雜原子取代之碳原子數1~8之脂肪族烴基或 碳原子數5~12之芳香族部分，該獨立地表示氫原 子、或碳原子數之直鏈或分枝之烷基IR3表示氫原子、 或具有碳原子數1〜8之直鏈或分枝之烷基鏈的醯基；R4表 示無取代或可具有取代基之碳原子數5~12之芳香族基或 多環稠合芳香族基；m表示0~3的整數；n表示1或2的 整數]。
    2.如申請專利範圍第1項之皺紋改善劑，其中該一般式（1) 表示之化合物爲下記一般式（2)表示之化合物， r5〇〇 (CH2)rrRe Or^tCHaJm-Re (2) [式中，R5表示氫原子、或碳原子數之直鏈或分枝之 烷基；Re表示-S-X2，該X2表示氫原子或碳原子可經雜原 子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子數5〜12之 48 - 201023902 芳香族部分；R7表示氫原子、或具有碳原子數1〜8之直鏈 或分枝烷基鏈之醯基；R8表示無取代或可具有取代基之碳 原子數5〜12之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示0~3 的整數；η表示1或2的整數]。 3.如申請專利範圍第1項之皺紋改善劑，其中該一般式（1) 表示之化合物爲下記一般式（3)表示之化合物，
    [式中，R9表示氫原子、或碳原子數1~8之直鏈或分枝之 烷基；R1()表示- S-X2,該X2表示氫原子或碳原子可經雜原 子取代之碳原子數1~8之脂肪族烴基或碳原子數5~12之 芳香族部分；Rn表示無取代或可具有取代基之碳原子數 5〜12之芳香族基或多環稠合芳香族基；m表示0〜3的整 數；η表示1或2的整數]。 4.如申請專利範圍第1項之皺紋改善劑，其中該一般式（1) 表示之化合物爲下記一般式（4)表示之化合物，
    [式中，表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈或分枝之 烷基；Ri 3表示氫原子或碳原子可經雜原子取代之碳原子 數1~8之脂肪族烴基或碳原子數5〜12之芳香族部分；R14 表示無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之芳香族基 -49- 201023902 或多環稠合芳香族基；m表示0〜3的整數]。 5·如申請專利範圍第1項之皺紋改善劑，其中該一般式（1) 表示之化合物爲下記一般式（5)表示之化合物， (CH2)n-R16
    [式中，Ri5表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈或分枝之 烷基；Ri6表示- S03H或- S02-X4，該X4表示氫原子或碳原 子可經雜原子取代之碳原子數1〜8之脂肪族烴基或碳原子 數5〜12之芳香族部分；R17表示氫原子、或具有碳原子數 1〜8之直鏈或分枝烷基鏈之醯基；R18表示無取代或可具有 取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或多環稠合芳香族 基；m表示0〜3的整數；η表示1或2的整數]。 6，如申請專利範圍第1項之皺紋改善劑，其中該一般式（1) 表示之化合物爲下記一般式（6)表示之化合物，
    鲁 （CH2)n-S03H [式中，R19表示氫原子、或碳原子數1〜8之直鏈或分枝之 燒基；Ru表示無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之 方香族基或多環稠合芳香族基；m表示0~3的整數；η表 示1或2的整數]» 〜種下記一般式（5)表示之化合物、其立體異構物、或彼等 之藥理學上容許的鹽， -50- 201023902 (CH2)n-R16 R15OOCXN-R17 〇人(CH2)m-R18 (5) [式中，R15表示氫原子、或碳原子數之直鏈或分枝之
    烷基；Ri6表示- S03H或- S02-X4，該X4表示氫原子或碳原 子可經雜原子取代之碳原子數之脂肪族烴基或碳原子 數5-12之芳香族部分；R17表示氫原子、或具有碳原子數 1〜8之直鏈或分枝烷基鏈之醯基；R18表示無取代或可具有 取代基之碳原子數5〜12之芳香族基或多環稠合芳香族 基；m表示〇~3的整數；n表示1或2的整數]。 〜種下記一般式（6)表示之化合物、其立體異構物' 或彼等 之藥理學上容許的鹽， (CH2)n-S03H RigOOCT^NH (6) CfScH2)m-R20 鲁 [式中’Rb表示氫原子、或碳原子數卜8之直鏈或分枝之 燒基；R2。表示無取代或可具有取代基之碳原子數5〜12之 方香族基或多環稠合芳香族基；m表示0~3的整數；！！表 示1或2的整數]» 9，〜種皮膚外用劑，含有0_001〜20質量％之如申請專利範圍 第1至6項中任一項之皺紋改善劑。 1〇.如申請專利範圍第9項之皮膚外用劑，其爲化妝材料。 -51-
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY160253A (en) * 2010-01-12 2017-02-28 Pola Chem Ind Inc Prophylactic or ameliorating agent for pigmentation
JP5666158B2 (ja) * 2010-03-31 2015-02-12 ポーラ化成工業株式会社 肌荒れ予防又は改善剤
JP5669436B2 (ja) * 2010-05-18 2015-02-12 ポーラ化成工業株式会社 組成物
JP5669437B2 (ja) * 2010-05-18 2015-02-12 ポーラ化成工業株式会社 組成物
JP5911209B2 (ja) * 2011-06-14 2016-04-27 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
JP2013018713A (ja) * 2011-07-07 2013-01-31 Pola Chemical Industries Inc 皮膚外用剤
JP6086706B2 (ja) * 2012-11-14 2017-03-01 ポーラ化成工業株式会社 高い紫外線吸収効果を有する皮膚外用組成物
CN112402279A (zh) 2014-04-03 2021-02-26 宝丽化成工业有限公司 美白化妆品及包含d-泛醇的组合物在美白化妆品的制造中的用途
FR3029412B1 (fr) * 2014-12-04 2018-01-26 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation de derives n-acyles d'acide amines esterifies avec le 1,3-butanediol, comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3029410B1 (fr) * 2014-12-04 2016-12-30 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'esters de 1,3-butanediol et de derives n-acyles d'acides amines comme agent de brunissage et/ou de bronzage de la peau humaine
KR102431188B1 (ko) * 2016-06-24 2022-08-10 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 주름개선용 피부외용제
KR102042967B1 (ko) * 2017-03-07 2019-11-11 코스맥스 주식회사 푸코실락토오스를 포함하는 피부 노화 개선용 화장료 조성물
US12156927B2 (en) * 2019-06-24 2024-12-03 Gpq S.R.L. Formulation for odontological and dermatological use containing trchloroacetate salts and hydroxyacids

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035855B (de) * 1957-06-29 1958-08-07 Hans Schwarzkopf Chem Fab Haut- und Haarpflegemittel
JPS53149926A (en) * 1977-05-18 1978-12-27 Kowa Co Methylmethionine sulfonium derivative
JPS6119511A (ja) 1984-07-06 1986-01-28 Mitsubishi Electric Corp 放電加工方法とその装置
LU85558A1 (fr) 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
JPS61289016A (ja) 1985-06-17 1986-12-19 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
JPH0657652B2 (ja) 1985-07-19 1994-08-03 鐘紡株式会社 皮膚老化防止化粧料
IL80270A0 (en) 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH075461B2 (ja) * 1986-04-10 1995-01-25 三共株式会社 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤
DE3727897A1 (de) * 1987-08-21 1989-03-02 Degussa Verfahren zur herstellung von n-acylierten mercapto-(alpha)-aminosaeuren
JP2985181B2 (ja) 1989-05-31 1999-11-29 日本電気株式会社 多重変換装置
JP2999301B2 (ja) * 1991-07-25 2000-01-17 協和醗酵工業株式会社 化粧料
TW222591B (zh) 1991-08-30 1994-04-21 Procter & Gamble
US5296500A (en) 1991-08-30 1994-03-22 The Procter & Gamble Company Use of N-acetyl-cysteine and derivatives for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy
DE69330639T2 (de) 1992-01-27 2002-07-04 Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo Methotrexat-derivate
FR2738484B1 (fr) 1995-09-07 1997-10-03 Oreal Utilisation de l'acide cysteique ou homocysteique pour favoriser la desquamation de la peau ou stimuler le renouvellement epidermique
EP0873123B1 (en) * 1995-11-06 2003-04-09 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
JP3569448B2 (ja) 1997-07-14 2004-09-22 鹿島石油株式会社 Ｎ−アシルアミノ酸及びこれを用いた化粧料
JPH1149628A (ja) 1997-07-31 1999-02-23 Shiseido Co Ltd しわ改善用化粧料
JPH1149629A (ja) 1997-07-31 1999-02-23 Shiseido Co Ltd 美白用化粧料
JP2002509881A (ja) 1998-03-27 2002-04-02 ジェネンテク・インコーポレイテッド Ｃｄ１１／ｃｄ１８接着レセプター媒介疾患の治療用アンタゴニスト
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US20030229141A1 (en) 1999-01-08 2003-12-11 Yu Ruey J. N-acetyl cysteine and its topical use
JP2001192317A (ja) 2000-01-06 2001-07-17 Shiseido Co Ltd マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
US6534038B2 (en) 2000-04-07 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
US20020010128A1 (en) 2000-04-13 2002-01-24 Parks Thomas P. Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism
US7118736B2 (en) * 2001-02-22 2006-10-10 L'oreal Hair relaxer compositions comprising at least one hydroxide compound and at least one activating agent, and methods of using the same
ITMI20011022A1 (it) 2001-05-17 2002-11-17 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contro l'invecchiamento cutaneo
JP2003137807A (ja) 2001-11-01 2003-05-14 Miyagi Kagaku Kogyo Kk コラーゲン産生促進剤、それを含む化粧品、食品および医薬品ならびに皮膚疾患の予防または改善用外用剤
JP2003267856A (ja) 2002-03-18 2003-09-25 Showa Denko Kk しわ防止用化粧料
CA2497979A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
WO2004024939A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Georgetown University Ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor, and methods of use thereof
JP2005089304A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Nippon Menaade Keshohin Kk 炎症性サイトカインの産生抑制剤
JP4341501B2 (ja) 2004-08-10 2009-10-07 東亞合成株式会社 チロシナーゼ活性阻害剤
CN101128117A (zh) * 2005-01-03 2008-02-20 吕伊·J·于 包含氨基糖类和氨基酸的o-乙酰水杨基衍生物的组合物
US20060166901A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-27 Yu Ruey J Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids
JP2007191396A (ja) 2005-01-07 2007-08-02 Rohto Pharmaceut Co Ltd 皮膚外用剤
JP4838537B2 (ja) 2005-05-25 2011-12-14 株式会社 資生堂 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2009520695A (ja) * 2005-12-15 2009-05-28 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
JP2008105976A (ja) * 2006-10-24 2008-05-08 Shinichiro Isobe 化粧用組成物

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