TW201029980A - Process for preparing heterocycles - Google Patents

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201029980 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種用以製備式（I)雜環類之方法， 其係藉由芳族二腈及胺基醇之催化反應。 【先前技術】 可藉本發明方法製得之式（I)雜環類在所有用途中 〇 尤其可在聚合物中作爲鏈延伸劑或交聯劑（US 4,806,267, Culbertson in Prog. Polym. Sci. 27(2002) 579-626 )。 公開說明書DE 2 1 3 5 644 A1描述一種自芳族腈及胺 基烷醇製備環狀亞胺酸酯之非催化方法，其具有多於20 小時之反應時間。此處反應係於保護性氣體下進行，以壓 抑副產物形成。反應混合物藉由包括再結晶之方法操作加 工。 DE 2 1 53 5 1 3 A1亦描述一種用以製備噁嗪類之方法 © ，N，N' -雙（3 -鹵丙基）二羧醯胺類或雙（3 -鹵丙基）二羧 亞醯胺酯於鹼存在下之反應除外。此情況亦藉再結晶進行 操作加工。

Culbertson等人於US 4,806,267描述一種製備該種雙 囉曝類之方法一與雙η惡哩啉類之混合物的形式除外一此方 法係藉由各種胺基烷醇類之混合物與二腈類於作爲觸媒之 硝酸鎘或乙酸鋅及作爲溶劑之二甲苯存在下進行反應。此 情況下之反應時間亦爲1 〇或20小時。 於 Prog. Polym. Sci. 27(2002)579-626 中 ’ Culbertson 201029980 亦描述噁嗪類之合成，此合成係藉腈類及胺基醇類於作爲 觸媒之乙酸鋅及作爲溶劑之二甲苯存在下進行反應。 EP 1 548 012 A2描述一種製備伸苯基雙噁哗啉類之 催化方法，其係藉由對苯二甲腈或異苯二甲腈與1,2-胺基 醇類於鋅觸媒及作爲溶劑之二甲苯存在下進行反應。在另 一製程變化形式中，該反應係於不存在額外溶劑（例如二 甲苯）下進行。 ❹ 【發明內容】 本發明之目的係提供一種可於工業規模下執行之方法 ，此法値得注意的是改良之空間一時間產率，且在使用胺 基醇之較高碳同系物的情況下，亦使得可自反應混合物移 除標題產物。更特別的是，本發明方法應使得過量試劑或 溶劑可循環使用。 出乎意料地，已發現一種用以製備式（I)雜環類-尤其是噁嗪類-的方法，値得注意的是此方法得到改良之 φ 空間-時間產率。本發明方法係在反應期間不添加額外溶 劑的情況下執行，式（III )胺基醇反應物係於過量下添加 至反應混合物，因此可作爲溶劑。反應混合物可於製程條 件下有效地攪拌。而且，反應時間係相當短的少於1 0小 時，且本發明方法之產率亦係優異地至少爲7 5 %。 與用以製備伸苯基雙噁唑啉類之方法形成對比地，在 使用胺基醇類之較高碳同系物情況下的反應混合物操作加 工異常的困難。反應混合物在接近反應結束時經常變成凝 -6- 201029980 膠狀，使得無法取出（例如藉由過濾）。在其他情況下， 所期望之標題產物於反應混合物中形成極細密分布之沉澱 物，僅能以極長一段時間來瀘出-冒著濾器阻塞的風險。 出乎意料地，反應混合物在使用較高碳同系物下之此 種操作加工可藉由以適當之非極性溶劑置換所有或實質上 所有式（III )胺基醇而明顯簡化。依此方式’於式（ΙΠ )胺基醇之殘留含量以式（I)雜環之量計不多於20重量 φ %的情況下，製得粗產物。所期望之標題產物可隨後自此 非極性溶劑結晶極出，且可隨之以簡單方式藉由過濾移除 。對式（I)雜環類之結晶或過濾至關重要的是粗產物中 不存在式（III )胺基醇或存在極低濃度之此胺基醇’因爲 與伸苯基雙噁唑啉類對比地，在胺基醇之較高碳同系物的 情況下，存有對應之胺基醇無法有充分之結晶形成。 本發明因此提出一種用以製備式（I)雜環類之方法

201029980

其係藉由式（II)芳族二腈 CN

CN (II) 與式（III)胺基醇進行催化反應

R6 R3 L 」n R2 (HI) -8- 201029980 其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係彼此相同或相異且 係各爲氫、烷基、芳基、-COOH或-NH2且n = 〇至4 ,較佳 n = l至4，較佳n = l至3且更佳n=l至2，其中式（m) 胺基醇及觸媒係最初就進料’且於反應溫度下計量送入式 (II)芳族二腈，省去在反應期間之額外溶劑，而且，在 反應結束後，以非極性溶劑完全或實質上完全地置換過量 φ 之胺基醇，製得粗產物。其胺基醇含量以式（I)雜環之 量計不多於20重量％。 使用於本發明方法之式（ΠΙ )胺基醇類較佳係爲其中 n=l至4之化合物，較佳其中n=l至3且更佳η=ι至2。 式（ΠΙ)胺基醇類較佳具有氫或具有1至4個碳原子之分 支鏈或未分支烷基作爲R1、R2、R3 ' R4、R5及R6型取代 基；更佳係所有R1 ' R2、R3、R4、R5及R6型取代基皆爲 氫。最佳，於本發明方法中使用3-胺基-1-丙醇。 〇 在本發明方法中，亦可使用不同之式（III)胺基醇類 的混合物。因爲胺基醇在反應期間同時作爲反應物及作爲 溶劑，故較佳係僅使用一種式（III)胺基醇，而非胺基醇 類之混合物。依此方式，可藉本發明方法選擇性製備式（ I)雜環類。 在本發明方法中，已發現使用鋅化合物作爲觸媒較爲 有利，可使用單一種鋅化合物或複數種鋅化合物彼此之混 合物。較佳係使用具有二至十個碳原子之飽和脂族羧酸之 鋅羧酸鹽，可爲分支鏈或未分支，例如乙酸鋅、丙酸鋅、 -9 - 201029980 正丁酸鋅、異丁酸鋅等’或係2 -乙基己酸鋅，每一者各可 以個別組份的形式或以複數種組份之混合物的形式使用。 然而，在本發明方法中，極特佳係爲使用2 -乙基己酸 鋅作爲觸媒。使用2-乙基己酸鋅時之優點係爲此種在反應 系統中具有相對良好之溶劑的液體觸媒在過濾之後殘留於 母液中，因此可在不需額外水性操作加工下以簡易方式完 全或實質完全地移除。其他鋅化合物（例如乙酸鋅）難溶 於本發明方法之反應混合物中’以致當使用此等鋅化合物 _ 時，反應混合物操作加工中需要額外處理步驟，以自標題 產物移除觸媒。 優先使用鋅羧酸鹽提供高觸媒活性、同時最低可能毒 性及操作簡易、同時有良好之有效性的優點。 在本發明方法中，式（HI )胺基醇及觸媒係最初就進 料於反應器中，且於反應溫度下計量送入式（II)芳族二 腈。式（11)之二腈應長期連續地添加’較佳1至4小時 之歷程時間，2至3小時較優先。結果’式（II )芳族二 參 腈於反應混合物中之濃度在整個反應期間係保持低値，可 於工業系統中有效地控制氣體之釋出。 在本發明方法中’式（Π)芳族二腈可於固體或熔體 形式下添加至由式（π I )胺基醇及觸媒所組成之反應混合 物。使用於本發明方法中之式（11)芳族二腈較佳係1,3 -二腈或1，4-二腈。在本發明方法中’亦可使用1,3-及1，4- 二腈之混合物。 本發明方法中式（II )之二腈對胺基醇（111 )之莫耳 -10- 201029980 比較佳至少1 : 2 ’但優先採用的莫耳比是1 : ( 4至10 ) ，更佳係1 : ( 7至9 )。 此化學計量過量之式（III )胺基醇使得可於反應期間 省略額外溶劑，例如二甲苯。因此，在本發明方法中，於 不添加額外溶劑之情況下執行反應。本發明方法中使用於 反應之溶劑係爲式（111 )胺基醇。此點使得反應在較高反 應溫度下執行。此處之優點尤其是當反應溫度低於式（m 〇 )胺基醇沸騰溫度時，反應混合物不沸騰。在先前技術方 法中，該反應經常於二甲苯存在下執行。二甲苯及某些式 (III )胺基醇類形成沸點最低之共沸物，使得反應混合物 在反應期間沸騰，且在添加二腈之過程中亦然。此等反應 條件首先限制了最大反應溫度，其次需要用以添加二腈固 體之技術解答。 反應因此可根據本發明於約50。(：至約20(TC溫度範圍 內，較佳於ll〇°C至170。(：，但較佳於13(TC至150t溫度 Φ 範圍內執行。 省去額外溶劑使得反應時間縮短，因此大幅改善空間 -時間產率。而且，此方法簡化反應混合物操作加工。 本發明方法中之反應較佳係於〇.5巴至1〇巴，較佳 於0.6巴至1.5巴’更佳〇.7至12巴，且尤其是於大氣 壓下執行。本發明方法之特別具體實施態樣中，反應係於 稍微減壓下’即於0.6至〇·9巴，較佳0.7至0·9巴之壓 力下執行。此種相對於大氣壓稍微減壓之情況，使得在反 應期間形成之氨排氣可較簡易地移除。 -11 - 201029980 式（II )之二腈與式（in )胺基醇之本發明反 批、半連續或連續地執行。此可根據技術先決條件 地操作’此點構成該方法之另一重要優點。 在本發明方法中，較佳係於添加式（II)之二 於反應溫度下攪拌反應混合物歷經另外1至5小時 歷經2至4小時。後反應時間之實際歷程可藉由連 來決定’例如藉由排氣流之氣體層析；當不再偵測 氨時，可儘速結束後反應。 本發明方法之總反應時間、添加反應物之時間 應之時間係取決於溫度，且根據本發明可在2至9 圍內。然而，在1 10°C至1 70°C下，較佳採用4至 ’尤其是5至7小時之總反應時間。此相對短反應 味著另一項超越目前已知方法的優點，在有些目前 法中，必需採用20至25小時之明顯較長的反應時 此可依有利方式增加空間-時間產率，此點在工業 經濟活力上扮演著相當關鍵性的角色。 本發明方法之後反應接著是移除過量胺基醇， 藉由蒸餾。 因此，在本發明方法之反應混合物操作加工的 體實施態樣中，40至70重量％，更佳55至65重量 之式（ΙΠ)胺基醇先藉著於減壓下蒸餾而移除，更 75至400毫巴且最佳係於100至300毫巴壓力下。 之後，在蒸餾移除胺基醇之後仍殘留於反應混 的式（III)胺基醇之比例較佳係添加額外非極性溶 可分 而彈性 腈之後 ，較佳 續分析 到任何 及後反 小時範 8小時 時間意 已知方 間。因 製程之 較佳係 較佳具 %過量 佳係於 合物中 劑地餾 201029980 除’此情況下’該額外非極性溶劑較佳係連續地量入，而 胺基醇係藉蒸顧連同該額外非極性溶劑一起同時自反應混 合物餾除。此情況下特佳係將等於餾出物之量將該額外非 極性溶劑量入反應混合物中，所餾出之餾出物實質上由胺 基醇及非極性溶劑組成。該額外非極性溶劑則取代式（III )胺基醇作爲標題產物-式（I )雜環-之溶劑及/或懸浮 介質。所餾出之胺基醇以及所餾出之額外非極性溶劑可於 Φ 適當之點循環至本發明方法。 適當之額外非極性溶劑係爲沸點至少1 00 °c之溶劑， 較佳爲115至145°c，且對式（III)胺基醇及式（I)雜 環係爲惰性。更特別的是，在本發明方法中，使用芳族溶 劑，例如甲苯、乙苯、鄰一、間一或對一二甲苯及此等芳 族溶劑之混合物。較佳係使用非極性溶劑，其連同各情況 下所使用之式（III)胺基醇一起形成具有沸點最小値之共 沸物。當使用3 -胺基-1-丙醇時，適於此目的之非極性溶 φ 劑係二甲苯。 依此方式，得到以式（I)雜環類之量計的式（III ) 胺基醇含量不多於20重量％ (較佳3至1 〇重量％ )之粗 產物，其中式（I )雜環類可隨之有效地結晶。粗產物因 此較佳係具有作爲溶劑之非極性溶劑，式（ΙΠ )胺基醇以 式（I)雜環類之量計的最大含量爲20重量％ ’較佳爲10 重量％。 因爲粗產物中式（ΠΙ)胺基醇含量極低’與EP 1 548 0 1 2 A2之方法相對地，不形成兩液相’故可免除使用助溶 -13- 201029980 劑，例如除所使用之式（III )胺基醇以外的醇類。免除助 溶劑具有之優點爲過量式（III )胺基醇及非極性溶劑之操 作加工相對簡易，尤其因爲異丙醇一如EP 1 548 0 1 2 A2 中所使用-與某些式（III )胺基醇類形成共沸物。 所期望之標題產物-式（I)雜環類-現在可結晶脫 離此粗產物。依此方式，得到式（I )雜環類之結晶，其 -與先前技術方法相對地-可藉熟習此技術者已知之方法 輕易濾出。尤其，本發明此種方法使得可在不黏附濾器之 @ 情況下濾出式（I)雜環類。因爲式（I)雜環類之空氣敏 感性，較佳係於氮氛圍中執行過濾。 過濾後餘留之母液可循環至製程步驟內以供操作加工 使用；此步驟較佳係於胺基醇及非極性溶劑共蒸餾之上游 連同或取代該非極性溶劑地進行。此種母液之循環使用進 一步增進產率。本發明方法中之母液循環使用明顯較EP 1 5 48 0 1 2 A2簡化，因爲母液主要由非極性溶劑組成。爲了 在本發明方法中循環使用母液，因而不需要複雜之操作加 0 工，尤其因爲有利地省略助溶劑。 當本發明方法反應中所使用之觸媒係2-乙基己酸鋅時 ’觸媒餘留於母液中。因此不需要進一步操作加工步驟來 自所期望之標題產物移除觸媒。依此方式，首先係極簡易 地移除觸媒，其次是製得高純度之結晶。 式（I )雜環類結晶於本發明方法中較佳地以具有1 至4個碳原子之醇（甲醇、乙醇或異丙醇優先，更佳爲甲 醇）重複地洗滌’且於減壓下（較佳於1 〇至2 5毫巴壓力 -14- 201029980 )及80°C至100°C溫度下乾燥3至5小時。 當使用難溶性鋅化合物（例如乙酸鋅）作爲本發明方 法之反應中的觸媒時，式（I )雜環類結晶較佳係先以水 洗滌，以移除觸媒。僅於稍後以醇洗滌結晶。 以下實施例係用以進一步說明本發明方法，而無任何 將本發明限制於此具體實施態樣之打算。 φ 【實施方式】 實施例1 : 在具有內部溫度計、具有攪拌器套筒之槳式攪拌器及 攪拌器馬達的2公升4-頸攪拌燒瓶中執行反應，藉油浴加 熱，分水器、回流冷凝器及具有計流器之排氣管以偵測釋 出之氨。爲達此目的，600.0 g之3-胺基-1-丙醇（7.9 mol )及5.0 g之2_乙基己酸鋅（0.01 mol)起始先進料於反 應容器中，且於攪拌下調整至約l4〇°C之溫度。將128.0 g Φ 之對苯二甲腈（1·〇 mol)於2.5小時內連續添加至反應器 中之反應溶液中。在對苯二甲腈添加結束後，於1 4〇 t連 續攪拌3.5小時。溶液存在於反應器中。經由排氣形成且 經由GC分析，決定反應之進展。在後反應時間結束時， 僅形成最少量之排氣。反應係於標題產物方向中往轉化率 > 9 9 %執行。 反應終止後，藉於減壓（約1 50毫巴）下蒸餾移除一 部分（約280 g)過量之3-胺基-1-丙醇。餘留之3-胺基-1-丙醇-藉著將3 25 g之二甲苯添加至反應混合物-係藉二 -15- 201029980 甲苯及3-胺基-卜丙醇之共同蒸餾而實質完全移除。 之後，使反應混合物於攪拌且於氮氛圍下冷卻至2〇°C 。經玻璃抽氣濾器於抽氣下過濾所形成之雜環結晶’於抽 氣濾器上以甲醇漿化連續三次，且抽氣乾燥。 潮濕結晶於真空乾燥櫥中在25至1 0毫巴及8〇°C至 1 00 °C下乾燥4小時。得到純白色自由流動結晶之產物（ GC及NMR純度：>99% ;熔融範圍：216°C至220°C )。 式（I)雜環之產率爲75%。 對照例1 : 在具有內部溫度計、具有攪拌器套筒之槳式攪拌器及 攪拌器馬達的2公升4-頸攪拌燒瓶中執行反應’藉油浴加 熱，分水器、回流冷凝器及具有計流器之排氣管以偵測釋 出之氨。爲達此目的，600.0 g之3 -胺基-1-丙醇（7·9 mo1 )及5.0 g之2-乙基己酸鋅（0.01 mol)起始先進料於反 應容器中，且於攪拌下調整至約140°C之溫度。將128.0 g φ 之對苯二甲腈（1.0 mol)於2.5小時內連續添加至反應器 中之反應溶液中。在對苯二甲腈添加結束後’於1 40°C連 續攪拌3 .5小時。溶液存在於反應器中。經由排氣形成且 經由GC分析，決定反應之進展。在後反應時間結束時’ 僅形成最少量之排氣。反應係於標題產物方向中往轉化率 > 9 9 %執行。 無以下其他中間步驟下操作加工： 反應混合物於攪拌下且於氮氛圍下冷卻至20 °C。標題 -16- 201029980 產物-雜環-於極精細分布下沉澱析出。過濾花費約16 小時。即使在以甲醇之後續洗滌之後，標題產物可過濾性 仍極差。 實施例1及對照例1顯示在式（in )胺基醇類存在下 ，結晶不足，因此不可能藉過濾移除。 實施例2 : Φ 在具有內部溫度計、具有攪拌器套筒之槳式攪拌器及 攪拌器馬達的2公升4-頸攪拌燒瓶中執行反應，藉油浴加 熱，分水器、回流冷凝器及具有計流器之排氣管以偵測釋 出之氨。爲達此目的，600.0 g之3-胺基-1-丙醇（7.9 mol )及5.0 g之2-乙基己酸鋅（0.01 mol)起始先進料於反 應容器中，且於攪拌下調整至約135 °C之溫度。將128.0 g 之對苯二甲腈（1.0 mol )於2小時內連續添加至反應器中 之反應溶液中。在對苯二甲腈添加結束後，於135 °C連續 〇 攪拌5小時。溶液存在於反應器中。經由排氣形成且經由 GC分析，決定反應之進展。在後反應時間結束時，僅形 成最少量之排氣。反應係於標題產物方向中往轉化率> 9 5 % 執行。 對照例2 : 在具有內部溫度計、具有攪拌器套筒之槳式攪拌器及 攪拌器馬達的2公升4-頸攪拌燒瓶中執行反應，藉油浴加 熱，分水器、回流冷凝器及具有計流器之排氣管以偵測釋 -17- 201029980 出之氨。爲達此目的，600.0 g之3-胺基-1-丙醇（7.9 mol )、325 g(3 mol)二甲苯及5.0 g之2-乙基己酸鋅（ 0.01 mol)先於最初進料於反應容器中，且調至約135°C 溫度，其建立溫和回流。將128.0 g之對苯二甲腈（1.〇 mol)於3小時內連續添加至反應器中之反應溶液中。在 對苯二甲腈添加結束後，於1 3 5 °C連續攪拌1 7小時。溶液 存在於反應器中。經由排氣形成且經由GC分析，決定反 應之進展。在後反應時間結束時，僅形成最少量之排氣。 反應係於標題產物方向中往轉化率> 9 5 %執行。 實施例2及對照例2明白顯示在反應期間存有額外溶 劑造成反應時間明顯延長。 -18 -

Claims (1)

1. 201029980 七、申請專利範圍： 1. 一種用以製備式（I)雜環類之方法

   〇 其係藉由式（11 )芳族二腈 CN CN (||) 與式（III )胺基醇進行催化反應 -19- (III) 201029980 R5 R4 R1 h2n

   R6 R3 L 」n R2 其中Rh R2、R3、R4、R5及R6係彼此相同或相異且 係各爲氫、烷基、芳基' -C〇〇H或-NH2S n = 〇至4’ 其特徵在於 式（III )胺基醇及觸媒係最初進料，且於反應溫度下 計量送入式（I1 )芳族二腈，省去在反應期間之額外溶劑 ，而且，在反應結束後，完全或實質完全地移除過量胺基 醇且以非極性溶劑置換，因此得到胺基醇含量以式（I ) 雜環類之量計不多於20重量％的粗產物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用其中n=l 至4之式（III )胺基醇。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用2-乙基 己酸鋅作爲觸媒。 4. 如申請專利範圍第丨至3項中任一項之方法，其 中在反應結束後，藉於75至40 0毫巴壓力下蒸餾而移除 4〇至70重量％過量式（ΙΠ )胺基醇，隨後餘留於反應混 合物中之式（III )胺基醇的比例在添加非極性額外溶劑下 共同蒸餾。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中使用二甲苯 作爲該額外非極性溶劑。 6 -如申請專利範圍第5項之方法，其中得到以式（I -20- 201029980 )雜環類之量計的胺基醇含量不多於1 〇重量％之粗產物。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中濾除式（I ) 雜環之結晶。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中在過瀘後餘 留之母液，在胺基醇與非極性溶劑共蒸餾之前，連同或代 替該非極性溶劑先循環進入用以處理加工之製程步驟內。

   -21 - 201029980 四、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表囷之元件代表符號簡單說明：無

   201029980 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I