TW201208573A

TW201208573A - Pesticidal compositions

Info

Publication number: TW201208573A
Application number: TW100118464A
Authority: TW
Inventors: Anke Buchholz; Christoph Grimm
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2012-03-01
Also published as: US20130150394A1; MX337380B; KR20130106271A; CN103002731A; BR112012030415B1; BR112012030415A2; CN103002731B; WO2011151247A3; JP2013528609A; UY33412A; WO2011151247A2; AR081768A1; US9462808B2; MX2012013636A; EP2575449A2; ES2582458T3; CA2798253A1; JP6000241B2; EP2575449B1

Description

201208573 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎殺有害生物、特別是殺蟲、殺蜗、殺線蟲及殺軟體動物的組成物和使用彼等對抗及控制蟲、蜗、線蟲類及軟體動物有害生物之方法。【先前技術】將殺有害生物之組合物施用於作物植物或其所在地可造成莫大損害，對作物植物之損害例如依殺有害生物劑之濃度及其施用模式、作物植物、土壤性質及氣候條件例如曝露光線期間、溫度及沉澱量而^。$ 了解決該等問題，各種物質已被建4作為能夠保護作物對抗殺有害生物劑的損害作用之安全劑。頃發現給予之安全劑通常具有關於作物植物及關於殺有害生物劑二者非常特定作用以及在一些隋况下亦與施用模式有關。此表示特定的安全劑通常僅適用於特定作物及特別類別的殺有害生物劑或特定的殺有害生物劑。 ° 【發明内容】令人驚訝地，頃發現特定環二酮化合物的植物毒性作用可顯著地被降低而對即將被控制之有害生物的殺害作用完全未受損害。本發明係關於一種殺有害生物組成物，其包括 (a)殺有害生物有效量之至少一種式I化合物 201208573

其中Q係 • · · \s, · · · 1或11或111

Χ、γ及Z彼此獨立為Γ 馬Cl-4烷基、C3.6環烷基、d.4鹵烷基、Cw烷氧基、鹵素、苯基戍 ^ # 〇 . H C 1 ·4烷基、C ! .4鹵烷基、鹵素或氰基取代的苯基； m及η彼此獨立為〇、ι、2忐门丄2或3且m + n係0、1、2或 G係氫、金屬、銨、銃或潛伏化基團（gr〇up R係氫、C!-6烷基、C!·6鹵烷基、Ci 6氰基烷基、苄基、 C丨_4烷氧基（C丨-4)烷基' Cl.4烷氧基（C!·4)烷氧基（Ci 4)烷基或選自G之基團； A係Cu烷基、Cu鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基 (C!-4)烷基、或C3_6環烷基- (C^-4)烷基’其中在環烷基部分中，亞曱基基團係被0、S或NR0取代，其中R0係Cw烷基或Cw烷氧基，或A係C2_6烯基、C2-6鹵烯基' C3-6炔基、 5 201208573 C1_6氰基烷基、苄基、(：^烷氧基（Ci-4)烷基、Cm烷氧基（Cw) 燒氧基（C丨_4)烧基、氧雜環丁烧基（〇xetanyl)、四氫n夫喃基、四氫吼喃基、CN6烷基羰基、（3,.6烷氧基羰基、C3.6環烷基幾基、N-二（C〗_6烷基）胺曱醯基、苯甲醯基、Cl 6烷基磺醯基、笨基磺醯基、CN4烷硫基（(^·4)烷基、Cm烷基亞磺醯基 (ci-4)烷基或Cw烷基磺醯基（Cw)烷基；以及當Q係π時， A亦可為氫、呋喃基-(C丨_4)烷基、四氫_硫呋喃基、四氫_硫 °比喃基或1-((^-4)烷氧基-六氫吡啶-4-基；以及

Ri、R2、R·3及R4彼此獨立為氫或曱基；或其農業上可接受鹽或其N-氧化物，以及 (b)安全劑，其中式I化合物對安全劑之比率係2〇 : i 至 0.5 : 15。【實施方式】在式I化合物中，每一個烷基部分，其係單獨或為較大基團的一部分係直鏈或支鏈且係例如甲基、乙基、正_丙基、正-丁基、異-丙基、二級-丁基、異-丁基、三級_ 丁基、正_ 戍基、異-戍基以及正-己基。烧氧基基團較佳具有較佳之1至4個碳原子之鏈長。烷氧基係例如甲氧基、乙基氧、丙基氧、異_丙基氧、正_ 丁基氧異丁基氧、一級-丁基氧以及三級-丁基氧。此類基團可為較大基團之一部分例如烷氧基烷基及烷氧基院氧基烧基。烧氧基院基基團較佳具有1至4個碳原子之鍵長。烷氧基烷基係例如曱氧基甲基、曱氧基乙基、乙基氧甲基、 201208573 乙基氧乙基、正-丙基氧甲基、正-丙基氧乙基或異丙基敦甲基。鹵素一般係氟、氯、溴或碘。此亦相應地適用於盥1 他思義結合之鹵素如_烧基。鹵烷基基團較佳具有1至6個碳原子之鏈長。齒燒基係例如氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氯甲基、二氣甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2,2,2-三氣乙基、2,2,3,3-四氟乙基以及2,2,2_ 三氯乙基；較佳者為三氯曱基、二氟氯曱基、二氟甲基、二氟曱基以及二氯氟ι甲基。環烧基基團較佳具有3至6個環碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。在此等環中，亞甲基基團可被氧及/或硫原子取代，其導致例如氧雜環丁烷基、四氫咬喃基、四氫吡喃基、呋喃基、四氫·硫呋喃基以及四氫·硫吡喃基環。苯基’亦為取代基如苄基的一部分，可較佳被烧基、鹵烷基或齒素基團取代。在此情況下，取代基可為鄰位、間位及/或對位^較佳的取代基位置係相對於環連接點為鄰位及對位。这些潛伏化基團G的選擇允許其在施予處理之區域或植物之前、期間或之後以生化、化學或物理法中的一種或、且〇移除以供給其中G為Η之式I化合物。這些方法的實例包括酵素裂解法、化學水解法及光分解法。播帶該等潛伏化基® G的化合物可提供某些優點，例如被處理之植 201208573 物經改進之角質層穿透；增加之作物耐受性；在含有其他除草劑、除草劑安全劑（safener)、植物生長調節劑殺真菌劑或殺昆蟲劑之調配混合物中經改進之相容性或穩定性；或減少在土壞中被濾掉。此類潛伏化基團係為此技藝中之習知者，例如來自 W008/071405 及 W009/074314 、 w〇〇9/049851 、 W010/063670 及 W010/066780。特別地，潛伏化基團G係基團_C(Xa)-Ra或 -C(Xb)-XC-Rb、且Xa、、Xb、xc以及Rb係如以上所定義，其中Xa、Xb以及xc係彼此獨立為氧或硫；Ra係Η、Cl_Cl8 烧基、C2-C18烯基、c2-c18炔基、CVCw鹵烷基、（^-(：10氰基烷基、（VCm硝烷基、CVCw胺基烷基、CVC5烷基胺基 Cj-Cs烷基、C2-C8二烷基胺基烷基' C3-C7環烷基CrCs 烷基、Ci-Cs烷氧基CVC5烷基、C3-C5烯基氧CVCs烷基、 C3-C5炔基CVCs氧烷基、CkCs烷硫基CVC5烷基、（VC5 烧基亞續醯基C]-C5烧基、C1-C5烧基績醯基基、 (：2-(：8亞烷基胺基氧基（VC5烷基、Ci-Cs烷基羰基Ci-Cs烷基、C1-C5娱《氧基幾基c 1 - C 5烧基、胺基幾基C1-C5烧基、 Cj-Cs烷基胺基羰基CrCs烷基、C2-C8二烷基胺基羰基CrCs 烷基、C「C5烷基羰基胺基CVC5烷基、N-CVCs烷基羰基 -N-C1-C5烧基胺基C1-C5院基、C3_C6三烧基碎基C!-C5烧基、苯基C1-C5烧基（其中該苯基可視需要被C1-C3烧基、 (VC3鹵烧基、（^-(：3炫氧基、c,-c3鹵炫氧基、Ci-Cs烧硫基、Ci-Cs烷基亞磺醯基、（^-(：3烷基磺醯基、鹵素、氰基、 201208573 — 或被硝基取代）、雜芳基CrC5烷基（其中該雜芳基可視需要被Ci-C：^烧基、C「C3鹵烧基、C1-C3院氧基、函烧氧基、C1-C3烧硫基、C1-C3烧基亞續醯基、烧基續醯基、鹵素、氰基或被硝基取代）、（VC5鹵烯基、c3_c8環烧基、本基或經C1-C3烧基、C1-C3鹵烧基、C1-C3燒氧基、C1-C3 _烧>氧基、齒素、亂基或瑞基取代的本基、雜芳基戍經Ci_Cj 院基、C^-C3鹵烧基、（1^-C3烧氧基、C〗-C3鹵燒氧基、函素、氰基或硝基取代的雜芳基，以及

Rb 為 Ci-Cw 烧基、C3-Ci8 稀基、C3-C18 块基、c2-C10 鹵烧基、CrCw氰基烧基、CrCw硝基烧基、c2-C10胺基烧基、Ci-Cs烧基胺基（C^-Cs)烧基、C2-C8二貌基胺基（Ci_c5) 烷基、C3-C7環烷基（CVC5)烧基、CVC5烷氧基（Cl_c5)烧基、 C3-C5 烯氧基（C^-Cs)烧基、C3-C5 炔氧基（C^-Cs)烧基、Ci-Cs 烧硫基（C丨-C5)烧基、C〗-C5烧基亞績酿基（C丨-C5)烧基、c丨-C5 烧基續醯基（Ci-C5)烧基、C2-C8亞烧基胺基氧基（CrCs)烧基、Ci-Cs烧基羰基（CVC5)烧基、CVC5烧氧基羰基（(^-Cs) 烧基、胺基羰基（CVC5)烧基、CVC5烧基胺基羰基（Ci-Cs) 烧基、（VC8二烷基胺基羰基（Cl_c5)烷基、Cl_c5烷基羰基胺基（(VC5)烷基、N-^-Cs)烷基羰基-N-^-Cs)烷基胺基 (C丨-C5)烷基、c3-c6三烷基矽烷基（Cl_c5)烷基、苯基（Ci_C5) 烧基（其中苯基可視需要被Cl-C3烷基、CrCs鹵烷基、（VC3 烧氧基、C「C3鹵烷氧基、Cl-C3烷基硫基、CVC3烷基亞磺醯基、C^C：3烷基磺醯基、鹵素、氰基或硝基取代）、雜芳基C〗-C5烷基（其中雜芳基可視需要被Cl-c3烷基、CVC3 201208573 齒烧基、C1-C3炫氧基、C1-C3函炫·氧基、Ci-C3烧基硫基' 。广。3烷基亞磺醯基、C丨-c3烷基磺醯基、鹵素、氰基或硝基取代）、C3-C5鹵烯基、C3-C8環烷基、苯基或被Ci-C^ 烷基、C,-C3鹵烷基、CVC3烷氧基、c〗-c3鹵烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代之苯基、雜芳基或被C^-C：3烷基、CrCs鹵烷基、C^-C3烷氧基、C,-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代之雜芳基，較佳者，G係氫、金屬、較佳為鹼金屬或鹼土金屬或銨或疏，其中氫係最佳者。依據取代基的本性而t j ψ Λ ^ ^ r \ ，式Ϊ化口物可以不同的異構4 七式存在。虽G為氫時，你例如式1化合物可以不同的互参異構物形式存在： 3 ⑧

10 201208573 本發明涵蓋以所有比例的所有該等異構物與互變異構物及其混合物。而且’當取代基包括雙鍵時， &、 ^⑷順式-及反式-異構物可能存在。這些異構物也在所申社♦ 4- τ咐之式I化合物的範圍内。本發明亦涵關農業上可接受的鹽類，复十τ儿入规其式1化合物能夠與過渡金屬、鹼金屬以及鹼土金屬鹼、胺、四級錢驗或一級銃形成的鹽類。在過渡金屬、鹼金屬及鹼土金屬的形成者當中，應談特別要提到的是銅、鐵、經、鈉、鉀、鎂及鈣的氫氧化物，以及較佳為鈉及鉀的氫氧化物、碳酸氫鹽及碳酸鹽。適合於銨鹽形成的胺的實例包括氨與一級、二級及二級C^-Cu烷基胺、CrC4羥基烷基胺以及C2_C4烷氧基烷基胺，例如甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物' 正戊胺、異戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十五院胺、十六烷胺、十七烷胺、十八烷胺、曱基乙胺、甲基異丙胺、甲基己胺、曱基壬胺、曱基十五烷胺、甲基十八烷胺、乙基丁胺、乙基庚胺、乙基辛胺、己基庚胺、己基辛胺、一曱胺、二乙胺、二_正_丙胺、二異丙胺、二_正_ 丁胺、一_正_戊胺、一異戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、乙醇胺、正-丙醇胺、異丙醇胺、N，N-二乙醇胺、N•乙基丙醇胺、N-丁基乙醇胺、烯丙胺、正_丁_2_烯胺、正_戊_2_烯胺、 2,3-二甲基丁-2-烯胺、二丁_2-烯胺、正_己_2_烯胺、丙烯二胺、二甲胺、二乙胺' 二-正·丙胺、三異丙胺、三-正-丁胺、三異丁胺、三-二級丁胺、三-正-戊胺、曱氧基乙胺及乙氧 11 201208573 基乙胺；雜環胺，例如吡啶、喹啉、異喹啉、嗎啉、六氫吡啶、吡咯啶'吲哚啉、琨啶及氮雜卓；—級芳基胺，例如苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺、鄰·、間_和對-曱苯胺、伸苯二胺、聯苯胺、萘胺及鄰_、間-和對_氣苯胺，但是尤其為三乙胺、異丙胺及二異丙胺。適合於鹽形成的較佳的四級銨鹼對應於例如式 [N(RaRbRcRd)]〇H ’其中Ra、Rb、Rc及&彼此獨立為氫或 C,-C4烷基。更多具有其他陰離子的適合的四烷基銨鹼可藉由例如陰離子交換反應而獲得。適合於鹽形成的較佳的三級鎳鹼對應於例如式 [S(ReRfRg)]〇H，其中Re、1及Rg彼此獨立為c丨_C4烷基。特佳為三甲基銃氫氧化物。合適的鎳鹼可得自於硫醚類（特別是二烷基硫化物）與烷基齒化物反應，接著藉陰離子交換反應被轉化成為合適鹼，例如氫氧化物。理應了解的是，那些式I化合物（其中G為如以上所述的金屬，銨或銕，且如此代表陽離子，相對應的負電荷大部分於橫越o-c=c-c=o單元離域化。本發明的式I化合物亦包含水合物，其可在形成鹽期間形成。根據本發明，式I化合物係與安全劑併用，安全劑較佳係選自氣喹特（cl〇quintocet_mexyl)、氣喹特酸（cl〇quint〇cet acid)及其鹽類、芬氣唑乙基（fenchlorazole-ethyl)、芬氣唑酸及其鹽類、美芬派（mefenpyr)_二乙基、美芬派二酸、異地芬（1S〇Xadlfen)-乙基（isoxadifen-ethyl)、異地芬酸、福利唑 12 201208573 (furilazole)、福利唑R異構物、本諾克（benoxacor)、達克米 (dichlormid)、AD-67、歐比尼（oxabetrinil)、赛米奇 (cyometrinil)、賽米奇Z-異構物、吩克靈（fenclorim)、環丙石黃草胺（cyprosulfamide)、萘酸針、弗拉唾（flurazole)、iV-(2-曱氧基本曱酿基）-4-[(曱胺基数基）胺基]-苯績酿胺、cl 304,415、二環能（dicyclonon)、伏芬寧（fluxofenim)、 DKA-24、R-29148以及PPG-1292。式I化合物與達姆龍 (dymron)、MCPA、滅克普（mecoprop)以及滅克普_p之混合物亦可觀察到安全效應。因此，與式I化合物與安全劑之較佳組合為以下混合物.式I化合物+氯啥特 (cloquintocet-mexyl)、式I化合物+氯喹特酸及其鹽類、式j 化合物+芬氣》坐-乙基、式I化合物+芬氣唾酸及其鹽類、式 I化合物+美芬派-二乙基、式丨化合物+美芬派二酸、式工化合物+異地芬-乙基、式Ϊ化合物+異地芬酸、式I化合物+ 福利唑、式I化合物+褐利唑R異構物、式！化合物+本諾克、式I化合物+達克米、式I化合物+AD_67、式j化合物+歐比尼、式I化合物+賽米奇、式Ϊ化合物+赛米奇2_異構物、式I化合物+吩克靈（fencl〇rim)、式I化合物+環丙磺草胺、式I化合物+萘酸酐、式Ϊ化合物+弗拉唑、式！化合2+沁（I 甲氧基苯曱醯基）-4-[(甲胺基羰基）胺基]_苯磺醯胺、式工化 ^物+CL 3〇4,415、式！化合物+二環能、式！化合⑽伏芬寧（fluxofenim)、式I化合物+DKA-24、式I仆人心化合物+R-29148 以及式I化合物+PPG_1292、式I化合物+達姆龍、式！化人物+ MCPA、式I化合物+滅克普以及式Γ化化0物+滅克普-Ρ， 13 201208573 其中在上等組合中’式I化合物對安全劑之比率範圍自20:1 至 0.5:15 。上述女全劑係欽述於例如the Pesticide Manual、

Twelfth Edition、British Crop Protecti〇n c〇UncU、2000，或其他可容易取得之來源。R-29148係敘述於例如，P.B.

Goldsbrough 等人 Plant Physiology，（2〇〇2)，Vol.l30pp.l497-1505 以及參考資料，PPG-1292在WOO921 1761中係習知且；V-(2-曱氧基苯甲醯基）-4-[(曱胺基羰基）胺基]苯磺醯胺在 EP365484中係習知，DKA-24在DE-A-3426541中係習知且 CL304415 在 EP-A-613618 中係習知。較佳者’在此等混合物中，式I化合物係列於以下之表 1至116、表lii-l〇2ii及表Iiii_22iii中所列該等化合物中之一者。較佳者’式I對安全劑之比率係自15:1至1:1〇。較佳者，在殼物中，式I對安全劑之比率係自1:丨至1:8，更佳者，自1 ·· 1至1:4。較佳者，在稻米中，式〗對安全劑之比率係自15:1至1:1。較佳者’本發明之組合物中所用的安全劑係氯啥特、氯喹特酸及其鹽類、美芬派-二乙基 '美芬派二酸、異地芬_ 乙基、異地芬酸、環丙磺草胺或#_(2_曱氡基笨甲醯基）·‘[(甲胺基羰基）胺基]_苯磺醢胺，且更佳者為氣喹特、氯喹特酸及其鹽類、美芬派·二乙基、美芬派二酸或沁（2. 甲氧基笨曱醯基）-4-[(甲胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺。較佳者’在式I化合物中，取代基R係氫、Ci 6烧基、 14 201208573

Cl_6齒貌基、C2_C6烯基、c3_c6炔基、节基或c〗4烷氧基（Ci-4) 炫基’特別是氫、曱基、乙基、三氟曱基、烯丙基、炔丙基苄基甲氧基曱基、乙基氧甲基或曱氧基乙基。較佳者，X、γ及z代表Ci_C4烷基、環烷基、 CrC4烷氧基或鹵素，特別是甲基、乙基、環丙基、曱氧基、氟、漠或氣’當m+n係i_3，特別是# m + n係u時。另一選擇是，Y及Z彼此獨立為代表c丨-c4烷基、C3-C6 %烷基、C!·4烷氧基、鹵素、苯基或經ci 4烷基或鹵素取代的苯2、特別是甲基、乙基、環丙基、曱氧基、氟、氯、 /臭苯基或經iS素（特別是氟或氣）取代的苯基，特別在4_ 位置’當m+n係1-3，特別是當m+n係1_2時。在式I化合物中，取代基A較佳係Ci6烷基、Ci6函烷基C3.6%烷基、C3·6環烷基（Ci 4)烷基、或Gy環烷基（Ci 4) 烷基其中在環烷基部分，亞甲基基團係經〇、s或NR〇取代’其中RG係Cw烷基或Cl·6烷氧基，或A係6烯基、 C3·6炔基、苄基、Cl·4烷氧基（Cl-4)烷基、C〗-4烷氧基（Cm) 氧土（Cu)院基、氧雜環丁院基、四氫咬喃基、四氫。比喃基或Cw烷硫基（Ci·4)烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2_二氟乙基、2_氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基曱基、環己基甲基、氧雜環丁烷_3_基甲基、四虱呋喃-2·基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃小基曱基四氫D比喃-3-基甲基、四氣。比。南_4_基甲基、稀丙基、块丙基、苄基、曱氧基甲基、乙基氧甲基、曱氧基乙基、曱 15 201208573 氧基丙基、甲氧基乙基環丁烷基-3_基、四氫呋喃、甲氧基甲氧基乙基 '氧雜冬基，、四氫^_4_基或甲/乙基四氫°比喃_2_基、四氮咳喃當Q係ϋ時，A亦較佳為 -硫。夫喃基、四氫-硫。比…；’基(C 烧基、四氫 Α 枝土或K(c丨·4)烷氧基-六氫吡啶-4_ 基，特別是氫、呋喃_2_Α甲其土，* 基甲基、呋喃-3-基曱基、四氫-硫吡喃-4-基甲基或甲氧基_六氫…-基。一在另-組較佳之式⑴化合物中，R係氫甲基乙基、氟曱基缔丙基、块丙基、节基、甲氧基甲基、乙基氣甲基或甲氧基乙基，X係甲基、乙基、環丙基、甲氧基、氟、臭或氯丫及2彼此獨立為甲基 '乙基、環丙基、曱氧基、 ^氣/臭苯基或、經齒素或Ci_c2烧基取代之苯基，〇係氫且A具有以上所述賦予之意義。在紐特佳之式（I)化合物中，r係甲基、乙基、烯丙基快丙基、曱氧基曱基、x係甲基、乙基、環丙基、曱氧基、氟、溴或氣’ Y及Z彼此獨立為甲基、乙基、環丙基、甲氧基、氟、氣、溴、苯基或經鹵素或烷基取代之笨基’ G係氫且a具有以上所述賦予之意義。較佳者’ Q係i或ii，更佳者為i。在一組更佳之式（I)化合物中，R係甲基、乙基、曱氧基甲基’ X係曱基、乙基、環丙基、甲氧基、氟、溴或氯， Y及Z彼此獨立為曱基、乙基、環丙基、曱氧基、氟、氯、漠、笨基或經鹵素或烷基取代之苯基，G係氫且A係曱基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二 201208573 氟乙基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基 '環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、氧雜環丁烷-3-基甲基、四氫呋喃_2_基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫吡喃_3·基曱基、四氫吡喃·扣基甲基、烯丙基、炔丙基、节基、甲氧基甲基、乙基氧甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、曱氧基乙基氧甲基、甲氧基甲氧基乙基^雜環丁烧基_3_基、四氫。夫__2_基、四氣比喃-2-基、E9氫咬喃_3_基、四氫吼喃_4·基或甲硫乙基；以及當Q係ii時’ A亦係纟、咬喃_2_基曱基、咬喊_3·基甲基、四氫-硫吡喃-4-基甲基或1-曱氧基-六氫吡啶-4-基。土較佳者’ Q係丨或iii，更佳為i。較佳者，當Q係出，則1至R4係氫。在-組較佳之式⑴化合物中，R係甲基，χ係甲

氧基’ Υ及Ζ彼此獨立為曱基、乙基、甲氧基、氯或溴，G 係虱、甲乳基羰基或丙烯氧基羰基，且Α係子基甲氧基甲基、四氫呋喃·2-基或四氫呋淹-3-基，以及心； ϋ時，Α亦為氫。及田Q係本發明化合物可藉由多種例如在w晴⑽851 W010/063670 以及 W〇1〇/〇6678 儿人& 十迅之方法加以製備。化““以及其中合宜者其互變異構物，在下為自由形式弗鴎农·+- 種潰/兄 …二可以可能的異構物或為此等混- 中-種的形式存在’例如為純異構物形式、：及/或非對映異構體、或為異構物混合物、，、體混合物、例如外肖旌物 1 。·子映異構體 Μ奴物、非對映異構體混合物或外消旋物 17 201208573 混D物、視發生在分子中之不對稱碳原子的數目及其絕對和=對構形而定及/或視發生在分子中的非芳#雙鍵的構形而定，本發明係有關於純異構物和所有可能的異構物混合物二此點可由上文及下文了解，即使詳細的立體化學並未在每一情況下特別被提及。為自由形式或鹽形式之式j化合物之非對映異構體混，物和外消旋混合物可依據所選擇之依起始物質和步驟而定的方法，或經由其他基於組成間不同物理-化學性質的習知方法分離以得到純非對映異構體或外消旋物，例如藉分級結晶，蒸餾和/或管柱層析法。可依類似方式得到之對映異構體混合物，例如外消旋物’能用習知的方法分離而得到旋光對映體，例如由光學活性溶劑中再結晶，利用對掌吸收劑的管柱層析法，例如用醋酸纖維素裝填之；i； ,14 &、、A Μ , 具之冋14旎液體管柱層析法（HPLC)，藉助

適當的微生物，利用專一料间中儿# $丨A 寻性固疋化裂解，經由例如對掌冠趟形成包合物且方法φ σ命 , 在中八與一種對映體錯合，或者藉由轉化成非對映異構體越，你丨士鼓丄 i 例如藉由鹼性末端產物外消旋物與光學活性酸例如敎酿彳彡丨丨‘接· π«< ^ ^例如樟腦、酒石酸或蘋果酸、或磺酸例如樟腦續酸，以及合雜非#丄β 及刀離非對映異構體混合物，其可得自於此方式’例如基於其溶解声八’合解没之差異藉分級結晶而得到非對映異構體，由此可葬由人$ 精由。適试劑例如鹼性試劑的作用而分離所欲對映異構體。除了分離適當的異構物非對映異構體或對映異構體混合物，本發明亦可得到純的 ’其係利用非對映異構體和對 18 201208573 映異構體合成之一船铟左π古，土 ’’例如使用具有合適立體化千之起始物質進行本發明方法。若個別之化合物具有不同之生物活性，其較有利於分離或合成於每—例中較具生物活性之異構物，構體，或異構物混合物，㈣映異構體混合物。、一種化合物以及’丨中合宜者，其互變異構物，在每兄下為自由形式或鹽形式，可合宜地得到之型式亦可以水合物及/或包括其他溶 ^ 被使用為結晶化合物者。固體型式’例如若需要時 f化合物可根據以上所述方法加以製備。此表揭示132個式1a化合物TUoum

丹τ R係CH: Rd係定義如下：

Ra ---- -TLOO^ Br ---·*—- ΤΙ .〇〇2 Cl ----. I ch3 I -_lL〇〇4__ ch2ch3 _JIL〇p6 och3 ] Br ( _IL〇〇7 Cl I _IL〇〇8 Cl ( Η 19 201208573 編號 Ra Rb R〇 Rd ΤΙ.009 Cl ch3 H H Τ1.010 ch3 Cl H H T1.011 ch3 ch3 H H T1.012 Cl H Cl H T1.013 Cl H ch3 H T1.014 Cl H CH2CH3 H T1.015 Cl H OCH3 H T1.016 ch3 H ch3 H T1.017 ch3 H CH2CH3 H T1.018 ch3 H OCH3 H T1.019 CH2CH3 H CH2CH3 H T1.020 CH2CH3 H 0CH3 H T1.021 OCH3 H OCH3 H T1.022 Br H H Cl T1.023 Br H H ch3 T1.024 Br H H 4-Cl-C6H4 T1.025 Cl H H Cl T1.026 Cl H H ch3 T1.027 Cl H H 4-Cl-C6H4 T1.028 ch3 H H Br T1.029 ch3 H H Cl T1.030 ch3 H H ch3 T1.031 ch3 H H c6h5 T1.032 ch3 H H 4-Cl-C6H4 T1.033 CH2CH3 H H ch3 T1.034 CH2CH3 H H 4-Cl-C6H4 T1.035 OCH3 H H ch3 T1.036 OCH3 H H 4-Cl-C6H4 T1.037 Cl H Cl Br T1.038 ch3 H ch3 Br T1.039 ch3 H ch3 Cl T1.040 ch3 H ch3 4-Cl-C6H4 T1.041 Br Cl H ch3 T 1.042 Br ch3 H ch3 T1.043 Cl Cl H Cl T1.044 Cl Br H ch3 T1.045 Cl Cl H ch3 20 201208573

編號 Ra Rb R〇 Rd ΤΙ.046 Cl ch3 H Cl Τ1.047 Cl ch3 H ch3 ΤΙ.048 ch3 Br H ch3 ΤΙ.049 ch3 Cl H ch3 Τ1.050 ch3 ch3 H ch3 Τ1.051 ch3 ch3 H 4-Cl-C6H4 Τ1.052 Br Br ch3 H Τ1.053 Br Cl ch3 H Τ1.054 Br ch3 Br H Τ1.055 Br ch3 Cl H Τ1.056 Cl Br ch3 H Τ1.057 Cl Cl Cl H Τ1.058 Cl Cl ch3 H ΤΙ.059 Cl ch3 Cl H ΤΙ.060 Cl ch3 CH2CH3 H Τ1.061 Cl ch3 OCH3 H ΤΙ.062 Cl 4-Cl-C6H4 Cl H ΤΙ.063 Cl 4-Cl-C6H4 ch3 H ΤΙ.064 Cl 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H ΤΙ.065 Cl 4-Cl-C6H4 OCH3 H ΤΙ.066 ch3 Br ch3 H ΤΙ.067 ch3 Cl ch3 H ΤΙ.068 ch3 ch3 Br H ΤΙ.069 ch3 ch3 Cl H ΤΙ.070 ch3 ch3 ch3 H Τ1.071 ch3 ch3 ch2ch3 H ΤΙ.072 ch3 ch3 OCH3 H ΤΙ.073 ch3 4-Cl-C6H4 ch3 H ΤΙ.074 ch3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H ΤΙ.075 ch3 4-Cl-C6H4 OCH3 H Τ1.076 CH2CH3 Br Br H ΤΙ.077 CH2CH3 Br Cl H Τ1.078 CH2CH3 Br ch3 H ΤΙ.079 CH2CH3 Br CH2CH3 H Τ1.080 CH2CH3 Br OCH3 H Τ1.081 CH2CH3 Cl Br H ΤΙ.082 ch2ch3 Cl Cl H 21 201208573 編號 Ra Rb Rc Rd T1.083 CH2CH3 Cl ch3 H T1.084 CH2CH3 Cl CH2CH3 H T1.085 CH2CH3 Cl OCH3 H T1.086 CH2CH3 ch3 Br H T1.087 CH2CH3 ch3 Cl H T1.088 CH2CH3 ch3 CH2CH3 H T1.089 CH2CH3 ch3 OCH3 H T1.090 CH2CH3 CH2CH3 ch3 H T1.091 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 H T1.092 CH2CH3 4-Cl-C6H4 Br H T1.093 CH2CH3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H T1.094 CH2CH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H T1.095 OCH3 Br ch3 H T1.096 OCH3 Cl ch3 H T1.097 OCH3 ch3 Br H T1.098 OCH3 ch3 Cl H T1.099 OCH3 ch3 OCH3 H T1.100 OCH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H T1.101 ch3 ch3 ch3 F T1.102 ch3 ch3 ch3 Cl T1.103 ch3 ch3 ch3 Br T1.104 ch3 ch3 ch3 ch3 T1.105 ch3 ch3 ch3 4-Cl-C6H4 T1.106 Cl ch3 ch3 ch3 T1.107 ch3 Cl ch3 ch3 T1.108 ch3 ch3 Cl ch3 T1.109 CH2CH3 ch3 ch3 ch3 T1.110 OCH3 ch3 ch3 ch3 T1.111 環-C3 ch3 ch3 ch3 T1.112 ch3 ch3 環-C3 H T1.113 ch3 F H Br T1.114 ch3 ch3 H Br T1.115 CH2CH3 ch3 H ch3 T1.116 OCH3 ch3 H ch3 T1.117 環-C3 ch3 H ch3 T1.118 CH2CH3 Cl H ch3 T1.119 OCH3 Cl H ch3 ⑧ 22 201208573 編號 Ra Rb Rc Rd T1.120 環-C3 Cl H ch3 T1.121 Cl H ch3 ch3 T1.122 ch3 H ch3 ch3 T1.123 CH2CH3 H ch3 ch3 T1.124 OCH3 H ch3 ch3 T1.125 環-C3 H ch3 ch3 T1.126 F H Cl ch3 T1.127 Cl H F ch3 T1.128 H -ch3 ch3 ch3 T1.129 Br ch3 ch3 ch3 Ή.130 ch3 H Cl ch3 ΤΙ.131 ch3 H Br ch3 ΤΙ.132 Br H ch3 ch3 環-C3表示環丙基。表2 :此表揭示132個式la化合物T2.001至T2.132，其中 R係CH3、A係CH2CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係定義如表1。表3 :此表揭示132個式la化合物T3.001至T3.132，其中 R係CH3、A係正- C3H7、G係氮且Ra、Rb、Re以及係定義如表1。表4 :此表揭示132個式la化合物T4.001至T4.132，其中 R係CH3、A係異i-C3H7、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表5 :此表揭示132個式la化合物T5.001至T5.132，其中 R係CH3、A係正- C4H9、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如 23 201208573 表1中所定義。表6 :此表揭示132個式la化合物T6.001至T6.132，其中 R係CH3、A係異-C4H9、G係氮且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表7 :此表揭示132個式la化合物T7.001至T7.132，其中 R係CH3、A係三級-C4H9、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表8 :此表揭示132個式la化合物T8.001至T8.132，其中 R係CH3、A係環丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表9 :此表揭示132個式la化合物T9.001至T9.132，其中 R係CH3、A係環戊基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表10 :此表揭示132個式la化合物T10.001至T'l 0.132，其中R係CH3、A係環己基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表11 :此表揭示132個式la化合物T11.001至T11.132，其中R係CH3、A係2,2-(CH3)2-丙基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表12:此表揭示132個式la化合物T12.001至T12.132，其中R係CH3、A係烯丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 24 201208573 係如表1中所定義。表13 :此表揭示132個式la化合物T13.001至T13.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2-CH=C(CH3)2、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表14 :此表揭示132個式la化合物T14.001至T14.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2-CH = C(C1)2、G 係氫且 Ra、Rb、

Rc以及Rd係如表1中所定義。表15·•此表揭示132個式la化合物T15.001至T15.132，其中R係CH3、A係炔丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表16:此表揭示132個式la化合物T16.001至T16.132，其中R係CH3、A係CH2C三CCH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表17 :此表揭示132個式la化合物T17.001至T17.132，其中R係CH3、A係CH2-環丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表18 :此表揭示132個式la化合物T18.001至T18.132，其中R係CH3、A係CH2CN、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表19 :此表揭示132個式la化合物T19.001至T19.132，其中R係CH3、A係CH2OCH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 25 201208573

Rd係如表1中所定義。表20 :此表揭示132個式la化合物T20.001至T20.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2OCH2CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表21 :此表揭示132個式la化合物T21.001至T21.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表22 :此表揭示132個式la化合物T22.001至T22.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2OCH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表23 :此表揭示132個式la化合物T23.001至T23.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH2OCH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表24 :此表揭示132個式la化合物T24.001至T24.132，其中R係CH3、A係氧雜環丁烷-3-基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表25 :此表揭示132個式la化合物T25.001至T25.132，其中R係CH3、A係四氫0夫喃-2-基、G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表26 :此表揭示132個式la化合物T26.001至T26.132，其中R係CH3、A係四氫呋喃-3-基、G係氫且Ra、Rb、Rc 26 201208573 以及Rd係如表1中所定義。表27 :此表揭示132個式la化合物T27.001至T27.132，其中R係CH3、A係四氮°比喃-2-基、G係氮且Ra、Rb、以及Rd係如表1中所定義。表28 :此表揭示132個式la化合物T28.001至T28.132，其中R係CH3、A係四氫吡喃-4-基、G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表29 :此表揭示132個式la化合物T29.001至T29.132，其中R係CH3、A係CH2CH2F、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表30 :此表揭示132個式la化合物T30.001至T30.132，其中R係CH3、A係CH2CHF2、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表31 :此表揭示132個式la化合物T31.001至T31.132，其中R係CH3、A係CH2CF3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表32 :此表揭示132個式la化合物T32.001至T32.132，其中R係CH3、A係苄基、G係氫且Ra、Rb、Re以及Rd係如表1中所定義。表33 :此表揭示132個式la化合物T3 3.001至T33.132，其中R係CH3、A係C(0)-CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 27 201208573

Rd係如表1中所定義。表34 :此表揭示132個式la化合物T34.001至T34.132，其中 R 係 CH3、A 係 C(0)-0CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表35 :此表揭示132個式la化合物T35.001至T35.132，其中R係CH3、A係C(O)-環丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表36 :此表揭示132個式la化合物T36.001至T36.132，其中 R 係 CH3、A 係 C(0)-N(CH3)2、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表37 :此表揭示132個式la化合物T37.001至T37.132，其中R係CH3、A係C(0)-C6H5、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表38 :此表揭示132個式la化合物T38.001至T38.132，其中R係CH3、A係S02CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表39 :此表揭示132個式la化合物T39.001至T39.132，其中R係CH3、A係S02C6H5、G係氩且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表40 :此表揭示132個式la化合物T40.001至T40.132，其中R係氫、A係CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如 28 201208573 " 表1中所定義。表41 :此表揭示132個式la化合物T4 1.001至T41.132，其中R係氫、A係CH2CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表42 :此表揭示132個式la化合物T42.001至T42.132，其中尺係風、A係異-C3H7、G係鼠且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表43 :此表揭示132個式la化合物T43.001至T43.132，其中R係氫、A係環丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表44 :此表揭示132個式la化合物T44.001至T44.132，其中R係氫、A係CH2-環丙基、G係氫且Ra、Rb、Re以及 Rd係如表1中所定義。表45 :此表揭示132個式la化合物T4 5.001至T4 5.132，其中R係氫、A係CH2OCH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表46 :此表揭示132個式la化合物T46.001至T46.132，其中R係氫、A係CH2CH2OCH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表47 :此表揭示132個式la化合物T47.001至T47.132，其中 R 係氫、A 係 CH2OCH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 29 201208573

Rc以及Rd係如表1中所定義。表48 :此表揭示132個式la化合物T48.001至T48.132，其中 R 係氫、A 係 CH2CH2OCH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表49 :此表揭示132個式la化合物T49.001至T49.132，其中R係氫、A係氧雜環丁烷-3-基、G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表50:此表揭示132個式la化合物T5 0.001至T50.132，其中R係氫、A係CH2CHF2、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表51 :此表揭示132個式la化合物T5 1.001至T51.132，其中R係氫、A係CH2CF3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表52 :此表揭示132個式la化合物T52.001至T52.132，其中R係氫、A係苄基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表53 :此表揭示132個式la化合物T5 3.001至T53.132，其中R係CH2CH3、A係CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表54 :此表揭示132個式la化合物T54.001至T54.132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以 30 201208573 及Rd係如表1中所定義。表55 ·此表揭不132個式Ia化合物T55.001至T55.132，其中R係CH2CH3、A係異_C3H7、〇係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表56 .此表揭不132個式Ia化合物T56 〇〇1至T56 132，其中R係CH2CH3、Α係環丙基、g係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表57 .此表揭不132個式Ia化合物T57.001至T57.132，其中R係CH2CH3、A係ch2-環丙基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表58 :此表揭示132個式Ia化合物T58 〇〇1至T58.132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表59:此表揭示132個式ia化合物丁5 9.〇〇1至T59.132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表60 :此表揭示132個式ia化合物T60.001至T60.132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2OCH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表61 :此表揭示132個式ia化合物T61.001至T61.132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CH2〇CH2OCH3、G 係氫且 Ra、 31 201208573

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表62 :此表揭示132個式la化合物T62.001至T62.132，其中R係CH2CH3、Α係氧雜環丁烷-3-基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表63 :此表揭示132個式la化合物T63.001至T63.132, 其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CHF2、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表64 :此表揭示132個式la化合物T64.001至T64.132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CF3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表65 :此表揭示132個式la化合物T65.001至T65.132，其中R係CH2CH3、A係苄基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表66 :此表揭示132個式la化合物T66.001至T66.132，其中R係CH2OCH3、A係CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表67 :此表揭示132個式la化合物T67.001至T67.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表68 :此表揭示132個式la化合物T68.001至T68.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係異-C3H7、G 係氫且 Ra、Rb、Rc ⑧ 32 201208573 以及Rd係如表1中所定義。表69:此表揭示132個式Ia化合物Τ69 〇〇1至T69 132，其中R係CH2OCH3、Α係環丙基、g係氩且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表70 :此表揭示132個式Ia化合物T70.001至T70.132，其中R係CH2OCH3、A係CH2-環丙基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表71 :此表揭示132個式Ia化合物T71 〇〇1至T71.132，其中 R 係 CH2OCH3.、A 係 CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表72 :此表揭示132個式ia化合物T72.001至T72.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、

Rc以及Rd係如表1中所定義。表73 :此表揭示132個式ia化合物T73.001至T73.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2OCH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表74 :此表揭示132個式ia化合物T74.001至T74.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2CH2OCH2OCH3、G 係氫且 Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表75 :此表揭示132個式ia化合物T75 〇〇1至T75132，其中R係CH2OCH3、Α係氧雜環丁烷_3_基、α係氫且Ra、 33 201208573

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表76 :此表揭示132個式la化合物T76.001至T76.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2CHF2、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表77 :此表揭示132個式la化合物T77.001至T77.132，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2CF3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表78 :此表揭示132個式la化合物T78.001至T78.132，其中R係CH2OCH3、A係苄基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表79:此表揭示132個式la化合物T79.001至T79.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表80 :此表揭示132個式la化合物T80.001至T80.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2CH3、G 係氫且 Ra、Rb、

Rc以及Rd係如表1中所定義。表81 .此表揭示132個式la化合物τ81001至T81.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、Α 係異 _C3h7、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表82 ·此表揭示132個式ia化合物T82 〇〇1至T82 132，其中R係CH2CH2〇CH3 ' Α係環丙基、〇係氫且Ra、Rb、 34 201208573

Rc以及Rd係如表1中所定義。表83 :此表揭示132個式la化合物T83.001至T83.132，其中R係CH2CH2OCH3、A係CH2-環丙基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表84 :此表揭示132個式la化合物T84.001至T84.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表85 :此表揭示132個式la化合物T8 5.001至T8 5.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表86 :此表揭示132個式la化合物T86.001至T86.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2OCH2CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表87 :此表揭示132個式la化合物T87.001至T87.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2CH2OCH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表88 :此表揭示132個式Ia化合物T88 〇〇1至T88132，其中R係CH2CH2〇CH3、Α係氧雜環丁烷_3_基、g係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表89.此表揭示132個式ia化合物丁89〇〇1至T89132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、Α 係 CH2CHF2、G 係氫且 Ra、Rb、 35 201208573

Rc以及Rd係如表1中所定義。表90 :此表揭示132個式la化合物T90.001至T90.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2CF3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表91 :此表揭示132個式la化合物T91.001至T91.132，其中R係CH2CH2OCH3、A係苄基、G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表92 :此表揭示132個式la化合物T92.001至T92.132，其中R係苄基、A係CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表93 :此表揭示132個式la化合物T93.001至T93.132，其中R係苄基、A係CH2CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表94 :此表揭示132個式la化合物T94.001至T94.132，其中R係苄基、A係異-C3H7、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表95 :此表揭示132個式la化合物T52.001至T52.132，其中R係苄基、A係環丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 係如表1中所定義。表96 :此表揭示132個式la化合物T96.001至T96.132，其中R係苄基、A係CH2-環丙基、G係氩且Ra、Rb、Rc以 36 201208573 及Rd係如表1中所定義。表97 :此表揭示132個式la化合物T97.001至T97.132，其中R係苄基、A係CH2OCH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義β 表98 :此表揭示132個式la化合物Τ98.001至Τ98.132，其中R係苄基、A係CH2CH2OCH3、G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表99 :此表揭示132個式la化合物T99.001至T99.132，其中R係苄基、A係CH2OCH2CH2OCH3、G係氩且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表100:此表揭示132個式la化合物T100.001至T100.132, 其中R係苄基、A係CH2CH2OCH2OCH3、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表101:此表揭示132個式la化合物T101.001至T10 1.132, 其中R係苄基、A係氧雜環丁烷_3-基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表102:此表揭示132個式ia化合物T102.001至T102.132, 其中R係苄基、A係CH2CHF2、G係氫且Ra、Rb、Re以及 Rd係如表1中所定義。表103:此表揭示132個式ia化合物τι〇3.〇〇ΐ至T103.132, 其中R係苄基、A係CH2CF3、（M系氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表1〇4 : T此表揭示132個式la化合物T104.001至 T104.132，其中R係苄基、a係苄基、G係氫且Ra、Rb、 37 201208573

Rc以及Rd係如表1中所定義。表105.此表揭不132個式Ia化合物丁1〇5 〇〇1至T1〇5132, 其中R係CH3、Α係甲氧基丙基、〇係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義β 表106.此表揭示132個式Ia化合物τι06.001至Τ1 06.132, 其中R係CH3、A係氧雜環丁烷_3_基甲基、〇係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表107:此表揭示132個式ia化合物T107.001至T107.132, 其中R係CH3、A係四氫呋喃-2-基甲基、G係氩且Ra、Rb、 Rc以及· Rd係如表1中所定義。表108:此表揭示132個式ia化合物τΐ〇8.001至T108.132, 其中R係CH3、A係四氫呋喃-3-基曱基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表109:此表揭示132個式ia化合物T109.001至T109.132, 其中R係CH3、A係四氫吡喃-4-基甲基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表110:此表揭示132個式la化合物T110.001至T110.132, 其中R係CH3、A係曱硫乙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表111:此表揭示132個式la化合物Till.001至Till. 132, 其中R係Η、A係曱氧基丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表112:此表揭示132個式Ia化合物T112.001至T112.132, 其中R係CH2CH3、A係甲氧基丙基、G係氫且Ra、Rb、Rc 38 201208573 以及Rd係如表1中所定義。表113:此表揭示132個式Ia化合物T113.001至T113.132, 其中R係CH2CH2OCH3、A係曱氧基丙基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定·義。表114:此表揭示132個式ia化合物τι 14.001至T114.132, 其中R係Η、A係四氫呋喃-2-基甲基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表115:此表揭示132個式la化合物T115.001至T115.132, 其中R係CHzCH3、A係四氫呋喃·2-基甲基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表116:此表揭示132個式Ia化合物T116.001至T116.132, 其中R係CE^CHzOCH3、A係四氫呋喃-2-基曱基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表lii :此表揭示132個式lb化合物Tlii.001至Tlii.132 : R-0

(lb)、其中R係CH3、A係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係定義如下表。

Ra Rh R〇 Rd Tlii.001 Br H H H Tlii.002 Cl H H H Tlii.〇〇3 ch3 H H H 39 201208573 編號 Ra Rb R〇 Rd Tlii.004 CH2CH3 H H H Tlii.005 OCH3 H H H Tlii.006 Br Cl H H Tlii.007 Cl Br H H Tlii.008 Cl Cl H H Tlii.009 Cl ch3 H H Tlii.010 ch3 Cl H H Tlii.011 ch3 ch3 H H Tlii.012 Cl H Cl H Tlii.013 Cl H ch3 H Tlii.014 Cl H CH2CH3 H Tlii.015 Cl H OCH3 H Tlii.016 ch3 H ch3 H Tlii.017 ch3 H CH2CH3 H Tlii.018 ch3 H OCH3 H Tlii.019 CH2CH3 H CH2CH3 H Tlii.020 CH2CH3 H OCH3 H Tlii.021 OCH3 H OCH3 H Tlii.022 Br H H Cl Tlii.023 Br H H ch3 Tlii.024 Br H H 4-Cl-C6H4 Tlii.025 Cl H H Cl Tlii.026 Cl H H ch3 Tlii.027 Cl H H 4-Cl-C6H4 Tlii.028 ch3 H H Br Tlii.029 ch3 H H Cl Tlii.030 ch3 H H ch3 Tlii.031 ch3 H H c6h5 Tlii.032 ch3 H H 4-Cl-C6H4 Tlii.033 CH2CH3 H H ch3 Tlii.034 CH2CH3 H H 4-Cl-C6H4 Tlii.035 OCH3 H H ch3 Tlii.036 0CH3 H H 4-Cl-C6H4 Tlii.037 Cl H Cl Br Tlii.038 ch3 H ch3 Br Tlii.039 ch3 H ch3 Cl Tlii.040 ch3 H ch3 4-Cl-C6H4 40 201208573

編號 Ra Rb Rc Rd Tlii.041 Br Cl H ch3 Tlii.042 Br ch3 H ch3 Tlii.043 Cl Cl H Cl Tlii.044 Cl Br H ch3 Tlii.045 Cl Cl H ch3 Tlii.046 Cl ch3 H Cl Tlii.047 Cl ch3 H ch3 Tlii.048 ch3 Br H ch3 Tlii.049 ch3 Cl H ch3 Tlii.050 ch3 ch3 H ch3 Tlii.051 ch3 ch3 H 4-Cl-C6H4 Tlii.052 Br Br ch3 H Tlii.053 Br Cl ch3 H Tlii.054 Br ch3 Br H Tlii.055 Br ch3 Cl H Tlii.056 Cl Br ch3 H Tlii.057 Cl Cl Cl H Tlii.058 Cl Cl ch3 H Tlii.059 Cl ch3 Cl H Tlii.060 Cl ch3 CH2CH3 H Tlii.061 Cl ch3 OCH3 H Tlii.062 Cl 4-Cl-C6H4 Cl H Tlii.063 Cl 4-Cl-C6H4 ch3 H Tlii.064 Cl 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H Tlii.065 Cl 4-Cl-C6H4 OCH3 H Tlii.066 ch3 Br ch3 H Tlii.067 ch3 Cl ch3 H Tlii.068 ch3 ch3 Br H Tlii.069 ch3 ch3 Cl H Tlii.070 ch3 ch3 ch3 H Tlii.071 ch3 ch3 CH2CH3 H Tlii.072 ch3 ch3 OCH3 H Tlii.073 ch3 4-Cl-C6H4 ch3 H Tlii.074 ch3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H Tlii.075 ch3 4-Cl-C6H4 OCH3 H Tlii.076 CH2CH3 Br Br H Tlii.077 CH2CH3 Br Cl H 41 201208573 編號 Ra Rb Rc Rd Tlii.078 CH2CH3 Br ch3 H Tlii.079 CH2CH3 Br CH2CH3 H Tlii.080 CH2CH3 Br 0CH3 H Tlii.081 CH2CH3 Cl Br H Tlii.082 CH2CH3 Cl Cl H Tlii.083 CH2CH3 Cl ch3 H Tlii.084 CH2CH3 Cl CH2CH3 H Tlii.085 CH2CH3 Cl OCH3 H Tlii.086 CH2CH3 ch3 Br H Tlii.087 CH2CH3 ch3 Cl H Tlii.088 CH2CH3 ch3 CH2CH3 H Tlii.089 CH2CH3 ch3 OCH3 H Tlii.090 CH2CH3 CH2CH3 ch3 H Tlii.091 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 H Tlii.092 CH2CH3 4-Cl-C6H4 Br H Tlii.093 CH2CH3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H Tlii.094 CH2CH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H Tlii.095 OCH3 Br ch3 H Tlii.096 OCH3 Cl ch3 H Tlii.097 OCH3 ch3 Br H Tlii.098 OCH3 ch3 Cl H Tlii.099 OCH3 ch3 OCH3 H Tlii.100 OCH3 4-Cl-C6H4 OCH3 H Tlii.101 ch3 ch3 ch3 F Tlii.102 ch3 ch3 ch3 Cl Tlii.103 ch3 ch3 ch3 Br Tlii.104 ch3 ch3 ch3 ch3 Tlii.105 ch3 ch3 ch3 4-Cl-C6H4 Tlii.106 Cl ch3 ch3 ch3 Tlii.107 ch3 Cl ch3 ch3 Tlii.108 ch3 ch3 Cl ch3 Tlii.109 CH2CH3 ch3 ch3 ch3 Tlii.110 0CH3 ch3 ch3 ch3 Tlii.lll 環-C3 ch3 ch3 ch3 Tlii.112 ch3 ch3 環-C3 H Tlii.113 ch3 F H Br Tlii.114 ch3 ch3 H Br ⑧ 42 201208573 編號 Ra Rb Rc Rd Tlii.115 CH2CH3 ch3 H ch3 Tlii.116 OCH3 ch3 H ch3 Tlii.117 環-C3 ch3 H ch3 Tlii.118 CH2CH3 Cl H ch3 Tlii.119 OCH3 Cl H ch3 Tlii.120 環-C3 Cl H ch3 Tlii.121 Cl H ch3 ch3 Tlii.122 ch3 H ch3 ch3 Tlii.123 CH2CH3 H ch3 ch3 Tlii.124 OCH3 H ch3 ch3 Tlii.125 環-C3 H ch3 ch3 Tlii.126 F H Cl ch3 Tlii.127 Cl H F ch3 Tlii.128 H ch3 ch3 ch3 Tlii.129 Br ch3 ch3 ch3 Tlii.130 ch3 H Cl ch3 Tlii.131 ch3 H Br ch3 Tlii.132 Br H ch3 ch3 環-C3表示環丙基。表2ii :此表揭示132個式lb化合物T2ii.001至T2ii.l32，其中R係CH3、A係CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表3ii :此表揭示132個式lb化合物T3ii.001至Τ3Π.132，其中R係CH3、A係CH2CH3、G係氫且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。表4ii :此表揭示132個式lb化合物T4ii.001至T4ii.l3 2，其中R係CH3、A係正-C3H7、G係氩且Ra、Rb、Rc以及 Rd係如表1中所定義。 43 201208573 表揭不132個式Ib化合物T5ii.001至Τ5Π.132，其中R係CH3、a係诉吳-L3H7、ο係氬且Ra、Rb、Rc以及

Rd係如表1中所定義。表 6 i i :此表揭示 1 3 9 /si T u 2 個式1b 化合物 T6ii.001 至 Τ6Π.132，

其中R係CH3、A係不Γ H y 知正-C4H9 ' G係氫且Ra、Rb、Rc以及

Rd係如表1中所定義。表7ii :此表揭示132個式Tlwu人 1固 & ib 化合物 T7ii o〇i 至 Τ7Π.132，其中R係CH3、A係里Γ w 係異-C4H9、G係氩且Ra、Rb、Rc以及

Rd係如表1中所定義。表8ii :此表揭示132個式Th π人， 1固 & lb 化合物 T8ii.001 至 T8ii.l32，其中R係CH3、A係：r妨Η —級-C4H9 ' G係氫且Ra、Rb、Rc以及

Rd係如表1中所定義。表9ii :此表揭示132個式ib 其中R係CH3、A係環丙基、係如表1中所定義。化合物 T9ii.001 至 T9U.132， G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd 表10ii :此表揭示132個式Ib化合物T10ii.001至 Tl〇u.132 ’其中R係CH3、A係環戊基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表ιΐιι .此表揭不m個式Ib化合物T1Hi 〇〇1至 Tllu.132 ’其中R係CH3、A係環己基、〇係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表12ii:此表揭示132個式Ib化合物T12ii.〇〇i至 T12ii.l32 ’ 其中 R 係 CH3、A 係 2 2-(CH3)2_丙基、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。 44 201208573 - 表 13ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T13ii.001 至 T13ii.l32，其中R係CH3、A係烯丙基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表 14ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T14ii.001至 T14ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2-CH=C(CH3)2、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 15ii:此表揭示 132個式 lb化合物 T15ii.001 至 T15ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2-CH=C(C1)2、G 係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 16ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T16ii.001 至 T16ii.l32，其中R係CH3、A係炔丙基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表 17ii:此表揭示 132個式 lb化合物 T17ii.001至 T17ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2Ce CCH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 18ii:此表揭示 132個式 lb化合物 T18H.001 至 T18ii.l32，其中R係CH3、A係CH2-環丙基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 19ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T19ii.001 至 Τ19Π.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CN、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表 20ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T20ii.001 至 Τ20Π.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2OCH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。 45 201208573 表21ii :此表揭示132個式lb化合物T21ii_001至 T21ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2OCH2CH3、G 係氩且 Ra、Rb、Re以及Rd係如表1中所定義。表22ii :此表揭示132個式lb化合物Τ22Π.001至 T22ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH2OCH3 ' G 係氫且 Ra、Rb、Re以及Rd係如表1中所定義。表23ii :此表揭示132個式lb化合物T23ii_001至 Τ23Π.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2OCH2CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表24ii :此表揭示132個式lb化合物 Τ24Π.001至 T24U.132，其中r係CH3、A係氧雜環丁烷-3_基、g係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表25ii :此表揭示132個式lb化合物T25ii.001至 T2Mi.l32 ’其中r係CH3、A係四氫呋喃_2_基、〇係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表26ii :此表揭示132個式lb化合物T26ii.001至 T26ii」32 ’其中r係CH3、A係四氫呋喃_3_基、〇係氫且 Ra、Rb ' Rc以及係如表1中所定義。表27ii :此表揭示132個式lb化合物Τ27Π.001至 T27ii.l32，其中r係CH3、A係四氫吡喃_2_基、〇係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表28ιι :此表揭示132個式lb化合物T28U.001至 T28ii.l32 ’其中R係CH3、A係四氫吡喃-4_基、g係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。 46 201208573 表2911 ’此表揭示132個式lb化合物Τ29Π.001至 Τ29ιι.132 ’ 其中 R 係 cH3、a 係 Ch2CHF2、G 係氫且 Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表3〇U .此表揭示132個式lb化合物Τ30Π.001至 Τ30ιι·132 ’ 其中 R 係 cH3、a 係 CH2C(0)-CH3、G 係氫且

Ra、Rb、Rc以及R“系如表1中所定義。表3111 ·此表揭示132個式lb化合物T31ii.001至 T31n.132，其中 R 係 CH3、A 係 CH2C(0)-CH2CH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及心係如表i中所定義。表32ιι ·此表揭示132個式ib化合物T32U.001至 Τ32ιι·132 ’ 其令 R 係 ch3、a 係 CH(CH3)C(0)-CH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表i中所定義。表33u :此表揭示132個式Ib化合物T33ii.001至 T33u·132 ’ 其中 R 係 CH3、A 係 C(CH3)2C(0)-CH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及&係如表1中所定義。表34ιι .此表揭示132個式ib化合物T34ii.001至 Τ34ιι.132 ’其中R係cH3、a係苄基、G係氫且Ra、Rb、

Rc以及Rd係如表1中所定義。表3511 ·此表揭示132個式Ib化合物T35ii.001至 T35U·132 ’ 其中 R 係 CH3、A 係 C(0)-CH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表i中所定義。表3611 ·此表揭示132個式ib化合物Τ36Π.001至 T3611·132，其中 R 係 CH3、A 係 C(0)-0CH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。 47 201208573 表37ii :此表揭示丨32個式lb化合物T37ii.001至 Τ3 7Π.132 ’其中r係CH3、A係C(O)-環丙基、G係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 38Π:此表揭示 132個式lb化合物T38ii.001至 T38ii_132，其中 R 係 CH3、A 係 C(0)-N(CH3)2、G 係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 39ii:此表揭示 132個式lb化合物T39ii.001至 T3 9ii.l32，其中R係氫、A係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義β 表 40ii :此表揭示 132個式lb化合物 T40ii.001至 T40U.132，其中 R 係氫、A 係 CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表41ii :此表揭示 132個式lb化合物T41ii.001至 T41ii.l32，其中 R 係氫、A 係 CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表42ii :此表揭示132個式lb化合物T42U.001至 T42U.132，其中 R 係氫、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表43ii :此表揭示 132個式lb化合物T43ii.001至 T43U.132，其中R係氫、A係炔丙基、G係氫且Ra、Rb、 Re以及Rd係如表1中所定義。表 44ii :此表揭示 132個式lb化合物 T44ii.001至 T44ii.l32，其中 R 係 CH2CH3、A 係氫、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。 48 201208573 -表45ii .此表揭不132個式Ib化合物Τ45Η 〇〇1至 Τ4 5ιι.132 ’ 其中 R 係 CH2CH3、A 係 ch3、G 係氫且 Ra、Rb、

Rc以及Rd係如表1中所定義。表46ιι.此表揭不132個式Ib化合物Τ46Π〇〇1至 Τ46ιι.132 ’ 其中 R 係 CH2CH3、A 係（：Η20(：Η3、G 係氫且

Ra、Rb、Re以及係如表1中所定義。表47ιι ·此表揭示132個式Ib化合物Τ47Π.001至 Τ47ιι·132，其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表48u :此表揭示132個式ib化合物T48ii.001至 T48ii.l32 ’其中R係CH2CH3、A係炔丙基、G係氫且Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表49ιι :此表揭示132個式lb化合物T49ii.001至 T49ii.l32 ’ 其中 R 係 Ch2〇CH3、A 係氫、G 係氫且 Ra、Rb、

Rc以及Rd係如表1中所定義。表50ii :此表揭示132個式Ib化合物T50ii.001至 T50ii.l32，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH3、G 係氬且 Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表51ii:此表揭示132個式Ib化合物T51ii.001至 T51ii.l32，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2OCH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表52ii:此表揭示132個式Ib化合物T52ii.001至 T52ii.l32，其中 R 係 CH2OCH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。 49 201208573 表53ii :此表揭示132個式lb化合物T53ii.001至 T53ii.l32，其中R係CH2〇CH3、A係快丙基、G係氩且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表54ii :此表揭示132個式lb化合物T54ii.001至 T54U.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係氫、G 係氫且 Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 5 5ii :此表揭示 132個式lb化合物 T55ii.001至 T55ii.l32，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH3、G 係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 56ii:此表揭示 132個式lb化合物 T56ii.001至 T56ii.l32，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表57ii.此表揭示132個式lb化合物T57ii.001至

T57H.132，其中 R 係 CH2CH2OCH3、A 係 CH2CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表58ii :此表揭示132個式lb化合物T58ii.001至 T58U.132 ’其中R係CH2CH2OCH3、A係炔丙基、G係氫且

Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表59":此表揭示132個式lb化合物Τ59Π.001至 Τ5 9ιι_132，其中R係苄基、a係氫' G係氫且Ra、Rb、Rc 以及Rd係如表1中所定義。表60ιι .此表揭示132個式lb化合物T60ii.001至 Τ60ιι·132，其中R係苄基、a係CH3、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。 50 201208573 表 61ii:此表揭示 132個式 lb化合物 Τ61Π.001 至 Τ61Π.132，其中R係苄基、A係CH2OCH3、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 62ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T62ii.001 至 T62ii.l32，其中R係苄基、A係CH2CH2OCH3、G係氫且 Ra、Rb、Re以及Rd係如表1中所定義。表 63H :此表揭示 132個式 lb化合物 T63ii.001 至 T63ii.l32，其中R係苄基、A係炔丙基、G係氩且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表 64ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T64ii.001 至 T64ii.l32，其中R係CH3、A係環丁基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表 65Π :此表揭示 132個式 lb化合物 T65ii.001至 T65ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH2CH2OCH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 66ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T66ii.001至 T66ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH20(四氫咬喃-2-基）、 G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 67ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T67ii.001至 T67ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH20(四氫吼喃-2-基）、 G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 68ii··此表揭示 132個式 lb化合物 T68ii.001至 T68H.132，其中R係CH3、A係CH2(氧雜環丁烷-3-基）、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。

51 S 201208573 表 69ii :此表揭示 132個式 lb化合物 T69ii.001至 T69ii.l32，其中R係CH3、A係CH2(3-曱基-氧雜環丁烷-3-基）、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 70ii:此表揭示 132個式 lb化合物 Τ70Π.001 至 T70ii.l32，其中R係CH3、A係CH2(四氩咬喃-2-基）、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 71ii:此表揭示 132個式lb化合物 T71ii.001至 T71ii.l32，其中R係CH3、A係CH2(四氫呋喃-3-基）、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 72ii:此表揭示 132個式 lb化合物 T72ii.001 至 T72H.132，其中R係CH3、A係CH2(四氫口比口南-2-基）、G係氩且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 73ii:此表揭示 132個式 lb化合物 Τ73Π.001 至 T73H.132，其中R係CH3、A係CH2(四氫啦喃-3-基）、G係氩且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 74ii:此表揭示 132個式 lb化合物 T74ii.001 至 T74ii.l32，其中R係CH3、A係CH2(四氫口比喃-4-基）、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 75ii:此表揭示 132個式 lb化合物 T75ii.001 至 Τ75Π.132，其中 R 係氫、A 係 CH2CH3、G 係氫且 Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表 76Π:此表揭示 132個式 lb化合物 T76ii.001 至 T76ii.l32，其中R係氫、A係烯丙基、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。 52 201208573 表77ιι .此表揭示132個式lb化合物T77ii.001至 Τ77ιι.132 ’其中R係氫、A係四氫呋喃_2_基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表78ιι .此表揭示132個式lb化合物T78ii.001至 Τ78ιι·132 ’其中R係氫、a係四氫。比喃_2_基、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表79η .此表揭示132個式lb化合物T79U.001至 Τ79ιι_132 ’ 其中 R 係 CH2CH3、A 係 CH2CH3、G 係氫且 Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表80".此表揭不132個式Ib化合物T8〇ii 〇〇ι至 Τ8 0ιι.132，其中R係CH2CH3、A係烯丙基、g係氫且Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表81ii··此表揭示132個式比化合物T81ii 〇〇1至 T81U.132 ’其中R係Ch2CH3、A係四氫咬喊_2基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表8211 .此表揭不132個式Ib化合物T82ii 〇〇1至 T82ii.l32，其中 R 将 rwru δ /么 _ 你CH2CH3、Α係四氫吡喃·2_基、G係氫且Ra、Rb、Rc以及係如表i中所定義。表83ii :此表揭* 132個< Ib化合物T83u 〇〇ι至 Τ83Π.132’ 其中 R 倍 λ ^ * CH2OCH3、Α 係 CH2CH3、G 係氫且

Ra、Rb、Rc以及Rd係如表丨中所定義。表84ii :此表揭示132咖·V tu , 2個式Ib化合物T84ii.001至 Τ84Π.132’ 其中 R 你、2〇CH3、A係烯丙基、G係氫且Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表i中所定義。 53 201208573 表 85ii : T85ii.l32 氫且Ra ' 表 86ii : T86ii.l32 氫且Ra、表 87ii : T87ii.l32 且 Ra、Rb 表 88ii : T88ii.l32 Ra 、 Rb 、】表 89ii : T89ii.l32 係氫且Ra 表 90ii : T90ii.l32 係氫且Ra 表 91ii : T91ii.l32 Rb、Rc 以表 92ii : T92ii.l32 Rb、Rc 以此表揭示132個式lb化合物τ85ϋ 〇〇i至 ’其中R係CH2OCH3、A係四氫呋喃_2_基、G係 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。此表揭示132個式lb化合物Τ86Π.001至 ’其中R係CH2OCH3、A係四氫吡喃_2_基、〇係 Rb、Rc以及Rd係如奉1中所定義。此表揭示132個式lb化合物T87ii.001至 ’其中 R 係 CH2CH2OCH3 ' A 係 CH2CH3、G 係氫、Rc以及Rd係如表1中所定義。此表揭不132個式lb化合物T88ii〇〇1至，其中R係CHzCHzOCH3、A係烯丙基、G係氫且支。以及Rd係如表1中所定義。此表揭示132個式ib化合物Τ89Η〇〇1至 ’其中R係CH2CH2〇CH3、A係四氫。夫喃_2_基、G Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。此表揭示132個式Ib化合物τ9〇π〇〇ι至 ’其中R係CH2CH2〇CH3、A係四氫„比喃_2_基、G i Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。此表揭示132個式Ib化合物T9Ui〇〇i至，其中R係CH3、A係CH2_環丁基、G係氫且Ra、及Rd係如表1中所定義。此表揭不132個式Ib化合物T92ii〇〇i至，其中R係CH3、A係CH2-環戊基、G係氫且Ra、及Rd係如表1中所定義。 54 201208573 '表9311 .此表揭示132個式lb化合物T93ii.001至 T93U.132 ’其中r係ch3、A係CH2-環己基、G係氫且Ra、

Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表9411·此表揭示132個式lb化合物T94ii.001至 T94ll_132，其中R係CH3、A係CH2(3 -乙基-氧雜環丁烷-3-基）、G係氮且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表9511.此表揭示132個式lb化合物T95ii.001至 Τ95ιι·132 ’其中R係ch3、A係CH2(吱喃-2-基）、G係氫且

Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表96u:此表揭示132個式ib化合物T96ii.001至 T9611.132 ’其中R係cH3、A係CH2(咬喃-3-基）、G係氫且 Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。

表97":此表揭示132個式b化合物Τ97Π.001至 T97ii_132，其中R係cH3、A係CH2(四氫-硫吡喃-4-基）、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表98ιι:此表揭示丨32個式ib化合物T98ii.001至 T98U.132，其中 R 係 cH3、A 係 C(0)-0CH2CH3、G 係氫且

Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表99ιι :此表揭示丨32個式Ib化合物T99ii.001至 Τ99ιι·132，其中 R 係 CH3、a 係 CH2CH2SCH3、G 係氫且

Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表ΙΟΟιι:此表揭示132個式Ib化合物τ1〇〇Η〇〇1至 ΤΙΟΟιι.132，其中 R 係 Ch3 ' a 係 CH2CH2S(〇)CH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表i中所定義。 55 201208573 表 lOlii :此表揭示 132個式 lb化合物 TlOlii.OOl 至 T101ii.l32，其中 R 係 CH3、A 係 CH2CH2S(0)2CH3、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 102ii:此表揭示 132個式lb化合物 T102ii.001至 Τ102Π.132，其中R係CH3、A係1-甲氧基-六氫吡啶-4-基、 G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表liii:此表揭示105個式Ic化合物Tliii.001至Tliii.105:

其中R係CH3、Ri、R2、R3及R4係氫、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係定義如下。

編號 Ra Rb R〇 Rd Tliii.001 Br H H H Tliii.002 Cl H H H Tliii.003 ch3 H H H Tliii.004 CH2CH3 H H H Tliii.005 OCH3 H H H Tliii.006 Br Cl H H Tliii.007 Cl Br H H Tliii.008 Cl Cl H H Tliii.009 Cl ch3 H H Tliii.010 ch3 Cl H H Tliii.011 ch3 ch3 H H Tliii.012 Cl H Cl H Tliii.013 Cl H ch3 H Tliii.014 Cl H CH2CH3 H 56 201208573 編號 Ra Rb Rc Rd Tliii.015 Cl H OCH3 H Tliii.016 ch3 H ch3 H Tliii.017 ch3 H CH2CH3 H Tliii.018 ch3 H OCH3 H Tliii.019 ch2ch3 H CH2CH3 H Tliii.020 CH2CH3 H OCH3 H Tliii.021 OCH3 H OCH3 H Tliii.022 Br H H Cl Tliii.023 Br H H ch3 Tliii.024 Br H H 4-Cl-C6H4 Tliii.025 Cl H H Cl Tliii.026 Cl H H ch3 Tliii.027 Cl H H 4-Cl-C6H4 Tliii.028 ch3 H H Br Tliii.029 ch3 H H Cl Tliii.030 ch3 H H ch3 Tliii.031 ch3 H H c6h5 Tliii.032 ch3 H H 4-Cl-C6H4 Tliii.033 CH2CH3 H H ch3 Tliii.034 CH2CH3 H H 4-Cl-C6H4 Tliii.035 OCH3 H H ch3 Tliii.036 OCH3 H H 4-Cl-C6H4 Tliii.037 Cl H Cl Br Tliii.038 ch3 H ch3 Br Tliii.039 ch3 H ch3 Cl Tliii.040 ch3 H ch3 4-Cl-C6H4 Tliii.041 Br Cl H ch3 Tliii.042 Br ch3 H ch3 Tliii.043 Cl Cl H Cl Tliii.044 Cl Br H ch3 Tliii.045 Cl Cl H ch3 Tliii.046 Cl ch3 H Cl Tliii.047 Cl ch3 H ch3 Tliii.048 ch3 Br H ch3 Tliii.049 ch3 Cl H ch3 Tliii.050 ch3 ch3 H ch3 Tliii.051 ch3 ch3 H 4-Cl-C6H4 57 201208573

編號 Ra Rb Rc Rd Tliii.052 Br Br ch3 H Tliii.053 Br Cl ch3 H Tliii.054 Br ch3 Br H Tliii.055 Br ch3 Cl H Tliii.056 Cl Br ch3 H Tliii.057 Cl Cl Cl H Tliii.058 Cl Cl ch3 H Tliii.059 Cl ch3 Cl H Tliii.060 Cl ch3 CH2CH3 H Tliii.061 Cl ch3 OCH3 H Tliii.062 Cl 4-Cl-C6H4 Cl H Tliii.063 Cl 4-Cl-C6H4 ch3 H Tliii.064 Cl 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H Tliii.065 Cl 4-Cl-C6H4 OCH3 H Tliii.066 ch3 Br ch3 H Tliii.067 ch3 Cl ch3 H Tliii.068 ch3 ch3 Br H Tliii.069 ch3 ch3 Cl H Tliii.070 ch3 ch3 ch3 H Tliii.071 ch3 ch3 CH2CH3 H Tliii.072 ch3 ch3 OCH3 H Tliii.073 ch3 4-Cl-C6H4 ch3 H Tliii.074 ch3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H Tliii.075 ch3 4-Cl-C6H4 OCH3 H Tliii.076 CH2CH3 Br Br H Tliii.077 CH2CH3 Br Cl H Tliii.078 CH2CH3 Br ch3 H Tliii.079 CH2CH3 Br CH2CH3 H Tliii.080 CH2CH3 Br OCH3 H Tliii.081 CH2CH3 Cl Br H Tliii.082 CH2CH3 Cl Cl H Tliii.083 CH2CH3 Cl ch3 H Tliii.084 ch2ch3 Cl CH2CH3 H Tliii.085 CH2CH3 Cl OCH3 H Tliii.086 CH2CH3 ch3 Br H Tliii.087 CH2CH3 ch3 Cl H Tliii.088 CH2CH3 ch3 CH2CH3 H 58 201208573 編號 Ra Rc Rd Tliii.089 ch2cku och3 H Tliii.090 ch2ch, CH,CH, ch3 H Tliii.091 ch2ch, ch2ch, CH2CH3 H Tliii.092 ch2ch. 4-Cl-C6H4 Br H Tliii.093 ch2ch3 4-Cl-C6H4 CH2CH3 H Tliii.094 CH2CHt 4-C1-C 晶〇ch3 H Tliii.095 OCH, Br ch3 H Tliii.096 OCEU Cl ch3 H Tliii.097 OCH, ch3 Br H Tliii.098 OCEh CH, Cl H Tliii.099 OCH, ch3 〇ch3 H Tliii.100 OCH. 4-C1-CsH, OCH3 H Tliii.101 CH, CH, ch3 F Tliii.102 ch3 ch3 ch3 Cl Tliii.103 CH, —ch3 ch3 Br Tliii.104 CH, ch3 ch3 ch3 Tliii.105 CH, ch3 4-Cl-C6H4 表2m.此表揭不i〇5個式Ic化合物T2Hi 〇〇1至T2iii.i〇5, 其中R係CH2CH3、R!、r2、&及&係氫、〇係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表3ιιι.此表揭示1〇5個式Ic化合物T3iii 〇〇1至丁3以.1〇5, 其中R係正-C3H7、R丨、r2、r3及R4係氫、g係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表4iu:此表揭示105個式ic化合物T4iii.〇〇l至T4iii.l05, 其中R係異-C3H7、R〗、R2、r3及R4係氫、〇係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表5iii:此表揭示105個式ic化合物T5iii.001至T5iii.l05, 其中R係烯丙基、R, ' R2、R3及r4係氫、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。 59 201208573 表6iii:此表揭示105個式Ic化合物T6iii.001至T6iii.l05, 其中R係苄基、R,、R2、R3及R4係氫、G係氫且Ra、Rb、 Rc以及Rd係如表1中所定義。表7iii:此表揭示105個式Ic化合物T7iii.001至T7iii.l05’ 其中R係C( = 0)-CH3、Ri、R2、R3及R4係氫、G係氫且Ra、 Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表8iii:此表揭示105個式Ic化合物T8iii.001至T8iii.l05’ 其中 R 係 C( = 0)-CH2CH3、Ri、R2、R3 及 R4 係氫、G 係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表9iii:此表揭示105個式Ic化合物T9iii.001至T9iii.l05’ 其其中R係C( = 0)-正- C3H7、R!、R2、R3及R4係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表lOiii :此表揭示105個式Ic化合物TIOiii.OOl至 T10iii.l05，其中 R 係 C( = 0)鄰-CH3、R丨、R2、R3 及 R4 係氫、 G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 1 liii :此表揭示 105個式 Ic化合物 Tl liii.001至 Tlliii.105，其中 R 係 C( = 0)鄰-CH2CH3、R,、R2、R3 及 R4 係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表12iii:此表揭示1〇5個式Ic化合物T12iii.001至 T12iii.l05 ’ 其令 R 係 C(=0)鄰-正-C3H7、R,、R2、R3 及 R4 係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表13iii :此表揭示105個式Ic化合物T13iii.001至 T13iii.l05，其中 R 係 C(=0)NH-CH3、R,、R2、R3 及 R4 係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。 60 201208573 表 14iii:此表揭示 105個式 Ic化合物 T14iii.001至 T14iii_105，其中 R 係 C( = 0)NH-CH2CH3、I、R2、R3 及 R4 係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 15iii:此表揭示 105個式 Ic化合物 T15iii.001至 T15iii.l05，其中 R 係 C( = 0)NH-正-C3H7、Ri、R2、R3 及 R>4係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 16iii:此表揭示 105個式 Ic化合物 T16iii.001 至 T16iii.l05，其中R係氳、R!、R2、R3及R4係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 17iii:此表揭示 105個式 Ic化合物 T17iii.001至 T17iii.l05，其中 R 係 CH2-鄰-CH3、R!、R2、R3 及 R4 係氫、 G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 18iii:此表揭示 105個式 Ic化合物 T18iii.001至 T18iii.l05，其中 R 係 CH2-鄰-C2H5、Ri、R2、R3 及 R4 係氫、 G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 19iii:此表揭示 105個式Ic化合物 T19iii.001至 T19iii.l05，其中 R 係 CH2-鄰-C2H4-鄰-CH3、Ri、R2、R3 及 R~4係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 20iii:此表揭示 105個式Ic化合物 T20iii.001至 T20iii.l05，其中R係氫、R!、R2、R3及R4係氫、G係氫且Ra、Rb、Rc以及Rd係如表1中所定義。表 21iii:此表揭示 105個式Ic化合物 T21iii.001至 T21iii.l05，其中 R 係 CH3、Ri、R2、R3 及 R4 係氫、G 係氫且Ra、Rb、Re以及Rd係如表1中所定義。 61 201208573 表22iii :此表揭示1〇5個 T22iii.105，其中尺係 C2HsIC 化合物 T22iii.001 至氮且以及Rd係如表；R:、WR “系氮、〇係表1中所定義。有害生物控制可在以下作物為，特別是穀物類，例：作物達成。合適的標的稻米、玉米或高梁；甜菜，大麥、裸麥、燕麥、例如梨果，堅果及軟果，如蘋果類或飼料甜菜’果實類’ 類，杏仁類，櫻桃類或漿果蚤桃 f u 、果類，例如草莓類，懸鉤子類 (raspberry)及藍莓類；豆科植物主n 植物類，如豌豆，金麥豌（lentU)，月丑或K豆；油脂作物類，如 ,_ 什耒介菜，罌粟，撖欖， ’椰子1麻植物，可可亞或花生；葫盧類，如南 2貝瓜類，或甜瓜類；纖維性植物，如棉花，亞麻，麻或兴麻；柑桔屬（citrus)水果類，如橘類，擦樣類，抽子或酸撥類；4|菜類農作物，如蔽菜，萬望，產荀類，包心菜類，胡蘿萄類，洋慧類’番莊類，馬鈴薯類或甜柿子椒類；月桂科（Lauraceae)植物，如酪梨類（av〇cad〇)，桂皮或樟腦；或煙草’胡桃’咖啡，⑨子，甘嚴，茶，胡椒，藤類，蛇麻類（hops)，香蕉屬植物，自然膠乳植物類或觀賞用植物類 (例如花圃植物、開花植物、灌木以及樹木）。較佳者，作物植物係選自由玉米、小麥、稻米、大豆以及觀賞用植物組成之群。本發明組成物較佳係施用於單子葉植物作物。術語「作物」應理解為亦包括If由習知育種或遺傳工程改造方法而變得耐如溴笨腈（bromoxynil)之除草劑或數類除草劑（諸如 62 201208573 HPPD抑制劑(例如異腭唑如異聘氟（is〇〇xaflut〇le)及異腭氣 (isooxachlortol))，以及三酮類例如速克三酮（sulc〇tri〇ne)及滅二酮（mesotrione) ; ALS抑制劑，例如磺醯基脲、氟嘧磺隆（primisulfuron)、氟續隆（prosuifur〇n)、三氟咬石黃隆 (trifloxysulfuron)、咪吐琳酿|、三嗤嘴咬、苯酜以及嘴咬並氧苯曱酸酯、ACCase抑制劑例如二苯醚、環狀醯亞胺、苯基吡唑、吡啶以及聘二唑；EPSPS(5·烯醇-丙酮醯基-莽草酸 -3-磷酸合成酶）抑制劑；GS(麩醯胺酸合成酶）抑制劑，以及 US20 10/0 130561之表1至3中所述之膦絲菌素乙醯基轉移 S#(phosphinothricin acetyl transferase)、〇-曱基轉移酶、腺嘌呤琥轴酸酯分解酶以及合成酶、胺茴酸酯合成酶、腈解酶、嘉碟塞氧化還原酶之抑制劑。已藉由習知育種（突變誘發）方法而變得耐咪唑啉酮（例如甲氧喷草於（imazamox))之作物的實例為Clearfield⑧夏播油菜（Canola)。已藉由遺傳工程改造方法而變得耐數種除草劑或數類除草劑之作物的實例包括以商品名

RoundupReady®、Herculex I®及 LibertyLink®市售之抗草甘膦及抗草銨膦之玉蜀黍品種。術語「作物」亦應理解為亦包括作物植物，其已藉由使用重組DNA技術加以轉形以使得其能夠合成一或多種選擇性作用毒素，諸如已知由例如產生毒素之細菌、尤其芽孢桿菌屬（Bacillus)之彼等細菌所產生的彼等毒素。可由此等轉殖基因植物表現的毒素包括例如來自躐狀芽孢桿菌（Bacillus cereus)或曰本金龜子芽孢桿菌（BaciUus 63 201208573 popliae)之殺昆蟲蛋白質’或穌力菌（Bacinus thuringiensis) 之殺昆蟲蛋白質，諸如（5 -内毒素，例如Cry lAb、Cry 1 Ac、

CrylF、CrylFa2、Cry2Ab、Cry3A、Cry3Bbl 或 Cry9c，或營養期殺昆蟲蛋白質（Vip)，例如vipl、Vip2、Vip3或Vp3A; 或定殖於線蟲之細菌的殺昆蟲蛋白質，例如發光桿菌屬物種（Photorhabdus spp·)或致病桿菌屬物種（Xen〇rhabdus spp.)，諸如發光芽孢桿菌（Photorhabdus luminescens)、嗜線蟲致病桿菌（Xenorhabdus nematophilus);由動物產生的毒素，諸如蠍毒素、蜘蛛毒素、黃蜂毒素及其他昆蟲特異性神經毒素；由真菌產生的毒素，諸如鏈黴菌毒素、植物凝集素（諸如疏豆凝集素、大麥凝集素或雪花蓮凝集素）；凝集素；蛋白酶抑制劑，諸如胰蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、馬鈴薯塊莖儲藏蛋白（patatin)、血清胱蛋白 (cystatin)、木瓜蛋白酶（papain)抑制劑；核糖體失活蛋白質 (RIP)，諸如篦麻毒素（ricin)、玉米RIp、相思豆毒素（abrin)、抗絲瓜籽核糖體失活蛋白（luffin)、皂草毒素（sap〇rin)或異株腹瀉毒蛋白（bryodin);類固醇代謝酶，諸如3_羥基類固醇氧化酶 '脫皮素-UDP-糖基轉移酶、膽固醇氧化酶、蛻皮激素抑制劑、HMG-COA還原酶、離子通道阻斷劑（諸如鈉或鈣離子通道之阻斷劑）、保幼激素酯酶、利尿激素受體、茛合成酶、聯苄合成酶、幾丁質酶及聚葡萄糖酶。在本發明之上下文中，應瞭解不僅存在内毒素，例如 CrylAb、CrylAc、CrylF、CrylFa2、Cry2Ab、Cry3A '

Cry3Bbl或Cry9c，或營養期殺昆蟲蛋白質（vip)，例如 ⑧ 64 201208573

Vipl、Vip2、Vip3.或Vip3A，顯然亦存在雜交毒素、截短毒素及經修飾之毒素。雜交毒素係由彼等蛋白質之不同域之新賴組合以重組方式產生（參見例如W〇〇2/1 570 1)。截短毒素，例如截短Cry 1Α係習知的。在經修飾之毒素的情況下’天然存在之毒素中的一或多個胺基酸經置換。置換此等胺基酸時，較佳將非天然存在之蛋白酶識別序列插入毒素中，諸如在Cry3A055情況下，將組織蛋白酶_G_識別序列插入CrylllA毒素中（參見WO 03/018810)。此等毒素或能夠合成此等毒素之轉殖基因植物之實例揭示於例如 ΕΡ-Α-0 374 753、WO 93/07278、WO 95/34656、 ΕΡ-Α-0 427 529、EP-A-45 1 878 及 WO 03/052073 中。製備此等轉殖基因植物之方法一般已為熟習此項技術者所知悉且描述於例如上述公開案中。Cryl型去氧核糖核酸及其製備由例如 W0 95/34656、EP-A-0 367 474、EP.A 〇 401 979 及 WO 90/13651 知悉。轉殖基因植物中所含之毒素使植物對有害昆蟲具有耐乂性。此專昆蟲可存在於昆蟲之任何分類群中，但尤其常見於曱蟲（鞘.翅目）、雙翅昆蟲（雙翅目）及蝴蝶（鱗翅目）中。含有一或多個編碼殺昆蟲抗性且表現一或多種毒素之基因的轉殖基因植物已為人所知且其中—些植物可購得。此等植物之實例為：YieldGard® (表現CrylAb毒素的玉米變種）；YieldGardRootworm® (表現Cry3Bbl毒素的玉米變種）；YieldGard Plus® (表現 CrylAb 及 Cry3Bbl 毒素的玉米變種）；Starlink® (表現Cry9c毒素的玉米變種）；Herculex工⑧ 65 201208573 (表現CryIFa2毒素及酶固殺草N-乙醯基轉移酶（PAT)以獲得對除草劑固殺草銨鹽耐受性的玉米變種）；NuCOTN 33B® (表現CrylA(c)毒素的棉花變種）；Bollgard I® (表現Cry 1 Ac 毒素的棉花變種）；Bollgard II® (表現Cry 1 Ac及Cry2Ab毒素的棉花變種）；VipCoT® (表現Vip3A及Cry2Ab毒素的棉花變種）；NewLeaf® (表現Cry3A毒素的馬鈴薯變種）； NatureGard®、Agrisure® GT Advantage (GA21 草甘鱗耐受特性）、Agrisure® CB Advantage (Btl 1 玉米模（corn borer， CB)特性）及 Protecta®。此等轉殖基因作物之其他實例為： 1· Btll 玉米’獲自 Syngenta Seeds SAS，Chemin de lHobit 27，F-31 790 St. Sauveur，France，註冊號 C/FR/96/05/10。經遺傳改造之玉米（Zea mays)，其已藉由以轉殖基因方式表現截短CryIA(b)毒素而使得可抵抗歐洲玉米培（玉米螟（〇strinia nubUaHs)及粉紅莖螟（Sesamia nonagrioides))侵襲。Btl i玉米亦以轉殖基因方式表現酶 PAT以達到對除草劑固殺草敍的耐受性。 176 玉米’獲自 Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-3 1 790 St· Sauveur，France，註冊號 C7FR/96/05/10。經遺傳改造的玉米，其已藉由以轉殖基因方式表現CryiA(b) 毋素而使得可抵抗歐洲玉米螟（玉米螟及粉紅莖螟）的侵襲Btl76玉米亦以轉殖基因方式表現酶pAT以達到對除草劑固殺草銨的耐受性。 3. MIR604 玉米，獲自 Syngenta Seeds SAS，心 66 201208573 1 Hobit 27，F，3 1 790 St. Sauveur，France，註冊號 C/FR/96/05/10。已藉由以轉殖基因方式表現經修飾之Cry3A 毒素而使得可抵抗昆蟲的玉米。此毒素為藉由插入組織蛋白酶-D-蛋白酶識別序列而經修飾的Cry3 A055。此等轉殖基因玉米植物之製備描述於WO 03/0 1 88 1 0中。 4. M0N 863 玉米，獲自 Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren，B-l 150 Brussels，Belgium，註冊號 C/DE/〇2/9。MON 863表現CrylllB(bl)毒素且抵抗某些鞘翅目昆蟲。 5. IPC 531 棉花’獲自 Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren，B-1150 Brussels，Belgium，註冊號 C/ES/96/02 。 6. 1 5 0 7 玉米’獲自 P i 〇 n e e r O v e r s e a s c 〇 r p 〇 r a t i 〇 n，A v e n u e Te^esco, 7 B-1160 Brussels，Belgium，註冊號 C/NL/00/10。經遺傳改造之玉米’其表現蛋白質Cry 1F以達到抵抗某些鱗翅目昆蟲且表現PAT蛋白質以達到除草劑固殺草銨耐受性。

7. NK603 XMON 810 玉米，獲自 M〇nsant〇 Eur〇pe SA 270-272 Avenue de Tervuren，B-1150 Brussels，Belgium，註冊號C/GB/02/M3/03。其由經遺傳改造之變種NK6〇3與 MON 810以習知方式交叉育種之雜交玉米變種組成βΝκ6〇3 ΧΜΟΝ 810玉米以轉殖基因方式表現蛋白質cp4 Epsps(該蛋白質獲自土壤桿菌屬物種（Agn)baeterium sp )cp4菌株且賦予對除草劑Roundup® (含有草甘膦）的耐受性）以及 67 201208573

CrylA(b)毒素（該毒素獲自蘇力菌庫斯塔克亞種（Baciuus thuringiensis subsp. kurstaki)且賦予對某些鱗翅目（包括歐洲玉米螟）的耐受性）。術語「作物」應理解為亦包括如下作物植物，其已藉由使用重組DNA技術轉形以使得其能夠合成具有選擇作用的抗病原物質，諸如所謂的「病原相關蛋白」（pRp，參見例如ΕΡ-Α-0 392 225)。此等抗病原物質及能夠合成此等抗病原物質的轉殖基因植物之實例由例如Ep_a_〇 392 225、 WO 95/338 1 8及ΕΡ-Α-0 353 191知悉。製備此等轉殖基因植物之方法一般已為熟習此項技術者所知悉且描述於例如上述公開案中。可由此等轉殖基因植物表現的抗病原物質包括例如離子通道阻斷劑，諸如鈉及鈣離子通道之阻斷劑，例如病毒 KP1、KP4或KP6毒素；芪合成酶；聯苄合成酶；幾丁質酶；聚葡萄糖酶；所謂的「病原相關蛋白」(pRp，參見例如 392 225);由微生物產生的抗病原物f，例如肽抗生素或雜環抗生素（參見例如W〇 95/338 1 8)，或參與植物病原防紫的蛋白質或多肽因子（所謂的「植物疾病抗性基因」，如7 03/000906 中所述）》根據本發明的組成物（即使在低投藥率）係在有害生物控：領域中預防性及/或治療性有價值的活性成份，：具有非节有利的生物範圍及為溫血物種，魚和植物所良好耐受性。根據本發明的活性成份對抗正常敏感的所有或個別: 展階段，但是亦對抗耐受動物有害生物例如昆蟲或碑蜗目 68 201208573 (order Acaria)代表。根據本發明的活性成份的殺昆蟲或殺蜱蜗活性可直接自行表現，亦即破壞有害生物，其係立即發生或者僅在一段時間後才發生，例如在蛻化期間，或者間接方式，例如在減少產卵及/或畔化率’良好的活性相對於至少50至60%的破壞率（死亡率）。組成物可用來抵抗及控制昆蟲有害生物例如鱗翅目 (Lepidoptera)、雙翅目（Diptera)、半翅目（Hemiptera)、纓翅目（Thysanoptera)、直翅目（0rth〇pteaa)、網翅目 (DiCtyoptera)、鞘翅目（c〇le〇ptera)、蚤目（Siph〇naptera)、膜翅目（Hymenoptera)和等翅目（Is〇ptera)的感染以及其他的無脊骨·的有害生物，例如，蟎類、線蟲類和軟體動物有害生物。昆蟲、蟎類、線蟲類和軟體動物在下文中總稱為有害生物。該等可藉由使用本發明化合物抵抗和控制的有害生物包括該等與農業（該術語包括食物和纖維產物的作物之生長）、園藝和動物農事、窥物、林產和蔬菜源（例如水果，榖粒和木材）的產物之儲存有關之有害生物；該等與人造結構的損害及人和動物的疾病傳播有關之有害生物；以及討厭的有害生物（例如蒼繩）。可被本發明之組成物控制之有害生物類包括：桃蚜 (MyZUS PerSiCae)(蚜蟲）、棉蚜（Aphis gossypii)(蚜蟲）、豆蚜 (Aphis fabae)(辑蟲）、盲堵屬（Lygus spp )(f 缚）、紅椿屬奶如⑽SPP.)(盲蝽）、褐飛蝨（Nilaparvata lugens)(飛虱 (planthopper))、黑尾葉蟬（Neph〇te⑴丨⑽心㈣（葉蟬 (leafhopper))、綠椿屬（Nezara spp )(椿象（stinkbugs))、褐椿 69 201208573 屬（Euschistus spp·)(椿象）、緣椿屬（Leptocorisa spp·)(椿象）、西方化.4彳馬（Frankliniella occidentalis)(莉馬）、莉馬屬 (Thrips spp.)(薊馬）、馬鈴薯曱蟲（Leptinotarsa decemlineata)(科羅拉多馬鈴薯曱蟲（Colorad〇 p〇tat〇 beetle))、棉象蟲（Anthonomus grandis)(棉鈐蟲 (bollworm))、介殼蟲屬（Aonidiella spp.)(介殼蟲）、粉為屬 (trialeurodes spp.)(白粉蝨（white flies))、菸草粉蝨（Bemisia tabaci)(白粉蟲f)、歐洲玉米琪（〇strinia nubilalis)(歐洲玉米煩）、海灰翅夜蛾（Spodoptera littoralis)(棉葉蟲（cotton leafworm))、終草青蟲（Heliothis virescens)(煙夜蛾（tobacco budworm))、玉米穗蟲（Helicoverpa armigera)(棉鈴蟲）、美洲棉鈐蟲（Helicoverpa zea)(棉鈴蟲）、棉捲葉螟（Sylepta derogata)(棉捲葉蟲）、大菜粉蝶（Pieris brassicae)(白粉蝶）、小菜蛾（Plutella xylostella)(吊絲蟲（diamond back moth))、地老虎屬（Agrotis spp.)(切根蟲）、二化螟蟲（Chilo suppressalis)(稻鑽心蟲）、飛蝗（Locusta migratoria)(蝗蟲）、澳洲虫皇蟲（Chortiocetes terminifera)(蝗蟲）、條葉甲屬 (Diabrotica spp_)(根蟲）、蘋果全爪蹣（Panonychus ulmi)(歐洲紅蜗）、掛橘全爪瞒（Panonychus citri)(柑桔葉瞒）、二點葉瞒（Tetranychus urticae)(二點葉蜗（two-spotted spider mite))、紅葉蜗（Tetranychus cinnabarinus)(紅换蛛（carmine spider mite))、掛桔錢碑（Phyllocoptruta oleivora)(相·插鏽壁蝨（citrus rust mite))、側多食附線瞒（polyphagotarsonemus latus)(細蜗）、短鬚蜗屬（Brevipalpus spp.)(平蜗（flat 201208573 ' mites))、牛壁益（Boophilus microplus)(牛蚤）、狗壁兹 (Dermacentor variabilis)(美洲狗蚤）、猫蚤（Ctenocephalides felis)(貓蚤）、斑潛蠅屬（Liriomyza spp.)(潛葉蟲 (leafminer))、家蠅（Musca domestica)(家蠅）、埃及斑蚊（Aedes aegypti)(蚊蟲）、癔蚊屬（Anopheles Spp.)(蚊蟲）、家蚊屬 (Culex Spp.)(蚊蟲）、綠頭蒼蠅屬（Lucillia spp.)(麗蠅 (blowflies))、德國嶂螂（Blattella germanica)(蟑螂）、美洲蟑螂（Periplaneta americana)(蟑螂）、東方緯螂（Blatta orientalis)(緯螂）、澳白蟻科（Mastotermit.idae)(例如 Mastotermes spp·)、蘋白蟻科（Kalotermitidae)(例如新白蟻屬 (Neotermes spp.))、鼻白蟻科（Rhinotermitidae)(例如家白蟻 (Coptotermes formosanus)、黃胸散白蟻（Reticulitermes Havipes)、R. speratu、R_ virginicus、西方犀白蟻（R. hesperus) 和桑特散白蟻（R. santonensis))和白蟻科（Termitidae)(例如黃球土白蠘（Globitermes sulphureus))之白蟻、熱帶火蟻 (Solenopsis geminata)(火蟻）、小黃家蟻（Monomorium pharaonis)(法老蟻）、毛蝨屬（Damalinia spp·)和長顎虱屬 (Linognathus spp·)(羽風（biting lice)和血風（sucking lice))，根瘤線蟲（Meloidogyne spp.)(根瘤線蟲）、包囊線蟲 (Globodera spp.)和包囊線蟲（Heterodera spp.)(囊胞線蟲）、根腐線蟲屬（Pratylenchus spp.)(壞疽線蟲（lesion nematodes))、Rhodopholus spp.(香蕉穿孔線蟲）、半穿刺蟲屬（Tylenchulus spp.)(柑桔線蟲）、检轉胃蟲（Haemonchus Contorlus)(理發標線蟲（barber pole worm))、克氏虫回蟲 71 201208573 (Caenorhabditis elegans)(醋小線蟲（vinegar eeiworm))、毛圓線蟲屬（trichostrongylus spp.)(消化道線蟲）和庭院灰蛞蝓 (Deroceras reticulatum)(虫舌蝓）〇以上所述有害生物之實例為：來自蜗目（Acarina)、例如、

Acalitus 屬、癭蜗屬（Aculus spp)、Acaricalus 屬、Aceria 屬、粗角粉蜗（Acarus siro)、花碑屬（Amblyomma spp.)、隱嗓蜱屬（Argas spp.)、牛碑屬（Boophilus spp)、短須蜗屬 (Brevipalpus spp)、苔瞒屬（Bryobia spp)、Calipitrimerus 屬、恙蜗屬（Chorioptes spp) ' 雞皮刺蜗（Dermanyssus gallinae)、家刺皮蜗屬（Dermatophagoides spp)、東方葉蟎屬 (Eotetranychus spp)、瘦蜗屬（Eriophyes spp)、紅葉蜗屬 (Hemitarsonemus spp)、長鬚蜱屬（Hyalomma spp)、硬蜱屬 (Ixodes spp)、小爪蜗屬（〇lyg〇nychus spp)、D彖蜱屬 (Ornithodoros spp)、側多食跌線蜗（Polyphagotarsonemus latus)、紅:1:知蛛屬（Panonychus spp.)、橘銹蟎（Phyllocoptruta oleivora)、狹膚線蜗屬（Phytonemus spp)、側多食跌線蜗 (Polyphagotarsonemus latus)、癢蜗屬（Psoroptes spp)、頭碑屬（Rhipicephalus spp)、根蟎屬（Rhizoglyphus spp)、济蟎屬 (Sarcoptes spp)、來細蜗屬（Steneotarsonemus spp)、線蜗屬 (Tarsonemus spp)以及紅葉蜗屬（Tetranychus spp); 來自盘目（order dwop/MraJ、例如、緒益屬（Haematopinus spp)、犬盘屬（Linognathus spp)、蟲蜗屬（Pedicuius spp)、瘿棉财屬（Pemphigus spp)以及桃根 72 201208573 财屬（Phylloxera spp); 來自勒翅目（order Co/eopiera)、例如、叩頭蟲屬（Agriotes spp)、歐洲鰓角金龜（Amphimallon majale)、東方甲蟲（Anomala orientalis)、棉鈴象鼻蟲屬 (Anthonomus spp)、白曱蟲（Aphodius spp)、擬花螢（Astylus atromaculatus)、金龜子屬（Ataenius spp)、線形隱食曱 (Atomaria linearis)、甜菜脛跳曱（Chaetocnema tibialis)、葉甲屬（Cerotoma spp)、金針蟲屬（Conoderus spp)、象鼻蟲屬 (Cosmopolites spp)、六月甲為（Cotinis nitida)、象曱屬 (Curculio spp)、犀金龜屬（cyclocephala spp)、經節蟲屬屬 (Dermestes spp)、黃守瓜屬（Diabrotica spp)、兜蟲 (Diloboderus abderus)、瓢蟲屬（Epilachna spp)、伊曱蟲屬 (Eremnus spp)、白蜻if(Heteronychus arator)、咖啡果小蠹蟲（Hypothenemus hampei)、Lagria vilosa、馬鈐薯曱蟲 (Leptinotarsa decemLineata)、稻象甲屬(Lissorhoptrus spp)、水象鼻蟲屬（Liogenys spp)、粉曱蟲屬（Maecolaspis spp)、栗色絨金龜（Maladera castanea)、蚤蠅屬（Megascelis spp)、Melighetes aeneus、粉金龜屬（Melolontha spp)、 Myochrous armatus、雜谷盜屬（Orycaephilus spp)、象曱屬 (Otiorhynchus spp)、總金龜屬（Phyllophaga spp)、佛泡蟲屬 (Phlyctinus spp)、弧麗金龜屬（Popillia spp)、蚤跳曱屬 (Psylliodes spp)、Rhyssomatus aubtilis 、長蠹蟲屬 (Rhizoperthaspp)、金龜科（Scarabeidae)、米象屬（Sitophilus spp)、蛾屬（Sitotroga spp)、偽金針蟲屬（Somaticus spp)、象 73 201208573 曱（Sphenophorus spp)、豆莖象曱（Sternechus subsignatus)、粉曱蟲屬（Tenebrio spp)、擬穀盜屬（Tribolium spp)以及鰹節蟲屬（Trogoderma spp); 來自雙翅目、例如、斑蚊屬（Aedes spp.)、瘧蚊屬（Anopheles spp.)、高粱芒角蠅（Antherigona soccata)、Bactrocea oleae、毛蚊（Bibio hortulanus)、蕈蚊屬（Bradysia spp)、麗蠅屬（Calliphora erythrocephala)、地中海果實繩（Ceratitis spp)、金题屬 (Chrysomyia spp)、致倦庫蚊（Culex spp)、皮繩屬（Cuterebra spp)、果繩屬（Dacus spp)、Delia 屬、獲獲蠅（Drosophila melanogaster)、姬家繩屬（Fannia spp)、馬繩屬（Gastrophilus spp)、Geomyza tripunctata、舌蠅屬（Glossina spp)、皮繩屬 (Hypoderma spp)、Hyppobosca 屬、潛蠅屬（Liriomyza spp)、緣繩屬（Lucilia spp)、Melanagromyza 屬、家蠅（Musca spp)、羊繩屬（Oestrus spp)、Orseolia 屬、Oscinella frit、蔽菜潛葉蛾（Pegomyia hyoscyami)、蚤蠅屬（Phorbia spp)、Rhagoletis (Stomoxys spp)、it 属（Tabanus spp)、Tannia 屬以及沼澤大蚊（Tipula spp); 來自半翅目，例如、瘤缘蟑屬（Acanthocoris scabrator) ' 喜綠培屬 (Acrosternum spp)、鬚長盲樁象（Adelphocoris lineolatus)、 Amblypelta nitida、Bathycoelia thalassina、長培屬（Blissus spp)、臭蟲屬（Cimex spp)、Clavigralla tomentosicollis、盲 201208573 蝽屬（Creontiades spp)、Distantiella theobroma、Dichelops furcatus、峰象屬（Dysdercus spp)、Edessa 屬、Euchistus 屬、 Eurydema pulchrum、刺培屬（Eurygaster spp)、Halyomorpha halys、培象（Horcias nobilellus)、豬緣培屬（Leptocorisa spp)、盲培屬(Lygus spp)、Margarodes 屬、Murgantia histrionic、Neomegalotomus 屬、Nesidiocoris tenuis、Nezara 屬、Nysius simulans、盾培（Oebalus insularis)、擬配軍蟲屬 (Piesma spp)、壁培屬（Piezodorus spp)、紅腹獵蝽屬 (Rhodnius spp)、可可褐盲蜂（Sahlbergella singularis)、土培 (Scaptocoris castanea)、稻黑培屬(Scotinophara spp)、 Thyanta 屬、椎蜂屬（Triatoma spp)、Vatiga illudens ；

Acyrthosium pisum、Adalges 屬、Agalliana ensigera、 Agonoscena targionii、Aleurodicus 屬、Aleurocanthus 屬、 Aleurolobus barodensis ' Aleurothrixus floccosus ' Aleyrodes brassicae、Amarasca biguttula、Amritodus atkinsoni、 Aonidiella 屬、Aphididae、Aphis 屬、Aspidiotus 屬、另S 溝無網坊（Aulacorthum solani)、Bactericera cockerelli、粉風屬（Bemisia spp)、微管财屬（Brachycaudus spp)、甘藍財 (Brevicoryne brassicae)、Cacopsylla 屬、Cavariella aegopodii Scop.、躐紛屬（Ceroplastes spp.)、茶褐圓纷（Chrysomphalus aonidium)、Chrysomphalus dictyospermi、Cicadella 屬、 Cofana spectra、隱瘤額坊屬（Cryptomyzus spp)、葉蟬屬 (Cicadulina spp)、軟虫介（Coccus hesperidum)、葉蟬（Dalbulus 111&1(^8)、粉虱屬（〇1&16111*0(163 8卩卩）、木風（〇1&卩11〇1411&。“]：1)、 75 201208573

Diuraphis noxia、圓尾财屬（Dysaphis spp)、微葉蟬屬 (Empoasca spp)、棉財（Eriosoma larigerum)、斑葉輝屬 (Erythroneura spp) 、 Gascardia 屬、 Glycaspis brimblecombei 、 Hyadaphis pseudobrassicae 、幸兆吹粉财屬 (Hyalopterus spp) ' Hyperomyzus pallidus、葉蟬（Idioscopus clypealis)、Jacobiasca lybica、稻灰飛風屬（Laodelphax spp)、蠛紛屬（Lecanium corni)、螺纷屬（Lepidosaphes spp)、 Lopaphis erysimi、Lyogenys maidis、長鬚財屬（Macrosiphum spp)、Mahanarva 屬、Metcalfa pruinosa、薔薇麥财 (Metopolophium dirhodum)、Myndus crudus、孝兆财屬（Myzus spp)、Neotoxoptera 屬、Nephotettix 屬、褐飛乱屬（Nilaparvata spp)、Nippolachnus piri Mats、Odonaspis ruthae、Oregma lanigera Zehnter、楊柳粉虱（Parabemisia myricae)、木藏 (aratrioza cockerelli)、盾紛屬（arlatoria spp)、癍棉财屬 (Pemphigus spp)、玉米飛風（Peregrinus maidis)、Perkinsiella 屬、瘤财（Phorodon humuli)、桃根财屬（Phylloxera spp)、粉纷屬（Planococcus spp)、桑白虫介（Pseudaulacaspis spp)、粉介殼蟲（Pseudococcus spp)、Pseudatomoscelis seriatus、木風蟲（Psylla spp) 、 Pulvinaria aethiopica 、圓紛屬 (Quadraspidiotus spp)、蟬（Quesada gigas)、Recilia dorsalis、頸狀呀屬（Rhopalosiphum spp)、扁介殼蟲屬（Saissetia spp)、 Scaphoideus 屬、麥二叉财（Schizaphis spp)、Sitobion 屬、白背飛虱（Sogatella furcifera)、Spissistilus festinus、 Tarophagus Proserpina、二叉财屬（Toxoptera spp)、桑粉兹 76 201208573 、（Trialeurodes spp)、Tridiscus sporoboli、Trionymus 屬、木虱屬（Trioza erytreae)、盾纷屬（Unaspis citri)、葉蟬屬（Zygina flammigera)、Zyginidia scutellaris ; 來自膜翅目，例如，切葉蟻屬（Acromyrmex)、Arge 屬、螞蟻（Atta spp)、 Cephus 屬、松葉蜂屬（Diprion spp)、Diprionidae、Gilpinia polytoma、葉蜂屬（Hoplocampa spp)、蟻屬（Lasius spp)、廚犧（Monomorium pharaonis)、Neodiprion 屬、Pogonomyrmex 屬、Slenopsis invicta、Solenopsis 屬以及胡蜂屬（Vespa spp); 來自等翅目，例如、家白蟻（Coptotermes spp)、Corniternes cumulans、 Incisitermes 屬、Macrotermes 屬、澳洲白蟻（Mastotermes spp) ' Microtermes 屬、犀白蟻屬（Reticulitermes spp); Solenopsis geminnate、來自鱗翅目，例如、

Acleris 屬、捲葉蛾屬（Adoxophyes spp)、Aegeria 屬、地老虎屬（Agrotis spp)、棉葉波紋夜蛾（Alabama argillaceae)、Amylois 屬、夜蛾屬（Anticarsia gemmatalis)、 Archips 屬、Argyresthia 屬、Argyrotaenia 屬、Autographa 屬、棉葉穿孔潛蛾（Bucculatrix thurberiella)、夜蛾屬 (Busseola fusca)、Cadra cautella、桃姓果蛾（Carposina nipponensis)、螟屬（Chilo spp)、雲杉捲葉蛾（Choristoneura spp) 、 Chrysoteuchia topiaria 、葡萄果蠹蛾（Clysia ambiguella)、Cnaphalocrocis 屬、Cnephasia 屬、Cochylis 77 201208573 屬、Coleophora 屬、Colias lesbia、Cosmophila flava、Crambus 屬、Crocidolomia binotalis、Cryptophlebia leucotreta、 Cydalima perspectalis、小卷蛾屬（Cydia spp)、野模屬 (Diaphania perspectalis) ' 小薦螺（Diatraea spp)、Diparopsis castanea、埃及金剛鑽（Earias spp)、非洲莖煩（Eldana saccharina)、粉煩（Ephestia spp)、小卷蛾屬（Epinotia spp)、 Estigmene acrea、Etiella zinckinella、Eucosma spp、環針單紋卷蛾（Eupoecilia ambiguella)、毒蛾（Euproctis spp)、切根蟲屬（Euxoa spp)、褐夜蛾屬（Feltia jaculiferia)、Grapholita 屬、Hedya nubiferana、棉鈐蟲屬（Heliothis spp)、菜心填 (Hellula undalis)、Herpetogramma 屬、Hyphantria cunea、 Keiferia lycopersicella、南美玉米苗斑填（Lasmopalpus lignosellus)、潛葉蛾屬（Leucoptera scitella)、Lithocollethis 屬、捲蛾（Lobesia botrana)、Loxostege bifidalis、毒蛾屬 (Lymantria spp)、萊氏蛾（Lyonetia spp)、金龜（Malacosoma spp)、Mamestra brassicae ' Manduca sexta、東方黏蟲 (Mythimna spp)、Noctua spp、Operophtera 屬、Orniodes indica、玉米螺屬（Ostrinia nubilalis)、Pammene 屬、Pandemis 屬、小眼夜蛾（Panolis flammea)、Papaipema nebris、紅鈴蟲 (Pectinophora gossypiela)、潛葉蛾屬（Perileucoptera coffeella)、黏蟲属（Pseudaletia unipuncta)、蠹蛾屬 (Phthorimaea operculella)、粉蝶（Pieris rapae)、粉蝶屬（Pieris spp)、小菜蛾（Plutellaxylostella)、巢蛾屬（Prays spp)、大豆夜蛾（Pseudoplusia spp)、薄荷灰夜蛾（Rachiplusia nu)、Richia 78 201208573 albicosta、白禾模蛾屬（Scirpophaga spp)、垃莖夜蛾屬 (Sesamia spp)、捲葉蛾屬（Sparganothis spp)、黏蟲屬 (Spodoptera spp)、Sylepta derogate、透翅蛾屬（Synanthedon spp)、Thaumetopoea 屬、櫟綠捲葉峨（Tortrix spp)、夜蛾屬 (Trichoplusia ni)、番茄斑潛蠅（Tuta absoluta)以及櫻桃巢蛾 (Yponomeuta spp)；來自食毛目，例如、

Damalinea 屬以及羽益屬（Trichodectes spp); 來自直翅目，例如、東方蜚蝶（Blatta spp)、蜚蠊（Blattella spp)、螻蛄 (Gryllotalpaspp)、馬得拉蜚蠊（Leucophaeamaderae)、飛蝗屬（Locusta spp)、Neocurtilla hexadactyla、美洲蜚蠊 (Periplaneta spp)、Scapteriscus spp 以及群居蚱蜢 (Schistocerca spp) 來自。s蟲目，例如、書兹屬（Liposcelis spp); 來自蚤目，例如、貓蚤屬（Ceratophyllus spp)、櫛頭蚤屬（Ctenocephalides spp)以及鼠蚤屬（Xenopsylla cheopis); 來自缕翅目，例如、

Calliothrips phaseoli、薊馬屬（Frankliniella spp)、薊馬屬（Heliothrips spp)、桃薊馬（Hercinothrips spp)、 Parthenothrips 屬、黃熹'j 馬屬（Scirtothrips aurantii)、

Sericothrips variabilis、薊馬（Taeniothrips spp)、薊馬屬 79 201208573 (Thrips spp); 來自總尾目，例如、西洋衣魚（Lepisma saccharina)。本發明的活性成分可用於控制、亦即包含或破壞以上所述有害生物，該有害生物係特別發生在植物上、特別^ 在有用植物以及在農業、園藝及林業中的觀賞用植物上疋或在此等植物之器官例如果實、&、葉、莖幹、塊莖或根 ^、以及在某些情況中甚至植物器官生長較慢者仍然受保邊而免於這些有害生物之侵害。合適的目標作物為，特別是穀物（例如小麥、大麥、棵麥、燕麥、稻来、玉米或蜀黍）；甜菜根（例如糖或飼料甜菜）. 果實(如仁果類、核果類或聚果類，例如蘋果、梨子、梅子、桃子、杏仁 '櫻桃、類例如草帛、覆盆子或黑莓广豆科作物㈠大豆扁豆、碗豆或黃豆）；油料作物（如油菜籽' 末、罌粟、橄欖、向日赛、挪子、笛 ' π a癸、揶子、篦麻油植物、可可豆戋落花生）；黃瓜科植物（如南瓜、黃瓜或棒檬）；纖維植物^ 棉、亞麻、大麻或麻薏）；柑桔類果實（如橘子、檸檬、葡萄柚或柑橘）；蔬菜類（如菠菜、萵苣、蘆筍、包心菜、胡蘿蔔' 洋蔥、蕃莊 '馬鈴薯、或甜椒);樟科(如酪梨、樟樹或樟腦)、以及煙草、堅果、咖㈠子、甘薦、茶、胡椒、葡萄樹、蛇麻類、澤瀉科、天然橡膠植物及觀賞木。視植物物種或植物品種、其位置和生長條件（土壤、氣候、植被期間、飲食）而$，根據本發明的處理也可能導致超加成性1此，舉例來說，減少施用.率及/或擴大: 201208573 活性範圍及/或根據本發明之組成物以及導致更好的植物生長、對尚或更低的溫度耐受性增加、對乾旱或水或土壤中的含鹽量财受性增加、增加開花的表現，更容易收種加速成熟、較高的收成、更好的品質及/或更高的收穫產品的營養铷值更好的存儲能力及/或收穫的產品可加工係可能的，其超過實際上可以被預期的效果。 ή式I化合物與安全劑一般係以組成物施用，組成物例如礼化濃縮物’ m農縮物，直接錢或可稀釋溶液，可分政膏狀物，稀釋乳化物，可溶性粉末，可分散粉末，可濕潤叔末，粉塵，顆粒或聚合物質包覆，其包括至少一種本發月之性成份被選擇適合所欲目標和現有環境。在此等組成物中，活性成份係以純形式被使用，固體活性成例如特定顆如^ 广寸，或者，較佳與至少一種傳統用於習知調配物用的助劑一、起使用，例如延展劑（例如溶劑或體載劑)，或者表面活性化合物(界面活性劑)。 :適溶劑之實例為未氫化或部分氫化的芳香族 :至C12W’例如二甲苯混合物，烧基化萘或：月曰肪族或環脂肪族烴，例如石《環己烧，醇類， =醇，丙醇或丁醇，二醇㈣㈣，例如丙二^ 例…或乙二醇單甲喊或乙二醇單乙醚，_，例如％己酮，g她躺志_工I ^ 類 « 、 / —丙嗣醇，強極性溶劑，例如N $ 基…-酮，二甲基亞硬❹·二甲基？-甲, 化或環氧化葙发 ^ 水’未環氧子油，挪子油或，大豆油和氣化at或麻 81 201208573 用於例如粉塵和可分韵伞、士 + m μ # _ 刀月文私末之固體載體，依往例為磨天然礦物例如方解石，湣；C，古电1 _ /月石，兩嶺土，蒙脫石或凹凸棒石。

為了改良物理性質，可休决+ A \ U 了月b添加南度分散二氧化矽或高度分散吸收性聚合物。供顆物伯ΛΑ人d 稍粒使用的合適的顆粒吸附性載體為多孔型態，例如輕石，石少雜碰A〆L ... /傑碍（brick grit)，海泡石或膨潤土，和合適的非吸收載體材料為方解石或砂。除此之外，可以使用大里數目的無機或有機天然之顆粒化材料，特別是白雲石或碎植物殘留物。 — 合適的表面活性化合物，㈣調酉己的活性成份的型態而定’係為非離子性、陽離子性及/或陰離子性界面活性劑或界面活性劑混合物’其具有優良的乳化、分散和濕潤性質。以下所提到的界面活性劑僅被視為實例；&量大的其他為此技藝之調配物所習用的界面活性劑且適合本發明者皆記載於相關文獻中。合適的非離子性界面活性劑為，特別是飽和或不飽和脂肪酸或烷基酚之脂肪族或環脂肪族之聚二醇醚衍生物，其在（環）脂肪烴基團中可包含約3至約3〇個二醇醚基團及約8至約20個碳原子或者烷基酚之烷基部分可包含約6至約18個碳原子。亦合適者為水溶性聚環氧乙烷加合物，其具有烷基鏈具有1至約丨〇個碳原子且約2〇至約25〇個乙二醇醚基團和約10至約100個丙二醇醚基團之聚丙二醇、乙烯二胺基聚丙二醚或烷基聚丙二醇。一般而言上述化合物包括每丙二醇單元有丨至約5個乙二醇單元。可提到的實例為壬基笨氧基乙氧基乙醇，蓖麻子油聚二醇醚，聚 82 201208573 丙二醇/聚環氧乙烷加合物，= 一丁基本乳基聚乙氧基乙醇，聚乙二醇或辛基苯氧基聚乙氣 .^. M ^ ^ 土乙㊣^亦曰適者為聚氧基〃醇之脂肪酸酿’例如聚氡基乙烯山梨酿醇三油酸酉旨。陽離子界面活性劑為，特別是四級錄鹽，其一般且有個約8至約22個碳原子之烧基作為取代基且作;氏碳經基院基或节基之另外取代基(未幽化或㈣ J實：鹽較佳繼物形式，甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽。 ;二例為硬脂基三曱基氯化銨”基雙(2_氣乙基)乙基漠 =的陰離子界面活性劑之實例為水溶性4或水溶性 ::表面活性化合物。合適矣的實例為具有約ι〇至約η 個碳原子之脂肪酸之鹼、鹼土 ’· 次（未絰取代或經取代）銨鹽， ’J如油酸或硬脂酸，或天然合物之鈉鹽或鉀鹽，于自於例如椰子油或妥爾油牛磺缺工入疋要k到脂肪酸曱基广然而，合成界面活性劑為經常使用纟，特別是月曰肪％酸鹽，脂肪硫酸鹽，关其#綠文化本並味唑衍生物或烷基土二…依往例，脂肪續酸鹽和脂肪硫酸鹽為驗、驗之取代或經取代）銨鹽且其―般理解其係包括酿基脂;會提到的實例為木質錢、十二基硫酸醋或 ::酸鹽混合物之納鹽或舞鹽’其係製備於天然脂肪，團亦包括硫酸酯之鹽和脂肪醇/環氧乙烧續酸加合 22個苯並❹衍生物較佳包含2個續基且約8至約灭原子之月日肪酸基。烧基芳基續酸鹽之實例為癸基苯 83 201208573 磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛縮合物之鈉鹽、鈣鹽或二乙醇铵鹽。再者，亦可能者為合適的麟酸鹽，例如對-壬基齡/(4-14)環氧乙烧加合物之礙酸酯之鹽，或構脂。進一步適合的罐酸g旨為填酸與脂族或芳族醇之三醋，及/或烧基膦酸與脂族或芳族醇之二酯，其為高效能油類型佐劑。舉例而言’此等三酯已在 WO0147356 、W00056146 、 EP-A-05 7905 2或EP-A-101 8299中有所敘述或在市面上可以其化學名稱購得。用於本新穎組成物中之較佳填酸三酯為磷酸參（2-乙基己基）酯、峨酸參正辛酯及破酸參丁氧基乙酯，其中以磷酸參（2-乙基己基）酯為最佳。適合的烷基膦酸雙醋為雙-(2-乙基己基）-(3-乙基己基）-膦酸酯、雙_(2_乙基己基）-(正辛基）-膦酸酯、二丁基-丁基膦酸酯及雙（2_乙基己基）-三伸丙基·膦酸酯，其中以雙_(2_乙基己基）_(正辛基）_膦酸酯為特佳。本發明之組成物可較佳另外包括添加劑，其包含源於植物或動物之油、礦物油、該等油之烷基酯或該等油與油衍生物之混合物。以喷霧混合物計，本發明之組成物中所用油添加劑的量一般為0.0 1 %至i 0%。舉例而言，可在已製備喷霧混合物之後添加所要濃度之油添加劑至喷霧罐中。較佳油添加劑包含礦物油；或源於植物之油，例如菜籽油例如ADIGOR®及MERO®、橄欖油或向日葵油；乳化植物油’諸如 AMIGO® (Rh^ne-Poulenc Canada inc_);源於植物之油的院基酯，例如甲基衍生物；或源於動物之油，諸如魚油或牛脂。較佳添加劑含有例如基本上8 〇重量％之魚油 84 201208573 ' 烷基酯及1 5重量％之甲基化菜籽油作為活性組分，以及5 重量％之習用乳化劑及pH值調節劑。尤佳之油添加劑包含 Cs-C22脂肪酸烷基酯，尤其Cu-Cu脂肪酸之甲基衍生物，例如具重要價值的月桂酸、棕櫚酸及油酸之甲酯。彼等醋稱為月桂酸曱酯（CAS-111-82-0)、棕橺酸甲醋 (CAS-1 12-39-0)及油酸甲酯（CAS-1 12-62-9)。較佳脂肪酸甲酯衍生物為Emery®2230及2231(Cognis GmbH)。彼等及其他油衍生物亦獲知於 Compendium of Herbicide Adjuvants 第 5 版，Southern Illinois University，2000。此外，烷氧基化脂肪酸可用於本發明組成物作為添加劑以及作為以聚甲基矽氧烷為基礎之添加劑，其已敘述於W〇〇8/〇37373。油添加劑之應用及作用可藉由與表面活性物質（諸如非離子型、陰離子型或陽離子型界面活性劑）組合而進一步改良。適合之陰離子型、非離子型及陽離子型界面活性劑之實例列於彻7/3他之第.7頁及第8頁上。較佳表面活性物質為十二烷基苯甲基磺酸鹽類型之陰離子型界面活性劑，尤其為其飼趟· U芬日匕时· Λ·4* >* 瓜，月曰肪醇乙氧基化物類型之非離子型界面活性劑。尤佳者為氧 ▲ 程度為5至40之乙氧基匕Ci2-C22脂肪醇。市隹灵 ⑺· 冑售界面活性劑之實例為Genapol型 (ClanantAG)e聚矽氧界面活 ^ ^ 芘幻亦較佳，尤其經聚烷基氧化物改質之七甲基三氣土軋 # ^ 氧其可例如以Silwet L-77®購鼠化界面活性劑。以總質之濃度-般為i重量%至30重:十仏舌性物衍生物與界面活性劑之〜。由油或鑛物油或其 D物，、且成之油添加劑的實例為 85 201208573

Edenor ME SU®、Turbocharge® (Syngenta AG，CH)或 Actipron® (BP cm UK Limited，GB)。亦可以將該表面活性物質單獨用於調配物中，亦即無油添加劑。此外’將有機溶劑添加至油添加劑/界面活性劑混合物中可能有助於使作用進一步增強。適合之溶劑為例如 Solvesso® (ESSO)及 Aromatic Solvent® (Exxon Corporation)。該等溶劑之濃度可為總重量之i〇重量0/。至8〇重量％。可與溶劑混合之此等油添加劑描述於例如 US-A-4,834,908中。其中所揭示之市售油添加劑係已知的名稱MERGE® (BASF Corporation)。根據本發明較佳之另一油添加劑為 SCORE® (Syngenta Crop Protection Canada)。為了增強本發明組成物之作用，除以上所列之油添加劑外，亦有可能將烷基吡咯啶酮之調配物（例如Agrimax⑧）添加至喷霧混合物中。亦可使用合成晶袼之調配物，例如聚丙烯醯胺、聚乙烯基化合物或聚小對薄荷烯（例如 Bond®、Courier®或Emerald®)。亦有可能將含有丙酸之溶液（例如Eurogkem Pen-e-trate®)作為作用增強劑添加至喷霧混合物中。循往例，本發明之組成物包含〇 1番旦 •里里/〇至99重量％、尤其0.1重量％至95重量％之式I活性成公丨土取刀及1重量％至99.9 重量％之至少一種固體或液體佐劑，循往你丨 1例有可能組成物之〇重量％至25重量、特別是0.1重量$ | 1至2〇重量％為界面活性劑（在每一個情況下，％表示重量百分士、刀比）。雖然濃縮組成 86 201208573 物頃向於較佳為市售產品，循往例使用稀組成物，其實質上具有較低的濃度的活性成分。組成物亦可包含其他固體或液體助劑，諸如穩定劑，例如未％氧化或環氧化植物油（例如環氧化椰子油、菜籽油或豆油）、消泡劑（例如聚矽氧油）、防腐劑、黏度調節劑、黏合劑及/或增黏劑；肥料，尤其是含氮肥料，諸如硝酸銨及尿素，如W008/017388中所述，其可增進本發明化合物之功效’或用來達成特定作用之其他活性成分，例如銨或鱗鹽，尤其是鹵化物、硫酸（氫）鹽、硝酸鹽、碳酸（氫）鹽、铋檬酸鹽、酒石酸酯、甲酸鹽及乙酸鹽，如w〇〇7/〇68427 及WO07/G68428中所述，其亦可增進本發明化合物之功效，且可與滲透增進劑（諸如烷氧基化脂肪酸）組合使用；殺、、·田菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、植物活化劑、殺軟體動物劑或除草劑。據本發明組成物係以本身習知之方法在沒有助劑：下例如藉研磨、篩選及/或壓縮固體活性成份以及在至少種助劑存在下藉緊密混合及/或研磨活性成份與助劑而力“ t備。攻些用於製備組成物的方法以及化合物^於製備$ 些組成物的用途亦為本發明標的。本心明另一方面係提供—種對抗及控制有害生物之^ 〃 i 3用奴蛾、殺線蟲或殺軟體動物有效量之本組成物處理有宝生物士'亡企丄。生物或有害生物所在地或易遭攻擊的植物。令η生衫施用組成物之方法亦即為控制上述型態有害生物之 87 201208573 二例如嗔灑、喷霧化、粉化、刷塗、追肥，散佈或倒二==適合現有環境之所欲目的以及組成物在控度速率介：0二生物之用途為本發明其他標的。典型的濃、」和1000ppm，較佳介於01和間 :成ΓΓ每公故之施用率-般為每…至編克活特別是10至1000克/公敗，較佳為10至_克/ 公敗。 =作物領域之較佳的施用方法為施用至植物葉子 T物施用），可能選擇頻率及施用率以符合有害生物感染危二：，活性成份可經由根部系統達到植物(系統，由使液態組成物濕潤植物區域或將活性成份以固體 =併：區域，例如進入土壤，例如以顆粒(土壤瓜式。如果為穀物農作物，此類顆粒可計量入縠物田。根據本發明之組成物亦適合用於保護植物繁殖材料，離有：I，如果實’塊莖或核心，或者苗圃植物對上述型 2害生物。繁殖材料可種植之前被組成物處理，例如在之則先處理種子。或者，.組成物可被施用種子二；藉由將核浸入液態組成物’或者藉投固態组成物層： 2繁殖材料植人施用位置時，亦可能施用組成物，例如在鑽孔期間施用播種溝。此等植物繁殖材料之處理方、、“ 因此經處理之植物繁殖材料為另外的發明標的。，π =步的施用根據本發明的組成物的；法包括用到土壤，浸潰植物部分，例如根莖或塊莖，淋土壤，以及注入土壤。這些方法是已知的技藝。 88 201208573 為了將本發明之組成物以殺蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑或殺軟體動物劑施用到有害生物、有害生物的所在地或易又有害生物侵襲的植物，式丨之化合物以及安全劑通常調配成、、且成物，其除式I化合物之外，適當惰性稀釋劑或載體和，視吊要選擇地，界面活性劑（SFA)，例如於Ep_B_ 1 丄7 中所述。SFA等為能夠藉由降低界面張力修正界面（例如，液體/固體，液體/空氣或液體/液體界面）之性質和藉此導致其他性質（例如分散、乳化和濕潤）的改變之化學品。最好所有的組成物（固體和液態調配物兩者）包含（以重量計）〇〇〇〇ι 到95/〇(更佳1到85%，例如5到60%)之式I化合物。通常以每公頃從0.1克到10公斤，較佳每公頃從i克到6公斤，更佳每公頃從1克到1公斤的比率施用式I之化合物使用組成物來控制有害生物。當使用於浸種時，式I之化合物以每公斤種子〇.〇〇〇 i 克到10克（例如0.001克或0 05克），較佳〇〇〇5克到1〇克，更佳0.0 0 5克到4克的比率使用。組成物可以選自數種調配物型式，包含可粉化粉劑 (DP)、可溶性粉劑（sp)、水溶性粒劑（SG)、水分散性粒劑 (WG)、可濕性粉劑（wp)、粒劑（GR)(緩釋型或快釋型）、可溶性濃縮物（SL)、油溶性液劑（〇L)、超低容量溶液（UL)、可乳化濃縮物（EC)、可分散濃縮物（DC)、乳液（水包油型（Ew) 和油包水型（EO)兩種）、微乳液（ME)、懸浮濃縮物（sc)、以油為基礎之懸浮濃縮物（〇D)、喷霧劑、霧化劑/煙霧調配物、膠囊懸浮液（C S)及種子處理調配物。在任何實例中所選擇的 89 201208573 調配物型式將依據所面對的特殊目的及式〗化合物及視需要的安全劑之物理、化學及生物特性而定。可粉化粉劑（DP)的製備可藉由將式j化合物與視需要的安全劑一或多種固態稀釋劑（例如天然黏土、高嶺土、葉蠟石、膨潤土、氧化鋁、蒙脫土、矽藻岩、白堊土、矽藻土、構酸鈣、碳酸鈣和碳酸鎂、硫、石灰、麵粉 '滑石粉及其匕有機和無機固態載體）混合及以機械研磨混合物形成細粉末。可溶性粉劑(SP)的製備可藉由將式！化合物與視需要的安全劑與-或多種水溶性無機鹽類(如碳酸氫納、碳酸納或硫酸鎂）或-或多種水溶性有機固體（如多糖類）及視需㈣ -或多種濕潤劑、一或多種分散劑或該等試劑之混合物混合’以改進水分散度/溶解度。接著將混合物研磨成細粉末。也可將同樣的組成物粒化形成水溶性粒劑(sg)。可濕性粉劑（WP)的製備可藉由將式合物與視需要的安全劑與一或多種固態稀 % 4載體、一或多種濕潤劑及較佳地與一或多種分散劑及 W及視需要與一或多種懸浮劑混 &’以促進在液體中的分散。接著將混合物研磨成細粉末。也可將同樣的組成物粒化形成水分散性粒劑降粒劑（GR)的形成或藉由將式飞1化合物與視需要的安全背J與一或多種粉末狀固態稀釋 ^戰體之混合物粒化，哎自預形成之空白顆粒形成，且# 一亜μ—人1, 、係鞛由將式I化合物以及視需要的t全劑（或其在適合的試物皙Φ ^ 中的洛液）吸收在多孔顆粒物質中（如净石、鎂鋁海泡石點 ^ 90 1 土、昌勒氏（Fuller， s)土、 201208573 ::岩、石夕藻土或研磨之玉米穗軸)或使式“匕 =的安全劑（或其在適合的試射的溶液）吸附在硬核1 物吳上(如砂'石夕酸鹽、無機碳酸鹽1酸鹽或構酸鹽)及若必要時乾燥。常用於辅助吸收或吸附之試劑包含溶劑(如脂 7和芳香族石油溶劑、醇類、騎類、調類和酿類）及點著 j丨(如聚醋酸乙烯醋、聚乙烯醇、糖精、糖和植物油卜一或多種其它的添加劑（例如乳化劑、濕濁劑或分散劑）也可含在粒劑中。可分散濃縮物（DC)可藉由將式1化合物與視需要的安全劑溶解在水或有機溶劑中（如酮、醇或乙二㈣）而製備。這些溶液可以包含表面活性劑（例如為了改進在喷霧桶中的水稀釋或預防結晶）。可乳化濃縮物（EC)或水包油型乳液（EW)的製備可藉由將式I化合物與視需要的安全劑溶解在有機溶劑中（視需要包含一或多種濕潤劑一或多種乳化劑或該等試劑之混合物)。適合在EC中使用的有機溶劑包含芳香族烴類(如烷基笨或烷基萘，以 SOLVESSO 100、SOLVESS〇 15〇和 SJ3LVESSO 200為實例；s〇LVESS〇為登記的商標）、嗣類（如 %己酮或甲基環己酮）、醇類（如苯甲醇、糠醇或丁醇）、N_ 烷基吡咯啶酮類（如Ν·甲基吡咯啶酮或冰辛基吡咯啶酮卜脂肪酸之二甲基醯胺類(如Cs_Ci。脂肪酸二甲基甲醯胺)及氯化fe類。可將EC產品在加入水時自發性乳化，產生具有充份穩定性之乳液，允許經由適當的設備喷霧施藥。EW之製備仙包含獲得或成為㈣之式⑴化合物與視需要的安 91 201208573 全劑（假設其在室溫下不是液體，但是其可在合理的⑺产熔融，典型係小於7(TC)或在溶液中的。化合物(藉：二溶解在適當的溶劑中）及接著將所得液體或溶液在^切變; 乳化在含有一或多種SFA之水中，吝文

甲以產生礼液。適合在EW 使用的溶劑包含植物油、氣化烴類（如氯苯）、芳香族溶劑 (如烷基苯或烷基萘）及在水中具有低溶解度的其它適2的有機溶劑。 ®的微乳液（ME)的製備可藉由將水與一或多種溶劑與一或多種SFA之捧合物混合’以自發性產生熱力學上穩定的等向性液體調配物。式丨化合物與視需要的安全劑初期存在於或水或溶劑/SFA摻合劑中。適合在則中使用的溶劑包含那些用於EC或EW中所述之溶劑。則可為水包油型或油包水型系統（所存在的系統可由導電度測量決定），並可以適合在相同的調配物中與水溶性及油溶性殺蟲劑混合。河£適合在水中稀釋’或維持成微乳液或形成慣用的水包油型乳液0 懸浮濃縮物（SC)可以包含細碎的不溶性固體粒子之式工化合物與視需要的安全劑的水性或非水性懸浮液。的製備可藉由將式Ϊ化合物在適合的介質中視需要與一或多種刀政劑以球或珠研磨，以產生化合物的細粒子懸浮液。一或多種濕潤劑可以包含在組成物中，並可以含懸浮液，以咸低粒子的/儿降速度。另一選擇係可將式丨化合物與視需要的安全劑乾研磨及加入包含上述試劑之水中，以產生所欲的最終產品。 92 201208573 八物1 濃縮物_可類似地藉由將式I化 5物及視需要的安全劑之細粉·狀不溶性固體微粒懸浮於有機流體（例如至少一種礦物油或植物油）中來製備。0D可進二：包：至少一種滲透促進劑(例如醇乙氧基化物或相關化 “勿）、至少-種非離子型界面活性劑及/或至少—種阶離子 =面活化劑及視需要選用之至少一種添加劑，該添加劑 *礼t劑令泡劑、防腐劑、抗氧化劑、染料及/或惰性土充物質之群。0D意欲且適於在使用前以水稀釋，以產生具有足夠較性、允許經由適當設備噴霧㈣之喷霧溶液。喷霧調配物包含式1化合物與視需要的安全劑及適合㈣進劑（例如正丁烧）。也可將式I化合物及視需要的安全劑溶解或分散在適合的介質中(例如水或水互溶性液體，如 :丙醇)，以提供在未施壓之手動式喷霧幫浦中使用的組成物0 11 、式化σ物與視需要的安全劑以乾燥狀態與爆破混^物混合’形成適合在封閉的空間中產生含有化合物之煙格的組成物。〔囊I浮液（cs)的製備可藉由類似於製冑ew調配物方式K以頟外的聚合階段得以獲得油小滴的水性分政液，其中將每-個油小滴以聚合殼包膠，並包含式I化合物與視需要的安全劍β 4目兩Λ ± 全幻及視需要包含其載體或稀釋劑。聚合 H以界面聚濃縮反應或以凝聚步驟製造。組成物可以提 i、厶控制釋放的式！化合物與視需要的安全劑，並可用於種處1也可將式1化合物與視需要的安全劑調配在生物可 93 201208573 降解之聚合物基質中，以提供緩慢且經控制釋放的化合物。也可將式I化合物與視需要的安全劑調調配用於種子處理，例如成為粉劑組成物（包含用於乾種子處理（DS)之粉劑、水溶性粉劑（SS)或用於漿料處理之水分散性粉劑（ws)) 或成為液體組成物（包含可流動濃縮物（FS)、溶液（LS)或膠囊懸浮液（CS))。DS、SS、WS、FS及LS組成物之製備法分別非常類似於上述的DP' SP、wp、sc及DC組成物的那些製備法。用於處理種子之組成物可以包含有助於組成物與種子黏著的試劑（例如礦物油.或膜形成阻劑）。根據本發明所用的組成物可以包含一或多種添加劑，以改進組成物的生物性能（例如藉由改進濕潤、持著性或在表面上的分布；在處理之表面上的防雨性；或式〗化合物的吸收或移動性）。這些添加劑包含表面活性劑（SFA)、以油為主之噴霧添加劑，例如特定的礦物油、蔬菜油或天然植物油（如大豆和油菜籽油）及彼等與其它的生物增強佐劑（可以輔助或改良式J化合物）之摻合劑。增加式I化合物的功效可例如藉由添加銨及/或鐫鹽及/或視需要至少一種滲透促進劑例如脂肪醇烷氧化物（例如油菜油甲酯）或植物油酯而達成。濕潤劑、分散劑及乳化劑可為陽離子、陰離子、兩性或非離子型表面活性劑（SFA) » 適合的陽離子型SFA包含四級銨化合物（例如溴化鯨蠟基二甲基銨）、咪唑啉及胺鹽類。適合的陰離子SFA包含脂肪酸之鹼金屬鹽類、硫酸的 94 201208573 月曰肪叔單目a之鹽類（例如月桂基硫酸納）、續酸化芳香族.化合物之鹽類（例如十一烧基苯續酸納、十二烧基苯績酸釣、丁基萘％酸鹽及一-異丙基-與三-異丙基-萘績酸鈉之混合物）、醚硫酸鹽、醇醚硫酸鹽（例如月桂醇聚氧乙烯醚_3硫酸鈉）、醚羧酸鹽（例如月桂醇聚氧乙烯醚_3_羧酸鈉）、磷酸酯 (來自一或多種脂肪醇與磷酸（以單酯優先）或五氧化二磷（以二酯優先）之間反應的產物，例如在月桂醇與四磷酸之間的反應，此外可將這些產物乙氧基化）、磺基琥珀醯胺酸鹽、石蠟或烯烴磺酸鹽、牛脂酸鹽及木質磺酸鹽。適合的兩性型SFA包含甜菜鹼、丙酸鹽及甘胺酸鹽。適合的非離子型SFA包含環氧烷烴（如環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物）與脂肪醇（如油醇或鯨蠟醇）或與烷基酚（如辛酚、壬酚或辛基曱酚）之濃縮產物、衍生自長鏈脂肪酸酸或己糖醇酐之部分酯類、該部分酯類與環氧乙烷之濃縮產物、嵌段聚合物（其包含環氧乙烷和環氧丙烷）、烷醇醯胺類、單酯類（例如脂肪酸聚乙二醇酯）、胺氧化物（例如月桂基一甲胺氧化物）及卵鱗脂。適合的懸浮劑包括親脂性膠體（如多糖類、聚乙烯基吡咯啶酮或羧甲基纖維素鈉）及膨脹黏土（如膨潤土或鎂鋁海泡石）。可將本發明之組成物以任何已知施予殺有害生物化合物的方式施藥。例如，可將化合物施予有害生物或有害生物之區域(例如有害生物住所，或易受有害生物感染之生長植物）或施予植物的任何部分（包括葉片、梗、分枝或根部卜 95 201208573 在種植之前的種子或其它使植物生長或種植之介質（如圍繞根部的土壤’-般為土壞、稻田水或水栽培育系統卜或可 :其喷霧或灑粉在土壞中或水性環境上，將其以浸泡施藥、以乳膏或糊料調配物施藥、α蒸氣施藥或經由分配或併入組成物中（如粒劑組成物或包裝在水溶性袋子中的組成物）而施藥在土壤中或水性環境中。也可將本發明之組成物注入植物中或使用電動力學喷霧技術或其它的低容量法喷霧在生長植物上，#以地面或空中灌溉系統施藥。用作水性製劑的組成物（水溶液或分散液）通常以含有高比例的活性成分的濃縮物形式供應，將濃縮物在使用之前加入水中。這些可以包括Dc、sc、EC、Ew、me、sg、 sp、WP、WG及CS之濃縮物常需要耐得住長期貯存，並在這樣貯存之後，能夠將其加入水中形成水性製劑，其維持充分時間使彼等能夠以慣用的喷霧設備施藥的均勻性。這些水性製劑可以包含不同的式Ϊ化合物量（例如〇〇〇〇ι至1〇重量％)，其係依據使用彼等的目的而定。本發明之組成物可以用在與肥料（例如含氮_、鉀或磷_ 之肥料以及更特別的硝酸銨及/或脲肥料）的混合物中。適合的調配物型式包括肥料粒劑。混合物適合包含達25重量％之式（I)化合物。本發明因此也提供含有肥料及式〖化合物與安全劑之月巴料組成物。本發明的組成物可以包含其它具有生物活性之化合物 96 201208573 ' (例如微營養素醣類、脸其酿、a： ^妝丞馼頁酮類、醌類：或其他植物活化劑及/或刺激劑及/或生長調節劑，例如天然或合成的荷爾蒙、生長素、油菜素内醋、赤黴素、聚胺類、脫落酸、細胞分裂素、茉莉’順-茉莉、巫婆醇内醋、水揚酸、乙基烯、基環丙烯’或其衍生物）或具有殺真菌活性或具有植物生長§周即、除草、殺蟲、殺線蟲或殺蜗活性之化合物。施用或處理殺有害生物活性成分至植物繁殖材料（特別是種子）上的方法是已知的技藝，且包含繁殖材料之敷料(dressing)、塗覆、造粒與浸潰施用&。較佳該植物繁殖材料是種子。雖然咸信本發明方法可施用至在任何生理狀態之種子’但較佳纟為種子在處理方法期間沒有43致損害之充份也持久（·生狀態。一般，種子會是已經從農場收割；從植物移出’和從任何穗軸、M、外殼、和周圍的果肉或其他非種子植物物質为離之種子。種子較佳也為生物穩定至處理將沒有引起種子之生物損害的程度。咸信處理可在種子的收穫#種子的播種之間的任何期間或在播種過程期間（種子直接應用）施用至種子。種子也可在處理之前或之後被底塗。在繁殖物負處理期間，成分在組合中之均勻分佈及其黏附至種子县自^ 疋所要的。處理可從包含組合之調配物（例如，活丨生成分之混合物）在植物繁殖物質（例如種子）上之其中原 :大]及/或形狀可識別的薄膜（敷料）改變至中間狀態（諸如塗層)和然後改變至其中種子之原來形狀及/或大小不再可識別的較；f Μ _ , & . 守膜（绪如用數層的不同物質（例如載體（例如）黏 97 201208573 土；不同調配物（諸如其他有效成分）；聚合物；和著色劑）造粒）。種子處理發生於未播種種子，且術語”未播種種子"表示包括於種子收穫和為了植物之萌芽和生長而將種子播種在地中之間的任何期間的種子。處理未播種種子不表示包括那些將活性成分施用至土壤之實務但是包括任何在種植過程期間會標靶至種子之施用實務。較佳地，該處理在種子播種之前發生以使播種種子已用組合預處理。#而言t ’在根據本發明組合之處理中種子塗布或種子製粒為較佳。處理的結果，各組合中之成分附著在種子上且因此可使用於有害生物控制。刀 •經處理之種子可以與任何其他活性成分處理之種同之方式儲存、處理、播種及耕作。 H N:Rt明二以下製備實施例說明。本發明某些化合物4 互變線在室溫下變寬，說明由― 又P轉動、哌啶部分之環反轉或哌啶N_〇R中< ::反轉而存在多種構形異構體。據此寬信號已用「b。福實施例1 :碳酸乙酯 -3-(2,4,6-三甲基 _苯基）_18_ (化合物P1.2)之製備 8_甲氧基-1-甲基_2_側氧基二氮雜-螺丨4.5】癸_3_烯基酯步驟 :4-羥基·8-〒氧基j-甲基_3-(2,4,6-三甲基-苯 98 201208573 基）-1，8-二氮雜-螺[4·5]癸-3-烯-2-酮（化合物P2.2)之製備 [二步驟（醯胺N-院基化及環化）、一鍋程序]

在0°C對1-甲氧基-4-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基胺基]-六氫。比啶-4-羧酸曱酉旨[根據w〇〇9/(M9851製備](850毫克’ 2.44毫莫耳）於二甲基曱醯胺（2〇毫升）中的溶液分二次加入氫化鈉（122毫克，55% w/w於礦物油中之分散液，2.81 毫莫耳）。在0 C授摔該反應混合物1小時，經滴加破甲院 (0.175毫升，398毫克，2·81毫莫耳）處理，以及進一步在〇 °C攪拌1小時以及在室溫下攪拌3小時。對在〇〇c冷卻的混合物一次加入甲氧化鈉（198毫克，3.66毫莫耳），以及在室溫下持續攪拌2小時，在40°C攪拌30分鐘以及進一步添加甲氧化鈉（〜20毫克）之後於5(rc攪拌45分鐘。將該反應混合物倒入經HC1溶液酸化至pH5_6的冰的含水氯化銨上以及徹底地用乙酸乙酯予以萃取。混合的有機層被鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。粗製油性產物於矽膠上進行層析術（乙酸乙酯），以及進一步以二乙醚加以研製，過濾及乾燥。產量：338毫克為呈固體之4_羥基_8_曱氧基曱基 -3-(2,4,6-三曱基·苯基•二氮雜螺μ 5]癸_3烯_2酮（化合物 P2.2) ’ 熔點 241-243。(：。 W-NMR (CD3〇D) : l.44(br m，1H)，l.72(br m , 1H)，2.1〇(s， 99 201208573 6H)，2.25(s，3H)，2.33(br m，1H)，2_48(br m，1H)，2_89(br 訊號，3H)，3.20(br m，1H) ’ 3.27-3.43(br 訊號，總計 3H)， 3.54(s，3H)，6.89 (s，2H) β LC/MS (ES + ) : 331(M+H)+，LC/MS (ES-) : 329(M-H). 步驟2 :碳酸乙酯8-甲氧基-1-曱基-2-側氧基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-l，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯（標題化合物P1.2)之製備

在0°C對4-羥基-8-曱氧基-1-甲基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（238毫克，0.72毫莫耳）、三乙胺（0.15毫升，109毫克，1.08毫莫耳）以及4-二曱基胺基°比啶（2毫克）於四氫呋喃（10毫升）中的溶液滴加入氯甲酸乙酯（0.075毫升，85毫克，0.79毫莫耳）。在0°C攪拌該懸浮液1小時。用乙酸乙酯及水沖洗此反應混合物，分離各層，用乙酸乙酯萃取水相，混合的有機層經鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上（乙酸乙酯/庚烷 5: 1)進行層析術。產量：145毫克呈白色固體之碳酸乙酯 8-曱氧基-1-甲基-2-側氧基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,8-二氮 ⑧ 100 201208573 雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯（標題化合物PI.2)，熔點134-136 ◦C。 •H-NMR (CDC13) ： l.〇5(t » 3H) > 1.5 9(br m > 1H) ' 1.8 3(br m > 1H)、2.15(s，6H)、2.25(s，3H)、2.36(br m ’ 2H)、2.88 (br m，1H)、2.95 (br s，3H)、3.22 (br m，1H)、3.38 (m，2H)、 3,55 (s，3H)、3.98(q，2H)、6.84(s，2H) 〇 LC/MS (ES + ) : 403(M+H) + 實施例2 : 4-羥基-8-甲氧基_1-甲基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8_二氮雜-螺[4.5]癸_3-烯-2-酮（化合物P2.2)之製備步驟1 : 4-苄基氧基_8_甲氧基-3-(2,4,6-三甲基·苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（化合物P3.4)之製備

對4_經基_8-曱氧基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4_5]癸-3-烯-2-酮[根據 w〇〇9/〇4985 i 製備](67 〇克， 211.7耄莫耳）於丙酮（9〇〇毫升）中的懸浮液加入碳酸鉀（35」克’ 254,1毫莫耳接著滴加苄基漠（35.3毫升，50.7克， 296·4毫莫耳在t 冰水和乙酸乙g旨上在口纟11_下授掉該懸浮液1小時，然後被倒入 5上。過濾沉澱，溶於二氣甲烷，以硫酸鈉 101 201208573 乾燥，濃縮以及在50°C及真空下經五氧化磷乾燥而提供第一批呈白色固體之產物（5 5.8克）。分離母液之層，以乙酸乙酯萃取水相，以鹽水沖洗混合的有機層，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物經懸浮於二乙醚，經過濾及乾燥而提供22 6 克產物。產量·· 78.4克呈固體之4-苄基氧-8-甲氧基-3-(2,4,6-二曱基_本基）-1，8 -二氛雜-螺[4.5]癸-3-稀-2 -嗣（化合物p3.4) 固體，熔點184-186°C。 W-NMR (CDC13) : 1.66(m，2H)、2.1 l(s ’ 6H)、2.28(s，3H)、 2.33(m，2H)、2.47(m，2H)、3.45(m，2H)、3.55(s，3H)、 4.68(s，2H)、6.13(br s，1H)、6.87(s，2H)、7.04 (m，2H)、 7.28(m，3H) ° LC/MS (ES + ) : 407(M+H) + 步驟2 : 4-苄基氧·8·曱氧基曱基_3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（化合物？3.5)之製備

在0°C對4-苄基氧-8_曱氧基_3_(2,4,6_三曱基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（40.0克，98.4毫莫耳）於四氫呋喃（5〇〇毫升）中的溶液於1小時滴加入1 ·〇 μ雙（三 102 201208573 甲基矽基）醯胺鋰於四氫呋喃（1〇8 3毫升，1〇8 3毫莫耳）中的溶液。在(TC攪拌該混合物3〇分鐘以及在室溫下攪拌分鐘，然後在0°C在10分鐘滴加碘甲烷（6 75毫升，15 *克， 10 8.2毫莫耳）。在室溫下持續攪拌整夜以及以冷的飽和水性氯化銨使反應混合物驟冷。分離各層，以乙酸乙酯萃取水相二次，.以鹽水沖洗混合的有機相，以硫酸鋼乾燥及濃縮。殘留物經懸浮於二乙醚，經攪拌3〇分鐘，經過濾及乾燥。產量：28.6克呈固體之4_节基氧_8•甲氧基-卜甲基_3_(2,4,6· 三甲基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4 5]癸烯_2_酮（化合物 P3.5)，熔點 139-141。(：。 iH-NMMCDCb): 1.52(brm，1H)、174(brm，1H)、2 n(br s ’ 6H)、2.28(s，3H)、2.34(br m ’ 2H)、2.92(br 訊號，3H)、 3.12(br m，1H)、3.30 (m，3H)、3.52 (s，3H)、4 67(br 訊號，2H)、6.85(s，2H)、7.04(m，2H)、7.28(m，3H)。 LC/MS (ES + ) ： 421 (M+H)+ 步驟3 : 4-羥基-8-甲氧基曱基_3_(2,4,6_三曱基·苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物P2.2)之製備

對Parr shaker型鼠化器中之4 -苄基氧_8_曱氧基_ι_甲基 103 201208573 -3-(2,4,6-三甲基-苯基分丨，-二氮雜-螺[4·5]癸_3_烯_2_嗣 (22.6克，53.7毫莫耳）於甲醇（226毫升）及水（22.6毫升）令的溶液加入5% Pd/C(22.6克）。在4巴及36。(：進行氫化22 小時之後，使該反應混合物過濾及濃縮。使殘留物經乙酸乙酯稀釋以及在冰冷下以飽和碳酸鈉進行萃取。去倒掉有機層，水性鹼性相在冷卻下經HC1水溶液酸化至pH 5_6以及徹底地經乙酸乙酯萃取。混合的有機層經鹽水沖洗，、硫酸鈉乾燥及濃縮。產量：13.0克呈固體之4-羥基甲氧基-1-曱基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸·3_ 烯-2-酮（標題化合物P2.2)，熔點239-241。(：。光譜數據與以上所述製備實施例1、步驟1相同。實施例3 : 1-環丙基曱基-4-羥基-8-甲氧基·3-(2,4ϊ6_ = 曱基-苯基—氛雜-螺[4.5]癸-3-稀-2-酿| (化合物j>2 8)之製備步驟1 : 4-苄基氧-1-環丙基甲基-8-曱氧基-3-(2,4,6_三曱基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4_5]癸-3-烯-2-酮（化合物p3.8)之製備 ⑧

104 201208573 對4-苄基氧-8-甲氧基_3_(2,4,6-三曱基_苯基）_1>8二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（化合物ρ3·4)(1.〇克，246毫莫耳）於二聘烷（40毫升）中的溶液加入溴曱基_環丙院（1 257毫升，1.78克，13.16毫莫耳）以及三，级_τ~歲允卸（15〇克，毫莫耳）。在100°C搜拌此反應混合物5天，然後被倒於水上以及用乙酸乙酯萃取。混合的有機相經鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物經懸浮於乙酸乙酯/庚烧（1 : 5)，經攪拌整夜’過濾及乾燥而提供呈白色固體之第一批產物 (350毫克）。母液經濃縮，以及殘留物於矽膠上（二氣甲烧/ 丙酮10 : 1)進行層析術純化而進一步提供205毫克產物。產量：555毫克呈固體之4-苄基氧-1-環丙基曱基-8-甲氧基 -3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-稀-2-_(化合物 P3.8)，熔點 119-121。(：。 'H-NMR (CD3OD) ： 0.34(m · 2H) ' 0.52(m > 2H) ' 1.10(m , 1H)、1.48(br m，1H)、1.83(br m，1H)、2.11(br s，6H)、 2.29(s，3H)、2.41(br m，1H)、2.60(br m，1H)、3.12(brm， 1H)、3.23(m，2H)、3.24-3.41(br 訊號，總計 3H)、3.5 0(s， 3H)、4.72(br 訊號，2H)、6.91(s，2H)、7.06(m，2H)、7.29 (m，3H)。 LC/MS (ES + ) ： 461(M+H) + 步驟2: 1-環丙基甲基-4-羥基-8-甲氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物P2.8) 之製備 105 201208573

使用H-Cube®連續流氫化器進行脫苄基化：解4_节基氧-1-環丙基甲基-8-曱氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基卜丨，^二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-綱（546毫克，1.34毫莫耳）溶於曱醇（47 毫升），而且此物質溶液（0.029 M)經由充滿5% Pd/C的匿於 1毫升/分鐘流速、35°C溫度及2-3巴壓力被泵二次。經收集的產物溶液被濃縮，而且殘留物於矽膠上進行層析術（乙酸乙酯/庚烷1 : 1)而純化。產量：215毫克呈白色固體之卜環丙基曱基-4-羥基-8-甲氧基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-i，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物P2.8)，熔點223-225 °C。 W-NMR (CD3OD) : 0.34(m，2H)、0.52(m，2H) ' l.ll(m， 1H)、1.43 (brm, 1H)、1.78(brm，lH)、2.11(s，6H)、2.25(s， 3H)、2.41(br m，1H)、2.62(br m，1H)、3.23(br 訊號、總計 3H)、3.2 8-3.45(br 訊號’總計 3H)、3.55(s ’ 3H)、6.90(s ’ 2H)。 LC/MS (ES + ) : 371(M+H)+、369(M-H)· 實施例4 : 4-經基-8-甲氣基-1-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4·5]癸烯_2-酮（化合物P2.2)之製備 ⑧ 106 201208573 步驟1:1_甲氧基-4·甲基胺基-六氫。比咬-4-甲猜（化合物 P5.1)之製備

在〇C對1-甲氧基-六氫。比啶_4_酮[根據j〇urnal 〇f 〇rganicChemistry (1961)、26、1867 74 製備]⑽〇克，〇Μ 莫耳）、水性甲胺（40重量％，於ho中’ ％毫升）以及曱胺鹽酸鹽（57·5克，〇·85莫耳）於水（則毫升）中的溶液滴加氮化卸（55.5克，〇_85莫耳）於水（15〇毫升）中的溶^小時。在室下攪拌此反應混合物2天。在接下來5 &，此混合物進一步經甲胺鹽酸鹽（5乂2.6克，總計13 〇克）、水性甲胺 (5x 4.3毫升，總計21.5毫升）以及氣化卸（5χ 2 $克，總計 12.5克）處理，以及在室溫下持續攪拌直到藉由薄層層析術判斷反應完全。用二氯曱烷（1χ 5〇〇毫升以及4χ 2〇〇毫升）萃取水性反應混合物，混合的有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發。產量：113.0克呈紅色液體之卜甲氧基_4_曱胺基六氫吡啶-4-曱腈（化合物Ρ5」）。此材料不經進一步純化被用於下一道步驟。 H-NMR(CDC13): l_36(brs，1Η)、1.62-2.22(br 訊號，總計 4H)、2_5 l(s ’ 3H)、2.63-3.41(br 訊號，總計 4H)、3.5 l(s， 3H)。 IR (CN) : 2220cm 1。LC/MS (ES + ) : 170(M+H) + 107 201208573 步驟2:N-(4-氰基-甲氧基-六氫吡啶_4_基）_N_甲基 2-(2,4,6-三曱基-笨基）·乙醯胺（化合物p4丨）之製備

方法A :在〇-5。(：對1_甲氧基_4_曱胺基·六氫吡啶_4_曱腈（20.0克、Π8.2毫莫耳）、三乙胺（24.6毫升，17.9克、177.3 毫莫耳）以及4-二甲基胺基吡啶（DmaP、0.1克）於四氫呋喃 (250毫升）中的溶液滴加入（2,4,6_三曱基-苯基）乙醯基氯 (25.6克’ 130.0毫莫耳）於THF(25毫升）中的溶液1.5小時。在至溫下搜拌此反應混合物總計3小時，在此期間進—步經（2,4,6-二甲基-苯基）_乙醯基氣（5·4克）以及三乙胺（7毫升）處理。此反應混合物經乙酸乙酯及水稀釋，分離各層，用乙酸乙酯萃取水相二次’混合的有機層經飽和水性碳酸氫鈉和鹽水沖洗二次，以硫酸鈉乾燥及濃縮。固體殘留物經懸浮於二乙醚（500毫升）’在室溫下經攪拌整夜，經過濾及乾燥。產量：27_5克呈白色固體之Ν-(4-氰基-1-曱氧基-六氫0比咬-4 —基）-Ν-甲基-2-(2,4,6-三曱基-苯基）-乙醯胺（化合物Ρ4.1)，熔點171-178t。此材料不經進一步純化直接供下一道步驟使用。 i-NMR (CDC13): 2.01(brm，1H)、2.11(brm，1H)、2.20(s， 6H)、2.25(s，3H)、2.34(br m ’ 1H)、2.57(br m，1H)、2.83(br 108 ⑧ 201208573 m，1H)、3.12(s，3H)、3.20(br m，1H)、3.34(br m，2H) 3.50(br s，3H)、3.66(s，2H)、6.85(s，2H) 〇 IR (CN) : 223 1 cm·1。LC/MS (ES + ) : 330(M+H) + 方法B :在0°C對1-甲氧基-4-曱胺基-六氫吡啶_扣田4 甲腈 (20.0克、118.2毫莫耳）於比咬（2 50毫升）中的溶液滴加入 (2，4,6-三甲基-苯基）-乙醢基氯（25.6克、130.0毫莫耳）。在 0 °C攪拌此反應混合物1小時以及在室溫下攪拌整夜，破倒入冰水上且以2N HC1水溶液酸化至pH 7。過濾所得到沉澱’經水沖洗，溶於二氣甲烷，經硫酸鈉乾燥及濃縮。-固體殘留物經懸浮於己烷中，在室溫下攪拌，過濾及乾燥°。產量：32.7克呈淺黃色固體之N-(4_氰基甲氧基·六氣\ 啶-4-基）-N-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯基）·乙醯胺（化合2 Ρ4· 1 )，溶點1 75-1 77 C。此材料之光譜係與該等在製備實扩例4、步驟·2、方法A所述相同。步驟 :1-曱氧基_4_{甲基_[2·(2,4,6•三甲基-苯基）乙酿基]-胺基}-六氫吡啶-4-羧酸曱酯（化合物ρ4·2)之製備

Ν-0 在仏飢對Ν-(4_氰基·卜甲氧基_六氮。比。定.4_基冰曱基-2-(2,4,6-三曱基-苯基乙醯胺（1〇6〇克，〇 322莫耳） 109 201208573 濃硫酸（85.7毫升，157.8

入冰（1公斤）上，攪拌1小時，然後小納中和至p Η 5 - 5,5 (外部冰冷卻）。此稠 0毫升）稀釋以及過濾。此固體殘留物於甲醇（222毫升）中的懸浮液滴加濃克，1.609 莫耳）75 ' 小時。將此混合物倒入冰（1公斤）上心以30%水性氫氧化鈉中和至5. 膏狀混合物經水（1000毫升）稀釋以二氣乾燥’進一步在4〇及真空下經五 40Τ：及真空下經五經水和己烧沖洗，氧化磷乾燥2小時。為了去除無機雜質（硫酸鈉丨），固體材料經一氯甲烷（600毫升）稀釋，經水沖洗（2χ 3〇〇毫升），用二氯甲烧萃取水相一次，以硫酸鈉乾燥混合的有機相及蒸發。產量：85_4克呈白色固體之卜曱氧基_4_{曱基-[2_(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基）_六.氫吡啶-4_羧酸甲酯（化合物 P4.2)，熔點 133-135。。° W-NMR (CDCI3) : 1.92(br m，1H)、2.04 (br m，1H)、2.16 (s，6H)、2.23(s，3H)、2.27-2_49(br m，2H)、2.82(br m， 2H)、3.14(br m，2H)、3.22(br s，3H)、3.52(s，3H)、3.62(br s，5H)、6.82(s，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 363(M + H) + 步驟4 : 4-羥基-8-甲氧基-1-曱基-3-(2,4,6-三甲基-笨基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物P2·2)之製備

110 ⑧ 201208573 在0°C對1-甲氧基-4-{甲基_[2-(2,4,6-三曱基-苯基）_乙酿基]-胺基卜六氩吡啶-4-羧酸曱酯（85.0克，234.5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（8〇〇毫升）中的溶液分四次加入甲氧化鈉 (38.〇克，703.5毫莫耳）以及在（TC持續攪拌3〇分鐘，然後在室溫下授拌丨小時。將此反應混合物倒在冰及飽和水性氯化銨，其經濃HC1酸化至PH 5-6，以及徹底地用乙酸乙酉旨萃取。混合的有機層經水及鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物於真空中乾燥。產量：72.7克呈固體之4-經基-8-曱氧基曱基_3_(2,4,6_三甲基_苯基）_丨，8二氮雜-螺 [4_5]癸-3-烯_2_酮（標題化合物p2 2)。此材料之光譜係與上述該等在製備實施例1、步驟1所述相同。實施例5:4·環丙胺基_1_甲氧基-六氫吡啶_4_甲腈（化合物P5·2)之製備

Y

在〇C對環丙基胺（1.4毫升，114克、2〇.〇毫莫耳）於甲醇（2〇毫升）中的溶液滴加1N氫氣酸（20毫升，20.0毫莫耳）’在室溫下攪拌混合物30分鐘。1-甲氧基-六氫吡啶·4_ 嗣[根據 J〇Urnal 〇f Organic Chemistry (1961)、26、1867-74 111 201208573 製備](2.58克’ 20.0毫莫耳），接著在ι〇分鐘後於〇〇c滴加在水（10毫升）中的氰化鉀（1.3克，2〇·〇毫莫耳）。將反應混合物回溫至室溫且攪拌整夜，用水和二乙醇稀釋，分離各層且用二乙鍵徹底地萃取水相。混合的有機層經鹽水，經硫酸鈉乾燥及蒸發。產量：3 ·丨9克呈油之4環丙胺基_丨_曱氧基-六氫吡啶-4-曱腈（標題化合物p5.2)。此材料不須進一步純化直接供下一道步驟使用。 H-NMR (CDC13) : 0.42(br m，2H)、〇.56(m，2H)、1.57-2.30 (br 訊號，總計 5H)、2.31(m ’ 1H)、2.63-3.41(br 訊號，總计 4H)、3.51(br s，3H)。 IR (CN) : 2223 cm-1。LC/MS (ES + ) : 196(M+H) + 實施例6 : 1-曱氧基-4-甲胺基-六氫吡啶_4_羧酸甲酯（化合物P5.4)之製備步驟1 : 8-甲氧基-1-甲基- i，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷 -2,4-二酮（化合物P5.6)之製備

在20-30°C對1-甲氧基-4-曱胺基-六氫吡啶-4-曱腈（化合物P5.1) (1〇.〇克，59.09毫莫耳）於二氯曱烷（180毫升）中的溶液滴加氣磺醯基異氰酸酯（5.14毫升，8.36克，59.05 毫莫耳）15分鐘。在室溫下將此微黃懸浮液攪拌3〇分鐘且 ⑧ 112 201208573 使其濃縮而產生淺黃色固體。將此材料溶於水性1N氫氣酸 (180毫升）’在回流下加熱1小時，冷卻至且用4NNa〇H 水溶液酸化至pH 5 _5。用乙酸乙酯（4χ)萃取水相，用鹽水沖洗混合的有機相，以硫酸納乾燥及濃縮。殘留物於石夕膠上 . * 進行層析術而純化（乙酸乙酯/庚烷i :丨）。產量：3 86克呈固體之8-甲氧基_1_甲基_i，3,8-三氬雜-螺[45]癸烷_2,4_二酮（化合物P5.6)。 H-NMR (CDC13) : 1.3 3-2.41(br 訊號，總計 4H)、2.86(br s， 3H)、3.09-3.42(br 訊號，總計 4H)、3.52(br s，3H)、7.76(br s ， 1H)。 LC/MS (ES + ) ： 214(M + H) + 步驟2 . 1 -甲氧基-4 -曱胺基-六氫ϋ比咬-4-緩酸曱酯（標題化合物Ρ 5 · 4 )之製備

對8 -甲氧基-1-甲基_1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烧-2,4-二酮（3.36克，15.76毫莫耳）於水（1〇〇毫升）中的懸浮液加入氫氧化納（0 · 6 3克’ 1 5 · 7 5毫莫耳）且此混合物在19 〇的微波爐裝置中被加熱30分鐘、在20(TC被加熱1小時以及進一步在210°C加熱1小時’直到由LC-MS分析判斷完全反應為止。此反應混合物被HC1水溶液酸化至pH 3 (冰冷卻）， 113 201208573 在真空中濃縮’固體殘留物被溫曱醇（40。〇）吸收，過濾且遽液被蒸發。殘留物於4(TC經五氧化磷乾燥整夜。產量：2.08 克i -曱氧基-4-曱胺基-六氫吡啶-4-羧酸鹽酸鹽。 LC/MS (ES + )：自由鹼 189 (M+H)+。在〇-5°C對1-曱氧基-4-甲胺基-六氫吡啶-4-羧酸鹽酸鹽 (2.08克’ 9.26毫莫耳）在曱醇（20毫升）中的懸浮液加入硫醯氣（2.41毫升’ 3.97克，33.40毫莫耳）且反應混合物在回流下被加熱7天。經冷卻之後，使混合物濃縮，殘留物經冰水稀釋且經水性碳酸氫鈉中和。水相經乙酸乙酯（4x)萃取，混合的有機層經鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上經層析術純化（梯度乙酸乙酯—乙酸乙酯/曱醇 20 : 1)。產量：76毫克呈油之1·曱氧基-4-曱胺基-六氫吡啶 -4-羧酸曱酯（標題化合物P5.4) » W-NMR (CDC13) : 1.46-2.33(br 訊號，總計 5H)、2.22(br s， 3H)、2.51-3.3 l(br 訊號，總計 4H)、3.51 (s，3H)、3.72(br s ’ 3H)。 IR (COOMe) ： 1726 cm·1。LC/MS (ES + ) : 203(M+H) + 實施例7 : 3-(2-氯-4,5-二甲基-苯基）-4-羥基-8-甲氧基 -1-曱基-1，8_二氮雜-螺[4.5】癸-3-烯-2-酮（化合物P2.26)之製備

114 201208573 在l〇C對2-(2-氣-七万-二甲基-表基广仏^-氣基-卜甲氧基-六氫吡啶-4-基）-N-曱基-乙醯胺（化合物P4 27)(1 15克， 3·29毫莫耳）於曱醇（〜3毫升）中的溶液滴加入濃硫酸（0.876 毫升，16.43毫莫耳）且此反應混合物於室溫下被攪拌整夜。在進一步經濃硫酸（0.876毫升，16.43毫莫耳）處理且在8〇 °匚攪拌整夜，加入額外的濃硫酸（0.876毫升，16 43毫莫耳）且在90°C持續攪拌另一夜。將此混合物倒入冰上，小心地用30%水性氫氧化鈉中和至pH 5-6，過濾所得沉澱且乾燥而提供呈灰色固體的第一產物（225毫克）。濃縮母液，且殘留物於石夕膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯）以進一步提供 462毫克呈淺黃色固體之產物。產量：687毫克呈固體之 3-(2-氯-4,5-二曱基-苯基）-4-羥基-8-甲氧基-1-甲基-1>8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物P2.26)，熔點191-192 〇C。 W-NMR (CD3_C13) : 1.49-2.57(br 訊號，總計 4H)、2.20(s， 3H)、2.21(s，3H)、2_79-3.46(br 訊號，總計 4H)、3.00(br s， 3H)、3.52(br s，3H)、4.40(br s，1H)、6.87(s，1H)、7.16 (s， 1H)。 LC/MS (ES + ) ： 35 1/353(M+H)+ 實施例8 : 4-幾基-8-甲氧基-1-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4.5】癸-3-烯-2-酮（化合物P2.2)之替代製備 115 201208573

在〇°C對4-經基_8•甲氧基·3仏4,6_三甲基·苯基二氮雜-螺[4.5]癸-3_烯_2_ _ [起始材料（sm)，根據糊爆则製備](_毫克，158毫莫耳）於四南⑽ 毫升）中的溶液滴加入在己烷（3.32毫升，3 32毫莫耳）令的 1.0 Μ雙（二甲基矽基）醯胺鋰溶液丨5分鐘。在〇艽攪拌混合物1小時，滴加碘甲烷（0.099毫升，225毫克，159毫莫耳）處理10分鐘，且進一步在〇t.攪拌3〇分鐘而且在室溫下攪拌1小時。此反應混合物經冷的飽和水性氣化銨驟冷且經二，敍-丁基甲醚（3x)萃取，混合的有機相經鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物（210毫克）經懸浮於己烷，在室溫下攪拌10分鐘，過濾及乾燥。產量：m毫克的起始材料 (SM)與呈灰色固體之4-羥基-8-甲氧基4 •甲基_3_(2,4,6_三曱基-本基）-1,8 -二氮雜-螺[4_5]癸-3-烯_2_酮（標題化合物 Ρ2·2)的澄清混合物。粗製材料之〗H_NMr及LC-MS分析顯示此混合物之SM/化合物P2.2比例為〜1 : 2.5。 h-NMR (CD3OD，僅選定訊號）：6.86(s，2H，Har(3m SM)、 6.89 (s，2H，Harom化合物P2.2);二者訊號比例為丨：2 6。 LC/MS (ES + ) : 317(M+H)+ ; SM 的 Rt =1.4〇分鐘。LC/MS (ES + ) : 331 (M+H)+ ;化合物 P2·2 的 Rt =ι.46 分鐘。審視在 220 nm的UV峰面積，二者訊號比例為1 : 2.5 116 201208573 實施例9 : 2,2-二甲基-丙酸8-甲氧基-u曱基_2_側氧基 -3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，8-二氮雜_螺[4.5】癸_3_稀_4_基酯 (化合物P1.31)之製備

在（TC對4-羥基-8-甲氧基d-曱基_3_(2,4,6_三甲基_苯基）-1,8 - 一氮;雜-螺[4.5]癸-3-稀-2-嗣（化合物p2 2)(350毫克’ 1.06毫莫耳）以及三乙胺（〇·22ΐ毫升，16〇 7毫克，1.59 毫莫耳）在四氫呋喃（10毫升）中的溶液滴加入三甲基乙醯氯 (0.143毫升，140.1毫克，1.16毫莫耳）。懸浮液在代攪拌 2小時。反應混合物經乙酸乙酯及水稀釋，分離各層，水相經乙酸乙醋萃取、混合的有機相經鹽水沖洗、以硫酸納乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯）。產量：344毫克呈無色膠體之2,2-二曱基-丙酸8 -甲氧基-1-甲基-2-側氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基二氮雜-螺[4.5] 癸-3-烯-4-基酯（化合物P1.31)。 !H-NMR (CDC13) : l.〇2(br s，9H)、1.46-2.51(br 訊號，總計 4H)、2.14(s’ 6H)、2.23(s’ 3H)、2.70-3.4 6(br 訊號，總計 4H)、 2.95(br s，3H)、3.54(s，3H)、6.82(s，2H)。 LC/MS (ES+) ： 415(M+H)+ 117 201208573 實施例1❶：心{[2_(2,5_二甲基-苯基）-乙醢基]-甲基_胺基甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲基酯（化合物P4.46)之製備步驟1 : 1-曱氧基-4-曱胺基-六氫吡啶-4-羧酸（化合物 P5.7)之製備

在0°C分二次將1_甲氧基-4·甲胺基-六氩。比咬-‘曱猜 (化合物P5.1)(3.0克’ 17.73毫莫耳）加入濃硫酸（3〇毫升）。在攪拌20分鐘之後’將所得到的黃色溶液保持在室溫整夜。用冰水（6〇毫升）小心地稀釋反應混合物，在回流了加熱4小時’然後被倒於冰（50克）上且在冷卻之下經25%氨水中和至PH 7-8 »使反應混合物蒸發且白色固體殘留物經溫（40°C )甲醇（3x50毫升）研製’過濾且經混合曱醇相被濃縮》殘留物經甲苯（3x50毫升）處理以共沸方式去除水直到恆重為止，然後經四氫呋喃研製，過濾及乾燥。產量：2.3〇克呈白色固體呈白色固體之1-曱氧基-4-曱胺基-六氫吡啶 -4-羧酸（化合物P5.7)’熔點>250。(：。 'H-NMR (D2〇) : 1.73(m > 1H) ' 2.02(m > 2H) ' 2.32(m > 1H) ' 2.54(appar. d，3H)、2.69(m，1H)、2.99(m，1H)、3.18 (m， 1H)、3·33(πι，1H)、3·49 (appar_d ’ 3H)。光譜數據建議二 ⑧ 118 201208573 個主要構造異構體之比例為1 : i。 LC/MS (ES+) ： 189(M+H) + 步驟2 : 1 -曱氧基-4-曱胺基-六氫。比咬-4-叛酸甲酯（化合物Ρ5·4)之製備

在0-10C對1-甲氧基-4-甲胺基-六氫〇比咬_4•緩酸（2.0 克’ 10.63毫莫耳）在甲醇（50毫升）中的懸浮液加入亞硫醯氯 (2.29毫升，3.76克’ 31.57毫莫耳）且反應混合物在回流下被加熱整夜。在冷卻之後，使混合物濃縮，殘留物經冰水（2〇宅升）稀釋且經水性碳酸氫鈉中和。水相經乙酸乙醋（4Χ 25 毫升）及二氯甲烷（4χ 50毫升）’混合的有機層經水性碳酸氫鈉（丨5毫升）及鹽水（15毫升）沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。產直.0.76克呈黏性撥色油之1-曱氧基-4-曱胺基-六氫η比咬_4· 叛酸曱酯（化合物Ρ5.4)。粗製材料之光譜數據與上述在製備實施例6、步驟2所述者相同。 LC/MS (ES+) ： 203(Μ+Η)+ 步驟3 : 4-{[2-(2,5-二曱基-苯基）-乙醯基卜曱基-胺基卜1-曱氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（標題化合物Ρ4.46)之製備 119 201208573 Ο.

在0 C對1-曱氧基-4-甲胺基_六氫吡啶_4_羧酸曱酯（2〇〇毫克’ 0.99毫莫耳）於吡啶（5毫升）中的溶液滴加（2,5二甲基 -苯基）-乙醯氣（240毫克，1>31毫莫耳）。在〇°c攪拌反應混合物1小時且在室溫下授拌6小時，被倒於冰水上，用2N HC1水溶液酸化至pH 7且用乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋。分離各層’用乙酸乙酯（3x25升）萃取水相，混合的有機相經水（3χ 1 5升）及鹽水沖洗，以硫酸納乾燥及濃縮。殘留物於石夕膠上進行層析術而純化（環已烷/乙酸乙酯2 : 1)。產量：1 70毫克呈無色膠體之4-{[2-(2,5-二曱基-苯基）-乙酼基]-甲基-胺基}-1-甲氧基-六氫吡啶_4_羧酸曱酯（標題化合物P4.46)。 W-NMR (CD3OD) : 1.99(br m，2H)、2.17(s，3H)、2.26 (s， 3H)、2.36(br m，2H)、2.79(br m，1H)、2.93(br m，1H)、 3.06(appar. d，3H)、3.21(br m，2H)、3.50(s，3H)、3.67(s， 3H)、3.68(br s，2H)、6.91(br s，1H)、6.95(d，1H)、7.04 (d， 1H)。 LC/MS (ES+) : 349(M+H)+ 來自表P1之化合物、來自表P2之化合物以及列於表 P3、P4及P5的式II中間物可依據類似程序加以製備。以下LC-MS方法中之一被用於特徵化合物：

方法A 120 201208573 ' MS :來自Waters之ZQ質譜儀（單相四極柱質譜儀），離子化法：電喷灑’極性：正/負離子化，毛細管（kv)3 〇〇，錐（v) 30.00，萃取器（V)2.00，來源溫度（。〇1〇〇，溶媒揮散溫度 (°C )250，錐氣體流速（L/Hr)50，溶媒揮散流速（L/Hr)4〇〇，質量範圍：150至1000或1〇〇至9〇〇Da。 LC :來自Agilent之HP 1100 HPLC :溶媒除氣裝置，四元幫浦（ZCQ)/二元幫浦（ZDQ)，加熱管柱室及二極體陣列偵測器。管柱：Phenomenex Gemini C18，粒度 3 微来，no

Angstrom，30x3 毫米，溫度（°C )60， dad波長範圍（ηιη): 200至 500，溶劑梯度：a: =水+ 0.05ο/〇ν/ν曱酸，b=乙腈/曱醇（4 : 1 ' v/v)+ 0.04% v/v 曱酸。時間(分鐘） A% B% 流量(毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.700 2.00 0.0 100.0 1.700 2.80 0.0 100.0 1.700 2.90 95.0 5.0 1.700 3.00 95.0 5.0 1.700

方法B MS:來自Waters之ZQ質譜儀（單相四極柱質譜儀），離子化法.電噴灑，極性：正/負離子化，毛細管，錐（v) 30.00 $取器（v)3⑽，來源溫度（。[)⑼，溶媒揮散溫度 (°CP5〇,錐氣體流速（L/Hr)關，溶媒揮散流速（L/Hr)6〇〇, 質量範圍：150至刪（低質量者為1〇〇至15〇〇)或ι〇〇至 121 201208573 900Da ° LC :來自Agilent之HP 1100 HPLC:溶媒除氣裝置，二元幫浦，加熱管柱室及二極體陣列债測器。管柱：Phenomenex Gemini C18，粒度 3 微米，110 Angstrom，30x3 毫米，溫度（°C ) 60，DAD波長範圍（nm) : 200至500，溶劑梯度：A = 水+ 0.05% v/v 甲酸 ’ B=乙腈 / 甲醇（4 : 1、v/v)+ 〇〇4〇/。v/v 甲酸。時間(分鐘） A% 0.00 95.0 2.00 0.0 2.80 0.0 2.90 95.0 3.00 95.0 B〇/o 流量(毫升/分鐘) 5.0 1.700 100.0 1.700 100.0 1.700 5.0 1.700 5.0 1.700 每-個化合物所得特徵值為停留時間（‘、，，、以分鐘記錄)以及列於表P1、表p2、表p3、表Μ以及表Μ中的分子離子。

122 201208573

123 201208573

124 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P1.9 CI 0 ) / 以。〇 1 固體 LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt: 1.75 分鐘 P1.10 'CI 0 〇>= ) / ^N、〇〇 1 47-50°C LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt= 1.73 分鐘 Pl.ll Br 0 ) 〜n、9 〕τ 163-167°C LC/MS ： 467/469 (M+H)+ R»= 1.83 分鐘 P1.12 ) N〆 :〇 T 126-127°C LC/MS · 467/469 (M+H)+ Rt= 1.89 分鐘 P1.13 V 0 ) / ΙΟ lN、〇〇 1 106-109°C LC/MS ： 389 (M+H)+ 民=1.74分鐘 P1.14 Br 0 0 ) 〇 1 膠體 LC/MS : 471/473 (M+H)+ 1^=1.81 分鐘 125 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P1.15 CI 0 Br^C/y V 0 ) \\ H9 =〇 T 87-89°C LC/MS ： 473/475/477 (M+H)+ Rt= 1.80 分鐘 P1.16 广。/ 〇 1 膠體 LC/MS ： 461 (M+H)+ Rt =1.91 分鐘 P1.17 >= } J、9 〇 T 膠體 LC/MS ： 477 (M+H)+ Rt=l_89 分鐘 P1.18 > ) /O'- 广0 〜n、9 〇 T 膠體 LC/MS ： 477 (M+H)+ Rt =1.91 分鐘 P1.19 > } 3、？〇 Τ 固體 LC/MS : 417 (M+H)+ R^=l_86 分鐘 126 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P1.20 V 0 ) b、。〇 1 158-159°C W-NMR^CDCb、僅選定之訊號）： 1.16 (t、3H、OCH2C/fj)、2.20 (s、3H、苯基 CH3)、2.22 (s、 3H、苯基 CH3)、2.94 (br s、3H、 N-CH3;與六氫吡啶基Hs重疊訊號）、3.56(s、3H、NOCH3)、 4.09 (q、2H、0O/2CH3)、7·07 (s、1H、HJ、7.35 (s、1H、 Harom). P1.21 / \ < k/% 〇^° Y ) 膠體 LC/MS ： 403(M+H)+ R» =1.81 分鐘 P1.22 Cl Q ) 〇 T 149-150〇C LC/MS ： 423/425 (M+H)+ Rt =1.91 分鐘 P1.23 V 0 ) / ^N、〇〇 1 膠體 LC/MS403 (M+H)+ 1^=1.83 分鐘 P1.24 Br 0 0 ) / ^/N-n 〇 T 固體 LC/MS467/469 (M+H)+ =1.88 分鐘 127 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P1.25 V 0 ) / ?、？固體 LC/MS389 (M+H)+ Rt =1.77 分鐘 P1.26 ) 〇 I 膠體 LC/MS473 (M+H)+ Rt =1_96 分鐘 P1.27 c/ \ 0 ^/N、〇 0^0 1 ) 膠體 LC/MS423/425 (M+H)+ Rt =1.84 分鐘 P1.28 V 0 ) 〇 T 膠體 LC/MS423/425 (M+H)+ Rt =1.86 分鐘 P1.29 V 0 ) / U9 〇 T 130-132°C LC/MS423/425 (M+H)+ Rt =1.86 分鐘 P1.30 \ °、 LC/MS345 (M+H)+ Rt =1.77 分鐘 128 ⑧ 201208573

表P2 : 式II化合物之物理數據：化合物編號結構熔點 MS/NMR P2.1 / HO / U、〇 1 121-123°C LC/MS317 (M+H)+ Rt =1.49 分鐘 P2.2 -4¾ \ HO’ kxN、〇 1 實施例1、步驟1 實施例2、步驟3 實施例4、步驟4 241-243°C LC/MS331 (M+H)+ Rt =1.44 分鐘 P2.3 F CI 0 Cl OH r 〇n、？固體 H-NMR (400MHz、 CDC13): 1.75 (m、2H)、2.31 (m、2H)、2.48 (m、2H)、 3.47 (m、2H)、3.58 (s、3H)、 3.93 (m、2H)、5.90 (m ' 1H)、6_30(brs、1H)、 7.25-7.32 (m、2H)、7.40 (m、1H). 129 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2.4 CI 0 HO >F 固體 *H-NMR (400MHz ' CDC13、選定之訊號）： 3.57(s ' Η、NOCH3)、5.85 (m、lH、CHF2)、6.52(brs、 1H)、7.27-7.35 (m、2H ' H_)、7.49(d、lH、Harom)· P2.5 FYF / HO’ 固體 'H-NMR (400MHz、 CDC13 '選定之訊號）： 2.18(s、3H ' 笨基 CH3)、 2.31 (s、3H ' 笨基 CH3).、 3.39 (s、3H'NOCH3)、5.78 (m、lH'CHF2)、6.19(brs、 1H)、7.00 (s、1H、H咖).、 7.08(d、lH、Har帅）、7.12 (d、1H、H J. P2.6 -4¾ \ HO 、 a? 205-207°C LC/MS ： 361 (M+H)+ ^=1.47分鐘 P2.7 \ HO 1 /° 固體 LC/MS ： 375 (M+H)+ Rt =1.58 分鐘 P2.8 \ HO 實施例3、步驟 J 2 223-225°C LC/MS371 (M+H)+ Rt =1.76 分鐘 130 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2.9 \ HO y ▽N、〇 1 >240°C LC/MS :351/353 (M+H)+ Rt= 1.48 分鐘 P2.10 \ HO P VN、〇 1 208-211°C LC/MS357 (M+H)+ Rt =1.61 分鐘 P2.ll \ HO’ J VN、0 I 218-221°C LC/MS345 (M+H)+ Rt =1.58 分鐘 P2.12 ’ F HO / U、0 1 固體 LC/MS355/357 (M+H)+ Rt =1.52 分鐘 P2.13 / Cl OH / U、〇 1 54-57°C LC/MS ： 355/357 (M+H)+ Rt= 1.49 分鐘 P2.14 \ HO 固體 LC/MS395/397 (M+H)+ Rt= 1.48 分鐘 P2.15 丨 HO N7 o、。 1 191-195°C LC/MS351/353 (M+H)+ Rt = 1.58 分鐘 P2.16 \ HO N〆 D、T 234-235°C LC/MS395/397 (M+H)+ Rt= 1.54 分鐘 131 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2.17 \ HO’ 、丫 202-204°C LC/MS : 317(M+H)+ Rt =1.36 分鐘 P2.18 Br HO \\ 3、？膠體 LC/MS399/401 (M+H)+ Rt=1.54 鐘 P2.19 \ HO /0- 广0 80-82°C iH-NMR^CDSOD、僅選自訊號）： 2.12(s、6H、三曱苯基 CH3)、2.27 (s ' 3H、三曱苯基 CH3) ' 3.37(s、3H、 CH2CH20O/3)、3.47 (t、 2H ' CH2CH2OM&) ' 3.55(s、3H、NOCH3)、3.65 (t、2H、C7/2C//2OMe)、6.91 (s、2H、H顆). P2.20 \ HO ^〜^〇/ 79-81°C LC/MS ： 389 (M+H)+ Rt =1.62 分鐘 P2.21 \ HO 一。7、 181-183°C LC/MS405 (M+H)+ Rt=1.60 鐘 P2.22 f \ HO Λ 固體 LC/MS345 (M+H)+ R,= 1.55 分鐘 132 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2.23 / HO \/N、0 1 191-193°C LC/MS395/397(M+H)+ Rt =1.59 分鐘 P2.24 f \ HO 7、？ 192-194°C LC/MS ： 331 (M+H)+ Rt =1.41 分鐘 P2.25 ’ HO / U、？ 183-186°C LC/MS331 (M+H)+ Rt =1.56 分鐘 P2.26 ci q / HO 實施例7 / \/N、0 1 191-192°C LC/MS351/353 (M+H)+ Rt= 1_60 分鐘 P2.27 Cl N HO lN、？ 138-142°C LC/MS ： 351/353 (M+H)+ Rt =1.49 分鐘 P2.28 Br HO / 1 182-183°C LC/MS395/397 (M+H)+ R«= 1.62 分鐘 P2.29 HO / U、0 1 固體 LC/MS ： 317(M+H)+ Rt =1.47 分鐘 133 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2.30 \ HO 180-182°C LC/MS401 (M+H)+ Rt =1.50 分鐘 P2.31 Cl^ \ Η(Π / 膠體 LC/MS365/367 (M+H)+ Rt =1.59 分鐘 P2.32 \ HO 211-213°C LC/MS401 (M+H)+ Rt =1.60 分鐘 P2.33 \ HO η U、？固體 LC/MS351/353 (M+H)+ Rt =1.50 分鐘 P2.34 Cl 0 \ HO 〆 0、？ >200°C LC/MS ： 415/417/419(M+H)+ Rt= 1.54 分鐘來自表P3之式XIII或XIV之間物可依據類似程序加以製備。 134 201208573 表P3 :式XIII或XIV之間物之理物數據：化合物編號結構 •溶點 MS/NMR P3.1 A ο ΟΧ JH 128-131°C 敘述於 W009/049851 P3.2 d 0 \ sIH 1 180-183°C 敘述於 W009/049851 P3.3 CI 0 0 d 0\ JH 111-113°C 敘述於 W009/049851 P3.4 \ O k d 實施例2、步驟 VN、0 1 1 184-186°C LC/MS : 407 (M+H)+ Rt = 2.02 分鐘 P3.5 d 實施例2、步驟 Ν’ 1 2 139-1410C LC/MS421 (M+H)+ Rt = 2.04 分鐘 135 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P3.6 / 以？固體 LC/MS : 451 (M+H)+ = 2·08 分鐘 P3.7 1 / 固體 LC/MS465 (Μ+Η)+ Rt = 2.05 分鐘 P3.8 實施例3、步驟 J ^Ν、？ 1 119-121°C LC/MS461 (M+H)+ Rt = 2_19 分鐘 P3.9 / 134-136°C LC/MS447 (M+H)+ 11( = 2.14 分鐘 P3.10 固體 LC/MS ： 435(M+H)+ Rt =2.07 分鐘 ⑧ 136 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P3.ll Ci? 90-92°C LC/MS495 (M+H)+ Rt = 2.06 分鐘 P3.12 广0 68-70°C LC/MS495 (M+H)+ Rt= 2.05 分鐘 P3.13 D、？固體 LC/MS479 (M+H)+ Rt = 2.07 分鐘 P3.14 d LC/MS491 (M+H)+ 民=2.04分鐘來自表P4之IV或XI之間物可依據類似程序加以製備。 137 201208573 表P4 :式IV或XI之中間物之物理數據：化合物編號結構熔點 MS/NMR P4.1 實施例4、步驟2 175-177°C LC/MS : 330 (M+H)+ Rt =1.78 分鐘 P4.2 〇實施例4、步驟3 133-135°C . LC/MS363 (M+H)+ R<= 1.79 分鐘 P4.3 p V / 叱x>' LC/MS350/352 (M+H)+ Rt= 1.78 分鐘 P4.4 p V / 鬼ν' LC/MS ： 383/385 (M+H)+ Rt= 1.79 分鐘 P4.5 ρ V / LC/MS ： 354/356 (M+H)+ Rt= 1.71 分鐘 P4.6 ρ V / 你' LC/MS ： 387/389 (M+H)+ R«= 1.73 分鐘 P4.7 你' LC/MS ： 354/356 (M+H)+ Rt= 1.70 分鐘 P4.8 / C\ / 0 LC/MS ： 387/389 (M+H)+ Rt= 1.71 分鐘 P4.9 /Br V / 叱x>' LC/MS ： 394/396 (M+H)+ Rt= 1.78 分鐘 ⑧ 138 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P4.10 /Br v / 々沿' LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt =1.81 分鐘 P4.ll LC/MS : 350/352 (M+H)+ Rt=1.78 分鐘 P4.12 LC/MS ： 383/385 (M+H)+ Rt= 1.78 分鐘 P4.13 固體 LC/MS ： 394/396 (M+H)+ Rt =1.78 分鐘 P4.14 固體 LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt= 1.80 分鐘 P4.15 171-174°C LC/MS ： 316(M+H)+ Rt= 1_64 分鐘 P4.16 ^〇。\ 139-141°C LC/MS ： 349 (M+H)+ Rt = 1.64 分鐘 P4.17 。\ Br N 膠體 LC/MS ： 398/400 (M+H)+ Rt =1.71 分鐘 P4.18 Br 1 0 固體 LC/MS ： 431/433 (M+H)+ Rt =1.75 分鐘 139 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P4.19 W-NMR (CDC13、僅選自訊號）： 3.15 (s、3H、N-CH3)、3.50 (br s、3H'NOCH3)、3.75(s、2H、 PhC//2CO)'6.89 (S' IHvH^J. P4.20 LC/MS ： 377(M+H)+ Rt =1.81 分鐘 P4.21 Βγ Ο / 膠體 LC/MS ： 427/429 (M+H)+ R,= 1.82 分鐘 P4.22 _/Br V / 化χ>。' 123-126°C LC/MS : 394/396 (M+H)+ Rt =1.82 分鐘 P4.23 雜Λ Ih_NMR(CDC13、僅選定之訊號）： 2.13 (s、3H、苯基 CH3)、2.22 (s、3H ' 苯基 CH3)、2.25 (s、 31~1、苯基（：113)、3.14(5、31·!、 N-CH3)、3.51 (brs、3H、 NOCH3)、3.73 (s、2H、 ?hCH2CO). P4.24 物' W-NMRCCDCb、僅選定之訊號）： 3.52(brs、3H、NOCH3). P4.25 LC/MS : 330(M+H)+ Rt= 1.78 分鐘 ⑧ 140 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P4.26 LC/MS ： 363 (M+H)+ R«= 1.77 分鐘 P4.27 /C, v / 固體 LC/MS ： 350/352 (M+H)+ Rt= 1.54 分鐘 P4.28 Cl 0 / P4.29 P4.30 沿4〇Λ Cl \ / 0 P4.31 ? 134-136°C LC/MS ： 400 (M+H)+ Rt= 1.87 分鐘 P4.32 ?。 132-134°C LC/MS ： 433 (M+H)+ Rt= 1.87 分鐘 P4.33 令P' 144-146°C LC/MS ： 394/396 (M+H)+ R« =1.82 分鐘 P4.34 Br / 0 膠體 LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt =1.84 分鐘 141 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ4·35 ΝΧ 固體 LC/MS : 316(M+H)+ Rt =1.66 分鐘 Ρ4.36 / 0 固體 LC/MS : 349 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 Ρ4.37 188-192°C LC/MS ： 350/352 (M+H)+ Rt =1.75 分鐘 Ρ4.38 150-152°C LC/MS : 383/385 (M+H)+ Rt= 1.77 分鐘 Ρ4.39 ?κ\/ 固體 LC/MS : 414/416/418 (M+H)+ 1^=1.78 分鐘 Ρ4.40 /C1 v / 膠體 LC/MS ： 447/449/451 (M+H)+ Rt=l_82 分鐘 Ρ4.41 / V/^ 光X>' LC/MS ： 356 (M+H)+ R, =1.87 分鐘 Ρ4.42 鬼V' LC/MS ： 389 (M+H)+ Rt =1.89 分鐘 Ρ4.43 / vP 膠體 LC/MS ： 370 (M+H)+ Rt= 1.99 分鐘 ⑧ 142 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P4.44 / vP ^ρ-。、 P4.45 的紅、 P4.46 實施例10、步驟3 膠體 LC/MS ： 349 (M+H)+ Rt=l_66 分鐘 V、VII、VIII或IX之中間物可依據類似程序加以製備。表P5 :式V、VII、VIII或IX之中間物之物理數據：

143 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR/IR P5.3 ΗΝ/Λ-0 油 LC/MS : 240 (M+H)+ Rt= 1.18 分鐘 P5.4 私實施例6、步驟2 實施例10、步驟2 油 'H-NMR (CDC13)： 1.46-2.33 (br 訊號、總計 5H)、2.22(brs、3H)、2.51-3.31 (br 訊號'總計 4H)、3.51 (s、 3H)、3.72(br s、3H). LC/MS (ES+): 203 (M+H)+ ; Rt = 0.20 分鐘 P5.5 Ν LC/MS : 2I0(M+H)+ Rt =1.10 分鐘 IR (CN) : 2222 cm.1 Ρ5·6 。:Φ"、 0 實施例6、步驟1 固體 LC/MS ： 214(M+H)+ 氏=0.75分鐘 Ρ5.7 X N-0 \ 0 實施例10、步驟1 > 250°C ]H-NMR (D20)： 1.73 (m、1H)、2.02 (m'2H)、 2.32 (m、1H)、2.54 (appar. d、 3H)、2.69 (m、1H)、2.99 (m、 lH)、3.18(m、lH)、3.33(m、 H)、3.49 (appar. d、3H). LC/MS (ES+)： 189(M+H)+ ; Rt = 0.21 分鐘 ⑧ 144 201208573 實施例11 :碳酸3-(2,5-二甲基-苯基）-8-甲氧基a—甲氧基-曱氧基-2-側氧基_1，8_二氮雜-螺[4·5]癸-3-烯_4_基酯乙酯（化合物Plii.2)之製備步驟1 : 1-甲氧基-六氫吡啶-4-酮肟之製備

H。、

N 對1-甲氧基-六氫°比咬-4-嗣[根據Journal of Organic Chemistry (1961)、26、1867-74 力σ 以製備](258 克，2.0 莫耳）及三乙胺（3〇5.2毫升，221.9克，4_4莫耳）於曱醇（3000毫升）中的溶液加入羥基胺鹽酸鹽（277.6克，4.0莫耳），在回流下加熱此反應混合物加熱1.5小時。蒸發溶劑，用二乙醚稀釋殘留物且過濾懸浮液。用水及鹽水沖洗濾液，以硫酸鈉乾燥及濃縮。產量：286.25克呈無色黏性油之1-甲氡基-六氫吡啶-4-酮肟❶此材料直接供下一道步驟使用不須要進一步純化。 W-NMR (CDC13): 2.2-3.45(br 訊號、總計 8Η)、3.55(s、3Η)、 8.65 (br s、1H)。 LC/MS (ES + ) : 145(M+H) + 步驟2 : 4-羥胺基-1-曱氧基-六氫吡啶_4_甲腈（化合物 P4ii.l)之製備 145 201208573

在0 5 C對1-曱氧基_六氫。比。定_4_酮將（24〇克，i ·66莫耳）及磷酸氫鉀（792.9克，5.83莫耳）於水（200毫升）中的難浮液小〜地滴加氰化鉀（195.1克，3.0莫耳）於水（200毫开）中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物整夜（阻住燒瓶），用另一分磷酸氩鉀（79.3克，0.58莫耳）處理以及在室溫下進〆沪攪拌另一整夜。用氮氣吹過混合物，以過濾除去半固體以及使其溶於乙酸乙酯。水層經乙酸乙酯萃取二次，所有有機層經混合，經水及鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物經冷二乙醚研製，過濾及乾燥。產量：230.8克黃褐色固體之4-經胺基-1 -曱氧基-六氫。比咬甲腈，溶點130-13 1 °C。 W-NMR (CDC13) : 1.55-2.35(br 訊號，總計 4H)、2.60-3.45 (br 訊號，總計 4H)、3.52(s，3H)、5.19(br s，1H)、5.42 (br s ， 1H)〇 IR (CN) : 2227.8 cm·1。LC/MS (ES + ) : 172 (M+H) + 步驟3: 4-羥胺基-1-甲氧基·六氫吡啶-4-羧酸曱酯（化合物4U.2)之製備

146 ⑧ 201208573 在室溫下對4-羥胺基-i-曱氧基-六氫吡啶_4_甲腈（23〇克，1_34莫耳）於二氯曱烷（24〇〇毫升）中的懸浮液滴加入濃硫酸（358毫升，658.8克，6.72莫耳）、且在40〇c攪拌反應混合物1小時。在40°C滴加入曱醇（925.1毫升，73 1.7克， 22.8莫耳）’且在40°C攪拌混合物4小時。蒸餾掉二氣甲烷，讓反應混合物於60°C加熱24小時。將反應混合物倒於冰（3 公斤）上且首先藉添加濃水性氫氧化鈉，接著藉由添加飽和水性碳酸氫鈉予以中和。水相經氯化鈉飽和，經三級_ 丁基曱喊（1 Ox 300毫升）萃取’混合的有機層經鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮以提供第一產物（163.8克）。進一步用乙酸乙酯萃取水層而提供另外的35克粗製產物。產量：198.8 克呈紅栋色黏性油之4 -經胺基-1 -曱氧基-六氮π比咬_ 4 -叛酸甲酯。此材料供下一道步驟使用而不需要進一步純化。 W-NMR^CDCh): 1.5 0-2.40 (br 訊號，總計 4H)、2.76 (br m， 2H)、3.01-3.32(br m ’ 2H)、3.52 (s，3H)、3.76 (s，3H)、 5.58 (br s，2H)。 IR (COOMe) : 1731.3cm·1。LC/MS (ES + ) ·· 205(M+H) + 步驟4 : 4-{[2-(2,5-二曱基-苯基）-乙醯基]-羥基-胺基}-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸曱酯（化合物P3ii.l)之製備

0 147 201208573 在0C對4-經胺基-i_甲氧基_六氫。比咬_4_缓酸甲酯（5〇克，244_8毫莫耳）於四氫呋喃（5〇〇毫升）中的溶液加入碳酸氫鈉（34.96克，416.2毫莫耳），接著滴加入（2,5·二甲基苯基）-乙酿氯[使（2,5 - 一甲基-苯基）-乙酸經草醯氣在二氣曱烧中於標準條件下處理而製備](44.72克，244.8毫莫耳）於四氫呋喃（500毫升）中的溶液。在〇。〇攪拌反應混合物1小時以及在至溫下搜拌2小時。蒸發溶劑，用水和乙酸乙g旨稀釋殘留物以及分離各層。水相經乙酸乙酯（6x 250毫升）萃取’混合的有機層碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮。粗製產物經冷二乙醚/己烷之1: 1溶液研製，過濾及乾燥而提供36.4克白色固體。母液經濃縮且於矽膠上經層析術純化（乙酸乙酯/己烷1 : 1)而提供4.2克產物。產量：40.6克4-{[2-(2,5-二曱基-苯基）-乙醮基]-羥基-胺基}-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（化合物P3ii.l)，熔點 137-139〇C 0 iH-NMR (CDC13) : 1.99-3.32 (br 訊號，總計 8H)、2.23(s， 3H)、2.29(s，3H)、3.53(s，3H)、3.72(s，3H)、3.83(s，2H)、 6.43(br s，1H)、6.98 (d，1H)、6.99(s，1H)、7.06(d，1H)。 LC/MS (ES+) ： 351(M+H)+ 步驟5 : 3-(2,5-二曱基-苯基）-4-羥基-8-曱氧基-1-曱氧基曱氧基-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（化合物Ρ2Π.2)之製備 ⑧ 148 201208573 [二步驟（羥肟酸〇-烷基化及環化）、一鍋程序]

在〇°C對4-{[2-(2,5-二曱基_苯基乙醯基卜羥基-胺基卜1-曱氧基-六氫吡啶-4-綾酸甲酯（35克，1〇〇〇毫莫耳）於二曱基曱醯胺（300毫升）中的溶液分5次加入氫化鈉（5 〇2 克，55% w/w於礦物油中之分散液，115 〇毫莫耳）。在攪拌反應混合物30分鐘，滴加氣甲基甲醚（8.96毫升，9·5 克，118.0毫莫耳）予以處理，以及進一步在攪拌丨小時以及在室溫下攪拌1 _5小時。對在〇〇c再冷卻之混合物一次加入曱氧化鈉（8.1克，150毫莫耳），以及持續在室溫下攪拌2_5小時。將反應混合物倒於冰水（5〇〇毫升）上，用HC1 水溶液酸化至pH 5-6以及用乙酸乙酯徹底萃取。混合的有機層經鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。粗製油性產物經冷的二乙醚/己烷1: 1溶液研製，經過濾及乾燥而提供158 克之白色固體。母液經濃縮且於矽膠上經層析術純化（乙酸乙酯/己烷2 : 1)而提供2.1克產物。產量：179克3_(2,5_ 二甲基-苯基）-4-羥基-8·甲氧基_丨_曱氧基甲氧基_ls8_二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（化合物P2ii 2)，熔點i36_138〇c。 H-NMR (CDC13) : 1.44-2.72 (br 訊號，總計 4H)、2.27(s， 149 201208573 3H)、2.3 0(s，3H)、2.7 8-3.4 8(br 訊號，總計 4H)、3.59(s， 3H)、3.64(s，3H)、4.41(s，1H)、5.12(br m，2H)、6.76 (s， 1H)、7.02(d，1H)、7.10(d，1H)(酮-烯醇互變異構物之混合物，顯示主要二酮形式異構物之訊號）。 LC/MS (ES + ) : 363(M+H)+、LC/MS(ES-) : 361(M-H). 步驟6 :碳酸3-(2,5-二曱基-苯基）-8-甲氧基-1-曱氧基-曱氧基-2-側氧基-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯乙酯 (標題化合物Ρ1Π.2)之製備〇

在0C對3-(2,5-二甲基_苯基）_4-羥基_8_曱氧基曱氧基甲氧基-1,8-二說雜-螺[4.5]癸_3烯_2·酮（9 〇克，24 83毫莫耳）一乙胺（6.9毫升’ 5.0克’ 49.66毫莫耳）以及4-二甲基胺基σ比咬（100毫克，〇82吝曾且、认匕凡毫冥耳）於四氫呋喃（25〇毫升）中的溶液滴加氯甲酸乙醋（3·〇9毫升，3 5克，32 28毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中的溶以及在室溫下攪拌1小時。稀釋以及過濾而除去鹽類。液。在01攪拌懸浮液1小時，蒸發反應混合物，用乙酸乙酯用飽和的水性碳酸氫鈉（2x 1 00 ⑧ 150 201208573 毫升）及鹽水沖洗濾液，以硫酸鈉乾燥及濃縮。油性殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/己烷1 : 1)。產量·· 9.63克呈白色固體之碳酸3-(2,5-二曱基-苯基）-8-曱氧基_卜甲氧基-甲氧基-2-侧氧基-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯酯（標題化合物Plii.2)，熔點l〇9-lll°C。 ’H-NMR (CDC13): 1.06(t’ 3H)、1.75-2.05 (br m、2H)、2.20(s， H)、2.28(s，3H)、2.47(br m，2H)、2_89(br m，1H)、3.15-3.45(br m，3H)、3.59(s，3H)、3.64(s，3H)、3.99 (q，2H)、5.07(br s，2H)、6.96(s，1H)、7.03((1，1H)、7.09(d，1H)。 LC/MS (ES + ) ： 435(M+H)+ 實施例12 ·· 4-羥基-8-甲氧基-1-丙-2-炔氧基-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（化合物 P2ii.8)之製備 (逐步之羥肟酸Ο-烷基化及環化）步驟1: 1-曱氧基_4-{丙-2-炔氧基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基}-六氫吡啶_4_羧酸曱酯（化合物Ρ3Π.4)之製備

151 201208573 在〇°C 對 4-·{羥基·[2_(2 4 6_ 二 _ (，， Τ暴-本基）-乙醯基]-胺土卜曱氧基_六氣〇比。定-4-敎酿甲5KS / 羧馱甲S曰（U類似於製備實施例 11、步驟4得到的化合物fan主士。扨Ρ3ιι.3) (5 00毫克，} 37毫莫耳）於四氫呋喃(3毫升)中的溶液分二次加入氫化鈉(66毫克， 55% w/w於礦物油中的分散液，丨51毫莫耳）。在攪拌反應混合物1小時，滴加炔丙基溴（2〇2毫克，丨_65毫莫耳）以及進步在至’凰下搜拌整夜。使反應混合物蒸發，用乙酸乙醋稀釋以及過濾除去鹽類。用鹽水沖洗濾液二次，以硫酸納乾燥及濃縮。油性殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/己烷1 : 2)。產量：321毫克呈無色膠體之1-曱氧基-4-{丙-2-炔氧基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基}-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（化合物P3ii.4) » ^-NMR (CDC13) : 1.90-3.34(br 訊號，總計 8H)、2.21(s ’ 6H)、2.24(s，3H)、2.68(t，1H)、3.53(s，3H)、3.68(s，3H)、 3.77(d，1H)、4.03(m，1H)、4.65-4.89(br m，2H)、6.84(s， 2H)。 LC/MS(ES + ) : 403(M+H)+ 步驟2 : 4-羥基-8-曱氧基-1-丙-2-炔氧基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-l，8-二氮雜·螺[4·5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物 P2ii.8)之製備 152 201208573

在^對1-甲氧基~4-{丙-2·快氧基_[2-(2,4,6_三曱基_苯基）乙醯基]_胺基}•六氫°比。定_4_竣酸甲_(15G毫克，〇.41毫莫耳乂於—甲基甲醯胺（2 €升）中的溶液—次加人曱氧化鋼 (33毫克，〇.62毫莫耳）以及在室溫下持續攪拌4小時。將反應混合物倒於冰水上，用HC1水溶液酸化至pH 5_6，用氣化鈉使其飽和以及用乙酸乙酯徹底萃取。混合的有機層經鹽水沖洗’經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/己烷2 :丨）。產量：14毫克呈黃褐色固體之4-羥基-8-甲氧基-1-丙-2-炔氧基-3-(2,4,6-三曱基_ 苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物Ρ2ϋ·8)。 W-NMR (CD3OD) : 1.97-2·08(ιη，2H)、2.1 〇(s，6H)、2.25(s、 3H)、2.23-2_32(m，2H)、3.04(br s，1H)、3.20(m，2H)、3.38(m， 2H)、3.54(s，3H)、4.76(br s，2H)、6.89(s，2H)。 LC/MS (ES+) : 371(M+H)+ 實施例13 :碳酸乙基酯8-甲氧基側氧基-1-(四氫夫喃-2-基氧基）-3-(2,4,6-三甲基-苯基h1，8-二氮雜-螺[4·5]癸 -3-烯-4-基酯（化合物P1丨i.9)之製備步驟1 :碳酸乙基酯1-羥基_8_甲氧基_2_側氧基 153 201208573 -3-(2,4,6-三甲基·苯基hi、二氮雜-螺[4 5]癸_3_烯_4_基酯 (化合物Plii.ll)之製備

在氬氣下對碳酸乙基酯8_甲氧基甲氧基甲氧基_2_側氧基·3_(2,4,6·三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4·5]癸_3-烯_4-基醋（類似製備實施例ll、步驟6所得化合物Plii.7)(l_0 克’ 2.23毫莫耳）於溴三甲基矽烷（4.33毫升，512克，33 44 毫莫耳）中的溶液加入3人分子篩（〇.5克）且在751攪拌反應混合物整夜。用二氯甲烷稀釋混合物，過濾，蒸發濾液，用冷二乙醚研製殘留物，過濾及乾燥。粗製產物於矽膠上以層析術純化（梯度二氯曱烷·>二氣甲烷/甲醇20 : 1 > 1 0 : 1)。產量：580毫克呈白色固體之碳酸乙基酯卜羥基-8-甲氧基-2-侧氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸 -3-烯-4-基酯（化合物 piii.ii)，熔點 154_155。(：。 'H-NMR (CD3〇D) : 1.03(t，3H)、2_03(br m，2H)、2.13 (s， 6H)、2.22(br m，2H)、2.25(s，3H)、2.94(br m，1H)、3.28 (br m ’ 2H)、3.44(br m，1H) ' 3.54(s，3H)、4_00(q，2H)、 6.87(s，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 405(M+H) + ⑧ 154 201208573 ' 步驟2 :碳酸乙基酯8-甲氧基-2-側氧基(四氫_呋喃 -2-基氧基）-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4 5]癸_3. 烯-4-基酯（標題化合物piii 9)之製備

在氬氣大氣下對碳酸乙基酯1-羥基-8-曱氧基-2-側氧基 -3-(2,4,6-三甲基-苯基二氮雜_螺[4 5]癸_3•烯·4基酯 (150毫克，〇_37毫莫耳）於二氯曱烷（3毫升）中的溶液加入 2,3-二氫呋喃（56微升，52亳克，〇·74毫莫耳）以及催化量之對-曱苯磺酸單水合物（2毫克）。在室溫下攪拌反應混合物4 小時’用二氣曱烷稀釋，用鹽水沖洗，用硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於石夕膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/己烷2 : 1)。產量：114毫克呈無色膠體之碳酸乙基酯8_甲氧基_2_ 側氧基-1-(四氫-呋喃_2-基氧基）-3-(2,4,6-三曱基·苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯（標題化合物pin.9)。 W-NMR (CD3〇D) : l.〇2(t，3H)、！ 7〇_2 22(br 訊號，總計 6H)、2.12(s ’ 3H)、2.1 3(s，3H)、2.25 (s，3H)、2.3 1-2.68(br m，2H)、2.86(br m，1H)、3.20(br m，1H)、3.39(br m，2H)、 3.54(s ’ 3H)、3.96(m ’ 1H)、4.00 (q，2H)、4.18(q，1H)、 155 201208573 5.62(br s，1H)、6.88(s，2H)。 LC/MS (ES + ) : 475(M + H) + 實施例14 : 1，4-二羥基-8·甲氧基_3_(2,4,6_三曱基-笨基）-1，8-二氣雜-螺[4.5】癸-3-稀-2-酮（化合物ρ2ϋ.4)之製備

在〇°C、氬氣大氣下對4-羥基-8·甲氧基_ι_甲氧基甲氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-i，8-二氮雜·螺[4 5]癸_3_烯_2_酮 (類似製備實施例1卜步驟5所得化合物P2ii 6)(5〇〇毫克， 1_33毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫升）的溶液加入3人分子篩（〇5 克）’接著滴加入溴三曱基石夕烧（1.72毫升，2.03克，13.28 毫莫耳）而且在〇 C撥拌反應混合物1小時以及在室溫下授拌48小時。將混合物倒於冰水上，用氣化鈉使水層飽和以及用二氣甲烧徹底地萃取。用鹽水沖洗混合的有機層，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯）。產量：40毫克呈白色固體之1，4-二經基-8-曱氧基 -3-(2,4,6-三甲基-苯基）_i，8_二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物 P2ii.4)，熔點 152-154。(：。 W-NMR (CDC13) : 1.82-2.5 8(br 訊號，總計 4H)、2.12(s， 6H)、2.27 (s，3H)、2.93-3.46(br 訊號，總計 4H)、3.57(br ⑧ 156 201208573 s，3H)、6.89(s，2H)、9.97(br s，1H)。 LC/MS (ES + ) : 333(M+H) + 實施例15:碳酸乙基酯8-甲氧基-1-甲氧基羰基氧基側氧基-3_(2,4,6-三甲基-苯基）-1，8_二氮雜-嫘[4.S]癸_3_稀 -4-基酯（化合物Plii.l3)之製備

在0°C對碳酸乙酯1-羥基-8-甲氧基-2-側氧基-3-(2,4,6_ 三甲基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基S旨（製備實施例13、步驟1 ;化合物Plii· 11)(140毫克，0.33毫莫耳）、三乙胺（93微升，68毫克，0.67毫莫耳）以及4-二甲基胺。比啶（2毫克）於四氫呋喃（3毫升）中的溶液滴加氯曱酸曱酿（33 微升，41毫克，0.43毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中的溶液。在〇°C攪拌懸浮液1小時’且在室溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸發，用乙酸乙酯稀釋以及過濾及除去鹽類。用飽和碳酸氫納（2x 1 5宅升）及鹽水沖洗渡液，用硫酸鈉乾燥及濃縮。油性殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酷/ .己烷1 : 2)。產量：30毫克呈無色膠體之碳酸乙基酯8_曱 157 201208573 氧基-1-曱氧基羰基氧基-2-側氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯（標題化合物 Plii.13)。 1H-NMR(CDC13) ： 1.06(t > 3H) > 2.16(s > 6H) ' 2.20(m > 4H) ' 2.2 5(s，3H)、2.75-3.16(br m，總計 2H)、3.34(br m，2H)、 3.55(s，3H)、3.96(s，3H)、3.99(q，2H) ' 6.85(s，2H)。 LC/MS (ES + ) : 463(M + H) + 實施例16: 4-{[2-(2,5-二曱基-苯基）-乙醯基]-羥基-胺基}-1-曱氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（化合物P3ii.l)之替代製備步驟1 : N-(4-氰基-1-曱氧基-六氫吡啶-4-基）-2-(2,5-二曱基-苯基）-N-羥基-乙醯胺（化合物P3ii.2)之製備

在0°C對4-羥胺基-1-甲氧基-六氫吡啶-4-甲腈（製備實施例1卜步驟2)(4.0克，23.4毫莫耳）以及碳酸氫鈉（3.0克， 35.7毫莫耳）於乙酸乙酯（35毫升）及水（25毫升）中的溶液滴加（2,5-二曱基-苯基）-乙醯基氯（4.2克，23.0毫莫耳）於乙酸乙酯（35毫升）中的溶液1小時。在攪拌反應混合物1小時且在室溫下攪拌2小時。分離二相系統之層，用乙酸乙酿（3χ)萃取水相’用鹽水沖洗混合的有機層，用硫酸鈉乾燥

(D 158 201208573 及濃縮。油性殘留物於矽膠上進行層析術而純化（梯度乙酸乙S旨/已烧1: 2+1: 142: 1)。產量：1.55克呈白色固體之 N-(4-氰基-1-曱氧基-六氫吡啶-4-基）-2-(2,5 -二甲基-苯基）-N-羥基-乙醯胺（化合物P3ii.2)，熔點153-1 56T：。 iH-NMR (CDC13) : 2_ll(br m，2H)、2.21(s，3H)、2.28(s， 3H)、2.56(br m，2H)、2.77(br m，1H)、3.10(br m，2H)、 3.3 l(br m，1H)、3.5 0(s ’ 3H)、3_77(s，2H)、6.83 (br s，1H)、 6.97(s，1H)、6.98(d，1H)、7.06 (d，1H)。 IR (CN) : 2238_0 cm·1。LC/MS (ES + ) : 318(M + H) + 步驟2 : 4-{[2-(2,5-二甲基-苯基）-乙醯基]-經基_胺基}-1_甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（標題化合物P3ii丨）之製備

在0°C對N-(4-氰基-1-甲氧基-六氫吡啶_4_基）-2-(2 5_ 一甲基-苯基）-N-經基·乙醯胺（1.5克，4.73毫莫耳）於甲醇 (15毫升）中的溶液緩慢滴加濃硫酸（丨.26毫升，2.3克，23 64 毫莫耳）且在回流下攪拌反應混合物40小時。將混合物倒於冰（50克）上，小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且用乙酸乙酯（5x)萃取。用鹽水沖洗混合的有機層，用硫酸鈉乾燥及濃縮。油性殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙能/ 159 201208573 己院2 · 1)而提供1 3 6毫克灰白色固體。此材料經三敍-丁基甲醚/己烷1:4溶液（2-3毫升）研製，過濾及乾燥。產量： 82毫克呈白色固體之4-{[2-(2,5-二甲基-苯基）-乙醯基]-羥基-胺基}-1 -曱氧基-六氫吡啶_4_羧酸甲酯（標題化合物 P3ii.l)，熔點 14〇-142〇C。光譜數據與上述製備實施例1 1、步驟4所述者相同。實施例17 : 4-羥基-8-甲氧基_1_(四氫-呋喃·2-基氧基）-3-(2,4,6-三甲基_苯基）_Μ_二氮雜·螺[4.5】癸_3_烯_2酮 (化合物P2ii.l8) (逐步的羥肟破〇_四氫呋喃基化及環化）之製備步驟1: 1-甲氧基-4-{(四氫-呋喃-2-基氧基H2-(2,4,6- 二甲基_苯基）-乙醯基]-胺基}-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（化合物 Ρ3Π.6)之製備

在氬氣大氣下對4-{羥基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）_乙醯基]-胺基}-1-甲氧基·六氫吡啶_4_羧酸甲酯（類似製備實施例 U、步驟4所得化合物P3ii.3)(70克，192.1毫莫耳）於二氯甲院（1500毫升）中的溶液加入2,3-二氫呋喃（29·1毫升，26.9 克’ 384.1毫莫耳）及催化量之對·甲苯磺酸單水合物（194 ⑧ 160 201208573 克，1 9.2毫莫耳）。在回流下攪拌反應混合物7小時，過滤及濃縮。用己烷研製殘留物，在真空中過濾及乾燥。產量： 70.0克呈固體之1-甲氧基-4-{(四氫-呋喃_2_基氧基）-[2-(2,4,6-二甲基-苯基）-乙酿基]-胺基}-六氫。比咬_4_緩酸曱酯（化合物P3ii.6)，熔點l〇7-109°C。此材料供下一道步驟使用不需要進一步純化。 b-NMR (CD3〇D): 1.79-2.36(br 訊號，總言十 6H)、2.15(br s， 6H)、2.21(s，3H)、2.42(m，1H)、2.65(m，1H)、2.80 (m， 1H)、3.10(m，1H)、3.26(br m，2H)、3.5 3(s，3H)、3.63 (s， 3H)、3.77(m，1H)、4.01(m，1H)、4_10(m，2H)、5.68 (br m， 1H)、6.80(s，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 435(M+H) + 步驟2 : 4-羥基-8-甲氧基(四氩-呋喃-2-基氧基）-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-I、二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (標題化合物Ρ2ϋ·18)之製備

在10 °C對卜甲氧基-4-{(四氫-呋喃-2-基氧基）-[2-(2,4,6-三曱基-笨基）_乙醯基]_胺基卜六氩吡啶_4_羧 161 201208573 酸甲酯（70克，161.1毫莫耳）於二曱基曱醯胺（350毫升）中的溶液分四次加入曱氧化鈉（26.9克，483.3毫莫耳）3〇分鐘’然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒於冷的飽和水性氣化銨以及用乙酸乙酯（6x 1〇〇毫升）徹底地萃取。經混合的有機層經鹽水沖洗、硫酸鈉乾燥、濃縮及在真空中乾燥。殘留物經己烷研製以及使固體乾燥。產量：5 1 ·0克呈黃褐色固體之4-羥基-8-甲氧基-1-(四氫-呋喃-2-基氧基）-3-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (標題化合物P2ii_18)，熔點144-146t。 W-NMR (CD3OD) : 1.75-2.19(br 訊號，總計 6H)、2.1 l(s、 6H)、2.24(s，3H)、2.28-2.55(m，2H)、3.13-3.30(m，2H)、 3.30-3.48(m，2H)、3.54(s，3H)、3.92(m，1H)、4.17(m， 1H)、5.58(m，1H)、6_87(s，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 403(M+H) + 實施例18: 1-環己基氧基-4-羥基-8-甲氧基-3_(2,4,6-三甲基-苯基）-l，8-二氮雜-螺[4.5]癸_3_烯_2_酮（化合物 P2H.26)之製備 (逐步羥肟酸鄰-烷基化，其經由Mitsunobu及環化）步驟1 : 4-{環己基氧基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基}-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸醋（化合物P3ii.8)之製備 201208573

Ο 在〇°C對三苯膦（0.81克，3.09毫莫耳）於THF(2〇毫升）中的溶液滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（0.64毫升，〇 66克， 3.10毫莫耳）且在〇°C攪拌所得沉澱30分鐘。另外_次加入 4-{羥基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基卜丨_甲氧基_ 六氫吡啶-4-羧酸曱酯（化合物Ρ3Π.3，得自類似製備實施例 11、步驟4) (1.0克，2.74毫莫耳），接著在（TC滴加入環己醇（〇·33毫升，0.31克，3.10毫莫耳）於THF (2毫升）中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時及在真空中濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/環己烷i : 3)。產量：690毫克呈無色膠體的4-{環己基氧基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基}-1-曱氧基-六氫吡啶-4-羧酸曱基酯 (化合物P3ii.8)。】H-NMR (CD3OD) : 1.17-1.5 9(br 訊號、總計 7H)、1.68(m、 1H)、1.91(m、2H)、2.03(m、1H)、2.17(br s、6H)、2.21 (s、 3H)、2.32(m、2H)、2.44(m、1H)、2.69(m、1H)、3·09 (m、 1H)、3.25(m、2H)、3.51(s、3H)、3.61(s、3H)、3.69 (m、 1H)、3.92-4.12(m、2H)、6.80(s、2H)。 LC/MS (ES+) : 447(M+H)+ 163 201208573 」 · 1_環己基氧基-4-羥基_8·甲氧基-3-(2,4,6-三甲酮（標題化合物基·苯基）-1，8·二氮雜螺[4.5]癸-3-烯_2. Ρ2Π.26)之製備

在代對Μ環己基氧基-[2-(2,4，0_三曱基苯基）乙醯基]-胺基}·ι-甲氧基-六氫吼咬-4_m酸甲酿（6〇〇 $克，丄34 毫莫耳)於二甲基甲醯胺(10毫升)中的溶液一次加入甲氧化納（217毫克’（G2毫莫耳）_§*在室溫下搜拌混合物整夜。將反應混合物倒於冷的飽和水性氣化銨且用乙酸乙酯（4χ 25 毫升）徹底地萃取。混合的有機層經水和鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/¾己烷1 : 1)。產量：329毫克呈淺黃褐色發泡體的卜環己基氧基-4-羥基_8_曱氧基_3-(2,4,6-三曱基-苯基）-i，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（標題化合物Ρ2Π.26)。用己烷研製而得到白色固體，熔點11 5 -11 8。(：。丨H-NMR (CD3OD): 1.20-1.38(m，3H)、1.47(m，2H)、1.58 (m， 1H)、1.85(m，4H)、2.06(m，2H)、2.11(s，6H)、2_25(s， 3H)、2.39(m，2H)、3.12-3.29(m，2H)、3.30-3.48(m，2H)、 3.55(s，3H)、3.98(m，1H)、6.90 (s，2H)。 ⑧ 201208573 LC/MS (ES + ) : 415(M+H)+。實施例19: 1-甲氧基-4-{(l -甲氧基_六氣0比咬_4_基氧基 -[2-(2,4,6·三子基-苯基）-乙醯基]-胺基卜六氫n比咬-4-叛酸甲酯（化合物P3ii.26)之製備步驟1 : 1 -曱氧基-六氫吡啶-4-醇之製備

對1-甲氧基·/、虱0比咬-4-鋼[根據j〇urnai〇rganic Chemistry (1961)、26、1867·74 加以製備](15 〇克，i 16」毫莫耳）於乙醇（430毫升）中的溶液分幾次加入氫硼化鈉 96% (2.29克，58_1毫莫耳）。在室溫攪拌反應混合物5小時，蒸發至其一半體積’倒於冷的飽和水性氯化銨以及用乙酸乙酯徹底地萃取。混合的有機層經鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯）。產量：10.9克呈液體的1-甲氧基-六氫吡啶-4-醇。】H-NMR (CDC13): 1.46-2.06(br 訊號、總計 5H)、2.34-3.40 (br 訊號、總計 4H)、3.53(s、3H)、3.59-3.96(br 訊號、總計 1H)。 LC/MS (ES+) ： 132(M+H)+ 步驟2: 1-曱氧基-4-{(l-曱氧基-六氫。比啶-4-基氧 165 201208573 基）-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙酿美 *卷]-胺基}-六氫吡啶-4-羧酸曱酯（標題化合物P3ii.26)之製備

在〇0：對二苯膦（1.11克，4.23毫莫耳）於1：1117(2〇毫升）中的溶液滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（〇 83毫升，〇 85克， 4.24毫莫耳）且在0°C攪拌所得沉澱30分鐘。另外—次加入 4-{羥基-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基卜丨甲氧基_ 六氫。比唆-4-羧酸曱醋（化合物Ρ3Π.3，得自類似於製備實施例11、步驟4)(1.3克，3_57毫莫耳），接著在代滴加入^ '曱氧基·六氫°比咬-4-醇（0.53克’4·04毫莫耳）於thf(6毫升）中的溶液。在室溫下撥掉反應混合物2小時且在真空中濃縮。殘留物經己烷研製且經過濾而除去部分不可溶的三苯膦氧化物。使濾液蒸發且殘留物於矽膠上經層析術純化（梯度乙酸乙酯/庚烷3 : 7~>乙酸乙酯）。產量：861毫克呈無色膠體的純1-甲氧基-4-{(l -甲氧基-六氫α比咬_4·•基氧基）-[2-(2,4,6-三甲基-苯基）-乙醯基]-胺基}-六氫。比。定_4_叛酸曱酯（標題化合物P3ii·26)，接著是略被三苯膦氧化物污染的第二餾份化合物p3ii·26 (701毫克）。 166 201208573 W-NMR (CD3OD、僅選定之訊號）：2.19(s，6H ’三曱苯基 (：113)、2.23(3,3化三曱苯基（：113)、3.52(1^8,311’；^0€：113)、 3.54(br s ’ 3H，NOCH3)、3.65 (s，3H，COOCH3)、6.82 (s， 2H，三曱苯基Harom)。 LC/MS (ES + ) ： 478(M+H)+ 實施例20 :碳酸3-(4-氣-2,6-二曱基-苯基）-1-乙基氧羰基氧基-8-甲氧基-2-側氧基-1,8-二氮雜-螺[4.5】癸-3-烯-4-基酯乙酯（化合物Plii.ll5)之製備步驟1 : 4-{[2-(4-氣-2,6-二甲基-苯基）·乙醯基]_羥基· 胺基}-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（化合物Ρ3Π.34)之製備

在〇°(：對（4-氯-2,6-二甲基-苯基）-乙醢基氯（2.90克， 13.4毫莫耳）於THF (25毫升）中的溶液加入碳酸氫鈉Ο·90 克，22.7毫莫耳），接著滴加溶於THF (25毫升）中的4-羥胺基-1 -曱氧基-六氫吡啶_4_羧酸曱酯（製備實施例11、步驟3 ; 化合物P4ii.2) (2.73克，13.4毫莫耳）。在0°C攪拌反應混合物30分鐘，然後在室溫下進一步攪拌30分鐘。在TLC 及LC/MS顯示反應完成之後，過濾反應混合物且用THF沖洗殘留物（NaCl)。濃縮濾液至乾燥且用少量醚己烷混合物 167 201208573 (1 : 1)攪拌數次以除去副產物。最後，用醚沖洗化合物而得到呈白色固體之純4-{[2-(4-氣-2,6-二曱基-苯基）-乙醯基]-羥基-胺基} -1 -甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（化合物 P3H.34)。產量：3.7 克，熔點 228-231°C。 *H-NMR (DMSO-d6) ： 1.77-1.91(br m > 1H) ' 1.9 l-2.05(br m > 1H)、2.13(s，6H)、2.30-2.42(br m，1H)、2.45-2.55 (br m ·， 1H ;被 DMSO 溶劑峰覆蓋）、2.62-2.80(br m，2H)、 3.05-3.2 1 (br m ’ 2H)、3.40 (s，3H)、3.55(s，3H)、3.70-3.85 (br m，2H)、7.05(s，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 385/387(M+H) + 步驟2: 3-(4-氯-2,6-二曱基-苯基）_i,4_二羥基-8-曱氧基 •1，8-二氮雜-螺[4.5]癸_3-烯-2-酮（化合物P2ii.l03)之製備

在0C對4-{[2-(4-氣_2,6·二曱基-苯基）_乙醯基]_經基· 胺基曱氧基-六氫吡啶_4_羧酸曱酯（〇 40克，〖〇4毫莫耳）於二曱基甲醯胺（3毫升）中的懸浮液分數次加人三級·丁氧化鉀(0.35克’ 3.12毫莫耳)。在添加完成之後，在持續攪拌30分鐘以及在吉.，田π u ' 至，服下攪拌整夜。將反應混合物倒於冰水（0°C ) ’ 藉添加 1 Ν ΗΓΊ 收 tt & HC1將pH調整至約5·5 ’然後用乙酸 168 201208573 乙酯（三次）徹底地萃取。混合的有機層經水及鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得粗製材料於矽膠上經管柱層析純化（梯度乙酸乙酯/環己烷i : 1今乙酸乙酯）。產量：〇ai4克呈白色固體之3-(4-氣_2,6-二甲基-苯基广丨，^二羥基_8_曱氧基-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯酮（化合物P2ii.1〇3)。 H-NMR (CD3OD) 1.95-2.1〇(br m，2H)、2.15-2.30(br m， 2H)、2.18(s ’ 6H)、3.2 0-3.5 0(br m，總計 4H)、3.5 5(s，3H)、 7.14 (s，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 353/355(M+H)+ 步驟3 :碳酸3-(4-氣-2,6-二甲基_苯基）乙基氧羰基氧基-8-曱氧基-2-側氧基-u-二氮雜_螺[4 5]癸_3烯_4基酯乙醋（標題化合物Plii.ll5)之製備

0 在〇°C對3-(4-氣-2,6-二曱基-苯基二羥基_8_曱氡基-1,8-一氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（140毫克，〇.4〇毫莫耳）及二乙胺（0.1笔升，72毫克，〇.71毫莫耳）於THF(3毫升）中的溶液滴加曱酸氣乙酯（〇.〇5毫升，52毫克，〇 48毫莫耳） 169 201208573 溶於THF(2毫升）中的溶液《在〇°c攪拌懸浮液3〇分鐘。然後，將反應混合物倒於冷（(TC )水且用乙酸乙酯徹底地萃取三次。混合的有機層經水及鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及遭縮。粗製材料於石夕膠上經管柱層析術純化（乙酸乙酯/環己燒 1: 4)。產量：70毫克呈無色膠體的碳酸3_(4_氣_2,6-二甲基-苯基）-1-乙基氧幾基氧基-8-曱氧基-2-側氧基-1，8 -二氮雜-螺[4.5]癸-3-稀-4-基@旨乙酿（標題化合物？1丨丨.115)。 W-NMR (CDC13) : 1.09(t，3H)、1.39(t，3H)、2.08-2.30 (br m，4H)、2.19(s’ 6H)、2.70-3.13(br m，總計 2H)、3.20-3.42(br m，2H)、3.55(s’ 3H)、4.03(q，2H)、4.38(brq，2H)、7.05(s， 2H)。 LC/MS (ES + ) ： 497/499(M + H) + 實施例21:環丙烷羧酸3-(2,5-二甲基-苯基）-8-甲氧基 -1-甲氧基甲氧基-2-側氧基-1，8-二氮雜-螺[4.5]癸_3_烯-4-基酯（化合物Plii.4)之製備

在0°C對3-(2,5-二曱基-苯基）-4-羥基-8-曱氧基―丨―曱氧 ⑧ 170 201208573 -基甲氧基-1，8-二氮雜-螺[4_5]癸-3-婦-2-酮（化合物P2ii 2) (200毫克’ 0.55毫莫耳）、三乙胺(〇 153毫升，iu毫克， 1.10毫莫耳)及催化量之4_二曱基胺基吡啶於四氫呋喃㈠毫升）中的溶液滴加入環丙烷羧酸氣（〇〇66毫升，75毫克，〇 Μ 耄莫耳）。在0 C擾拌此懸浮液1 〇分鐘且在室溫下授拌1小時。使反應混合物蒸發、用乙酸乙酯稀釋且過濾以除去鹽類。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗濾液、以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/ 己烷1 . 2)以提供200毫克油性產物。此材料經二乙醚研製、過濾及乾燥。產量：190毫克呈白色固體之環丙烷羧酸 3-(2,5-二甲基-苯基）-8 -甲氧基-1-曱氧基甲氧基_2_側氧基 -1，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-稀-4-基酯（標題化合物卩1丨丨.4)，熔點 114-116°C。 'H-NMR (CDC13) · 0.75-0.92(br m » 4H) ' 1.63(br m > 1H) ' 1.72-2.03(br m ’ 2H)、2,19(s，3H)、2.28(s，3H)、2.47(br m， 2H)、2.88(brm，1H)、3.16-3.45(brm，3H)、3.56(s，3H)、 3·64 (s，3H)、5.07 (br s，2H)、6.91 (s，1H)、7.02 (d，1H)、 7.08 (d，1H)。 LC/MS (ES + ) ： 431(M+H) + 實施例22 :碳酸乙基酯1-(2-甲烷亞磺醯基-乙基氧）-8-甲氧基-2-側氧基-3-(2,4,6-三曱基-苯基）-1，8-二氮雜-螺[4.5】癸-3-烯-4-基酯（化合物Plii.lll)之製備 171 201208573

在〇°C對碳酸乙基酯8_甲氧基甲基硫基-乙基氧）-2-側氧基-3-(2,4,6-三甲基_苯基）-1，8-二氮雜_螺[4.5]癸 -3-烯-4-基酯（化合物Plii 11〇) (4〇〇毫克，〇84毫莫耳）於二氣甲院（10毫升）中的溶液加入3 -氯過苯甲酸（21〇毫克， MCPBA〜70%、0.85毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物整夜’然後倒於飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液上且分離各層。用二氣甲烧萃取水相（3X)、用水及鹽水沖洗混合的有機層、以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/曱醇20 : 1)。產量：220毫克呈無色膠體之碳酸乙基酯1-(2-甲烷亞磺醯基-乙基氧）_8_甲氧基-2-侧氧基 -3-(2,4,6-三甲基苯基）-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯 (標題化合物Ρ1Π.111)。 H-NMR (CD3OD): 1.03(t、3H)、2.05(br m、2H)、2.13 (s、 3H)、2_14(s、3H)、2.26(s、3H)、2_33(m、2H)、2_75 (s、 3H)、2.96(br m、1H)、3.09-3.46(br m、總計 5H)、3.55 (s、3H)、4.01(q、2H)、4.59(m、2H)、6.89(s、2H)。 LC/MS (ES+) : 495(M+H)+

172 201208573 實施例23 : 2-(4-氣-2,6_二曱基-苯基）-N-(4-氰基-1-曱氧基-六氫吡啶-4-基）乙基氧-乙醯胺（化合物P3ii·49)之製備步驟1 : 1-甲氧基-六氫吡啶-4-酮鄰-乙基-肟之製備

得自於1-甲氧基-六氫吡啶-4-酮（2〇克，154.85毫莫耳）、三乙胺（4 7.4毫升，34.5克，340.66毫莫耳）及〇-乙基 -羥基胺鹽酸鹽（30·2克，309.69毫莫耳）於甲醇（300毫升）中，其係根據‘實施例11、步驟1，之程序。產量：22.〇2 克呈無色黏性液體之1-甲氧基-六氬吡啶_4·酮0_乙基-聘。此材料直接供下一道步驟使用而不須純化。 W-NMR (CDC13) : 1.25(t，3Η)、2.20-3.40(br 訊號’總計 8H)、3.55(s，3H)、4.07(q，2H)。 LC/MS (ES + ) ： 173(M+H) + 步驟2: 4-乙基氧胺基-1-甲氧基-六氫吡啶_4_甲腈（化合物P4U.3)之製備

173 201208573 在0-5°C對得自於丨_甲氧基-六氫吡啶_4_酮鄰-乙基-肟 (10克’ 58.06毫莫耳）、二氫磷酸鉀（31 6克，232.20毫莫耳）於水（5〇毫升）中加入氰化鉀（6.81克，104.58毫莫耳）於水（50毫升）中的溶液，其係根據‘實施例丨丨、步驟2，之程序。在室溫下攪拌反應混合物2天[在另一部分二氫磷酸卸（7.9克）及氰化鉀.9克）之間經被處理]以及在4〇〇c攪拌4 天[再次於另一部分二氫磷酸鉀（7·9克）及氰化鉀（1.9克）之間經被處理]。用氮吹過混合物，用氣化鈉使水層飽和以及用二乙縫（4χ 1 5 0毫升）萃取。混合的有機層經鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/環己烷1 : 2)。產量：5.1克呈淺黃色油之4-乙氧基胺基-1-曱氧基-六氫吡啶-4-甲腈（化合物P4ii.3)。 ^-NMR (CDC13) : 1.19(t，3H)、1.59-2.29(br 訊號，總計 4H)、2.64-3.43(br 訊號，總計 4H)、3.52(s，3H)、3.80(q， 2H)、5.37(br s，1H)。 IR (CN) : 2235.3 cm·1。LC/MS (ES + ) : 200(M + H)+ 步驟3 : 2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基）-N-(4-氰基-1-甲氧基 -六氫吡啶-4-基）-N-乙基氧-乙醯胺（標題化合物P3ii.49)之製備

174 201208573 在0(3對4-乙氧基胺基-1_甲氧基-六氫。比。定_4_甲腈（2.〇克，10.04毫莫耳）、三乙胺（3 ·49毫升，2 54克，25.09毫莫耳）及催化量之4 -曱基胺基-η比咬於四氫σ夫喃（1〇毫升）中的溶液滴加入（4-氣-2,6-二甲基-苯基）_乙醯基氣（2·18克， 10.04毫莫耳）於四氫呋喃（1毫升）中的溶液。在π攪拌懸浮液15分鐘以及在室溫下攪拌整夜。使反應混合物蒸發，用乙酸乙酯及水稀釋以及分離各層。用乙酸乙酯取水相、混合的有機層經鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮。與製材料經二異丙醚研製’過濾且濃縮濾液。油性殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/己烷1 : 1)。產量：1.5 3克呈無色油之2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基）-N-(4-氰基-1-甲氧基-六氫吡啶-4-基）-N-乙基氧-乙醯胺（標題化合物P3ii.49)，固體在靜置後固化，熔點100-103°C。 W-NMR (CDC13) : 1.36(t，3H)、2.00-3.44(br 訊號，總計 8H)、2.24(s，6H)、3.51(br s，3H)、3.63(br d，1H)、4.04 (br d，1H)、4.13(br q，2H)、7.04(s，2H)。 IR (CN) : 2243.4 cnT1。LC/MS (ES + ) : 380/382(M + H) + 實施例24 : 3-(4’-氣-3,5-二甲基-聯苯-4-基）-4-羥基-8-曱氧基-1-曱氧基曱氧基-1,8-二氮雜-螺[4·5]癸·3-烯-2-_ (化合物P2ii.l5)之製備 175 201208573

在氮氣大氣下對3-(4-溴-2,6-二曱基-苯基）_4-羥基-8_ 曱氧基-1-甲氧基曱氧基-1,8-二氮雜·螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (化合物P2ii.14) (500毫克’ 1.13毫莫耳）於二甲氧基乙院（22 毫升）中的懸浮液加入肆（三苯膦）鈀（〇) (65毫克，〇〇56毫莫耳）且在室溫下攪拌混合物1 5分鐘。在另外添加水（4.3毫升）、4-氣苯基硼酸（213毫克，1.36毫莫耳）及碳酸鈉（41〇毫克，3.87毫莫耳）之後，在回流下加熱混合物3小時。在室溫下用1N氫氯酸酸化反應混合物以及用乙酸乙酯（3x)萃取。混合的有機層經鹽水沖洗，用硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術而純化（乙酸乙酯/庚烷5 : 3)而提供150毫克膠體產物。此材料經甲醇研製、過濾及乾燥。產量：90毫克呈白色固體之3-(4，-氯-3,5-二甲基-聯苯 -4-基）-4-羥基-8-甲氧基-1-曱氧基曱氧基-i，8-二氮雜-螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮（化合物P2U.15)，熔點128。(：（分解）。 W-NMR (CDC13、僅選定之訊號）：2.27(br s，6H，三甲苯基 CH3)、3.60(br s，3H，OCH3)、3.62(br s，3H，OCH3)、 5.05 (s，2H，OC7/2OCH3)、7.26(s，2H，Harom)、7.39(d， 2H ’ Har()m)、7.49(d，2H，Harom)。 LC/MS(ES+) ： 473/475(M+H) + ⑧ 176 201208573 實施例2 5 · 4-經胺.基-1 -甲氧基-六氮®比咬-4 -叛酸曱酉盲 (化合物P4ii.2)之替代性製備步驟1 : 4-羥胺基-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸（化合物 Ρ4Π.4)之製備

在0°C分二次將4-羥胺基-1-曱氧基-六氫吡啶-4-曱腈 (化合物P4ii.l) (1_5克，8.76毫莫耳）加入濃硫酸（15毫升）。在攪拌20分鐘之後，得到黃色溶液，將其保持在室溫達2 天。用冰水（3 0毫升）稀釋反應混合物，在回流下加熱4小時，然後倒於冰（25克）上且在冷卻下用25%水氨中和至pH 7-8。使反應混合物蒸發且白色固體殘留物經溫（40°C )曱醇 (3x50毫升）研製、過濾且濃縮混合的甲醇相。殘留物經曱苯（3x50毫升）處理以共彿除去水直到恆重為，然後用四氫呋喃研製，過濾及乾燥。產量：1.58克呈白色固體之4-羥胺基-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸（化合物P4ii.4)，熔點180 X：(分解）。】H-NMR (CD3OD) : 1.54-2.29(br 訊號，總計 4H)、2.82(br m ’ 2H)、3.07-3.2 6(br 訊號，總計 2H)、3.49(s，3H)。 LC/MS (ES + ) ： 191(M+H)+ 步驟2 : 4-羥胺基-i_甲氧基_六氫吡啶_4_羧酸甲酯（標題 177 201208573 化合物P4ii.2)之製備

在0-10°C對4-羥胺基-1_甲氧基-六氫吡啶_4羧酸（1〇克，5.26毫莫耳）於甲醇（25毫升）中的懸浮液加入亞硫醯氯 (1.14毫升，1.88克，15.77毫莫耳）且將反應混合物在回流下加熱48小時》在冷卻之後，濃縮混合物，用冰水（2〇毫升）稀釋殘留物且用水性碳酸氫鈉稀釋。用二乙醚（3χ 25毫升）萃取水相，用碳酸氫鈉及鹽水沖洗混合的有機層，用硫酸鈉乾燥及濃縮。產量：〇.53克呈黏性之黃色油之日4-羥胺基-1-甲氧基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（標題化合物P4ii2)。此材料與上述製備‘實施例U、步驟3,所述化合物相同。 LC/MS (ES + ) ： 205(M+H) + 來自表pin之式I化合物、來自表P2ii之化合物及列於表及Ρ4Π之中間物可依類似程序加以製備。使用以下LC-MS方法中之一者特徵化化合物：

方法A MS :來自1加之ZQ質譜儀（單相四極柱質譜儀），離子化法：電喷灑’極性：正/負離子化’毛細管卿〇〇 30.00 ’萃取器(V)2.〇〇 ’來源溫度α)1〇〇，溶媒揮散溫度 178 201208573 (C )250，錐氣體流速（L/Hr)50，溶媒揮散流速（L/Hr)4〇〇，質量範圍：150至1000或100至9〇〇Da。 LC:來自Agilent之HP 1100 HPLC:溶媒除氣裝置，四元幫浦（ZCQ)/二元幫浦（ZDQ)，加熱管柱室及二極體陣列偵測器。管柱·· Phenomenex Gemini C18，粒度 3 微米，110

Angstrom，30x3 毫米’溫度（。〇6〇，DAD 波長範圍（nm): 200至500，溶劑梯度：A =水+ 〇.〇5% Wv甲酸，B=乙猜/ 甲醇（4 : 1、v/v)+ 0.04% v/v 甲酸。時間(分鐘） A% B% 流量(毫升/分鐘) 0.00 95.0 5.0 1.700 2.00 0.0 100.0 1.700 2.80 0.0 100.0 1.700 2.90 95.0 5.0 1.700 3.00 95.0 5.0 1 7〇n

方法B MS:來自Waters之ZQ質譜儀（單相四極柱質譜儀），離子化法··電噴灑，極性··正/負離子化，毛細f(kv)38〇，錐（v) 30.00 ’萃取，來源溫度rc)15Q，溶媒揮散溫度 ΓΟ350,錐氣體流速（L/Hr)關，溶媒揮散流速（L/Hr_，質量範圍：150至1000 (低質量者為1〇〇至15〇〇)或ι〇〇至 900Da ° LC:來自Agilent之HP n〇〇HpLC:溶媒除氣裝置，二元 179 201208573 幫浦，加熱管柱室及二極體陣列偵測器。管柱：phenQmenex

Gemini C 1 8，粒度 3 微米 ’ 11 〇 Angstrdm，30 X 3 毫求，溫度（°C ) 60，DAD波長範圍（nm) : 200至500，溶劑梯度：A = 水 + 0.05% v/v 甲酸，B=乙腈/甲醇（4 : 1 > v/v)+ 0.04% v/v 曱酸。時間(分鐘） A% B% 流量(毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.700 2.00 0.0 100.0 1.700 2.80 0.0 100.0 1.700 2.90 95.0 5.0 1.700 3.00 95.0 5.0 1.700 每一個化合物所得特徵值為停留時間（“ Rt” 、以分鐘記錄）以及列於表 P 1 5 ,· . ± 、衣、表 p3ii 丨以及表P4ii中的分子離子® ⑧ 180 201208573 表PI ii:式I化合物的物理數據：

181 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.5 / ο, f ' 93-95〇C LC/MS ： 461 (M+H)+ Rt =2.12 分鐘 Plii.6 ) 〇/ b% 〇 1 凝膠 LC/MS ： 463 (M+H)+ Rt=1.95 分鐘 Plii.7 ) 1 r° b. 〇 1 109-lirc LC/MS ： 449 (M+H)+ Rt =1.95 分鐘 Plii.8 >= 0 ) / 〇 T 96-97〇C LC/MS ： 419(M+H)+ Rt= 1.91 分鐘 182 201208573

183 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.13 Y ) 實施例15 )丫 i . 6, 凝膠 LC/MS : 463 (M+H)+ Rt =1.98 分鐘 Plii.14 ) 丫 b. 〇 1 凝膠 LC/MS : 447 (M+H)+ 艮=2.07分鐘 Plii.15 ) r 6. 〇 1 84-86°C LC/MS ： 433 (M+H)+ R, =1.98 分鐘 Plii.16 't ) 凝膠 LC/MS ： 473 (M+H)+ 民=2.03分鐘 Plii.17 ) / 凝膠 LC/MS ： 445 (M+H)+ R* = 2_04 分鐘 ⑧ 184 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.18 N^° :〇 1 凝膠 LC/MS ： 459 (M+H)+ Rt =2.09 分鐘 Plii.19 > 1 r° b. 〇 1 83-85〇C LC/MS ： 513/515 (M+H)+ Rt =2.03 分鐘 Plii.20 \ lN、〇 Z0 1 ) 110-113°C LC/MS ： 545/547 (M+H)+ Rt =2.20 分鐘 Plii.21 Br 0 、 )=( 0 ) 1 r° ,〇 VN、0 ) 1 118-121〇C LC/MS ： 499/501 (M+H)+ Rt =1.96 分鐘 Plii.22 /1 1 r° b% 〇 1 凝膠 LC/MS ： 531/533 (M+H)+ Rt =2.15 分鐘 185 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.23 r 132-134〇C LC/MS ： 489 (M+H)+ Rt =1.99 分鐘 Plii.24 r 53-55〇C LC/MS ： 489 (M+H)+ Rt =2.04 分鐘 Plii.25 Η °> 0 )? )I 凝膠 LC/MS ： 533 (M+H)+ ^=2.12分鐘 Plii.26 or〇 6% 〇 1 74-76°C LC/MS ： 503 (M+H)+ Rt =2.10 分鐘 ⑧ 186 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.27 0 ) 57-59°C LC/MS ： 493 (M+H)+ Rt =1.96 分鐘 Plii.28 Y ) 9 6' 〇 1 凝膠 LC/MS ： 473 (M+H)+ 1^=2.17 分鐘 Plii.29 0 ) 〆 6% 〇 1 凝膠 LC/MS ： 443 (M+H)+ Rt =1.99 分鐘 Plii.30 Η 0 λ ,0 3. ) 1 凝膠 LC/MS ： 487 (M+H)+ Rt=2.19 分鐘 Plii.31 91-93〇C LC/MS : 377 (M+H)+ Rt= 1_79 鐘 187 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.32 。'感、。 0^° ' ) 凝膠 LC/MS ： 469/471 (M+H)+ Rt =1.94 分鐘 Plii.33 Υ ) 〇/ α Ό 1 凝膠 LC/MS : 483/485 (M+H)+ R, =1.93 分鐘 Plii.34 Y ) U、9 〇 I 凝膠 LC/MS ： 439/441 (M+H)+ Rt =1.91 分鐘 Plii.35 ci q Η ο ) 〇/ ) 1 固體 LC/MS ： 483/485 (M+H)+ Rt =1.87 分鐘 ⑧ 188 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.36 o> > 〇/ V〇 3、。 =〇 | 凝膠 LC/MS ： 463 (M+H)+ Rt =1.91 分鐘 Plii.37 Cl \ 0 ) A ▽ N、〇 ) 1 凝膠 LC/MS ： 439/441 (M+H)+ Rt =1,91 分鐘 Plii.38 ci q ) 1 r° 〇 I 固體 LC/MS ： 469/471 (M+H)+ Rt= 1.90 分鐘 Plii.39 ) 1 / n〇 :〇 | 凝膠 LC/MS ： 439/441 (M+H)+ 1^=1.84 分鐘 Plii.40 ci q 觀 ' F 0 、 0^0 > 〇/ 0 vN、0 1 凝膠 LC/MS ： 487/489 (M+H)+ Rt= 1.84 分鐘 189 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii_41 0 ) 固體 LC/MS : 443/445 (M+H)+ Rt =1.82 分鐘 Plii.42 ci q 〇卜 .) 1 r° a0 3 1 119-123〇C LC/MS ： 473/475 (M+H)+ ^=1.85分鐘 Plii.43 ci o ) ? 135-137〇C LC/MS ： 499/501 (M+H)+ Rt =1.89 分鐘 Plii.44 ) 122-125〇C LC/MS ： 477 (M+H)+ Rt= 1_97 分鐘 Plii.45 ) 9 Ν'0 Ps 凝膠 LC/MS : 459 (M+H)+ 氏=2.07分鐘 ⑧ 190 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.46 / \ 0； 0^° T ) 凝膠 LC/MS ： 477 (M+H)+ R； =1.95 分鐘 Plii.47 0 > ? h lN、9 〇 T 凝膠 LC/MS ： 461 (M+H)+ R« =1.92 分鐘 Plii.48 ^6\ O 〇>= b. 〇 1 凝膠 LC/MS ： 405 (M+H)+ Rt =1.83 分鐘 Plii.49 O Y ) r r° Ps 粉末 LC/MS ： 449 (M+H)+ 1^=1.95 分鐘 191 201208573

(S> 192 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.54 V〇 0 ) 凝膠 LC/MS ： 475 (M+H)+ Rt =1.96 分鐘 Plii.55 Cl \ 0 、 >=° 0 ) 1 r° λ 1 凝膠 LC/MS ： 469/471 (M+H)+ R*= 1.96 分鐘 Plii.56 ) 1 r° π =0 T 凝膠 LC/MS ： 449 (M+H)+ Rt =1.88 分鐘 Plii.57 Ϊ ) In =〇 I 凝膠 LC/MS ： 419 (M+H)+ Rt =1.90 分鐘 Plii.58 1 Cl 0 〇>= ) 〇/ Cl。 □ 1 凝膠 LC/MS ： 487/489 (M+H)+ Rt= 1.84 分鐘 193 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.59 / Cl 0 γ ) 1 r° b. 〇 1 凝膠 LC/MS ： 469/471 (M+H)+ Rt =1.87 分鐘 Plii.60 / Cl 0 γ ) 〇/ 6% 〇 1 凝膠 LC/MS ： 483/485 (M+H)+ Rt =1.86 分鐘 Plii.61 φ^\ / Cl 0 γ ) 1 r° 6、。〇 1 116-119〇C LC/MS ： 473/475 (M+H)+ Rt =1.80 分鐘 Plii.62 ί^Ν、？ 0 ) 凝膠 LC/MS : 513/515 (M+H)+ Rt =2.01 分鐘 194 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.63 0^° ' > 凝膠 LC/MS ： 539/541 (M+H)+ ^=2.01分鐘 Plii.64 V。 Ps 凝膠 LC/MS : 495/497 (M+Hf R» =1.95 分鐘 / Plii.65 Cl \ o 、 0^0 ) r a〇 1 凝膠 LC/MS ： 483/485 (M+H)+ Rt= 1.94 分鐘 Plii.66 Br Q Y 0 ) 1 N'0 Ps 90-94〇C LC/MS ： 483/485 (M+H)+ Rt =1.89 分鐘 195 201208573

⑧ 196 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.72 Br 0 ) 〇/ lN、〇〇 1 凝膠 LC/MS ： 527/529 (M+H)+ Rt =1.97 分鐘 Plii.73 V } 〇/ b. 〇 1 0 凝膠 LC/MS ： 449 (M+H)+ Rt =1.84 分鐘 Plii.74 gi Ps 凝膠 LC/MS ： 405 (M+H)+ Rt =1.81 分鐘 Plii.75 Br 0 ) \/n、9 〇 T 凝膠 LC/MS ： 543/545 (M+H)+ Rt =1.97 分鐘 197 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.76 )= Ο ) 6. 〇 1 凝膠 LC/MS : 489 (M+H)+ Rt =1.93 分鐘 Plii.77 ) ί0 b. 〇 1 凝膠 a LC/MS ： 485 (M+H)+ Rt =2.02 分鐘 Plii.78 > /° Ρ、？凝膠 LC/MS ： 489 (M+H)+ Rt =1.95 分鐘 Plii.79 >= ) α 〇 1 凝膠 LC/MS ： 461 (M+H)+ Rt =1.87 分鐘 198 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.80 b. 〇 1 凝膠 LC/MS : 519(M+H)+ Rt =2.14 分鐘 Plii.81 a 〇 1 凝膠 LC/MS ： 485 (M+H)+ Rt =2.03 分鐘 Plii.82 V 0 > a 〇 1 凝膠 LC/MS ： 503 (M+H)+ Rt =1.98 分鐘 Plii.83 6. 〇 1 凝膠 LC/MS ： 487 (M+H)+ 艮=2.23分鐘 199 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.84 )= o ) a 〇 1 105-107〇C LC/MS : 503 (M+H)+ Rt =2.03 分鐘 Plii.85 Br 0 〇>= ) Y° r° ▽n、9 〇 T 凝膠 LC/MS ： 539/541 (M+H)+ R< =2.03 分鐘 Plii.86 Br 0 >= 〇 ) ▽n、9 〇 I 凝膠 LC/MS ： 483/485 (M+H)+ Rt =1.94 分鐘 Plii.87 Br O Y ) 1 r° ,0 ?、？凝膠 LC/MS ： 513/515 (M+H)+ Rt =1.95 分鐘 Plii.88 y ) --〇 T 113-116。。 LC/MS ： 483/485 (M+H)+ 1^=1.96 分鐘 200 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.89 ) 〇/ --〇 1 凝膠 LC/MS ： 527/529 (M+H)+ Rt =1.98 分鐘 Plii.90 0 〇/ ,〇 ▽N、〇 3 1 凝膠 LC/MS ： 475 (M+H)+ Rt =2.05 分鐘 Plii.91 0 >= 0 ) 〇/ ° ▽ N、〇 3 1 凝膠 LC/MS ： 463 (M+H)+ Rt =1.89 分鐘 Plii.92 0 0 .) 〇， r° 〜N、0 〇 1 固體 LC/MS ： 461 (M+H)+ Rt =1.95 分鐘 201 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Plii.93 0 o卜〇/ U、〇〇 1 Cl 凝膠 LC/MS ： 497/499 (M+H)+ Rt =1.97 分鐘 Plii.94 0 ¥ 〇 1 凝膠 LC/MS : 487 (M+H)+ Rt =2.12 分鐘 Plii.95 0 )= ) ? Un、9 〇 T 凝膠 LC/MS ： 475 (M+H)+ Rt =1.95 分鐘 Plii.96 0 0h ) ¥ d、9 〇 T 凝膠 LC/MS ： 473 (M+H)+ Rt =2.00 分鐘 202 201208573

203 201208573 化合物編號結構熔點

MS/NMR

Plii.102

O

134-138°C LC/MS ： 499/501 (M+H)+ Rt=1.90 鐘

Plii.103

O >=°

OIN 凝膠 LC/MS ： 495/497 (M+H)+ Rt =2.03 分鐘

Plii.104

Ο 凝膠 LC/MS ： 518(M+H)+ Rt =1.97 分鐘

Plii.105

0 凝膠 LC/MS ： 501 (M+H)+ Rt =2.26 分鐘 204 201208573

205 201208573

⑧ 206 201208573 化合物編號結構熔點

MS/NMR

Plii.114

Ο

122-125°C LC/MS ： 439/441 (M+H)+ Rt =1.92 分鐘

Plii.115 r\ r\

〇實凝膠 LC/MS ： 497/499 (M+H)+ R* =2.02 分鐘施例20、步驟3

Plii.116 n

O 凝膠 LC/MS ： 469/471 (M+H)+ Rt =1.97 分鐘

O 凝膠 LC/MS ： 495/497 (M+H)+ Rt =2.02 分鐘 207 201208573 表P2ii :式II化合物的物理數據化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.l f HO D、？凝膠 LC/MS : 333(M+H)+ R, =1.54 分鐘 P2ii.2 / HO 實施例11、步 1 r° 6. 1 -驟5 136-138。。 LC/MS ： 363 (M+H)+ Rt =1.55 分鐘 P2ii.3 / HO 6. 1 凝膠 LC/MS ： 377 (M+H)+ 1^=1.58 分鐘 P2ii.4 \ HO 實施例14 /0H LN、0 1 152-154。。 LC/MS : 333 (M+H)+ Rt =1_40 分鐘 P2ii.5 \ HO / VN、0 1 139-142。。 LC/MS ： 391 (M+H)+ Rt =1.61 分鐘 208 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii_6 \ HO 1 r° a 1 163-165〇C LC/MS ： 377(M+H)+ Rt =1.64 分鐘 P2ii_7 \ HO Cl? 70°C (dec) LC/MS ： 347 (M+H)+ Rt =1.60 分鐘 P2ii.8 \ HO 實施例12、步驟 a 1 2 167-169。。 LC/MS ： 371 (M+H)+ Rt=1.66 鐘 Ρ2ΪΪ.9 \ HO / 0、？ 168-170〇C LC/MS ： 361 (M+H)+ Rt=1.67 分鐘 P2ii.l0 \ HO r r° O / a u、？凝膠 LC/MS ： 391 (M+H)+ Rt =1.71 分鐘 P2ii.ll \ HO 丫以？ 153-156〇C LC/MS ： 375 (M+H)+ R« =1.78 分鐘 209 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ2ΪΪ.12 \ HO a 1 162-1641 LC/MS ： 373 (M+H)+ Rt =1.73 分鐘 Ρ2ΪΪ.13 \ HO b、 150-153〇C LC/MS ： 387 (M+H)+ Rt =1.81 分鐘 P2ii.l4 \ HO 1 r° D、？ 190-191。。 LC/MS : 441/443 (M+H)+ Rt =1.62 分鐘 P2ii.l5 \ HO 實施例24 128〇C (dec) LC/MS : 473/475 (M+H)+ Rt =1.97 分鐘 P2ii.l6 1 / 〇 r° Br HO 1 凝膠 LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt =1.63 分鐘 210 ⑧ 201208573

211 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.22 \ HO 、 135-137°C LC/MS ： 461 (M+H)+ R, =1.87 分鐘 P2H.23 \ HO 〇、？ 90-93〇C LC/MS : 431 (M+H)+ R, =1.81 分鐘 P2ii.24 \ HO k / O,0 ,〇 j 98-100°C LC/MS ： 421 (M+H)+ Rt =1.62 分鐘 P2ii.25 \ HO 9 0、？ 144-147。。 LC/MS ： 401(M+H)+ Rt= 1.92 分鐘 P2ii.26 \ HO 實施例18、步騎 P D、？ ,2 115-118〇C LC/MS : 415 (M+H)+ Rt =1.98 分鐘 212 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2U.27 / HO 1 r° 0、？ 139-143。。 LC/MS ： 397/399 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P2ii.28 \ HO 〇—— 〆 128-130〇C LC/MS ： 405 (M+H)+ 民=1.69分鐘 P2ii.29 / HO / 厂 49-54〇C LC/MS ： 411/413 (M+H)+ Rt =1.68 分鐘 P2ii:30 \ HO k ? 0 a? 凝膠 LC/MS ： 387 (M+H)+ Rt =1.82 分鐘 Ρ2Π.31 / HO lN、？ 92-95〇C LC/MS ： 367/369 (M+H)+ Rt =1.64 分鐘 P2ii.32 ct q / HO 〇/ Λ 0 一、？固體 LC/MS ： 411/413 (M+H)+ Rt =1.66 分鐘 Ρ2Π.33 -d-^: HO r O \ 固體 LC/MS ： 389 (M+H)+ Rt =1.63 分鐘 213 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ2ΪΪ.34 N HO 1 r° 79-82°C LC/MS ： 397/399 (M+H)+ Rt =1.55 分鐘 Ρ2ΪΪ.35 ci q N HO / 161-163〇C LC/MS : 411/413 (M+H)+ R(= 1.55 分鐘 P2ii.36 / HO 凝膠 LC/MS ： 347 (M+H)+ Rt =1.59 分鐘 Ρ2Π.37 / HO / 6、？凝膠 LC/MS : 391(M+H)+ Rt =1.65 分鐘 P2ii.38 / HO 1 r° a? 凝膠 LC/MS : 377 (M+H)+ Rt =1.60 分鐘 P2ii.39 / HO ? 凝膠 LC/MS ： 403 (M+H)+ Rt =1.72 分鐘 P2ii.40 / o' 1 Cl \ HO 凝膠 LC/MS ： 367/369 (M+H)+ R, =1.58 分鐘 ⑧ 214 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.41 / HO 1 r° 6% 1 固體 LC/MS ： 441/443 (M+H)+ Rt =1.64 分鐘 P2ii.42 ci q 1 HO 1 r° b% 1 固體 LC/MS ： 395/397 (M-H)-Rt =1.64 分鐘 P2ii_43 Cl 0 ' HO 6、？固體 LC/MS ： 367/369 (M+H)+ 1^=1.64 分鐘 P2iiv44 c, 〇 Z y° r r° 凝膠 b-NMRCCDsOD、僅選定之訊號）：1.29(t、9H、 N(CH20^)3)、2.23 (d、 4J(H、F)= 1.9Hz、3H、三甲笨基 CH3)、3.17 (q、6H、 N(C//2CH3)3)' 3.54 (s' 3H ' NOCH3)、5.62(brm、1H、四氫呋喃基CH). P2ii.45 / F HO r 6、。 1 固體 LC/MS ： 427/429(M+H)+ Rt =1.62 分鐘 P2ii.46 Cl Q 1 F HO 1 r° 6' 1 固體 LC/MS ： 401/403(M+H)+ Rt =1.54 分鐘 215 201208573

化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.47 Cl Q 你 / F HO a? 凝膠 LC/MS :415/417 (M+H)+ Rt =1.57 分鐘 P2ii.48 Cl 0 / F HO 6,T 固體 LC/MS ： 371/373 (M+H)+ Rt =1.55 分鐘 P2ii.49 / \ HO 6、？凝膠 LC/MS : 361(M+H)+ Rt =1.63 分鐘 P2ii.50 ci q 凝膠 W-NMRCCDsOD、僅選定之訊號）：1.29(t、9H、 N(CH2C/^)3)、2.22 (d、 4J(H、F) = 2.2Hz、3H'三甲苯基 CH3)、3.17(q'6H、 N(C//2CH3)3)'3.39(s、3H、 H2CH2OC/^)、3.54(s、3H、 NOCH3). P2ii.51 HO 粉末 LC/MS : 333(M+H)+ Rt =1.53 分鐘 P2U.52 HO 1 r° 133-136〇C 216 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ2Π.53 Br Q / HO b. 1 固體 LC/MS ： 455/457(M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P2H.54 / \ HO 1 r° a 1 凝膠 LC/MS ： 377(M+H)+ Rt =1.57 分鐘 Ρ2Π.55 \ HO &、？ 176-180〇C LC/MS ： 367/369(M+H)+ R«= 1.55 分鐘 Ρ2ΪΪ.56 Br Q \ HO i a? 185-190。。 LC/MS ： 411/413(M+H)+ R« =1.56 分鐘 P2ii.57 Br Q \ HO 〇/ 6、 148-153〇C LC/MS ： 455/457(M+H)+ Rt =1.60 分鐘 Ρ2Π.58 / Cl OH ,A \ ΥΛ 83-86〇C LC/MS ： 371/373 (M+H)+ Rt =1.52 分鐘 P2ii.59 你 ' Cl OH /° 55-57°C LC/MS ： 415/417 (M+H)+ Rt =1.53 分鐘 217 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ2Π.60 1 f 〇 r° / Cl OH 155-158〇C LC/MS ： 401/403 (M+H)+ Rt =1.51 分鐘 P2ii_61 HO r r \ a? 粉末 LC/MS : 377 (M+H)+ Rt =1.66 分鐘 P2ii.62 .\ HO ? u 91-92〇C LC/MS ： 467/469 (M+H)+ Rt =1.71 分鐘 Ρ2Π.63 ci q / HO ? b、？ 84-85〇C LC/MS ： 423/425 (M+H)+ Rt =1.71 分鐘 Ρ2ΪΪ.64 \ HO a? 154-157〇C LC/MS ： 413 (M+H)+ Rt =1.77 分鐘 P2ii_65 X HO ? 103-106〇C LC/MS ： 417 (M+H)+ Rt =1.77 分鐘 218 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii_66 \ HO 6, 88-91°C LC/MS ： 389 (M+H)+ Rt=1.54 鐘 P2ii.67 \ HO 6、。 1 69-72〇C LC/MS : 417(M+H)+ Rt =1.64 分鐘 P2ii.68 / \ HO 〇〆 0、。 1 凝膠 LC/MS ： 405 (M+H)+ Rt =1.65 分鐘 Ρ2ΪΪ.69 Br 0 \ HO ? b. 1 凝膠 LC/MS : 467/469 (M+H)+ Rt =1.66 分鐘 Ρ2Π.70 Cl \ HO 〇/ b,? 凝膠 LC/MS ： 411/413 (M+H)+ Rt =1.61 分鐘 P2ii.71 Cl \ HO 1 r° 凝膠 LC/MS ： 397/399 (M+H)+ Rt =1.60 分鐘 219 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.72 Br Ο \ HO 1 r° 6、？ 167-171〇C LC/MS : 441/443 (M+H)+ Rt =1.58 分鐘 P2ii.73 Br HO 63-64〇C LC/MS ： 455/457 (M+H)+ Rt =1.72 分鐘 Ρ2Π.74 Br HO 1 r° 79-80〇C LC/MS ： 441/443 (M+H)+ Rt =1.70 分鐘 P2ii.75 Br HO / 86-87〇C LC/MS ： 411/413 (M+H)+ Rt =1.69 分鐘 P2ii.76 Br HO ? 96-97〇C LC/MS ： 467/469 (M+H)+ Rt =1.78 分鐘 P2ii.77 \ HO 6、？ 141-144〇C LC/MS ： 377 (M+H)+ Rt =1.49 分鐘 P2ii.78 \ HO ,0 4 D、？ 153-155〇C LC/MS ： 333 (M+H)+ Rt =1.44 分鐘 220 201208573 化合物編號結構. 熔點 MS/NMR P2ii.79 \ HO r〇 \/N、丫 188-191°C LC/MS ： 411/413 (M+H)+ 1^=1.63 分鐘 P2ii_80 \ HO’ 0〆 b、。 1 163-167。。 LC/MS ： 455/457 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P2ii.81 Br HO 、凝膠 LC/MS ： 471/473 (M+H)+ 民=.70分鐘 P2ii.82 \ HO ο、？ 95-98〇C LC/MS ： 447 (M+H)+ Rt =1.89 分鐘 P2ii.83 \ HO 、 3、？ 155-157°C LC/MS : 413 (M+H)+ Rt =1.75 分鐘 P2ii.84 \ HO 〇、？ 100-103°C LC/MS ： 431 (M+H)+ R, =1.70 分鐘 221 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.85 \ HO lN、？ 74-77〇C LC/MS : 415 (M+H)+ Rt =1.98 分鐘 P2ii.86 \ HO 88-91°C LC/MS ： 431 (M+H)+ Rt =1.62 分鐘 P2ii.87 Br HO b. 71-74〇C LC/MS ： 459/461(M+H)+ Rt =1.66 分# P2ii.88 Br HO 固體 LC/MS ： 415/417 (M+H)+ Rt =1.63 分鐘 P2ii.89 Br HO 1 /° 64-67〇C LC/MS : 445/447 (M+H)+ Rt =1.65 分鐘 P2ii.90 HO Γ° 3、ϊ 固體 LC/MS ： 391 (M+H)+ Rt= 1.62 分鐘 P2ii.91 HO ? 發泡體 LC/MS : 403 (M+H)+ Rt =1.68 分鐘 222 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P2ii.92 ’ Cl OH 1 86-89。。 LC/MS ： 427/429 (M+H)+ Rt =1.61 分鐘 P2ii.93 Cl_^^ / HO 9。 Ν'0 D、。 1 88-9 rc LC/MS ： 423/425 (M+H)+ R< =1.74 分鐘 P2ii.94 Cl 0' \ HO r 〇一N、？ 84-88〇C LC/MS ： 423/425 (M+H)+ R« =1.63 分鐘 P2ii.95 \ HO ?〆 3、。 1 固體 LC/MS ： 446 (M+H)+ R« =1.62 分鐘 P2ii.96 \ HO p 169-172〇C LC/MS ： 429 (M+H)+ Rt =2.05 分鐘 P2ii.97 \ HO r° a。 1 113-115。。 LC/MS ： 401 (M+H)+ Rt =1.89 分鐘 223 201208573

224 201208573

來自表P3ii之中間物可依類似程序加以製備。表Ρ3Π :中間物之物理數據化合物編號結構熔點 MS/NMR P3ii.l / \_pH 彻' 實施例11、步驟4 實施例16、步驟2 140-142〇C LC/MS ： 351 (M+H)+ Rt =1.59 分鐘 P3ii.2 / \_°H fp' 實施例16、步驟1 153-156。。 LC/MS : 318 (M+H)+ Rt =1.66 分鐘 Ρ3Π.3 / v°H 199-200。。 LC/MS ： 365 (M+H)+ Rt =1.68 分鐘 225 201208573 化合物編號結構炫*,點· MS/NMR P3ii.4 實施例12、步驟1 108-110°C LC/MS ： 403 (M+H)+ 1^=1.98 分鐘 P3ii_5 o 凝膠 LC/MS ： 436 (M+H)+ R, =1.91 分鐘 P3ii.6 實施例Π、步驟1 107-109。。 LC/MS ： 435 (M+H)+ Rt =2.03 分鐘 P3ii.7 O' \ / \〇凝膠 LC/MS ： 433 (M+H)+ Rt =2.19 分鐘 P3ii.8 〇、實施例18、步驟1 凝膠 LC/MS ： 447 (M+H)+ Rt =2.23 分鐘 P3ii.9 也4>' 凝膠 LC/MS ： 379 (M+H)+ 氏=1.89分鐘 226 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P3ii.l0 凝膠 LC/MS ： 449 (M+H)+ R< =1.89 分鐘 P3ii.ll 55-57〇C LC/MS ： 437 (M+H)+ 氏=1_95分鐘 P3ii.l2 也|>' 凝膠 LC/MS ： 419(M+H)+ Rt =2.09 分鐘 Ρ3ΪΪ.13 凝膠 LC/MS ： 437 (M+H)+ Rt =1.86 分鐘 Ρ3ΪΠ4 / '0 固體 LC/MS ： 351 (M+H)+ Rt =1.59 分鐘 P3ii.l5 Br 0 〇H 166-167〇C LC/MS ： 429/431 (M+H)+ Rt =1.71 分鐘 P3ii.l6 9° /00 . 凝膠 LC/MS ： 449 (M+H)+ Rt =2.08 分鐘 227 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ3Π.17 凝膠 LC/MS : 421 (M+H)+ 1^=1.80 分鐘 P3ii.l8 r° 凝膠 LC/MS : 449 (M+H)+ Rt =1.88 分鐘 Ρ3ΪΪ.19 P 凝膠 LC/MS : 447 (M+H)+ Rt =2.25 分鐘 P3ii.20 〇、凝膠 LC/MS ： 463 (M+H)+ Rt =1.93 分鐘 P3ii.21 >> 凝膠 LC/MS : 445 (M+H)+ Rt =2.05 分鐘 P3ii.22 r° 凝膠 LC/MS ： 445 (M+H)+ Rt =1,98 分鐘 ⑧ 228 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR Ρ3Π.23 凝膠 LC/MS ： 447 (Μ+Η)+ Rt =2.03 分鐘 P3ii.24 Ρ 凝膠 LC/MS ： 479 (M+H)+ Rt =2.10 分鐘 P3ii.25 凝膠 LC/MS ： 463 (M+H)+ Rt =1.94 分鐘 P3ii.26 〇/ φ 實施例19、步驟2 凝膠 LC/MS ： 478 (M+H)+ Rt =1.97 分鐘 P3ii_27 〇、凝膠 LC/MS ： 461 (M+H)+ Rt =2.31 分鐘 229 tell 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P3ii.28 凝膠 LC/MS : 433 (M+H)+ Rt=2.17 分鐘 P3ii.29 9 115-117〇C LC/MS ： 435 (M+H)+ Rt =1.85 分鐘 Ρ3Π.30 凝膠 LC/MS : 463 (M+H)+ Rt =2.01 分鐘 P3ii.31 凝膠 LC/MS ： 439 (M+H)+ Rt =2.03 分鐘 P3ii.32 / °\ 〇H O' 固體 LC/MS ： 429/431 (M+H)+ Rt =1.73 分鐘 P3ii.33 Br / 0 固體 LC/MS ： 415/417 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P3ii.34 / °\ 〇H O' \ / '0 實施例20、步驟1 228-231。。 LC/MS ： 385/387 (M+H)+ R« =1.71 分鐘 230 201208573 化合物編號結構熔點 MS/NMR P3ii_35 / vpH / / LC/MS ： 385/387 (M+H)+ Rt =1.86 分鐘 P3ii.36 F 0 〇H / Cl 1 0 LC/MS ： 389/391 (M+H)+ Rt =1.59 分鐘 P3ii.37 / vpH ^T>。' LC/MS ： 379 (M+H)+ Rt =1.91 分鐘 P3ii.38. 」V_PH Br / 0 162-163°C LC/MS ： 429/431 (M+H)+ 1^=1.76 分鐘 Ρ3Π.39 / V°H Cl \ / 0 LC/MS ： 385/387 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P3ii.40 / ν°Η Br / 0 LC/MS ： 433/435 (M+H)+ Rt=1.69 分鐘 P3ii.41 Cl O 〇H 々冷' LC/MS ： 385/387 (M+H)+ Rt =1.69 分鐘 P3ii_42 / v°H LC/MS ： 365 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P3ii.43 / \_°H 物' LC/MS : 351 (M+H)+ Rt =1.55 分鐘 P3ii.44 Cl 0 OH LC/MS ： 389/391 (M+H)+ Rt =1.62 分鐘 231 201208573 化合物編號结構熔點 MS/NMR P3ii.45 _/ v°H 物' LC/MS ： 365 (M+H)+ Rt =1.66 分鐘 Ρ3ΪΪ.46 Br 0 OH 々沿' LC/MS : 429/431 (M+H)+ Rt =1.67 分鐘 P3ii.47 P \ ?H ^p-。、 LC/MS ： 385/387 (M+H)+ Rt =1.71 分鐘 P3ii.48 授 / 0 LC/MS ： 365 (M+H)+ Rt =1.65 分鐘 P3ii.49 。Γ 實施例23、步驟3 100-103°C LC/MS : 380/382 (M+H)+ Rt =1.99 分鐘來自表P4ii的中間物可依類似程序加以製備。 ⑧ 232 201208573 - 表P4ii :中間物之物理數據化合物編號結構熔點 MS/NMR P4ii.l HO—N /-\ P' 實施例11、步驟2 130-131°C 'H-NMR (CDC13)： 1.55-2.35(bi·訊號、總計 4H)、2.60-3.45(br 訊號、總計 4H)、3.52(s、3H)、5_19(brs、 1H)、5.42(brs、1H). IR(CN) : 2227.8 cm-丨. LC/MS (ES+)： 172 (M+H)+; Rt = 0.31 分鐘· P4ii.2 Η Η0_Ν\/~Λ X Ν-0 \ 0 實施例11、步驟3 油 'H-NMR (CDC13)： 1.50-2.40 (br 訊號、總計 4H)、2.76 (br m、2H)、 3.01-3.32 (brm、2H)、3.52 (s、 3H)、3.76 (s、3H)、5.58 (br s、 2H). IR(COOMe) : 1731.3 cm·1. LC/MS (ES+)： 205 (M+H)+; Rt = 0.31 分鐘. P4ii.3 ~Λ Η °-ν\/-λ 實施例23、步驟2 油 'H-NMR (CDC13)： 1.19 (t、3H)、1.59-2.29 (br 訊號、總計 4H)、2.64-3.43 (br 訊號、總計4H)、3.52 (s、 3H)、3.80 (q、2H)、5.37 (brs、 1H). IR (CN) : 2235.3 cm·1· LC/MS (ES+)： 200 (M+H)+ ; Rt= 1.21 分鐘. 233 201208573 化合物編號結構炼點 MS/NMR H0-N /~\ X N-0 'H-NMR (CD3OD)： 1.54-2.29 (br 訊號、總計 4H)、2.82 (br m、2H)、 P4ii.4 〇實施例25、步驟1 180°C 3.07-3.26 (br 訊號、總計 2H)，3.49 (s、3H). LC/MS (ES+)： 191 (M+H)+; R, = 0.22 分鐘. 式I 化合物之實例（其中Q係 i i i者）係揭示於 W02009/04985 1 » 生物實施例

—N 實施例B 1 :抗頸狀蚜（/^opa/ohp/zwm (榖類财蟲）及作物安全的活性將實驗分為二部分，使用一半植物供财蟲生物評估而另一半未經蚜蟲感染且保持用於植物生長評估。一複製品係由每瓶4株小麥植物組成。播種6天後，5 個複製品被混合族群榖類蚜蟲感染。播種9天後，所有小麥植物（10個複製品）被喷個別試驗溶液。試驗溶液含有經調配的試驗化合物（25ppm)，佐劑Mero (〇. 1% v/v)以及安全劑氣喹特。評估投用6天之後蚜蟲死亡率及植物毒性。在 Abbott’ s式子的輔助下計算功效。對植物毒性之評估係藉由計數每瓶由於壞死而下彎的葉子數而進行。此外，測量每個複製品的平均植物高度。 ⑧ 234 201208573 表B1-1 :抗穀類蚜蟲（頸狀蚜）的功效（％死亡率） °/〇死亡率比率AI: 安全劑表Pi的化合物 —_P1.2 表P1的化合物 P1.29 97.4 97.0 1 :2 94.4 96.9 1:1 93.4 96.6 安全劑氣喹特與此等殺蟲劑之槽混合不會負面地影響試驗化合物的褐飛虱控制。表B 1 -2 :對小麥植物安全（投用6天後）平均莖高度 (公分）比率AI :安全劑檢查表P1的化合物 P1.2 表P1的化合物 P1.29 24.2 14.8 19.8 1:2 23.8 23.4 20.8 1:1 23.4 22.8 23.0 下彎葉子數目(壞死) 比率AI :安全劑檢查表P1的化合物 P1.2 表P1的化合物 P1.29 0 3.8 1.3 1:2 0 0 0 1:1 0 0 0 與安全劑氯喹特併用，發生在經處理植物之壞死葉子 235 201208573 數目及阻礙作用會減少而造成正常高度之植物。實施例B2 :抗褐飛蝨（褐飛蝨，BPH)以及作物安全性的活性。將實驗分為二部分，使用一半植物供褐飛生物評估而另一半未經蟲感染且保持用於植物生長評估。八個複製品（具有稻米植物之瓶）被喷灑個別試驗溶液。試驗溶液含有不同比率之經調配之化合物及安全劑氯喹特及#-(2-甲氧基苯曱醯基）-4-[(曱胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺。施用後立即用褐飛虱若蟲感染4瓶。施用7天後，評估BPH死亡率及植物安全。在Abbott’ s式子的輔助下計算功效。對植物安全之評估係藉由量測每個複製品之平均植物高度來進行。表B2-1 :抗褐飛虱（稻褐飛虱）的功效（％死亡率） %死亡率，corr. 比率AI :安全劑 ppm AI 表P1的化合物 P1.2 表P1的化合物 P1.29 W02009/049851 表1之化合物 T1.067 (其中G係 COOCH2CH3) 200 90 100 100 100 80 100 98 50 62 100 100 25 37 98 97 12.5 65 98 98 氣01特 15 : 1 200 93 100 100 7.5 : 1 100 78 100 100 1.25 : 1 50 57 98 100 1.9 : 1 25 30 100 100 0.9 : 1 12.5 5 98 98 安全劑2 15 : 1 200 85 ' 100 100 7.5 : 1 100 68 100 100 1.25 : 1 50 42 100 98 1.9 : 1 25 3 95 100 0.9 : 1 12.5 0 65 100 236 201208573 安全劑2 =iV-(2-曱氧基苯甲醯基）-4-[(甲胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺此等殺蟲劑與此等安全劑以不同混合物比率之槽混合不會對試驗化合物的褐飛虱控制造成負面影響。表B2-2 :對稻米之植物安全莖高度（4個複製品之平均）平均植物高度[公分] 比率AI: 安全劑 ppm AI 表P1的化合物 P1.2 表P1的化合物 P1.29 W02009/049851 表1之化合物 T1.067 (其中G係 COOCH2CH3) 檢查· 200 17 19 17 29 100 18 19 17 50 20 25 19 25 27 27 23 12.5 29 29 29 氣喹特 15 : 1 200 18 19 18 28 7.5 : 1 100 18 22 18 1.25 : 1 50 22 29 19 1.9 : 1 25 27 30 20 0.9 : 1 12.5 27 28 24 安全劑2 15 : 1 200 18 20 20 30 7.5 : 1 100 18 23 20 1.25 : 1 50 22 31 20 1.9 : 1 25 28 29 20 0.9 : 1 12.5 31 30 29 安全劑2 =W-(2-曱氧基苯曱醯基）-4-[(曱胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺數據證實試驗化合物造成對植物生長與功效有關之劑量。以各種混合物比率混合試驗化合物與安全劑據此造成 237 201208573 不同程度之減少阻礙作用。實施例B3 :抗f員狀財⑽—如請π叫（穀類財蟲）及作物安全的活性將實驗分為二部分，使用一半植物供蚜蟲生物評估（― 個Α1比率）而另一半未經蚜蟲感染且保持用於植物生長評估（二個Α1比率）〇 —複製品係由每瓶4株小麥植物組成。播種6天後，5個複製品被混合族群榖類蚜蟲感染。播種9 天後，所有小麥植物（10個複製品）被噴個別試驗溶液。試驗溶液含有不同混合物比率之經調配的試驗化合物，佐劑

Mero (〇.ΐ% ν/ν)以及選定之安全劑。評估投用7天之後蚜蟲死亡率。在Abbott’ s式子的輔助下計算功效。對植物毒性之評估係藉由投用1 4天之後評量證實每瓶萎黃損害葉子的百分比而進行。此外，測量每個複製品的平均植物高度。表B3-1 :投用7天後抗褐飛虱（稻褐飛虱）的功效（％死亡率） AI比率: 12.5ppm 比率AI: 安全劑表 P1 的 W02009/049851 化合物表1之 Ρ1·2 化合物 Τ1.067

〔其中 G 係 C00CH7CHQ 氣喹特 1 1 _ 1 2 4 8 94 91 91 98 98 98 99 秀芬派-二乙基 1 2 97 98 1 4 92 97 —'-— 1 8 92 97 安全劑2 1 2 97 98 1 4 95 99 —一 1 8 97 98

238 201208573 安全劑2 =#-(2-甲氧基苯甲.醯基曱胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺表B3_2 .對小麥植物安全（％植物毒性）（投用14天後）比率ΑΙ: ΑΙ比率安全劑安令Φι丨 W02009/049851 表1之化合物表P1的 T1.067C其中G係化合物 P 1.2 COOCH2CH3) i2.!>ppm 5 66 氣喹特 1 1 ... 1 2 4 8 0 36 0 20 0 10 吴分派-二乙基 1 1 - 1 2 4 8 0 30 0 . 20 0 20 安全劑2 1 1 - 1 2 4 8 0 50 0 42 0 30 25ppm ·. 12 80 亂°1·符 \ 1 1 1 2 4 0 50 0 46 0 34 美芬派-二乙基 i 1 1 2 4 0 50 0 42 〇 38 安全齊丨1 f 1 --- 丄 1 2 4 0 70 0 60 0 60 安全劑2眷（2-甲氧基苯甲醯基）-心[(甲胺基幾基）胺基]-苯續醯胺結果證實與安全劑併用減少植物毒性。減少程&⑲ 安全劑及之型態及A T. ^ λ 及〖·女全劑混合物之比率有關。 239 201208573 實施例B4 :藉使用作為種子處理投用之安全劑與式化合物減少對小麥的植物毒性 3式驗化合物··根據表P1的化合物P1.2，為SC 050 ;安全劑1 =氣啥特，為WP25，安全劑2 =美芬派_二乙基，為女王劑3 - iV-(2-曱氧基苯甲醯基广4_[(甲胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺，為SC 1〇〇。勿小麥’硬粒小麥（Poaceae) var.

Arina 種子處理··在玻璃瓶中用淤漿搖晃種子3〇秒而處理寻 ^處理、經1G%過度劑量以補^黏附至燒瓶的物質。在》驟用化合物P1.2處理種子。之後，用安全劑處理幸二=子。添加率：化合物P1.2添加率為0.1毫克活性片 :。安全劑的添加率為0.5、〇」及〇〇25毫克活，㈣ :L /土壤：“濕透土壤”，壌質砂土，預先以i克开Land〇r 13」3 21之土壌施肥。

程序：9公分之瓶經填 330暮也β 及將種子置入…-主 3〇毫升濕透土壌壤質砂土 C 種子置入该土壌表面下約5毫米之土壤中。條件·在生長期間，以隨機方& 持在士现俄万式將植物於白天期間僻 c，在夜間保持在23〇c、光期M , ου/ο相對濕度，14小b! 九』間以及當自然光低於2〇kLux ' 使評估保持在22t。之人以光。在曝光期間評估：發芽後14天，記錄拮札主記載於表2中。、母性。種子安全之結筹 201208573 毫克安全劑/種子 1毫克化合物P1.2 + 安全劑1 1毫克化合物P1.2

64 3。1制組：投用1毫克化合物Pl.2而不含安全劑造成 64·3%植物毒性女王劑保護植物在所有r:箱旁？田I 备A 1 —種處理中不受化合物P1.2之負面效應所宝。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 241

Claims

201208573 七、申請專利範圍： 1. 一種殺有害生物組成物，其包括 (a)殺有害生物有效量之至少—種式I化合物

其中Q係 1或11或111

Χ、γ及Z彼此獨立為Ci4烷基、^“環烷基、鹵烧基、Cw院氧基、_素、笨基或經烧基、cμ _烧基、鹵素或氰基取代的苯基； m及η彼此獨立為〇、1%2或3且m+n係〇、i、2或 G係氫金屬知：疏或潛伏化基團（iMentiating gr〇up ); R係氫、Cu烧基、cU6函烧基、^氰基院基、节基、 Ci-4烧氧基（Cw)烧基、燒氣κΓ 、^匕 , r ^ ^ ^ 疋氧基（C丨-4)烷氧基（C卜4)烷基或選自G之基團； ⑧ 242 201208573 A係Cw烷基、Ci.6鹵烷基、c3.6環烷基、c3_6環烷基 (C^4)烧基或C3-6環烧基-(Ch4)烧基，其中在環烧基部分中，亞曱基基團係被〇、S或NR〇取代，其中R0係Cl_6烷基或 Ci-6烷氧基，或A係C2_6烯基、c2-6鹵浠基、c3_6炔基、Cw 氰基院基、苄基、C!·4燒氧基（C丨.4)烧基、c丨.4烧氧基（C丨.4) 院氧基（Ci·4)烧基、氧雜環丁烧基（〇xet any 1)、四氫吱喃基、四氫吼喃基、c〗·6烷基羰基、Cl·6烷氧基羰基、C3 6環烷基羰基、N-二（Cw烷基）胺曱醯基、苯甲醯基、Ci6烷基磺醯基、苯基磺醯基、<^·4烷硫基（Cl·4)烷基、（^-4烷基亞磺醯基 (C!·4)烧基或C!·4院基績醯基（C,.4)烷基；以及當Q係Η時， A亦可為虱、β夫喃基—（c!·4)院基、四氫_硫。夫喃基、四氫-硫 °比喃基或1-((^-4)烧氧基-六氫η比咬_4_基；以及 Ri、R2、R3及R4彼此獨立為氫或曱基；或其農業上可接受鹽或其N-氧化物，以及 (b)安全劑’其中式I化合物對安全劑之比率係2〇 : 1 至 0.5 : 15 。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之組成物，其中該安全劑係氣喹特（cloquintocet-mexy〗）、氣喹特酸（cl〇quint〇cet acid) 及其鹽類、美芬派（mefenpyr)_二乙基、美芬派二酸、異地芬 (isoxadifen)-乙基、異地芬酸、環丙磺草胺（cypr〇sulfamide) 或甲氧基笨曱醯基）_4_[(曱胺基羰基）胺基]-苯磺醯胺。 3.根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該安全劑係氯嗤特、’氣喧特酸及其鹽類、美芬派_二乙[美芬派二酸或#-(2-甲氧基苯曱醯基）_4_[(甲胺基羰基）胺基卜苯磺醯胺^ 243 201208573 , 4.根據申請專利範圍第1項之組成物，其中式I化合物 t 對安全劑之比例係自15 : 1至1 : 10。 5 . —種對抗及控制有害生物之方法，其包含用殺蟲、殺線蟲或殺軟體動物有效量之根據申請專利範圍第1項之組成物處理有害生物或有害生物所在地或易遭受有害生物攻擊的植物或其種子。八、圖式：無 ⑧ 244