TW201211019A - Combination of GlyT1 compound with antipsychotics - Google Patents

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201211019 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於甘胺酸轉運蛋白抑制劑（GlyT1)與非典型 抗精神病藥物之醫藥組合，其可用於治療精神分裂症之正 .性及負性症狀。 【先前技術】 精神分裂症係嚴重的慢性精神疾病，其中據估計盛行率 在自1.4/10〇〇人至4.6/1000人之範圍内[21]。精神分裂症 〇 係由遺傳與環境因素之組合造成，其包含灰質及白質結構 中可能之神經發育異常。基於症狀現象，已提出單胺能及 麵胺酸能神經傳遞（例如多巴胺、血清素、腎上腺素、去 曱腎上腺素、麩胺酸鹽）中之干擾。 該等途徑廣泛存在於CNS中且因此潛在地能夠影響許多 /y及知覺、情感處理、認知、及行為之區域。直到目前， 夕巴胺饭忒係精神分裂症之主要病理生理理論，其主要基 於D2拮彳几劑在控制該疾病急性加劇中之效能。 0 通常出現在青春期或早期成年期之精神分裂症症狀通常 刀為正)·生、負性或認知性。正性症狀包含幻覺、妄想、多 疑、刻板思維、關注身體健康、不尋常思維内容或缺乏判 斷力及自知力。負性症狀係-組包括以下之缺陷：情感遲 U、、者、父流障礙、被動/淡漠社交退縮、交談缺 乏自發)·生與流暢性、動作遲緩或主動回避社交。諸如工作 。己L °°文s己憶、注意及執行功能等認知缺陷亦係該疾病 之突出特徵[2.2、2.3 J。 156488.doc 201211019 *刖之非典型抗精神病藥物主要在管控正性症狀中有 效、對負性症狀及認知缺陷而言，除了與顯著副作用相 關、卜4乍用極小。正性及負性症狀二者以及認知缺陷之 有效治療係精神分裂症中最需要滿足之需求[2.3]、[2.4]。 第一代抗精神病藥物有效但與錐體外症狀之顯著發生率 相關而第一代（非典型）抗精神病藥物引起錐體外副作用 之傾向較小，但與代謝症候群增加之發生率及嚴重性相 關。 用於治療精神分裂症之常用抗精神病藥係奥氮平 (olanzapine) (2-曱基-4-(4_曱基-l-六氫。比嗪基）_1〇H_噻吩并 [2.3-1^][1.5]苯并二氮呼）。奥氮平屬於稱為非典型抗精神 病藥物之藥物類別。該類別之其他成員包含帕潘立酮 (palipedd〇ne)(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3_ 基）!_ 六氫 吡啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧唆-4-酮）、利培酮（risperidone)(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并 異噁唑-3-基）六氫吡啶基]乙基]-2-曱基-6,7,8,9-四氫-4H-吡 0定并-[l，2-a]嘯咬-4-嗣）、阿立 β底唾（aripiprazole)(7-{4-[4-(2，3 -二氣苯基）六氫D比。秦-1-基]丁氧基}-3,4-二氫啥琳~ 2(1H)-酮）、喹硫平（quetiapine)(2-[2-(4-二苯并[b，f]硫氮呼-11-基-1-六氫。比嗪基）乙氧基]-乙醇）及齊拉西ig (ziprasidone)(5-[2-[4-(l ,2-苯并異 °塞。坐-3 -基）-1-六氫 σ比嗪 基]乙基]-6-氯-1，3-二氮- 2Η-α3| π朵-2-嗣）。 用於治療精神分裂症之最常用藥物係奥氮平。奥氮平與α-1、多巴胺、組胺、草蕈鹼及血清素2型（5-ΗΤ2)受體結合。 156488.doc 201211019 奥氮平紅批准用於精神分裂症之治療、雙相型情感障礙 之長期治療且與氟西々組合用於與雙相型情感障礙相關之 抑變發作之治療及難治性抑鬱症之治療。 抗精神病藥物（例如用奥氮平）進行治療可導致嚴重副 作用食 σσ 藥品管理局（Food and Drug Administration)要 ''所有非八型抗精神病藥物包含關於發展高血糖症及糖尿 病（此一者均係代謝症候群之因子）之風險的警告。該等作 肖可與藥物料體重增加之能力有U用奥氮平以及此 類別中之其他抗精神病藥物可存在增加A糖含量及π型糖 尿病之增強的風險。 A因此，需要具有超過當前非典型抗精神病藥物之經改良 安全及耐受性分佈（profiIe)之新療法。舉例而言，新的治 療應不與體重增力口、錐體外症狀或對葡萄糖及脂質代謝之 作用相關[2.4、2.5、2.6]。 【發明内容】 ◎ I發明之標的係醫藥组合’其包括非典型抗精神病藥物 及為GlyTl抑制劑之化合物，其用於治療精神分裂症之負 性及正性症狀，而不會影響/增加已知來自非典型抗精神 病藥物單獨治療之副作用分佈。 已顯示適宜GlyTl抑制劑係揭示於w〇〇5/〇14563中之化 合物，例如式I化合物：

156488.doc 201211019 其中

Ar 係經取代6員雜芳基，其含有一、二或三個氮原 子，且其中雜芳基可經一或多個選自由齒素、（Ci_

Co-烷基或經_素取代之（Cl_C6)_烷基組成之群之取 代基取代； R1 係氫或（CVC6)-烷基； R2 係經鹵素取代之（CVC6)-烷基， R3、R4及R6彼此獨立地係氫、鹵素、（Ci_C6)_烷基或π!· C6)-烷氧基； R5 係 S02R10; R10 係視情況經鹵素取代之烷基， 或其醫藥上可接受之酸加成鹽、以及其對映異構體形式。 術語「含有一、二或三個氮原子之6員雜芳基」指示單 價芳香族碳環基團’例如吡啶基、吡嗪基' 嘧咬基、建嗓 基或1，3,5-三嗪基。 術語「鹵素」指示氣、填、氟及溴。 術語「經鹵素取代之（CrC6)-烷基」指示（例如）以下基 團：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、ch2chf2、CH2CH2F、 CH2CH2CF3 ' CH2CH2CH2CF3 ' CH2CH2C1 ' CH2CF2CF3 ' CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、ch(ch3)cf3 或 CH(CH2F)CH2F。 術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋於諸如以下無機 酸及有機酸之鹽：氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、 甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烧_ 156488.doc 201211019 績酸、對-甲苯石黃酸及諸如此類。 更詳細地，本發明之標的係醫藥組合，其包括選自由利 培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立Π底唾、啥硫平或齊拉西酮 組成之群之非典型抗精神病藥物及選自以下之GlyTl抑制 • 劑： _ 外消旋-[4-(3-氯-5-三氟曱基-吼啶-2-基）-六氫。比嗪-1- 基]-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-曱 〇 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-二亂甲基-π比咬-2-基）-六里1。比D秦-1-基]-甲嗣、 外消旋_ [ 4 - ( 5 - >臭-°比°定-2 -基）-六氮°比°秦-1 -基]-[5 -曱烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-曱酮、 外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基比啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-甲 酮、 外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 〇 基]-[4-(6-二氣曱基-0比唆-2-基）-六氮。比α秦-1 -基]-曱嗣、 [5-曱烷磺醯基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-二氣曱基-D比σ定-2-基）-六氯0比嘻-1-基]-曱晒、 [5-甲烷磺醯基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-二鼠曱基-°比。定-2-基）-六氯0比11 秦-1-基]-甲酬、 [4-(3 -亂-5-二氣甲基-0比〇定-2-基）-六氮D比嗓-1-基]-[5 -曱炫》 磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-曱酮或 [4-(3-氟-5-三氟甲基-。比啶-2-基）-六氫。比嗪-1-基]-[5-曱烷 156488.doc 201211019 磺醯基-2-(2,2,2-三氟_u_二甲基_乙氧基）_苯基卜甲酮。 更具體而言’本發明包括選自由利培酮、帕潘立酮、奥 氮平、阿立β辰唑、喹硫平或齊拉西酮組成之群之非典型抗 精神病藥物與GlyTl抑制劑[4_(3_氟_5_三氟甲基^比啶_2_ 基）-六氫吡嗪-1-基;|_[5_甲烷磺醯基_2_(2,2,2_三氟_丨_甲基_ 乙氧基）-苯基]-甲鲷之醫藥組合。 如上文所提及之醫藥組合包括非典型抗精神病藥物及式 I之GlyTl抑制劑且用於治療精神分裂症之正性及負性症 狀。 本發明之另一標的係醫藥組合之用途，該醫藥組合包括 選自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或 齊拉西酮組成之群之非典型抗精神病藥物及選自以下之 GlyTl抑制劑： 外消旋-[4-(3-氣-5-三氟甲基比啶_2_基）_六氫吡嗪 基]-[5-甲烷磺醯基^-(之二之-三氟-:^曱基-乙氧基分苯基卜甲 _、 外消旋-[5-曱烷磺醯基_2_(2,2,2_三氟_丨_甲基-乙氧基）_笨 基]-[4-(5-二氟甲基比啶_2_基）_六氫D比嗪“基]_甲酮、 外消旋-[4_(5-漠-.比咬-2_基）_六氫吡嗪小基H5_甲烷磺 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基_乙氧基苯基]_曱酮、 外消旋-[4-(3-氟-5-三氟曱基比啶_2_基）_六氫d比嗪-^ 基]-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟曱基_乙氧基苯基]-曱 酮、 外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟_丨_甲基_乙氧基）_苯 156488.doc 201211019 基]-[4-(6-三襄曱基-π比咬-2-基V六氫°比°秦基]-曱綱、 [5 -曱炫石黃酿基_2-((S或R)-2,2,2-三氣-1-甲基-乙氧基）-笨 基]_[4-(5-三氟甲基比啶-2-基）-六氫°比嗪-1·基]-曱酮、 [5-曱烷磺醯基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-卜甲基·乙氧基）-笨 - 基]-[4-(5-三氟甲基-°比啶-2-基）-六氳。比嗪-1-基]-曱酮、 . [4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基）-六氪吡嗪-1-基]-[5-曱烷 磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-甲酮或 [4-(3-氟-5-三氟曱基-吼啶-2-基）-六氫吨嗪-1-基]-[5-甲烷 〇 磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮， 其用於治療精神分裂症之正性及負性症狀。 更詳細地’本發明之另一標的係醫藥組合之用途，該醫 藥組合包括選自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌 嗤、喹硫平或齊拉西酮組成之群之非典型抗精神病藥物及 GlyTl抑制劑[4-(3-氟-5-三氟曱基-吼啶-2-基）-六氫吡嗪_1_ 基]-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]-甲 酮’其用於治療精神分裂症之正性及負性症狀。

U 本發明之另一標的係治療精神分裂症之正性及負性症狀 之方法’其包括向有需要的人投與有效量之組合，該組合 包含非典型抗精神病藥物及式I之GlyTl抑制劑及其醫藥上 可接受之酸加成鹽、以及其對映異構體形式。 另一實施例係治療精神分裂症之正性及負性症狀之方 去/、包括向有需要的人投與有效量之組合，該組合包含 非典型抗精神病藥物及選自以下之GlyTl抑制劑： 外4方疋-[4-(3_氯_5_三氟甲基_0比啶1基六氫吡嗪小 156488.doc 201211019 基]-[5 -曱烧石黃酿基- 2- (2,2,2 -二氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲 酮、 外消旋-[5 -甲烧石黃蕴基- 2- (2，2，2 -二氣-1-甲基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-二氣甲基-π比σ定-2 -基）-六鼠°比°秦-1-基]-曱嗣、 外消旋-[4-(5-》臭-α比π定-2-基）-六鼠^比σ秦-1 -基]-[5-甲烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-甲酮、 外消旋-[4-(3 -氣-5-二乱甲基-°比咬-2-基）-六鼠ntb嗓-1 _ 基]-[5 -曱烧石黃酿基-2-(2,2，2 -二氣-1-曱基-乙乳基）-苯基]-曱 酮、 外消旋-[5-甲烷磺醢基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[4-(6-三氟甲基比啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]-甲酮、 [5-曱烷磺醯基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-三氟甲基比啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]-甲酮、 [5 -曱烧石黃酿基-2-((R或S)-2,2,2 -二氟-1-曱基-乙氧基）-苯 基]-[4-(5-二氣甲基-α比0定-2-基）-六鼠ntb °秦-1 -基]-曱嗣、 [4-(3-^-5-二氣甲基-D比咬-2-基）-六氮吨11 秦-1-基]-[5 -曱烧 磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-曱酮或 [4-(3 -敗-5-二氣曱基-吼11定-2-基）-六氮α比σ秦-1-基]-[5 -曱烧 磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1，1-二曱基-乙氧基）-苯基]-曱酮。 更具體而言，本發明之一實施例係治療精神分裂症之正 性及負性症狀之方法，其包括向有需要的人投與有效量之 組合，該組合包含選自由利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿 立α底唾、喹硫平或齊拉西酮組成之群之非典型抗精神病藥 物及選自[4-(3-氟-5-三氟曱基-吼啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]- 156488.doc -10- 201211019 [5 -曱烧績醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_甲酮 之GlyTl抑制劑。 本發明之一實施例係化合物4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-六氫0比0秦-1-基]_[5-甲烧績醯基-2-((3)-2,2,2-三氟-1-曱 基-乙氧基）-苯基]_甲酮（RG1678)。

較佳組合包括RG1678及利培_或奧氮平。 RG1678選擇性抑制GLYT1(已知控制nmda—rb近之甘 胺酸之腦細胞外含量的轉運蛋白）[2.7、2 8]。甘胺酸之增 加導致NMDA-R突觸活性之正調變，此在精神分裂症患者 之中樞神經系統中認為係缺陷及/或功能未達到最佳[2 8 ' 2.9、2.10]。優於現有抗精神病療法之優勢包含改良負性 ◎ 症狀及認知缺陷之可能性，此由此可導致較好社交及功能 性結果以及經改良耐文性分佈，而缺乏D2/5 ht2a類的易 感性。 【實施方式】 NMD A受體機能減退假說及GlyTl抑制概念 在過去18年中，自正常個體及動物中之研究以及自遺傳 分析及患有精神分裂症之患者推斷出的越來越多的證據強 調在精神分裂症之病理生理學中涉及nmda氺機能減退 [2·4 2.10、2.11]。因此預期旨在増加nmda受體功能之 156488.doc • 11 · 201211019 治療性幹預對精神分裂症患者之心理健康具有顯著益處 [2.4、2.5、2.9、2.10]。 由於甘胺酸係NMDA-R複合物之專性共激動劑[2.1 〇]， 故增強NMDA-R介導之神經傳遞之一方法係藉由抑制甘胺 酸轉運蛋白1 (GLYT1)提高突觸NMDA受體之局部微環境中 甘胺酸之細胞外含量，GLYT1係前腦中唯一氯化鈉依賴性 甘胺酸轉運蛋白且在前腦中其與NMDA-R共表現且負責自 突觸間隙移除甘胺酸[2.9、2.10]。若干臨床前報導為該方法 提供支持，同樣證明藉由GLYT1抑制調節多巴胺能神經傳 遞之最近的發現亦為該方法提供支持[2 9、212、2.13]。 甘胺酸、D-絲胺酸及肌胺酸作為添加物之臨床試驗 該方法用於治療精神分裂症及精神病之額外支持來自臨 床研究，在該等臨床研究中甘胺酸及D_絲胺酸（NMdA_r 之甘胺酸位點處之共激動劑）及肌胺酸（原型弱gLYT1抑制 劑）當添加至習用療法時改良精神分裂症患者之正性、負 性及認知症狀[2.14、2_ 15、2.16、2.17、2.18]。 開發出行為分析用於活體内活性化合物之快速識別（D.

Alberati 等人 2010 ; Pharmacol Biochem，Behav，接受刊

登）。§亥方法係基於因藉助投與L-687,414((3R,4R)-3-胺基-l-羥基-4-曱基吡咯啶_2_酮，NMDA受體複合物之甘胺酸位 點處之部分激動劑）阻斷NMDA受體而誘導小鼠之高活動 性。其顯示甘胺酸及GlyTl抑制劑最可能經由突觸甘胺酸 提高（藉由直接甘胺酸投與或GlyT1抑制來誘導）劑量依賴 性地阻斷由L-687,414誘導之高活動性，此進而可自NMDA 156488.doc -12- 201211019 受體結合位點置換L-687,414且因而使由NMDA受體阻斷誘 導之行為改變正常化。此外，觀察到，雖然諸如抗抑鬱 劑、苯并二氮呼或止痛劑等精神藥物不能防止由L-687,414誘導之高活動性，但抗精神病藥物（氟派咬醇 (haloperidol)、奥氮平、利培酮及阿立派唑）均以劑量依賴 方式有效防止此行為效應。因此，此新穎行為分析穩健且 可靠地檢測GlyTl抑制劑及抗精神病藥物之活體内活性。 根據已證明甘胺酸、D-絲胺酸（NMDA受體之甘胺酸位 〇 點處之共激動劑）及肌胺酸（弱GLYT1抑制劑）當添加至習用 療法時改良精神分裂症患者之正性、負性及認知症狀之效 能的臨床研究，在用L-687,414刺激之小鼠中對RG1678與 抗精神病藥物之組合的作用進行研究。 材料及方法 藥物 RG1678([4-(3 -氣-5-二乳甲基-0比咬-2-基）-六風0比0秦-1 _ 基]-[5-甲烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯 〇 基]-曱酮 KW005/014563)及 L-687,414((3R，4R)-3-胺基-1-羥 基-4-甲基°比洛唆-2-酮）(Tetrahedron Letters，第 49 卷，第 42 期，2008，6079-6080)及奥氣平（olanzapine)係由 F. Hoffmann-La Roche之 Medicinal Chemistry Department根據 已知方法合成，且利培酮（risperidone)係自Sigma購得。將所 有藥物溶解於H2O/0.3% Tween 80中且以10 ml/kg體重之體 積經口投與。 動物 156488.doc -13- 201211019 將自法國Iffa Credo，Lyon供應之雄性NMRI小鼠（2〇至30 g)圈養於控制溫度（20至22°C)及12 hr光/暗循環（在6:〇〇 a.m·時開燈）之動物飼養所中。允許動物隨意獲取食物及 水。基於對聯邦及地方法規遵守，在本研究中所使用之實 驗程序預先取得Basel Cantonal市動物保護學會（City 〇f

Basel Cantonal Animal Protection Committee)之批准。在 8:00 a.m.與2:00 p.m.之數小時期間進行行為實驗。 對小鼠中L-687,414所誘導高活動性的逆轉作用 使用電腦化數位掃描16動物活動監測系統（Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System) (Omnitech Electronics, Columbus，Ohio)來定量活動力。同時自八個安置於具有12 hr光/暗循環之隔音室中之數位掃描活動箱中獲得數據。在 介於06:3〇 a.m.與5:00 p.m.之間之光照階段期間實施實 驗。每一活動監測箱係由一個箱底鋪有鋸屑鋪墊物且由不 可見之水平及垂直紅外感測器光束圍繞之piexiglas盒 (41x41x28 cm ; WxLxH)組成。將監測箱用 piexiglas十字 形物分開，向每一小鼠提供2〇x2〇 cm之移動空間。每個監 測箱同時監測㊉隻動物。冑監測箱連接至數位掃描分析 儀，該數位掃描分析儀與持續收集光束狀態資訊之電腦連 接。活動檢測益藉由計算光束從不中斷狀態變化成中斷狀 態之次數來操作，或反之亦然。在實驗期間之持續時間 内’每五分知h集個別動物之光電池光束中斷記錄。小鼠 首先接受不同齊1里或固定低劑量口服（p。）投與之RG1678 處理’且30分知後’用不同劑量或固定低劑量口服投與之 156488.doc 201211019 抗精神病藥物處理。在抗精神病藥物處理後丨5分鐘，小鼠 接收50 mg/kg L_687,414之皮下（s c)注射。然後將小鼠自 其飼養籠轉移至記錄室持續i 5分鐘之熟悉階段以允許自由 棟索新環境。然後記錄水平活動持續6〇分鐘之時期。將每 組動物在投與給定劑量之單獨RG1678或與抗精神病藥物 之組合（y 1)時之水平活動值表示為L_687,414誘導之高活動 性之百分比’且根據等式（（(yl_媒劑水平活動）/(L_687,414 水平活動•媒劑水平活動丨〇〇)來計算。對於劑量反應實 驗而言’將每組動物在投與給定劑量之GlyTl抑制劑或抗 精神病藥物（yl)時之水平活動值表示為L_687,414誘導之高 活動性之百分比’且根據等式（（(y丨_媒劑水平活動）/(L_ 687,414水平活動-媒劑水平活動））xl〇〇)來計算。ID5(j值定 義為每一化合物對L-687,414誘導之高活動性產生50%抑制 之劑置’其係藉由劑量反應數據之線性回歸分析使用基於 Excel之電腦曲線擬合程式來計算。 結果 ❹ 一 在所有實驗中使用50 mg/kg劑量之L-687,414，此乃因先 前發現與經媒劑處理動物相比其在小鼠中觸發高且可靠之 行為激活。 RG1678、利培酮及奥氮均隨劑量之變化逆轉小鼠中由 L-687,414誘導之高活動性。 圖1·將低劑量RG1678添加至利培酮對l-687,414誘導之高 活動性的作用。 將雄性NMRI小鼠以0.6 mg/kg 口服RG1678處理，接著30 156488.doc 201211019 分鐘後以自0.003至0.3 mg/kg之劑量範圍口服利培酮處 理。15分鐘後給予50 mg/kg L-687,414之皮下注射。對照 動物僅接收媒劑或媒劑與L-687,414。15分鐘後開始記錄 運動活動並持續1小時。數據係基於8隻動物/組之平均 值。灰實線：僅利培酮；黑實線：利培酮加上R(J1 678 〇 6 mg/kg ’黑虛線：基於rg 1678單獨對所誘導高活動性之 19%逆轉作用’對利培酮及〇·6 mg/kg Κ(Η678預期之作 用。僅利培酮之ED50係0.023 mg/kg。 結果 當將低劑量之RG 1678(0.6 mg/kg)添加至利培_時（劑量 反應曲線）’可以增強該抗精神病藥物之效能至比基於單 獨利培酮及RG1678所預期程度更高之程度（圖〇。 圖2 :將低劑量利培酮添加至RG1678對乙_687,414所誘導高 活動性的影響。 使雄性NMRI小鼠接受〇,丨至1 mg/kg劑量範圍之口服 RG1678處理’ 30分鐘後，以〇·005 mg/kg口服利培酮處 理。15分鐘後，給予50 mg/kg L-687,414之皮下注射。對 照動物僅接收媒劑或媒劑與L-687,414。1 5分鐘後開始記 錄運動活動並持續1小時。數據係基於8隻動物/組之平均 值。灰實線：僅RG1678 ;黑實線：RG1678加上利培酮； 黑虛線：基於利培酮單獨對所誘導高活動性之丨5 %逆轉作 用，對RG1 678及0.005 mg/kg利培酮預期之作用。僅 RG1678之 ED50係 0.76 mg/kg(圖 2)。 結果 156488.doc -16- 201211019 當將低劑量之利培酮（0 005 mg/kg)添加至RG1678時（劑 量-反應）’觀察到與圖1相同之作用。 圖3·將低劑量RG1678添加至奥氮平對L 687,414所誘導高 活動性的作用》 使雄性NMRI小鼠接受〇.6 mg/kg 口服RG1678處理，接著 、 30分鐘後以〇.003至〇.3 mg/kg之劑量範圍口服奥氮平處 理15刀鐘後，給予50 mg/kg L-687,414之皮下注射。對 照動物僅接收媒劑或媒劑與L_687,414。15分鐘後開始記 〇 錄運動活動並持續1小時》數據係基於8隻動物/組之平均 值。灰實線：僅奥氮平；黑實線：奥氮平加上〇 6 mg/kg RG1678 ;黑虛線：基於RG1678單獨對所誘導高活動性之 21/〇逆轉作用，對奥氮平及〇 6 mg/kg 預期之作 用僅奥亂平之ED50係〇.〇6 mg/kg。 結果 當將低劑量之RG1678(0.6 mg/kg)添加至奥氮平時（劑量 ◎ 反應曲線），觀測察相似之作用，其中再一次顯示可增強 此抗精神病藥物之效能至比基於單獨的奥氮平及R(h678 所預期程度更高之程度（圖3)。 圖4 :將低劑量舆氮平添加至1^1678對乙_687,414誘導之高 活動性的作用。 將雄性NMRI小鼠以ο」至3 mg/kg之劑量範圍口服 RG1678處理，接著3〇分鐘後以〇.〇5 mg/kg 口服奥氮平處 理。15分鐘後給予5〇 mg/kg L_687,414之皮下注射。對照 動物僅接收媒劑或媒劑與L_687,414。15分鐘後開始記錄 156488.doc 201211019 運動活動並持續1小時。數據係基於8隻動物/組之平均 值。灰實線··僅rG1678;黑實線：RG1678加上奥氮平； 黑虛線··基於奥氮平單獨對所誘導高活動性之34%逆轉作 用’對RG1678及0.05 mg/kg奥氮平預期之作用。僅則㈣ 之 ED5〇係 0.83 mg/kg。 結果 田將低劑里之奥氮平（0〇5 mg/kg)添加至汉⑴仍時（計量 反應）’可檢測到RG1678i明顯增強效能。然而，在此組 合中，所觀察到之作用與基於單獨的奥氮平及rgi678之 效能之預期作用接近（圖4)。 綜上所述，該等行為藥理學研究支持低劑量之rgi678 與抗精神病藥物組合增強其效能之觀點。若與單獨的活性 組份之效能相比，GlyT1抑制劑與非典型抗精神病藥物之 組合之效能有所增加。 非典型抗精神病藥物（例如奥氮平）及式以匕合物以及醫藥 上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑形式。該$醫 藥製劑可以（例如）鍵劑、包衣錠劑、糖衣九、硬明膠及軟 明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，該 投與亦可經直腸（例如以栓劑形式）實施或非經腸（例如以= 射溶液形式）實施。 式I化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑處理來 生產醫藥製劑。乳糖、玉米殿粉、纖維素或其衍生物、滑 石粉、硬㈣或其鹽及諸如此類均可用作（例如）諸如Z 劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊等載劑。舉例而言， 156488.doc -18- 201211019 軟明膠膠囊之適宜载劑係植物油、蠟、脂肪、半固體及液 體多元醇及諸如此類。然而，視活性物質之性質而定，在 軟明膠膠囊之情形中通常不需要載劑。舉例而t，用於生 產溶液及糖漿之適宜載劑係水、多元醇、甘油、植物油及 諸如此類。舉例而言，栓劑之適宜載劑係天然或硬化油、 蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。

此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、 濁濕劑、乳化劑、甜味劑、I色劑、矯味劑、用於改變渗 透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他 有治療價值之物質。 含有非典型抗精神病藥物（例如奥氮平）及式〗化合物或其 醤藥上可接嗳之鹽及治療性惰性載劑的藥劑亦係本發明之 標的，其生產方法亦係本發明之標的，該生產方法包括將 一或多種式I化合物及抗精神病化合物及/或醫藥上可接受 之酸加成鹽及（若需要）一或多種其他有治療價值之物質與 一或多種治療性惰性載劑共同製成蓋倫製劑（galenical)投 與形式。 劑量可在較寬範圍内變化’且當然，其必須適於每一特 定情況中之個體需要。在口服投與之情況下，成人劑量可 在自每天約0.01 mg至約1000 mg抗精神病藥物及通式J化合 物或相應量的其醫藥上可接受之鹽之間變化。每曰劑量可 作為單劑量或以分開劑量投與，且另外，在治療需要時亦 可超越其上限。一般地’在根據經批准地方處方資訊之劑 量範圍内投與主要非典型抗精神病藥物。 156488.doc -19- 201211019 錠劑調配物（濕法製粒） 項 成份 5 mg mg/鍵劑 25 mg 100 mg 500 mg 1. 活性化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 製造程序 167 167 167 831 1. 2. 3. 將第1、2、3及4項混合並用純淨水製粒 在50°C下乾燥顆粒。 使顆粒通過適宜碾磨設備。 ο 4. 項 添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓機上壓製 膠囊調配物 成份 mg/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 活性化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 —- 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 1. 在適宜混合器中將第1、2及3項混合30分鐘。 2. 添加第4及5項並混合3分鐘。 3. 裝入適宜膠囊中。 156488.doc -20- 201211019 奥氮平錠劑調配物 項 成份 2.5 mg mg/膠囊 7.5 mg 15.0 mg 20.0 mg 1. 奥氮平 2.5 7.5 15.0 20.0 2. 乳糖單水合物 89.0 84.0 76.5 71.5 3. 經丙纖維素 7.5 7.5 7.5 7.5 4. 交聯聚維酮 4.5 4.5 4.5 4.5 5. 微晶纖維素 45.0 45.0 45.0 45.0 6. 硬脂酸鎂 1.5 1.5 1.5 1.5 總計 150.0 150.0 150.0 150.0 〇 製造程序 1. 將第1至5項混合並用純淨水製粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適宜碾磨設備。 4. 添加第6項並混合三分鐘；於適宜壓機上壓製。 組合調配物 項成份 mg/膠囊

GlyTl抑制劑/抗精神病藥物 5.0/2.5 25.0/2.5 100.0/15.0 mg 1. Glytl抑制劑 5.0 25.0 100.0 2. 奥氮平 2.5 2.5 15.0 3. 乳糖單水合物 166.25 146.25 58.75 4. 聚維酮K30 12.5 12.5 12.5 5. 交聯羧甲基纖維素鈉 7.5 7.5 7.5 6. 微晶纖維素 50.0 50.0 50.0 7. 硬脂酸鎂 1.25 1.25 1.25 8. 滑石粉 5.0 5.0 5.0 總計 250.0 250.0 250.0 156488.doc -21 - 201211019 製造程序 1. 將第1至6項混合並用純淨水製粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適宜碾磨設備。 4. 添加第7及8項並混合三分鐘；於適宜壓機上壓製。 文獻 2.1. Jablensky A. Epidemiology of schizophrenia.在：Gelder MG， L0pez-Ibor Jr JJ，Andreasen NC編輯。New Oxford Textbook of

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Claims (1)

1. 201211019 七、申請專利範圍： 1. -種醫藥組合，其包括非典型抗精神病藥物及下式之 GlyTl受體拮抗劑：

   其中

   ΑΓ係經取代6員雜芳基，其含有一、二或三個氮原 子’且其中该專雜芳基可經一或多個選自由鹵 素、（CVC6)-烷基或經_素取代之（Ci_C6)_烷基組成 之群之取代基取代； R 係乳或（C〗-C6) -烧基； R2 係經鹵素取代之（C〗-C6)-烷基， R、R及R6彼此獨立地係氫、鹵素、（Ci_c6)_烧基或 (CVC6)-烷氧基； R5 係 S02R10; Rl° 係視情況經鹵素取代之烷基， 及其醫藥上可接受之酸加成鹽、以及其對映異構體形 式。 2_如請求項1之醫藥組合，其包括選自由利培嗣 (risperidone)、帕潘立酮（paliperidone)、奥氮平 (olanzapine) 、 P可立娘 0坐(aripiprazole) 、 口奎硫平 (quetiapine)或齊拉西酮（ziprasidone)組成之群之非典型 156488.doc 201211019 抗精神病藥物及選自以下之GlyTl受體拮抗劑： 外消旋_[4-(3 -氯-5-二氣曱基-Dtb咬-2-基）-六鼠°比°秦-1-基]-[5 -曱烧石黃酿基- 2- (2,2,2 -二氣-1-甲基-乙氧基）-苯基]_ 甲酮、 外消旋-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基M4-(5-三氟甲基-α比啶-2-基）-六氫》比嗪-1-基]-甲 酮、 外消旋_[4-(5->臭-π比σ定-2-基）-六氮°比°秦-1 -基]-[5-甲烧石黃 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-曱酮、 外消旋-[4-(3 -說-5-三氟曱基比咬-2-基）-六氫α比嗓-1-基]-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-甲酮、 外消旋-[5 -甲烧石黃酸基- 2- (2，2,2 -二亂-1-甲基-乙乳基）_ 苯基]-[4-(6-二氣曱基-°比咬-2-基）-六氮0比σ秦-1 -基]-甲 _、 [5-曱烷磺醯基-2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-二氣曱基-0比咬-2-基）-六氮11比嗓-1-基]-曱 酮、 [5-曱烷磺醯基-2-((R或S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]_[4-(5-三氟曱基- η比啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]-甲 酮、 [4-(3-氟-5-三氟曱基-吼啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]-[5-曱 烷磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮或 [4-(3-氟-5-三氟曱基-吼啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基]-[5-曱 -2- 156488.doc 201211019 烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基）-苯基]-曱 酮0 3 ·如請求項2之醫藥組合，其包括選自由利培酮、帕潘立 酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齊拉西酮組成之群之 非典型抗精神病藥物及該GlyTl受體拮抗劑[4-(3-氟-5-三 氟甲基比唆-2-基）-六氫〇比嗪-1-基]-[5-甲院續醯基_2_ (2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯基]_甲酮。 4· 一種醫藥組合，其包括選自由奥氮平或利培酮組成之群 之非典型抗精神病藥物及以下GlyT 1受體括抗劑

   及其醫藥上可接受之酸加成鹽、以及其對映異構體形 式。 7 〇 5·如請求们之醫藥組合’其包括非典型抗精神病藥物及 GiyTi受體拮抗劑，及用於治療精神分裂症之正性及負 性症狀。 ' 6.:種醫藥組合之用途’該醫藥組合包括非典型抗精神病 藥物及下式之GlyTl受體拮抗劑： 〇 〇^2

   156488.doc 201211019 其中 Ar 係經取代之6員雜芳基，其含有一、二或三個氮 原子，且其中該等雜芳基可經一或多個選自由鹵 素、（Cl-C6)-烷基或經！|素取代之（Ci_c6)_烷基組 成之群之取代基取代； R1 R2 係氣或（CVC6)-烷基； 係經鹵素取代之（C^Cd-烷基， R及R彼此獨立地係氫、鹵素、（Ci_c6)_烷基或 (C1-C6)-貌氧基； r5 係 so2r10; Rl° 係視情況經鹵素取代之（Ci-C^)-烷基， 及其邊藥上可接受之酸加成鹽、以及其對映異構體形 式’該醫藥組合係用於製造供治療精神分裂症之正性及 負性症狀之藥劑。 7.如請求項6之醫藥組合之用途，該醫藥組合包括選自由 利培鲖、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平或齊拉 西蒙I組成之群之非典型抗精神病藥物及選自以下之 GlyTl受體拮抗劑： 外消旋-[4-(3-氯-5-三氟曱基比啶-2-基）-六氫π比嗪-1- 基]-[5-曱烷磺醯基_2_(2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_ 甲酮、 外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_ 苯基]-[4-(5-三氟曱基—α比啶-2-基）-六氫〇比嗪-ΐ_基]-曱 酮、 156488.doc -4 - 201211019 外消旋- [4-(5-溴比咬-2-基）-六氫°比嗪-1-基]-[5 -甲烧績 醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮、 外消旋-[4-(3-氟-5-三氟甲基比啶-2-基）-六氫"比嗪-1-基]-[5-甲烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-笨基]-甲酮、 外消旋-[5-曱烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯基]-[4-(6-三氟甲基-吼啶_2_基）-六氫〇比嗪-1-基卜甲 酮、 [5_甲烧磺醯基_2-((S或R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_ 苯基]-[4-(5-三氟曱基-〇比啶_2_基）_六氫0比嗪-^基卜甲 酮、 [5-甲烷磺醯基·2_((11或8)_2,2,2_三氟_1_曱基_乙氡基）· 笨基]-[4-(5-三氟曱基_ D比啶_2_基）_六氫吼嗪_丨_基]-曱 網、 [4-(3-氟-5-三氟甲基_吡啶_2_基）_六氫。比嗪―丨-基卜[5_甲 Q 酿基(⑻_2,2,2_三I]·曱基-乙氧基)_苯基]-甲綱或 [4_(3ϋ三I f基“比啶-2-基）-六氫吡嗪-1-基]-[5_曱 烧績醯基-2-(2 2 2--盔！ L ’，2二氟_M-二甲基_乙氧基）-苯基]-甲 酮。 8.如請求項7之醫藥紐人 , -、、、、D之用途，該醫藥組合包括選自由 利培酮、帕潘立_、底 4虱平、阿立哌唑、喹硫平或齊拉 西酮組成之群之非血荆> 抗精神病藥物及該GlyTl受體括 抗劑[4-(3-氟-5-三氟甲其 T基-吨啶-2-基）-六氫°比嗪-1-基]-[5-曱烷磺醯基-2-(2 2 2二- ’—瑕'―1-曱基-乙氧基）-苯基]曱酮。 156488.doc 201211019 9.如請求項8之醫藥組合之用途，該醫藥組合包括選自由 奥氮平或利培酮組成之群之非典型抗精神病藥物及以下 GlyTl受體拮抗劑

   及其醫藥上可接受之酸加成鹽、以及其對映異構體形 式。 156488.doc