TW201213332A - Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for antiviral treatment - Google Patents

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Michael Sangi
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Dustin Siegel
David Sperandio
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Description

201213332 六、發明說明： 有關申請案的相互參照 此申請案主張2010年6月24日申請之U.S.申請案序 號61/358122之優先權的利益。 【發明所屬之技術領域】
本發明一般係關於用於治療肺炎病毒亞科（ Pneumovirinae)病毒感染之方法和化合物，特別是用於治 療呼吸道合胞病毒感染之方法和核苷。 【先前技術】 肺炎病毒亞科病毒爲反義單股（negati ve-sense, single-stranded)RNA病毒，其負責許多流行的人類和動物 疾病。病毒的肺炎病毒亞科次家族（sub-family)爲副黏液 病毒科家族的一部份，且包括人類呼吸 Φ 道合胞病毒（HRSV)。幾乎所有的孩子在其第二個生曰之 前皆已有HRSV感染。HRSV是具有0.5%至2%需要住院 治療之嬰兒和孩童感染者之下呼吸道感染的重要原因。患 有慢性心臟、肺病的老人和成年人或免疫受抑制的老人和 成年人亦具有發展爲嚴重的HRSV疾病的高風險（1^1?: //www.cdc.gov/rsvHndex.html)。目前沒有疫苗能夠預防 HRSV感染。單株抗體帕利珠單抗（palivizumab)是可用於 免疫預防，但其使用限於高風險性的嬰幼兒，例如，早產 兒，或有先天性心臟或肺病者，且一般使用成本常常是過 -5- 201213332 高的。此外，核苷類似物利巴韋林（ribavirin)已批准作爲 唯一的抗病毒劑以治療 HRSV感染’但效果有限。因此 ，需要有抗肺炎病毒亞科療法。 某些消旋苯基（2-(吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-基） 甲酮化合物爲 Asinex公司所發售（101 N· Chestnet St.， Winston-Salem，NC 27101)，但這些化合物用於治療肺炎 病毒亞科病毒感染的效用尙未被揭示。
【發明內容】 所提供係是用於治療肺炎病毒亞科病毒家族所引起之 感染的方法和化合物。 在一方面中’本發明提供式I或式化合物： R1
x^〇 R2
或其藥學上可接受之鹽或酯； 其中：
A 爲-(C(R4)2)n- ’ 其中該-(C(R4)2)n 中的任何一 ^ C(R4)2可任意地經下列基團置換：·〇_、_s s(Q)p_、N
或NR η 爲 3、4、5 或 6 ; Ρ各自爲1或2 ; -6- 201213332
Ai*爲C2-C2〇雜環基或C6-C2〇芳基，其中C2-C2〇雜環 基或C6-C2Q芳基任意地經1至5個r6取代； X 爲-C(R13)(R14)_、_n(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ;
Rl、R2、R3、r4、r5、r6、r7 或 R8 各自獨立地爲 Η 、側氧基、OR11、NrHr12、NRHf^COR11、NRUc^C^OR11 ' NR11 C(0)NR1 *R12 ^ n3 ' CN、N02、SR11、S(0)pRa、 NRMS(0)pRa ' -C( = 〇)R11 > -C( = 0)0Rm ' - C ( = O )NR1 1 R 1 2 ' -C( = 0)SRM' -S(0)p(〇R'') ^ -S02NRmR12' -NR11 SCOipCOR1 !) ^ -NR1 ^OpNR1 *R12 ' NRUcPNR’NRHr12、鹵素、（Ct-Cs)院基、（C2-C8)烯基 、（c2-c8)炔基、芳基（(：丨-(：8)烷基、c6-c20 芳基、c2-c20 雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基； 在相鄰碳原子上的的2個R4可在彼所連接之2個碳 原子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C 7)環烷基環，其 中該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團 置換：-Ο-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的的4個R4可一起形成任意經取代 之C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷 基環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經 201213332 下列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要（obligate)羰基基團相鄰的任何R6可 與R3 —起形成鍵或- (C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2 ; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2〜起 形成鍵；
Ra各自獨立地爲（CrCs)烷基、（C^-Cs)鹵烷基、（c2_ C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（CrCs)烷基、C6-C2。芳基、 Cz-C2。雜環基、（Cs-C7)環烷基或（C4-Cs)碳環基烷基，其 中Ra的任何（C^-Cs)烷基、（Ct-Cs)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (CrC8)快基任意地經1或多個（例如1、2、3、4或5個） 下列基團取代：OH、NH2、C02H、C2-C2Q雜環基，和其 中Ra的任何芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2Q芳基、C2-C2〇雜環 基、（Cs-C7)環烷基或（C4-Cs)碳環基烷基任意地經1或多 個（例如1、2、3、4或5個）下列基團取代：OH、NH2、 C02H、C2-C20 雜環基或（Ci-C8)烷基； 1^或R12各自獨立地爲Η、（(^-(：8)烷基、（(：2-(：8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（q-Cd烷基、C6-C2Q芳基、 C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、 -C( = 0)Ra' -S(0)pRa、或芳基（CrCd烷基；或 R11 和 R12 與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環， 其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-、-NRa-或-C(0)-; R13爲Η或（C丨-C8)烷基； R14 爲 Η 或（Ci-Cs)烷基 ' NRHR12、NRuC(0)R"、 201213332 NR^CCCOOR11、NRHqC^NRHR12、NRUSiOhRa、 -NRHSiOhiOR11)或 NRnsOpNRHR12 ;和 其中每個 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R11 或
R12 的（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-C8)烷基、C6-C2Q芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或 (C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個（例如 1、2、3、4或5個）下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基 、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、 ORa、（Ci-CO 烷基、（CrCs)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、 -C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、 -C( = 0)NH2 、 NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa 、NHC(0)Ra 、 NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、NRaC(0)NHRa、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa 、 NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH、=NORa、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)PNH2、 -OC( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。 於另一實施態樣中’所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 式I或式II之化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異 構物、互變異構物、多形體'僞多形體、非晶形、水合物 -9 - 201213332 或溶劑化物、或其藥學上可接受之鹽或酯。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量 之式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量 之式I或式II之化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像 異構物、互變異構物、多形體、僞多形體、.非晶形、水合 物或溶劑化物、或其藥學上可接受之鹽或酯。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有藥學上可 接受之稀釋劑或載劑的治療有效量之式I或式II之化合 物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有至少一種 額外治療劑的治療有效量之式I或式II之化合物或其藥 學上可接受之鹽或酯。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 含有下列成分之組合藥劑： a) 第一種醫藥組成物，其包括式I或式II之化合物 :或其藥學上可接受之鹽或酯；和 b) 第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有抗肺炎 病毒亞科病毒感染之活性的額外治療劑。 -10- 201213332 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量 之含有下列成分之組合藥劑： a) 第一種醫藥組成物，其包括式I或式II之化合物 :或其藥學上可接受之鹽或酯；和 b) 第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有對呼吸 道合胞病毒感染之活性的額外治療劑。
於另一實施態樣中，所提供係是式I或式II之化合 物或其藥學上可接受之鹽和/或酯之用途，其係用於治療 肺炎病毒亞科病毒或呼吸道合胞病毒所引起之病毒感染。 於另一方面中，本發明亦提供用於製備本發明之式I 或式Π化合物之文中所揭示之方法和新穎中間體。 於其他方面中，提供用於本發明之合成、分析、分離 、單離、純化、鑑定和試驗的方法。 【實施方式】 現將詳細參考本發明之某些實施態樣，其實例係被說 明於所附之描述、結構和化學式。雖然本發明將配合所列 舉之實施態樣予以描述，將理解的是，其不欲用於將本發 明限制至該等實施態樣。相反地，本發明欲涵蓋所有的替 代物、修改、及相等物，其可被含括在如文中所述之本發 明的全範圍內。 於一實施態樣中，所提供係是式U或式IIa所示之式 I或式11之化合物·· -11 - 201213332
或其藥學上可接受之鹽或酯； 其中：
A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換：-0-、-S-、或-s(o)p-; η爲3或4 ; Ρ各自爲1或2 : Υ爲Ν或CR7 ;
Ar爲任意地經1至5個R6取代之C6-C2Q芳基；
Ri、R2、R3、R4、r5、r6、R7 或 R8 各自獨立地爲 H 、OR11 、 NR1 'R12、NR^CCOiR11 ' NR11C(0)0R11 '
NR1 ^(OJNR1 ^12、N3、CN、N02、SR11、S(0)pRa、 NR,1S(0)pRa ' -C( = 0)Rn ' -C( = 0)0Rn ' -C(= 0)NR 11 R1 2 ' -C( = 0)SRM ' -S(0)p(OR'') > -S02NRmR12' -NRHSiCO^OR11)、-NRHsOpNRHR12、鹵素、（C^-Cs)烷 基、（c2-c8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基、c6-c20芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基 院基； 在相鄰碳原子上的的2個R4可在彼所連接之2個碳 原子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其 中該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團 -12- 201213332 置換· -Ο-、-S-、-S(0)p·、-NH -或-NR -， 在相鄰碳原子上的的4個R4可一起形成任意經取代 之C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷
基環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經 下列基團置換.-0-、-S-、-S(0)p-、-NH -或-NRa-; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3 —起 形成鍵或- (C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起 形成鍵；
Ra各自獨立地爲（C丨-C8)烷基、（Ci-C8)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2〇芳基、 Φ c2-c2。雜環基、（C3-C7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基； R11或R12各自獨立地爲Η、（κ8)烷基、（C2-C8)烯 基、（c2-c8)炔基、芳基（Ci-Ce)烷基、C6-C2Q 芳基、c2-c20 雜環基、（C3-C7)環烷基' (C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（CrCs)烷基；或R11和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-0-、-S -、-S(0)p-、-NH -或-NRa-;和 其中每個 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11 或 -13- 201213332 R12 的（C^-Ck)烷基、（C,-C8)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2G雜環基 、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意 地經1或多個下列基團取代：鹵素、羥基、NH2、CN、N3 、N(Ra)2、SH、SRa、S(0)pRa 或 〇Ra。
於式la或Ila的一實施態樣中，A爲-(C(R4)2)3-。於 此實施態樣的另一方面中，A爲-(C(R4)2)4-。於此實施態 樣的另一方面中’ R4爲Η。於此實施態樣的另一方面中， R4爲任意地經取代之（Ci-Cs)烷基。於此實施態樣的另一 方面中，R1爲H、任意地經取代之烷基、或OH。 於此實施態樣的另一方面中，R1爲Η或CH3。於此實施 態樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之（C^-Ce)烷基、 任意地經取代之_(C3-C7)環烷基或任意地經取代之（C4_c8) 碳環基烷基。於此實施態樣的另一方面中，R8任意地經 取代之環丙基。
於一實施態樣中’所提供係是式ΠΙ或式IV所示之 式I或式II之化合物： R1
式III -14- 201213332 R1
式IV R7 R8 或其藥學上可接受之鹽或酯； 籲其中： A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換：·〇_、-S -、或- S(0)p-; η爲3或4 ; Ρ各自爲1或2 ; R1、R2、R3、R4、R6、R7或R8各自獨立地爲 Η、 OR11 、 NRnR12 、 NR11C(0)R, 1 、 NR1 •CCOJOR11 、 NR1 ^(OJNR1 *R12 ' N3 ' CN ' N02、SR11、S(0)pRa、
NR^SCOJpR3 ' -C( = 0)Rm ' -C( = 0)OR11 ' -C( = O)NR1 1 R 1 2 ' -C( = 0)SRM > -S(0)p(0RM) ' -S02NRnR12' -NRHSiCO^OR11)、-NR^SOpNRHR12、鹵素、d-Cs)烷 基、（c2-c8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基、C6-c20芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基 烷基； 在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 -15- 201213332 換· -〇-、-S-、-S(0)p-、-NH·或—NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（c3-C7)環烷基 環，其中該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH -或-NRa-;
Ra各自獨立地爲（C丨-C8)烷基、（(：丨-(：8)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C丨-C8)烷基、C6-C20芳基、 C2-C2Q雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基；
R11或R12各自獨立地爲烷基、（〇：2-(：8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2。芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（CrCs)烷基；或R11和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-;和 其中每個 Rl、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R1 1 或 R12 的（Ci-Cs)烷基、（C丨-C8)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔 基、芳基（CrCs)烷基、C6-C2Q芳基、C2-C2Q雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1 或多個下列基團取代：鹵素、羥基、NH2、CN、N3、 N(Ra)2、SH、SRa、S(0)pRa 或 〇Ra。 於式III或IV之一實施態樣中，化合物爲式III所示 。於此實施態樣的另一方面中，A爲-(C(R4)2)3-。於此實 -16 - 201213332 施態樣的另一方面中’ A爲-(C(R4)2)4-。於此實施態樣的 另一方面中，A爲-C(R4)2OC(R4)2-。於此實施態樣的另— 方面中，A爲-C(R4)2SC(R4)2-。於此實施態樣的另—方面 中’ A爲-C(R4)2S(0)pC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面 中，R3各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，r2爲η 。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η。於此 實施態樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之（C3-(：7)環 φ 烷基。 於式III或IV之另一實施態樣中，化合物爲式ΠΙ所 示，其中Α爲-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另—方面中， R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，至少i個R4 爲任意地經取代之（Ct-Cs)烷基。於此實施態樣的另一方 面中，至少1個R4爲甲基。於此實施態樣的另—方面中 ，R3各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，R2爲η。 於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η。於此 φ 實施態樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之（C3-C7)環 烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個116爲-NRHSiCOpR3。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6 爲NR11 ¢:(0)1111。於此實施態樣的另一方面中，至少1個 R6爲NR11。2。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6 爲鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1爲Η。於此實施 態樣的另一方面中，R1爲任意地經取代之（Ci-Cs)烷基。 於此實施態樣的另一方面中，R1爲甲基。於此實施態樣 的另一方面中，R1爲OR11。於此實施態樣的另一方面中 -17- 201213332 ，R3和R2各自爲Η。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物爲式III所 示，其中A爲-(C(R4)2)3-，且R3各自爲於此實施態 樣的另一方面中，R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面 中，至少1個R4爲任意地經取代之（C^-Cs)烷基。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R4爲甲基。於此實施態 樣的另一方面中，R2爲Η。於此實施態樣的另一方面中， R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另 —方面中，至少1個R6爲-NRHs^hR3。於此實施態樣 的另一方面中，至少1個R6爲NR^C^COR11。於此實施 態樣的另一方面中，至少1個R6爲NRHR12。於此實施態 樣的另一方面中，至少1個R6爲鹵素。於此實施態樣的 另一方面中，R1爲Η。於此實施態樣的另一方面中，R1 爲任意地經取代之（Ci-Cs)烷基。於此實施態樣的另一方 面中，R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1爲 OR11。 於式III或IV之另一實施態樣中，化合物爲式III所 示，其中A爲-(C(R4)2)3-，且R2各自爲Η。於此實施態 樣的另一方面中，R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面 中，至少1個R4爲任意地經取代之（Ci-CO烷基。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R4爲甲基。於此實施態 樣的另一方面中，R3各自爲Η。於此實施態樣的另一方面 中，R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基。於此實施態樣 的另一方面中，至少1個R6爲-NRHSCCOpR3。於此實施 -18 - 201213332 態樣的另一方面中，至少1個R6爲NRUc^COR11。於此 實施態樣的另一方面中，至少1個R6爲NR1 412。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R6爲鹵素。於此實施態 樣的另一方面中，R1爲H。於此實施態樣的另一方面中， R1爲任意地經取代之（C^-Cs)烷基。於此實施態樣的另一 方面中’R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，Ri爲 OR11。
於式III或IV之一實施態樣中，化合物爲式IV所示 。於此實施態樣的另一方面中，A爲-(C(R4)2)3-。於此實 施態樣的另一方面中’ A爲-(C(R4h)4-。於此實施態樣的 另一方面中，A爲-C(R4)2〇C(R4)2-。於此實施態樣的另— 方面中’ A爲-C(R4)2SC(R4)2-。於此實施態樣的另—方面 中’ A爲-C(R4)2S(0)PC(R4)2-。於此實施態樣的另一方面 中，R3各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，r2爲η 。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η。於此 貫施態樣的另一方面中’R3和R2各自爲Η。於此實施態 樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之（C3_C7)環烷基。 於式III或IV之另一實施態樣中，化合物爲式丨乂所 示’其中A爲-(C(R4)2)3-。於此實施態樣的另—方面中， R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R4 爲任意地經取代之（(^-C8)烷基。於此實施態樣的另—方 面中，至少1個R4爲甲基。於此實施態樣的另一方面中 ，R3各自爲H。於此實施態樣的另—方面中，尺2爲H。 於此實施態樣的另一方面中’R3和R2各自爲Η。於此實 -19- 201213332
施態樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之（C3-C 7)環烷 基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個R6爲-NRuS(0)pRa。於此實施態樣的另一方面中，至少i個r6 爲nru^cor11。於此實施態樣的另一方面中，至少i個 R6爲NR1、12。於此實施態樣的另一方面中，至少i個r6 爲鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1爲H。於此實施 態樣的另一方面中，R1爲任意地經取代之（C^-Cs)烷基。 於此實施態樣的另一方面中，R1爲甲基。於此實施態樣 的另一方面中，R1爲OR11。於此實施態樣的另一方面中 ，R3和R2各自爲Η。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物爲式ιν所 示’其中Α爲-(C(R4)2)3-，且R3各自爲Η。於此實施態 樣的另一方面中，R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面 中’至少1個R4爲任意地經取代之（C ! - C 8)烷基。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R4爲甲基。於此實施態 樣的另一方面中，R2爲Η。於此實施態樣的另一方面中， R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另 —方面中，至少！個R6爲_NRiis(0)pRa。於此實施態樣 的另一方面中，至少1個R6爲NRUC^COR11。於此實施 態樣的另一方面中，至少1個R6爲NR1 412。於此實施態 樣的另一方面中，至少1個R6爲鹵素。於此實施態樣的 另一方面中，R1爲Η。於此實施態樣的另一方面中，Ri 爲任意地經取代之（Ci-Cs)烷基。於此實施態樣的另—方 面中，R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，Ri爲 -20- 201213332 OR11。
於式III或IV之另一實施態樣中，化合物爲式IV所 示’其中A爲- (C(R4)2)3…且R2各自爲Η。於此實施態 樣的另一方面中’ R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面 中，至少1個R4爲任意地經取代之（Ci_C8)烷基。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R4爲甲基。於此實施態 樣的另一方面中’ R3各自爲Η。於此實施態樣的另一方面 中’ R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基》於此實施態樣 的另一方面中’至少1個R6爲-NR1 ^(OhRa。於此實施 態樣的另一方面中，至少1個R6爲NR^CCCOR11。於此 實施態樣的另一方面中，至少1個R6爲NRUR12。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R6爲鹵素。於此實施態 樣的另一方面中’ R1爲Η。於此實施態樣的另一方面中， R 1爲任意地經取代之（C i -C 8)烷基。於此實施態樣的另一 方面中’ R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1爲 OR11 〇 於另一實施態樣中，所提供係是式V或式VI所示之 式I或式II之化合物： -21 - 201213332
式V
式VI 或其藥學上可接受之鹽或酯；
其中： A 爲-C(R4)2-、-(C(R4)2)2-、-Ο-、-S-、或-S(0)p-; P各自爲1或2 ; R1、R2、R4、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 Η、OR1 1、 NR"R12 ' NR11C(0)R11 ' NRMC(0)0Rn ' NRHqCONRHR12、N3、CN、N02、SR11、S(0)pRa、 NRMS(0)pRa ' -C( = 0)R11 ' -C( = 0)0Rm ' - C (= O )N R 1 1 R 12 ' -C( = 0)SRn ' -S(0)p(0R'') ' -S02NRmR12' -NRHSiCO^OR")、-NRHsOpNRHR12、鹵素、（CrCdg -22- 201213332 基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、芳基（Ci-Cii)烷基、c6-c20芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基 院基；
Ra各自獨立地爲（Ci-Cs)烷基、（c〗-c8)鹵烷基、（C2-Cs)嫌基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cg)垸基、C6-C2Q芳基、 c2-c2Q雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基；
R9各自獨立地爲Η、（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、 (c2-c8)炔基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基； R11或R12各自獨立地爲Η、（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2。芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（Ci-Cs)烷基；或R11和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-;且 其中每個 Ri、R2、R4、r6、r7、r8、r9、Rll 或 r12 的（Ci-C8)院基、（Ci-C8)鹵院基、（C2-C8)燃基、（C2-C8)炔 基、芳基（Κ8)烷基、c6-c2〇芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（C4-Cs)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1 或多個下列基團取代：鹵素、羥基、NH2、CN、N3、 N(R32、SH、SRa、S(0)pRa 或 0Ra。 於式V或VI之一實施態樣中，化合物爲式v所示。 於此實施態樣的另一方面中，A爲-(C(R4)2)2-。於此實施 態樣的另一方面中’ A爲-C(R4)2-。於此實施態樣的另一 -23- 201213332
方面中’ A爲-0-。於此實施態樣的另一方面中，a爲-S-。於此實施態樣的另一方面中，A爲- S(0)p-。於此實施態 樣的另一方面中，R2爲Η。於此實施態樣的另一方面中， R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另 —方面中，至少1個R6爲-NRUSiCOpR3。於此實施態樣 的另一方面中’至少1個R6爲NRHc^C^R11。於此實施 態樣的另一方面中，至少1個R6爲NRMR12。於此實施態 樣的另一方面中’至少1個R6爲鹵素。於此實施態樣的 另一方面中’ R1爲Η。於此實施態樣的另一方面中，Ri 爲任意地經取代之（Ct-Cs)烷基。於此實施態樣的另一方 面中’ R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，Ri爲 OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物爲式ν所示 ’其中Α爲-C(R4)2-。於此實施態樣的另一方面中，各自 R4爲H。於此實施態樣的另一方面中，1個r4爲任意地 經取代之（C i -C8)烷基，且剩餘的R4爲η。於此實施態樣 的另一方面中，1個R4爲CH3，且剩餘的R4爲Η。於此 實施態樣的另一方面中，R2爲Η。於此實施態樣的另一方 面中’ R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基。於此實施態 樣的另一方面中，至少1個R6爲-NRUSiOhRa。於此實 施態樣的另一方面中，至少1個R6爲NR1 4(0)1111。·於 此實施態樣的另一方面中，至少1個R6爲NRHR12。於此 實施態樣的另一方面中，至少1個R6爲鹵素。於此實施 態樣的另一方面中，R1爲Η。於此實施態樣的另一方面中 -24- 201213332 ’ R1爲任意地經取代之（c, - c 8)烷基。於此實施態樣的另 —方面中，R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1 爲OR11。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η °於此實施態樣的另一方面中，R9各自爲Η。於此實施態 樣的另一方面中，1個R9爲Η，且其餘的R9爲任意地經 取代之（CrCd烷基。於此實施態樣的另一方面中，1個 R9爲Η，且其餘的R9爲甲基。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物爲式V所示 ’其中Α爲-C(R4)2-，且R2爲Η。於此實施態樣的另一方 面中，R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，1個R4 爲任意地經取代之（Ci-Cs)烷基，且剩餘的R4爲H。於此 實施態樣的另一方面中，1個R4爲CH3，且剩餘的R4爲 Η。於此實施態樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之 (C3_C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少丨個 R6爲-NRHSiCOpR3。於此實施態樣的另一方面中，至少i 個R6爲NR1 4(0)111 1。於此實施態樣的另一方面中，至 少1個R6爲NRnR12。於此實施態樣的另一方面中，至少 1個R6爲鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1爲Η。 於此實施態樣的另一方面中，R1爲任意地經取代之（C^-C0烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1爲CH3。於此 實施態樣的另一方面中’ R1爲OR11。於此實施態樣的另 —方面中’至少1個R6爲NHS〇2CH3。於此實施態樣的 另一方面中，R1爲OR11。於此實施態樣的另一方面中， R 1爲0H。於此實施態樣的一方面中，R 1爲任意地經取代 -25- 201213332 之（Ci-Cs)烷基，且R8爲任意地經取代之（c3-c7)環烷基。 於此實施態樣的另一方面中，R1爲甲基，且R8爲環丙基 。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η。於此 實施態樣的另一方面中，各自R9爲Η。於此實施態樣的 另一方面中’ 1個R9爲Η，且其餘的R9爲任意地經取代 之（CrC8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，丨個R9爲 Η，且其餘的R9爲甲基。於此實施態樣的一方面中， R6
於式V或VI之一實施態樣中，化合物爲式VI所示 。於此實施態樣的另一方面中，Α爲-(C(R4h)2-。於此實 施態樣的另一方面中，A爲-C(R4)2- »於此實施態樣的另 —方面中，A爲-Ο-。於此實施態樣的另一方面中，A爲 26- 201213332 -S-。於此實施態樣的另一方面中，A爲_s(〇)p_。於此實 施態樣的另一方面中，R2爲H。於此實施態樣的另一方面 中，至少1個R6爲-NR^SiOhRa。於此實施態樣的另— 方面中，至少1個R6爲nrmc(〇)r11。於此實施態樣的 另一方面中，至少i個r6爲NRnRl2。於此實施態樣的另 方面中，至少1個R6爲鹵素。於此實施態樣的另一方 面中，爲H。於此實施態樣的另—方面中，Ri爲任意 Φ 地經取代之（C1_C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中， R1爲甲基。於此實施態樣的另—方面中，Rl爲〇rM。於 此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η。於此實施 態樣的另一方面中’ R8爲任意地經取代之（C3_C7)環烷基 0 於式v或VI之另一實施態樣中，化合物爲式VI所 示，其中A爲-C(R4)2·。於此實施態樣的另—方面中，R4 各自爲Η。於此實施態樣的另—方面中，1個R4爲任意地 9 經取代之（C 1-C8)烷基，且剩餘的R4爲Η。於此實施態樣 的另一方面中，1個R4爲CH3 ，且剩餘的R4爲η。於此 實施態樣的另一方面中’ R2爲Η。於此實施態樣的另一方 面中’ R8爲任意地經取代之（C3-C7)環烷基。於此實施態 樣的另一方面中’至少1個R6爲- NRUs(0)pRa。於此實 施態樣之另一方面中，至少1個r6爲nrHc^c^r11。於 此實施態樣的另一方面中，至少1個R6爲NR11!^2。於此 實施態樣的另一方面中’至少1個R6爲鹵素。於此實施 態樣的另一方面中’ R1爲Η。於此實施態樣的另—方面中 -27- 201213332 ，R1爲任意地經取代之（Ci-Cs)烷基。於此實施態樣的另 一方面中，R1爲甲基。於此實施態樣的另一方面中，R1 爲OR"。於此實施態樣的另一方面中，R3和R2各自爲Η 。於此實施態樣的另一方面中，R9各自爲Η。於此實施態 樣的另一方面中，1個R9爲Η，且其餘的R9爲任意地經 取代之（Ci-Ce)烷基。於此實施態樣的另一方面中，1個 R9爲Η，且其餘的R9爲甲基。
於式V或VI之另一實施態樣中，化合物爲式VI所 示，其中Α爲-C(R4)2-，且R2爲Η。於此實施態樣的另一 方面中，R4各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，1個 R4爲任意地經取代之（C^-Cs)烷基，且剩餘的R4爲Η。於 此實施態樣的另一方面中，1個R4爲CH3，且剩餘的R4 爲Η。於此實施態樣的另一方面中，R8爲任意地經取代之 (C3-C7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，至少1個 R6爲-NRUSiCOpRa。於此實施態樣的另一方面中，至少1 個R6爲NRHqCOR11。於此實施態樣的另一方面中，至 少1個R6爲NR hr12。於此實施態樣的另一方面中，至少 1個R6爲鹵素。於此實施態樣的另一方面中，R1爲H。 於此實施態樣的另一方面中，R1爲任意地經取代之（C^ C8)烷基。於此實施態樣的另一方面中，R1爲甲基。於此 實施態樣的另一方面中，R1爲OR11。於此實施態樣的另 一方面中，至少1個R6爲NHS02CH3。於此實施態樣的 另一方面中’ R1爲OR11。於此實施態樣的另一方面中， R3和R2各自爲Η。於此實施態樣的另一方面中，R9各自 -28- 201213332 爲Η。於此實施態樣的另一方面中，1個R9爲Η’且其餘 的R9爲任意地經取代之烷基。於此實施態樣的另 —方面中，1個R9爲Η，且其餘的R9爲甲基。
於式I-VI化合物之另一實施態樣中，R7或R8各自獨 立地爲 H、OR11、NRHR12、NRUCiCOR11、NR^C^OR11 ' NRllC(0)NR11R12 ' N3 ' CN > N02 ' SR11、S(0)pRa、 NR"S(0)pRa、-CpCOR11、-(:( = 0)01111、-C( = 0)NRllR12 、-C( = 0)SRn、-S^^OR11)、-S02NR"R12、 -NRHSiC^^OR11)、-NR"S0PNR"R12、鹵素、（CrCs)烷 基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基、C6-C20芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基 烷基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8爲Η、OR11、 鹵素、（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、或（C2-C8)炔基。於此 實施態樣的一方面中，R7和R8各自爲任意地經取代之 (Ci-Cs)烷基。於此實施態樣的一方面中，R7或R*中之― φ 者爲Η ’且R7或R8的其餘者爲任意地經取代之（Cl_c8)烷 基。於此實施態樣的一方面中，R7爲任意地經取代之（C,-C〇烷基，且R8爲任意地經取代之（c3-C7)環烷基。於此實 施態樣的另一方面中，R7爲Η，且R8爲任意地經取代之 (CyC7)環烷基。於此實施態樣的另一方面中，R7爲η， 且R8爲環丙基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之 —者爲鹵素’且R7或R8的其餘者爲任意地經取代之（Ci_ 〇8)垸基。於此實施態樣的一方面中，R7或R8中之—者爲 0R11，且R7或R8的其餘者爲任意地經取代之（Cl_C8)院基 -29- 201213332 。於此實施態樣的一方面中，R7和R8各自爲CH3。於此 實施態樣的一方面中，R7或R8中之—者爲H，且R7或 R8的其餘者爲CH3。於此實施態樣的一方面中，R7或R8 中之一者爲鹵素，且R7或R8的其餘者爲CH3。於此實施 態樣的一方面中，R7或R8中之一者爲OR11’且R7或R8 的其餘者爲CH3。
於另一實施態樣中，所提供係是式VI1或式VIII所 示之式I或式II之化合物：
於另—實施態樣中，所提供係是式VIIa或式Villa 所示之式Ϊ或式Π之化合物：
R1 R1
於另—寶施態樣中，所提供係是式VIIb或式Vlllb 所示之式1或式II之化合物： -30- 201213332
於另一實施態樣中，所提供係是式Vile或式 所示之式I或式11之化合物： VIIIc R1
r7 R8
R7 R8 於另一實施態樣中，所提供係是式IX化合物：
式DC 或其藥學上可接受之鹽或酯； 其中_·
I 一個 -、NH A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任作 C(R4)2可任意地經下列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p 或 NRa ; -31 - 201213332 η 爲 3、4、5 或 6 ; Ρ各自爲1或2 ;
Ar爲C2-C2。雜環基或C6-C2〇芳基，其中C2-C2。雜環 基或C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代； X 爲-(CR13R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 Η 、側氧基、or11、nrHr12、nrHcccor11、nrHc^ojor11 、NR1 1C(0)NR1 *R12 ' N3 ' CN ' NOz ' SR11、S(0)pRa、 NRMS(0)pRa ' -C( = 0)Rm ' -C( = 0)0Rii、- C ( = O )N R 11 R 1 2 ' -C( = 0)SR11 ' -SCOJpCOR1') ' -SOzHR^R12' -NR1 ^(OJpiOR1 *) ' -NR1 •SOpNR1'R12 ' NRnC( = NRn)NRMR12、鹵素、（CrCs)院基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2〇 芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基；
在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; -32- 201213332 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環’其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與r3 —起 形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2 ; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起 形成鍵：
Ra各自獨立地爲（Ci-Cs)烷基、（CkCs)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（CrCs)烷基、C6-C2。芳基、 C2-C2G雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（C^-Cs)烷基、（Κ8)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2 、C02H、C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（C^-Cs)烷 基、C6-C2Q芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、 NH2、C02H、C2-C2c(雜環基或（CrCs)烷基； R11或R12各自獨立地爲H、（C^-Cs)烷基、（C2-C8)烯 基、（C2-C8)快基、芳基（C!-C8)院基、C6-C20 方基、C2-C20 雜環基、（c3-c7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（C丨-C8)烷基；或R11和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環’其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-Οι -S- 、 -S(0)p- 、 -NH- 、 -NRa-或-C(O)- ; R13爲Η或（Ci-Cs)烷基； -33- 201213332 R14 爲 Η 或（CrCs)烷基、NRHR12、NRHCiCOR11、 NR^CiOiOR11 ' NR1 •CiOiNR1'R12 ' NRMS(0)pRa' -NRHSCCOdOR11)或 NRHSOpNRHR12;且 其中每個 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R11 或
R12 的（CrCs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Cr C8)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或 (C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)PRa、ORa、（C ! -C8)烷基、（C ,-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、_C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、 NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC (0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、 =NH 、 =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、
NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-OC( = 0)Ra、-OP(0)(OH)2 或Ra。 所提供的化合物不爲= (2-氟苯基）（2-(5-甲基-7-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a]嘧 H定-2-基）喊卩定-1-基）甲嗣； 2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-2·基）哌啶-1-基 )(3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮； 4-氟- 3-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶_2·基）哌 -34- 201213332 啶-1-羰基）-N-甲基苯磺醯胺； N-(2-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶_2_基）哌陡_ 1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺； (2-(5-乙基-7-羥基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2_基）峻陡_丨基 )(3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮； N-(2-(2-(5 -乙基-7-經基卩比哩並[l，5-a]嘴π定-2-基）峻Π定· 1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺；
(2-(7-羥基- 5,6-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-基）（3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮； Ν-(2·(2-(7-羥基- 5,6-二甲基吡唑並[l，5_a]嘧啶-2_基） 哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺；或 (2-(6-氟-7-羥基-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-基）（3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮。 下面針對基團、取代基和範圍所列示之特定定義僅用 於說明；其不會排除其他的清楚定義或針對基團和取代基 φ 所定義之範圍內的其他定義。下面所列示之特定定義係針 對式I-IX化合物的特定定義。欲理解的是，通式包括針 對該式之所有次化學式（subformula)。因此，式VII包括 式Vila、Vllb和Vile，除非另有指明，且式I-IX包括式 I、la、II、Ila、III、IV、V、VI、VII、Vila、Vllb、
Vile、VIII、Villa、Vlllb、VIIIc 和 IX，除非另有指明。 於一實施態樣中，本發明包括式I化合物。 於另一實施態樣中，本發明包括式VII化合物。 R2的特定定義爲Η。 -35- 201213332 R3的特定定義爲Η。 Υ的特定定義爲CR7。 R7的特定定義爲Η、鹵素或（Ci-Cs)烷基。 R7的另一特定定義爲Η、氟、甲基或乙基。 R7的另一特定定義爲甲基。 η的特定定義爲3或4。
一特定群組之化合物爲下述化合物：其中R4爲Η或 任意地經取代之（Ci-Cs)烷基，或在相鄰碳原子上的4個 R4可一起形成任意經取代之C 6芳基環。 一特定群組之化合物爲下述化合物：其中1個R4基 團爲Η、CH3或CF3，且剩餘的V基團爲η。 R4的另一特定定義爲Η。 Α 的特定定義爲-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-0-CH2-、 -ch2-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch(cf3)-ch2-、 -CH2-CH2-CH(CH3)-或結構：
A的另一特定定義爲-(CH2)3-。 x 的特定定義爲- CR’NRMCHCOOR11)-、 -CRUCNRHr12)-、-CRniNRHSiOhRa)-或 X 不存在。 X 的另一特定定義爲- ch(nhc(o)oc(ch3)3)-、 -CH(NHC(0)0CH3)-、-CH(NH2)-、-CH(NHS(0)2CH3)-，或 X不存在。 -36- 201213332 一特定群組之化合物爲χ不存在之化合物。 R1 的特定定義爲 H、OR11、NR^R12、NRUC^COR11、 NR,,C(0)0R11 ' NR^CiOiNR1 *R12 ' N3 ' CN ' N02 ' SR11 ' S(0)pRa ' NRMS(0)pRa > -C( = 0)R11 ^ -C( = 0)OR,1 ' -C( = 0)NR''R12 ' -C( = 0)SR11 > -S(0)p(0R11) ^
-S02NRmR12 > -NR^SCOipCOR11) ' -NR 11 S OpNR 1 1 R 1 2 ' NRHcPNR^NRHr12、鹵素、（C.-Cs)烷基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)快基、芳基（Ci-Cs)垸基、C6-C20 芳基、C2-C20 雜環基、（c3-c7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基，其中R1的 任何（Ct-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ct-c8)烷基、c6-c2〇芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側 氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Rah、NHRa、SH 、SRa、S(0)pRa、ORa、（CVCs)烷基、（CrCs)鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa ' -C( = 0)NH2 ' NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、 -NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 N H S (0 )PN (Ra)2 、 NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra，先決條件 係是當R8爲甲基或乙基，則R1不爲OH或CF3 » R1的另一特定定義爲 H、OR11、NRHR12、 -37- 201213332
NR1 ^(OiR1 1 ' NR11C(0)0R11 ' NR 1 1 C(O)NR 1 1 R 1 2 ' N3 ' CN ' N〇2 ' SR11 ' S(0)pRa ' NRMS(0)pRa ' -C( = 0)Rn ' -CC^OJOR11 ' -C( = 0)NR'*R12 ' -C( = 0)SRm > -S(0)p(0RM) 、-SO2NR1 'R12 ' -NR11 SCOipCOR1 !) > -NR11 SOpNR1 *R12 ' NRHCpNRHiNRHR12、鹵素、（CrCd 烷基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2Q 芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基，其中R1的 任何（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C,-C8)烷基、C6-C2q芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側 氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH 、SRa、S(0)pRa' ORa、（Κ8)烷基、（CrCg)鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 N Ra S (〇) PN (Ra) 2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 N H S (0) PN (Ra) 2 、 NHS(0)pNH2、-OC( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra，先決條件 係是R1不爲OH或CF3。 R1 的另一特定定義爲 H、OR11、NRHR12、CN、（C!-C8)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2〇雜環基、或（C3-C7)環烷基 ，其中R1的任何（Κ8)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2。雜環 -38- 201213332 基、（c3-c7)環烷基任意地經1或多個下列基團取代：側 氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH 、SRa、S(0)pRa、ORa、（C^-Cs)烷基、（C^-Cs)鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa > -C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、
NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS (O)PN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 N H S (O) PN (Ra) 2 、 NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra。 R1的另一特定定義爲H或C2-C2Q雜環基，其中R1 的任何C2-C2G雜環基任意地經1或多個下列基團取代： 側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、 SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（Ci-Cs)烷基、（Ct-Cu)鹵烷基 、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)OH、 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、 NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、 =NH 、 =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-OC( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或Ra。 -39- 201213332 R1的另一特定定義爲Η或C2-C2Q雜環基。 R1的另一特定定義爲：
-40- 201213332
-41 - 201213332
-42- 201213332
F
R1的另一特定定義爲H、甲基或：
R1的另一特定定義爲Η、甲基、味啉基、哌哄基或N-甲基哌畊基。 R1的另一特定定義爲Η或：
R1的另一特定定義爲Η或味啉基。 -43- 201213332
Ar的特定定義爲C6-C2〇芳基’其中C6-C2Q芳基任意 地經1至5個R0取代。
Ar的另一特定定義爲任意地經1至5個R6取代之苯 基。
R6 的特定定義爲 OR"、NRHR12、NR1 4(0)111 1、 NRHqCOOR11、CN、NRHS(0)PRa、-CpCONRHR12、 -NR^SOpNR^R12 ' 鹵素、（CrCs)烷基、（C2-C8)炔基、 C6-C2Q芳基、C2-C2〇雜環基或（C3-C7)環烷基’其中R6的 任何（Ci-C8)院基、（C2-Cs)快基、C6-C20 方基、C2-C2Q 雜 環基和（c3-c7)環烷基任意地經1或多個下列基團取代： 側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、 SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（CrCs)烷基、（CrCO 鹵烷基 ' -C(0)Ra ' -C(0)H ' -C( = 0)0Ra ' -C( = 0)0H >
-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、 NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)ORa、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、 =NH 、 =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或Ra 〇 R6 的另一特定定義爲 NRHSiCOpR3、NRHqC^OR11、 NRHCHC^R11、（C^-Cs)烷基或鹵素。 R6 的另一特定定義爲 NRHSiCOpRa、NRHC^COOR11 或 -44- 201213332 鹵素。
Ar的特定定義爲：
-45- 201213332
-46 - 201213332
-47- 201213332
-48- 201213332
-49- 201213332
-50- 201213332
-51 - 201213332
-52- 201213332
-53- 201213332
-54- 201213332
•55 5 201213332
Ar的另一特定定義爲：
Ar的另一特定定義爲：
Ar的另一特定定義爲：
R8 的特定定義爲 H、OR11、NRHR12、NRHqCOR11、 -56- 201213332 NR,1C(0)0R11 ' NR1 1C(0)NR1 *R,2 ' N3 ' CN ' N02 ' SR11 、S(0)pRa、NR"S(0)pRa、-C( = 0)Ru、-(:( = 0)01111、 -C( = 0)NR1 *R12 ' -C( = 0)SR11 > -S(0)p(0R11) '
-S02NRmR12、-NR11 SCOipiOR1 *) ' -NR11 S 0PNR11 R 1 2、 NRUCPNR’NRHR12、鹵素、（CrCs)院基、（C2-C8)嫌基 、（C2-C8)炔基、芳基（CrCd烷基、C6-C2Q 芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基，其中R8的 任何（CrCU)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-c8)烷基、C6-C2G芳基、C2-C2G雜環基、（c3-c7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側 氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH 、SRa、S(0)pRa、ORa、（CrCe)烷基、（C^-Cs)鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 ' NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=N0H 、 =N0Ra 、 NRaS(0)pNHRa 、 N Ra S (0) PN (Ra) 2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 N H S (0) PN (Ra) 2 、 NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra ;先決條件 係是當R1爲〇H或CF3，則R8不爲甲基或乙基。 R8的另一特定定義爲H、OR11、NRnR12、 NR11C(0)R11 ' NR11C(0)0R11 ' NR 1 1 C(0)NR 1 1 R 1 2 ' N3 ' CN、N02、SR11、S(0)pRa、NRuS(0)pRa、-C卜0)Rn、 -57- 201213332
-C( = 0)0Rm ' -C( = 0)NR1 ^12 ' -C( = 0)SRn ' -S(0)p(0Rn) ' -S02NR,,R12 ' -NR1'SCOipCOR1 *) ' -NR1 1 SOpNR 11 R12 ' nrHcpnrHjnrHr12、鹵素、（C^-Cs)院基、（C2-C8)烯基 、（c2-c8)炔基、芳基（κ8)烷基、C6-C2Q 芳基、c2-c20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基，其中R8的 任何（CrCO烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C,-c8)烷基、C6-C2Q芳基、C2-C2G雜環基、（c3-c7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側 氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH 、SRa、S(0)pRa、ORa、（CrCs)烷基、（C^-Cs)鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS (O)PN(Ra)2 、 NHS(0)pNH2 ' -0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra ;先決條件 係是R8不爲甲基或乙基。 R8的另一特定定義爲H、OR11、NRmR12、 ΝΚ11€(0)Κμ ' NR11C(0)0R11 ' ΝR 11 C(0)NR11 R 12 ' N3 ' CN ' N02 ' SR11 > S(0)pRa ' ΝΚΜ8(0)ρΚ3 ' -C( = 0)RM ' -C( = 0)0Rm ' -C( = 0)NRnR12 ' -C( = 0)SRm ' -S(0)p(0Rn) 、-SOaNR^R12 ' -NR11S(0)p(0R1 J) ' -NR 11 SOPNR 1 1 R12 ' -58- 201213332
NRUC — NR’NRHr12、鹵素、（C3-C8)院基、（C2-C8)嫌基 、（C2-C8)炔基、芳基（CrCO烷基、c6-c2。芳基、c2-c20 雜環基、（c3-c7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基’其中R8的 任何（c3-c8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、芳基（ct-c8)烷基、c6-c2。芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：側 氧基 '鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH 、SRa、S(0)pRa、ORa、（CrCO 烷基、（CrCO 鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 〇)〇H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa ' -C( = 0)NH2 ' NHS(0)pRa ' NRaS(0)pRa ' NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)ORa、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Rah 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRa S(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 N H S (O) PN (Ra) 2 、 NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-OP(〇)(〇H)；^ Ra。 R8的另一特定定義爲H、NR"R12、 NRHChNR’NRHR12、鹵素、（CrCs)院基、（C2-C8)炔基 、C6-C2。芳基、C2-C2。雜環基或（C3-C7)環烷基，其中R8 的任何（C1-C8)院基、（C2-C8)快基、C6-C20 芳基、C2-C20 雜環基、或（C3-C7)環烷基任意地經1或多個下列基團取 代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa 、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（Ci-C8)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基 、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)OH、 -59- 201213332 -C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、 NRaS(0)pRa 、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、 =NH 、 =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、
NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或Ra。 R8的另一特定定義爲C2-C2Q雜環基，其中C2-C2〇雜 環基任意地經1或多個下列基團取代：.側氧基、鹵素、羥 基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、 ORa、（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、 -C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、
-C( = 0)NH2 、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、 NRaC(0)Ra、NHC(0)ORa、NRaC(0)0Ra、NRaC(0)NHRa、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa 、 NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH、=NORa、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、 -0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra。 R8的另一特定定義爲C2-C2〇雜環基，其中C2-C2Q雜 環基任意地經1或多個下列基團取代：羥基、NH2、CN 或-op(o)(oh)2。 R8的另一特定爲吡咯啶基或四氫氮唉基，其中吡咯 60- 201213332
啶基或四氫氮唉基任意地經1或多個下列基團取代：側氧 基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、 SRa、S(0)pRa、〇Ra、（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa ' -C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra ' NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、 =NORa ' NRaS(0)pNHRa 、 N Ra S (O) PN (Ra) 2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NH S ( O ) pN (Ra) 2 、 NHS(0)PNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra。 R8的另一特定定義爲吡咯啶基或四氫氮唉基，其中 吡咯啶基或四氫氮唉基任意地經1或多個下列基團取代： 羥基、NH2、CN 或-OP(0)(OH)2。 R8的另一特定定義爲： Λη ach3 , -61 - 201213332
-62- 201213332
OH /、
OH
OH
-63· 201213332
X
OH 或分 Ν'Ή Η R8的另一特定定義爲： ’Η Ach3 i Λ t 1 1 ΧΜ Νϋ I Αο, ΟΗ · 0Η η νη2 1 1 <NQ Ν-Η ."〇 .Λ〇,
OH ’V ,、1、，^ , /X)I · -64- 201213332
Λ 人
/、
OH
OH -65- 201213332
-66- 201213332
R8的另一特定定義爲：
於一實施態樣中，式I-IX化合物不包括： (2-氟苯基）（2-(5-甲基-7-(三氟甲基）吡唑並[l，5-a][^ 陡-2-基）峨陡-1-基）甲嗣； 2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-i_基 )(3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮； 4-氟- 3-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基）哌 啶-1-羰基）-N-甲基苯磺醯胺； N-(2-(2-(7-羥基-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶- -67- 201213332 1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺； (2_(5_乙基_7-羥基吡唑並[l，5_a]嘧啶_2货、 •基）嘅啶_丨_某 )(3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮； $ N-(2-(2-(5 -乙基-7-羥基卩比哩並[l，5-a]嗯卩宁1 2·基）哌啶- 1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺； (2-(7-羥基-5,6-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧晚，# 此_ L基）哌啶_ 1-基）（3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮；
N-(2-(2-(7-羥基-5,6-二甲基吡唑並嗯陡_2基） 哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺；或 (2-(6_氟-7-羥基-5-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2_基）哌陡_ 1-基）（3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 式IX化合物： R1
Ar
式IX 或其藥學上可接受之鹽或酯： 其中： A爲-(C(R4)2)n- ’其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、NH 或 NRa ; -68- 201213332 η 爲 3、4、5 或 6 : ρ各自爲1或2，
Ar爲C2-C2Q雜環基或C6-C2〇芳基，其中C2-C2〇雜環 基或C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代； X 爲-(CR13R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ;
Rl ' R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R* 各自獨立地爲 Η 、側氧基、OR11、NRMR12、NRMCiCOR11、NRHCiCOOR11 ' NR11C(0)NR1 !R12 ' N3 ' CN ' N02 ' SR11、S(0)pRa、 NR11S(0)pRa ' -C( = 0)R"、-C( = 0)0Rm ' -C(= O)NR11 R 1 2 > -C( = 0)SRM ' -S(0)p(0RM) ' -S02NRnR12' -NRnS(0)p(0R11) ' -NR^SOpNR1^12 ' NRHCfNRi’NRHR12、鹵素、（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（Κ8)烷基、C6-C2〇 芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基； 在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; -69- 201213332 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環’其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與r3 —起 形成鍵或_(C(R5)2)m-基團，其中m爲i或2 ; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與r2 —起 形成鍵：
Ra各自獨立地爲（CrCd烷基、（CrCd鹵烷基、（C2-C 8 )烯基、（C 2 - C 8 )炔基、芳基（C i - C 8 )烷基、C 6 - C 2 〇芳基、 c2-c2C雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（(^-(：8)烷基、（C^-Cu)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2 、C02H、C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（C^-Cs)烷 基、C6-C2G芳基、C2-C2G雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、 NH2、C02H、C2-C2。雜環基或（CrCO 烷基； R11或R12各自獨立地爲H、（Ci-Cs)烷基、（(：2-<：8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（C丨-C8)烷基、C6-C20芳基、 C2-C2Q雜環基、（c3-c7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、 -C( = 0)Ra、-S(0)pRa，或芳基（C 丨-C8)烷基；或 Ri1 和 R12 與彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環， 其中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置 換：.〇_、-S-、-S(0)P-、-NH-、-NRa-或-C(O)·; R13爲Η或（C^-Cs)烷基； -70- 201213332 R14 爲 Η 或（CrCO 烷基、NRUR12、NRHCUCOR11、 NRHQCOOR11、NRHC^NRHR12、NRHs^pR3、 -NRHSiCOpCOR11)或 nr"sopnrmr12;且 其中每個 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11 或
R12的（CrCO烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C】-C8)烷基、C6-C2Q芳基、c2-c2Q雜環基、（c3-c7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（C^-Cs)烷基、（C,-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、 NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、 =NH 、 =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或Ra。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 式IX化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互 變異構物、多形體、僞多形體、非晶形、水合物或溶劑化 物（如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX 化合物）、或其藥學上可接受之鹽或酯。 -71 - 201213332 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量 之式IX化合物（如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法 所述之式IX化合物）、或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量 之式IX化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 互變異構物、多形體、僞多形體、非晶形、水合物或溶劑 化物（如上面針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式 IX化合物）、或其藥學上可接受之鹽或酯。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有藥學上可 接受之稀釋劑或載劑之治療有效量的式IX化合物（如上面 針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物）、 或其藥學上可接受之鹽或酯。
於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予混有至少1種 額外治療劑之治療有效量的式IX化合物（如上面針對肺炎 病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物）、或其藥學 上可接受之鹽或酯。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 肺炎病毒亞科感染之治療方法，係藉由投予治療有效量之 含有下列成分之組合藥劑： a)第一種醫藥組成物，其包括式IX化合物（如上面 -72- 201213332 針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物）； 或其藥學上可接受之鹽或酯；和 b)第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有抗肺炎 病毒亞科病毒感染之活性的額外治療劑。 於另一實施態樣中，所提供係是需要彼之哺乳動物之 呼吸道合胞病毒感染之治療方法，係藉由投予治療有效量 之含有下列成分之組合藥劑：
a) 第一種醫藥組成物，其包括式IX化合物（如上面 針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物）； 或其藥學上可接受之鹽或酯；和 b) 第二種醫藥組成物，其包括至少一種具有抗呼吸 道合胞病毒之活性的額外治療劑。 於另一實施態樣中，所提供係是式IX化合物（如上面 針對肺炎病毒亞科感染之治療方法所述之式IX化合物）、 或其藥學上可接受之鹽和/或酯於治療肺炎病毒亞科病毒 或呼吸道合胞病毒所引起之病毒感染的用途。 式I-IX化合物的一些實施態樣具體指明：在相鄰碳 原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原子間一起形成 雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中該（C3-C7)環烷 基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-〇-、-S-、 -S(0)P-、NH或-NRa-。這些實施態樣的非限制性實例爲·· -73- 201213332
式化合物的一些實施態樣具體指明··在相鄰碳 原子上的4個R4可一起形成任意經取代之c6芳基環。這 些實施態樣的非限制性實例爲：
式I-IX化合物的一些實施態樣具體指明：在相同碳 原子上的2個R4可一起形成（c3-c7)環烷基環，其中該 (C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換 :-0·、-S-、-S(0)p-、NH或-NRa-。這些實施態樣的非限 -74- 201213332 制性實例爲=
式I-II化合物的一些實施態樣具體指明：在相鄰碳原 子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、NH或-NRa-。這些實施態樣的非限制性 實例爲：
式I-II化合物的一些.實施態樣具體指明：與Ar的必 要羰基基團相鄰的任何 R6可與R3 —起形成鍵或- -75- 201213332 (C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2。這些實施態樣的非限 制性實例爲： R1 R1
式I-II化合物的一些實施態樣具體指明：與Ar的必 要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起形成鍵。這些實施 態樣的非限制性實例爲：
於另一實施態樣中，式I化合物係選自： -76- 201213332 ο
0 0〇
-77- 201213332 Ο
-78- 201213332
-79- 201213332
-80- 201213332
-81 - 201213332
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OH
-85- 201213332
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，mf -105- 201213332
-106- 201213332
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-114- 201213332
HO
-115- 201213332
-116- 201213332
-117- 201213332
-118- 201213332
-119 S 201213332
-120- 201213332
和其藥學上可接受之鹽類和酯類。 於另一實施態樣中，式I-IX化合物係選自： -121 201213332
和其藥學上可接受之鹽類和酯類。 於另一實施態樣中，式i-ix化合物係選自： -122 201213332
和其藥學上可接受之鹽類和酯類。 於另一實施態樣中，式I-IX化合物係選自： 123- 201213332
-124- 201213332
和其藥學上可接受之鹽類和酯類。 定義
除非另有指明否則’如文中所使用之下面術語和措辭 欲具有下面意義： 當文中使用商標名時，申請人欲獨立地包括商標產品 和商標產品的活性藥學成分。 如文中所使用，“本發明化合物，，或“式I化合物，，意指 式I化合物或其藥學上可接受之鹽。類似地，關於可分離 的中間體’措辭“式（數字）化合物，，意指該式化合物和其藥 學上可接受之鹽類。 “烷基”爲含有正、二級、三級或環狀的碳原子之烴。 例如’烷基可具有i至2〇個碳原子（即Cl_C2()烷基）、1 -125- 201213332 至8個碳原子（即Ci-Cg烷基）、或1至6個碳原子（即Cl-C6烷基）。合適的烷基實例包括但不限於：甲基（Me、 -CH3)、乙基（Et、-CH2CH3)、1-丙基（n_-Pr、正丙基、 -CH2qH2CH3)、2-丙基（L-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁 基（〇_-Bu、正 丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基（[-Bu、異 丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基 U-Bu、二級丁基 、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基 α-Bu、三級丁基、 -C(CH3)3)、1-戊基（正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊 基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-甲 基-2-丁基（-(：((：113)2(^2(：113)、3-甲基-2-丁基（ -CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2) 、2-甲基-卜丁基（-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基（ -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-.己基（ -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基（ -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基（ -C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2·戊基（ •CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基（ -CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基（ -C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基（ -CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基（ -C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基（ -CH(CH3)C(CH3)3、和辛基（-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-0-烷基之基團，其中烷基，如 上所定義，經氧原子連接至母分子。烷氧基的烷基部分可 -126- 201213332 具有1至20個碳原子（即Ci-Cu烷氧基）、1至12個碳原 子（艮卩CrCu烷氧基）、或1至6個碳原子（即C^-Ce烷氧 基）。合適的烷氧基實例包括但不限於：甲氧基（-〇-CH3 或-OMe)、乙氧基（-OCH2CH3或-OEt)、三級丁氧基 (-0-C(CH3)3或-OtBu)和諸如此類者。 “鹵烷基”爲其中該烷基的一或多個氫原子經鹵素原子 置換之如上所定義的烷基。鹵烷基的烷基部分可具有1至
20個碳原子（即C^-Cm鹵烷基）、1至12個碳原子（即C!-C12鹵烷基）、或1至6個碳原子（即Ci-Ce烷基）。合適的 鹵烷基實例包括但不限於：-CF3、-CHF2、-CFH2、 -CH2CF3、和諸如此類者。 “烯基”爲具有至少1個不飽和位置（即，碳-碳，雙 鍵）之含有正、二級、三級或環狀的碳原子之烴。例如， 烯基可具有2至20個碳原子（即C2-C2c烯基）、2至8個 碳原子（即C2-C8烯基）、或2至6個碳原子（即C2-C6烯基 )。合適的烯基實例包括但不限於：乙烯基（乙基ene或 vinyl) (-CH = CH2)、烯丙基（-CH2CH = CH2)、環戊烯基（ -C5H7):和 5-己烯基（-CH2CH2CH2CH2CH = CH2)。 “炔基”爲具有至少1個不飽和位置（即，碳-碳，三 鍵）之含有正、二級、三級或環狀的碳原子之烴。例如， 炔基可具有2至20個碳原子（即C2-C2Q炔基）、2至8個 碳原子（即C2-C8炔基）、或2至6個碳原子（即C2-C6炔基 )。合適的炔基實例包括但不限於：乙炔基（-CsCH)、炔丙 基（-CH2C = CH)、和諸如此類者。 -127- 201213332 “伸烷基”意指具有從母烷之相同或2個不同碳原子移 除2個氫原子所衍生的2個單價基團中心之飽和、支鏈或 直鏈或環狀的烴基團。例如，伸烷基可具有1至20個碳 原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型的伸 烷基基團包括但不限於：亞甲基（-CH2-)、1，1-乙基（ -CH(CH3)-)、1,2-乙基（-CH2CH2-)、1，1-丙基（ -CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基（-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基（ -CH2CH2CH2-)、1,4-丁基（-CH2CH2CH2CH2-)、和諸如此類 者。 “伸烯基”意指具有從母烯之相同或2個不同碳原子移 除2個氫原子所衍生的2個單價基團中心之不飽和、支鏈 或直鏈或環狀的烴基團。例如，伸烯基可具有1至20個 碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型的 伸烯基基團包括但不限於：1,2-乙烯基（-CH = CH-)。 “伸炔基”意指具有從母炔之相同或2個不同碳原子移 除2個氫原子所衍生的2個單價基團中心之不飽和、支鏈 或直鏈或環狀的烴基團》例如，伸炔基可具有1至20個 碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型的 伸炔基基團包括但不限於：伸乙炔基（-CeC-)、炔丙基（ -CH2CeC-)、和 4-戊炔基（-CH2CH2CH2CbC-)。 “胺基”通常意指具有式-n(x)2之氮基團，其可被視爲 氨之衍生物，其中“X”各自獨立地爲Η、經取代或未經取 代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取 代之雜環基等等。氮的混成近乎爲sp3。胺基的非限制性 -128- 201213332 種類包括-NH2、-N(烷基）2、-NH(烷基）、-N(碳環基）2、 -NH(碳環基）、-N(雜環基）2、-NH(雜環基）、-N(芳基）2、 -NH(芳基）、-N(烷基）（芳基）、-N(烷基）（雜環基）、-N(碳環 基）（雜環基）、-N(芳基）（雜芳基）、-N(烷基）（雜芳基）等等 。術語“烷基胺基”意指經至少1個烷基取代的胺基。胺基
的非限制性實例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)' -N(CH2CH3)2、-NH(苯基）、-N(苯基）2、 -NH(苄基）、-N(苄基）2等等。經取代之烷基胺基通常意指 其中至少1個經取代之如文中所定義烷基被連接至胺基氮 原子的烷基胺基，如上所定義。經取代之烷基胺基的非限 制性實例包括-NH(伸烷基-C(O)-OH)、-NH(伸烷基-C(O)-〇-烷基）、-N(伸烷基-C(0)-0Hh、-N(伸烷基-C(0)-0-烷基 )2等等。 “芳基”意指從母芳香族環系統的單獨一個碳原子上移 除1個氫原子所衍生之芳香族烴基團。例如，芳基可具有 φ 6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子 。典型的芳基包括但不限於：衍生自苯的基團（例如，苯 基）、經取代的苯、萘、蒽、聯苯基、和諸如此類者》 “芳基烷基”意指其中鍵結至碳原子（通常爲終端或sp3 碳原子）的1個氫原子經芳基基團置換之非環狀烷基基團 。典型的芳基烷基包括但不限於：苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙院-1-基、naphthobenzyl、2-naphthophenylethhan-1-yl和諸如此類者。芳基烷基可包 括7至20個碳原子，例如，烷基部分爲1至6個碳原子 -129- 201213332 ，且芳基部分爲6至14個碳原子。 “芳基烯基”意指其中鍵結至碳原子（通常終端或sp3碳 原子，但亦爲sp2碳原子）的1個氫原子經芳基基團置換 之非環狀烯基基團。芳基烯基的芳基部分可包括，例如， 文中所揭示之任何芳基，和芳基烯基的烯基部分可包括， 例如，文中所揭示之任何烯基。芳基烯基可包括8至20 碳原子，例如，烯基部分爲2至6個碳原子，且芳基部分 爲6至14個碳原子。 “芳基炔基”意指其中鍵結至碳原子（通常終端或sp3碳 原子，但亦爲sp碳原子）的1個氫原子經芳基基團置換之 非環狀炔基基團。芳基炔基的芳基部分可包括，例如，文 中所揭示之任何芳基，和芳基炔基的炔基部分可包括，例 如，文中所揭示之任何炔基。芳基炔基可包括8至2 0碳 原子，例如，炔基部分爲2至6個碳原子，且芳基部分爲 6至1 4個碳原子。 與烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基 、雜芳基、碳環基等等有關之術語“經取代的”，例如，“ 經取代的烷基”、“經取代的伸烷基”、“經取代的芳基”、“ 經取代的芳基烷基”、“經取代的雜環基”、和“經取代的 碳環基”，除非另有指明否則分別意指其中一或多個氫原 子各自獨立地經非氫取代基置換之烷基、伸烷基、芳基、 芳基烷基、雜環基、碳環基。典型的取代基包括但不限於 ：-X、-Rb、-0·、=0、-ORb、-SRb、-S·、-NRb2、-N + Rb3 、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N = C = 0、-NCS、 -130- 201213332 -NO、-N〇2 ' =n2、-N3、-NHC( = 0)Rb、-0C( = 0)Rb、 -NHC( = 0)NRb2、-S( = 0)2-、-S( = 0)20H、-S( = 0)2Rb、 -0S( = 0)20Rb、_s( = 0)2NRb2、-S( = 0)Rb、-0P( = 0)(0Rb): 、-P( = 0)(0Rb)2、-Ρ( = 〇)(〇·)2、-P( = 〇)(〇H)2、 -P(〇K〇Rb)(〇 )、-C( = 0)Rb、-C( = 0)X、-C(S)Rb、
-C(0)0Rb、-C(0)(T、-C(S)ORb、-C(0)SRb、-C(S)SRb、 -C(0)NRb2、-C(S)NRb2、-C( = NRb)NRb2 ’ 其中 X 各自獨立 地爲鹵素：F、Cl、Br、或I;且Rb各自獨立地爲H、烷 基、芳基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。伸烷 基、伸烯基、和伸炔基亦可類似地經取代。除非另有指明 否則，當術語“經取代的”與具有2或更多個能取代的部分 之基團如芳基烷基一起使用時，取代基可連接至芳基部分 、烷基部分、或兩者。 術語“前藥”，如文中所使用，意指當投予至生物系統 由於自發性化學反應、酵素催化的化學反應、光解反應、 φ 和/或新陳代謝化學反應會產生藥劑物質（即活性成分）的任 何化合物。因此，前藥爲治療性活性化合物的共價修飾的 類似物或潛在形式。 熟習該技術者將理解：應選擇式Ι-ΙΧ化合物的取代 基和其他部分以提供一化合物，其安定性足以提供藥學上 有用之化合物，其可被調配成可接受之安定醫藥組成物。 預期具有此安定性之式I-VI化合物落在本發明範圍內。 “雜烷基”意指1或多個碳原子已被雜原子如Ο、Ν、 或S置換之烷基。例如，若烷基的碳原子（其被連接至母 -131 - 201213332 分子）經雜原子（例如，Ο、N、或S)置換，得到的雜烷基 分別爲烷氧基（例如，-OCH3等等）、胺（例如，-NHCH3、 -N(CH3)2等等）、或烷硫基（例如，-SCH3)。若烷基的非終 端碳原子（其未被連接至母分子）經雜原子（例如，Ο、N、 或S)置換，得到的雜烷基分別爲烷基醚（例如，-CH2CH2-〇-ch3 等等）' 烷基胺（例如，-ch2nhch3，-CH2N(CH3)2 等 等）、或烷硫基醚（例如，-CH2-S-CH3)。若烷基的終端碳 原子經雜原子（例如，Ο、N、或S)置換，得到的雜烷基 分別爲羥基烷基（例如，-CH2CH2-OH)、胺基烷基（例如， -CH2NH2)、或烷基硫醇基團（例如，-CH2CH2-SH)。雜烷 基可具有，例如，1至20個碳原子、1至10個碳原子、 或1至6個碳原子。C^-Ce雜烷基意指具有1至6個碳原 子之雜烷基。 “雜環”或“雜環基”，如文中所使用，包括下面所述之 實例但不限於該等雜環：Paquette，Leo A. ; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1 968)，particularly Chapters 1，3，4，6，7，and 9 ; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1 950 to present), in particular Volumes 13，14，16，19，and 28 ； and J. Am. Chem. Soc. (1 960) 82 ： 5566。於本發明之一特 定實施態樣中，“雜環”包括如文中所定義之“碳環”，其中 —或多個（例如，1、2、3、或4個）碳原子已被雜原子（例 如，Ο、N、或S)置換。術語‘‘雜環”或“雜環基”包括飽和 -132- 201213332 環、部分不飽和環、和芳香族環（即，雜芳香族環）。經取 代的雜環基包括，例如，經文中所揭示之任何取代基（包 括羰基）取代的雜環。經羰基取代之雜環基的非限制性實 例爲： η %
T
雜環的實例包括下面實例但不限於此：吡啶基、二氫 吡啶基、四氫吡啶基（哌啶基）、噻唑基、四氫噻吩基、硫 氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫代萘基 (thianaphthalenyl)、卩引哄基、卩引哄燃基（indolenyl)、喹啉 基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4 -哌啶酮基、吡咯 啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉 基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮晬基 (azocinyl)、三畊基、6H-1，2,5-噻二哄基、2Η，6Η-1，5,2·: 噻畊基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯並呋喃基、晚烯 基、卩山基、啡噚噻基（phenoxathinyl)、2Η-吡咯基、異噻唑 基、異噚唑基、吡哄基、嗒哄基、吲呻基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹呻基、呔哄基、u奈啶 基、喹噚啉基、喹唑啉基、晬啉基、喋啶基、4aH-咔唑基 、咔唑基、β -咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基 、啡畊基、啡噻哄基、呋吖基、啡Df哄基、異η克基、晚基、 咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌哄基、吲 哚啉基、異吲哚啉基、嗝啶基、味啉基、噚唑啶基、苯並 -133- 201213332 三唑基、苯並異nf唑基、吲哚酮基、苯並鸣唑啉基、 isatinoyl、和雙-四氬呋喃基：
例如但不受此限制，碳鍵結的雜環鍵結於吡啶的2、 3、4、5、或6的位置、嗒哄的3、4、5'或6的位置、嘧 啶的2'4、5、或6的位置、吡哄的2、3'5、或6的位 置、呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯 的2、3、4、或5的位置、噚唑、咪唑或唾唑的2、4、或 5的位置、異噚唑、吡唑、或異噻唑的3、4、或5的位置 、氮呒的2或3位置、氮咀的2、3、或4位置、喹啉的2 、3、4、5、6、7、或8的位置、或異喹啉的1、3、4、5 '6、7、或8的位置。更典型地，碳鍵結的雜環包括2-吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、5 -吡啶基、6 -吡啶基、3 -嗒哄基、4-嗒哄基、5-嗒哄基、6 -嗒畊基、2 -嘧啶基、4-嘧 啶基、5 -嘧啶基、6 -嘧啶基、2 -吡哄基、3 -吡哄基、5 -吡哄 基、6-吡哄基、2-噻唑基、4-唾唑基、或5-噻唑基。 例如但不受此限制，氮鍵結的雜環鍵結於氮呒、氮咀 、吡咯、吡咯啶、2 -吡咯啉、3 -吡咯啉、咪唑、咪唑啶、 2 -咪唑啉、3 -咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2 -吡唑啉、3 -吡唑 啉、哌啶、哌哄、吲哚、吲哚啉、1Η -吲唑的1位置、異 吲哚或異吲哚啉位置、味啉的4位置、和咔唑或β-咔啉的 9位置。更典型地，氮鍵結的雜環包括1-氮呒基、1-氮咀 -134- 201213332 基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
“雜環基烷基”意指其中鍵結至碳原子（通常終端或SP3 碳原子）的1個氫原子經雜環基基團置換之非環狀烷基基 團（即，雜環基-伸烷基-部分）。典型的雜環基烷基包括但 不限於：雜環基-CH2-、2-(雜環基）乙烷-1-基、和諸如此 類者，其中“雜環基”部分包括上述所有雜環基，包括 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 中所述者。 熟習該技術者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原 子鍵連接至雜環基烷基的烷基部分，先決條件是得到的基 團爲化學安定的。雜環基烷基包括3至20個碳原子，例 如，芳基烷基的烷基部分爲1至6個碳原子，且雜環基部 分爲2至14個碳原子。雜環基烷基的實例包括例如但 不受此限制：5-員之含有硫、氧、和/或氮之雜環，例如 噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、噚唑基甲 基、噻二唑基甲基等等，6-員含有硫、氧、和/或氮之雜 環，例如哌啶基甲基、哌哄基甲基、味啉基甲基、吡啶基 甲基、嗒哄（pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡哄基甲基等 等。 “雜環基烯基”意指其中鍵結至碳原子（通常終端或sp3 碳原子，但亦爲sp2碳原子）的1個氫原子經雜環基基團 置換之非環狀烯基基團（即，雜環基-伸烯基-部分）。雜 環基烯基的雜環基部分包括文中所述之任何雜環基，包括 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 中所述者， 且雜環基烯基的烯基部分包括文中所揭示之任何烯基。熟 -135- 201213332 習該技術者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子 鍵連接至雜環基烯基的烯基部分，先決條件是得到的基團 爲化學安定的。雜環基烯基包括4至20個碳原子，例如 ，雜環基烯基的烯基部分爲2至6個碳原子，且雜環基部 分爲2至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指其中鍵結至碳原子（通常終端或sp3 碳原子，但亦爲sp碳原子）的1個氫原子經雜環基基團置 換之非環狀炔基基團（即，雜環基-伸炔基-部分）。雜環基 炔基的雜環基部分包括文中所述之任何雜環基，包括 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 中所述者， 且雜環基炔基的炔基部分包括文中所揭示之任何炔基。熟 習該技術者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子 鍵連接至雜環基炔基的炔基部分，先決條件是得到的基團 爲化學安定的。雜環基炔基包括4至20個碳原子，例如 ，雜環基炔基的炔基部分爲2至6個碳原子，且雜環基部 分爲2至14個碳原子。 “雜芳基”意指芳香族雜環基，其環具有至少1個雜原 子。可爲芳香族環所包括的合適雜原子的非限制性實例包 括氧、硫、和氮。雜芳基環的非限制性實例包括“雜環基’’ 定義中所列示之所有該等芳香族環，包括吡啶基、吡咯基 、噚唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基 、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、 異噚唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異唾啉基、嗒哄 基（pyridazyl)、嘧啶基、吡哄基（pyrazyl)等等。 -136- 201213332 “碳環”或“碳環基，，意指飽和的（即，環烷基）、部分不 飽和的（例如’環烯基、環二烯基等等）或芳香族環，其具 有3至7個碳原子作爲單環、7至12個碳原子作爲雙環 、和至多約20個碳原子作爲多環。單環的碳環具有3至 7個環原子，更典型地，5或6個環原子。雙環的碳環具 有7至12個環原子，例如，配置爲雙環[4,5]、[5,5]、 [5.6] 或[6,6]系統’或9或10個環原子配置爲雙環[5,6]或
[6.6] 系統，或螺-稠合的環。單環的碳環的非限制性實例 包括環丙基、環丁基、環戊基、丨_環戊烯基、h環戊_ 2- 烯基、卜環戊-3-烯基、環己基、丨_環己-h烯基、卜環 己-2-烯基、1-環己_3_烯基、和苯基。雙環的碳環的非限 制性實例包括萘基、四氫萘、和十氫萘。 “環烷基”意指飽和的或部分不飽和的環，其具有3至 7個碳原子作爲單環、7至12個碳原子作爲雙環、和至多 約20個碳原子作爲多環。單環的環烷基具有3至7個環 原子’更典型地’5或6個環原子。雙環的環烷基具有7 至12個環原子’例如’配置爲雙環（4,5)、（5,5)、（5,6)或 [6.6] 系統’或9或1〇個環原子配置爲雙環（5,6)或（6,6)系 統。環烷基包括烴單-、雙-、和多-環的環，不論稠合、 橋接、或螺。單環的碳環的非限制性實例包括環丙基、環 丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊- 3- 烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環 己-3-烯基、雙環[3.1.0]己-6-基和諸如此類者。 “碳環基烷基”意指其中鍵結至碳原子的1個氫原子經 -137- 201213332 如文中所述之碳環基基團置換之非環狀烷基基團。碳環基 烷基的典型但非限制性的實例包括環丙基甲基、環丙基乙 基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基。 “芳基雜烷基”意指其中氫原子（其可被連接至碳原子 或雜原子）已被如文中所定義之芳基置換之如文中所定義 的雜烷基。芳基可被鍵結至雜烷基之碳原子或至雜烷基之 雜原子，先決條件是得到的芳基雜烷基提供化學安定的部 分。例如，芳基雜烷基可具有通式-伸烷基-〇-芳基、-伸 烷基-〇-伸烷基·芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸 烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等 等。此外，上面通式之任何伸烷基部分可進一步經文中所 界定或例示之任何取代基取代。 “雜芳基烷基”意指其中氫原子已被文中所定義之雜芳 基置換之如文中所定義的烷基。雜芳基烷基的非限制性實 例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噚唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、 -CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、-CH2-苯並唾吩基、 -CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噚唑 基、-ch2-吡哇基、-ch2-異噻唑基、-ch2-喹啉基、-ch2-異喹啉基、-CH2-嗒哄基（pyridazyl)、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡畊基（pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基 ' -CH(CH3)-吡咯基、 -CH(CH3)-噚唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚 基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)·呋喃基、-CH(CH3)-噻 吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並噻吩基、 -138- 201213332 -CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基 、-CH(CH3)-異噚唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異 噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、 -CH(CH3)-嗒哄基（pyridazyl)、-CH(CH3)-嘧啶基、 •CH(CH3)-吡哄基（pyrazyl)等等
與式I-IX化合物的特別基團有關之術語“任意地經取 代的”（例如，任意地經取代的芳基）意指一基團，其中所 有取代基爲氫或其中基團的一或多個氫可經取代基如“經 取代的”的定義下所列示者或另有指明者置換。 與式I-IX化合物的特別基團有關之術語“任意地經置 換”（例如，該（Ci-Cs)烷基的碳原子可任意地經下列基團 置換：-〇-、-S-、或-NRa-)意指（Ci_C8)院基的一或多個伸 甲基可經0、1、2、或多個指定基團（例如，-〇-、-S-、 或-NRa-)置換。 式I-IX化合物所包括之經選取的取代基可呈現遞歸 度（recursive degree)。於本文中，“遞歸取代基（recursive substituent)”意指可列舉其本身的另一實例。多數描述可 直接或非直接透過一連串其他取代基。因爲此類取代基的 遞歸本質，理論上，很多化合物可存在於任何特定的實施 態樣中。熟習醫藥化學之技術者瞭解，此類取代基的總數 合理地受限於所欲化合物之所欲性質。此類性質包括例如 但不受此限制：物理性質如分子量、溶解度或log P，應 用性質如抵抗所欲標的之活性，和實際性質如合成的容易 性。遞歸取代基可爲本發明的所欲方面》熟習醫藥化學之 -139- 201213332 技術者瞭解’此類取代基的多樣性（versatility)。關於遞 歸取代基存在於本發明實施態樣中的程度，其可利舉其本 身的另一實例〇、1、2、3、或4次。 與烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、或伸炔基基 團有關之術語“非終端碳原子”意指介在該基團第一個碳原 子和該基團最後一個碳原子之間的該基團之碳原子。因此 ，例如但不受此限制，於烷基基團-CH2(C*)H2(C*)H2CH3 或伸烷基基團- ch2(c、h2(c*)h2ch2-中之C*原子將被視爲 非終端碳原子。 除非具有指明否則，式I-IX化合物之碳原子欲具有4 價。於一些化學結構代表式中，其中碳原子所連接之可變 數不具有充分數目以產生4價，爲提供4價所需要之剩餘 碳取代基應被視爲氫。例如，
相同意義。 -140- 201213332 “保護基”意指化合物之基團，其掩飾或改變官能基之 性質或整個化合物之性質。保護基的化學次結構 (substructure )可廣泛地變化。保護基的一個功能係是充 當合成母藥物之中間體。化學保護基和策略對保護/去保 護而言是該技術已知的。參見：“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W. Greene (John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護基常被應用於掩飾某些 φ 官能基的反應性，以有助於所欲之化學反應的效率，例如 ，以有條理和計畫方式製造和打斷化學鍵。化合物之官能 基的保護除了改變受保護之官能基的反應性之外還改變其 他物理性質，例如極性、親油性（疏水性）、和可被一般分 析工具測量之其他性質。化學上受保護之中間體本身可爲 生物活性或非活性。 受保護之化合物亦可展現試管內和活體內經改變和於 一些情況下是最理想的性質，例如通過細胞膜和抗酶降解 φ 或隔離。於此角色中，具有所欲治療效果之受保護的化合 物可稱爲前藥。保護基的另一功能係將母藥轉換成前藥， 藉此母藥係依據前藥在活體內的轉換而釋出。因爲活性前 藥比母藥可更有效地被吸收，前藥在活體內比母藥可擁有 更大的效力。保護基在化學中間體之實例中係在試管內移 除，或在前藥之實例中係在活體內移除。關於化學中間體 ，去保護反應之後得到的產物如醇類可爲生理上可接受的 並非特別重要，雖然一般而言如果產物是藥理上無毒的則 更令人滿意的。 -141 - 201213332 “前藥部分”意指在新陳代謝期間、全身地、細胞內藉 由水解、酶切斷、或一些其他方法而從活性抑制化合物中 分離出來的不穩定官能基（Bundgaard, Hans，“Design and Application of Prodrugs’’ in Textbook of Drug Design and Development (1991)， P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-1 9 1)。具有能用例如本發明的任何磷酸鹽或膦酸鹽進行酶 活化機制之能力的酶包括但不限於：醯胺酶、酯酶、微生 物酶、磷脂酶、膽鹼酯酶、和磷酸酶。前藥部分可用於增 加溶解度、吸收度和親脂性以使藥物輸送、生物可利用性 和功效最佳化。前藥部分可包括活性代謝物或藥劑本身。 要注意的是，本發明包含式I-IX化合物的所有鏡像 異構物、非鏡像異構物、和消旋混合物、互變異構物、阻 轉異構物、多形體、僞多形體和其藥學上可接受之鹽類。 此類鏡像異構物和非鏡像異構物的所有混合物在本發明範 圍內。 式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類可以不同的 多形體或僞多形體形式存在。如文中所使用，結晶多形性 意指結晶化合物存在於不同晶體結構中的能力。結晶多形 性可起因於晶體堆疊的差異（堆疊多形性）或相同分子之不 同構形異構物間的堆疊差異（構形多形性）。如文中所使用 ，結晶僞多形性意指化合物之水合物或溶劑化物存在於不 同晶體結構中的能力。本發明之僞多形體可由於晶體堆疊 的差異（堆疊僞多形性）或由於相同分子之不同構形異構物 -142- 201213332
間的堆疊差異（構形僞多形性）而存在。本發明包括式I_ IX 化合物和其藥學上可接受之鹽類的所有多形體和僞多形體 〇 式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類亦可以非晶 形固體存在。如文中所使用，非晶形固體爲固體內無遠程 有序的原子位置之固體。當晶體尺寸爲2奈米或更小時亦 適用此定義。包括溶劑之添加劑可用於產生本發明之非晶 φ 形。本發明包括式I-IX化合物和其藥學上可接受之鹽類 之所有非晶形。 與數量有關所使用之修飾詞“約”爲包含所述之數値且 具有上下文所指明之意義（例如，包括與特別數量之測量 有關的誤差程度）。 術語“治療（treating)”，如文中所使用，除非另有指明 否則意指翻轉、緩和、抑制此術語所適用之病症或病況或 此病症或病況的一或多個症狀的進展或預防此術語所適用 φ 之病症或病況或此病症或病況的一或多個症狀。術語“治 療（treatment)”，如文中所使用，意指上面所定義之“治療 (treating)”的行爲。 術語“治療有效量”，如文中所使用，爲文中所述之組 成物中式I-IX化合物的存在量，該存在量爲於待治療之 受試者之肺氣管和肺之分泌物和組織內或血流中提供所欲 之藥劑濃度以產生所預期之生理反應或所欲之生物效果之 所需數量，當此組成物藉由所選取之投予途徑投予時。確 切的數量將取決於數種因子，例如式I-IX的特別化合物 -143- 201213332 、組成物的特定活性、所使用之輸送裝置、組成物的物理 特性、其所欲之用途、及患者因素如疾病狀態的嚴重性、 患者的合作性等等，且可藉由熟習該技術者和參考文中所 提供之資訊而輕易地決定。 術語“生理鹽水”意指含有0.9% (w/v) NaCl之水溶液 〇 術語“高滲透壓鹽水”意指含有大於0.9% (w/v) NaCl 之水溶液。例如，3%高滲透壓鹽水將包含3% (w/v) NaCl ο 任何文中所述之本發明化合物亦包括其生理上可接受 之鹽。本發明化合物之生理上可接受之鹽類的實例包括衍 生自適當鹼的鹽類，例如鹼金屬或鹼土金屬（例如，Na+、 Li+、K+、Ca + 2和Mg + 2)、銨和NR4+ (其中R被定義於文 中）。氮原子或胺基的生理上可接受之鹽類包括（a)與無 機酸所形成之酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺 胺酸、磷酸、硝酸和諸如此類者；（b)與有機酸所形成之 鹽類，例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸 、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血病酸 、苯甲酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸 、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、苯磺酸 、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺柳酸、乙醇酸、 2 -經基-3-萘甲酸鹽（naphthoate)、pamoate、柳酸、硬脂酸 、酞酸、苯乙醇酸、乳酸、乙烷磺酸、賴胺酸、精胺酸、 麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、 -144- 201213332 白胺酸和諸如此類者；和（C)自元素陰離子所形成之鹽類 ，例如，氯、溴、和碘。羥基之化合物的生理上可接受之 鹽類包括混有適當陽離子如Na +和NR4 +之該化合物之陰離 子。
關於治療用途，本發明化合物的活性成分的鹽類將爲 生理上可接受的，即，其可爲衍生自生理上可接受之酸或 鹼之鹽類。然而，非生理上可接受之酸或鹼的鹽類亦可發 現，例如，在製備或純化生理上可接受化合物上之用途。 所有鹽類（不論是否衍生自生理上可接受之酸或鹼）皆在本 發明範圍內。 欲理解的是，組成物在此包括本發明化合物之非離子 化、及兩性離子形式、和與化學計量水組合之水合物。 式I-IX所示範的本發明化合物具有掌性中心，例如 ，掌性碳或磷原子。本發明化合物因此包括所有立體異構 物（包括鏡像異構物、非鏡像異構物、和阻轉異構物）之消 Φ 旋混合物。此外，本發明化合物包括任何或所有不對稱之 掌性原子的富含或經解析之光學異構物。換言之，由描述 顯而易見的掌性中心係以掌性異構物或消旋混合物予以提 供。消旋和非鏡像異構物混合物兩者及經單離或合成之個 別的光學異構物（實質上無其鏡像異構物或非鏡像異構物 配體（partner))皆在本發明範圍內。消旋混合物透過已知 技術被分離成其個別實質上光學純質之異構物，例如，與 光學活性添加劑如酸或鹼形成非鏡像異構鹽類的分離，接 著轉換回光學活性物質。於大部分的情況中，所欲之光學 -145- 201213332 異構物係以立體特異性反應從所欲之起始物的適當立體異 構物開始而予以合成》 術語“掌性”意指具有非重疊性鏡像配體之性質的分子 ，然而術語“非掌性”意指爲重疊性鏡像配體的分子。 術語“立體異構物”意指具有相同化學成分但原子或基 團空間配置係不同之化合物。 “非鏡像異構物”意指具有二或更多個掌性中心之立體 異構物且其分子彼此不爲鏡像。非鏡像異構物具有不同的 物理性質，例如，熔點、沸點、光譜性質、和反應性。非 鏡像異構物的混合物可在高解析分析程序如電泳和層析法 下分離。 “鏡像異構物”意指化合物的2個立體異構物，其彼此 爲非重疊性鏡像。本發明鏡像異構物的非限制性實例係以 下面所示之式I-VI表示，其中掌性的一個位置係以星號 加以標示。
-146- 201213332
R6 R6 R1 R1
式III
式IV
R6
式V
R6
式VI -147- 201213332
式 VII 式 VIII 星號位置的掌性爲本發明式I-VIII的特徵。於一實施 態樣中’本發明之式I-VIII化合物的星號位置有至少60% 單一鏡像異構物。較佳地，本發明之式I-VIII化合物的星 號位置有至少7 0 %單一鏡像異構物，更佳地，至少8 〇 %單 —鏡像異構物，更佳地至少90%單一鏡像異構物，且最佳 地至少9 5 %單一鏡像異構物。於一實施態樣中，有星號標 示之碳上的較佳立體化學，如上面式I-VIII所示，爲（S) 立體化學。於另一實施態樣中，有星號標示之碳上的立體 化學’如上面式I-VIII所示，爲（R)立體化學。 文中所使用之立體化學定義和常規通常依循S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms ( 1 984) McGraw-Hill Book Company, New York ； and Eliel, E. and Wilen，S., Stereochemistry of Organic Compounds (1 994) John Wiley & Sons, Inc.，New York。許多有機化 合物以光學活性形式存在，即，其具有能旋轉平面偏光之 平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴詞D和L 或R和S用於表示分子關於其掌性中心的絕對構形。前 綴詞d和1、D和L、或（+ )和㈠用於表明被化合物旋轉平 -148- 201213332 面偏光的符號，S、（-)、或1意指化合物爲左旋，而有前 綴詞R、（ + )、或d之化合物爲右旋。關於特定化學結構 ，這些立體異構物是相同的，除了其彼此爲鏡像之外。特 異的立體異構物亦可稱爲鏡像異構物，且此類異構物的混 合物通常稱爲鏡像異構物混合物。鏡像異構物的50.· 5〇 混合物稱爲消旋混合物或消旋物，其可發生於化學反應或 製程中已無立體選擇性或立體特異性時。術語“消旋混合 φ 物”和“消旋物”意指2個鏡像異構物的等莫耳混合物，無 光學活性。 式I-IX化合物亦包括於特別分子內倂有特定原子之 同位素的分子。這些同位素的非限制性實例包括D、T、 14C、13C 和 15N。 每當文中所述之化合物經多於1個相同指定基團如“R “或“R1 ”取代，則其將被理解，基團可爲相同或不同， 即’基團各自獨地被選取。波浪線表不連接至鄰 Φ 接的次結構、基團、部分或原子之共價鍵的位置。 本發明化合物在某些情況中亦可以互變異構物存在。 雖然只有1個非定域共振結構可被描繪，所有此類形式被 預期在本發明範圍內。例如，烯-胺互變異構物可存在， 嘌呤、嘧啶 '咪唑、胍、脒、和四唑系統和其可能的互變 異構形式在本發明範圍內。式I-IX化合物的互變異構性 的非限制實例係以互變異構物A和互變異構物B形式顯 示於下面。 -149- 201213332
醫藥調合物 此發明化合物與將依據普通實務選取的慣用載劑和賦 形劑調配。片劑將包含賦形劑、滑動劑、塡充劑、黏結劑 和諸如此類者。水性調合物係以無菌形式予以製備，且當 欲以非口服投予輸送時一般將爲等張性。所有調合物將任 意地包含賦开多劑，例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”（ 1 9 86)中所述者。賦形劑包括抗壞血酸和其他 抗氧化劑、鉗合劑如EDTA、碳水化合物如聚葡萄糖、羥 基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸和諸如此類 者。調合物的pH範圍從約3至約11，但通常爲約7至 1 0 〇 雖然活性成分可單獨投予，但其以醫藥調合物呈現更 佳。本發明之供獸醫用和供人類用之調合物兩者皆包括至 少1種如上所定義之活性成分，和一或多種可接受之載劑 ’和任意地其他治療成分，特別是該等如文中所討論之額 外治療成分。載劑在與調合物之其他成分相容之意義上必 須爲“可接受的”且對其接受者而言是生理上無毒的。 -150- 201213332 調合物包括該等適合前面投予途徑者。調合物可以單 位劑量形式方便地呈現，且可藉由製藥技術已知的任何方 法製備。技術和調合物一般見於 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co,, Easton， PA)。此類方法包括使活性成分與載劑結合之步驟，該載 劑包括一或多種輔助成分。一般地，調合物藉由使活性成 分與液體載劑或微細分離的載劑或兩者均勻地且密切地結 φ 合而製備，若需要，使產物成形。 適合口服投予之本發明調合物可以分離單元如各自含 有預定量之活性成分的膠囊、藥包或片劑呈現；粉末或顆 粒；水性或非水性液體之溶液或懸浮液；或水包油液態乳 液或油包水液態乳液。活性成分亦可以九、糖劑或糊膏投 予。 片劑係藉由任意地與一或多種輔助成分壓縮或成型而 製備。經壓縮的片劑可藉由在適當的機器中將任意地與黏 φ 結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散 劑混合的活性成分壓縮成自由流動形式如粉末或顆粒。成 型的片劑可藉由在適當的機器中將以惰性液態稀釋劑弄濕 的之粉末化活性成分的混合物成型而製備。片劑可任意地 被塗覆或刻痕，和任意地被調製，以便提供活性成分的緩 慢或受控制的釋出。 關於眼或其他外部組織如嘴和皮膚之感染，調合物較 佳地以局部軟膏或乳霜施用，其包含下列數量之活性成分 :例如，0.075至20%重量/重量（包括活性成分範圍介於 -151 - 201213332 0 · 1 %和2 0 %之間，係以〇. 1 %重量/重量方式增加，例如 0.6%重量/重量、0.7%重量/重量等等），較佳地〇.2至1 5% 重量/重量，且更佳地〇·5至10%重量/重量。當調製成軟 膏時，活性成分可與石蠟或水可溶混的軟膏基質一起使用 。二擇一地，活性成分可以用水包油乳霜基質調製成乳霜 〇 若想要，乳霜基質的水相可包括，例如，至少3 0 %重 量/重量的多元醇，即，具有2或更多個羥基之醇如丙二 醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二 醇（包括PEG 400)及其混合物。局部調合物可合意地包括 透過皮膚或其他受影響之區域增強活性成分吸收或滲透之 化合物。此類皮膚滲透增強劑的實例包括二甲基亞颯和有 關的類似物。 本發明乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。雖 然相可只包括乳化劑（亦稱爲emulgent)，其合意地包括至 少1種乳化劑與脂肪或油脂或脂肪和油脂兩者的混合物。 較佳地，包括親水性乳化劑和作爲安定劑之親脂性乳化劑 。亦較佳地包括油脂和脂肪兩者。乳化劑有或無安定劑一 起組成所謂的乳化蠟，且蠟與油脂和脂肪一起組成所謂的 乳化軟膏基質，其形成乳霜調合物的油性分散相。 適合用於本發明調合物之Emulgents和乳液安定劑包 括 Tween® 60、Span® 80、魚京月旨醇（cetostearyl alcohol) 、苄醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。 適合用於調合物之油脂或脂肪的選擇係建基於達成所 -152- 201213332 欲之化妝品性質。乳霜應較佳地爲具有適當黏稠 腻、不著色和可清洗的產品，以避免從試管或其 出。可使用直鏈或支鏈的單-或二元烷基酯類如 酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二 蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸 櫚酸2 -乙基己酯或支鏈酯類的摻合物（稱爲 CAP)，後三者爲較佳的酯類。這些酯類可依據 φ 性質而單獨使用或組合使用。二擇一地，使用高 如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。 本發明醫藥調合物包括本發明組合物和一或 上可接受的載劑或賦形劑和任意地其他治療劑》 成分之醫藥調合物可爲適合所欲之投予方法的任 當用於口服使用時，可製備例如，片劑、喉片、 性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、 囊、糖漿或酏劑。欲用於口服使用之組成物可依 φ 藥組成物之技術所已知的任何方法予以製備，且 物可包括一或多種試劑，該試劑包括甜味劑、調 色劑和防腐劑，以提供美味的製劑。含有摻混無 可接受的賦形劑之活性成分的片劑係是可接受的 劑適合製造片劑。這些賦形劑可爲，例如，惰性 碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒劑和崩解 澱粉、或褐藻酸；結合劑如澱粉、明膠或阿拉伯 滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未經塗 由包括微包覆之已知技術塗覆，以延遲在胃腸道 度之非油 它容器漏 二異己二 酯、肉豆 丁酯、棕 C r 〇 d am ο1 所要求之 熔點脂質 多種藥學 含有活性 何形式。 錠劑、水 硬或軟膠 據製造醫 此類組成 味劑、著 毒藥學上 ，該賦形 稀釋劑如 劑如玉米 膠；和潤 覆或可藉 崩解和吸 -153- 201213332 附，且藉此提供較長時期的持續作用。例如，時間延遲材 料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯可利用單獨使用或 與石蠟一起使用。 用於口服使用之調合物亦可以硬明膠膠囊呈現，其中 活性成分與惰性固態稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合，或以 軟明膠膠囊呈現，其中其中活性成分與水或油性介質如花 生油、液態石蠟或橄欖油混合。 本發明水性懸浮液包括混有適於製造水性懸浮液之賦 形劑的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑如羧基甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚 乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤濕劑 如天然磷脂質（例如，卵磷脂）、環氧烷與脂肪酸的縮合產 物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）、環氧乙烷與長鏈脂族醇的 縮合產物（例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇）、具有衍生自脂肪 酸之部分酯的環氧乙烷和己糖醇酐的縮合產物（例如，聚 氧乙烯山梨糖醇單油酸酸酯）。水性懸浮液亦可包括一或 多種防腐劑如對-羥基-苯甲酸乙酯或對-羥基-苯甲酸正丙 酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑和一或多種甜味劑 如蔗糖或糖精。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於蔬菜油如花生油 、橄欖油、芝麻油或椰子油，或於礦物油如液態石蠟而予 以調配。口服懸浮液可包括增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨臘 醇。可加入甜味劑如上述者和調味劑以提供美味的口服製 劑。這些組成物可藉由添加抗氧化劑如抗壞血酸而予以防 -154- 201213332 腐。 適合藉由添加水製備水性懸浮液的本發明可分散粉末 和顆粒提供混有分散劑或潤濕劑、懸浮劑、和一或多種防 腐劑之活性成分。上面所揭示者例示適合的分散劑或潤濕 劑和懸浮劑。亦可存有額外的賦形劑如甜味劑、調味劑和 著色劑。
本發明醫藥組成物亦可爲水包油乳液形式。油相可爲 蔬菜油如橄欖油或花生油，礦物油如液態石蠟，或其混合 物。適合的乳化劑包括天然膠如阿拉伯膠和黃蓍膠，天然 磷脂質如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己醣醇酐的酯類或 部分酯類如山梨糖醇單油酸酯，和這些部分酯類與環氧乙 烷的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖酸單油酸酯。乳液亦可包 括甜味劑和調味劑。糖漿和酏劑亦可用甜味劑如丙三醇、 山梨糖醇或蔗糖調配。此類調合物亦可包括緩和劑、防腐 劑、調味劑或著色劑。 本發明醫藥組成物可爲無菌可注射製劑形式如無菌可 注射的水性或油質懸浮液。此懸浮液可依據已知技術使用 上述之該等適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑調配。無菌注 射製劑亦可爲在無毒非腸胃可接受的稀釋劑或溶劑中的無 菌注射溶液或懸浮液如在1，3 -丁烷-二醇中的溶液，或以 冷凍乾燥粉末形式製備。可使用的可接受的媒液和溶劑爲 水、Ringer’s溶液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發 性油通常可作爲溶劑懸浮介質。爲此目的，可使用任何溫 和的非揮發性油，包括合成單·或二甘油酯。此外，脂肪 -155- 201213332 酸如油酸同樣地亦可用於製備注射劑。 與載劑材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的數 量將視受治療之主體和投予之特定模式而變化。例如，欲 口服投予至人類的時間-釋出調合物可包括近乎1至1000 mg的活性材料化合物與適當且合宜數量的載劑，其數量 變化可從約5至約95 %的總組成物（重量：重量）。可製備 醫藥組成物以提供可輕易測量之數量以供投予。例如，欲 用於靜脈滴注之水性溶液可包括從約3至500 pg的活性 成分/毫升溶液，以使得可發生速率約30 mL/hr的適當體 積滴注。 適合局部投予至眼的調合物亦包括眼藥水，其中活性 成分溶於或懸浮於適當的載劑，特別是對活性成分而言是 水性溶劑。此類調合物中之活性成分的較佳存在濃度爲 0.5至20%，有利爲0.5至1 0%，且特別是約1.5%重量/重 量。 適合局部投予在嘴內的調合物包括錠劑，其含有在調 味基質（通常爲蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）中的活性成分； 粒狀，其含有在惰性基質如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯 膠中的活性成分；和漱口水，其含有在適當液體載劑的活 性成分。 用於直腸投予之調合物可以具有適當基質之栓劑呈現 ，該基質包括例如可可脂或柳酸酯。 適合肺內或鼻投予之調合物具有粒徑，例如範圍在 0.1至500微米如0.5、1、30、35等等，其藉由通過鼻通 -156- 201213332 道之快速吸入而投予，或藉由通過嘴吸入而投予，以便到 達肺泡囊。適合的調合物包括活性成分的水性或油性溶液 。氣溶膠或乾燥粉末投予之調合物可依據慣用方法製備， 且可與其他治療劑如迄今爲止用於治療或預防肺炎病毒亞 科感染之如下所述之化合物一起輸送。 於另一方面中，本發明爲新穎、有效、安全、無刺激 性且生理相容之吸入性組成物，其包括式I-IX化合物、 Φ 或其藥學上可接受的鹽，該組成物適合治療肺炎病毒亞科 感染和可能相關的細支氣管炎。較佳的藥學上可接受之鹽 類爲無機酸鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽 類，其對肺具有較少的刺激性。較佳地，吸入性調合物以 氣溶膠輸送至支氣管空間，該氣溶膠包括具有質量中位數 氣動力直徑（MMAD)在約1和約5 μηι之間的粒子。較佳 地，將Ι-ΙΧ化合物調配成使用噴霧器、加壓經計量之劑 量吸入器（pMDI)、或乾燥粉末吸入器（DPI)之氣溶膠輸送
噴霧器的非限制性實例包括霧化、噴射、超音波、加 壓、振動多孔板、或相當的噴霧器，包括該等利用適應性 氣溶膠輸送技術的噴霧器（Denyer，·/. jeroso/ wed/cine Pulmonary Drug Delivery 2010, 2 3 Supp 1，S1-S10)。噴射 噴霧器利用空氣壓力使液態溶液突然成爲氣溶膠液滴。超 音波噴霧器係藉由壓電晶體而工作，該壓電晶體將液體切 成小的氣溶膠液滴。加壓噴霧系統在壓力下強迫溶液通過 小孔以產生氣溶膠液滴。振動多孔板裝置利用快速振動以 -157- 201213332 將液體流切成適當的液滴尺寸》 在較佳的實施態樣中，使用能使式I-IX化合物之調 合物氣溶膠化成具有所要求MMAD之粒子的噴霧器將用 於噴霧之調合物以氣溶膠形式被輸送至支氣管空間，該氣 溶膠包括具有MMAD主要介於約Ιμηι和約5μηι之間的粒 子。爲了達最佳治療效果及避免上呼吸道和全身副作用， 多數氣溶膠化粒子的MMAD將不會大於約5μπι。若氣溶 膠所包括的大部分粒子的MMAD大於5μιη，粒子將沈積 在上呼吸道，減少藥劑輸送到下呼吸道之炎症和支氣管之 位置的數量。若氣溶膠的MMAD小於約1 μιη，則粒子傾 向於維持懸浮於所吸入之空氣中且隨後在屆滿期間呼出。 當依據本發明調配和輸送時，用於霧化之氣溶膠調合 物將治療有效劑量的式Ι-ΙΧ化合物輸送至肺炎病毒亞科 感染的位置足以治療肺炎病毒亞科感染。必須調整所投予 之藥劑的數量以反映輸送治療有效劑量的式Ι-ΙΧ化合物 的效率。於較佳實施態樣中，依據噴霧器，允許水性氣溶 膠調合物與霧化、噴射、加壓、振動多孔板、或超音波噴 霧器的組合，式I-IX化合物所投予之劑量的約、至少20 、至約90%，通常約70%輸送至呼吸道。於較佳實施態樣 中，至少約30至約50%的活性化合物被輸送。更佳地， 約70至約90%的活性化合物被輸送。 在本發明的另一實施態樣中，式I-IX化合物或其藥 學上可接受之鹽係以乾燥可吸入粉末輸送。使用乾燥粉末 或經計量之劑量吸入器，將本發明化合物以乾燥粉末調合 -158- 201213332
物形式支氣管內投予以有效輸送化合物的微細粒子至支氣 管空間。關於藉由DPI輸送，式ΐ-ΐχ化合物係藉由硏磨 噴霧乾燥、臨界流體處理、或自溶液沈澱而被加工成粒子 ，其主要的MMAD係介於約Ιμπι和約5μιη之間。能製造 MMAD介於在約Ιμπι和約5μιη之間之粒徑的媒介硏磨、 噴射硏磨和噴霧乾燥裝置爲該技術已知的。於一實施態樣 中，將賦形劑加至式I-IX化合物中，之後加工成具有所 要求之尺寸的粒子。於另一實施態樣中，賦形劑與具有所 要求之尺寸的粒子摻合以有助於藥劑粒子的分散，例如藉 由使用乳糖作爲賦形劑。 使用該技術已知的裝置完成粒徑測定。例如，多階段 Anderson級聯撞擊器或其他適合方法，諸如 US Pharmacopoeia Chapter 601內所具體引用者，如用於鑑定 在經計量之劑量和乾燥粉末吸入器內之氣溶膠的裝置。 在另一較佳實施態樣中，使用如乾燥粉末吸入器之裝 置或其他乾燥粉末分散裝置，將式I-IX化合物以乾燥粉 末方式輸送。乾燥粉末吸入器和裝置的非限制性實例包括 揭示於下列者：US5,458,135; US5,740,794; US5775320 ; US5,785,049 ； US3,906,950 ； US4,0 1 3,075 ； US4,069,8 1 9 ; US4,995,3 8 5 ; US 5,5 22,3 8 5 ; US4,668,2 1 8 ;US4,667,668;US4,805,811 和 US5,388，572。乾燥粉末 吸入器主要有2款設計。一款設計爲計量裝置，其中藥劑 貯存器置於裝置內且患者將一劑藥劑加到吸入室。第二款 設計爲工廠計量裝置，其中在個別容器中製備每一單獨劑 -159- 201213332 量。兩個系統取決於將藥劑調配至MM AD從Ιμηι至約5 μπι之小粒子內，且常常包含有較大賦形劑粒子（例如但不 限於乳糖）之共調合物。藥劑粉末置於吸入室內（係藉由裝 置計量或藉由工廠計量之劑量的破損量），且患者的吸氣 流量加速粉末離開裝置和進入口腔》粉末途徑的非層流特 性引起賦形劑·藥劑聚集體分解，且大的賦形劑粒子的團 塊在喉嚨的後面造成其阻塞，雖然較小的藥劑粒子沈積在 肺部深處。於較佳實施態樣中，使用如文中所述之乾燥粉 末吸入器之種類，將式Ι-ΙΧ化合物或其藥學上可接受之 鹽以乾燥粉末方式輸送，其中乾燥粉末的MMAD (排除任 何賦形劑）主要範圍在Ιμηι至約5μηι。 在另一較佳實施態樣中，使用經計量之劑量吸入器， 將式I-IX化合物以乾燥粉末方式輸送。經計量之劑量吸 入器和裝置的非限制性實例包括揭示於下列者： US5,261，53 8 ; US5,544,647 ； US 5,622,1 63 ； US4,95 5,3 7 1 ;US3,565,070; US3,361306 和 US6,116,234。於較佳實 施態樣中，使用經計量之劑量吸入器，將式I-IX化合物 或其藥學上可接受之鹽以乾燥粉末方式輸送，其中乾燥粉 末的MMAD (排除任何賦形劑）主要範圍在約1-5 μπι。 適合陰道投予之調合物可能以下列形式存在：陰道栓 劑、衛生棉條、乳霜、凝膠、糊膏、泡沫或噴霧調合物， 其除了包括活性成分尙包括該技術已知之適當載劑。 適合非腸胃投予之調合物包括水性和非水性無菌注射 溶液，其可包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使調合物與 -160- 201213332 所欲之接受者的血液等張的溶質；及水性和非水性無菌懸 浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。
調合物係以單位-劑量或多重-劑量容器方式存在，例 如密封的安瓿和小瓶，且可以冷凍-乾燥（凍乾）條件儲存 ，只要求在使用之前立即添加無菌液體載劑如水以供注射 。即席注射溶液和懸浮液係製自前述之種類的無菌粉末、 顆粒和片劑。較佳的單位劑量調合物爲該等含有活性成分 的每日劑量或單位每日次劑量（sub-dose)者如文中上面所 述，或其適當分量。 應理解的是，除了上述特別成分之外，本發明調合物 可包括關於所考慮之調合物種類的該技術慣用之其他試劑 ，例如適合口服投予者可包括調味劑。 本發明進一步提供獸醫用組成物，其包括至少1種如 上面定義之活性成分和爲此之獸醫用載劑。 獸醫用載劑爲用於投予組成物之目的的材料且可爲固 φ 態、液態或氣態材料，其在獸醫技術上另爲惰性或可接受 的且與活性成分相容。這些獸醫用組成物可以口服、非腸 胃方式投予或藉由任何其他所欲之途徑投予。 本發明化合物係用於提供受控釋出之醫藥調合物，其 含有作爲活性成分之一或多種本發明化合物（“受控釋出調 合物”），其中活性成分的釋出被控制且被調整以允許少頻 率給藥或改善特定活性成分的藥物動力學或毒性特徵 (profi 1 e) ° 活性成分的有效劑量至少取決於待治療病況之本質、 -161 - 201213332 毒性、化合物是否正用於預防（較低劑量）或抵抗活性病毒 感染、輸送方法、和醫藥調合物，且將由臨床醫師使用傳 統劑量遞增硏究而決定。可預期在從約0.0001至約100 mg/kg體重/天；典型地，從約0.01至約10 mg/kg體重/ 天；更典型地，從約.01至約5 mg/kg體重/天；最典型地 ，從約.05至約0.5 mg/kg體重/天。例如，候選人爲約70 公斤體重的成人的每天劑量範圍從1毫克到1000毫克， 較佳在5毫克和500毫克之間，並可能採取單一或多次劑 ，量的形式。 投予途徑 —或多種本發明化合物（文中稱爲活性成分）藉由對待 治療之病況而言是適當的任何途徑投予。適當的途徑包括 口服、直腸、鼻、肺、局部（包括頰和舌下）、陰道和非腸 胃（包括皮下，肌肉內、靜脈、皮膚內、腦脊髓膜內和硬 膜上）、和諸如此類者。將理解的是，較佳的途徑可隨例 如接受者的病況而改變。本發明化合物的優點是，其爲口 服生物可利用性和可以口服給藥。 組合治療 本發明組成物亦可與其他活性成分組合使用。關於月市 炎病毒亞科病毒感染的治療，較佳地，其他活性治療劑具 有抗肺炎病毒亞科病毒感染（特別是呼吸道合胞病毒感染） 之活性。這些其他活性治療劑的非限制性實例爲利巴韋林 -162- 201213332 、帕利珠單抗、莫它珠單抗i(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam®)、MEDI-5 5 7、A-60444 (亦稱爲 RSV604)、 MDT-637、BMS-43377 1、ALN-RSVO、ALX-0171 及其混 合物。
許多肺炎病毒亞科病毒感染爲呼吸道感染。因此，用 於治療呼吸道症狀和感染後遺症之額外的活性治療劑可與 式I-IX化合物組合使用。額外的試劑較佳地以口服投予 或直接吸入投予。例如，用於治療病毒呼吸道感染之混有 式I-IX化合物的其他較佳額外治療劑包括但不限於：支 氣管擴張劑和皮質類固醇。 第一次在1 950年的哮喘治療上被引見的糖皮質激素 (Carryer, Journal of Allergy, 21，282-287，1 950)對此疾病 仍是最有力和持續有效的治療，雖然其作用機制尙未被完 全瞭解（Μ 〇 r r i s，J. A11 e r g y C1 i η · I m m u η ο 1.，7 5 (1 P t) 1 -1 3， 1 98 5)。不幸地，口服糖皮質激素療法與深刻的不良副作 φ 用如軀幹肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐症、加速白 內障形成、骨礦物質流失、和心理效應有關，所有這些都 限制其作爲長期的治療劑的使用（Goodman and Gilman, 10th edition，2001)。全身性副作用的解決辦法是將類固 醇藥劑直接輸送至炎症部位。已開發吸入皮質類固醇 (ICS)以減輕口服類固醇的嚴重不利影響。可與式ι_ιχ化 合物組合使用之皮質類固醇的非限制性實例爲地塞米松、 地塞米松磷酸鈉、氟美皮質醇、氟美皮質醇乙酸酯、 loteprednol、loteprednol etabonate、氫化可體松、培尼皮 -163- 201213332 質醇、fludrocortisones、特安皮質醇、丙酮特安皮質醇、 貝可皮質醇、二丙酸貝可皮質醇、甲基培尼皮質醇、氟洛 皮質醇、丙酮氟洛皮質醇、flunisolide、fluocortin-21-butylate、氟皮質醇、三甲乙酸氟皮質醇、亞丁皮質醇、 halobetasol propionate、欣膚樂（mometasone furoate)、丙 酸氟替皮質醇、ciclesonide;或其藥學上可接受之鹽類。 透過抗炎性級聯機制工作的其他抗炎性劑亦可作爲混 有式I-IX化合物之額外治療劑以治療病毒呼吸道感染。 應用“抗發炎信號轉導調節子”（本文中稱爲AISTM)，像 磷酸二酯酶抑制劑（例如，PDE-4、PDE-5、或PDE-7特異 性）、轉錄因子抑制劑（例如，透過IKK抑制作用阻斷 NFkB)、或激酶抑制劑（例如，阻斷P38 MAP、 JNK、 PI3K 、EGFR或Syk)是關掉發炎的合理方法，因爲這些小分子 針對有限數目的細胞內共同途徑-該等信號轉導途徑， 該途徑對抗發炎治療干預而言是至關重要的（參見評論 P.J. Barnes，2006)。這些非限制性的額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基）-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸（2-二甲基胺 基-乙基）-醯胺（P38 Map激酶抑制劑ARRY-797); 3-環丙 基甲氧基-Ν·(3,5-二氯-吡啶-4-基）-4-二氟甲氧基-苯甲醯 胺（PDE-4抑制劑Roflumilast); 4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲 氧基苯基）-2-苯基-乙基]-吡啶（PDE_4抑制劑CDP-840); N-(3,5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）-8-[(甲基磺醯基） 胺基]-1-二苯並呋喃羧醯胺（PDE-4抑制劑Oglemilast); N-(3,5-二氯-吡啶-4-基）-2-[l-(4-氟苄基）-5-羥基-1H-吲哚- -164- 201213332 3- 基]-2-側氧基-乙醯胺（PDE-4抑制劑AWD 12-28 1) ; 8-甲 氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸（3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基 )-醯胺（PDE-4 抑制劑 Sch 3 5 1 59 1 ); 4-[5-(4-氟苯基）-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基）-1Η-咪唑-4-基]-吡啶（P38抑制劑 SB-203 85 0) ； 4-[4-(4-氟-苯基）-1-(3-苯基-丙基）-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁 -3-炔-1-醇（P38 抑制劑 RWJ-67657);
4- 氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基）-環己烷羧酸2-二 乙基胺基-乙酯（Cilomilast的2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4 抑制劑）；（3-氯-4-氟苯基）-[7-甲氧基- 6-(3-味啉-4-基-丙氧 基）-嗤唑啉4-基]-胺（Gefitinib, EGFR抑制劑）；和4-(4-甲 基-哌畊-1-基甲基）-N-[4-甲基- 3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺 基）-苯基]-苯甲醯胺（Imatinib，EGFR抑制劑）。 含有吸入性/5 2-腎上腺受體激動劑支氣管擴張劑如 formoterol、阿布帖醇或salmeterol與式I-IX化合物之組 合物亦適合，但不限於用於治療呼吸道病毒感染之組合物 吸入性Θ 2-腎上腺受體激動劑支氣管擴張劑如 formoterol或salmeterol與ICS的組合物亦用於治療支氣 管收縮和發炎兩者（Symbicort®和Advair®，分別地）。含 有這些ICS和万2-腎上腺受體激動劑組合物與式I-IX化 合物之組合物亦適合，但不限於用於治療呼吸道病毒感染 之組合物" 關於治療或預防肺支氣管收縮，抗膽鹼能劑是可能使 用且因此作爲混有式I- IX化合物之額外治療劑以治療病 -165- 201213332 毒呼吸道感染。這些抗膽鹼能劑包括但不限於：毒蕈素受 體的拮抗劑（特別是M3次類型），其已顯現對人類COPD 內膽鹼能緊張性之控制的治療功效（Witek，1 999) ; 1-{4-羥基- l-[3,3,3-三-(4-氟-苯基）·丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡 咯啶-2-羧酸（1-甲基·哌啶-4-基甲基）-醯胺；3-[3-(2-二乙 基胺基-乙醯氧基）-2-苯基-丙醯基氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子（azonia)-雙環[3.2.1]辛烷（異丙托品 (1?以4〇?丨；1111)-：^：^二乙基甘胺酸鹽）；1-環己基-3,4-二氫· 1H-異喹啉-2-羧酸 1-氮-雙環[2.2.2]辛-3-基酯 (Soli fenacin); 2-羥基甲基-4-甲烷亞磺醯基-2-苯基-丁酸 1-氮-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（1^乂&11*〇?&16);2-{1-[2-(2,3-二 氫-苯並呋喃-5-基）-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯 胺（Darifenacin) ; 4-氮晔-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺 (Buzepide) ; 7-[3-(2-二乙基胺基·乙醯氧基）-2-苯基-丙醯 基氧基]-9 -乙基-9-甲基-3-氧-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4] 壬院（氧托品（〇xitropium)-N，N-二乙基甘胺酸鹽）；7-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基）_2,2_二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧-9-氮陽離子-三環[3.3. 1.02，4]壬烷（噻托品 (Tiotropium)-N，N-二乙基甘胺酸鹽）；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基）_4_甲基-苯酯（托特羅定 (Tolterodine)-N，N-二甲基甘胺酸鹽）；3-[4,4-雙-(4-氟-苯 基）-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-丨_甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶- 2-基-乙基）-吡咯啶鎗；1-[1-(3-氟-苄基）-哌啶-4-基]-4,4 -雙-(4-氟-苯基）-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮-雙 -166- 201213332 環[2.2.2]辛-3-基）-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基 胺基-乙醯氧基）-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基】-1-(3-苯氧 基-丙基）-1-氮陽離子-雙環[2.2.2]辛烷（阿地（八(；1丨(^11丨1^)-Ν,Ν-二乙基甘胺酸鹽）；或（2-二乙基胺基-乙醯氧基）-二-噻吩.2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基）_哌啶-4-基酯》 式I-IX化合物亦可與黏溶劑（mucolytic agent)組合用
於治療感染和呼吸道感染的症狀兩者。黏溶劑的非限制性 實例爲沐舒坦（ambroxol)。類似地，式I-IX化合物可與袪 痰劑組合以治療感染和呼吸道感染的症狀兩者。袪痰劑的 非限制性實例爲呱芬那辛（guaifenesin)。 霧狀的高滲透壓鹽水用於改善肺病患者小氣道的中和 長期清除率（immediate and long-term clearance) (Kuzik， 人2007，266)。式I-IX化合物亦可與霧狀的高 滲透壓鹽水組合，特別是當肺炎病毒亞科病毒感染倂發細 支氣管炎。式I-IX化合物與高滲透壓鹽水的組合物亦可 ^ 包括上面所討論之任何額外試劑。於較佳方面中，使用約 3%霧狀的高滲透壓鹽水。 亦可能使本發明任何化合物與一或多種額外活性治療 劑組合於單一劑量形式以同時或依序投予至患者。組合治 療可以同時或依序療法方式投予。當依序投予時，組合物 可以2或更多次投予方式投予。 本發明化合物與一或多種其他活性治療劑的共投予一 般意指同時或依序投予本發明化合物和一或多種其他活性 治療劑’使得治療有效量的本發明化合物和一或多種其他 -167- 201213332 活性治療劑同時存在於患者體內。
共投予包括投予單位劑量的本發明化合物，在投予單 位劑量的一或多種其他活性治療劑之前或之後，例如，在 投予一或多種其他活性治療劑後幾秒、幾分鐘或幾小時內 ，投予本發明化合物。例如，可先投予單位劑量的本發明 也合物，接著在幾秒或幾分鐘內投予單位劑量的一或多種 其他活性治療劑。二擇一地，可先投予單位劑量的一或多 種其他治療劑，接著在幾秒或幾分鐘內投予單位劑量的本 發明化合物。在一些情況中，可能想要先投予單位劑量的 本發明化合物，接著幾個小時後（例如，1 -1 2小時）投予單 位劑量的一或多種其他活性治療劑。在其他情況中，可能 想要先投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑，接著幾 個小時後（例如，1 - 1 2小時）投予單位劑量的本發明化合物
組合治療可提供“協同效果（synergy)”和“協同 (synergistic)”，即，當一起使用的活性成分所達到的效果 大於來自個別使用化合物之效果的總和。可能達到協同效 果，當活性成分：（1)在組合調合物中共調配和同時投予 或輸送；（2)藉由以個別調合物方式以交替或平行輸送； 或（3)藉由一些其他療法。當以交替治療輸送時，可能達 到協同效果，當化合物依序投予或輸送時，例如，以個別 片劑、九或膠囊，或藉由在個別注射器內的不同注射液。 一般地，在交替治療期間，依序投予有效劑量的每一活性 成分，即，連續地，然而組合治療時，一起投予有效劑量 -168- 201213332 之2或更多種活性成分。協同抗病毒效果表示抗病毒效果 大於組合物中個別化合物的純然預測相加效果。 於另一實施態樣中，本案提供治療肺炎病毒亞科病毒 感染患者之方法，其包括：投予至患者治療有效量的式I-IX化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯。
於另一實施態樣中，本案提供治療肺炎病毒亞科病毒 感染患者之方法，其包括：投予至患者治療有效量的式I-IX化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯， 及至少1種額外的活性治療劑。 於另一實施態樣中，本案提供治療人類呼吸道合胞病 毒感染患者之方法，其包括：投予至患者治療有效量的式 I-IX化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或醋 ，及至少1種額外的活性治療劑。 本發明化合物的代謝物 文中所述之化合物的活體內代謝產物亦落在本發明範 圍內，如此致使產物相較於先前技術是新穎且非顯而易見 的。此類產物可來自例如所投予之化合物的氧化、還原、 水解、醯胺化、酯化和諸如此類者，主要是由於酶作用過 程。據此，本發明包括藉由下面方法所產生之新穎和非顯 而易見的化合物：包括使本發明化合物與哺乳動物接觸一 段時間足以產生其代謝產物。此產物通常藉由製備本發明 之輻射標示（例如，14C或3 H)化合物確認，非腸胃投予可 偵測劑量的該化合物（例如，大於約0.5 mg/kg)至動物如 -169- 201213332 大鼠 '老鼠、天竺鼠、猴子，或至人類’給予足夠時間（ 通常約30秒至30小時）以產生代謝產物，且從尿、血液 或其它生理樣品單離出其轉換產物。這些產物輕易地被單 離出來，因爲其被標示（其他者係使用能結合殘存於代謝 物之抗原決定基的抗體而單離出來）。代謝結構係以慣用 方式決定，例如，藉由MS或NMR分析。一般地，代謝 產物的分析是以與熟習該技術者已知之慣用藥劑代謝硏究 的相同方式進行。只要轉換產物未在活體內發現，轉換產 物是本發明化合物之治療劑量的有用診斷分析，即使其未 擁有其自己的HSV抗病毒活性》 用於測定化合物在替代的胃腸分泌物中之安定性的配 方和方法是已知的。化合物在文中被定義爲在消化道是安 定的’其中小於約50莫耳％的受保護基團在替代腸道或 胃液內於3 7 °C培育1小時而去保護。簡單地，因爲化合 物在胃腸道是安定的，但不意謂其不能在體內水解。本發 明之前藥在消化系統通常是安定的，但實質上可在消化腔 、肝、肺或其他代謝器官’或一般在細胞內，被水解成母 藥。 組織分佈 亦發現’本發明某些化合物顯現高的肺血發比率 (high lung to plasma ratio)，其對治療而言可能是有利的 。證明此性質的一群特別的本發明化合物爲含有胺官能基 的化合物。 -170- 201213332 一般流程圖1-4描述用於製備本發明化合物的方法。 在這些流程圖中所述之一般方法亦可用於製備本發明的額 外化合物。 一般流程圖1
φ, PG 2 LV=OMe, OEt LV=NMe-OMe
PG
x(SC〇2H
PG n=1,2或更大 X= Me, CF3,等等 PG =保護基例如boc，cbz
MeCN m x (NaHMDS 歲 nBuLi) 氰基酮 0 0 bcAAb R7 5
X
H
O
u Ar^OH 8
EDCI HOBT 或 HATU TEA
或 O aA丨
.TEA
任意的鹼例如TEA 親核劑1例如 HNR11R12 9
親核劑2例如 HNR11R12 任意的鹼例如TEA
-171 - 201213332 所示之一般流程圖描述在該等方法下可以製備所請之 化合物的方法。起始物爲經保護（PG)的環胺基烷基環，其 可爲6-、7 _或更大尺寸的環且亦可包含圍繞環之取代基。 例如，哌啶或氮咩環。重要地，鄰接至環氮的碳原子上有 羧基，其較佳地具有（S)立體化學性，例如，（S)-哌啶-2-羧酸。環胺基烷基環氮上的保護基較佳地爲BOC或CBZ ，且可在合成期間使用 Green and Wutts，Protecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition 所述之方法予以 引入或移除。於前面流程圖中，N-經保護的環胺基雜環1 上的羧酸基團先用脫離基活化（例如，2)。典型的脫離基 爲烷基酯（例如，甲基或乙基酯），且其藉由用適當的醇在 非-或低-水性酸性條件下（例如，甲醇和濃硫酸）處理羧酸 或藉由用碘甲烷在鹼存在下如碳酸鉋處理而產生的。二者 擇一地，可使用標準胜肽偶合程序如EDCI/HOBT、HATU 、DCC等等使酸活化成Weinreb醯胺。一旦酸被活化成酯 或Weinreb醯胺時，進行乙腈陰離子的添加。陰離子係產 生自乙腈和強驗如六甲基二砂胺化鈉（sodium hexamethyl disilazide) (NaHMDS)或烷基鋰鹼如 nBuLi，且當與酯或 Weinreb醯胺反應產生氰基酮3。然後，氰基酮與乙酸肼 鹽的反應產生胺基吡唑中間體4。此爲透過不同的縮合反 應形成具有不同副鏈之雙環雜環6的關鍵中間體。在—般 流程圖1中，描述與丙二酸酯5的縮合反應，其他一般流 程圖2-6凸顯其他縮合反應，該縮合反應產生替代的取代 反應。胺基吡唑4與丙二酸酯5的縮合反應產生雙環類似 -172- 201213332 物6。然後在高溫下用純淨的P0C13處理6 (在一些情況 中，受阻鹼如二甲基吡啶可改善反應）提供二氯化物7。 在P0C13條件下，酸性不穩定保護基如BOC通常被移除 ，但若用酸如4N的HC1二愕卩山溶液進一步部分處理可用 於移除剩餘BOC保護物質。若使用其他保護基，則描述 於 Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis Edition的程序可用於移除保護基。在7之
環胺基烷基環上的未經保護的NH經乙醯化以提供1 0，係 使用HATU/三乙胺之酸（8)的胜肽偶合的標準程序或使用 亞硫醯氯或草醯氯產生酸性氯化物（9)之標準程序，且之 後在鹼如三乙胺或二異丙基胺存在下添加化合物7。與10 之橋頭氮鄰接之氯化物的置換反應可用親核劑予以進行， 通常在室溫，以提供11a。典型的親核劑爲胺，其可在無 鹼或有鹼如三乙胺存在下反應。二級且反應性較差之氯化 物接著通常在高於5(TC之高溫被置換。這些親核胺置換 的結果爲結構11之化合物。 -173- 201213332 -般流程02
使用/S -酮酯12 (例如，2-甲基乙酮基乙酸酯）在酸（乙 酸）存在下在高溫下，胺基吡唑的替代縮合反應導致吡唑 並嚼旋酮架構13。接著使用Green and Wutts，Protecting groups in Organic Synthesis 3fd Edition 所述之條件進行 保護基的去保護反應使得自由胺14藉由一般流程圖1中 所述之各種酸8或酸性氯化物9予以乙醯化，以產生最終 化合物（結構15)。 -174- 201213332
-般流程圖3
ο u Ar^OH HATU 或 EDCI/HOBT POCI3 熱 18 或
m
胺基吡唑4上另一替代的環化反應包含用丙烯酸酯如 16在鹼存在下如碳酸鉋之處理和加熱以產生17。17的另 一處理以活化作爲脫離基之該OH可包括使用P0C13和加 熱而轉換成氯化物18。酸性保護基如BOC可在P0C13條 件下被移除，或未被移除，依循 Green and Wutts， Prtecting groups in Organic Synthesis 3rd Edition 中所述 之程序，可移除任何保護基。自由NH化合物18接著如 前面一般流程圖1中所述被乙醯化得到19。最後，氯化 物可被親核劑置換，產生化合物（例如，20)，如一般流程 -175- 201213332 圖1中所述》
胺基吡唑4上另一替代的環化反應包含用丙烯酸酯如 16在鹼存在下如碳酸鉋之處理和加熱以產生22。22的另 —處理以活化作爲脫離基之該OH可包括使用P0C13和加 熱而轉換成氯化物18;或替代的脫離基可爲三氟甲磺酸 酯23，係藉由在鹼存在下用三氟甲磺酸酐處理而產生的 。三氟甲磺酸酯23接著與親核劑反應產生產物24。保護 基接著依循 Green and Wutts，Protecting groups in Organic Synthesis 3fd Edition中所述之程序予以移除提供 -176- 201213332 25。自由NH化合物25接著如前面一般流程圖1中所述 被乙醯化得到26。
在全部所引用之流程圖中，雙環的環上之反應性氯化 物或三氟甲磺酸酯的親核性置換反應可用胺的替代試劑予 以進行，以產生不爲氮連接之產物。例如，用KCN和鹼 處理氯化物引入氰基。碳親核劑可使用交叉偶合反應而被 引入，例如烷基錫烷在鈀觸媒存在下在高溫下的Stille 反應。芳基和雜芳基酾酸可在 Suzuki偶合反應以 Pd(PPh3)4予以引入，以引入芳基或雜芳基環。在 Fe(AcAc)3存在下將Grignard添加至氯化物中可引入小的 烷基基團和烷基環，例如，環丁烷添加至雙環架構上。 流程圖的HNRnR12基團亦可爲C2-C2〇雜環基，其在 雜環基具有反應性親核劑（例如，氮）。因此，得到的化合 物在NR11。2片段所指之位置可具有C2-C2Q雜環基。
在詳細描述實驗時使用某些縮寫和首字母縮略字。雖 然大部分爲熟習該技術者所理解，表1包含這些縮寫和首 字母縮略字的清單 -177- 201213332 表1.縮寫和首字母縮略字的清單。 縮寫 意義 Α〇2〇 乙酸酐 AIBN 2,2’-氮雙(2-甲基丙腈） Bn 苄基 BnBr 溴化苄基 BSA 雙(三甲基矽基)乙醯胺 BzCl 苯甲醯氯 CDI 羰基二咪唑 DABCO 1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷 DBN 1，5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯 DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-醌 DBU 1，5-二氮雙環[5.4.0]十一-5-烯 DCA 二氯乙醯胺 DCC 二環己碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMTC1 氯化二甲氧基三苯甲基 DMSO 二甲基亞楓 DMTr 4,4’-二甲氧基三苯甲基 DMF 二甲基甲醯胺 EtOAc 乙酸乙酯 ESI 電噴灑游離法 HMDS 六甲基二矽氮院 HPLC 高壓液相層析法 LDA 二異丙基胺基鋰 LRMS 低解析質譜 MCPBA 間-氯過氧苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MMTC 氯化單甲氧基三苯甲基 m/z 或 m/e 質量對電荷比 MH+ 質量加1
-178- 201213332
MH* 質量減1 MsOH 甲烷磺酸 MS 或 ms 質譜 NBS N-溴琥珀醯亞胺 Ph 苯基 rt or r.t. 室溫 TBAF 氟化四丁基銨 TMSC1 氯三甲基矽烷 TMSBr 溴三甲基砂烷 TMSI 碘三甲基矽烷 TMSOTf (三甲基矽基)三氟甲基磺酸酯 TEA 三乙基胺 TBA 三丁基胺 TBAP 焦磷酸三丁基銨 TBSC1 氯化三級丁基二甲基矽基 TEAB 碳酸氫三乙基錢 TFA 三氟乙酸 TLC 或 tic 薄層層析法 Tr 三苯基甲基 Tol 4-甲基苯甲酿基 Turbo Grignard 氯化異丙基鎂和氯化鋰的1 : 1混合物 (5 自四甲基矽烷向下位移之每百萬單位數 本發明現將藉由製備本發明之下面非限制性化合物而 予以說明。要理解的是，文中所述之某些中間體亦可爲本 發明之化合物。 化合物的製備 中間體1 :
S -179 201213332
Qy
N-Boc-(R)-哌啶-2-羧酸（4.5g，20 mmol)溶於無水 THF (100 mL)，且在冰浴中攪拌。加入一份碳酸鉀（4.1g, 30 mmol)»逐滴力Π入溴化苄基（2.6 mL, 22 mmol)，歷經10分 鐘。移除冷卻，且攪拌反應達16小時。加入DMF (10mL) ，且攪拌反應達72小時。反應用乙酸乙酯稀釋’且接著 用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，.和之後用飽和氯化鈉水溶液 清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且之後在減壓下濃 縮，提供中間體1，其爲無色輕質油狀物（5.9g, 8 6%)。 'H NMR (CDC13, 3 00MHz) ： δ 7.35 (m, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.95-4.46 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.68- 1.64 (m, 4H), 1.45- 1.38 (m, 9H), 1.27-1.18 (m，1H)。 中間體2 :
#-Boc-(*S)-哌啶-2-羧酸（5.0 g，22 mmol)的 DMF (100 mL)溶液用 Cs2C03 (3.5 g, 10.9 mmol)和 Mel (1.5 mL，24 mmol)處理◊混合物攪拌4小時，且用MTBE (2 5 0 mL)稀 釋。混合物用水清洗（2x100 mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗 (1 Μ 00 mL)。溶液用無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以提供酯中 -180- 201213332 間體2 (5.1 g粗製，96%)，其爲油狀物，其無需進一步純 化即可使用。 4 NMR (CDC13，3 00MHz) : δ 4.80 (m，1H)，3.97 (m，1H)， 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.18 (app d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (br s, 10H), 1.20 (app t, J = 13.5 Hz, 1H)； Λ/= 0.90 (30°/。EtOAc-己烷）。
中間體3 :
(<S)-l-Boc-哌啶-2-羧酸（25 g, 109 mmol, Sigma-Aldrich)的 DMF (500 mL)溶液依序用 MeNHOMe.HCl (11.2 g，115 mmol)、N-甲基味啉（36 mL，327 mmol)、 Η Ο B t ( 1 6.2 g，1 2 0 m m o 1)、和 E D CI (2 3 g，1 2 0 m m o 1)處理 且攪拌18小時。溶液用EtOAc (1000 mL)稀釋，且用H20 (2 x500 mL)及飽和的NaCl溶液（500 mL)清洗。溶液用 MgS04乾燥、過濾和濃縮。殘留物歷經 330 g Si02 Combiflash High Performance Gold 管柱（〇~i〇〇% EtOAc-己烷梯度）提供Weinreb醯胺中間體3 (18.4 g，61%)，其 爲透明油狀物： *H NMR (CDCls, 300MHz) ： δ 5.06 (bt m, 1H), 3.93 (br m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01 (app d, J = 13.5 -181 - 201213332
Hz，1H)，1.71 (m，4H)，1.45 (s，9H); LCMS (ESI) m/z 273 [M + H] + , ί/e = 2.31 分鐘； HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） Q = 4.423 分鐘； 心=0·60 (5 0% EtOAc-己烷）》 中間體4 :
將 NaN(TMS)2 (34 ml, 68 mmol，2M 在己烷中）逐滴加 到在-78°C之乙腈（5 ml，93.8 mmol)的乾燥 THF (50 ml)溶 液中。溶液回暖至-40 °C且攪拌20分鐘。溶液接著冷卻至 -78 °C，且逐滴加入酯（中間體2) (7.6 g，31.1 mmol)的THF (20 ml)溶液。溶液回暖至-40°C且攪拌2小時。溶液接著 冷卻至-78 °C，且逐滴加入乙酸（4.8 ml, 80 mmol)的THF (20 ml)溶液。溶液接著回暖至RT，且在減壓下和在40 °C 移除揮發物。得到的殘留物溶於EtOAc (3 00 mL)，且有 機相用鹽水清洗2x。在減壓下和在40 °C移除揮發物。 !H NMR (DMSO, 3 00 MHz) δ 4.63 (br s, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.8 5-2.63 (m, 1H)，1.65- 1.52 (m, 9H), 1.38 (s, 9H)。 LCMS m/z -. 153 [M-Boc 基團+ H]，//?= 2.50 分鐘。 殘留物溶於EtOH (150 ml)，且加入乙酸肼（4.5 g，47 -182- 201213332 mmol)。溶液在室溫攪拌16小時。在減壓下和在40°C移 除揮發物，加入 EtOAc(200 ml)，且有機相依序用 的稀釋水溶液、Η20和鹽水清洗。在減壓下和在 4 0°C移除揮發物，得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化 (DCM/ MeOH，梯度從0%至20%)，提供產物中間體4 (7.5 g, 90%)，其爲油狀物。 LCMS m/z [M + H]+ C13H22N402 理論値·· 266.34.發現値
266.84 HPLC (分鐘，純度）= 2.13，100% *H NMR (DMSO, 300 MHz) 11.20 (br s, 1 H), 5.09 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.81 (app d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (app br t, / = 12.0 Hz, 1H), 2.08 (app d, J =12.9 Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H) ； MS (ESI) m/z 267 [M + H] +，1.97 分鐘.（3.5 分鐘方法）；HPLC (掌 性：Chiralpak AD-H，等强度正庚烷-異丙醇70: 30). ( 所欲）=22.42分鐘，Q (所欲異構物的鏡像異構物）= 25.67 分鐘；％ee = 93。 中間體4經由Weinreb醯胺
MeCN (3.20 mL，60.7 mmol)的 THF (50 mL)溶液在 Ar 下冷卻至-78°C。逐滴加入NaHMDS溶液（1.0 Μ在THF中 -183- 201213332 ，36.8 mL，36.8 mmol)，歷經5分鐘，在該時間期間，形 成灰白色懸浮液。懸浮液回暖至-20°C，且攪拌20分鐘。 懸浮液冷卻至-78 °C ，且經由插管轉移至在-78 °C之 Weinreb 醯胺中間體 3 (5.02 g，1 8.4 mmol)的 THF (50 mL) 溶液中，歷經5分鐘。懸浮液回暖至-45 °C，且攪拌3小 時，在該時間期間，懸浮液變成黃色溶液。溶液冷卻至 -78°C，且逐滴加入 AcOH (4.2 mL 在 10 mL THF 中，73.6 mmol)。溶液回暖至室溫，且用EtOAc (100 mL)稀釋。溶 液用H20 (50 mL)及飽和的NaCl溶液（50 mL)清洗。溶液 用MgS04乾燥和濃縮，提供氰基酮，其爲黃色油狀物， 其無需進一步純化即可使用。 粗製α-氰基酮用於與乙酸肼之下一個反應，以合成 如上所述之所欲之胺基吡唑中間體4。 MS (ESI) m/z 267 [M + H] +，Q = 1.81 分鐘。 HPLC (RP : 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） 0 = 3.212 分鐘（>95%純度在 254 nM)。 HPLC (掌性：Chiralpak AD-H 250 x4.6 mm，5 micron ;等 强度正庚烷-異丙醇70: 30) Q (a異構物，所欲）=22.35 分鐘，(b 異構物）=25.78 分鐘；α = 1.15； %ee = >90% ° 中間體5 : -184 - 201213332
將2-甲基乙酮基乙酸酯（3.9 ml，27.1 nM)加到吡唑中 間體4 (7.2 g，27.1 mmol)的乙酸（100 ml)溶液中，且溶液 在l〇〇°C攪拌45分鐘。在減壓下和在40°C移除揮發物， 且得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化（DCM/ MeOH，梯度 φ 從〇%至20%)，提供產物中間體5 (7.23 g，77%)，其爲油 狀物。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： 7.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.53- 1.28 (m, 1 4H). LCMS m" [M + H]+ C18H26N403 理論値：346.42.發現値 347.07
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1.45，1 00%。 中間體6 :
將4N鹽酸的二鸣卩Jj(2〇 mL，80 mmol)溶液加到N-Boc哌啶中間體5 (1.12 g，3.26 mmol)的無水二噚P山（20 -185- 201213332 mL)混合物中，5-10分鐘之後，形成白色沈澱物。反應混 合物攪拌65小時，且在減壓下濃縮，產生未經保護的中 間體6，其爲白色固體（1.14 g，99%)。 'H-NMR (DMSO, 3 00 ΜΗζ) ： δ 12.67 (s, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84- 1.55 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C 丨 3H18N40 理論値：247.1 5.發現値 247.07 中間體7 :
無水乙腈（131uL，2.5mmol)溶於無水THF (2mL)中， 且在氬下於乾冰/乙腈浴（-40°C)下攪拌。逐滴加入IN雙（ 三甲基砂基）胺化鈉（sodium bis(trimethylsilyl)amide)的 THF (2mL，2mmol)溶液。得到的反應混合物在-40°C攪拌 45分鐘。N-Boc-(R)-哌啶-2-羧酸苄酯中間體1 (319mg， lmmol)溶於無水THF (5mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴（-40°C )下攪拌。上面反應混合物接著逐滴加到陰離子溶液 中。反應接著在-40°C攪拌90分鐘。加入乙酸（229uL， 4mmol)且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯（大槪用量）稀釋且用 飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥 -186- 201213332 且接著在減壓下濃縮。用Combifl ash純化（線性梯度從〇-40% EtOAc的己烷溶液）提供氰基酮（68mg，26%)。 'H NMR (CDC13, 3 00MHz) ： δ 4.66 (m, 1H), 3.82 (m, 1H),. 3.57 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.69- 1.64 (m, 4H)，1.48 (s, 9H), 1.42 (m, 1H)。
氰基酮（68mg，0.26mmol)溶於乙醇（4mL)中。加入 HOAc (15uL，0.26mmol)，且接著加入肼水合物（13uL， 0.26mmol)。在室溫攪拌18小時。在減壓下濃縮。用 Combiflash純化殘留物（線性梯度從 0-10% MeOH的 EtOAc溶液），提供中間體7 (42mg，71%)。 !H NMR (CDCla, 300MHz) ： δ 5.41 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, 1H) LCMS m/z [M + H]+ 266.9
胺基-吡唑中間體7 (42mg，0.185 mmol)溶於EtOH (5mL)中。加入 HOAc (32uL，0.5 5 5mmol)和酮基酯（24uL， 〇.185mmol)。迴流攪拌2小時。加入額外的HOAc (21uL， 2eq)和酮基酯（4.8uL，0.2eq)。迴流攪拌3小時。在減壓下 濃縮。用Combiflash純化（線性梯度從0-10% MeOH的 -187- 201213332
EtOAc溶液），提供中間體8 (41mg，64°/〇)。 LCMS m/z [M + H] 3 46.9 中間體9
NHSOzMe 將 Na2C03 (344 mg，3.25 mmol)加到 2-胺基-5-甲氧基 苯甲酸（3 50 mg，2.10 mmol)在3·5 mL水中的混合物，緩 慢形成溶液。緩慢加入甲院擴醯氯（0.18 mL, 2.28 mmol) ，且反應混合物在室溫攪拌24小時。反應混合物接著用 3.5 mL的IN HCl(aq)驟冷，形成沈澱物，且過濾、用1N HCl(aq)清洗。在真空中乾燥2小時，產生中間體9 (453 mg，8 8%)，其爲粉紅色-紫色固體。 *H-NMR (DMSO, 300 ΜΗζ) ： δ 10.12 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (s, 3H) LCMS w/z [M + H]+ C9HhN〇5S 理論値：246.05.發現値 246.12 中間體10.
2 -胺基-3-氟苯甲酸（559 mg，3.62 mmol)和 1.7 mL 濃 -188 - 201213332
H2S04的11 mL無水甲醇溶液受熱66小時。冷卻至室溫 之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於3 0 m L水中，且加 到分液漏斗中。緩慢加入固體的碳酸鈉，直到停止氣體的 釋出（pH 9-1〇)。水層用乙酸乙酯萃取（3x4〇 mL)。結合的 有機層用100 mL飽和NaHC03(at〇和100 mL鹽水清洗' 分離、乾燥（MgS04)、過濾、和在減壓下濃縮。管柱層析 法（5% 乙酸乙酯的己烷溶液）產生中間體1〇 (491 mg, 8〇%) ’其爲白色固體。 ^-NMR (CDC13, 3 00 MHz) ： δ 7.6 6 - 7.6 3 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H) LCMS m" [M + H]+ C8H8FN02 理論値：1 70.05.發現値 170.10 中間體11.
將甲院擴醯氯（0.40 mL, 4.95 mmol)緩慢加到在〇°C之 2-胺基-3-氟苯甲酸甲酯（中間體10) (3 3 4 mg, 1.97 mmol) 和吡啶（0.41 mL，4.95 mmol)在5.5 mL二氯甲烷的混合物 中。混合物回暖至室溫且攪拌整夜。HP LC指出~4 8 %轉換 成所欲之產物。在室溫加入吡啶（0.55 mL)和0.50 mL甲院 磺醯氯（每次大槪6.8 m m ο 1)。總共4 0小時之後，反應混 -189- 201213332 合物用10 mL的IN HC1驟冷。攪拌5分鐘之後，將混合 物倒至20 mL水中。水層用乙酸乙酯萃取（3x30 mL)。結 合的有機層用1〇〇 mL的IN HCl(aq)和100 mL鹽水清洗、 分離、乾燥（Mg SO〇、過濾、和在減壓下濃縮。管柱層析 法（15-50%乙酸乙酯的己烷溶液）產生中間體11 (360 mg， 74%)，其爲白色固體。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) ： ζ 9.79 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.21 3.35 (s, 3H) LCMS w/z [M + H]+ C9H10FNO4S 理論値：248.03.發現値 248.08 中間體12
將NaOH的水溶液（2.85 Μ, 3 mL, 8.55 mmol)加到伴 有激烈攪拌之3-氟-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸甲酯（中間體 11)的8.5 mL THF溶液中。反應混合物在室溫攪拌整夜。 混合物接著用15 mL的IN HC1酸化且用乙酸乙酯萃取（3 x3 0 mL)。結合的有機層用80 mL鹽水清洗 '分離、乾燥 (MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，產生中間體12 ’其爲 白色固體（284 mg, 91%)。 *H-NMR (DMSO, 300 MHz) ： δ 9.77 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, -190- 201213332 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.3 8-7.33 (m, 1H), 3.15 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C9H10FNO4S 理論値：234.02.發現値 234.09 中間體13.
中間體 4 (330 mg, 1.2 mmol)的 EtOH (12 mL)溶液用 2 -甲基-3 -側氧基丙酸甲酯（433 mg，3.7 mmol)和 HOAc (710μΕ，12.4 mmol)處理，且混合物在 l〇〇°C攪拌整夜。 混合物被濃縮且經由 Si02管柱層析法純化（40 g Si02 Combiflash HP Gold Column，0-100% EtOAc/己院梯度）， 提供粗製中間體化合物，其爲粗製白色固體。粗製中間體 化合物用4 N HC1/二鸣卩山（5 mL)處理且攪拌16小時。混合 Φ 物被濃縮，以提供中間體13 (395 mg，>100%)，其爲粗製 灰白色固體。 中間體14. 〇 Cl
中間體 5 (〇.3g，0.867 mmol)、和 DMAP (0.117 g， 0.958 mmol)溶於無水吡D定（15 mL)中，且置於氮下邊攪拌 -191 - 201213332 。加入純淨P〇Cl3 (0.567ml，6.07 mmol)，且反應受熱至 100°C達2小時。反應用LC/MS監測。當反應在約2小時 結束時，反應冷卻至室溫，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘 留物再次溶於200 ml DCM中，且用200 ml水清洗。有機 層被收集、用MgS04(無水）乾燥、過濾且接著蒸發。產物 藉由管柱層析法使用乙酸乙酯（2 5%)的己烷溶液純化，以 沖提中間體 14 (0.234g，0.643 .mmol, 74 %) *H-NMR (CD3CN, 300MHz) ： δ 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m 1H), 2.39 (m 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s，1H)。 中間體15.
起始的中間體14 (0.06g，0.165 mmol)和乙酸鈉（0.027 g，0.330 mmol)溶於絕對乙醇（10 mL)中。加入固體Pd/C (5重量％) (0.030g)，且反應置於氫的氣球下達20分鐘。 使用40微米注射器過濾器濾除觸媒。藉由旋轉蒸發移除 溶劑。殘留物溶於DCM中，且裝載於矽膠管柱。中間體 15用0至50% EtOAc的己烷梯度溶液沖提（產生~ 40 mg， 0· 1 2 1 mmol, 73 %)。 W-NMR (CD3CN，300 MHz): δ 1.45 (m，11H)，1.64 (m， 2H), 1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.51 (s, -192- 201213332 3H), 2.95 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.41 (s，1H)。 中間體16
S-味啉-3,4-二駿酸4-三級丁酯（463mg，2mmol)溶於無 水DMF (5mL)中且在室溫攪拌。加入1份碳酸鈉（3l8mg， 3mmol)。力口入碘甲烷（i37uL，2.2mmol)。攪拌3小時。反 應用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗和接著 用飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥 且接著在減壓下濃縮，提供中間體16，其爲無色輕質油 狀物（474mg，96%粗製） 'H NMR (CDClj, 300MHz) ： δ 4.60-4.25 (m, 2H), 3.95-3.60 (m，5H)，3.60-3.20 (m, 2H)，1.49-1.45 (m，9H) » 中間體17 :
將無水乙腈（254uL，4.82mmol)加到無水THF (2mL)中 ，且在氬下於乾冰/乙腈浴（-4〇°C)下攪拌。逐滴加入IN雙 (三甲基矽基）胺化鈉的THF (3.86mL，3.86mmol)溶液。得 到的反應混合物攪拌 60分鐘。中間體 16 (474mg， -193- 201213332 1.93mmol)溶於無水THF (5mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈 浴（-4 0°C)下攪拌。接著將上面反應混合物逐滴加到溶液中 。反應接著在相同條件下攪拌5小時。加入乙酸（442uL， 7.72mmol)，且攢拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋，且用5% 檸檬酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水 溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓 下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化（線性梯度從0-40% EtOAc的己烷溶液），提供中間體17 (200mg，40%) 'Η NMR (CDC13, 3 00MHz) ： δ 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 -3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 1 Η), 1.47 (s，9H)。
中間體17 (200mg，0.78mmol)溶於乙醇（lOmL)中。依 序力□入 HOAc (1 34uL, 2.3 6 mm ο 1)和肼水合物（1 7 5 u L， 2.36mmol)。在室溫攪拌4小時》在減壓下濃縮。用乙酸 乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水 溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓 下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化（線性梯度從0-10% MeOH 的 EtOAc 溶液），提供中間體 18(128mg，62%)。 'Η NMR (CDC13, 3 00MHz) ： δ 5.66 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 -3.75 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, -194- 201213332 1H), 1.48 (s, 9H). LCMS m/z [M + H]+ 268.9
中間體 18 (128mg，0.48mmol)溶於 EtOH (lOmL)中。 加入 HOAc (274uL，. 4.8mmol)和 2-甲基乙酮基乙酸乙酯 (23 0uL, 1.43mmol)。迴流攪拌4小時。在減壓下濃縮。用 乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化 鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在 減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化（線性梯度從0-10% MeOH 的 DCM 溶液），提供中間體 19 (156mg，93%) *Η NMR (CDC13, 3 00MHz) ： δ 5.26 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LCMS m/z [M + H]+ 348.9 中間體20 :
(+/-)順式 ( + ,-)順式Boc-4-甲基2-哌啶甲酸（468mg, 2mmol)溶 -195- s 201213332 於無水DMF (5mL)中且在室溫攪拌。加入1份碳酸鈉 (318mg，3mmol)。加入碘甲烷（137uL，2.2mmoI)。攪拌 16 小時。反應用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗及接著用飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫 酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供順式異構物的混合物 ，中間體20，其爲無色輕質油狀物（443mg，86%)。材料無 需進一步純化即可使用。 NMR (CDC13，3 00MHz) : δ 4.34 (m，1H)，3.73 (s，3H)， 3.60-3.35 (m, 2H), 1.97- 1.74 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H). 中間體2 1 :
無水乙腈（226uL，4.3mm〇l)溶於無水THF (4mL)，且 在氬下於乾冰/乙腈浴（-40t)下攪拌。逐滴加入IN雙（三 甲基矽基）胺化鈉的THF (3.44mL，3.44mmol)溶液。得到 的反應混合物攪拌2小時。中間體20 (443mg，1.72mm〇l) 溶於無水THF (10mL)中，且在氬下於乾冰/乙腈浴（-40°C) 下攪拌。接著將上面反應混合物逐滴加到溶液中。反應接 著在相同條件下攪拌3小時。加入乙酸（394uL，6.88mmol) 且攪拌60分鐘。用乙酸乙酯稀釋，且用5 %檸檬酸水溶液 、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有 -196- 201213332 機萃取液用無水硫酸納乾燥’且接著在減壓下濃縮。用 Combiflash矽膠管柱純化（線性梯度從〇_4〇% Et〇Ac的己 烷溶液）’提供中間體，其爲（+ M順式和（+ /_)反式異構 物的混合物（340mg，74%)。 ^ NMR (CDCh, 3 00MHz)： δ 3.90-3.71 (mj 2H), 3.37(m, 1H)，2.97 (m，1H)，1.97- 1.56 (m，4H)，1 46 (s，9H)，j 25 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 3H).
中間體21異構物混合物（34〇mg，1.27mmol)溶於乙醇 (20mL)中。依序加入HOAc (219uL，3.83mmol)和肼水合物 (286uL，3.83mmol)。在室溫攪拌16小時。在減壓下濃縮 。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的 氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接 著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠管柱純化（線性梯度 從0-10% MeOH in MeOH)，提供中間體22，其爲所有立 體異構物的混合物（179mg，50%)。 lU NMR (CDC13) 3 00MHz) ： δ 5.48 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 11H), 1.00-0.92 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ 280.9 -197- 201213332
中間體23和24 :
NH2 (+/-)順式 （+/-)反式 中間體 22 (179mg，O.638mmol)溶於 EtOH (10mL)。加 Λ HOAc (3 65uL, 6.38mmol)和 2-甲基乙酮基乙酸乙酯 (307uL，1.95mmol)。迴流攪拌4小時。在減壓下濃縮。用 C18製備型HPLC純化，提供（ + ,-)順式中間體23，其爲主 要產物，和（ + ,-)反式中間體24產物（23順式-89mg，24反 式-47mg，59%總量）。 中間體 23 ( +，-)順式：NMR (CDC13，300MHz): δ 6.02 (s, 1Η), 4.97 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.26-1.8 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 0.94 (m, 3H). 中間體 24 ( + /-)反式：NMR (CDC13，3 00ΜΗζ):.δ 5.82 (s，1H)，5.48 (bs，1H), 4.07 (m，1H)，2.90 (m，1H)， 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60-1.25 (m, 12H), 1.09 (m, 1H), 0.93 (d, 7=6.0 Hz, 3H). LCMS m/z [M + H]+ 360.9 中間體25 : -198 - 201213332
Boc Boc 將3-甲基戊烷-2,4-二酮（0.25 g，2.2 xnM)加到吡唑中 間體4 (0.5 g，2·2 mM)的乙酸（5 ml)溶液中，且溶液在 90°C攪拌30分鐘。在減壓下和在40°C移除揮發物，且得 到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化（DCM/ MeOH，梯度從 0%至10%)，提供產物中間體25 (0.3 5 3 g，47%)，其爲黏 鲁的油狀物。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 6.31 (s 1H), 5.58 (s 1H), 4.06 (d, J = 12.8, 1H), 2.92 (m 1H), 2.79 (m 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (m 1H), 2.30 (s 3H), 1.91 (m 1H), 1.57-1.40 (m, 12H). LCMS m/z [M + H]+ C19H28N402 理論値：344.45.發現値 345.20
HPLC Tr (分鐘），純度％ : 5.96, 95%· 中間體26 :
中間體 5 (〇.3g，0·867 mmol)、和 DMAP (0.117 g， 0·958 mmol)溶於無水吡啶（15 mL)中且置於氮氣下並攪拌 。加入純淨POCl3 (0.567ml，6_07 mmol)，且反應受熱至
S -199- 201213332 10(TC達2小時。反應用LC/MS監測。當反應在約2小時 結束時，反應冷卻至室溫，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘 留物再次溶於200 ml DCM中，且用200 ml水清洗。有機 層被收集、用MgS04(無水）乾燥、過濾且接著蒸發。產物 藉由管柱層析法使用乙酸乙酯（2 5%)的己烷溶液予以純化 ，以沖提中間體 26 (0.23 4g，0.643 mmol, 74 %)。 ^-NMR (CD3CN, 300MHz) ： δ 1.45 (m, 1 1 Η) 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H). 中間體27.
中間體 26 (O.llOg, 0·301 mmol)溶於 1，4-二卩等 P 山 5ml 中。加入甲基胺（4〇%的水溶液）（2 mL)，且攪拌反應達2 小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM中，且 裝載於矽膠管柱。產物中間體27用0至80% EtOAc的己 烷梯度溶液沖提（98 mg，0.272 mmol，90 %)。 h-NMR (CD3CN，300MHz): δ 1.45 (m，11H)，1.60 (m， 2H), 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 1H, 2.42 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 3.35 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H). -200- 201213332
中間體27 (0. l〇g，0.28 mmol)溶於無水1，4-二噚P山（6
ml)中。在氮氣下攪拌，經由注射器加入4N HC1的二 噚Pdj(3 ml)溶液。反應在室溫攪拌2小時且同時用LC/MS 監測。當反應結束時，藉由旋轉蒸發移除溶劑。產物中間 體28在其用LC/MS確認後無需進一步純化即可用於下一 步驟（產量 ~ 73 mg, 0.28 mmol, 100 %)。 LCMS m/z [M + H]+ 261 中間體29.
2 -乙基-3 -側氧基丁酸甲醋（471 pL，3.3 mmol)和 HOAc (629 pL，1 1 ·0 mmol)處理，且混合物在l〇〇°C攪拌整夜。 混合物被濃縮且經由Si02管柱層析法純化（40 g Si02 Combiflash HP Gold Column，0-100% EtOAc/己院梯度）， 提供中間體吡唑並嘧啶酮，其爲白色固體（328 mg，82%) -201 - 201213332 。中間體接著用4 N HC1/二噚卩山（5 mL)處理且攪拌16小時 。混合物被濃縮，以提供中間體29 (3 95 mg，>100%)，其 爲粗製灰白色固體。 中間體30.
將1-環丙基-1,3-丁烷二酮（2.28 g，18.13 mM)加到吡 唑中間體4 (3.22 g，12.08 mM)的乙酸（25 ml)溶液中，且 溶液在120°C攪拌30分鐘。在減壓下和在4(TC移除揮發 物，且得到的殘留物藉由矽膠管柱予以純化（己烷/EtOAc， 梯度從0%至50%)，提供中間體30 (1 .72 g，26%)。 j-NMR (CDC13，400 MHz) : δ 6.44 (s 1H)，6.28 (s 1H)， 5.58 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 6H). LCMS m/z [M + H]+ C20H28N4O2 理論値：3 5 7.46.發現値 3 57.1 3
中間體 30 (0.60g, 1.68 mmol)溶於無水 -202- 201213332 ml)中。在氮氣下攪拌，經由注射器加入4N HC1的二 噚Pib(3 ml)溶液。反應在室溫攪拌2小時且同時用LC/MS 監測°當反應結束時，藉由旋轉蒸發移除溶劑。產物中間 體31無需進一步純化即可用於下一步驟（產量0.55 g, 100 %)。
lH-NMR (CH3OD, 400 MHz) ： δ 6.95 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12Hz, 1H), H), 3.52-3.51 (m, 1H), 3.23 -3.20 (m, 1H), 2.86 (s 3H), 2.40-2.02 (m, 2H), 2.26-1.81 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C15H20N4 理論値：257.35.發現値 257.15 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1.65, 9 8%. 化合物1
Ο
rt。Η ^ h~NHS〇2Me 化合物1
Boc 材料中間體 8 (41mg，〇.l2mmol)溶於 MeOH (lmL)中。加入4N HC1的二DfP山（2mL)且攪拌1小時。在 減壓下濃縮。在高真空下乾燥。材料溶於無水DMF,且 取出一半量（17mg, 0.059mmol)用於下一反應。加到EDC (12.5uL, 0.071mmol)、HOBt (9mg，〇.〇59mmol)和碼醯胺 苯甲酸（13mg，0.059mmol)在無水DMF (500uL)的混合物中 -203- 201213332 。攪拌15分鐘。加入TEA (21uL, 0.148mmol)且攪拌16 小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。 有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用 Combiflash純化（線性梯度從0-10% MeOH的DCM溶液） 。用製備型HPLC進行最後純化，產生化合物1 (3.6mg， 14%) 〇
!H NMR (CD3〇D, 3 00MHz) ： δ 7 · 5 2 - 7.3 0 (m，4 Η)，6 · 0 9 (bs, 1H), 3.5 8 -3.3 0 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ 444.1 化合物2
HO
V
O HATU,Et3N,DMF
>=〇V
化飾2 將 HATU (137 mg, 0.36 mmol)加到 boc-2-胺基苯甲酸 (75 mg, 0.32 mmol)的 DMF (4 mL)溶液中，溶液在 N2 下 在室溫攪拌10分鐘。將中間體6 (60mg，0.24mmol)和 Et3N (0.05 mL)加到上面溶液中。反應混合物在室溫攪拌 -204- 201213332 5小時。在減壓下和在40 °C移除揮發物，且得到的殘留物 經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液，梯度從〇%至 9 5%)，提供化合物2 (91 mg，80%)，其在冷凍乾燥之後爲 白色粉末。
*H-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 9.78 (s, 1Η), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.10 (me, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H). LCMS m/z [M-H]+ C25H31N5〇4 理論値：464.54.發現値 464.34 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1 .83，98% 化合物3
Ο
化合物3 將 2Ν HC1 (5mL)加到化合物 2 (420 mg)的 CH3CN (10 mL)溶液中。溶液在室溫攪拌整夜。在減壓下和在40°C移 除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化（MeCN 的H2〇溶液，梯度從0%至95%)，提供化合物3 (330 mg， 100%)，其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。 -205- 201213332 'H-NMR (CD3CN, 3 00 MHz) ： δ 12.16 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (me, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (me, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.48 (m, 6H), LCMS m/z [M + H]+ C20H23N5〇2 理論値：3 66.43.發現値 366.54 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1 .72，98%
化合物4
化热4
在-l〇〇C，將環丙烷磺醯氯（96mg，0.68 mmol)加到化 合物3 (25 mg，0.068 mmol)的吡啶（1.0 mL)溶液中。溫度 緩慢升至室溫且攪拌整夜。在減壓下和在40°C移除揮發物 ，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化（MeCN的H20 溶液，梯度從〇%至95%)，提供化合物4 (29 mg，90%) ’ 其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。 ^-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 12.07 (s, 1Η), 9.07 (s, 1H), 7.44 (me, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.70 (me, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.62-.50 (me, 4H), 0.92 (me, 4H). -206- 201213332 LCMS w/z [M + H]+ C20H23N5〇2 理論値：470.56.發現値 470.07 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.29，98% 化合物5
將氯甲酸甲酯（O.lmL)加到化合物3 (8 mg，0.022 mmol)的吡B定（1.0 mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌 10分鐘。在減壓下和在4〇°C移除揮發物，且得到的殘留 物經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液，梯度從0% 至95%)，提供化合物5 (9 mg，97%)，其在冷凍乾燥之後 爲白色粉末。 'H-NMR (CD3CN, 3 00 MHz) ： δ 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.68 (S, 3H), 3.30 (me, 5H)S 2.32 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71-1.56 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C22H25N504 理論値：424.47.發現値 423.96 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.03, 98% -207- 201213332 化合物6
將乙醯氯（O.lmL)加到化合物3 (10 mg, 0.028 mmol) 的吡啶（1.0 mL)溶液，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘 。在減壓下和在40°C移除揮發物，且得到的殘留物經由製 備型HPLC純化（MeCN的H20溶液，梯度從〇%至95%)， 提供化合物6 (10 mg，91%)，其在冷凍乾燥之後爲白色粉 末。
'H-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 9.68 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (me, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.30 (me, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1 .79- 1 . 53 (m, 6H). LCMS m/z [M + H]+ C22H25N504 理論値：408.47.發現値 408.85 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1.92, 98% 化合物7 -208- 201213332 ο 將HATU (92 mg，0.24 mmol)加到2-甲基胺基苯甲酸
(34 mg，0·23 mmol)的 DMF (1.0 mL)溶液中，溶液在 N2 下 在室溫攪拌10分鐘。將中間體6 (28mg，0.11 mm〇l)和 Et3N (0.03 mL)加到上面溶液中。反應混合物在室溫攪拌 整夜。在減壓下和在40 °C移除揮發物，且得到的殘留物經 由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液，梯度從〇%至 9 5%)，提供化合物7 (16 mg，3 7%)，其在冷凍乾燥之後爲 白色粉末。
*H-NMR (DMSO, 3 00 MHz) ： δ 12.15 (s, 1H), 7.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.86 (me, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63 - 1.32 (m, 6H). LCMS m/z [M-H]+ C21H25N5O2 理論値：380.46.發現値 380.28 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 1 · 9 2，9 8 % 化合物8 -209- 201213332 ο
化合物8 ΓΎ^〇η 〇 F 人^ΝΗ 2HCI Η 在室溫，將 HATU (237.1 mg, 0.624 mmol)加到 4-氟-2-(甲基擴醯胺基）苯甲酸（127.1 mg, 0.548 mmol)的5 mL 無水DMF溶液中。攪拌1 5分鐘之後，加入中間體 6 (133.2 mg, 0.418 mmol)，接著立即加入三乙基胺（0.22 mL，1.58 mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜。 之後，混合物被倒至50 mL的H20中，且用50 mL乙酸 乙酯萃取3次。結合的有機層用100 mL鹽水清洗、乾燥 (MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物藉 由矽膠管柱層析法（0-10%甲醇的二氯甲烷溶液）且接著用 製備型HPLC (15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有 0.1% 三氟乙酸）中）予以純化，產生化合物 8 (M3 mg， 6 0%)，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (CDC13，300 MHz) : δ 10.05 (s，1H) 9.53 (s，1H)， 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.53 (m} 1H), 3.42 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (m, 2H) LCMS w/z [M + H]+ C21H24FN5〇4S 理論値：462.1 5.發現 -210- 201213332 値 462.10 化合物9
在室溫’將二乙基胺（0.20 mL，1.44 mmol)加至卩在氨 氣下之中間體6 (128.1 mg，0.401 mmol)在4 mL無水 CH2C12的混合物中。攪拌5分鐘之後，緩慢加入苯甲醯 氯（0.050 mL，0.442 mmol)，且溶液攪拌整夜。反應混合 物用3 mL水攪拌驟冷。10分鐘之後，反應混合物溶於35 mL乙酸乙酯中、倒至20 mL水中、且分離。水層接著用 乙酸乙酯萃取（2x30mL)。結合的有機層用30mL的1N HCl(aq)、30 mL 飽和的 NaHC03(a(1)、30 mL 鹽水清洗、乾 燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物 藉由矽膠管柱層析法（2-10%甲醇的二氯甲烷溶液）和接著 製備型HPLC(15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有 0.1%三氟乙酸）中）予以純化，產生化合物9 (35 mg， 19%)’其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 iH-NMRCCDClhSOOMHzLSU.OlhlHLT.mSl (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.87 ( s, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=12.9Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.90- 1.55 (m, 4H) -211 - 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C20H22N4O2 理論値：351.17.發現値 351.12 HPLCTr (分鐘），純度 ％: 17.3,97% 化合物10
化合物10 在室溫’將 HATU (230.1 mg，0·605 mmol)加至[j 5_甲 氧基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（中間體9) (129.2 mg，〇.527 mmol)的4 mL無水DMF溶液。攪拌15分鐘之後，加入 中間體6 (128.4mg，0.403 mmol) ’接著立即加入三乙基胺 (0.20 mL，1_43 mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌 18小時。之後，混合物被倒至40 mL的H20中，且用40 mL乙酸乙醋萃取3次。結合的有機層用80 mL鹽水清洗 、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。 產物藉由矽膠管柱層析法（0-10%甲醇的二氯甲烷溶液）和 接著製備型HPLC(15-l〇〇%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水 (有0.1%三氟乙酸）中）予以純化，產生化合物1〇 (56 mg， 3 0%)，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) ： δ 8.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.77 (s, -212- 201213332 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.70- 1.25 (m, 3H) LCMS m/2 [M + H]+ C22H27N505S 理論値：474.1 7.發現値 474.04 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1 7_3，99% 化合物11
HO >=0 o
在室溫，將 HATU (105.8 mg，0.278 mmol)加到 5-氟-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（57.1 mg，0.246 mmol)的3 mL無 水DMF溶液中。攪拌15分鐘之後，加入中間體6 (44.8 mg，0.182 mmol)，接著立即加入三乙基胺 0.040 mL， 0.28 8 mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌24小時。 之後，混合物被倒至40 mL的1 : 1水/鹽水混合物中，且 用40 mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用50 mL的1 :1水/鹽水清洗、乾燥（MgS〇4)、過濾、且在減壓下濃縮 ，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法（0-10%甲醇@ 二氯甲烷溶液）和接著製備型HPLC(l5-i00% 乙腈（有 -213- 201213332 0.1%三氟乙酸）在水（有0.1%三氟乙酸）中）予以純化， 產生化合物11 (61 mg，5 8%)，其在冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽。 ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) ： δ 8.89 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.25 (m, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C2iH24FN504S 理論値：462.15.發現 値 462.04 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1 8.0，99.7% 化合物12
化雜12 在室溫，將 HATU (114.9 mg，0.302 mmol)加到 2-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯甲酸（61.1 mg，0.268 mmol)的4 mL 無水DMF溶液。攪拌15分鐘之後，加入中間體6 (49.5 mg, 0.201 mmol)，接著立即加入三乙基胺 0.042 mL, 0.3 00 mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌18小時。 之後，混合物被倒至40 mL的H20中，且用40 mL乙酸 -214- 201213332 乙酯萃取3次。結合的有機層用80 mL的1 : 1水/鹽水清 洗、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物 。產物藉由矽膠管柱層析法（0-10 %甲醇的二氯甲烷溶液） 和接著製備型HPLC(15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在 水（有0.1%三氟乙酸）中）予以純化，產生化合物12 (34.2 mg, 3 0%)，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (CDC13, 3 00 MHz) ： δ 7.51-7.34 (m, 4H), 6.37 (s,
1H), 6.10 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s, 3H) 3.06 (m, 1H), 2.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.72- 1.50 (m, 4H) LCMS w/z [M + H]+ C22H27N504S 理論値：45 8.1 8.發現値 458.03 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 17.3, 96% 化合物13
Ο
在室溫，將 HATU (180 mg, 0.473 mmol)加到 3-氟-2- (甲基磺醯胺基）苯甲酸（中間體12) (95.3 mg，0.409 mm〇1) 的4.5 mL無水DMF溶液中。攪拌20分鐘之後，加入中 -215- 201213332 間體6 (99.9 mg，0.313 mmol)，接著立即加入三乙基胺 0.15 mL，1.09 mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整 夜。之後，混合物被倒至40 mL的3: 1 H20:鹽水中， 且用40 mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用50 mL 水和30 mL鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下 濃縮，留下殘留物。產物藉由矽膠管柱層析法（0-10%甲 醇的二氯甲烷溶液）和接著製備型HPLC(15-l〇〇%乙腈（有 〇. 1 %三氟乙酸）在水（有0 · 1 %三氟乙酸）中）予以純化， 產生化合物13 (61 mg，34%)，其在冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (CDCI3, 3 00 MHz)： δ 9.38 (s, 1H) 7.31-7.15 (m, 3H), 6.09 (s,lH), 5.97 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H) LCMS w/z [M + H]+ C21H24FN504S 理論値：462.1 5.發現 値 4 6 2.0 9 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.08, 99% 化合物14
化合物14 -216- 201213332 在室溫，將環丙垸醯氯（17mg, 0.16 mmol)加到化合物 3 (6 mg，0.016 mmol)的D比D定（1.0 mL)溶液中。反應在5分 鐘內結束。在減壓下和在40 °C移除揮發物，且得到的殘留 物經由製備型HPLC純化（MeCN的H2〇溶液，梯度從〇% 至95%)，提供化合物14 (5 mg，7 1%)，其在冷凍乾燥之後 爲白色粉末。 ^-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 10.22 (s, 1Η), 7.95-7.86
(m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.78 -6.43 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 2.82 (me, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.15 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.3 5 - 1.3 0 (me, 5H). LCMS m/z [M + H]+ C24H27N503 理論値：434.50.發現値 433.98 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 2 · 1 9，9 8 % 化合物15
Ο Ο
在室溫，將4-味啉磺醯氯（67mg，0.36 mmol)加到化合 物3 (13 mg, 0.036 mmol)的Π比陡（1·0 mL)溶液中’反應在 7 〇t受熱整夜。在減壓下和在40 °C移除揮發物，且得到的 殘留物經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液’梯度 -217- 201213332 從〇%至9 5%)，提供化合物15 (12 mg，67%)，其在冷凍乾 燥之後爲白色粉末。 !H-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 9.84 (s9 1Η), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.3 2-2.3 0 (m, 4H)S 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.75-1.64 (me, 5H). LCMS m/z [M + H]+ C24H30N6O5S 理論値：515.60.發現値 515.04 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.23，98% 化合物16
將 HATU (134 mg，0.35 mmol)加到 2-乙醯亞胺基-5-氟苯甲酸（63 mg，0.32 mmol)的DMF (4 mL)溶液中，溶液 在 N2下在室溫攪拌10分鐘《將中間體 6 (40mg， 0.16mmol)和Et3N (0.05 mL)加到上面溶液中。反應混合 物在室溫攪拌5小時。在減壓下和在40°C移除揮發物，且 得到的殘留物經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液 -218- 201213332 ，梯度從0%至95%)，提供化合物16 (5 mg, 7%)，其在冷 凍乾燥之後爲白色粉末》 •H-NMR (CDjCN, 300 MHz) ： δ 12.21 (s, 1Η), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.60- 1.43 (me, 5H).
LCMS «ιΛ: [M + H]+ C22H24FN503 理論値：426.46.發現値 426.01 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.14, 98% 化合物1 7
HO
化合物17 將 HATU (707 mg，0.186 mmol)加到 5-氟-2-(甲基磺 醯胺基）苯甲酸（376 mg，0.1.61 mmol)的DMF (5 mL)溶液 中且攪拌15分鐘。加入中間體13 (395 mg，1.24 mmol)和 二乙基胺（865 pL，6.20 mmol)，且混合物攪拌整夜。混合 物被倒至H20 (50 mL)中，且用乙酸乙酯萃取（3x50 mL)。 結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液（50 mL)清洗且用 MgS04乾燥。經由Si02管柱層析法純化（80 g Si02 -219- 201213332
Combiflash HP Gold Column, 0-10% Me〇H/CH2Cl2) ’ 接者 用製備型HPLC (5-100% MeCN/ H20，0.1%三氟乙酸改 質劑）純化，提供化合物17 (23.6 mg, 4%)，其爲白色固體 (TFA 鹽）。 !H NMR (CD3〇D, 300 MHz) 7.49 (m, 1 Η), 7.24 (m, 2Η), 6.05 (br m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (br m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (br m, 5H)；
LCMS m/z [M + H]+ 448 ； HPLC (RP ： 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 3.8 54 分鐘（>95%純度在 254 nM). 化合物18
起始材料中間體 15 (0.04g，0.121 mmol)溶於無水 1，4-二噚卩山（2 ml)中。在氮氣下攪拌，經由注射器加入4N HC1的二鸣卩山（4 ml)溶液。反應在室溫攪拌2小時，且同 時用LC/MS監測。當反應結束時，藉由旋轉蒸發移除溶 劑，以提供殘留物，其接著溶於DMF (3 mL)中。（產量~ 28 mg, 〇_121 mmol，1〇〇 %)。MS: [232，M+1]。在個別的 反應瓶中，〇-苯甲酸甲烷磺醯胺（0.039g，0·183 mmol)、 HATU (0.116g, 0.305 mmol)、和 Π比淀（29ul, 0.366 mmol) -220- 201213332
溶於無水DMF (5 ml)中。反應混合物在氮氣下攪拌2小 時以活化酸。當用LC/MS分析約80%被活化結束（2小時） ，加入哌啶的 DMF 溶液（0.028g，0· 1 2 1 mmol)和 DIPEA (86ul，O.488mmol)。反應攪拌整夜，且同時用LC/MS監 測。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM (100 ml) 中且用水清洗水（5x100 ml)。有機層被收集、用MgS04乾 燥、過濾和蒸發。殘留物溶於DCM中，且藉由矽膠管柱 使用〇至10% MeOH梯度溶液純化，以提供化合物18 ： DCM。（產量 ~ 32.45 mg，0.076 mmol, 62 %)。 !H-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 1.50 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.20 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 6.22-6.46 (m, 1H), 7.25-7.70 (m, 4H), 8.80-9.00 (m, 1H). 化合物19
O
哌啶起始材料購自Asinex Ltd.。使用上面針對化合 物11之一般方法’得到0.035 g (19%)無色粉末化合物19
*H-NMR (CD3CN, 400 MHz) ： δ 7.34 (s 1Η), 7.08 (d, 2H, J =5.6 Hz), 5.88 (S 1H), 4.86 (m, 1 H), 4.33 (s, br. 1H), -221 - 201213332 4.33 (s, br. 1H), 3.28 (s, br. 1H), 3.26 (s, br. 1H), 3.06 (s, 3H), 2.4-1.4 (m, 4 H). 19F-NMR (CH3CN, 400 MHz) ： δ-75.97 LCMS m" [M + H]+ C20H21F2N5〇4S 理論値：465.47.發現 値 466.03 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.09，100%. 化合物20: N-{2-丨3-(5,6-二甲基-7-側氧基·4,7-二氫-吡唑 並丨1,5-a】嘧啶-2-基）-味啉-4-羰基】-苯基}-甲烷磺醯胺
化合物20 中間體 19 (77mg，0_22mmol)溶於 MeOH (0.5mL)中。 加入4N的HC1二噚Pdi溶液（3mL)且攪拌1小時。在減壓下 濃縮。在高真空下乾燥。2-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸 (72mg，0.335inmol)和 HATU ( 127mg，0.335mmol)混合且 溶於無水DMF (2mL)中。攪拌30分鐘。5,6-二甲基-2-味啉-3-基-4H·吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-酮鹽酸鹽溶於無水 DMF (2mL)中，且加到反應中。加入三乙基胺（92uL， 0.66mmol)且攪拌12小時。用乙酸乙酯稀釋且用5%檸檬 酸水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水 硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用Combiflash矽膠 管柱純化（線性梯度從0-10% MeOH的DCM溶液）。用C18 -222- 201213332 製備型HPLC進行最後純化，以提供化合物20 (41mg， 42%) 〇 'Η NMR (CD3〇D, 300MHz) ： δ 7.48-7.28 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.02-3.68 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]+ 446.1
化合物21 (順式）：
(+/-)順式中間體23 (+/-)順式化潍21 ( + /-)-順式-中間體23溶於MeOH (lmL)中。加入4N 的HC1二DfPdi溶液（3mL)且攪拌2小時。在減壓下濃縮。 φ 在高真空下乾燥。在不同的燒瓶中使5 -氟-2-甲烷磺醯基 胺基-苯甲酸（63mg, 0.272mmol)和 HATU (1 13mg, 0.296mmol)混合且溶於無水DMF (2mL)中。攪拌30分鐘 。來自上面產物溶於鹽酸（89mg, 0.247mmol)的無水DMF (2mL)中，且加到苯甲酸混合物中。加入三乙基胺（103uL， 0.741mmol)且攪拌16小時。在減壓下濃縮。用C18製備 型HPLC純化，以提供化合物21，其爲順式異構物的混 合物（61mg，52%)。 *H NMR (CD3〇D, 3 00MHz) ： ( + ,-)cis ： δ 7.51 (m, 1H), -223- 201213332 7.21 (m，2H)，6.09 (s，1H)，5.00 (bs，1H)，3.66 (m，2H)， 3.11 (s, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 0.92 (d, J =6.3Hz, 3H). LCMS m/z [M + H]+ 476.1 化合物22 (反式）：
(+/-)反式中間體24 (+/-)反式化合物22 ( + /-)反式中間體24溶於MeOH (lmL)中。加入4N的 HC1二Df卩山溶液（3mL)且攪拌2小時。在減壓下濃縮。在高 真空下乾燥。在不同的燒瓶中使5-氟-2-甲烷磺醯基胺基· 苯甲酸（33mg，0.143mmol)和 HATU (59mg，〇.156mmol)混 合且溶於無水DMF (2mL)中。攪拌30分鐘。來自上面產 物溶於鹽酸（47mg，0.13mmol)的無水DMF (2mL)中，且加 到苯甲酸混合物中》加入三乙基胺（54uL，0.39mmol)且攪 拌1 6小時。在減壓下濃縮。用C ! 8製備型Η P L C純化。 產生反式產物化合物22，其爲反式異構物的混合物 (46mg，74%) 〇 NMR (CD3〇D, 300MHz)： ( + ,-)trans： δ 7.49 (m, 1Η), 7.25 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 4.95-4.8 5 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.09 (s, -224- 201213332 3H), 1.73- 1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.7Hz, 3H). LCMS m/z [M + H]+ 476.1 化合物23和化合物24·化合物23消旋混合物的異構性 純淨鏡像異構物
使用Chiralpak AD-H管柱以庚烷/IPA (7: 3)沖提解 析反式混合物化合物22 (38mg)，以提供異構物A (第一 個峰），化合物23 (9.4 mg)，接著異構物B (第二個峰）’ 化合物 24 (10.4 mg) 化合物25: 5,6-二甲基-2-(S)-哌啶-2-基-4H-吡唑並[1,5-aj嘧陡-7-酮
化合物25 中間體 25 (0.3 5 g，1.0 mM)溶於 HOAc (20 ml)和濃 HC1 (2 ml)水溶液中且攪拌2小時。溶液在減壓下濃縮， 產生未經保護的中間體，其爲油狀物（0.45 g)。磺醯胺 (0.2 g，0.93 mM)懸浮於DMF (2 ml)中，且依序加入吡啶 (0.3 ml)和HATU (〇.26g, 0.9 3 mM)。透明溶液在室溫攪拌 2小時。接著加入上面中間體的DMF溶液和DIPEA (逐滴 -225- 201213332 加入以調整pH > 8)且攪拌6小時。製備型HPLC (0-95% MeCN的水溶液）提供化合物25，其爲白色粉末（〇.〇83g， 2 0%) 〇 j-NMR (DMSO，300 MHz) : δ 8.00 (s，1H)，7·51 (m，3H)， 7.30 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 4H).
LCMS m/z [M + H]+ C22H27N503 S 理論値：441.55.發現値 442.13 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ :2.76,95%. 化合物26
HN^
〇-苯甲酸甲烷磺醯胺（0.060g，0.28 mmol)、HATU (0.213g，0·56 mmol)、和 Π比陡（68ul，0.84 mmol)溶於無水 DMF (8 ml)中。反應在氮氣下攪拌2小時以活化酸。當用 LC/MS分析約80%被活化結束（2小時），加入哌啶中間體 28 (〇.〇73g，〇·28 mmol)和 DIPEA (9 6 u 1，0.5 6mmo 1)的 DMF(4 ml)溶液。反應攪拌整夜，且同時用LC/MS監測。 藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於DCM (100 ml)，且 -226- 201213332 用水清洗（5x100 ml)。有機層被收集、用MgS04乾燥、過 濾和蒸發。殘留物溶於DCM中，且藉由矽膠管柱使用0 至10% MeOH : DCM梯度溶液純化，以提供化合物26 (65 mg，0.143 mmol，51 %) 〇 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz) ： δ 1.58 (m, 2Η), 1.75 (m,
2H), 2.22 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 4H), 8.36 (bs, 1H). 化合物2 7
化合物27
HATU (170 mg, 0.45 mmol)加到柳酸（54 mg, 0.39 mmol)的DMF (5 mL)溶液且攪拌15分鐘。加入中間體6 (95 mg, 0·30 mmol)和三乙基胺（124 pL，0.89 mmol)，且混 合物攪拌整夜。混合物被倒至H20 (50 mL)中，且用乙酸 乙酯萃取（3x50 mL)。結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液 (50 mL)清洗’且用MgS04乾燥。材料在THF/MeOH/H20 (3 : 2 : 1，5 mL)中用Li OH (2 5 0 mg)處理且攪拌2小時》 混合物用AcOH酸化（PH〜2)，且混合物被倒至H20 (50 mL)中’和用乙酸乙酯萃取（3x50 mL)。結合的有機層用飽 和的氯化鈉溶液（50 mL)清洗，且用MgS04乾燥。經由 -227- 201213332
Si〇2 管柱層析法純化（40 g Si〇2 Combi flash HP Gold Column，0-10% MeOH/CH2Cl2)’ 接著用製備型 HPLC(5-100% MeCN/ H20，0.1%三氟乙酸改質劑）純化，提供化 合物27(9.4mg，9%)，其爲白色固體（TFA鹽）。 !H NMR (CD3〇D, 300 MHz) 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 2.62 (br m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (br m, 5H)； LCMS m/z [M + H]+ 3 67 ； HPLC (RP ： 6-98% MeCN-H2〇 梯度，0.05 % TF A 改質劑） G = 4.43 0 分鐘（>95%純度在 254 nM).
將 HATU (137 mg，0.36 mmol)加到 5-氟-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（73 mg，0.31 mmol)的DMF (5 mL)溶液中且攪 拌15分鐘。加入中間體29 (87 mg原始的Boc材料，0.24 mmol)和三乙基胺（1〇〇 μ、0.72 mmol)，且混合物攪拌整 夜。混合物被倒至H20 (50 mL)中’且用乙酸乙酯萃取（3 x 50 mL)。結合的有機層用飽和的氯化鈉溶液（50 mL)清 -228- 201213332 洗，且用MgS04乾燥。經由Si02管柱層析法純化（4 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-10% MeOH/CH2Cl2) ，接著用製備型 HPLC (5-100% MeCN/ H20，0.1% 三氟 乙酸改質劑）純化，提供化合物28 (5.3 mg，5%)，其爲白 色固體（TFA鹽）。 LCMS m/z [M + H]+ 476 ； HPLC (RP ： 6-9 8% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑）
2-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯甲酸（1.0 g，4.36 mmol)、 HATU (1.5 g, 5.2 mmol)溶於無水 DMF (8 ml)中。活化 1 小時之後，中間體 31 (0.32 g，1.25 mmol)和三乙基胺 (0.17 ml)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5小時。藉 由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化’以提 供化合物29 (產量 0.56 g，90 %)。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.40-7.31 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.67- 1.48 (m, 3H), 1.08- 1.02 (m, 2H). -229- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C24H29N603S 理論値：468.5 8.發現値 468.20 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.92, 98%. 中間體32
(+/-)順式 3-甲基 2-吡啶甲酸（1〇 g，72.9 mmol)在 EtOH (80 mL) 和水（80 mL)中用Pt02 (4 g)處理，且置於H2氣下（60 psi) 。混合物激烈搖晃18小時，且之後Pt02經由真空除氣30 分鐘。混合物透過矽藻土墊過濾，其用EtOH (3x50 mL) 和H20 (3 x 80 mL)清洗。溶液被濃縮，以提供（ + /·)順式-3_ 甲基哌啶-2-羧酸，其無需進一步純化即可使用。 ( + /-)-順式-3-甲基哌啶-2-羧酸（10.4 g，72.9 mmol)在 1，4-二噚P山（200 mL)和 1 N NaOH (218 mL，219 mmol)中用 CBzCl (15.4 mL，109 mmol)處理，且攪拌18小時。混合 物被濃縮’且得到的固體懸浮於EtOAc (200 mL)中，和 過濾混合物。固體用EtO Ac清洗（3x50 mL)，且溶液用
MgS〇4乾燥。溶液被濃縮，以提供（ + /_)_順式_丨_(节基氧 基羰基）-3 -甲基哌啶-2-羧酸，其無需進一步純化即可使用 〇 ( + /-)順式-1·(苄基氧基羰基）-3-甲基哌啶-2_羧酸（2〇 2 g，72.9 mmol)在 MeOH (3 00 mL)中冷卻至 0°C，且用 -230- 201213332 S0C12 (13.3 mL, 182 mmol)處理。混合物回暖至周遭溫度 且攪拌18小時。濃縮混合物。粗製材料用矽膠管柱純化 (0-20% EtOAc的己烷溶液），以提供中間體32。產量： 2.6g, 8%
NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.34 (m, 5H), 5.18-5.03 (m, 2H), 4.74 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.02 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 291.9 [M + H] + 中間體33
(+八）順式
(TMS)2NNa, CH3CN THF, -40°C
CN (+/-)順式
無水乙腈（1.4mL，26.6mmol)溶於無水THF (lOmL)中 ，且在氬下於乾冰/乙腈浴（-40°C)下攪拌。逐滴加入1N 雙（三甲基矽基）胺化鈉的THF (17.7mL，17.7mmol)溶液， 歷經20分鐘。得到的反應混合物在相同條件下攪拌1小 時。 異構物32的中間體混合物（2.6g，8.8mmol)溶於無水 THF (10mL)中，且在氬氣下在-78t攪拌，其接著逐滴移 至反應混合物中。反應在氬氣下在-40°C攪拌6小時。加 入乙酸（2mL, 34.4mmol)，且反應緩慢回暖至室溫《用乙 酸乙酯稀釋’且用5%檸檬酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水 -231 - 201213332 溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸 鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用矽膠管柱純 化（線性梯度從0-30% EtOAc的己烷溶液），產生中間體 33，其爲異構物的混合物（1.2g，45%)。 4 NMR (400MHz，CD3OD) : δ 7·36 (m，5H)，5.15 (m， 2H), 4.78 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.08 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 3 00.9 [M + H] + 中間體3 4
(+/-)順式
nh2 (+/·) 式m (+/·)反式混合物 中間體異構物混合物33 (1.2g, 4mmol)溶於乙醇 (40mL)中。依序加入HOAc (1.8mL，32mmol)和肼水合物 (1.2mL，16mmol)。在室溫攪拌9小時。加入更多HOAc (lmL)和肼水合物（0.6m L)，且攪拌20小時。在減壓下濃 縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和 的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且 接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化（線性梯度從〇 _ 5 % MeOH的DCM溶液），以提供（ + /-)順式和（ + /_)反式產物兩 者的混合物，中間體34 (0.9g，72%)。 'H NMR (400MHz, CD3OD)： δ 7.31 (m, 5H), 5.70-5.50 -232- 201213332 (m，1 Η)，5.15 (m，3 H)，4.04 (m，1H)，3.05-2.90 (m，1 Η), 2.39 (m, 1H), 1.90- 1.70 (m, 3H), 1.5 8 - 1.3 8 (m, 3H), 1.11-0.79 (m, 3H)_ LC/MS (m/z) ： 3 15.1 [M + H] +
中間體34異構物混合物（〇.9g，2.86mmol)溶於EtOH (50mL)。加入 HOAc (3.3mL，5 7.2 mmo 1)和 2 -甲基乙酮基 乙酸乙酯（2.3mL，14.3mmol)。迴流攪拌2小時。在減壓下
濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽 和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥， 且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用矽膠管柱純化（線性 梯度從0-10% MeOH的DCM溶液），產生中間體35 (順式 和反式異構物的非鏡像異構物混合物，1.1 g，9 8%)。 *H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.32 (m, 5H), 5.95-5.82 (m, 1H), 5.39-5.21 (m, 1H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.02-2.78 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.5 8- 1.3 8 (m, 2H), 1.16-0.85 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 3 95.1 [M + H] + 化合物30和31 -233- 201213332
ο
中間體43異構物混合物（2-(5,6-二甲基-7-側氧基-4,7-二氫吡哇並[1，5-a]嘧啶-2·基）-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯 )(50mg，0_126mmol)溶於 MeOH 中。加入 Pd/C，且在氫 氛圍下攪拌2小時。反應透過矽藻土過濾，且用MeOH清 洗。在減壓下濃縮，且在高真空下乾燥。5-甲基-2-(甲基 磺醯胺基）苯甲酸（32mg，0.139mmol)和 HATU (63mg, 0.167mmol)混合且溶於無水DMF (500uL)中。攪拌1小時 。來自氫化反應的5,6-二甲基-2-(3-甲基哌啶-2-基）吡唑 並[l，5-a]嘧啶-7(4H)-酮溶於無水DMF (500uL)中，且加到 反應中。加入三乙基胺（384uL，2.75mmol)，且攪拌16小 時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和 的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且 接著在減壓下濃縮。用C18製備型HP LC純化粗製材料， 提供化合物30 (9 mg)，其爲第一個沖提產物，和化合物 31 (13 mg)，其爲第二個沖提材料。 化合物30 (第一個沖提峰） 'H NMR (400MHz, CD3〇D) : δ 7.3 8 -7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.12-5.93 (m, 1H), 3.85-3.40 (m, 2H), 3.00 -234- 201213332 (s，3H)，3.25-2.80 (m，1H), 2.3 8-2.34 (m, 6H), 2.09 (m, 3H), 1.93-1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 472.2 [M + H] + 化合物31 (第二個沖提峰） *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 7.3 7-7.24 (m, 3H),
6.07 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 472.1 [M + H]
2-胺基-6-甲基-苯甲酸（24mg, 0.157mmol)和 HATU (60mg, 〇.157mmol)混合且溶於無水DMF (500uL)中。攪拌 1小時。中間體6 ((S)-5,6-二甲基-2-(哌啶-2-基）吡唑並 [l，5-a]嘧啶-7(4H)-酮鹽酸鹽）（25mg，0.078mmol)溶於無水 DMF (500uL)，且加到反應中。加入三乙基胺（54uL， 0.3 9mmol)且攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無 水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供粗製中間體36 -235- 201213332 (19mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟 化合物3 2
(S)-2-(l-(2-胺基-6-甲基苯甲醯基）哌啶-2-基）-5,6-二 甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮（中間體 36) (19mg, 0.05mmol)溶於無水吡啶（500uL>中，且加入甲烷磺醯氯 (4.7uL，0.06mmol)和攪拌16小時。在減壓下濃縮。粗製 材料用C18製備型HPLC純化，以提供化合物32。產量： 6.9mg，19%總共2步驟。 *H NMR (300MHz, CDC13) ： δ 9.03 (m, 1Η), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 5H), 2.44-2.25 (m, 8H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.67-1.25 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 458.1 [M + H] + 中間體37
使用如製備中間體16所述之程序，但用（S)-2-(三級 -236- 201213332 丁氧基羰基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸替代。起始材料酸 (500mg，1.8mmol)提供中間體 37 (515mg，98%產率）。 lU NMR (3 00MHz, CDC13) '· δ 7.12 (m, 4Η), 5.14-4.77 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 9H). 中間體38
(TMS)2NNa, CH3CN THF, -40°C Boc
Boc 使用如製備中間體17所述之相同程序，使用中間體 37 (515mg，1.77mmol)提供氰基酮中間體 38 (419mg，79% 產率）。 LC/MS (m/z) : 299.0 [M-H]· φ 中間體39
使用如製備中間體18所述之相同程序。起始材料氰 基酮中間體38 (419mg，1.4mmol)提供中間體39 (320mg， 7 3 %產率）。 LC/MS (m/z) ： 314.9 [M + H] + -237- 201213332 中間體40
HCI 二，溶液 HCI Η 使用如製備中間體19所述之相同程序，進行中間體 39與酮基酯之縮合反應，依循針對中間體6所述之程序 ，產物接著被去保護。起始材料胺基吡唑中間體 39 (320mg，1.02mmol)提供中間體 40 (357mg，97%產率）° LC/MS (m/z) ： 295.1 [M + H] + 化合物33
5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（23mg，O.lmmol)與 HATU (46mg，0.12mmol)混合和溶於無水 DMF (500uL)。 攪拌1小時。依序加入中間體 4 0 ( S ) - 5，6 -二甲基-2 -(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶- 7(4H)-酮鹽 酸鹽（33mg，O.lmmol)和 TEA (70uL，〇.5mmol)。攪拌 2 小 時。反應用乙腈（lmL)稀釋且用製備型HP LC純化，以提 供標題化合物33J28.5mg，46%產率）。 -238- 201213332 *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 7.41-6.89 (m, 7H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.36-2.24 (m, 6H), 2.00-1.98 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 506.1 [M + H] + 中間體41
中間體40 (S)-5,6-二甲基-2-(l，2,3,4-四氫異喹啉-3-基 )吡唑並[l，5-a]嘧啶- 7(4H)-酮鹽酸鹽（2 71mg，0.8 19mmol) 與無水DMF (3mL)混合。加入三乙基胺以提供pH 9-10。 逐滴加入Cbz-Cl (138uL，0_983mmol)且接著攪拌2小時。 用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯 化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著 在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化（0-1 0% MeOH的DCM溶 液）以提供CBZ保護的嘧啶酮（277mg)。LC/MS (w/z): 429.1 [M + H] + 材料溶於2,6-二甲基吡啶（51111〇。加入？0(：13(118111^， l_29mmol)且在1 2 0 °C和Ar (g)下攪拌3 0分鐘。加入更多 2,6-二甲基吡啶（5mL)和 P〇Cl3 (xs)且在 12(TC 和 Ar(g)下 攪拌60分鐘。在減壓下濃縮，且用矽膠管柱純化（〇_ 5〇% £1〇八<;的己烷溶液），以提供中間體41(19〇„^，52%產率） -239- 201213332 *H NMR (400MHz, CDC13) ： δ 7.41-7.13 (m, 9H), 6.00-5.70 (m, 1H), 5.30-5.18 (m, 2H), 5.10-4.60 (m, 2H), 3.55-3.25 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LC/MS (m/z) ： 447.1 [M + H] + 化合物34
Ή HNMe，. THF
中間體41 (S)-3-(7-氯-5,6-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）-3，4-二氫異喳啉-2(1 H)-羧酸苄酯（4 5mg，0.1 mmol)溶 於2M二甲基胺的THF (5mL)溶液中。攪拌8小時。在減 壓下濃縮。得到的材料溶於MeOH，加入Pd/C且在H2(g) 氛圍下攪拌16小時。透過矽藻土過濾，和在減壓下濃縮 。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（25mg，O.llmmol)與 HATU (46mg，0_ 1 2mmol)混合且溶於無水 DMF (2mL)。攪 拌1小時。氫化產物溶於無水DMF (1.5mL)中且加到反應 中。加入TEA (42uL，0.3mmol)。攪拌2小時。用乙酸乙 酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶 液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下 濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物34 (14.9mg， -240- 201213332 2 3 %產率）。 *H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.3 9-6.89 (m，7H)，6.49-6.11 (m, 1H), 6.30-5.44 (m, 1H), 5.17-4.54 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 3H), 2.3 8-2.25 (m, 6H). LC/MS (m/z) ： 53 3.2 [M + H] +
中間體41 (S)-3-(7-氯-5,6-二甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）-3,4-二氫異喹啉-2(1以-羧酸苄酯（7〇1^，0.15111111〇1)溶 於 THF/MeOH (2mL ： 2mL)中。加入 TEA (44uL, φ 0.31mm〇l)和Pd/C且在H2(g)氛圍下攪拌4小時。透過矽 藻土過濾，和在減壓下濃縮。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯 甲酸（39mg，0.171mmol)與 HATU (71mg，0.6mmol)混合且 溶於無水DMF (2mL)。攪拌1小時。氫化產物溶於無水 DMF (2mL)且加到反應中。加入 TEA (130uL，0.93mmol) 。攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉 水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫 酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以 提供化合物35 (3 2.511^，36%產率.）。 -241 - 201213332 *H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.81-8.58 (m, 1H), 7.60-6.83 (m, 7H), 6.39 (m, 1H), 5.34-5.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 3H), 2.3 8-2.3 4 (m, 3 H), 2.24-2.23 (m, 3H). LC/MS (m/z) ： 490.1 [M + H] + 中間體42
2-(5,6-二甲基-7-側氧基-4,7-二氫吡唑並[1,5-3]嘧啶-2 -基）-3-甲基哌啶-1-羧酸苄酯（中間體 35) (200m g， 0.51mmol)溶於 2,6-二甲基吡啶（lmL)。加入 P0C13 (93uL， l.Olmmol)且在120°C和Ar(g)下攪拌3小時。在減壓下濃 縮，且用矽膠管柱純化（0-50% EtOAc的己烷溶液），以提 供中間體 42 (( + /-)順式和（ + /-)反式異構物的混合物， 158mg, 74%M$)° *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 7.32-7.20 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.45-5.3 2 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 0.85 (m, 1H). LC/MS (m/z) ： 413.2 [M + H] + 化合物36 -242- 201213332
中間體42 (2-(7-氯-5,6·二甲基吡唑並[i，5-a]嘧啶-2-基）_3_甲基-哌陡-1-殘酸节酯）（52mg，〇.126mmol)溶於 MeOH (2mL)。加入 TEA (35uL，0.278mmol)和 Pd/C，且在 H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾，和在減壓下 濃縮。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（32 mg, 0.13 9mmol) 與 HATU (63mg，0.167mmol)混合且溶於無水 DMF (lmL) 。攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF (lmL)且加到反應 中。加入TEA (58uL, 0.417mmol)»攪拌16小時。用乙酸 乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水 溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓 下濃縮。用製備型HPLC純化以提供標題化合物36 (( + /-) 一種非鏡像異構物的混合物，25.2mg，3 5 %產率）。 NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.95- 8.70 (m, 1H), 7.55- 7.25 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90- 1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 456.2 [M + H] + 化合物37和38 -243- 201213332 r\
使用 Chiralpak IC 管柱且使用 MeOH: EtOH (1 : 1)作 爲流動相解析化合物36 (6.7mg)，以提供標題化合物37， 其作爲第一個沖提化合物.，和38，其作爲第二個沖提化 合物（各自2.5mg)。 中間體43
二甲苯
中間體4 (266mg，lmmol)溶於二甲苯（5mL)。加入乙 酮基乙酸乙酯（140uL，l.lmmol)且在140°C攪拌1.5小時。 加入更多乙酮基乙酸乙酯（50uL)且在140°C攪拌1小時。 在減壓下濃縮，且用矽膠管柱純化（0-10% MeOH的EtOAc 溶液），以提供中間體43 (145mg，44%產率）。 NMR (400MHz, DMSO) ： δ 5.75 (s, 1Η), 5.53 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 1 1H). LC/MS (m/z) ： 3 32.9 [M + H] + -244- 201213332 中間體44
中間體43 (S)-2-(5·甲基-7-側氧基-4,7_二氫吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯（145mg， 0.436mmol)溶於 2，6 -二甲基吡啶（0.5 m L)。加入 Ρ Ο C13 (80uL，0.872mmol)且在120°C攪拌1小時。在減壓下濃縮 ，且用矽膠管柱純化（0-50% EtOAc的己烷溶液），以提供 中間體44 (5mg，3%產率）。 !H NMR (400MHz, CD3OD) ： δ 7.10 (s, 1Η), 6.42 (s, 1H), 5.57 (m, 1H)S 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.52- 1.47 (m, 1 1H). LC/MS (m/z) ： 351.0 [M + H] +
中間體44 (S)-2-(7-氯-5-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基 )峨卩定-1-竣酸三級丁醋（5mg，0.014mmol)溶於2M二甲基 -245- 201213332 胺的THF (5mL)溶液中。攪拌1小時。在減壓下濃縮。得 到的材料溶於EtOAc，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有 機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於 4N的HC1二噚卩山溶液（lmL)中且攪拌1小時。在減壓下濃 縮，且在高真空下乾燥。5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸 (4.3mg，0.019mmol)與 HATU (7.4mg，0.0196mmol)混合且 溶於無水DMF (200uL)中。攪拌1小時。去- Boc產物溶於 無水 DMF (300uL)且加到反應中。加入 TEA (1 OuL， 0.07mmol)。攪拌2小時。用MeOH稀釋，且用製備型 Η P L C純化，以提供化合物3 9 (6 _ 2 m g，7 6 %產率）。 1H NMR (400MHz，CD3OD) : δ 7.34-7.20 (m, 3H), 6.50-6.10 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.75 (bs, 6H), 3.5 5-3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80- 1.60 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 471.2 [M + H] + 中間體45
中間體 4 (10g, 37.5mmol)溶於無水 DMF (60mL)中。 加入3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯（1 lg，67.5mmol)和碳酸鉋 (18g，56.3mmol)。在ll〇°C擅拌48小時"冷卻至室溫。用 乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化 鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥’且接著在 -246- 201213332 減壓下濃縮。用矽膠管柱純化（0-80% EtOAc的己烷溶液） ，以提供中間體45 (9.55g，77%產率）。 •Η NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 5.86 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1 1 H). LC/MS (m/z) ： 333.1 [M + H] +
中間體46
中間體45 ((S)-2-(7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯）（1.68g，5mmol)溶 於4N的HC1二噚卩山溶液（5mL)中且攪拌1小時。在減壓下 濃縮，且在高真空下乾燥，以提供固體，其之後與THF (10mL)和 TEA (2.1mL，15mmol)混合。逐滴加入 Cbz-Cl (739uL, 5.25mmol)。攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，且用 飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機 萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠 管柱純化（0-80% EtOAc的己烷溶液），以提供中間體46 (929mg，51%產率）。 'H NMR (400MHz, CD3OD)： δ 7.31(m, 5H),.5.85 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, -247- 201213332 1H)，1.63-1.51 (m，4H). LC/MS (m/z) ： 3 67.2 [M + H] + 中間體47
P〇CI3,甲苯 Cbz H
中間體46 ((S)-2-(7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸苄酯）（848mg，2.3mmol)與 甲苯（7mL)混合。加入 P〇Cl3 (635uL，6.94mmol)且在 110 °C攪拌1.5小時。在減壓下濃縮。溶於乙酸乙酯，且 用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次及用飽和的氯化鈉水溶液 清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃 縮。用矽膠管柱純化（0-30% EtOAc的己烷溶液）’以提供 中間體47 (425!1^，48%產率）。 'H NMR (400MHz, CD3〇D)： 7.29(m, 5H),.6.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 3 85.0 [M + H] + 化合物40 -248- 201213332
中間體47 ((S)-2_(5-氯-7-甲基吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸苄酯）（43mg，0_109mmol)溶於 DMF (500uL)。力Π 入 3 -經基氮咀鹽酸（120mg，1.09mmol)和 TEA (304uL，2.18mm〇l)。在70°C攪拌2小時。冷卻至室溫。 溶於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用 飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥 '，且接著在減壓下濃縮。材料溶於MeOH中，加入Pd/C ，且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾，和在 減壓下濃縮。 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（2 8mg，0.10 9mm〇l)與 HATU (42mg，0.109mmol)混合且溶於無水 DMF (3 00uL)。 攪拌1小時。氫化產物溶於無水DMF (30OuL)且加到反應 中。加入TEA (30uL，0.218mmol)。攪拌12小時。用乙腈 稀釋，且用製備型HPLC純化，以提供化合物40 (22mg， 3 2 %產率）。 'H NMR (400MHz，CD3OD) ： δ 7.49 (m, 3H)，6.26 (m， 1H), 6.08 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.40- 2.05 (m, 2H), 1.73 - 1.5 0 (m, 4H). -249- 201213332 LC/MS (m/z) ： 519.2 [M + H] 化合物41
使用如製備化合物40 (4.6mg)和中間體47所述之程 序，除了使用二甲基胺替代羥基氮咀。 *H NMR (400MHz，CD3〇D) ： δ 7.5 3 -7.40 (m, 3Η), 6.40 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.3 5-2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 491.2 [M + H] +
中間體48
在Ot和氮氣下，中間體46 (S)-2-(7_甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯 (100mg，0.3mmol)溶於無水 DCM (3mL)中。加入Π比口定 (121uL， 1.5mmol)。逐滴加入三氟甲烷磺酸酐（76uL， 0.45mmol)。回暖至室溫且攪拌2小時。加入更多吡啶 -250- 201213332 (3 0〇111〇和丁6〇(7 6111〇。攪拌2小時。在減壓下濃縮。溶 於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽 和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥， 且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化（0-20% EtOAc的 己烷溶液），以提供中間體48 (97mg，70%產率）。 *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 6.85 (s, 1Η), 6.51 (s, 1H),
5.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1 1 H). LC/MS (m/z) ： 365.1 [M + H] + 中間體49
Boc
(S)-2-(7-甲基- 5-(三氟甲基磺醯基氧基）吡唑並[l，5-a] 嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯）（46mg，O.lmmol)溶於 THF (lmL)。加入氮咀（68uL, lmmol)。在70°C攪拌2小時 。冷卻至室溫。溶於乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉水溶液 清洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗》有機萃取液用 無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化 (0-60% EtOAc的己烷溶液），以提供中間體49 (29mg, 7 8%產率）。 JH NMR (400MHz, CD3OD) ： δ 5.96 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), -251 - 201213332 5.44 (m，1H)，4.15-4.11 (m，4H)，4.01 (m，1H)，2.96 (m， 1H)，2.58 (s，3H)，2.45-2.3 8 (m, 3H)，1.81 (m，1H)，1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 1 1H). LC/MS (m/z) ： 3 72.2 [M + H] + 化合物42
中間體（S)-2-(5-(氮咀-1-基）-7-甲基吡唑並[l，5-a]嘧 啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯（中間體49) (29mg， 0.078mmol)溶於4N的HC1二噚Pdi溶液（lmL)且攪拌1小時 。在減壓下濃縮。 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（2 0mg，〇.〇82mmol)與 HATU (36mg，0.094mmol)混合且溶於無水 DMF (lmL)。攪 拌1 . 5小時。上面胺溶於無水DMF ( 1 mL)且加到反應中。 加入TEA (44uL，O.312mmol)。攪拌12小時。用乙酸乙酯 稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗2次，及用飽和的氯 化鈉水溶液清洗β有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著 在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物42 (24mg，61% 產率）。 *H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.52 (m, 3Η), 6.15-5.92 (m, 2H), 4.90-4.58 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.42 (m, 201213332 1H), 3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.75- 1.50 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 503.3 [M + H] + 中間體51
NaOEt, EtOH
中間體 4 (1 .33g，5mmol)與二甲基尿嘧啶（771mg, 5.5mmol)在無水EtOH (12mL)中混合。加入3M乙氧化鈉 的乙醇（5.83mL，17.5mmol)溶液。在90°C攪拌3小時。冷 卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗2次，及用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無 水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱純化 (0-60% EtOAc的己烷溶液），以提供中間體51 (1.27g， 8 0%產率）》 *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 8.29 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1 1H). LC/MS (m/z) ： 3 19.0 [M + H] + 中間體52 -253- 201213332
2) CbZ-CI, TEA HCI二Bfp山溶液
中間體51 ((S)-2-(5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[l，5-a]嘧 啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯）（1.35g，4.27mm〇l)溶於4N 的HC1二Df卩山溶液（10mL)且攪拌1小時。在減壓下濃縮， 且在高真空下乾燥。與 THF (20mL)和 TEA (1.8mL， 12.8mmol)混合。逐滴加入 Cbz-Cl (630uL，4.48mmol)» 擅 拌2小時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥且 接著在減壓下濃縮，提供固體，其接著懸浮於DCM/己烷 (4mL : 80mL)混合物中。收集固體，且在高真空下乾燥， 以提供中間體52 (1.2 5g，83 %產率）。 !H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 8.2 9 (d，J = 7 · 6 Η z，1 Η)，7 · 3 3 (m, 5H), 5.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67- 1.47 (m, 4H). 中間體53
中間體52 ((S)-2-(5-側氧基-4,5-二氫吡唑並[l，5-a]嘧 啶-2-基）哌啶-1-羧酸苄酯）（462mg，1.31mmol)溶於無水 DCM (lOmL)且在氮氣下攪拌。加入吡啶（53 0uL， -254- 201213332 6.55mmol)。逐滴加入二氟甲烷磺酸酐（441uL，2.62mmol) 。攪拌1.5小時。在減壓下濃縮。溶於乙酸乙酯，且用 5%檸檬酸水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取 液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用矽膠管柱 純化（0-2〇% EtOAc的己烷溶液），以提供中間體 53 (577mg, 90%產率）°
*H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 9.03 (d, J-7.6Hz, 1H), 7.31 (m, 5H),.6.90 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.66 (m, 1H)S 5.22-5.12 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H). 中間體54
Cbz OTf
中間體53 ((S)-2-(5-(三氟甲基磺醯基氧基）吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸苄酯）（115mg，0.23 7mmol) 溶於 THF (lmL)中。加入氮咀（161uL，2.37mmol)。在 70°C 攪拌2小時。冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無 水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮，提供中間體54 (78mg，84%產率）。 !H NMR (400MHz, CD30D) ： δ 8.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.33 (m, 5H)S.6.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.03 -255- 201213332 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64- 1.49 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 3 92.3 [M + H] + 化合物43
1) Pd/C, H2
2) HATU, DMF, TEA HO
中間體54 ((S)-2-(5-(氮咀-1-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸苄酯）（78mg)溶於MeOH中，加入Pd/C， 且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾和在減壓 下濃縮。 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（51mg，0.2 05 mmol)與 HATU (78mg，0_205mmol)混合且溶於無水 DMF (lmL)。攪 拌1小時。氫化產物溶於無水DMF (lmL)且加到反應中。 加入TEA (52uL，0.3 74mmol)。攪拌16小時。用乙酸乙酯 稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液 清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃 縮。用製備型HPLC純化以提供化合物43 (49mg，54%產 率）。 *H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.75-8.45 (m, 1H), 7.68- 7.43 (m, 3H), 6.20-6.12 (m, 2H), 6.02-5.95 (m, 1H), 4.90- 4.50 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.98- -256- 201213332 2.94 (m, 3H), 2.49-2.25 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.78-1.45 (m, 4H). LC/MS (m/z) 489.2 [M + H] + 化合物4 4
中間體 56 ((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1，5-&] 嘧啶-2-基）哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺）（5Omg， O.lmmol)溶於 THF (1 · 5 m L)。加入羥基哌啶（1 Om g， O.lmmol)和碳酸氫鈉（10mg，0.12mmol)。攪拌 1.5 小時。 φ 用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃 取液無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於THF (2mL)。力口入氮H旦（6 8uL，1 mmo 1)。在70°C攪拌2小時。在 減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液 清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃 縮。用製備型HPLC純化以提供化合物44 (28mg，48%產 率）。 】H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.50-7.40 (m, 3H), 6.18-5.95 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 6H), 3.93 (m, -257- 201213332 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 4H), 1.78- 1.60 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 5 88.3 [M + H] + 化合物45
1)NaHC03
H Boc-N NH 2)THF 口NH 3} HCI.二D
NG 中間體 56 ((S)-N-(4-氯。-^-。，了-二氯吡唑並^，、“ 嘧啶-2 -基）哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺）（5〇mg， O.lmmol)溶於 THF (1.5mL)中。加入 Boc-哌哄（17nig， O.lmmol)和碳酸氫鈉（10mg，0.12mmol)。攪拌2小時。用 乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取 液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於THF (1.5mL)中。加入氮咀（68uL，lmrnol)。在 70°C 攪拌 2.5 小 時。在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的氯化鈉 水溶液清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減 壓下濃縮。溶於4N的HC1二噚卩山溶液（2mL)且攪拌1小時 。在減壓下濃縮。用製備型HP LC純化以提供化合物4S (26.9mg，44%產率）。 *H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.50-7.40 (m, 3H), 6.28-6.04 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.42 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), -258- 201213332 3.75 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.3 8-2.09 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 573.3 [M + H] + 中間體55
中間體 45 (S)-2-(7-甲基-5-側氧基_4,5-二氫吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸三級丁酯（lOOmg，0.3mmol) 與P0C13 (lmL)混合且在110°C攪拌1小時。在減壓下濃 縮。溶於乙腈中，且加入少量MeOH。在攪拌30分鐘 。收集固體，且在高真空下乾燥。 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（47mg，0.187mmol)與 HATU (71mg，0.1 8 7mmol)混合且溶於無水 DMF (lmL)。攪 拌1小時。胺鹽酸（49mg，0.17mmol)溶於無水DMF (lmL) 且加到反應中。加入TEA (71 uL，0.51 mmol)。攪拌16小 時。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和氯化鈉水溶液清洗2次。 有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。用 矽膠管柱純化（0-50% EtOAc的己烷溶液），以提供中間體 55 (57mg，39%產率）。 LC/MS (m/z) ： 482.2 [M + H] + -259- 201213332 化合物46
中間體55 (S)-N-(4-氯-2-(2-(5-氯-7-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺（i9mg， 0.03 9mmol)溶於 THF (1 . 5 m L)中。加入吡咯啶（3 3 u L， 0.39mmol)。在70°C攪拌2小時。在減壓下濃縮。用製備 型HPLC純化以提供化合物46 (1 3.9mg，56%產率）。 'H NMR (400MHz, CD3OD) ： δ 7.49 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.35-6.10 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.50-5.3 5 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.38-2.09 (m, 6H), 1.74-1.56 (ra, 4H). LC/MS (m/z) ： 517.3 [M + H] + 化合物47
使用如合成化合物46所述之相同程序，除了以氟氮 咀置換吡咯啶以提供化合物47 (13.9mg，56%) -260 - 201213332 】H NMR (400MHz，CD3OD) : δ 7.50 (m，3H)，6.27 (s，1H)， 6.10 (m, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 2H), 1.76- 1.55 (m, 4H). LC/MS (w/z) ： 521.2 [M + H] + 化合物48
使用如合成46所述之相同程序化合物，除了以（R)_ 羥基吡咯啶置換吡咯啶以提供化合物48 (6.5mg, 26%).
*H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.30-6.10 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.81-3.45 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 4H), 1.76- 1.5 5 (m, 4H). LC/MS (m/z) 53 3.3 [M + H] + 化合物49 -261 - 201213332
3) HATU. DMF，TEA HO O
中間體 53 ((S)-2-(5-(三氟甲基磺醯基氧基）吡唑並 [l，5-a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羧酸苄酯）（57.7mg，0.118mm〇l) 溶於 THF (lmL)。加入 3-羥基氮咀 HC1 (129mg， 1.18mmol)和 DIPEA (247uL, 1.42riimol)。在 7〇eC 攪拌 2 小 時。冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉 水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。有機萃取液用無水硫 酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。溶於MeOH中，加入 Pd/C，且在H2(g)氛圍下攪拌1小時。透過矽藻土過濾和 在減壓下濃縮。 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（32mg，0.13mmol)與 HATU (49mg，0.13mmol)混合且溶於無水 DMF (lmL)。攪 拌1小時。氫化產物溶於無水DMF (lmL)且加到反應中^ 加入TEA (41uL，0.295 mmol)。攪拌2小時。用乙酸乙酯 稀釋，且用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液 清洗。有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃 縮。用製備型HPLC純化，以提供化合物49 (35mg, 48% 產率）。 *H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.8 5 - 8.5 0 (m, 1H), 7.66- -262- 201213332 7.43 (m, 3H), 6.30 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.3 5-3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76- 1.45 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 505.2 [M + H] + 化合物50
OH 使用如合成化合物45所述之相同程序，除了替代相 對應試劑以提供化合物50 (1 lmg，35%)。 !H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.50-7.40 (m, 3H), 6.28-
6.04 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.14 (m, 6H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.3 8-2.09 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 5 89.2 [M + H] + 化合物51
-263- 201213332 使用如合成化合物49所述之相同程序，自中間體53 開始，除了使用適當的（R)-羥基吡咯啶，得到化合物51 (29mg，46%卜
*H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.92 -8.60 (m, 1H), 7.67-7.44 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 6.25-6.14 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.3 5-3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.77- 1.45 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 519.2 [M + H] + 化合物52
中間體55 (S)-N-(4-氯-2-(2-(5-氯-7-甲基吡唑並[1，5- a]嘧啶-2-基）哌啶-1-羰基）苯基）甲院磺醯胺（l〇mg， 0·02 1 mmol)溶於 THF (2mL)。力口入 3-N-Boc-胺基氮咀 (3 6mg，0.2 1mmol)。在70°C攪拌2小時。在減壓下濃縮。 溶於4N的HC1二噚卩山溶液（2mL)且攪拌1小時。在減壓下 濃縮。用製備型HPLC純化以提供化合物52 (10mg，75% 產率）。 4 NMR (400MHz，CD3OD) : δ 7.51 (m，3H)，6.19 (s，1H)， 6.10 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.40 (m, -264- 201213332 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.3 8-2.05 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 518.3 [M + H] +
使用如製備化合物46所述之程序，以提供化合物53 (36mg，58%)° *H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 8.90-8.5 8 (m, 1H), 7.67- 7.44 (m, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.3 8 -2.3 0 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.45 (m, 4H).
LC/MS (m/z) 5 04.2 [M + H] + 化合物54
使用如製備化合物44所述之程序，以提供化合物54 -265- 201213332 (6 m g, 1 7 % ) 1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.49 (m, 3H), 6.28-6.04 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 4H), 4.14 (m, 3H), 3.70-3.45 (tn, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.3 8-2.09 (m, 2H), 1.75- 1.60 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 603.3 [M + H] + 化合物55
使用如製備化合物44所述之程序，以提供化合物55 (1 · 1 m g, 4 %)。 !H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.50-7.40 (m, 3H), 6.08- 5.85 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.45-2.25 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 1.75- 1.60 (m, 4H). LC/MS {m/z) ： 605.3 [M + H] + 中間體56 -266- 201213332
將草醯氯（2 Μ在DCM中，6 ml，12 mM)和DMF (5 微升）加到（5·氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸）（0.7g，2.8 mM) 的D CM (6 ml)懸浮液中且在室溫攪拌3小時。在真空下 移除揮發物，且殘留物溶於DCM (20 ml)中。用冰-水浴 冷卻’加入胺中間體64 (0.78g，2.54 mM)和ET3N (0.55 g)’且攪拌10分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘。反應混合 物用DCM (1〇〇 ml)稀釋且用水清洗3x。移除揮發物，且 殘留物在矽膠上純化（己烷/ AcOEt= 1/1)。得到產物，中 間體56 ’其爲無色油狀物，75%純度，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。 化合物5 6
中間體 56 (〇.〇33g，0.065 mM)與 3-羥基氮咀 (0-007 1 g，0·065 mM)和 NaHC03 (0.1 ml,等量飽和）在 MeCN (4 ml)中攪拌2小時。加入額外的3-羥基氮咀 -267- 201213332 (0.00 71g，0.06 5 mM)，且溶液受熱至50°C達1小時。接著 加入氮咀（0.5 ml)，且溶液在70°C攪拌1小時。在減壓下 在40 °C移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HP LC純 化（MeCN的H20溶液，梯度從5%至95%)，提供化合物 56 (14 mg, 39%)，其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。
'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.9-2.05 (m, 9H), 1.96 (m, 4H), 1.7 1 (s, br., 2H), 1.60 (s, br., 2H). LCMS m/z [M + H]+ C25H30ClN7O4S 理論値：5 59.1 8.發現 値 5 6 0 · 2 3 HP LC Tr (分鐘），純度 °/。： 2 · 2 4，9 8 % . 化合物5 7
中間體 56 (0.030g，0.059 mM)與 3-羥基吡咯啶 (0.005 1 g，0.065 mM)和 NaHC03 (0.2 ml，等量飽和）在 MeCN (4 ml)中攪拌2小時《加入額外的3-羥基氮咀 (0-005 1 g，0·065 mM)，且溶液受熱至50°C達1小時。接著 加入氮咀（0.5 ml)，且溶液在70t攪拌1小時。在減壓下 -268- 201213332 在40°C移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純 化（MeCN的H20溶液，梯度從5%至95%)提供化合物57 (17 mg，5 0%)，其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 7.8 (s, br., 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9-2.05 (m, 11H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.61 (s, br., 2H).
LCMS m/z [M + H]+ C26H32C1N704S 理論値：5 73.1 9.發現 値 574.30 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.41，98%. 化合物5 8
Cl
中間體 56 (0.0348，0.067 1!11^)與2-氧-6-氮-螺[3.3]庚 烷（0.006g，0.067 mM)和 NaHC03 (0.2 ml,等量飽和）在 MeCN (4 ml)中攪拌2小時。加入額外的2-氧-6-氮-螺 [3·3]庚烷（0_006g，0.067 mM)，且溶液受熱至50°C達1小 時。接著加入3-羥基氮咀HC1-鹽（0.3 g)和Et3N (0.2 ml) 入，且溶液在70 °C攪拌1小時。在減壓下在40 °C移除揮 發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化（MeCN的 -269- 201213332 H20溶液，梯度從5%至95%)提供化合物58 (2.1 mg，5%) ，其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 7.95 (s, br., 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 5.6 (s, br., 2H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.51 (s, br., 1H), 4.45-4.37 (m, 3H), 4.12 (t, J= 8, 1H), 3.68-6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.05-1.87 (m, 1 OH), 1.60- 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, br., 2H). LCMS m/z [M + H]+ C27H32C1N705S 理論値：601.19.發現 値 602.27 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1.92，98%. 化合物59
中間體56 (0.034g, 0.067 mM)與3-羥基氮咀HC1-鹽 (0.148 g)和 Et3N (0.18 ml)在 MeOH (4 ml)中在 70°C 攪拌 16小時。在減壓下在4(TC移除揮發物，且得到的殘留物 經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液，梯度從5%至 95%)，提供化合物59 (7.8 mg，2〇%)，其在冷凍乾燥之後 爲白色粉末。 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.20 (s, br., 1H), 7.46-7.37 270- 201213332 (m, 3H), 5.80 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, br., 1H), 4.67 (s, br., 1H), 4.52-4.3 8 (m, 3H), 4.09 (t, J= 7.6, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.25-2.60 (m, br., 2H), 2.47-2.02 (m, 2H), 2.05- 1.87 (m, 8H), 1.52-1.16 (m, 2H). LCMS w/z [M + H]+ C25H30ClN7O5S 理論値：575.1 7.發現 値 5 7 6 · 2 6
HPLC Tr (分鐘），純度％ : 1·82，98%. 化合物60
HO
2-甲烷磺醯胺基-5-氯苯甲酸（0.1 g，4.36 mmol)、 HATU (0.15 g，0.52 mmol)溶於無水 DMF (2 ml)中。活化 1小時之後，將中間體31 (0.32 g，1.25 mmol)和三乙基胺 (0.17 ml)加到上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5小時。藉 由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化以提供 化合物60 (產量 0.56 g，90 %)。 W-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 7.40 (m, 3H)，6.61 (s，1H)， 6.4 (s, br., 1H), 6.38 (s, br., lh), 6.05 (s, br., 1H), 4.95 (s, br., 1H), 4.40 (s, br., 1H), 3.06 (s, br.,lH, 2.86 (s, -271 - 201213332 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (s, br., 4H), 1.60 (s, br., 2H), 1.45 (s, br., 2H), 1.00 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C23H26C1N503 S 理論値：48 7.1 4.發現 値 4 8 8 .1 9 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.84，98%. 中間體57
中間體 4 (5 g，0·02 mol)在 HOAc (20 mL)中用 3-環丙 基-3-側氧基丙酸甲酯（14g，0.1 mmol)處理，且混合物在 l〇〇°C攪拌整夜。混合物被濃縮，且經由Si〇2管柱層析 法純化（40 g Si〇2 Combi flash HP Gold Column, 0-100% EtOAc/己烷梯度），以提供中間體57 (4 g，83%)。 LCMS m/z [M + H]+ 理論値：359.20.發現値 359.10 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.45，98% 中間體58
起始材料中間體57 (400 mg，1.1 mol)溶於二甲基啦 -272- 201213332 啶（5 ml)中，將P0C13 (340 mg，2.2 mmol)加到混合物中， 且混合物在14(TC受熱。反應在30分鐘內結束。混合物 被濃縮，且經由 Si02管柱層析法純化（40 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% EtOAc/己烷梯度）， 以提供中間體58 (388 mg, 92%)。 LCMS m/z [M + H]+ C19H25C1N402 理論値：377.1 7.發現 値 3 7 7 · 1 1
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 3.2 1，98%
起始材料中間體58 (400 mg，1.1 mmol)溶於EtOH (1〇 ml)中，將 5% Pd/C (20 mg，0.053 mmol)和 Et3N (0.5 ml) 加到混合物中。混合物在氫氣球下在室溫受熱1.5小時。 混合物被過濾，且濾液被濃縮，及經由Si〇2管柱層析法 純化，以提供中間體59 (283 mg, 80%)。 LCMS m/z [M + H]+ C19H26N402 理論値：343.2 1.發現値 343.13 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.93, 98% 化合物61 -273- 201213332
二鸣Pill DMF, NEt3l HATU
NH I
起始材料中間體59 (283 mg)溶於10 ml二噚卩山中，將 濃HC1 (1 ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發 溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-甲基 苯甲酸（55 mg，0.24 mmol)、HATU (122 mg，0.32 mmol)溶 於無水DMF (2 ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗 製產物（50 mg，0.16 mmol)和三乙基胺（50 μΐ)加到上面溶 液中。反應在氮氣下攪拌20分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶 劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物61 (產量 3 1 m g，4 3 〇/〇)。 'H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 9.04 (s, 1Η), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.48-2.3 8 (m, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.75- 1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.13 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C23H27N503 S 理論値：454.5 6.發現値 454.13 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.8 9, 98 % 中間體60 -274- 201213332
起始材料中間體58 (200 mg，0·55 mmol)溶於味啉（l〇 ml)中，混合物在室溫攪拌30分鐘。混合物被濃縮，且經 由Si02管柱層析法純化，以提供中間體60 (200 mg，88%)
LCMS w/z [M + H]+ C23H33N503 理論値：428.26.發現値 428.17 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2_90，98%
起始材料中間體60 (200 mg)溶於10 ml二噚卩山中，將 濃HC1 (1 ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發 溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-甲基 苯甲酸（43 mg，0.19 mmol)、HATU (95 mg, 0.26 mmol)溶 於無水DMF (2 ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗 製產物（50 mg, 0.13 mmol)和三乙基胺（50 μΐ)加到上面溶 液中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑 -275- 201213332 。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物62 (產量 37 mg，45 %)。 •H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.40 (bs, 2H), 7.28 (Sj 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92-3.8 8 (m, 6H), 3.70 (bs, 4H), 2.95 (bs, 4H), 2.38-2.10 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 5H), 1.08-1.03 (m, 4H).
LCMS m" [M + H]+ C27H34N604S 理論値：539.24.發現値 539.27 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.60，98% 化合物63
HCI 二DfBdj
將 濃HCI (1 ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發 溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-氯苯 甲酸（20 mg, 0.08 mmol)、HATU (38 mg，0.1 mmol)溶於無 水DMF (2 ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製產 物（20 mg，0.05 mmol)和三乙基胺（40 μΐ)加到上面溶液中 。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘 留物用製備型HPLC純化，以提供化合物63 (產量 9 mg， -276- 201213332 2 6 %) »
W-NMR (CD3OD，400 MHz) : δ 8.78 (s，1H)，7.65 (d，= 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s，1H)，6.11 (s，1H)，4.46 (s，2H)，3.83 (s，5H)，3.81 (s， 3H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 2H). LCMS m/z [M + H]+ C26H31C1N604S 理論値：5 59.1 8.發現 値 559.24 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.74，98% 中間體61
起始材料中間體58 (0.46g)溶於氮咀（2g)中，混合物 在室溫攪拌30分鐘。混合物被濃縮，且經由Si02管柱層 析法純化，以提供中間體61 (0.4 g，83%)。 LCMS /n/z [M + H]+ C22H31N502 理論値：3 9 8.25·發現値 398.15 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 2 · 2 5，9 8 % 化合物64 277- 201213332
起始材料中間體61 (400 mg)溶於10 ml二Of卩山中，將 濃HC1 (1 ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發 溶劑，且殘留物用於下一步驟。2-甲烷磺醯胺基-5-氯苯 甲酸（45 mg，0·18 mmol)、HATU (93 mg，0.25 mmol)溶於 無水DMF (2 ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗製 產物（50 mg，0.12 mmol)和三乙基胺（50 μΐ)加到上面溶液 中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。 殘留物用製備型HP LC純化，以提供化合物64 (產量 37 m g，8 0 %)。 •H-NMR (CD3〇D, 400 MHz)： δ 7.32 (bs, 1H), 7.16 (bs, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.44 (bs, 6H), 2.84 (bs, 4H), 2.44-2.38 (m, 3H), 1.89- 1.82 (m, 1H), 1.59- 1.45 (m, 4H), 0.91-0.84 (m, 5H). LCMS m/z [M + H]+ C25H29C1N603S 理論値：529.1 7.發現 値 5 2 9 · 1 9 ΗP LC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.1 6，9 8 % 化合物65 -278- 201213332
起始材料中間體61 (400 mg)溶於1 0 ml二噚p山中，將 濃HC1 (1 ml)加到溶液中。反應在30分鐘內結束，蒸發 溶劑，且殘留物用於下一步驟。2·甲烷磺醯胺基-5-甲基 苯甲酸（41 mg，0.18 mmol)、HATU (93 mg，0.25 mmol)溶 於無水DMF (2 ml)中。活化1小時之後，將前步驟之粗 製產物（50 mg，0.12 mmol)和三乙基胺（50 μΐ)加到上面溶 液中。反應在氮氣下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑 。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物65 (產量 44 mg，64 %)。 •H-NMR (CD3〇D, 400 MHz)： δ 7.28 (bs, 1H), 7.11 (bs, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.46 (bs, 6H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.89 (bs, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 3H), 1.90-1.83 (τη, 1H), 1.60 (bs, 3H), 0.92-0.90 (m, 4H). LCMS /n/z [M + H]+ C26H32N6〇3S 理論値：509.23.發現値 509.21 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2· 12，98% 中間體62 -279- 201213332
2-胺基-5-氯苯甲酸（55 mg，0.32 mmol)、HATU (152 mg，0.4 mmol)溶於無水DMF (2 ml)中。活化1小時之後 ，將中間體31 (50 mg，0.2 mmol)和三乙基胺（50 μΐ)加到 上面溶液中。反應在氮氣下攪拌5小時。藉由旋轉蒸發移 除溶劑。殘留物用製備型HP LC純化’以提供中間體62 ( 產量 54mg，68%)。 LCMS w/z [M + H]+ C22H24C1N50 理論値：410.17.發現値 410.15 HPLC Tr (分鐘），純度 ％: 3.06，98%
在室溫，將乙醯氯（llmg，0.14 mmol)加到中間體62 (49 mg，0.12 mmol)的吡啶（2.0 mL)溶液中’反應在5分鐘 內結束。在減壓下和在40 °C移除揮發物’且得到的殘留物 經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶液’梯度從〇%至 95%),提供化合物66 (46 mg，85%) ’其在冷凍乾燥之後 -280- 201213332 爲白色粉末。 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.49-7.3 8 (m, 3Η), 6.64 (s, 1H), 6.33-6.26 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (bs, 3H), 2.20 (bs, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 6H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.03 (s, 1H), l.〇l(s, 3H).
LCMS m/z [M + H]+ C24H26C1N502 理論値：452.1 8.發現 fl 452.04 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.93，98% 中間體63
Boc
OH
中間體4 (3 g，0.02 mol)溶於MeOH (30 ml)，於溶液 中加入丙二酸二甲醋（2.6 ml, 0.02 mmol)和10% NaOMe的 MeOH (25ml，0.1 mmol)溶液。反應混合物在78°C受熱5 小時。蒸發溶劑，殘留物再次溶於EtOAc (20 mL)中，加 入HO Ac使得溶液稍微呈酸性、用鹽水清洗，蒸發有機溶 劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法予以純化，以提供中間體 63 (3g，78%)。 LCMS m/z [M + H]+ C16H22N4〇4 理論値：3 3 5.1 6.發現値 335.05 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.82, 98% •281 201213332 中間體64
中間體63 (10 g)加到純淨p〇ci3 (25 ml)中，反應混 合物在100°C受熱3小時。蒸發溶劑，將MeOH加到殘留 物中，直到無氣泡形成。接著將30 mL乙腈加到上面殘留 物中，有機固體從混合物中沈澱出來，提供中間體64 (7.4g, 92%) 〇 LCMS m/z [M + H]+ ChHu^UCIz 理論値：27 1.04.發現値 271.07 Η P L C Tr (分鐘），純度 ％ : 1 . 7 8，9 8 % 中間體65
CH3CN/H2〇. NaHC03 0
中間體 64 (4.2g，15·5 mmol)加到 CH3CN (40 ml)和 H20 (40 ml)中，將 NaHC03 (2.6G, 31 mmol)和味啉（1.35g， 15.5 mmol)加到上面混合物中。反應混合物在室溫攪拌30 分鐘，蒸發溶劑，且將20 ml的DCM加到殘留物中，混 合物被過濾，且濾液被蒸發，以提供中間體65 (4.5g, 91%) 〇 -282- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C15H20ClN5O 理論値：3 22 1 4 發現値 322.10 HPLC Tr (分鐘），純度。/。： 1 .8 1，98% 中間體66
2-胺基-5-氯苯甲酸（5 g，19.94 mmol) > HATU (9.5 , 24.92 mmol)溶於無水DMF (50 1111)中。活化1小時之後， 將中間體65 (4 g，12.46 mmol)和三乙基胺（6·93 ml)加到 上面溶液。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發移除 溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體66 ( 產量 4.7 g，68 %)。 LCMS w/z [M + H]+ C23H26Cl2N6〇4S 理論値：553.1 1,發 現値 5 5 3 .1 6 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.7 2, 98% 化合物67 -283- 201213332
中間體66 (7 g，12.66 mmol)溶於氮咀（8g)中，混合物 在7〇°C攪拌30分鐘。混合物被濃縮，且經由Si〇2管柱層 析法純化，以提供化合物67 (6 g, 83%)。 ^-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.46 (bs, 3H), 6.13-5.85 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.91-3.89 (m, 5H), 3.53 (bs, 5H), 3.31-3.30 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 3H), 1.70- 1.62 (m, 5H). LCMS w/z [M + H]+ C26H32C1N704S 理論値：5 74.1 9.發現 値 5 7 4 · 1 9 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 2.3 2，9 8 %
化合物6 8
標題化合物以如針對化合物5 2所述之類似方式製備 -284- 201213332 ，起始自中間體66。 •H-NMR (CDjOD, 400 MHz) ： δ 7.35 (bs, 3H), 5.95 (bs, 2H), 4.41-4.37 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 3H), 4.03 -3.8 0 (m, 5H), 3.80 (bs, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.62- 1.57 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C26H33ClN8〇4S 理論値：5 89.20.發現 値 5 8 9 · 3 0
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.20，98%
標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備 ，起始自中間體6 4。 ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 7.34 (bs, 4H), 5.28 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 4H), 3.83-3.81 (m, 8H), 3.46-3.3 9 (m, 6H), 2.89 (bs , 5H), 1.62 (bs, 4H). LCMS w/z [M + H]+ C26H32C1N705 S 理論値：590.1 1.發現 値 5 9 0 · 1 8 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.2，98% -285- 201213332 化合物70 標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備 ，起始自中間體64。
•H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.38 (bs, 4H), 6.03 (bs, 1H), 3.96-3.95 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 6H), 2.92 (bs, 6H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz , 4H), 1.63 (bs, 4H), 1.29-1.26 (m, 1 H). LCMS m/z [M + H]+ C26H32ClN7〇5S 理論値：590.1 9.發現 fl 5 9 0.3 0 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.9 7, 98 %
化合物71 標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備 ，起始自中間體64。 -286- 201213332
^-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.3 5 -7.20 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 5.94-5.97 (bs, 1H), 3.83 (bs, 5H), 3.55 -3.44 (m, 4H), 2.83 (bs, 4H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz , 4H), 2.29-1.94 (m, 5H), 1.60-1.5 1 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C27H34C1N705S 理論値：604.20.發現 値 604.28 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.3 3，98% 化合物72 標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備 ，起始自中間體6 4。
'H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.35 (bs, 4H), 6.05 (bs, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.3 7-4.29 (m, 2H), 4.28-4.06 (m, 2H), s -287- 201213332 4.04-3.81 (m, 5H), 3.83-3.61 (m, 7H), 2.89 (bs, 5H), 1.61-1.53 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C26H31C1FN704S 理論値：592.1 8.發 現値 5 9 2.2 2 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.8 5, 98% 化合物73
溴化環丁基（3 00 mg，0.22 mmol)溶於 THF (1 ml)，於 混合物中加入Mg (5 mg, 0.44 mmol)和催化量的12。反應 混合物在室溫攪拌2小時。於上面混合物中加入中間體 66 (10 mg，0.018 mmol)和 Fe(AcAc)3 (0.005 mmol)。反應 混合物在室溫攪拌整夜。在減壓下和在40 °C移除揮發物， 且得到的殘留物經由製備型HPLC純化（MeCN的H20溶 液，梯度從〇%至95%)，以提供化合物73 (3 mg，30%)， 其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。 'H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.39 (bs, 3H), 6.23 (bs, 2H), 4.46 (bs, 5H), 3.85 -3.82 (m, 3H), 3.82-3.28 (m, 3H), -288- 201213332 3.21-3.16 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33 -2.26 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H). LCMS m" [M + H]+ C27H33C1N604 S 理論値：5 73.20.發現 値 5 7 3 · 2 2 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 3 . 〇 〇，9 8 % 化合物74
中間體 56 (30 mg，0.06 mmol)溶於 THF (2 ml)，且於 溶液中加入 1，3-氧氮崠（4.4 mg，0.06 mmol)和 DIPEA (0.3 ml)。反應混合物在70°C受熱2小時。接著氮岨（0.2 ml)加 φ 到上面溶液中且在7〇°C受熱2小時。在減壓下和在.40°C 移除揮發物，且得到的殘留物經由製備型HPLC純化 (MeCN的H20溶液，梯度從〇%至95%)，以提供化合物 74 (2 0 mg，6 2%)，其在冷凍乾燥之後爲白色粉末。 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.49-7.47 (m, 4H), 7.37 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.22 (bs, 4H), 3.81 (bs, 3H), 2.59-2.55 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H). LCMS m/z [M + H]+ C25H30ClN7O4S 理論値：5 60.1 8.發現 -289 - 201213332 値 560.1 7HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.06，98% 化合物75 標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備 ，起始自中間體64。
^-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 7.50 (bs, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.31-4.27 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.07 (bs, 5H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.17-2.03 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H). LCMS m/z [M + H]+ C27H32C1N704S 理論値：586.1 9·發現 値 5 8 6 · 1 6 HPLC Tr (分鐘），純度％ : 1.94，98% 化合物76 標題化合物以如針對化合物67所述之類似方式製備 ，起始自中間體64。 -290- 201213332
Ο
Cl
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 7.36(bs, 3H), 7.29 (bs,
1H), 4.1 7 (bs, 8H), 3.94 (bs, 3H), 2.92 (bs, 8H), 2.53 (bs, 2H), 2.42 (bs, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.64 (bs, 5H). LCMS tm/z [M + H]+ C28H37ClN8〇3S 理論値：60 1.24.發現 値 6 0 1 · 0 8 HPLC Tr (分鐘），純度％ : 1.79，98% 化合物77 標題化合物以如針對化合物74所述之類似方式製備
'H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.43 (bs, 3H), 7.37 (bs, 1H), 5.62 (bs, 3H), 4.53-4.49 (m, 3H), 4.22 (bs, 3H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.82 (bs, 3H), 3.06 (bs, 5H), 1.75 (bs, -291 - 201213332 5H). LCMS w/z [M + H]+ C25H30ClN7O5S 理論値：5 76.1 7.發現 値 5 7 6 · 2 7 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1 .98，98% 化合物78
標題化合物以如針對化合物85所述之類似方式製備 ，起始自中間體73。
ΝΗ ^-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.01-3.92 (m, 3H),
3.89-3.81 (m, 5H), 3.3 5 -3.25 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 5H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 3H), 1.55 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C25H32C1N703 S 理論値：546.20.發現 値 5 4 6 · 2 8 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 1 .96，98% 中間體67 -292- 201213332
Cl
HCI 味啉
NaHC03 MeCN, H20 將味啉（56.8 pL, 0.65 mmol)和碳酸氫鈉（109 mg，1.30 mmol)加到中間體 64 (S)-5,7-二氯-2-(哌啶-2-基）吡唑並 [l，5-a]嘧啶鹽酸鹽（200 mg，0.65 mmol)的乙腈（1·65 mL)和 水（1.65 mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘 φ 之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物用二氯甲烷 (5 0 mL)稀釋，且得到的懸浮液被過濾。濾液在減壓下濃 縮，以提供味啉化合物，其爲白色固體（209 mg，99%)。 LCMS (ESI) w/z 322.45 [Μ + Η] +，= 1.68 分鐘.
將 HATU (297 mg，0.78 mmol)加到 5-溴-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（210 mg, 0.72 mmol)的DMF (3.3 mL)溶液中 ，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，加入上面味啉 中間體（209 mg，0.65 mmol)和三乙基胺（227 μί，1.63 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物被 分配在乙酸乙酯（150 mL)和水（150 mL)之間，且分離層。 -293- 201213332 有機層用水（150 mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)、 及用飽和氯化鈉溶液（50 mL)清洗，用Na2S04乾燥，和在 減壓下濃縮。粗製殘留物經由Si02管柱層析法純化（4 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己 烷），以提供中間體67 (348 mg，89%)，其爲白色固體。
4 NMR (CDC13，400MHz) : δ 8.15-7.62 (m, 1H)，7.51 (m， 3H), 6.49-6.14 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14 (br s, 0.2 H), 4.51 (br s, 0.2 H), 4.01-3.51 (m, 9H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (br s, 3H), 2.47-2.16 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.87-1.40 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 597.25 [M + H] + , = 2.88 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 4.76, 99%.
Rf = 0.66 (EtOAc). 化合物79
溶液中加入氮咀（57.0 mg，1.00 mmol)和三乙基胺（279 μί， 2.00 mmol)，且反應混合物在70 °C攪拌。1小時之後’反 應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由 -294- 201213332 製備型HPLC純化（5-1 00% MeCN/H20，〇. 1 %三氟乙酸改 質劑），以提供化合物79 (30.4 mg，98 %)，其爲白色固體 *H NMR (DMSO-i/,5, 400MHz) ： δ 9.34 (br s, 1 Η), 7.64-7.30 (m, 3H), 6.10-5.85 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.75 (br s, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 4.20-3.00 (m, 16H ), 2.45-1.30 (m, 8H).
LCMS (ESI) m/z 618.36 [M + H] +，= 2.37 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 3_43，99%.
Rf = 0.33 (EtOAc). 化合物8 0
溶液中加入3-羥基氮咀鹽酸鹽（1 10 mg, 1.00 mmol)和三乙 基胺（2 79 μ L，2.0 0 mmol)，且反應混合物在70°C攪拌。2 小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗 製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1% 三氟乙酸改質劑），以提供化合物80 (28 mg，99%)，其爲 -295- 201213332 白色固體。 *H NMR (DMSO-i/tf, 400MHz) ： δ 9.34 (br s, 1 H), 7.66-7.35 (m, 3H), 6.10-5.84 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (br s, 1H), 4.50-4.20 (m, 1.5H), 4.10-3.00 (m, 16H ), 2.40-1.30 (m, 6H). LCMS (ESI) w/z 634.34 [M + H] +，Q = 2.25 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.19, 99%.
Rf = 0.30 (EtOAc). 中間體68
OH
OH
將4-羥基哌啶（20.2 pL，0.20 mmol)和碳酸氫鈉（33.0 mg，0.40 mmol)加到中間體 56 (100 mg，0.20 mmol)的乙腈 (0.50 mL)和水（0.50 mL)溶液，且反應混合物在室溫攪拌 。30分鐘之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯（50 mL)和 水（50 mL)之間，且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶 液（50 mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗（50 mL)，用Na2S04 乾燥’和在減壓下濃縮，以提供中間體6 8 (1 1 4 m g，9 9 %) ，其爲淺橙色固體。 -296- 201213332 ln NMR (CDC13, 400MHz)： 5 8.15-7.11 (m, 4H), 6.43-5.94 (m, 2H), 5.12 (br s, 0.2 H), 4.50 (br s, 0.2 H), 4.28-3.91 (m, 3H), 3.81-3.15 (m, 4H), 2.93 (br s, 3H), 2.51-2.14 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.85- 1.29 (m, 6H). LCMS (ESI) w/z 567.37 [M + H] +，= 2.66 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 4_2 1，90%.
Rf = 0.46 (EtOAc).
化合物81
於中間體 68 (40.0 mg，0.07 mmol)的 MeOH (1.42 mL) 溶液中加入3-羥基氮咀鹽酸鹽（154 mg，1·41 mmol)和三乙 基胺（396 μΙ 2.84 mmol)，且反應混合物在70°C攪拌。2 小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗 製殘留物經由製備型HPLC純化（5-1 00% MeCN/H2〇，〇. 1 % 三氟乙酸改質劑），以提供化合物81 (35.5 mg，83%)，其 爲白色固體。 NMR (CD3OD，400MHz) : δ 7.49 (br s, 3H)，6.10-5.60 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.3 0-4.45 (m, -297- 201213332 1 Η )，4.3 5 ( a p p t，·/ = 8.0 Η z，3 Η)，4 · 2 Ο - 3.9 4 (m，2 Η)， 3.93 -3.8 5 (m, 3H), 3.5 0-3.3 9 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.99 (br-s, 3H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.80- 1.50 (m, 5H), 1.3 5 - 1.20 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 604.44 [M + H] + , = 2.03 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 2.89，89%.
Rf = 0.50 (10% MeOH/CH2Cl2).
將 HATU (3 50 mg，0.92 mmol)加到 5-溴-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（247 mg，0.84 mmol)的 DMF (3.80 mL)溶液中 ，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後，加入哌啶反應 物（如例示於使中間體46轉換成中間體55之第一步驟予 以製備）（220 mg，0.77 mmol)和三乙基胺（267 μί，1.90 mmo 1 )，且反應混合物在室溫攪拌1 7小時。反應混合物被 分配在乙酸乙酯（100 mL)和水（100 mL)之間，且分離層。 有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)及用飽和氯化鈉溶 液清洗（100 mL)，用Na2S04乾燥，和在減壓下濃縮。粗 製殘留物經由Si02管柱層析法純化（8 g Si02 Combiflash -298- 201213332 HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己烷），以提供中間 體69 (3 42 mg, 8 5%)，其爲白色固體》 4\厘11(€0<：13，400]^1^):5 7.93 -7.64 〇，111)，7.62- 7.40 (3H), 6.71 (s, 1H), 6.56-6.23 (m, 1H), 5.05 (br s, 0.2H), 4.57 (br s, 0.2H), 3.62-3.3 3 (m, 1H), 3.11-2.73 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.3 8-2.20 (m, 1H) 2.16-1.91 (m, 1H), 1.87- 1.34 (m, 4H).
LCMS (ESI) wi/z 526.32 [M + H] +，= 3.03 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 5.15，90%.
Rf = 0.68 (EtOAc). 化合物8 2
於中間體 69 (40.0 mg, 0.08 mmol)的 MeOH (1.50 mL) 溶液中加入3-羥基氮咀鹽酸鹽（166 mg，1.50 mmol)和三乙 基胺（4 24 μί，3.00 mmol)，且反應混合物在70°C攪拌。3 小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙 酯（50 mL)和水（25 mL)之間。分離層，且有機層用飽和碳 酸氫鈉水溶液（25 mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗（25 mL)， 用Na2S04乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由Si02 管柱層析法純化（4 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0- -299- 201213332 100%乙酸乙酯/己烷），以提供化合物82 (43 mg，99%)， 其爲白色固體。
'H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 7.70-7.3 5 (m, 3H), 6.12-5.92 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.36 (app t, J = 8.0 Hz, 2H)S 3.92 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.5 0-3.45 (m, 1H), 2.98 (br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.15 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.79- 1.53 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 563.2 [M + H] + , = 2.20 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.3 5，99%.
Rf = 0.50 (EtOAc). 中間體70
將1-(2，2,2 -三氟乙基）哌哄（32.6 mg，0.16 mmol)和碳 酸氫鈉（26.8 mg, 0.32 mmol)加到中間體 56 (80.0 mg，0.16 mmol)的乙腈（0.40 mL)和水（0.40 mL)溶液中’且反應混合 物在室溫攪拌。3小時之後’反應混合物被分配在乙酸乙 酯（20 mL)和水（5〇 mL)之間，且分離層。有機層用飽和的 -300- 201213332 氯化鈉溶液（50 mL)清洗，用Na2S04乾燥，和在減壓下濃 縮。粗製殘留物經由Si02管柱層析法純化（4 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己院）， 以提供中間體70 (79.1 mg，78%)，其爲白色固體。 LCMS (ESI) ;n/z 634.2 [Μ + Η] +，= 2.78 分鐘. ΗΡ L C ίR (分鐘），純度 ％ : 5.3 7，5 4 %.
Rf = 0.39 (EtOAc).
化合物83
於中間體 7〇 (20.0 mg，0.03 mmol)的 MeOH (0.64 mL) 溶液中加入3 -經基氮咀鹽酸鹽（68.9 mg，0.63 mmol)和三 乙基胺（178 μί，1.28 mmol)，且反應混合物在70 °C攪拌。 5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸 乙酯（10 mL)和水（10 mL)之間。分離層，且有機層用飽和 碳酸氫鈉水溶液（10 mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗（10 mL) ，用Na2S04乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由 Si02 管柱層析法純化（4 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100%乙酸乙酯/己烷），以提供化合物83 (9 ·4 -301 - 201213332 mg，44%)，其爲白色固體。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) : δ 7.54-7.34 (m, 3Η), 6.30-5.95 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 4H), 3.48 (quintet, J = 1.6, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.96-2.89 (app t, = 5.2 Hz, 4H), 2.40-2.00 (m, 2H)， 1.80- 1.56 (m, 4H). LCMS (ESI) w/z 671 .3 [M + H] +，= 2.1 8 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 4.07，99%.
Rf = 0.39 (EtOAc). 化合物84
於中間體 70 (20_0 mg，0.03 mmol)的 MeOH (0.64 mL) 溶液中加入氮阻（42.0 pL，0.63 mmol)和三乙基胺（178 pL， 1.2 8 mmol)，且反應混合物在70 °C攪拌。2小時之後’反 應混合物被冷卻至室溫’且被分配在乙酸乙酯（10 mL)和 水（10 mL)之間。分離層，且有機層用飽和碳酸氫鈉水溶 液（10 mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗（1〇 mL) ’用乾燥 -302- 201213332
Na2S04，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由Si02管柱層 析法純化（4 g Si02 Combi flash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己烷），以提供化合物84 (6.2 mg，30%)，其爲 白色固體。
*H NMR (CD3〇D, 400MHz)： δ 7.67-7.27 (m, 3H), 6.14-5.74 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.14 (app X, J = 7.2 Hz, 4H), 3.67-3.43 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.92 (app t，= 4.8 Hz, 4H), 2.41 (五重峰，= 6.8 Hz， 2H), 2.20-1.99 (m, 2H), 1.76- 1.54 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 655.3 [M + H] + , = 2.32 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 3.8 1，99%.
Rf = 0.50 (EtOAc). 中間體71
在室溫，將（E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯（11.8 g， 67.6 mmol)和 Cs2C03 (22.0 g，67·6 mmol)加到中間體 4 (12.0 g，45.1 mmol)溶液中，且反應混合物受熱至i3(rc 。17小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下 濃縮。粗製殘留物用乙酸乙酯（250 mL)稀釋且被過濾。得 到的濾液在減壓下濃縮，且殘留物經由Si 02管柱層析法 純化（3 30 g Si02 Combiflash HP Gold Column，0-100% 乙 -303- 201213332 酸乙酯/己烷），以提供中間體71 (8.58 g，57%)，其爲淺 黃色固體。 !H NMR (CDC13j 400MHz) ： δ 12.01 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.01 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.81 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.4 1 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
13C NMR (CDClj, 100MHz) ： δ 1 6 2 · 8 7，1 5 6 · 3 4，1 5 5 · 4 3， 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41, 27.79, 25.27, 21.00, 19.88, 13.38. LCMS (ESI) w/z 3 3 3.0 [M + H] + , = 2.24 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 3.969，99%.
Rf - 0.50 (EtOAc).
掌性 HPLC，98%ee(ChiralpakIC5mM，4.6xl50mm，10-95% MeCN/ H20, 0.05%三氟乙酸改質劑）（S)-異構物 = 22.234 分鐘，（/?)-異構物 ^ = 20.875 分鐘· 中間體72
POCI3
HCI 在室溫，將P〇Cl3 (5.60 mL，59.8 mmol)加到中間體 71 (993.4 mg, 2.99 mmol)中，且反應混合物受熱至1〇〇。c 。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃 -304- 201213332 縮，以提供中間體72，其爲橙色半固體且直接用於下面 步驟。 4 NMR (DMSO-心，400MHz) : δ 9.40 (br d，*/ = 7·6 Hz， 1Η), 9.27-9.16 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.54 (t, J = 112.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 8.81 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.92-1.61 (m, 5H). LCMS (ESI) w/z 251.1 [M + H] + , = 〇·21 分鐘·
HPLC in = 2.35 分鐘. 中間體73
HO
將 HATU (1.37 g, 3·59 mmol)加到 5-氯-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（823 mg, 3.29 mmol)的 DMF (15.0 mL)溶液中 ，且反應混合物在室溫攪拌。1小時之後’依序加入粗製 中間體72 (220 mg，2.99 mmol)的DMF (1 mL)溶液和三乙 基胺（2.00 mL，14.3 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌19 小時。反應混合物被分配在乙酸乙酯（250 mL)及飽和的碳 酸氫鈉水溶液（200 mL)之間’且分離層。有機層用飽和碳 酸氫鈉水溶液（200 mL)及用飽和氯化鈉溶液清洗（200 mL) ，用Na2SCU乾燥，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由 -305- 201213332
Si〇2 管柱層析法純化（12 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己烷），以提供中間體 73 (736.2 mg，51% (2-步驟）），其爲白色固體。 'H NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 10.05 (br s, 0.2H), 9.13 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br s, 0.2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 0.2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz，1H), 7.33 (d，/ = 2.4 Hz，1H)，7.31 (d, / = 4.4 Hz, 0.2H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (br s, 0.2H), 6.28 (br d, / = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (br s, 0.2H), 4.54 (br d, J = 14.0 Hz, 0.2H), 3.35 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 2H), 1.59-1.31 (m, 3H). 13C NMR (CDC13, 100MHz) ： δ 1 67.09, 1 56.1 2, 1 53.1 3, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90. LCMS (ESI) m/z 482.1 [M + H] +，= 2.79 分鐘. Η P L C i R (分鐘），純度 ％ : 5 · 4 3 8，9 9 % 0·47 (50% EtOAc/己烷）. 掌性 HPLC，99%ee (Chiralpak 1C 5 mM，4.6x150 mm, 10-95% MeCN/ H20, 0.05%三氟乙酸改質劑）（S)-異構物 tR = 29.739分鐘，（Λ)-異構物 Q = 29.495分鐘· 化合物85 -306- 201213332
於中間體 73 (20.0 mg，0.04 mmol)的 MeOH (0.84 mL) 溶液中加入（S)-3 -羥基吡咯啶（72.5 mg，0.83 mmol)和三乙 基胺（23 4 μί，1.68 mmol)，且反應混合物在70°C攪拌。2 小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。 粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物85 (17.7 mg，65 %)，其爲白色固體。（TFA鹽） !H NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 8.90 (s, 1H), 8.64 (br s, 0.7H), 8.52 (br s, 0.15H), 8.45 (br s, 0.15H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 12 Hz, 0.2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.61 (br s, 0.2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.34 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 0.4H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 0.6H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.24-1.99 (m, 2H), 1.84-1.75 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 53 3.2 [M + H] + , = 2.41 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ :3.8 0,99%.
Rf = 0.5 (EtOAc). -307- 201213332 中間體74
中間體 14 (244 mg，0.68 mmol)在 THF/NMP 7: 1 (8 mL)中用 Fe(acac)3 (66 mg，0· 1 9 mmol)處理且置於 Ar 下 。混合物用 PhMgBr (508 μί，1.015 mmol，2_0 M)逐滴處 理，且混合物攪拌整夜。混合物用飽和NH4Cl/Na2EDTA (100 μΙ〇 處理，且倒至 EtOAc (100 mL)和 H20 (50 mL) 中。有機層用H20 (50 mL)及飽和氯化鈉溶液（50 mL)清洗 ，接著用MgS04乾燥。經由Si02管柱層析法純化（40 g Si〇2 Combiflash HP Gold Column，0-100% EtOAc/己垸）， 以提供中間體74 (9 mg，3%)，其爲白色固體： LCMS m/z [Μ + H]+ 407, [Μ + Na]+ 429. 化合物86
-308 - 201213332 中間體 74 (9 mg，0.02 mmol)用 4 N HC1/二鸣P山（1 mL) 處理且攪拌3小時。混合物被濃縮，且用DMF (1 mL)、
HATU (13 mg，0·03 mmol)、#-甲基味啉（15 μί，0_11 mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（7 mg，0.03 mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc (100 mL) 和H20 (50 mL)中。有機層用h20 (50 mL)及飽和氯化鈉 溶液（50 mL)清洗，接著用 MgS04乾燥。經由製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/ H20，0.1%三氟乙酸改質劑） ，以提供化合物86 (1 mg，9%)，其爲白色固體（TFA鹽）： m/z [Μ + H]+ 518, [Μ + Na]+ 540. HPLC (RP ： 6-9 8% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 5.23 6 分鐘（>95%純度在 254 nM). 中間體75
中間體 14 (247 mg，0.68 mmol)在 THF/NMP 7: 1 (8 m L)中用 F e (a c a c) 3 ( 6 6 m g，0.1 9 m m ο 1)處理且置於 A r 下 。混合物用 cPrMgBr (2.07 mL，1.015 mmol, 0·5 M)逐滴處 理，且混合物攪拌整夜。混合物用飽和NH4Cl/Na2EDTA (100 μΙ〇 處理且倒至 EtOAc (100 mL)和 H20 (50 mL)中。 有機層用H20 (50 mL)及飽和氯化鈉溶液（50 mL)清洗， 接著用MgS04乾燥。經由Si02管柱層析法純化（40 g Si02 -309- 201213332
Combiflash HP Gold Column，0-100% EtOAc/己烷），以提 供中間體75 (16 mg，6%)，其爲白色固體： LCMS m/z [Μ + H]+ 371, [Μ + Na]+ 3 93. 化合物87
中間體 75 (9 mg，0.02 mmol)用 10% H2S04 /二 BfP山（1 mL)處理，且攪拌3小時。混合物被濃縮，且用DMF (1 mL)、HATU (25 mg，0.06 mmol)、甲基味啉（30 pL，0.21 mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（13 mg，0.06 mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc (100 mL) 和H20 (50 mL)中。有機層用H20 (50 mL)及飽和氯化鈉 溶液（50 mL)清洗，接著用 MgS04乾燥。經由製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/ H20，0.1%三氟乙酸改質劑） ，以提供化合物87 (0.7 mg，3%)，其爲白色固體（TFA鹽） m/z [Μ + H]+ 482. HPLC (RP : 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 5.118 分鐘（>95%純度在 254 nM). -310- 201213332
中間體 14 (610 mg，1.67 mmol)用 NH3 (10 mL)處理，
且在8(TC受熱整夜。混合物被冷卻，且邊除氣邊移除 NH3。混合物懸浮於MeOH中，且透過中型燒結玻璃漏斗 過濾，以提供中間體76 (375 mg, 65%)，其爲白色固體： LCMS m/z [Μ + H]+ 346. 中間體77
中間體 76 (185 mg, 0_53 mmol)在 CH2CI2 (5 mL)中用 D比陡（430 μί, 5.3 mmol)和 AcCl (113 pL，1.6 mmol)處理 且攪拌整夜。混合物被倒至EtOAc (100 mL)和H20 (50 mL)中。有機層用H20 (50 mL)及飽和氯化鈉溶液（50 mL) 清洗，接著用MgS04乾燥。經由Si02管柱層析法純化（40 g Si02 Combiflash HP Gold Column，0-100% EtOAc/己烷） ，以提供中間體77 (29 mg，6%)，其爲白色固體： LCMS m/z [Μ + 2Η]+ 3 89. 化合物88 -311 - 201213332
Ο H、rA
CK^C
Boc
中間體 77 (29 mg，0.07 mmol)用 4 N HC1/二鸣Ρι1/(2 mL)處理且攪拌3小時。混合物被濃縮，且用DMF (2 mL) 、HATU (39 mg，0.1 mmol)、甲基味啉（50 μ]：，0.34 mmol)、和5-甲基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（20 mg，0.09 mmol)處理。混合物攪拌整夜，接著倒至EtOAc (100 mL) 和H20 (50 mL)中。有機層用H20 (50 mL)及飽和氯化鈉 溶液（50 mL)清洗，接著用 MgS04乾燥。經由製備型 1^1^純化（5-100%]\^〇1^/1120，0.1%三氟乙酸改質劑） ，以提供化合物88 (8 mg, 22%)，其爲白色固體（TFA鹽） •H-NMR (CD3CN, 400 MHz) ： δ 7.31 (m, 3Η), 6.71 (s, 1H), 6.27 (s 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.68 (m, 3H). m/z [M + H]+ 499. HPLC (RP ： 15-100% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑 )&=14.65分鐘（>95%純度在 254 111^). 化合物89 -312- 201213332
Cbz 中間體 203 (1 1 9 mg，0.30 mmol)在 EtOH (6 mL)
中用 10% Pd/C (50 mg)和 HOAc (18 mL，0.33 mmol)處理 且置於H2下。混合物攪拌整夜，接著透過矽藻土塞子過 濾。溶液被濃縮，且用 DMF (6 mL)、HATU (172 mg， 0.45 mmol)、iV-甲基味啉（250 pL，1.5 mmol)、和 5 -甲基· 2-(甲基擴酿胺基）苯甲酸（90 mg，0.29 mmol)處理》混合物 攪拌整夜，接著倒至EtOAc (100 mL)和H20 (50 mL)中。 有機層用H20 (5〇 mL)及飽和氯化鈉溶液（50 mL)清洗，接 著用1^804乾燥。經由製備型1^[0：純化（5-100%1^€旧 H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物89，其爲異 構物的混合物（5 mg，3%)且爲白色固體（TFA鹽）： m/z [Μ + H]+ 472. HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） ^ = 4.016 分鐘（80%純度在 254 nM)_ 化合物90 -313- 201213332
HO
攪拌 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（40 mg，0.16 mmol)和 HATU (69 mg，0.18 mmol)的 DMF (2 mL)溶液 1 小時。中間體 72 (3 5 mg，0.12 mmol)和 TEA (42 μί，0.30 mmol)和混合物攪拌整夜。混合物攪拌整夜，接著倒至 EtOAc (100 mL)和 H20 (50 mL)中。有機層用 H20 (50 mL)及飽和氯化鈉溶液（50 mL)清洗，接著用 MgS04乾燥 。經由製備型Η P L C純化（5 - 1 0 0 % M e C N / Η 2 〇，〇 . 1 %三氟 乙酸改質劑），以提供化合物90 (亦與中間體73相同）（27 mg，4 6%)，其爲白色固體（TFA鹽）： ’H-NMR (CDC13，400 MHz) : δ 9.13 (s，1H)，8.94 (br s，1 Η), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.3 8-1.62 (m, 6H). m/z [M + H]+ 48 3, [M + Na]+ 505. HPLC (RP: 6-98% MeCN-H2〇 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 5.261 分鐘（95%純度在 254 nM). 化合物91 -314- 201213332
化合物 90 (9 mg，0.02 mmol)在氮咀（1 mL)中於 70°C 攪拌1小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/ H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合 物91 (5 mg，53%)，其爲白色固體（TFA鹽）： *H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 8.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)，7.48 (d, / = 6.6 Hz, 1 H)，7.43 (s，1H), 6.10 (br d, 1 H), 4.51 (br m, 1H), 2.51 (app t, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (br m, 2 H), 1.3 5-1.75 (m, 6H). m/z [M + H]+ 504, [M + Na]+ 526. HPLC (RP ： 6-98% MeCN-H2〇 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 4.197 分鐘（>99%純度在 254 nM). 化合物92
H-N^>-OH DIPEA
化合物 90 (9 mg，0_02 mmol)在 THF (1 mL)中用 DIPEA (66 μ、0.38 mmol)和 3-羥基氮咀.HCl (20 mg， -315- 201213332 0.1 9 mmol)處理。混合物在70 °c攪拌1 .5小時。溶液被濃 縮，且經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/ Η20，0.1% 三氟乙酸改質劑），以提供化合物92 (8 mg，87%)，其爲 白色固體（TFA鹽的數據）： R{ = 0.41 (EtOAc)
j-NMR (CDC13，400 MHz, *表示旋轉異構體）：δ 9.30 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J =6.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.0 Hz，1H)，4.92· (br s，1H,旋轉異構體），4.85· (br s，1H， 旋轉異構體），3.33 (app d，·/ = 9.3 Hz, 1H)，3_12 (app t，·/ =8.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, 1H, 未經解析），2 00 (app t，<7 = 10·5 Hz，1H)，1.76 (d，= 9.9 Hz，1H)，1.56 (app d，/ = 9.6 Hz，1H)，1.45 (m，1H)，1.27 (m，1H) · m/z [M + H]+ 520, [M + Na]+ 542.
HPLC (RP : 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） G = 3.778 分鐘（>99.9%純度在 254 nM). 掌性 HPLC (Chiralpak IC 5 mM，4.6x150 mm，10-95% MeCN/ H20, 0.05%三氟乙酸改質劑）（S)-異構物 tR = 19.274分鐘，（幻-異構物“ =19·773分鐘· 化合物93 -316- 201213332
化合物90 (9 mg，0·02 mmol)在啦略陡（1 mL)中在7〇 。(：攪拌1小時。溶液被濃縮，且經由製備型HPLC純化 (5-100% MeCN/ H20，0.1%三氟乙酸改質劑）’以提供化 合物93 (5 mg, 5 3%)，其爲白色固體（TFA鹽）： •H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 8.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1H), 6.02 (br d, 1 H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (m，1H), 1.99 (br s，6H)，1.93-1.3 6 (複雜，5H) m/z [M + H]+ 518, [M + Na]+ 540. HPLC (RP : 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 4.413 分鐘（>95%純度在 254 nM).
化合物94
化合物 90 (20 mg, 0.04 mmol)在 THF (3 mL)中用 DIPEA (150 μί，0.83 mmol)和 3-氟氮咀.HC1 (46 mg，〇·4 mmol)處理。混合物在70°C攪拌1小時。溶液被濃縮，且 -317- 201213332 經由製備型HPLC純化（5-1 00% MeCN/ H20，0· 1 % 三氟乙 酸改質劑），以提供化合物94 (13 mg，60%)， 其爲白色 固體（TFA鹽）： •H-NMR (CD3CN, 400 MHz) ： δ 8.82 (s, 1Η), 8.65 (s, 1H), 7.68 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.80 (br m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.99 (br s, 6H), 1.93-1.3 6 (m, 5H). m/z [M + H]+ 522, [M + Na]+ 543. HPLC (RP ： 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 4.937 分鐘（>95%純度在 254 nM). 化合物95
化合物 90 (15 mg，0.03 mmol)在 THF (3 mL)用 DIPEA (110 μί，0.6 mmol)和（i?)-吡咯啶-3-醇.HC1 (38 mg， 0.3 mmol)處理。混合物在70°C攪拌1小時。溶液被濃 縮，且經由製備型HPLC純化（5-1 00% MeCN/ H20，0.1% 三氟乙酸改質劑），以提供化合物95 (13 mg, 60%)，其爲 白色固體（TFA鹽）： m/z [Μ + H]+ 534. -318- 201213332 HPLC (RP : 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 3.761 分鐘（>95%純度在 254 nM). 化合物96
化合物 90 (30 mg，0.06 mmol)在 THF (6 mL)中用 DIPEA (221 μί，1.2 mmol)和 3-甲基氮咀-3-醇·Η(：1 (75 mg，0.6 mmol)處理。混合物在70°C攪拌2小時。溶液被 濃縮，且經由製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/ H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物96 (19 mg，57%) ，其爲白色固體（TFA鹽）： m/z [Μ + H]+ 534.
HPLC (RP : 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） = 3.959 分鐘（>95%純度在 254 nM). 化合物97
-319- 201213332 化合物 90 (47 mg，0.1 mmol)在 MeOH (1 mL)中用 TEA (270 μ、1.9 mmol)和氮咀-3-基胺甲酸三級·丁酯（167 mg，1.0 mmol)處理。混合物在70 °C攪拌整夜。溶液被濃 縮，以提供產物，其爲白色固體，其無需進一步純化即可 使用：/n/z [M + H]+ 619，[M + Na]+ 641。產物（60 mg，0.1 mmol)用4 N HC1/二噚卩山（1 mL)處理，且混合物攪拌3小 時。溶液被濃縮，且經由製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/ H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物97 (13 mg，60%)，其爲白色固體（TFA鹽）： !H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). m/z [M + H]+ 519. HPLC (RP ： 6-98% MeCN-H20 梯度，0.05% TFA 改質劑） ίΛ = 3.314 分鐘（>95%純度在 254 nM). 中間體78
-320- 201213332 在室溫，將吡咯啶（7.4 mL，89.3 mm〇1)加到中間體w (250mg，0.687 mmol)的15mL二噚Pili溶液中。反應混合物 攪拌整夜。溶液被濃縮至1/2體積’且倒至50 mL水/ 50 mL 鹽水中。水層用乙酸乙酯萃取（3x7〇mL) ’且結合的有機液 用150 mL的1: 1水··鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過濾、 和在減壓下濃縮。矽膠管柱層析法（20_50%乙酸乙酯的 己烷溶液）產生中間體78 (232 mg，85%)
LCMS m/z [M + H]+ C22H33N502 理論値：400.26.發現値 400.20 中間體79
將4N鹽酸的二卩f卩山（7.0 mL，28 mmol)溶液加到N-Boc 脈啶中間體 78 (230 mg，0.575 mmol)的無水二 DfPdj(16 mL) 混合物中，在5-1 〇分鐘之後，形成白色沈澱物。反應混 合物攪拌18小時。分析級HPLC指出86%轉換成所欲之 產物。接著加入額外的2.5 mL HC1的二噚卩山溶液，及混合 物攪拌1小時，且在減壓下濃縮，產生未經保護的中間體 79，其在真空乾燥之後爲白色固體（236 mg，99%，90 %純 度），其無需進一步純化即可用於下一步驟。 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.81 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), -321 - 201213332 6.72 (s，1H)，4.51 (t，1H)，4.20 (m，5H)，3.37(m，1H)， 3_08 (m，1H)，2.40 (m，1H) 2.25 (s，3H)，2.16 (m，2H)， 1.94 (s, 3H), 1.84- 1.60 (m, 6H) LCMS m/z [M + H]+ C17H25N5 理論値：300.2 1.發現値 300.20 化合物98
在室溫’將 HATU (64.6 mg，0.170 mmol)加到 5 -甲 基- 2- (甲基磺醯胺基）苯甲酸（34.1 mg，0.159 mmol)的5 mL 無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體79 (50.3 mg，0.123 mmol)’接著立即加入三乙基胺〇.〇7 mL， 0.548 mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攬拌整夜。之 後，混合物被倒至50 mL H20中，且用50 mL乙酸乙酯 萃取 3次。結合的有機層用100 mL鹽水清洗、乾燥 (MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經 由製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸） 在水（有0.1%三氟乙酸）中），產生化合物98 (51 mg， 6 6%)，其在冷凍乾燥之後爲黃色灰白色固體，三氟乙酸鹽 -322- 201213332 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.08 (s, 1H) 7.35 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (s9 3H), 2.40-2.05 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s> 3H), 1.93 (m, 1H), 1.66- 1.3 5 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C26H34N603S 理論値：511.24.發現値 5 11.30.
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5_50, 99% 中間體80
在室溫，將哌啶（8.8 mL，89.3 mmol)加到中間體14 (247 mg，0.679 mmol)的 16'mL 二 DfPdj溶液中。反應混合物 攪拌整夜。溶液被濃縮至％體積，且被倒至35 mL水/ 15 mL鹽水中。水層用乙酸乙酯萃取（3x4 OmL)，且結合的有 機液用100 mL的1: 1水：鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過 濾、和在減壓下濃縮。所欲之產物’中間體80以米色膜 方式獲得（282 mg, 99%)，其無需進一步純化即可使用。 LCMS m/z [M + H]+ C23H35N5〇2 理論値：414.28.發現値 414.48. -323- 201213332 中間體81
將4N鹽酸的二嘴P山（8.0 mL，32 mmol)溶液加到N-Boc 哌啶中間體80 (275 mg，0.666 mmol)的無水二噚p山（17 mL) 混合物中，5-10分鐘之後，形成淺黃色沈澱物。反應混 合物在室溫攪拌1 8小時，且在減壓下濃縮，產生未經保 護的中間體81’其在真空下乾燥之後爲淺黃色固體（2 80 mg，9 9%) ’其無需進一步純化即可用於下—步驟。 LCMS m/z [M + H]+ C18H27N5 理論値：314.23.發現値 3 14.30. 中間體8 2
依循自80合成中間體81和自中間體14合成80之程 序’自中間體14合成中間體89，其爲黃色固體（232 mg, 9 9%) 〇 -324- 201213332 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： 6 9.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.05 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 5H), 1.65 (m, 1H) LCMS m/z [M + H]+ C15H23N5 理論値：274.20.發現値 274.23
化合物99
在室溫，將 HATU (85.8 mg, 0.226 mmol)加到 5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（48.6 mg，0.194 mmol)的8.0 mL
無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體82 (56.1 mg, 0.146 mmol)，接著立即加入二乙基胺（〇·〇9 mL， 0.641 mmol)。反應混合物在室溫在氫氣下攪拌整夜。之 後，混合物被倒至30 mL H20和10mL鹽水中，且用30 mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60mL的1: 1水 :鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮’留 下殘留物。產物經由製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有 0.1%三氟乙酸）在水（有〇·1%三氟乙酸）中），產生化合 物99 (58 mg, 66%)，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三 -325- 201213332 氟乙酸鹽。 !H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.34 (s, 1H) 7.45 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70-1.41 (m, 3H).
LCMS m/z [M + H]+ C23H29C1N603 S 理論値：505.1 7.發現 値 5 0 5 · 1 2 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.3 9，95% 化合物100
依循合成化合物99之程序，從2-(甲基磺醯胺基）苯 甲酸（46.5 mg, 0.216 mmol)和中間體 82 (56 mg，0.146 mmol)開始’合成化合物1〇〇，其在冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽（62.5 mg，75%)。 'H-NMR (DMSO, 300 ΜΗζ) ： δ 9.15 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.4-3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.71-1.38 (m, 4H). -326- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C23H3〇N603 S 理論値：471.21.發現値 471.20 HPLC Tr .(分鐘），純度 ％ : 4.99，99% 化合物101
Ο
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（43.1 mg，0.188 mmol)和中間體82 (45 mg, 0.130 mmol)開始，合成化合物101，其在冷凍乾燥之後爲 淺黃色固體，三氟乙酸鹽（33.2 mg，43%)。
W-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 9.02 (s，1H)，7.28 (m，3H)， 6.45 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.39 (m, 1H) 3.21 (s, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.69-1.38 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C24H32N603 S 理論値：48 5.23·發現値 485.19 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.2 7, 99% 中間體83 -327- 201213332
在室溫，將環丙基胺（2.0 mL，28.9 mmol)加到中間體 14 (130 mg, 0.357 mmol)的8 mL二卩fp山溶液中。反應混合 物攪拌整夜。HP LC指出’起始材料有剩餘。反應混合物 在50 °C受熱24小時。溶液在減壓下濃縮，且殘留物進行 矽膠管柱層析法（25-50%乙酸乙酯的己烷溶液）。所欲之 產物中間體83係以透明膜方式獲得（65 mg, 47%)。 LCMS m/z [M + H]+ C21H3iN502 理論値：386.25.發現値 386.43. 中間體84
將4N鹽酸的二噚卩山（1.2 mL，4.8 mmol)溶液加到中間 體 83 (65 mg，0.168 mmol)的無水二噚Pdi(5.5 mL)混合物中 ，5 -1 0分鐘之後，形成白色沈澱物。反應混合物在室溫 攪拌1 8小時，且在減壓下濃縮，以產生中間體84，其在 真空下乾燥之後爲白色固體（48 mg，99%)，其無需進一步 純化即可用於下一步驟。 -328- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C16H23N5 理論値：286.20.發現値 286.46. 化合物102
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（28.4 mg，0.124 mmol)和中間體84 (33 mg, 0.093 mmol)開始，合成化合物102，其在冷凍乾燥之後爲 白色固體，三氟乙酸鹽（29.2 mg，53%)。 LCMS m/z [M + H]+ C25H32N603S 理論値：497.23·發現値 497.39.
在室溫，將氰化鉀（175 mg，2.69 mmol)加到中間體14 (200 mg, 0.55 mmol)的 5 mL 無水 DMF 溶液中。攪拌 65 -329- 201213332 小時之後，反應混合物被倒至50 mL水，且用乙酸乙酯萃 取（3x4 0 mL)。結合的有機液用100 mL的水和鹽水清洗、 乾燥（Mg S04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生殘留物。 矽膠管柱層析法（15-30%乙酸乙酯的己烷溶液）產生中間 體85 (111 mg，57%)，其爲黃色膜。 LCMS m/z [M + H]+ C19H25N502 理論値：3 56.20.發現値 356.08 中間體86
將4N鹽酸的二吗卩山（4.0 mL，60 mmol)溶液加到中間 體 85 (110 mg，0.31 mmol)的無水二噚 PJj(l〇 mL)混合物中 ，5-10分鐘之後，形成黃色沈澱物。反應混合物在室溫 攪拌1 8小時，且在減壓下濃縮，以產生中間體86，其在 真空下乾燥之後爲黃色固體（1〇〇 mg，98%)，其無需進一 步純化即可用於下一步驟。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.57 (s，2H)，7.07 (s, 1H),4.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (dd, J=13.8Hz, 2.8Hz, 1H), 1.97-1.76 (m, 5H), 1.68 (m, 1H) LCMS m/z [M + H]+ C14H 丨 7N5 理論値：2 5 6.1 5.發現値 -330- 201213332 256.09 化合物103 Ο Ν
II
2HCI
依循合成化合物99之程序，從5-甲基-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（34.8 mg，0.152 mmol)和中間體 86 (40.6 mg， 0.123 mmol)開始，合成化合物103，其在冷凍乾燥之後爲 黃色固體，三氟乙酸鹽（38.7 mg，56%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.03 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70- 1.30 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C23H26N603S 理論値：467.1 8.發現値 467.34. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.72, 99% 中間體8 7 -331 - 201213332
Ο 在室溫’將味啉（2.0 mL, 23·0 mmol)加到中間體14 (75 mg，0·206 mmol)的3 mL無水THF溶液中。反應混合 物攪拌整夜。溶液被倒至20mL水中，及水層用乙酸乙酯 萃取（3x2 0mL)’且結合的有機液用100 mL水清洗、乾燥 (MgS04)、過瀘、和在減壓下濃縮。所欲之產物中間體87 係以透明膜方式獲得（77 mg，90%)，其無需進一步純化即 可使用。 h-NMR (CDC13，3 00 MHz) : δ 6.31 (s，1H)，5.59 (m，1H)， 4.07 (m, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.58 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS m/z [M + H]+ C22H33N503 理論値：416.26.發現値 416.49 中間體88
201213332 將4N鹽酸的二噚卩山（2.3 mL，9.2 mmol)溶液加到中間 體87 (75 mg，0.180 mmol)的無水二噚P山（9 mL)混合物中， 5-1〇分鐘之後，形成黃色沈澱物。反應混合物在室溫攪 拌18小時，且在減壓下濃縮，以產生中間體88，其在真 空下乾燥之後爲黃色固體（75 mg，98%)，其無需進一步純 化即可用於下一步驟。
•H-NMR (DMSO, 300 MHz) ： δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 1.84-1.61 (m, 8H), 1.30 (m, 2H) LCMS m/z [M + H]+ C17H25N5O 理論値：316.21.發現値 316.25 化合物104
依循合成化合物99之程序’從5-甲基-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（30.1 mg，0.131 mmol)和中間體88 (40 mg， 0.095 mmol)開始，合成化合物1〇4，其在冷凍乾燥之後爲 白色固體，三氟乙酸鹽（36 mg，59 %)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： 5 9.07 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), -333- 201213332 7.30 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.03 ( s, 1H), 3.76 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C26H34N6O4S 理論値：527.24.發現値 527.13 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.1 0, 8 8% 中間體89
中間體56 (31 mg, 0.062 mmol)、3-甲基氮卩旦_3_醇鹽 酸鹽（7.9 mg, 0.064 mmol)、和碳酸氫鈉（13.1 mg，〇 156 mmol)被懸浮於2 mL的THF中，且在室溫攪拌36小時。 混合物被倒至10 mL水中，及用乙酸乙酯萃取（3xl0mL) ，且結合的有機液用20 mL鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過 濾、和在減壓下濃縮。獲得所欲之中間體89，其爲白色 固體（3 4 mg，9 9%)，其無需進一步純化即可使用。 LCMS m/z [M + H]+ C23H26C12N604S 理論値：5 5 3.1 1.發 現値 5 5 3.1 8 -334- 201213332 化合物105
將氮咀（0.05 mL，0.73 mmol)加到中間體 89 (34 mg， 0.062 mmol)的2 mL無水THF溶液中。混合物在70°C受 熱整夜，之後其被濃縮，且殘留物經由製備型HPLC純化 (15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有0.1%三氟乙 酸）中），產生化合物105 (24 mg，5 6%)，其在冷凍乾燥之 後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 9.41 (s，1H) 7.53 (m，2H)， 7.45 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.91 (d, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.34 (d, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (m,lH), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.50- 1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C26H32C1N704S 理論値：574.1 9.發現 値 5 7 4.1 2 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.3 2，95% 中間體90 -335- 201213332
依循中間體89之程序，從中間體56 (37 mg，0.074 mmol)和四氫噻哗（0.0058 mL，0.074 mmol)開始，中間體 90 (3 4 mg，9 9%)係亦薄膜方式獲得，其無需進—步純化即 可使用。 LCMS m/z [M + H]+ C22H24C12N603S2 理論値：555.07·發 現値 5 5 5.0 9 . 化合物1 0 6
依循化合物105之程序，從中間體90 (34 mg，0_061 mmol)和氮咀（0.040 mL，0.60 mmol)開始，分離出化合物 106 (36 mg，86%)，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟 乙酸鹽》 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.61 (s, 1H) 7.55-7.46 (m, 3H)，6.08 (s，1H)，5.93 (d，1H)，5.28 (m，1H)，5.02 (m， -336- 201213332 2H), 4.21-4.01 (m, 7H), 3.72 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.66- 1.3 6 (m, 2H). LCMS m/z [M + H]+ C25H3〇C1N703 S 理論値：5 76.1 5.發 現値 5 7 6 · 4 0 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.93, 8 9% 中間體91
依循中間體89之程序，起始自中間體56 (34 mg，' 0.068 mmol)和（0.0089 mL，0.072 mmol)，獲得中間體 91 # (40 mg，99%)，其爲透明固體，其無需進一步純化即可使 用。 LCMS m/z [M + H]+ C25H3〇C12N604S 理論値：581.14.發 現値 5 8 1 . 3 3 . 化合物107 -337- 201213332
N0 依循化合物105之程序，起始自中間體91 (40 mg， 0.068 mmol)和氮阻（0.045 mL，0.68 mmol) ’ 分離出化合物 107 (43 mg，87%)，其在冷凍乾燥之後爲白色固體’三氟 乙酸鹽。 LCMS m/z [M + H]+ C28H36C1N704S 理論値：602.22.發現 値 6 0 2 · 1 9 · HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.95，91 % 化合物108
將氮咀-3-醇鹽酸鹽（77 mg，0.7 mmol)和三乙基胺（0.2 mL，1.4 mmol)加到中間體 91 (43 mg，0.074 mmol)的 2 mL 無水甲醇溶液。反應混合物在70 °C受熱整夜。溶液冷卻至 室溫，且在減壓下濃縮。殘留物經由製備型Η P L C純化 (15-100%乙腈（有〇·1%三氟乙酸）在水（有〇·!%三氟乙 -338- 201213332 酸）中），產生化合物108 (32 mg，59%)，其在冷凍乾燥之 後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 *H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.38 (s, 1H) 7.47 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.51-4.22 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.70-1.35 (m, 4H), 1.16-1.04 (m, 6H).
LCMS m/z [M + H]+ C28H36C1N705S 理論値：618.22.發現 値 6 1 8.4 2 . HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.56, 99% 化合物109
乙基胺（〇_17 mL，0.122 mmol)加到中間體 73 (29.8 mg， 0·062 mmol)的4 mL無水甲醇混合物中。反應混合物在 7〇°C受熱整夜。冷卻至室溫之後，混合物被倒至10 mL水 中，且用乙酸乙酯萃取（3 x20mL)。結合的有機液被乾燥 (MgS04)、過濾、和在減壓下濃縮。殘留物經由製備型 HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有 0.1%三氟乙酸）中），產生化合物109 (3 5 mg，82%)，其 -339- 201213332 在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： 5 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67-1.27 (m, 4H).
LCMS m/z [M + H]+ C25H28C1N703S 理論値：542.1 7.發現 値 542.17. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7· 1 7, 99% 化合物11 〇
中間體 66 (52 mg，0.094 mmol)、三丁基（丙-1-炔基） 錫垸（0.035 mL，0.154 mmol)、和 Pd(PPh3)4 (69.8 mg， 0.060 mmol)的2 mL無水二噚P山混合物在l〇〇°C和氬氣下 受熱整夜。反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘 留物經由製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1%三氟 乙酸）在水（有0.1%三氟乙酸）中）’產生化合物110 (13 mg, 19%)，其在冷凍乾燥之後爲黃色固體，三氟乙酸鹽。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.45 (s, 1Η) 7.65-7.40 (m, -340- 201213332 3H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.81 (m, 5H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.55 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C26H29C1N604S 理論値：557.15.發現 値 5 5 7.1 4. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.8 9，94%
中間體92
MeS02CI，pyr. CH2CI2.室溫
於3-胺基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（497 mg，2.91 mmol)和吡啶（0.71 mL，8_77 mmol)的 10 rnL 無水 CH2C12 溶液中緩慢加入甲烷磺醯氯（0·7 mL, 9.06 mmol)。攪拌整 夜之後’反應混合物用30 mL的IN HCl(atl)驟冷。水性 混合物用乙酸乙酯萃取（3x40 mL)，且結合的有機層依序 用飽和CuS04(aq)和鹽水清洗。有機液被乾燥（MgS〇4)、過 濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體92 (707 mg，98%)， 其爲桃色固體’其無需進一步純化即可用於下一步驟。 *H-NMR (CDClj, 400 MHz) ： δ 9.41 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.85 (s,3H), 3.06 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]+ CsHuNC^Sz 理論値：250.0 1.發現値 250.09 -341 - 201213332 中間體93
NHS02Me
O Li0H-H20, THF H2〇, 60 °C
NHS02Me 在室溫，將氫氧化鋰單水合物（1.0 g，23.8 mmol)加至 中間體 92 (695 mg，2.8 mmol)在 25 mL THF 和 14 mL 水 的溶液中。反應混合物在60°C受熱1小時。冷卻至室溫；^ 後，反應混合物用70 mL的IN HCl(aq)酸化，且用乙酸乙 酯萃取（3x50 mL)。結合的有機層用80 mL鹽水清洗、分 離、乾燥（MgSCU)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間 體93，其爲黃色-白色固體（650 mg，99 %)。 'H-NMR (DMSO, 3 00 MHz) ： δ 9.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]· C7H9N04S2 理論値：234.00.發現値 234.02 化合物111
依循合成化合物104之程序，起始自中間體31 (77·1 mg，0.329 mmol)和 0.5 Μ 中間體 93 (0.5 mL，0.25 mmol) 的DMF溶液，合成化合物116，其在冷凍乾燥之後爲灰 -342- 201213332 白色固體，三氟乙酸鹽（91 mg，62%)。 *H-NMR (DMSO, 300 MHz) ： δ 9.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H)S 1.97 (m, 1H), 1.61-1.40 (m, 4H), 1.03 (m, 4H).
LCMS m/z [M + H]+ C22H27N5O3S2 理論値：474.16.發現 値 4 7 4 _ 1 0 · HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7_1 8，99% 中間體94
於烘箱乾燥的25 mL圓底燒瓶中加入2 -溴-5-甲基苯 甲酸甲醋（356 mg，1.55 mmol)、2 -吡咯 B定酮（0.15 mL, 1.95 mmol)、碳酸鉋（739 mg，2.27 mmol)、Pd2(dba)3 (70.0 mg， 0.076 mmol)、和 Xanphos (134 mg，0.231 mmol)，且將燒 瓶置於氬氣下。試劑懸浮於8 mL無水二噚卩山中，且混合 物在1 oo°c受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物被過 濾、用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在減壓下濃縮，且得到 的膜經由矽膠管柱層析法純化（50- 1 00%乙酸乙酯的己烷 溶液），產生中間體94 (3 3 5 mg, 92%)，其爲淺黃色固體 -343- 201213332 •H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 7.77 (d, 1H), 7.37 (in, lH), 7.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). LCMS m/z [M + H]+ C13H15N03 理論値：234.1 1.發現値 234.26. 中間體95
在室溫，將氫氧化鋰單水合物（3 05 mg, 7.26 mmol)加 到中間體 94 (235 mg，1·01 mmol)在 6 mL 的 1 : 1 : 1 THF :MeOH : H20溶液中。反應混合物在6(TC受熱2小時。 冷卻至室溫之後，反應混合物用15 mL的IN HCl(aq)酸化 ，且用乙酸乙酯萃取（3x20 mL)。結合的有機液用50 mL 鹽水清洗、分離、乾燥（M gS04)、過濾、且在減壓下濃縮 ，以產生中間體95，其爲淺黃色固體（199 mg，90%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： 5 12.7 (s, 1 Η), 7.58 (d, J = 2Hz,lH), 7.38 (dd, J = 8.2Hz, 2Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H). LCMS m/z [M + H]· C12H13N03 理論値：218.09.發現値 218.17. -344- 201213332 化合物112
依循合成化合物99之程序，起始自中間體95 (5 7.3 mg, 0.261 mmol)和 0.5 Μ 中間體 31 (0.4 mL, 0.20 mmol) 的DMF溶液，合成化合物112，其在冷凍乾燥之後爲白 色固體，三氟乙酸鹽（29 mg，28%)。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 7.31 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.62- 1.3 5 (m, 5H), 1.03 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C27H31N502 理論値：45 8.25.發現値 458.46. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.3 1，99% 中間體96
-345- 201213332
於烘箱乾燥的50 mL圓底燒瓶加入2-溴-5-甲基苯甲 酸甲酯（3 52 mg，1.54 mmol)、sultam (23 6 mg，1.95 mmol) 、碳酸鉋（7 3 2 m g，2 · 2 5 m m o 1)、乙酸 IE (4 0.4 m g，0.1 8 mmol)、和 Xanphos (136 mg，0.235 mmol)，且將燒瓶置於 氬氣下。試劑懸浮於8 mL無水二噚卩山中，且混合物在 100 °c受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物被過濾、 用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在減壓下濃縮，且得到的膜 經由矽膠管柱層析法純化（25- 1 00%乙酸乙酯的己烷溶液） ，產生中間體96 (322 mg，78%)，其爲黃色灰白色固體》 *H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 7.75 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C 丨 2H15N04S 理論値：270.07.發現値 270.12.
中間體97
在室溫，將氫氧化鋰單水合物（496 mg，11.8 mmol)加 到中間體 96 (316 mg，1.17 mmol)在 22 mL THF 和 12 mL 水的溶液中。反應混合物在6 0 °C受熱2小時。冷卻至室溫 之後，反應混合物用40 mL的IN HCl(a<0酸化，且用乙酸 乙酯萃取（3x30 mL)»結合的有機層用50 mL鹽水清洗、 -346- 201213332 分離、乾燥（MgS〇4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中 間體97，其爲灰白色固體（293 mg，98%)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 12.9 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]· CnH13N04S 理論値：254.06.發現値 254.18.
依循合成化合物99之程序，起始自中間體31 (84.8, 0.332 mmol)和 0.5 Μ 中間體 97 (0.5 mL，0.25 mmol)的 DMF溶液，合成化合物113，其在冷凍乾燥之後爲白色固 體，三氟乙酸鹽（93 mg，61%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： 5 8.81 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 3.84-3.64 (m, 1H), 3.54-3.28 (m,4H), 3.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m,lH), 1.84- 1.55 (m, 5H), 1.03 (m,5H) LCMS m/z [M + H]+C26H31N503S 理論値：494.2 1.發現値 -347- 201213332 494.07 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.74,99% 化合物11 4
依循合成化合物99之程序，起始自5-胺基-2-(甲基 磺醯胺基）苯甲酸（45.5 mg，0.198 mmol)和0.5 Μ中間體 31 (0.30 mL，0.15 mmol)的 DMF 溶液，合成化合物 114, 其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽（60.2 mg, 6 9%) ° 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 8.75 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.4 (d, 2H), 6.01 ( s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.04 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C23H28N603 S 理論値：469.1 9.發現値 469.14. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.2 0，99% 中間體9 8 -348- 201213332 Ο
MeS02CI, pyr CH2CI2,室溫 ο
於2-胺基-5-乙基苯甲酸甲酯（569 mg，3.18 mmol)和 吡啶（0.70 rnL，8.72 mmol)的15 mL無水CH2C12溶液中緩 慢加入甲烷磺醯氯（0.71 mL, 9.12 mmol)。攪拌整夜之後 ’反應混合物用30 mL的IN HC1(M)驟冷》水性混合物用 乙酸乙酯萃取（3x40 mL)，且結合的有機層依序用1N HCl(aq)和鹽水清洗》有機液被乾燥（MgS04)、過濾、且在 減壓下濃縮，以產生中間體98 (785 mg，96%)，其爲棕色 油狀殘留物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 LCMS m/z [M + H]+ ChHuNC^S 理論値：2 5 8.07.發現値 258.20. 中間體9 9
將1.0 M NaOH的水（16 mL，16 mmol)溶液邊攪拌邊 加到中間體98 (817 mg，3.19 mmol)的30 mL THF溶液中 。反應混合物在室溫攪拌24小時。混合物接著用4〇 mL 的IN HCl(aq)酸化，且用乙酸乙酯萃取（3x60 mL)。結合的 有機層用1〇〇 mL鹽水清洗、分離、乾燥（MgS04)、過濾 、且在減壓下濃縮，以產生中間體99，其爲棕褐色固體 (714 mg，92%)。 -349- 201213332 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 13.8 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 7.82 (d, J=l,2 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z [M + H]· C10H13NO4S 理論値：242.06.發現値 242.10. 化合物115
依循合成化合物99之程序，起始自中間體31 (60.1 mg，0.2 47 mmol)和中間體99的雙鹽酸鹽 （57 mg，0.173 mmol) ’合成化合物115’其在冷凍乾燥之後爲白色固體 ，三氟乙酸鹽（67.8 mg，66%)。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 8.90 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.40-3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67- 1.3 3 (m, 4H), 1.20 (t,2H, J = 8Hz), 1.04 (m, 5H), 1.01 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C25H31N503 S 理論値：482.2 1.發現値 482.38 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.54，99% -350- 201213332 化合物116
mg，0.416 mmol)和中間體6的雙鹽酸鹽（106 mg, 0.333 mmol)，合成化合物116，其在冷凍乾燥之後爲白色固體 ，三氟乙酸鹽（99.3 mg，50%)。 h-NMR (DMSO，3〇〇 MHz) : δ 12.1 (s，1H)，9.15 (s，1H)， 7.25 (m，3Η)，5.97 (s，1Η)，4.31-4.15 (m，3Η)，3.39 (m， 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)，2.30 (s，3H), 1.95 (s, 3H)，1.94 (m，1H)，1.65 (m， 1H), 1.46-1.21 (q, 2H), 1.18 (t, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C23H29N5〇4S 理論値：472.20·發現値 472.40. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.73，99% 中間體100
HO
M6S〇2〇(t N32〇〇3 η2ο,室溫
A 碳酸鈉（4.1 g，38.7 mmol)加到2-胺基-4,5-二氟苯甲 -351 - 201213332 酸（704 mg，4.07 mmol)在6 mL水的混合物中。緩慢加入 甲院磺醯氯（2.5 mL，32.5 mmol)(延緩放熱）。反應混合物 在室溫攪拌。1小時之後，加入碳酸鈉（3.5 g)以維持PH > 8。HPLC指出 ~85%轉換成所欲之產物。1小時之後，加 入甲烷磺醯氯（0.5 mL)，反應混合物小心地用IN HC1(m) 驟冷，直到pH <2。水層用乙酸乙酯萃取（3x60 mL)，且 結合的有機層用鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過濾、和濃縮 ，產生灰白色固體。此固體懸浮於最小量的二氯甲烷中、 攪拌20分鐘、過濾、和在真空中乾燥，以產生中間體 1 00 (5 8 6 mg，60%)，其爲乳脂白色固體。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 10.6 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.24 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C8H7F2N04S 理論値：252.01.發現値 252.09. 化合物117
依循合成化合物99之程序，起始自中間體100 (53.2 mg，0·212 mmol)和 〇·5 Μ 中間體 31 的 DMF 溶液（0.30 mL，0.15 mmol)’合成化合物117’其在冷凍乾燥之後爲 -352- 201213332 白色固體，三氟乙酸鹽（53 mg，59%)。 !H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.08- 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.3 5 (m, 5H), 1.03 (m, 1H) LCMS m/z [M + H]+ C23H25F2N503S 理論値：490.1 6.發現 値 4 9 0.0 3
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.2 8, 99% 化合物118
依循合成化合物99之程序，起始自（R)-2-(甲氧基羰 基胺基）-2-苯基乙酸（45_1 mg，0.216 mmol)和0.5 Μ中間 體31的DMF溶液（0·30 mL，0.15 mmol)，合成化合物118 ，其爲非鏡像異構物的1:1混合物，且在冷凍乾燥之後 爲白色固體，三氟乙酸鹽（69 mg，82%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 7.65 (d, 1Η), 7.42 (m, 5H), 6.84 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (tt, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), -353- 201213332 1.03 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H29N503 理論値：448.23.發現値 448.20. HP LC Tr (分鐘），純度％ : 6.83，6.96，非鏡像異構物的1 : 1混合物，9 9 % 中間體1 0 1
(S)-2-胺基-2-苯基丙酸（246.2 mg，1.49 mmol)和 0.6 mL濃H2S04的6 mL無水甲醇溶液受熱整夜。冷卻至室 溫之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於20 mL水中，且 加到分液漏斗中。緩慢加入固體碳酸鈉，直到停止氣體的 釋出（pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取（3x30 mL)。結合的 有機層用80 mL飽和NaHC03(atljn 80 mL鹽水清洗、分 離、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間 體101 (1 17 mg，44%)，其爲黃色-綠色油狀殘留物。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C1QH13N02 理論値：1 80.09.發現値 180.19. 中間體112 -354- 201213332
MeS02CI. pyr, Me一 CH2CI2.室溫
於中間體 101 (116 mg, 0.647 mmol)和吡啶（0.16 mL, 1.98 mmol)的4 mL無水CH2C12溶液中緩慢加入甲烷磺醯 氯（0.070 mL，0.91 mmol)。攪拌整夜之後，反應混合物用 2 0 mL的IN HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取（3x 20 mL)，且結合的有機層依序用IN HCl(aq)和鹽水清洗。 φ 有機液被乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生 中間體102 (312 mg，97%)，其爲黃色-綠色油狀殘留物， 其無需進一步純化即可用於下一步驟。 LCMS m/z [M + H]+ ChH15N04S 理論値：25 8.08.發現値 258.19 中間體113
Li0H-H20. THF, MeOH,H20,室溫
在室溫，將氫氧化鋰單水合物（169 mg，4.02 mmol)加 到中間體 102 (1 02 mg, 0.397 mmol)在 6 mL 的 1 : 1 : 1 THF : MeOH : H20溶液中。反應混合物攪拌整夜，且接 著用15 mL的IN HCl(aq)酸化，和用乙酸乙酯萃取（3x20 mL)。結合的有機層用50 mL鹽水清洗、分離、乾燥 (MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體1〇3， 其爲淺綠色膜（93.6 mg，97%)。 LCMS m/z [M + H]_ C1()H13N04S 理論値：242.06.發現値 -355- 201213332 242.10. 化合物11 9
依循合成化合物99之程序，起始自0.082中間體103 的 DMF 溶液（2_5 mL，0.205 mmol)和 0.5 Μ 中間體 31 的 DMF溶液（0.30 mL, 0.15 mmol)，合成化合物119，其在 冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽（6.2 mg，7%)。 •H-NMR (DMSO, 300 MHz) ： δ 7.51-7.35 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.64 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C25H31N503S 理論値：482.2 1.發現値 482.12. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.22，85% 中間體104
2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲酸（928 mg，4·99 mmol)和2.0 mL濃H2S04的15 mL無水甲醇溶液受熱66小時。冷卻 -356- 201213332 至室溫之後’甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於50 mL水中 ’且加到分液漏斗中。緩慢加入固體碳酸鈉，直到停止氣 體的釋出（pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取（3x50 mLp結 合的有機層用100 mL飽和NaHC03(aq)和100 mL鹽水清 洗、分離、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產 生中間體1〇4 (817 mg，83%)，其爲棕色固體，其無需進 一步純化即可使用。
’H-NMR (CDC13，3 00 MHz) : δ 7.75 (d，J = 2.7 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) LCMS w/z [M + H]+ C9H10ClNO2 理論値：200.04.發現値 200.10 中間體105
MeS02CI, pyr CH2CI2,室溫
於中間體 104 (392 mg, 1.97 mmol)和吡啶（0.45 mL， 5.68 mmol)的9 mL無水CH2C12溶液中緩慢加入甲烷磺醯 氯（0.46 mL，5.66 mmol)。攪拌整夜之後，加入額外各爲 0.7 mL的吡啶和甲烷磺醯氯，且攪拌反應混合物2小時 。其接著用30 mL的IN HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸 乙酯萃取（3x40 mL)，且結合的有機層依序用lNHCl(aq)和 鹽水清洗。有機液被乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃 縮，以產生淺黃色膜。矽膠管柱層析法（0-50%乙酸乙酯 -357- 201213332 的己烷溶液）產生中間體105 (330, 60%)，其爲淺黃色固體 ^-NMR (CDC13, 3 00 MHz) ： δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.9〇 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) LCMS w/z [M + H]+ Ci〇H12C1N04S 理論値：27 8.03.發現 値 2 7 8 · 0 8
中間體106 ΤΥ^ΟΗ y^NHS02Me Ο CIv^^A / LiOH-H20, Cl
及工 u MeOH/THF/H2O,40 0C y^NHS02Me
在室溫，將氫氧化鋰單水合物（228 mg, 5.43 mmol)加 到中間體 105 (120 mg，0.433 mmol)在 3 mL 的 1 : 1 : 1 THF : MeOH : H20溶液中。反應混合物在50°C受熱4小 時。冷卻至室溫之後，反應混合物用20 mL的IN HCl(a<〇 酸化，且用乙酸乙酯萃取（3x20 mL)。結合的有機層用50 mL鹽水清洗、分離、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下 濃縮，以產生中間體106，其爲白色固體（1 14 mg，100%) *H-NMR (DMSO, 300 MHz) ： δ 9.2 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]_ C9H10ClNO4S 理論値：264.00.發現値 264.09 -358- 201213332 化合物12 0
依循合成化合物99之程序，使用中間體106 (67.3 mg，0.252 mmol)和中間體 6 (61.6 mg，0.193 mmol)，合成 化合物120，其在冷凍乾燥之後爲灰白色固體，三氟乙酸 鹽（4 9 m g，4 3 %)。 •H-NMR (DMSO, 3 00 MHz)： δ 12.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) 7.46-7.2 (m，2H)，6.10 (s，lH)，5.91 (s, 1H)，4.05 (m，1H)， 3.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65- 1.27 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C22H26C1N504S 理論値：492.14 發現 値 4 9 2.0 9 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 5 _ 6 7，9 9 % 中間體107
將N-溴琥珀醯亞胺（919 mg，3.32 mm〇l)加到5-氟-2-( 甲基磺醯胺基）苯甲酸（701 mg，3.01 mmol)的11 mL無水
DMF溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物被倒至100 mL -359- 201213332 水和50 mL鹽水中，且用乙酸乙酯萃取（3x1 00 mL)。結合 的有機層用300 mL的1: 1水：鹽水清洗、乾燥（MgS04) 、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體107 (910 mg， 9 7%)= ]H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 11.1 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, 5 = 3.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]· C8H7BrFN04S 理論値：309.93.發現 値 3 0 9 · 9 7 化合物1 2 1
依循合成化合物99之程序，起始自中間體i〇7 (61.2 mg，0.196 mmol)和 0.5 Μ 中間體 31 的 DMF 溶液（0.30 mL, 0.15 mmol)，合成化合物121，其在冷凍乾燥之後爲 白色固體，三氟乙酸鹽（69.3 mg，70%)。 LCMS m/z [M + H]+ C23H25BrFN503S 理論値：5 50.08.發 現値 5 5 0 · 0 4 . HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.93，99% -360- 201213332 中間體108
於2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯（7.38 g，32.0 mmol)和吡啶 (6.3 mL，81.5 mmol)的100 mL無水CH2C12溶液中緩慢加 入甲烷磺醯氯（6.5 mL，79.9 mmol)。攪拌整夜之後，反應 混合物用1 00 mL的IN HCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸 乙酯萃取（3x120 mL)，且結合的有機層用200 mL鹽水清 洗。有機液被乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以 產生中間體108，其爲灰白色固體。矽膠管柱層析法（0-30% 乙酸乙酯的己烷溶液）產生中間體C-C (9J5 g，95 %)，其爲白色灰白色固體。 *H-NMR (CDC13, 3 00 MHz) ： δ 10.4 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C9Hi〇BrN04S 理論値：307.95.發現 値 308.06 中間體109 Ο 〇
NaOH(aq), THF,室溫 βΓ'γ^γ^〇Η ^^NHSO— ^'NHSOaMe 將 2.65 M 的 NaOH 水溶液（2.65 mL, 7.02 mmol)邊攪 拌邊加到中間體的9 mL THF溶液中。反應混合物在 室溫攪拌整夜。混合物接著用10 mL的IN HC1酸化，且 -361 - 201213332 用乙酸乙酯萃取（3x20 mL)。結合的有機層用30 mL鹽水 清洗、分離、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以 產生中間體109，其爲白色固體（3 3 8 mg，98%)。 !H-NMR (DMSO, 3 00 MHz) ： δ 10.6 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.18 (s, 3H) LCMS m/z [M + H]· C8H8BrN〇4S 理論値：29 1.94.發現値 291.90 化合物122
HO
HATU TEA DMF,室溫
依循合成化合物99之程序，起始自中間體109 (58.6 mg，0_199 mmol)和 0.5 Μ 中間體 31 的 DMF 溶液（0.30 mL，0.15 mmol)，合成化合物122，其在冷凍乾燥之後爲 白色固體，三氟乙酸鹽（71 mg，73%)。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.39 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40-1.91 (m, 3H), 1.64-1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C23H26BrN503S 理論値：532.09.發現 -362- 201213332 値 5 3 2.0 5 . HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.52, 9 9% 化合物123
依循合成化合物13之程序，使用中間體109 mg, 0.290 mmol)和中間體 6 (73.1 mg，0.229 mmol)， 化合物123，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙 (8 3 mg, 5 7%)。 ^-NMR (DMSO, 3 00 MHz) ： δ 12.1 (s, 1H), 9.61 (s, 9.30 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.01 (m, 3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.84- 1.45 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C21H24BrN504S 理論値：522.07. 値 5 2 2 · 2 5 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.8 1，99% 化合物124 (85.2 合成 酸鹽 1H), 1H), 3H), 發現 -363- 201213332
在室溫，將 HATU (52.4 mg，0.138 mmol)加到 5-甲 基-2_(甲基磺醯胺基）苯甲酸（26.8 mg，0.117 mmol)的2.1 mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體28 (30.4 mg，0.091 mmol)，接著立即加入三乙基胺 0.044 mL，0_315 mmol)。反應混合物在室溫在氬氣下攪拌整夜 。之後，混合物被倒至20 mL H20和10 mL鹽水中，且 用20 mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60 mL的1 :1水：鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃 縮’留下殘留物。產物經由製備型HPLC純化（15-100% 乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有0.1%三氣乙酸）中），產 生化合物129 (34.3mg，65°/。）’其在冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽。 'H-NMR (DMSO, 3 00 MHz) ： δ 9.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75- 1.3 8 (m, 5H). LCMS m/z [M + H]+ C23H3〇N603 S 理論値：471:21 發現値 471.42. -364- 201213332 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.03, 99% 化合物125
依循合成化合物13之程序，使用5-甲基-2-(甲基磺 醯胺基）苯甲酸（96.1 mg, 0.419 mmol)和中間體6 (101 mg， 0.3 17 mmol)，合成化合物125，其在冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽（113 mg，63%)。
^-NMR (CDC13, 3 00 MHz) ： δ 10.3 (s, 1Η), 8.94 (s, 1H) 7.55-7.40 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 6.01 (s,lH), 5.74 (br m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 1.97 (m, 1H), 1.80-1.2 (m, 3H) LCMS m/z [M + H]+ C22H27N504S 理論値：458.18.發現値 458.12 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.3 3, 95 % 化合物126 -365- 201213332
Cl ο
CK0C HATU, TEA, DMF,室溫 Cl
依循合成化合物13之程序，使用5-氯-2-(甲基磺醯 胺基）苯甲酸（140 mg, 0.562 mmol)和中間體6 (138 mg， 0·433 mmol mg，0.317 mmol)，合成化合物126，其在冷凍 乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽（184 mg，73%)。 j-NMR (DMSO，3 00 MHz) : δ 12.1 (s，1H), 9.59 (s，1H) 7.51 (m, 3H), 6.05 (s,lH), 5.90 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.7 5- 1.3 0 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C2, H24C1N5 〇4S 理論値：478.1 2.發現 値 4 7 8 · Ο 7 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5_67，99% 中間體110
將Ν-氯琥珀醯亞胺（528 mg，3.95 mmol)加到5-氟-2-( 甲基擴酿胺基）苯甲酸（705 mg, 3.03 mmol)的9 mL無水 DMF溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物被倒至1〇〇 mL -366- 201213332 水和50 mL鹽水中’且用乙酸乙酯萃取（3χ1〇〇 mL)。結合 的有機層用300 mL的1 : 1水：鹽水清洗、乾燥（MgS〇4) 、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體110 (746 mg， 9 3%) ° 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.5 (s, 1H), 7.76 (dd, JHf = 8 Hz, Jhh = 3 Hz, 1H), 7.52 (dd, JHF = 8 Hz, JHr = 3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z [M + H]· C8H7C1FN04S 理論値：265.98.發現 値 265.09 化合物127
依循合成化合物13之程序，使用中間體110(109 mg，0.410 mmol)和中間體 6 (102 mg，0.318 mmol)，合成 化合物127，其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽 (77 mg，40%)。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz) ： δ 12.1 (s, 1H) 9.35 (s, 1H), 7.7-7.2 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65-1.25 -367- 201213332 (m, 5H) LCMS w/z [M + H]+ C21H23C1FN504S 理論値：496.1 1.發 現値 4 9 6.0 2 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.64，90% 化合物1 2 8
Ο 2HCI
在室溫，將 HATU (25.8 mg，0.0678 mmol)加到 5-甲 基-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（13.2 mg，0.058 mmol)的 1·〇 mL無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入Boc去保 護的中間體25 (12.2 mg，0.044 mmol)，接著立即加入三 乙基胺0.020 mL，0.150 mmol)。使用製備中間體28所述 之程序使中間體25進行Boc-去保護。反應混合物在室溫 在氬氣下攪拌整夜。之後，混合物被倒至20 mL H20和 10 mL鹽水中，且用20mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有 機層用60 mL的1 : 1水：鹽水清洗、乾燥（MgSCU)、過 濾、且在減壓下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型 HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1 %三氟乙酸）在水（有0.1% 三氟乙酸）中），產生化合物I28 (12.8 mg，54%)，其在冷 凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 -368- 201213332 •H-NMR (DMSO, 3 00 MHz) ： δ 8.91 (s, 1H) 7.40-7.15 (m, 3H)，6.47 (d，1H)，6.05 (s，1H)，4.82 (m，2H)，4.51 (m， 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1-95 (m, 1H), 1.57 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C23H29N503S 理論値：456.20.發現値 456.47.
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6·47, 98%. 化合物129
在室溫’於中間體73 (15.0 mg，〇·03 mm〇l)的MeOH ^ (400 #)溶液中加入3-甲基氮咀苯磺酸鹽（95.〇 mg，0.41 mmol)和三乙基胺（112 μι，0.82 mmol)，且反應混合物受 熱至70°C。2小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在 減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H2〇，〇_1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物m (18_3 mg，9 3 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 iHNMRiCDsODjOOMHzpSS.Sl-S.SGWlH)，？.？；-7.60 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 2H), 6.16-6.05 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.71-4.38 (m, 2H), 4.20-3.87 (m, 2H), 3.18- -369- 201213332 3.07 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.43-2.3 3 (m, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.81-1.42 (m, 4H), 1.34 (br d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS (ESI) w/z 517.35 [M + H] + , iR = 3.15 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 4.53，99%. 中間體ill
將氮咀-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽（62.3 mg，0.30 mmol)和碳酸氮納（50.3 mg，0.60 mmol)加到中間體56 (150 mg，0.30 mmol)的乙腈（0.85 mL)和水（0.85 mL)溶液 中，且反應混合物在室溫攪拌。1 8小時之後’反應混合 物被分配在乙酸乙酯（50 mL)和水（50 mL)之間，且分離層 。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)及飽和氯化鈉溶 液（50 mL)清洗，用Na2S04乾燥，和在減壓下濃縮。粗製 殘留物經由Si02管柱層析法純化（12 g Si02 Combiflash HP Gold Column，0-100%乙酸乙酯/己烷），以提供中間 體111 (166.8 mg，87%)，其爲淺黃色固體。 LCMS (ESI) w/z 63 8.1 2 [Μ + Η] +，= 2.99 分鐘. -370- 201213332 HPLC (分鐘），純度％:5.61，89%· /?，= 0.65 (75% EtOAc/己烷）. 中間體112 NHBoc 人 NHBoc Λ N HN-i HC，K0H N 0 Et3N, MeOH N N Ν^Λ 0¾
在室溫，於中間體 111 (25.0 mg, 0.05 mmol)的 MeOH (1.00 mL)溶液中加入氮咀-3-醇鹽酸鹽（109.0 mg，1·00 mmol)和三乙基胺（279 μί，2.00 mmol)’且反應混合物受 熱至7 0。(：。1 8小時之後，反應混合物被冷卻至室溫’且 在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5一 100% MeCN/H2〇，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供中間體 112 (3_7 mg, 11 %)，其爲白色固體。 LCMS (ESI) w/z 675.22 [M + H] +，，r = 2.10 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.83, 99%.
Rf ~ 0.15 (EtO Ac). 化合物1 3 0 -371 - 201213332
於中間體 112 (3.7 mg，5.5 μ mol)的二 D萼P山（0.50 mL)溶 液中加入4N的HC1二卩fP山溶液（l·00 mL，4.00 mmo1)，且 反應混合物在室溫攪拌。2小時之後’反應混合物在減壓 下濃縮，以提供化合物130 (1.1 mg，33 %)，其爲白色固 體鹽酸鹽。 !H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.55-7.36 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 6.09-5.91 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 4.09 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46-2.26 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 2H), 1.84-1.51 (m, 4H). LCMS (ESI) zm/z 575.1 7 [M + H] +，iR = 1.63 分鐘. HPLC (分鐘），純度％:2.50，95%· 0.45 (20% 甲醇/CH2C12). 中間體113 -372- 201213332
在室溫，於中間體 111 (25_0 mg, 0.05 mmol)的 MeOH (1.00 mL)溶液中加入氮咀-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (104.0 mg，0.5 mmol)和三乙基胺（139 μί，1.00 mmol)’ 且 反應混合物受熱至7CTC。18小時之後’反應混合物被冷 卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型 1^1^純化（5-100%1^0旧1120，〇.1%三氟乙酸改質劑）， 以提供中間體113 (5.0 mg，13 %)’其爲白色固體。 LCMS (ESI) m/z 774.3 1 [M + H] +，/r = 2_43 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 4.48，99%.
Rf = 0.56 (EtOAc). 化合物131
於中間體 113 (5.0 mg，6.5 μιηοΐ)的二腭P山（0.50 mL)溶 -373- 201213332 液中加入4N的HC1二噚P山溶液（1.00 mL，4 mmo1)’且反 應混合物在室溫攪拌。2小時之後’反應混合物在減壓下 濃縮提供化合物131 (1.8 mg，43 %)，其爲白色固體雙鹽 酸鹽。 1 Η N M R (C D 3 Ο D，4 0 0 Μ Η z) : δ 7.5 6 - 7 · 3 1 ( m，·/ = 3 2.0
Hz, 3H), 6.25 (br s, 1H), 6.12-5.94 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 5H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 4H), 3.5 5-3.45 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.46-2.25 (m, 1H), 2.23-1.97 (m, 2H), 1.84- 1.53 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 574.20 [M + H] +，，R = 1.53 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 2.32，95%. 0.05 (20% 甲醇/CH2C12). 化合物132
在室溫，於中間體 111 (10.0 mg，15.7 μιηοΐ)的 MeOH (1.00 mL)溶液中加入（及）-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（62.0 mg， 0.50 mmol)和二乙基胺（139 pL，1.00 mmol)’且反應混合 物受熱至70 °C。20小時之後’反應混合物被冷卻至室溫 -374- 201213332 ，且在減壓下濃縮。將4N的HC1二鸣卩山溶液（l.oo mL，4 mmol)加到粗製殘留物中，且反應混合物在室溫攪拌。20 小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由 製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H2〇，0.1% 三氟乙酸改 質劑），以提供化合物132 (4.2 mg，45%) ’其爲白色固體 三氟乙酸鹽。
*H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.57-7.42 (m, 3H), 6.39-5.99 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10-3.88 (m, 4H), 3.85-3.68 (m, 4H), 3.66-3.3 5 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 1H), 2.33-1.97 (m, 4H), 1.87-1.49 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 589.1 8 [M + H] +，= 1.61 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 2.74，9 5%. 々=0.50 (20% 甲醇/CH2C12). 化合物133
在室溫，於中間體 111 (48.0 mg，64·0 μιηοΐ)的 MeOH (1.00 mL)溶液中加入氮咀（86 μί，1.3 mmol)和三乙基胺 (357 μΐ^，2.65 mmol)，且反應混合物受熱至70°C。18小時 -375- 201213332 之後，反應混合物被冷卻至室溫’且在減壓下濃縮。將 4N的HC1二噚P山溶液（1.00 mL，4 mmol)加到粗製殘留物中 ，且反應混合物在室溫攪拌。5小時之後’反應混合物在 減壓下濃縮，且粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物 133 (19·2 mg, 54%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz)： δ 7.61-7.31 (m, 3H), 6.38-5.98 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 4.08-3.80 (m, 5H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.5 0-3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.18 (quint, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.82- 1.50 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 559.16 [M + H] + , = 1.90 分鐘· HPLC (分鐘），純度％:3.07，95%· 0.70 (10% 甲醇/ CH2C12). 化合物134
在室溫和氬氣下，將四氫呋喃（620 pL)和水（62 μ!〇加 到中間體 73 (30.0 mg，62.0 μιηοΐ)、苯基醞酸（9.4 mg， 77.5 μιηοΐ)、Pd(PPh3)4 (7.1 mg，6.2 5 μηιοί)、和碳酸鈉 -376- 201213332 (32.9 mg，3 10 μιηοΐ)中，且反應混合物受熱至60°C。3小 時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯 (10 mL)和水（10 mL)之間。分離相，且有機層用飽和的氯 化鈉溶液（10 mL)清洗，用Na2S04乾燥，和在減壓下濃縮 。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物134 (13.5 mg, 42%)，其爲白色固體。
^ NMR (CDC13, 400MHz) ： 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.56 (br t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (app t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.Μ Ι.92 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.69-1.40 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 524.07 [M + H] + , = 3.21 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 5.75, 99%.
Rf = 0.70 (EtOAc). 中間體114
1)MeCN,nBuLi 2) N2H4«AcOH EtOH, H20 在-78°C和氬氣下，正丁基鋰（1.6 M的THF溶液， -377- 201213332 9 · 0 0 m L，1 4.5 m m ο 1)經由注射器緩慢加到乙腈（1 · 4 1 m L， 27.0 mmol)的四氫呋喃（51 mL)溶液中。30分鐘之後，經 由插管緩慢加入甲基哌啶-1，2-二羧酸1-苄基2-甲酯（4.00 g，13.7 mmol)的四氫呋喃（17 mL)溶液中。1 小時之後，緩慢加入乙酸（2.35 mL，41.1 mmol)的乙醇（5 mL)溶液中，且使反應混合物回暖至室溫。反應混合物接 著被分配在乙酸乙酯（500 mL)和水（500 mL)之間。分離相 ，且有機層用飽和的氯化鈉溶液（500 mL)清洗，用 Na2S04乾燥，和在減壓下濃縮。殘留物溶於乙醇（51 mL) 和水（17 mL)中，及加入乙酸肼（1.64 g，17.8 mmol)，且得 到的混合物在室溫攪拌。1 5小時之後，反應混合物被分 配在乙酸乙酯（200 mL)和水（200 mL)之間。分離相，且有 機層用飽和的氯化鈉溶液（500 mL)清洗，用Na2S04乾燥 ，和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由Si02管柱層析法純 化（80 g Si〇2 Combi flash HP Gold Column, 0-20% 甲醇 /CH2C12)，以提供中間體114 (2.95 g, 68%)，其爲淺黃色 泡沬。 LCMS (ESI) m/z 315.1 [Μ + Η] +，= 2_02 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.3 3，99%. 中間體115 -378- 201213332
在室溫，將（丑）-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯（83 0 mg， 4.77 mmol)和 Cs2C03 ( 1.55 g，4.77 mmol)加到中間體 114 (800 mg，2.55 mmol)的 DMF (15.9 mL)溶液中，且反應混 # 合物受熱至13〇t。15小時之後，反應混合物被冷卻至室 溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物用乙酸乙酯（250 mL)稀 釋且被過濾。得到的濾液在減壓下濃縮，且殘留物經由 Si02 管柱層析法純化（80 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己烷），以提供中間體 115 (23 0 mg，24%)，其爲淺黃色固體。 LCMS (ESI) m/z 381.1 [M + H] +，iR = 2.39 分鐘.
HPLC (分鐘），純度 ％ : 4.41，99%. 0.45 (75% EtOAc/己烷）· 中間體116
H2, Pd/C EtOH <KCC0 在氬氣下，將10%鈀/ C(2 5 mg，24.0 μιηοΐ)的乙醇 (0.4 mL)漿料加到中間體115 (180 mg，0.47 mmol)的乙醇 •379- 201213332 (2 _ 0 mL)溶液中。施加有氫氣的氣球，且反應瓶被排空和 再次塡充氫氣（3x)，及反應混合物在室溫激烈攪拌。7小 時之後，反應混合物透過矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃 縮，以提供中間體116 (1 16 mg，99%)，其爲淺黃色泡沫 〇 LCMS (ESI) m/z 247.1 5 [M + H] +，= 0.28 分鐘.
中間體117
H HCI
在室溫，將P0C13 (2 mL，21.4 mmQl)加到中間體116 (66 mg，0.27 mmol)中，且反應混合物受熱至100°C。1小 時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，以 提供中間體117,其爲橙色半固體且直接用於下面步驟。 LCMS (ESI) m/z 265.06 [M + H] +，iR = 1.75 分鐘. 中間體118
HCI
來自前面步驟之粗製中間體117溶於二氯甲烷（2.6 -380- 201213332 mL)中。依序加入三乙基胺（144 μΐ, 0.52 mmol)和（5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲醯氯（138.8 mg，0.52 mmol)，且反應 混合物在室溫和氬氛圍下攪拌。1小時之後，反應混合物 在減壓下濃縮，且殘留物經由Si02管柱層析法純化（12 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己 烷），以提供中間體118 (57.5 mg，43% (2-步驟）），其爲白 色固體。
LCMS (ESI) w/z 496.27 [M + H] + , = 3.20 分鐘· HPLCίR(分鐘），純度％:5.69，90%· 0.55 (50% EtOAc/己烷）. 化合物13 5
在室溫，於中間體118 (5.0 mg，0·01 mmol)的MeOH (400 μΙ〇溶液中加入氮咀-3-醇鹽酸鹽（21.8 mg, 0.20 mmol)和三乙基胺（56 μί，0.40 mmol)，且反應混合物受熱 至70°C。6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減 壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-1 00% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物135 (5.0 mg，91 %)，其爲白色固體。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = -381 - 201213332 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.74-4.58 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, J = 18.4 Hz, 4H), 3.23 (d, J =9.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (br t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.73 (br q, J = 13.7 Hz, 2H), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 12.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/i： 533.3 7 [M + H] +，= 2.73 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 4.04，99%.
Rf = 0.45 (EtOAc). 化合物136
在室溫，於中間體 118 (10.0 mg，0.02 mmol)的 MeOH (400 μΙ〇溶液中加入（i〇-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（44.0 mg，0.40 mmol)和三乙基胺（112 μί，0.80 mmol)，且反應混合物受 熱至70°C。6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在 減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物136 (8.5 mg，89 %)，其爲白色固體。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = -382- 201213332 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15, (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (t, J =
12.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.8 3- 1.62 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 1H), 1.11 (br q, J = 13.4 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI) w/z 547.45 [M + H] + , = 2.80 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 4_06, 99%.
Rf = 0.50 (EtOAc). 化合物137
在室溫，於中間體 118 (10.0 mg，0.02 mmol)的 MeOH (400 μΙ〇溶液中加入氮咀-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (20_3 mg，0.10 mmol)和三乙基胺（28.0 pL，0.20 mmol)， 且反應混合物受熱至7〇°C。2小時之後，反應混合物被冷 卻至室溫，且在減壓下濃縮。將4N的HC1二噚卩山溶液 (1 · 0 0 m L，4 m m ο 1)加到粗製殘留物中，且反應混合物在室 溫攪拌。6小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製 殘留物經由製備型1^1^(：純化（5-100%1^€1^/112〇，0.1% -383- 201213332 三氟乙酸改質劑），以提供化合物l37 (8·9 mg，68%)，其 爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.77 (br s, 1H), 7.66 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H), 4.71 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38-4.27 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.3 8- 1.2 8 (m, 1H), 1.10 (br q, J = 13.3 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 53 2.43 [M + H] +，iR = 1.95 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ :3.6 1,99%. 化合物1 3 8
在室溫，於中間體 118 (10.0 mg，0.02 mmol)的 MeOH (400 μΙ〇溶液中加入氮阻鹽酸鹽（37.0 mg，0.40 mmol)和三 乙基胺（80.9 μί，0.80 mmol)，且反應混合物受熱至70 °C 。3小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃 縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/ Η2〇，0.1 %三氟乙酸改質劑），以提供化合物138 (8 · 6 mg， -384- 201213332 8 3 %)，其爲白色固體。
NMR (CDC13，400MHz) : δ 8.57 (s，1H)，7_62 (d，= 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J - 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H)S 6.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.39-4.18 (m, 4H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.32 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.74-1.44 (m, 2H), 1.28-0.98 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H) LCMS (ESI) m/2 517.39 [M + H] + , = 3.13 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 4.49，99%.
Rf = 0.55 (EtOAc). 化合物139
在室溫，於中間體73 (3 0.0 mg，0.06 mmol)的DMF (620 μι)溶液中加入胍鹽酸鹽（59.0 mg，0.62 mmol)和 Cs2C03 (404 mg，1.24 mmol)，且反應混合物受熱至7(TC 。8小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃 縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/ H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物139 (6.8 mg， 18%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 -385- 201213332 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 9.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.8 7-1.3 8 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 505.3 3 [M + H] +，iR = 1.97 分鐘· Η P L C i R (分鐘），純度％:3.68，99%· 心=0.62 (20% 甲醇/ CH2C12). 化合物140
Ο Η ΗΝ，Ν、 hci
Et3N, MeOH
在室溫，於中間體73 (50.0 mg，0.10 mmol)的MeOH (1.00 mL)溶液中加入吡唑啶二鹽酸鹽（1 50 mg，1.04 mmol) 和三乙基胺（287 mL，2.06 mmol)，且反應混合物受熱至 70°C。1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓 下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物140 (56.8 mg，87 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.96 (s, 1Η), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H)，7.50 (d，= 5·0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.91 {X, , J = 4.5 Hz, 2H), -386- 201213332 3.32 (t, , J — 4.2Hz, 2H), 3.25 — 3.18 (m, 1H), 3.08 — 2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.70-1.35 (m, 2H). LCMS (ESI) w/z 518.38 [M + H] +，q = 2.64 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.52, 97%.
Rf = 0.60 (EtOAc).
化合物1 4 1
在室溫，於中間體73 (50.0 mg，0.10 mmol)的MeOH (1.00 mL)溶液中加入吡唑啶二鹽酸鹽（164 mg，1.03 mmol) ^ 和三乙基胺（287 μ!^，2.06 mmol)，且反應混合物受熱至 7 0 °C。1小時之後’反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓 下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/HiO，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物141 (51.8 mg，78 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 3.45-3.3 0 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.95-2.8 5 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.5 -387- 201213332
Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.80 (m, 6H), 1-65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.60-1.20 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 532.38 [M + H] + , = 3.14 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.74，99%.
Rf = 0.65 (EtO Ac). 中間體11 9
在室溫和氬氛圍下’將丙二酸二乙酯（729 μί，6.36 mmol)和乙氧化鈉（432 mg, 6.36 mmol)加到中間體114 (800 mg，2.55 mmol)的乙醇（15.9 mL)溶液，且反應混合物 受熱至70°C。7小時之後，反應混合物被冷卻至室溫’且 用1N鹽酸水溶液酸化至pH = 3。得到的混合物接著被分 配在乙酸乙酯（200 mL)和水（200 mL)之間。分離相，且有 機層用飽和的氯化鈉溶液（ 1 500 mL)清洗，用Na2S04乾燥 ，和在減壓下濃縮。得到的濾液在減壓下濃縮，且殘留物 經由 Si02 管柱層析法純化（40 g Si〇2 Combiflash HP Gold Column，0-100% 乙酸乙酯/己烷），以提供中間體 119 (618 mg，63%)，其.爲淺黃色固體。 LCMS (ESI) m/z 3 83.1 [M + H] +，= 2.40 分鐘· -388- 201213332 HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 3.87, 99%.
在氬氣下，將 1〇%鈀/(：(6〇11^，57.〇4111〇1)的乙醇 (1.4 mL)漿料加到中間體1 1 9 (43 3 mg，1_14 mmol)的乙醇 (4.3 mL)溶液中。施加有氫氣的氣球，且反應瓶被排空和 再次塡充氫氣（3x)，及反應混合物在室溫激烈攪拌。1·5 小時之後，反應混合物透過矽藻土過濾，且濾液在減壓下 濃縮，以提供中間體120 (323 mg，99%)，其爲白色固體 LCMS (ESI) w/z 249.16 [M + H] +，= 1.56 分鐘· 中間體121 〇H Cl — -Qr^ci
H 在室溫，將P〇Cl3 (2 mL，10.7 mmol)加到中間體120 (62.5 mg, 0.22 mmol)中，且反應混合物受熱至loo。5 小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮， 以提供中間體121，其爲橙色半固體且直接用於下面步驟 -389- 201213332 LCMS (ESI) w/z 2 8 5.06 [Μ + H] +，iR = 1.75 分鐘. 中間體122
來自前面步驟之粗製中間體121溶於二氯甲烷（1 mL) 中。依序加入三乙基胺（91 μΐ，0.65 mmol)和（5-氯-2-(甲基 磺醯胺基）苯甲醯氯（58.0 mg, 0.22 mmol)，且反應混合物 在室溫和氬氛圍下攪拌。1小時之後，反應混合物在減壓 下濃縮，以提供中間體122，其爲橙色半固體且直接用於 下面步驟。 LCMS (ESI) zn/z 5 1 6.23 [M + H] +，= 3.06 分鐘· 中間體123
來自前面步驟之粗製中間體122溶於乙腈（0.5 mL)和 -390- 201213332
水（0_5 mL)中。加入味啉（19 μι，〇·22 mmol)和碳酸氫鈉 (3 6·5 mg，0·43 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。1小時 之後’反應混合物被分配在二氯甲烷（2〇 mL)和水（20 mL) 之間’且分離層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL) 及用飽和氯化鈉溶液（50 mL)清洗，用Na2S04乾燥，和在 減壓下濃縮。粗製殘留物經由S i 02管柱層析法純化（1 2 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己 烷），以提供中間體123 (68.1 mg, 55% (3-步驟），其爲淺 橙色固體。 LCMS (ESI) w/z 5 67.3 2 [Μ + Η] +，= 2.92 分鐘. 化合物14 2
在室溫，於中間體 123 (20.0 mg，35.0 μιηοΐ)的 MeOH (700 μΙ〇溶液中加入氮咀-3-基胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (73.7 mg, 0.35 mmol)和二乙基胺（98.0 μΐ^，0.70 mmol)， 且反應混合物受熱至70 °C。2小時之後，反應混合物被冷 卻至室溫，且在減壓下濃縮。殘留物經由製備型HP LC純 化（5-100°/c)MeCN/H2O，0·l%三氟乙酸改質劑）。加入4N 的HC1二鸣P山溶液（1 ·〇〇 mL，4 mmol) ’且反應混合物在室 -391 - 201213332 溫攪拌。4.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮’以提 供化合物142 (9.5 mg，43%)，其爲白色固體鹽酸鹽。
1H NMR (CD3〇D, 400MHz) : δ 7.5 8-7.3 3 (m，3H), 6.3 0 (br s, 1H), 6.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.55-4.32 (m, 5H), 4.11-3.85 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.09 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H)S 1.46-1.07 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) zn/z 603.40 [M + H] +，= 1.89 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.05，9 3 0/0· /^/ = 0.50 (1 0% 甲醇 /CH2C12). 化合物143
在室溫，於中間體123 (10.0 mg，18 μιηοΐ)的MeOH (3 60 μΙ〇溶液中加入氮咀鹽酸鹽（16·8 mg，0.18 mmol)和三 乙基胺（50.0 mL，0.36 mmol)，且反應混合物受熱至70 °C 。3小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃 縮。殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物 143 (5.1 mg, •392- 201213332 4 0%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.58-7.3 1 (m, 3H), 6.22
(br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.56 (quint, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.09 (br t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.3 8-1.23 (m, 1H), 1.22-1_09 (m，1H)，0.76 (d，J = 6.5 Hz，1H)。 LCMS (ESI) w/z 588.43 [M + H] +，iR = 2.14 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 3.6 7，9 9%.
Rf - 0.50 (EtO Ac). 化合物144
在室溫和氬氛圍下，於化合物 92 (50.0 mg，0.10 mmol)的二氯甲烷（500 μL)溶液中加入二氫呋喃-2,5-二酮 (10 mg, 0.10 mmol)和 DMAP (1.2 mg，0.01 mmol)。20 分 鐘之後，反應混合物在減壓下濃縮。殘留物經由製備型 1^1^純化（5-100%]^6€心1120，0.1%三氟乙酸改質劑）， 以提供化合物144 (35.6 mg，57%)，其爲白色固體。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.64 (s, 1Η), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.10 -393- 201213332 (br s, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.34 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27-3.04 (m, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 4H), 2.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08- 1.95 (m, 1H), 1.84-1.5 8 (m, 2H), 1.58-1.39 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 619.37 [M + H] + , iR = 2.77 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 4.2 8，99%. /?/= 0.50 (10% 甲醇/ CH2C12). 中間體124
將Π]±哩淀二鹽酸鹽（14.5 mg，0.10 mmol)和碳酸氫鈉 (16·8 mg，0.20 mmol)加到中間體 56 (50 mg, 0·10 mmol)的 乙腈（0·50 mL)和水（0.50 mL)溶液中，且反應混合物在室 溫攪拌。3小時之後，反應混合物經由製備型HP LC純化 (5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供中 間體124 (3 7.4 mg，57%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) w/z 538.31 [M + H] + , = 2.90 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 4.74，99%·
Rf = 0.65 (EtOAc). 201213332 化合物14 5
在室溫，於中間體 124 (37.0 mg，0·07 mmol)的 MeOH (1.4 mL)溶液中加入氮卩旦鹽酸鹽（64.0 mg，0.70 mmol)和三 乙基胺（192 ML，1.40 mmol)，且反應混合物受熱至70 °C。 14小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃 縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H-20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物145 (6· 3 mg， 14%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *Η NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.48 (br s, 2H), 7.37 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.47-4.18 (m, 8H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.20 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (quint, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.24 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.8 5- 1.47 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 559.42 [M + H] + ,，R = 2.06 分鐘· HPLC (分鐘），純度％:3.57,99%· 0.60 (10% 甲醇/ CH2C12). -395- 201213332 化合物14 6
在室溫，於中間體 73 (50 mg, 0.10 mmol)的 DMF (1.00 mL)溶液中加入 4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺（88 mg，1.04 mmol)和 Cs2C03 (677 mg，2.08 mmol)，且反應混合物受熱 至70°C。4小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由 製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改 質劑），以提供化合物146 (10.7 mg，16 %)，其爲白色固 體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 9.25 (br s, 1H), 7.68 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.87-1.34 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 53 1.40 [M + H] + , = 1.90 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.47，9 1%. 中間體125 -396- 201213332
將（1及，4/?)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯
(50 mg，0.10 mmol)和碳酸氫鈉（16.8 mg，0.20 mmol)加到 中間體 56 (50 mg，0.10 mmol)的乙腈（0.50 mL)和水（0.50 mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪拌。3.5小時之後， 反應混合物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供中間體I25 (43·1 mg， 6 5%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) w/z 664.37 [M + H] +，Q = 3.05 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ :5.3 0,99%. 化合物147
在室溫，於中間體 125 (43.1 mg，65.0 μιηοΐ)的 MeOH (1.00 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（60.0 mg，0.65 mmol)和 -397- 201213332 三乙基胺（181 μί，1.30 mmol)，且反應混合物受熱至70°C 。1 1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備 型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑） 。在室溫，加入三氟乙酸（1 mL)。45分鐘之後’得到的混 合物被濃縮，以提供化合物147 (18.6 mg，41 %)，其爲白 色固體三氟乙酸鹽。
*Η NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7 · 4 8 (br s，2 Η)，7.3 8 (b r s， 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.27-4.00 (m, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61-2.5 1 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.84-1.52 (m, 4H). LCMS (ESI) w/z 5 8 5.46 [M + H] + , = 1·66 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 2.5 9, 96%.
化合物148
在室溫，於中間體 73 (24.3 mg，50.0 μιηοΐ)的 MeOH (2 50 μΙ〇溶液中加入（1/?，5 «S，65)-3-氮雙環[3.1.0]己-6-基胺 甲酸三級丁醋（1〇 mg，50.0 μηιοί)和三乙基胺（14 pL，0_10 -398- 201213332
mmol)，且反應混合物受熱至7〇°C。6小時之後，反應混 合物被冷卻至室溫，且經由製備型HP LC純化（5-100% MeCN/H2〇，〇· 1%三氟乙酸改質劑）。在室溫，加入三氟 乙酸（1 mL)。40分鐘之後’得到的混合物被濃縮，以提供 化合物148 (26.9mg，82 %)，其爲灰色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.66 (br s, 1H), 7.65 (d, J =8 · 6 H z，1 H)，7 · 4 7 (d，</ = 8 · 8 H z，1 H)，7 · 4 1 (s，1 H)， 6.11 (br s, 2H), 4.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.ΟΤΙ.91 (m, 2H), 1.82- 1.3 6 (m, 4H). LCMS (ESI) zn/z 546.40 [M + H] +，= 1.94 分鐘. Η P LC i R (分鐘），純度 ％ : 3 · 44，9 7 % ·
在室溫，於中間體 73 (3 0.0 mg，62.0 μηιοί)的 MeOH (1 mL)溶液加入（幻-2-胺基丙-1-醇（48.0 pL, 0.62 mmol)和 二乙基胺（174 μι, 1.25 mmol)，且反應混合物受熱至70 °C 。1 1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製備 型HPLC純化（5-100% MeCN/H2〇，0.1%三氟乙酸改質劑） -399- 201213332 ，以提供化合物149 (10.5 mg，32 %)，其爲白色固體。 1H NMR (CD3OD，400MHz) : δ 8.66 (s，1H)，7.67 (d，/ = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.3 7-4.23 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08- 1.95 (m, 2H), 1.84-1.40 (m, 4H), 1.3 1 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 521.13 [M + H] + , iR = 2.69 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.93，96%.
Rf = 0.35 (EtOAc). 化合物150
在室溫，於中間體 73 (30.0 mg，62·0 μιηοΐ)的 MeOH (1 mL)溶液中加入2-(甲基胺基）乙醇（48.0 pL，0.62 mmol) 和三乙基胺（174 μί, 1.25 mmol)，且反應混合物受熱至 7 0°C。1 1小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且經由製 備型HPLC純化（5-1 00% MeCN/H20，0· 1 %三氟乙酸改質 劑），以提供化合物150 (15.1 mg，48 %)，其爲白色固體 'H NMR (CDjOD, 400ΜΗζ) ： δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = -400- 201213332 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.84 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.67 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.83- 1.65 (m, 2H), 1.62-1.3 9 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 521.15 [M + H] + , iR = 2.75 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 4.27, 8 7%.
Rf = 0.40 (EtOAc). 化合物151
在室溫，於中間體 73 (30.0 mg，62.0 μιηοΐ)的 MeOH
(1 mL)溶液中加入（i?)-吡咯啶-3-基甲基胺甲酸三級丁酯 (146 mg，0.62 mmol)和三乙基胺（174 pL，1.25 mmol)，且 反應混合物受熱至70°C » 12小時之後，反應混合物被冷 卻至室溫，且經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0 · 1 %三氟乙酸改質劑）。在室溫，加入三氟乙酸（1 mL)。 30分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物151 (4〇.0 mg, 9 8 %)，其爲淺黃色固體三氟乙酸鹽。 !H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.67 (br s, 1H), 7.67 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 6.11 (br s, 2H), 4.05-3.75 (m, 3H), 3.57 (t, J = -401 - 201213332 8.6 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.90- 1.36 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z 546.1 9 [M + H] +，iR = 1_95 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.39，98%. 中間體126
在室溫，於中間體 72 (1 00.0 mg, 0.35 mmol)的 MeOH (1.74 mL)溶液中加入（5)_吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽（459 mg， 3.48 mmol)和三乙基胺（970 μ、6_96 mmol)，且反應混合 物受熱至70°C。2小時之後，使反應混合物冷卻至室溫， 於該溫度點形成固體沈澱物。藉由真空過濾收集固體，以 提供中間體126 (75 mg, 70%)，其爲灰色固體。 LCMS (ESI) m/z 311.19 [M + H] +，= 1.63 分鐘· 化合物152
N -402- 201213332 於中間體 126 (45·0 mg，0.15 mmol)的二氯甲烷（725 μΙ〇溶液中依序加入三乙基胺（50 μΐ，0.36 mmol)和3 -甲基 苯甲醯氯（21 μί，0.16 mmol)，且反應混合物在室溫和氬 氛圍下攪拌。15分鐘之後，反應混合物在減壓下濃縮， 且經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟 乙酸改質劑），以提供化合物152 (42.4 mg，68 %)，其爲 白色固體。
JH NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.26 (s, 1H), 7.45-7.13 (m, 4H), 6.14-5.91 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.8 6-3.78 (m, 1H), 3.41 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20-2.96 (m, 1H), 2.58-2.21 (m, 9H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.79-1.46 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 429.22 [M + H] + , iR = 2.73 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度％:4.32,99%·
Rf = 0.30 (EtOAc).
化合物153 HO
將 HATU (59.0 mg，0.16 mmol)加到 3-(三級丁氧基 _ 基胺基）苯甲酸（34 mg，0.14 mmol)的DMF (645 pL)溶液中 ，且反應混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中 -403- 201213332 間體 126 (40 mg, 0.13 mmol)和三乙基胺（45 μι，0.32 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。19小時之後，反應混 合物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三 氟乙酸改質劑）。在室溫，加入三氟乙酸（1 ?iL)。30分鐘 之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物153 (47.4 mg，6 8 %)，其爲棕褐色固體三氟乙酸鹽。 'H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.28 (s, 1H), 7.67-7.3 6 (m, 4H), 6.18-5.94 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.98-3.8 8 (m, 2H), 3.8 8-3.79 (m, 1H), 3.43 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 3.17-2.93 (m, 1H), 2.54-2.22 (m, 6H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 430.1 9 [M + H] +，iR = 2.35 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 2.93，98%. 中間體127
將（Λ)-2-甲基哌畊（12 mg，0.12 mmol)和碳酸氫鈉（20.Ο mg，0.24 mmol)加到中間體 56 (60 mg，0.12 mmol)的乙腈 (〇.6〇 mL)和水（0.60 mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪 拌。4小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化（5- -404 - 201213332 100% MeCN/H20，0· 1% 三氟乙酸改質劑），以提供化合物 127 (73.4 mg，90%)’其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) w/z 566.13 [M + H] +，= 1.90 分鐘· 化合物154
在室溫，於中間體127 (73 mg, 0.11 mmol)的MeOH (1.20 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（1 12 mg，1.20 mmol)和三 乙基胺（3 35 μί, 2.40 mmol)，且反應混合物受熱至70 °C。 6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮
。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H2G， 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物154 (58.6 mg，77 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 7.50 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.69-4.47 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.6-3.39 (m, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.83- 1.5 5 (m, 4H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H). -405- 201213332 LCMS (ESI) m/z 5 8 7.1 5 [Μ + H] +，iR = 1.86 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 2.61，94%. 中間體128
將（S)-2-甲基哌哄（12 mg，0.12 mmol)和碳酸氫鈉（20.0 mg，0.24 mmol)加到中間體 56 (60 mg，0.12 mmol)的乙腈 (0.60 mL)和水（0.60 mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪 拌。4小時之後，反應混合物經由製備型HP LC純化Ο-ΐ 00% MeCN/H20， 0.1% 三 氟乙酸 改質劑 ）， 以提供 化合物 128 (51.0 mg，63%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) τη/ζ 566.1 3 [M + H] + , Q = 1.90 分鐘. 化合物155
-406- 201213332 在室溫，於中間體 128 (51 rag, 75 μηιοί)的 MeOH (1.20 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（112 mg，1.20 mmol)和三 乙基胺（335 μι，2.40 mmol)，且反應混合物受熱至701：。 7小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮 。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物155 (24.7 mg, 77 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。
*H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 7.50 (br s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12-4.77 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 1H), 4.3 3 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.3 7 (m, 4H), 3.14-2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.8 3-1.55 (m, 4H), 1.41 (br s, 3H). LCMS (ESI) m/z 5 8 7.1 4 [M + H] +，= 1_87 分鐘. HPLC (分鐘），純度。/〇 : 2.60，99%·
中間體129
將1，4-二氮晔-1-羧酸三級丁酯（24 mg, 0.12 mmol)和 碳酸氫鈉（20.0 mg，0.24 mmol)加到中間體 56 (60 mg， -407- 201213332 0.12 mmol)的乙腈（0·60 mL)和水（0.60 mL)溶液中，且反 應混合物在室溫攪拌。5小時之後，反應混合物經由製備 型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1% 三氟乙酸改質劑） ，以提供化合物129 (64.0 mg，80%)，其爲白色固體三氟 乙酸鹽。 LCMS (ESI) w/z 666.14 [Μ + Η] +，= 3.06 分鐘· 化合物156
在室溫，於中間體 129 (64.0 mg, 0.10 mmol)的 MeOH (1.20 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（1 12 mg，1.20 mmol)和三 乙基胺（3 35 μ。2·40 mmol)，且反應混合物受熱至70°C。 7小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮 °粗製殘留物經由製備型1^[(：純化（5-100%]^6€1^/1〇, 0.1 %三氟乙酸改質劑）。在室溫，加入三氟乙酸（1 mL)。 20分鐘之後，得到的混合物被濃縮，以提供化合物1 5 6 (17.2 mg，24 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 'H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： 7.5 8-7.43 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.42-4.25 (m, 6H), 3.85 (br s, 2H),, 3.68 (br s, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), -408- 201213332 3.19-3.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.57 (quint, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (quint, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26-2.04 (m, 3H), 1.86-1.53 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 587.1 1 [M + H] + , = 1.63 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 2.53，98%. 中間體130
Qr^CC HCI hO,
HCI NHBoc
Et3N, MeOH
CHOC NHBoc
在室溫，於中間體 72 (1 00.0 mg，0.35 mmol)的 MeOH (1.74 mL)溶液中加入（*S)-吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯（648 mg，3·48 mmol)和三乙基胺（970 pL，6.96 mmol)，且反應 混合物受熱至70°C。4小時之後，反應混合物被冷卻至室 溫，且在減壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HP LC純化 (5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑）’以提供中 間體130 (1 69 mg，95%)，其爲橙色固體。 LCMS (ESI) m/z 40 1.23 [M + H] +，= 1·8ό 分鐘. 化合物157
Qr^X^ NHBoc Et3N, CH2CI2;
TFA •409- 201213332 於中間體 130 (20_0 mg，0.05 mmol)的二氯甲烷（500 μΙ〇溶液中依序加入三乙基胺（28 μΐ，0.20 mmol)和3-甲基 苯甲醯氯（7 μί，50 μιηοΐ)，且反應混合物在室溫和氬氛圍 下攪拌。2小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗製 殘留物經由Si02管柱層析法純化（12 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己烷）。在室溫，加 入三氟乙酸（1 mL)。20分鐘之後，得到的混合物被濃縮， 以提供化合物157 (16.8 mg，63 %)，其爲灰色固體三氟乙 酸鹽。 !H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.29 (s, 1H), 7.44-7.17 (m, 4H), 6.06 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.06-3.93 (m, 3H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.53-2.23 (m, 6H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 4H). LCMS (ESI) w/z 419.16 [M + H] + , = 1.89 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 2_99, 97%. /?/= 0.20 (20% 甲醇/CH2C12). 化合物1 5 8
於中間體 130 (20.0 mg，0.05 mmol)的二氯甲烷（500 -410- 201213332 μΙ〇溶液中依序加入三乙基胺（28 μΐ，0.20 mmol)和2-甲基 苯甲醢氯（7 μΐ^，50 μηιοί)，且反應混合物在室溫和氬氛圍 下攪拌。2 · 5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且粗 製殘留物經由Si〇2管柱層析法純化（12 g Si〇2 Combi flash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己院）。在室溫，加 入三氟乙酸（1 mL)。20分鐘之後，得到的混合物被濃縮， 以提供化合物158 (24.6 mg，92 %)，其爲灰色固體三氟乙
!H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.29 (br s, 1H), 7.38-7.16 (m, 4H), 6.13 (br dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J =15.5 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.91-3.75 (m, 3H), 3.26-2.99 (m, 2H), 2.57-2.36 (m, 6H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.79-1.44 (m, 4H). LCMS (ESI) w/z 419.17 [M + H] + , = 1.86 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 2_96, 98%. Λ/= 0.20 (20% 甲醇/CH2C12)· 中間體131
將2-(二氟甲基）哌哄（18.5 mg, 0.12 mmol)和碳酸氫鈉 -411 - 201213332 (20.0 mg，0.24 mmol)加到中間體 56 (60 mg，0.12 mmol)的 乙腈（0.60 mL)和水（0.60 mL)溶液中，且反應混合物在室 溫攪拌。20小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純 化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供 中間體131 (31.1 mg，35%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) m/z 620.09 [Μ + Η] +，= 2.83 分鐘· 化合物159
在室溫，於中間體131 (31.1 mg，50 μιηοΐ)的MeOH (1.00 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（23 mg，0.25 mmol)和三 乙基胺（70 μί，0.5 mmol)，且反應混合物受熱至701。20 小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。 粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物159 (17.4 mg，46 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 'H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 7.49 (br s, 2H), 7.40 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.65-4.46 (m, 2H), 4.35 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.23-4.00 •412- 201213332 (m，2H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 3.03 (br s, 3H), 2.55 (quint, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49-2.29 (m, 1H), 2.26-1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 641.12 [M + H] +，= 2.44 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.16, 9 8%. 化合物160
將 HATU (85.8 mg，0.23 mmol)加到 3,5-二甲基苯甲 酸（2 1 . 7 m g，Ο · 2 1 m m ο 1)的 D M F ( 1 · Ο 0 m L)溶液中，且反應 混合物在室溫攪拌。30、分鐘之後，依序加入中間體130 (75 mg, 0.19 mmol)和三乙基胺（39.3 pL, 0.28 mmol)，且 反應混合物在室溫攪拌。17小時之後，反應混合物释由 製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改 質劑）。在室溫，加入三氟乙酸（1 mL)。30分鐘之後，得 到的混合物被濃縮，以提供化合物160 (88.8 mg，87 %)， 其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *Η NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.28 (s, 1Η), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.06-3.91 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38- -413- 201213332 2.21 (m, 6H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.78-1.48 (m, 4H). LCMS (ESI) w/z 43 3.1 2 [M + H] + , iR = 1·93 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.20, 94%. 化合物1 6 1
將 HATU (85.8 mg，0.23 mmol)加到 2,5-二甲基苯甲 酸（21.7 mg，0.21 mmol)的 DMF (1.00 mL)溶液中，且反應 混合物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中間體130 (75 mg，0.19 mmol)和三乙基胺（39.3 μι，〇_28 mmol)，且 反應混合物在室溫攪拌。1 7小時之後，反應混合物經由 製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，〇.1%三氟乙酸改 質劑）。在室溫，加入三氟乙酸（1 mL)。30分鐘之後，得 到的混合物被濃縮，以提供化合物161 (45 mg，44 %)，其 爲白色固體三氟乙酸鹽。 4 NMR (CD3OD，400MHz) : δ 8.28 (s，1H)，7.21-7.01 (m， 3H)，6.05 (br s，1H)，5.13-4.97 (m, 1H)，4.65-4.45 (m， 1 H )，3.9 8 (a p p q，/ = 8.5 H z，3 H)，3.9 i _ 3.7 6 ( m，2 H )， 3.67-3.53 (m，1H)，3.25-2.89 (m，2H)，2.57-2.20 (m，9H)， 2.21-2.09 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 1H), 1.79-1.45 (m, 4H). LCMS (ESI) /n/z 433.14 [M + H] +，，R = 1.9〇 分鐘 -414- 201213332 HPLC (分鐘），純度 ％ : 3· 1 0，9 8%. 中間體132
將（i〇-2-(氟甲基）哌哄（20.0 mg, 0 鈉（2 0.0 m g，0.2 4 m m ο 1)加到中間體 5 6 的乙腈（0.60 mL)和水（0.60 mL)溶液中 室溫攪拌。22小時之後，反應混合衫 純化（5-100% MeCN/H2〇，0.1% 三氟 供中間體132 (79.1 mg，95%)，其爲^
LCMS (ESI) mtz 5 84.05 [Μ + H] + , tR = 12 mmol)和碳酸氫 (60 mg, 0.12 mmol) ，且反應混合物在 經由製備型HPLC S酸改質劑），以提 色固體三氟乙酸鹽 1.96分鐘. 化合物162 -415- 201213332
O
HN~I HCI U Et3N( MeOH
(1.00 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（71.1 mg，0.76 mmol)和 三乙基胺（1.06 mL，7·60 mmo1)’且反應混合物受熱至 7 0。(：》17小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓 下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H2〇，〇. 1 %三氟乙酸改質劑），以提供化合物162 (2 0.3 mg，25 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 'H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.50 (br s, 2H), 7.43 (br s, 1H), 6.15-5.93 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.81-4.66 (m, 3H), 4.63-4.48 (m, 1H), 4.31 (br s, 4H), 4.04-3.85 (m, 1H), 3.69-3.36 (m, 7H), 3.00 (br s, 3H), 2.54 (quint, J = 8.3 Hz, 2H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 605.38 [M + H] +，= 1.88 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 2.63，97%. 中間體133 -416- 201213332
將（25,6^)-2,6-二甲基哌哄（20.0 mg，0.12 mmol)和碳 酸氫鈉（20.0 mg，0.24 mmol)加到中間體 56 (60 mg，0.12 mmol)的乙腈（0.60 mL)和水（0.60 mL)溶液中，且反應混合 物在室溫攪拌。16小時之後，反應混合物經由製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑）， 以提供中間體133 (75.0 mg，90%)，其爲白色固體三氟乙 酸鹽。 LCMS (ESI) w/z 5 8 0.3 5 [Μ + Η] +，= 1.93 分鐘.
在室溫，於中間體 133 (75·0 mg，0.11 mmol)的 MeOH (I.00 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（71.1 mg，0.76 mmol)和 -417- 201213332 三乙基胺（0.17 mL，1.20 mmol)，且反應混合物受熱至 70°C。16小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且在減壓 下濃縮。粗製殘留物經由製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物163 (4 1.1 mg, 52%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 *H NMR (CDjOD, 400MHz) ： δ 7.49 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H), 6.31-6.12 (m, 1H), 6.11-5.94 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.79-4.61 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.24-2.91 (m, 6H), 2.56 (quint, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.25- 2.04 (m, 1H), 1.8 8-1.52 (m, 4H), 1.41 (br s, 6H). LCMS (ESI) m/z 601.42 [M + H] +，= 1.85 分鐘. HPLC (分鐘），純度 ％ : 2.69，98%. 心=0.45 (10% 甲醇/ CH2C12). 化合物164
中間體 56 ((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1，5-叼 嘧啶_2_基）哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺）（l〇〇mg)溶於 -418- 201213332 M e C N ( 1 . 5 m L )中。加入4 - ( 1，3 -二側氧基異吲哚啉-2 -基）吡 咯啶-3-羧酸乙酯（114mg)和NEt3以調整pH至>9。在室溫 攪拌15分鐘，接著加入氮阻（lml)，且在室溫攪拌5小時 。移除揮發物，且殘留物溶於THF (3 ml)和肼（1 ml)中。 溶液受熱至迴流達2小時。移除揮發物，且產物經由製備 型HPLC純化，以提供化合物164 (40 mg，40%產率）。
依據WO2005/779 1 8 A1製備4-(1，3-二側氧基異吲哚啉-2-基）吡咯啶-3-羧酸乙酯。 LCMS (ESI) m/z 6 56.1 9 [Μ + Η] +，ίΛ = 1.87 分鐘. 化合物165
中間體 56 ((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯耻唑並[1,5-3] 嘧啶-2-基）哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺）（200mg)溶於 MeCN (1.5mL)中。加入N-甲基哌哄（65mg)和NEt3以調整 pH至>9。在室溫攪拌15分鐘，接著加入氮咀（iml)，且 在室溫攪拌5小時。移除揮發物，且產物經由製備型 HPLC純化，以提供化合物165 (18.2 mg，〜20%產率）。 LCMS (ESI) w/z 5 87.4 [Μ + Η] + , = 1.6 分鐘· -419- 201213332 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.76 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 6.03 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H), 6.16 (bs, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.36-4.31 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.13 (bs, 1H), 2.71-2.62 (m, 7H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H). 化合物166
中間體 56 ((S)-N-(4-氯-2-(2-(5,7-二氯吡唑並[1，5-4
嘧啶-2-基）哌啶-1-羰基）苯基）甲烷磺醯胺）（2 7 Omg)溶於 MeCN (1.5mL)中。加入N-2 -氟乙基-哌哄（92mg)和NEt3以 調整pH至>9 »在室溫攪拌55分鐘，接著加入氮咀（iml) ，且在室溫攪拌5小時。移除揮發物，且產物經由製備型 HP LC純化，以提供化合物166 (41 mg，12%產率）。 LCMS (ESI) m/z 619.24 [Μ + Η] +，= 1.83 分鐘. 化合物167 -420- 201213332
中間體73 ( 1 50mg)溶於MeCN (1 .5mL)中。力Π入4-(1，3-二側氧基異吲哚啉-2-基）吡咯啶-3-羧酸乙酯（200mg) 和NEt3以調整pH至>9。在70°C攪拌1小時。移除揮發 物，且產物經由製備型HP LC純化，以提供酞酸酯保護的 中間體（2〇 mg)。在 0.2 Μ的肼MeOH溶液中在室溫攪拌4 小時完成去保護反應。移除揮發物，且產物經由製備型 HPLC純化，以提供化合物167 (12.9 mg, 7%)。 LCMS (ESI) m/z 562.2 [Μ + Η] +，= 2.18 分鐘. φ 中間體134
HO
5-漠-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（66 mg，ου mm〇l)的 DMF (1 mL)溶液用 HATU (100 mg，〇·26 mm〇1)處理且攪拌 2小時。溶液用中間體72 (50 mg，〇·丨7 mmol)和三乙基胺 -421 - 201213332 (61 μί，0.44 mmol)處理且攪拌整夜。溶液用EtOAc (50 mL)稀釋，且用H20 (3x10 mL)及飽和NaCl (10 mL)清洗 。溶液被乾燥（MgS04)且提供中間體134，其無需進一步 純化即可使用。 化合物168
中間體 134 (50 mg，0.17 mmol)的 MeOH (2 mL)溶液 用 3-羥基-氮咀（190 mg，1.7 mmol)和三乙基胺（485 pL， 3.5 mmol)處理，且在70 °C攪拌18小時。溶液被濃縮且用 製備型 RP-HPLC 處理（5-1 00% MeCN/H20，0· 1 % 三氟乙 酸改質劑），以提供化合物168 (20 mg，98%)，其爲白色 固體： *H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.66 (br s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.39 (app d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (m, 1H). LC-MS (ESI) w/z 5 63 [M + H] + , = 2_37 分鐘· HPLC iR (分鐘）：3 ·86· -422- 201213332 化合物169
中間體 173 (6.5 g，15.3 mmol)的 MeOH (150 mL)溶液 用3-(S)-Boc-胺基吡咯啶（7.1 g，38·2 mmol)和三乙基胺 (21 mL, 153 mmol)處理，且在70 °C攪拌18小時。溶液被 濃縮且懸浮於EtOAc (200 mL)。溶液用H20 (1 00 mL)及 飽和的NaCl溶液（100 mL)清洗且被乾燥（MgS04)。濃縮的 固體（~500 mg)懸浮於 DCM (1.75 mL)、用 4 N HC1/二 噚P山（150 μΙ〇處理、且攪拌10分鐘。懸浮液被濃縮、再次 懸浮於 MeOH (2 mL)、且用 40 g S iΟ2 Combiflash ΗP 0〇1(1管柱處理（0-100%>^4011/112〇梯度），以提供化合物 169 (4 00 mg, 9 7%)，其爲白色固體： NMR (CD3OD，400MHz): δ 8.28 (s，1H)，7.45 (br m， 1H), 7.26 (br m, 1H), 7.22 (br m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (m 3H), 3.85 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (br m, 2H), 1.53 (br m, 3H), 1.42 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/Z 476 [M + H] + , = 1.66 分鐘. HPLC iR : 2.99 分鐘. 化合物170 •423- 201213332
化合物 92 (50 mg, 0.1 mmol)的 DCM (1 mL)溶液用 Dess — Martin 過澳院（periodinane) (1 23 mg，0.29 mmol)處 理且攪拌3小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC處理 (5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化 合物170 (10 mg，20%)，其爲白色固體。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (app d, 7 = 7.7 Hz 1H), 7.18 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.35 (app d, J = 7 6 Hz> 3H), 4.30 (app d, J = 7.6 Hz, 3.H), 3.19 (m, lH), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.63 (br m, 3H), 1.45 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 518 [M + H] +，= 2.88 分鐘. HPLC : 4.78 分鐘. 化合物171
化合物 92 (25 mg，0.05 mmol)的 DCM (1 mL)溶液用 -424 - 201213332 (*5)-脯胺酸（8 mg，0.053 mmol)、EDCI (20 mg，0.11 mmol) 、和DMAP (3 mg，0.025 mmol)處理且攪拌3小時。溶液 被濃縮且用製備型RP-HPLC處理（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物171 (20 mg, 66%) ，其爲白色固體：
lH NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.61 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br m, 3H), 6.05 (br m, 2H), 5.51 (br m, 2H), 4.75 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 4.37 (br m, 3H), 4.14 (br m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.55 (br m, 3H), 1.23 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 617 [M + H] +，iR = 1.82 分鐘· HPLC : 3.61 分鐘. 化合物172
化合物 92 (50 mg，0.10 mmol)的 DCM (2 mL)溶液用 甘胺酸（8 mg，0·11 mmol)、EDCI (40 mg，0.22 mmol)、和 DMAP (6 mg，0.05 mmol)處理且攪拌3小時。溶液被濃縮 且用製備型 RP-HPLC 處理（5-100% MeCN/H20，0.1% 三 氟乙酸改質劑），以提供化合物172 (36 mg，65°/。），其爲 -425- 201213332 白色固體： *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 8.63 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.14 (, m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 577 [M + H] + , iR = 1.84 分鐘· HPLC : 3.47 分鐘. 化合物173
Cl
中間體 56 ( 1 05 mg, 0.21 mmol)的 MeOH (2 mL)溶液 用 NaHC03 ( 1 75 mg，2.1 mmol)和 1 -甲基-1，4 -二氮咩（2 3 μί，0.20 mmol)處理且攪拌3小時。溶液被過濾和濃縮， 接著懸浮於MeOH (2 mL)，且用氮咀·Η(：1 (100 mg，1.0 mmol)和三乙基胺（3 00 μ、2.1 mmol)處理。溶液在70°C攪 拌18小時，接著被濃縮且用製備型RP-HPLC處理（5- 100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物 173 (11 mg，9%)，其爲白色固體。 LC-MS (ESI) m/z 602 [M + H] +，= 1.78 分鐘. -426- 201213332 HPLC iR : 2.57 分鐘. 中間體135
Mel, CS2CO3 Boc 〇r V-N O Boc TV-Boc-氮咩-2-羧酸（5.03 g，20.7 mmol)的 THF (40 mL)溶液用 Cs2C03 (7.08 g，21.7 mmol)和 Mel (2.16 mL， Φ 34.6 mmol)處理且攪拌18小時。溶液被濃縮、接著用 EtOAc (50 mL)稀釋、且用 H20 (10 mL)及飽和 NaCl (10 mL)清洗。溶液被乾燥（MgS04)且提供中間體135，其無需 進一步純化即可使用： *H NMR (CDC13) 400MHz) ： δ 4.57 (m, 1Η), 4.42 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), • 1.53 (s, 9H), 1.34 (m, 1H). 中間體136
cy} i MecN^..rv^；H \^N、 O 2. NH2NH2*AcOH nh2
Boc Boc
MeCN (2 mL，38 mmol)的 THF (30 mL)溶液被冷卻至-78°C，且用"BuLi (2.5 Μ, 8 mL，20)逐滴處理。混合物被 攬拌30分鐘、且接著用中間體135 (4.98 g，19.4 mmol)的 THF (3 0 mL)溶液逐滴處理，歷經15分鐘。混合物被攪拌 -427- 201213332
1小時，且接著用AcOH (6 mL)的THF (30 mL)處理。混 合物被濃縮，接著用EtOAc (50 mL)稀釋、且用H20 (1〇 mL)及飽和NaCl (10 mL)清洗。溶液被乾燥（MgS04)、濃 縮、懸浮於 Et0H/H20 (3 : 1， 60 mL)、且用 NH2NH2.AcOH (2.27 g，24 mmol)處理。混合物被攪拌整 夜、濃縮、且接著用EtOAc (50 mL)稀釋、且用H20 (10 mL)及飽和NaCl (10 mL)清洗。溶液被乾燥（MgS04)，且 用 80 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供中間體136 (3.5 g，65%)，其爲 白色固體： LC-MS (ESI) w/z 28 1 [M + H] +，= 1.90 分鐘. HPLC : 3 · 1 0 分鐘. 中間體1 3 7
中間體 136 (1030 mg，3.7 mmol)的 DMF (12 mL)溶液 用（五）-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙酯（958 mg，5.5 mmol)和 Cs2C03 (1.8 g，5.5 mmol)的 THF (30 mL)溶液處理，歷經 15分鐘。混合物在13 0°C受熱且攪拌18小時。混合物被 濃縮、過濾、且用80 g Si02 Combiflash HP Gold管柱處 理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供中間體137 (525 mg, 41%)，其爲白色固體： -428- 201213332 LC-MS (ESI) w/2 347 [Μ + H] +，iR = 2.30 分鐘. HPLC iR : 4.12 分鐘. 中間體138
中間體 137 (5 5 0 mg，1_6 mmol)的 P0C13 (6 mL)溶液 在1 〇〇°C受熱且攪拌3小時。混合物被濃縮，以提供中間 體138，其無需進一步純化即可使用》 中間體139
HO
5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（25 8 mg，1_03 mmol)的 DMF (4 mL)溶液用 HATU (453 mg，1.19 mmol)處理且攪拌 2小時。溶液用中間體138 (239 mg，0.80 mmol)和三乙基 胺（277 μ、2.0 mmol)處理且攪拌整夜。溶液用EtOAc (50 mL)稀釋且用H20 (3M0 mL)及飽和NaCl (10 mL)清洗。 溶液被乾燥（MgS04)且用 24 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供中間體139 -429- 201213332 (120 mg，3 0%)，其爲白色固體。 化合物174
中間體 139 (25 mg，0_05 mmol)的 MeOH (1 mL)溶液 用 3-羥基-氮咀（27 mg，0.25 mmol)和二乙基胺（7〇 μ[,
0.5 0 mmol)處理，且在70 °C攪拌1小時。溶液被濃縮，且 用製備型 RP-HPLC 處理（5-100% MeCN/H20，0.1% 三氟 乙酸改質劑），以提供化合物174 (1 1 mg，41%)，其爲白 色固體：
*H NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 8.46 (app t, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 1H)，5.55 (m, 1H)，3.8 5-4.75 (複雜 m, 6H)，3 · 10 (app t， J = 16 Hz, 1H), 2.84 (app d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.26 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 534 [M + H]+.，iR = 1.80 分鐘. HPLC iR : 2.82 分鐘. 化合物175 -430- 201213332
使用如製備化合物56所述之相同程序。所單離的 175 爲白色粉末（7.9xng，22%)。 *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 7.55-7.3 8 (m, 3Η), 6.35-6.02 (m，1Η), 5·18 (s, 1Η)，4.45-4.25 (m，6Η), 3.67 (m， 2H)，3.26 (s，3H), 3.20-2.95 (m, 11H), 2.57 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.85- 1.65 (m, 4H). LC/MS (m/z) ： 589.2 [M + H] + 中間體140
中間體 39 (191 mg, 0.608 mmol)溶於 EtOH (10 mL)中 。加入甲基丙二酸二乙酯（207uL，1.22 mmol)和21重量％
NaOEt的EtOH (454 pL，1.217 mmol)溶液，且反應混合物 在90°C攪拌4小時。加入更多甲基丙二酸二乙酯（207uL, 1 ·22 mmol) ’且反應混合物在90°C攪拌小時。使反應 混合物冷卻至室溫。加入HC1水溶液，以提供pH 3-4， 且接著在減壓下濃縮。得到的材料溶於EtOAc，且用飽和 -431 - 201213332
NaCl水溶液清洗。有機液用無水Na2S04乾燥，和在減 壓下濃縮。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供中間體140 (115 mg, 48 %)。 LC/MS (m/z) ： 3 97.0 [M + H] + 化合物176
中間體140與4N的HC1二噚卩山溶液（3mL)混合且攪拌 3〇分鐘。在減壓下濃縮以提供固體。殘留物與P〇Cl3 (5mL)混合且在80°C攪拌16小時。在減壓下濃縮。殘留 物溶於ACN且在冰浴中攪拌。加入少量MeOH且攪拌15 分鐘。在減壓下濃縮。殘留物溶於MeOH且在冰浴中攪拌 。加入鋅粉（100mg)。攪拌30分鐘。加入HOAc (50uL)且 攪拌30分鐘。濾除固體且用MeOH清洗。在減壓下濃縮 。溶於無水THF且加入NaHC03固體。加入5-氯- 2-(甲基 磺酿胺基）苯甲醯氯（5 Omg)且攪拌2小時。過濾和在減壓 下濃縮濾液。用製備型HPLC純化。 材料溶於MeOH (lmL)。加入（S)-3-(Boc-胺基）吡咯啶 (6〇mg)和TEA (100uL)。在70°C攪拌3小時。在減壓下濃 縮。溶於EtO Ac且用5%檸檬酸水溶液清洗。有機液用無 -432- 201213332 水Na2S04乾燥和在減壓下濃縮。用製備型HPLC純化。 材料溶於4N的HC1二鸣卩山溶液（2mL)且攪拌30分鐘 。在減壓下濃縮，且用製備型HPLC純化，以提供化合物 1 7 6 (1 · 3 m g，0 · 6 %)。 *H NMR (400MHz, CD3〇D) ： δ 8.5 7-8.3 5 (m, 1 H), 7.75- 7.46 (m, 3H), 7.25-6.90 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 5.95-5.70 (m, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.41-4.25 (m, 1H), 3.92-3.70
(m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H ), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 1H). LC/MS (m/z) ： 580.3 [M + H] + 中間體141
中間體 136 (1010 mg, 3.6 mmol)的 EtOH (10 mL)溶液 用丙二酸二甲酯（825 μ。7.2 mmol)和 NaOEt (21% 的 EtOH 溶液，2.69 mL，7.2 mmol)處理。溶液受熱至80 °C達18小 時，接著用AcOH (825 μί，14.4 mmol)處理。溶液被濃縮 ，且用EtOAc (100 mL) 稀釋。溶液用H20 (10 mL)及飽 和NaCl (10 mL)清洗。溶液被乾燥（MgS04)，且用80 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷 梯度）’以提供中間體HI (670 mg, 54%)，其爲白色固體 -433- 201213332 LC-MS (ESI) m/z 349 [Μ + H] +，iR = 2.17 分鐘· HPLC : 3.54 分鐘. 中間體142
中間體 141 (550 mg, 1.6 mmol)用 POCI3 (6 mL)處理 ，且溶液受熱至8 0 °C達3小時。溶液被濃縮，以提供中 間體142,其爲黑色油狀物，其無需進一步純化即可使用 中間體143
中間體 142 (246 mg，0.69 mmol)的 THF (20 mL)溶液 用 NaHC03 (1.44 g，17.2 mmol)和味啉（62 μί，0.71 mmol) 處理。溶液被攪拌1 8小時，接著被過濾和濃縮。混合物 用 40 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供中間體143，其爲白色固體： LC-MS (ESI) w/z 5 67 [M + H] +，iR = 2.58 分鐘· 中間體144 -434 - 201213332
中間體 143 (23 1 mg，0·69 mmol)的 DCM (7 mL)溶液 用TEA (201 μί，1.44 mmol)和5-氯-2-(甲基磺醯胺）苯甲 醯氯（193 mg，0.72 mmol)處理。溶液被攪拌18小時和被 濃縮。混合物用40 g Si02 Combiflash HP Gold管柱處理 (0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供中間體144，其爲白 色固體： LC-MS (ESI) m/z 567 [M + H] +，= 2_58 分鐘. 化合物177
中間體 144 (33 mg, 0·06 mmol)的 MeOH (1 mL)溶液 用 TEA (100 pL，0.6 mmol)和氮咀.HC1 (27 mg，0.29 mmol)處理。溶液在7(TC攪拌1 8小時’且被濃縮。混合 物用製備型RP-HPLC處理（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟 -435- 201213332 乙酸改質劑），以提供化合物177 (23 mg，69%)，其爲白 色固體： NMR (CD3OD, 400MHz) ： δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.17 (app d, = 9.2 Hz, 1H)，4.67 (m, 1H), 4.28 (m，7 H)， 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.13 (app X, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (br m, 5H), 1.34-1.94 (br m, 12H). LC-MS (ESI) w/z 589 [M + H] + , iR = 2.21 分鐘. HPLC /r (分鐘）：3.61 . 化合物1 7 8
Et3N, MeOH 2· 4 N HCI/ 二鸣Pdj 】H-N〉- NHBoc
中間體 144 (50 mg，0.09 mmol)的 MeOH (1 mL)用 TEA (125 μί，0.9 mmol)和 BOC -氮阻·Η01 (76 mg，0.4 mmol)處理。溶液在70°C攪拌2小時且被濃縮。固體用4 N HC1/二鸣卩山（2 mL)處理且攪拌30分鐘。混合物被濃縮且 用製備型RP-HPLC處理（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙 酸改質劑），以提供化合物178 (21 mg, 40%)，其爲白色 固體： -436- 201213332 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.40 (app A, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.45 (app d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 6H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 6H), 3.71 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (app t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m,
1H), 1.43-1.98 (br m, 12H). LC-MS (ESI) m/z 604 [M + H] +，= 1.70 分鐘· HPLC (分鐘）：3·08. 中間體145
2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯（95 5 mg，5.64 mmol)在7 mL DMSO和0.3 mL水中的溶液被冷卻至〇°c 。緩慢加入NBS (1 .5 1 g, 8.44 mmol)，歷經8分鐘，且接 著反應混合物被回暖至室溫。4小時之後，混合物被倒至 100 mL冰水中且用乙酸乙酯萃取（2X70 mL)。結合的有機 液用100 mL水和1〇〇 mL鹽水清洗、接著乾燥（MgS04)、 過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體145 (1.48 g，99%) ’其爲黃色膜，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 -437- 201213332 4 NMR (CDC13，400MHz) : δ 4.46 (m，1H)，4.15 (m，1H)， 4.02 (dd, J = 5.2Hz, 13 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) 中間體146
NaOH(aq),MeOH, 0°C至室溫
在 〇°C 之中間體 145 (467 mg, 1.75 mmol)的 7 mL 甲醇 溶液中緩慢加入1.0 N NaOH水溶液（2.4 mL, 2.4 mmol)。 反應混合物回暖至室溫且攪拌整夜。甲醇接著在減壓下濃 縮’且加入20 mL水。水溶液用乙酸乙酯萃取（3x2 5 mL) ，且結合的有機液用50 mL鹽水清洗、接著乾燥（MgS04) 、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體146 (1.48 g， 99%) ’其爲無色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一 步驟。 *H NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 3.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J =4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) 中間體147 -438- 201213332 〇V° Et2AI(CN), °V〇^ N 甲苯，室溫_ N’ (+/-)
在室溫，將氰化二乙基鋁的甲苯溶液（1.0 M，3.3 mL， 3.3 mmol)緩慢加到中間體 146 (298 mg，1.61 mmol)的 9 mL甲苯溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物小心地（小心 :放熱）經由緩慢添加1.0 N NaOH(aq)溶液而驟冷，且接 著用15 mL水稀釋。水溶液用乙酸乙酯萃取（2X6〇 mL)， 且結合的有機液用水（2x60mL)和60 mL鹽水清洗、接著 乾燥（MgS〇4)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體 I47 (314 mg, 85%)’其爲淺黃色油狀物，其無需進—步純 化即可用於下一步驟。
NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.63 (m, 1Η), 3.80-3 6 1 (m, 3H), 3.36 (m，1H), 3.05 (m，1H)，2.64 (br s，1H), 147 (s， 9H) 化合物1 7 9 -439- 201213332
將三氟乙酸（3.6 mL，47.6 mmol)加到3 -氰基-4-經基 吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（28 7 mg, 1.36 mmol)的30 mL二 氯甲烷溶液中。攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮 ，且在真空中乾燥2小時，產生棕色膜。此與中間體73 (320 mg，0.664 mmol)混合，且固體溶於24 mL無水甲醇 。於此混合物中加入三乙胺（0.28 mL，2.01 mmol)，且混 合物在75t受熱整夜。冷卻至室溫之後，反應混合物在減 壓嚇濃縮，且經由製備型 HPLC純化（15-1 00%乙腈（有 0.1 %三氟乙酸）在水（有0.1 %三氟乙酸）中），以產生化合物 179 (2種反式異構物的混合物）（200 mg，45%)，其冷凍乾 燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.68-1.22 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H28C1N704 S 理論値：5 5 8.1 6.發現 -440- 201213332 値 5 5 8.3 6 · HP LC Tr (分鐘），純度％ : 6 · 5 4，9 5 % ~非鏡像異構物的1 :1混合物。 化合物180
市場可得之（ + /-)順式和反式3-氰基-4-羥基吡咯陡-1· 羧酸三級丁酯（129 mg, 0.87 mmol)和 4.2 raL 的 4N HC1 在 二噚卩山中的二噚卩di溶液攪拌1 8小時。藉由減壓濃縮移除溶 劑之後，得到的殘留物係依據前面實例化合物1 79用中間 體 73 (41.4 mg，0.0858 mmol)和三乙胺（0.23 mL，1.66
mmol)處理。用製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1% 三氟乙酸）在水（有0.1%三氟乙酸）中）’以產生化合物180 (異構物的混合物）（32 mg，55%) ’其冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.77- 1.25 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H28CIN7O4S 理論値：558.16.發現 -441 - 201213332 値 5 5 8 · 3 5 . HPLC Tr (分鐘），純度。/。： 6.45，6.58，99%爲4種鏡像異 構物的混合物。 中間體148 Π
TBS-CI, imid. , V°\/^ DMF,室溫（+") rN 「 ov tbsq
N 中間體148 η
在室溫，將氯化三級丁基二甲基矽基（783 mg, 5.19 mmol)加到（ + /-)順式和反式3-氰基-4-羥基吡咯啶-1 -羧酸 三級丁酯（1.00 g, 4.72 mmol)和咪唑（390 mg，5.73 mmol) 的5 mL DMF溶液中。攪拌整夜之後，TLC指出起始材料 幾乎完全消耗。反應混合物被倒至50 mL的1 : 1水/鹽 水中’且用乙酸乙酯萃取（3 X 40 mL)。結合的有機液依序 用100 mL水和100 mL鹽水清洗、乾燥（Na2S04)、過濾 、且在減壓下濃縮。殘留物經由矽膠管柱層析法純化（〇-40%乙酸乙酯的己烷溶液），以產生所欲之（ + /_)順式異構 物中間體148，其爲白色固體（664 mg，43%)，和（ + /-)反式 異構物，其爲透明油狀副產物（778 mg，51%),( W02006 066896 A2) 順式（ + /-)異構物的1H-NMR (CDC13，400 MHz): δ 4.48 (m, 1Η), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51-3.27 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), -442- 201213332 0.13 (s，3H). 中間體149
將三氟乙酸（3·6 mL，47.6 mmol)加到中間體i48異構 物（620 mg，1.90 mmol)的40 mL二氯甲院溶液。攪拌4小 時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥2小 時，產生中間體149，其爲透明油狀物（異構物的混合物） (6 3 3 mg, 9 8%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 9.65 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 4.72 (m，1H)，3.83 (m，1H)，3.69 (m, 1H)，3.47 (m’ 1H)，3.37-3.31 (m，2H)，0.93 (s，9H)，0.22 (s，3H)，0.17 (s, 3H). 中間體150 -443- 201213332
依循化合物179的程序，起始自中間體149 (367 mg， 0.761 mmol)和中間體 73 (620 mg，1.82 mmol)的 24 mL 無 水THF溶液，中間體150係在矽膠管柱層析法（15-50%乙 酸乙酯的己烷溶液）後獲得，其爲白色固體（289 mg，57%， 2種所示異構物的混合物） LCMS m/z [M + H]+ C31H42ClN704SSi 理論値：672.25.發 現値 672.46 化合物181
444 - 201213332 在室溫，將 TBAF 的 THF (1·0 M，0.6 mL，0.6 mmol) 溶液緩慢加到中間體150 (258 mg, 0_384 mmol)的5 mL THF溶液。攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮，且 殘留物經由矽膠管柱層析法純化（15-75%乙酸乙酯的己烷 溶液），以產生化合物181，其爲白色固體（所示之+/-順式 異構物）（98 mg，46%) 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (m, 1H),
7.53-7.39 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61-3.27 (m, 3H)} 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70- 1.22 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H28ClN7〇4S 理論値：558.1 6.發現 値 5 5 8.3 5 . HPLCTr (分鐘），純度％ : 99%爲2種非鏡像異構物的混 合物
中間體151 二嘲山
〇y-〇^NaN3l 在室溫，將疊氮化鈉（281 mg，4.32 mmol)加到中間體 146 (276 mg，1.49 mmol)在 6 mL 二噚P山和 1 mL 水的溶液 中。混合物在1 〇〇°C受熱整夜。冷卻至室溫之後，混合物 -445 - 201213332 進一步冷卻至〇°C，且用10 mL水驟冷。混合物用乙酸乙 酯萃取（3x30 mL)，且結合的有機液用50 mL鹽水清洗、 接著乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間 體151 (318 mg，85%)，其爲透明黃色油狀物，其無需進 —步純化即可用於下一步驟。 *H NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H) 化合物182
將三氟乙酸（3.3 mL, 42.7 mmol)加到中間體151 (270 mg，1.18 mmol)的25 mL二氯甲烷溶液。攪拌整夜之後， 反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥2小時產生棕 色膜。其與中間體73 (230 mg，0.477 mmol)混合，且固體 溶於14 mL無水甲醇◊於此混合物中加入三乙胺（0.33 mL, 2.3 6 mmol)，且混合物在75 °C受熱整夜。冷卻至室溫 之後，反應混合物在減壓下濃縮，且經由矽膠管柱層析法 -446- 201213332 純化（15-80 %乙酸乙酯的己烷溶液），以產生化合物182 (2 2 2 mg, 8 2%) ’其爲白色固體且爲2種反式異構物的混 合物。
^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.23 (s, 1H) 8.50 (s, 1H), 7.54-7.30 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.55-1.15 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H28C1N904S 理論値：574.1 7.發現 値 574.45. HPLC Tr (分鐘），純度％ : 6.67，99%，〜非鏡像異構物的1 :1混合物。 化合物183
在室溫，將三苯基膦（201 mg，0.767 mmol)加到化合 -447- 201213332 物182的9 mL THF溶液。2小時之後，加入0.5 mL水， 且混合物在65 °C受熱整夜。冷卻至室溫之後，在減壓下 濃縮溶劑，且剩餘的殘留物經由製備型HP LC純化（10-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有0.1%三氟乙酸）中）， 以產生化合物183 (反式異構物的混合物），其冷凍乾燥之 後爲白色固體，三氟乙酸鹽（35 mg，82%)。 *H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.56-7.37 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.32(s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.68-1.21 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H28C1N904S 理論値：548.1 8·發現 値 5 4 8 . 1 6 HPLC Tr (分鐘），純度％ : 5.22，99%，~非鏡像異構物的1 :1混合物。 中間體152
將甲烷磺醯氯（〇·〇8 mL，1.04 mmol)加到在〇°C之中間 體 151 (200 mg，0.876 mmol)和三乙胺（0.16 mL，1.14 -448- 201213332 mmol)的8 mL二氯甲烷溶液。回暖至室溫之後，反應混 合物攪拌整夜且接著用15 mL水驟冷。分離混合物，且水 溶液用乙酸乙酯萃取（3 x25 mL)。結合的有機液用50mL 水和鹽水清洗、接著乾燥（Mg S04)、過濾、且在減壓下濃 縮’以產生中間體152 (244 mg，91%)，其爲棕色油狀物 ，其無需進一歩純化即可用於下一步驟。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 4.96 (m, 1H), 4.25 (m, 1H)，3.8 0-3.45 (m，4H)，3.09 (s，3H)，1.47 (s，9H) 中間體153
在室溫，將乙酸鉀（165 mg，1.68 mmol)加到中間體 152 (240 mg, 0.784 mmol)的 6 mL DMF 溶液中。混合物在 75°C受熱整夜。LC/MS分析指出 ~ 20%置換成乙酸疊氮 。加入額外的乙酸鉀（920 mg)，且混合物在90 °C受熱整夜 。混合物被倒至50 mL的1 : 1水/鹽水中，且水溶液用 乙酸乙酯萃取（3x35 mL)。結合的有機液用50mL鹽水清 洗、接著乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生 棕色膜。膜溶於甲醇/THF/水的1:1:1混合物中，且在 室溫加入Li0H-H20 (80 mg，1.91 mmol)。攪拌18小時之 後，混合物用飽和NH4Cl(aq)驟冷，且用乙酸乙酯萃取（3 -449 - 201213332 X2 0 mL)。結合的有機液用30mL水和鹽水清洗、接著乾 燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體153 (179 mg，50%)，其爲棕色油狀物且爲與152的〜1: 1混合 物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 !H-NMR (CDC13s 400 MHz) ： δ 4.35 (m，1Η), 4.02 (m, 1H), 3.5 5-3.3 3 (m, 4H), 2.13 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
依循合成化合物182之程序，依序起始自中間體153 (166 mg，0.727 mmol, 50% 純度）、中間體 73 (117 mg， 0.243 mmol)和三乙胺（0.3 mL，2.17 mmol)，在矽膠層析法 (2〇-7 0%乙酸乙酯的己烷溶液）之後，獲得化合物184，其 爲白色固體（100 mg，73%)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.22 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), -450- 201213332 7.55-7.3 8 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (m，2H), 1.87 (m，1H)，1.71-1.22 (m，5H) LCMS m/z [M + H]+ C24H28C1N904S 理論値：574·17·發現 値 5 7 4 · 1 5
HPLC Tr (分鐘），純度％: 6.57, 90%，~非鏡像異構物的1 :1混合物。 化合物185
依循合成化合物185之程序，起始自化合物184 (90 mg，0.157 mmol)，合成化合物185，其在冷凍乾燥之後爲 白色固體三氟乙酸鹽（73 mg, 70%)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.23 (s, 1H) 8.52 (m, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.54-7.35 (m, 3H), 6.13 (s, 1H)S 5.94 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 3H), -451 - 201213332 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.72- 1.22 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H28C1N904S 理論値：548.1 8.發現 値 548.15 HPLC Tr (分鐘），純度％ : 5.22, 99%, ~非鏡像異構物的1 :1混合物. 中間體154
依循中間體152的合成，起始自中間體147 (175 mg, 0.829 mmol)，合成中間體 154，其爲黃色膜（240 mg， 9 8%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 *H-NMR (CDCls, 400 MHz) ： δ 5.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 中間體155
NaN3, DMF 57°C
-452 201213332 中間體 154 (300 mg，1.03 mmol)和疊氮化鈉（108 mg， 1.66 mmol)在3 mL DMF的混合物在57°C受熱整夜。冷卻 至室溫之後，反應混合物用30 mL冷水驟冷，且用乙酸乙 酯萃取（3x30 mL)。結合的有機液用水（2x50 mL)和鹽水（lx 500 mL)清洗、乾燥（MgS04)、過濾、且被濃縮，以產生 中間體155，其爲黃乳脂色固體（190 mg，95%)，其無需進 —步純化即可用於下一步驟。
*H-NMR (CDCU, 400 ΜΗζ) ： δ 6.65 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
將在-78 °C之液態氨（5 mL)加到在筒形高壓氣體容器 裝置內之中間體155 (119 mg, 0.611 mmol)中.。混合物在 8〇°C及壓力下受熱整夜。冷卻至室溫之後，藉由LC/MS 指出反應混合物結束。蒸發混合物，且殘留物溶於6 mL THF。依序加入二異丙基乙基胺（0.15 mL, 0.73 3 mmol)和 CBz-氯化物（0.100 mL，0.68 mmol)，且混合物在室溫攪拌 整夜。接著在減壓下移除溶劑，且殘留物溶於乙酸乙酯且 用水和鹽水清洗。有機液被乾燥（Mg S04)、過濾、且在減 壓下濃縮。殘留物接著用矽膠管柱層析法純化（0-1 00%乙 -453- 201213332 酸乙酯的己烷溶液），以產生中間體156，其爲透明膜（158 mg, 7 3%)(異構物的混合物）。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.78-3.57 (m，3H), 3.42-3.18 (m，2H), 1.45 (s, 9H)。 中間體1S7
依循化合物182的合成，依序起始自中間體156 (100 mg，0.289 mmol)、中間體 73 (92 mg，0.191 mmol)和三乙 胺（0.081 mL，0.578 mmol)，在矽膠層析法之後（10-60%乙 酸乙酯的己烷溶液），獲得中間體157，其爲白色膜（25 mg, 19%) ° LCMS m/z [M + H]+ C33H35C1N805S 理論値：691.21·發現 値 6 9 1 . 1 5 . 化合物186 -454- 201213332
中間體 157 (25 mg，0.036 mmol)和 10% 鈀 /C(5 mg， 0.0047 mmol)在2 mL乙醇和0.9 mL乙酸乙酯的混合物在 氫氛圍下氫化3小時》LC/MS指出 <3 %轉換率。移除氫 ，且混合物在減壓下濃縮。殘留物溶於6 mL的1:1乙 酸乙酯/乙醇中，且加入新鮮的 10%鈀/C(76 mg，0.071 mmol)。混合物在氫氛圍下氫化2小時。移除氫，且混合 物在矽藻土上過濾、用乙醇清洗。濾液被濃縮，且剩餘的 殘留物經由製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1%三氟 乙酸）在水（有0.1%三氟乙酸）中），以產生化合物186，其 在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽（13 mg，54%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67- 1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H29C1N803 S 理論値：5 57.1 8.發現 値 557.07. HPLC Tr (分鐘），純度 5.5 6, 99% : -455- 201213332 中間體158
在室溫，將化合物92 (306 mg，0.590 mmol)和DMAP (44.1 mg，0.361 mmol)加到 EDCI (2 3 5 mg，1.23 mmol)和 L-編胺酸（134 mg，0.617 mmol)的7 mL二氯甲院溶液中。 攪拌整夜之後，反應混合物被濃縮且歷經矽膠層析法，以 產生中間體158 (320 mg, 76%)。 LCMS m/z [M + H]+ C33H44C1N707S 理論値：718.27.發現 値 718.52. 化合物187
將鹽酸溶液（4N，6 mL，24 mmol)力卩到中間體158 (3 1 5 mg，0.439 mmol)的28 mL二噚卩山溶液。攪拌整夜之後，反 應混合物被濃縮，以產生化合物187’其爲白色固體HC1 鹽（259 mg，90%) !H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 7.53 -7.3 8 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.95 (m, -456 - 201213332 1H), 5.37 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (s> 3H), 2.34 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (S} 3H), 1.87 (m, 1H), 1.65- 1.20 (m，4H), 0.99 (m，6H)，0.86 (m，1H). LCMS m/z [M + H]+ C28H36ClN7〇5S 理論値：618.22.發現 値 6 1 8.4 1 · HPLC Tr (分鐘），純度％ : 5.74，85%
中間體159
CI
草醯氯 DMF, CH2CI2,室溫 將 DMF (0.070 mL，0.908 mmol)緩慢加到 5_ 甲基 _2_( 甲基磺醯胺基）苯甲酸（1.01 g，4.59 mmol)和草醯氯（16 mL，18.3 mmol)的11 mL無水二氯甲烷懸浮液中。3小時 ^ 之後，反應混合物被濃縮且在真空中乾燥，以產生中間體 159 ’其爲黃色固體（987 mg，90%) ’其無需進一步純化即 可用於下一步驟。 'H-NMR (CDC1;，400 MHz) : δ 10.2 (s，1H)，7.92 (s，1H)， 7.64 (m，1Η)，7.39 (m，1Η)，3.03 (s，3Η)，2.35 (s, 3Η)。 中間體160 -457- 201213332
在氬氣下和〇 °C，將三乙胺（0.58 mL，4.16 mmol)緩慢 加到中間體 159 (479 mg, 2.01 mmol)和中間體 72 (573 mg，2.00 mmol)在10 mL二氯甲烷的混合物中^ 3小時之 後，LC/MS指出完全轉換成所欲之產物。反應混合物被濃 縮，且在真空中乾燥，以產生中間體160，其爲黃色固體 (92 4 mg, 9 2%) ’其無需進一步純化即可用於下一步驟。 LCMS m/z [M + H]+ C21H24C1N5 03 S 理論値：462.1 3.發現 値 4 6 2.3 2 . 化合物1 8 8
在室溫，將三乙胺（0.3 67 mL，2.65 mmol)加到中間體 160 (70 mg，0.152 mmol)和（R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽（175 mg，1·32 mmol)在8 mL甲醇的混合物中。在70°C加熱整 夜之後’反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮。剩餘 -458- 201213332 的殘留物經由製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有0.1%三 氟乙酸）在水（有〇.1%三氟乙酸）中）’以產生化合物188’ 其在冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸鹽（58.9 mg， 6 1%)。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.01 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.47 (m,
1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57- 1.22 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C26H31C1N703S 理論値：522.22.發現 値 522.3 7 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.77，99% 化合物1 8 9
依循化合物188的程序，使用中間體160 (75 mg, 0.163 mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物189，其爲白 色固體，三氟乙酸鹽（61 mg，63%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42-7.15 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (m, -459- 201213332 3H)，3.43 (m，1H)，3.22 (m，1H)，3.02 (m，1H)，2.95 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.69-1.21 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H3()C1N603S 理論値：483.2 1·發現 値 4 8 3.4 5 . HPLCTr (分鐘），純度 ％ :5.63，97% 中間體161
依循化合物188的程序，在矽膠管柱層析法（10-60% 乙酸乙酯/己烷）之後，獲得中間體161，其爲白色固體（81 mg，8 2 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C3〇H41C1N705S 理論値：612.29.發現 値 612.22. 化合物190
將三氟乙酸（0.35 mL，4·58 mmol)加到間體 161 (79 -460- 201213332 mg, 0.129 mmol)的5 mL二氯甲烷溶液中。攪拌整夜之後 ，反應混合物在減壓下濃縮，且在真空中乾燥3小時’以 產生化合物190，其爲灰白色固體（76.6 mg，95%)，三氟 乙酸鹽。
*H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.02 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.97 (m,lH), 3.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (m, 3H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.67- 1.22 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H33C1N703S 理論値：512.24.發現 値 512.20 HPLCTr (分鐘），純度 ％:5·10，99% 中間體162
依循化合物188的程序，在矽膠管柱層析法之後’獲 得中間體162，其爲白色固體（92 mg，98%)。 LCMS m/z [M + H]+ C29H39C1N705S 理論値：598.2 7. 發現値 59 8.2 1. 化合物191 -461 - 201213332
TFA, CH^CI；!,室溫
-〇nh 依循化合物190的程序，3小時之後，獲得化合物 191，其爲灰白色固體（88 mg，97%)，三氟乙酸鹽。 !H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 8.97 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62-1.21 (m，4H)。 LCMS m/z [M + H]+ C24H31C1N703 S 理論値：498.22.發現 値 4 9 8 · 1 3 _ HPLCTr (分鐘），純度％ :5.03,99% 化合物192
HATU, TEA DMF,室溫 在室溫，將三乙胺（10.0 mL，76.6 mmol)加到氮咀-3-醇鹽酸鹽（4.2 g，38.3 mmol)和中間體 72 (1.1 g，3.83 -462- 201213332 mmol)在5 mL無水甲醇的混合物中。反應混合物受熱至 7 0°C達2小時。之後，LC/MS指出反應結束。溶劑在減壓 下濃縮，且剩餘的殘留物懸浮於二氯甲烷和過濾。該程序 重複2次，且濾液被濃縮’以產生固體。固體溶於少量二 氯甲烷中且攪拌整夜。得到的沈澱物被過濾，以單離出 0)4-(6-甲基-2-(哌啶-2-基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-5-基）氮咀-3-醇，其爲淡色固體（LCMS m/z [M + H]+ C15H2IN50理論
値：28 8.1 7.發現値 288.20)。 將 HATU (88 mg，0_231 mmol)加到 5-胺基-2-(甲基磺 醯胺基）苯甲酸（47 mg，0.204 mmol)的3 mL DMF溶液中。 2小時之後，依序加入上面中間體（55 mg，0.2〇3 mmol)和 三乙胺（0.060 mL，0.433 mmol)，且反應混合物在室溫攪 拌整夜。混合物接著被倒至20 mL H20和10 mL鹽水中 ，且用30 mL乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用60 mL 的1:1水：鹽水清洗、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓 下濃縮，留下殘留物。產物經由製備型HpLC純化（15-100%乙腈（有0.1%三氟乙酸）在水（有三氟乙酸）中）， 以產生化合物192 (41 mg, 46%)，其冷凍乾燥之後爲白色 固體，三氟乙酸鹽。 W-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 8.84 (s，1H) 8.44 (m，1H)， 7.24-7.11 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.65-1.11 -463 - 201213332 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C23H29C1N704S 理論値：500.20.發現 値 500.17· HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 4.09，8 8% 化合物193
HATU,TEA DMF·室溫 味啉中間體（味啉中間體65合成的第一步驟中製備） (1.0 g, 3.11 mmol)溶於15 mL乙醇，且置於密封的反應管 內。加入氮阻（2.1 mL，31.1 mmol)，且試管被密封和在 8 0°C受熱2小時。在減壓下移除溶劑，且殘留物經由矽膠 管柱層析法純化（2 0-50%甲醇的乙酸乙酯溶液），以產生 (S)-4-(5-(氮咀-1-基）-2-(哌啶-2-基）吡唑並[1,5-a]嘧啶- 7-基）味啉，其爲固體（850 mg，80%)。 LCMS m/z [M + H]+ C 丨 8Η26Ν60 理論値：3 43.22.發現値 343.30 依循化合物192的程序，使用上面中間體（（s)-4-(5-( 氮咀-1-基）-2-(哌啶-2-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-7_基）味啉） (50 mg，0.146 mmol)，獲得化合物193，其爲灰白色固體 -464- 201213332 (41 mg，42%)，三氟乙酸鹽。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 8.71 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69-1.28 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C26H34C1N804S 理論値：555.24.發現
値 5 5 5.2 4 · HPLC Tr (分鐘），純度 ％ ·· 4.30，96% 化合物194
0 味啉中間體（味啉中間體65合成的第一步驟中製備） (1.0 g，3.1 1 mmol)溶於15 mL乙醇，且置於密封的反應管 內。加入氮咀（2.1 mL，31.1 mmol)，且試管被密封和在 8 〇°C受熱2小時。在減壓下移除溶劑，且殘留物經由矽膠 管柱層析法純化（20-50%甲醇的乙酸乙酯溶液）’以產生 (S)-4-(5-(氮咀-1-基）-2-(哌啶-2-基）毗唑並[l，5-a]嘧啶-7-基）味琳’其爲固體（850 mg，80%)。 LCMS m/z [M + H]+ C18H26N60 理論値：343.22.發現値 -465- 201213332 343.30 依循化合物192的程序，使用上面中間體（46 mg， 0.134 mmol)，獲得化合物194，其爲灰白色固體（45 mg， 50%)，三氟乙酸鹽。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.02 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.77 (m, 6H), 3.37 (m, 1H), 3.12 (m, 1H),
2.99 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.3 2 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C27H35C1N704 S 理論値：554.24.發現 値 554.23. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.34，98% 化合物195
依循化合物188的程序，起始自中間體73，殘留物 用水清洗之後，獲得化合物195，爲棕褐色固體，三氟乙 酸鹽（31 mg, 67%)。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.5 5 -7.27 (m, 3H) 6.15 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 -466- 201213332 (m，1 Η )，3 · 0 3 ( s，3 Η )，2 · 3 4 ( m，1 Η )，2 · 3 2 ( s，3 Η )，2.1 7 (m, 1Η), 1.87(m, 1H), 1.66- 1.20 (m, 5H). LCMS m/z [M + H]+ C25H28C1N703S 理論値：542.1 7.發現 値542.14· Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 7 · 1 6，9 2 % 化合物196
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物196，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (45 mg，82%)。
•H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.20 (s, 1H) 8.55 (s, 1H), 7.52-7.3 8 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.46-2.3 9 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.67-1.20 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H27C1F2N603S 理論値：5 5 3.1 5.發 現値 5 5 3 · 1 3 · ‘ HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.96，99% 化合物197 -467- 201213332
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物197，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (3 7.5 mg，66%)。
iH-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 9.25 (s，1H), 8.47 (s，1H)， 7.54-7.3 5 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.66-1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H29C1N605S 理論値：549.1 6.發現 値 5 4 9 · 1 0 · HPLCTr (分鐘），純度％ :5.3 0, 98 %
化合物198
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物198，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (20.4 mg，46%) ° -468- 201213332 !H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.25 (s, 1H) 8.44 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 3.8 5 -3.3 8 (m, 5H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 5H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.5 5- 1.22 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C25H31C1N604S 理論値：547.1 8.發現 値 5 4 7 . 1 7 .
HPLCTr (分鐘），純度 ％ :5.78,92% 化合物199
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 # 乾燥之後，獲得化合物199，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (3 4 mg，5 6%) 〇 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.5 5-7.3 7 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.3 5 -2.3 0 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66- 1.23 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C28H31C1N803 S 理論値：5 95.1 9.發現 -469- 201213332 値 595.20. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.64, 99% 化合物200
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物200，其爲黃色固體膜，三氟乙酸 鹽（1 1 m g，1 3 0/〇)。 *H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67- 1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H28C1N703 S 理論値：542.1 7.發現 値 542.11. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.44，97% 中間體163 -470- 201213332
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠 層析法（10-50%乙酸乙酯的己烷溶液）之後，獲得中間體 163，其爲白色固體（79 mg，89%)。 LCMS m/z [M + H]+ C31 H4〇C1N705S 理論値：658.2 5.發現 値 658.22. 化合物201
依循化合物190的程序，起始自中間體163 (78 mg， 0.118 mmol)，在真空乾燥之後，獲得化合物201，其爲白 色固體，三氟乙酸鹽（76 mg, 96%)。 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.24 (s, 1H) 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.5 3 -7.3 7 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3. 3.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.22 (m, 4H), 1.02 -471 - 201213332 (m，1Η)，0·78 (m，3H)。 LCMS m/z [M + H]+ C26H32C1N703 S 理論値：5 57.20.發現 値 5 5 7.1 5 . HPLCTr (分鐘），純度 ％ : 5.60，99% 中間體164
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在製備 型HPLC (15-100%乙腈（有〇_1%三氟乙酸）在水（有〇·1%三 氟乙酸）中）之後，獲得中間體I64，其爲白色固體三氟乙 酸鹽（7 9 m g, 8 9 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C29H38CIN7O5S 理論値：632.23.發現 値 6 3 2.5 2 . 化合物202
依循化合物190的程序’使用中間體164，在真空乾 -472- 201213332 燥之後，獲得化合物2 02，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (69 mg, 98%) ° 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.24 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.5 5 -7.3 8 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.39-2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 1.8 0 (m，2H)，1.69-1.21 (m, 5H)。
LCMS m/z [M + H]+ C24H3〇C1N703S 理論値：5 32.1 8.發現 値 532.42. HPLCTr (分鐘），純度％ :5.2 8,98% 中間體165
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠 層析法（5-60%乙酸乙酯的己烷溶液）之後，獲得中間體 165，其爲白色固體（75 mg，82%)。 LCMS m/z [M + H]+ C3〇H4〇C1N705S 理論値：646.25.發現 値 6 4 6 · 1 7 . -化合物203 -473- 201213332
依循化合物190的程序，起始自中間體165，在真空 乾燥之後，獲得化合物203，其爲灰白色固體，三氟乙酸 鹽（72 mg，97%)。
'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.71 (s, 3H), 7.5 3 -7.3 0 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.81-3.43 (m, 5H), 3；21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05- 1.71 (m, 4H), 1.67- 1.20 (in, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H32C1N703 S 理論値：546.20.發現 値 5 4 6.1 0. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.88，99%
化合物204
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物204,其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (51 mg，96%) 〇 -474- 201213332 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.23 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.67- 1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C25H31ClN6〇3S 理論値：531.19.發現
HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 6.74, 98% 化合物205
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物205,其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (6 1 mg，7 2%)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.22 (s, 1H) 8.53 (d, 1H), 7.52- 7.3 6 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (m, 2H) -475- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C26H3〇C1N703 S 理論値：5 5 6.1 8.發現 値 556.45. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.29，99% 化合物206
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物206，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (8 0 mg, 8 9%) ° 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 7.54-7.3 5 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.8 5-3.5 8 (m, 5H), 3.33 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.04- 1.73 (m, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.52-1.21 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C29H38C1N703 S 理論値：600.24.發現 値 6 0 0.1 6 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 6 · 3 5，9 8 % 化合物207 -476- 201213332
HCI
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物207,其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (37 mg, 85%) °
•H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.57- 1.25 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C3〇H33C1N603 S 理論値：5 93.20.發現 値 5 9 3 · 3 7 . HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.77，99% 化合物208
HCI
Ο
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物208，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 -477- 201213332 (4 9 mg，8 4%)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.24 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.11-3.62 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.91(m, 1H), 1.62-1.23 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C3〇H33C1N604S 理論値：609.20.發現 値 6 0 9 · 1 6 · HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.99，99% 化合物2 0 9
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物209，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (36 mg，63%) 〇 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.24 (s, 1Η) 8.64 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 -478- 201213332 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65- 1.22 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C29H32C1N703 S 理論値：594.20.發現 値 5 9 4.1 4. Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 5 · 8 6，9 8 % 化合物210
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠 管柱層析法（15-90%乙酸乙酯的己烷溶液）之後，獲得化合 物210，其爲白色固體（67 mg，86%)。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.26 (s, 1H) 8.49 (s, 1H), 7.5 5-7.3 0 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.66 (m,
1H), 4.41 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97- 1.8 6 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.62- 1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H31C1N604S 理論値：547.1 8.發現 値 547.11. Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 6.2 2，9 9 % 中間體166 -479- 201213332
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在矽膠 層析法（20-1 00%乙酸乙酯/己烷）之後，獲得中間體166 ，其爲白色固體（87 mg，81%)。 LCMS m/z [M + H]+ C3〇H4〇C1N706S 理論値：662.24.發現 値 662.19· 化合物211
0
依循化合物190的程序 0.128 mmol)，在真空乾燥之 色固體，三氟乙酸鹽（48 mg, *H-NMR (DMSO, 400 MHz)： 8.06 (s, 3H), 7.54-7.3 8 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.8 1 (m, 2H), 3.2 1 (m, 1 H), 3.06 (m, (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97 ，起始自中間體166 (85 mg, 後，獲得化合物211，其爲淡 5 5%) 〇 δ 9.22 (s, 1H) 8.59 (s, 1H), 3H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.41-2.35 1.87 (m, 2H), 1.65-1.21 (m, -480- 201213332 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H32C1N704S 理論値：562.1 9.發現 値 5 6 2 _ 1 7 · HPLCTr (分鐘），純度 ％ :5.3 8,95% 化合物212
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物2 12，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (3 5 mg，5 9%) 〇 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.19 (s, 1H) 8.50 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.54-7.3 8 (m, 4H), 6.15 (s,
1H), 5.96 (m, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67-1.18 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C28H3〇C1N704S 理論値：596.18.發現 値 5 9 6.1 4. HPLCTr (分鐘），純度 ％ :5.87,99% 化合物213 -481 - 201213332
依循化合物188的程序，起始自中間體73 (62 mg， 0.129 mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物2I3，其爲白 色固體，三氟乙酸鹽（45 mg，54%)。
'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.20 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 7.5 3 -7.3 7 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m> 1H), 3.02 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2,14 (s> 3H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.65-1.22 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C24H29C1N604S 理論値：53 3.1 7.發現 値 533.14. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5.45，99%
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在砂膠 層析法（10-90 %乙酸乙酯的己烷溶液）之後，獲得中間體 167，其爲白色固體（84 mg，93%)。 -482- 201213332 LCMS tn/z [M + H]+ C29H38C1N705 S 理論値：632.23.發現 値 6 3 2.1 3. 化合物214
依循化合物190的程序，起始自中間體167 (80 mg， 0.127 mmol)，在真空乾燥之後，獲得化合物214，其爲白 色固體，三氟乙酸鹽（80 mg，98%)。 *H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 9.21 (s, 1H) 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 3H), 7.52-7.31 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.71-1.22 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C24H3〇C1N703 S 理論値：5 32.1 8.發現 値 532.09. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 5_ 1 5，99% 化合物215
-483- 201213332 依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物215，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (64 mg，73%) ° ^-NMR (DMSO, 400 MHz)： δ 9.17 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 7.52-7.3 7 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88(m, 3H), 1.63 - 1.22 (m, 5H). LCMS m/z [M + H]+ C26H3〇C1N703 S 理論値：5 56.1 8.發現 値 556.45. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 7.60，97% 中間體1 6 8
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得中間體168，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (86 mg，88%)。 LCMS m/z [M + H]+ C3〇H4〇C1N705 S 理論値：646.25.發現 値 646.46. 化合物2 1 6 -484- 201213332
依循化合物187的程序，起始自中間體1 68 (78 mg， 0.120 mmol)，獲得化合物216，其爲白色固體，鹽酸鹽 (6 8 mg，9 7%)。
•H-NMR (DMSO, 400 MHz)： δ 9.18 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.55 -7.3 8 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 3.46 (m, 0.5H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.75- 1.27 (m, 6H). LCMS m/z [M + H]+ C25H32C1N703 S 理論値：546.20.發現 546.41 HP L C Tr (分鐘），純度 ％ : 5.5 0，9 8 % 化合物217
依循化合物188的程序，起始自中間體73 (61.2 mg， 0.13 1 mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物217，其爲白 色固體，三氟乙酸鹽（69 mg，80%)。 -485- 201213332 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) ： δ 9.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94- 1.77 (m, 3H), 1.72- 1.25 (m, 6H). LCMS m/z [M + H]+ C25H31C1N604S 理論値：547.1 8.發現 値 547.40. HPLCTr (分鐘），純度％ :6.78,99% 化合物218
依循化合物188的程序，起始自中間體73，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物218，其爲白色固體，三氟乙酸鹽 (58 mg，67%) 0 iH-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 9.14 (s，1H) 8.59 (s，1H)， 7.49-7.3 2 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.97-2.8 5 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.62-1.18 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H31C1N604S 理論値：547.1 8.發現 値 5 4 7.45. -486- 201213332 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :6.53, 99% 中間體169
Ο 〇=κ ΝΗ 7(
(228mg，0.6 mmol)溶於無水DMF (2 ml)中。活化1小時 之後，於上面溶液中加入中間體130 (1 20 mg, 0.3 mmol) 和三乙胺（〇·1 7 ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉 蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中 間體 169 (產量 134mg，81 %)。
LCMS w/z [M + H]+ C28H36C1N703 理論値：554.26.發現 fg 5 5 4.1 8 HPLCTr (分鐘），純度％:2.00，98% 中間體170
-487- 201213332 中間體169 (40mg，0.072mmol)溶於吡陡（2 ml)中。接 著將環丙烷醯氯（9_lmg，0.087 mmol)加到上面溶液中。反 應在氮氣下攪拌2小時》藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物 用矽膠管柱層析法純化，以提供中間體170 (產量25mg， 64 %)。 LCMS w/z [M + H]+ C32H40ClN7O4 理論値：622.28.發現 値 622.06
中間體 170 (25mg，0_04mmol)溶於 DCM (0.2 ml)中。 接著將磷酸（7.9mg, 0.08 mmol)加到上面溶液中。反應在 氮氣下攪拌5分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製 備型HPLC純化，以提供化合物219 (產量6mg，24 %)。 •H-NMR (CD30D, 400 MHz) ： δ 8.19 (s, 1H), 7.34 (bs, 2H), 5.93 -5.8 2 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06- 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.4 8 (m, 5H), 0.8 8 -0.80 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C27H32C1N702 理論値：522.23.發現 値 5 2 2 · 0 8 -488- 201213332 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.02，98% 中間體171
中間體 169 (40mg，0.072mmol)溶於吡啶（2 ml)中。 著將氯甲酸甲酯（32 8mg，3_48 mmol)加到上面溶液中。 應在氮氣下攪拌整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物 矽膠管柱層析法純化，以提供中間體171 (產量3 lmg， %)。 LCMS m/z [M + H]+ C30H38ClN7O5 理論値：612.26.發 値 612.08 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.96, 98% 接 反 用 79 現
化合物220
中間體 171 (30mg, 0.05mmol)溶於 DCM (0.2 ml)中 接著將磷酸（9.6mg，0.1 mmol)加到上面溶液中。反應在 氣下攪拌5分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製 氮 備 -489- 201213332 型HPLC純化，以提供化合物220 (產量16mg，53 %)。 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 8.31-8.21 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.98 -5.8 5 (m, 2H), 3.92-3.8 8 (m, 4H), 3.77-3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 1.64- 1.44 (m, 5H). LCMS w/z [M + H]+ C25H30ClN7O3 理論値：512.21.發現 値 512.14 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.24，98% 中間體172
O^OH
2-胺基-5-甲基苯甲酸（316 mg, 2.09 mmol)、HATU (992mg, 2,61 mmol)溶於無水DMF (2 ml)中。活化1小時 之後，於上面溶液中加入中間體72 (500 mg，1.74 mmol) 和三乙胺（0.7 ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉 蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化，以提供中 間體 172 (產量 320mg，42 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C20H22ClN5O 理論値：3 84.1 5.發現値 383.99 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.00, 98% -490- 201213332 中間體173
中間體172 (320mg，0.84mm〇l)溶於吡啶（2 ml)中。接 著將乙醯氯（78mg，1.0 mmol)加到上面溶液中。反應在氮 氣下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽 膠管柱層析法純化，以提供中間體173 (產量3 05mg，86 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C22H24C1N502 理論値：426.1 6.發現 fi 4 2 5.89 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.40, 98% 化合物221
中間體 1 73 (3 5mg, 0_09mmol)溶於 MeOH (5 ml)中。 接著將3-羥基氮咀HC1鹽（lOOmg，0.9 mmol)和三乙胺 (184mg，1.82mmol)加到上面溶液中。反應在70°C受熱1 小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純 化，以提供化合物221 (產量23mg，65 %)。 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 8.75-8.71 (m, 1H), 8.13- -491 - 201213332 7.96 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.20-6.13 (m, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75- 1.23 (m, 5H) LCMS w/z [M + H]+ C25H30ClN6O3 理論値：463.24.發現 値 4 6 3 · 0 3 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 2.2 7，9 8 %
中間體174
中間體 173 (30mg，0.06mmol)溶於 MeOH (2 ml)中。 接著將3-boc-胺基氮咀（llmg，0.18 mmol)和三乙胺（60 ul)
加到上面溶液中。反應在70 °C受熱1小時。藉由旋轉蒸發 移除溶劑。殘留物用製備型HP LC純化，以提供中間體 174 (產量 30mg，75 %)。 LCMS [M + H]+ C30H39N7O4 理論値：5 62.3 1·發現値 562.16 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.27,98 % 化合物222 -492- 201213332
中間體 174 (10mg，0.018mmol)溶於 DCM (0.2 ml)中 。接著將磷酸（3.6mg，0.036 mmol)加到上面溶液中。反應 在氮氣下攪拌5分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用 製備型HPLC純化，以提供化合物222 (產量3.5mg，43
%)。 h-NMR (CD3OD，400 MHz) : δ 8.72 (bs，1H)，7.30-7.25 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.63 -4.32 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34-1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C25H31N702 理論値：462.25.發現値 462.14 HPLCTr (分鐘），純度％ :2.24,98%
中間體175CKCC
2 -胺基-5-氯苯甲酸（343 mg, 2.0 mm〇l)、HATU (1.22g，3.2 mmol)溶於無水DMF (5 ml)中。活化1小時之 -493- 201213332 後，於上面溶液中加入中間體72 (400 mg，1.6 mmol)和三 乙胺（0.9 ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉蒸發 移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化’以提供中間體 175 (產量 3 20mg，42 %)。 LCMS w/z [M + H]+ C19H19C12N50 理論値：404.1 0.發現 値 4 0 3 · 9 9 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.56，98% 中間體176
中間體175 (30mg, 0.07mmol)溶於D比淀（2 ml)。接著 將乙醯氯（8.7mg，0.11 mmol)加到上面溶液中。反應在氮 氣下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用矽 膠管柱層析法純化，以提供中間體176 (產量25mg，76 %) 〇 LCMS w/z [M + H]+ C21H21C12N502 理論値：446.11.發現 値 445.84 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.43，98% 化合物223 -494- 201213332
標題化合物係以如針對化合物222所述之類似方式製 備，但起始自中間體176且使用（S)-卩比略陡-3-基胺甲酸三 級丁酯。
^-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 8.28 (bs, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.05 (bs, 1H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.84-3.5 9 (m, 2H), 3.42-3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 3H). LCMS m/z [M + H]+ C25H30C1N7〇2 理論値：496.21·發現 値 4 9 6 · 0 8 HPLCTr (分鐘），純度％ :2.14,98%
中間體 176 (25mg，0.06mmol)溶於 MeOH (5 ml)中。 接著將3-羥基氮咀HC1鹽（12mg，0.1 1 mmol)和三乙胺 (24mg，0.24mmol)加到上面溶液中。反應在70°C受熱1小 時。藉由旋轉蒸發移除溶劑》殘留物用製備型HP LC純化 ，以提供化合物224 (產量23mg，85 %)。 -495- 201213332 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz)： δ 8.19 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.04-5.94 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.52 (t, J =7.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 2H), 3.43-3.02 (m, 3H), 2.43-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (bs, 3H), 1.55-1.54 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C24H27ClN6〇3 理論値：48 3.1 8.發現 fg 4 8 3.05 Η P LC Tr (分鐘），純度 ％ : 2 · 3 0，9 8 % 中間體177
O^OH
2 -胺基-5-甲基苯甲酸（84 mg，0.56 mmol)、HATU (266mg，0.7 mmol)溶於無水DMF (5 ml)中。活化1小時 之後，於上面溶液中加入中間體72 (1 00 mg，0·35 mmol) 和三乙胺（0.2 ml)。反應在氮氣下攪拌2小時。藉由旋轉 蒸發移除溶劑。殘留物用矽膠管柱層析法純化’以提供中 間體 177 (產量 42mg，36%)。 LCMS w/z [M + H]+ C20H22ClN5O 理論値：3 84·87.發現値 3 84.80 HPLCTr (分鐘），純度 ％: 2.76，98% -496 - 201213332 中間體178
中間體177 (42mg，O.llmmol)溶於氮u旦（1 〇!1)中》反 應在70 °C受熱1小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用 製備型HPLC純化，以提供中間體178 (產量40mg，91 %)
LCMS ot/z [M + H]+ C23H28N60 理論値：405.23.發現値 405.15 HPLC Tr (分鐘），純度％ : 2.40，98% 化合物225
中間體178 (30mg，0.07mmol)溶於啦症（2 ml)中。接 著將甲垸擴醯氯（171mg，1.5 mmol)加到上面溶液中。反應 在氮氣下攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物 用矽膠管柱層析法純化，以提供化合物225 (產量llmg， 3 2 %)。 •H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 9.38 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.40-7.21 (m, 2H), 7.05 -497- 201213332 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.85 (m, 5H), 1.48-1.21 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C24H30N6O3S 理論値：483.21.發現値 483.13 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.7 9, 98%
中間體58 (80mg，0.21mmol)溶於二噚P山（2 ml)中，且 接著加入HC1 (0.1 ml)。反應混合物在室溫攪拌30分鐘 。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且殘留物加到5-氯-2-甲烷磺 醯胺基苯甲酸（72mg，0.29mmol)、HATU (138 mg，0.36 mmol)的DMF (3 ml)溶液中。於上面反應混合物中加入三 乙胺（0.1 m 1)。反應在室溫攪拌1小時。反應用鹽水（5 m 1) 驟冷，且用EtOAc (20 ml)萃取。有機溶劑被蒸發且溶於 THF (2 ml)中。接著將 Ι-boc -哌哄（18mg，0_09 mmol)加到 上面溶液中。反應在氮氣下攪拌整夜。藉由旋轉蒸發移除 溶劑。殘留物用製備型HP LC純化，以提供化合物226 ( -498- 201213332 產量 32mg，23 %)。 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.50 (bs, 1H), 7.28 (bs, 2H), 6.14 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.60-3.41 (m, 7H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.22 (bs, 1H), 1.92- 1.8 5 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.04-0.78 (m, 5H). LCMS τη/ζ [M + H]+ C31H40ClN7O5S 理論値：658.25.發現 値 6 5 8 · 1 5
中間體 56 (30mg, 0.06mmol)溶於 THF (2 ml)中。接 著將（S)-3-(Boc-胺基）卩比略陡（12mg，0.06 mmol)加到上面 溶液中。反應在氮氣下攪伴1小時。藉由旋轉蒸發移除溶 劑。殘留物用combi快閃管柱純化，以提供中間體179 (Yield 35mg，90 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C28H35C12N705 S 理論値：652.1 8.發 現値 6 5 2 · 0 1 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.90, 98% -499- 201213332 化合物2 2 7
中間體 179 (25mg，0.04mmol)溶於 THF (2 ml)中。接 著將氮咀（〇.5ml)加到上面溶液中》反應在70°C受熱1小 時。於上面溶液中加入HC1 (0.5 ml)，反應混合物在5(TC 受熱1〇分鐘。反應用NaHC03 (5 ml)驟冷，且用EtOAc (20 ml)萃取。藉由旋轉蒸發移除有機溶劑。殘留物用製 備型HPLC純化，以提供化合物227 (產量17mg，17 %)。 ^-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.3 9-7.3 7 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.8 9-6.8 8 (m, 1H), 4.13-6.05 (m, 1H), 4.80-3.88 (m, 5H), 3.58-3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H), 1.8 8- 1.68 (m, 4H), 1.68-1.48 (m, 6H). LCMS w/z [M + H]+ C26H33C1N803S 理論値：5 73.2 1.發現 値 5 7 3.2 2 Η P L C Tr (分鐘），純度 ％ : 2 · 1 0，9 8 % 中間體180 -500- 201213332
NHBoc ό
中間體 56 (30mg，0.06mmol)溶於 THF (2 ml)中。接 著將4-(N-B〇c-胺基）哌啶（12mg，0.06 mmol)加到上面溶液
中。反應在氮氣下攪拌1小時。於反應混合物中加入氮咀 (0.5 ml)，且在室溫攪拌整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑》 殘留物用combi快閃管柱純化，以提供中間體180 (Yield 2 5 m g, 6 2 %)- LCMS w/z [M + H]+ C32H43C1N805S 理論値：687.28.發現 ί® 6 8 7.1 7 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.78,98% 化合物2 2 8
標題化合物228以如針對化合物224所述之類似方式 製備，起始自中間體66。 -501 - 201213332 *H-NMR (CD3OD, 400 MHz)： δ 7.55 (bs, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.24-6.13 (m, 1H), 3.94-3.60 (m, 6H), 3.29 (m, 3H), 2.97-2.8 5 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (bs, 1.93 (bs, 2H), 1.68- 1.42 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C28H33C1N804S 理論値：61 發現値 613.18 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.55，98% 化合物229 -7.20 -3.14 2H), 3.20.
標題化合物229以如針對中間體1 80所述之類似 製備，起始自中間體56和中間體147。中間體147 行BOC去保護反應，如製備化合物179所述。 !H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 7.85 (bs, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.32-6.17 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 3.8 5 -3.65 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (bs, 1.98 (bs, 2H), 1.76- 1.62 (m, 5H) LCMS m/z [M + H]+ C26H3iC1N10O4S 理論値：615.19 現値 6 15.10 方式 先進 7.20 4.10 2H), •發 -502- 201213332 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.8 5,98 % 化合物230
化合物229異構物混合物（35mg，0.057mmol)溶於 Φ THF (2 ml)中。接著於上面溶液中加入三苯基膦（22mg， 0.08 5mmol)，反應混合物在室溫攪拌3小時。接著於上面 溶液中加入水（lml)，且在75 °C受熱整夜。藉由旋轉蒸發 移除溶劑。殘留物用製備型HPLC純化，以提供化合物 230，其爲反式異構物的混合物（產量18. Omg，54 %)。 j-NMR (CD3OD，400 MHz) : δ 7.83 (bs，2H)，7.35-7.22 (m, 2H), 6.41-6.24 (m, 1H), 4.3 5-4.32 (m, 4H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.8 0-3.62 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (bs, 2H), 1.90 (bs, 2H), 1.74- 1.60 (m, 5H) -503- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C26H33C1N804 S 理論値：5 8 9.20.發現 値 5 8 9 · 1 8 HPLCTr (分鐘），純度。/。：2.07, 98 % 化合物231
4~ 標題化合物231以如針對化合物220所述之類似方式 製備，起始自中間體73和市場購得之（R)-哌啶-3-基胺甲 酸三級丁酯。 ^-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 8.82 (bs, 1H), 7.65-7.42 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.21-6.13 (m, 1H), 3.8 2-3.7 8 (m, 1H), 3.5 6-3.43 (m, 3H), 3.2 8-2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.8 3 - 1.62 (m, 5H), 1.38-1.15 (m, 4H) LCMS m/z [M + H]+ C25H32C1N703S 理論値：546.20.發現 値 546.20 HPLCTr (分鐘），純度％ :2.41, 98% 化合物232 -504- 201213332
標題化合物232以如針對化合物23 1所述之類似方式 製備，起始自中間體73和（R)-吡咯啶-3-基胺甲酸三級T 酯。
•H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ： d 8 · 6 2 (s，1 Η) 8.5 2 (s，1 H) ’ 7.65-7.40 (m，4H)，6.13(s，lH)，6.05-5.95 (m，lH),3.95-3.86 (m，2H), 3.81-3.60 (m，2H)，3.58 (bs, 1H), 3.〇4·3.00 (m，1H)，2.98 (s，3H)，2.39-2.13 (m，2H)，2.33 (s，3H)， 2.07- 1.8 5 (m，2H)，1.68- 1.48 (m，5H)» LCMS m/z [M + H]+ C24H3〇C1N703S 理論値：532.1 8.發現 値 5 3 2 _ 1 8 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.59,98%
化合物2 3 3 NHBoc
中間體 180 (10mg，0.015mmol)溶於 Thf (2 ml)中 -505- 201213332 接著於上面溶液中加入HCl (0.5ml)，反應混合物在50t 受熱1〇分鐘。反應用NaHC03 (5 ml)驟冷，且用EtOAc (2 0 ml)萃取。有機液藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用 製備型HPLC純化，以提供化合物233 (產量8.0mg，94 %)。 'H-NMR (CDjOD, 400 MHz) ： δ 7.3 6-7.23 (m, 3H), 5.96-5.89 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.34-2.3 0 (m, 3H), 2.13 (bs, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.60- 1.3 8 (m, 6H). LCMS zn/z [M + H]+ C27H35C1N803 S 理論値：5 87.22.發現 値 587.24 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.07, 9 8% 中間體181
Boc-胺基乙酸（15 mg，0.08 mmol)、HATU (38mg，0.1 mmol)溶於無水DMF (2 ml)中。活化1小時之後，於上面 溶液中加入化合物45 (30 mg，0.05 mmol)和三乙胺（0.1 -506- 201213332 ml)»反應在氮氣下攪拌2小時》藉由旋轉蒸發移除溶劑 。殘留物用矽膠管柱層析法純化’以提供中間體1 8 1 (產 量 16mg, 42 %) ° LCMS w/z [M + H]+ C20H22ClN5O 理論値：729_29_ 發現値 729.17 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.86，98%
中間體 181 (l〇mg，0.014mmol)溶於 THF (2 ml)中。 接著於上面溶液中加入HC1 (0.5ml)，反應混合物在室溫 攪拌整夜。反應用NaHC03 (5 ml)驟冷，且用EtOAc (20 ml)萃取。藉由旋轉蒸發移除有機溶劑。殘留物用製備型 HPLC純化，以提供化合物234 (產量7.7mg，90 %)。 *H-NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.41-7.32 (m, 4H), 6.20-5.95 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.96-3.79 (m, 8H), 3.66 (bs, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (bs, 2H), 2.25-1.91(m, 4H), 1.66- 1.59 (m, 5H). -507- 201213332 LCMS ttj/z [M + H]+ C29H37C1N804S 理論値：629.23 發現 値 6 2 9.1 8 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :1.8 7, 98 % 化合物235
中間體 73 (50mg，O.lmmol)溶於 MeOH (2 ml)中。接 著將2-(2-胺基乙基胺基）乙醇（llmg，0.11 mmol)加到上面 溶液中。反應在70°C受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。 殘留物用製備型HP LC純化，以提供化合物235 (產量 3 7mg, 6 4 %) ° 'H-NMRCCDsODJOOMHzLSS.SSUiMn^lH)，？^-7.27 (m, 2H), 6.10-5.96 (m, 2H), 4.8 8 -3.34 (m, 4H), 3.09-2.70 (m, 5H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13-1.53 (m, 6H) LCMS w/z [M + H]+ C24H32C1N704S 理論値：550.1 9.發現 値 550.15 HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.17,98% 化合物236 -508- 201213332
在室溫，將HATU (81 mg，0.213 mmol)加到5-甲基-
2-(甲基磺醯胺基）苯甲酸（42 3 mg，〇 184 mm〇i)的4.5 mL 無水DMF溶液中。攪拌45分鐘之後，加入中間體si (55 mg，0_130 mmol)，接著立即加入三乙胺（〇 〇9 mL，〇 641 mmol)。反應混合物在室溫和氫氣下攪拌整夜。混合物接 著被倒至50 mL H2〇中，且用5〇 乙酸乙酯萃取3次 。結合的有機層用100 mL鹽水清冼、乾燥（MgS〇4)、過 德、且在減壓下濃縮’留下殘留物。產物經由製備型 HPLC純化（15-丨〇〇%乙睛（有織乙酸）在水（有〇 1〇/〇 三氣乙酸）中），以產生化合物236 (67.2 81%)，其在 冷凍乾燥之後爲白色固體，三氟乙酸_。 丨™ (議0, 400 MHz) : "·〇8 “，1H) 7_32_7_i6 (m， -4.65 (m, 4H), 3.60 3.12 (m, 1H), 3.01 2.33 (m, 2H), 2.21 1.72 (s, 3H), 1.63- 3H)，6.48 (s，1H)，6.04 (s，1H)，4·9ι (s，3H)，3.58 (m，1H)，3.38 (m，1H)， (s，3H)，2.91 (m，1H)，2.52 (m，1H)， (s，3H)，2.18 (m，1H)，1.94 (m，1H)， 1.40 (m，5H)。 LCMS m/z [M + H]+ C27H36N603S 理論値：525 26 發現値 525.41 -509- 201213332 HPLCTr (分鐘），純度％ :5.85, 99% 化合物237
HATU, TEA, DMF,室溫
在室溫，將 HATU (85.8 mg, 0·226 mmol)加到 2-(2-溴苯基）-2-(三級丁氧基羰基胺基）乙酸（97.8 mg，0.296 mmol)的3.0 mL無水DMF溶液中。攪拌2小時之後，加 入中間體31 (75 mg，0.228 mmol)，接著立即加入三乙胺 (0.11 mL，0.798 mmol)。反應混合物在室溫和氬氣下攪拌 整夜。混合物接著用製備型HPLC純化（15-100%乙腈（有 〇_1%三氟乙酸）在水（有0.1 %三氟乙酸）中），以產生化合物 237 (73 mg，47%) ’其在冷凍乾燥之後爲灰白色固體，三 氟乙酸鹽。 'H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.77-1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (m, 3H), 1.00 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C28H34BrN503 理論値：568.1 8.發現 -510- 201213332 値 568.3 6. HPLC Tr (分鐘），純度％ : 7.95，99% ，其爲2種非鏡像 異構物的混合物。
依循化合物237的程序，起始自2-(三級丁氧基羰基 胺基）-2-(3-氯苯基）乙酸（56.6 mg，0.198 mmol)，在冷凍乾 燥之後，獲得化合物238，其爲棕褐色固體（47 mg, 48%) ，三氟乙酸鹽。
*H-NMR (DMSO, 400 MHz)： δ 7.51-7.34 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (m, 0.5H), 5.89 (m, 0.5H), 5.78 -5.57 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.63 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 3H), 1.09-0.92 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C28H34C1N503 理論値：524.24.發現 値 524.40. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 8.0 1, 8.0 7，99% ，其爲 2 種非 鏡像異構物的混合物。 -511 - 201213332 化合物239
依循化合物237的程序，起始自（R)-2-(二甲基胺基）-2-苯基乙酸（35 mg，0.195 mmol)且THF作爲溶劑，在冷凍 乾燥之後，獲得化合物239，其爲白色固體，非鏡像異構 物的三氟乙酸鹽混合物（40 mg，50%)。 h-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 10.1 (s，1H)，7.51-7.36 (m， 5H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.79-5.49 (m, 2H), 5.05 (m, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.57 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.87 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.31-2.20 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.55-1.13 (m, 4H), 1.03 -0.75 (m, 4H). LCMS m/z [M + H]+ C25H31N50 理論値：418.25.發現値 418.43. HPLC Tr (分鐘），純度％ : 5.49，98% ，其爲2種非鏡像 異構物的混合物。 中間體182 -512- 201213332
H2S04i MeOH 70 °C
(R)-2·胺基-2-苯基丙酸（304 mg，1.84 mmol)和 0.7 mL 濃H2S〇4的6.5 mL無水甲醇溶液受熱整夜。冷卻至室溫
之後，甲醇在減壓下濃縮。殘留物溶於40 mL水中且加至 分液漏斗中。緩慢加入固體碳酸鈉，直到停止氣體的釋出 (pH 9-10)。水層用乙酸乙酯萃取（3x50 mL)。結合的有機 層用100 mL飽和NaHC03(aq)和100 mL鹽水清洗、分離 、乾燥（MgS04)、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體 182 (22 5 mg，6 8%)，其爲油狀殘留物，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。 W-NMR (DMSO，400 MHz) : δ 7.44 (m，2H)，7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.50 (s, 3H) 中間體183
MeS02CI, pyr. Me02SHN CH2CI2,室溫
於中間體 182 (225 mg, 1.25 mmol)和吡啶（〇·3〇 mL, 3.75 mmol)的4 mL無水CH2C12溶液中緩慢加入甲烷磺醯 氯（0.15 mL，1·91 mmol)。攪拌整夜之後’反應混合物用 30mL的lNHCl(aq)驟冷。水性混合物用乙酸乙酯萃取（3 x30 mL)’且結合的有機層依序用IN HCl(a<1)和鹽水清洗 。有機液被乾燥（MgSOd、過濾、且在減壓下濃縮，以產 -513- 201213332 生中間體183 (312 mg，97%)，其爲黃色-綠色油狀殘留物 ，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 LCMS m/z [M + H]+ CmHhNC^S 理論値：25 8.08.發現値 258.31 中間體184
MeO,SHN
Li0H-H20. THF. Me0H,H20,室溫
MeO,SHN
在室溫，氫氧化鋰單水合物（507 mg，12.1 mmol)加到 中間體 183 (310 mg，1·2 mmol)在 15 mL 的 1: 1: 1 THF :MeOH : H20溶液中。反應混合物攪拌整夜且接著用40 mL的IN HCl(atl)酸化，和用乙酸乙酯萃取（3x50 mL)。 結合的有機層用1〇〇 mL鹽水清洗、分離、乾燥（MgS04) 、過濾、且在減壓下濃縮，以產生中間體184，其爲油狀 殘留物（2 8 5 mg，98%)。 *H-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) ： δ 13.1 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H)，2.80 (s，3H)，1.86 (s，3H) » 化合物2 4 0
-514 201213332 依循化合物237的程序，起始自31的DMF溶液 (0.1 M，2 mL，0.2 mmol)，在冷凍乾燥之後，獲得化合物 240，其爲灰白色固體（6.2 mg，7% )，三氟乙酸鹽。 LCMS m/z [M + H]+ C25H31N503S 理論値：482.2 1.發現値 482.41. HPLC Tr (分鐘），純度 ％ :7.16,8 7%.
化合物243 (37 mg，0.10 mmol)在吡啶（1.5 mL)中用甲 烷磺醯氯（2 00 μί，2.2 mmol)處理且攪拌18小時。混合物 用製備型RP-HPLC處理（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙 酸改質劑），以提供化合物241 (3 5 mg，80%)，其爲白色 固體： 咜 NMR (CD3OD，400MHz，2 種異構物的數據）：δ 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.54 (m 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.15 (m, 6H). LC-MS (ESI) m/z 468 [M + H] + , iR = 2.54 分鐘. -515- 201213332 HPLC iR (異構物A): 4.52分鐘；fR (異構物B): 4.58分 鐘 化合物242
iV-Boc-DL-苯基甘胺酸（49 mg，0.20 mmol)和 HATU (86 mg，0.23 mmol)在DMF (5 mL)中攪拌1小時。加入中 間體 31 (38 mg，0.15 mmol)和三乙胺（52 μί，0.38 mmol) ，且溶液被攪拌18小時》溶液用EtOAc (50 mL)稀釋且 用飽和NaHC03 (20 mL)清洗和乾燥（MgS04)。混合物用 12 g Si02 Combi flash HP Gold 管柱處理（0-100 % EtOAc-己烷梯度），以提供化合物242 (57 mg，78%)，其爲白色 固體： φ LC-MS (ESI) m/z 490 [M + H] +，= 2.88 分鐘· 1^1^&(異構物人）：5.37分鐘；〜（異構物8):5.45分 鐘_ 化合物243 -516- 201213332
化合物 242 (53 mg，0·11 mmol)用 4 N HC1/二噚P山（3 mL)處理，且攪拌18小時，以提供化合物243 (42 mg， >99%)，其爲白色固體：
LC-MS (ESI) m/z 390 [M + H]+，/r = 1.71 分鐘· HPLC iR 3.33分鐘（異構物未解析）· 化合物244
POCI3 TEA,THF
於 〇°C 之化合物 92 (3 00 mg，0.5 78 mmol)的 THF 溶液
中加入 P〇Cl3 ( 5 00 mg，3.27 mmol)和 TEA (410 mg，4.06 mmol)。反應混合物在〇°C攪拌0.5小時，且用碳酸氫三乙 銨緩衝液驟冷（1M)。混合物被濃縮，且用HPLC純化，以 提供化合物244 (370 mg，含有約1當量的TFA, 90%)。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 9.05 (brs), 8.72 (s), 8.53 (s), 7.62 (d, J = 8 Hz), 7.36 (d, J = 8 Hz), 7.3 (s), 7.26 (s), 6.27 (s)5 6.0 9 (s), 5.23(brs), 5.06 (brs), 4.81 (brs), 3.33 (m), 3.13 (m), 3.03 (s), 2.91 (s), 2.28 (s), 1.98 (m), 1.71 (m), 1.54 (m)，1.31 (m)。31P NMR (400 MHz，CDC13)
:δ -2.198。MS = 519.2 (M-磷酸酯）（627.2，當用 MeOH -517- 201213332 驟冷時提供甲基酯，MS = 627.2 (Μ+1)，625·2 (M-l))，tR = 2.93分鐘（SM爲3.17分鐘）. 化合物245
中間體 6 (50 mg，0.156 mmol)、HATU (76mg，0.203 mmol)、2 -胺基-3,6 -二氯苯甲酸（39 mg，0_187 mmol)和三 乙胺（0.1 mL)溶於無水DMF (1 ml)中。1小時之後，MP-Carbonate樹脂（100 mg)加到上面溶液中，且反應瓶置於 振動器整夜。反應混合物接著被過濾，和加入乙醯氯 (14.6 mg，0.187mmol)。反應攪拌10分鐘。反應混合物被 過濾，且經由製備型HPLC純化，以提供化合物245 (產 量 34mg，35 %)。 LCMS w/z [M + H]+ C22H23C12N503 理論値：476.12.發現 値 4 7 6.1 5 HPLCTr (分鐘），純度 ％: 2.19，98% 化合物246 -518- 201213332
2 -胺基-5 -甲基-3-氯苯甲酸（20 mg，0.069 mmol)、 HATU (53 mg，0.087 mmol)溶於無水 DMF (2 ml)中。活化 1小時之後，於上面溶液中加入中間體82 (雙-HC1鹽，32 mg，0.058 mmol)和三乙胺（0.1 ml)。反應在氮氣下攪拌2 小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物溶於吡啶（1 ml)中 。於上面溶液中加入乙酸氯（5.4 mg，0.070 mmol)。反應 在室溫攪拌4小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且殘留物用 矽膠管柱層析法純化，以提供化合物246 (產量18 mg，5 1 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C25H31C1N602 理論値：483.22.發現
値 483.14 HPLCTr (分鐘），純度 ％ : 2.93，98% 化合物20
-519- 201213332 標題化合物247以如針對化合物67所述之類似方式 製備，起始自中間體56。 LCMS m/z [M + H]+ C25H32C1N705S 理論値：5 78.1 9.發現 値 5 7 8 · 2 4 HPLC Tr (分鐘），純度 ％ : 2.24，98% 化合物248
標題化合物248以如針對化合物227所述之類似方式 製備，起始自中間體176。 LCMS m/z [M + H]+ C24H28C1N702 理論値：482.20.發現 値 482.24
HPLCTr (分鐘），純度 ％: 2.3 5, 98% 化合物249
標題化合物249以如針對化合物220所述之類似方式 製備，起始自中間體171 -520- 201213332 LCMS m/z [M + H]+ C27H34C1N703 理論値：540.24.發現 値 540.31 Η P L C T r (分鐘），純度 ％ : 2 · 6 8，9 8 % 中間體185
化合物182 (64 mg，0.11 mmol)溶於耻陡（2 ml)中。接 著將甲苯磺醯氯（690 mg，3.6 mmol)加到上面溶液中。反 應在70°C受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用 combi快閃管柱純化，以提供中間體185，其爲異構物的 混合物（產量30mg, 37 %)» LCMS m/z [M + H]+ C31H34C1N906S2 理論値：728.1 8.發 現値 7 2 8.1 3 «^!^!'1：(分鐘），純度％:2.88,98% 中間體186 -521 - 201213332
中間體 185 (30 mg, 0.04 mmol)溶於 THF (2 ml)中。 接著將1.0 M TBAF的THF (0.25 ml)溶液加到上面溶液中 。反應迴流受熱整夜。反應用EtOAc (20 ml)稀釋，且用 鹽水（10 ml)清洗。藉由旋轉蒸發移除有機溶劑。殘留物 用combi快閃管柱純化，以提供中間體186 (產量5mg，21 %)。 LCMS m/z [M + H]+ C24H27C1FN903S2 理論値：576.1 6.發 現値 5 7 6.1 3 HPLCTr (分鐘），純度％: 2.85，98% 化合物250
-522- 201213332 接著將三苯基膦（3.4 mg，0.013 mmol)加到上面溶液中。 反應在室溫攪拌整夜。接著將H20 (1 ml)加到上面溶液中 且在75°C受熱整夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。殘留物用 製備型HPLC純化，以提供化合物250 (產量1 mg，21 %) LCMS w/z [M + H]+ C24H29C1FN703S2 理論値：550.1 7.發 現値 5 5 0.2 6
HPLCTr (分鐘），純度 ％ :2.52, 98% (±)-順式中間體187
4-三氟甲基 2-吡啶甲酸（4.5 g，23.5 mmol)在 Et0H/H20 (1: 1，80 mL)中用 Pt02 (2 g)處理且置於 H2 (60 psi)下。使混合物振動72小時、接著在矽藻土上過濾 。矽藻土用H20 (3M0 mL)和EtOH (3M0 mL)清洗。溶液 被濃縮，以提供（±)-中間體187 (4.6 g)，其無需進一步純 化即可使用。 NMR (CD3OD，400 MHz) : δ 3.50 (m，3H)，3.05 (t，</ = 13.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 18.8 Hz), 1.75 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD, 377 MHz) ： δ -76.1. (±)_順式中間體188 -523- 201213332
(±)-中間體 187 (4.6 g，23.5 mmol)的 1，4·二噚P 山（250 mL)溶液用 1 N NaOH (70 mL)和 CbzCl (5.0 mL，35·3 mmol)處理。溶液攪拌18小時，接著被濃縮，且懸浮於 EtOAc (1〇〇 mL)中。溶液用1 n HC1酸化，接著乾燥 (MgS04) ’以提供（±)-中間體188，其無需進一步純化即可 使用。 (±)-順式中間體189
F3C
OH SOCI2 MeOH CBz
F3C CBz 在 0°C ，（±)-中間體 188 (7.8 g，23.5 mmol)的 MeOH (100 mL)溶液用 SOCl2 (4.3 mL，58.8 mmol)處理，且攪拌 18小時邊回暖至室溫。溶液被濃縮，接著用120 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度） ，以提供（±)-中間體189 (6.1 g，75%共3.步驟），其爲白 色固體： *H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 7.35 (m 5H), 5.15 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (br m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD, 3 77 MHz) ： δ -72.4. LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H] + , iR = 2.53 分鐘· -524- 201213332 (±)_順式/(±)-反式中間體190 f3c }~~\ PH NaOMe
Ο— CBz Ο
(±)-中間體 189 (6_1 g，17.6 mmol)在 MeOH (100 mL) 中用NaOMe (400 μι)處理，且擾拌4天。溶液用EtOAc (50 mL)稀釋，且用 1 N HC1 (2 X 50 mL)及飽和 NaCl (50 mL)清洗。溶液被乾燥（MgS04)，接著用120 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（〇 —50% EtOAc-己烷梯度）， 以提供中間體190的（±)-順式/(±)-反式混合物（5.2 g，85%) ，其爲白色固體。 (±)-中間體191
MeCN (2.4 mL，45 mm'ol)的 THF (20 mL)溶液被冷卻 至-78°C，且用 NaHMDS (1.0 Μ 在 THF 中，30 mL，30 mmol)逐滴處理，歷經30分鐘。溶液被回暖至-45°C，且 攪拌30分鐘。混合物被冷卻至-78t，且逐滴加入（±)-順 式 /(±)-反式中間體 190 (5.2 g，15 mmol)的 THF (20 mL)溶 液，歷經30分鐘。溶液被回暖至-45°C，且攪拌3小時》 溶液用 AcOH (5.1 mL, 90 mmol)的 THF (20 mL)溶液處理 ，且被回暖。溶液用 EtOAc (100 mL)稀釋，且用飽和 -525- 201213332
NaCl清洗（2x5 0 mL)。溶液被乾燥（MgS04)，且被濃縮。 固體溶於 EtOH (50 mL)，和用 N2H4.HOAc (1.66 g，18 mmol)處理，且在100°C受熱18小時。溶液被濃縮，且 用 120 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供較快速沖提的（±)-異構物A (2.8 g，5 1%)，其爲白色固體，和較慢沖提的（±)_異構物 b (0.96 g，17%) ’其爲白色固體（（±)-異構物A的數據）： LC-MS (ESI) m/z 369 [M + H] +，= 2.22 分鐘. HPLC iR (分鐘）：4·07·
來自上面分離的（± )-異構物A (2 · 8 g，7.6 m ra ο丨）在 EtOH (70 mL)中用 2-甲基乙酮基乙酸乙酯（3.3 mL，23 mmol)和 HOAc (4.4 mL，76 mmol)處理，且在 80°C 攪拌 18 小時。溶液被濃縮，且用120 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），.以提供（±)-中間體 191 (2.7 g，80%)，其爲白色固體： LC-MS (ESI) m/z 449 [M + H] +，= 2_34 分鐘. HPLC (分鐘）：4·76. (±)-中間體192 -526- 201213332
(±)-中間體 191 (390 mg, 0.87 mmol)在 EtOH (10 mL) 中用10% Pd/C (40 mg)處理’且置於h2氛圍下。混合物 被攪拌1 8小時’接著過濾，和被濃縮，以提供（±)_中間 體192’其爲白色固體，其無需進—步純化即可使用： LC-MS (ESI) /n/z 315 [M + H] +，iR = 1.29 分鐘· HPLC (分鐘）：2·73. (±)-化合物251
HO
5 -甲基-2-(甲基擴醯胺基）苯甲酸（9〇 mg，0.37 mmol) 在 DMF (1.5 mL)中用 HATU (165 mg，0.43 mmol)處理， 且攪拌2小時。溶液用中間體192 (91 mg, 0.29 mmol)在 DMF (1.5 mL)和 iV-甲基味啉（125 μί，0.87 mmol)中的溶液 處理，且攪拌18小時。溶液被濃縮且用製備型RP-HPLC 處理（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供 (±)_化合物251 (14 mg，9%)，其爲白色固體： *H NMR (CD3〇D, 400 MHz) ： δ 7.30 (m, 3H), 6.25 (m, -527- 201213332 1H), 6.13 (br m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.25 (br s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 2H). ,9F NMR (CD3OD, 377 MHz) ： δ -76. LC-MS (ESI) τη/ζ 524 [M - H] + , iR = 2.01 分鐘· HPLC : 4.1 7 分鐘· 中間體193
將六氫嗒畊二鹽酸鹽（15.9 mg，0.10 mmol)和碳酸氫鈉 (16.8 mg，0.20 mmol)加至中間體 56 (50 mg, 0.10 mmol)在 乙腈（0.50 mL)和水（0.50 mL)中的溶液，且反應混合物在 室溫攪拌。2小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純 化（5-100%\^〇1^/!120，〇_1%三氟乙酸改質劑），以提供中 間體193 (52 mg, 78%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) m/z 552.40 [Μ + Η] +，= 2.99 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 4·93, 99%.
Rf = 0.68 (EtOAc). 化合物252 201213332
(1.90 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（88.〇 mg，0.94 mmol)和 三乙胺（262 μί，1.88 mmol)，且反應混合物受熱至701。 25小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃縮 。粗製殘留物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20, 0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合物252 ( 1 2.0 mg，18 %)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 ]H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.48 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 5H), 2.54 (quint, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z 574.46 [M + H] + , = 2.18 分鐘· HPLC iR (分鐘），純度 ％ : 3.80， 0.50 (10% 甲醇/CH2C12). 中間體194 -529- 201213332
將（R)-2-(二氟甲基）哌畊（關於合成參見 WO2004/1 1 2793 A1，19.0 mg, 0.12 mmol)和碳酸氫鈉（20.0 mg, 0.24 mmol)加到中間體 56 (60 mg，0.12 mmol)的乙腈 (0.60 mL)和水（0.60 mL)溶液中，且反應混合物在室溫攪 拌。17小時之後，反應混合物經由製備型HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0_1%三氟乙酸改質劑），以提供中間體 194 (70.0 mg，82%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) w/z 602.28 [Μ + Η] +，= 2.41 分鐘.
在室溫，於中間體194 (70 mg，0.1 mm〇l)的MeOH (〇.60 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（56.0 mg，0.60 mmol)和 -530 - 201213332 彐乙胺（〇_17 mL，1.20 mmol)，且反應混合物受熱至70°C 。1 6小時之後，反應混合物被冷卻至室溫且在減壓下濃 縮。粗製殘留物經由製備型HP LC純化（5-100% MeCN/ H20，0.1 %三氟乙酸改質劑），以提供化合物253 (18.5 mg， 2 6%)，其爲白色固體三氟乙酸鹽。 'H NMR (CD3〇D, 400ΜΗζ) ： δ 7.49 (br s, 2H), 7.42 (br s,
1H), 6.48-6.25 (m, 1H), 6.22-5.92 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.62-4.40 (m, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.22-4.04 (m, 1H), 3.69-3.34 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (quint, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.05 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 4H). LCMS (ESI) w/z 623.36 [M + H] + , iR = 2.05 分鐘. HPLC iR (分鐘），純度％ :2.73, 99%. i?/ = 0.55 (10% 甲醇/CH2C12). 化合物2 5 4
在室溫，將三氟甲烷磺酸（4 mL)加到中間體197 (340 mg，0.67 mmol)。2小時之後，得到的混合物在減壓下濃 縮。得到的殘留物溶於二氯甲烷（5.65 mL)，且依序加入 和三乙胺（3 30 μΐ，2_37 mmol)和5-氯-2-(甲基磺醯胺基）苯 -531 - 201213332 甲醯氯（3 03 mg，1.13 mmol)»反應混合物在室溫和氬氛圍 下攪拌6小時，於此時反應混合物經由Si02管柱層析法 直接純化（40 g Si〇2 Combi flash HP Gold Column，0-100。/。 乙酸乙酯/己烷），以提供化合物254 (1 71 mg，49%)，其爲 淺黃色固體。 *H NMR (CD3〇D, 400MHz) ： δ 7.63-7.3 3 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.15-5.90 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.08 (br A, J = 13.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.45 (br s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.44 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.80-1.49 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 519.36 [M + H] +，iR = 2.51 分鐘· HPLC (分鐘），純度 ％ : 3.16, 99%.
Rf = 0.50 (EtOAc). 化合物255
• HATU, Et3N, MeCN; NHBoc TFA
將 HATU (19.0 mg，50.0 μηιοί)加至[j 4_ 乙基 2-吡啶甲 酸（9.4 mg，50 μηιοί)的乙腈（2 5 0 μΙ〇溶液中，且反應混合 物在室溫攪拌。30分鐘之後，依序加入中間體130 (20.0 mg，50.0 μηιοί)和三乙胺（10 μί，75 μηιοί)，且反應混合物 -532- 201213332 在室溫攪拌。18小時之後，反應混合物在減壓下濃縮’ 且在室溫加入三氟乙酸（2 5 0 μΙ〇。30分鐘之後，得到的混 合物在減壓下濃縮，且粗製殘留物經由製備型HPLC純化 (5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑），以提供化合 物2 55 (2 2 mg，8 1%)，其爲棕褐色固體三氟乙酸鹽。 LCMS (ESI) 409.3 8 [M + H] +，iR = 1.68 分鐘.
HPLC iR (分鐘 >，純度 ％ : 2_27，94%. Λ/= 0.10 (20%甲醇/〇1^2(：12)· 中間體195
在室溫和氬氛圍下，將4-(三級丁基二甲基矽基氧基） 丁 -2-炔酸乙醋（Koppisch，A. Τ·; Blagg，B. S. J·; Poulter, C. D. Org. Lett. 2000, 2, 2 1 5-2 1 7., 500 mg, 2.19 mmol)加到中間體 4 (549 mg, 1.82 mmol)的乙醇（9.10 mL) 溶液中，且反應混合物受熱至8 0°C。20小時之後，反應 混合物被冷卻至室溫，且被分配在乙酸乙酯（1〇〇 mL)和水 (100 mL)之間。分離相，有機層用飽和氯化鈉溶液（100 mL)清洗、用Na2S04乾燥、且在減壓下濃縮。得到的殘 留物經由Si02管柱層析法純化（24 g Si02 Combiflash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙酯/己烷），以提供中間體 195 (520 mg，62%)，其爲淺黃色油狀物。 -533- 201213332 LCMS (ESI) m/z 463.3 3 [Μ + H] +，= 2.76 分鐘. Λ/= 0.20 (50% EtOAc/己烷）. 中間體196
在-78 °C和氬氛圍下，將三氟甲烷磺酸酐（22 8 μι, 1.36 mmol)緩慢加到中間體 195 (522 mg，1_13 mmol)和 2,6-二甲基吡啶（262 μί，2.26 mmol)的二氯甲烷（5.65 mL) 溶液中。10分鐘之後，使反應混合物回暖至室溫。1小時 之後，反應混合物被分配在乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸 氫鈉水溶液 （1〇〇 mL)之間。分離相，有機層用飽和氯化 鈉溶液（1〇〇 mL)清洗、用Na2S04乾燥、且在減壓下濃縮 ，以提供中間體196 (680 mg, >100%)，其爲淺黃色油狀 物。 LCMS (ESI) m/z 595.4 1 [M + H] +，= 3.50 分鐘· Λ/= 0.5 5 (25% EtOAc/己烷）· 中間體197
在室溫，於中間體196 (680 mg, 1.36 mmol)的四氫呋 -534- 201213332 喃（5.65 mL)溶液中加入氮咀鹽酸鹽（528 mg, 5.65 mmol)和
三乙胺（1.57 mL，11.3 mmol)，且反應混合物受熱至70°C 。2.5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，且被分配在 乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)之間。 分離相，且有機層用飽和氯化鈉溶液（1〇〇 mL)清洗、用 Na2S04乾燥、和在減壓下濃縮。粗製殘留物經由Si02管 柱層析法純化（24 g Si〇2 Combi flash HP Gold Column，Ο-ΐ 00% 乙 酸乙酯 /己烷 ）， 以提供 中間體 197 (340 mg， 60%) ，其爲淺黃色油狀物。 LCMS (ESI) m/z 502.5 [M + H] +，iR = 3.47 分鐘· 化合物256
在-78°C和氬氛圍下，將三氟甲烷磺酸酐（18 μί，0.11 mmol)緩慢加到化合物 254 (56 mg，0.11 mmol)和 2,6 -二甲 基吡啶（25 pL，0.22 mmol)的二氯甲烷（0.54 mL)溶液中。 30分鐘之後，加入味啉（94 μΐ^，1.10 mmol)，且使反應回 暖至室溫。2.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮，且 粗製殘留物經由 Si02管柱層析法純化（40 g Si02 Combifl ash HP Gold Column, 0-100% 乙酸乙醋/己院）， -535- 201213332 以提供化合物256 (1 7.5 mg，28%)，其爲白色固體。 *H NMR (CD3CN, 400MHz) ： δ 7.87 (br s, 1H), 7.65-7.38 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.5 5-3.3 5 (m, 1H), 2.94 (br s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.39 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32-2.08 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.76-1.45 (m， 4H)。
LCMS (ESI) m/z 5 8 8.3 5 [M + H] +，iR = 2.08 分鐘· HPLC (分鐘），純度％:3_12，99%· Rf = 0.20 (EtOAc).
化合物257 2HCI H
O
中間體6 (50 mg)懸浮於DMF (2 ml)。加入2滴雙（三 甲基矽基）乙醯胺，且得到透明溶液。加入酸磺醯胺（90 mg)和 HATU (152 mg)的 DMF (2 ml)溶液，且用 Et3N 調整 pH至 >9。攪拌此溶液2小時，移除揮發物，且用製備型 HPLC純化（5-100% MeCN/H20，0.1%三氟乙酸改質劑）， 以提供化合物257 (22 mg，81%)，其爲無色固體三氟乙酸
536- 201213332 H-NMR (CDCI3, 300 MHz) ： δ 9.0 (s, br, 1H), 7.67-21 (m, 5H), 6.1 (S, 0.5H), 5.75 (s, 0.5H), 3.4-3.2 (3H), 2.2 (s, 3H), 2.05-1.2 (m, 12H). LCMS m" [M + H]+ C21H25N504S 理論値：443.1 6.發現値 444.04 HPLCtR (分鐘），純度％ :2.1 98, 99%.
(±)-順式/(±)-反式中間體198
Boc Boc 起始材料（J&W PharmLab LLC，9.0 g，37 mmol)的 MeOH (40 mL)溶液用 NaOMe (10 mL，44 mmol)處理且攪 拌4天》溶液被濃縮，以提供（±)-順式/(±)_反式中間體 198，其無需進一步純化即可使用。
(±)-順式/(±)-反式中間體199 Ν Ο ^-Ν 〇
Boc Η (±)-順式 /(±)-反式中間體 198 (9.0 g，37 mmol)的
MeOH (200 mL)溶液用 SOCl2 (6.7 mL, 92 mmol)處理且攪 拌整夜。溶液被濃縮，以提供（±)-順式/(±)_反式中間體 199，其無需進一步純化即可使用。 -537- 201213332 (±)-順式/(±)-反式中間體200
(±)-順式/(±)-反式中間體 199 (2·9 g，18 mmol)的二 嘴Pib(50 mL)溶液用 1 N NaOH (55 mL，55 mmol)和 CbzCl (3.9 mL，28 mmol)處理且攪拌整夜。溶液被濃縮且用120 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷 梯度），以提供（±)_順式/(±)-反式中間體200 (3.6 g, 65%) ，其爲白色固體： LC-MS (ESI) m/z 27 8 [M + H] +，= 2_27 分鐘· (±)_順式/(±)-反式中間體201
(±)_順式 /(±)_反式中間體 200 (3.6 g，13 mmol)的 MeOH (50 mL)溶液用 SOCl2 (2.4 mL，33 mmol)處理且攪 拌整夜。溶液被濃縮且用120 g Si02 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供（±)-順式 /(±)·反式中間體201 (3.1 g，83%)，其爲白色固體： *Η NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 7.38 (m, 5Η), 5.15 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.95 (m, 3H). -538- 201213332 (±)-順式/(±)-反式中間體202
0— 1.MeCN(NaHMDS Ν Ο 2. N2H4*HOAc CBz
CBz
MeCN (1·7 mL，32 mmol)的 THF (13 mL)溶液被冷卻 至- 78°C 且用 NaHMDS (1.0 M 在 THF 中，22 mL, 22 mmol) 逐滴處理，歷經30分鐘。溶液被回暖至-4 5 °C且攪拌30 分鐘。混合物被冷卻至-78°C，且逐滴加入（±)-順式/(±)·反 式中間體201 (3_1 g，11 mmol)的THF (12 mL)溶液，歷經 30分鐘。溶液被回暖至-45 °C且攪拌3小時。溶液用 AcOH (3.8 mL，66 mmol)的 THF (20 mL)溶液處理且被回 暖。溶液用 EtOAc (100 mL)稀釋且用飽和NaCl清洗 (2x50 mL)。溶液被乾燥（MgS04)且被濃縮。固體溶於 EtOH (20 mL)且用 N2H4*HOAc (1.2 g，13 mmol)處理，和 在100。(：受熱整夜。溶液被濃縮，且用12〇 g Si〇2 Combiflash HP Gold 管柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度） ，以提供（±)_順式/(士）-反式中間體202 (3.4 g，>99%)，其 爲白色固體： LC-MS (ESI) w/z 315 [M + H] +，= i.93 分鐘· (士）-順式/(±)-反式中間體203 -539- 201213332
(±)-順式 /(±)-反式中間體 202 (3.4 g，11 mmol)的 EtOH (25 mL)溶液用2-甲基乙酮基乙酸乙酯（4.7 mL，33 mmol)和 HOAc (6.2 mL，108 mmol)處理且在 80°C 攪拌整 夜。溶液被濃縮，且用120 g Si02 Combi flash HP Gold管 柱處理（0-100% EtOAc-己烷梯度），以提供 （±)-順式/(±)· 反式中間體203 (1.5 g，36%)，其爲白色固體： LC-MS (ESI) m/z 3 95 [M + H] +，iR = 2.29 分鐘. HPLC (分鐘）：4.50. 針對化合物258-412的一般程序
中間體 130 (20.0 mg，0.05 mmol)、代表性羧酸（〇.1〇 mmol)、和 HATU (21.0 mg，0.06 mmol)置於 2-mL 反應瓶 中。依序加入二甲基甲醯胺（250 jiL)和三乙胺（50· 0 μ L， 0.35 mmol)。在室溫攪拌18小時之後，將反應瓶移至 -540- 201213332
Gene vac且在40 °C受熱2小時，以移除大部分的溶劑。接 著，加入1 N NaOH (5 00 μΙ〇溶液，且使混合物超音波震 盪1分鐘。接著，使其離心，且排出得到的上層液。剩餘 的固體在反應瓶中用Η2〇清洗（1 mLx6)，且在Genevac於 4〇°C乾燥2小時。將三氟乙酸（100 μΙ〇和二氯甲烷 （100 μΙ〇加至粗製產物中，且反應混合物在室溫攪拌1小時。 接著，反應瓶被移至Genevac且在40°C受熱2小時，以 移除溶劑和大部分的三氟乙酸。得到的粗製產物用MeOH :EtOAc (1 ·· 4，1 mL)稀釋，且裝載至BCX管柱。接著， 其用MeOH: EtOAc清洗（1: 4，3x3 mL)，以移除所有非 鹼性之副產物。產物藉由用2N NH3的Me0H : Et0Ac (1 :3，3 mL)溶液沖提而收集’且在減壓下濃縮’以提供下 表中之標的化合物。
• 541 - 201213332 化合物 結構 計算的 MW 測量的MW 258 ό 394.479 395.2 259 Ν-Γ^-Ο ^y^~N /ΝΗ» 丫。 Ο 395.467 396.3 260 匕丄丫。 ί^Ν Ο 406.494 407.4 261 k^NyO 0， 407.522 408.4 262 k/λ 丫。 ☆ 408.51 409.4
-542- 201213332
263 ΓΊχ^°·^ k/N 丫。 408.51 409.4 264 Ν-Γ^-〇 A 409.494 410.4 265 k^N^O °cr 409.494 410.3 266 A 409.494 410.3 267 N-d-O ^y^~u /NHl U 丫。 ό 410.544 411.3 -543- 201213332 268 s人 w 411.532 412.3 269 Γ-γ/>*Ν ry N==/ 411.532 412.3 270 k^N^O 411.532 412.3 271 N-fi-O ^yXj~N Ά 丫。 Λ N-S 412.52 413.3 272 Ν-Γ^-Ο V/^ k^N^O & 419.533 420.4 -544- 201213332
273 (X 419.533 420.4 274 n-n^-nQ 丫。 〇r〇H 420.517 421.4 275 k^NY〇 6r 420.521 421.4 276 丫。 λΤ3 N^N 421.509 422.4 277 k^NY° σ 422.508 423.4 s -545- 201213332 278 Ν-Γ^-Ο 422.537 423.6 279 ^Νγ〇 ΝΛ 422.537 423.4 280 Ν-Γ^-Ο 丫0 A 422.537 423.4 281 A N ^ 422.537 423.4 282 rV 423.496 424.3
-546- 201213332
283 U 丫0 423.521 424.4 284 vV 423.521 424.4 285 ΝΛ 423.525 424.4 286 ^Νγ〇 424.571 425.3 287 k^NY° 425.559 426.3 s6^ -547- 201213332 288 丫。 Η 425.559 426.3 289 N-d-O kxN-^° ώχ 428.54 429.4 290 丫。 N? N 430.516 431.4 291 n-n(~1-nQ U^0H 434.544 419.4 292 -Nd-〇 k/Nv^° 434.544 435.4
-548- 201213332
293 L-ΝγΟ φτ0Η 434.544 435.4 294 N-ri-O ^h2 434.544 435.4 295 N-N^-nQ ^y^~N /NHl 丫。 ά。 1 434.544 435.4 296 ci 434.548 435.4 297 kj 丫。 434.548 435.4 -549- 201213332 298 Ν-Γ^-Ο 436.535 437.4 299 Ν-Γ^-Ο k^NY>° 436.535 437.4 300 Ν-Γ^Ο 丫。 6’ 436.564 437.4 301 k^Ny〇 PL 436.564 437.4 302 N-ri-O 436.564 437.4
-550- 201213332
303 U 丫。 人- Γ 436.564 437.4 304 U 丫。 V 438.598 439.3 305 丫。 άα 439.951 440.3 306 n-n^-nQ k^NY>° άα 439.951 440.3 307 N-d-O k^NY° ά； 440.498 441.4 -551 - 201213332 308 kj 丫0 士。' 440.57 441.3 309 Ν-Γ^-Ο k^N^O V α 440.939 441.3 310 Ln 丫。 yrF F 441.486 442.3 311 -NCi-〇 丫。 0 444.543 445.4 312 N-C^O ^y^~N /NHj kxNY° 6 444.543 445.4
-552- 201213332
313 丫0 444.583 445.4 314 k^N 丫0 sA^a 444.989 445.3 315 ό 445.531 446.4 316 〇υ〇ν Η-. \^νη2 446.519 447.4 317 ry^°^ CO 446.555 447.4 -553- 201213332 318 Ν-Γ^-Ο 0y 446.555 447.4 319 Ν-Γ^-Ο 丫。 ά。 j 448.571 449.4 320 ν-νΓ~1-〇 &、 448.571 449.4 321 丫。 I 448.571 449.4 322 Ν-Γ^-Ο /Ο 448.571 449.4
-554- 201213332
323 448.571 449.4 324 k^N 丫0 448.575 449.4 325 丫 〇 ά： 1 450.543 451.4 326 Jyk F 450.562 451.4 327 k^-N^O N^\ 8 450.569 451.4 -555- 201213332 328 Ν-Γ^-Ο 450.591 451.4 329 n-n^I-nQ 丫。 yn 450.591 451.4 330 U 丫0! φτ° F 452.534 453.4 331 Ν-Γ^-Ο Γ^γΛ>-Ν U 丫0 〇ζ, 452.99 453.4 332 α^°、 452.99 453.4
-556- 201213332
333 丫0 α 452.99 453.4 334 丫。 cc 452.99 453.4 335 方 452.99 453.4 336 ry^~〇·^ ύ VNHi o 453.569 454.4 337 r-y^hN ^ k^N 丫。 Λ 454.525 455.4 -557- 201213332 338 αΝΗ2 454.578 455.4 339 Λ。 454.962 455.3 340 ν-Γ^-Ο α 454.962 455.3 341 ν-Γ^-Ο ^yXj~N k^N^O Λτα 454.966 455.3 342 丫0 心一。Η Ο-Ν 0Η 455.523 456.4
-558- 201213332
343 9vi? 455.566 456.4 344 νη2 455.566 456.4 345 丫。 455.95 456.3 346 ^Νγ〇 pc： F 456.497 457.3 347 456.953 457.3 -559- 201213332 348 一c^o ^γ° 456.982 457.4 349 n-n^-n^) u 丫。 00 \ 457.582 458.4 350 N-fi-O k/Nv^〇 457.582 458.5 351 n-n^-n^] N 457.582 458.4 352 N-f{^-N〇 /γί>-Ν ^Νγ〇 (XF n八a 457.941 458.3 -560- 201213332
353 458.488 459.4 354 N-ri-O k^NY° }λ 458.517 459.4 355 Ν-Γ^Ο ^Νγ〇 ά r ? F 458.517 459.4 356 N-ri-〇 ^✓Νγ0 6 A F 458.517 459.4 357 k_xN 丫。 y〇 458.57 4594 -561 - 201213332 358 459.558 460.3 359 459.558 460.4 360 % 460.542 461.4 361 丫。 461.592 462.3 362 ryi^0·^ 8 461.592 462.4 363 U 丫。 462.533 463.4
-562- 201213332
364 Η. 462.554 463.4 365 N-d-O k^NY° 0L0 人 462.598 463.4 366 丫。 ύ ό 462.602 463.4 367 ν·Άο k^NY° 462.602 463.4 368 464.618 465.5 -563- 201213332 369 ^ri-o 〇D 464.636 465.4 370 L^Ny〇 8 464.636 465.4 371 N-C^O U 丫。 严 465.562 466.4 372 k^N^O o-N J 467.534 468.4 / 373 K' \^^nh2 468.58 469.4
-564- 201213332
374 N-K-O 方1 1 468.989 469.4 375 n-K-n〇 丫。 〇、 468.989 469.4 376 N-C^-O U 丫0 A 1 468.989 469.4 377 u 丫0 ά： 1 468.989 469.4 378 ν-ν(~1-ν^ φ 0丫 F 470.524 471.4 -565- 201213332 379 ^γ£>-Ν ^νη2 ά 丫 470.524 471.4 380 Ν-Γ^-〇 ά k/N 丫。 F 470.98 471.4 381 Ν-Γ^-Ο k/NY° w*j 471.009 471.4 382 N-fi-O 丫。 \=N’ 471.009 471.4 383 U 丫。 471.565 472.4
-566- 201213332
384 N-fi-O 471.569 472.4 385 N-fi-O ，NHi 丫0 hA Ν*< o 471.569 472.5 386 Vv HN-^ 471.609 472.5 387 472.515 473.4 388 ^Νγ〇 A。 472.557 473.4 -567- 201213332 389 n-nK-nQ /γ£>-Ν 丫。 472.557 473.4 390 丫0 φτα α 473.408 473.2 391 丫0 方 473.408 473.3 392 U 丫。 473.408 473.3 393 Py^n- ；ά° N R α.2 473.585 474.4
-568- 201213332
394 丫 〇 473.585 474.4 395 474.396 474.3 396 k^Nw° 474.569 475.4 397 4^a Q nh2 474.573 475.4 398 k^N 丫0 HN^V" 0 F 475.572 476.4 -569- 201213332 399 Ν-Γ^-Ο 476.503 477.4 400 ^Νγ〇 % 476.507 477.5 401 /γ2>-Ν ^ΝΗ, 丫。 6>； 476.507 477.4 402 ν-Η-ν〇 ^Λ/*Ν ^ /Ν-Ν 476.507 477.5 403 Ν-Γ^-〇 υ 丫0 Ρ 476.56 477.4
-570- 201213332
404 476.607 477.3 405 % 479.585 480.4 406 k^NN^〇 έ 480.616 481.4 407 5° 480.616 481.5 408 έ 481.604 482.4 -571 - 201213332 409 481.604 482.4 410 481.604 482.4 411 k/ΝγΟ 481.604 482.4 412 CK^〇 o ^ 404.5 405.4
-572- 201213332 抗病毒活性 本發明的另一方面係關於抑制病毒感染的方法，其包 括用本發明之組成物治療疑需要此抑制之樣品或受試者之 步驟。
在本發明之上下文內，疑含有病毒之樣品包括天然或 人工製造材料如活有機體；組織或細胞培養物；生物樣品 如生物材料樣品（血液、血清、尿、腦脊髓液、眼淚、痰 、唾液、組織樣品、和諸如此類者）；實驗試樣品；食物 、水、或空氣樣品；生物產物樣品如細胞的萃取物，特別 是合成所欲之糖蛋白類的重組細胞：和諸如此類者。典型 地，樣品將被疑含有引起病毒感染之有機體，常常爲病原 生物如腫瘤病毒。樣品可被包含於任何介質中，該介質包 括水和有機溶劑\水混合物。樣品包括活有機體如人類、 和人工製造的材料如細胞培養物。 若想要，施用組成物之後，可藉由任何方法觀察到本 發明化合物的抗病毒活性，該方法包括偵測此活性之直接 和間接方法。偵測此活性之定量、定性、和半定量方法皆 被預期。典型地，應用一種上述篩選方法，然而，亦可應 用任何其他方法如觀察活有機體的生理特性。 可使用已知的標準篩選實驗方案測量本發明化合物的 抗病毒活性。例如，可使用下面一般實驗方案測量化合物 的抗病毒活性。 呼吸道合胞病毒（RSV)抗病毒活性和細胞毒性試驗 -573- 201213332 抗-RSV活性 使用試管內細胞保護試驗於Hep2細胞內測量抵抗 RSV之抗病毒活性。於此試驗中，抑制病毒複製之化合物 展現抵抗病毒引起的細胞死亡之細胞保護效果，使用細胞 存活試劑定量該化合物。所使用之方法類似於前面公開文 獻所述之方法（Chapman et al.， micro6
Chemother. 2007, 57(9) · 3 346-53.)。
Hep2細胞得自ATCC (Manassas, VI)且保持在有補充 10%胎牛血清和盤尼西林/鏈黴素之MEM培養基中。細胞 —星期繼代培養2次，且保持在次匯合（subconfluent)階 段。滴定 RSV 菌株 A2 的市售貯存液（Advanced Biotechnologies, Columbia, MD)，之後測試化合物以測定 在HeP2細胞內產生所欲之細胞病變效果的病毒貯存液之 適當稀釋液。 關於抗病毒試驗，在試驗之前，將Hep2細胞播種在 96-井盤24小時，其密度爲3,000細胞/井。在個別的96-井盤，待測試之化合物連續地稀釋於細胞培養基中。每一 測試化合物係以3倍連續稀釋增加方式製備8種濃度，且 將每一稀釋液以1 〇〇 uL/井和以一式兩份方式移至有播種 Hep2細胞的盤。隨後，以細胞培養基製備前面滴定所測 定之病毒貯存液的適當稀釋液’且以100 uL/井加到含有 細胞和經連續稀釋的化合物之試驗盤。每一盤包括3井的 受感染未經處理之細胞和3井未受感染的細胞’其分別充 當0%和100%病毒抑制對照組。在用RSV感染之後，試 -574- 201213332 驗盤在組織培養培育箱內培育4天。培育之後，使用細胞 TiterGlo 試劑（Promega，Madison, WI)測定 RSV 引起的細 胞病變效果，接著用和冷光讀出裝置讀取數據。計算每一 測試化合物相對於〇%和1 〇〇%抑制對照組的抑制百分比’ 且藉由非線性迴歸測定每一化合物的EC50値，係爲抑制 5 0%的RSV引起的細胞病變效果的濃度。使用立貝維爾 (Ribavirin)(購自 Sigma, St. Louis，MO)作爲抗病毒活性
之陽性對照組。 亦使用384井格式測試化合物抵抗Hep2細胞內RSV 的抗病毒活性。化合物稀釋於DMSO，係以3倍增加方式 使用10步驟連續稀釋方式，每一稀釋液經由自動化4個 相鄰複製。每一稀釋盤測試8種化合物。0.4uL的經稀釋 化合物經由 Biomek 加到 384-井盤（Nunc 142761 or 164730 w/lid 264616)，該井盤含有 20μΙ^ 培養基（Mediatech Inc. MEM有補充麩胺酸、10% FBS和Pen/Strep)。DMSO和適 當的陽性對照組化合物，例如80 μΜ GS-329467或10 μΜ 42 7 3 46，分別用於100%和0%細胞死亡對照組。
Hep2細胞（l.OxlO5細胞/ml)係以批次方式如上地予以 製備至至少40 ml，其超過樣品盤的數目（8 ml細胞混合/ 盤），且用供應商（ABI)所提供之RSV菌株A2感染至MOI 感染復數爲1 : 1〇〇〇 (病毒：細胞 #)或1 : 3000 (體積病 毒：細胞體積）。添加病毒之後，立即使用uFlow分配器 將經RSV感染之Hep2細胞懸浮液以20 μΐ/井方式加到每 —上段所述3 84-井盤，得到最終體積爲40 μΐ^/井，每一 -575- 201213332 井有2000個受感染的細朐。盤接著在3 7°C和5% C02培 育5天。培育之後，盤在生物安全櫃內平衡至室溫達1.5 小時，且將40μί Cell-Titer Glo存活試劑（Promega)經由 uFlow加到每一井中。在 10-20分鐘培育之後，使用 EnVision 或 Victor Luminescence 盤讀取機（Perkin-Elmer) 讀取盤。數據接著在Bioinformatics入口網站在RSV Cell Infectivity 和 8-盤 EC50-Hep2-384 或 8-盤 EC50-Hep2-Envisiong實驗方案下上載和分析。 使用 Pipeline Pilot (Accelrys，Inc.，Version 7.0)分析 試驗中所產生之多點數據，以產生基於最小平方擬合4-參數曲線之劑量反應曲線。所產生之曲線方程式接著用於 計算在特定濃度的％抑制作用。基於曲線％抑制作用的底 値和頂値分別標準化成〇%和1 〇〇%，調整表內所記載之％ 抑制作用。 式I-IX之化合物抵抗RSV引起的細胞病變效果的代 表性活性顯示於下表，其中A = 0.1-100 nM之EC5〇’ B =1 01 -1000 nM 之 EC5。，和 C = 1001 -10,00〇 nM 之 EC50 -576- 201213332
化合物# %抑制作用在luM %抑制作用在0.5uM EC50 /nM 1 34 70 B 2 46 36 B 3 70 40 B 4 99 66 B 5 79 66 B 6 99 96 A 7 98 93 A 8 94 81 B 9 63 49 B 10 99 94 A 11 99 98 A 12 90 64 B 13 97 91 A 14 98 96 A 15 42 30 B 16 97 89 A 17 97 75 B 18 89 94 B 19 84 67 B 20 53 7 C 21 10 4 C 22 99 95 A 23 100 94 A 24 25 11 C 25 96 92 A 26 99 95 A 27 63 35 B 28 95 73 B 29 100 100 A 30 99 B 31 99 65 A 32 99 A 33 98 A 34 91 A 35 96 A 36 90 A 37 100 A 38 3 >10000 -577- 201213332
39 100 A 40 100 A 41 95 A 42 100 A 43 100 A 44 100 A 45 100 A 46 100 A 47 100 A 48 99 A 49 98 A 50 100 A 51 98 A 52 100 A 53 98 A 54 100 A 55 100 A 56 100 A 57 100 A 58 99 A 59 100 A 60 100 A 61 100 A 62 100 A 63 98 A 64 98 A 65 100 A 66 99 A 67 100 A 68 100 A 69 100 A 70 99 A 71 95 A 72 98 A 73 99 A 74 100 A 75 100 A 76 100 A 77 100 A 78 98 A 79 100 A 80 100 A 81 100 A 82 100 A -578- 201213332
83 98 A 84 100 A 85 100 A 86 99 A 87 84 B 88 98 A 89 100 A 90 99 A 91 100 A 92 100 A 93 100 A 94 100 A 95 100 A 96 97 A 97 100 A . 98 98 A 99 99 A 100 96 A 101 100 A 102 98 A 103 98 A 104 100 A 105 100 A 106 100 A 107 100 A 108 100 A 109 100 A 110 100 A 111 95 A 112 97 A 113 100 A 114 100 A 115 100 A 116 98 A 117 99 A 118 99 A 119 98 A 120 100 A 121 97 A 122 99 A 123 99 A 124 100 A 125 100 A 126 100 A -579- 201213332
127 99 A 128 98 A 129 100 A 130 100 A 131 100 A 132 97 A 133 96 A 134 98 A 135 100 A 136 100 A 137 100 A 138 100 A 139 99 A 140 100 A 141 95 A 142 100 A 143 100 A 144 gg A 145 99 A 146 99 A 147 98 A 148 100 A 149 98 A 150 97 A 151 99 A 152 100 A 153 100 A 154 100 A 155 100 A 156 100 A 157 100 A 158 100 A 159 100 A 160 100 A 161 100 A 162 100 A 163 100 A 164 100 A 165 100 A 166 100 A 167 100 A 168 100 A 169 100 A 170 100 A
-580- 201213332
171 100 A 172 100 A 173 100 A 174 100 A 175 100 A 176 100 A 177 99 A 178 . 100 A 179 100 A 180 100 A 181 100 A 182 87 A 183 100 A 184 100 A 185 100 A 186 100 A 187 100 A 188 100 A 189 100 A 190 100 A 191 100 A 192 100 A 193 100 A 194 100 A 195 100 A 196 100 A 197 100 A 198 95 A 199 89 A 200 95 A 201 64 B 202 100 A 203 86 B 204 98 A 205 91 A 206 99 A 207 96 A 208 95 A 209 88 B 210 81 B 211 100 A 212 88 A 213 99 A 214 100 A -581 - 201213332
215 99 A 216 100 A 217 89 B 218 72 B 219 100 A 220 100 A 221 100 A 222 100 .A 223 100 A 224 100 A 225 100 A 226 100 A 227 100 A 228 100 A 229 100 A 230 100 A 231 98 A 232 100 A 233 100 A 234 100 A 235 99 A 236 98 A 237 99 A 238 100 B 239 36 B 240 71 B 241 99 A 242 72 B 243 95 B 244 88 A 245 92 B 246 98 A 247 94 B 248 100 A 249 86 A 250 90 A 251 73 B 252 92 A 253 88 B 254 90 B 255 96 A 256 87 A 257 93 A 258 100.0 A -582- 201213332
259 28.0 c 260 99.0 A 261 81.0 B 262 100.0 A 263 99.0 A 264 53.0 B 265 100.0 A 266 100.0 A 267 99.0 A 268 76.0 B 269 90.0 A 270 82.0 B 271 97.0 A 272 100.0 A 273 100.0 A 274 100.0 A 275 100.0 A 276 90.0 B 277 98.0 A 278 99.0 A 279 63.0 B 280 60.0 B 281 37.0 B 282 100.0 A 283 99.8 A 284 97,8 A 285 100.0 A 286 100.0 A 287 n.d. C 288 100.0 A 289 100.0 A 290 993.0 A 291 88.0 A 292 59.0 B 293 64.0 B 294 14.0 C 295 97.0 B 296 49.0 B 297 95.0 A 298 21,0 B 299 n.d. n.d. 300 99.0 A 301 100.0 A 302 100.0 A -583- 201213332
303 100.0 A 304 100.0 A 305 100.0 A 306 100.0 A 307 100.0 A 308 100.0 A 309 100.0 A 310 100.0 A 311 100.0 A 312 100.0 A 313 100.0 A 314 100.0 A 315 100.0 A 316 100.0 A 317 100.0 A 318 100.0 A 319 100.0 A 320 100.0 A 321 100.0 A 322 100.0 A 323 100.0 A 324 n.d. n.d. 325 98.0 A 326 100.0 A 327 100.0 A 328 99.0 A 329 98.0 A 330 68.0 B 331 99.0 A 332 100.0 A 333 99.0 A 334 100.0 A 335 99.0 A 336 78.0 B 337 n.d. n.d. 338 72.0 B 339 99.0 A 340 100.0 A 341 75.0 A 342 79.0 B 343 60.0 B 344 100.0 A 345 100.0 A 346 100.0 A -584- 201213332
347 100.0 A 348 99.0 A 349 100.0 A 350 83.6 B 351 100.0 A 352 100.0 A 353 100.0 A 354 87.0 B 355 96.0 A 356 100.0 A 357 82.0 B 358 100.0 A 359 100.0 A 360 66.0 B 361 88.0 A 362 100.0 A 363 99.0 A 364 99.0 A 365 100.0 A 366 100.0 A 367 94.0 A 368 58.0 B 369 91.0 A 370 99.0 A 371 100.0 A 372 38.0 B 373 Θ9.0 A 374 100.0 A 375 99.0 A 376 100.0 A 377 99.0 A 378 48.0 B 379 100.0 A 380 80.0 B 381 100.0 A 382 99.0 A 383 99.0 A 384 48.0 B 385 n.d. n.d. 386 97.0 A 387 77.0 B 388 100.0 A 389 98.0 A 390 86.0 B -585- s 201213332
391 99.0 A 392 95.0 A 393 99.0 A 394 100.0 A 395 100.0 A 396 99.0 A 397 3.0 C 398 99.0 A 399 100.0 A 400 100.0 A 401 100.0 A 402 99.0 A 403 100.0 A 404 100.0 A 405 99.0 A 406 98.0 A 407 92.0 A 408 59.0 B 409 99.0 A 410 n.d. C 411 95.0 B 412 100.0 A (n.d.未測試） 細胞毒性 以如以前針對其他細胞種類所述之類似方式（Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2) ： 65 5- 65.)，使用細胞存活試劑測定測試化合物在未受感染的
Hep2細胞的細胞毒性和在受感染細胞的抗病毒活性。關 於測定抗病毒活性，相同的實驗方案用於測量化合物細胞 毒性，除了細胞未被RSV感染。作爲替代，將無病毒之 新鮮細胞培養基（1〇〇 uL/井）加到有細胞和經預稀釋之化合 物的試驗盤。細胞之後被培育4天’接著使用CellTiter
Glo試劑和冷光讀出裝置進行細胞存活試驗。未經處理的 細胞和用50 ug/mL嘌呤黴素（Sigma, St. Louis, MO)處理 的細胞分別作爲1 〇 〇 %和〇 %細胞存活對照組。計算每—試 -586 - 201213332 驗化合·物濃度相對於〇%和1 〇〇%對照組之細胞存活百分比 ’且藉由非線性迴歸測定c C 5 0値作爲減少5 0 %細胞存活 之化合物濃度。
爲了使用384井格式測試Hep2細胞內的化合物細胞 毒性，化合物稀釋於DMSO，係以3倍增加方式使用10 步驟連續稀釋方式，每一稀釋液經由自動化4個相鄰複製 。每一稀釋盤測試8種化合物。〇.4uL的經稀釋化合物經 由 Biomek 加到 3 84-井盤（Nunc 1 42761 or 164730 w/lid 2646 1 6)，該井盤含有 20μί 培養基（Mediatech Inc. MEM 有補充麩胺酸、1 0% FBS和Pen/Strep) » 50 pg/mL嘌呤黴 素和DMSO分別用於100%和〇%細胞毒性對照組。
Hep2細胞（Ι.ΟχΙΟ5細胞/ml)係以20 μΐ/井方式加到每 —上段所述盤中，以提供總量爲2000細朐/#，且最終體 積爲40 μί/井。通常，細胞被批次式預稀釋至Ι.ΟχΙΟ5細 胞/mL，超過樣品盤的數目，且使用uFlow分配器以20 ul/井方式加到每一試驗盤。盤接著在3 7°C和5% C02培育 4天。培育之後，盤在生物安全櫃內平衡至室溫達1.5小 時，且將40pL Cell-Titer Glo存活試劑（Promega)經由 uFlow加到每一井。在 10-20分鐘培育之後，使用 EnVision 或 Victor Luminescence 盤讀取機（Perkin-Elmer) 讀取盤。數據接著在 Bioinformatics入口網站（Pipeline Pilot)細胞毒性試驗下使用 8-盤 CC50-Hep2或 8-盤 CC50-Hep2 Envision實驗方案上載和分析。 上文所引用之所有出版物、專利案和專利文件皆以引 -587- 201213332 用方式納入本文中，彷彿單獨引用納入。 已描述本發明之各種特定和較佳的實施態樣和技術。 然而，熟習該技術者將理解，許多變化和修改可能被完成 且保持在本發明的精神和範圍內。
-588-

Claims (1)

  1. 201213332 七、申請專利範圍： 1. 一種式I或式II之化合物， R1 R1
    或其藥學上可接受之鹽或酯； 其中： A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換··-〇-、-S-、-S(0)p-、NH 或 NRa ; η 爲 3、4、5 或 6 ; Ρ各自爲1或2 ;
    Ar爲C2-C2G雜環基或C6-C2Q方基，其中該C2-C20雜 環基或該C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代； X 爲-C(R13)(R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 Η 、側氧基、OR11、nrHr12、nrUc^cor11、nrHc^coor11 、NR1'C(0)NR''R12 ' N3 ' CN ' NO2 ' SR11 ' S(0)pRa、 NR11S(0)pRa ' -C( = 0)R11、-C( = 0)0R"、-C(= 0)NR 11 R 12 ' -C( = 0)SRn ' -S(0)p(0Ru) > -S02NRMR12 ' -589- 201213332 -NR11S(0)p(0R11) ' -NR'^OpNR1^12 ' NRHChNI^’NRUR12、鹵素、（CrCs)院基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（Κ8)烷基、C6-C2。芳基、C2-C20 雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基；
    在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-;
    在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要（obligate)羰基基團相鄰的任何R6可 與R3 —起形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起 形成鍵； Ra各自獨立地爲（Ci-Cs)烷基、（CrCd鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基、C6-C2〇芳基、 C2-C2()雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（C丨-C8)烷基、（C丨-C8)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 -590- 201213332 (C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2 、C02H、C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（κ8)烷 基、C6-C2。芳基.、C2-C2。雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、 NH2、C02H、C2-C20 雜環基或（C〗-C8)烷基；
    R11或R12各自獨立地爲H、（CrCs)烷基、（C2-C8)烯 基' (C2-Cg)快基、芳基（Ci_C8)院基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、（c3-c7)環烷基、（c4-cs)碳環基烷基、-C( = 0)Ra、.S(0)pRa、或芳基（C^-Cs)烷基；或 R11 和 R12 與 彼同時所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其 中該雜環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換 :、-S-、-S(0)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-; R13爲Η或（Ci-CO烷基； R14 爲 Η 或（Κ8)烷基、NRHR12、NR^CUO)!^1、 NR^C^COOR11、NRHC^NRMR12、NRMS(0)pRa、 -NRnSiCO^OR11)或 NRUSOpNRHR12 ;且 其中每個 R1 ' R2 ' R3 ' R4 ' R5 ' R6 ' R7 ' R8 ' R11 ^ R12 的（Ci-Cu)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ck c8)烷基、C6-C2q芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或 (C4-C8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 基團取代：側氧基、鹵素、經基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（ C i - C 8)烷基、（C !-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra ' -C( = 0)0H 、-C( = 〇)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa -591 - 201213332 ' NRaS(0)pRa > NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、 =NH 、 =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(〇)pNH2、-0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或Ra。
    2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式i化合 物。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3各自爲 Η。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式ν 11化 合物或式VIII化合物： R1
    Ar R1
    R7 R8 Ar
    式 VII 式 VIII 或其藥學上可接受之鹽或酯。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其爲式V11化 合物。 6 .如申請專利範圍第1 - 5項中任一項之化合物，其 中R2爲Η 。 7 ·如申請專利範圍第1 - 5項中任一項之化合物，其 -592- 201213332 中R7爲Η、鹵素或（(^-Cs)院基。 8. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中η爲3或4。 9. 如申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，其 中R4各自獨立地爲Η或任意地經取代之（d-Cs)烷基，或 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之（：6芳 基環。
    10.如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中 A 爲-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-O-CH2-、 -CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CF3)-CH2-、 -CH2-CH2-CH(CH3)-或結構：
    -593- 201213332 基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基 、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、 ORa、（Ci-Co)烷基、（Ci-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H 、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa 、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa > NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、 NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、NRaC(0)NHRa、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa 、 NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH、=NORa、 NRaS(0)pNHRa、NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、 NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、 -0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2 或 Ra。 15.如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中R1爲Η或C2-C2〇雜環基，其中R1的任何C2-C2〇雜環 基任意地經1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基 、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、 ORa、（Ci-Cs)烷基、（C^-Cs)齒烷基、-C(0)Ra、-C(0)H 、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa 、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa ' NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra ' NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、NRaC(0)NHRa、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2 、 NHC(0)NHRa 、 NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH、=NORa、 NRaS(0)pNHRa、NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、 NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、 -OC( = 0)Ra、-0P(0)(QH)2 或 Ra。 -594- 201213332
    201213332
    17.如申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，其 中R1爲Η或：
    18. 如申請專利範圍第1 - 5項中任一項之化合物，其 中Ar爲C6-C20芳基，其中該C6-C2。芳基任意地經1至5 個R6取代。 19. 如申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，其 中Ar爲任意地經1至5個R6取代之苯基。 20. 如申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，其 中 R6 各自獨立地選自：OR11、NRnR12、NRHC^COR11、 NRnC(0)0R' 1 、 CN 、 NR"S(0)pRa 、 - C ( = O) NR 1 】R 】2 、-NRHSOpNRHR12、鹵素、（(^-(：8)烷基、（C2-C8)炔基、 C6-C2〇芳基、C2-C2〇雜環基和（C3-C7)環烷基，其中R6的 -596- 201213332
    任何（Ci-Cs)烷基、（c2-c8)炔基、c6-c2。芳基、c2-c2〇 雜 環基和（c3-c7)環烷基任意地經1或多個下列基團取代： 側氧基、齒素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2、NHRa、 SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（Ci-CO 烷基、（CrCO 鹵烷基、 -C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2 、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、 NRaC(0)NHRa、NRaC(0)N(Ra)2、NRaC(0)NH2、 NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH 、=NORa、NRaS(0)pNHRa、NRaS(0)pN(Ra)2、 NRaS(0)pNH2、NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Rah、 NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-OP(0)(OH)2 或 Ra。 21. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中 R6 各自獨立地選自：NR1 4(0)03、NR1 4(0)01111、 NR11 (:(0011、（C^-CjO烷基和鹵素。 22. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中A r爲. -597- 201213332
    -598- 201213332
    -599- 201213332
    -600- 201213332
    -601 - 201213332
    -602- 201213332
    -603- 201213332
    -604- 201213332
    -605- 201213332
    -606- 201213332
    -607- 201213332
    -608- 201213332
    23.如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中Ar爲：
    24.如申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，其 中 R8 爲 H、NRHR12、NRHc^sNI^’NRHR12、鹵素、（C,- C8)烷基、（C2-C8)炔基、C6-C2〇芳基、C2-C2〇雜環基或 (C3-C7)環烷基，其中R8的任何（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)炔基 、C6-C2。芳基、C2-C2〇雜環基、或（C3-C7)環烷基任意地經 1或多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN 、N3、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（Ci-Cs) 烷基、（C^-Cs)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra 、-C( = 0)0H、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、 -609- 201213332 NHS(0)pRa、NRaS(0)pRa、 NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra 、 NHC(0)0Ra、NRaC(0)0Ra、NRaC(0)NHRa、 NRaC(0)N(Ra)2、NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、 NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2、=NH、=NOH、=NORa、 NRaS(0)pNHRa、NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、 NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、 -0C( = 0)Ra、-〇P(〇)(〇H)2 或 Ra〇 25.如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其 中R8爲C2-C2〇雜環基，其中C2-C2〇雜環基任意地經1或 多個下列基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3 、N(Ra)2、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（CrCs)烷基 、（Ci-Cs)鹵烷基、-C(0)Ra 、 -C(0)H 、 -C( = 0)0Ra 、-C( = 0)OH ' -C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、 NHS(0)pRa 、NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、 NHC(0)0Ra ' NRaC(0)0Ra > NRaC(0)NHRa ' NRaC(0)N(Ra)2、NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、 NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 ' =NH、=NOH、=NORa、 NRaS(0)pNHRa、NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、 NHS(0)pNHRa、NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、 -0C( = 0)Ra、-0P(0)(0H)2* Ra。 2 6 .如申請專利範圍第1 - 5項中任一項之化合物，其 中R8爲吡咯啶基或四氫氮唉基，其中吡咯啶基或四氫氮 唉基任意地經1或多個下列基團取代：羥基、NH2、CN 或-op(o)(oh)2 » -610- 201213332 27.如申請專利範圍第卜5項中任一項之化合物，其 中R8爲： 乂 Η ^CHa 1 A 1 f 1 Π « X . bH · OH • < U nh2 f 1 /N-H .'〇 /-bH V • U-V-OH .Λο. N -611 - 201213332
    A Λ 人
    OH -612- 201213332
    28.如申請專利範圍第1 -5項中任一項之化合物，其 -613- 201213332
    -614- 201213332
    • ·
    -615- 201213332
    -616 201213332 201213332
    -618- 201213332
    -619- 201213332
    -620- 201213332
    -621 - 201213332
    -622- 201213332
    -623- 201213332
    -624- 201213332
    «：： -625- 201213332
    -626- 201213332
    I； -627- 201213332
    -628- 201213332
    c丨飞 NH,
    Cl 201213332
    -630- 201213332
    -631 - 201213332
    -632- 201213332
    -633- 201213332
    -634- 201213332
    -635- 201213332
    -636 - 201213332
    -637- 201213332
    -638- 201213332
    -639- 201213332
    -640- 201213332
    s -641 - 201213332
    -642- 201213332
    -643- 201213332
    -644- 201213332
    -645- 201213332
    -646- 201213332
    -647- 201213332
    -648- 201213332
    -649- 201213332
    -650- 201213332
    -651 - 201213332 HO
    652 201213332
    -653- 201213332
    -654- 201213332
    -655- 201213332
    -656- 201213332
    ^^λΝΗ2
    -657- ,5 201213332
    h2n h2n
    和其藥學上可接受之鹽類或酯類。 30.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： -658- 201213332
    和其藥學上可接受之鹽類和酯類。 3 1. —種如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲實 例25 8-4 1 2中任一者所述之化合物或其鹽。 3 2. —種醫藥組成物，其包括式IX化合物： -659- 201213332 R1
    Ar 式IX 或其藥學上可接受之鹽或酯和藥學上可接受之載劑， 其中： A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換：-Ο-、-S-、-S(0)p-、NH 或 NRa ; η 爲 3、4、5 或 6 ; Ρ各自爲1或2 ; Ar爲C2-C2〇雜環基或C6-C2〇芳基，其中該C2-C20雜 環基或該C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代； X 爲- (CRI3R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 Η 、側氧基、OR11、NR"R12、NRHCiCOR11、NRHCiCOORH ' NR1'CiOJNR1'R12 ' N3 ' CN ' N02 ' SR11、S(0)pRa、 NR^SiOipR3 ' -C( = 0)R11 ' -C( = 0)ORH、-C( = O)NR 1 1 R 1 2 ' -C( = 0)SRn ' -S(0)p(0R'') ' -S02NRnR12' -NR1 ,S(0)p(0R1 *) ' -NRMSOpNR!1R12 > NRHChNI^bNRHR12、鹵素、（Κ8)院基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（CtCs)烷基、C6-C2Q 芳基、C2-C20 -660- 201213332 雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基； 在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-s(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C-yr -W- rtm · 6方碁環，
    在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換·· -〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-: 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3 —起 形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2 ; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起 形成鍵； Ra各自獨立地爲（CrCO烷基、（C^-Cu)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-CO烷基、C6-C2Q芳基、 C2-C2G雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4_c8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（CVCs)烷基、（C^-Cs)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (c2-c8)快基任意地經i或多個下列基團取代：〇H、NH2 、C02H、C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（(^-(：8)烷 基、c6-c2〇芳基、c2-c2()雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4- -661 - 201213332 c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、 NH2、C02H、C2-C2Q 雜環基或（C!-C8)烷基； R11或R12各自獨立地爲Η、（Κ8)烷基、（C2-C8)烯 基、（c2-c8)決基、芳基（C/C8)烷基、c6-c2Q 芳基、c2-c20 雜環基、（C3-C7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（κ8)烷基；或R11和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-〇_ 、-S-、-S(0)p-、-ΝΗ-、-NRa-或-c(0)-; R13爲Η或（C^-Cs)烷基； R14 爲 Η 或（Κ8)烷基、NR"R12、NRHqC^R11、 NR11C(0)0R11 > NR1'CCOJNR1 !R12 ' NRMS(0)pRa' -NRHSiCO^OR11)或 NRUSOpNRHR12 ;且 其中每個 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R11 或 R12的（C丨-C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-C8)烷基、C6-C2。芳基、C2-C2。雜環基、（C3-C7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（CrCs)烷基、（C!-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)ORa、-C( = 0)OH 、-C( = 0)N(Ra)2 ' -C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa 、NRaS(0)pRa ' NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)ORa、NRaC(0)NHRa、NRaC(0)N(Ra)2、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 -662- 201213332 、 =NH ' =NOH 、 =NORa 、 NRaS(0)pNHRa 、 NRaS(0)pN(Ra)2 、 NRaS(0)pNH2 、 NHS(0)pNHRa 、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、_〇p(〇)(〇h)2 或Ra。 33. —種醫藥組成物，其包括治療有效量之如申請專 利範圍第1-31項中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽或酯，和藥學上可接受之載劑。
    3 4.如申請專利範圍第32或33項之醫藥組成物，其 進一步包括至少1種選自下列之其他治療劑：利巴韋林 (ribavirin)、帕利珠單抗（paliviZUmab)、莫它珠單抗 (motavizumab)、R S V -1GIV、M ED I - 5 5 7、A - 6 0 4 44、M D T- 63 7、BMS-43 3 77 1、ALN-RSVO、和 ALX-0171、或其混合 物。
    式IX 或其藥學上可接受之鹽或酯、或其組成物，其係用於 治療性或預防性治療肺炎病毒亞科（Pneumovirinae)病毒感 染或呼吸道合胞病毒感染； 其中： A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 -663- 201213332 C (R4) 2可任意地經下列基團置換：-ο -、- S -、S (Ο) p -、Ν Η 或 NRa ; η 爲 3、4、5 或 6 ; Ρ各自爲1或2 ; Ar爲C2-C2〇雜環基或C6-C2〇芳基，其中該C2-C20雜 環基或該C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代； X 爲-(CR"R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ; Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 H 、側氧基、OR11、NRHr12、NRHe^R11、NRUqCOOR11 ' NR1 ^(OiNR1 'R12 ' N3 ' CN、N02、SR11、S(0)pRa、 NR1 1 S(0)pRa ' -C( = 0)Rm ' -C( = 0)0Rm ' -C( = 0)NR1 2 、-C( = 0)SRH、-S(0)p(0Rn)、-SOzNRHR12、 -NR1 1 S(0)p(0R1') ' -NK'^OpHR1 *R12 ' NRHChNR’NRHR12、鹵素、（CrCs)烷基、（C2-C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（Κ8)烷基、C6-C2〇 芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基； 在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 -664 - 201213332 環，其中該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環’其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p·、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3 —起 形成鍵或_(C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2 ;
    與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起 形成鍵； Ra各自獨立地爲（Ci-Cs)烷基、（CrCO鹵烷基、（C2-c8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基、C6-C2Q芳基、 c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2 、C02H、C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（C丨-C8)烷 φ 基、C6-C2。芳基、C2-C2Q雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、 NH2、C02H' C2-C2〇 雜環基或（CrCs)烷基； R11或R12各自獨立地爲H、（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（Ci-Cs)烷基、C6-C2Q 芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（ΚΟ烷基；或R11和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-〇- -665- 201213332 、-S-、-S(0)p-、-NH-、-NRa-或-C(0)-; R13爲H或（CrCO烷基； R14 爲 H、（Ci-Cs)烷基、NRnR12、NR^CiC^R11、 NRHC^OR11、NR"C(0)NR"R12、NRHsCCOpR3、 -NRHSiCO^OR11)或 NR^SOpNR11!^2;且 其中每個 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 r8、 Rll 或
    R12 的（C^-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Cl-C8)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（C^-Cs)烷基、（C,-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)ORa、-C( = 0)OH 、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa 、NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)〇Ra、 NRaC(0)ORa 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(0)pNHRa、 NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、NHS(0)pNHRa、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(O) pNH2、-0C( = 0)Ra、-〇P(〇)(〇H)2 或Ra。 36.—種如申請專利範圍第1-31項中任一項之化合 物或其藥學上可接受之鹽或酯或其組成物，其係用於治療 性或預防性治療肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒 感染。 666 - 201213332 3 7.如申請專利範圍第3 5或3 6項之化合物，其進一 步包括投予治療有效量之至少1種選自下列之其他治療劑 或其組成物：利巴韋林、帕利珠單抗、莫它珠單抗、 RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-63、BMS-433771 、ALN-RSV0和ALX-01 71或其混合物。 38.—種用於醫療（medical theraphy)之式IX化合
    式IX 或其藥學上可接受之鹽或酯、或其組成物， 其中：
    A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換：-〇-、-S-、S(0)p-、NH 或 NRa ; η 爲 3、4、5 或 6 ; ρ各自爲1或2 ; Ar爲C2-C2Q雜環基或C6-C2。芳基，其中該C2-C20雜 環基或該C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代； X 爲- (CR13R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ; Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 Η -667- 201213332 '側氧基、OR11、NRuR12、NR^C^C^R11、NRUCCCOOR11 、NRUC^CONRHR12、N3、CN、N〇2、SR11、S(0)pRa、 NR^SiOipR3 ' -C( = 0)Rm ' -C( = 0)0Rn ' - C ( = 0 )NR11 R1 2 ' -C( = 0)SRn ' -S(0)p(0R'') ' -S〇2NRmR12' -NR1 IS(0)p(0R1') ^ -NR1'SOpNR1 *R12 ' NRHChNRHiNRHR12、鹵素、（Ci-Cs)烷基、（C2.C8)烯基 、（C2-C8)炔基、芳基（CrCs)烷基、C6-C2。芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基或（C4-C8)碳環基烷基； 在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環’其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-Ο-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（c3-c7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-Ο-、-s-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與r3 一起 形成鍵或- (C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2 ; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與r2 一起 形成鍵； -668- 201213332
    Ra各自獨立地爲（C丨-C8)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基、（c2-C8)烯基、（c2-c8)炔基、芳基（C^-Cs)烷基' c6-c2。芳基、 c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（Ct-Cs)烷基、（Ci-Cs)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2 、C02H、C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（CrCs)烷 基、c6-c2〇芳基、c2-c2〇雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：OH、 nh2、co2h、c2-c2Q 雜環基或（CrCs)烷基； R11或R12各自獨立地爲H、（CpCs)烷基、（C2-C8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（(^-Cs)烷基、C6-C2Q 芳基、C2-C20 雜環基、（c3-c7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（CrCO烷基；或R"和R12與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環，其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-〇-、-S·、-S(0)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-; R13爲Η或（Ci-Cs)烷基； R14 爲 Η、（CkCs)烷基、NRnR12、NRHc^C^R11、 NRUc^OR"、NRHCiCONRHR12、NRHSiCOpRa、 -NRHsiCOpiOR11)或 NRHsOpNRHR12;且 其中每個 Rl 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R11 或 R12 的（Ci-C8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、芳基（Cl_ C8)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2G雜環基、（c3-c7)環烷基或 (cu-c8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 -669- 201213332 基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（C,-C8)烷基、（C,-C8)鹵烷基、_c(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H 、-C( = 〇)N(Ra)2 ' -C( = 0)NHRa、-C( = 0)NH2 ' NHS(0)pRa 、NRaS(〇)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)〇Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 N Ra C (O) N (Ra) 2 、 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(0)pNHRa、 NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、NHS(0)pNHRa、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(0)pNH2、-0C( = 0)Ra、-OP(0)(OH)2 或Ra。 39. —種用於醫療之如申請專利範圍第1-31項中任 一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯、或其組成物。 40-如申請專利範圍第38或39項之化合物，其中該 醫療進一步包括投予治療有效量之至少1種選自下列之其 他治療劑或其組成物：利巴韋林、帕利珠單抗、莫它珠單 抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-63、BMS-433771、ALN-RSV0 和 ALX-0171 或其混合物。 41. 一種式IX化合物或其藥學上可接受之鹽或酯之 用途， -670- 201213332 R1
    Ar 式IX 其係用於製造用於治療肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸 道合胞病毒感染之藥物， # 其中： A爲-(C(R4)2)n-，其中該-(C(R4)2)n-中的任何一個 C(R4)2可任意地經下列基團置換：-0-、-S-、S(0)p-、NH 或 NRa ; η 爲 3、4、5 或 6 ; ρ各自爲1或2， Arg C2-C2Q雜環基或C6-C2〇芳基，其中該c2-c20雜 環基或該C6-C2Q芳基任意地經1至5個R6取代；
    X 爲-(CR13R14)-、-N(CH2R14)-，或 X 不存在； Y爲N或CR7 ; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 或 R8 各自獨立地爲 Η 、側氧基、OR11、NRHR12、NRUqCOR11、NRHc^OR11 、NRHCWNRHR12、N3、CN、N〇2 ' SR11、S(0)pRa、 NRnS(0)pRa、-C( = 0)R"、-C( = 0)0Rm ' - C ( = 0 )NR 11 R 12 ' -C( = 0)SRM ' -S(0)p(0R'') ' -S02NRmR12' -NRnS(0)p(0RM) ^ -NR1 1 SOpNR1 *R12 ' NRHchNR’NR11!^2、鹵素、（Κ8)烷基、（C2-C8)烯基 -671 - 201213332 、（c2-c8)炔基、芳基（CrCs)烷基、C6-C2Q 芳基、c2-c20 雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基； 在相鄰碳原子上的2個R4可在彼所連接之2個碳原 子間一起形成雙鍵或可一起形成（C3-C7)環烷基環，其中 該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下列基團置 換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 在相鄰碳原子上的4個R4可一起形成任意經取代之 C6芳基環； 在相同碳原子上的2個R4可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或--NRa-: 在相鄰碳原子上的2個R6可一起形成（C3-C7)環烷基 環，其中該（C3-C7)環烷基環的1個碳原.子可任意地經下 列基團置換：-0-、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R3 —起 形成鍵或-(C(R5)2)m-基團，其中m爲1或2; 與該Ar的必要羰基基團相鄰的任何R6可與R2 —起 形成鍵： Ra各自獨立地爲（Ci-Cs)烷基、（C,-C8)鹵烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C丨-C8)烷基、C6-C2〇芳基、 C2-C2Q雜環基、（c3-c7)環烷基或（c4-c8)碳環基烷基，其 中Ra的任何（C,-C8)烷基、（κ8)鹵烷基、（C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基任意地經1或多個下列基團取代：OH、NH2 、（:02H ' C2-C2〇雜環基，和其中Ra的任何芳基（CrCO烷 -672- 201213332 基、c6-c2。芳基、c2-c2。雜環基、（C3_C7)環院基或（C4-C8)碳環基烷基任意地經1或多個下列基團取代：0H、 NH2、C02H、C2-C2。雜環基或（Ci_C8)院基；
    R11或R12各自獨立地爲H、（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯 基、（C2-C8)炔基、芳基（C丨-C8)烷基、c6-c2。芳基、C2-C20 雜環基、（C3-C7)環烷基、（C4-C8)碳環基烷基、-C( = 0)Ra 、-S(0)pRa、或芳基（C^-Cs)烷基；或Rl1和Rl2與彼同時 所連接之氮原子一起形成3至7員之雜環基環’其中該雜 環基環的任何一個碳原子可任意地經下列基團置換：-〇-、-S-、-S(0)p-、-NH-、-NRa-或-C(O)-; R13爲Η或（Ci-Cs)烷基； R14 爲 Η、（CrCO烷基、NRUR12、NRHC^COR11、 NRMC(0)0RM、ΝΙΐΗί^ΟΟΝΚ·11!^12、NRUs^pR3、 -NRHsCOhiOR")或 NRHSOpNRnR12;且 其中每個 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1 1 或 R12 的（Ci-Cs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（Cr C8)烷基、C6-C2〇芳基、C2-C2〇雜環基、（C3-C7)環烷基或 (c4-c8)碳環基烷基各自獨立地、任意地經1或多個下列 基團取代：側氧基、鹵素、羥基、NH2、CN、N3、N(Ra)2 、NHRa、SH、SRa、S(0)pRa、ORa、（Cj-Cs)烷基、（Ci-C8)鹵烷基、-C(0)Ra、-C(0)H、-C( = 0)0Ra、-C( = 0)0H 、-C( = 0)N(Ra)2、-C( = 〇)NHRa、-C( = 0)NH2、NHS(0)pRa 、NRaS(0)pRa、NHC(0)Ra、NRaC(0)Ra、NHC(0)0Ra、 NRaC(0)0Ra 、 NRaC(0)NHRa 、 NRaC(0)N(Ra)2 、 -673- 201213332 NRaC(0)NH2、NHC(0)NHRa、NHC(0)N(Ra)2、NHC(0)NH2 、=NH、=NOH、=NORa、NRaS(0)pNHRa、 NRaS(0)pN(Ra)2、NRaS(0)pNH2、NHS(0)pNHRa、 NHS(0)pN(Ra)2、NHS(O) pNH2 ' -0C( = 0)Ra ' -OP(〇)(OH)2 或Ra。 42. —種如申請專利範圍第1-31項中任一項之化合 物或其藥學上可接受之鹽或酯之用途，其係用於製造用於 治療肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染之藥物. 〇 · · ^ 43. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該藥 物進一步包括治療有效量之至少1種選自下列之其他治療 劑或其組成物：利巴韋林、帕利珠單抗、莫它珠單抗、 RSV-IGIV、MEDI-55 7、A-60444 > MDT-63 ' BMS-43 3 77 1 、ALN-RSV0和ALX-01 71或其混合物。 -674- 201213332 四、指定代表圊： (一） 本案指定代表囷為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    -3- 201213332 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I、式II
    -4-
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