RS54761B1 - Pirazolo[1,5-a]pirimidini i-triazini kao antiviralni agensi - Google Patents

Pirazolo[1,5-a]pirimidini i-triazini kao antiviralni agensi

Info

Publication number
RS54761B1
RS54761B1 RS20160349A RSP20160349A RS54761B1 RS 54761 B1 RS54761 B1 RS 54761B1 RS 20160349 A RS20160349 A RS 20160349A RS P20160349 A RSP20160349 A RS P20160349A RS 54761 B1 RS54761 B1 RS 54761B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
nhc
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RS20160349A
Other languages
English (en)
Inventor
Kerim Babaoglu
Constantine G Boojamra
Eugene J Eisenberg
Hon Chung Hui
Richard L Mackman
Jay P Parrish
Michael Sangi
Oliver L Saunders
Dustin Siegel
David Sperandio
Hai Yang
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of RS54761B1 publication Critical patent/RS54761B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Jedinjenje sa formulom I ili sa formulom II:ili farmaceustki prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja,gde:A je -(C(R4)2)n- gde bilo koji C(R4)2 od pomenutog -(C(R4)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(O)p-, NH ili NRa;n je 3, 4, 5 ili 6;svako p je 1 ili 2;Ar je C2-C20 heterociklil grupa ili C6-C20 aril grupa, gde C2-C20 heterociklil grupa ili C6-C20 aril grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 5 R6,X je -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)- ili X je odsutno;Y jeNili CR7;svako R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ili R8 je nezavisno H, okso, OR11, NR11R12,NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11R11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, C6-C20 aril, C2-C20 heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil;dva R4 na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati dvostruku vezu između dva ugljenika za koje su oni vezani ili mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika od pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, - S-, -S(O)p-, -NH- ili -NRa-;četiri R4 na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno mogu formirati po izboru supstituisani C6 aril prsten;dva R4 na istom atomu ugljenika, kada se uzmu zajedno mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može bitipo izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- ili-NRa-;dva R6 na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika iz pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- ili -NRa-;bilo koje R6 susedno obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R3, može formirati vezu ili -(C(R5)2)m- grupu gde m je 1 ili 2;bilo koje R6 susedno obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R2, može formirati vezu;svako Ra je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C8)haloalkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, C6-C20 aril, C2-C20 heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil gde je bilo koji (C1-C8)alkil, (C1-C8)haloalkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Ra po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C20 heterociklil, i gde bilo koji aril(C1-C8)alkil, C6-C20 aril, C2-C20 heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil od Ra je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C20 heterociklil ili (C1-C8)alkil;svako R11 ili R12 je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20 heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=O)Ra, -S(O)pRa, ili aril(C1-C8)alkil; ili R11 i R12 uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji atom ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena može biti po izboru zamenjen sa - O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- ili -C(O)-;R13 je H ili (C1-C8)alkil;R14 je H, (C1-C8)alkil, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12,NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) ili NR11SOpNR11R12; igde svaki (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, C6-C20 aril, C2-C20 heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil svakog od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednom ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)alkil, (C1-C8)haloalkil, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa , -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)PRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2,NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2,NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 ili Ra.Prijava sadrži još 42 patentna zahteva.

Description

Opis pronalaska
OBLAST PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi uopšteno na jedinjenja i primenu u lečenju
Pneumovirinaevirusnih infekcija, posebno nukleozida i primenu za lečenje respiratornih sincicijskih virusnih infekcija.
STANJETEHNIKEZA PREDMETNI PRONALAZAK
[0002]Pneumovirinaevirusi su virusi sa negativnom jednolančanom RNK, odgovorni za
brojna rasprostranjena humana i životinjska oboljenja.Pneumovirinaepod-familija virusa je deo familijeParamyxoviridaei uključuje humani respiratorni sincicijski virus (HRSV). Skoro sva deca će imati HRSV infekciju do svog drugog rodjendana. HRSV je glavni uzrok infekcija donjeg respiratornog trakta tokom ranog i kasnijeg detinjstva pri čemu 0.5% do 2% inficiranih zahteva hospitalizaciju. Stariji i odrasli sa hroničnim srčanim, plućnim oboljenjem ili oni sa imunosupresijom takođe imaju visok rizik za razvoj teškog HRSV oboljenja (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). Trenutno ne postoji vakcina za prevenciju HRSV infekcija. Monoklonsko antitelo palivizumab je dostupno za imunoprofilaksu, ali je njegova primena ograničena na odojčad sa visokim rizikom, npr., prevremeno rođenu odojčad ili onu sa ili kongenitalnim srčanim ili plućnim oboljenjem, a njegova cena za uopštenu primenu je često ograničavajuća. Dodatno, nukleozid analog ribavirin je odobren kao jedini antiviralni agens za lečenje HRSV infekcija ali ima ograničenu efikasnost. Stoga, postoji potreba zaanti- Pneumovirinaeterapeuticima.
[0003]Određena racematna fenil(2-(pirazoIo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)metanon
jedinjenja su dostupna za prodaju od strane Asinex Corporation (101 N. Chestnet St., Winston-Salem, NC 27101) ali korist od ovih jedinjenja za lečenjePneumovirinaevirusnih infekcija nije objavljen.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[0004]Obezbeđena su jedinjenja i primena za lečenje infekcija prouzrokovanih
Pneumovirinaefamilijom virusa.
[0005]U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje čija je Formula I ili Formula II:
ili farmaceutski prihvatljivu so ili estar, tog jedinjenja;
gde:
A je -(C(R<4>)2)n- gde bilo koji C(R<4>)2pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)P-, NH ili NR<a>; nje 3, 4, 5 ili 6; svako p je 1 ili 2; Ar je C2-C20heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa, gde je C2-C20heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>; X je -C(R<13>)(R<14>)-, -N(CH2R14)-ili je X odsutno; YjeNili CR7; svako R\R2, R<3>,R<4>,R5,R<6>,R<7>ili R<8>je nezavisno H, okso, OR", NR<U>R<12>, NR"C(0)R<n>, NR"C(0)OR<n>, NR<u>C(0)NR<M>R<12>, N3, CN, N02, SR", S(0)PR<a>, NR"S(0)PR<a>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, -C(=0)NRnR'\ -C(=0)SR<n>, -S(0)p(OR"), - S02NR<M>R<12>, -NR<ll>S(0)p(OR<n>), -NR"SOpNR<1>,R<12>, NR<I1>C(=NR<II>)NR<I1>R<12>, halogen, (d-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cx)alkinil, aril(Ci-C8)aIkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil; dva R4 na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju dvostruku vezu između dva ugljenika za koji su vezana ili mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikIoalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -0-,-S-, -S(0)p-, -Nil- ili -NR<3->; četiri R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisaniC(,aril prsten; dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog(C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-. -NH-ili -NR<3->; dva R<6>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<a->: bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<3>, može da formira vezu ili -(CtR<3>)?)™- grupu gde m je 1 ili 2;
bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<2>, može da formira vezu;
svako Raje nezavisno (Ci-Cg)alkil, (Ci-Cs)haloalkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cs)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, Cć-C2oaril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil gde je bilo koji (Ci-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-Cg)alkenil ili (C2-Cg)alkinil od R<a>po izboru supstituisan sa jednini ili više (npr. I, 2, 3, 4 ili 5) OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklil, i gde jc bilo koji aril(Ci-Cs)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil od R<a>po izboru supstituisan sa jednim ili vise (npr. 1, 2, 3, 4 ili 5) OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklil ili (Ci-C8)alkil;
svako R" ili R12 je nezavisno H, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(0-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-Cg)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>,
-S(0)pR<a>, ili aril(Ci-Cg)alkil; ili R11 i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH-, -NR<a->ili -
C(O)-;
R13jeHili (C,-C8)alkil;
R<14>je H, (Ci-Cg)alkil, NR<U>R<12>, NR<n>C(0)R<n>, NRnC(0)OR11, NR<M>C(0)NR<!l>R<12>, NR"S(0)pR<a>, -NR"S(0)p(OR<11>) ili NR1 'SOpNR' "R12; i
gde svaki (Ci-Cs)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkiI, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil svakog R<1>, R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>, R<8>, R" ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više,(npr. 1, 2, 3 4 ili 5) okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHRa, SH, SR<a>, S(0)PR<a>, OR<a>, (Ci-C<g>)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, - C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)PR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)PNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a.>
[0006]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja. za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcija kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli ili estra.J0007]U drugom izvođenju, obezbeđen je racemat, enantiomer. điastereomcr, tautomer, polimorf, pseudopolimorf, amorfni oblik, hidrat ili solvat jedinjenja čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog racemata, enantiomera, diastereomera, tautomera, polimorfa, pseudopolimorfa, amorfnog oblika, hidrata ili solvata.
[0008]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenje respiratorne sincicijske virusne infekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli ili estra.
[0009]U drugom izvođenju, obezbeđen je racemat, enantiomer, diastereomer, tautomer, polimorf, pseudopolimorf, amorfni oblik, hidrat ili solvat jedinjenja čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenje respiratorne sincicijske virusne infekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba, administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog racemata, enantiomera, diastereomera, tautomera, polimorfa, pseudopolimorfa, amorfnog oblika, hidrata ili solvata.
[0010]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenje, soli ili estra u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0011]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli ili estra u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom.
[0012]U drugom izvođenju, obezbeđena je prva farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba, administriranjem terapijski efikasne količine kombinovanog farmaceutskog agensa koji sadrži:
a) pomenutu prvu farmaceutsku kompoziciju; i
b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni tcrapeutski
agens koji poscduje aktivnost protiv infektivnogPneumovirinaevirusa.
10013]U drugom izvođenju, obezbeđena je prva farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenje respiratorne sincicijske virusne infekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba, administriranjem terapijski efikasne količine kombinovanog farmaceutskog agensa koji sadrži:
a) pomenutu prvu farmaceutsku kompoziciju; i
b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni tcrapeutski
agens koji pokazuje aktivnost protiv infektivnog respiratornog sincicijskog virusa.
[0014]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II, ili farmaceutski prihvatljiva so i/ili estar tog jedinjenja, za primenu u tečenju virusne infekcije prouzrokovanePneumovirinaevirusom ili respiratornim sincicijskim virusom.
[0015]Takođe su opisani procesi i novi intermedijeri koji su objavljeni ovde koji su korisni za pripremanje Formule I ili Formule II jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0016]Nove metode za sintezu, analizu, razdvajanje, izolovanje, prečišćavanje, karakterizaciju, i testiranje jedinjenja ovog pronalaska su opisane.
DETALJNI OPIS IZVOĐENJA KOJASUNAVEDENA KAO PRIMERI
[0017]Detaljna napomena će sada biti načinjena u vezi sa određenim izvođenjima predmetnog pronalaska. Čiji su primeri ilustrovani u pratećem opisu, strukturama i formulama. Dok će predmetni pronalazak biti opisan zajedno sa nabrojanim izvođenjima, razumećc se da oni ne treba da ograničavaju predmetni pronalazak na ta izvođenja. Naprotiv, predmetni pronalazak treba da obuhvati sve alternative, modifikacije, i ekvivalente, koji mogu biti uključeni u okvire predmetnog pronalaska kao što je ovde opisano.
[0018JU jednom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II koje je predstavljeno Formulom Ia ili Formulom Ha:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar, tog jedinjenja;
gde:
A je -(C(R<4>)2)n- gde bilo koje C(R<4>)2pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjeno sa -O-, -S-, ili -S(0)p-;
nje 3 ili 4;
svako p je 1 ili 2;
VjeNiliCR<7>;
Ar je C6-C20aril grupa po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>;
svako R<l>,R2, R<3>,R<4>,R5, R<6>, R<7>ili R8 je nezavisno II, OR11, NR<n>R<12>, NR"C(0)R<n>, NR"C(0)OR", NR"C(0)NR''R12, N3, CN, N02, SR11, S(0)pR<a>, NR<n>S(0)pR<a>, -C(=0)R",-C(=0)OR", -C(=0)NR"R<12>, -C(=0)SR", -S(0)p(OR<u>), -S02NR"R<12>, -NR"S(0)p(OR"), - NR<n>SOPNR<l!>R<12>, halogen, (C,-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, O C2o aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil;
dva R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeta zajedno, mogu da formiraju dvostruku vezu između dva ugljenika za koji su vezani ili mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)P-,-NH- ili -NR<a->;
četiri R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisani Cearil prsten;
dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- or -NR<a->;
dva R<6>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikIoalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<a->;
bilo koji R<6>koji je susedan obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<3>, može da formira vezu ili -(C(R^)2)m- grupu gde jc m 1 ili 2;
bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<2>, može da formira vezu;
svako R<a>je nezavisno (Ci-Cs)alkil.(Ct-Cs)haloalkil.(C2-C8)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cg)alkiL C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloaIkil ili (C4-C8)karbociklilalkil;
svako R" ili R12 je nezavisno H, (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>,
-S(0)pR<a>, ili aril(Ci-Cg)alkil; ili R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 Članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)P-, -NH- ili -NR<3->; i
gde je svaki (Ci-Cs)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (Cz-Cgjalkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil svakog R<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R6, R<7>, R<8>, R" ili R<12>, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, SH, SR<a>, S(0)pR<a>ili OR<a.>
[0019]U jednom izvođenju Formule Ia ili Ha, A je -(C(R<4>)2)3-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -(C(R<4>)2)4-. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<4>je po izboru supstituisani (Ci-C8)alkil. -. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H, po izboru supstituisani (Ci-C8)alkil, ili OH, U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H ili CH3. U drugom aspektu ovog izvođenja, R8 je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil, po izboru supstituisani (C3-C?)cikloalkil ili po izboru supstituisani (C4-C8)karbociklilalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani ciklopropil.
[0020]U jednom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II koje je predstavljeno Formulom III ili Formulom IV:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar, tog jedinjenja;
gde:
A jc -(C(R<4>)2)ir gde bilo koje C(R<4>)2pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjeno sa -O-, -S-, ili -S(0)P-;
nje 3 ili 4;
svako p je 1 ili 2;
svakoR<1>,R<2>,R<3>, R4,R6, R<7>ili<R*>je nezavisno H, OR", NR"R<12>, NR<m>C(0)R", NR<M>C(O)0R<n>, NR"C(0)NR"R<12>, N3.CN, N02, SR", S(0)pR<a>, NR<n>S(0)pR<a>, -C(=0)R",-C(=0)OR", -C(=0)NR"R<12>, -C(=0)SR", -S(0)p(OR<n>), -SO2NR1 'R12, -NR"S(0)p(OR)"), - NRllSOpNRIIR12, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)aIkil. C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C<g>)karbociklilalkil;
dva R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju dvostruku vezu između dva ugljenika za koji su vezani ili mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloaIkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-,-NH- ili -NR<a->;
četiri R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisani C&aril prsten;
dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7) cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->;
svaki R<a>je nezavisno (Ci-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C<g->C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil;
svaki R" ili R12 je nezavisno H, (C]-C8)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkiI, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>,
-S(0)pR<a>, ili aril(Ci-Cg)alkil; ili R" i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 Članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa -0-, -S-, -S(0)P-, -NH- ili -NR<a->; i
gde svaki (Ci-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil svakog R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R<6>,R<7>,R<8>, R11 ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili vise halogen, hidroksi, NH2. CN, N3, N(R<a>)2, SH, SR<a>, S(0)pR<a>ili OR<a>.
[00211U jednom izvođenju Formule 111 ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom III. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -(C(R<4>)2)3-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -
(C(R<4>)2)4-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -C(R<4>)20 C(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -C(R<4>)2SC(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je-C(R<4>)2S(0)PC(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R8 je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil.
[0022]U drugom izvođenju Formule III ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom III gde A je -{C(R<4>)2)3-. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<4>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR"S(0)pR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR<n>C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<ć>je NR<n>R<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedanRfi je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja. R<1>je po izboru supstituisani (C]-C8)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR". U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>jeH.
[0023]U drugom izvođenju Formule III ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom III gde A je -(C(R<4>)2)3- i svako R3 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R4 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR"S(0)pRa U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR"C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR<N>R<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedanR6 je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR". J0024] U drugom izvođenju Formule III ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom III gde A je -(C(R<4>)2)3~i svako R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R4 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<4>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR1'S(0)pRa. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR<M>C(0)R<n.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R* je NR1'R12. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cs)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR<11.>
{0025] U jednom izvođenju Formule III ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom IV. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -(C(R<4>)2)3-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -
(C(R<4>)2)4-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -C(R<4>)2OC(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -C(R<4>)2SC(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je-C(R<4>)2S(0)PC(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je II. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil.
[0026] U drugom izvođenju Formule III ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom IV gde A je -(C(R<4>)2)3-. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R4 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R3 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svakoR<3>iR<2>jeH. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR"S(0)pR<a>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR<n>C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR<n>R<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedanR6 je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (O-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR11. U drugom aspektu ovog izvođenja, svaki R<3>i R<2>jeH.
[0027] U drugom izvođenju Formule III ili IV. jedinjenje je predstavljeno Formulom IV gde A je -(C(R4)2)3- i svako R<3>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R4 je I I. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR<11>S(0)pR<a>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR<M>C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan<R6>je NR<n>R<12.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedanR<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR1'.
[0028] U drugom izvođenju Formule III ili IV, jedinjenje je predstavljeno Formulom IV gde A je -(C(R<4>)2)3- i svako R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R4 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R4 je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<4>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<ć>je -NR<n>S(0)pR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR<n>C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR"R<12.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (O-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR''.
[0029] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II koje je predstavljeno Formulom V ili Formulom VI:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar, tog jedinjenja;
gde:
A je -C(R<4>)2-, -(C(R<4>)2)2-, -O-, -S-, ili -S(0)P-;
svako p je 1 ili 2;
svaki R<1>, R<2>, R<4>, R6,R<7>ili R<8>je nezavisno H, OR11. NR<n>R<12>, NR"C(0)R<n>, NR<n>C(0)OR", NR<n>C(0)NR<n>R<12>, N3, CN, N02, SR11, S(0)pR<a>, NR<n>S(0)pR<a>, -C(=0)R",-C(-0)OR", -C(=0)NR"R12 -C(=0)SR<M>, -S(0)p(OR<H>), -S02NR<n>R<12>, -NR"S(0)p(OR<n>), - NR"SOpNRl,R<12>, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cs)alkil. C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil;
svaki R<a>je nezavisno (Ci-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cs)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkiI ili (C4-Cg)karbociklilalkil;
svaki R9 je nezavisno H, (O-Cn)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cs)alkinil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil;
svaki R" ili R12 je nezavisno H, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>,
-S(0)pRa, ili aril(Ci-Cg)alkil; ili R<11>iR12 uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani
formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -Nil- ili -NR<a->; i
gde svaki (C,-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (tVC7)cikloalkil ili (C4-Cs)karbociklilalkil svakog R<1>,R<2>R<4>, R<6>,R<7>, R<8>, R<9>, R11 ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, SH, SR<a>, S(0)PR<a>ili OR<a.>
[0030] U jednom izvođenju Formule V ili VI, jedinjenje je predstavljeno Formulom V. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -(C(R<4>)2)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je - C(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -0-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -S-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -S(0)p-. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR<ll>S(0)pR<a>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR<ll>C(0)R<11>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>jeNRnR<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedanR<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (C[-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<l>je OR". U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>jeH.
[0031] U drugom izvođenju Formule V ili VI, jedinjenje je predstavljeno Formulom V gde A je -C(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil i preostali R<4>je II. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je CH3 i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR<n>S(0)PR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR<n>C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR"R<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cs)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR". U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<9>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R9 je H a drugi R<9>je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R9 je H a drugi R9 je metil. [0032J U drugom izvođenju Formule V ili VI, jedinjenje je predstavljeno Formulom V gde A je -C(R<4>)2- i R<2>je Fl. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je po izboru supstituisani (Ci-Cg)alkil i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je CH3i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R8 je po izboru supstituisani (C3-C?)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je -NR<!1>S(0)pR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR<n>C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NRllR12. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cs)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je CH3. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR<1>'. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NHSCbCFb. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR<11>. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OH. U jednom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cs)alkil i R<8>je po izboru supstituisani (C3-C?)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil i R<s>je ciklopropil. U drugom aspektu ovog izvođenja, svakoR<3>i<R2>je II. U drugom aspektu ovog izvođenja, svakoR<9>jeH. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<9>je H a drugi R<9>je po izboru supstituisani (O-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<9>je H a drugi R<9>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja,
[0033] U jednom izvođenju Formule V ili VI, jedinjenje je predstavljeno Formulom VI. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -(C(R<4>)2)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je - C(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -0-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -S-. U drugom aspektu ovog izvođenja, A je -S(0)p-. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je - NR<n>S(0)PR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NR"C(0)R<n.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR"R<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (C)-Cs)alk;il. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR". U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<3>i R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil.
[0034] U drugom izvođenju Formule V ili VI, jedinjenje je predstavljeno Formulom VI gde A je -C(R<4>)2-. U drugom aspektu ovog izvođenja, svako R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je CH3i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<2>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR<u>S(0)pR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je R"C(0)R". U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NR<N>R<12>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<l>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (O-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR11. U drugom aspektu ovog izvođenja, svaki R<3>i R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svaki R<9>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R9je H a drugi R9 je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R9 je H a drugi R9 je metil.
[0035] U drugom izvođenju Formule V ili VI, jedinjenje je predstavljeno Formulom VI gde A je -C(R<4>)2- i R2 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, svaki R4 je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je po izboru supstituisani (Ci-C<g>)alkil i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<4>je CH3i preostali R<4>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R8 je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je -NR<n>S(0)pR<a.>U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>jc NR<11>C(0)R<11>. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je NRnR12. U drugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R6 je halogen. U drugom aspektu ovog izvođenja. R<1>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je po izboru supstituisani (Ci-Cs)alkii. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR11.Udrugom aspektu ovog izvođenja, najmanje jedan R<6>je NHSO2CH3. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<1>je OR". U drugom aspektu ovog izvođenja, svaki R<3>i R<2>je II. U drugom aspektu ovog izvođenja, svaki R<9>je H. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<9>je H a drugi R9 je po izboru supstituisani (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, jedan R<9>je H a drugi<R9>je metil.
[0036]U drugom izvođenju jedinjenja čija je Formula I-Vl, svaki R<7>ili R8 je nezavisno H, OR", NR"R<12>, NR"C(0)R", NR<n>C(0)OR", NR"C(0)NR"R12, N3, CN, N02, SR", S(0)PR<a>, NR"S(0)pR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR]1, -C(=0)NR<M>R<12>, -C(=O)SRlt,-S(0)p(0Rn), -S02NR"R<12>, -NR<]l>S(0)p(OR"), -NR"SOpNR"R<I2>5halogen, (Ci-Cs)alkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Cs)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil. U jednom aspektu ovog izvođenja, R<7>ili R8 je H, OR11,halogen, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, ili (C2-Cg)alkinil. U jednom aspektu ovog izvođenja, R<7>i R<8>su svaki po izboru supstituisani (Ci-C8)alkil. U jednom aspektu ovog izvođenja, jedan od R<7>ili RR je H a drugi od R<7>ili R<8>je po izboru supstituisani (Ci-C8)alkil. U jednom aspektu ovog izvođenja, R<7>je po izboru supstituisani (Ci-C8)alkil a R<8>je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R7 je H a R8 je po izboru supstituisani (C3-C7)cikloalkil. U drugom aspektu ovog izvođenja, R<7>je H a R<8>je ciklopropil. U jednom aspektu ovog izvođenja, jedan od R<7>ili R<8>je halogen a drugiodR<7>ili R<8>je po izboru supstituisani (C]-C8)alkil. U jednom aspektu ovog izvođenja, jedan od R<7>ili R<B>je OR" a drugi od R<7>ili Rs je po izboru supstituisani (Ci-Cs)alkil. U jednom aspektu ovog izvođenja, R<7>i R<K>su svaki CH3. U jednom aspektu ovog izvođenja, jedan od R<7>ili R<8>je H a drugi od R<7>ili R<8>je CH3. U jednom aspektu ovog izvođenja, jedan od R<7>ili R<8>je halogen a drugi od R<7>ili R<8>je CH3. U jednom aspektu ovog izvođenja, jedan od R<7>ili R<8>je OR11 a drugi od R<7>ili R<8>jeCH3.[00371U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje Čija je Formula I ili Formula 11 koje je predstavljeno Formulom VII ili Formulom VIII: [0038JU drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II koje je predstavljeno Formulom Vila ili Formulom VHIa:
[0039]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II koje je predstavljeno Formulom Vllb ili Formulom VHIb:
[0040]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula I ili Formula II koje je predstavljeno Formulom VIIc ili Formulom VIIIc:
[0041]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula IX:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar, tog jedinjenja;
gde:
A je -(C(R<4>)2)n- gde bilo koji C(R<4>)2pomenutog-(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, S(0)p-, NH ili NR<a>; nje 3, 4, 5 ili 6; svako p je 1 ili 2; Ar je C2-C20heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa, gde je C2-C2o heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>; X je -(CRI3R<14>)-, -N(CH2R<14>)- ili je X odsutno; YjeNili CR7; svako R\R<2>,R<3>,R<4>, R<5>,R<c>\R7 ili R<8>je nezavisno H, okso, OR", NR<n>R<12>, NR"C(0)R<11>, NR"C(0)OR", NR<n>C(0)NR"R<12>, N3, CN, NO2, SR", S(0)pR<a>, NR<11>S(0)pR<a>,-C(=0)R<11>, -C(=0)OR", -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)SR<n>, -S(0)p(OR"), - S02NR<n>R<12>, NR<n>S(0)p(OR"), -NR1 'SOpNR1 'R12, NRI,C(=NRI,)NRIIR12, halogen, (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkiI, C6-C2oaril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil; dva R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju dvostruku vezu između dva ugljenika za koji su vezani ili mogu da formiraju (C3-C?)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog(C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-,-NH- ili -NR<a->; Četiri R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisani C<, aril prsten; dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkiI prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog(C3-C7) cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili NR<3->; dva Rb na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili NR<3->; bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<3>, može da formira vezu ili -(C(R<5>)2)m- grupu gde m je 1 ili 2; bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<2>, može da formira vezu; svaki R<a>je nezavisno (O-Cgjalkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbocikIilalkil gde bilo koji (Ci-Cg)alkil, (Ci-C8)haloalkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od R<A>jc po izboru supstituisan sa jednim ili vise OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklila, i gde bilo koji aril(Ci-C<g>)alkil, C6-C20aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C<g>)karbociklilalkil od R<A>je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C2o heterociklila ili (Ci-C8)alkila; svaki R" ili R12 je nezavisno H, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(C,-Cgjalkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-Cg)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>, -S(0)pR<a>, ili aril(Ci-Cg)alkil; ili R11 iR12uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH-, -NR<a->ili - C(O)-; R13jeH ili (C-Cg)alkil; R<14>je H, (Ci-C8)alkil, NRnR12, NR<n>C(0)R<n>, NRnC(0)OR11, NR<l>,C(0)NR<II>R<12>, NR<H>S(0)pR<a>, -NR"S(0)p(OR] l) ili NR"SOpNRnR12; i gde svaki (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C8)a!kil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil svakog R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R\ R<6>,R<7>, R<8>, R" ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)PR<a>, OR<a>, (C-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(0)NHRa , -C(=0)NH2, NHS(0)PR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH.=NOR<a>, NR<a>S(0)PNHR<a>, NR<a>S(0)PN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)PN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>;uz uslov da jedinjenje nije: (2-fluorofenil)(2-(5-metil-7-(trifluoromctil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-1 - il)mctanon;
2-(7-hidroksi-5-metilpirazololl,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)(3,4,5-trimetoksifenil)metanon;
4-fluoro-3-(2-(7-hidroksi-5-metilpirazoIo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)-N-metilbenzensulfonamid;
N-(2-(2-(7-hidroksi-5-metilpirazolo[l ,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-1 - karboni l)fenil)metansulfonamid;
(2-(5-etil-7-hidroksipirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)(31,4,5-trimetoksifenil)metanon;
N-(2-(2-(5-etil-7-hidroksipirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid;
(2-(7-hidroksi-5,ć-dimetilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)(3,4,5-trimetoksifeniljmetanon;
N-(2-(2-(7-hidroksi-5,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid; ili
(2-(6-fluoro-7-hidroksi-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)(3,4,5-trimetoksifenil)metanon.
[0042]Određene vrednosti navedene dole za radikale, supstituente, i opsege, su samo u svrhu ilustracije; one ne isključuju druge defmisane vrednosti ili druge vrednosti u okviru defmisanih opsega za radikale i supstituente. Određene vrednosti navedene dole su specifične vrednosti za jedinjenja čije su Formule I-IX. Treba razumeti da napomena za opštu Formulu uključuje sve podformule za tu Formulu. Stoga, napomena za Formulu VII uključuje Formule Vila, Vllb i VIIc ukoliko drugačije nije naglašeno a napomena za Formule 1-IX uključuje Formule I, Ia, II, Ha, III, IV, V, VI, VII, Vila, Vllb, VIIc, VIII, VIHa, VHIb, VIIIc i IX ukoliko drugačije nije naglašeno.
[0043]U jednom izvođenju predmetni pronalazak uključuje jedinjenja čija je Formula I.
[0044)U drugom izvođenju predmetni pronalazak uključuje jedinjenja Čija je Formula VII.
[0045]Određena vrednost za R2 je H.
[0046]Određena vrednostza R<3>jeH.
[0047]Određena vrednost za Y je CR<7>.
[0048]Određena vrednost za R7 je H, halogen ili (Ci-Cg)alkil.
[0049]Druga određena vrednost za R7 je H. fluoro, metil ili etil.
[0050]Druga određena vrednost za R7 je metil.
[0051]Određena vrednost za nje 3 ili 4.
[0052]Određena grupa jedinjenja su jedinjenja gde R<4>je H ili po izboru supstituisani (O-C<g>jalkil, ili četiri R<4>na susednim ugljenikovim atomima, koji kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisaniC(,aril prsten.
[0053]Određena grupa jedinjenja su jedinjenja gde je jedna R<4>grupa H, CH3ili CF3i preostale R<4>grupe su U.
[0054]Druga određena vrednost za R<4>je H.
[0055]Određena vrednost za A je -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, - CH2-CH(CF3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)- ili struktura:
[0056]Druga određena vrednost za A je -(CH2)3-.
[0057]Određena vrednost za X je -CR13(NRllC(0)OR11)-, -CR<13>(NR<n>R<12>)-, - CR<13>(NR<n>S(0)PR<a>)- ili je X odsutno.
[0058]Druga određena vrednost za X je -CH(NHC(0)0C(CH3)3)-, -CH(NHC(0)OCH3)-, - CH(NH2)-, -CH(NHS(0)2CI I3)-, ili je X odsutno.
[0059]Određena grupa jedinjenja su jedinjenja gde je X odsutno.
[0060] Određenavrednost za R<1>je H, OR<11>, NR"R<12>, NR"C(0)R", NR"C(0)OR<n>, NR<n>C(0)NR"R<12>, N3, CN, NO2, SR", S(0)PR<a>, NR"S(0)pR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR",-C(=0)NR"R<12>, -C(=0)SR", -S(0)p(OR"), -S02NR"R<12>, -NR'^OMOR11), - NR<ll>S0pNR"R<12>, NR"C(=NR")NR"R<12>, halogen, (C-Cg)alkil, {C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil:aril(Ci-Cg)alkil, C6-C2oaril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloaIkil ili (C4-Cgjkarbociklilalkil, gde je bilo koji (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C<g>jalkil, C6-C2o aril. C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilaIkii od R<1>po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Ci-Cg)alkil, (C]-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, - C(=0)OH, -C(=0)N(Ra)2 , -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)PR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=N0H,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0) pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR\ NHS(0)PN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, - OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>, sa tim da R<1>nije OH ili CF3kada je R<8>metil ili etil.
[0061]Druga određena vrednost za R<1>je H, OR", NR"R<12>, NR"C(0)R<n>, NR'^^OR1 NR"C(0)NR<M>R<12>N3, CN, N02, SR", S(0)PR<a>. NR<n>S(0)pR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR<H>,-C(=0)NR"R<12>, -C(=0)SR", -S(0)p(OR<n>). -S02NR<M>R<12>, -NR1 1S(0)p(OR"), - NR"SOpNR"R<12>, NRI1C(=NR")NR"R12, halogen (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3~C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil, gde bilo koji (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-CsOalkinil, aril(Ci-Cs)alkil, C&-C2o aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil u okviru R<1>je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen. hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Ci-Cs)alkil, (d-CsJhaloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H. -C(=0)OR<a>, - C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)PN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>, salim da R<1>nije OH ili CF3.
[0062]Druga određena vrednost za R<1>je H, OR11, NR<n>R<12>, CN, (Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, ili (C3-C7)cikloalkil, gde bilo koji (Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil ili (C3-C7)cikloalkil u okviru R<1>je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (C]-C8)alkil, (Ct-C8)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH:-C(=0)N(R<a>)2, -C(-0)NHR<a>, - C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)0R<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)PNHR<a>. NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)PNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2!-OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
[0063]Druga određena vrednost za R<1>je H ili C2-C2o heterociklil, gde je bilo koji C2-C20heterociklil u okviru R<1>po izboru supstituisan sa ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Ci-Cs)alkii, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, - C(=0)0R<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR\ NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili Ra
[0064] Druga određena vrednost za R<1>je H ili C2-C20heterociklil.
[0065] Druga određena vrednostza R<1>je:
[0066]Druga određena vrednost zaR<1>jc:
[0067]Druga određena vrednost za R<1>je H, metil ili:
[0068]Druga određena vrednost za R<1>je H, metil, morfolinil, piperazinil ili N-metilpiperazinil.
[0069]Druga određena vrednost za R<1>je H ili:
[0070JDruga određena vrednost za R<1>je H ili morfolinil.
[0071JOdređena vrednost za Ar je Ce- Cia aril grupa, gde je C6-C20aril grupa po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>.
[0072]Druga određena vrednost za Ar je fenil po izboru supstituisan sa 1 do 5 R<6>.
[0073]Određena vrednost za R<6>je OR<11>, NR<!I>R12, NR"C(0)R<M>, NRnC(0)OR'', CN, NR"S(0)pR<a>, -C(=0)NR"R<12>, -NR,<l>SOpNR<ll>R<12>halogen, (C-Cg)alkil, (C2-C8)alkinil, C6-C20aril, C2-C2o heterociklil ili (C3-C?)cikloa3kil, gde bilo koji Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkinil, C&-C20aril, C2-C20heterociklil i (C3-C7)cikloaIkil od R<6>je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2-NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (d-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, - C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pRa, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2, -NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)PNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2iliRa.
[0074] Druga određena vrednost za R<6>je NR<n>S(0)PR<a>, NRllC(0)OR11, NR<n>C(0)R", (O-Cs)alkil ili halogen.
[0075] Druga određena vrednost za R6 je NRMS(0)pRa, NR"C(0)OR" ili halogen.
[0076] Određena vrednost za Ar je:
[0077]Druga određena vrednost za Ar je:
[0078]Druga određena vrednost za Ar je: [0079JDruga određena vrednost za Ar je:
10080] Određenavrednost za R<8>je H, OR<11>. NR"R<12>, NR"C(0)R<n>, NR"C(0)OR", NR<n>C(0)NR<n>R<12>, N3, CN, N02, SR", S(0)pR<a>, NR<n>S(0)PR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR'\-C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)SR<M>, -S(0)p(OR"), -S02NR<l>,R<12>, -NR<n>S(0)„(OR"), - NR<ll>SOnNR<H>R<12>, NR"C(=NRI1)NR1,R12, halogen, (O-Cg)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-Cs)alkiI, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (O-C8)karbociklilalkil, gde bilo koji (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil od R8 je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Ct-C8)alkil, (C,-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, - C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2. NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>. NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)N1I2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)PN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, - OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>; sa tim da R<8>nije metil ili etil kada R<1>je OH ili CF3.
[0081]Druga određena vrednost za R8 je H, OR", NR"R<12>, NR"C(0)R<n>, NR<n>C(0)OR", NR<n>C(0)NR<ll>R<12>, N3, CN, NO2, SRl], S(0)pR<a>, NR<n>S(0)pR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR<n>,-C(=0)NR"R<12>, -C(=0)SR<n>, -S(0)P(OR"), -S02NR"R<12>, -NR<n>SfO)p(OR<n>), - NR<n>SOpNR<M>R<12>, NR<11>C(=NR")NRI1R<12>, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cg)alkiI, C6-C2oaril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C»-C8)karbociklilalkiI, gde bilo koji (Ci-Cs)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloaIkiI ili (C4-C<g>)karbociklilalkil od R8 je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)PR<a>, OR<a>, (C-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H.-C(=0)OR<a>, - C(=0)OH.-C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)PN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, - 0C(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>; sa tim da R<8>nije metil ili etil. [0082}Druga određena vrednost za R8 je H, OR", NR"R<12>, NR<ll>C(0)R", NR"C(0)OR", NRiiC(0)NRuR12, N3, CN, N02, SR", S(0)pR<a>, NR<n>S(0)pR<a>. -C(=0)R", -C(=0)OR",-C(=0)NR"R12, -C(=0)SR", -S(0)P(OR<n>).-S02NR<n>R<12>, -NR'^O^OR11), - NR"SOpNR"R<12>NR"C(=NR")NR"R12, halogen, (C3-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkik gde bilo koji (C3-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil od R8 je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Ci-Cs)alkil, (Ci-Cs)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, - C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)„R<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2. NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)PN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NIJS(0)pNH2, - OC(<=>0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
[0083]Druga određena vrednost za R8 je H, NR<n>R<12>, NR"C(=NR<n>)NR"R<12>, halogen, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkinil, C&-C2o aril, C2-C2o heterociklil ili (C3-C7)cikloalkil, gde bilo koji (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkinil, C6-C2o aril, C2-C2o heterociklil, ili (C3-C7)cikloalkil koji pripada R8 je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<2>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (C]-C8)alkil, (Ci-Cs)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(<=>0)N(R<a>)2, -C(<=>0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>. NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)PN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, - OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
[0084]Druga određena vrednost za R<8>je C2-C2o heterociklil, gde C2-C2o heterociklil je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3. N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Cj-Cg)alkil, (Ci-C8)haloalkiI, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, - C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>. NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2, -NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, - OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
[0085]Druga određena vrednost za R<8>je C2-C20heterociklil, gde C2-C20heterociklil je po izboru supstituisan sa jednim ili više hidroksi, NI12, CN ili -OP(0)(OH)2.
[0086]Druga određena vrednost za R<8>je pirolidinil ili azetidinil. gde pirolidinil ili azetidinil je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pRa, OR<a>, (Ci-C8)alkil, (Ci-CR)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>. -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH, =NOR<a>, NR<a>S(0)PNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(O)PNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
[0087] Druga određena vrednost za R<8>je pirolidinil ili azetidinil, gde pirolidinil ili azetidinil je po izboru supstituisan sa jednim ili više hidroksi, NH2, CN ili -OP(0)(OH)2.
[0088]Druga određena vrednost za R8 je:
[0089]Druga određena vrednost za R<s>je:
[0090]Druga određena vrednost za R8 je:
[0091]Druga određena vrednost za R8 je: [0092|Druga određena vrednost za R8 je:
[0093]U jednom izvođenju jedinjenja čije su Formule I-IX ne uključuju: (2-fluorofenil)(2-(5-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)metanon; 2-(7-hidroksi-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)(3,4,5-trimetoksifenil)metanon; 4-fluoro-3-(2-(7-hidroksi-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)-N-metilbenzenesulfonamid; N-(2-(2-(7-hidroksi-5-metilpirazoIo[l ,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamiđ; (2-(5-etil-7-hidroksipirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperiđin-l-il)(3.4,5-trimetok si feni 1 )metanon; N-(2-(2-(5-etil-7-hidroksipirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperiđin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid; (2-(7-hidroksi-5!6-dimetiIpirazo]o[I,5-aJpirimidin-2-il)piperidin-l-il)(3?4,5-trimetoksifenil)metanon;
N-(2-(2-(7-hiđroksi-5.6-dimetiIpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid; ili
(2-(6-fluoro-7-hidroksi-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-il)(3,4,5-trimetoksifenil)metanon.
[0094]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula IX ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod kojih postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine jedinjenja čija je Formula IX:
ili farmaceutski prihvatljive soli ili estra tog jedinjenja:
gde:
A je -(C(R<4>)2)ngde bilo koji C(R<4>)2pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, S(0)p-, NH ili NR<a>;
nje 3, 4, 5 ili 6;
svako p je 1 ili 2;
Ar je C2-C2o heterociklil grupa ili C<g->C2o aril grupa, gde je C2-C20heterociklil grupa ili C6-C2o aril grupa po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>;
X je -(CRI3R<14>)-, -N(CH2R<14>)- ili je X odsutno;
YjeN iliCR7;
svaki R\R<2>, R\R<4>,R5,R<6>,R<7>ili R<8>je nezavisno H, okso, OR", NR"R<12>, NR"C(0)R", NR<n>C(0)OR", NR1'C(0)NR''R12, N3, CN, N02, SR", S(0)pR<a>, NR"S(0)PR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR", -C(=0)NR"R<12>. -C(=0)SR", -S(0)p(OR<]l>), - S02NR"R<12>, -NR"S(0)p(OR"), -NR1 lSOpNRllR12, NR"C(=NR'')NR"R12, halogen, (Ci-
Cg)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C,-C8)alkil, Cć-Cm aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil;
dva R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju dvostruku vezu između dva ugljenika za koji su vezani ili mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -0-,-S-, -S(0)p-, -Nil- ili -NR<3->;
četiri R4 na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisani Cf, aril prsten;
dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog(C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-.-S(0)p-, -NH- ili -NR<a->;
dva R<6>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju(C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prsten može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<a->;
bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada je uzet zajedno sa R<3>, može da formira vezu ili -(C(R<5>)2)mgrupu gde m je I ili 2;
bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi pomenutog Ar, kada su uzeti zajedno sa R<2>, mogu da formiraju vezu;
svaki R<a>je nezavisno (Ci-Cg)alkil.(Ci-Cg)haloalkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil gde bilo koji (Ci-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (C2-Cg)alkenil ili (C2-C8)alkinil od R<a>jepo izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklil, i gde bilo koji aril(Ci-Csjalkil, Cć-Cio aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil od R<a>je po izboru supstituisan sa jednim ili vise OH, NH2, C02H, C2-C20heterociklil ili (Ci-C<g>)alkil;
svaki R" ili R12 je nezavisno H, (Ci-Cs)alkil, (C2-C<g>)alkenil, (C2-C8}alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloaIkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>,
-S(0)pR<a>, ili aril(Ci-C8)alkil; ili R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikliČnog prstena može po izboru biti zamenjen sa - O-, -S-, -S(0)P-, -NH-, -NR<a->ili -
C(O)-;
Rl3jeH ili (Ci-Cg)alkil;
R14 jeH, (Ci-Cs)alkil,NRUR<12>, NR<n>C(0)R<M>, NR<n>C(0)OR<n>, NRnC(0)NRllR12, NR<n>S(0)pR<a>, -NR<n>S(0)p(OR<n>) ili NR<II>SOpNR<ll>R<12>; i
gde svaki (Cj-C8)alkil, (C2-C8)alkenil (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C2„ aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil svakog R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R" ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>. SH, SR<a>, S(0)pRa, OR<a>, (Ci-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(C))R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pRa, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NRaC(0)N(R% NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHRa, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)PNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
[0095] U drugom izvođenju, obezbeđen je racemat, enantiomer, diastereomer, tautomer, polimorf, pseudopolimorf, amorfni oblik, hidrat ili solvat jedinjenja čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog racemata, enantiomera, diastereomera, tautomera, polimorfa, pseudopolimorfa, amorfnog oblika, hidrata ili solvata.
[0096] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije), ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja za primenu u metodi za lečenje respiratorne sincicijske virusne infekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenje, soli ili estra.
[0097] U drugom izvođenju, obezbeđen je racemat, enantiomer, diastereomer, tautomer, polimorf, pseudopolimorf, amorfni oblik, hidrat ili solvat jedinjenje čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao stoje iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije), ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar log jedinjenja za primenu u metodi za lečenje respiratorne sincicijske virusne infekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog racemata, enantiomera, diastereomera, tautomera, polimorfa, pseudopolimorfa, amorfnog oblika, hidrata ili solvata.
[0098] U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje Čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formuia IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije), ili farmaceutski prihvatljive soli ili estra tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli ili eslara u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0099]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije), ili farmaceutski prihvatljive soli ili estra tog jedinjenja za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba administriranjem terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli ili estra u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom.
[0100]U drugom izvođenju, obezbeđena je prva farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije); ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaeinfekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba, administriranjem terapijski efikasne količine kombinovanog farmaceutskog agensa koji sadrži:
a) pomenutu prvu farmaceutsku kompoziciju; i
b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski
agens koji pokazuje aktivnost protiv infektivnihPneumovirinaevirusa.
]0101]U drugom izvođenju, obezbeđena je prva farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije); ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja za primenu u metodi za lečenje respiratorne sincicijske virusne infekcije kod sisara kod koga postoji takva potreba, administriranjem terapijski efikasne količine kombinovanog farmaceutskog agensa koji sadrži:
a) pomenutu prvu farmaceutsku kompoziciju; i
b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski
agens koji je aktivan protiv infektivnog respiratornog sincicijskog virusa.
[0102]U drugom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje čija je Formula IX (jedinjenje čija je Formula IX kao što je iznad opisano za metodu za lečenjePneumovirinaeinfekcije), ili farmaceutski prihvatljive soli i/ili estra tog jedinjenja za lečenje viralne infekcije prouzrokovanePneumovirinaevirusom ili respiratornim sincicijskim virusom.
[0103]Neka izvođenja jedinjenja čija je Formula I-IX određuju đa dva R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju dvostruku vezu između dva ugljenika za koji su vezani ili mogu đa formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, - S-, -S(0)p-, -NI I- ili -NR<3->. Neograničavajući primeri ovih izvođenja su:
[0104]Neka izvođenja jedinjenja Čija je Formula I-IX određuju da četiri R<4>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju po izboru supstituisani C&aril prsten. Neograničavajući primeri ovih izvođenja su:
[0105]Neka izvođenja jedinjenja čija je Formula I-IX određuju da dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C?)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa
-O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->. Neograničavajući primeri ovih izvođenja su:
[0106]Neka izvođenja jedinjenja čija je Formula I-II određuju da dva R<6>na susednim ugljenikovim atomima, kada su uzeti zajedno, mogu da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa
-O-, -S-, -S(0)P-, -NH- ili -NR<3->. Neograničavajući primeri ovih izvođenja su:
[0107] Neka izvođenja jedinjenja čija je Formula I-II određuju da bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonil grupi Ar, kada je uzet zajedno sa R<3>, može da formira vezu ili -(C(R<s>)2)m-grupu gde m je 1 ili 2. Neograničavajući primeri ovih izvođenja su:
[0108]Neka izvođenja jedinjenja čija je Formula I-II određuju da bilo koji Rć koji je susedan obaveznoj karbonil grupi Ar, kada je uzet zajedno sa R<2>, može da formira vezu. Neograničavajući primeri ovih izvođenja su:
[0109]U drugom izvođenju, jedinjenja čija je Formula I su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
i farmaceutski prihvatljivih soli i estara ovih jedinjenja.
(0110]U drugom izvođenju, jedinjenja čija je Formula I-IX su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
i farmaceutski prihvatljivih soli i estara tih jedinjenja.
[0111] U drugom izvođenju, jedinjenja čija je Formula I-IX su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
i farmaceutski prihvatljivih soli i estara ovih jedinjenja.
[0112] U drugom izvođenju jedinjenja čija je Formula I-FX su izabrana od jedinjenja koja su opisana u bilo kom od primera 258-412, i njihovih soli.
[0113] U drugom izvođenju, jedinjenja čija je Formula I-IX su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
i farmaceutski prihvatljivih soli i estara ovih jedinjenja.
DEFINICIJE
[0114]Ukoliko drugačije nije naglašeno, sledeći termini i fraze koji su ovde korišćeni treba da imaju sledeća značenja: Kada su komercijalni nazivi ovde korišćeni, prijavioci nameravaju da nezavisno uključe proizvod sa komercijalnim nazivom i aktivni farmaceutski sastojak(sastojke) proizvoda sa komercijalnim nazivom.
[0115]Kao Što je ovde korišćeno, "jedinjenje predmetnog pronalaska" ili "jedinjenje čija je Formula I" označava jedinjenje čija je Formula I ili farmaceutski prihvatljivu so, tog jedinjenja. Slično, u vezi sa intermedijerima koje je moguće izolovati, fraza "jedinjenje čija je Formula (broj)" označava jedinjenje sa takvom formulom i farmaceutski prihvatljive soli, tog jedinjenja.
[0116]"Alkil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, lercijerne ili ciklične ugljenikove atome. Na primer, alkil grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma(//'.,C1-C20alkil), 1 do 8 ugljenikovih atoma((/.,O-Cs alkil), ili 1 do 6 ugljenikovih atoma((/.,Ci-Cć alkil). Primeri pogodnih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3). 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1- butil (n-Bu, n-butil^CfhCFhCFbCff-O, 2-metil-l -propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CI i3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2- metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CII(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-l-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l-butil (-CH2CH(CH3)CII2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-Cn(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pcntil (-CH(CH3)CIi(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, i oktil (-(CH2)tCH3).
[0117]"Alkoksi" označava grupu koja ima formulu -O-alkil, u kojoj je alkil grupa, kao sto je gore definisano, vezana za osnovni molekul preko atoma kiseonika. Alkil deo alkoksi grupe može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma(//.,O-C20 alkoksi), 1 do 12 ugljenikovih atoma(//'.,Ci-Ci2alkoksi). ili 1 do 6 ugljenikovih atoma( tj.,Ci-Cć alkoksi). Primeri pogodnih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi (-0-CH3ili -OMe), etoksi (-OCH2CH3ili - OEt), l-butoksi (-0-C(CH3)3ili -OtBu) i slično. ]0118|"Haloalkil" je alkil grupa, kao što je gore definisano, u kojoj je jedan ili više vodonikovih atoma alkil grupe zamenjeno sa atomom halogena. Alkil deo haloalkil grupe može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma( tj.,Ci-C2o haloalkil), 1 do 12 ugljenikovih atoma(//.,Ci-Ci2haloalkil), ili 1 do 6 ugljenikovih atoma( tj.,C\- Ct, alkil). Primeri pogodnih haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, i slično.
[0119]"Alkenil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijeme ili ciklične ugljenikove atome sa najmanje jednim nezasićenim mestom,tj. ugljenik-ugljenik. sp2dvostruku vezu. Na primer, alkenil grupa može imati 2 do 20 ugljenikovih atoma((/'.,C2-C2o alkenil), 2 do 8 ugljenikovih atoma( tj.,C2-Cs alkenil), ili 2 do 6 ugljenikovih atoma( tj.,C2-Cć alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etilen ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciklopentenil (-C5H7), i 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0120]"Alkinil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijerne ili ciklične ugljenikove atome sa najmanje jednim nezasićenim mestom.//.ugljenik-ugljenik,sptrostrukom vezom. Na primer, alkinil grupa može imati 2 do 20 ugljenikovih atoma( tj.,C2-Cioalkinil), 2 do 8 ugljenikovih atoma(//'.,C2-C8alkin,):ili 2 do 6 ugljenikovih atoma(//'.,C2-C6alkinil). Primeri pogodnih alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilensku (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), i slično.
[0121]"Alkilen" se odnosi na radikal koji je zasićen, razgranatog ili ravnog lanca ili ciklični ugljovodonik koji ima dva monovalentna radikalska centra dobijen uklanjanjem dva vodonikova atoma sa istog ili dva različita ugljenikova atoma osnovnog alkana. Na primer, alkilen grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični alkilen radikal i uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), 1,1-etil (-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CII(CH3)-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-), i slično.
[0122]"Alkenilen" se odnosi na radikal koji je nezasićen, razgranati ili ravan lanac ili ciklični ugljovodonik koji ima dva monovalentna radikalska centra dobijen uklanjanjem dva vodonikova atoma sa istog ili dva različita ugljenikova atoma osnovnog alkena. Na primer, alkenilen grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični alkenilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2-etilen (-CH=CH-).
[0123]"Alkinilen" se odnosi na radikal koji je nezasićen, razgranati ili ravan lanac ili ciklični ugljovodonik koji ima dva monovalentna radikalska centra dobijen uklanjanjem dva vodonikova atoma sa istog ili dva različita ugljenikova atoma osnovnog alkina. Na primer, alkinilen grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični alkinilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-OC-), propargil (-CH2OC-), i 4-pentinil (-CH2CH2CH2C=C-).
[0124]"Amino" se odnosi uopšteno na radikal azota koji se može smatrati derivatom amonijaka, koji ima formulu -N(X)2, gde svako "X" je nezavisno H, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, itd. Hibridizacija azota je približno sp<3>. Neograničavajući tipovi amino uključuju NH2, -N(alkil)2, -NH(alkil), -N(karbociklil)2, -NH(karbociklil),-N(heterocikliI)2, -NH(heterociklil), -N(aril)2, -NH(aril), -N(alkil)(aril), -N(alkil)(heterociklil), -N(karbociklil)(heterociklil), -N(aril)(heteroaril), -N(alkil)(heteroaril), itd. Termin "alkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu sa najmanje jednom alkil grupom. Neograničavajući primeri amino grupa uključuju NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CHzCH3)2,-NH(fenil), -N(fenil)2, -NH(benzil), -N(benzil)2, itd. Supstituisani alkilamino se odnosi uopšteno na alkilamino grupe, kao što je gore definisano, u kojima je najmanje jedan supstituisani alkil, kao sto je ovde dehnisano, vezan za amino azotov atom. Neograničavajući primeri supstituisane alkilamino uključuju -NH(alkilcn-C(0)-OII), - NH(alkilen-C(0)-0-alkil), -N(alkilen-C(0)-OH)2, -N(alkilen-C(0)-0-alkil)2, itd.
[0125] "Aril" označava aromatični ugljovodonični radikal koji je dobijen uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa jednog ugljenikovog atoma osnovnog aromatičnog prstenastog sistema. Na primer, aril grupa može imati 6 do 20 ugljenikovih atoma, 6 do 14 ugljenikovih atoma, ili 6 do 10 ugljenikovih atoma. Tipične aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, radikale dobijene od benzena (npr., fenil), supstituisani benzen, naftalen, antracen, bifenil, i slično.
[0126] "Arilalkil" se odnosi na aciklični alkil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<J>ugljenikov atom, zamenjen sa aril radikalom. Tipične arilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il i slično. Arilalkil grupa može da sadrži 7 do 20 ugljenikovih atoma,npr.,alkil deo je sa 1 do 6 ugljenikovih atoma a aril deo je sa 6 do 14 ugljenikovih atoma.
[0127] "Arilalkenil" se odnosi na aciklični alkenil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp<2>ugljenikov atom, je zamenjen sa aril radikalom. Aril deo arilalkenila može da uključuje, na primer, bilo koju od aril grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti, i alkenil deo arilalkenila može da uključuje, na primer, bilo koju od alkenil grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti. Arilalkenil grupa može đa sadrži 8 do 20 ugljenikovih atoma,npr.,alkenil grupa je sa 2 do 6 ugljenikovih atoma a aril deo je sa 6 do 14 ugljenikovih atoma.
[0128] "Arilalkinil" se odnosi na aciklični alkinil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp ugljenikov atom, zamenjen sa aril radikalom. Aril deo arilalkinila može da uključuje, na primer, bilo koju od aril grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti, i alkinil deo arilalkinila može da uključuje, na primer, bilo koju od alkinil grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti. Arilalkinil grupa može da sadrži 8 do 20 ugljenikovih atoma,npr.,alkinil deo je sa 2 do 6 ugljenikovih atoma a aril deo je sa 6 do 14 ugljenikovih atoma.
[0129] Termin "supstituisani" u vezi sa alkilom. alkilenom, arilom, arilalkilom, alkoksi, heterociklil, heteroaril, karbociklil, itd., na primer, "supstituisani alkil", "supstituisani alkilen", "supstituisani aril", "supstituisani arilalkil", "supstituisani heterociklil", i "supstituisani karbociklil", ukoliko drugačije nije naznačeno, označava alkil, alkilen, aril, arilalkil. heterociklil, karbociklil, redom, u kome je jedan ili više vodonikovih atoma svaki nezavisno zamenjen sa ne-vodoničnim supstituentom. Tipični supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, -X, -R<b>, -O-, =0, -OR<b>, -SRh, -S\ -NR<b>2, -N"R<b>3, =NR<b>. -CX3, -CN, -OCN, - SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)R<b>, -0C(=0)R<b>, -NHC(=0)NRb2, - S(=0)2-, -S(=0)20H, -S(=0)2R<b>, -OS(=0)2OR<b>, -S(=0)2NR<b>2, -S(=0)R<b>, -0P(=0)(0R<b>)2, - P(=0)(OR<b>)2, -P(=0)(0")2, -P(=0)(0H)2, -P(0)(0R<b>)(0"), -C(=0)R<b>, -C(=0)X, -C(S)R<b>, - C(0)0R<b>, -C(0)0", -C(S)0R<b>, -C(0)SR<b>, -C(S)SR<b>, -C(0)NR<b>2, -C(S)NR<b>2, -C(=NR<b>)NR<b>2, gde je svako X nezavisno halogen: F. CI, Br, ili I; i svako R<b>je nezavisno H, alkil, aril, arilalkil, heterociklus, ili zaštitna grupa ili prolek deo. Alkilen, alkenilen, i alkinilen grupe mogu takođe biti slično supstituisane. Ukoliko drugačije nije naznačeno, kada je termin "supstituisani" korišćen zajedno sa grupama kao što je arilalkil, koje imaju dve ili više grupa koje mogu bili supstituisane, supstituenti mogu biti vezani za aril deo, alkil deo, ili oba.
[0130] Termin "prolek" kao što je ovde korišćeno odnosi se na bilo koje jedinjenje koje kada je administrirano biološkom sistemu stvara lekovitu supstancu, tj., aktivni sastojak, kao rezultat spontane hemijske reakcije(reakcija), enzimski katalizovane hemijske reakcije(reakcija), fotolize, i/ili metaboličke hemijske reakcije(reakcija). Prolek jc stoga kovalentno modifikovani analog ili latentni oblik terapijski aktivnog jedinjenja.
[0131] Poznavalac ove oblasti će znati da supstituenti i drugi delovi jedinjenja Čija je Formula I-IX treba da budu izabrani tako da obezbede jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje može biti formulisano u farmaceutsku kompoziciju prihvatljive stabilnosti. Jedinjenja čija je Formula I-VI koja imaju takvu stabilnost treba da pripadaju okvirima predmetnog pronalaska.
[0132] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu gde jc jedan ili više ugljenikovih atoma zamenjen sa heteroatomom, kao što je, O, N, ili S. Na primer, ako je ugljenikov atom alkil grupe koji je vezan za osnovni molekul zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S) rezultujuće heteroalkil grupe su, redom, alkoksi grupa (npr., -0CH3, itd.), amin (npr., - NHCFb, -N(CH3)2, itd.), ili tioalkil grupa (npr.. -SCH3). Ako je neterminalni ugljenikov atom alkil grupe koja nije vezana za osnovni molekul zamenjen sa heteroatomom (npr,, O, N, ili S) rezultujuće heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr., -CH2CH2-0-CH3, itd.), alkil amin (npr., -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, itd.), ili tioalkil etar (npr.,-CH2-S-CH3). Ako je terminalni ugljenikov atom alkil grupe zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S), rezultujuće heteroalkil grupe su, redom, hidroksialkil grupa (npr., -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr., -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr., -CH2CH2-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, i li 1 do 6 ugljenikovih atoma. Ci-Cg heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma.
[0133]"Heterociklus" ili "heterociklil" kao što je ovde korišćeno uključuje kao primer a ne limitaciju one heterocikluse koji su opisani u knjizi autora Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv (W.A. Benjamin, Njujork, 1968), posebno poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; The Chemistrv of Heterocvclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Njujork, 1950 do danas), naročito tomovi 13, 14, 16, 19, i 28; i J. Am. Chem. Soc.
(1960) 82:5566. U jednom specifičnom izvođenju predmetnog pronalaska "heterociklus" uključuje "karbociklus" kao što je ovde definisano. gde je jedan ili više( npr.1,2,3, ili 4) ugljenikovih atoma zamenjeno sa heteroatomom( npr.O, N, ili S). Termini "heterociklus" ili "heterociklil" uključuju zasićene prstenove, delimično nezasićene prstenove, i aromatične prstenove( tj.,heteroaromatične prstenove). Supstituisani heterociklili uključuju, na primer, heterociklične prstenove supstituisane sa bilo kojim supstituentima objavljenim ovde uključujući karbonil grupe. Neograničavajući primer heterociklila koji je supstituisan karbonil om je:
[0134]Primeri heterociklusa uključuju u smislu primera a ne limitacije piridil, dihidropiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofenil, sumpor oksidovani tetrahidrotiofenil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, telrahidrofuranil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, dekahidrokvinolinil, oktahidroizokvinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenoksatinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, lH-indazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil. kvinazolinil, cinolinil. pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, p-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kvinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoil, i bis-tetrahidrofuranil:
[0135]U smislu primera a ne limitacije, ugljenikom vezani heterociklusi su vezani na
položaju 2, 3, 4, 5, ili 6 piridina, položaju 3, 4, 5, ili ć piridazina, položaju 2, 4, 5, ili 6 pirimidina, položaju 2, 3, 5, ili 6 pirazina, položaju 2, 3, 4, ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, položaju 2, 4, ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, položaju 3, 4, ili 5 izoksazola, pirazola, ili izotiazola, položaju 2 ili 3 aziriđina, položaju 2, 3, ili 4 azetidina, položaju 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 kvinolina ili položaju 1, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 izokvinolina. Još tipičnije, ugljenikom vezani heterociklusi uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil. 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ili 5-tiazolil.
[0136)U smislu primera a ne limitacije, azotom vezani heterociklusi su vezani na položaju 1 aziriđina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazoiina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, indolina, lH-indazola, položaju 2 izoindola, ili izoindolina, položaju 4 morfolina, i položaju 9 karbazola, ili P-karbolina. Još tipičnije, azotom vezani heterociklusi uključuju 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil, i 1-piperidinil.
[0137]"Heterociklilalkil" se odnosi na aciklični alkil radikal u kome je jedan od vodonikovih
atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, zamenjen sa heterociklil radikalom( tj.,hetcrociklil-alkilen- grupom). Tipične heterociklil alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na heterociklil -CH2-, 2-(heterociklil)etan-l-il, i slično, gde "heterociklil" deo uključuje bilo koju od heterociklil grupa koje su ovde opisane, uključujući one koje su opisane u knjizi " Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv". Poznavalac ove oblasti će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkil deo heterociklil alkila preko ugljenik-ugljenik veze ili ugljenik-heteroatom veze, uz uslov da je rezultujuća grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkil grupa sadrži 3 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkil deo arilalkil grupe je sa 1 do 6 ugljenikovih atoma a heterociklil deo je sa 2 do 14 ugljenikovih atoma. Primeri heterociklilalkila uključuju u smislu primera a ne limitacije 5-člane heterocikluse koji sadrže sumpor, kiseonik, i/ili azot kao što je tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-I-il, imidazolilmetil, oksazolilmetil, tiadiazolilmctil, itd., 6- člane heterocikluse
koji sadrže sumpor, kiseonik, i/ili azot kao što je piperidinilmetil. piperazini 1 metil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil, itd.
[0138]"Heterociklilalkenil" se odnosi na aciklični alkenil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma koji jc vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp<2>ugljenikov atom, zamenjen sa heterociklil radikalom{(/..heterociklil-alkenilen- grupom). Heterociklil deo heterociklil alkenil grupe uključuje bilo koju od heterociklil grupa kao što je ovde opisano, uključujući one koje su opisane u knjizi " Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv". i alkenil deo heterociklil alkenil grupe uključuje bilo koju od alkenil grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti. Poznavalac oblasti pronalaska će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkenil deo heterociklil alkenila preko ugljenik-ugljenik veze ili ugljenik-heteroatom veze, uz uslov daje rezultujuća grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkenil grupa sadrži 4 do 20 ugljenikovih atoma,npr.,alkenil deo heterociklil alkenil grupe je sa 2 do 6 ugljenikovih atoma i heterociklil deo je sa 2 do 14 ugljenikovih atoma.
[0139]"Heterociklilalkinil" se odnosi na aciklični alkinil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp ugljenikov atom, zamenjen sa heterociklil radikalom( tj.,heterociklil-alkinilen-grupom). Heterociklil deo heterociklil alkinil grupe uključuje bilo koju od heterociklil grupa koje su ovde opisane, uključujući one koje su opisane u knjizi " Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv". a alkinil deo heterociklil alkinil grupe uključuje bilo koju od alkinil grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti. Poznavalac oblasti pronalaska će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkinil deo heterociklil alkinila preko ugljenik-ugljenik veze ili ugljenik-heteroatom veze, uz uslov daje rezultujuća grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkinil grupa sadrži 4 do 20 ugljenikovih atoma,npr.,alkinil deo heterociklil alkinil grupe je sa 2 do 6 ugljenikovih atoma a heterociklil grupa je sa 2 do 14 ugljenikovih atoma.
[0140]"Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni u aromatični prsten uključuju kiseonik, sumpor, i azot. Neograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one aromatične prstenove koji su nabrojani u definiciji "heterociklil", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, kvinolil, izokvinolil, piriđazil, pirimidil, pirazil, itd.
[0141]"Karbociklus" ili "karbociklil" se odnosi na zasićeni (tj., cikloalkil), delimično nezasićeni (npr.. cikloalkenil, cikloalkadienil, itd.) ili aromatični prsten koji ima 3 do 7 ugljenikovih atoma kao monociklus, 7 do 12 ugljenikovih atoma kao biciklus, i do oko 20 ugljenikovih atoma kao policiklus. Monociklični karbociklusi imaju 3 do 7 atoma u prstenu, još tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu. Biciklični karbociklusi imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr., raspoređenih kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu raspoređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem, ili spiro-kondenzovani prstenovi. Neograničavajući primeri monocikličnih karbociklusa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-l-enil, l-ciklopent-2-enil, l-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-l-enil, l-cikloheks-2-enil, l-cikloheks-3-enil, i fcnil. Neograničavajući primeri biciklo karbociklusa uključuju naftil, tetrahidronafalen, i dekalin.
[0142]"Cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni prsten koji ima 3 do 7 ugljenikovih atoma kao monociklus, 7 do 12 ugljenikovih atoma kao biciklus, i do oko 20 ugljenikovih atoma kao policiklus. Monociklične cikloalkil grupe imaju 3 do 7 atoma u prstenu, još tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu. Bicikličnc cikloalkil grupe imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr., organizovanih kao biciklo (4,5), (5,5), (5,6) ili (6,6) sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu organizovanih kao biciklo (5,6) ili (6,6) sistem. Cikloalkil grupe uključuju ugljovodonične mono-, bi-, i policiklični prstenove, bilo da su kondezovani, spojeni mostom, ili spiro. Neograničavajući primeri monocikličnih karbociklusa uključuju ciklopropil, ciklobutil. ciklopentil, 1-ciklopent-l-enil, l-ciklopent-2-enil, l-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-l-enil, l-cikloheks-2-enil, l-cikloheks-3-enil, biciklo[3.1.0]heks-6-il i slično.
[0143)"Karbociklilalkil" se odnosi na aciklični alkil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom zamenjen sa karbociklil radikalom kao Što je ovde opisano. Tipični, ali neograničavajući. primeri karbociklilalkil grupa uključuju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil i cikloheksilmetil.
[0144]"Arilheteroalkil" se odnosi na heteroalkil kao što je ovde definisano, u kome je vodonikov atom (koji može biti vezan ili za ugljenikov atom ili heteroatom) zamenjen sa aril grupom kao što je ovde definisano. Aril grupe mogu biti vezane za ugljenikov atom heteroalkil grupe, ili za heteroatom heteroalkil grupe, uz to da je rezultujuća arilheteroalkil grupa obezbeđuje hemijski stabilan deo. Na primer, arilheteroalkil grupa može imati opšte formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilen-aril, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, - alkilen-S-aril, -alkilen-S-alkilen-aril, itd. Dodatno, bilo koja od alkilen grupa u opštim formulama prikazanim gore mogu dalje biti supstituisane sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde definisani ili navedeni kao primer.
[0145] "Heteroarilalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je ovde definisano, u kojoj je vođonikov atom zamenjen sa heteroaril grupom kao stoje ovde definisano. Neograničavajući primeri heteroaril alkila uključuju -CFh-piridinih -CFh-pirolil, -CH2-oksazolil, -CH2-indolil, - CFb-izoindolil, -CHb-purinil, -CH2-furanil, -CH2-tienil, -CH2-benzofuranil, -CH2-benzotiofenil, -Clh-karbazolil, -CM2-imidazolil, -CH2-tiazoIil, -CH2-izoksazolil, -CH2-pirazolil, -CII2-izotiazolil, -CH2-kvinolil, -CH2-izokvinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirimidil, - CH2-pirazil, -CH(CH3)-piridinil, -CH(CH3)-piroiil, -CH(CH3)-oksazolil, -CH(CH3)-indolil, - CH(CH3)-izoindolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH3)-furanil, -CH(CH3)-tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)-karbazolil, -CH(CH3)-imidazoIil, - CH(CH3)-tiazolil, -CM(CM3)-izoksazolil, -CH(CH3)-pirazolil. -CH(CH3)-izotiazolil, - CH(CH3)-kvinolil, -CH(CH3)-izokvinolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH(CH3)-pirimidil, - CH(CH3)-pirazil, itd.
[0146] Termin "po izboru supstituisan" u napomeni na određeni deo jedinjenja čija je Formula I-IX (npr., po izboru supstituisana aril grupa) odnosi se na deo gde su svi supstituenti vodonik ili gde jedan ili više vodonika u toj grupi može biti zamenjen supstituentima kao što su oni nabrojani pod definicijom "supstituisan" ili kao što je drugačije naglašeno.
[0147] Termin "po izboru zamenjen" u napomeni na određeni deo jedinjenja čija je Formula I-IX (npr., ugljenikovi atomi pomenutog (Ci-Cg)alkila mogu biti po izboru zamenjeni sa -O-, -S-, ili -NR<a->) označava da jedan ili više od metilen grupa (Ci-C8)alkila može bili zamenjeno sa 0, 1, 2, ili više naznačenih grupa (npr., -O-, -S-, ili NR<a->).
[0148] Izabrani supstituenti koji sadrže jedinjenja čija je Formula I-IX mogu biti prisutni u rekurzivnom stepenu. U ovom kontekstu, "rekurzivni supstituent" označava da supstituent može da se ponovi u svom drugom obliku. Višestruka ponavljanja mogu biti direktna ili indirektna preko sekvence drugih supstituenata. Zbog rekurzivne prirode takvih supstituenata, teorijski, veliki broj jedinjenja može biti prisutan u bilo kom datom izvođenju. Prosečan poznavalac oblasti medicinske hernije razume da je ukupan broj takvih supstituenata razumljivo ograničen željenim karakteristikama jedinjenja. Takve karakteristike uključuju, u smislu primera a ne limitacije, fizičke karakteristike kao šio su molekularna masa, rastvorljivost ili log P, karakteristike vezane za primenu kao što je aktivnost protiv željene mete i praktične karakteristike kao što je jednostavnost sinteze. Rekurzivni supstituenti mogu biti jedan nameravani aspekt predmetnog pronalaska. Prosečan poznavalac oblasti medicinske hernije razume raznovrsnost takvih supstituenata. Ukoliko su rekurzivni supstituenti prisutni u izvođenju predmetnog pronalaska, oni mogu da se ponove u svom drugom obliku, 0, 1, 2, 3, ili 4 puta.
[0149] Termin "neterminalni ugljenikov atom(atomi)" koji se odnosi na alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen delom upućuje na ugljenikove atome u delu koji posreduje između prvog ugljenikovog atoma tog dela i poslednjeg ugljenikovog atoma tog dela. Sloga, u smislu primera a ne limitacije, u alkil delu -Cn2(C<*>)H2(C<*>)H2CH3ili alkilen delu - CH2(C<*>)H2(C<*>)H2CH2- C<*>atomi bi se smatrali neterminalnim ugljenikovim atomima.
[0150] Ukoliko drugačije nije određeno, ugljenikovi atomi jedinjenja čija je Formula I-IX treba da imaju valencu Četiri. U nekim predstavljanjima hemijske strukture gde ugljenikovi atomi nemaju dovoljan broj vezanih promenljivih da nastane valenca od četiri, preostali ugljenikovi supstituenti potrebni da obezbede valencu od četiri treba da se smatraju vodonikom, Na primer, ima isto značenje kao
[0151]"Zaštitna grupa" odnosi se na deo jedinjenja koji zaklanja ili menja karakteristike funkcionalne grupe ili karakteristike jedinjenja kao celine. Hemijska podstruktura zaštitne grupe izrazito varira. Jedna funkcija zaštitne grupe je da služi kao intermedijer u sintezi osnovne lekovite supstance. Hemijske zaštitne grupe i strategije za zaštitu/uklanjanje zaštite su dobro poznate u ovoj obalsti. Videti: "Protective Groups in Organic Chemistrv", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Njujork, 1991. Zaštitne grupe se često koriste da maskiraju reaktivnost određenih funkcionalnih grupa, da doprinesu efikasnosti željenih hemijskih reakcija, npr. stvaranju i raskidanju hemijskih veza na uređeni i planirani način. Zaštita funkcionalnih grupa jedinjenja menja druge fizičke karakteristike pored reaktivnosti zaštićenih funkcionalnih grupa, kao što su polarnost, lipofilnost (hidrofobnost), i druge karakteristike koje mogu biti izmerene uobičajenim analitičkim metodama. Hemijski zaštićeni intermedijeri mogu sami po sebi biti biološki aktivni ili neaktivni.
[0152]Zaštićena jedinjenja mogu takođe da ispoljavaju izmenjene, i u nekim slučajevima, optimizovane karakteristikein vitroiin vivo,kao što je prolaz kroz ćelijske membrane i rezistencija na enzimsku degradaciju ili sekvestraciju. U ovoj ulozi, zaštićena jedinjenja sa ciljnim terapijskim efektima mogu biti nazvana prolekovima. Druga funkcija zaštitne grupe je da konvertuje osnovni lek u prolek, gde je osnovni lek oslobođen nakon prevođenja prolekain vivo.Pošto aktivni prolekovi mogu biti apsorbovani efikasnije od osnovnog leka, prolekovi mogu imati veću potentnostin vivood osnovnog leka. Zaštitne grupe se uklanjaju iliin vilro,u slučaju hemijskih intermedijera, iliin vivo,u slučaju prolekova. Sa hemijskim intermedijerima, nije posebno važno da rezultujući proizvod nakon uklanjanja zaštite, npr. alkoholi, bude fiziološki prihvatljiv, iako uopšteno poželjnije je da proizvodi budu farmakološki neškodljivi.
[0153]"Prolek grupa" označava nestabilnu funkcionalnu grupu koja se odvaja od aktivnog inhibitornog jedinjenja tokom metabolizma, sistemski, unutar ćelije, hidrolizom, enzimskim cepanjem, ili nekim drugim procesom (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" u knjizi Dizajn i razvoj lekova (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, Eds. Hanvood Academic Publishers, str. 113-191). Enzimi koji imaju sposobnost za enzimski aktivacioni mehanizam sa, na primer bilo kojim fosfatom ili fosfonatom prolek jedinjenja predmetnog pronalaska, uključuju ali nisu ograničeni na, amidaze, cstaraze, mikrobne enzime, fosfolipaze, holinesteraze, i fosfaze. Prolek grupe mogu da služe da poboljšaju rastvorljivost, apsorpciju i lipofilnost kako bi se optimizovala raspodela leka, bioraspoloživost i efikasnost. Prolek grupa može da uključuje aktivni metabolit ili sam lek.
[0154[Treba primetiti da svi enantiomeri, diastereomeri, i racematne smeše, tautomeri, atropizomeri, polimorfi, pseudopolimorfi jedinjenja koji su obuhvaćeni Formulom I-IX kao i farmaceutski prihvatljivim solima su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Sve smeše takvih enantiomera i diastereomera su obuhvaćene predmetnim pronalaskom.
[0155]Jedinjenje čija je Formula I-IX i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja mogu postojati kao različiti polimorfi ili pseudopolimorfi. Kao što jc ovde korišćeno, kristalni polimorfizam označava sposobnost kristalnog jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama. Kristalni polimorfizam može biti rezultat razlika u kristalnom pakovanju (polimorfizam pakovanja) ili razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni polimorfizam). Kao što je ovde korišćeno, kristalni pseudopolimorfizam označava sposobnost hidrata ili solvata jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama. Pseudopolimorfi predmetnog pronalaska mogu postojati zbog razlika u kristalnom pakovanju (polimorfizam pakovanja) ili razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni polimorfizam). Predmetni pronalazak sadrži sve polimorfe i pseudopolimorfe jedinjenja Čija je Formula I-IX i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0156] Jedinjenje čija je Formula I-IX i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe postojati kao amorfne čvrste supstance. Kao što je ovde korišćeno, amorfna čvrsta supstanca je čvrsta supstanca u kojoj ne postoji pravilan raspored položaja atoma na većim rastojanjima u čvrstoj supstanci. Ova definicija se takode primenjuje kada jc veličina kristala dva nanometra ili manje. Aditivi, uključujući rastvarače, mogu biti korišćeni da formiraju amorfne oblike predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak sadrži sve amorfne oblike jedinjenja čija je Formula I-IX i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. [0157) Modifikator "oko" koji je korišćen u vezi sa količinom uključuje naznačenu vrednost i ima značenje koje je određeno kontekstom (npr., uključuje stepen greške koja je povezana sa merenjem određene količine).
[0158] Termin "lečenje", kao što je ovde korišćeno, ukoliko drugačije nije naznačeno, označava regresiju, ublažavanje, inhibiciju progresa, ili prevenciju poremećaja ili slanja na koje se takav termin odnosi, ili jedan ili više simtoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na postupak lečenja, kako je "lečenje" definisano neposredno iznad.
[0159] Termin "terapijski efikasna količina", kao stoje ovde korišćeno, je količina jedinjenja čija je Formula 1-1X koja je prisutna u kompoziciji koja je ovde opisana kojajc potrebna da obezbedi željeni nivo leka u sekretima i tkivima disajnih puteva i pluća, ili alternativno, u krvotoku lečenog subjekta kako bi se dobio očekivani fiziološki odgovor ili željeni biološki efekat kada je takva kompozicija administrirana izabranim putem administracije. Precizna količina će zavisiti od brojnih faktora, na primer određenog jedinjenja čija je Formula I-IX, specifične aktivnosti kompozicije, uređaja koji se koristi za primenu, fizičkih karakteristika kompozicije, njegove namene, kao i od pacijenta u smislu težine stadijuma oboljenja, kooperativnosti pacijenta, itd., i može se lako odrediti od strane poznavaoca oblasti pronalaska i uz napomenu na informaciju koja je ovde data.
[0160] Termin "normalni fiziološki rastvor" označava vodeni rastvor koji sadrži 0.9% (w/v) NaCl.
[0161] Termin "hipertonični fiziološki rastvor" označava vodeni rastvor koji sadrži više od 0.9% (w/v) NaCl. Na primer, 3% hipertonični fiziološki rastvor bi sadržao 3% (w/v) NaCl.
[0162] Bilo koja napomena na jedinjenja predmetnog pronalaska koja su ovde opisana takođe uključuje napomenu na fiziološki prihvatljivu so tog jedinjenja. Primeri fiziološki prihvatljivih soli jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju soli dobijene od odgovarajuće baze, kao što su alkalni metal ili zemnoalkalni (na primer, Na<+>, Lr, K<+>, Ca<+2>i Mg<+2>), amonijum i NRV (gde je R ovde definisan). Fiziološki prihvatljive soli atoma azota ili amino grupe uključuju (a) kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina i slično; (b) soli formirane sa organskim kiselinama kao što su, na primer, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, izetionska kiselina, laktobionska kiselina, taninska kiselina, palmitinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina, poligalakturonska kiselina, malonska kiselina, sulfosalicilna kiselina, glikolna kiselina, 2-hidroksi-3-naftoat, pamoat, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ftalna kiselina, bademova kiselina, mlečna kiselina, etansulfonska kiselina, lizin, arginin, glutaminska kiselina, glicin, serin, treonin, alanin, izoleucin, leucin i slično; i (c) soli formirane od elementarnih anjona na primer, hlora, broma, i joda. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja sa hidroksi grupom uključuju anjon pomenutog jedinjenja u kombinaciji sa odgovarajućim katjonom kao što je Na<+>i NR44".
[0163] Za terapijsku primenu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja predmetnog pronalaska će biti fiziološki prihvatljive, tj. to će biti soli dobijene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu takođe biti upotrebljene, na primer, za pripremu ili prečišćavanje fiziološki prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su dobijene ili ne od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, su u okvirima predmetnog pronalaska.
[0164]Treba razumeti da kompozicije ovde sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska u svom nejonizovanom, kao i cviterjonskom obliku, i kombinacije sa stehiometrijskim količinama vode kao u hidratima.
[0165]Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao stoje navedeno primerima Formula I-FX mogu imati hiralne centre, npr. hiralne atome ugljenika ili fosfora. Jedinjenja predmetnog pronalaska stoga uključuju racematne smeše svih stereoizomera, uključujući enantiomere, diastereomere, i atropizomere. Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju obogaćene ili razdvojene optičke izomere na bilo kom ili svim asimetričnim, hiralnim atomima. Drugim rečima, hiralni centri koji su očigledni u prikazima su obezbeđeni kao hiralni izomeri ili racematne smeše. I racematne i diastereomerne smeše, kao i individualni optički izomeri izolovani ili sintetisani, suštinski bez svojih enantiomernih ili diastereomernih partnera, su svi obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Racematne smeše su razdvojene do svojih individualnih, suštinski čistih izomera dobro poznatim tehikama kao što su, na primer, razdvajanje diastereomernih soli koje su formirane sa optički aktivnim pomoćnim materijama, npr., kiselinama ili bazama što je praćeno povratnom konverzijom do optički aktivnih supstanci. U većini slučajeva, željeni optički izomer je sintetisan pomoću stereospecifičnih reakcija, počevši od odgovarajućeg stereoizomera željenog početnog materijala. [0166| Termin "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju sposobnost nepreklapanja sa svojim likom u ogledalu, dok termin "ahiralni" odnosi se na molekule koji se mogu preklopiti sa svojim likom u ogledalu. [0167|Termin "stereoizomeri" odnosi se na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju prema rasporedu atoma ili grupa u prostoru.
[0168]"Diastereomer" odnosi se na stereoizomer sa dva ili više hiralnih centara i čiji molekuli ne predstavljaju jedan drugom predmet i lik u ogledalu. Diastereomeri imaju različite fizičke karakteristike, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne karakteristike, i reaktivnosti. Smeše diastereomera se mogu razdvojiti analitičkim procedurama sa visokom rezolucijom kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0169]"Enantiomeri" se odnosi na stereoizomere jedinjenja koja se odnose jedan prema drugom kao predmet i lik u ogledalu koji se ne mogu preklopiti. Neograničavajući primeri enantiomera predmetnog pronalaska su predstavljeni Formulama I-VI koje su prikazane dole gde je jedan hiralni položaj označen sa zvezdicom.
[0170]Hiralnost na položaju koji je označen zvezdicom je karakteristika predmetnog pronalaska sa Formulama I-VIII. U jednom izvođenju, jedinjenja predmetnog pronalaska sa Formulama I-VIII predstavljaju u najmanjoj meri 60% jedan enantiomer na položaju koji je označen zvezdicom. Poželjno, jedinjenja predmetnog pronalaska sa Formulama I-VIII predstavljaju u najmanjoj meri 70% jedan enantiomer na položaju koji je označen zvezdicom, još poželjnije u najmanjoj meri 80% jedan enantiomer, još poželjnije u najmanjoj meri 90% jedan enantiomer i najpoželjnije u najmanjoj meri 95% jedan enantiomer. U jednom izvođenju poželjna stereohemija na ugljeniku koji je obeležen zvezdicom kao što je gore prikazano Formulama I-VIII je (S) stereohemija. U drugom izvođenju stereohemija na ugljeniku koji je obeležen zvezdicom kao što je gore prikazano Formulama I-VIII je (R) stereohemija.
[0171] Stereohemijske definicije i konvencije koje su ovde korišćene uopšteno slede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill ReČnik hemijskih termina (1984) McGraw-Hill Book Companv, Njujork; i Eliel, E. i Wilen, S., Stereochemistrv of organic compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Njujork. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., imaju sposobnost da rotiraju ravan planamo-polarizovane svetlosti. U opisima optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S su korišćeni da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko hiralnog centra (centara). Prefiksi d i 1, D i L, ili (+) i (-) se koriste da označe znak rotacije planarno-polarizovane svetlosti jedinjenja, sa S, (-), ili 1 označavajući daje jedinjenje levorotirajuće dok je jedinjenje sa prefiksom R, (+), ili d desnorotirajuće. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što se jedan prema drugom odnose kao predmet i lik u ogledalu. Određeni stereoizomer može takođe biti nazvan enantiomerom, i smeša takvih izomera se često naziva enantiomernom smešom. 50:50 smeša enantiomera je nazvana racematnom smešom ili racematom, koja se može javiti kada ne postoji stereoselektivnost ili stereospecifičnost u hemijskoj reakciji ili procesu. Termini "racematna smeša" i "racemat" se onosi na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, koja nema optičku aktivnost. {0172] Jedinjenja sa Formulama 1-IX takođe uključuju molekule koji sadrže izotope atoma navedene u određenim molekulima. Neograničavajući primeri ovih izotopa uključuju D, T, ,4C, i;jCi,5N.
[0173] Kad god je jedinjenje opisano ovde supstituisano sa više od jednom istom naznačenom grupom, npr., "R" ili "R<1>". razumcće se da te grupe mogu biti iste ili različite, tj., svaka grupa je nezavisno izabrana. Talasaste linije,
, ukazuju na mesta vezivanja kovalentnim vezama za susedne podstrukturc, grupe, đelove molekula, ili atome.
[0174]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da postoje kao tautomerni izomeri u određenim slučajevima. Iako samo jedna delokalizovana rezonantna struktura može biti izabrana, svi takvi oblici su razmotreni u oviru predmetnog pronalaska. Na primer, enamin tautomeri mogu postojati za purin, pirimidin, imidazol, gvanidin, amidin, i tetrazol sisteme i svi njihovi mogući tautomerni oblici su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Neograničavajući primer tautomerizma jedinjenja sa Formulama I-IX je prikazan dole kao tautomer A i tautomer B.
Farmaceutske Formulacije
[0175]Jedinjenja ovog pronalaska su formulisana sa konvencionalnim nosačima i ekscipijensima, koji će biti izabrani u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete će sadržati ekscipijense, glidante, punioce, sredstva za vezivanje i slično. Vodene formulacije su pripremljene u sterilnom obliku, i kada su namenjene za primenu drugim putem izuzev oralne administracije uopšteno će biti izotonične. Sve formulacije će po izboru sadržati ekscipijense kao što su oni koji su navedeni u knjizi "Handbook of Pharmaceutical Excipiens" (1986). Ekscipijensi uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidanse, helatne agense kao što je EDTA, ugljene hidrate kao što je dekstran, hidroksialkilceluloza, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično. pH vrednost formulacije je u opsegu od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.
[0176] Dok je moguće da se aktivni sastojci administriraju samostalno može biti poželjno da se predstave kao farmaceutske formulacije. Formulacije predmetnog pronalaska, kako za veterinarsku tako i primenu kod ljudi, sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, kao što je gore definisano, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača i po izboru drugim terapeutskim sastojcima, posebno onim dodatnim terapeutskim sastojcima koji su ovde razmotreni. Nosač(nosaČi) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i fiziološki neškodljiv za primaoca.
[0177] Formulacije uključuju one koje su pogodne za gore pomenute puteve administracije. Formulacije mogu pogodno da budu predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojom od metoda koje su dobro poznate u oblasti farmacije. Tehnike i formulacije uopšteno se mogu naći u Remingtonovim Farmaceutskim Naukama (Mack Publishing Co., Easton, Pensilvanija). Takve metode uključuju korak spajanja u kompleks aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više aktivnih sastojaka. Uopšteno formulacije su pripremljene jednoobrazno i bliskim dovođenjem u kontakt aktivnog sastojaka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim Čvrstim nosačima ili oba, i zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda.
[0178] Formulacije predmetnog pronalaska pogodne za oralnu administraciju mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, kesice ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; u obliku praška ili granula; kao rastvor ili suspenziju u vodenoj ili ne vodenoj tečno sti; kao tečnu emulziju tipa ulje-u-vodi ili tečnu emulziju tipa voda-u-ulju. Aktivni sastojak može takođe biti administriran kao bolus, elektuarija ili pasta. (0179] Tableta je napravljena kompresijom ili kalupljcnjem, po izboru sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene komprimovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno-protočnom obliku kao što je prašak ili granule, po izboru pomešane sa sredstvom za vezivanje, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Kalupljene tablete mogu biti napravljene u pogodnoj mašini kalupljenjem smeše praškastog aktivnog sastojka koji je navlažen inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu po izboru biti obložene ili za deljenje i po izboru su formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka iz njih.
[0180]Za infekcije oka ili druga spoljašnja tkiva npr. usne ili kožu, formulacije su poželjno nanete kao topikalna mast ili krem koji sadrži aktivni sastojak (sastojke) u količini od, na primer, 0.075 do 20% masa/masa (uključujući aktivni sastojak (sastojke) u opsegu između 0.1 % i 20% sa uvećanjem od 0.1% masa/masa kao Stoje 0.6% masa/masa, 0.7% masa/masa, itd.), poželjno 0.2 do 15% masa/masa i najpoželjnije 0.5 do 10% masa/masa. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci mogu biti korišćeni sa ili parafinskom ili masnom bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani kao krem sa bazom tipa ulje-u-vodi.
[0181]Po želji, vodena faza baze za krem može da uključuje, na primer, najmanje 30% masa/masa polihidroksilnog alkohola, tj. alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što je propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove mešavine. Topikalne formulacije mogu poželjno da uključuju jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge izložene regije. Primeri takvih dermalnih poboljšivača penetracije uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.
[0182]Uljana faza emulzija pronalaska može biti sačinjena od poznatih sastojaka na poznati način. Dok faza može da sadrži samo emulgator (drugačije poznat kao emulgent), poželjno je da sadrži smešu najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili i sa mašću i sa uljem. Poželjno, hidrofilni emulgator je prisutan zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno da uključuje i ulje i mast. Zajedno, emulgator (emulgatori) sa ili bez stablizatora čine takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i mašću čini takozvanu emulgujuću masnu bazu koja formira uljanu dispergujuću fazu formulacije u obliku kreme.
[0183]Emulgatori i stabilizatori emulzija koji su pogodni za primenu u formulaciji predmetnog pronalaska uključuju Twcen<®>60, Span<®>80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.
[0184]Izbor pogodnih ulja ili masti za formulacije je baziran na postizanju željenih kozmetičkih karakteristika. Poželjno je da krema bude nemasna, da ne ostavlja fleke i da može da se ukloni pranjem sa pogodnom konzistencijom kako bi se izbeglo isticanje iz tuba ili druge ambalaže. Mono- ili dvobazni alkil estri ravnog ili razgranatog lanca, kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara razgranatog lanca koja je poznata kao Crodamol CAP mogu biti korišćeni, pri čemu su poslednja tri poželjni estri. Oni mogu biti korišćeni samostalno ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih karakteristika. Alternativno, lipidi sa visokom tačkom topljenja kao što je beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulje se koriste.
[0185] Farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku sadrže kombinaciju u skladu sa predmetnim pronalaskom zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa i po izboru druge terapijske agense. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku koji je pogodan za nameravani metod primene. Kada se koriste za oralnu primenu na primer, tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, dispergujući praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri mogu biti pripremljeni. Kompozicije za oralnu primenu mogu biti pripremljene u skladu sa bilo kojom metodom koja je poznata u ovoj oblasti za izradu farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa uključujući zasladivače, poboljšivače ukusa, sredstva za bojenje i konzervanse, kako bi se obezbedio preparat prijatnog ukusa. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeŠi sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom koji je pogodan za izradu tableta su prihvatljive. Takvi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulisanje i raspadanje, kao što je kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; sredstva za vezivanje, kao Što je škrob, želatin ili akacija; i lubrikansi, kao što su magnezij um stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikroinkapsulaciju kako bi se odložilo raspadanje i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo odloženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za odloženo dejstvo kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat samostalno ili sa voskom može biti korišćen.
[0186] Formulacije za oralnu primenu mogu biti takođe predstavljene kao tvrde želatinozne kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim Čvrstim razblaživačem, na primer kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinozne kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodenim ili uljanim medij umom, kao što jc ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0187] Vodene suspenzije predmetnog pronalaska sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima koji su pogodni za izradu vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju sredstva za suspendovanje, kao što je natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija, i dispergujuća ili sredstva za vlaženje kao što je prirodno prisutan fosfatid (npr.. lecitin), kondenzacioni proizvod alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr., polioksietilen stearat), kondenzacioni proizvod etilen oksida sa alifaličnim alkoholom dugog lanca (npr., heptadekaetilenoksicetanol), kondenzacioni proizvod etilen oksida sa parcijalnim estrom dobijenim od masne kiseline i heksitol anhidrida (npr., polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervanasa kao što je etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedan ili više poboljšivača ukusa ijedan ili više zaslađivaČa, kao što je sukroza ili saharin. |0188]Uljane suspenzije mogu biti formulisanc suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje arahisa, maslinovo ulje, ulje sušama ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže sredstva za zgušnjavanje kao što je pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su oni koji su gore navedeni, i sredstva za poboljšanje ukusa mogu biti dodala kako bi se obezbedio preparat prijatnog ukusa. Ove kompozicije mogu bili očuvane dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
[0189]Dispergujući praškovi i granule predmetnog pronalaska koji su pogodni za pripremu vodene suspenzije dodatkom vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvima za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje, i jednim ili više konzervanasa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su ovde stavljena na uvid javnosti kao primeri. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i sredstva za bojenje, mogu takođe biti prisutni.
[0190]Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe biti u obliku emulzije tipa ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biijno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje arahisa, mineralno ulje, kao Što je tečni parafin, ili njihova mešavina. Pogodni emulgujući agensi uključuju prirodno prisutne gume, kao što je guma akacija i guma tragakanta, prirodno prisutne fosfatide, kao sto je lecitin soje, estri ili parcijlani estri dobijeni od masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što je sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije ovih parcijalnih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija može takođe da sadrži zasladivače i sredstva za poboljšanje ukusa. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, kao što je glicerol, sorbitol ili sukroza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, sredstva za poboljšanje ukusa ili bojenje.
[0191]Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, kao što je sterilna injekciona vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana u skladu sa stanjem tehnike korisćenjem onih pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i suspendujućih agenasa koji su gore pomenuti. Sterilni injekcioni preparat može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butan-diolu ili pripremljen kao liofilizirani prašak. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji mogu biti korišćeni su voda, Ringerov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna fiksirana ulja mogu konvencionalno biti korišćena kao rastvarao ili suspendujući medij um. U ovu svrhu bilo koje blago fiksirano ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu slično biti korišćene u pripremanju injekcionih preparata. [0192)Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa materijalom koji je upotrebljen kao nosač kako bi se proizveo jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od tretiranog subjekta i specifičnog načina administracije. Na primer, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem namenjena za oralnu administraciju kod ljudi može da sadrži otprilike 1 do 1000 mg aktivnog materijala koji je sjedinjen sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala koji je upotrebljen kao nosač koji može da varira od oko 5 do oko 95% ukupnih kompozicija (masa:masa). Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena da obezbedi jednostavno merljive količine za administraciju. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 ug aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi se dobila infuzija odgovarajuće zapremine sa stopom od oko 30 mL/sat. [0193)Formulacije pogodne za topikalnu administraciju na oku takođe uključuju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je poželjno prisutan u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, poželjno 0.5 do 10%, i posebno oko 1.5% masa/masa.
[0194]Formulacije pogodne za topikalnu administraciju u ustima uključuju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u bazi sa poboljšanim ukusom, obično sukroza i akacija ili tragakant; pastile sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili sukroza i akacija; tečnosti za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0195]Formulacije za rektalnu administraciju mogu biti predstavljene kao supozitorije sa pogodnom bazom koje sadrže na primer kakao buter ili salicilat.
[0196]Formulacije pogodne za intrapulmonamu ili nazalnu administraciju imaju veličinu čestice na primer u opsegu od 0.1 do 500 mikrona, kao Što je 0.5, 1, 30, 35 itd., koja je administrirana rapidnom inhalacijom kroz nazalni put ili inhalacijom kroz usta tako da stigne do alveolarnih kesica. Pogodne formulacije uključuju vodene ih uljane rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za administraciju u obliku aerosola ili suvog praška mogu biti pripremljene prema konvencionalnim metodama i mogu biti primcnjene sa drugim terapijskim agensima kao što su jedinjenja ranije korišćena u lečenju i profilaksiPneumovirinaeinfekcija kao što je dole opisano. (0197]U drugom aspektu, predmetni pronalazak je nova, efikasna, bezbedna, neiritirajuća i fiziološki kompatibilna kompozicija pogodna za inhalaciju koja sadrži jedinjenje čija je Formula I-IX, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pogodno za lečenjePneumovirinaeinfekcija i potencijalno povezanog bronhiolitisa. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su soli neorganskih kiselina uključujući hidrohloridne, hidrobromiđne, sulfatne ili fosfatne soli kako one mogu prouzrokovati smanjenu pulmonarnu iritaciju. Poželjno, inhalaciona formulacija dospeva do endobronhijalnog prostora kao acrosol koji sadrži čestice sa masenim srednjim aerodinamičnim dijametrom (mass median aerodvnamic diameter -MMAD) između oko 1 i oko 5 pm. Poželjno, jedinjenje čija je Formula I-IX je formulisano za aerosol primenu korišćenjem nebulizatora, inhalatora sa dozimetrom pod pritiskom (pressurized metered dose inhaler -pMDI), ili inhlatorom za suvi prašak (dry povvder inhaler -DPI). [0198|Neograničavajući primeri nebulizatora uključuju raspršivače, mlazne, ultrasonične, pod pritiskom, vibrirajuću poroznu ploču, ili ekvivalentne nebulizatore uključujući one nebulizatore koji koriste tehnologiju za adaptivnu acrosol primenu (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 dodatak 1, SI -SI0). Mlazni nebulizator koristi vazdušni pritisak kako bi razbio tečni rastvor u kapljice aerosola. Ultrasonični nebulizator radi na principu piezoelektričnog kristala koji razbija tečnost u male kapljice aerosola. Nebulizacioni sistem pod pritiskom tera rastvor pod pritiskom kroz male pore kako bi nastale kapljice aerosola. Uređaj sa vibrirajućom poroznom pločom koristi rapidnu vibraciju kako bi razbio tok tečnosti do odgovarajućih veličina čestica.
[0199]U poželjnom izvođenju, formulacija za nebulizaciju dospeva do endobronhijalnog prostora kao aerosol koji sadrži čestice Čiji je MMAD uglavnom između oko 1 pm i oko 5 pm korišćenjem nebulizatora koji može da prevede u aerosol formulaciju jedinjenja čija je Formula I-IX u čestice koje imaju potrebnu vrednost MMAD. Kako bi bile optimalno terapijski efikasne i kako bi se izbegli gornjih respiratorni i sistemski sporedni efekti, veći deo aerosol čestica ne treba da ima MMAD vrednost veću od oko 5 pm. Ako aerosol sadrži veliki broj čestica sa MMAD vrednošću koja je vaća od 5 pm, čestice se deponuju u gornjim disajnim putevima smanjujući količinu leka koja dospeva do mesta inflamacije i bronhokonslrikciju u donjem respiratornom traktu. Ako je MMAD vrednost aerosola manja od oko 1 pm, onda čestice imaju tendenciju da ostanu suspendovane u inhaliranom vazduhu i stoga su izdahnute za vreme izdisaja.
[0200] Kada su formulisane i primenjene prema metodi predmetnog pronalaska, formulacija u obliku aerosola za nebulizaciju dostavlja terapijski efikasnu dozu jedinjenja čija je Formula I-IX na mesloPneumovirinaeinfekcije koja je dovoljna za lečenjePneumovirinaeinfekcije. Količina leka koja je administrirana mora biti prilagođena tako da odrazi efikasnost primene terapijski efikasne doze jedinjenja Čija je Formula I-IX. U poželjnom izvođenju, kombinacija vođene aerosol formulacije sa raspršivanjem, mlazom, pod pritiskom, vibrirajućom poroznom pločom, ili ultrasoničnim nebulizatorom dozvoljava, u zavisnosti od nebulizatora, oko, najmanje, 20, do oko 90%, tipično oko 70% administrirane doze jedinjenja čija je Formula I-IX da dospe u disajne puteve. U poželjnom izvođenju, najmanje oko 30 do oko 50% aktivnog jedinjenja je raspodeljeno. Još poželjnije, oko 70 do oko 90% aktivnog jedinjenja je raspodeljeno.
[0201] U drugom izvođenju predmetnog pronalaska, jedinjenje čija je Formula I-IX ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, primenjena je kao suvi inhalacioni prašak. Jedinjenja predmetnog pronalaska su administrirana endobronhijalno kao formulacija u obliku suvog praška kako bi se postigla efikasna raspodela finih Čestica jedinjenja u endobronhijalni prostor korišćenjem suvog praška ili inhalatora sa đozimetrom. Za primenu pomoću DPI, jedinjenje čija je Formula I-IX je prevedeno u čestice sa, pretežnom, MMAD vrednošću između oko 1 pm i oko 5 pm pomoću mlevenja sprcja-sušenja, kritične obrade fluida, ili precipitacije iz rastvora. Mlevenje medijuma, mlazno mlevenje i uređaji za sprej-sušenje i procedure koje omogućavaju proizvodnju veličina čestica sa MMAD vrednošću između oko 1 pm i oko 5 pm su dobro poznati u ovoj oblasti. U jednom izvođenju, ekscipijensi su dodati jedinjenju čija je Formula I-IX pre obrade u čestice potrebnih veličina. U drugom izvođenju, ekscipijensi su samleveni sa česticama potrebne veličine kako bi doprineli dispergovanju čestica leka, na primer korišćenjem laktoze kao ekscipijensa.
[0202] Određivanje veličine čestica je izvršeno korišćenjem uređaja koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Na primer više-fazni Anderson kaskadni impaktor ili druga pogodna metoda kao što jc ona specifično navedena u Američkoj Farmakopeji, Poglavlje 601, kao karakterišući uređaji za aerosole u okviru inhalatora sa đozimetrom i inhalatora za suvi prašak.
[0203]U drugom poželjnom izvođenju, jedinjenje čija je Formula I-IX je pnmenjeno kao suvi prašak korišćenjem uređaja kao što je inhalator za suvi prašak ili drugi dispcrgujući uređaji za suvi prašak. Neograničavajući primeri inhalatora za suvi prašak i uređaja uključuju one koji su stavljeni na uvid javnosti u US5,458.135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805.811 i US5,388,572. Postoje dva glavna dizajna inhalatora za suvi prašak. Jedan dizajn je uređaj za merenje u kome je rezervoar za lek smešten u uređaju i pacijent dodaju dozu leka u inhalacionu komoru. Drugi dizajn je uređaj za fabričko merenje u u kome je svaka individualna doza proizvedena u odvojenom prostoru. Oba sistema zavise od formulacije leka u male čestice čija je MMAD vrednost od 1 pm i oko 5 pm, i često uključuje formulaciju sa većim česticama ekscipijensa kao što je, ali nije ograničeno na, laktozu. Lekoviti prašak je smešten u inhalacionu komoru (ili merenjem pomoću uređaja ili deljenjem fabrički odmerene doze) a tok udisaja pacijenta ubrzava prašak iz uređaja u usnu Šupljinu. Nelaminarne protočne karakteristike toka praška prouzrokuju raspadanje agregata ekscipijens-lek, a masa velikih čestica ekscipijensa prouzrokuje njihovo dejstvo na zadnji deo ždrela, dok su manje čestice leka deponovane duboko u plućima. U poželjnim izvođenjima, jedinjenje čija je Formula I-IX, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je primenjeno kao suvi prašak korišćenjem oba tipa inhalatora za suvi prašak kao što je ovde opisano, gde je MMAD vrednost suvog praška, u odsustvu bilo kog ekscipijensa, uglavnom u opsegu od1pm do oko 5 pm.
[0204]U drugom poželjnom izvođenju, jedinjenje čija je Formula I-IX je primenjeno kao suvi prašak korišćenjem inhalatora sa đozimetrom. Neograničavajući primeri inhalatora sa đozimetrom i uređaja uključuju one koji su stavljeni na uvid javnosti u US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 i US6,116,234. U poželjnim izvođenjima, jedinjenje čija je Formula I-IX, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, je primenjeno kao suvi prašak korišćenjem inhalatora sa đozimetrom gde je MMAD vrednost suvog praška, u odsustvu bilo kog ekscipijensa, uglavnom u opsegu od oko 1-5 pm.
[0205]Formulacije pogodne za vaginalnu administraciju mogu biti predstavljene kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže uz aktivni sastojak takve nosače koji su u ovoj oblasti poznati kao odgovarajući.
[0206]Formulacije pogodne za parenteralnu administraciju uključuju vodene i nevodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju potencijalnog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju suspendujuće agense i zgušnjivače.
[0207] Formulacije su predstavljene u jednodoznoj ili višedoznoj ambalaži, na primer zatvorenim ampulama i plastičnim tubicama, and mogu biti čuvani u smrznuto-suvom (liofiliziranom) stanju koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, odmah nakon primene. Injekcioni rastvori i suspenzije su pripremljeni ex tempore od sterilnih praškova, granula i tableta vrste koja je prethodno opisana. Poželjne jedinične doze formulacija su one koje sadrže dnevnu dozu ili dnevnu jediničnu pod-dozu, kao što je gore navedeno, ili njenu dogovarajuću frakciju, aktivnog sastojka.
[0208] Podrazumeva se da pored sastojaka koji su posebno gore pomenuti formulacije ovog pronalaska mogu da uključuju druge agense koji su konvencionalni u ovoj oblasti uzimajući u obzir tip formulacije o kojoj se radi, na primer one koje su pogodne za oralnu administraciju mogu da uključuju sredstva za poboljšanje ukusa. (0209] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak kao što je gore definisano zajedno sa njegovim nosačem za primenu u veterini.
[0210] Nosači za primenu u veterini su materijali koji su korisni za administriranje kompozicije i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi za veterinarsku primenu i kompatibilni sa aktivnim sastojkom. Ove veterinarske kompozicije mogu biti administrirane oralno, parenteralno ili bilo kojim drugim željenim putem.
[0211] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korišćena da obezbede kotrolisano oslobađanje farmaceutske formulacije koja sadrži kao aktivni sastojak jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska ("formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem") u kojima je oslobađanje aktivnog sastojka kontrolisano i regulisano tako da omogući manje frekventno doziranje i da poboljša farmakokinetički ili toksični profil datog aktivnog sastojka.
[0212] Efikasna doza aktivnog sastojka zavisi u najmanju ruku od prirode stanja koje se leči, toksičnosti, od toga da li se jedinjenje koristi za profilaksu (niže doze) ili protiv aktivnih viralnih infekcija, metode primene, i farmaceutske formulacije, i biće određena od strane kliniČara korišćenjem konvencionalnih studija o povećanju doza. Može se očekivati da bude od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno; tipično, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg telesne mase dnevno; još tipičnije, od oko .01 do oko 5 mg/kg telesne mase dnevno; najtipičnije, od oko .05 do oko 0.5 mg/kg telesne mase dnevno. Na primer, dnevna preporučena doza za odraslu osobu od otprilike 70 kg telesne mase će biti u opsegu od 1 mg do 1000 mg, poželjno između 5 mg i 500 mg, i može imati oblik jedne ili više doza.
Putevi administracije
[0213JJedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska (koji su ovde nazvani aktivni sastojci) su administrirani bilo kojim putem koji je pogodan za stanje koje se leči. Pogodni putevi uključuju oralni, rektalni, nazalni, pulmonarni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intradermalni, intratekalni i epiduralni), i slično. Podrazumeva se da željeni put može da varira sa na primer stanjem primaoca. Prednost jedinjenja ovog pronalaska je da su ona oralno bioraspoloživa i mogu biti dozirana oralno.
Kombinovana terapija
[0214]Kompozicije predmetnog pronalaska se takođe koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima. Za lečenjePneumovirinaevirusnih infekcija, poželjno, drugi aktivni terapeutski agens pokazuje aktivnost protivPneumovirinaevirusnih infekcija, posebno respiratornih sincicijskih virusnih infekcija. Neograničavajući primeri ovih drugih aktivnih terapeutskih agenasa su ribavirin, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam<®>), MEDI-557, A-60444 (takođe poznat kao RSV604), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 i njihove smeše.
[0215]Mnoge infekcijePneumovirinaevirusima su respiratorni infekcije. Stoga, dodatni aktivni terapeutici korišćeni za lečenje respiratornih simptoma i posledica infekcije mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima čija je Formula I-IX. Dodatni agensi su poželjno administrirani oralno ili direktnom inhalacijom. Na primer, drugi poželjni dodatni terapeutski agensi u kombinaciji sa jedinjenjima čija je Formula I-IX za lečenje viralnih respiratornih infekcija uključuju, ali nisu ograničeni na, bronhodilatatore i kortikosteroide.
[0216]Glukokortikoidi, koji su prvi put uvedeni u terapiju astme u 1950 (Carrver. Journal of Allergv, 21, 282-287, 1950), ostaju najpotentniji i đosledno efikasna terapija za ovo oboljenje, iako njihov mehanizam dejstva nije još potpuno razjašnjen (Morris, J. Allergv Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Našalost, oralne glukokortikoidne terapije su povezane sa izraženim neželjenim sporednim efektima kao što su trunkalna gojaznost, hipertenzija, glaukom, glukozna netolerantnost, ubrzavanje formiranja katarakte, gubitak minerala kostiju, i fiziološki efekti, od kojih svi ograničavaju njihovu primenu u smisiu dugoročnih terapeutskih agenasa (Goodman i Gilman, lOth izdanje, 2001). Rešenje za sistemske sporedne efekte je da steroidni lekovi direktno dospeju do mesta inflamacije. Inhalirani kortikosteroidi (ICS) su razvijeni kako bi ublažili jake neželjene efekte oralnih steroida. Neograničavajući primeri kortikosteroida koji mogu biti korišćeni u kombinacijama sa jedinjenjima Čija je Formula 1-IX su deksametazon, deksametazon natrijum fosfat, fluorometolon, fluorometolon acetat, loteprednol, loteprednol etabonat, hidrokortizon, prednizolon, fludrokortizoni, triamcinolon, triamcinolon acetonid, betametazon, beklometazon diproprionat, metilprednizolon. fluocinolon, fluocinolon acetonid, flunizolid, fluokortin-21-butilat, flumetazon, flumetazon pivalat, budesonid, halobetasol propionat, mometazon furoat, flutikazon propionat, ciklesonid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. |0217] Drugi anti-inflamatomi agensi koji funkcionišu preko antiinflamatornih kaskadnih mehanizama su takođe korisni kao dodatni terapeutski agensi u kombinaciji sa jedinjenjima čija je Formula I-IX za lečenje viralnih respiratornih infekcija. Primena "modulatora antiinflamatorne signalnc transdukcije" (koji su u ovom tekstu naznačeni kao AISTM), kao inhibitori fosfodiesteraze (npr. PDE-4, PDE-5, ili PDE-7 specifični), inhibitori transkripcionih faktora (npr. blokiranje NFkB preko IKK inhibicije), ili kinazni inhibitori (npr. blokiranje P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ili Syk) je logičan pristup za isključivanje inflamacije kako ovi mali molekuli imaju kao metu ograničen broj zajedničkih intraćelijskih puteva - one puteve signalne transdukcije koji su kritične tačke za antiinflamatornu terapijsku intervenciju (pogledati revijalni rad P.J. Barnes, 2006). Ovi neograničavajući dodatni terapijski agensi uključuju: 5-(2,4-Difluoro-fenoksi)-l-izobutil-lH-indazol-6-karboksilnu kiselinu (2-dimetilamino-etil)-amid (inhibitor P38 Map kinaze ARRY-797); 3-ciklopropilmetoksi-N-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-4-difluorometoksi-benzamid (PDE-4 inhibitor Roflumilast); 4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-fenil-etil]-piridin (PDE-4 inhibitor CDP-840); N-(3,5-dihIoro-4-piridinil)-4-(difluorometoksi)-8-[(metilsulfonil)amino]-1 - dibenzofurankarboksamid (PDE-4 inhibitor Oglemilast); N-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-2-[l-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-okso-acetamid (PDE-4 inhibitor AWD 12-281): 8-Metoksi-2-trifluorometiI-kvinolin-5-karboksilna kiselina (3,5-dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-amid (PDE-4 inhibitor Sch 351591); 4-[5-(4-Fluorofenit)-2-(4-metansulfinil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-piridin (P38 inhibitor SB-203850); 4-[4-(4-Fluoro-fenil)-l-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il]-but-3-in-l-ol (P38 inhibitor RWJ-67657); 4-Cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksi-fenil)-cikloheksankarboksilna kiselina 2-dietilamino-etil estar (2-dietil-etil estar prolek Cilomilast-a, PDE-4 inhibitor); (3-hloro-4-fluorofcnil)-[7-metoksi-6-
{3-morfoHn-4-il-propoksi)-kvinazolin-4-ilj-amin (Gefitinib, EGFR inhibitor); i 4-(4-Metil-pipcrazin-l-ilmetil)-N-[4-mctil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamid (Imatinib, EGFR inhibitor).
[02181Kombinacije koje sadrže inhalirane bronhodilatore agoniste p2-adrcnoreceptor kao što su formoterol, albuterol ili salmeterol sa jedinjenjima čija je Formula I-IX su takođe odgovarajuće, ali neograničavajuće, kombinacije korisne za lečenje respiratornih viralnih infekcij a.
[0219]Kombinacije inhaliranih bronhodilatora agonista [i2-adrenoreceptora kao što su formoterol ili salmeterol sa ICS's su takođe korišćene za lečenje kako bronhokonstrikcije tako i inflamacije (Svmbicort® i Advair®, redom). Kombinacije koje sadrže ove ICS i kombinacije agonista (}2-adrenoreceptora zajedno sa jedinjenjima Čija je Formula I-IX su takođe pogodne, ali neograničavajuće, kombinacije korisne za lečenje respiratornih viralnih infekcija.
[0220]Za lečenje ili profilaksu plućne bronhokonstrikcije, antiholinergici se potencijalno primenjuju i, stoga, su korisni kao dodatni terapijski agensi u kombinaciji sa jedinjenjima čija je Formula I-IX za lečenje respiratornih viralnih infekcija. Ovi antiholinergici uključuju, ali nisu ograničeni na, antagoniste muskarinskih receptora (posebno M3 podtip) koji su pokazali terapijsku efikasnost kod ljudi za kontrolu holinerhičkog tonusa u COPD (Witek, 1999); 1-{(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-amid 4-Hidroksi-l-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fcnil)-propionil]-pirolidin-2-karbonil}-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 3-[3-(2-DietiIamino-acetoksi)-2-fenil-propioniloksi]-8-izopropil-8-metil-8-azonia-biciklo[3.2.1 joktan (Ipratropium-N,N-dietilglicinat); l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar 1 -CikIoheksil-3,4-dihidro-lH-izokvinolin-2-karboksilne kiseline (Solifenacin); aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il estar 2-Hidroksimetil-4-metansulfmil-2-fenil-buterae kiseline 1- (Revatropate); 2-{l-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirolidin-3-il}-2,2-difenil-acelamid (Darifenacin); 4-Azepan-l-il-2,2-difenil-butiramid (Buzepid); 7-[3-(2-Dietilamino-acetoksi)-2-fenil-propioniloksi]-9-etil-9-metil-3-oksa-9-azonia-triciklo[3.3.1.02,4Jnonan (Oksitropium-N,N-dietilglicinat); 7-[2-(2-Dietilamino-acetoksi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoksij-9,9-dimctil-3-oksa-9-azonia-triciklo[3.3.1.02,4]nonan (Tiotropium-N,N-dietilglicinat); 2-(3-diizopropilamino-l-fenil-propil)-4-metil-fenil estar dimetilamino-sirćetne kiseline (Tolterodin-N,N-dimetilglicinat); 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenil)-2-okso-imidazolidin-l-ilj-l-metil-l-(2-o kso-2-piridin-2-il-etil)-pirolidinijum; l-[l-(3-Fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-on; l-Ciklooktil-3-(3-metoksi-l-aza-biciklo|2.2.2]okt-3-il)-l-fenil-prop-2-in-l-ol; 3-[2-(2-Dieti]amino-acetoksi)-2,2-di-liofen-2-iI-acetoksi]-1 -(3-fenoksi-propil)-1 -azonia-biciklo[2.2.2]oktan (Aklidinijum-N,N-dietilglicinat); ili 1 -metil-l-(2-fenoksi-ctil)-piperiđin-4-il estar (2-Dietilamino-ecetoksi)-di-tiofen-2-il-sirćetne kiseline. [022ljJedinjenja sa Formulom I-IX mogu takođe biti kombinovana sa mukolitičkim agensima za lečenje kako infekcija tako i simptoma respiratornih infekcija. Neograničavajući primer mukolitičkog agensa je ambroksol. Slično, jedinjenja sa Formulom I-1X mogu biti kombinovana sa ekspektoransima za lečenje kako infekcija tako i simptoma respiratornih infekcija. Neograničavajući primer ekspetoransa je guaifenesin.
[0222]Nebulizirani hipertonični fiziološki rastvor je korišćen u cilju poboljšanja momentalnog i dugoročnog čišćenja malih disajnih puteva kod pacijenata sa oboljenjima pluća (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). Jedinjenja čije su Formule I-IX mogu takođe biti kombinovana sa nebuliziranim hipertoničnim fiziološkim rastvorom posebno kada jePneumovirinaevirusna infekcija iskomplikovana bronhiolitisom. Kombinacija jedinjenja sa Formulama I-IX sa hipertoničnim fiziološkim rastvorom može takođe da sadrži bilo koji od dodatnih agenasa koji je gore razmotren. U poželjnom aspektu, nebulizirani oko 3% hipertonični fiziološki rastvor je korišćen.
[0223]Takođe je moguće kombinovati bilo koje jedinjenje predmetnog pronalaska sa jednim ili više dodatnih aktivnih terapijskih agenasa u jediničnom doznom obliku za simultanu ili sekvencijalnu administraciju pacijentu. Kombinovana terapija može biti administrirana kao simultani ili sekvencijalni režim. Kada se administrira jedan nakon drugog, kombinacija može biti administrirana kao dve ii više administracija.
[0224]Istovremena administracija jedinjenja predmetnog pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa uopšteno se odnosi na simultanu ili sekvencijalnu administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska i jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, tako da su terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska i jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa istovremeno prisutne u tclu pacijenta.
[0225]Istovremena administracija uključuje administraciju jediničnih doza jedinjenja predmetnog pronalaska pre ili nakon administracije jediničnih doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, na primer, administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska u sekundama, minutima, ili satima od administracije jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. Na primer, jedinična doza jedinjenja predmetnog pronalaska može biti administrirana prvo, praćena nakon nekoliko sekundi ili minuta administracijom jedinične doze jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. Alternativno, jedinična doza jednog ili više drugih terapijskih agenasa može biti administrirana prvo, praćena nakon nekoliko sekundi ili minuta administracijom jedinične doze jedinjenja predmetnog pronalaska. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jedinjenja predmetnog pronalaska prvo, praćena, nakon perioda od nekoliko sati (npr., 1-12 sati), administracijom jedinične doze jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. U drugim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa prvo, praćena, nakon perioda od nekoliko sati (npr., 1-12 sati), administracijom jedinične doze jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0226] Kombinovana terapija može da obezbedi "sinergiju" i "sinergislički", tj. efekat postignut kada su aktivni sastojci primenjeni zajedno koji je veći od sume efekata koji rezultira od korišćenja jedinjenja posebno. Sinergistički efekat može biti postignut kada su aktivni sastojci: (1) zajedno formulisani i administrirani ili primenjeni simultano u kombinovanoj formulaciji; (2) primenjeni naizmeniČno ili paralelno kao posebne formulacije; ili (3) nekim drugim režimom. Kada se primenjuju kao naizmenična terapija, sinergistički efekat može biti postignut kada su jedinjenja administrirana ili primenjena jedno nakon drugog, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špricevima. Uopšteno, za vreme naizmenične terapije, efektivna doza svakog aktivnog sastojka je administrirana jedna nakon druge, tj. u seriji, gde su kao u kombinovanoj terapiji, efektivne doze dva ili više aktivnih sastojaka administrirane zajedno. Sinergistički antiviralni efekat označava antiviralni efekat koji je veći od predviđenog Čisto aditivnog efekta individualnih jedinjenja kombinacije.
[0227] U još drugom izvođenju, predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje čija je Formula I-IX, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaevirusnih infekcija kod pacijenta, koja obuhvata: administriranje pacijentu terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli, solvata ili estra.
[0228] U još drugom izvođenju, predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje čija je Formula I-IX, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenjePneumovirinaevirusnih infekcija kod pacijenta, koja obuhvata: administriranje pacijentu terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli, solvata ili estra i najmanje jednog dodatnog aktivnog terapijskog agensa. [0229[ U još drugom izvođenju, predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje Čija je Formula I-IX, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar tog jedinjenja, za primenu u metodi za lečenje Humanih respiratornih sincicijskih virusnih infekcija kod pacijenta, koja obuhvata: administriranje pacijentu terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja, soli, solvata ili estra i najmanje jednog dodatnog aktivnog terapijskog agensa.
Metaboliti jedinjenja predmetnog pronalaska
|0230]Takođe u okvirima ove objave suin vivometabolički proizvodi jedinjenja koja su ovde opisana, u meri da su takvi proizvodi novi i neočigledni u odnosu na stanje tehnike. Takvi proizvodi mogu da nastanu kao rezultat na primer oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, estarifikacije i slično administriranog jedinjenja, pre svega zahvaljujući enzimskim procesima. Stoga, ova objava uključuje nova i neočigledna jedinjenja proizvedena procesom koji obuhvata kontakt jedinjenja ovog pronalaska sa sisarom tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da nastane njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi tipično su identifikovani pripremanjem radioobeleženog (npr.<14>C ili<3>H) jedinjenja predmetnog pronalaska, njegovim administriranjem parenteralno u dozi koju je moguće detektovati (npr. većoj od oko 0.5 mg/kg) životinji kao što je pacov, miš, zamorčc, majmun, ili Čoveku, ostavljajući dovoljno vremena da dodje do metabolizma (tipično oko 30 sekundi do 30 sati) i izolovanjem njegovih proizvoda konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Ovi proizvodi se jednostavno izoluju pošto su obeleženi (drugi su izolovani primenom antitela koja imaju sposobnost vezivanja epitopa koji opstaje u metabolitu). Strukture metabolita su određene na konvencionalan način, npr. MS ili NMR analizom. Uopšteno, analiza metabolita je izvršena na isti način kao studije o konvencionalnom metabolizmu leka koje su dobro poznate poznavaocima stanja tehnike. Proizvodi konverzije, sve dok inače nisu pronađeniin vivo,su korisni u dijagnostičkim esejima za terapijsko doziranje jedinjenja predmetnog pronalaska čak iako ne poseduju HSV antiviralnu aktivnost sami po sebi.
[0231] Recepti i metode za određivanje stabilnosti jedinjenja u veštačkim gastrointestinalnim sekretima su poznati. Jedinjenja su ovde definisana kao stabilna u gastrointestinalnom traktu gde je manje od oko 50 molskih procenata zaštićenih grupa oslobođeno zaštite u veštačkom intestinalnom ili želudačnom soku nakon inkubacije tokom 1 sata na 37°C. Sama činjenica da su jedinjenja stabilna u gastrointestinalnom traktu ne znači da ne mogu biti hidrolizovanain vivo.Prolekovi jedinjenja predmetnog pronalaska će tipično biti stabilni u digestivnom sistemu ali mogu biti bitno hidrolizovani do osnovnog leka u digestivnom lumenu, jetri, plućima ili drugom metaboličkom organu, ili u ćelijama uopšte.
Raspodela u tkivu
[0232]Takode je otkriveno da određena jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju visok odnos prisustva u plućima u odnosu na plazmu što može đa bude korisno za terapiju. Jedna određana grupa jedinjenja predmetnog pronalaska koja pokazuje ovu karakteristiku su jedinjenja koja uključuju amin funkcionalnu grupu.
[0233] Opšte sheme 1-4 opisuju metode koje su korišćene za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska. Opšte metode opisane u ovim shemama mogu takođe biti korišćene za pripremu dodatnih jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0234]Prikazana opšta shema opisuje metode po kojima se jedinjenja iz patentnih zahteva mogu pripremiti. Početni materijal je zaštićen (PG) cikloaminoalkil prsten koji može biti prsten sa 6-, 7- ili više Članova i takođe sadrži supstituente oko prstena. Na primer piperidin ili azepan prstenovi. Ono što je važno, postoji karboksilna grupa na ugljenikovom atomu koji je susedan azotu u prstenu koji poželjno ima (S) stereohemiju npr. (S)-piperidin-2-karboksilna kiselina. Zaštitne grupe na azotu iz cikloaminoalkil prstena su poželjno BOC ili CBZ i mogu biti uvedene ili uklonjene tokom sinteze korišćenjem metoda opisanih u; Green i Wutts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis" 3. izdanje. U daljoj shemi, grupa karboksilne kiseline na N-zaštićenom ciklioaminoheterociklusu 1 je prvo aktivirana sa odlazećom grupom (npr. 2). Tipične odlazeće grupe su alkil estar (npr. metil ili etil estar) i one su nastale tretmanom karboksilne kiseline sa odgovarajućim alkoholom pod kiselim uslovima u odsustvu vode ili prisustvu male količine vode (npr. metanol i koncentrovana sumporna kiselina) ili pomoću tretmana sa metil jodidom u prisustvu baze npr. cezijum karbonat. Alternativno kiselina može biti aktivirana kao Weinreb-ov amid korišćenjem standardnih procedura za vezivanje peptida npr. EDCI/HOBT, HATU, DCC, itd. Jednom kada je kiselina aktivirana kao estar ili Weinreb-ov amid, dodavanje acetonitrilnog anjona je izvršeno. Anjon je nastao od acetonitrila i jake baze npr. natrijum heksametil disilazid (NaHMDS) ili alkil Iitijum baza npr. nBuLi, i kada reaguju sa estrom ili Weinreb-ovim amidom proizvode cijano keton 3. Reakcija cijano ketona sa hidrazin acetatnom soli tako onda daje aminopirazol intermedijer 4. Ovo je ključni intermedijer u nastajanju bicikliČnog heterociklusa 6 sa različitim bočnim lancima kroz različite reakcije kondenzacije. U opštoj shemi 1 kondenzacija sa malonatom 5 je opisana, druge opšte sheme 2-6 ističu druge reakcije kondenzacije koje generišu alternativne supstitucije. Kondenzacija amino pirazola 4 sa malonatom 5 generiše biciklični analog 6. Tretman 6 sa čistim POCb pod povišenom temperaturom (u nekim slučajevima ometajuće baze kao što je lutidin mogu poboljšati reakciju) onda daje dihlorid 7. Pod POCb uslovima kisele labilne zaštitne grupe npr. BOC su tipično uklonjene ali ako je ovo delimično dalji tretman sa kiselinom 4N HC1 u dioksanu može biti korišćen da se ukloni preostali BOC zaštitni materijal. Ako su druge zaštitne grupe iskorišćene onda procedure opisane u Green i VVutts, "Protecting groups in Organic Svnthesis" 3. izdanju, mogu biti korišćene da se ukloni zaštitna grupa. Nezaštićeni NH u cikloaminoalkilnom prstenu na 7 je acilovan da obezbedi 10 koristeći standardne procedure ili za vezivanje peptida kiselina (8) korišćenjem HATU/trietilamin ili za stvaranje kiselog hloriđa (9) korišćenjem tionil ili oksalil hlorida i onda dodavanjem jedinjenju 7 u prisustvu baze npr. trietilamin ili diizopropilamin. PremeŠtanje hlorida susednog azotu koji je deo više prstenova u policikličnom molekulu na 10 može biti ostvareno nukleofdima, tipično na sobnoj temperaturi da obezbedi 11a. Tipični nukleofil bi bio amin koji može da reaguje u odustvu ili prisustvu baze kao što je trietilamin. Drugi i manje reaktivni hlorid je onda zamenjen tipično na povišenim temperaturama iznad 50 °C. Rezultat ovakvih premeštanja nukleofilnih amina su jedinjenja strukture 11.
Opšta shema 2
[0235]Alternativna kondenzacija aminopirazola korišćenjem beta-keto estara12(npr. 2-metilaceto acetat) u prisustvu kiseline (sirćetna kiselina) na povišenoj temperaturi vodi ka pirazo-pirimidinon skafoldu 13. Uklanjanje zaštite zaštitnoj grupi korišćenjem uslova kao što je opisano u Green i Wutts, "Protecting groups in Organic Svnthesis", 3. izdanju, zatim dozvoljava slobodnom aminu14da bude acilovan uz pomoć raznovrsnih kiselina 8 ili kiselih hlorida 9 kako je opisano na opštoj shemi 1 da proizvede krajnja jedinjenja (struktura 15).
[0236]Dalja alternativna ciklizacija na amino pirazolu 4 uključuje tretman sa akrilatom npr. 16 u prisustvu baze npr. cezijum karbonat, i toplotu đa se generiše 17. Dalji tretman 17 da aktivira tu OH kao odlazeću grupu može uključiti konverziju u hlorid 18 korišćenjem POCb i toplote. Kisele zaštitne grupe npr. BOC mogu biti uklonjene u POCB uslovima, ili ako ne, praćenjem procedura navedenih u Green i VVutts. "Protecting groups in Organic Svnthesis" 3. izdanje, bilo koje zaštitne grupe mogu biti uklonjene. Slobodno NH jedinjenje 18 je zatim acilovano kako je ranije opsiano na opštoj shemi 1 da se dobije 19. Konačno, hlorid može biti zamenjem pomoću nukleofila da generiše jedinjenja (npr. 20) kako je opisano na opštoj shemi 1.
[0237] Dalja alternativna ciklizacija na amino pirazolu 4 uključuje tretman sa akrilatom npr. 16 u prisustvu baze npr. cezijum karbonat i toplote za generisanje 22. Dalji tretman 22 đa aktivira taj OH kao odlazeću grupu može uključiti konverziju u hlorid 18 korišćenjem POC13 i toplote: ili alternativne odlazeće grupe mogu biti triflat 23, generisane tretmanom sa triflatnim anhidridom u prisustvu baze. Triflat 23 je zatim reagovao sa nukleofilom da generiše proizvod 24, Zaštitna grupa je zatim uklonjena prateći proceduru navedenu u Green i Wutts, "Protecting groups in Organic Svnthesis" 3<rd>izdanje da obezbedi 25. Slobodno NH jedinjenje 25 je zatim acilovano kako je ranije opisano na opštoj shemi 1 da se dobije 26.
[0238] Na svim navedenim shemama nukleofilno premeštanje reaktivnog hlorida ili triflata na bicikl ičnom prstenu može biti izvedeno sa alternativnim reagensima do amina, da sc generišu proizvodi koji nisu vezani za azot. Na primer tretman hlorida sa KCN i bazom uvodi cijano grupu. Nukleofili ugljenika mogu biti uvedeni korišćenjem reakcija unakrsnog vezivanja npr. Stilova reakcija alkilnih stanana u prisustvu paladijumskog katalizatora na povišenim temperaturama. Aril i heteroaril bornih kiselina mogu biti uvedeni u Suzukijevo kuplovanjc sa Pd(PPh3)4 da se uvedu arilni ili heteroarilni prstenovi. Grinjarovi dodaci hloridu u prisustvu Fe(AcAc)3 mogu uvesti male alkilne grupe i alkilne prstenove npr. ciklobutan na biciklični skafold.
[0239]HNR<H>R<12>grupe na shemama mogu takođe biti C2-C20heterociklil sa reaktivnim nukleofilom u heterociklilu (npr. azot). Prema tome, dobijena jedinjenja mogu imati C2-C20heterociklil na pozicijama naznačenim pomoću -NR1 'R12fragmenta.
Primeri
[0240]Određene skraćenice i akronimi su korišćeni u opisivanju detalja eksperimenata. Iako većina njih može biti razumljiva onima koji su stručni u datoj oblasti, Tabela 1 sadrži spisak više ovakvih skraćenica i akronima.
[0241]Predmetni pronalazak će sada biti ilustrovan pomoću pripreme sledećeg neograničavajućih jedinjenja predmetnog pronalaska.
Priprema jedinjenja
Intermedijer 1:
[0242]
[0243]N-Boc-(R)-piperidin-2-karboksilna kiselina (4.5g, 20 mmol) je rastvorena u anhidrovanom THF (100 mL) i promešano je u ledenom kupatilu. Kalijum karbonat (4.1g, 30 mmol) je dodat u jednoj porciji. Benzil bromid (2.6 mL, 22 mmol) je dodat kap po kap tokom 10 minuta. Hlađenje je uklonjeno i reakcija je mešana tokom 16 sati. DMF (lOmL) je dodat i reakcija je mešana 72 h. Razblažena je reakcija sa etil acetatom i onda isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 1 kao bezbojno lako ulje (5.9g, 86%). <!>H NMR (CDCb, 300MHz): 6 7.35 (m, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.95-4.46 (m, IH), 4.01-3.94 (m, IH), 2.93 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 9H), 1.27-1.18 (m, IH).
Intermedijer 2 :
[0244]
[0245]/V-Boc-(S>pi<p>eridin-2-karboksilna kiselina (5.0 g, 22 mmol) u DMF (100 mL) je treitirana sa CS2CO3(3.5 g, 10.9 mmol) i Mel (1.5 mL, 24 mmol). Smeša je mešana tokom 4 sata i razblažena sa MTBE (250 mL). Smeša je isprana sa vodom (2 100 mL) i dodat je zasićeni rastvor natrijum hlorida (1 100 mL). Rastvor je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da priušti estarski intermedijer 2 (5.1 g sirov, 96%) kao ulje koje jc korišćeno bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (CDCb, 300MHz): o 4.80 (m, IH), 3.97 (m, IH). 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, IH),2.18 (app 4 J=13.2 Hz, IH), 1.67 (m. 2H), 1.45 (br s, 10H),1.20 (app/, J=13.5 Hz, IH).R/ =0.90 (30% EtOAc-heksani);
Intermedijer3 :
[0246]
[0247](Sj-l-Boc-piperidin^-karboksilna kiselina (25 g, 109 mmol, Sigma-Aldrich) u DMF (500 mL) je treitirana redom sa MeNHOMe-HCl (11.2 g, 115 mmol). N-metilmorfolin (36 mL, 327 mmol), HOBt (16.2 g, 120 mmol), i EDCI (23 g, 120 mmol) i mešana tokom 18 h. Rastvor je razblažen sa EtOAc (1000 mL) i ispran sa H2O (2 500 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (500 mL). Rastvor je isušen preko MgSOa, filtriran i koncentrovan. Ostatak je izložen 330 g Si02Combiflash High Performance Gold koloni (0-100% EtOAc-heksanski gradijent) kako bi nastao VVeinreb-ov amidni intermedijer 3 (18.4 g, 61%) kao čisto bistro ulje: 'H NMR (CDCb, 300MHz): 5 5.06 (br m, IH), 3.93 (br m, IH), 3.77 (br s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01 (app d, .7= 13.5 Hz, IH), 1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 911);
LCMS (ESI)m/ z273 [M + H]<+>,( r= 2.31 min ;
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR= 4.423 min.R/ =0.60 (50% EtOAc-heksani);
Intermedijer4 :
[0248]
[0249]Rastvoru acetonitrila (5 ml, 93.8 mmol) u osušenom THF (50 ml) na -78 °C je dodat kap po kap NaN(TMS)2(34 ml, 68 mmol, 2M u heksanima). Rastvor je zagrejan do -40 °C i mešan tokom 20 min. Rastvor je zatim ohlađen do -78 °C i rastvor estra (Intermedijer 2) (7.6 g, 31.1 mmol) u THF (20 ml) je dodat kap po kap. Rastvor je zagrejan do -40 °C i mešan tokom 2 h. Rastvor je zatim ohlađen do -78 °C i rastvor sirćetne kiseline (4.8 ml, 80 mmol) u THF (20 ml) je dodat kap po kap. Rastvor je zatim zagrejan do sobne temperature i Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C. Dobijem ostatak je rastvoren u EtOAc (300 mL) i organska faza jc isprana 2x sa slanim rastvorom. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom na 40 °C. !H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 4.63 (br s. IH), 4.18-4.13 (m, IH). 3.82-3.78 (m, IH), 3.65 (s, 2H), 2.85-2.63 (m, IH), 1.65-1.52 (m, 911), 1.38 (s, 911).
LCMSm/ z:153 [M-Boc grupa+HJ,tR= 2.50 min.
[0250)Ostatak je rastvoren u EtOH (150 ml) i hidrazin acetat (4.5 g, 47 mmol) je dodat. Rastvor je mešan tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C, EtOAc je dodat (200 ml) i organska faza jc isprana sa vodenim razblaženim NaHC03, zatim H2O praćeno slanim rastvorom. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C, dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolone od silika gela (DCM/ MeOH, gradijent od 0% do 20%) kako bi nastao ntermedijer proizvođa4 (7.5 g, 90%) kao ulje.
[0251]LCMSm/ z[M+H]<1>O3H22N4O2zahteva: 266.34. Pronađeno 266.84
HPLC (min, čistoća)tR= 2.13, 100%
'H NMR (DMSO, 300 MHz) 11.20 (br s, 1 H), 5.09 (m, IH), 5.07 (s, IH), 4.67 (br s, 2H),3.81 (appd,J= 12.0 Hz, IH), 2.72 (appbrt,./= 12.0 Hz, IH), 2.08 (appd,J= 12.9 Hz, IH), 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI)m/ z267 [M + H]<+>,lR=1.97 min. (3.5min metod).; HPLC (Hiralna: Chiralpak AD-H, izokratski n-heptan-izopropanol 70:30).tR(poželjno) = 22.42 min,tR(enantiomer od poželjnog izomera) = 25.67 min; %ee = 93.
Intermedijer 4 preko Weinreb- ov amida
[0252]
[0253]MeCN (3.20 mL, 60.7 mmol) u THF (50 mL) je ohlađen do -78 °C pod Ar. NaHMDS rastvor (1.0 M u THF. 36.8 mL, 36.8 mmol) je dodat kap po kap tokom 5 min, tokom kog vremena suspenzija prljavo bele boje je formirana. Suspenzija je zagrejana do -20<D>C i mešana tokom 20 minuta. Suspenzija je ohlađena do -78 °C i prenešena preko kanile do Weinreb-ov amidnog intermedijera 3 (5.02 g, 18.4 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C tokom 5 min. Suspenzija je zagrejana do -45 °C i mešana tokom 3 h, tokom kod vremena suspenzija je postala žuti rastvor. Rastvor je ohlađen do -78 °C i AcOH (4.2 mL u 10 mL THF. 73.6 mmol) je dodat kap po kap. Rastvor je zagrejan do sobne temperature i razblažen sa EtOAc (100 mL). Rastvor je ispran sa H2O (50 mL) i zasićenim NaCl rastvorom (50 mL). Rastvor osušen je prekoMgS04i koncentrovan da priušti cijano keton kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. [0254|Sirov a-cijano keton je korišćen u sledećoj reakciji sa hidrazin acetatom da sintetiše poželjno amino pirazolski intermedijer 4 kao što je opisano iznad. MS (ESI)m/ z267 [M +H]+, ti< =1.81 min.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-rhO gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR= 3.212 min (>95% čistoća na 254 nM).
HPLC (Hiralna: Chiralpak AD-H 250 4.6 mm, 5 mikrona; izokratskiM-heptan-izopropanol 70:30)tR(a izomer, poželjno) = 22.35 min,tR(b izomer) = 25.78 min; a = 1.15; %ee = >90%,
Intermedijer5:
[0255]
[0256]Rastvoru pirazolskog intermedijera 4 (7.2 g, 27.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) je dodat 2-metil acetoacetat (3.9 ml, 27.1 nM) i rastvor jc mešan na 100 °C tokom 45 min. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C, i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (DCM/ MeOH, gradijent od0% to 20%) kako bi se dobio ntermedijer proizvodaS (7.23 g, 77%) kao ulje. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 7.26 (s, IH). 5.79 (s, IH), 5.42 (s, IH), 3.99 (m, IH), 2.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.53-1.28 (m, 14H).
LCMSm/ z[M+H]<+>C18H26N4O3zahteva: 346.42. Pronađeno 347.07
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.45, 100%.
Intermedijer6 :
[0257]
[0258]4N rastvor hlorovodonika u dioksanu (20 mL, 80 mmol) je dodat smeši N-Boc piperdinskom intermedijer 5 (1.12 g, 3.26 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL), formirajući beli talog nakon 5-10 minuta. Reakciona smeša je mešana 65 sati i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije nezaštićeni intermedijer 6 kao Čvrsta supstanca bele boje (1.14 g, 99%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz): č 12.67 (s, IH), 9.43 (m, IH), 9.30 (m, IH). 6.27 (s, IH), 4.70 (br s, IH), 4.39 (t,J=10.2 Hz, IH), 3.28 (d,J=14.1 Hz, 111), 3.02 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 2.15( d, J=10.8 Hz, IH), 1.96 (s, 3H), 1.84-1.55 (m, 5H)
LCMSm/ z[M+H]<+>Ci3HisN40 zahteva: 247.15. Pronađeno 247.07
Intermedijer 7:
[0259]
[0260]Rastvoren je anhidrovani acetonitril (131uL, 2.5mmol) u anhidrovanom THF (2mL) i mešan pod argonom u suvi led/acetonitril kupatilu na (-40°C). Dodat je IN natrijum bis(trimetilsilil)amid u THF (2mL, 2mmol) kap po kap. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 45 minuta na -40 C. Rastvoren je benzil estar N-Boc-(R)-piperidin-2-karboksilne kiseline intermedijer 1 (319mg, lmmol) u anhidrovanom TIIF-u (5mL) i mešan pod argonom u suvi led/acetonitril kupatilu (-40°C). Gornja reakciona smeša je zatim dodata u anjonski rastvor kap po kap. Reakcija je zatim mešana tokom 90 minuta na -40 °C. Dodata jc sirćetna kiselina (229uL, 4mmol) i mešana tokom 30 minuta. Razblažena je sa etil acetatom (količina otprilike) i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash (linearni gradijent od 0-40% EtOAc u heksanima) kako bi se dobio cijano keton (68mg, 26%). <>>H NMR (CDCb, 300MHz): 5 4.66 (m, IH), 3.82 (m, IH), 3.57 (s, 2H), 2.98 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.48 (s, 911), 1.42 (m, IH).
[0261]Rastvoren je cijano keton (68mg, 0.26mmol) u etanolu (4mL). Dodat je HOAc (I5uL, 0.26mmol) i zatim hidrazin hidrat (13uL, 0.26mmol). Mešan je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je ostatak pomoću Combiflash (linearni gradijent od 0-10% MeOH u EtOAc) kako bi se dobio intermedijer 7 (42mg, 71%).
<>>H NMR (CDCb, 300MHz): 5 5.41 (s, IH). 5.31 (m, IH), 4.86 (bs, 2H), 4.00 (m, IH), 2.87 (m, IH), 2.18 (m, IH), 1.78-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, III)
LCMSm/ z[M+Hf 266.9
Intermedijer 8
[0262]
[0263]Rastvoren je amino-pirazolski intermedijer 7 (42mg, 0.185 mmol) u EtOH (5mL). Dodat je HOAc (32uL, 0.555mmol) i keto estar (24uL, 0.185mmol). Mešan na refluksu tokom 2 sata. Dodat jc dodatni HOAc (21uL, 2eq) i keto estar (4.8uL, 0.2eq). Mešan je na refluksu tokom 3 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash (linearni gradijent od 0-10% MeOH u EtOAc) kako bi se dobio intermedijer 8 (41 mg, 64%).
LCMSm/ z[M+H]<+>346.9
Intermedijer 9
[0264]
|0265]Smeši 2-amino-5-metoksibenzoeve kiseline (350 mg, 2.10 mmol) u 3.5 mL vode, Na2C03(344 mg, 3.25 mmol) je dodat, polako formirajući rastvor. Metan sulfonil hlorid (0.18 mL, 2.28 mmol) je dodat polako i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je zatim ugašena sa 3.5 mL IN HCl(vodeni), formirajući talog, i filtrirana, isprana sa IN HCl(vodeni). Sušenjem u vakuumu tokom 2 sata dobijen je intermedijer 9 (453 mg, 88%) kao roze ljubičasta čvrsta supstanca.
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): £ 10.12 (s, IH), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMSm/ z[M+H]<+>CoHmNOsS zahteva: 246.05. Pronađeno 246.12
Intermedijer10.
[0266]
[0267]Rastvor 2~amino-3-fluorobenzoeve kiseline (559 mg, 3.62 mmol) i 1.7 mL koncentrovane H2SO4u 11 mL anhidrovanog metanola je zagrevan tokom 66 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, metanol je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razmućen u 30 mL vode i dodat u levak za razdvajanje. Čvrsti natrijum karbonat je dodat polako dok nije prekinuto oslobađanje gasa (pH 9-10). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL zasićenog NaHC03(vodcni) i 100 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ilromatografija na koloni (5% etil acetata u heksanima) dalo je intermedijer 10 (491 mg, 80%) kao čvrstu supstancu bele boje. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): £ 7.66-7.63(m, IH). 7.15-7.08 (m, IH), 6.60-6.55 (m, IH), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H),
LCMSm/ z[M+H]<+>C8H8FN02zahteva: 170.05. Pronađeno 170.10
Intermedijer 11.
[0268]
[0269]Smeši metil 2-amino-3-fluorobenzoata (intermedijer10)(334 mg, 1.97 mmol) i piridina (0.41 mL, 4.95 mmol) u 5.5 mL dihlorometanu na 0 °C, je dodat polako metansulfonil hlorid (0.40 mL, 4.95 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešan preko noći. HPLC ukazuje na —48% konverzije do željenog proizvoda. Piridin (0.55 mL) i 0.50 mL metansulfonil hlorid (približno 6.8 mmol svaki) je zatim dodat na sobnoj temperaturi. Nakon ukupno 40 sati, reakciona smeša je kvenčovana sa 10 mL IN HCl. Nakon 5 minuta mešanja, smeša je sipana u 20 mL vode. Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL N HCl (vodeni) 1 100 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), fdtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Hromatografija na koloni (15-50% etil acetata u heksanima) dala je intermedijer11(360 mg, 74%) kao čvrstu supstancu bele boje.
'H-NMR (CDCb, 300 MI Iz): $ 9.79 (s, IH), 7.83 (d..7= 7.8 Hz, IH), 7.35 (m, IH), 7.19-7.17 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 7.21 3.35 (s, 3H)
LCMSm/ z[M+H]<+>C9H10FNO4S zahteva: 248.03. Pronađeno 248.08
Intermedijer 12
[0270]
[0271 jRastvoru NaOH u vodi (2.85 M, 3 mL, 8.55 mmol) je dodat rastvoru metil 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoata (intermedijer11)u 8.5 mL THF-a uz jako mešanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša jc zatim zakiseljena sa 15 mL IN HCl i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 80 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgSO"4), fdtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer12kao čvrsta supstanca bele boje (284 mg, 91%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz): 5 9.77 (s, IH), 7.70-7.68 (m, IH), 7.57-7.50 (m, IH), 7.38-7.33 (m, IH), 3.15 (s, 3 H)
LCMSm/ z[M+H]+ C9H10FNO4S zahteva: 234.02. Pronađeno 234.09
Intermedijer 13.
[02721
[0273]Intermedijer 4 (330 mg, 1.2 mmol) u EtOH (12 mL) je tretiran sa metil 2-metil-3-oksopropanoatom (433 mg, 3.7 mmol) i HOAc (710 pL, 12.4 mmol) i smeša je mešana preko noći na 100 °C. Smeša je koncentrovana i prečišćena preko Si02hromatografije na koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column. 0-100% EtOAc/gradijent heksana) kako bi se dobilo sirovo intermedijerno jedinjenje kao sirova čvrsta supstanca bele boje. Sirovo intermeđijerno jedinjenje je tretirano sa 4 N rastvorom HCl/dioksani (5 mL) i mešano 16 h. Smeša je koncentrovana kako bi se dobio intermedijer 13 (395 mg, >100%) kao sirova čvrsta supstanca prljavo bele boje.
Intermedijer 14.
[0274]
[0275] Intermedijer 5 (0.3g, 0.867 mmol), i DMAP (0.117 g, 0.958 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom piridinu (15 mL) i stavljeni pod azot uz mešanje. POCb (0.567ml, 6.07 mmol) je dodat precizno i reakcija je zagrevana do 100°C tokom 2 sata. Reakcija je praćena pomoću LC/MS. Kada je završena za oko 2 sata reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je rastvoren u 200 ml DCM-a i ispran sa 200 ml vode. Organski sloj je sakupljen osušen preko MgS04(anh), filtriran i zatim evaporisan. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni korišćenjem etil acetata (25%) u heksanima da se eluira intermedijer14(0.234g, 0.643 mmol, 74 %) 'H-NMR (CD3CN, 300MHz):<S>1.45 (m, 1 IH), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m IH), 2.39 (m 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, IH), 4.04 (d, IH), 5.57 (d, IH), 6.39 (s, IH).
Intermedijer15.
[0276]
[0277]Početni intermedijer 14 (0.06g, 0.165 mmol), uporedo sa natrijum acetatom (0.027 g, 0.330 mmol) je rastvoren u apsolutnom etanolu (10 mL). Čvrsti Pd/C (5% u odnosu na masu)
(0.030g) je dodat i reakcija je stavljena pod balon vodonika tokom 20 minuta. Katalizator jc isfiltriran korišćenjem šprica sa filterom od 40 mikrona. Rastvarač je uklonjen pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je razmućen u DCM-u i nanet na silika gel kolonu. Intermedijer 15 je eluiran sa 0 do 50% EtOAc u gradijentu heksana. (Prinos~40 mg, 0.121 mmol, 73 %). 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): Č 1.45 (m, 1 IH), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 2.38 (d, IH), 2.51 (s, 3H), 2.95 (t IH), 4.02 (d, 111), 5.55 (d, IH), 6.25 (s, IH), 8.41 (s, IH).
Intermedijer 16 :
[0278]
[0279]Rastvoren je S-morfoIin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-tcrc-butil estar (463mg, 2mmol) u anhidrovanom DMF-u (5mL) i mešan na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum karbonat (318mg, 3mmol) u jednoj porciji. Dodat je jodometan (137uL, 2.2mmol). Mešan je tokom 3 sata. Razblažena je reakcija sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer 16 kao bezbojno lako ulje (474mg, 96% sirov) 'H NMR (CDCb, 300MHz): 5 4.60-4.25 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 5H), 3.60-3.20 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 9H).
Intermedijer 17 :
[0280|
[0281]Dodat je anhidrovani acetonitril (254uL, 4.82mmol) anhidrovanom THF-u (2mL) i mešan pod argonom u suvi led/acetonitril kupatilu (-40°C). Dodat je IN natrijum bis(trimetilsilil)amid u THF-u (3.86mL. 3.86mmol) kap po kap. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 60 minuta. Rastvoren je intermedijer 16 (474mg, 1.93mmol) u anhidrovanom THF-u (5mL) i mešan pod argonom u suvi led/acetonitril kupatilu (-40°C). Gornja reakciona smeša je zatim dodata rastvoru kap po kap. Reakcija je zatim mešana tokom 5 sati pod istim uslovima. Dodata je sirćetna kiselina (442uL, 7.72mmol) i mešana tokom 15 minuta. Razblažen je etil acetatom i ispran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-40% EtOAc u heksanima) kako bi se dobio intermedijer 17 (200mg, 40%) "H NMR (CDCb, 300MHz): 5 4.58 (m, IH). 4.35 (m, IH). 3.95-3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 211), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, IH), 1.47 (s, 9H).
Intermedijer 18:
[0282]
[0283]Rastvoren je intermedijer 17 (200mg, 0.78mmol) u etanolu (lOmL). Dodat je HOAc (134uL, 2.36mmol) i zatim hidrazin hidrat (175uL, 2.36mmol). Mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-10% MeOH u EtOAc) kako bi se dobio intermedijer 18 (128mg, 62%). >H NMR (CDCb, 300MHz): 8 5.66 (s, IH), 5.12 (s, IH), 4.35 (m, IH), 3.95-3.75 (m, 311), 3.57 (m, IH), 3.20 (m, IH), 1.48 (s, 9H).
LCMSm/ z[M+H]<+>268.9
Intermedijer 19 :
[0284]
n
[0285|Rastvoren je intermedijer 18 (128mg, 0.48mmol) u EtOH (lOmL). Dodat je HOAc (274uL, 4.8mmol) i etil-2-metil acetoacetat (230uL. 1.43mmol). Mešan je pod refluksom tokom 4 sata. Koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Razblažen sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-10%o MeOH u DCM) kako bi se dobio intermedijer 19 (156mg, 93%)
'H NMR (CDCb, 300MHz): 6 5.26 (s, IH), 4.40 (m, IH), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.58 (m, IH), 3.16 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (s, 911).
LCMSm/ z[M+H]<+>348.9
Intermedijer 20:
[0286]
[0287]Rastvorena je (+,-)cisBoc-4-metil pipekolinska kiselina (468mg, 2mmol) u anhidrovanom DMF-u (5mL) i mešana na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum karbonat (318mg, 3mmol) u jednoj porciji. Dodat je jodometan (137uL, 2.2mmol). Mešan je tokom 16 sati. Razblažena je reakcija sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije smeša cis izomera, intermedijer20kao bezbojno lako ulje (443mg, 86%). Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (CDCb, 300MHz): 8 4.34 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.35 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (d,J =6.6Hz, 311).
Intermedijer 21 :
[0288|
[0289JRastvoren je anhidrovani acetonitril (226uL, 4.3mmol) u anhidrovanom THF-u (4mL) i mešan pod argonom u suvi led/acetonitril kupatilu (-40°C). Dodat je IN natrijum bis(trimetilsilil)amid u THF (3.44mL, 3.44mmol) kap po kap. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvoren je intermedijer20(443mg, 1.72mmol) u anhidrovanom THF-u (lOmL) i mešan pod argonom u suvi led/acetonitril kupatilu (-40°C). Gornja reakciona smeša je zatim dodata rastvoru kap po kap. Reakcija je zatim mešana tokom 3 sata pod istim uslovima. Dodata je sirćetna kiselina (394uL, 6.88mmol) i mešana tokom 60 minula. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum
hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-40% EtOAc u heksanima) kako bi se dobio intermedijer21kao smeša (+/-) cis i (+/-) trans izomera (340mg, 74%).
'II NMR (CDCh, 300MHz): 5 3.90-3.71 (m, 2H). 3.37(m, IH), 2.97 (m, IH), 1.97-1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 3H).
Intermedijer 22:
[0290|
[02911Rastvorena je smeša izomera intermedijera21(340mg, 1.27mmol) u etanolu (20mL). Dodat je HOAc (219uL, 3.83mmol) i zatim hidrazin hidrat (286uL, 3.83mmol). Mešana je na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Razblažena je sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-10% MeOH u MeOH) kako bi se dobio intermedijer22kao smeša svih stereoizomera (179mg, 50%). 'H NMR (CDCb, 300MHz): 8 5.48 (m, IH), 5.08 (m, IH), 3.85 (m, IH), 3.22(m, IH). 2.10 (m, IH), 1.88 (m. 2H), 1.48-1.27 (m, 1 IH), 1.00-0.92 (m, 3H).
LCMSm/ z[M+H]<+>280.9
Intermedijer 23 and 24:
[0292]
[0293]Rastvoren je intermedijer22(179mg, 0.638mmol) u EtOH (lOmL). Dodat je HOAc (365uL, 6.38mmol) i etil-2-metil acetoacetat (307uL, 1.95mmol). Mešan je pod refluksom 4 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Ci<g>preparativnom HPLC da se dobije (+,-)cisintermedijer 23 kao glavni proizvod i (+.-)transintermedijer 24 proizvodi (23 cis-89mg, 24 trans-47mg, 59% ukupno).
[0294] Intermedijer 23 (+,-)cis :<*>H NMR (CDCb, 300MHz): 5 6.02 (s, IH), 4.97 (m, IH), 3.66-3.44 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.38 (m, 311), 2.26-1.8 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, IH), 0.94 (m, 3H). Intermedijer 24 (+/-) trans : 'H NMR (CDCI3, 300MHz): 5 5.82 (s, IH), 5.48 (bs, 111), 4.07 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.51 (m, III), 2.37 (s. 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60-1.25 (m, 12H), 1.09 (m, IH), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H).
LCMSm/ z[ M+ U]+ 360.9
Intermedijer 25 :
[0295]
[0296] Rastvoru pirazolskog intermedijera 4 (0.5 g, 2.2 mM) u sirćetnoj kiselini (5 ml) je dodat 3-metilpentan-2,4-dion (0.25 g, 2.2 mM) i rastvor je mešan na 90 °C tokom 30 min. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C, i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel kolone (DCM/ MeOH, gradijent od 0% do 10%) kako bi se dobio ntermcdijcr proizvoda 25 (0.353 g, 47%) kao viskozno ulje. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 3 6.31 (s IH), 5.58 (s IH), 4.06(d, J =12.8, IH), 2.92 (m IH), 2.79 (m 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (m IH), 2.30 (s 3H), 3.91 (m IH), 1.57-1.40 (m, 12H).
LCMSmh[M+Hf C9H28N4O2zahteva: 344.45. Pronađeno 345.20
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.96, 95%.
Intermedijer 26 :
[0297]
[0298]Intermedijer 5 (0.3g, 0.867 mmol), i DMAP (0.117 g, 0.958 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom piriđinu (15 mL) i stavljeni pod azot uz mešanje. POCb (0.567ml, 6.07 mmol) je dodat precizno i reakcija je zagrevana do 100 C tokom 2 sata. Reakcija je praćena pomoću LC/MS. Kada jc zevršena za oko 2 sata reakcija jc ohlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je rastvoren u 200 ml DCM-a i ispran sa 200 ml vode. Organski sloj je sakupljen osušen preko MgS04(anh), filtriran i zatim evaporisan. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografijc na koloni korišćenjem etil acetata (25%) u heksanima kako bi se eluirao intermedijer 26 (0.234g, 0.643 mmol 74 %). 'H-NMR (CD3CN, 300MHz): Č 1.45 (m, 11H) 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, IH), 4.04 (d, 111), 5.57 (d, IH), 6.39 (s, IH).
Intermedijer 27.
[0299]
[0300|Intermedijer 26 (0.1 lOg, 0.301 mmol), je rastvoren u 1,4-dioksanu 5ml. Metil amin (40%) u vodi) (2 mL) je dodat i reakcija je mešana tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je razmućen u DCM-u i nanet na kolonu od silika gela. Proizvod, intermedijer 27, je eluiran sa 0 do 80% EtOAc u gradijentu heksana (98 mg, 0.272 mmol, 90 %).
'H-NMR (CD3CN, 300MHz): £ 1.45 (m,11H),1.60 (m, 2H), 1.82 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, IH, 2.42 (s, 3H), 2.95 (t, IH), 3.35 (d. 3H), 4.01 (d, IH), 5.49 (m, IH), 6.00 (s, IH), 6.29 (bs, IH).
Intermedijer 28.
[0301]
[0302]Intermedijer 27 (0.10g, 0.28 mmol), je rastvoren u anhidrovanom 1,4-dioksanu (6 ml). Uz mešanje pod azotom 4N rastvor HCl-a u dioksanu (3 ml) je dodat putem šprica. Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi dok je praćena pomoću LC/MS. Kada je reakcija završena rastvarač je uklonjen pomoću rotacione evaporacije. Proizvod, intermedijer 28 je prosleđen bez daljeg prečišćavanja nakon što je okarakterisan pomoću LC/MS (Prinos— 73 mg, 0.28 mmol, 100%).
LCMSmlz[M+H]<+>261
Intermedijer 29.
[0303]
[0304]Intermedijer 4 (292 mg, 1.1 mmol) u EtOH (11 mL) je tretiran sa metil 2-etil-3-oksobutanoatom (471 pL, 3.3 mmol) i HOAc (629 pL, 11.0 mmol) i smeša je mešana preko noći na 100 °C. Smeša jc koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% EtOAc/gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer pirazolo-pirimidion kao čvrsta supstanca bele boje (328 mg, 82%). Intermedijer je zatim tretiran sa 4 N HCl/diokisanom (5 mL) i mešan 16 h. Smeša je koncentrovana kako bi se dobio intermedijer29(395 mg, >100%) kao sirova čvrsta supstanca prljavo bele boje.
Intermedijer 30.
[0305]
[0306]Rastvoru pirazolskog intermedijera 4 (3.22 g, 12.08 mM) u sirćetnoj kiselini (25 ml) je dodat 1 -ciklopropil-1,3-butaneđion (2.28 g, 18.13 mM) i rastvor je mešan na 120 °C tokom 30 min. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C, i dobijeni ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (Heksan/EtOAc, gradijent od 0% do 50%) kako bi se dobio intermedijer30(1.72 g, 26%). 'H-NMR (CDCb, 400 MHz): S 6.44 (s IH), 6.28 (s IH), 5.58 (s. IH), 4.13-4.04 (m, IH), 2.96-2.92 (m, III), 2.67 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, IH), 2.14-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 6H).
LCMSmlz[M+H]<+>C20H2SN4O2 zahteva: 357.46. Pronađeno 357.13
Intermedijer 31.
[0307]
[0308]Intermedijer 30 (0.60g, 1.68 mmol) je rastvoren u anhidrovanom 1,4-dioksanu (6 ml). Uz mešanje pod azotom 4N rastvora HCl-a u dioksanu (3 ml) je dodat putem šprica. Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi uz praćenje pomoću LC/MS. Kada je reakcija završena rastvarač je uklonjen pomoću rotacione evaporacije. Proizvod, intermedijer 31 je prosleđen bez daljeg prečišćavanja (Prinos 0.55 g, 100 %). 1 H-NMR (CH3OD, 400 MHz); S 6.95 (d,J =1.2Hz, III), 6.73 (s, IH), 4.64 (d, ./= 12Hz, IH), H), 3.52-3.51 (m, IH), 3.23-3.20 (m. IH), 2.86 (s 3H). 2.40-2.02 (m. 2H), 2.26-1.81 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 4H).
LCMSm/z[M+H]<+>C15H20N4zahteva: 257.35. Pronađeno 257.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.65, 98%.
Jedinjenje1
[0309]
[0310]Rastvoren je boe intermedijer 8 materijala (41 mg, 0.12mmol) u MeOH (ImL). Dodat je 4N HCl u dioksanu (2mL) i mešan tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Osušen je pod visokim vakuumom. Rastvoren je materijal u anhidrovanom DMF-u i uzeta je polovina zapremine (17mg, 0.059mmol) za sledeću reakciju. Dodati su smeši EDC-a (12.5uL, 0.071 mmol), HOBt-a (9mg, 0.059mmol) i sulfonamida benzoeve kiseline (13mg, 0.059mmol) u anhidrovanom DMF-u (500uL). Mešano je tokom 15 minuta. Dodat je TEA (21 uL, 0.148mmol) i mešan tokom 16 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečšćen je sa Combiflash-om (linearni gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u). Finalno jc prečišćavanje sa preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje 1 (3.6mg, 14%). 'H NMR (CD3OD, 300MHz): 6 7.52-7.30 (m, 411). 6.09 (bs, IH). 3.58-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H),2.45 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 311), 2.04 (m, IH), 1.74-1.61 (m, 4H)LCMS mlz LM+H]+444.1
Jedinjenje 2
[0311|
[0312]Rastvoru boc-2-aminobenzoeve kiseline (75 mg, 0.32 mmol) u DMF-u (4 mL) je dodat HATU (137 mg, 0.36 mmol) Rastvor je mešan pod N2na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Gornjem rastvoru je dodat intermedijer 6 (60mg, 0.24mmol) i E13N (0.05 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5b. Ispraljivi ostataci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 2 (91 mg, 80%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz):<5>9.78 (s, IH), 7.93 (d, ./ = 5.1 Hz, IH), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.12 (s, IH). 5.93 (s, IH), 3.10 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).
LCMSmlz[M-H]( C25H31N5O4zahteva: 464.54. Pronađeno 464.34
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.83, 98%
Jedinjenje 3
[0313|
[0314]Rastvoru jedinjenja 2 (420 mg) u CI I3CN (10 mL) je dodat 2N HCl (5mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 3 (330 mg, 100%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz):<S>12.16 (s, IH), 7.22(t, J =6.9 Hz, IH), 7.06 (d,J =8.4 Hz, IH), 6.61 (mc, 2H), 6.03 (s, IH), 3.96 (mc, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.48 (m, 6H), LCMSmlz[M+H]' C20H23N5O2zahteva: 366.43. Pronađeno 366.54
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.72, 98%
Jedinjenje 4
[0315]
[0316}Rastvoru jedinjenje 3 (25 mg, 0.068 mmol) u piridinu (1.0 mL) je dodat eiklopropan sulfonil hlorid (96mg. 0.68 mmol) na -10°C. Temperatura jc polako podignuta do sobne temperature i mešan je preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 4 (29 mg, 90%) kao prah bele boje nakon liofilizacijc.
'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): & 12.07 (s. IH), 9.07 (s, IH), 7.44 (mc, 3H), 6.00 (s, IH), 5.92 (s, IH), 3.70 (mc, 5H), 2.87 (s, IH), 2.29 (s, 311), i .95 (s, 3H), 1.62-.50 (mc, 4H), 0.92 (mc, 4H).
LCMSmlz[M+H]<+>C20H23N5O2zahteva: 470.56. Pronađeno 470.07
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.29, 98%
Jedinjenje 5
[0317]
[0318]Rastvoru jedinjenja 3 (8 mg, 0.022 mmol) u piridinu (1.0 mL) je dodat metil hloroformat (0.1 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 5 (9 mg, 97%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): $ 9.92 (s, IH), 8.27 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.40 (d,J =9.0 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 5.94 (s, IH), 3.68 (S, 3H), 3.30 (mc, 511). 2.32 (s, IH), 2.05 (s, 3H), 1.71-1.56 (m, 4H).
LCMSm/ z[M+H]<+>C22H25N504zahteva: 424.47. Pronađeno 423.96
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.03, 98%
Jedinjenje 6
[0319]
[0320]Rastvoru jedinjenja 3 (10 mg, 0.028 mmol) u piridinu (1.0 mL) je dodat acetil hlorid (0. lmL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak jc prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 6(10 mg, 91 %) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): S 9.68 (s, IH), 7.32 (t, ./= 6.6 Hz, IH), 7.13 (d, J= 9.1 Hz, IH), 6.56 (mc, 211), 5.83 (s, IH), 3.30 (mc, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.53 (m, 6H).
LCMSmlz[M+H]<+>C22H25N5O4zahteva: 408.47. Pronađeno 408.85
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.92, 98%
Jedinjenje 7
[0321]
[0322]Rastvoru 2-metilaminobenzoeve kiseline (34 mg, 0.23 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je dodat HATU (92 mg, 0.24 mmol) Rastvor je mešan pod N2na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Gornjem rastvoru je dodat intermedijer 6 (28mg, 0.11 mmol) i Et3N (0.03 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 7(16 mg, 37%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 300 MHz):<8>12.15 (s, IH), 7.22 (t, .7=6.6 Hz, IH), 7.05 (đ..7=7.5 Hz, IH), 6.61 (s, 2H), 6.03 (s, IH), 3.86 (mc, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63-1.32 (m, 6H).
LCMSmlz[M-H]<+>C2iH25N502zahteva: 380.46. Pronađeno 380.28
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.92, 98%
Jedinjenje 8
[0323]
[0324]HATU (237.1 mg, 0.624 mmol) je dodat rastvoru 4-fIuoro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (127.1 mg, 0.548 mmol) u 5 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min mešanja, intermedijer 6 (133.2 mg, 0.418 mmol) je dodat što je praćeno odmah sa trietilaminom (0.22 mL, 1.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 50 mL H2O i ektrahovana tri puta sa 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL slanog rastvora, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (0-10% metanol u dihlorometanu) i zatim pomoću preparativne HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da se dobije jedinjenje 8 (143 mg, 60%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifiuoroacetatna so, posle liofilizacije.
'H-NMR (CDCb, 300 MHz): £ 10.05 (s, IH) 9.53 (s, IH), 7.41 (t, J = 7.2 Hz. IH), 7.30-7.25 (m, IH), 6.97-6.91 (m, IH), 5.99 (s, IH), 5.67 (s, IH), 5.07 (br s, IH), 3.53 (m, IH). 3.42 (s.
3H), 2.22 (m, III), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (m, IH), 1.67 (m, 2H), 1.44 (m, 2H) LCMSmlz[M+H]<+>C21H24FN5O4S zahteva: 462.15. Pronađeno 462.10
Jedinjenje 9
[0325]
[0326]SmeŠi intermedijera 6 (128.1 mg, 0.401 mmol) u 4 mL anhidrovanog CH2C12pod argonom je dodat trietilamin (0.20 mL, 1.44 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 5 minuta mešanja, benzoil hlorid (0.050 mL, 0.442 mmol) je dodat polako i rastvor je mešan preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 3 mL vode uz mešanje. Posle 10 min, reakciona smeša je razmućena u 35 mL etil acetata, sipana u 20 mL vode, i izdvojena. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 30 mL IN HCl (vodeni), 30 mL zasićenog NaHCCb (vodeni), 30 mL slanog rastvora, osušeni (MgSCM), fdtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (2-10% Metanol u dihlorometanu) i zatim preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da se dobije jedinjenje 9 (35 mg, 19%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz):<&>12.01 (s, IH), 7.41-7.31 (m, 5H). 6.09 (s, 1II), 5.87 (s, IH), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, IH), 3.19 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.55 (d, J=12.9Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 311), 1.90-1.55 (m, 4H)
LCMSmlz[M+H]<+>C2oH22N402zahteva: 351.17. Pronađeno 351.12
HPLC Tr (min), čistoća %: 17.3, 97%
Jedinjenje 10
[0327]
[0328] HATU (230.1 mg, 0.605 mmol) je dodat rastvoru 5-metoksi-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (intermedijer 9) (129.2 mg, 0.527 mmol) u 4 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min mešanja, intermedijer 6 (128.4mg, 0.403 mmol) je dodat što je praćeno odmah sa trietilaminom (0.20 mL, 1.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati pod argonom. Smeša je zatim sipana u 40 mL H20 i ektrahovana tri puta sa 40 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 80 mL slanog rastvora, osušeni (MgSCu), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (0-10% metanol u dihlorometanu) i zatim preparativne HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da se dobije jedinjenje10(56 mg, 30%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz):<S>8.62 (s, IH), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.02 (s, IH), 5.77 (s, IH), 4.15 (br s, 211), 3.85 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.99 (m, IH), 1.70-1.25 (m, 311)
LCMSmlz[M+H]<+>C22H27Nj05S zahteva: 474.17. Pronađeno 474.04
HPLC Tr (min), čistoća %: 17.3,99%
Jedinjenje11
[mini
[0330]HATU (105.8 mg, 0.278 mmol) jc dodat rastvoru 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (57.1 mg. 0.246 mmol) u 3 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min mešanja, intermedijer 6 (44.8 mg, 0.182 mmol) je dodat što je odmah praćeno sa trietilaminom (0.040 mL, 0.288 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata pod argonom. Smeša je zatim sipana u 40 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1 i ekstrahovana tri puta sa 40 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proivod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (0-10% metanol u dihlorometanu) i zatim preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1 % trifiuorosirćetna kiselina) da se dobije jedinjenje11(61 mg, 58%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz):<5>8.89 (s, IH), 7.49 (m, IH), 7.18-7.10 (m, 2FI), 6.01 (s, IH), 5.81 (s, IH), 3.67 (br s. 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (m, IH), 2.02 (s, 3H). 2.00 (m, IH), 1.70-1.25 (m, 3H)
LCMSmlz[M+H]<+>C21H24FN5O4S zahteva: 462.15. Pronađeno 462.04
HPLC Tr (min), čistoća %: 18.0, 99.7%
Jedinjenje 12
(0331]
[0332]HATU (114.9 mg, 0.302 mmol) je dodat rastvoru 2-(N-metilmetilsulfonamidojbenzoeve kiseline (61.1 mg, 0.268 mmol) u 4 mL anhidrovanog DMF-a a na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min mešanja, intermedijer 6 (49.5 mg, 0.201 mmol) je dodat što je odmah praćeno sa trietilaminom (0.042 mL, 0.300 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati pod argonom. Smeša je zatim sipana u 40 mL H2O i ektrahovana tri puta sa 40 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 80 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (0-10% metanol u dihlorometanu) i zatim preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da se dobije jedinjenje 12 (34.2 mg, 30%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 3 7.51-7.34 (m, 4H), 6.37 (s, IH), 6.10 (s, IH), 4.38 (br s. IH), 3.53( d, J=12.9 Hz, IH), 3.32 (s, 3H), 3.07 (s, 3H) 3.06 (m, IH), 2.59 (d,J =14.1 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (m, IH), 1.72-1.50 (m, 4H)
LCMSmlz[M+H]<+>C22H27N5O4S zahteva: 458.18. Pronađeno 458.03
HPLC Tr (min). Čistoća %: 17.3, 96%
Jedinjenje 13
[0333]
[0334]HATU (180 mg, 0.473 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (Intermedijer12)(95.3 mg, 0.409 mmol) u 4.5 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 20 min mešanja, intermedijer 6 (99.9 mg, 0.313 mmol) je dodat odmah praćeno sa trietilaminom (0.15 mL, 1.09 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 40 mL smeše IhOislani rastvor u odnosu 3:1 i ektrahovana tri puta sa 40 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL vode i 30 mL slanog rastvora, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (0-10% metanol u dihlorometanu) i zatim preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da se dobije jedinjenje 13 (61 mg, 34%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 5 9.38 (s, IH) 7.31-7.15 (m, 3H), 6.09 (s,lH), 5.97 (s, IH), 4.33 (br s, IH), 3.61 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.43 (m, 111), 2.26 (m, IH), 2.21 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.68 (m, IH), 1.50 (m, IH), 1.24 (m, 111)
LCMSmlz[M+H]<+>C21H24FN5O4S zahteva: 462.15. Pronađeno 462.09
HPLC Tr (min), Čistoća %: 5.08, 99%
Jedinjenje 14
[0335]
[0336]Rastvoru jedinjenje 3 (6 mg, 0.016 mmol) u piridinu (1.0 ml.) je dodat ciklopropankarbonil hlorid (17mg, 0.16 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena za 5 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje14(5 mg, 71%) kao prah bele boje nakon liofilizacije.
'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): $ 10.22 (s. HI), 7.95-7.86 (m, 2H). 7.44 (s, IH), 6.78-6.43 (m, 2H), 5.47 (s, IH), 2.82 (mc, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.15 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.35-1.30 (mc, 5H).
LCMSmlz[M+H]<+>C24H27N5O3zahteva: 434.50. Pronađeno 433.98
HPLC Tr (min), čistoća %:2.19,98%
Jedinjenje 15
[0337]
[0338]Rastvoru jedinjenja 3 (13 mg, 0.036 mmol) u piridinu (1.0 mL) je dodat 4-morfolinsulfonil hlorid (67mg, 0.36 mmol) na sobnoj temperaturi, reakcija je zagrevana na 70° preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 15(12 mg, 67%) kao prah bele boje nakon liofilizacije.
'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): 5 9.84 (s, III). 7.64(d. J= 9.3IIz,III), 7.46 (d, J= 8.1Hz, IH), 7.22 (s, IH), 5.98 (s, IH), 3.60(t, J = 4.5IIz, III), 3.22 (t, ./= 4.5 Hz, III), 2.32-2.30 (m,4H), 2.05 (s,3H), 1.96 (s, 3H), 1.75-1.64 (mc, 5H).
LCMSmlz|M+H]+ C24H30N6O5S zahteva: 515.60. Pronađeno 515.04
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.23. 98%
Jedinjenje16
[0339J
[0340jRastvoru 2-acetimido-5-fluorobenzoeve kiseline (63 mg. 0.32 mmol) u DMF-u (4 mL) je dodat HATU (134 mg, 0.35 mmol) rastvor je mešan pod N2na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Gornjem rastvoru je dodat intermedijer 6 (40mg, O.lćmmol) i E13N (0.05 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5h. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje16(5 mg, 7%) kao prah bele boje nakon liofdizacije.
'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): $ 12.21 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.87 (s. IH), 5.93 (s, IH), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 311), 1.74 (s, 3H), 1.60-1.43 (mc, 5H).
LCMSmlz[M+Hf C22H24FN5O3zahteva: 426.46. Pronađeno 426.01
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.14, 98%
Jedinjenje 17
10341I
[0342]HATU (707 mg, 0.186 mmol) je dodal rastvoru 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (376 mg, 0.1.61 mmol) u DMF-u (5 mL) i mešan tokom 15 min. Intermedijer 13 (395 mg, 1.24 mmol) i trietilamin (865 pL, 6.20 mmol) su dodati i smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana u H2O (50 mL) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) i osušeni preko MgSC»4. Prečišćavanje putem SiCh hromatografije na koloni (80 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-10% MeOH/CrfcCh) praćeno preparativnom HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje 17 (23.6 mg, 4%) kao čvrstu supstancu bele boje (TFA so). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.49 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.05 (br m, III), 3.44 (m, IH), 3.31 (s, 3H), 2.43 (br m, IH). 2.12 (s, 3H), 1.45 (br m, 5H);
LCMSm/ z[M+H]<+>448;
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tu =3.854 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 18
[0343]
[0344]Početni materijal intermedijera 15 (0.04g, 0.121 mmol), je rastvoren u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2 ml). Uz mešanje pod azotom 4N HCl u dioksanu (4 ml) je dodata pomoću šprica. Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi dok je praćena pomoću LC/MS. Kada je reakcija završena rastvarač je uklonjen pomoću rotacione evaporacije da obezbedi ostatak koji je zatim rastvoren u DMF-u (3 mL). (Prinos— 28 mg, 0.121 mmol, 100 %). MS: [232, M<+l>|. U odvojenom reakcionom sudu, O-metansulfamid benzoeve kiseline (0.039g, 0.183 mmol), HATU (0.116g, 0.305 mmol), i piridin (29ul, 0.366 mmol), su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana pod azotom tokom 2 sata da se aktivira kiselina. Kada je završeno približno 80% aktivacije prema LC/MS (2 sata) rastvor piperidina u DMF-u (0.028g, 0.121 mmol), uporedo sa DIPEA (86ul, 0.488mmol) je dodat. Reakcija je mešana preko noći dok je praćena pomoću LC/MS. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je razmućen u DCM-u (100 ml) i ispran sa vodom (5 x 100 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan. Ostatak je razmućen u DCM-u i nanet na kolone od silika gela korišćenjem gradijenta od 0 do 10% MeOH da se obezbedi jedinjenje 18 : DCM. (Prinos- 32.45 mg, 0.076 mmol, 62 %).
'H-NMR (CD3CN, 300 MHz):5 1.50 (m, 2H), 1.74 (m, 111), 2.20 (bs, IH), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, IH), 2.99 (s, 3H), 3.10 (m, IH), 3.35 (m, IH), 6.22-6.46 (m. IH), 7.25-7.70 (m. 4H), 8.80-9.00 (m, IH).
Jedinjenje 19
[0345|
[0346JPočetni piperidinski materijal je kupljen od Asinex Ltd.. Korišćenjem opšte metode pomenute iznad za jedinjenje11, 0.035g (19%) bezbojni prah jedinjenja19je dobijen.
'H-NMR (CD3CN, 400 MHz): 5 7.34 (s IH), 7.08 (d, 2H, ,/= 5.6 Hz), 5.88 (s IH), 4.86 (m, 1 H), 4.33 (s, br. IH), 4.33 (s, br. IH), 3.28 (s, br. IH). 3.26 (s, br. IH). 3.06 (s, 3H), 2.4-1.4 (m, 4 H).
<I9>F-NMR (CH3CN, 400 MHz):<5>-75.97
LCMSmlz[M+H]<+>C20H21F2N5O4S zahteva: 465.47. Pronađeno 466.03
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.09, 100%.
Jedinjenje 20: N-{ 2-| 3-( 5, 6- dimetil- 7- okso- 4, 7- dihidro- pirazoloH, 5- alpirimidin- 2- il)-morfolin- 4- karbon- ill- fenil)- metansulfonamid
[0347]
[0348JRastvoren je intermedijer19(77mg, 0.22mmol) u MeOH (0.5mL). Dodata je 4N HCl u dioksanu (3mL) i mešano je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Osušen pod visokim vakuumom. Pomešana je 2-metansulfonilamino-benzoeva kiselina (72mg, 0.335mmol) sa HATU (127mg, 0.335mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (2mL). Mešana je tokom 30 minuta. Rastvoren je 5,6-dimetil-2-morfolin-3-il-4H-pirazolo[l,5-ajpirimidin-7-on hidrohlorid u anhidrovanom DMF-u (2mL) i dodat je u reakciju. Dodat je trietilamin (92uL, 0.66mmol) i mešan tokom 12 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Combiflash silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u). Finalno prečišćavanje sa Cis preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje20(41mg, 42%).
'H NMR (CD3OD, 300MHz): 5 7.48-7.28 (m, 4H), 6.15 (s, IH), 5.80 (bs, IH), 4.46 (m, IH), 4.02-3.68 (m, 5H), 3.14 (s, 311), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
LCMSmlz[M+H]<+>446.1
Jedinjenje 21( cis) :
[0349]
[0350] Rastvoren je (+/-)-cis-intermedijer 23 u MeOH (ImL). Dodata je 4N HCl u dioksanu (3mL) i mešana tokom 2 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Osušen pod visokim vakuumom. Pomešana je 5-fluoro-2-metansulfonilamino-benzoeva kiseilina (63mg, 0.272mmol) sa HATU (113mg, 0.296mmol) i rastvorena je u anhidrovanom DMF-u (2mL) u odvojenom sudu. Mešana je tokom 30 minuta. Rastvoren je proizvod naveden iznad, hidrohlorid (89mg, 0.247mmol) u anhidrovanom DMF-u (2mL) i dodat je smeŠi benzoeve kiseline. Dodat je trietilamin (103uL, 0.741mmol) i mešan je tokoml6 sati. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa Cis preparalivnom HPLC da obezbedi jedinjenje 21 kao smešu cis izomera (61 mg, 52%). 'H NMR (CD3OD, 300MHz): (+,-)ris: 5 7.51 (m, IH), 7.21 (m, 211), 6.09 (s, IH), 5.00 (bs, IH), 3.66 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.27 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.37 (m, IH), 0.92 (d, J=6.3Hz, 3H).
LCMS mlz [M+H]+ 476.1
Jedinjenje 22 ( trans) :
[0351]
[0352]Rastvoren je (+/-)transintermedijer 24 u MeOH (ImL). Dodata je 4N HCl u dioksanu (3mL) i mešan je tokom 2 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Osušen je pod visokim vakuumom. Pomešana je 5-fluoro-2-metansulfonilamino-benzoeva kiselina
(33mg, 0.143mmol) sa HATU (59mg. O.]56mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (2mL) u odvojenom sudu. Mešana je tokom 30 minuta. Rastvoren jc proizvod naveden iznad, hidrohlorid (47mg, 0.13mmol) u anhidrovanom DMF-u (2mL) i dodat je smeši benzoeve kiseline. Dodat je trietilamin (54uL, O.39mmol) i mešan je tokom 16 sati. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen jc Cis preparativnom HPLC. Dobijen je trans proizvod jedinjenja 22 kao smeša trans izomera (46mg, 74%).
'H NMR (CD3OD, 300MHz): (+,-)trans: 8 7.49 (m, IH), 7.25 (m, 2H), 6.12 (m, IH), 4.95-4.85 (m, IH), 3.47 (m, 211), 3.11 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 2.38 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.73-1.50 (m, 3H), 1.30 (m, IH), 0.99(d, J=5.71 Iz, 3H).
LCMS mlz\ U+\\ Y476.1
Jedinjenje 23 i jedinjenje 24. Izomerno čisti enantiomeri racemske smeše jedinjenja 22
[0353] Trans smeša jedinjenja 22 (38mg) je razdvojena korišćenjem using Chiralpak AD-H kolone eluiranjem sa heptan/IPA (7:3) da se obezbedi izomer A (prvi pik), Jedinjenje 23 (9.4 mg), praćeno sa izomerom B (drugi pik), Jedinjenje 24 (10.4 mg)
Jedinjenje 25: 5, 6- dimetil- 2-( S)- piperidin- 2- il- 4H- pirazolo[ l, 5- a] pirimidin- 7- on
[0354]
[0355] Intermedijer 25 (0.35 g, 1.0 mM) je rastvoren u HOAc (20 ml) i koncentrovanoj vodenoj HCl (2 ml) i mešan je tokom 2 h. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije nezaštićeni intermedijer kao ulje (0.45 g). Sulfonamid (0.2 g, 0.93 mM) je suspendovan u DMF-u (2 ml) i piridinje dodat (0.3 ml) što je praćeno sa HATU (0.26g, 0.93 mM). Bistar rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvor gornjeg intermedijera u DMF-u i D1PEA (dodat kap po kap da se podesi pH > 8) je zatim dodat i mešan je tokom 6 sati. Preparativna HPLC (0-95% MeCN u vodi) dala je jedinjenje 25 kao prah bele boje (0.083g, 20%). 'H-NMR(DMSO, 300 MHz): P 8.00 (s, IH), 7.51 (m, 311), 7.30 (m, IH), 6.5 (s, IH), 6.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, IH), 1.74-1.60 (m, 411).
LCMSmlz[M+Hf C22H27N5O3S zahteva: 441.55. Pronađeno 442.13
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.76, 95%.
Jedinjenje 26
[0356]
[0357]O-metansulfonamid benzoeve kiseline (0.060g, 0.28 mmol), HATU (0.213g, 0.56 mmol), i piridin (68ul, 0.84 mmol), su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (8 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata da se aktivira kiselina. Kada je završeno približno 80% aktivacije prema LC/MS (2 sata) piperidinski intermedijer28(0.073g, 0.28 mmol), uporedo sa DIPEA (96ul, 0.56mmol) su dodati rastvoreni u DMF-u (4 ml). Reakcija je mešana preko noći dok je praćena pomoću LC/MS. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je razmućen u DCM-u (100 ml) i ispran sa vodom (5 x 100 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgSO.4, filtriran and evaporisan. Ostatak je razmućen u DCM-u i nanet na kolone od silika gela korišćenjem gradijenta od 0 do 10% MeOH:DCM kako bi se dobilo jedinjenje26(65 mg, 0.143 mmol, 51 %). 'H-NMR (CD3CN, 300 MHz): 8 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.22 (s, IH), 2.40 (s, 311), 2.42 (s, IH), 2.44 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 6.20 (s, IH), 6.37 (m, IH). 7.25-7.60 (m, 4H), 8.36 (bs, IH).
Jedinjenje27
[0358]
[0359]HATU (170 mg, 0.45 mmol) je dodat rastvoru salicilne kiseline (54 mg, 0.39 mmol) u DMF-u (5 mL) i mešan je 15 min. Intermedijer 6 (95 mg, 0.30 mmol) i trietilamin (124 pL, 0.89 mmol) su dodati i smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana u H20 (50 mL) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) i osušeni na MgSO"4. Materijal u THF/MeOH/H20 (3:2:1, 5 mL) je tretiran sa LiOH (250 mg) i mešan 2 h. Smeša je zakiseljena sa AcOH (pH~2) i smeša je sipana u H2O (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) i osušeni na MgSCn. Prečišćavanje putem Si02hromatografije na koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-10% MeOH/CH2Cl2) praćeno preparativnom HPLC (5-100% MeCN/ H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje 27 (9.4 mg, 9%) kao Čvrstu supstancu bele boje (TFA so). 'H NMR (CD3OD, 300 MI Iz) 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.11 (br s, IH), 2.62 (br m, IH), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, IH), 1.60 (brm, 5H);
LCMSmlz[M+H]<+>367;
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR=4.430 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 28
[0360]
[0361]HATU (137 mg, 0.36 mmol) je dodat rastvoru 5-fluoro-2-(metilsulfonamido) benzoeve kiseline (73 mg, 0.31 mmol) u DMF-u (5 mL) i mešan je 15 min. Intermedijer29(87 mg originalni Boe materijal, 0.24 mmol) i trietilamin (100 uL, 0.72 mmol) su dodati i smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana u H20 (50 mL) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) i osušeni preko MgSC>4. Prečišćavanje putem hromatografije na Si02koloni (4 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-10% MeOH/CH2Cl2) praćeno preparativnom HPLC (5-100% MeCN/ H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje28(5.3 mg, 5%) kao čvrstu supstancu bele boje (TFA so).
LCMSmlz[M+Hf 476;
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tu =3.867 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 29
[0362]
[0363]2-metansulfonamido-5-metilbenzoeva kiselina (1.0 g, 4.36 mmol), HATU (1.5 g, 5.2 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF -u (8 ml). Nakon aktivacije tokom 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer 31 (0.32 g, 1.25 mmol) i trietilamin (0.17 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 5 sati. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se obezbedi jedinjenje 29.
(Prinos 0.56 g, 90 %).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.40-7.31 (m, 3H), 6.72 (s, IH), 6.27 (s IH), 2.92 (s , 3H), 2.36 (s, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.96 (s, 311), 1.67-1.48 (m, 3H), 1.08-1.02 (m, 2H).
LCMSmlz[M+H]<+>C24H29N6O3S zahteva: 468.58, Pronađeno 468.20
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.92, 98%.
Intermedijer 32,
[03641
[0365|3-metilpikolinska kiselina (10 g, 72.9 mmol) u EtOH (80 mL) i vodi (80 mL) jc tretirana sa Pt02 (4 g) i stavljena u atmosferu Eh(60 psi). Smeša je mućkana energično tokom 18 h, i zatim je Pt02degasiran putem vakuuma tokom 30 minuta. Smeša je filtrirana kroz cilit, koji je ispran sa EtOH (3 50 mL) i H2O (3 80 mL). Rastvor je koncentrovan kako bi se dobila (+/-) cis-3-mctilpiperidin-2-karboksilna kiselina, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0366](+/-)-cis-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (10.4 g, 72.9 mmol) u 1.4-dioksanu (200 mL) i 1 N NaOH (218 mL, 219 mmol) je tretirana sa CBzCl (15.4 mL, 109 mmol) i mešana tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i dobijena Čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc (200 mL) i smeša je filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa EtOAc (3 50 mL) i rastvor je osušen preko MgS04- Rastvor je koncentrovan kako bi se dobio (+/-)-cis-l-(benziloksikarbonil)-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0367](+/-) Cis-l-(benziloksikarbonil)-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (20.2 g, 72.9 mmol) u MeOH (300 mL) je ohlađena do 0 °C i tretirana sa SOC12 (13.3 mL, 182 mmol). Smeša je zagrejana do temperature okoline i mešana tokom 18 h. Smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa silika gel kolonom (0-20% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 32. Prinos: 2.6g, 8%
[0368]'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.34 (m, 5H), 5.18-5.03 (m, 2H), 4.74 (d, J=4.8Hz, IH), 3.99 (m, IH), 3.68 (m, 311), 3.31 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.62-1.45 (m. 2H), 1.33 (m, IH), 1.02 (m, 3H).
LC/MS( mlz) :291.9 [M+H]<+>
Intermedijer 33.
[0369]
[0370]Rastvoren je anhidrovani acetonitril (1.4mL, 26.6mmol) u anhidrovanom THF-u (lOmL) i mešan pod argonom u suvom ledu/acetonitrilnom kupatilu(-40°C). Dodat je IN natrijum bis(trimetilsilil)amid u THF-u (17.7mL, 17.7mmol) kap po kap tokom 20 minuta. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 1 sata pod istim uslovima.
[0371] Rastvorena jc intermedijerna smeša izomera 32 (2.6g, 8.8mmol) u anhidrovanom THF-u (lOmL) i mešana pod argonom na -78°C koja je zatim prenesena do reakcione smeša kap po kap. Reakcija je mešana tokom 6 sati pod argonom na -40 °C. Dodata je sirćetna kiselina (2mL, 34.4mmol) i reakcija je polako zagrejana do sobne temperature. Razblažena je sa etil acetatom i isprana sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen silika gel kolonom (linearni gradijent od 0-30% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 33 kao smeša izomera (1.2g, 45%). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.36 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.78 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.05-2.90 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.72 (m, IH), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.08 (m, 3H).
LC/MS( mlz) :300.9 [M+H]<+>
Intermedijer 34,
[0372]
[0373]Rastvorena je smeša izomera intermedijera 33 (1.2g, 4mmol) u etanolu (40mL). Dodat jc HOAc (1.8mL, 32mmol) i zatim hidrazin hidrat (1.2mL, 16mmol). Mešana je na sobnoj temperaturi tokom 9 sati. Dodato je još HOAc (ImL) i hidrazin hidrata (0.6mL) i mešano je tokom 20 sati. Koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Razblažena je sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen jc organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen jc na koloni od silika gela (linearni gradijent od 0-5% MeOH u DCM) da se dobije smeša i (+/-) cis i (+/-) trans proizvoda, intermedijer 34 (0.9g, 72%). <l>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.31 (m, 5H), 5.70-5.50 (m, IH), 5.15 (m. 3H), 4.04 (m, IH), 3.05-2.90 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.58-1.38 (m, 3H), 1.11-0.79 (m, 3H).
LC/MS (m/z): 315.1[M+Iff
Intermedijer35,
[0374|
[0375|Rastvorena je smeša izomera intermeđijera34(0.9g, 2.86mmol) u EtOH (50mL). Dodati su HOAc (3.3mL, 57.2mmol) i etil-2-metiI acetoacetat (2.3mL, 14.3mmol). Mešana je pod refluksom 2 sata. Koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Razblažena je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen sa kolonom od silika gela (linearni gradijent od 0-10% MeOH u DCM-u) da se dobije intermedijer 35 (diastereomerna smeša cis i trans izomera, 1.1 g, 98%).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.32 (m, 5H), 5.95-5.82 (m, IH), 5.39-5.21 (m, IH), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.10 (m, IH), 3.02-2.78 (m, IH), 2.36 (m, 3H), 2.09 (m, 311), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.16-0.85 (m, 3H).
LC/MS { mlz) :395.1 [M+H]<+>
Jedinjenja 30 i 31
[0376|
[0377]Rastvorena je smeša izomera intermedijera43(benzil 2-(5,6-dimetil-7-okso-4,7-dihidropirazoIo[l,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-l-karboksilat) (50mg, 0.126mmol) u MeOH. Dodat je Pd/C i mešan u atmosferi vodonika tokom 2 sata. Filtrirana je reakcija kroz celit i isprana sa MeOH. Koncentrovana je pod smanjenim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom. Pomešana je 5-mctil-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (32mg, 0.139mmol) sa HATU (63mg, 0.167mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (500uL). Mešana je tokom 1 sata. Rastvoren je 5,6-dimetil-2-(3-metilpiperiđin-2-il)pirazolo[l,5-ajpirimidin-7(4H)-on iz hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (500uL) i dodat je u reakciju. Dodata je trietilamin (384uL, 2.75mmol) i mešan je tokom 16 sati. Razblažena je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sirovi materijal sa Cis Preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje30,(9 mg) kao prvi elucioni proizvod, i jedinjenje31(13 mg) kao drugi elucioni materijal.
Jedinjenje 30, ( prvi elucioni pik)
[0378]
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.38-7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1FI), 6.12-5.93 (m, IH), 3.85-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.25-2.80 (m, IH), 2.38-2.34 (m. 6H), 2.09 (m, 3H), 1.93-1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 3H).
LC/MS( m/ z) :472.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 31 ( drugi elucioni pik)
[0379]
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.37-7.24 (m, 3H), 6.07 (m, IH), 3.09 (s, 3H), 2.78 (m, IH), 2.38 (m, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 211), 1.53 (m, 2H), 1.40 (m, IH), 1.30 (m, 3H).
LC/MS ( m/ z) :472.1 [M+Hf
Intermedijer 36
[0380]
[0381]Pomešana je 2-amino-6-metil-benzoeva kiselina (24mg, 0.157mmol) sa HATU (60mg, 0.157mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (500uL). Mešana je tokom 1 sata. Rastvoren je intermedijer 6 ((S)-5.6-dimetil-2-(pipcridin-2-il)pirazolo[l ,5-a]pirimidin-7(4I I)-on hidrohlorid) (25mg, 0.078mmol) u anhidrovanom DMF-u (500uL) i dodat je u reakciju. Dodat je trietilamin (54uL, 0.39mmol) i mešano je tokom 16 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer 36 (19mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Jedinjenje 32,
[0382]
[0383]Rastvoren je (S)-2-(l-(2-amino-6-metilbenzoil)piperidin-2-il)-5,6-dimetilpirazoIo [l,5-a]pirimidin-7(4H)-on (intermedijer 36) (19mg, 0.05mmol) u anhidrovanom piridinu (500uL) i dodat je metansulfonil hlorid (4.7uL, 0.06mmol) i mešano je tokom 16 sati. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sirovi materijal Cig preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje 32. Prinos: 6.9mg, 19% preko 2 koraka. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 9.03 (m, IH), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, IH), 6.21 (m, IH), 5.89 (m, IH), 3.40-3.25 (m, 5H), 2.44-2.25 (m, 8H), 2.04-1.97 (m, 4H), 1.67-1.25 (m, 4H).
LC/MS ( m/ z) : 458.1[M+H]<+>
Intermedijer37,
[0384]
[0385)Koristiti proceduru kao stoje opisano za pripremu inlermedijera 16 ali sa (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-3-karboksilnom kiselinom. Početni kiseli kiselina (500mg, l.Smmol) dao je intermedijer37(515mg, 98% prinos).
'H NMR (300MHz, CDCb): 5 7.12 (m, 4H), 5.14-4.77 (m, IH), 4.72-4.45 (m, 2H), 3.65 (m. 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 9H).
Intermedijer 38
[0386]
[0387]Korišćena je ista procedura kao što je opisano za pripremu intermedijera 17, korišćenjem intermedijera37(515mg, 1.77mmol) kojom je dobijen cijanoketon intermedijer
38 (419mg, 79% prinos).
LC/MS( m/ z) :299.0 [M-H]"
Intermedijer 39,
[0388]
[0389]Koristiti proceduru kao što je opisano za pripremu intermedijera 18- Cijanoketon intermedijer38početnog materijala (419mg, 1.4mmol) dao je intermedijer39(320mg, 73% prinos).
LC/MS( m/ z) :314.9 [M+H]<+>
Intermedijer 40,
[0390]
[0391]Kondenzacija sa keto estrom je izvršena na intermedijeru39korišćenjem iste procedure kako je opisano za pripremu intermedijera19,proizvodu je zatim uklonjena zaštita prateći proceduru opisanu kao onu za intermedijer6.Početni materijal aminopirazol intermedijer39(320mg, 1.02mmol) dao je intermedijer40(357mg, 97% prinos).
LC/MS( m/ z) :295.1 [M+H]<+>
Jedinjenje 33,
[0392]
[0393)Pomešana je 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (23mg, 0.1 mmol) sa HATU (46mg, 0.12mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (500uL). Mešano je tokom 1 sata. Dodat je intermedijer40(S)-5,6-dimetil-2-(l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-3-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7(4H)-on hidrohlorid (33mg, O.lmmol) a zatim TEA (70uL, 0.5mmol). Mešano je tokom 2 sata. Razblažena je reakcija sa acetonitrilom (ImL) i prečišćena je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova 33 (28.5mg, 46% prinos).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.41-6.89 (m, 7H). 6.10-5.95 (m, IH), 5.30-5.18 (m, IH), 4.61-4.54 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 311), 2.36-2.24 (m, 6H), 2.00- 1.98 (m, 3H).
LC/MS( mlz) :506.1 [M+H]<+>
Intermedijer 41
[0394|
[0395)Pomešan je intermedijer40(S)-5,6-dimelil-2-( 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-3-il)pirazolo[l ,5-a]pirimidin-7(4H)-on hidrohlorid (271 mg, 0.819mmol) sa anhidrovanim DMF-om (3mL). Dodat je trietilamin da bi se dobio pH 9-10. Dodat je Cbz-Cl (138uL, 0.983mmol) kap po kap i onda mešan tokom 2 sata. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-10% MeOH u DCM) da se dobije CBZ zaštitni pirimidinon (277mg). LC/MS( m/ z) :429.1 [M+H]<+>
Rastvoren je materijal u 2,6-lutidinu (5mL). Dodat je POCb (118uL, 1.29mmol) i mešan na 120°C u atmosferi argona (gasno stanje) tokom 30 minuta. Dodato je još 2,6-lutidina (5mL) i POCh (posebno stabilan, xs - extra stabilitv) i mešano na 120°C u atmosferi argona (gasno stanje) tokom 60 minuta. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i prečišćen je na koloni od silika gela (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer41(190mg, 52% prinos).
'H NMR (400MHz, CDCb): 5 7.41-7.13 (m, 9H), 6.00-5.70 (m. IH), 5.30-5.18 (m, 2H), 5.10-4.60 (m, 2H), 3.55-3.25 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS ( m/ z) : 447A[M+H]<+>
Jedinjenje 34
[0396]
[0397]Rastvoren je intermedijer 41 (S)-benzil-3-(7-hloro-5,6-dimetilpirazolo[l,5~a]pirimidin-2-il)-3,4-dihidroizokvinolin-2(lH)-karboksilat (45mg, 0.1 mmol) u 2M dimetilaminu u THF-u (5mL). Mešano je tokom 8 sati. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren jc dobijeni materijal u MeOH, dodat je Pd/C i mešan u atmosferi Hz
(gasno stanje) tokom 16 sati. Filtriran je kroz celit and koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-metil-2-(metilsuIfonamido) benzoeva kiselina (25mg, 0.1 lmmol) sa HATU (46mg, 0.12mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (2mL). Mešano je tokom 1 sata. Rastvoren je proizvod hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (i.5mL) i dodat je u reakciju. Dodata je TEA (42uL, 0.3mmol). Mešano je tokom 2 sata. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje 34 (14.9mg, 23% prinos).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.39-6.89 (m, 7H), 6.49-6.11 (m, IH), 6.30-5.44 (m, IH), 5.17-4.54 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 6H).
LC/MS( m/ z) :533.2 [M+Hj<+>
Jedinjenje 35
[0398|
[0399]Rastvoren je intermedijer 41 (S)-benzil-3-(7-hloro-5,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-3,4-dihidroizokvinolin-2(lH)-karboksilat (70mg, 0.15mmol) u THF/MeOH (2mL:2mL). Dodata je TEA (44uL, 0.31 mmol) i Pd/C i mešano je u atmosferi H2 (gasovito stanje) tokom 4 sata. Filtriran je kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (39mg, 0.171mmol) sa HATU (71 mg, 0.6mmol) i rastvoren u anhidrovanom DMF-u (2mL). Mešano je tokom 1 sata. Rastvoren je proizvod hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (2mL) i dodat u reakciju. Dodata je TEA (130uL, 0.93mmol). Mešano je tokom 16 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje35(32.5mg, 36% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 8.81-8.58 (m, IH), 7.60-6.83 (m, 7H), 6.39 (m, IH), 5.34-5.17 (m, IH), 4.41 (s, IH), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 3H), 2.38-2.34 (m, 311), 2.24-2.23 (m, 3H).
LC/MS ( mlz) :490.1 [M+Hf
Intermedijer 42,
[0400]
r?
|0401]Rastvoren je benzil 2-(5,6-dimetil-7-okso-4,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-3-melilpiperidin-l-karboksilat (intermedijer 35) (200mg, 0.51mmol) u 2,6-lutidinu (ImL). Dodat je POCb (93uL, l.Olmmol) i mešan na 120 °C u atmosferi argona (gasovito stanje) tokom 3 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i prečišćen je na koloni od silika gela (0-50%o EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer42(smeša od (+/-) cis i (+/-) trans izomera, 158mg, 74% prinos).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.32-7.20 (m, 5H), 6.40 (s, IH), 5.45-5.32 (m, IH), 5.18 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, IH), 3.10-3.15 (m, IH), 2.59 (s, 311), 2.44 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 3H),0.85 (m, IH).
LC/MS( mlz) :413.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 36
[0402]
[0403]Rastvoren jeintermedijer 42(benzil-2-(7-hloro-5,6-dimeti]pirazolo[l,5-a]pirimiđin-2-il)-3-mctil-piperidin-l-karboksilat) (52mg, 0.126mmol) u MeOH (2mL). Dodata je TEA (35uL, 0.278mmol) i Pd/C i mešan u atmosferi H2 (gasovito stanje) tokom 1 sata. Filtriranje kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (32mg, 0.139mmol) sa HATU (63mg, 0.167mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (ImL). Mešano je tokom 1 sata. Rastvoren je proizvod hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (ImL) i dodat u reakciju. Dodata jc TEA (58uL, 0.417mmol). Mešano je tokom 16 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova 36 ((+/-) smeša jednog điastereoizomera, 25.2mg, 35% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): S 8.95-8.70 (m, IH), 7.55-7.25 (m, 3H), 6.51 (m, IH), 5.94 (m, IH), 3.16 (m, IH), 2.91 (m, 3H), 2.72 (m, IH), 2.54 (s, 311), 2.38 (s, 3H). 2.31 (s, 3H), 1.90-1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 4H).
LC/MS( m/ z) :456.2 [M+H]<+>
Jedinjenje37 i 38,
[0404]
[0405]Jedinjenje 30 (6.7mg) je izdvojeno korišćenjem hiralne kolone Chiralpak IC koristeći MeOH:EtOH (u odnosu 1:1) kao mobilnu fazu da se dobije jedinjenje iz naslova 37 kao prvo eluirano jedinjenje i 38 kao drugo eluirano jedinjenje (2.5mg svako).
Intermedijer 43
[0406]
[0407]Rastvoren je intermedijer 4 (266mg, Immol) u ksilenu (5mL). Dodat je etil acetoacetat (140uL, 1.1 mmol) i mešano je na 140°C tokom 1.5 sata. Dodato je više etil acetoacetata (50uL) i mešano je na 140°C tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i prečišćen je na koloni od silika gela (0-10% MeOH in EtOAc) da se dobije intermedijer 43 (145mg, 44% prinos). 'H NMR (400MHz, DMSO): 5 5.75 (s, IH), 5.53 (s, IH), 5.30 (bs, IH), 3.90-3.86 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.54 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 11 H).
LC/MS( mlz) :332.9 [M+H]<1>
Intermedijer 44
[0408]
[0409]Rastvoren je intermedijer 43 (S)-terc-butil-2-(5-metil-7-okso-4,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karboksilat (145mg, 0.436mmol) u 2,6-lutidinu (0.5mL). Dodat je POCb (80uL, 0.872mmol) i mešano je na 120°C tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i prečišćen je na koloni od silika gela (0-50%o EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer44(5mg, 3% prinos). <>>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.10 (s, IH), 6.42 (s, IH), 5.57 (m, IH). 4.05 (m, IH), 2.96 (m, IH), 2.56 (s,3H), 2.48 (m, IH), 1.89 (m. IH), 1.64 (m,2H), 1.52-1.47 (m, 1 IH).
LC/MS (m/z): 351.0 [M+Hj+
Jedinjenje39
[0410J
[0411]Rastvoren je intermedijer44(S)-terc-buđl-2-(7-hloro-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimiđin-2-il)piperidin-l-karboksilat (5mg, 0.014mmol) u 2M dimetilaminu u THF-u (5mL). Mešano je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je dobijeni materijal u EtOAc i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u 4N HCl u dioksanu (ImL) i mešano je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i osušen u visokom vakuumu. Izmešana je 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (4.3mg, 0.019mmol) sa HATU (7.4mg, 0.0196mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (200uL). Mešano je tokom 1 sata. Rastvoren je đe-Boc proizvod u anhidrovanom DMF-u (300uL) i dodat je u reakciju. Dodata je TEA (lOuL, 0.07mmol). Mešano je tokom 2 sata. Razblažen je sa MeOH i prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje39(6.2mg, 76% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.34-7.20 (m, 3H), 6.50-6.10 (m, IH), 6.33 (s, IH), 3.75 (bs, 6H), 3.55-3.20 (m, IH), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.05 (m. 211), 2.39 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :471.2 [M+H]'
Intermedijer 45
[0412|
[0413]Rastvoren je intermedijer 4 (lOg, 37.5mmol) u anhidrovanom DMF-u (60mL). Dodat je etil 3-etoksi-2-butenoat (llg, 67.5mmol) i cezijum karbonat (18g, 56.3mmoI). Mešano je na 110°C tokom 48 sati. Ohlađeno do sobne temperature. Razblažen jc sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen jc organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 45 (9.55g, 77% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 5.86 (s, IH), 5.73 (s, IH), 5.40 (m, IH), 4.00 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, IH), 1.80 (m, IH), 1.63 (m, 211), 1.58-1.45 (m, 1 IH).
LC/MS( mlz) :333.1 [M+H]<+>
Intermedijer 46
[0414]
|0415]Rastvoren jeintermedijer 45((S)-terc-butil-2-(7-metil-5-okso-4,5-dihidropirazoIo[l ,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karboksilat) (1.68g, 5mmol) u 4N HCl u dioksanu (5mL) i mešano je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i osušen u visokom vakuumu da se dobije čvrsta supstanca koja je zatim izmešana sa THF-om (lOmL) i TEA-om (2.ImL, 15mmol). Dodat je Cbz-Cl (739uL, 5.25mmol) kap po kap. Mešano je tokom 1 sata. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 46 (929mg, 51 % prinos).
<>>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.31 (m, 5H), 5.85 (s, III), 5.74 (s, IH), 5.47 (m, IH), 5.20-5.10 (m, 211), 4.08 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.50 (s, 3H),2.34 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.63-1.51 (m, 411).
LC/MS( mlz) : 367. 2[M+H]<+>
Intermedijer47
10416]
[0417]Izmešan je intermedijer46((S)-benzil-2-(7-metil-5-okso-4,5-dihidropirazolo[l ,5-a]pirimidin~2-il) piperidin-l-karboksilat) (848mg, 2.3mmol) sa toluenom (7mL). Dodat je POCI3(635uL, 6.94mmoI) i mešano je na 110°C tokom 1.5 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-30% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 47 (425mg, 48% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.29 (m, 5H), 6.88 (s, IH), 6.40 (s, IH), 5.64 (m, IH), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.12 (m, III), 3.08 (m, IH), 2.68 (s, 311), 2.41 (m, IH), 1.94 (m, III), 1.67-1.49 (m, 4H).
LC/MS(m/z):385.0 [M+H]<+>
Jedinjenje 40
[0418|
[0419]Rastvoren je intermedijer 47 ((S)-benzil-2-(5-hloro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piperiđin-l-karboksilat) (43mg, 0.109mmoi) u DMF-u (500uL). Dodati su 3-hidroksiazetidin hidrogen hlorid (120mg, 1.09mmol) i TEA (304uL, 2.18mmol). Mešano je na 70°C tokom 2 sata. Ohlađeno do sobne temperature. Rastvoren je sa etil acetatomi i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren jc material u MeOH, dodat je Pd/C i mešan u atmosferi H2(gasovito stanje) tokom 1 sata. Filtriran je kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-hloro-2-(metiIsuIfonamido)benzoeva kiselina (28mg, 0.109mmol) sa HATU (42mg, 0.109mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (300uL). Mešano jc tokom 1 sata. Rastvoren je proizvod hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (300uL) i dodat u reakciju. Dodata jc TEA (30uL, 0.218mmol). Mešano je tokom 12 sati. Razblažen je sa acetonitrilom i prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje40(22mg, 32% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.49 (m, 3H), 6.26 (m, IH), 6.08 (m, IH), 4.78 (m, IH), 4.57 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.01 (m, 4H). 2.76 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 4H).
LC/MS (m/z): 519.2 [M+H]+
Jedinjenje 41
[0420]
[0421]Korišćcna je procedura kao što je opisano za pripremu jedinjenja40(4.6mg) i intermedijer 47, osim zamene dimetilamina sa hidroksil azetidinom.
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.53-7.40 (m, 3H), 6.40 (m, IH), 5.97 (m, IH), 4.58 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.15 (s, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.70 (s. 311), 2.35-2.20 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.71-1.55 (m, 4H).
LC/MS (m/z): 491.2 [M+H]+
Intermedijer48
[0422]
[0423]Rastvoren je intermedijer 46 (S)-terc-butil-2-(7-metil-5-okso-4,5-dihidropirazoIo[l,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karboksilat (lOOmg, 0.3mmol) u anhidrovanom DCM-u (3mL) i na 0°C pod azotom. Dodat je piridin (121 uL, 1.5mmoI). Dodat je anhidrid trifluorometanske sulfonske kiseline (76uL, 0.45mmol) kap po kap. Zagrejan je do sobne temperature i mešan tokom 2 sata. Dodato je još piridina (300uL) i TfsO (76uL). Mešano je tokom 2 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-20% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 48 (97mg, 70% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 6.85 (s, IH), 6.51 (s, I H), 5.59 (m, IH), 4.05 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.82 (s, 3H), 2.48 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.65 (m,2H), 1.55-1.45 (m, 1 IH).
LC/MS( mlz) :365.1 [M+Hf
Intermedijer 49
[0424]
[0425]Rastvoren je (S)-terc-butil-2-(7-metil-5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[l,5-a] pirimidin-2-il)piperidin-l-karboksilat) (46mg, O.lmmol) u THF-u (ImL). Dodat je azetidin (68uL, lmmol). Mešano je na 70°C tokom 2 sata. Ohlađeno je do sobne temperature. Rastvoren je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-60% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 49 (29mg, 78% prinos). 'H NMR (400MIIz, CD3OD): 8 5.96 (s, IH), 5.84 (s. IH). 5.44 (m, IH), 4.15-4.11 (m, 4H), 4.01 (m, IH), 2.96 (m, IH), 2.58 (s, 3H), 2.45-2.38 (m. 3H), 1.81 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 11H).
LC/MS( mlz) :372.2 fM+H]'
Jedinjenje 42
[0421
[0427]Rastvoren je intermedijer (S)-terc-butil-2-(5-(azetidin-l-il)-7-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karboksil (Intermedijer 49) (29mg, 0.078mmol) u 4N HCl u dioksanu (ImL) i mešan je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-hloro-2-(metiIsulfonamido)benzoeva kiselina (20mg, 0.082mmol) sa HATU (36mg, 0.094mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (ImL). Mešano je tokom 1.5 sata. Rastvoren je gornji amin u anhidrovanom DMF-u (ImL) i dodat je u reakciju. Dodata je TEA (44uL, 0.312mmol). Mešano je tokom 12 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje42(24mg, 61% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.52 (m, 3H). 6.15-5.92 (m, 2H), 4.90-4.58 (m, IH), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.42 (m, IH), 3.01 (m, IH), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.05 (m, IH), 1.75-1.50 (m, 4H).
LC/MS{ mlz} :503.3 [M+H]<+>
Intermedijer 51
[0428]
[0429]Izmešan je intermedijer 4 (1.33g, 5mmol) sa dimetil uracilom (771mg, 5.5mmol) u anhidrovanom EtOH (12mL). Dodat je 3M natrijum etoksid u etanolu (5.83mL, 17.5mrn.ol). Mešano je na 90°C tokom 3 sata. Ohlađeno je do sobne temperature. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata dva puta i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-60% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer51(1.27g, 80% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 8.29 (d, J=7.6Hz, IH), 5.78 (d, J=8.0Hz, IH), 5.70 (s, IH), 5.40 (m, IH), 4.01 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.34 (m, IH), 1.80 (m, IH), 1.63 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 11H).
LC/MS( mlz) :319.0 [M+H]<+>
Intermedijer 52
[0430]
[0431]Rastvoren je intermedijer 51 ((S)-terc-butil-2-(5-okso-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karboksilat) (1.35g, 4.27mmol) u 4N HCl u dioksanu (lOmL) i mešan je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i osušen u visokom vakuumu. Izmešan je sa THF-om (20mL) i TEA-om (1.8mL, 12.8mmol). Dodat je Cbz-Cl (630uL, 4.48mmol) kap po kap. Mešano je tokom 2 sata. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca koaj je zatim suspendovana u smcši DCM/heksani (4mL:80mL). Sakupljena je čvrsta supstanca i osušena u visokom vakuumu da se dobije intermedijer 52 (1.25g, 83% prinos). <>>H NMR (400MHz, CD3OD): 5 8.29 (d, J=7.6Hz, IH), 7.33 (m, 5H), 5.98 (d, J=8.0Hz, IH), 5.71 (s, IH), 5.48 (m, IH), 5.20-5.11 (m, 2H),4.10(m, 111), 3.01 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.67-1.47 (m, 4H).
Intermedijer 53,
[0432J
[0433]Rastvoren intermedijer 52 ((S)-benziI-2-(5-okso-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karboksilat) (462mg, 1.31mmoI) u anhidrovanom DCM-u (lOmL) je mešan pod azotom. Dodat je piridin (530uL, 6.55mmol). Dodat jc anhidrid trifluorometan sulfonske kiseline (441uL, 2.62mmol) kap po kap. Mešano jc tokom 1.5 sati. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je sa etil acetatom i ispran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-20% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 53 (577mg, 90% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 9.03 (d, J=7.6Hz, IH), 7.31 (m. 511). 6.90 (d, J=7.2Hz. IH), 6.50 (s, IH), 5.66 (m, IH), 5.22-5.12 (m, 2H), 4.13 (m, IH), 3.05 (m, III), 2.44 (m, IH), 1.93 (m, IH), 1.68-1.48 (m, 4H).
Intermedijer 54
[0434]
[0435]Rastvoren je intermedijer 53 ((S)-benzil-2-(5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[l,5-a]pirimidin-2-iI)piperidin-l-karboksilat) (115mg, 0.237mmol) u THF-u (ImL). Dodat je azetidin (161uL, 2.37mmol). Mešan je na 70°C tokom 2 sata. Ohlađen je do sobne temperature. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen jc organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 54 (78mg, 84% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 8.31 (d, J=8.0IIz, IH), 7.33 (m, 5H), 6.12 (d, J=7.2Hz, IH), 5.83 (s, IH), 5.53 (m, III), 5.16 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 4H), 4.09 (m, 211), 3.03 (m, IH), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :392.3 [M+H]<+>
Jedinjenje 43
[0436]
[0437]Rastvoren je intermedijer 54 ((S)-benzil-2-(5-(azetidin-l-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-2-iI)piperidin-l-karboksilat) (78mg) u MeOH, dodat je Pd/C i mešan u atmosferi H2(gasovito stanje) tokom 1 sata. Filtriranje kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (51 mg, 0.205mmol) sa HATU (78mg, 0.205mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (ImL). Mešana je tokom 1 sata. Rastvoren je proizvod hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (ImL) i dodat u reakciju. Dodata je TEA (52uL, 0.374mmol). Mešano je tokom 16 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje43(49mg, 54% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 8.75-8.45 (m, IH). 7.68-7.43 (m, 3H), 6.20-6.12 (m, 2H), 6.02-5.95 (m. IH), 4.90-4.50 (m, IH), 4.21-4.17 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, IH). 2.98-2.94 (m, 3H), 2.49-2.25 (m, 3H), 2.05 (m, IH), 1.78-1.45 (m. 4H).
LC/MS( mlz) :489.2 [M+H]+
Jedinjenje 44
[0438|
[0439]Rastvoren je intermedijer56((S)-N-(4-hloro-2-(2-(5,7-dihloropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-I-karbonil)fenil)metansulfonamid) (50mg, 0.1 mmol) u THF-u (1.5mL). Dodat je hidroksipiperidin (lOmg, 0.lmmol) i natrijum bikarbonat (lOmg, 0.12mmol). Mešano je tokom 1.5 sati. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vođenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u THF-u (2mL). Dodat je azetidin (68uL, lmmol). Mešano je na 70°C tokom 2 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje44(28mg, 48% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): S 7.50-7.40 (m, 3H), 6.18-5.95 (m, IH), 5.25 (s, III), 4.25-4.15 (m, 6H), 3.93 (m, IH), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.04 (m, 311), 2.51 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 4H), 1.78-1.60 (m,4H).
LC/MS(m/z):588.3 [M+Hf
Jedinjenje 45
[0440]
[0441]Rastvoren je intermedijer 56 ((S)-N-(4-hloro-2-(2-(5.7-dihloropirazoIo[l ,5-a]pirimidin-2-iI)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid) (50mg, 0.1 mmol) u THF-u (1.5mL). Dodat je Boc-piperazin (17mg, 0.lmmol) i natrijum bikarbonat (lOmg, 0.12mmol). Mešano je tokom 2 sata. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u THF-u (1.5mL). Dodat je azetidin (68uL, lmmol). Mešano je na 70°C tokom 2.5 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u 4N HCl u dioksanu (2mL) i mešan tokom lsata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje45(26.9mg, 44% prinos). 'H NMR (400MHz, CDjOD): 5 7.50-7.40 (m, 3H), 6.28-6.04 (m, 211), 5.46 (s, IH), 4.42 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 3.75 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.50 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.38-2.09 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :573.3 [M+H]<+>
Intermedijer 55
[0442]
{0443]Izmešan je intermedijer 45 (S)-lerc-butil-2-(7-mctil-5-okso-4,5-dihiđropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il) pipcridin-l-karboksilat (lOOmg, 0.3mmol) sa POCb (ImL) i mešan na 110°C tokom 1 sala. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u acetonilrilu i dodata je mala količina MeOH. Mešano je na 0°C tokom 30 minuta. Sakupljena je čvrsta supstanca i osušena u visokom vakuumu.
Izmešana je 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzocva kiselina (47mg, 0.187mmol) sa HATU (71 mg, 0.187mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (ImL). Mešano je tokom 1 sata. Rastvoren je amin hidrogen hlorid (49mg, 0.17mmol) u anhidrovanom DMF-u (ImL) i dodat u reakciju. Dodat je TEA (71uL, 0.51mmol). Mešano je tokom 16 sati. Razblažen jc sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida dva puta. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je na koloni od silika gela (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer 55 (57mg, 39% prinos).
LC/MS(m/z):482.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 46
[0444]
[0445]Rastvoren jc intermedijer55(S)-N-(4-hloro-2-(2-(5-hloro-7-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid (19mg, 0.039mmol) u THF-u (1.5mL). Dodat je pirolidin (33uL, 0.39mmol). Mešano je na 70°C tokom 2 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje 46 (13.9mg, 56% prinos). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.49 (m, 3H), 6.56 (s, IH), 6.35-6.10 (m, IH), 3.71 (m, 4H), 3.50-5.35 (m, 2H). 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.38-2.09 (m, 6H), 1.74-1.56 (m. 4H).
LC/MS(m/z):517.3 [M+H]<+>
Jedinjenje47
[0446]
[0447]KoriŠćena je ista procedura kao stoje opisano za sintezu jedinjenja46izuzev zamene pirolidina sa fluoro azetidinom da se obezbedi jedinjenje47(13.9mg, 56%)
'H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.50 (m, 3H), 6.27 (s, IH), 6.10 (m, IH), 5.60-5.46 (m, 111), 4.65 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.46 (m, 111), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (s, 311), 2.40-2.05 (m,2H), 1.76-1.55 (m, 4H).
LC/MS( m/ z) :521.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 48
[0448]
[0449]KoriŠćena jc ista procedura kao stoje opisano za sintezu jedinjenja 46 izuzev zamene pirolidina sa (R)-hidroksi pirolidinom da se obezbedi jedinjenje 48 (6.5mg, 26%).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, IH), 6.30-6.10 (m, IH), 4.64 (m, 2H), 3.81-3.45 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40-2.05 (m. 4H), 1.76-1.55 (m, 4H).
LC/MS( m/ z) :533.3 [M+H]<1>
Jedinjenje 49
[0450]
[0451]Rastvoren je intermedijer 53 ((S)-benzil-2-(5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[I,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karboksilat) (57.7mg, 0.118mmol) u THF-u (ImL). Dodat je 3-hidroksi azetidin HCl (129mg, 1.18mmol) i D1PEA (247uL 1.42mmol). Mešano je na 70°C tokom 2 sata. Ohlađeno je do sobne temperature. Razblažen je sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u MeOH, dodat je Pd/C i mešan u atmosferi H2(gasovito stanje) tokom 1 sata. Filtriran je kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Izmešana je 5-hloro-2-(metilsulfonamido)bcnzoeva kiselina (32mg, 0.13mmol) sa HATU (49mg, 0.13mmol) i rastvorena u anhidrovanom DMF-u (ImL). Mešano je tokom 1 sata. Rastvoren je proizvod hidrogenizacije u anhidrovanom DMF-u (ImL) i dodat u reakciju. Dodata je TEA (41 uL, 0.295mmol). Mešano je tokom 2 sata. Razblažena je sa etil acetatom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen je organski ekstrakt preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 49 (35mg, 48% prinos). <>>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 8.85-8.50 (m, IH), 7.66-7.43 (m, 3H), 6.30 (m, IH), 6.18-6.12 (m, IH), 4.77 (m, IH), 4.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.76-1.45 (m, 4H).
LC/MS ( mlz) : 505.2 [M+H]1
Jedinjenje 50
[0452]
[0453]Korišćene su iste procedure kao što je opisano za sintezu jedinjenja45osim zamene odgovarajućih reagenasa da se obezbedi jedinjenje50(1 lmg, 35%).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.50-7.40 (m, 3H), 6.28-6.04 (m, 2H), 5.50 (s, IH), 4.62 (m, 211), 4.14 (m, 6H), 3.74 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.51 (s, 411), 3.04 (s, 3H), 2.38-2.09 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :589.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 51
[0454]
[0455]Korišćene su iste procedure kao što je opisano za sintezu jedinjenja 49 počevši od intermedijera 53, osim što je korišćenjem odgovarajućeg (R)- hidroksil pirolidina dobijeno jedinjenje 51 (29mg, 46%). 'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 8.92-8.60 (m, IH), 7.67-7.44 (m, 3H), 6.59 (m, IH), 6.25-6.14 (m, IH), 4.62 (m, 111), 3.81 (m, 3H), 3.66 (m, IH), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.97 (s. 3H), 2.42 (m, IH), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.77-1.45 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :519.2 IM+H]<+>
Jedinjenje 52
[0456]
[0457]Rastvoren je intermedijer55(S)-N-(4-hloro-2-(2-(5-hloro-7-metilpirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il) piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid (lOmg, 0.02lmmol) u THF-u (2mL). Dodat je 3-N-Boc-amino azetidin (36mg, 0.2 lmmol). Mešan je na 70°C tokom 2 sata. Koncentrovan jc pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u rastvoru 4N HCl u dioksanu (2mL) i mešan je tokom 1 sata. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje 52 (lOmg, 75% prinos).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.51 (m, 3H), 6.19 (s, IH), 6.10 (m, IH), 4.55 (m, 3H), 4.27-4.20 (m, 3H),3.40 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). 2.38-2.05 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 4H).
LC/MS ( mlz) : 518.3[M+H]<+>
Jedinjenje 53,
[0458]
[0459|Korišćene su iste procedure kao Što je opisano za pripremu jedinjenja46da se dobije jedinjenje 53 (36mg, 58%).
'HNMR (400MHz, CD3OD): 5 8.90-8.58 (m, IH), 7.67-7.44 (m, 3H), 6.25 (m, IH), 6.11 (m, IH), 4.53 (m, 2H), 4.27 (m, IH), 4.18 (m, 2H), 3.22 (m, IH), 2.99 (s. 3H), 2.38-2.30 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.75-1.45 (m, 411).
LC/MS( mlz) :504.2 [M+H]<+>
Jedinjenje 54,
[0460]
[0461]Korišćene su iste procedure kao što je opisano za pripremu jedinjenja44da se dobije jedinjenje 54 (6mg, 17%)
'H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.49 (m, 311), 6.28-6.04 (m, IH), 5.50 (s, III), 4.80 (m, 2H), 4.55 (m, 4H), 4.14 (m, 3H), 3.70-3.45 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.38-2.09 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :603.3 [M+H]<+>
Jedin<j>enje55
[0462]
[0463]Korišćene su iste procedure kao što jc opisano za pripremu jedinjenja44da se dobijejedinjenje 55(1 .lmg, 4%).
'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.50-7.40 (m, 3H), 6.08-5.85 (m, IH), 5.25 (s, IH), 4.68 (m.
IH), 4.33 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.11 (s.3H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.45-2.25 (m, 7H), 2.05 (m, IH), 1.75-1.60 (m, 4H).
LC/MS( mlz) :605.3 [M+H]+
Intermedijer 56
[0464]
(0465JSuspenziji (5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline) (0.7g, 2.8 mM) u DCM-u (6 ml) je dodat oksalilhlorid (2 M u DCM-u, 6 ml, 12 mM) i DMF (5 mikrolitra) i mešano je tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i ostatak jc rastvoren je u DCM-u (20 ml). Uz hlađenje u ledeno hladnom vodenom kupatilu, aminski intermedijer64(0.78g, 2.54 mM) i ET3N (0.55 g) su dodati i mešano je tokom 10 min, zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM-om (100 ml) i isprana 3x sa vodom. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je prečišćen na silika gelu (heksan/ AcOEt= 1/1). Proizvod, intermedijer56,je dobijen kao bezbojno ulje sa 75% čistoće i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Jedinjenje 56
(0466]
[0467]Intermedijer 56 (0.033g, 0.065 mM) je izmešan sa 3-hiđroksiazetidinom (0.007 lg, 0.065 mM) i NaHCCb(0.1 ml, vodeni zasićeni rastvor) u MeCN (4 ml) tokom 2 sata. Dodatni 3-hidroksiazetidin (0.0071g, 0.065 mM) je dodat i rastvor je zagrevan na 50 °C tokom lh. Azetidin (0.5 ml) je zatim dodat i rastvor jc mešan 1 h na temperaturi do 70 °C. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 5% to 95%) kako bi se dobilo jedinjenje<*>56 (14 mg, 39%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): S 7.8 (s, br., IH), 7.52-7.42 (m, 311), 6.05 (s, br., 2H), 4.73 (s, IH), 4.59 (s, IH), 4.24 (m, 3H), 3.03 (s, IH), 2.9-2.05 (m, 9H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s. br., 2H), 1.60 (s, br.,2H).
LCMSm/ z[M+H]<+>C25H30CIN7O4S zahteva: 559.18. Pronađeno 560.23
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.24, 98%.
Jedinjenje57
(0468]
[0469]Intermedijer 56 (0.030g, 0.059 mM) je mešan sa 3-hidroksipirolidinom (0.005 lg, 0.065 mM) i NaHC03(0.2 ml, zasićeni vodeni rastvor) u MeCN-u (4 ml) tokom 2 h. Dodatni 3-hidroksiazetidin (0.005lg, 0.065 mM) je dodat i rastvor je zagrevan do 50 °C tokom lh. Azetidin (0.5 ml) je zatim dodat i rastvor je mešan tokom 1 h na do 70 °C. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 5% to 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 57 (17 mg, 50%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.8 (s, br., IH), 7.52-7.42 (m, 3H), 6.05 (s, br., 2H), 4.79 (s, IH), 4.58 (s, 1 H), 4.25 (m, 3H), 3.05 (m. 2H), 2.9-2.05 (m, 1 IH), 1.96 (m, 4H), 1.71 (s, br., 2H), 1.61 (s, br.,2H).
LCMSm/ z[M+H]<+>C26H32ClN704s zahteva: 573.19. Pronađeno 574.30
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.41, 98%.
Jedinjenje 58
[0470]
[0471]Intermedijer56(0.034g, 0.067 mM) je mešan sa 2-Oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanom (0.006g, 0.067 mM) i NaHC03(0.2 mL zasićeni vodeni rastvor) u MeCN-u (4 ml) tokom 2 h. Dodatni 2-Oksa-6-aza-spiro[3.3Jheptan (0.006g, 0.067 mM) je dodat i rastvor je zagrevan do 50 °C tokom Ih. So 3-hidroksiazelidin hlorovodonične kiseline (0.3 g) i Et3N (0.2 ml) su zatim dodati i rastvor je mešan tokom 1 h na 70 °C. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2O sa gradijentom od 5% to 95%) kako bi se dobilo jedinjenje58(2.1 mg, 5%) kao prah bele boje nakon liofdizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.95 (s, br., IH), 7.40-7.33 (m, 3H), 5.6 (s, br., 2H), 4.73 (s, 3II), 4.59 (m, 3H), 4.51 (s, br., IH), 4.45-4.37 (m, 3H), 4.12 (t, J= 8, IH), 3.68-6.65 (m, 2H), 3.54 (s, IH), 2.87 (s, IH), 2.05-1.87 (m, 1011), 1.60- 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, br., 2H).
LCMSmlz[M+H]<+>C27H32CIN7O5S zahteva: 601.19. Pronađeno 602.27
HPLC Tr (min), Čistoća %: 1.92, 98%.
Jedinjenje 59
[0472]
[0473]Intermedijer 56 (O.034g, 0.067 mM) je mešan sa soli 3-hidroksiazetidin hlorovodonične kiseline (0.148 g) and E13N (0.18 ml) u MeOH (4 ml) tokom 16 h na 70°C.Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H2C) sa gradijentom od 5% to 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 59 (7.8 mg, 20%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 9.20 (s, br., 111). 7.46-7.37 (m. 3H), 5.80 (m, 2H), 5.71 (s, III), 5.62 (d, J= 5.6 Hz, IH), 4.81 (s, br., IH), 4.67 (s, br., IH), 4.52-4.38 (m, 3H), 4.09 (t, J= 7.6, IH), 3.94 (m, 2H), 3.25-2.60 (m, br., 211), 2.47-2.02 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 8H), 1.52-1.16 (m, 2H).
LCMSmlz|M+II]<+>C25H30C1N703S zahteva: 575.17. Pronađeno 576.26
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.82, 98%.
Jedinjenje 60
[0474]
[0475]2- metansulfonamido-5-hlorobenzoeva kiselina (0.1 g, 4.36 mmol), HATU (0.15 g, 0.52 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Posle aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer31(0.32 g, 1.25 mmol) i trietilamin (0.17 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 5 sati. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako bi se obezbedilo jedinjenje60.(Prinos 0.56 g, 90 %). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.40 (m, 311), 6.61 (s, IH), 6.4 (s, br., IH), 6.38 (s, br., Ih), 6.05 (s, br., IH), 4.95 (s, br., IH), 4.40 (s, br., IH), 3.06 (s. br.,111, 2.86 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (s, br., 411), 1.60 (s, br., 2H), 1.45 (s, br.. 2H), 1.00 (m, 4H).
LCMSm/ z[M+H]<+>C23H26CIN5O3S zahteva: 487.14. Pronađeno 488.19
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.84, 98%.
Intermedijer57
[0476]
[0477]Intermedijer 4 (5 g, 0.02 mol) u HOAc (20 mL) je tretiran sa metil estrom 3-ciklopropil-3-oksopropanske kiseline (14g, 0.1 mmol) i smeša je mešana preko noći na 100 °C. Smeša je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% gradijent EtOAc/heksani) kako bi se dobio intermedijer 57 (4 g, 83%).
LCMSmlz[M+H]<+>C19H26N4O3zahteva: 359.20. Pronađeno 359.10
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.45, 98%
Intermedijer 58
[0478]
[0479]Početni materijal intermedijer 57 (400 mg, 1.1 mol) je rastvoren u lutidinu (5 ml), smeši je dodat POCI3(340 mg, 2.2 mmol) i smeša je zagrcvana na 140 °C. Reakcija je završena za 30 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% gradijent EtOAc/heksani) kako bi se dobio intermedijer 58 (388 mg, 92%).
LCMSmlz[M+H]<+>C19H25CIN4O2zahteva: 377.17. Pronađeno 377.1 1
HPLC Tr (min), čistoća %: 3.21, 98%
Intermedijer59
|0480]
[0481]Početni materijal intermedijer 58 (400 mg, 1.1 mmol) je rastvoren u EtOH (10 ml), smeši je dodat 5% Pd na ugljeniku (20 mg, 0.053 mmol) i Et3N (0.5 ml). Smeša je zagrevana pomoću balona sa vodonikom na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen putem hromatografije na Si02koloni kako bi se dobio intermedijer 59 (283 mg, 80%).
LCMSmlz[M+H]<+>C19II26N4O2zahteva: 343.21. Pronađeno 343.13
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.93, 98%
Jedinjenje 61
[0482]
[0483]Početni materijal intermedijer 59 (283 mg) je rastvoren u 10 ml dioksana, rastvoru je dodata koncentrovana HCl (1 ml). Reakcija je završena za 30 minuta, ratvaraČ je evaporisan i ostatak je korišćen u sledećem koraku. 2- metansuIfonamido-5-metilbenzoeva kiselina (55 mg, 0.24 mmol), HATU (122 mg, 0.32 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat sirovi proizvod iz prethodnog koraka (50 mg, 0.16 mmol) i trietilamin (50 pl). Reakcija je mešana pod azotom tokom 20 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 61. (Prinos 31 mg, 43 %).
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P' 9.04 (s, IH), 7.54 (d,J- 8.0 Hz, IH), 7.30(d, J= 8.0 Hz.
IH), 7.21 (s, IH), 6.82 (d,.7-7.2 Hz, IH). 6.45 (s, III), 6.23-6.22 (m, IH), 4.58 (s.2H),3.31 (s, 3H), 3.00-2.91 (m. 3H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.75-1.73 (m. 2H), 1.52 (s, 2H), 1.13 (s, 3H).
LCMSmlz[M+H]<+>C^^tN^S zahteva: 454.56. Pronađeno 454.13
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.89, 98%
Intermedijer 60
[0484]
[0485]Početni materijal intermedijer58(200 mg, 0.55 mmol) je rastvoren u morfolinu (10 ml), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na SiC>2 koloni kako bi se dobio intermedijer60(200 mg, 88%).
LCMSmlz[M+H]<+>C23H33N5O3zahteva: 428.26. Pronađeno 428.17
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.90, 98%
Jedinjenje 62
[0486]
[0487]Početni materijal intermedijer60(200 mg) je rastvoren u 10 ml dioksana, rastvoru je dodata koncentrovana HCl (1 ml). Reakcija je završena za 30 minuta, rastvarač je evaporisan i ostatak je korišćen u sledećem koraku. 2- metansulfonamido-5-metilbenzoeva kiselina (43 mg, 0.19 mmol), HATU (95 mg, 0.26 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat sirovi proizvod iz prethodnog koraka (50 mg, 0.13 mmol) i trietilamin (50 pl). Reakcija je mešana pod azotom tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 62. (Prinos 37 mg, 45 %). 'H-NMR (CD3OD. 400 MHz): $ 7.40 (bs, 2H), 7.28 (s, IH), 7.23 (s, IH), 3.92-3.88 (m, 6H), 3.70 (bs, 4H),2.95 (bs, 4H), 2.38-2.10 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 511), 1.08-1.03 (m, 4H). LCMSmlz[M+H]( C27H34Nć04S zahteva: 539.24. Pronađeno 539.27
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.60, 98%
Jedinjenje 63
[0488]
[0489]Početni materijal intermedijer 60 (200 mg) je rastvoren u 10 ml dioksana, rastvoru je dodata koncentrovana HCl (1 ml). Reakcija je završena za 30 minuta, rastvaraČ je evaporisan i ostatak je korišćen u sledećem koraku. 2- metansulfonamido-5-hlorobenzoeva kiselina (20 mg, 0.08 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat sirovi proizvod iz prethodnog koraka (20 mg, 0.05 mmol) i trietilamin (40 pl). Reakcija je mešana pod azotom tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 63. (Prinos 9 mg, 26 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<S>8.78 (s, IH), 7.65 (d,J =7.2 Hz, IH), 7.25 (d,J- 7.2 Hz, IH), 7.18 (s, IH), 6.68 (s, IH), 6.11 (s, IH), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 3FI), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 2H).
LCMSmlz[M+H]<+>C26H3iClN604S zahteva: 559.18. Pronađeno 559.24
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.74, 98%
Intermedijer 61
[0490]
[0491]Početni materijal intermedijer 58 (0.46g) jc rastvoren u azetiđinu (2g), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na SiChkoloni kako bi se dobio intermedijer 61 (0.4 g, 83%).
LCMSmlz[M+H]<+>C22H31NSO2zahteva: 398.25. Pronađeno 398.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.25, 98%
Jedinjenje 64
[0492]
[0493]Početni materijal intermedijer 61 (400 mg) je rastvoren u 10 ml dioksana, rastvoru je dodata koncentrovana HCl (1 ml). Reakcija je završena za 30 minuta, rastvarač je evaporisan i ostatak je korišćen u sleđećem koraku.1-metansulfonamido-5-hlorobenzoeva kiselina (45 mg, 0.18 mmol), HATU (93 mg, 0.25 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat sirovi proizvod iz prethodnog koraka (50 mg, 0.12 mmol) i trietilamin (50 pl). Reakcija je mešana pod azotom tokom Ih. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 64. (Prinos 37 mg, 80 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>7.32 (bs, IH), 7.16 (bs, 2H), 5.98 (s, IH), 5.41 (s, IH), 4.44 (bs, 6H), 2.84 (bs, 4H), 2.44-2.38 (m, 3H), 1.89-1.82 (m, IH), 1.59-1.45 (m, 4H), 0.91-0.84 (m, 5H).
LCMSmlz[M+H]<+>C25H29CIN6O3S zahteva: 529.17. Pronađeno 529.19
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.16, 98%
Jedinjenje 65
[0494]
(0495JPočetni materijal intermedijer 61 (400 mg) je rastvoren u 10 ml dioksana, rastvoru je dodata koncentrovana HCl (1 ml). Reakcija je završena za 30 minuta, rastvarač je evaporisan i ostatak je korišćen u sledećem koraku. 2- metansulfonamido-5-metilbenzoeva kiselina (41 mg, 0.18 mmol), HATU (93 mg, 0.25 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat sirovi proizvod iz prethodnog koraka (50 mg, 0.12 mmol) i trietilamin (50 pl). Reakcija je mešana pod azotom tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 65. (Prinos 44 mg, 64 %). 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz): s 7.28 (bs, IH), 7.11 (bs, 2H), 6.05 (s, IH), 5.44 (s, IH), 4.46 (bs, 6H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.89 (bs, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, IH), 1.60 (bs, 3H), 0.92-0.90 (m, 4H).
LCMSmlz[M+H]' C26H32N6O3S zahteva: 509.23. Pronađeno 509.21
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.12, 98%
Intermedijer 62
[04961
[0497]2- amino-5-hlorobenzoeva kiselina (55 mg, 0.32 mmol), HATU (152 mg, 0.4 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer 31 (50 mg, 0.2 mmol) i trietilamin (50 pl). Reakcija je mešana pod azotom tokom 5 sati. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da obezbedi intermedijer 62 (Prinos 54 mg, 68 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C22H24CIN5O zahteva: 410.17. Pronađeno 410.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 3.06, 98%
Jedinjenje 66
[0498]
[0499]Rastvoru intermedijera62(49 mg, 0.12 mmol) u piridinu (2.0 mL) je dodat acetil hlorid (llmg, 0.14 mmol) na sobnoj temperaturi, reakcija je završena za 5 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje66(46 mg, 85%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<S>7.49-7.38 (m. 3H), 6.64 (s, IH), 6.33-6.26 (m, IH), 6.02 (s, IH), 3.39 (s, IH), 2.65 (s, 3H), 2.42 (bs, 3H), 2.20 (bs, 3H), 2.03-1.93 (m, 6H), 1.63 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.03 (s. IH), 1.01(s, 3H).
LCMSm/ z[M+HJ<+>C24H26CIN5O2zahteva: 452.18. Pronađeno 452.04
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.93, 98%
Intermedijer 63
[0500]
[0501]Intermedijer 4 (3 g, 0.02 mol) je rastvoren u MeOH (30 ml), rastvoru je dodat dimetil malonat (2.6 ml, 0.02 mmol) i 10 % NaOMe u MeOH (25ml, 0.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 78 °C tokom 5h. Rastvarač je evaporisan, ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL), HOAc jc dodat da učini rastvor blago kiselim, ispran sa slanim rastvorom, organski rastvarač je cvaporisan, ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gel koloni kako bi se dobio intermedijer 63 (3g, 78%).
LCMSmlz[M+H]' C16H22N4O4 zahteva: 335.16. Pronađeno 335.05
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.82, 98%
Intermedijer 64
[0502]
(0503] Intermedijer 63 (10 g) je dodat precizno u POCb (25 ml), reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Rastvarač je evaporisan, u ostatku je dodat MeOH dok nisu formirani mehurići. Zatim je 30 mL acetonitrila dodato u gronji ostatak, narandžasta čvrsta supstanca se istaložila iz smeše kako bi se dobio intermedijer 64 (7.4g, 92%).
LCMSmlz[M+H]<+>Ci1H,2N4Cl2 zahteva: 271.04. Pronađeno 271.07
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.78, 98%
Intermedijer65
[0504]
[0505]Intermedijer 64 (4.2g. 15.5 mmol) je dodat u CH3CN (40 ml) i H20 (40 ml), u gornju smešu je dodat NaHC03(2.6G, 31 mmol) i morfolin (1.35 g, 15.5 mmol). Reakciona smeša jc mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, rastvarači su evaporisani i u ostatak je dodato 20 ml DCM-a, smeša je filtrirana i filtrat je evaporisao da se dobije intermedijer 65 (4.5g,91%).
LCMSmlz[M+H]<+>C15H20CIN5O zahteva: 322.14. Pronađeno 322.10
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.81, 98%
Intermedijer 66
[0506]
|0507]2-amino-5-hlorobenzoeva kiselina (5 g, 19.94 mmol), MATU (9.5, 24.92 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (50 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer 65 (4 g, 12.46 mmol) i trietilamin (6.93 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da obezbedi intermedijer 66. (Prinos 4.7 g, 68 %).
LCMSmlz[M+Hf C23H26CI2N6O4S zahteva: 553.11. Pronađeno 553.16
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.72, 98%
Jedinjenje 67
J0508]
[0509]Intermedijer 66 (7 g, 12.66 mmol) je rastvoren u azetidinu (8g), smeša je mešana na 70 °C tokom 30 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na Si02koloni kako bi se dobilo jedinjenje 67 (6 g, 83%). 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P" 7.46 (bs, 3H), 6.13-5.85 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.91-3.89 (m, 5H), 3.53 (bs, 5H), 3.31-3.30 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 5H).
LCMSmlz[M+H]<+>C26H32CIN7O4S zahteva: 574.19. Pronađeno 574.19
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.32, 98%
Jedinjenje 68
[0510]
[0511]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao stoje opisano za jedinjenje52počevši od intermedijera 66.
[0512]'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 7.35 (bs, 311), 5.95 (bs, 2H), 4.41-4.37 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 3H), 4.03-3.80 (m, 5H), 3.80 (bs, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 4H).
LCMSmlz[M+H]<+>C26H33CIN8O4S zahteva: 589.20. Pronađeno 589.30
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.20, 98%
Jedinjenje 69
[0513j
[0514]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao sto je opisano za jedinjenje 67 počevši od intermedijera64.
[0515]'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 7.34 (bs, 4H), 5.28 (s. IH), 4.27-4.24 (m, 4H), 3.83-3.81 (m, 8H), 3.46-3.39 (m, 6H), 2.89 (bs , 5H), 1.62 (bs, 4H).
LCMSmlz[M+H]<+>C26H32CIN7O5S zahteva: 590.11. Pronađeno 590.18
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.2, 98%
Jedinjenje 70
[0516]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što jc opisano za jedinjenje 67 počevši od intermedijera64. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): $ 7.38 (bs, 4H), 6.03 (bs, IH), 3.96-3.95 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 6H), 2.92 (bs, 6H), 2.27( t, J=6.8 Hz, 4H), 1.63 (bs, 4H), 1.29-1.26 (m, IH).
LCMSmlz[M+H]<+>C26H32CIN7O5S zahteva: 590.19. Pronađeno 590.30
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.97, 98%
Jedinjenje 71
[0517]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 67 počevši od intermedijera 64.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<&>7.35-7.20 (m, 4H), 5.41 (s, IH), 5.94-5.97 (bs, IH), 3.83 (bs, 511), 3.55-3.44 (m, 4H), 2.83 (bs, 4H), 2.69 (t,J =6.8 Hz, 4H), 2.29-1.94 (m, 5H), 1.60-1.51 (m,4H).
LCMSmlz[M+H]<+>C27H34CIN7O5S zahteva: 604.20. Pronađeno 604.28
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.33, 98%
Jedinjenje 72,
[0518]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 67 počevši od intermedijera 64. 'II-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>7.35 (bs, 4H), 6.05 (bs, IH), 5.32 (s, IH), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.28-4.06 (m, 2H), 4.04-3.81 (m, 5H), 3.83-3.61 (m, 7H), 2.89 (bs, 5H), 1.61-1.53 (m, 4H).
LCMSm/ z[M+H]' C25H31CIFN7O4S zahteva: 592.18. Pronađeno 592.22
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.85, 98%
Jedinjenje 73,
[0519]
[0520]Ciklobutil bromid (300 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u THF-u (1 ml), smeši su dodati Mg (5 mg, 0.44 mmol) i katalitička količina h. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Gornjoj smeši su dodati intermedijer 66 (10 mg, 0.018 mmol) i Fe(AcAc)3(0.005 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40°C i dobijeni ostatak jc prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 0% do 95%) kako bi se dobilo jedinjenje 73 (3 mg, 30%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>7.39 (bs, 3H), 6.23 (bs, 2H), 4.46 (bs, 5H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.82-3.28 (m, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, IH), 1.64-1.44 (m, 4H).
LCMSmlz[M+H]<+>C27H33CIN6O4S zahteva: 573.20. Pronađeno 573.22 HPLC Tr (min), čistoća %: 3.00, 98%
Jedinjenje 74
[0521]
[0522]Intermedijer 56 (30 mg, 0.06 mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml) i u rastvor su dodati 1,3-oksazolidin ( 4. 4 mg, 0.06 mmol) i DIPEA (0.3 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 2 h. Zatim je azetidin (0.2 ml) dodat gornjem rastvoru i zagrevan na 70 °C tokom 2 h. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom na 40 °C i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN u H20 sa gradijentom od 0% do 95%) da se dobije jedinjenje 74 (20 mg, 62%) kao prah bele boje nakon liofilizacije. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>7.49-7.47 (m, 4H), 7.37 (bs, IH), 6.01 (bs, IH), 5.61 (s, 2H), 4.22 (bs, 4H), 3.81 (bs, 3H), 2.59-2.55 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H).
LCMSmlz[M+H]<+>C25H30CIN7O4S zahteva: 560.18. Pronađeno 560.17HPLC Tr (min), čistoća %: 2.06, 98%
Jedinjenje 75
[0523]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 67 počevši od intermedijera 64. 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P 7.50 (bs, 3H). 7.41 (s, IH), 6.01 (bs, IH), 4.31-4.27 (m, 6H), 3.75 (s. IH), 3.07 (bs, 5H), 2.54 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.17-2.03 (m, 3H), 1.74 (bs, 6H).
LCMSmlz[M+iL<f>C27H32CIN7O4S zahteva: 586.19. Pronađeno 586.16
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.94, 98%
Jedinjenje 76
[0524]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što jc opisano za jedinjenje 67 počevši od intermedijera64.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): č 7.36 (bs, 3H), 7.29 (bs, IH), 4.17 (bs, 8H), 3.94 (bs, 3H), 2.92 (bs, 8H), 2.53 (bs, 2H), 2.42 (bs, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.64 (bs, 5H).
LCMSmlz[M+H]<+>C28H37C]N803S zahteva: 601.24. Pronađeno 601.08
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.79, 98%
Jedinjenje77
[0525]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 74 počevši od intermedijera 56.
[0526] 'H-NMR(CD3OD, 400 MHz): P" 7.43 (bs, 3H), 7.37 (bs, III), 5.62 (bs, 3H), 4.53-4.49 (m, 311), 4.22 (bs, 3H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.82 (bs. 3H). 3.06 (bs, 5H). 1.75 (bs, 5H).
LCMSmlz[M+H]<+>C25H30CIN7O5S zahteva: 576.17. Pronađeno 576.27
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.98, 98%
Jedinjenje 78
[0527jJedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje85počevši od intermedijera 73
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): S 8.71 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.68 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.48 (d,J =10.8 Hz, 2H), 7.44 (d, .7= 2.4 Hz, IH), 6.13 (s, IH), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.89-3.81 (m, 5H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 5H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.03 (bs. 2H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.55 (s, 3H).
LCMSmlz[M+H]<+>C25H32CIN7O3S zahteva: 546.20. Pronađeno 546.28
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.96, 98%
Intermedijer67
[0528}
[0529]Morfolin (56.8 pL, 0.65 mmol) i natrijum bikarbonat (109 mg, 1.30 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 64 (S)-5,7-dihloro-2-(piperidin-2-il)pirazolofl,5-a]pirimidin hidrohlorida (200 mg, 0.65 mmol) u acetonitrilu (1.65 mL) i vodi (1.65 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je razblažen sa dihlorometanom (50 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo morfolinsko jedinjenje kao čvrsta supstanca bele boje (209 mg, 99%).
LCMS (ESI)mlz322.45 [M + H]<+>,( r= 1.68 min.
Rr0.17 (10% MeOH/CH2Cl2).
[0530]HATU (297 mg, 0.78 mmol) jc dodat rastvoru 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (210 mg, 0.72 mmol) u DMF-u (3.3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h. gornji morfolinski intermedijer (209 mg, 0.65 mmol) i trietilamin (227 pL, 1.63 mmol) su dodati, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (150 mL) i vode (150 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom (150 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na SiCh koloni (4 g SiOj Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer 67 (348 mg, 89%) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 5 8.15-7.62 (m, IH), 7.51 (m. 3H), 6.49-6.14 (m, IH), 6.10 (s, IH), 5.14 (br s, 0.2 H), 4.51 (br s, 0.2 H), 4.01-3.51 (m, 9H), 3.33 (m, IH), 2.95 (br s, 3H), 2.47-2.16 (m, IH), 2.09-1.91 (m, IH), 1.87-1.40 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz597.25 [M + H]<+>,tR=2.88 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.76, 99%.
Rf= 0.66 (EtOAc).
Jedinjenje79
[0531]
[0532]Rastvoru intermedijera 67 (30.0 mg. 0.05 mmol) u MeOH (1.00 mL) su dodati azetiđin (57.0 mg, 1.00 mmol) i trietilamin (279 pL, 2.00 mmol). i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 1 h, Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne IIPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 79 (30.4 mg, 98 %) kao Čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (DMSO-t/fi, 400MHz): 8 9.34 (br s, 1 H). 7.64-7.30 (ra, 3H), 6.10-5.85 (m, 2H), 5.36 (s, IH), 4.75 (brs, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 4.20-3.00 (m, 16H), 2.45-1.30 (m, 8H). LCMS (ESI)mlz618.36 [M + Hf,tR=2.37 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.43, 99%.
7^=0.33 (EtOAc).
Jedinjenje 80
[0533]
[0534]Rastvoru intermedijera 67 (30.0 mg, 0.05 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat 3-hidroksiazetidin hidrohlorid (110 mg, 1.00 mmol) i trietilamin (279 pL, 2.00 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 80 (28 mg, 99%) kao Čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (DMSO-C&, 400MHz): 8 9.34 (br s, 1 H), 7.66-7.35 (m, 3H), 6.10-5.84 (m, 2H), 5.39 (s, IH), 4.74 (br s, 0.5H), 4.58 (br s, IH), 4.50-4.20 (m, 1.5H), 4.10-3.00 (m, 16H ), 2.40-1.30 (m, 6H).
LCMS (ESI)mlz634.34 |M + H]<+>,tR= 2.25 min.
HPLCtR(min). Čistoća %: 3.19, 99%.
R/ = 0.30 (EtOAc).
Intermedijer 68
[0535]
[0536]4-hidroksipiperidin (20.2 pL, 0.20 mmol) i natrijum bikarbonat (33.0 mg, 0.40 mmol) su dodati rastvoru intermedijera56(100 mg, 0.20 mmol) u acetonitrilu (0.50 mL) i vodi (0.50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer68(114 mg, 99%) kao svetio narandžasta čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 5 8.15-7.11 (m, 4H), 6.43-5.94 (m, 2H), 5.12 (br s, 0.2 H), 4.50 (br s, 0.2 H), 4.28-3.91 (m, 3H), 3.81-3.15 (m, 4H), 2.93 (br s, 3H), 2.51-2.14 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.85-1.29 (m, 6H).
CMS (ESI)mlz567.37 [M + H]<+>.tR= 2.66 min.
HPLC /r (min), Čistoća %: 4.21, 90%.
R/ =0.46 (EtOAc).
Jedinjenje 81
[0537]
[0538]Rastvoru intermedijera68(40.0 mg, 0.07 mmol) u MeOH (1.42 mL) su dodati 3-hidroksiazetidin hidrohlorid (154 mg, 1.41 mmol) i trietilamin (396 pL, 2.84 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši jc dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/UbO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje81(35.5 mg, 83%) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 7.49 (br s, 3H). 6.10-5.60 (m, 2H), 5.34 (s, IH), 4.72-4.66 (m, IH), 4.30-4.45 (m, IH), 4.35 (app t,J= 8.0 Hz, 3H), 4.20-3.94 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, IH), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.99 (br-s, 3H), 2.40-2.15 (m, IH), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, IH).
LCMS (ESI)mlz604.44 [M + H]<+>,tit =2.03 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.89, 89%.
R/ =0.50 (10% MeOH/CH2Cl2).
Intermedijer 69
[0539]
[0540]HATU (350 mg, 0.92 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (247 mg, 0.84 mmol) u DMF-u (3.80 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, piperidinski supstrat (pripremljen kao primer u prvom koraku pretvaranja intermedijera46u intermedijer 55) (220 mg, 0.77 mmol) i trietilamin (267 pL. 1.90 mmol) su dodati, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (100 mL) i vode (100 mL). i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušen je preko Na?SO<i, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatograftje na Si02koloni (8 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer 69 (342 mg, 85%) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 6 7.93-7.64 (m, IH), 7.62-7.40 (3H), 6.71 (s, IH), 6.56-6.23 (m, IH), 5.05 (br s, 0.2H), 4.57 (br s, 0.2H), 3.62-3.33 (m, IH), 3.11-2.73 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, IH) 2.16-1.91 (m, IH), 1.87-1.34 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz526.32 [M + H]<+>,tR= 3.03 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 5.15, 90%.
R/ =0. 68 (EtOAc).
Jedinjenje 82
[0541]
[0542]Rastvoru intermedijera 69 (40.0 mg, 0.08 mmol) u MeOH (1.50 mL) su dodati 3-hidroksiazetidin hidrohlorid (166 mg, 1.50 mmol) i trietilamin (424 pL, 3.00 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 3 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i podeljena je između etil acetata (50 mL) i vode (25 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Si02koloni (4 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje 82 (43 mg, 99%) kao čvrsta supstanca bele boje.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.70-7.35 (m, 3H), 6.12-5.92 (m, 2H), 6.07 (s, IH), 4.72-4.67 (m, IH), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.36 (appt, J= 8.0 Hz, 2H), 3.92(dd, .7= 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.50-
3.45 (m, III), 2.98 (br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.15 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, IH), 1.79-1.53 (m, 3H).
LCMS (ESI)mlz563.2 [M + H]<+>,tR =2.20 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.35, 99%.
Rf- 0.50 (EtOAc).
Intermedijer 70
[0543]
[0544]l-(2,2,2-trifluoroetiI)piperazin (32.6 mg, 0.16 mmol) i natrijum bikarbonat (26.8 mg, 0.32 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (80.0 mg, 0.16 mmol) u acetonitrilu (0.40 mL) i vodi (0.40 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (20 mL) i vode (50 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušen je preko Na2S04. i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na Si02koloni (4 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) da se dobije intermedijer 70 (79.1 mg, 78%) kao čvrsta supstanca bele boje.
LCMS (ESI)mlz634.2 [M + H]<+>,iR=2.78 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 5.37, 54%.
R/ = 0.39 (EtOAc).
Jedinjenje 83
[0545]
10546] Rastvoru intermedijera 70 (20.0 mg. 0.03 mmol) u MeOH (0.64 mL) su dodati 3-hidroksiazetidin hidrohlorid (68.9 mg, 0.63 mmol) i trietilamin (178 uL, 1.28 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 5 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i podeljena je između etil acetata (10 mL) i vode (10 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom pomoću Si02kolone (4 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje 83 (9.4 mg, 44%) kao čvrsta supstanca bele boje.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.54-7.34 (m, 3H), 6.30-5.95 (m, 2H), 5.31 (s, IH), 4.81-4.74 (m, IH), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 4H), 3.48(kvintet, J=1.6, IH), 3.23-3.08 (m, IH), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.96-2.89 (app\. J=5.2 Hz, 4H), 2.40-2.00 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz671.3 [M + H]<+>,tR=2.18 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.07, 99%.
R/ = 0.39 (EtOAc).
Jedinjenje 84
[0547]
[0548]Rastvoru intermedijera 70 (20.0 mg, 0.03 mmol) u MeOH (0.64 mL) su dodati azetidin (42.0 pL, 0.63 mmol) i trietilamin (178 pL, 1.28 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i podeljena je između etil acetat (10 mL) i vode (10 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom pomoću Si02kolone (4 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje84(6.2 mg, 30%) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.67-7.27 (m, 3H), 6.14-5.74 (m, 2H), 5.32 (s, IH), 4.14 (app t,J =7.2 Hz, 4H), 3.67-3.43 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.92 (appt, J =4.8 Hz, 4H), 2.41(kvintet, J =6.8 Hz, 2H), 2,20-1.99 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz655.3 [M + H]<+>,tR= 2.32 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.81, 99%.
Rf= 0.50 (EtOAc).
intermedijer 71
[0549]
[0550](E)-etil-3-etoksi-2-metilakrilat (11.8 g, 67.6 mmol) i CS2CO3(22.0 g, 67.6 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 4 (12.0 g, 45.1 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrejana do 130 °C. Nakon 17 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je razblažen sa etil acetatom (250 mL) i filtriran je. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom pomoću Si02kolone (330 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer 71 (8.58 g, 57%) kao svetio žuta Čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 8 12.01 (br s, IH), 7.99 (s, 1H). 5.73 (s, IH), 5.42 (br s, IH). 4.01 (brd,.7= 12.2 Hz, IH), 2.81(br t, J=11.2 Hz,IH), 2.29 (d, J=13.5 Hz, III), 2.07( d, J =1.1 Hz, 3H), 1.87- 1.69 (m, IH), 1.68-1.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).<I3>C NMR (CDCb, 100MHz): 8 162.87, 156.34, 155.43. 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41,27.79,25.27, 21.00, 19.88, 13.38.
LCMS (ESI)mlz333.0 [M + H]\tR=2.24 min.
HPLCtR(min), čistoća %; 3.969, 99%.
Rf=0.50 (EtOAc).
Hiralna HPLC, 98%ee (Chiralpak IC 5 mM, 4.6 150 mm, 10-95% MeCN/ H20, 0.05% modifikator trifluorosirćetne kiseline) (S)-izomertR= 22.234 min, (/?)-izomertR=20.875 min.
Intermedijer72
(0551]
(0552] POCb (5.60 mL, 59.8 mmol) je dodat intermedijeru 71 (993.4 mg, 2.99 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrejana do 100 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer 72 kao narandžasta polu-čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
'H NMR (DMSO-rfrt, 400MHz): 8 9.40 (brd, ./= 7.6 Hz, IH), 9.27-9.16 (m, 2H), 6.85 (s, IH), 4.54(t, J= 112.4 Hz, IH), 3.32 (đ,J"- 12.8 Hz. IH), 3.08 (q,J= 8.81 Hz, IH), 2.33 (s. 3H), 2.23-2.14 (m, IH), 1.92-1.61 (m, 5H).
LCMS (ESI)mlz251.1 [M + H]<+>,Ir =0.21 min.
HPLC Ir = 2.35min.
Intermedijer73
[0553]
[0554] HATU (1.37 g, 3.59 mmol) je dodat rastvoru 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (823 mg, 3.29 mmol) u DMF-u (15.0 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, rastvor sirovog intermedijera 72 (220 mg, 2.99 mmol) u DMF-u (1 mL) je dodat stoje bilo praćeno dodavanjem trietilamina (2.00 mL, 14.3 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (250 mL) and zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (200 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (200 mL), osušen je preko Na2SC"4, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom pomoću Si02kolone (12 g SiChCombiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer 73 (736.2 mg, 51% (2-koraka)) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 5 10.05 (br s, 0.2H), 9.13 (br s, IH), 8.95 (br s, IH), 8.81 (br s, 0.2H), 7.70 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.56 (d, .7 = 8.8 Hz, 0.2H), 7.40(dd, .7- 8.8, 2.4 Hz, IH), 7.33(đ, J=2.4 Hz, IH), 7.31 (d,J= A A Hz, 0.2H), 6.45 (s, IH), 6.40 (br s, 0.2H), 6.28 (br d,J =4.4 Hz, IH), 5.01 (br s, 0.2H), 4.54 (br d, .7 = 14.0 Hz, 0.2H), 3.35 (br d, .7 = 13.2 Hz, IH), 3.15-3.03 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, IH), 1.90-1.59 (m, 2H), 1.59-1.31 (m, 3H). ,<3>C NMR (CDCb, 100MHz): 5 167.09, 156.12, 153.13, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90.
LCMS (ESI)mlz482.1 [M + Hj ' ,tR= 2.79 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 5.438, 99%
R/ =0.47 (50% EtOAc/heksani).
Hiralna HPLC, 99%ee (Chiralpak IC 5 mM, 4.6 150 mm, 10-95% MeCN/ H20, 0.05% modifikator trifluorosirćetne kiseline) (S)-izomerIr=29.739 min, fS)-izomer( r~ 29.495 min.
Jedinjenje 85
[0555]
[0556]Rastvoru intermedijera 73 (20.0 mg, 0.04 mmol) u MeOH (0.84 mL) je dodat (S)-3-hidroksipirolidin (72.5 mg, 0.83 mmol) i trietilamin (234 pL, 1.68 mmol), i reakciona smeša je mešana na 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje85(17.7 mg, 65 %) kao čvrsta supstanca bele boje. (TFA so) 'H NMR (CDCb, 400MHz): 5 8.90 (s, IH), 8.64 (br s, 0.7H), 8.52 (br s, 0.15H), 8.45 (br s, 0.15H), 7.70(d,J =8.8 Hz,IH), 7.57 (br d, J =12 Hz, 0.211), 7.41(dd, J =8.8, 2.8 Hz, IH), 7.33(d, .7=2.4Hz, IH), 6.44 (br s,IH), 6.17 (d, J = 4.4 Hz,IH), 4.75 (br s, IH), 4.61 (br s, 0.2H), 4.39-4.27 (m, IH), 4.24-4.14 (m, IH). 4.12-4.03 (m, IH), 3.34 (brd,J= 13.6 Hz, IH), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 0.4H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 0.6H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.24-1.99 (m, 2H), 1.84-1.75 (br d, .7 = 12.4 Hz, IH), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.41-1.29 (m,
IH).
LCMS (ESI)mlz533.2 [M + Hf,tR= 2.41 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.80,99%.
Rf=0.5 (EtOAc).
Intermedijer 74
[0557]
[0558]Intermedijer 14 (244 mg. 0.68 mmol) u THF/NMP 7:1 (8 mL) je tretiran sa Fe(acac)3(66 mg, 0.19 mmol) i stavljen u atmosferu argona. Smeša je tretirana kap po kap sa PhMgBr (508 pL, 1.015 mmol, 2.0 M) i smeša je mešana preko noći. Smeša je tretirana sa zasićenim NH4Cl/Na2EDTA (100 pL) sipana u EtOAc (100 mL) i H20 (50 mL). Organski sloj je ispran sa H20 (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušen preko MgS04. Prečišćavanjem putem hromatografije na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% EtOAc/heksani) dobijen je intermedijer 74 (9 mg, 3%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LCMSmlz[M + H]+ 407, [M + Na]<+>429.
Jedinjenje 86
[0559]
[0560]Intermedijer 74 (9 mg, 0.02 mmol) je tretiran sa 4 N HCl/dioksan-om (1 mL) i mešan tokom 3 h. Smeša je koncentrovana and tretirana sa DMF-om (1 mL), HATU (13 mg, 0.03 mmol), N-metilmorfolinom (15 pL, 0.11 mmol), i 5-mctil-2-(metilsulfonamido)benzoevom kiselinom (7 mg, 0.03 mmol). Smeša je mešana preko noći zatim sipana u EtOAc (100 mL) i H20 (50 mL). Organski sloj je ispran sa H20 (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušena preko MgS04. Prečišćavanje putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje86(1 mg, 9%) kao čvrstu supstancu bele boje (TFA so):
mlz[M + H]<+>518, [M + Na]' 540.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)lR=5.236 min
(>95% čistoća na 254 nM).
Intermedijer 75
[0561]
[0562]Intermedijer14(247 mg, 0.68 mmol) u TI1F7NMP 7:1 (8 mL) je tretiran sa Fe(acac)3 (66 mg, 0.19 mmol) i stavljen u atmosferu argona. Smeša je tretirana kap po kap sa 'PrMgBr (2.07 mL, 1.015 mmol, 0.5 M) i smeša je mešana preko noći. Smeša jc tretirana sa zasićenim NH4Cl/Na2EDTA (100 pL) sipana u EtOAc (100 mL) i H20 (50 mL). Organski sloj je ispran sa H20 (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušena preko MgS04. Prečišćavanje putem hromatografije sa Si02kolonom (40 g S1O2Combiflash HP Gold Column, 0-100% EtOAc/heksani) dalo je intermedijer 75 (16 mg, 6%) kao čvrstu supstancu bele boje:
LCMSmlz[M + Hf 371, [M + Na]<+>393.
Jedinjenje87
[0563]
[0564]Intermedijer 75 (9 mg, 0.02 mmol) je tretiran sa 10% H2SO4/dioksan-om (1 mL) i mešan tokom 3 h. Smeša je koncentrovana i tretirana sa DMF-om (1 mL), HATU (25 mg, 0.06 mmol), Tv'-metilmorfolinom (30 pL. 0.21 mmol), i 5-metil-2-(metilsulfonamido) benzoevom kiselinom (13 mg, 0.06 mmol). Smeša je mešana preko noći zatim sipana u EtOAc (100 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je ispran sa H20 (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušen preko MgS04. Prečišćavanje putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje 87 (0.7 mg, 3%) kao čvrstu supstancu bele boje (TFA so):
mlz[M + H]<+>482.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)Ir =5.118 min (>95% čistoća na 254 nM).
Intermedijer76
[0565]
[0566]Intermedijer 14 (610 mg, 1.67 mmol) je tretiran sa NH3(10 mL) i zagrevan na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena i NH3 je uklonjen degasiranjem. Smeša je rastvorena u MeOH i fdtrirana kroz srednji stakleni porozni levak kako bi se dobio intermedijer 76 (375 mg, 65%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LCMSmlz[M + H]<1>346.
Intermedijer77
[0567]
[0568]Intermedijer 76 (185 mg, 0.53 mmol) u CII2CI2(5 mL) je tretiran sa piriđinom (430 pL, 5.3 mmol) i AcCl (113 pL, 1.6 mmol) i mešan je preko noći. Smeša jc sipana u EtOAc (100 mL) I H2O (50 mL). Organski sloj je ispran sa H2O (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušena preko MgS04. Prečišćavanje hromatografijom pomoću Si02kolone (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% EtOAc/heksani) dobijen je intermedijer 77 (29 mg, 6%) kao čvrsta supstancu bele boje:
LCMSmlz[M + 2Hf 389.
Jedinjenje 88
[0569]
[0570]Intermedijer 77 (29 mg, 0.07 mmol) je tretiran sa 4 N HCI/dioksan-om (2 mL) i mešan tokom 3 h. Smeša je koncentrovana i tretirana sa DMF-om (2 mL), HATU (39 mg, 0.1 mmol), N-metilmorfolinom (50 pL, 0.34 mmol), i 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoevom kiselinom (20 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana preko noći zatim sipana u EtOAc (100 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je ispran sa H2O (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušena preko MgSO-4. Prečišćavanje putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H20, 0.1%) modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje 88 (8 mg, 22%) kao Čvrstu supstancu bele boje (TFA so): 'H-NMR (CD3CN, 400 MHz): 6 7.31 (m, 3H), 6.71 (s, IH), 6.27 (s IH), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.68 (m, 311).
m/ z[ M + H]<+>499.
HPLC (RP: 15-100% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)Ir= 14.65 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 89
[0571]
[0572]Cbz intermedijer203(119 mg, 0.30 mmol) u EtOH (6 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (50 mg) i HOAc (18 mL. 0.33 mmol) i stavljen u atmosferu H2- Smeša je mešana preko noći zatim filtrirana kroz celit. Rastvor je koncentrovan i tretiran sa DMF-om (6 mL), HATU (172 mg, 0.45 mmol), A-metilmorfolinom (250 pL, 1.5 mmol), i 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoevom kiselinom (90 mg. 0.29 mmol). Smeša je mešana preko noći zatim sipana u EtOAc (100 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je ispran sa H2O (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušena preko MgSO<». Prečišćavanje putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje 89 kao smešu izomera (5 mg. 3%) u obliku čvrste supstance bele boje (TFA so):
mlz [M + H]+472.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR= 4.016 min
(80% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 90
[0573]
[0574j5-Hloro-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (40 mg, 0.16 mmol) i HATU (69 mg, 0.18 mmol) u DMF-u (2 mL) su mešani tokom 1 h. Intermedijer 72 (35 mg, 0.12 mmol) i TEA (42 pL, 0.30 mmol) i smeša je mešana preko noći. Smeša je mešana preko noći zatim sipana u EtOAc (100 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je ispran sa H2O (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), zatim osušen preko MgS04. Prečišćavanje putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) dalo je jedinjenje 90 (takođe isto kao intermedijer 73) (27 mg. 46%) kao čvrstu supstancu bele boje (TFA so): 'H-NMR (CDCb, 400 MHz): S 9.13 (s, IH), 8.94 (br s, 1 II), 7.70 (d,J=6.6 Hz, 1 H), 7.39 (d..7 = 6.6 Hz, 1 H). 7.32 (s, IH), 6.45 (s,IH), 6.28 (d, .7=3.3Hz, 1 H), 3.31( d, J=9.9 Hz, IH), 3.12 (m, IH), 2.92 (s, 3H),2.38 (s, 3H), 1.38-1.62 (m, 611).
mlz[M + H]" 483, [M + Na]<+>505.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR= 5.261 min (95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 91
10575)
[0576|Jedinjenje 90 (9 mg, 0.02 mmol) u azetidinu (1 mL) je mešano na 70 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 91 (5 mg, 53%) kao čvrsta supstanca bele boje (TFA so): 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 8.65 (s, IH), 7.67(d, J= 6.9 Hz, 1 H), 7.48 (d,J =6.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, IH), 6.10 (br d, 1 H), 4.51 (br m, IH), 2.51 (app t, 2H), 3.29 (m, IH), 3.12 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (br m, 2 H), 1.35-1.75 (m, 6H).
mlz[M + H]<+>504, [M + Na]<+>526.
HPLC (RP: 6-98%o MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)( r= 4.197 min (>99% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 92
[0577]
[0578|Jedinjenje 90 (9 mg, 0.02 mmol) u THF-u (1 mL) je tretirano sa DIPEA (66 pL, 0.38 mmol) i 3-hidroksiazetidin*HCl- om (20 mg, 0.19 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 1.5 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen pomoću preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 92 (8 mg, 87%) kao čvrsta supstanca bele boje (podaci za TFA so):
J?/=0.41 (EtOAc)
'H-NMR (CDCb, 400 MHz, rotamer denoted by<*>): 8 9.30 (br s, IH), 8.81 (s, IH), 7.68 (d,./= 6.6 Hz, IH). 7.54(d, J=6.3 Hz, 111), 7.41 (s, IH), 6.21 (s, IH), 6.14(d, J -4.0 Hz, IH), 4.92<*>(br s, IH, rotamer), 4.85<*>(br s, IH, rotamer), 3.33 (app d,J- 9.3 Hz, IH), 3.12 (app t, ./= 8.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, IH, nerešen), 2.00 (appt, J =
10.5 Hz, IH),1.76 (d, J=9. 9 Hz,III), 1.56 (app d..7=9.6 Hz, IH), 1.45 (m, IH). 1.27 (m,
IH).
mlz[M + H]<+>520, [M + Na]<+>542.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR=3.778 min (>99.9% čistoća na 254 nM).
Hiralna HPLC (Chiralpak IC 5 mM. 4.6 150 mm, 10-95% MeCN/ H20, 0.05% modifikator trifluorosirćetne kiseline) (S)-izomerIr=19.274 min, (if)-izomertR=19.773 min.
Jedinjenje 93
[0579)
[0580]Jedinjenje90(9 mg, 0.02 mmol) u pirolidinu (1 mL) je mešano na 70 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ FI20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje93(5 mg, 53%) kao Čvrsta supstanca bele boje (TFA so): 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 8.64 (s, IH), 7.56 (d,J= 6.3 Hz, 1 H), 7.39 (d,J =6.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, IH), 6.02 (br d, 1 H), 3.80 (br m, 411), 3.20 (m, IH), 3.09 (s, 3H), 2.31 (m, IH), 1.99 (br s, 6H), 1.93-1.36 (kompleks, 5H)
m/ z[M + Hf 518, [M + Na]<+>540.
HPLC (RP; 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR=4.413 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 94
[0581]
[0582]Jedinjenje 90 (20 mg, 0.04 mmol) u THF-u (3 mL) je tretirano sa DIPEA (150 pL, 0.83 mmol) i 3-fluoroazetidin*HCl-om (46 mg, 0.4 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom
1 h. Rastvor jc koncentrovan i prečišćen putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 94 (13 mg, 60%) kao čvrsta supstanca bele boje (TFA so): 'H-NMR (CD3CN, 400 MHz): 5 8.82 (s, IH), 8.65 (s, IH), 7.68 (m. 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.07 (s, IH), 6.03 (m, IH), 5.45 (s, IH), 5.40 (s, IH), 3.80 (br m, 4H). 3.20 (m, IH), 2.95 (s, 3H),2.31 (m, IH), 1.99 (brs, 6H), 1.93-1.36 (m, 5H).
mlz[M + H]<+>522, [M + Na]1 543.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR= 4.937 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 95
[0583]
[0584]Jedinjenje90(15 mg, 0.03 mmol) u THF (3 mL) je tretirano sa DIPEA (110 pL, 0.6 mmol) i (y?)-pirolidin-3-oI»'HCl (38 mg, 0.3 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H20, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 95 (13 mg, 60%) kao čvrsta supstanca bele boje (TFA so):
mlz[M + H]<+>534.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)( r= 3.761 min (>95% čistoća na 254 nM).
Jedinjenje 96
[0585]
[0586]Jedinjenje 90 (30 mg, 0.06 mmol) u THF-u (6 mL) je tretirano sa DIPEA (221 pL, 1.2 mmol) i 3-metilazetidin-3-ol«HCl-om (75 mg, 0.6 mmol). Smeša je mešana na 70 °C for 2 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen putem preparativne HPLC (5-100%MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 96 (19 mg, 57%) kao Čvrsta supstanca bele boje(TFA so):
mlzIM + Hf 534.
HPLC (RP: 6-98% MeCN-H20 gradijent. 0.05% TFA modifikator)tR= 3.959 min
(>95% Čistoća na 254 nM).
Jedinjenje97
[0587]
[0588]Jedinjenje90(47 mg, 0.1 mmol) u MeOH (1 mL) je tretirano sa TEA (270 pL, 1.9 mmol) iterc- butilazetidin-3-ilkarbamatom (167 mg, 1.0 mmol). Smeša je mešana na 70 °C preko noći. Rastvor je koncentrovan kako bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca bele boje koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: m/z [M + H]<+>619, [M + Na]<4>641. Proizvod (60 mg, 0.1 mmol) je tretiran sa 4 N HCl/dioksan (1 mL) i smeša je mešana tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i prečišćen putem preparativne HPLC (5-100% MeCN/ H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 97 (13 mg, 60%) kao čvrsta supstanca bele boje (TFA so): 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 8.84 (s. IH), 8.38 (s, IH), 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, IH), 7.43 (s, IH), 6.10 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, IH), 2.97 (s, 3H), 2.40 (m, IH), 2.25 (s, 311), 2.05 (m, IH). 1.75 (m, IH), 1.55 (m, IH), 1.45 (m, IH).
m/z[M + H]+519.
HPLC (RP: 6-98% McCN-H20 gradijent, 0.05% TFA modifikator)tR= 3.314 min
(>95% čistoća na 254 nM).
Intermedijer 78
[0589)
[0590]Pirolidin (7.4 mL, 89.3 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 14 (250mg, 0.687 mmol) u 15mL dioksana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvor je koncentrovan doVzzapremine i sipan u 50 mL voda/ 50 mL slani rastvor. Vodeni deo je ektrahovan sa etil acetatom (3x70mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa 150 mL smeše vode i slanog ratsvora u odnosu 1:1, osušen (MgSCu), filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Hromatografija pomoću silika gel kolone (20-50% Etil acetata u heksanima) dala je intermedijer 78 (232 mg, 85%)
LCMS m/z [M+H]<1>C22H33N502zahteva: 400.26. Pronađeno 400.20
Intermedijer 79
[0591]
[0592]4N rastvor vodonik hlorida u dioksanu (7.0 mL, 28 mmol) je dodat smeši N-Boc piperidin intermedijera 78 (230 mg, 0.575 mmol) u anhidrovanom dioksanu (16 mL), formirajući beli talog nakon 5-10 minuta. Reakciona smeša je mešana 18 sati. Analitička HPLC pokazala je 86% konverziju do poželjnog proizvoda. Dodato je 2.5 mL HCl u dioksanu i smeša je mešana tokom 1 sata i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom da se dobije nezaštićeni intermedijer 79 kao čvrsta supstanca bele boje nakon sušenja u vakuumu, (236 mg, 99%, 90 % čistoća), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.81 (s, 111), 9.60 (m, IH), 6.72 (s, IH), 4.51 (t, IH), 4.20 (m, 5H), 3.37(m, IH), 3.08 (m, IH), 2.40 (m, i 11) 2.25 (s. 3H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 6H)
LCMSm/z[M+Hf G7H25N5 zahteva: 300.21. Pronađeno 300.20
Jedinjenje 98
[0593]
[0594]HATU (64.6 mg, 0.170 mmol) je dodat rastvoru 5-metiI-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (34.1 mg, 0.159 mmol) u 5 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 45 min mešanja, intermedijer79(50.3 mg, 0.123 mmol) je dodat što je odmah praćeno trietilaminom (0.07 mL, 0.548 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 50 mL H2O i ektrahovana tri puta sa 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL slanog rastvora, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (15-100% Acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje98(51 mg, 66%) kao žuta prljavo bela Čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, posle liofdizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.08 (s, IH) 7.35 (m, 2H), 7.13 (d, IH), 6.41 (s, IH), 6.01 (s, IH), 4.18 (m,4H), 4.11 (m, 2H), 3.42 (m, IH), 3.13 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.66-1.35 (m, 4H).
LCMS m/z [M+l I]<+>C26H34N6O3S zahteva: 511.24. Pronađeno 511.30.
HPLC Tr (min), Čistoća %: 5.50, 99%
Intermedijer 80
[0595]
[0596)Piperidin (8.8 mL, 89.3 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 14 (247 mg, 0.679 mmol) u 16 mL dioksana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvor je koncentrovan do<l>Azapremine i sipan u smešu od 35 mL voda/15 mL slani rastvor. Vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (3x40mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa 100 mL 1:1 smeše vode i slanog rastvora, osušeni (MgS04), filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Poželjni proizvod, intermedijer80je ponovo dobijen kao bež fdm (282 mg, 99%) i korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+H]<+>C23H35N5O2zahteva: 414.28. Pronađeno 414.48.
Intermedijer 81
[0597]
[0598]4N rastvor vodonik hlorida u dioksanu (8.0 mL, 32 mmol) je dodat smeši N-Boc piperidin intermedijer80(275 mg, 0.666 mmol) u anhidrovanom dioksanu (17 mL), formirajući svetio žuti talog nakon 5-10 minuta. Reakciona smeša je mešana 18 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije nezaštićeni intermedijer 81 kao svetio žuta čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu, (280 mg, 99%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+Hf C18H27N5zahteva: 314.23. Pronađeno 314.30.
Intermedijer 82
[0599]
[0600]Prema proceduri za sintezu intermedijera81od80i80iz intermedijera 14, intermedijer 89 je sinetisan kao žuta čvrsta supstanca iz intermedijera 14 (232 mg, 99%).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<6>9.98 (s, IH). 9.79 (s, IH), 6.84 (s, IH), 4.53 (m, IH), 3.42 (s, 6H), 3.05 (m, IH), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, IH), 2.17 (m. IH), 1.94-1.72 (m, 5H), 1.65 (m, IH) LCMS m/z [M+H]<+>C15H23N5zahteva: 274.20. Pronađeno 274.23
Jedinjenje 99
[0601]
[0602] HATU (85.8 mg, 0.226 mmol) je dodat rastvoru 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (48.6 mg, 0.194 mmol) u 8.0 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 45 min mešanja, intermedijer 82 (56.1 mg, 0.146 mmol) je dodat što je odmah praćeno sa trietilaminom (0.09 mL, 0.641 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 30 mL H2O i 10 mL slanog rastvora i ektrahovana tri puta sa 30 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 60 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetnom kiselinom) u vodi (sa 0.1 % trifluorosirćetnom kiselinom)) da se dobije jedinjenje 99 (58 mg, 66%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<8>9.34 (s. III) 7.45 (m, 3H). 6.43 (d, IH), 6.01 (s, IH), 5.67 (s, IH), 4.61 (m. III), 3.35 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.70-1.41 (m, 3H).
LCMS m/z [M+1I]<+>C23H29CIN6O3S zahteva: 505.17. Pronađeno 505.12
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.39, 95%
Jedinjenje 100
[0603]
[0604]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši od 2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (46.5 mg, 0.216 mmol) i intermedijera 82 (56 mg, 0.146 mmol), jedinjenje100je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetalna so, nakon liofilizacije (62.5 mg, 75%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz): Č 9.15 (s, IH), 7.45 (m, 4H), 6.49 (s, IH), 6.36 (s, IH), 6.03 (s, IH), 3.28 (s, 6H), 3.4-3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, IH), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, IH), 1.71-1.38 (m, 4H).
LCMS m/z [M+HJ<+>C23H3oN603S zahteva: 471.21. Pronađeno 471.20
HPLC Tr (min), čistoća %: 4.99, 99%
Jedinjenje 101
[0605]
[0606]Prema proceduri za sintezu jedinjenja99,počevši sa 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoevom kiselinom (43.1 mg, 0.188 mmol) i intermedijerom 82 (45 mg, 0.130 mmol), jedinjenje101je sintetisano kao svetio žuta Čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, nakon liofilizacije (33.2 mg, 43%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.02 (s, IH), 7.28 (m, 3H), 6.45 (s, IH), 6.03 (s, IH), 3.39 (m, IH) 3.21 (s, 6H), 3.17 (m, IH), 3.00 (s, 311), 2.47 (s, 3H), 2.45 (m, III), 2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),2.17(m, IH), 1.92 (m, IH), 1.69-1.38 (m, 4H)
LCMS m/z [M+H]<+>C24H32N6O3S zahteva: 485.23. Pronađeno 485.19
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.27, 99%
Intermedijer 83
[0607]
[0608]Ciklopropilamin (2.0 mL, 28.9 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 14 (130 mg, 0.357 mmol) u 8 mL dioksana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. HPLC je pokazala daje početni materijal preostao. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 24 sata. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je izložen hromatografiji sa silika gel kolonom (25-50% etil acetat u heksanima). Poželjni ntermedijcr 83 proizvoda je ponovo dobijen kao bezbojan fdm (65 mg, 47%).
LCMS m/z [M+lTf C21H31N5O2zahteva: 386.25. Pronađeno 386.43.
Intermedijer 84
[0609]
[0610]4N rastvor vodonik hlorida u dioksanu (1.2 mL, 4.8 mmol) je dodat smeši intermedijera 83 (65 mg, 0.168 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5.5 mL), formirajući beli talog nakon 5-10 minuta. Reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 84 kao Čvrsta supstanca bele boje nakon sušenja u vakuumu, (48 mg, 99%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+H]<+>C|6H23Nszahteva: 286.20. Pronađeno 286.46.
Jedinjenje102
[0611]
[0612]Prema proceduri za sintezu jedinjenja99,počevši sa 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoevom kiselinom (28.4 mg, 0.124 mmol) i intermedijerom84(33 mg, 0.093 mmol), jedinjenje102je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, nakon liofilizacije (29.2 mg, 53%).
LCMS m/z [M+H]<+>C25H32N6O3S zahteva: 497.23. Pronađeno 497.39.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.39, 99%
Intermedijer 85
[0613]
[0614]Kalijum cijanid (175 mg, 2.69 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 14 (200 mg, 0.55 mmol) u 5 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 65 sata, reakciona smeša je sipana u 50 mL vode i ektrahovana sa etil acetatom (3x40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL vode i slanog rastvora, osušeni (MgSGM), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da sc dobije ostatak. Hromatografija sa silika gel kolonom (15-30% etil acetata u heksanima) dala je intermedijer 85 (111 mg, 57%) kao žuti film.
LCMS m/z [M+H]<+>C19H25N5O2zahteva: 356.20. Pronađeno 356.08
Intermedijer 86
[0615|
[0616]4N rastvor vodonik hlorida u dioksanu (4.0 mL, 60 mmol) je dodat smeši intermedijera 85 (110 mg, 0.31 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 mL), formirajući žuti talog nakon 5-10 minuta. Reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 86 kao žuta čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu, (100 mg, 98%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (DMSO. 400 MHz): P" 9.57 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.57 (t, J = 8.8 Hz, IH), 3.34 (s, 3H), 3.07 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.15 (dd, J=13.8Hz, 2.8Hz, IH), 1.97-1.76 (m, 5H), 1.68 (m, IH)
LCMS m/z [M+H]<+>G4H17N5 zahteva: 256.15. Pronađeno 256.09
Jedinjenje 103
[0617]
[0618]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši sa 5-metil-2-(metilsulfonamido)bcnzoevom kiselinom (34.8 mg, 0.152 mmol) i intermedijerom 86 (40.6 mg, 0.123 mmol), jedinjenje 103 je sintetisano kao žuta čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, nakon liofilizacije (38.7 mg, 56%). 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz):<6>9.03 (s, IH), 7.26 (m, 3H), 6.85 (s, IH), 6.07 (s, IH), 3.37 (m, 111), 3.14 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.02 (s, 3H). 2.59 (m. IH), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 311), 2.17 (m, IH), 1.94 (m, 111), 1.70-1.30 (m, 5H)
LCMS m/z [M+H]<+>C23H26N6O3S zahteva: 467.18. Pronađeno 467.34.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.72, 99%
Intermedijer 87
[0619[
[0620]Morfolin (2.0 mL, 23.0 mmol) je dodat rastvoru intermedijera14(75 mg, 0.206 mmol) u 3 mL anhidrovanog THF-a na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvor je sipan u 20 mL vode i vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (3x20mL) i kombinovani organski sloj je ispran sa 100 mL vode, osušen (MgS04), filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Poželjni intermedijer proizvoda 87 je ponovo dobijen kao bezbojan film (77 mg, 90%) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 5 6.31 (s, IH), 5.59 (m, IH), 4.07 (m, IH), 3.91 (m. 5H), 3.58 (m, 5H), 2.91 (m. IH), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, IH), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (m, IH), 1.47 (s, 9H).
LCMS m/z [M+H]<+>C22H33N5O3zahteva: 416.26. Pronađeno 416.49
Intermedijer 88
[0621]
[0622j4N rastvor vodonik hlorida u dioksanu (2.3 mL, 9.2 mmol) je dodat smeši intermedijera 87 (75 mg, 0.180 mmol) u anhidrovanom dioksanu (9 mL), formirajući žuti talog nakon 5-10 minuta. Reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 88 kao žuta čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu, (75 mg, 98%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6 9.29 (s, IH), 9.04 (s, IH), 6.62 (s, IH), 4.49 (m. IH), 3.80 (m, IH), 3.41 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 (m, IH), 1.84-1.61 (m, 8H), 1.30 (m.
2H) LCMS m/z [M+H]<4>C17H25N5O zahteva: 316.21. Pronađeno 316.25
Jedinjenje 104
[0623]
[0624]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši sa 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoevom kiselinom (30.1 mg. 0.131 mmol) i intermedijerom 88 (40 mg, 0.095 mmol), jedinjenje104je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije (36 mg, 59%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.07 (s, IH), 7.28 (m, 211), 7.30 (s, IH), 6.41 (d, IH), 6.03 (s, IH), 3.76 (m, 511), 3.54 (s, 3H), 3.52 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.34(m, 2H), 2.24 (s, 3H),2.15 (m, IH). 1.95 (m, IH), 1.66-1.40 (m, 3H) LCMS m/z [M+H]<+>C26H34N6O4S zahteva: 527.24. Pronađeno 527.13
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.10. 88%
Intermedijer 89
[0625]
[0626]Intermedijer56(31 mg, 0.062 mmol), 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (7.9 mg, 0.064 mmol), i natrijum bikarbonat (13.1 mg, 0.156 mmol) su rastvoreni u 2 mL THF-a i mešani na sobnoj temperaturi tokom 36 sati. Smeša je sipana u 10 mL vode i ektrahovana sa etil acetatom (3x1 OmL) i kombinovani organski sloj je ispran sa 20 mL slanog rastvora, osušen (MgS04), filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Željeni intermedijer 89 je ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje (34 mg, 99%) i korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+Hf C23H26CI2N6O4S zahteva: 553.11. Pronađeno 553.18
Jedinjenje 105
[0627]
[0628jAzetidin (0.05 mL, 0.73 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 89 (34 mg, 0.062 mmol) u 2 mL anhidrovanog THF-a. Smeša je zagrcvana na 70 °C preko noći nakon čega je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje105(24 mg, 56%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.41 (s, IH) 7.53 (m. 2H), 7.45 (m, IH), 7.30 (s, IH), 6.07 (s, IH), 5.91 (d, 2H), 5.67 (s, IH), 4.17 (m, 4H), 3.34 (d, IH), 3.21-3.01 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (m,lH), 2.07-1.90 (m, III), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) LCMS m/z [M+H]<+>C26H32CIN7O4S zahteva: 574.19. Pronađeno 574.12
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.32, 95%
Intermedijer 90
[0629]
[0630]Prema proceduri za intermedijer 89, počevši od intermedijera 56 (37 mg, 0.074 mmol) i tiazolidina (0.0058 mL, 0.074 mmol), intermedijer90(34 mg, 99%) je ponovo dobijen kao film i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+H]<+>C22H24CI2N6O3S2zahteva: 555.07. Pronađeno 555.09.
Jedinjenje 106
[0631]
[0632]Prema proceduri za jedinjenje105,počevši od intermedijera90(34 mg. 0.061 mmol) i azetidina (0.040 mL, 0.60 mmol), jedinjenje106(36 mg, 86%) je izolovano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 9.61 (s, IH) 7.55-7.46 (m, 3H), 6.08 (s, 1H),5.93 (d, IH), 5.28 (m, IH), 5.02 (m, 2H), 4.21-4.01 (m, 7H), 3.72 (m. 4H), 3.32 (m, IH), 3.16 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 2H).
LCMS m/z [M+Iir C25H30CIN7O3S zahteva: 576.15. Pronađeno 576.40
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.93, 89%
Intermedijer 91
[0633]
[0634]Prema proceduri za intermedijer 89, počevši sa intermedijerom 56 (34 mg, 0.068 mmol) i (0.0089 mL, 0.072 mmol), intermedijer 91 (40 mg, 99%>) je ponovo dobijen kao bezbojna Čvrsta supstanca i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+H]<4>C25H30CI2N6O4S zahteva: 581.14. Pronađeno 581.33.
Jedinjenje 107
[0635]
[0636]Prema proceduri za jedinjenje105,počevši od intermedijera91(40 mg, 0.068 mmol) i azetidina (0.045 mL, 0.68 mmol), jedinjenje107(43 mg, 87%) je izolovano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije.
LCMS m/z [M+H]<+>C28H36CIN7O4S zahteva: 602.22. Pronađeno 602.19.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.95, 91%
Jedinjenje 108
[0637]
[0638]Azetidin-3-ol hidrohlorid (77 mg, 0.7 mmol) i trietilamin (0.2 mL, 1.4 mmol) su dodati rastvoru intermedijera91(43 mg, 0.074 mmol) u 2 mL anhidrovanog metanola. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C preko noći. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje108(32 mg, 59%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.38 (s, IH) 7.47 (m, 3H), 6.09 (s, IH), 5.92 (d, IH), 5.38 (s, IH), 4.75 (m, IH), 4.59 (m, IH), 4.51-4.22 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 2.01 (m, 2H), 1.70-1.35 (m, 4H), 1.16-1.04 (m, 611).
LCMS m/z [M+H]<+>C28H36C1N705S zahteva: 618.22. Pronađeno 618.42.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.56, 99%
Jedinjenje 109
[0639]
[0640](R)-pirolidin-3-karbonitril hidrohlorid (82 mg, 0.618 mmol) i trietilamin (0.17 mL, 0.122 mmol) su dodati smeši intermedijera73(29.8 mg, 0.062 mmol) u 4 mL anhidrovanog mctanola. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u 10 mL vode i ektrahovana sa etil acetatom (3x20mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSCM). filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje109(35 mg, 82%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.23 (s, IH) 8.53 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 6.15 (s, IH), 5.97 (s, IH), 3.96 (m, IH), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.06 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.91(m, IH), 1.67-1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M+Hf C25H28CIN7O3S zahteva: 542.17. Pronađeno 542.17.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.17, 99%
Jedinjenje 110
[0641]
[0642]Smeša intermedijera66(52 mg, 0.094 mmol), tributil(prop-l-inil)stanana (0.035 mL, 0.154 mmol), i Pd(PPh3)4(69.8 mg, 0.060 mmol) u 2 mL anhidrovanog dioksana je zagrevana na 100 °C preko noći pod argonom. Reakciona smeša je ohlađen do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% Acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) kako bi se dobilo jedinjenje 110 (13 mg, 19%) kao žuta čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO. 400 MHz): P* 9.45 (s, IH) 7.65-7.40 (m, 311), 6.41 (s, IH), 6.08 (s, IH), 3.81 (m, 5H), 3.58 (m, IH), 3.44 (m, IH), 3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H). 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, IH), 1.55 (m, 3H).
LCMS m/z [M+H]<+>C26H29CIN6O4S zahteva: 557.15. Pronađeno 557.14.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.89, 94%
Intermedijer 92
[0643]
[0644]Rastvoru metil 3-amino-5-metiltiofen-2-karboksiIata (497 mg, 2.91 mmol) i piridina (0.71 mL, 8.77 mmol) u 10 mL anhidrovanog CH2CL2, je dodat polako metan sulfonilhlorid (0.7 mL, 9.06 mmol). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena sa 30 mL IN HCl (vodeni). Vodeni rastvor smeše je ektrahovan sa etil acetatom (3x40 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom CuS04(4q> i zatim sa slanim rastvorom. Organske supstance su osušene (MgS04), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 92 (707 mg, 98%) kao čvrsta supstanca boje breskve koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDCb, 400 MHz): P* 9.41 (s, IH), 7.11 (s, IH), 3.85 (s,3H), 3.06 (s, 3H),2.49 (s, 3H).
LCMS m/z [M+H]<+>C8HiiN04S2zahteva: 250.01. Pronađeno 250.09
Intermedijer 93
[0645]
[0646]Litijum hidroksid monohidrat (1.0 g, 23.8 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 92 (695 mg, 2.8 mmol) u 25 mL THF-a i 14 mL vode na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je zakiseljena sa 70 mL IN HC1< vodenirastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 80 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgSCM), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer93kao žuto-bela Čvrsta supstanca (650 mg, 99%).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): P" 9.55 (s, IH), 7.04 (s, IH), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
LCMS m/z [M+11]" C7H9NO4S2zahteva: 234.00. Pronađeno 234.02
Jedinjenje 111
[0647]
[0648]Prema proceduri za sintezu jedinjenja104,počevši od intermedijera 31 (77.1 mg, 0.329 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera 93 (0.5 mL, 0.25 mmol), jedinjenje 116 je sintetisano kao prljavo bela čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (91 mg, 62%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz): P" 9.63 (s, IH), 6.86 (s, IH), 6.39 (s, IH), 5.39 (s, IH), 4.15 (m, IH), 3.05 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 311), 2.39 (s, 3H), 2.37 (m, IH). 2.14 (m, IH), 1.97 (m, IH), 1.61-1.40 (m, 4H), 1.03 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C22H27N5O3S2zahteva: 474.16. Pronađeno 474.10.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.18, 99%
Intermedijer 94
[0649]
[0650JU sud sa okruglim dnom od 25 mL koji je osušen u peći. metil 2-bromo-5-metilbenzoat (356 mg, 1.55 mmol), 2-pirolidinon (0.15 mL, 1.95 mmol), cczijum karbonat (739 mg, 2.27 mmol), Pd2(dba)3 (70.0 mg, 0.076 mmol), i ksantfos (134 mg, 0.231 mmol) su dodati i sud je postavljen u atmosferu argona. Reagensi su rastvoreni u 8 mL anhidrovanog dioksana i smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana, isprana sa etil acetatom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni film je prečišćen sa silika gel hromatografijom na koloni (50-100% Etil acetata u heksanima) da se dobije intermedijer 94 (335 mg, 92%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
'H-NMR (CDCb, 400 MHz): P~ 7.77 (d, IH), 7.37 (m, IH), 7.15 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 2H).
LCMS m/z [ M+ UV C13H15NO3zahteva: 234.11. Pronađeno 234.26.
Intermedijer 95
[0651]
[0652]Litijum hidroksid monohidrat (305 mg, 7.26 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 94 (235 mg, 1.01 mmol) u 6 mL smeše THF:MeOH:H20 u odnosu 1:1:1 na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C dva sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je zakiseljena sa 15 mL IN HCkvodenirastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgSCu), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 95 kao svetio žuta čvrsta supstanca (199 mg. 90%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): ?" 12.7 (s, IH), 7.58 (d, J=2Hz,lH), 7.38 (dd, J=8.2Hz, 2Hz, IH), 7.20 (d, J=8.2Hz, IH), 3.69 (t. J=6.4 Hz. 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H). LCMS m/z [M+H]" C12H13NO3zahteva: 218.09. Pronađeno 218.17.
Jedinjenje 112
[0653]
[0654]Prema proceduri za sintezu jedinjenja99,počevši od intermedijera 95 (57.3 mg, 0.261 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera31(0.4 mL, 0.20 mmol), jedinjenje112je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (29 mg, 28%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.31 (m, 3H), 6.42 (d, IH), 6.00 (dd, IH), 3.71 (m, 3H), 3.44 (m, IH), 3.11 (m, IH), 2.66 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.62-1.35 (m, 5H), 1.03 (m, 411).
LCMS m/z [M+H]<+>C27H31N5O2zahteva: 458.25. Pronađeno 458.46.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.31, 99%
Intermedijer 96
[0655]
[0656]U sud sa okruglim dnom od 50 mL koji je osušen u peći. metil 2-bromo-5-metilbenzoat (352 mg, 1.54 mmol), sultam (236 mg. 1.95 mmol), cezijum karbonat (732 mg, 2.25 mmol), paladijum acetat (40.4 mg, 0.18 mmol), i ksantfos (136 mg, 0.235 mmol) su dodati i sud je stavljen u atmosferu argona. Rcagcnsi su rastvoreni u 8 mL anhidrovanog dioksana i smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana, isprana sa etil acetat. Kombinovani filtrat jc koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni film je prečišćen hromatografijom pomoću silika gel kolone (25-100% etil acetata u heksanima) da sc dobije intermedijer 96 (322 mg, 78%) kao žuta prljavo bcla čvrsta supstanca. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.75 (d, IH), 7.44 (m, IH), 7.35 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 211), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 311).
LCMS m/z [M+Hf C|2H,5N04S zahteva: 270.07. Pronađeno 270.12.
Intermedijer97
[0657J
[0658]Litijum hidroksid monohidrat (496 mg, 11.8 mmol) jc dodat rastvoru intermedijera 96 (316 mg, 1.17 mmol) u 22 mL THF-a i 12 mL vode na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom dva sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je zakiseljena sa 40 mL IN HC1(V odcrti rastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 97 kao prljavo bela čvrsta supstanca (293 mg, 98%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P* 12.9 (s. IH), 7.57 (d, J=l .6 Hz, IH), 7.41-7.34 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
LCMS m/z [M+H]- C11H13NO4S zahteva: 254.06. Pronađeno 254.18.
Jedinjenje 113
[0659]
[0660] Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši sa intermedijerom 31 (84.8, 0.332 mmol) i 0.5 M DMF rastvorom intermedijera 97 (0.5 mL, 0.25 mmol), jedinjenje 113 je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (93 mg, 61%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<8>8.81 (s, IH), 7.48 (m. IH), 7.31 (m. IH), 7.24 (m, IH), 6.87 (d, IH), 6.60 (s, IH), 6.46 (d, IH), 6.01 (dd, 111), 3.84-3.64 (m, IH), 3.54-3.28 (m,4H), 3.12 (m, IH), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m,lH), 1.84-1.55 (m, 511), 1.03 (m,5H)
LCMS m/z [M+H]<f>C26H31N5O3S zahteva: 494.21. Pronađeno 494.07
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.74, 99%
Jedinjenje 114
[0661]
[0662]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši od 5-amino-2-(melilsulfonamido)benzoeve kiseline (45.5 mg, 0.198 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera 31 (0.30 mL, 0.15 mmol), jedinjenje114je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (60.2 mg, 69%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 8.75 (s, IH), 7.19 (m, IH), 6.84 (m, 3H), 6.4 (d, 2H), 6.01 (s, IH), 3.39 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.97 (s, 311), 2.68 (s, 3H), 2.12 (m, IH), 1.86(m, IH), 1.61(m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.04 (m, 5H)
LCMS m/z [M+H]<+>C23H28N6O3S zahteva: 469.19. Pronađeno 469.14.
HPLC Tr (min), Čistoća %: 5.20, 99%
Intermedijer 98
[0663]
[0664]Rastvoru metil 2-amino-5-etilbenzoata (569 mg, 3.18 mmol) i piridina (0.70 mL, 8.72 mmol) u 15 mL anhidrovanog CII2CL2, je dodat polako metan sulfonilhlorid (0.71 mL, 9.12 mmol). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena sa 30 mL IN HCl(VOdeni rastvor). Vodena smeša je ektrahovana sa etil acetatom (3x40 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa IN HCl(Vodemrastvor) i zatim sa slanim rastvorom. Organske supstance su osušene (MgS04), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 98 (785 mg, 96%) kao uljani braon ostatak koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS m/z [M+H]<+>C11H15NO4S zahteva: 258.07. Pronađeno 258.20.
Intermedijer 99
[0665]
[0666]1.0 M rastvor NaOH u vodi (16 mL,16 mmol) je dodat rastvoru intermedijear 98 (817mg, 3.19 mmol) u 30 mL THF-a uz jako mešanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je zatim zakiseljena sa 40 mL IN HC1( vodenirastvor)1ektrahovana sa etil acetatom (3 x 60 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer99čvrsta supstanca tamno žute boje (714 mg, 92%).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 3 13.8 (s, IH), 10.5 (s, IH), 7.82 (d. J=l,2 Hz, IH), 7.48 (m, 2H), 3.13 (s, 311), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS m/z [M+H]- C10H13NO4S zahteva: 242.06. Pronađeno 242.10.
Jedinjenje 115
[0667]
[0668]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši od intermedijera 31 (60.1 mg, 0.247 mmol) i bis-hidrohloridne soli intermedijera 99 (57 mg, 0.173 mmol), jedinjenje 115 je sintetisano kao Čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (67.8 mg, 66%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 8.90 (s, IH), 7.26 (m, 3H), 6.89 (s, IH), 6.49 (d, IH), 3.40-3.17 (m, IH), 3.00 (s, IH), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, III), 2.42 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.67-1.33 (m, 4H), 1.20 (t,2H, J=81Iz), 1.04 (m, 5H), 1.01 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]<+>C25H31N5O3S zahteva: 482.21. Pronađeno 482.38
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.54, 99%
Jedinjenje 116
[0669]
[0670]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši od intermedijera 99 (101 mg, 0.416 mmol) i bis-hidrohloridne soli intermedijera 6 (106 mg, 0.333 mmol), jedinjenje 116 je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije (99.3 mg, 50%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz): P" 12.I (s, IH), 9.15 (s, IH), 7.25 (m, 3H), 5.97 (s, IH), 4.31-4.15 (m, 3H), 3.39 (m, IH), 3.12 (s, 311), 3.11 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.42 (m, III), 2.30 (s, 311), 1.95 (s, 3H), 1.94 (m, IH), 1.65 (m, IH). 1.46-1.21 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)
LCMS m/z [M+H] s C23H29N5O4S zahteva: 472.20. Pronađeno 472.40.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.73, 99%
Intermedijer 100
[0671]
[0672]Natrijum karbonat (4.1 g, 38.7 mmol) je dodat smeši 2-amino-4,5-difluorobenzoeve kiseline (704 mg, 4.07 mmol) u 6 mL vode. Metan sulfonilhlorid (2.5 mL, 32.5 mmol) je dodat polako (odloženo egzotermna reakcija). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Natrijum karbonat (3.5 g) je dodat nakon jednog sata da održi pH > 8. HPLC je pokazala~85% konverzije u željeni proizvod. Metan sulfonilhlorid (0.5 mL) je dodat i nakon jednog sata, reakciona smeša je pažljivo ugašena sa IN HCl(Vođem rastvor) do postizanja pH <2. Vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (3x60 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini đihlorometana, mešana je tokom 20 minuta, filtrirana, i osušena u vakuumu da se dobije intermedijer100(586 mg, 60%>) kao kremasta bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>10.6 (s, IH), 7.97 (m, IH), 7.53 (m, IH). 3.24 (s, 3H) LCMS m/z [M+H]<+>C8H7F2N04S zahteva: 252.01. Pronađeno 252.09.
Jedinjenje 117
[0673]
[0674]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99. počevši od intermedijera 100 (53.2 mg, 0.212 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijer 31 (0.30 mL, 0.15 mmol), jedinjenje117je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (53 mg, 59%). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.29 (s, IH), 7.63 (m, IH), 7.47 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.54 (d, III), 3.34 (m, IH), 3.21(m, IH), 3.08 (s, 111), 2.67 (s, 3H), 2.12 (m, IH). 2.08-1.96 (m, IH), 1.65-1.35 (m, 5H), 1.03 (m, IH)
LCMS m/z [M+H]<+>C23H25F2N5O3S zahteva: 490.16. Pronađeno 490.03
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.28, 99%
Jedinjenje 118
|0675]
[0676]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši od (R)-2-(metoksikarbonilamino)-2-fenilsirćetne kiselina (45.1 mg, 0.216 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera31(0.30 mL, 0.15 mmol), jedinjenje118je sintetisano kao 1:1 smeša diastereomera kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (69 mg, 82%>). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>7.65 (d, IH), 7.42 (m, 5H). 6.84 (m, IH), 5.94 (m, III), 5.70 (m, IH), 4.41 (m, IH), 3.81(m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.98 (tt, IH), 2.63 (s, 3H), 2.37 (m, IH), 2.14 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), 1.03 (m, 4H).
LCMS m/z [M+Hf C25H29N5O3zahteva: 448.23. Pronađeno 448.20.
HPLC Tr (min). Čistoća %: 6.83, 6.96, 1:1 smeša diastereomerra, 99%
Intermedijer 101
[0677]
[0678]Rastvor (S)-2-amino-2-fenilpropionske kiseline (246.2 mg, 1.49 mmol) i 0.6 mL koncentrovane H2SO4u 6 mL anhidrovanog metanola je zagrevan preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, metanol je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razmućen u 20 mL vode i dodat je u levak za odvajanje. Čvrsta supstanca natrijum karbonat je dodat polako dok nije prestalo oslobađanje gasa (pH 9-10). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 80 mL zasićenog NaHC03(VOdcnirastvor) i 80 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer101(117 mg, 44%) kao žuto zeleni uljani talog (ostatak).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<S>7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]' G0H13NO2 zahteva: 180.09. Pronađeno 180.19.
Intermedijer 112
[0679]
[0680]Rastvoru intermedijera101(116 mg, 0.647 mmol) i piridina (0.16 mL, 1.98 mmol) u 4 mL anhidrovanog CH2CL2, je dodat polako metan sulfonilhlorid (0.070 mL, 0.91 mmol). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena sa 20 mL IN HCl(VOdenirastvor). Vodena smeša je ektrahovana sa etil acetatom (3x20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa IN HCl(vodem rastvor) i zatim sa slanim rastvorom. Organske supstance su osušene (MgS04), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer102(312 mg, 97%) kao žuto zeleni talog (ostatak) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+H]<+>C||H15N04S zahteva: 258.08. Pronađeno 258.19
Intermedijer 113
[0681]
[0682]Litijum hidroksid monohidral (169 mg, 4.02 mmol) jc dodat rastvoru intermedijera 102 (102 mg, 0.397 mmol) u 6 mL smeše 1:1:1 THF:MeOH:H20 na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim je je zakiseljena sa 15 mL IN HCljvodeni rastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer103kao svetio zeleni film (93.6 mg, 97%).
LCMS m/z [M+H]" G0H13NO4S zahteva: 242.06. Pronađeno 242.10.
Jedinjenje 119
[0683]
[0684]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 99, počevši od 0.082 DMF rastvora intermedijera103(2.5 mL, 0.205 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera 31 (0.30 mL, 0.15 mmol), jedinjenje119je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (6.2 mg, 7%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz):<5>7.51-7.35 (m, 5H), 6.85 (s, IH), 6.45 (s, IH), 6.00 (s, IH), 3.64 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, IH), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 5H)
LCMS m/z [M+H]<+>C25H3iN503S zahteva: 482.21. Pronađeno 482.12.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.22, 85%
Intermedijer 104
[0685]
[0686]Rastvor 2-amino-5-hloro-3-metilbenzoeve kiseline (928 mg, 4.99 mmol) i 2.0 mL koncentrovane H2SO4u 15 mL anhidrovanog metanola je zagrevan tokom 66 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, metanol je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je razmućen u 50 mL vode i dodat je u levak za odvajanje. Čvrsta supstanca natrijum karbonat je dodat polako dok nije prestalo oslobađanje gasa (pH 9-10). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL zasićenog NaHC03(vodeni rasivor) i 100 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer104(817 mg, 83%) kao braon čvrsta supstanca, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): P 7.75 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.17 (d, J = 2.7Hz, 111), 5.83 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16
(s, 3H)
LCMSmlz[M+Hj<+>C9H10CINO2zahteva: 200.04. Pronađeno 200.10
Intermedijer 105
[0687]
[0688]Rastvoru intermedijera104(392 mg, 1.97 mmol) i piridina (0.45 mL, 5.68 mmol) u 9 mL anhidrovanog CH2CL2, je dodat polako metan sulfonilhlorid (0.46 mL, 5.66 mmol). Nakon mešanja preko noći, dodato je 0.7 mL piridina i metan sulfonilhlorida i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Zatim je ugašena sa 30 mL of IN HCl (vodeni rasivor). Vodena smeša je ektrahovana sa etil acetatom (3x40 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa IN HCl(voden>rastvor) i zatim sa slanim rastvorom. Organske supstance su osušene (MgS04), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da se dobije svetio žuti film. Hromatografija sa kolonom silika gela (0-50% Etil acetata u heksanima) dala je intermedijer105(330, 60%i) kao svetio žutu čvrstu supstancu.
'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 5 8.47 (s, IH), 7.86 (d,J= 2.4 Hz. IH), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
LCMSmlz[M+H]<+>G0H12CINO4S zahteva: 278.03. Pronađeno 278.08
Intermedijer 106
[0689]
[0690]Litijum hidroksid mcmohidrat (228 mg, 5.43 mmol) jc dodat rastvoru intermedijera 105 (120 mg, 0.433 mmol) u 3 mL smeše 1:1:1 THF:MeOH:H20 na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je zakiseljena sa 20 mL IN HC1(V odenirastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer106kao Čvrsta supstanca bele boje (114 mg, 100%).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): 8 9.2 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.96 (s, 311), 2.37 (s, 3H)
LCMSm/z[M+Hj- C9H10CINO4S zahteva: 264.00. Pronađeno 264.09
Jedinjenje 120
[0691J
[0692}Prema proceduri za sintezu jedinjenja99,korišćenjem intermedijera106(67.3 mg, 0.252 mmol) i intermedijera 6 (61.6 mg, 0.193 mmol), jedinjenje120je sintetisano kao prljavo bela čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (49 mg, 43%).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): 8 12.1 (s, IH), 9.0 (s, 111) 7.46-7.2 (m, 2H), 6.10 (s,lll), 5.91 (s, IH), 4.05 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.11 (s, 3H). 2.45 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65-1.27 (m, 4H)
LCMSmlz[M+H]<+>C22H26CIN5O4S zahteva: 492.14 Pronađeno 492.09
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.67, 99%
Intermedijer 107
[0693]
(0694]N-Bromosukcinimid (919 mg, 3.32 mmol) je dodal rastvoru 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (701 mg, 3.01 mmol) u11mL anhidrovanog DMF-a. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i 50 mL slanog rastvora i ektrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 300 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1. osušeni (MgSCU), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer107(910 mg. 97%).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>11.1 (s, IH), 9.50 (s, IH), 7.90 (d, J=3.6 Hz. IH), 7.56 (d, J=3.6 Hz, IH), 4.70 (br s, IH), 4.39 (t, J = 10.2 Hz, IH), 3.28 (d, J = 14.1 Hz, IH), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]- CgH7BrFN04Szahteva: 309.93. Pronađeno 309.97
Jedinjenje 121
[0695]
[0696]Prema proceduri za sintezu jedinjenja99,počevši od intermedijera107(61.2 mg, 0.196 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera 31 (0.30 mL, 0.15 mmol), jedinjenje121je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (69.3 mg, 70%).
LCMS m/z [M+H]<1>C23H25BrFN503S zahteva: 550.08. Pronađeno 550.04.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.93, 99%
Intermedijer 108
(0697]
[0698]Rastvoru metil 2-amino-5-bromoben/.oata (7.38 g, 32.0 mmol) i piridina (6.3 mL, 81.5 mmol) u 100 mL anhidrovanog CH2CL2, je dodat polako metan sulfonilhlorid (6.5 mL, 79.9 mmol). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena sa 100 mL IN HCI(VOdenirasivor). Vodena smeša je ektrahovana sa etil acetatom (3x120 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa 200 mL slanog rastvora. Organske supstanec su osušene (MgS04), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer108kao prljavo bela čvrsta supstanca. Hromatografija na koloni silika gela (0-30% Etil acetata u heksanima), dala je intermedijer C-C (9.35 g, 95 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
'H-NMR (CDCb, 300 MHz):<5>10.4 (s, IH), 8.22 (s. IH), 7.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]<+>C9HioBrN04S zahteva: 307.95. Pronađeno 308.06
Intermedijer 109
[0699]
[0700]2.65 M rastvor NaOH u vodi (2.65 mL, 7.02 mmol) je dodat rastvoru intermedijera108u 9 mL THF-a uz jako mesanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim zakiseljena sa 10 mL IN HCl i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 30 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer109kao Čvrsta supstanca bele boje (338 mg, 98%).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): 5 10.6 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.79 (d, IH). 7.55 (d, IH), 3.18 (s.
3H)
LCMS m/z [M+H]" C8H8BrN04S zahteva: 291.94. Pronađeno 291.90
Jedinjenje 122
[0701]
[0702]Prema proceduri za sintezu jedinjenja99,počevši od intermedijera109(58.6 mg, 0.199 mmol) i 0.5 M DMF rastvora intermedijera31(0.30 mL, 0.15 mmol), jedinjenje122je sintetisano kao bela Čvrsta supstanca, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (71 mg, 73%).
'H-NMR (DMSO. 400 MHz): S 9.39 (s, IH), 7.61 (m. 2H). 7.40 (m. 111), 6.92 (s, IH), 6.53 (d, IH), 6.01 (s, IH), 4.44 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.79 (m, IH), 2.68 (s, 3H), 2.40-1.91 (m,3H), 1.64-1.25 (m, 4H), 1.02 (m, 3H).
LCMS m/z [M+H]<+>C23H26BrN503S zahteva: 532.09. Pronađeno 532.05.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.52, 99%
Jedinjenje 123
[0703]
[0704]Prema proceduri za sintezu jedinjenja13,korišćenjem intermedijera109(85.2 mg, 0.290 mmol) i intermedijera 6 (73.1 mg, 0.229 mmol), jedinjenje123je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (83 mg, 57%). 'H-NMR (DMSO, 300 MHz): S 12.1 (s, IH), 9.61 (s, IH), 9.30 (m, IH), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 6.01 (m, III), 3.08 (m, IH), 3.05 (s, 3H). 2.39 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 1.99 (s, 311), 1.97 (m, IH), 1.84-1.45 (m, 4H)
LCMS m/z [M+H]<+>C2iH24BrN304S zahteva: 522.07. Pronađeno 522.25
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.81, 99%
Jedinjenje124
|0705]
[0706]MATU (52.4 mg, 0.138 mmol) jc dodat rastvoru 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (26.8 mg, 0.117 mmol) u 2.1 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 45 min mešanja, intermedijer 28 (30.4 mg, 0.091 mmol) je dodat što je odmah praćeno trietilaminom (0.044 mL. 0.315 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 20 mL HbO i 10 mL slanog rastvora i ektrahovana tri puta sa 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 60 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgSCU), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1%) trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje129(34.3mg, 65%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. TI-NMR (DMSO, 300 MHz):<5>9.08 (s, IH), 8.68 (s, IH), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.13 (m, IH), 6.39 (s, IH), 6.00 (s, IH), 3.40 (m, IH), 3.11 (m. IH), 3.01 (s, 311), 2.91 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.30 (m,2H), 2.20 (s,3H), 2.17 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.75-1.38 (m, 5H).
LCMS m/z [M+H]<+>CaHsoNeChS zahteva: 471.21. Pronađeno 471.42.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.03, 99%
Jedinjenje 125
[0707]
[0708]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 13, korišćenjem 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (96.1 mg, 0.419 mmol) i intermedijera 6 (101 mg, 0.317 mmol), jedinjenje125je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije (113 mg, 63%). 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): $ 10.3 (s, IH). 8.94 (s, IH) 7.55-7.40 (m, IH), 7.35-7.18 (m, 2H), 6.01 (s,lH), 5.74 (br m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (s, 311), 2.23 (s, 311), 2.21 (m, IH) 1.99 (s, 3H) 1.97 (m, IH), 1.80-1.2 (m, 311)
LCMSmlz[M+H]" C22H27N5C4S zahteva: 458.18. Pronađeno 458.12
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.33, 95%
Jedinjenje 126
[0709]
[0710|Prema proceduri za sintezu jedinjenja 13, korišćenjem 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (140 mg, 0.562 mmol) i intermedijera 6 (138 mg, 0.433 mmol mg, 0.317 mmol), jedinjenje126je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije (184 mg, 73%).
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): S 12.1 (s, IH), 9.59 (s, IH) 7.51 (m, 3H), 6.05 (s,lH), 5.90 (s, IH), 4.05 (m, IH), 3.31 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 2.40 (m, IH), 2.35 (s, 3H), 1.99 (s, 311), 1.97 (m, IH), 1.75-1.30 (m, 4H)
LCMSmlz[M+H]<1>C21H24CIN5O4S zahteva: 478.12. Pronađeno 478.07
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.67, 99%
Intermedijer 110
[0711]
[0712JN-hlorosukcinimid (528 mg, 3.95 mmol) je dodat rastvoru 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (705 mg, 3.03 mmol) u 9 mL anhidrovanog DMF-a. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i 50 mL slanog rastvora i ektrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 300 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgSCM), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer110(746 mg, 93%).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 6 9.5 (s, IH), 7.76 (dd, Jhf = 8 Hz, Jhh = 3 Hz, 111), 7.52 (dd, Jhf= 8 Hz, Jhh^3 Hz, IH), 3.01 (s, 311)
LCMS m/z [M+H]- CSII7CIFNO4S zahteva: 265.98. Pronađeno 265.09
Jedinjenje 127
[0713]
[0714]Prema proceduri za sintezu jedinjenja 13, intermedijera110(109 mg, 0.410 mmol) i intermedijera 6 (102 mg, 0.318 mmol), jedinjenje127je sintetisano kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. (77 mg, 40%). 'H-NMR (CDCb, 300 MHz):<5>12.1 (s, IH) 9.35 (s, IH), 7.7-7.2 (m, 2H), 6.17 (s, IH), 5.95 (s, IH), 4.27 (br s, IH), 3.23 (m, IH), 3.17 (s, 3H), 2.39 (m. IH), 2.30 (s. 311), 2.08 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65-1.25 (m, 5H)
LCMSmlz[M+H]<+>C21H23CIFN5O4S zahteva: 496.11. Pronađeno 496.02
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.64, 90%
Jedinjenje 128
|0715]
[0716] HATU (25.8 mg, 0.0678 mmol) je dodat rastvoru 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (13.2 mg, 0.058 mmol) u 1.0 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 45 min mešanja. Boe- nezaštićeni intermedijer 25 (12.2 mg, 0.044 mmol) je dodat što je odmah praćeno trietilaminom (0.020 mL, 0.150 mmol). Intermedijer 25 je oslobođen BOC- zaštite korišćenjem procedure navedene u pripremanju intermedijera 28. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 20 mL H2O i 10 mL slanog rastvora i ektrahovana tri puta sa 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 60 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1%) trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje 128 (12.8 mg, 54%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 300 MHz):<5>8.91 (s, IH) 7.40-7.15 (m, 3H), 6.47 (d, IH), 6.05 (s, IH), 4.82 (m, 2H), 4.51 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.23 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (m, IH), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, IH), 1.57 (m, 4H)
LCMS m/z [M+H]<+>C23H29N5O3S zahteva: 456.20. Pronađeno 456.47.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.47, 98%.
Jedinjenje 129
[0717]
[0718]Rastvoru intermedijera 73 (15.0 mg, 0.03 mmol) u MeOH (400 pL) je dodata so 3-metilazetidin benzensulfonske kiseline (95.0 mg, 0.41 mmol) i trietilamin (112 pL, 0.82 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 2 h. reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/lhO, 0.1%o modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje129(18.3 mg, 93 %) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.81-8.56 (m, IH). 7.75-7.60 (m, IH), 7.55-7.37 (m, 2H), 6.16-6.05 (br s, IH), 5.90 (s, IH), 4.71-4.38 (m, 2H), 4.20-3.87 (m, 2H). 3.18-3.07 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.43-2.33 (m, IH), 2.27 (br s, 3H), 2.26-2.18 (m. IH), 2.09-1.94 (m, IH), 1.81 -1.42 (m, 4H),1.34 (br d, J= 5.6 Hz, 3H).
LCMS (ESI)mlz517.35 [M + H]<+>,tR= 3.15 min.
HPLC tR(min), čistoća %: 4.53, 99%.
Intermedijer 111
[0719]
[0720]Terc-butil azctidin-3-iIkarbamat hidrohlorid (62.3 mg, 0.30 mmol) i natrijum bikarbonat (50.3 mg, 0.60 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (150 mg, 0.30 mmol) u acetonitrilu (0.85 mL) i vodi (0.85 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na Si02koloni (12 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer111(166.8 mg, 87%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
LCMS (ESI)mlz638.12 [M + H]<+>,tR= 2.99 min.
HPLC ( r (min), čistoća %: 5.61, 89%.
R/ =0.65 (75% EtOAc/heksani).
Intermedijer 112
[0721]
[0722]Rastvoru intermedijera111(25.0 mg, 0.05 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat azetidin-3-ol hidrohlorid (109.0 mg, 1.00 mmol) i trietilamin (279 pL, 2.00 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 18 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MCCN/H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer112(3.7 mg, 11 %) kao čvrsta supstanca bele boje.
LCMS (ESI)mlz675.22 [M + H]\/r= 2.10 min.
HPLC tR(min), čistoća %: 3.83, 99%.
R/ = 0.15 (EtOAc).
Jedinjenje 130
[0723]
(0724]Rastvoru intermedijera112(3.7 mg. 5.5 pmol) u dioksanu (0.50 mL) je dodat 4N HCl u rastvoru dioksana (1.00 mL, 4.00 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje130(1.1 mg, 33 %) kao čvrsta so hlorovodonične kiseline bele boje.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.55-7.36 (m, 311), 6.20 (br s, IH), 6.09-5.91 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, IH), 4.21 (dd,J= 5.7, 1.9 Hz, 4H), 4.09 (br d, .7 - 6.0 Hz, IH). 3.76-3.68 (m, 411), 3.63-3.54 (m, 1II), 3.09 (s, 3H), 2.46-2.26 (m, IH), 2.24-1.92 (m, 2H). 1.84-1.51 (m, 4H). LCMS (ESI)mlz575.17 [M + H]<+>, ! r = 1.63 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.50, 95%.
Rf=0.45 (20% metanol/CH2Cl2).
Intermedijer 113
[0725]
[0726]Rastvoru intermedijera111(25.0 mg, 0.05 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat terc-butil azetidin-3-iIkarbamat hidrohlorid (104.0 mg, 0.5 mmol) i trietilamin (139 pL, 1.00 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 18 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100%) MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer113(5.0 mg, 13 %) kao čvrsta supstanca bele boje.
LCMS (ESI)mlz774.31 [M + H]<+>,/R= 2.43 min.
HPLCIr (min), čistoća %: 4.48, 99%.
Rf=0.56 (EtOAc).
Jedinjenje 131
[0727]
[0728]Rastvoru intermedijera113(5.0 mg, 6.5 pmol) u dioksanu (0.50 mL) je dodat 4N HCl u rastvoru dioksana (1.00 mL, 4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje131(1.8 mg, 43 %) kao čvrsta so bis-hlorovodonične kiseline bele boje. <]>H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.56 - 7.31 (m,J =32.0 Hz, 3H), 6.25 (br s, IH), 6.12-5.94 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, IH), 4.48-4.32 (m, 5H), 4.21 (dd, J= 5.7, 1.9 Hz, 4H), 3.55-3.45 (m, IH), 3.08 (s, 3H), 2.46-2.25 (m, IH), 2.23-1.97 (m, 2H), 1.84-1.53 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz574.20 [M + H]<+>,tR= 1.53 min.
HPLC/R(min), čistoća %: 2.32, 95%.
R/ =0.05 (20% metanol/CH2Cl2).
Jedinjenje 132
[0729]
[0730]Rastvoru intermedijera111(10.0 mg, 15.7 pmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat( R)-pirolidin-3-oI hidrohlorid (62.0 mg, 0.50 mmol) i trietilamin (139 pL, 1.00 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 20 h, reakcionoj smeši jc dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. 4N HCl u rastvoru dioksana (1.00 mL, 4 mmol) je dodata sirovom ostatku (talogu) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 20 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC
(5-100% MeCN/IhO, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje132(4.2 mg, 45%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.57-7.42 (m. 3H). 6.39-5.99 (m. 2H), 5.56 (s, IH). 4.64 (s, IH), 4.10-3.88 (m, 4H), 3.85-3.68 (m, 4H), 3.66-3.35 (m, 2H), 3.08 (s, 311), 2.51-2.34 (m, 1H), 2.33-1.97 (m, 4H), 1.87-1.49 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz589.18 [M + H] *,tR= 1.61 min.
HPLC{ r(min), čistoća %: 2.74, 95%.
Rf=0.50 (20% metanol/CH2Ch).
Jedinjenje 133
[0731]Rastvoru intermedijera111(48.0 mg, 64.0 pmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat azetidin (86 pL, 1.3 mmol) i trietilamin (357 uL, 2.65 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 18 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. 4N HCl u rastvoru dioksana (1.00 mL, 4 mmol) je dodat sirovom ostatku i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 5 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/IhO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 133 (19.2 mg, 54%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. <l>H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.61-7.31 (m, 3H), 6.38-5.98 (m, 211), 5.71 (s, IH), 4.80-4.50 (m, IH), 4.08-3.80 (m, 5H), 3.72 (t,J =6.2 Hz, 2H), 3.59 (t, .7 = 6.7 Hz, 2H), 3.50-3.30 (m, IH), 3.08 (s, 311), 2.43(br d, J =12.3 Hz, IH), 2.18 (quint, .7 = 6.5 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.82-1.50 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz559.16 [M + II]<+>, /R= 1.90 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.07, 95%.
Rf=0.70 (10% metanol/CH2Cl2).
Jedinjenje 134
[0732]
[0733] Tetrahidrofuran (620 uL) i voda (62 pL) su dodati intermedijeru 73 (30.0 mg. 62.0 pmol), fenilbornoj kiselini (9.4 mg, 77.5 pmol), Pd(PPli3)4 (7.1 mg, 6.2 5 pmol), i natrijum karbonatu (32.9 mg, 310 pmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, i reakciona smeša je zagrejana do 60 °C. Nakon 3 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i podeljena je između etil acetata (10 mL) i vode (10 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MCCN/H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 134 (13.5 mg, 42%) kao Čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 9.19 (s, IH), 9.15 (s, IH), 7.72 (d,J =8.8 Hz, IH), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41(dd,J=8.8,2.3 Hz, IH), 7.36-7.30 (m, IH), 6.32 (d,J=4.5Hz,lH),4.56(brt, J=13.8 Hz, IH), 3.34 (d, .7= 12.7 Hz,IH), 3.16 (app t, J=7.6 Hz, IH), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.28 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.14-1.92 (m, IH), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.69-1.40 (m, 2H).
LCMS (ESI)mlz524.07 [M + H]<+>, /R= 3.21 min.
HPLCIr(min), čistoća %: 5.75, 99%.
Rf=0.70 (EtOAc).
Intermedijer 114
[0734]
[0735]n-butil litijum (1.6 M u THF, 9.00 mL, 14.5 mmol) jc dodat polako pomoću Šprica rastvoru acetonitrila (1.41 mL, 27.0 mmol) u tetrahidrofuranu (51 mL) na -78 °C u atmosferi argona. Nakon 30 min, rastvor (2S,55r)-l-bcnzil 2-metil 5-metilpiperidin-l ,2-đikarboksilata (4.00 g, 13.7 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL) jc dodat polako preko kanile. Nakon 1 h, rastvor sirćetne kiseline (2.35 mL, 41.1 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat polako i reakciona smeša je puštenao da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša jc zatim izđcljcna između etil acetata (500 mL) i vode (500 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL), osušen je preko Na2SC>4, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (51 mL) i vodi (17 mL), i hidrazin acetat (1.64 g, 17.8 mmol) jc dodat, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 h, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na Si02koloni (80 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-20% metanol/ClhCh) kako bi se dobio intermedijer114(2.95 g, 68%) kao svetio žuta pena.
LCMS (ESI)mlz315.1 [M + H]<+>,rR= 2.02 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.33, 99%.
Intermedijer 115
[0736]
[0737] (E)-etil-3-etoksi-2-metilakrilat (830 mg, 4.77 mmol) i Cs2C03(1.55 g, 4.77 mmol) su dodati u rastvor intermedijera114(800 mg, 2.55 mmol) u DMF-u (15.9 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrejana do 130 °C. Nakon 15 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak jc razblažen sa etil acetatom (250 mL) i filtriran je. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na Si02koloni (80 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer115(230 mg, 24%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
LCMS (ESI)mlz381.1 [M + H]<+>,tR= 2.39 min.
HPLCIr(min), čistoća %: 4.41, 99%.
R/ =0.45 (75% EtOAc/heksani).
Intermedijer 116
107381
[0739]Gusta smeša 10% paladijuma na ugljeniku (25 mg, 24.0 pmol) u etanolu (0.4 mL) je dodata rastvoru intermedijera115(180 mg, 0.47 mmol) u etanolu (2.0 mL) u atmosferi argona. Balon koji sadrži vodoniČni gas je primenjen i reakcioni sud je ispražnjen i ponovo napunjen sa atmosferskim vodoničnim gasom (3), i reakciona smeša jc mešana energično na sobnoj temperaturi. Nakon 7h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer116(116 mg, 99%) kao svetio žuta pena.
LCMS (ESI)m/ z247.15 [M + H]<+>,/r = 0.28 min.
Intermedijer 117
10740]
[0741]POCb (2 mL, 21.4 mmol) je dodat intermedijeru116(66 mg, 0.27 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša jc zagrejana do 100 °C. Nakon 1 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer117kao narandžasta polu-Čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
LCMS (ESI)m/ z265.06 [M + H]<+>,/r = 1.75 min.
Intermedijer 118
[0742]
[0743]Sirov intermedijer117iz prethodnog koraka je rastvoren u đihlorometanu (2.6 mL). Trietilamin (144 pl, 0.52 mmol) a zatim (5-hloro-2-(metiisulfonamido)benzoil hlorid (138.8 mg, 0.52 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon lh, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na SiCh koloni (12 g SiOi Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer118(57.5 mg, 43% (2-koraka)) kao čvrsta supstanca bele boje.
LCMS (ESI)mlz496.27 [M + H]<+>,tR= 3.20 min.
HPLClR(min), čistoća %: 5.69, 90%.
R/ =0.55 (50% EtOAc/heksani).
Jedinjenje 135
[0744]
[0745]Rastvoru intermedijera118(5.0 mg, 0.01 mmol) u MeOH (400 pL) je dodat azetiđin-3-oI hidrohlorid (21.8 mg, 0.20 mmol) i trietilamin (56 pL, 0.40 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 6 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom IIPLC (5-100% MCCN/H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje135(5.0 mg, 91 %) kao čvrsta supstanca bele boje. 'II NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.66 (s. IH), 7.67 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.50 (dd,J=8.8, 2.5 Hz, IH), 7.43 (d, .7 = 2.4 Hz, IH). 6.15 (s,IH), 6.10 ( d, J = 4.7 Hz,IH), 4.74-4.58 (m, IH), 4.33-4.15 (m, .7= 18.4 Hz, 4H), 3.23 (d,./= 9.6 Hz, IH), 2.96 (s. 3H), 2.81 (t,J=12.4 Hz, IH), 2.28 (s, 3H), 2.07(br t, J =14.1 Hz, IH), 1.73 (br q, .7= 13.7 Hz, 2H), 1.36-1.22 (m, IH), 1.11 (brq,J =12.5 Hz, IH), 0.70 (d, .7=6.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI)mlz533.37 [M + H] \t*= 2.73 min.
HPLCtR(min), čistoća% :4.04, 99%.
Rf=0.45 (EtOAc).
Jedinjenje136
[0746]
[0747]Rastvoru intermedijera118(10.0 mg, 0.02 mmol) u MeOH (400 pL) je dodat( R)-pirolidin-3-ol hidrohlorid (44.0 mg, 0.40 mmol) i trietilamin (112 pL, 0.80 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 6 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 136 (8.5 mg, 89 %) kao Čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.75 (s, IH), 7.67(d, .7=8.1 Hz, IH), 7.50 (dd,J =8.5,2.0Hz, IH), 7.44 (d,J= 2.1 Hz, IH), 6.15, (s, IH), 6.12 (d,J= 5.0 Hz, IH), 4.57 (br s, IH), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.81 (d,.7= 11.7 Hz, IH), 3.23(br d, J=14.4 Hz, IH), 2.97 (s, 311), 2.81(t, J= 12.2 Hz,IH), 2.49 (s, 3H), 2.41 (d,.7= 13.7 Hz, IH), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, IH), 1.11 (brq,.7= 13.4 Hz, IH), 0.71 (d,J= 6.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI)mlz547.45 [M + H]<+>, /R= 2.80 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.06, 99%.
Rj=0.50 (EtOAc).
Jedinjenje 137
[0748]
[0749]Rastvoru intermedijera118(10.0 mg, 0.02 mmol) u MeOH (400 pL) je dodat terc-butil azetidin-3-ilkarbamal hidrohlorid (20.3 mg, 0.10 mmol) i trietilamin (28.0 pL, 0.20 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. 4N HCl u rastvoru dioksana (1.00 mL. 4 mmol) je dodat sirovom ostatku i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 6 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 137 (8.9 mg, 68%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.77 (br s, IH), 7.66 (d,./ = 8.4 Hz, IH), 7.50 (dd,J =8.8, 2.4 Hz, IH), 7.44 (d, .7 = 2.4 Hz, 111), 6.30 (s, IH), 6.12(d, J =4.2 Hz, IH), 5.06-4.89 (m, 2H), 4.71 (brd,J=8.5Hz, 2H), 4.38-4.27 (m, IH), 3.28-3.23 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.81( X, J= 12.5 Hz, IH), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, IH), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, IH), 1.10 (brq,.7= 13.3 Hz, IH), 0.71(d,.7=6.3Hz, 3H).
LCMS (ESI)mlz532.43 [M + H]<+>, te = 1.95 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.61, 99%.
Jedinjenje 138
[0750]
[0751]Rastvoru intermedijera118(10.0 mg, 0.02 mmol) u MeOH (400 pL) je dodat azetidin hidrohlorid (37.0 mg, 0.40 mmol) i trietilamin (80.9 pL, 0.80 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 3 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje138(8.6 mg, 83 %) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CDCb, 400MHz): 5 8.57 (s, IH), 7.62(d, J= 8.8 Hz, IH), 7.32(dd, .7= 8.8, 2.5 Hz, IH), 7.23 (d, .7=2.5 Hz, IH), 6.10 (d, 7 = 4.4 Hz, IH), 5.90 (s, 111), 4.39-4.18 (m, 4H), 3.03 (cL J= 12.8 Hz, IH), 2.84 (s, 3H), 2.66 (t, .7= 12.4 Hz,IH), 2.32 (quint, J= 6.8 Hz, 2H),2.15 (s, 3H), 1.99-1.81 (m, IH), 1.74-1.44 (m. 2H), 1.28-0.98 (m, 211), 0.61 (d, .7 = 6.5 Hz, 3H)
LCMS (ESI)mlz517.39 [M + Hf, fo = 3.13 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.49, 99%.
R/ =0.55 (EtOAc).
Jedinjenje 139
[0752]
[0753]Rastvoru intermedijera 73 (30.0 mg, 0.06 mmol) u DMF-u (620 pL) je dodat gvanidin hidrohlorid (59.0 mg, 0.62 mmol) i CS2CO3(404 mg, 1.24 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 8 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/lhO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje139(6.8 mg, 18 %) kao čvrsta so trifluorosirćetne kiseline bele boje. <]>H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 9.05 (s, IH), 7.68 (d, .7 = 8.4 Hz, IH), 7.49 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 6.55 (s, IH), 6.20 (d,J = 2.6Hz, IH), 3.42-3.32 (m, IH), 3.26-3.14 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.47 (d, 7= 13.6 Hz, IH), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.87-1.38 (m, 411).
LCMS (ESI)mlz505.33 [M + H]', tR= 1.97 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.68, 99%.
R/ = 0.62(20% metanol/CHzCb).
Jedinjenje 140
[0754]
[0755] Rastvoru intermedijera 73 (50.0 mg, 0.10 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat pirazolidin dihidrohlorid (150 mg, 1.04 mmol) i trietilamin (287 pL, 2.06 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 1 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje140(56.8 mg, 87 %) kao čvrsta so trifiuorosirćetne kiseline bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.96 (s, IH), 7.65(d, J =5.0 Hz, IH), 7.50(d, J= 5.0 Hz,IH), 7.45 (s, 1H), 6.44 (br s, IH), 6.17 (br s, IH), 3.91(t,, J =4.5 Hz, 2H), 3.32 (i, ,y= 4.2Hz, 2H), 3.25-3.18 (m, IH). 3.08-2.95 (m, IH), 2.97 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.73 (d,.7 =7.7 Hz, IH). 1.70-1.35 (m, 2H).
LCMS (ESI)mlz518.38 [M + H]\/R= 2.64 min.
HPLC tR(min), čistoća %: 3.52, 97%.
R/ =0.60 (EtOAc).
Jedinjenje 141
[0756]
[0757] Rastvoru intermedijera 73 (50.0 mg, 0.10 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat pirazolidin dihidrohlorid (164 mg, 1.03 mmol) i trietilamin (287 pL, 2.06 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 1 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC( 5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje141(51.8 mg, 78 %) kao čvrsta so trifluorosirćetne kiseline bele boje. 'H NMR (CD3OD. 400MHz): 5 8.94 (s, IH), 7.58 (d,J =4.7 Hz, IH), 7.40(d, .7=4.7 Hz, IH), 7.36 (s, IH), 6.44 (br s, IH), 6.10 (br s, IH), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, IH), 2.95-2.85 (m, IH), 2.88 (s, 3H), 2.37 (d, ./= 8.5 Hz, IH), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.80 (m,6H),1.65 (d, J =7.7 Hz, IH),1.60-1.20 (m, 2H).
LCMS (ESI)m/ z532.38 [M + H]<+>,tR= 3.14 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.74, 99%.
A/=0.65 (EtOAc).
Intermedijer 119
[0758]
[0759JDietil malonat (729 uL, 6.36 mmol) and natrijum etoksid (432 mg, 6.36 mmol) su dodati rastvoru intermedijera114(800 mg, 2.55 mmol) u etanolu (15.9 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 7 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i zakiseljena je do pH = 3 sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijena smeša je zatim izdeljena između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (1500 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak jc prečišćen hromatografijom na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer119(618 mg, 63%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
LCMS (ESI)m/ z383.1 [M + H]<+>,/R= 2.40 min.
HPLCtR(min), čistoća %; 3.87, 99%.
Intermedijer 120
[0760]
[0761]Gusta smeša 10% palađijuma na ugljeniku (60 mg, 57.0 pmol) u etanolu (1.4 mL) je dodala rastvoru intermedijera119(433 mg, 1.14 mmol) u etanolu (4.3 mL) pod argonom. Balon koji sadrži vodonični gas je primenjen i reakcioni sud je ispranjen i ponovo napunjen sa atmosferskim vodoniČnim gasom (3). i reakciona smeša je mešana energično na sobnoj temperaturi. Nakon 1.5 h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer120(323 mg, 99%) kao čvrsta supstanca bele boje.
LCMS (ESI)mlz249.16 [M + H]<+>, /r = 1.56 min.
Intermedijer 121
[0762]
[0763]POCb (2 mL, 10.7 mmol) je dodat intermedijeru120(62.5 mg, 0.22 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrejana do 100 °C. Nakon 5 h, reakcionoj smeši jc dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer121kao narandžasta polu-čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
LCMS (ESI)mlz285.06 [M + H]\/R= 1.75 min.
Intermedijer 122
[0764]
[0765jSirov intermedijer121iz prethodnog koraka je rastvoren u dihiorometanu (1 mL). Trietilamin (91 pl, 0.65 mmol) a zatim (5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoil hlorid (58.0 mg, 0.22 mmol) su dodati i reakciona smeša jc mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon lh, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer122kao narandžasta polu-čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
LCMS (ESI)mlz516.23 [M + Hf,tR= 3.06 min.
Intermedijer 123
10766]
[0767JSirov intermedijer122iz prethodnog koraka je rastvoren u acetonitrilu (0.5 mL) i vodi (0.5 mL). Morfolin (19 pL, 0.22 mmol) i natrijum bikarbonat (36.5 mg, 0.43 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je podeljena između dihlorometana (20 mL) i vode (20 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), osušen je preko NazSO^ i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na Si02 koloni (12 g Si02Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer123(68.1 mg, 55% (3-steps) kao svetio narandžasta čvrsta supstanca.
LCMS (ESI)mlz567.32 [M + H]<+>,tR= 2.92 min.
Jedinjenje 142
[0768]
[0769]Rastvoru intermedijera123(20.0 mg, 35.0 umol) u MeOH (700 pL) je dodat terc-butil azctidin-3~ilkarbamat hidrohlorid (73.7 mg, 0.35 mmol) i trietilamin (98.0 pL, 0.70 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline). 4N HCl u rastvoru dioksana (1.00 mL, 4 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 4.5 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje142(9.5 mg, 43%) kao čvrsta so hlorovodonične kiseline bele boje. <>>H NMR (CDjOD, 400MHz): 5 7.58-7.33 (m, 311), 6.30 (br s, IH), 6.03 (d,J= 4.8 Hz, IH), 5.41 (brs, IH), 4.55-4.32 (m, 5H), 4.11-3.85 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.84( i, J=12.2 Hz, IH), 2.41 (d,7 = 13.5 Hz, IH), 2.22 (brs, IH), 2.09(t, 7 =12.5 Hz, IH), 1.75(d, 7= 11.6Hz, IH), 1.46-1.07 (m, 2H), 0.76 (d,7=6.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI)mlz603.40 [M + H]<+>,tR= 1.89 min.
HPLCIr(min), čistoća %: 3.05, 93%.
Rf=0.50 (10% metanol/CHiCh).
Jedinjenje 143
[0770]
[0771]Rastvoru intermedijera123(10.0 mg, 18 umol) u MeOH (360 pL) je dodat azetidin hidrohlorid (16.8 mg, 0.18 mmol) i trietilamin (50.0 pL, 0.36 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 3 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/IhO, 0.1%) modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje143(5.1 mg, 40%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.58-7.31 (m, 3H). 6.22 (br s, IH), 6.03 (br s. IH), 5.26 (s, IH), 4.37 (t,J= 7. 4Hz, IH), 4.02-3.80 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (t,J=12.7 Hz, 111), 2.56(quint, .7 = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J=14.2 Hz, IH), 2.27-2.16 (m, IH), 2.09 (br t, .7= 13.7 Hz, IH), 1.75 (d,<y>= 13.3 Hz, IH), 1.38-1.23 (m, IH), 1.22-1.09 (m, IH), 0.76 (d,./= 6.5Hz, IH). LCMS (ESI)mlz588.43 [M + Hf,te= 2.14 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.67, 99%.
R/ =0.50 (EtOAc).
Jedinjenje 144
[0772]
[0773]Rastvoru jedinjenja92(50.0 mg, 0.10 mmol) u dihlorometanu (500 pL) je dodat đihidrofuran-2,5-dion (10 mg, 0.10 mmol) i DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon 20 min, reakciona smeša jc koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1%) modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje144(35.6 mg, 57%) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.64 (s, IH), 7.66(d, J= 8.8 Hz, IH), 7.48 (d,J- 8.8 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 6.10 (br s, 2H), 5.31 (s, IH), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.34 (d,J= 10.1 Hz, 2H), 3.27-3.04 (m, IH), 3.00 (br s, IH), 2.95 (s, 311), 2.72-2.56 (m, 4H), 2.39{ d, J-14.1 Hz, IH), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, IH), 1.84-1.58 (m. 2H), 1.58-1.39 (m, 2H).
LCMS (ESI)mlz619.37 [M + H]<+>, te = 2.77 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.28, 99%.
R/ =0.50 (10% melanol/CH2Cb).
Intermedijer 124
[0774J
[0775]Pirazolidin dihidrohlorid (14.5 mg, 0.10 mmol) i natrijum bikarbonat (16.8 mg, 0.20 mmol) su dodati rastvoru intermedijera56(50 mg, 0.10 mmol) u acetonitrilu (0.50 mL) i vodi (0.50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer124(37.4 mg, 57%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz538.31 [M + H]<+>,tR=2.90 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.74, 99%.
R/ =0.65 (EtOAc).
Jedinjenje 145
]0776]
[0777]Rastvoru intermedijera124(37.0 mg, 0.07 mmol) u MeOH (1.4 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (64.0 mg, 0.70 mmol) i trietilamin (192 pL, 1.40 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 14 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100%) MeCN/IhO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje145(6.3 mg, 14 %) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.48 (br s, 2H), 7.37 (br s, IH). 6.15 (br s, IH), 6.02 (br s, IH), 5.61 (s, IH), 4.47-4.18 (m, 8H), 3.56-3.42 (m, III), 3.20 (t.J =14.1 Hz, IH), 3.06 (s, 3H), 2.54(quint,.7=7.7 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, IH), 2.24(quint, J =6.8 Hz, 2H). 2.18-1.99 (m. IH), 1.85-1.47 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz559.42 [M + H]\Ir= 2.06 min.
HPLC1r (min), čistoća %: 3.57, 99%.
Rf=0.60 (10% metanol/CHiCh).
Jedinjenje 146
|0778]
[0779]Rastvoru intermedijera 73 (50 mg, 0.10 mmol) u DMF-u (1.00 mL) je dodat 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-amin (88 mg, 1.04 mmol) i CS2CO3(677 mg, 2.08 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 4 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i prečišćena je preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H-20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje146(10.7 mg, 16 %>) kao Čvrsta supstanca bele boje so trifluorosirćetne kiseline. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 9.25 (br s, III), 7.68 (d,J =8.1 Hz, III), 7.50 (d,J=9.0 IIz, IH), 7.48 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.24 (br s. IH). 4.23 (t,J=8.5 Hz, 2H), 3.8 (t,J=8.4 Hz, 2H), 3.39(d, J=12.8 Hz, IH), 3.24-3.11 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 2.51 (d, .7= 14.3 Hz, IH), 2.40 (s, 3H). 2.19-2.01 (m, 2H), 1.87-1.34 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz531.40 [M + H]\tR= 1.90 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.47, 91%.
Intermedijer 125
[0780]
(17?,4i?)-tcrc-butil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (50 mg, 0.10 mmol) i natrijum bikarbonat (16.8 mg, 0.20 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (50 mg, 0.10 mmol) u acetonitrilu (0.50 mL) i vodi (0.50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3.5 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1%) modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer125(43.1 mg, 65%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz664.37 [M + H] \tR= 3.05 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 5.30, 99%.
Jedinjenje 147
[0781]
[0782]Rastvoru intermedijera125(43.1 mg, 65.0 pmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (60.0 mg, 0.65 mmol) i trietilamin (181 pL, 1.30 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša jc zagrejana do 70 °C. Nakon 11 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i prečišćena je preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H-20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 45 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje147(18.6 mg, 41 %) kao Čvrsta bela trifluoroacetatna so.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.48 (br s, 2H), 7.38 (br s, 111). 6.21 (br s, IH), 6.00 (br s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (s. 1H), 4.34(t, J =7.7 Hz. 4H), 4.27-4.00 (m. 211), 3.69 (d, .7=11.2
Hz, IH), 3.50(d, .7 =11.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 211), 2.40 (d, 7 = 11.7 Hz, 2H),2.21 (d, 7-11.4 Hz. 2H). 2.16-1.98 (m, IH), 1.84-1.52 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz585.46 [M + H]<+>,tR= 1.66 min.
HPLC/r (min), čistoća %: 2.59, 96%.
Jedinjenje 148
107831
[0784]Rastvoru intermedijera73(24.3 mg, 50.0 pmol) u MeOII (250 pL) je dodat terc-butil-(ltf,5S,6,S>3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-ilkarbamat (10 mg, 50.0 pmol) i trietilamin (14 uL, 0.10 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 6 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i prečišćena je preparativnom HPLC (5-100%) MeCN/HiO, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćctna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 40 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje148(26.9 mg, 82 %>) kao siva čvrsta supstanca trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.66 (br s, IH), 7.65(d, 7-8.6Hz, IH), 7.47( d, 7 =8.8 Hz, 111), 7.41 (s, IH), 6.11 (br s, 2H), 4.15 (d, 7= 11.0 Hz, 211), 3.75 (d,7= 10.5 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, IH), 2.94 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, IH), 2.56 (s, IH), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.82-1.36 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz546.40 [M + H]\tR= 1.94 min.
HPLCIr(min), čistoća %: 3.44, 97%.
Jedinjenje 149
[0785]
|0786I Rastvoru intermedijera 73 (30.0 mg, 62.0 umol) u MeOH (1 mL) jc dodat( R)- 2-aminopropan-l-ol (48.0 pL, 0.62 mmol) i trietilamin (174 pL, 1.25 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 11 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i prečišćena je preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H-zO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 149 (10.5 mg, 32 %) kao čvrsta supstanca bele boje.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.66 (s, IH), 7.67 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.48(d, J=8.3 IIz, IH), 7.44 (s, IH), 6.12 (br s, 2H), 4.37-4.23 (m, IH). 3.67 (d, .7= 5.6 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.40(d, J =13.7 Hz, 111), 2.16 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.84-1.40 (m, 4H), 1.31 (d,7=6.6Hz,3H).
LCMS (ESI)mlz521.13 [M + H]<+>,/R= 2.69 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.93, 96%.
Rf=0.35 (EtOAc).
Jedinjenje 150
[07871
[0788]Rastvoru intermedijera 73 (30.0 mg, 62.0 pmol) u MeOH (1 mL) je dodat 2-(metilamino)etanol (48.0 pL, 0.62 mmol) i trietilamin (174 pL, 1.25 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 11 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i prečišćena jc preparativnom HPLC (5-100%) MeCN/H-20, 0.1%) modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje150(15.1 mg, 48 %) kao čvrsta supstanca bele boje. 'II NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.75 (s, IH), 7.67 (d, .7= 8.3 Hz, IH), 7.48 (d, .7= 8.7 Hz, IH), 7.44 (d, .7 = 2.3 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 6.14 (br d, 7= 3.9 Hz, IH), 3.84 (brt,.7= 5.3 Hz, 2H), 3.67 (br t,J=5.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s. 3H), 2.10-1.95 (m, IH), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz521.15 [M + H]<+>,/R= 2.75 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.27, 87%.
R/ =0.40 (EtOAc).
Jedinjenje 151
[0789]
[0790]Rastvoru intermedijera 73 (30.0 mg, 62.0 umol) u MeOH (I mL) je dodat (£)-terc-butil-pirolidin-3-ilmetilkarbamat (146 mg, 0.62 mmol) i trietilamin (174 pL, 1.25 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 12 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno đa se ohladi do sobne temperature i prečišćen jc preparativnom HPLC(5-100% MeCN/LbO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćeina kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje151(40.0 mg, 98 %) kao svetio žuta čvrsta trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.67 (br s, IH), 7.67(d, J=8.5 Hz, IH), 7.48 (d, .7= 8.9 Hz, IH), 7.44( d, J=2.3 Hz, IH), 6.11 (br s, 2H), 4.05-3.75 (m, 3H), 3.57 (t, .7= 8.6 Hz, IH), 3.26-3.15 (m, IH), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.51 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, IH), 2.11-1.96 (m, 2H). 1.90-1.36 (m, 5H).
LCMS (ESI)mlz546.19 [M + H]<+>,tR= 1.95 min.
HPLC/r (min), čistoća %: 3.39, 98%.
Intermedijer 126
[0791]
[0792]Rastvoru intermedijera 72 (100.0 mg, 0.35 mmol) u MeOH (1.74 mL) jc dodat( S)-pirolidin-3-karbonitril hidrohlorid (459 mg, 3.48 mmol) i trietilamin (970 pL, 6.96 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 2 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature kada je formiran čvrsti talog. Čvrste supstance su sakupljene pomoću vakuum filtracije kako bi se dobio intermedijer 126 (75 mg, 70%) kao siva čvrsta supstanca.
LCMS (ESI) mlz 311.19 [M + Hj\ tR =1.63 min.
Jedinjenje152
[0793]
[0794]Rastvoru intermedijera126(45.0 mg, 0.15 mmol) u dihlorometanu (725 pL) je dodat trietilamin (50 pl, 0.36 mmol) stoje praćeno 3-metilbenzoil hloridom (21 pL, 0.16 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon 15 min, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena je preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje152(42.4 mg, 68 %) kao Čvrsta supstanca bele boje. <1>HNMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.26 (s, IH), 7.45-7.13 (m, 4H), 6.14-5.91 (m, 2H), 4.01 (dd,J=11.0, 7.0 Hz, IH), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, IH), 3.41 (quint,J =6.5 Hz, IH), 3.20-2.96 (m, IH), 2.58-2.21 (m, 9H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.79-1.46 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz429.22 [M + H]\ te = 2.73 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.32, 99%.
Rf=0.30 (EtOAc).
Jedinjenje 153
[0795]
[0796]HATU (59.0 mg, 0.16 mmol) je dodat rastvoru 3-(terc-butoksikarbonilaminobenzoevc kiseline (34 mg, 0.14 mmol) u DMF-u (645 pL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, intermedijer 126 (40 mg, 0.13 mmol) je dodat što je praćeno dodavanjem trietilamina (45 pL, 0.32 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 19 h, reakciona smeša je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H2G\0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min. do bijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje153(47.4 mg, 68 %) kao žutomrka čvrsta trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.28 (s, IH), 7.67-7.36 (m, 4H), 6.18-5.94 (m, 211), 4.03 (dd, .7= 10.9, 7.1 Hz, IH), 3.98-3.88 (m, 2H). 3.88-3.79 (m, IH). 3.43(quint, 7 =6.5 Hz, IH), 3.17-2.93 (m, IH), 2.54-2.22 (m, 6H), 2.00-1.82 (m. 2H), 1.78-1.50 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz430.19 [M + H]\ /R= 2.35 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.93, 98%.
Intermedijer 127
[0797|
[0798](rt)-2-metilpiperazin (12 mg, 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100%> MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje127(73.4 mg, 90%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.LCMS (ESI) mlz 566.13[M + H]4,//?=1.90 min.
Jedinjenje 154
[0799]
[0800]Rastvoru intermedijera 127 (73 mg, 0.11 mmol) u MeOH (1.20 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (112 mg, 1.20 mmol) i trietilamin (335 uL, 2.40 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 6 h. reakcionoj smeši je dozvoljeno da sc ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/I-hO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje154(58.6 mg, 77 %) kao Čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.50 (br s, 2H). 7.41 (br s, IH), 6.05 (br s, IH), 5.44 (s, IH), 4.69-4.47 (m, 2H), 4.35 (brt, J =7.3 Hz, 411), 3.77-3.63 (m, IH), 3.6-3.39 (m, 311), 3.25-3.11 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, IH), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.40 (d, .7= 5.9 Hz, 3H).
LCMS (ESI)mlz587.15 [M + H]<+>,/R= 1.86 min.
HPLC tR(min), čistoća %: 2.61, 94%.
Intermedijer 128
[0801]
[0802](.S)-2-metilpiperazin (12 mg, 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% McCN/JrhO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje128(51.0 mg, 63%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. LCMS (ESI)mlz566.13 [M + H]<+>,/R= 1.90 min.
Jedinjenje 155
[0803)
[0804]Rastvoru intermedijera128(51 mg. 75 pmol) u MeOH (1.20 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (112 mg, 1.20 mmol) i trietilamin (335 pL, 2.40 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 7 h. reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/I-hO, 0.1% modifikator irifiuorosirćetne kiseline) kako bi se dobio jedinjenje155(24.7 mg, 77 %) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.<!>H NMR (CD3OD, 400MHz): S 7.50 (br s, 2H), 7.42 (br s, IH), 6.05 (br s, IH), 5.44 (s, IH), 5.12-4.77 (m, 1 H), 4.69-4.42 (m, IH), 4.33 (brt, .7- 7.3 Hz, 4H), 3.77-3.63 (m, IH), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.14-2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.47 (m, 211), 2.46-2.30 (m, IH). 2.25-2.00 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.41 (br s, 3H).
LCMS (ESI)mlz587.14 [M + H]<+>,tR= 1.87 min.
HPLC/r (min), čistoća %: 2.60, 99%.
Intermedijer 129
[0805]
[0806]Tcrc-butil-l,4-diazepan-l-karboksilat (24 mg. 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 5 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MCCN/H2O, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje129(64.0 mg, 80%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz666.14 [M + H]",tR= 3.06 min.
Jedinjenje 156
(0807]
[0808]Rastvoru intermedijera129(64.0 mg, 0.10 mmol) u MeOH (1.20 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (112 mg, 1.20 mmol) i trietilamin (335 pL, 2.40 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 7 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/FfeO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 20 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje156(17.2 mg, 24 %) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 7.58-7.43 (m. 2H), 7.38 (br s, IH), 6.02 (br s, IH), 5.16 (s, IH), 4.42-4.25 (m, 6H), 3.85 (br s, 2H)" 3.68 (br s, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.19-3.01 (m, IH), 3.07 (s, 3H), 2.57 (quint,J= 7.7Hz, 2H), 2.39 (quint,J=5.7 Hz, 2H). 2.26-2.04 (m, 3H), 1.86-1.53 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz587.11 [M + H]<+>,tR=1.63 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.53, 98%.
Intermedijer 130
[0809J
[0810]Rastvoru intermedijera 72 (100.0 mg, 0.35 mmol) u MeOH (1.74 mL) je dodat( S)-terc-butil pirolidin-3-iIkarbamat (648 mg, 3.48 mmol) i trietilamin (970 pL, 6.96 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 4 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20. 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer130(169 mg, 95%>) kao narandžasta čvrsta supstanca.
LCMS (ESI)m/ z401.23 [M + HJ\tR=1.86 min.
Jedinjenje 157
[0811]
[0812]Rastvoru intermedijera130(20.0 mg, 0.05 mmol) u dihlorometanu (500 pL) je dodat trietilamin (28 pl, 0.20 mmol) što je praćeno 3-metiIbenzoil hloridom (7 pL. 50 pmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i sirovi ostatak jc prečišćen hromatografijom na S1O2 koloni (12 g S1O2Combiflash HP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani). Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 20 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje157(16.8 mg, 63 %>) kao siva čvrsta trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD. 400MHz): 5 8.29 (s, IH), 7.44-7.17 (m, 4H), 6.06 (br s, IH), 5.07 (br s, IH), 4.57 (br s, IH), 4.06-3.93 (m, 3H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.62 (br s, IH). 3.13 (br s. IH), 3.00 (brs, IH), 2.53-2.23 (m, 6H), 2.21-2.07 (m, 111), 2.02-1.80 (m, IH), 1.56 (m, 4H). LCMS (ESI)mlz 419.16[M + H]<+>,/R= 1.89 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.99, 97%.
7^=0.20 (20% metanol/CH2Ch).
Jedinjenje 158
[0813]
[0814]Rastvoru intermedijera 130 (20.0 mg, 0.05 mmol) u dihlorometanu (500 pL) je dodat trietilamin (28 pl, 0.20 mmol) što je praćeno 2-metilbenzoil hloridom (7 pL, 50 pmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon 2.5 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i sirovi ostatak jc prečišćen hromatografijom na Si02koloni (12 g SiCb Combiflash IIP Gold Column, 0-100% etil acetat/heksani). Trifluorosirćctna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 20 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje158(24.6 mg, 92 %) kao siva čvrsta trifluoroacetatna so. <]>H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.29 (br s, IH). 7.38-7.16 (m, 4H), 6.13 (brdd, J =11,2, 4.1 Hz, IH), 4.67 (br t, .7 = 15.5 Hz, IH), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.91-3.75 (m, 3H), 3.26-2.99 (m, 2H), 2.57-2.36 (m, 6H), 2.20-2.09 (m, IH), 1.99-1.82 (m, IH), 1.79-1.44 (m, 4H).LCMS (ESI) mlz 419.17[M + H]\ /r = 1.86 min.
HPLC/R(min), čistoća %: 2.96, 98%.
Rf=0.20 (20% metanol/CHiCh).
Intermedijer 131
[0815]
[0816]2-(trifluorometil)piperazin (18.5 mg, 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 20 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer 131 (31.1 mg, 35%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz620.09 [M +H]\ iR= 2.83 min.
Jedinjenje 159
[0817]
[0818]Rastvoru intermedijera131(31.1 mg, 50 umol) u MeOH (1.00 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (23 mg, 0.25 mmol) i trietilamin (70 pL, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 20 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/I-bO, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje159(17.4 mg, 46 %) kao čvrsta trifluoroacetatna so bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.49 (br s, 2H), 7.40 (br s, IH), 6.03 (br s, III), 5.36 (s, IH), 5.02-4.89 (m, IH), 4.65-4.46 (m, 2H), 4.35 (br t,J =7.5 Hz, 4H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 3.03 (br s. 3H), 2.55 (quint,J'=7.9 Hz, 2H), 2.49-2.29 (m, IH), 2.26-1.95 (m, 2H), 1.82- 1.53 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz641.12 [M + H]<+>, Ir= 2.44 min.
HPLC( r(min), čistoća %: 3.16, 98%.
Jedinjenje 160
[0819]
[0820]HATU (85.8 mg, 0.23 mmol) je dodat rastvoru 3,5-dimetilbenzoeve kiseline (21.7 mg, 0.21 mmol) u DMF-u (1.00 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, intermedijer130(75 mg, 0.19 mmol) je dodat što je praćeno dodavanjem trietilamina (39.3 pL, 0.28 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje160(88.8 mg, 87 %) kao Čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.28 (s, IH), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.05 (br s, IH), 5.07 (br s, IH), 4.55 (br s, IH), 4.06-3.91 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 211), 3.68-3.55 (m, IH), 3.25-3.09 (m, IH), 3.07-2.91 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 2.3 8-2.21 (m, 6H), 2.20-2.09 (m, IH), 2.00-1.81 (m, IH), 1.78-1.48 (m, 4H).
LCMS (ESI)m/z433.12 [M + H]<+>,tR=1.93 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.20, 94%o.
Jedinjenje 161
[0821]
[0822]HATU (85.8 mg, 0.23 mmol) je dodat rastvoru 2,5-dimetilbenzoeve kiseline (21.7 mg, 0.21 mmol) u DMF-u (1.00 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, intermedijer130(75 mg, 0.19 mmol) je dodat što je praćeno dodavanjem trietilamina (39.3 pL, 0.28 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline). Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje161(45 mg, 44 %) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.28 (s, IH), 7.21-7.01 (m, 3H), 6.05 (br s, IH), 5.13-4.97 (m, IH), 4.65-4.45 (m, IH), 3.98 (app q, .7 = 8.5 Hz, 3H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, IH), 3.25-2.89 (m, 2H), 2.57-2.20 (m, 9H), 2.21-2.09 (m, IH), 1.98-1.79 (m, IH), 1.79-1.45 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz 433.14|M + H]<+>,tR= 1.90 min.
HPLC/r (min), čistoća %: 3.10, 98%.
Intermedijer 132
[0823]
[0824](i?)-2-(fluorometil)piperazin (20.0 mg, 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera56(60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 22 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100%> MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer132(79.1 mg, 95%>) kao Čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz584.05 [M + H]<+>,tR= 1.96 min.
Jedinjenje 162
[0825]
[0826]Rastvoru intermedijera132(79.1 mg. 0.11 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (71.1 mg, 0.76 mmol) i trietilamin (1.06 mL, 7.60 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 17 h. reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak jc prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje162(20.3 mg. 25 %) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 7.50 (br s, 2H), 7.43 (br s. IH), 6.15-5.93 (m, IH), 5.48 (s, IH), 4.81-4.66 (m, 3H), 4.63-4.48 (m, IH), 4.31 (br s, 4H), 4.04-3.85 (m, IH), 3.69-3.36 (m, 7H), 3.00 (br s, 3H). 2.54 (quint,J=8.3 Hz, 2H), 2.45-2.27 (m, IH), 2.24-2.04 (m, IH), 1.85-1.46 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz605.38 [M + H]\/R= 1.88 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.63, 97%.
Intermedijer 133
[0827]
[0828](25,6Jfi)-2,6-dimetilpiperazin (20.0 mg, 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera56(60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 16 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer133(75.0 mg, 90%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz580.35 [M + H] \tR= 1.93 min.
Jedinjenje 163
[0829]
[0830] Rastvoru intermedijera 133 (75.0 mg, 0.11 mmol) u MeOH (1.00 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (71.1 mg, 0.76 mmol) i trietilamin (0.17 mL, 1.20 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 16 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 163 (41.1 mg, 52%.) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 6 7.49 (br s, 2H), 7.41 (br s, IH), 6.31-6.12 (m, IH), 6.11-5.94 (m, IH), 5.46 (s, IH), 5.08-4.90 (m, IH), 4.79-4.61 (m, IH), 4.59-4.43 (m, IH), 4.36 (br s, 4H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.24-2.91 (m, 6H), 2.56 (quint, .7= 5.6 Hz, 2H), 2.45-2.27 (m, IH), 2.25-2.04 (m, IH), 1.88-1.52 (m, 4H), 1.41 (brs, 6H).
LCMS (ESI)mlz601.42 [M + H]\/r = 1.85 min.
HPLC /R(min), čistoća %: 2.69, 98%.
R/ =0.45 (10% metanol/CH2Ch).
Jedinjenje 164
[0831]
[0832]Rastvoren je intermedijer 56 ((S)-N-(4-hloro-2-(2-(5,7-dihloropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid) (lOOmg, u MeCN (1.5mL). Dodat jc etil 4-(l ,3-dioksoisoindolin-2-il)pirolidin-3-karboksilat (114mg) i NEt.3 da se podesi pll na >9. Mešano je tokom 15 min na sobnoj temperaturi što je praćeno dodavanjem azetidina (1 ml) i mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5h. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je rastvoren u THF-u (3 ml) i hidrazinu (1 ml). Rastvor je zagrejan do refluksa tokom 2 h. Isparljive materije su uklonjene i proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije jedinjenje164(40 mg, 40% prinos). Etil 4-(l,3-dioksoisoindolin-2-il)pirolidin-3-karboksilat je pripremljen prema VVO2005/77918 Al.
[0833]LCMS (ESI)mlz656.19 [M + H]<+>, rR= 1.87 min.
Jedinjenje 165
[0834]
[0835]Rastvoren je intermedijer56((S)-N-(4-hloro-2-(2-(5,7-dihloropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid) (200mg) u MeCN (1.5mL). Dodat je N-metilpiperazin (65mg) i NEt3da se podesi pH do >9. Mešano je tokom 15 min na sobnoj temperaturi praćeno sa dodavanjem azetidina (lml) i mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5h. Isparljive materije su uklonjene i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje165(18.2 mg, -20% prinos).
[0836]LCMS (ESI)mlz587.4 [M + H]<+>,/R= 1.6 min.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>7.76 (bs, 2H), 7.69 (bs, IH), 6.03 (bs, IH), 6.23 (bs, IH), 6.16 (bs, IH), 5.63 (s, IH), 5.15 (bs, IH), 4.36-4.31 (m, 4H), 3.84 (bs, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 3.13 (bs, III), 2.71-2.62 (m, 7H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H).
Jedinjenje 166
[08371
[0838]Rastvoren je intermedijer 56 ((S)-N-(4-hloro-2-(2-(5,7-dihloropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-l-karbonil)fenil)metansulfonamid) (270mg) u MeCN-u (1.5mL). Dodat je N-2-fluoroetil-piperazin (92mg) i NEt.3da se podesi pH na >9. Mešano je tokom 55 min na sobnoj temperaturi što je praćeno dodavanjem azetidina (lml) i mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5h. Isparljive materije su uklonjene i proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije jedinjenje166(41 mg, 12% prinos).
(0839JLCMS (ESI)mlz619.24 [M + H]<+>,tR = 1.83min.
Jedinjenje 167
[0840]
[0841]Rastvoren je intermedijer73(150mg) u MeCN-u (1.5mL). Dodat je etil 4-(l ,3-dioksoisoindolin-2-il)pirolidin-3-karboksilat (200mg) i NEt3da se podesi pH na >9. Mešano je tokom 1 h na 70 C. Isparljive materije su uklonjene i proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije ftalat zaštićeni -intermedijer(20 mg). Uklanjanje zaštite je postignuto pomoću mešanja u 0.2 M hidrazinu u MeOH na sobnoj temperaturi tokom 4h. Isparljive materije su uklonjene i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje167(12.9 mg, 7%)
[0842]LCMS (ESI)mlz562.2 [M + H]<+>,tR= 2.18 min.
Intermedijer 134
[0843j
[0844]5-Bromo-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (66 mg, 0.22 mmol) u DMF-u (1 mL) je tretirana sa HATU (100 mg, 0.26 mmol) i mešana tokom 2 h. Rastvor je tretiran intermedijerom 72 (50 mg, 0.17 mmol) i trietilaminom (61 pL, 0.44 mmol) i mešan preko noći. Rastvor jc razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa H2O (3 10 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Rastvor je osušen (MgS04) i dobijen je intermedijer134koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 168
[0845J
[0846]Intermedijer134(50 mg, 0.17 mmol) u MeOFI (2 mL) je tretiran sa 3-hidroksi-azetidinom (190 mg, 1.7 mmol) i trietilaminom (485 pL, 3.5 mmol) i mešan je na 70 °C tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan i tretiran preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje168(20 mg, 98%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.66 (br s, IH), 7.60 (m, 4H), 7.43(t, J =8.8 Hz, IH), 6.11 (br s, IH), 4.61 (br s, 2H), 3.32 (m, IH), 3.04 (br s, 3H), 2.39 (app d, ./= 12.8 Hz, IH), 2.26 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (m, IH).
LC-MS (ESI)mlz563 [M + H]<+>,tR= 2.37 min.
HPLCIr(min): 3.86.
Jedinjenje 169
[0847]
[0848]Intermedijer173(6.5 g, 15.3 mmol) u MeOH (150 mL) je tretiran sa 3-(S)-Bok-aminopirolidinom (7.1 g, 38.2 mmol) i trietilaminom (21 mL, 153 mmol) i mešan na 70 °C tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan i suspendovan u EtOAc (200 mL). Rastvor je ispran sa H2O (100 mL) i zasićenim NaCl rastvorom (100 mL) i osušen (MgS04). Koncentrovane čvrste supstance (~500 mg) su suspendovane u DCM-u (1.75 mL), tretirane sa 4 N HCl/dioksan-om (150 pL), i mešane tokom 10 min. Suspenzija je koncentrovana, resuspendovana u MeOH (2 mL), i podvrgnuta 40 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% NH4OH/H2O gradijent) kako bi se dobilo jedinjenje169(400 mg, 97%) kao čvrsta supstanca bele boje:<l>H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 8.28 (s, IH), 7.45 (br m, IH), 7.26 (br m, IH), 7.22 (br m, 2H), 6.06 (s, IH), 5.94 (s, IH), 4.00 (m 3H), 3.85 (m, 2H), 3.31 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.01 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (br m, 2H). 1.53 (br m, 3H), 1.42 (m, 2H).
LC-MS (ESI)mlz476 [M + H]\ /R= 1.66 min.
HPLC tr. 2.99 min.
Jedinjenje 170
[0849]
[0850]Jedinjenje 92 (50 mg, 0.1 mmol) u DCM-u (1 mL) je tretirano sa Des-Marlin perjodinanom (123 mg, 0.29 mmol) i mešanotokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje170(10 mg, 20%) kao čvrstu supstanca bele boje. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.59 (s, IH). 8.23 (s, IH), 7.55 (appd, J=7.7 Hz IH), 7.18 (brd,J=7.6 Hz, 2H), 7.10 (s, IH), 6.01 (brs, IH), 4.35 (app d, .7-7.6 Hz. 3H), 4.30 (app d..7=7.6 Hz, 3H), 3.19 (m. IH), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.63 (br m, 3H), 1.45 (m, 2H).
LC-MS (ESI)mlz518 [M + H]<+>, te = 2.88 min.
HPLC te: 4.78 min.
Jedinjenje 171
[0851]
[0852]Jedinjenje 92 (25 mg, 0.05 mmol) u DCM-u (1 mL) je tretirano sa (S)-prolinom (8 mg, 0.053 mmol), EDCI (20 mg, 0.11 mmol), i DMAP (3 mg, 0.025 mmol) i mešano tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i tretiran preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje171(20 mg, 66%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.61 (br s, IH), 8.35 (br s, IH), 7.65 (br s, IH), 7.43 (br m, 3H), 6.05 (br m, 2H), 5.51 (br m, 2H), 4.75 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 4.37 (br m, 3H), 4.14 (br m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.55 (br m, 3H), 1.23 (m, 2H).
LC-MS (ESI)mlz 617[M + H]<+>, te = 1.82 min.
HPLC te: 3.61 min.
Jedinjenje 172
[0853]
[0854]Jedinjenje 92 (50 mg, 0.10 mmol) u DCM (2 mL) je tretirano sa glicinom (8 mg, 0.11 mmol). EDCI (40 mg, 0.22 mmol), i DMAP (6 mg, 0.05 mmol) i mešano tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i tretiran sa preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 172 (36 mg, 65%) kao Čvrsta supstanca bele boje: 'U NMR (CD3OD, 400MHz): 6 8.63 (br s, 111), 8.38 (br s, 1 H), 7.64 (m, IH), 7.47 (m, IH), 7.42 (s, 2H), 6.14 (, m, 2H), 5.45 (m, IH), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (m, IH), 2.99 (s, 2H), 2.22 (s, 311), 2.01 (m, IH), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
LC-MS (ESI)mlz577 [M + H]\ /R= 1.84 min.
HPLC ta: 3.47 min.
Jedinjenje 173
[0855)
[0856]Intermedijer56(105 mg, 0.21 mmol) u MeOH (2 mL) je tretiran sa NaHC03(175 mg, 2.1 mmol) i l-metil-l,4-diazepanom (23 pL, 0.20 mmol) i mešan tokom 3 h. Rastvor je filtriran i koncentrovan, zatim suspendovan u MeOH (2 mL) i tretiran sa azetidin*HCl-om (100 mg, 1.0 mmol) i trietilaminom (300 pL, 2.1 mmol). Rastvor je mešan na 70 °C tokom 18 h, zatim koncentrovan i tretiran preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/HzO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje173(11 mg, 9%) kao Čvrsta supstanca bele boje.
[08571LC-MS (ESI)mlz602 [M + H]+, /R = 1.78 min.
HPLC /r: 2.57 min.
Intermedijer 135
[0858]
[0859]JV-Boc-azepan-2-karboksilna kiselina (5.03 g, 20.7 mmol) u THF-u (40 mL) je tretirana sa CS2CO3(7.08 g, 21.7 mmol) i Mel (2,16 mL, 34.6 mmol) i mešana tokoml8 h. Rastvor je koncentrovan zatim razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa H2O (10 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Rastvor je osušen (MgS04) kako bi se dobio intermedijer135koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (CDCb, 400MHz): 8 4.57 (m, IH), 4.42 (m, IH), 3.97 (m, IH), 3.81 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.02 (m, IH), 2.90 (m. IH), 2.36 (m. 211), 1.90 (m. IH). 1.80 (m,
3H), 1.53 (s, 9H), 1.34 (m, IH).
Intermedijer 136
[0860]
|0861]MeCN (2 mL, 38 mmol) u THF-u (30 mL) je ohlađen do -78 °C i tretiran kap po kap sa "BuLi (2.5 M, 8 mL, 20). Smeša jc mešana tokom 30 min, i zatim tretirana kap po kap sa intermeđijerom135(4.98 g, 19.4 mmol) u THF-u (30 mL) tokom 15 min. Smeša je mešana tokom 1 h, i zatim tretirana sa AcOH (6 mL) u THF-u (30 mL). Smeša je koncentrovana zatim razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (10 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Rastvor je osušen (MgS04), koncentrovan, suspendovan u EtOH/H20 (3:1, 60 mL) i tretiran sa NH2NH2'AcOH (2.27 g, 24 mmol). Smeša je mešana preko noći, koncentrovana, i zatim razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (10 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Rastvor je osušen (MgS04) i podvrgnut 80 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer136(3.5 g, 65%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz281 [M + H]<+>, /R= 1.90 min.
HPLC Uc 3.10 min.
Intermedijer 137
[0862]
[0863JIntermedijer136(1030 mg, 3.7 mmol) u DMF-u (12 mL) je tretiran sa (£>etil 3-etoksi-2-metilakrilatom (958 mg, 5.5 mmol) i CS2CO3(1.8 g, 5.5 mmol). u THF-u (30 mL) tokom 15 min. Smeša je zagrevana na 130 °C i mešana tokoml8 h. Smeša je koncentrovana, filtrirana, i podvrgnuta 80 g Si02 Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer137(525 mg, 41%) kao Čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz347 [M + Hf,tK= 2.30 min.
HPLC /R: 4.12 min.
Intermedijer 138
[0864]
[0865]Intermedijer137(550 mg, 1.6 mmol) i POCI3 (6 mL) je zagrevan na 100 °C i mešan tokom 3 h. Smeša je koncentrovana kako bi sc dobio intermedijer138koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 139
[0866|
|0867|5-Hloro-2-(mctilsulfonamido)benzoeva kiselina (258 mg, 1.03 mmol) u DMF-u (4 mL) je tretirana sa HATU (453 mg, 1.19 mmol) i mešana tokom 2 h. Rastvor je tretiran sa intermedijerom138(239 mg, 0.80 mmol) i trietilaminom (277 pL, 2.0 mmol) i mešan preko noći. Rastvor je razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa H2O (3 10 mL) i zasićenim NaCl (10
mL). Rastvor je osušen (MgSC»4) i podvrgnut 24 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer139(120 mg, 30%) kao čvrsta supstanca bele boje.
Jedinjenje 174
{0868]
[0869]Intermedijer139(25 mg, 0.05 mmol) u MeOH (1 mL) je tretiran sa 3-hidroksi-azetidinom (27 mg, 0.25 mmol) i trietilaminom (70 pL, 0.50 mmol) uz mešanje na 70 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan i tretiran preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1%) modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje174(11 mg, 41%) kao čvrsta supstanca bele boje:<>>H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 8.46 (appt. J= 1. 1Hz, 1 H), 8.13 (m, IH), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, IH), 7.23 (m, IH), 5.55 (m, IH), 3.85-4.75 (kompleks m, 6H), 3.10 (app t, .7= 16 Hz, IH), 2.84 (appd, J=9.2 Hz, IH), 2.29 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.26 (m, 2H).
LC-MS (ESI)mlz534 [M + H]<+>,/«= 1.80 min.
HPLC /r: 2.82 min.
Jedinjenje 175
[0870]
[0871]KoriŠćena je ista procedura kao sto je opisano za pripremu jedinjenja 56. Izolovan je175kao beli prah (7.9mg, 22%).
[0872] 'H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.55-7.38 (m, 3H), 6.35-6.02 (m, IH), 5.18 (s, IH), 4.45-4.25 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 11H), 2.57 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H).
LC/MS( m/ z) :589.2 [M+H](
Intermedijer 140
[0873[
[0874]Rastvoren je intermedijer 39 (191 mg, 0.608 mmol) u EtOH (10 mL). Dodat jc dietil metil malonat (207uL, 1.22 mmol) i 21wt% NaOEt u EtOH (454 pL, 1.217 mmol), i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 4h. Dodato je više dietil metil malonata (207uL, 1.22 mmol), i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodat je vodeni rastvor HCl da se dobije pH od 3-4 i zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je dobijeni materijal sa EtOAc i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organske supstance su osušene preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/lbO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer140(115 mg, 48 %).
LC/MS( m/ z) :397.0 [M+H]<+>
Jedinjenje 176
[0875]
[0876]Izmešan je intermedijer140sa 4N HCl u dioksanu (3mL) i mešano je tokom 30 minuta. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca. Izmešan je ostatak sa POCb (5mL) i mešan na 80 °C tokom 16h. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je ostatak u ACN i mešan u ledenom kupatilu. Dodata je mala količina MeOH i mešano je tokom 15 minuta. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je ostatak u MeOH i mešan u ledenom kupatilu. Dodat je cinkov prah (lOOmg). Mešano je tokom 30 minuta. Dodat jc IIOAc(50uL) i mešano je tokom 30 minuta. Isfdtrirana je čvrsta supstanca i isprana sa MeOH. Koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Rastvorena je u anhidrovanom THF-u i dodat je čvrst NaHC03. Dodat je 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoil hlorid (50mg) i mešano je tokom 2 h. Filtriranje i koncentrovan je filtrat pod smanjenim pritiskom. Prečišćen je sa preparativnom HPLC. Rastvoren jc materijal u MeOH (ImL). Dodat je (S)-3-(Boc-amino)pirolidin (60mg) i TEA (lOOuL). Mešano je na 70 °C tokom 3h. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rastvoren je u EtOAc i ispran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline. Osušene su organske supstance preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Prečišćene su sa preparativnom HPLC. Rastvoren je materijal u 4N HCl u dioksanu (2mL) i mešan je tokom 30 minuta. Koncentrovan je pod smanjenim pritiskom i prečišćen je preparativnom HPLC kako bi se dobilo jedinjenje176(1.3mg, 0.6%). 'H NMR (400MHz, CD3OD): S 8.57-8.35 (m, 1 H), 7.75-7.46 (m, 3H), 7.25-6.90 (m, 4H), 6.30 (m, 111). 5.95-5.70 (m, IH), 5.25-5.13 (m, IH), 4.41-4.25 (m, IH), 3.92-3.70 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, IH ), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, IH).
LC/MS( mlz) :580.3 [M + H]<+>
Intermedijer 141
[0877]
[0878]Intermedijer 136 (1010 mg, 3.6 mmol) u EtOH (10 mL) je tretiran sa dimetil malonatom (825 pL, 7.2 mmol) i NaOEt (21% in EtOH, 2.69 mL, 7.2 mmol). Rastvor je zagrcvan do 80 °C tokom 18 h zatim tretiran sa AcOH (825 pL, 14.4 mmol). Rastvor je koncentrovan i razblažen sa EtOAc (100 mL). Rastvor je ispran sa H?0 (10 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Rastvor je osušen (MgS04) i tretiran pomoću 80 g S1O2Combiflash HP Gold kolone (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer141(670 mg, 54%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz349 [M + H]\tR= 2.17 min.
HPLC/R: 3.54 min.
Intermedijer 142
[0879]
[0880]Intermedijer141(550 mg, 1.6 mmol) je tretiran sa POCb (6 mL) i rastvor je zagrejan do 80<C>C tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan kako bi se dobio intermedijer142kao crno ulje koji je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 143
[0881]
[0882] Intermedijer 142(246 mg, 0.69 mmol) u THF-u (20 mL) jc tretiran sa NaHC03(1.44 g, 17.2 mmol) and morfolinom (62 pL, 0.71 mmol). Rastvor je mešan tokom 18 h zatim filtriran i koncentrovan. Smeša je tretirana pomoću 40 g Si02Combiflash FIP Gold kolone
(0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer 143 kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz567 [M + H]<+>,/R= 2.58 min.
Intermedijer 144
[0883]
{0884]Intermedijer143(231 mg, 0.69 mmol) u DCM-u (7 mL) je tretiran sa TEA (201 pL, 1.44 mmol) i 5-hIoro-2-(metilsulfonamido)benzoil hloridom (193 mg, 0.72 mmol). Rastvor je mešan tokom 18 h i koncentrovan. Smeša je tretirana pomoću 40 g SiChCombiflash HP Gold kolone (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio intermedijer144kao Čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz567 [M + H]\tR=2.58 min.
Jedinjenje 177
[0885]
[0886]Intermedijer144(33 mg, 0.06 mmol) u MeOH (1 mL) jc tretiran sa TEA (100 pL, 0.6 mmol) i azetidimliCl-om (27 mg, 0.29 mmol). Rastvor je mešan na 70 °C tokom 18 h i koncentrovan. Smeša je tretirana sa preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/HiO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje177(23 mg, 69%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.48(d, J =8.4 Hz, IH), 7.43 (m, 2H), 7.34 (s. IH), 6.14 (s, IH), 5.65 (m,IH), 5.17 (app d, J = 9.2 Hz,IH), 4.67 (m, IH), 4.28 (m, 7 H), 3.87 (m, 2H),3.81 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (m, IH), 3.13(app?, J =12.4 Hz, IH), 2.97 (s, IH), 2.71 (s, 3H), 2.37 (br m, 5H), 1.34-1.94 (br m, 12H).
LC-MS (ESI)m/ z589 [M + HJ<+>, tK = 2.21 min.
HPLC ( r (min): 3.61.
Jedinjenje 178
[0887]
[0888]Intermedijer144(50 mg, 0.09 mmol) u MeOH (1 mL) je tretiran sa TEA (125 pL, 0.9 mmol) i BOC-azetidin»HCl-om (76 mg, 0.4 mmol). Rastvor je mešan na 70 °C tokom 2 h i koncentrovan. Čvrste supstance su tretirane sa 4 N HCl/dioksani (2 mL) rastvorom i mešane tokom 30 min. Smeša je koncentrovana i tretirana preparativnom RP-HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje178(21 mg, 40%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 8 7.53 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, IH), 7.12 (br s, IH), 6.21 (s, IH), 5.95 (s, IH), 5.77 (m, IH), 5.40 (appd, J=6.0 Hz, IH), 4.80 (m, IH), 4.60 (m, 4H), 4.45 (app d,J =13.6 Hz, IH), 4.30 (m, 6H), 3.99 (m, IH), 3.90 (m, 6H), 3.71 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.49 (m, IH), 3.25 (appt, J=11.6 Hz, IH), 3.03 (s, IH), 2.74 (s, 3H), 2.50 (m. IH), 2.40 (m, IH), 1.43-1.98 (br m, 12H).
LC-MS (ESI)mlz604 [M + H]<+>, tR= 1.70 min.
HPLC ! r (min): 3.08.
Intermedijer 145
[0889]
[0890]Rastvor terc-butil 2,5-dihidro-lH-pirol-t-karboksilal-a (955 mg, 5.64 mmol) u 7 ml, DMSO-a i 0.3 mL vode je ohlađen do 0 °C. NBS (1.51 g, 8.44 mmol) je dodat polako preko osam minuta i zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon četiri sata, smeša je sipana u 100 mL ledene vode i ekstrahovana sa etil acetatom (2x70 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL vode i 100 mL slanog rastvora, zatim osušeni (MgSCM), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer145(1.48 g, 99%) kao žuti film, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (CDCb. 400MHz): 5 4.46 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.02 (dd, .1 = 5.2Hz, 13 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 1.46 (s, 9H)
Intermedijer 146
[0891]
[0892]Rastvoru intermedijera145(467 mg. 1.75 mmol) u 7 mL metanola na 0 °C, je polako dodat 1.0 N vodeni rastvor NaOH (2.4 mL, 2.4 mmol). Reakciona smeša jc zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Metanol je zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom i 20 mL vode je dodato. Vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (3x25 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, zatim osušeni (MgSCM), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer146(1.48 g, 99%) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'U NMR (CDCb, 400MHz): 6 3.80 (d, J = 12.8 IIz, IH), 3.73 (d, J = 12.8 Hz), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.31 (d,J = 4.8 Hz, IH), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, IH), 1.43 (s, 911)
Intermedijer 147
[0893]
[0894]Rastvor dietilaluminijum cijanida u toluenu (1.0 M, 3.3 mL, 3.3 mmol) je dodat polako rastvoru intermedijera146(298 mg, 1.61 mmol) u 9 mL toluena na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je pažljivo ugašena (oprez: egzotermična reakcija) sporim dodavanjem 1.0 N rastvora NaOH (vodeni rastvor) i zatim razblažena sa 15 mL vode. Vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (2x60 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (2x60mL) i 60 mL slanog rastvora, zatim osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer147(314 mg, 85%) kao svetio žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (CDCb, 400MHz): 8 4.63 (m, IH), 3.80-3.61 (m, 311), 3.36 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.64 (brs, IH), 1.47 (s, 9H)
Jedinjenje 179
[0895]
[0896]Trifluorosirćetna kiselina (3.6 mL, 47.6 mmol) je dodata rastvoru terc-butil 3-cijano-4-hidroksipirolidin-l-karboksilata (287 mg, 1.36 mmol) u 30 mL dihlorometana. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i osušena uvakuumutokom 2 sata dajući braon film. Ovo je spojeno sa intermedijerom 73 (320 mg, 0.664 mmol) i čvrste supstance su razmućene u 24 mL anhidrovanog metanola. Ovoj smeši je dodat trietilamin (0.28 mL, 2.01 mmol) i smeša je zagrevana na 75 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje 179 (smeša 2 trans izomera)
(200 mg, 45%) kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline, posle liofilizacije.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<8>9.22 (s, IH) 8.53 (s, IH), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, IH), 6.15 (s, IH), 5.94 (m, 2H), 4.51 (m, IH), 3.98 (m, 3H), 3.86 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.22 (m, 211), 3.05 (m, IH), 3.03 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 1.89 (m, IH). 1.68-1.22 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<*>C25H28CIN7O4S zahteva: 558.16. Pronađeno 558.36.
HPLC Tr (min), Čistoća %: 6.54, 95% -1:1 smeša diastereomerra.
Jedinjenje 180
[0897]
[0898]Komercijalno dostupni (+/-) cis i trans terc-butil 3-cijano-4-hidroksipirolidin-l-karboksilat rastvoren u dioksanu (129 mg, 0.87 mmol) i 4.2 mL 4N HCl u dioksanu je mešan tokom 18 sati. Nakon uklanjanja rastvaraca pomoću koncentrovanja pod smanjenim pritiskom, dobijeni ostatak je tretiran sa intermedijerom 73 (41.4 mg, 0.0858 mmol) i trietilaminom (0.23 mL, 1.66 mmol) u skladu sa prethodnim primerom za jedinjenje 179. Prečišćavanje preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) kako bi se dobilo jedinjenje 180 (smeša izomera)
(32 mg, 55%o) kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline, posle liofilizacije.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<8>9.22 (s, IH) 8.53 (s, IH), 7.52-7.41 (m, 3H), 6.15 (s, IH), 5.96 (m, IH), 4.49 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 211), 3.49 (m, 3H), 3.20 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.03 (s, 314), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, IH), 1.77-1.25 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C25H28CIN7O4S zahteva: 558.16. Pronađeno 558.35.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.45, 6.58, 99% kao smeša četiri diastereomera.
Intermedijer 148
[0899]
[0900]Terc-butildimetilsilil hlorid (783 mg, 5.19 mmol) je dodat rastvoru (+/-) cis i trans terc-butil 3-cijano-4-hidroksipirolidin-l-karboksilata (1.00 g, 4.72 mmol) i imidazola (390 mg, 5.73 mmol) u 5 mL DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, TLC je pokazao skoro potpuno potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša jc sipana u 50 mL 1:1 voda/slani rastvor i ektrahovana sa etil acetatom (3x40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL vode zatim 100 mL slanog rastvora, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (0-40% etil acetata u heksanima) da se dobije željeni (+/-) cis-izomer intermedijer148kao čvrsta supstanca bele boje (664 mg, 43%) i (+/-) trans izomer kao čisti uljani sporedni proizvod (778 mg, 51%), (WO2006 066896 A2) 'H-NMR cis (+/-) izomera (CDCb, 400 MHz): 5 4.48 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.51-3.27 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
Intermedijer 149
[0901]
[0902]Trifluorosirćetna kiselina (3.6 mL, 47.6 mmol) je dodata rastvoru izomera intermedijera148(620 mg, 1.90 mmol) u 40 mL dihlorometana. Nakon mešanja četiri sata, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i osušena u vakuumu tokom 2 sata dajući intermedijer149kao čisto ulje (smeša izomera) (633 mg, 98%o), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDCb, 400 MHz): 3 9.65 (br s, IH), 9.12 (br s, IH), 4.72 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.47 (m, IH), 3.37-3.31 (m, 211), 0.93 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).
Intermedijer 150
[0903]
[0904JPrateći proceduru za jedinjenje179,počinjući sa intermedijerom149(367 mg, 0.761 mmol) i intermedijerom 73 (620 mg, 1.82 mmol) u 24 mL anhidrovanog THF-a, intermedijer150je ponovo dobijen nakon hromatografije na silika gel koloni (15-50% etil acetat u heksanima) kao bela čvrsta supstanca (289 mg, 57%, smeša dva izomera jc prikazana)
LCMS m/z [M+H]<+>C3|H42ClN704SSi zahteva: 672.25. Pronađeno 672.46
Jedinjenje 181
[0905]
[0906]Rastvor TBAF u THF-u (1.0 M, 0.6 mL, 0.6 mmol) je dodat polako rastvoru intermedijera150(258 mg, 0.384 mmol) u 5 mL THF-a na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (15-75%) etil acetata u heksanima) da se dobije jedinjenje181kao čvrsta supstanca bele boje (+/- cis izomers shovvn) (98 mg, 46%) 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.22 (s, IH). 8.52 (m, IH), 7.53-7.39 (m, 3H), 6.14 (s, IH), 5.95 (m, IH), 4.48 (m, IH), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61-3.27 (m, 3H), 3.19 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (m. 111). 1.70-1.22 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]+ C25H28CIN7O4S zahteva: 558.16. Pronađeno 558.35.
HPLC Tr (min), čistoća %: 99% kao smeša diastereomera
Intermedijer 151
[0907]
[09081Natrijum azid (281 mg, 4.32 mmol) je dodat rastvoru intermedijera146(276 mg, 1.49 mmol) u 6 mL dioksana i 1 mL vode na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je dalje ohlađena do 0 °C i ugašena sa 10 mL vode. Smeša je ektrahovana sa etil acetatom (3x30 mL) i kombinovani organski slojs su isprani sa 50 mL slanog rastvora, zatim osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer151(318 mg, 85%) kao čisto žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (CDCb, 400MHz): 5 4.24 (m, IH), 3.92 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.37 (m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H)
Jedinjenje 182
[0909]
[0910JTrifluorosirćetna kiselina (3.3 mL, 42.7 mmol) je dodata rastvoru intermedijera151(270 mg, 1.18 mmol) u 25 mL dihlorometana. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i osušena u vakuumu tokom 2 sata dajući braon film. Ovo je kombinovano sa intermedijerom 73 (230 mg, 0.477 mmol) i Čvrste supstance su razmućene u 14 mL anhidrovanog metanola. Ovoje smeši je dodat trietilamin (0.33 mL. 2.36 mmol) i smeša je zagrevana na 75 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (15-80% etil acetata u heksanima) da se dobije jedinjenje182(222 mg, 82%) kao čvrsta supstanca bele boje i smeša 2 trans izomera.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P' 9.23 (s, IH) 8.50 (s, IH), 7.54-7.30 (m, 3H), 6.12 (s, IH), 5.95 (m, IH), 5.63 (d, IH), 4.17 (m, IH), 4.09 (m, IH), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 3.51 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.32 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 1.86 (m, IH), 1.55-1.15 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H28CIN9O4S zahteva: 574.17. Pronađeno 574.45.
HPLC Tr (min), čistoća % : 6.67, 99%,~1:1 smeša diastereomera.
Jedinjenje 183
[09111
[0912]Trifenilfosfin (201 mg, 0.767 mmol) je dodal rastvoru jedinjenja182u 9 mL THF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, 0.5 mL vode je dodato i smeša je zagrevana na 65°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarači su koncentrovani pod smanjenim pritiskom i presotali ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (10-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetna kiselina) u vodi (sa 0.1 % trifluorosirćetna kiselina)) da se dobije jedinjenje183(smeša trans izomera) kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (35 mg, 82%), posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.23 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.10 (s, 3H), 7.56-7.37 (m, 3H), 6.14 (s, IH), 5.96 (m, IH), 4.27 (m, IH), 4.05 (m,111), 3.94(m, IH), 3.69-3.56 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.04-3.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, IH), 2.32(s, 311), 1.87 (m, 111), 1.68-1.21 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H28CIN9O4S zahteva: 548.18. Pronađeno 548.16
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.22, 99%, — 1:1 smeša diastereomera.
Intermedijer 152
[0913]
[0914]Metansulfonil hlorid (0.08 mL, 1.04 mmol) je dodat rastvoru intermedijera151(200 mg, 0.876 mmol) i trietilamina (0.16 mL, 1.14 mmol) u 8 mL dihlorometana na 0°C. Nakon zagrcvanja do sobne temperature, reakciona smeša je mešana preko noći i zatim ugašena sa 15 mL vode. Smeša je razdvojena i vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (3x25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL vode i slanog rastvora, zatim osušeni (MgSCM), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer152(244 mg, 91%) kao braon ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H-NMR (CDCb. 400 MHz): 3 4.96 (m, IH), 4.25 (m, ILI), 3.80-3.45 (m. 4H), 3.09 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
Intermedijer 153
[0915]
[0916JKalijum acetat (165 mg, 1.68 mmol) je dodat rastvoru intermedijera152(240 mg, 0.784 mmol) u 6 mL DMF-a na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 75 °C preko noći. LC/MS analiza je pokazala - 20% zamene u azido acetat. Dodatni kalijum acetat (920 mg) je dodat i smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Smeša je sipana u 50 mL smeše 1:1 voda/slani rastvor i vodeni delovi su ektrahovani sa etil acetatom (3x35 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 50 mL slanog rastvora, zatim osušeni (MgSCU), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije braon film. Film je rastvoren u smeši 1:1:1 metanoI/THF/voda i LiOH-H20 (80 mg, 1.91 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi.
Nakon mešanja 18 sati, smeša je ugašena sa zasićenim NlbCl^odcnirastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 30 mL vode i slanog rastvora, zatim su osušeni (MgSO-i), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer153(179 mg, 50%) kao braon ulje u —1:1 smeši sa 152, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H-NMR (CDCb, 400 MHz): 8 4.35 (m, 111), 4.02 (m, IH), 3.55-3.33 (m, 4H), 2.13 (br s, IH), 1.46 (s, 9H)
Jedinjenje 184
[0917]
[0918]Prema proceduri za sintezu jedinjenja182,počevši sa intermedijerom 153 (166 mg, 0.727 mmol, 50% Čistoća) zatim intermedijerom 73 (117 mg, 0.243 mmol) i trietilaminom (0.3 mL, 2.17 mmol), jedinjenje184je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje (100 mg, 73%) nakon hromatografije na silika gelu (20-70% etil acetata u heksanima). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P 9.22 (s, IH) 8.49 (s, IH), 7.55-7.38 (m, 3H), 6.11 (s, IH), 5.95 (m, IH), 5.74 (d, IH), 4.41 (m, IH), 4.04 (m, IH), 3.84 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.71-1.22 (m, 511) LCMS m/z [M+H]<+>C24H2KCIN9O4S zahteva: 574.17. Pronađeno 574.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.57, 90%, -1:1 smeša diastereomera.
Jedinjenje 185
[0919]
[0920]Prema proceduri za sintezu jedinjenja185,počevši sa jedinjenjem184(90 mg, 0.157 mmol), jedinjenje185je sintetisano kao čvrsta so trifluorosirćetne kiseline bele boje (73 mg, 70%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.23 (s. IH) 8.52 (m, IH), 8.17 (s, 3H), 7.54-7.35 (m, 3H), 6.13 (s, IH), 5.94 (m, IH), 4.39 (m, IH), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 3H), 3.21 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 1.72-1.22 (m, 4H).
LCMS m/z [M+HJT C24H28CIN9O4S zahteva: 548.18. Pronađeno 548.15
HPLC Tr (min). Čistoća %: 5.22, 99%,~1:1 smeša diastereomerra.
Intermedijer 154
[0921]
[0922]Nakon sinteze intermedijera 152, počevši sa intermedijerom147(175 mg. 0.829 mmol), intermedijer154je sintetisan kao žuti film (240 mg, 98%) i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
'H-NMR (CDCb, 400 MHz): P~ 5.41 (m, IH), 3.92 (m, IH), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, IH), 3.44 (m, IH), 3.12 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
Intermedijer 155
[0923]
[0924]Smeša intermedijera 154 (300 mg, 1.03 mmol) i natrijum azida (108 mg, 1.66 mmol) u 3 mL DMF-a je zagrevana na 57 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena sa 30 mL hladne vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (2x50 mL) i slanim rastvorom (1x500 mL), osušeni (MgSCM), filtrirani i koncentrovani da se dobije intermedijer155kao žuta kremasta čvrsta supstanca (190 mg, 95%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 H-NMR (CDCb, 400 MHz):<5>6.65 (m, IH), 4.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Intermedijer 156
[0925]
[0926]Tečni amonijak (5 mL) jc dodat na -78°C u intermedijer155(119 mg, 0.611 mmol) u bomba aparatu. Smeša je zagrevana na 80<D>C pod pritiskom preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je pokazana kao završena pomoću LC/MS. Smeša je isparavala i ostatak je rastvoren u 6 mL THF-a. Diizopropiletilamin (0.15 mL, 0.733 mmol) i CBz-hlorid (0.100 mL, 0.68 mmol) su zatim dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su zatim uklonjeni pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa vođom i slanim rastvorom. Organske supstance su osušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (0-100% etil acetata u heksanima) da se dobije intermedijer156kao providni film (158 mg, 73%) (smeša izomera).
'H-NMR (CDCb, 400 MHz):<5>7.41-7.28 (m, 5H), 5.21 (s, IH), 5.11 (s, 2H),4.71 (brs, IH), 4.40 (m, IH), 3.78-3.57 (m, 3H), 3.42-3.18 (m,2H). 1.45 (s, 911).
Intermedijer 157
[0927]
[0928]Nakon sinteze jedinjenja182,počevši sa intermedijerom 156 (100 mg, 0.289 mmol) zatim intermedijerom 73 (92 mg, 0.191 mmol) i trietilaminom (0.081 mL, 0.578 mmol), intermedijer157je ponovo dobijen kao beli fdm (25 mg, 19%) nakon silika gel hromatografije (10-60% etil acetata u heksanima).
LCMS m/z [M+ILf C33H35CIN8O5S zahteva: 691.21. Pronađeno 691.15.
Jedinjenje 186
[0929]
[0930]Smeša intermedijera 157 (25 mg, 0.036 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (5 mg, 0.0047 mmol) u 2 mL ctanola i 0.9 mL etil acetata je hidrogenizovana u atmosferi vodonika tokom 3 sata. LC/MS jc pokazala <3% konverzije. Vodonik je uklonjen i smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razmućen u 6 mL 1:1 smeše etil acetat/etanol i svezi 10% paladijum na ugljeniku (76 mg, 0.071 mmol) je dodat. Smeša je hidrogenizovana u atmosferi vodonika tokom 2 sata. Vodonik je uklonjen i smeša je filtrirana preko celita, isprana sa etanolom. Filtrat jc koncentrovan i preostali ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje186kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (13 mg, 54%), posle liofdizacije. 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): fi 9.23 (s, IH) 8.53 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 6.15 (s, IH), 5.97 (s, IH), 3.96 (m, IH), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.06 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s,3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.91(m, IH), 1.67-1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M+H]<+>C25II29CIN8O3S zahteva: 557.18. Pronađeno 557.07.
HPLC Tr (min), čistoća 5.56, 99%:
Intermedijer 158
[0931]
[0932]Jedinjenje 92 (306 mg, 0.590 mmol) i DMAP (44.1 mg, 0.361 mmol) su dodati rastvoru EDCI (235 mg, 1.23 mmol) i L-Valinu (134 mg, 0.617 mmol) u 7 mL dihlorometana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana i izložena hromatografiji na silika gelu da se dobije intermedijer158(320 mg, 76%).
LCMS m/z [M+H]<+>C33H44CIN7O7S zahteva: 718.27. Pronađeno 718.52.
Jedinjenje 187
[0933]
[0934]Rastvor vodonik hlorida (4N, 6 mL, 24 mmol) je dodat rastvoru intermedijera158(315 mg, 0.439 mmol) u 28 mL dioksana. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana da se dobije jedinjenje 187 kao bela čvrsta so hlorovodonične kiseline (259 mg, 90%) 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): S 9.19 (s, IH), 8.60 (s. 3H), 8.51 (s, IH), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.17 (s, IH), 5.95 (m, IH), 5.37 (m, IH), 4.61 (m, IH), 4.23 (m, 2H), 3.92 (m, IH), 3.66 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, IH), 3.03 (s, 311), 2.34 (m, IH), 2.21 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 1.65-1.20 (m, 4H), 0.99 (m, 6H), 0.86 (m, IH).
LCMS m/z [M+H]' C28H36CIN7O5S zahteva: 618.22. Pronađeno 618.41.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.74, 85%
Intermedijer 159
[0935]
[0936]DMF (0.070 mL, 0.908 mmol) jc dodat polako suspenziji 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (1.01 g, 4.59 mmol) i oksalil hlorida (1.6 mL, 18.3 mmol) u 11 mL anhidrovanog dihlorometana. Nakon 3 sata, reakciona smeša je koncentrovana i osušena u vakuumu da se dobije intermedijer159kao žuta čvrsta supstanca (987 mg, 90%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDCb, 400 MHz): P* 10.2 (s, IH), 7.92 (s, 111), 7.64 (m, IH), 7.39 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Intermedijer 160
[0937]
[0938JTrieliiamin (0.58 mL, 4.16 mmol) je dodat polako smeši intermedijera159(479 mg, 2.01 mmol) i intermedijera 72 (573 mg, 2.00 mmol) u 10 mL dihlorometana pod argonom na 0 °C. Nakon 3 sata, LC/MS pokazala je potpunu konverziju u željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena u vakuumu đa se dobije intermedijer160kao žuta čvrsta supstanca (924 mg, 92%) koja je korišćena u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+Hf C21H24CIN5O3S zahteva: 462.13. Pronađeno 462.32.
Jedinjenje 188
[0939]
[0940]Trietilamin (0.367 mL, 2.65 mmol) je dodat smeši intermedijera 160 (70 mg, 0.152 mmol) i (R)-pirolidin-3-karbonitril hidrohlorida (175 mg, 1.32 mmol) u 8 mL metanola na sobnoj temperaturi. Nakon zagrevanja na 70 °C preko noći, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje 188 kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (58.9 mg, 61%), posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.01 (s, m) 8.53 (s, IH), 7.39 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.17 (s, IH), 6.13 (s, IH), 5.97 (m, IH), 3.92 (m, IH), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.47 (m, 111), 3.20 (m, IH). 3.04 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 611), 1.84 (m, IH), 1.61 (m, IH), 1.57-1.22 (m,3H).
LCMS m/z [M+H]<+>C26H31CIN7O3S zahteva: 522.22. Pronađeno 522.37
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.77, 99%
Jedinjenje 189
[0941]
[0942]Prema proceduri za jedinjenje188,korišćenjem intermedijera 160 (75 mg, 0.163 mmol), jedinjenje189je ponovo dobijeno kao Čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (61 mg, 63%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P 9.03 (s, IH), 8.46 (s, IH), 7.42-7.15 (m, 3H), 6.05 (s, III), 5.95 (s, IH), 4.21 (m, 3H), 3.43 (m, IH), 3.22 (m, IH), 3.02 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),2.28(m, 2H), 2.20 (m. IH), 2.14 (s, 3H), 1.85(m, IH). 1.69-1.21 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H30CIN6O3S zahteva: 483.21. Pronađeno 483.45.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.63, 97%
Intermedijer 161
[0943]
[0944]Prema proceduri za jedinjenja188,intermedijer161je ponovo dobijen kao Čvrsta supstanca bele boje (81 mg, 82%) nakon hromatografijc na koloni silika gela (10-60% Etil acetat/heksani). LCMS m/z [M+H]<+>C30H41CIN7O5S zahteva: 612.29. Pronađeno 612.22.
Jedinjenje 190
[0945]
[0946]Trifluorosirćetna kiselina (0.35 mL, 4.58 mmol) je dodata rastvoru intermedijera161(79 mg, 0.129 mmol) u 5 mL dihlorometana. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i sušena u vakuumu tokom 3 sata da sc dobije jedinjenje190kao prljavo bela čvrsta supstanca (76.6 mg, 95%), so trifluorosirćetne kiseline.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.02 (s, IH) 8.53 (s, IH), 8.01 (s, 3H), 7.39 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.19 (m, IH), 6.11 (s, IH), 5.97 (m,lH), 3.85 (m, 4H), 3.24 (m, IH), 3.03 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (m. 3H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.67-1.22 (m, 4H).
LCMS m/z [M+Hf C25H33CIN7O3S zahteva: 512.24. Pronađeno 512.20
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.10, 99%
Intermedijer 162
[0947]
[0948]Prema proceduri za jedinjenje188,intermedijer 162 jc ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje (92 mg, 98%) nakon hromatografije na silika gel koloni.
LCMS m/z [M+H]<1>C29H39CIN7O5S zahteva: 598.27. Pronađeno 598.21.
Jedinjenje 191
[0949]
[0950]Prema proceduri za jedinjenje190,nakon tri sata, jedinjenje191je ponovo dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca (88 mg, 97%), so trifluorosirćetne kiseline.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>8.97 (s, IH) 8.53 (s, IH), 8.31 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 6.16 (s, IH), 5.98 (m, IH), 4.47 (m, IH), 4.16 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.03 (s, 311), 2.36 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, IH), 1.62-1.21 (m,4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H31CIN7O3S zahteva: 498.22. Pronađeno 498.13.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.03, 99%
Jedinjenje 192
[0951]
[0952]Trietilamin (10.0 mL, 76.6 mmol) je dodat smeši azetidin-3-ol hidrohlorida (4.2 g, 38.3 mmol) i intermedijera 72 (1.1 g, 3.83 mmol) u 5 mL anhidrovanog metanola na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 70 °C tokom 2 sata, nakon čega LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i preostali ostatak je suspendovan u dihlorometanu i filtriran. Postupak je ponovljen dva puta i filtrat je koncentrovan da se dobije čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca jc razmućena u minimalnoj količini dihlorometana i mešana preko noći. Dobijeni talog je filtriran da se izoluje (S)-l-(6-metil-2-(piperidin-2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-il)azetidin-3-oi kao blcda čvrsta supstanca (LCMS m/z [M+H]<+>C15H21N5O zahteva: 288.17. Pronađeno 288.20).
(0953]HATU (88 mg, 0.231 mmol) je dodat rastvoru 5-amino-2-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline (47 mg, 0.204 mmol) u 3 mL DMF-a. Nakon 2 sata, gornji intermedijer (55 mg, 0.203 mmol) i trietilamin (0.060 mL, 0.433 mmol) su dodati redom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim sipana u 20 mL H2O i 10 mL slanog rastvora i ektrahovana tri puta sa 30 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 60 mL smeše vode i slanog rastvora u odnosu 1:1, osušeni (MgSOV), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acelonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1 % trifluorosirćetna kiselina)) da se dobije jedinjenje 192 (41 mg, 46%) kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline, posle liofilizacije.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 8.84 (s, III) 8.44 (m, IH), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.82 (m, IH), 6.74 (s, 2H), 6.08 (s, IH), 5.93 (d, IH), 4.77 (m, IH), 4.50 (m, IH), 4.39 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.21 (m, IH), 3.02 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 2.33 (m, IH), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, IH), 1.65-1.11 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C23H29CIN7O4S zahteva: 500.20. Pronađeno 500.17.
HPLC Tr (min), čistoća %: 4.09, 88%
Jedinjenje 193
]0954]
{0955]Morfolin intermedijer (pripremljen u prvom koraku sinteze morfolin intermedijera 6)
(1.0 g, 3.11 mmol) je razmućen u 15 mL etanola i postavljen u zapečaćenu reakcionu epruvetu. Azetidin (2.1 mL, 31.1 mmol) jc dodat i epruveta je zapečaćena i zagrevana na 80
°C tokom dva sata. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (20-50% metanol u etil acetatu) da se dobije (S)-4-(5-(azetidin-l-il)-2-(piperidin-2-il)pirazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)morfoIin kao čvrsta supstanca (850 mg, 80%).
LCMS m/z [M+H]<+>CigrheNeO zahteva: 343.22. Pronađeno 343.30
{0956] Prema proceduri za jedinjenje192,korišćenjem intermedijera iznad ((S)-4-(5-(azetidin-l-il)-2-(piperidin-2-il)<p>irazolori,5-a]pirimidin-7-il)morfolin), (50 mg, 0.146 mmol), jedinjenje193je ponovo dobijeno kao prljavo bela čvrsta (41 mg, 42%), so trifluorosirćetne kiseline. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 8.71 (s, IH), 7.09 (m, IH), 6.72 (m, IH). 6.58 (m, IH), 6.07 (s, IH), 5.90 (m, IH), 5.34 (s, 211), 4.13 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.40 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.09 (m, IH), 1.81 (m, IH). 1.69-1.28 (m. 4H).
LCMS m/z [M+Hf C26H34CIN8O4S zahteva: 555.24. Pronađeno 555.24.
HPLC Tr (min), čistoća %: 4.30, 96%
Jedinjenje 194
[0957]
[0958]Morfolinski intermedijer (pripremljen u prvom koraku sinteze morfolin intermedijera 65) (1.0 g, 3.11 mmol) je razmućen u 15 mL etanola i postavljen u zapečaćenu reakcionu epruvetu. Azetidin (2.1 mL, 31.1 mmol) je dodat i epruveta je zapečaćena i zagrejana na 80 °C tokom dva sata. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (20-50% metanola u etil acetaut) da se dobije (S)-4-(5-(azetidin-l-il)-2-(piperidin-2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)morfolin kao čvrsta supstanca (850 mg, 80%).
LCMS m/z [M+H]<+>Ci8H26N60 zahteva: 343.22. Pronađeno 343.30
[0959]Prema proceduri za jedinjenje192,korišćenjem intermedijera iznad (46 mg, 0.134 mmol), jedinjenje194je ponovo dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca (45 mg, 50%), so trifluorosirćetne kiseline. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.02 (s. IH). 7.29 (m, 211), 7.09 (m, IH), 6.10 (s, IH), 5.92 (m, IH), 5.35 (s, IH), 4.17 (m, 4H), 3.77 (m, 6H), 3.37 (m, IH), 3.12 (m, IH), 2.99 (s, 311), 2.37 (m. 211), 2.32 (m,3H), 2.18 (m, IH), 1.89 (m. IH), 1.65-1.32 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C27H35CIN7O4S zahteva: 554.24. Pronađeno 554.23.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.34, 98%
Jedinjenje 195
[0960]
[0961]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, jedinjenje195je ponovo dobijeno kao žutomrka čvrsta supstanca, so trifluorosirćetne kiseline (31 mg, 67%) nakon ispiranja ostatka sa vodom. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<Č>9.22 (s, IH), 8.53 (s, IH), 7.55-7.27 (m, 3H) 6.15 (s, IH), 5.96 (m, IH), 3.93 (m, IH), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.49 (m, III), 3.21 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.03 (s,3H),2.34 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (m. IH). 1.87(m, IH), 1.66-1.20 (m, 511). LCMS m/z [M+Hf C25H28CIN7O3S zahteva: 542.17. Pronađeno 542.14.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.16, 92%
Jedinjenje 196
[0962]
[09631Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73 jedinjenje196je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (45 mg, 82%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 9.20 (s, IH) 8.55 (s, IH), 7.52-7.38 (m, 3H), 6.18 (s, IH), 5.95 (d, IH), 4.60 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (m, 2H). 3.20 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (m, 111), 1.67-1.20 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H27C1F2N603S zahteva: 553.15. Pronađeno 553.13.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.96, 99%
Jedinjenje 197
[0964]
[0965]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, jedinjenje197jc ponovo dobijeno kao Čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (37.5 mg, 66%>) posle liofilizacije. 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.25 (s, IH), 8.47 (s, IH), 7.54-7.35 (m, 3H), 6.06 (s, IH), 5.96 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 5.00 (br s, 111), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.85 (m, IH), 1.66-1.27 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H29CIN6O5S zahteva: 549.16. Pronađeno 549.10.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.30, 98%
Jedinjenje 198
[0966]
[0967]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, jedinjenje198je ponovo dobijneo kao čvrstu supstancu bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (20.4 mg, 46%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): s 9.25 (s, IH) 8.44 (s, IH), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, III), 6.05 (s, IH), 5.94 (m, IH), 3.85-3.38 (m, 511), 3.17 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 2.32 (s, 5H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.55-1.22 (m, 3H). LCMS m/z [M+H]<+>C25H31CIN6O4S zahteva: 547.18. Pronađeno 547.17.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.78, 92%
Jedinjenje 199
[0968]
[0969]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, jedinjenje199je ponovo dobijeno kao Čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (34 mg, 56%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<3>9.25 (s, IH), 8.69 (m, IH), 8.60 (m, IH), 8.53 (m, IH), 8.49 (m, IH), 7.55-7.37 (m, 3H), 6.08 (s. IH), 5.94 (m, IH), 4.09 (m, IH), 3.89-3.72 (m,3H), 3.70 (m, IH), 3.19 (m, IH), 3.04 (m, 111), 3.03 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (m, IH), 1.80 (m, IH), 1.66-1.23 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<1>C2fiH3iClNs03S zahteva: 595.19. Pronađeno 595.20.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.64, 99%
Jedinjenje 200
[0970]
[0971]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera73,jedinjenje200je ponovo dobijeno kao žuti čvrsti film, so trifluorosirćetne kiseline (11 mg, 13%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.23 (s, IH) 8.53 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 6.15 (s, IH), 5.97 (s, IH), 3.96 (m, IH), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, IH), 3.21 (m, IH). 3.06 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.91(m, IH), 1.67-1.27 (m, 4H). LCMS m/z [ M+H]+ C25H2RCIN7O3S zahteva: 542.17. Pronađeno 542.11.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.44, 97%
Intermedijer 163
[0972]
[0973]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera73,intermedijer163je ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje (79 mg, 89%) nakon silika gel hromatografije (10-50% etil acetata u heksanima).
LCMS m/z [M+H]<+>C31II40CIN7O5S zahteva: 658.25. Pronađeno 658.22.
Jedinjenje 201
[0974]
[0975]Prema proceduri za jedinjenje190,počevši od intermedijera163(78 mg, 0.118 mmol), jedinjenje201je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (76 mg, 96%) nakon sušenja u vakuumu. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P~ 9.24 (s, IH) 8.51 (s, IH), 8.09 (s, 3H), 7.53-7.37 (m, 3H), 6.12 (s, IH), 5.94 (s, IH), 4.14 (m, IH), 4.01 (m, IH), 3.91 (m, IH), 3.42 (m, 2H), 3.3.21 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, IH), 1.65-1.22 (m, 4H), 1.02 (m, IH), 0.78 (m, 3H).
LCMS m/z [M+II]<+>C26H32CIN7O3S zahteva: 557.20. Pronađeno 557.15.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.60, 99%
Intermedijer 164
[0976]
[0977]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, intermedijer164je ponovo dobijen kao čvrsta bela so trifluorosirćetne kiseline (79 mg, 89%) nakon preparativne HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetna kiselina) u vodi (sa 0.1 % trifluorosirćetna kiselina)). LCMS m/z [M+Hj<+>C29H38CIN7O5S zahteva: 632.23. Pronađeno 632.52.
Jedinjenje 202
[0978]
[0979]Prema proceduri za jedinjenje190,korišćenjem intermedijera164, jedinjenje 202je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (69 mg, 98%>) nakon sušenja u vakuumu. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.24 (s, IH) 8.52 (s, IH), 8.08 (s, 3H), 7.55-7.38 (m, 3H), 6.13 (s, IH), 5.95 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 211), 3.21 (m, IH), 3.04-3.00 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.39-2.13 (m, 211), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.80 (m, 2H), 1.69-1.21 (m, 5H).
LCMS m/z [M+Hf C24H30CIN7O3S zahteva: 532.18. Pronađeno 532.42.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.28, 98%
Intermedijer 165
[0980]
[0981]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, intermedijer 165 je ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje (75 mg, 82%) nakon silika gel hromatografije (5-60% etil acetata u heksanima).
LCMS m/z [M+H]<+>C30H40CIN7O5S zahteva: 646.25. Pronađeno 646.17.
Jedinjenje 203
[0982]
[0983]Prema proceduri za jedinjenje190,počevši od intermedijera165,jedinjenje203je ponovo dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca, so trifluorosirćetne kiseline (72 mg, 97%o) nakon sušenja u vakuumu. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.23 (s, Hl) 8.58 (s, IH), 7.71 (s, 3H), 7.53-7.30 (m, 3H), 6.13 (s, IH), 5.98 (d, IH), 4.52 (m, IH), 3.81-3.43 (m, 5H), 3.21 (m, IH), 3.06 (m, IH), 3.04 (s, 3H),2.36 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.71 (m, 4H), 1.67-1.20 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C25H32CIN7O3S zahteva: 546.20. Pronađeno 546.10.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.88, 99%
Jedinjenje 204
[0984]
[0985]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, jedinjenje204jc ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseiine (51 mg, 96%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 9.23 (s, IH) 8.53 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 6.15 (s, IH), 5.97 (s, IH), 3.96 (m, IH), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, III), 3.21 (m, IH), 3.06 (m, III), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.91(m, IH). 1.67-1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 3H). LCMS m/z [M+H]<+>C2>H3iClN603S zahteva: 531.19. Pronađeno 531.14.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.74, 98%
Jedinjenje 205
[0986]
[0987] Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje 205 je ponovo dobijeno kao Čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (61 mg, 72%) posle liofilizacije. 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 9.22 (s, IH) 8.53 (d, IH), 7.52-7.36 (m, 3H), 6.13 (s, IH), 5.96 (m, IH), 4.58 (m, IH), 4.04 (m, IH), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, IH), 3.20 (m, III), 3.04 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.61 (m, IH), 1.49 (s,3H), 1.47 (m, 2H)
LCMS m/z [M+H]' C26H30CIN7O3S zahteva: 556.18. Pronađeno 556.45.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.29, 99%
Jedinjenje 206
[0988]
[0989]Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje 206 je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (80 mg, 89%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.41 (s. IH), 9.23 (s, IH) 8.58 (s, IH), 7.54-7.35 (m, 3H), 6.17 (s, IH), 5.97 (m, IH), 4.65 (m, IH). 3.85-3.58 (m. 5H), 3.33 (m, IH). 3.23 (m, 2H),3.11 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.36 (m, IH), 2.32 (s. 3H),2.16(m. IH), 2.04-1.73 (m, 9H), 1.63 (m, IH), 1.52-1.21 (m, 3H).
LCMS m/z [M+H]<+>C29II38CIN7O3S zahteva: 600.24. Pronađeno 600.16
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.35, 98%
Jedinjenje 207
[0990]
[0991]Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje 207 je ponovo dobijeno kao čvrstu supstancu bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (37 mg, 85%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.25 (s, IH), 8.48 (d, IH), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, IH), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, IH), 6.08 (s, IH), 5.94 (m, 111), 4.09 (m, IH), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.61 (m, IH), 1.57-1.25 (m, 3H).
LCMS m/z [M+H]<*>C30H33CIN6O3S zahteva: 593.20. Pronađeno 593.37.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.77, 99%
Jedinjenje 208
[0992]
[09931Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje 208 je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (49 mg, 84%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<S>9.24 (s, IH), 8.48 (d, IH), 7.50 (m, 2H),
7.42 (m, IH), 7.27 (m, 2H). 6.94 (m, 3H), 6.06 (s, IH). 5.94 (m, IH), 5.09 (m, IH), 4.11-3.62 (m, 3H), 3.19 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.04 (s. 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (m. IH), 1.86 (m, 3H), 1.91(m, IH), 1.62-1.23 (m, 4H).
LCMS m/z [M+Hf C30H33CIN6O4S zahteva: 609.20. Pronađeno 609.16.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.99, 99%
Jedinjenje 209
[0994]
[0995]Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje 209 je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (36 mg, 63%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<S>9.24 (s, IH) 8.64 (d, IH), 8.49 (d, IH), 8.01 (m, IH), 7.62 (m, IH), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.08 (s, IH), 5.94 (m, IH), 4.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 3H), 3.69 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.06 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 2.34 (s, 3H),2.15 (ni, IH), 1.81 (m, IH), 1.65-1.22 (m, 3H).
LCMS m/z [M+H]<+>C29H32CIN7O3S zahteva: 594.20. Pronađeno 594.14.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.86, 98%
Jedinjenje 210
[0996]
[0997]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, jedinjenje210je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje (67 mg. 86%) nakon hromatografijc na koloni silika gela (15-90% etil acetat u heksanima). 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.26 (s, IH) 8.49 (s, IH), 7.55-7.30 (m, 3H), 6.08 (s, IH), 5.96 (s, IH), 4.66 (m, IH), 4.41 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, IH), 3.18 (m. HI), 3.03 (s. 3H), 2.36 (m, IH), 2.32 (s, 311), 1.97-1.86 (m, 5H), 1.74 (m, IH), 1.62-1.27 (m, 4H). LCMS m/z [M+H] + C25H31CIN6O4S zahteva: 547.18. Pronađeno 547.11.
HPLC 'IV (min), čistoća %: 6.22, 99%
Intermedijer 166
[0998]
[0999JPrema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, intermedijer166jc ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje (87 mg, 81%) nakon hromatografije na silika gelu (20-100% etil acetat/heksani).
LCMS m/z [M+H]<+>C30H40CIN7O6S zahteva: 662.24. Pronađeno 662.19.
Jedinjenje 211
[1000]
[1001[Prema proceduri za jedinjenje190,počevši sa intermedijerom166(85 mg, 0.128 mmol), jedinjenje211je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca roze boje, so trifluorosirćetne kiseline (48 mg, 55%) nakon sušenja u vakuumu.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P" 9.22 (s, IH) 8.59 (s, IH), 8.06 (s, 311), 7.54-7.38 (m, 3H), 6.14 (s, IH), 5.97 (m, IH), 4.53 (m. IH), 3.81 (m, 3H), 3.61 (m, IH), 3.49 (m, 211), 3.21 (m, IH), 3.06 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H),2.31 (s,3II), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.65-1.21 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<4>C25H32C1N704S zahteva: 562.19. Pronađeno 562.17.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.38, 95%
Jedinjenje 212
[1002]
[1003]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera73,jedinjenje212je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (35 mg, 59%) posle liofilizacije. 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): ^ 9.19 (s, IH) 8.50 (d, IH), 8.37 (d, IH), 8.32 (d, IH), 7.54-7.38 (m, 4H), 6.15 (s, IH), 5.96 (m, IH). 4.72 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.21 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.33 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 1.67-1.18 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C2RH30CIN7O4S zahteva: 596.18. Pronađeno 596.14.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.87, 99%
Jedinjenje 213
[1004]
[1005] Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši sa intermedijerom 73 (62 mg, 0.129 mmol), jedinjenje 213 je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (45 mg, 54%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): P- 9.20 (s, IH) 8.43 (s. IH), 7.53-7.37 (m, 3H), 6.08 (s, IH), 5.93 (m, IH), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.19 (m, IH), 3.05 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 2.73 (m, IH), 2.31 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2.12 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.65-1.22 (m, 4H) LCMS m/z [M+H]<+>C24H29CIN6O4S zahteva: 533.17. Pronađeno 533.14.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.45, 99%
Intermedijer 167
[1006]
(1007]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši od intermedijera 73, intermedijer167je ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje, (84 mg, 93%) nakon hromatografije na silika gelu (10-90% etil acetata u heksanima).
LCMS m/z [M+H]<+>C29H3KCIN7O5S zahteva: 632.23. Pronađeno 632.13.
Jedinjenje 214
[1008]
[1009]Prema proceduri za jedinjenje 190, počevši sa intermedijerom167(80 mg, 0.127 mmol), jedinjenje214je ponovo dobijeno kao čvrsta supstancu bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (80 mg, 98%) nakon sušenja u vakuumu.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<8>9.21 (s, 111) 8.46 (s, IH), 7.80 (s, 3H), 7.52-7.31 (m, 3H), 6.11 (s, IH), 5.95 (m, IH), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.20 (m, IH), 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.14 (s, 311), 1.86 (m, IH), 1.71-1.22 (m, 4H). LCMS m/z [M+H]! C24H3oClN703S zahteva: 532.18. Pronađeno 532.09.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.15, 99%
Jedinjenje 215
[1010]
[1011]Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje 215 jc ponovo dobijeno kao Čvrstu supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (64 mg, 73%) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.17 (s, IH) 8.67 (s, III), 7.52-7.37 (m, 3H), 6.35 (s, IH), 5.99 (m, IH), 3.48 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.38 (m. 111), 2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88(m, 3H), 1.63-1.22 (m, 5H).
LCMS m/z [M+H]<+>C26H30CIN7O3S zahteva: 556.18. Pronađeno 556.45.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.60, 97%
Intermedijer 168
[1012]
[1013]Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, intermedijer 168 je ponovo dobijen kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (86 mg, 88%) posle liofilizacije. LCMS m/z [M+Hf C30H40CIN7O5S zahteva: 646.25. Pronađeno 646.46.
Jedinjenje 216
[1014]
[1015]Prema proceduri za jedinjenje187,počevši sa intermedijerom168(78 mg, 0.120 mmol), jedinjenje216je ponovo dobijeno kao Čvrsta supstanca bele boje, so hlorovodonične kiseline (68 mg, 97%) 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): ^ 9.18 (s, IH) 8.67 (s, IH), 8.25 (s, 3H), 7.55-7.38 (m, 3H), 6.32 (s, IH), 5.98 (m, IH), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5II), 3.46 (m, 0.5H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.36 (m, HI), 2.21 (s, 311), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, IH), 1.75-1.27 (m, 6H).
LCMS m/z [M+H]<+>C25H32CIN7O3S zahteva: 546.20. Pronađeno 546.41
HPLC Tr (min), Čistoća %: 5.50, 98%
Jedinjenje 217
[1016]
[1017]Prema proceduri za jedinjenje188,počevši sa intermedijerom 73 (61.2 mg, 0.131 mmol), jedinjenje217je ponovo dobijeno kao čvrsta supstancu bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (69 mg, 80%) posle liofilizacije. "H-NMR (DMSO. 400 MHz):<5>9.19 (s, IH), 8.63 (s, III), 7.54-7.37 (m, 3H), 6.29 (s, 111), 5.98 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, IH), 3.21 (m. IH), 3.05 (m, IH), 3.04 (s, 311), 2.87 (m. IH), 2.70 (m, IH), 2.37 (m, IH), 2.21 (s, 311), 2.20 (m, IH), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.72-1.25 (m, 6H). LCMS m/z [M+H]<+>C25H31CIN6O4S zahteva: 547.18. Pronađeno 547.40.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.78, 99%
Jedinjenje 218
[1018]
[1019]Prema proceduri za jedinjenje 188, počevši od intermedijera 73, jedinjenje218je ponovo dobijeno kao čvrsta supstanca bele boje, so trifluorosirćetne kiseline (58 mg, 67%>) posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.14 (s, ih) 8.59 (s, IH), 7.49-7.32 (m, 3H), 6.25 (s, IH), 5.94 (m, IH), 4.85 (br s, IH), 3.64 (m, IH), 3.52 (m, 2H), 3.16 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, IH), 2.16 (s, 311), 1.79 (m, 3H), 1.62-1.18 (m,4H).
LCMSm/z[M+H]<+>C2jH3iClN604S zahteva: 547.18. Pronađeno 547.45.
HPLC Tr (min), čistoća %: 6.53, 99%
Intermedijer 169
[1020]
[1021]2-amino-5-hlorobenzoeva kiselina (82 mg, 0.48 mmol), HATU (228mg, 0.6 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru jc dodat intermedijer 130 (120 mg, 0.3 mmol) i trietilamin (0.17 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer 169.
(Prinos 134mg, 81 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C28H36CIN7O3zahteva: 554.26. Pronađeno 554.18
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.00, 98%
Intermedijer 170
[1022]
[1023]Intermedijer169(40mg, 0.072mmol) je rastvoren u piridinu (2 ml). Zatim je hlorid ciklopropan karboksilne kiseline (9.1 mg, 0.087 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer
170. (Prinos 25mg, 64 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C32H40CIN7O4zahteva: 622.28. Pronađeno 622.06
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.83, 98%
Jedinjenje 219
[10241
[1025]Intermedijer170(25mg, 0.04mmol) je rastvoren u DCM-u (0.2 ml). Zatim je fosforna kiselina (7.9mg, 0.08 mmol) dodata gornjem rastvoru +. Reakcija je mešana pod azotom tokom 5 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje219.(Prinos 6mg, 24 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P* 8.19 (s, IH), 7.34 (bs, 2H), 5.93-5.82 (m, 2H), 5.39 (s, IH), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06-1.84 (m. 4H), 1.73-1.48 (m, 5H), 0.88-0.80 (m, 411).
LCMSmlz[M+H]<+>C27H32CIN7O2zahteva: 522.23. Pronađeno 522.08
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.02, 98%
Intermedijer 171
[1026]
[1027]Intermedijer169(40mg, 0.072mmol) je rastvoren u piridinu (2 ml). Zatim je metil hloroformat (328mg, 3.48 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom preko noći. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer171.(Prinos 31 mg, 79 %).
LCMSmlz[M+H]+ C30H38CIN7O5zahteva: 612.26. Pronađeno 612.08
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.96, 98%
Jedinjenje 220
[1028]
[1029]Intermedijer171(30mg, 0.05mmol) je rastvoren u DCM-u (0.2 ml). Zatim je fosforna kiselina (9.6mg, 0.1 mmol) dodata gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom 5 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje220.(Prinos 16mg, 53 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<6>8.31-8.21 (m, IH). 7.33-7.28 (m, 2H), 5.98-5.85 (m, 2H). 3.92-3.88 (m, 4H), 3.77-3.73 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, IH), 1.90 (bs, IH), 1.64-1.44(m,5H).
LCMSmlz[M+H] ' C25H30CIN7O3zahteva: 512.21. Pronađeno 512.14
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.24, 98%
Intermedijer 172
[1030]
[1031|2-amino-5-metilbenzoeva kiselina (316 mg, 2.09 mmol), HATU (992mg, 2.61 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer 72 (500 mg, 1.74 mmol) i trietilamin (0.7 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer 172.
(Prinos 320 mg, 42 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C20H22CIN5O zahteva: 384.15. Pronađeno 383.99
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.00, 98%
Intermedijer 173
[1032]
[1033]Intermedijer172(320mg, 0.84mmol) je rastvoren u piridinu (2 ml). Zatim je acetil hlorid (78mg, 1.0 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer173.(Prinos 305mg, 86 %).
LCMSmlz[M+H] + C22H24CIN5O2zahteva: 426.16. Pronađeno 425.89
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.40, 98%
Jedinjenje 221
[1034]
[1035]Intermedijer173(35mg, 0.09mmol) je rastvoren u MeOH (5 ml). Zatim je hlorovodonična so 3-hidroksiazetidina (lOOm, 0.9 mmol) i trietilamin (184mg, 1.82mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na 70°C tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak jc prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje221.(Prinos 23mg, 65 %>). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P" 8.75-8.71 (m. IH), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.20-6.13 (m, IH), 4.78-4.65 (m, IH), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 311), 2.05 (s, 3H), 1.75-1.23 (m. 5H)
LCMSmlz[M+H]<+>C25H3oClNf,03 zahteva: 463.24. Pronađeno 463.03
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.27, 98%
Intermedijer 174
[10361
[1037]Intermedijer173(30mg, 0.06mmol) je rastvoren u MeOH (2 ml). Zatim je 3-boc-aminoazetidin (llmg, 0.18 mmol) i trietilamin (60 ul) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na 70°C tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi intermedijer174.(Prinos 30mg, 75 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C30H39N7O4zahteva: 562.31. Pronađeno 562.16
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.27, 98%
Jedinjenje 222
[1038]
[1039]Intermedijer174(lOmg, 0.018mmol) je rastvoren u DCM-u (0.2 ml). Zatim je fosforna kiselina (3.6mg, 0.036 mmol) dodata gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom 5 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 222. (Prinos 3.5mg, 43 %).
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 8.72 (bs, IH), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.03 (s, IH), 4.63-4.32 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, IH), 3.22-3.13 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 2.34-1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 311), 2.14 (s, 3H), 1.73-1.56 (m, 5H)
LCMSmlz[M+I1]<+>C25H31N7O2zahteva: 462.25. Pronađeno 462.14
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.24, 98%
Intermedijer 175
[1040]
[1041]2-amino-5-hlorobenzoeva kiselina (343 mg, 2.0 mmol), HATU (1.22g, 3.2 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (5 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer 72 (400 mg, 1.6 mmol) i trietilamin (0.9 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer175.
(Prinos 320 mg, 42 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C^H^ChNjO zahteva: 404.10. Pronađeno 403.99
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.56, 98%
Intermedijer 176
11042]
[1043]Intermedijer 175 (30mg, 0.07mmol) je rastvoren u piridinu (2 ml). Zatim je acetil hlorid (8.7mg, 0.11 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer 176. (Prinos 25mg, 76 %).
LCMSmlz[M+H]<4>C21H21CI2N5O2zahteva: 446.11. Pronađeno 445.84
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.43, 98%
Jedinjenje 223
[1044]
11045]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje222ali počevši od intermedijera176i koristeći (S)-lerc-butil piroliđin-3-ilkarbamat.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P* 8.28 (bs, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.05 (bs, 1II), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.42-3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 2.01-1.94 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 3H).
LCMSmlz[M+H]<+>C25H30CIN7O2zahteva: 496.21. Pronađeno 496.08
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.14, 98%
Jedinjenje 224
[1046]
[1047]Intermedijer176(25mg, 0.06mmol) je rastvoren u MeOH (5 ml). Zatim je hlorovodonična so 3-hidroksiazetidina (12mg, 0.11 mmol) i trietilamin (24mg, 0.24mmol) dodat gomjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na 70°C tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 224. (Prinos 23mg, 85 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>8.19 (s, IH). 7.45-7.38 (m, 2H), 6.04-5.94 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, IH). 4.52 (t, ,7 = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (dd,J= 4.0, 9.6 Hz, 2H), 3.43-3.02 (m, 3H), 2.43-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 311), 1.96 (bs, 3H), 1.55-1.54 (m, 4H)
LCMSmlz[M+H]<+>C24H27CIN6O3zahteva: 483.18. Pronađeno 483.05
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.30, 98%
Intermedijer177
[1048]
[1049J2-amino-5-metilbenzoeva kiselina (84 mg, 0.56 mmol). HATU (266mg, 0.7 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (5 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer72(100 mg, 0.35 mmol) i trietilamin (0.2 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak jc prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedio intermedijer177.
(Prinos 42mg, 36%).
LCMSmlz[M+Hf C20H22CIN5O zahteva: 384.87. Pronađeno 384.80
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.76, 98%
Intermedijer 178
[1050]
[1051]Intermedijer177(42mg, 0.1 lmmol) je rastvoren u azetidinu (1 ml). Reakcija je zagrevana na 70°C tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi intermedijer 178. (Prinos 40mg, 91 %).
LCMSm/ z[M+Ilf ChHmNćO zahteva: 405.23. Pronađeno 405.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.40, 98%
Jedinjenje 225
[1052]
[1053]Intermedijer 178 (30mg, 0.07mmol) je rastvoren u piridinu (2 ml). Zatim jc metansulfonil hlorid (171mg, 1.5 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se obezbedilo jedinjenje 225. (Prinos 1 lmg,32%). 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<8>9.38 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 7.48 (d, .7 = 7.2 Hz, 0.5H), 7.40-7.21 (m,2H), 7.05(d, .7-7.2 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J=4.0 Hz, 0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 4.38-4.25 (m;IH), 3.38-3.21 (m, 211), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.85 (m, 5H), 1.48-1.21 (m, 4H)
LCMSmlz[M+Hf C24H30N6O3S zahteva: 483.21. Pronađeno 483.13
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.79, 98%
Jedinjenje 226
[1054]
[1055]Intermedijer58(80mg, 0.2lmmol) je rastvoren u dioksanu (2 ml), i zatim je dodata HCl (0.1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije i ostatak je dodat u DMF (3 ml) rastvor 5-hloro-2-metansulfonamidobcnzoevc kiseline (72mg, 0.29mmol), HATU (138 mg, 0.36 mmol). Gornjoj reakcionoj smeši je dodat trietilamin (0.1 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom Ih. Reakcija je ugašena sa slanim rastvorom (5 ml) i ektrahovana sa EtOAc (20 ml). Organski rastvarač je evaporisan i rastvoren je u THF-u (2 ml). Zatim je 1 - boc-piperazin (18mg. 0.09 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom preko noći. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje226.(Prinos 32mg. 23 %). 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 7.50 (bs, IH), 7.28 (bs, 2H). 6.14 (bs, IH), 5.95 (s, IH), 3.60-3.41 (m, 7H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.22 (bs, 111), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (s,3H), 1.04-0.78 (m, 5H).
LCMSmlz[M+II]<+>C31II40CIN7O5S zahteva: 658.25. Pronađeno 658.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.93, 98%
Intermedijer 179
[1056|
[1057]Intermedijer56(30mg, 0.06mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml). Zatim je (S)-3-(Boc-aminojpirolidin (I2mg, 0.06 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom lh. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen "combi flash" kolonom da se obezbedi intermedijer179(Prinos 35mg, 90 %).
LCMSmlz[M+Hf C28H35CI2N7O5S zahteva: 652.18. Pronađeno 652.01
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.90, 98%
Jedinjenje 227
[1058]
[1059]Intermedijer179(25mg, 0.04mmol) je rastvorena u THF-u (2 ml). Zatim je azetidin (0.5ml) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na 70°C tokom lh. Gornjem rastvoru je dodat HCl (0.5ml), Reakciona smeša je zagrevana na 50° tokom 10 minuta. Reakcija jc ugašena sa NaHCO^(5 ml) i ektrahovana sa EtOAc (20 ml). Organski rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 227. (Prinos 17mg, 17 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<8>7.39-7.37 (m, IH), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.89-6.88 (m, IH), 4.13-6.05 (m, IH), 4.80-3.88 (m, 511), 3.58-3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H). 1.88-1.68 (m. 4H), 1.68-1.48 (m, 6H).
LCMSmlz|M+H]<+>C26H33C]N803S zahteva: 573.21. Pronađeno 573.22
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.10, 98%
Intermedijer 180
[1060]
[1061]Intermedijer 56 (30mg, 0.06mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml). Zatim je 4-(N-Boc-amino)piperidin (12mg, 0.06 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana pod azotom tokom lh. U reakcionu smešu je dodat azetidin (0.5 ml) i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen "combi flash" kolonom da se obezbedi intermedijer180(Prinos 25mg, 62 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C32H43CIN8O5S zahteva: 687.28. Pronađeno 687.17
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.78, 98%
Jedinjenje 228
[1062]
[1063]Jedinjenje iz naslova228je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje224počevši od intermedijera 66. 'II-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 7.55 (bs, 2H), 7.31-7.20 (m. 211), 6.24-6.13 (m, IH), 3.94-3.60 (m, 6H), 3.29-3.14 (m, 3H), 2.97-2.85 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (bs, 211), 1.93 (bs, 2H), 1.68-1.42 (m. 5H)
LCMSmlz[M+H]" C2RH33CIN8O4S zahteva: 613.20. Pronađeno 613.18
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.55, 98%
Jedinjenje 229
[1064]
[1065]Jedinjenje iz naslova229je pripremljeno na sličan način kao što jc opisano za intermedijer180počevši od intermedijera 56 i intermedijera147.Intermedijeru147je prvo uklonjena zaštita BOC kako je opisano za pripremu jedinjenja179. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<6>7.85 (bs, 2H), 7.38-7.20 (m, 2H), 6.32-6.17 (m, IH), 4.54-4.42 (m, 4H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.85-3.65 (m, 4H), 2.45 (s, 311), 2.25 (bs, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.76-1.62 (m,5H)
LCMSmlz[M+H]<+>C26H31CIN10O4S zahteva: 615.19. Pronađeno 615.10
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.85, 98%
Jedinjenje230
11066)
[1067]Izomerna smeša jedinjenja229(35mg, 0.057mmoi) je rastvorena u THF-u (2 ml). Zatim je gornjem rastvoru dodat trifenil fosfin (22mg, 0.085mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Zatim je gornjem rastvoru dodata voda (Iml) i zagrevan je na 75° preko noći. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje230kao smeša trans izomera. (Prinos 18.0mg, 54 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): P* 7.83 (bs. 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 6.41-6.24 (m, IH), 4.35-4.32 (m, 4H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (bs, 2H), 1.90 (bs, 2H), 1.74-1.60 (m, 5H)
LCMSm/ z[M+II]<+>C26H33ClNg04S zahteva: 589.20. Pronađeno 589.18
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.07. 98%
Jedinjenje 231
[1068]
[1069]Jedinjenje iz naslova 231 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 220 od intermedijera 73 i komercijalno dostupnog (R)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata. 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz):<5>8.82 (bs, IH), 7.65-7.42 (m. 3H), 6.25 (s, 111), 6.21-6.13 (m. IH), 3.82-3.78 (m, IH), 3.56-3.43 (m, 311), 3.28-2.95 (m, 211), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s,3H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.38-1.15 (m, 4H)
LCMSmlz[M+H]' C25H32CIN7O3S zahteva: 546.20. Pronađeno 546.20
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.41. 98%
Jedinjenje 232
[1070]
[1071]Jedinjenje iz naslova 232 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 231 počevši od intermedijera 73 i (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.62 (s, IH) 8.52 (s, IH), 7.65-7.40 (m, 4H), 6.13 (s, IH), 6.05-5.95 (m, IH), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.81-3.60 (m. 2H), 3.58 (bs. IH), 3.04-3.00 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.39-2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 5H).
LCMS m/z [M+H]<+>C24H30CIN7O3S zahteva: 532.18. Pronađeno 532.18
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.59, 98%
Jedinjenje 233
[1072]
[1073]Intermedijer 180 (lOmg, 0.015mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml). Zatim je gornjem rastvoru dodat HCl (0.5ml), Reakciona smeša je zagrevana na 50° tokom 10 minuta. Reakcija je ugašena sa NaHCCb(5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (20 ml). Organski rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje233.(Prinos 8.0mg, 94 %). 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 7.36-7.23 (m, 3H), 5.96-5.89 (m, 2H), 5.18 (s, IH), 4.19 (d, ./= 10.8 Hz, 2H), 4.04-3.95 (m, 411), 3.26-3.21 (m. IH), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 311), 2.13 (bs, IH), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.60-1.38 (m, 6H).
LCMSmlz[M+H]<+>C27H35CIN8O3S zahteva: 587.22. Pronađeno 587.24
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.07, 98%
Intermedijer 181
[1074]
[1075]Boc-aminosirćetna kiselina (15 mg, 0.08 mmol), HATU (38mg, 0.1 mmol) su rastvoreni anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodato jedinjenje45(30 mg, 0.05 mmol) i trietilamin (0.1 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se obezbedi intermedijer181.(Prinos 16mg, 42%).
LCMSmlz[M+H]<+>C20H22CIN5O zahteva: 729.29. Pronađeno 729.17
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.86, 98%
Jedinjenje 234
[1076]
[1077]Intermedijer 181 (lOmg, 0.014mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml). Zatim je gornjem rastvoru dodat HCl (0.5ml), Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa NaHC03(5 ml) i ektrahovana sa EtOAc (20 ml). Organski rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak jc prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 234. (Prinos 7.7mg, 90 %). 'Il-NMR (CD30D, 400 MHz):<5>7.41-7.32 (m, 411), 6.20-5.95 (m, IH), 4.32 (t,J =6.4 Hz, 4H), 3.96-3.79 (m, 8H), 3.66 (bs, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (bs, 2H), 2.25-1.91 (m, 4H), 1.66-1.59 (m, 5H).
LCMSmlz[M+H]<+>C29H37CIN8O4S zahteva: 629.23 Pronađeno 629.18
HPLC Tr (min), čistoća %: 1.87, 98%
Jedinjenje 235
[1078]
[1079] Intermedijer 73 (50mg, 0.1 mmol) je rastvoren u MeOH (2 ml). Zatim je 2-(2-aminoetilamino)etanol (1 lmg, 0.11 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na 70°C preko noći. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje 235. (Prinos 37mg, 64 %). 'H-NMR (CD30D, 400 MHz): 8 8.55-8.30 (m. IH), 7.45-7.27 (m, 211), 6.10-5.96 (m, 2H), 4.88-3.34 (m, 4H), 3.09-2.70 (m, 5H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13-1.53 (m, 6H) LCMSmlz[M+H]<+>C24H32CIN7O4S zahteva: 550.19. Pronađeno 550.15
HPLC Tr (min), Čistoća %: 2.17, 98%
Jedinjenje 236
[1080]
[1081]HATU (81 mg, 0.213 mmol) je dodat rastvoru 5-mclil-2-(metiisulfonamido)benzoeve kiseline (42.3 mg, 0.184 mmol) u 4.5 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon 45 min mešanja, intermedijer81(55 mg, 0.130 mmol) je dodat odmah praćeno sa trietilaminom (0.09 mL, 0.641 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša je zatim sipana u 50 mL H2O i ektrahovana tri puta sa 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL slanog rastvora, osušeni (MgSCu), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom ostavljajući ostatak. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1 % trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje 236 (67.2 mg, 81%) kao čvrsta supstanca bele boje, trifluoroacetatna so, posle liofilizacije. 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>9.O8 (s, IH) 7.32-7.16 (m, 3H), 6.48 (s. IH), 6.04 (s, IH), 4.91-4.65 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.12 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, IH), 2.52 (m, IH), 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.72 (s, 3H). 1.63-1.40 (m,5H).
LCMS m/z [M+H]<+>C27H36N&O3S zahteva: 525.26. Pronađeno 525.41
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.85, 99%
Jedinjenje 237
[1082]
[1083]HATU (85.8 mg, 0.226 mmol) je dodat rastvoru 2~(2-bromofenil)-2-(terc-butoksikarbonilamino)sirćetne kiseline (97.8 mg, 0.296 mmol) u 3.0 mL anhidrovanog DMF-a na sobnoj temperaturi. Nakon dva sata mešanja, intermedijer31(75 mg, 0.228 mmol) je dodat odmah što je praćeno sa trietilaminom (0.11 mL, 0.798 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Smeša jc zatim dodata direktno da se prečišćava preparativnom HPLC (15-100% acetonitril (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline) u vodi (sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline)) da se dobije jedinjenje237(73 mg, 47%) kao prljavo bela Čvrsta supstanca, so trifluorosirćetne kiseline, posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.61 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, IH), 6.87 (m, IH), 4.37 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.13-2.99 (m, IH), 2.64 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, IH), 2.09 (m, IH), 1.77-1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (m, 3H), 1.00 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C28H34BrN503zahteva: 568.18. Pronađeno 568.36.
HPLC Tr (min), čistoća %>: 7.95, 99% kao smeša dva diastereomera.
Jedinjenje 238
[1084]
[1085]Prema proceduri za jedinjenje 237, počevši sa 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(3-hIorofenil)sirćetnom kiselinom (56.6 mg, 0.198 rnmoi). jedinjenje 238 je ponovo dobijeno kao žuto-mrka čvrsta supstanca (47 mg, 48%), trifluorosirćetna kiselina so posle liofilizacije.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 6 7.51-7.34 (m, 4H), 6.85 (m, IH), 6.03 (m, 0.5H), 5.89 (m, 0.5H), 5.78-5.57 (m, IH), 4.33 (m, IH), 3.87 (m, IH). 2.61 (m, III), 2.51 (s. 311), 2.42-2.25 (m, IH), 2.08 (m, IH), 1.63-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 3H). 1.09-0.92 (m, 4H). LCMS m/z [M+H]<+>C28H34CIN5O3zahteva: 524.24. Pronađeno 524.40.
HPLC Tr (min). Čistoća %: 8.01, 8.07, 99% kao smeša dva diastereomera.
Jedinjenje 239
[1086]
[1087]Prema proceduri za jedinjenje 237, počevši sa (R)-2-(dimetiIamino)-2-feniIsirćetnom kiselinom (35 mg, 0.195 mmol) i THF-om kao rastvaračem, jedinjenje239je ponovo dobijeno kao čvrsta smeša diastereomera soli trifluorosirćetne kiseline bele boje (40 mg, 50%), posle liofilizacije. 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8 10.1 (s, IH), 7.51-7.36 (m, 511), 6.81 (m, IH), 6.68 (m, IH), 6.35 (m, IH), 5.84 (m, IH), 5.79-5.49 (m, 2H), 5.05 (m, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.57 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.87 (m. 3H), 2.38 (s, 6H), 2.31-2.20 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.55-1.13 (m, 4H), 1.03-0.75 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]<+>C25H31N5O zahteva: 418.25. Pronađeno 418.43.
HPLC Tr (min), čistoća %: 5.49, 98% kao smeša dva diastereomera.
Intermedijer 182
|1088]
[1089]Rastvor (R)-2-amino-2-fenilpropionske kiseline (304 mg, 1.84 mmol) i 0.7 mL koncentrovane H2SO4u 6.5 mL anhidrovanog metanola je zagrevan preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, metanol je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razmućen u 40 mL vode i dodat je u levak za odvajanje. Čvrsta supstanca natrijum karbonat je dodat polako dok nije prestalo oslobađanje gasa (pH 9-10). Vodeni sloj je ektrahovan sa etil acetatom (3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL zasićenog. NaHC03<vodenirastvor) I 100 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer182(225 mg, 68%) kao uljani ostatak koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, IH), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.50 (s, 3H)
Intermedijer 183
[1090]
[1091]Rastvoru intermedijera182(225 mg, 1.25 mmol) i piridina (0.30 mL, 3.75 mmol) u 4 mL anhidrovanog CH2CL2, je dodat polako metan sulfonilhlorid (0.15 mL, i.91 mmol). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena sa 30 mL IN HCl (vodeni rastvor). Vodena smeša je ektrahovana sa etil acetatom (3x30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa IN HCl (vodeni rastvor) i zatim sa slanim rastvorom. Organske supstance su osušene (MgS04), filtrirane, i koncentrovane pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer183(312 mg, 97%) kao žuto zeleni talog (ostatak) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LCMS m/z [M+H]<+>C11H15NO4S zahteva: 258.08. Pronađeno 258.31
Intermedijer 184
[1092|
[1093|Litijum hidroksid monohidrat (507 mg, 12.1 mmol) je dodat rastvoru intermedijera183(310 mg, 1.2 mmol) u 15 mL smeše 1:1:1 THF:MeOH:IhO na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša jc mešana preko noći i zatim je zakiseljena sa 40 mL IN HCl (vodeni
rastvor) i ektrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 100 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni (MgS04), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije intermedijer 184 kao uljani ostatak (285 mg, 98%).
'H-NMR (DMSO, 400 MHz):<5>13.1 (s, 111), 7.50 (m, 211), 7.39 (m, 211), 7.31 (m, 111), 2.80 (s,3H), 1.86 (s, 3H).
Jedinjenje 240
[1094]
[1095JPrema proceduri za jedinjenje 237, počevši sa rastvorom31u DMF -u (0.1 M, 2 mL, 0.2 mmol), jedinjenje240je ponovo dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca (6.2 mg, 7%), so trifluorosirćetne kiseline posle liofilizacije.
LCMS m/z [M+H]<+>C25H31N5O3S zahteva: 482.21. Pronađeno 482.41.
HPLC Tr (min), čistoća %: 7.16, 87%.
Jedinjenje 241
[1096]
[1097]Jedinjenje243(37 mg, 0.10 mmol) u piridinu (1.5 mL) je tretirano sa metansulfonil hloridom (200 pL, 2.2 mmol) i mešano je tokom 18 h. Smeša je podvrgnuta preparativnoj RP-HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje241(35 mg, 80%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'II NMR (CD30D, 400MHz, podaci za oba izomera): 6 7.53 (m, IH), 7.44 (m, 5H), 6.75 (s, IH), 6.66 (s, IH), 6.44 (s, IH), 5.65 (br s, III), 5.63 (s, IH), 5.22 (br s, IH), 4.54 (m IH), 3.89 (m, IH), 3.78 (m, IH), 2.98 (m, IH), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (m, IH), 1.56 (m, 4H). 1.35 (m, IH), 1.15 (m, 6H).
LC-MS (ESI)mlz468 [M + Hf, /R= 2.54 min.
HPLC! r(izomer A): 4.52 min;/r (izomer B): 4.58 min
Jedinjenje 242
[1098|
[1099]A^-Boc-DL-fenilglicin (49 mg, 0.20 mmol) i HATU (86 mg, 0.23 mmol) u DMF-u (5 mL) su mešani tokom 1 h. Intermedijer31(38 mg, 0.15 mmol) i trietilamin (52 pL, 0.38 mmol) su dodati i rastvor je mešan tokom 18 h. Rastvor je razblažen sa EltOAc (50 mL) i ispran sa zasićenim NallCOs (20 mL) i osušen (MgSOn). Smeša je podvrgnuta 12 g SiC>2Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi sc dobilo jedinjenje242(57 mg, 78%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)m/ z490 [M + H]<+>,/R= 2.88 min.
HPLC( r(izomer A): 5.37 min; /R(izomer B): 5.45 min.
Jedinjenje 243
[1100]
[1101]Jedinjenje 242 (53 mg, 0.11 mmol) je tretirano sa 4 N rastvorom HCl/dioksan (3 mL) i mešano tokom 18 h kako bi sc dobilo jedinjenje 243 (42 mg, >99%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz390 [M + H]<+>,fR= 1.71 min.
HPLCtR3.33 min (izomers unresolvcd).
Jedinjenje 244
[1102]
|1103]Rastvoru jedinjenja 92 (300 mg, 0.578 mmol) u THF-u na 0 °C je dodat POCB (500 mg, 3.27 mmol) i TEA (410 mg, 4.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h, i ugašena sa trietilamonijum bikarbonatnim puferom (IM). Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću HPLC da se dobijejedinjenje 244(370 mg, sadrži otprilike 1 ekvivalent TFA, 90%).
[1104]'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.05 (brs), 8.72 (s), 8.53 (s), 7.62 (d, J = 8 Hz), 7.36 (d, J = 8 Hz), 7.3 (s), 7.26 (s), 6.27 (s), 6.09 (s), 5.23(brs), 5.06 (brs), 4.81 (brs), 3.33 (m), 3.13 (m), 3.03 (s), 2.91 (s), 2.28 (s), 1.98 (m), 1.71 (m), 1.54 (m), 1.31 (m).<31>P NMR (400 MHz, CDCb): 5 - 2.198. MS = 519.2 (M-phosphate) (627.2, kada je ugašen sa MeOH da se dobije metil estar, MS = 627.2 (M+l), 625.2 (M-l)), tR = 2.93 min (3.17 min za SM).
Jedinjenje 245
[1105]
11106]Intermedijer 6 (50 mg, 0.156 mmol), HATU (76mg, 0.203 mmol), 2-amino-3,6-dihlorobenzoeva kiselina (39 mg, 0.187 mmol) i trietilamin (0.1 mL) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (1 ml). Nakon 1 sata, MP-karbonatna smola (100 mg) je dodata gornjem rastvoru i reakciona bočica je stavljena na šejker preko noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana i acetil hlorid (14.6 mg, 0.187 mmol) jc dodat. Reakcija je mešana tokom 10 minuta. Reakciona smeša je fdtrirana i prečišćena preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje245.(Prinos 34mg, 35 %).
[1107]LCMSmlz[M+H]<+>C22H23CI2N5O3zahteva: 476.12. Pronađeno 476.15
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.19. 98%
Jedinjenje 246
[1108]
[1109]2-amino-5-metil-3-hlorobenzoeva kiselina (20 mg, 0.069 mmol), HATU (53 mg, 0.087 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (2 ml). Nakon aktivacije od 1 sata, gornjem rastvoru je dodat intermedijer82(bis-HCl so, 32 mg, 0.058 mmol) i trietilamin (0.1 ml). Reakcija je mešana pod azotom tokom 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je rastvoren u piridinu (1 ml). Gornjem rastvoru je dodat acetil hlorid (5.4 mg, 0.070 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4h. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da se obezbedi jedinjenje246.(Prinos 18 mg, 51 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C25H31CIN6O2zahteva: 483.22. Pronađeno 483.14
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.93, 98%
Jedinjenje 247
[1110]
[1111JJedinjenje iz naslova247je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 67 od intermedijera 56.
LCMSm/z[M+H]<+>C25H32C1N705S zahteva: 578.19. Pronađeno 578.24
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.24, 98%
Jedinjenje 248
|1112]
[1113]Jedinjenje iz naslova248je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje227od intermedijera176.
LCMS m/z [M+H]<+>C24H28CIN7O2zahteva: 482.20. Pronađeno 482.24
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.35, 98%
Jedinjenje 249
[1114]
[1115]Jedinjenje iz naslova249je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje220počevši od intermedijera171.
LCMS m/z [M+H]<+>C27II34CIN7O3 zahteva: 540.24. Pronađeno 540.31
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.68, 98%
Intermedijer 185
[1116]
[1117]Jedinjenje182(64 mg, 0.11 mmol) je rastvoreno u piridinu (2 ml). Zatim je tozil hlorid (690 mg, 3.6 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na 70°C preko noći. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen "combi flash" kolonom da se obezbedi intermedijer185kao smeša izomera (Prinos 30mg, 37 %).
LCMSmlz[M+H]<+>C31H34CIN9O6S2zahteva: 728.18. Pronađeno 728.13
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.88, 98%
Intermedijer 186
[1118]
[1119]Intermedijer185(30 mg, 0.04 mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml). Zatim je 1.0 M TBAF u THF-u (0.25 ml) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći. Reakcija jc razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana sa slanim rastvorom (10 ml), organski rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen "combi flash" kolonom da se obezbedi intermedijer186.(Prinos 5mg, 21 %).
LCMSmlz[M+H]~ C24H27CIFN9O3S2zahteva: 576.16. Pronađeno 576.13 HPLC Tr (min), čistoća %: 2.85, 98%
Jedinjenje 250
[1120]
[11211Intermedijer186(5 mg, 0.009 mmol) je rastvoren u THF-u (2 ml). Zatim je trifenil fosfin (3.4 mg, 0.013 mmol) dodat gornjem rastvoru. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je H20 (1 ml) dodata gornjem rastvoru i zagrevana na 75° preko noći. Rastvarači su uklonjeni pomoću rotacione evaporacije. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se obezbedi jedinjenje250.(Prinos 1 mg, 21 %).
LCMSmlz[M+H]' C24H29CIFN7O3S2zahteva: 550.17. Pronađeno 550.26
HPLC Tr (min), čistoća %: 2.52, 98%
( ±)- cis Intermedijer 187
[1122]
[1123]4-Trifluorometilpikolinska kiselina aciđ (4.5 g, 23.5 mmol) u EtOH/H20 (1 :L 80 mL) jc tretirana sa Pt02(2 g) i stavljena u atmosferu H2 (60 psi). Smeša je mućkana (bila na šejkeru) tokom 72 h i zatim filtrirana kroz celit. Celit je ispran sa H2O (3 10 mL) i EtOH (3 10 mL). Rastvor je koncentrovan kako bi se dobio (±)-intermedijer187(4.6 g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (CD30D, 400 MHz): 5 3.50 (m, 3H), 3.05 (t,J= 13.5 Hz. IH), 2.68 (m, IH), 2.53(d,J =13.8 Hz,IH), 2.07 (đ, J=18.8 Hz), 1.75 (m, 2H).
<19>F NMR (CD3OD, 377 MHz): 8-76.1.
(+)- cis Intermedijer 188
[1124]
[1125](±)-Intermedijer 187 (4.6 g, 23.5 mmol) u 1,4-dioksanu (250 mL) je tretiran sa 1 N NaOH (70 mL) i CbzCl (5.0 mL, 35.3 mmol). Rasivor je mešan tokom 18 h zatim koncentrovan i suspendovan u EtOAc (100 mL). Rastvor je zakiseljen sa 1 N HCl zatim osušen (MgS04) kako bi se dobio (±)-Intermedijer188koji jc korišćen bez daljeg prečišćavanja.
( ±)- is Intermedijer 189
[1126]
[1127](±)-Intermedijer188(7.8 g, 23.5 mmol) u MeOH (100 mL) je tretiran sa SOCb (4.3 mL, 58.8 mmol) na 0 °C i mešan tokom 18 h sa zagrevanjem do sobne temperature. Rastvor je koncentrovan zatim podvrgnut 120 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio (±)-Intermedijer189(6.1 g, 75% preko 3 koraka) kao Čvrsta supstancu bele boje: 'H NMR (CDCb, 400 MHz): 5 7.35 (m 5H), 5.15 (m, 2H), 4.47 (t,J=8.8 Hz, IH), 3.70 (s, 3H),3.52 (brm, III), 2.37 (m, IH), 2.28 (m, 4H), 1.90 (m, IH), 1.77 (m, IH).,<9>F NMR (CD3OD, 377 MHz): 5 -72.4.
LC-MS (ESI)mlz346 [M + H]<+>,te= 2.53 min.
( ±)- cis/( ±)- trans Intermedijer 190
[1128]
[1129](±)-Intermedijer189(6.1 g, 17.6 mmol) u MeOH (100 mL) je tretiran sa NaOMe (400 pL) i mešan tokom 4 dana. Rastvor je razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa 1 N HCl (2 50 mL) i zasićenim NaCl (50 mL). Rastvor je osušen (MgS04) i zatim podvrgnut 120 g SiO?Combiflash HP Gold koloni (0-50% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobila (±)-cis/(±)-trans smeša Intermedijera 190 (5.2 g, 85%) kao čvrsta supstanca bele boje.
( ±)- Intermedijer 191
[1130]
[1131]MeCN (2.4 mL, 45 mmol) u THF-u (20 mL) je ohlađen do -78 °C i tretiran kap po kap sa NaHMDS (1.0 M u THF, 30 mL, 30 mmol) tokom 30 min. Rastvor je zagrejan do -45 °C i mešan tokom 30 min. Smeša je ohlađena do -78 °C i (±)-cis/(±)-trans intermedijer 190 (5.2 g, 15 mmol) u THF-u (20 mL) je doda van kap po kap tokom 30 min. Rastvor je zagrejan do -45 °C i mešan tokom 3 h. Rastvor je tretiran sa AcOH (5.1 mL. 90 mmol) u THF-u (20 mL) i zagrejan. Rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i ispran sa zasićenim NaCl (2 50 mL). Rastvor je osušen (MgS04) i koncentrovan. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOH (50 mL) i tretirana saN2H4*HOAc (1.66 g, 18 mmol) i zagrevana na 100 °C tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan i podvrgnut 120 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio (±)-izomer A (2.8 g, 51%) koji se brže eluira kao čvrsta supstanca bele boje and (±)-izomer B (0.96 g, 17%) koji se sporije eluira kao čvrsta supstanca bele boje (podaci za (±)-izomer A):
LC-MS (ESI)mlz369 [M + Hf, /r = 2.22 min.
HPLC tR (min): 4.07.
[1132](±)-Izomer A iz gornjeg odvajanja (2.8 g, 7.6 mmol) u EtOH (70 mL) je tretiran sa etil 2-metilacetoacetatom (3.3 mL, 23 mmol) i HOAc (4.4 mL, 76 mmol) mešan na 80 °C tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan i podvrgnut 120 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio (±)-intermcdijer 191 (2.7 g, 80%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI) m/z 449 [M + H]\tR= 2.34 min.
HPLCtR(min): 4.76.
( ±)- Intermedijer 192
[1133]
[1134](±)-Intermedijer191(390 mg, 0.87 mmol) u EtOH (10 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (40 mg) i stavljen u atmosferu H2. Smeša je mešana tokom 18 h zatim fdtrirana i koncentrovana kako bi se dobio (±)-Intermedijer192kao čvrsta supstanca bele boje koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja:
LC-MS (ESI)mlz315 [M + H]\ rR= 1.29 min.
HPLC Ir (min): 2.73.
( ±)- Jedinjenje 251
[1135]
[1136]5-Metil-2-(metiIsulfonamido)benzocva kiselina (90 mg, 0.37 mmol) u DMF-u (1.5 mL) jc tretirana sa HATU (165 mg, 0.43 mmol) i mešana tokom 2 h. Rastvor je tretiran sa intermedijerom192(91 mg, 0.29 mmol) u DMF-u (1.5 mL) i /V-metilmorfolinom (125 pL, 0.87 mmol) i mešan tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan i tretiran preparativnom RP-HPLC(5-100%MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo (±)-jedinjenje251(14 mg, 9%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 7.30 (m, 3H), 6.25 (m, IH), 6.13 (br m, IH), 3.63 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.06 (s, 3H), 2.70 (m, IH), 3.65 (m, IH), 2.38 (s, 6H), 2.25 (br s, IH), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.75 (m, 2H).
<19>F NMR (CD3OD, 377 MHz): 8 -76.
LC-MS (ESI)mlz524 [M - H]<+>,tR=2.01 min.
HPLC /R: 4.17 min.
Intermedijer 193
J1137]
[1138] Heksahidropiridazin dihidrohlorid (15.9 mg, 0.10 mmol) i natrijum bikarbonat (16.8 mg, 0.20 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (50 mg, 0.10 mmol) u acetonitrilu (0.50 mL) i vodi (0.50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-100% MeCN/I hO, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer193(52 mg, 78%) kao Čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz552.40 [M + H]<+>,tR= 2.99 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 4.93, 99%.
Rj=0.68 (EtOAc).
Jedinjenje252
[1139]
[1140]Rastvoru intermedijera193(52.0 mg, 0.09 mmol) u MeOH (1.90 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (88.0 mg, 0.94 mmol) i trietilamin (262 pL, 1.88 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 25 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1 % modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 252 (12.0 mg, 18 %>) kao Čvrsta bela trifluoroacetatna so. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.48 (br s, 211), 7.35 (br s, IH), 6.18 (br s, IH), 6.03 (br s, IH), 5.76 (s, IH), 4.74 (br s, 2H), 4.30(t,.7=7.7 Hz, 4H), 3.48 (br s. IH). 3.26-3.18 (ni, IH), 3.14-2.99 (m, 5H), 2.54 (quint, .7 = 7.7 Hz, 2H), 2.45-2.28 (m, IH), 2.28-1.98 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 5H).
LCMS (ESI)m/ z574.46 [M + H]<+>, /R= 2.18 min.
HPLC/R(min), čistoća %: 3.80, 99%.
Rf=0.50 (10% metanol/CH2Cb).
Intermedijer 194
[11411
[1142](R)-2-(difluorometil)piperazin (videti WO2004/l 12793 Al za sintezu, 19.0 mg, 0.12 mmol) i natrijum bikarbonat (20.0 mg, 0.24 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 56 (60 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.60 mL) i vodi (0.60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17 h, reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5-300%> MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobio intermedijer 194 (70.0 mg, 82%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz602.28 [M + H]<+>,tR=2.41 min.
Jedinjenje 253
[1143]
[1144]Rastvoru intermedijera194(70 mg, OJ mmol) u MeOH (0.60 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (56.0 mg, 0.60 mmol) i trietilamin (0.17 mL, 1.20 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 16 h, reakcionoj smeši jc dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje253(18.5 mg, 26%) kao čvrsta bela trifluoroacetatna so.
'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.49 (br s, 2H), 7.42 (br s, 111), 6.48-6.25 (m, IH), 6.22-5.92 (m, IH), 5.50 (s, IH), 4.62-4.40 (m, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.22-4.04 (m, IH), 3.69-3.34 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.56 (quint,./ = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.05 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz623.36 [M + H]<+>,( r= 2.05 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 2.73, 99%.
Rf=0.55 (10% metanol/CH2Cl2).
Jedinjenje 254
[1145]
[1146]Trifluorometansulfonska kiselina 4 mL) je dodata intermedijeru197(340 mg, 0.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren je u dihlorometanu (5.65 mL) i trietilaminu (330 pl, 2.37 mmol) što je praćeno dodatkom 5-hloro-2-(metilsulfonamido)benzoil hlorida (303 mg, 1.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona tokom 6 h, na kojoj tački je reakciona smeša direktno prečišćena hromatografijom na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold kolona, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje254(171 mg, 49%) kao svetio žuta Čvrsta supstanca. 'H NMR (CD3OD, 400MHz): 5 7.63-7.33 (m, 3H), 6.22 (s, IH), 6.15-5.90 (m, III), 5.48 (s, IH), 5.08 (brd,J=13.2 Hz, IH), 4.95 (d, .7 = 17.2 Hz, III), 4.19 (t, .7 - 7.5 Hz, 411), 3.45 (br s, IH), 2.98 (s, 3H), 2.44(quint, J=7.5 Hz, 211), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, IH), 1.80-1.49 (m, 4H).
LCMS (ESI)mlz 5 19.36 |M + H]<+>,tR=2.51 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.16, 99%.
Rf=0.50 (EtOAc).
Jedinjenje 255
[1147]HATU (19.0 mg, 50.0 umol) je dodat rastvoru 4-etilpikolinske kiseline (9.4 mg, 50 umol) u acetonitrilu (250 pL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, intermedijer 130 (20.0 mg, 50.0 pmol) jc dodat što je praćeno dodavanjem trietilamina (10 pL, 75 pmol), i reakciona smeša jc mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i trifluorosirćetna kiselina (250 pL) je dodata na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H-20;0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje255(22 mg, 81%) kao mrko žuta čvrsta trifluoroacetatna so.
LCMS (ESI)mlz409.38 [M + H]<+>,tR=1.68 min.
HPLC tR(min), čistoća %: 2.27, 94%.
R/ = 0.10(20% metanol/CH2Cl2).
Intermedijer 195
[1148]
[1149]Etil 4-(terc-butildimetilsiHloksi)but-2-inoat (Koppisch, A. T.; Blagg, B. S. J.; Poulter, C. D. Org. Lett. 2000, 2, 215-217., 500 mg, 2.19 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 4 (549 mg, 1.82 mmol) u etanolu (9.10 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, i reakciona smeša je zagrejana do 80 °C. Nakon 20 h, reakcionoj smeši je dozvoljeno da sc ohladi do sobne temperature i podeljena je između etil acetata (100 mL) i vode (100 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan jc pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na Si02koloni (24 g Si02Combiflash HP Gold kolona, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer195(520 mg, 62%) kao svetio žuto ulje.
LCMS (ESI)mlz463.33 [M + H]\tR= 2.76 min.
Rf=0.20 (50% EtOAc/heksani).
Intermedijer 196
[1150]
[1151]Trifluorometansulfonski anhidrid (228 pL, 1.36 mmol) je dodat polako rastvoru intermedijera195(522 mg, 1.13 mmol) i 2,6-lutidina (262 pL, 2.26 mmol) u dihlorometanu (5.65 mL) na -78 °C u atmosferi argona. Nakon 10 min, reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1 h, reakciona smeša je podeljena između etil acetata (100 mL) and zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušen je preko Na2S04, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio intermedijer196(680 mg, >100%) kao svetio žuto ulje.
LCMS (ESI)mlz595.41 [M + H]\ /r = 3.50 min.
?-0.55 (25% EtOAc/heksani).
Intermedijer 197
[1152]
[1153]Rastvoru intermedijera196(680 mg, 1.36 mmol) u tetrahidrofuranu (5.65 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (528 mg, 5.65 mmol) i trietilamin (1.57 mL, 11.3 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je zagrejana do 70 °C. Nakon 2,5 h. reakcionoj smeši jc dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i podeljena je između etil acetaat (100 mL) and zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL). Faze su razdvojene, i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), osušen je preko Na2SC>4, i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na SiChkoloni (24 g Si02Combiflash HP Gold kolona, 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobio intermedijer197(340 mg, 60%) kao svetio žuto ulje.
LCMS (ESI)mlz502.5 [M + H]_, /r = 3.47 min.
Jedinjenje 256
[1154]
[1155]Trifluorometansulfonski anhidrid (18 pL, 0.11 mmol) je dodat polako rastvoru jedinjenja254(56 mg, 0.11 mmol) i 2,6-lutiđina (25 pL, 0.22 mmol) u dihlorometanu (0.54 mL) na -78 °C u atmosferi argona. Nakon 30 min, morfolin (94 pL, 1.10 mmol) je dodat i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2.5 h, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na Si02koloni (40 g Si02Combiflash HP Gold kolona. 0-100% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje256(17.5 mg, 28%) kao čvrsta supstanca bele boje. 'H NMR (CD3CN, 400MHz): 8 7.87 (br s, IH), 7.65-7.38 (m, 3H), 6.22 (s, IH), 5.96 (br s, IH), 4.13( LJ=7.5 Hz, 411), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.55-3.35 (m, IH), 2.94 (br s, 3H), 2.64 (br s, 4H), 2.39 (quint,J-7.5 Hz, 2H), 2.32-2.08 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, IH), 1.76-1.45 (m, 4FI).
LCMS (ESI)mlz588.35 [M + H]<+>, /R= 2.08 min.
HPLCtR(min), čistoća %: 3.12, 99%.
Rj=0.20 (EtOAc).
Jedinjenje 257
[11561
[1157]Intermedijer 6 (50 mg) je suspendovan u DMF-u (2 ml). Dve kapi bis(trimetilsilil)acetamida su dodate and i bistar rastvor je dobijen. Rastvor kiselog sulfonamida (90 mg) i HATU (152 mg) u DMF-u (2 ml) je dodat i pH je podešen do >9 sa Et3N. Ovaj rastvor je mešan tokom 2h, isparljive materije su uklonjene i prečišćene sa preparativnom HPLC (5-100% MeCN/H20, 0.1% modifikator trifluorosirćetne kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 257 (22 mg, 81%) kao bezbojna Čvrsta trifluoroacetatna so. 'H-NMR (CD13,300 MHz): P" 9.0 (s, br, IH), 7.67-21 (m, 5H), 6.1 (s, 0.5H), 5.75 (s, 0.5H), 3.4-3.2 (3H), 2.2 (s, 3H), 2.05-1.2 (m, 12H).
LCMS m/z [M+H]<+>C21H25N5O4S zahteva: 443.16. Pronađeno 444.04
HPLC tR (min), čistoća %: 2.198, 99%.
( ±)- cis/( ±)- trans Intermedijer 198
[1158]
[1159]Početni materijal (J&W PharmLab LLC, 9.0 g, 37 mmol) u MeOH (40 mL) je tretiran sa NaOMe (10 mL, 44 mmol) i mešan tokom 4 dana. Rastvor je koncentrovan kako bi se dobio (±)-cis/(±)-trans intermedijer198koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Qfc)- cis/( ±)- transIntermedijer 199
[1160]
[1161](±)-cis/(±)-trans intermedijer198(9.0 g, 37 mmol) u MeOH (200 mL) je tretiran sa SOCh (6.7 mL, 92 mmol) i mešan preko noći. Rastvor je koncentrovan i kako bi se dobio (±)-cis/(±)-trans intermedijer199koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
( ±)- cis/( ±)- trans Intermedijer 200
[1162]
[1163J(±)-cis/(±)-trans intermedijer 199 (2.9 g, 18 mmol) u dioksanu (50 mL) je tretiran sa 1 N NaOH (55 mL, 55 mmol) i CbzCl (3.9 mL, 28 mmol) i mešan preko noći. Rastvor je koncentrovan i podvrgnut 120 g Si02Combiflash IIP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio (±)-cis/(±)-trans intermedijer 200 (3.6 g, 65%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz278 [M + Hf,/R- 2.27 min.
( ±)- cis/( ±)- trans Intermedijer 201
[1164]
[1165](±)-cis/(±)-trans Intermedijer200(3.6 g, 13 mmol) u MeOH (50 mL) jc tretiran sa SOCh (2.4 mL, 33 mmol) i mešan preko noći. Rastvor je koncentrovan i podvrgnut 120 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi sc dobio (±)-cis/(±)-trans intermedijer201(3.1 g, 83%) kao čvrsta supstanca bele boje: 'II NMR (CDCb, 400 MHz): 5 7.38 (m, 5H), 5.15 (m, 2H), 4.51 (m, IH), 3.69 (br s, 3H), 3.45 (m, IH), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, IH), 1.38 (m, IH), 0.95 (m, 311).
( ±)- cis/( ±)- trans Intermedijer 202
[11661
[1167]MeCN (1.7 mL, 32 mmol) u THF-u (13 mL) je ohlađen do -78 °C i tretiran kap po kap sa NaHMDS (1.0 M u THF, 22 mL, 22 mmol) tokom 30 min. Rastvor je zagrejan do -45 °C i mešan tokom 30 min. Smeša je ohlađena do -78 °C i (±)-cis/(±)-trans intermedijer201(3.1 g, 11 mmol) u THF-u (12 mL) je dodavan kap po kap tokom 30 min. Rastvor je zagrejan do -45 °C i mešan tokom 3 h. Rastvor je tretiran sa AcOH (3.8 mL, 66 mmol) u THF-u (20 mL) i zagrejan. Rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i ispran sa zasićenim NaCl (2 50 mL). Rastvor jc osušen (MgS04) i koncentrovan. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOH (20 mL) i tretirana sa N2H4*HOAc (1.2 g, 13 mmol) i zagrejana na 100 °C preko noći. Rastvor je koncentrovan i podvrgnut 120 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio (±)-cis/(±)-trans Intermedijer202(3.4 g, >99%) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz315 [M + Hj<+>,tR=1.93 min.
( ±)- cis/( ±)- transIntermedijer 203
[1168]
[1169J(±)-cis/(±)-trans Intermedijer202(3.4 g, 11 mmol) u EtOH (25 mL) je tretiran sa etil 2-mctilacetoacetatom (4.7 mL, 33 mmol) i HOAc (6.2 mL, 108 mmol) i mešan je na 80 °C preko noći. Rastvor je koncentrovan i podvrgnut 120 g Si02Combiflash HP Gold koloni (0-100% EtOAc-gradijent heksana) kako bi se dobio (±)-cis/(±)-trans intermedijer203(1.5 g, 36%i) kao čvrsta supstanca bele boje:
LC-MS (ESI)mlz395 [M + H]<+>,tR= 2.29 min.
HPLCtR(min): 4.50.
Opšti protokoli za jedinjenja 258- 412
[1170]
[1171]Intermedijer130(20.0 mg, 0.05 mmol), reprezentativna karboksilna kiselina (0.10 mmol), i MA TU (21.0 mg, 0.06 mmol) su sipani u 2-mL reakcionu bočicu. Dimetilformamid (250 pL) i trietilamin (50.0 pL, 0.35 mmol) su dodati redom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 18 h, reakciona bočica je prenešena u Genevac i zagrejana na 40 °C tokom 2 h đa se ukloni većina rastvarača. Zatim, rastvor 1 N NaOH (500 pL) je dodat i smeša je sonifikovana 1 minut. Zatim je centrifugirana i dobijeni supernatant je oceđen. Preostala čvrsta supstanca u reakcionoj bočici je isprana sa H2O (1 mL x 6), isoušena u Genevac-u na 40 °C for 2 h. Trifluorosirćetna kiselina (100 pL) i dihlorometan (100 pL) su dodati u sirov proizvod i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim, reakciona bočica je prenešena u Genevac i zagrevana na 40 °C tokom 2 h da se ukloni rastvarač i većina trifluorosirćetne kiseline. Dobijeni sirov proizvod je razblažen sa MeOH:EtOAc (1:4, 1 mL) i nanešen na BCX kolonu. Zatim, on je ispran sa MeOH:EtOAc (1:4, 3x3 mL) da se uklone svi nebazni sporedni proizvodi. Proizvod je sakupljen eluiranjem sa 2N NH3u MeOH:EtOAc (1:3, 3 mL), i koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio ciljno jedinjenje u tabeli ispod.
Antiviralna aktivnost
[1172]Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi za primenu u metodi inhibicije viralnc infekcije, koja obuhvata korak tretiranja uzorka ili subjekta kod koga postoji sumnja da ima potrebu za takvom inhibicijom kompozicijom predmetnog pronalaska.
[1173]U sklopu konteksta predmetnog pronalaska uzorci kod kojih postoji sumnja da sadrže virus uključuju prirodne ili veštačke materijale kao što su živi organizmi; kulture tkiva ili ćelija; biološke uzorke kao što su uzorci biološkog materijala (npr. krv, serum, urin, cerebrospinalna teČnost, suze, ispljuvak, pljuvačka, i uzorci tkiva), laboratorijske uzorke; hranu, vodu, ili uzorke vazduha; i bioproizvode kao što su ekstrakti ćelija, posebno rekombinantne ćelije koje sintetišu željeni glikoprotein. Tipično uzorći će biti suspektni na prisustvo organizma koji izaziva viralnu infekciju, često patogeni organizam kao što je tumorski virus. Uzorci mogu biti sadržani u bilo kom medijumu uključujući vodu i smeše organskog rastvarača\vode. Uzorci uključuju žive organizme kao što su ljudi, i veštačke materijale kao štu su ćelijske kulture.
[1174]Ako je poželjno, antivirusna aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska nakon primene kompozicije može biti uočena pomoću bilo koje metode koja uključuje direktne i indirektne metode otkrivanja takve aktivnosti. Kvantitativna, kvalitativna, i semi-kvantitativna metoda određivanja takve aktivnosti su sve obuhvaćene. Tipično jedna od metoda skrininga opisanih iznad je primenjena, međutim, bilo koja druga metoda kao što je posmatranje fizioloških osobina su takođe primenjive.
[1175]Antiviralna aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska može biti izmerena korišćenjem standardnih skrining protokola koji su poznati. Na primer. antiviralna aktivnost jedinjenja može biti izmerena korišćenjem sledećih generalnih protokola.
Antiviral aktivnost respiratornog sincicijskog virusa (RSV) i citotoksični testovi
Anti-RSV aktivnost
[1176]Antiviralna aktivnost protiv RSV je određena korišćenjem in vitro citozaštitnog testa na Hep2 ćelijama. U ovom testu, jedinjenja koja inhibiraju replikaciju virusa ispoljavajući citozaštitni efekat protiv ubijanja ćelija izazvanog virusima su kvantifikovana upotrebom agenasa koji se koristi u testovima ćelijske vijabilnosti. Korišćena metoda je slična metodi prethodno opisanoj u objavljenoj literaturi (Chapman et al., Antimicrob Agensi Chemother. 2007, 51(9):3346-53.)
[1177]Hep2 ćelije su dobijene iz ATCC (Manasas, Virdžinija) i održavane u MEM medijumu obogaćenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma i sa penicilinom/streptomicinom. Ćelije su pasažiranc dva puta nedeljno i održavane u podkonfluentnoj fazi. Komercijalni štok RSV linije A2 (Advanced Biotechnologies. Columbia, MD) je titiriran pre testiranja jedinjenja da se odredi odgovarajuće razblaženje štoka virusa koje generiše željeni citopatični efekat u Hep2 ćelijama.
[1178]Za antiviralne testove, Hep2 ćelije su sađene u ploče sa 96 bunarića 24 sata pre testa sa gustinom od 3,000 ćelijea/bunariću. Na odvojenoj ploči sa 96 bunarića, jedinjenja koja se testiraju su serijski razblažena u medijumu za ćelijsku kulturu. Osam rastućih koncentracija u trostrukim serijskim razblaženjima je pripremljeno za svako jedinjenje koje se testira i 100 uL/bunariću svakog razblaženja je preneseno u duplikatima na ploče sa zasađenim Hep2 ćelijama. Redom, odgovarajuće razblaženjea virusnog štoka koji jc prethodno određen titracijom je pripremljeno u medijumu za ćelijsku kulturu i 100 uL/bunariću je dodato na ispitivane ploče koje sadrže ćelije i serijski razblažena jedinjenja. Svaka ploča obuhvata 3 bunarića sa inficiranim netretiranim ćelijama i tri bunarića sa neinficiranim ćelijama koje služe kao kontrola za 0% i 100% virusne inhibicije, redom. Nakon infekcije sa RSV, ispitivane ploče su inkubirane tokom 4 dana u inkubatoru za kulture tkiva. Nakon inkubacije, citopatski efekat indukovan pomoću RSV je određen primenom Cell TiterGlo reagensa (Promega, Mađison, WI) a zatim očitavanjem luminesccncijc. Procenat inhibicije je izračunat za svaku testiranu koncentraciju u odnosu na kontrole za 0% i 100% inhibicije i EC50 vrednost za svako jedinjenje je određena pomoću nelinearne regresije kao koncentracija koja inhibira citopatski efekat indukovan pomoću RSV za 50%. Ribavirin (kupljen od Sigma, St. Louis, MO) je korišćen kao pozitivna kontrola za antiviralnu aktivnost. [1179)Jedinjenja su takođe testirana za antiviralnu aktivnost protiv RSV na Hep2 ćelijama korišćenjem formata sa 384 bunarića. Jedinjenja su razblažena u DMSO-u korišćenjem serijskih razblaženja od 10-koraka u trostrukim povećanjima preko automatizacije u 4 susedna replikata svaki. Osam jedinjenja je testirano po ploči razblaženja. 0.4uL razblaženog jedinjenja je zapečaćeno pomoću "Biomeka" u ploče sa 384-bunarića (Nunc 142761 ili 164730 w/lid 264616) koje sadrže 20pL medijuma (Mediatech Inc. MEM obogaćen sa Glutaminom, 10% FBS i Pen/Strep). DMSO i pogodno pozitivno kontrolno jedinjenje. kao što je 80 pM GS-329467 ili 10 pM 427346 je korišćeno za kontrole za 100% i 0% ubijanja ćelija, redom.
[1180]Hep2 ćelije (1.0 x 10<5>ćelije/ml) su pripremljene kao što je gore opisano u seriji sa najmanje 40 mililitara u višku od broja uzoraka ploča (8 mililitara ćelijske mešavine po ploči) i inficirane sa (ABI) RSV linijom A2 nabavljenom od prodavca kako bi se dobio MOI od 1:1000 (virus:ćclija #) ili 1:3000 (zapremina virusa: ćelijska zapremina). Odmah nakon dodavanja virusa, Hep2 ćelijska suspenzija infinicirana sa RSV je dodata u svaku pečatiranu ploču sa 384-bunarića pri 20 ul po bunariću korišćenjem uFlow dispensera, dajući krajnju zapreminu od 40 pL/bunariću, pri čemu je svaki sa 2000 inficiranih ćelija. Ploče su zatim inkubirane tokom 5 dana na 37°C i 5% CO2. Nakon inkubacije, ploče su ekvilibrisane na sobnu temperaturu u biološki sigurnoj komori tokom 1.5 sati i 40pL Cell-Titer Glo reagensa za određivanje vijabilnosti (Promega) je dodato u svaki bunarić preko uFlow. Nakon 10-20 minutne inkubacije, ploče su pročitane korišćenjem čitača ploča EnVision ili Victor Luminesccnce (Perkin-Elmer). Podaci su zatim otpremljeni i analizirani na "Bioinformatics" portalu pomoću RSV Cell Infectivitv i "8-plate EC50-Hep2-384" ili "8-platc EC50-Hep2-Envision" protokola.
[1181]Višestruki podaci generisani u eseju su analizirani korišćenjem Pipeline Pilot (Accelrvs, Inc.. Verzija 7.0) da se dobije kriva doznog odgovora bazirana na metodi najmanjih kvadrata 4-parametarske krive. Generisana formula za krivu je zatim korišćena da se izračuna % inhibicije za datu koncentraciju. Procenat inhibicije prijavljen u tabeli je zatim podešen na osnovu normalizacije vrednosti sa vrha i dna krive procenta inhibicije na 0% i 100% redom.
[1182]Representativna aktivnost za jedinjenja sa formulamaI-IXprotiv citopatskih efekata indukovanih pomoću RSV su prikazane u tabeli ispod gde je A = EC50od 0.1-100 nM, B = EC50od 101-1000 nM,iC = ECso od 1001-10,000 nM.
Citotoksičnost
[1183]Citotoksičnost testiranih jedinjenja je određena u neinficiranim Hep2 ćelijama paralelno sa antiviralnom aktivnošću korišćenjem reagenasa ćelijske vijabilnosti na sličan način kao što je opisano ranije za druge tipove ćelija (Cihlar et al., Antimicrob Agensi Chemother. 2008, 52(2):655-65.). Isti protokol kao za određivanje antiviralne aktivnosti je korišćen za merenje citotoksičnost! jedinjenja osim Što ćelije nisu bile inficirane sa RSV. Umesto toga, svež mcdijum za ćelijske kulture (100 uL/well) bez virusa je dodat u ispitivane ploče sa ćelijama i prethodno razblaženim jedinjenjima. Ćelije su zatim inkubirane tokom 4 dana Što je praćeno testom ćelijske vijabilnosti korišćenjem reagensa "CellTiter Glo" i luminiscentnim očitavanjem. Netretirane ćelije i ćelije tretirane sa 50 ug/mL puromicina (Sigma, Sent Luis, Misuri) su korišćene kao kontrola 100% i 0%> ćelijske vijabilnosti, redom. Procenat ćelijske vijabilnosti je izračunat za svaku koncentraciju testiranog jedinjenja u odnosu na 0% i 100% kontrole i CC50 vrednost je određena uz pomoć nelinearne regresije kao koncentracija jedinjenja koja smanjuje ćelijsku vijabilnost za 50%.
[1184]Za testiranje citotoksičnosti jedinjenja u Hep2 ćelijama korišćenjem formata sa 384 bunarića, jedinjenja su razblažena u DMSO-u korišćenjem serijskog razblaživanja u 10 koraka sa trostrukim povećanjima preko automatizacije u 4 susedna replikata svaki. Osam jedinjenja je testirano po ploči razblaženja. 0.4uL razblaženih jedinjenja su zatim zapečaćena putem Biomek-a u ploče sa 384 bunarića (Nunc 142761 ili 164730 sa poklopcem 264616) koje sadrže 20pL medijuma (Mediatech Inc. MEM obogaćen sa glutaminom, 10% FBS i Pen/Strep). 50 pg/mL puromicina i DMSO-a je korišćeno za kontrole za 100%) i 0% citotoksičnosti, redom.
[1185]Hep2 ćelije (1.0 x 10<5>ćelije/ml) su dodate u svaku zapečaćenu ploču sa 20 ul po bunariću da se dobije ukupno 2000 ćelija/ bunariću i krajnja zapremina od 40 pL/bunariću. Obično, ćelije su serijski prethodno razblažene do 1.0 x 10<3>ćelija/mL u višku u odnosu na broj ploča uzoraka i dodato je 20 ul po bunariću u svaku ploču eseja korišćenjem dispenzera uFlovv. Ploče su zatim inkubirane tokom 4 dana na 37°C i 5% CO2. Nakon inkubacije, ploče su ekvilibrisane do sobne temperature u biološki sigurnoj komori tokom 1.5 sali i 40pL Cell-Titer Glo reagensa za određivanje vijabilnosti (Promega) je dodato u svaki bunarić preko uFlovv. Nakon 10-20 minutne inkubacije, ploče su pročitane korišćenjem čitača ploča EnVision ili Victor Luminescence (Perkin-Elmcr). Podaci su zatim otpremljeni i analizirani na portalu Bioinformatics (Pipeline Pilot) pod testom citotoksičnosti korišćenjem "8-plate CC50-Hep2" ili "8-plate CC50-Hep2 Envision" protokola.

Claims (43)

1. Jedinjenje sa formulom I ili sa formulom II: ili farmaceustki prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja, gde: A je -(C(R<4>)2)n- gde bilo koji C(R<4>)2od pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, NI I ili NR<a>; nje 3,4, 5 ili 6; svako p je 1 ili 2; Ar je C2-C20heterociklil grupa ili Cg-C2o aril grupa, gde C2-C20heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa je po izboru supstituisana sa I do 5 R<6>, X je -C(Rt3)(R<14>)-, -N(CII2R<14>)- ili X je odsutno; YjeN ili CR7;svakoR1,R<2>, R<3>, R4,R5,R<6>,R<7>ili R8 je nezavisno H, okso, OR<n>, NR<n>R<12>, NR<n>C(0)R<n>, NR"C(0)OR", NR<ll>C(0)NR<ll>R<12>, N3, CN, N02, SR", S(0)PR<a>, NR<n>S(0)pR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR<]I>, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)SR", -S(0)p(OR"), - S02NR"R<12>, -NR"S(0)p(OR"), -NR<1>'SOpNR''R<12>, NR"C(=NR' ')NR"R12, halogen, (Ci-C«)alkil, (C2-Cs)alkeml, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C(J-C2o aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil; dva R<4>na susednim atomima ugljcnika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati dvostruku vezu između dva ugljenika za koje su oni vezani ili mogu formirali (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika od pomenutog (C3-C?)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, - S-, -S(0)P-, -NH- ili -NR<a->; četiri R4 na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno mogu formirati po izboru supstituisani Caaril prsten; dva R<4>na istom atomu ugljenika, kada sc uzmu zajedno mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika pomenutog (C.3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- i!i-NR<a->; dva R<6>na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika iz pomenutog (C3-C7.)cikloalkii prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; bilo koje R<6>susedno obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<3>, može formirati vezu ili -(C(R<5>)2)m- grupu gde m je 1 ili 2; bilo koje R6 susedno obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<2>, može formirati vezu; svako Ra je nezavisno (Ci-C<g>)alkil, (Ci-Cs)haloalkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Cs)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil gde je bilo koji (Ci-C<g>)alkil, (Ci-C8)haloalkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-Cg)alkinil od R<a>po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklil, i gde bilo koji aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C2o heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil od R<a>je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklil ili (O-C8)alkil; svako R11 ili R12 je nezavisno H, (Ci-Cg)alkil, (C2-CH)alkeniI, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-Cgjalkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>, -S(0)pR<a>, ili aril(Ci-C8)aIkil; ili R11iR12uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji atom ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena može biti po izboru zamenjen sa - O-, -S-, -S(0)p-, -NH-, -NR<a->ili - C(0)-; Rl3jeHili (Ci-Cj)alkil; R<14>je H, (C|-C8)alkil, NR"R<12>, NR"C(0)R<n>, NR<II>C(0)OR<ll>}NR"C(0)NR"R<12>, NR"S(0)pRa, -NR<n>S(0)p(OR") ili NRnSOpNR"R12; i gde svaki (d-Cgjalkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil svakogodR<1>, R<2>, R<3>,R<4>,R<5>,R6, R<7>, R<8>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednom ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>. (Ci-C8)alkil, (C]-C8)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(<=>0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(<=>0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R\ NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NRaC(0)NIIRa, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NII2, NHC(())NHR<a>. NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,<=>NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)PN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.
2. Jedinjenje patentnog zahteva 1 koje je jedinjenje sa formulom I.
3. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2 gde svako R<3>je H.
4. Jedinjenje patentnog zahteva 1 koje je jedinjenje sa fomulom VII ili jedinjenje sa formulom VIII: Ili farmaceutski prihvatljiva so ili estar tog jedinjenja.
5. Jedinjenje patentnog zahteva 4 koje je jedinjenje sa formulom VII.
6. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-5 gde R<2>jeH.
7. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-6 gde R7 je H, halogen ili (Ci-Cs)alkil.
8. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-7 gde n je 3 ili 4.
9. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-8 gde svako R<4>je nezavisno H ili po izboru supstituisan (Ci-Cg)alkil, ili četiri R<4>na susednim atomima ugljenika, kada sc uzmu zajedno, mogu formirati po izboru supstituisan Cf, aril prsten.
10. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-7 gde A je -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CF3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)- ili struktura:
11. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 -7 gde A je -(CH2)3-.
12. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-11 gde X je -CR<13>(NR<l>,C(0)OR<11>)-. -CR<I3>(NR''R<12>)-.-CRI3(NR! 'S(0)PRa)- ili jc X odsutno.
13. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-11 gde je X odsutno.
14. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-13 gde R<1>je H, OR11, NR<M>R<12>, CN, (Ci-Cgjalkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil ili (C3-C7)cikloalkil, gde bilo koji (Ci-Cg)alkil, Ce-C20aril, C2-C20heterociklil ili (C3-C7)cikloalkil od R<1>je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (O-Cg)alkil, (Ci-C8)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H. -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH.-C(=0)N(R<a>)2, - C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NRaS(0)pNHR\ NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)PNH2, NHS{0)PNHRa. NHS(0)PN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(<=>0)R<a>, -OP(0)(OH)2iliRa.
15. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-13 gde R<1>je H ili C2-C20heterociklil, gde bilo koji C2-C20heterociklil od R<1>je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R% NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR\ OR<a>, (C,-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(0)N(Ra)2 . -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)PNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)PNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a.>
16. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-13 gde R<1>je odabrano od:
17. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-13 gde R<1>je H ili:
18. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-17 gde Ar je C6-C20aril grupa, gde Ce-C2o aril grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<*>\;
19. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-17 gde Ar je fenil po izbom supstituisan sa 1 do 5 R<6>.;
20. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-19 gde svako R6 je nezavisno odabrano od OR", NR<n>R<13>, NR"C(0)R", NR'^COpR", CN, NR<N>S(0)pR<a>, -C(=0)NR"R<12>, - NR"SOpNR<1>,R<12>, halogen, (C,-C8)alkil, (C2-G)alkini], Cć-Cjo aril, C2-C20heterociklil i (C3-C7)cikloalkil, gde bilo koji Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkinil, Ch- Cio aril, C2-C20heterociklil i (C3-C7)cikloalkil od R6 je po izboru supstituisan sa jednom ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2?NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (Ci-C8)alkil, (Ci-C8)haloalkiI, -C(0)R<a>, - C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)PR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NRaC(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2, -NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)PNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)PN(R<a>)3, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a.>;
21. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-19 gde svako R& je nezavisno odabrano od NRnS(0)pRa, NR,lC(0)OR",NRllC(0)R11, (C,-C8)alkil i halogen.;
22. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-17 gde Ar je: ;
23. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-17 gde Ar je: ;
24. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-23 gde R<8>je II, NR"R<12>, NR"C(=NR<II>)NR<I1>R<12>, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkinil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil ili (C3-C7)cikloalkiI, gde bilo koji (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkinil, CVC20aril, C2-C20heterociklil, ili (C3-C7)cikloalkil od R<8>jc po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, OR<a>, (C|-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NII2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(Q)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>. NHS(0)PN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.;
25. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-23 gde R<8>je C2-C2o heterociklil, gde C2-C2o heterociklil je po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR\ OR<a>, (Ci-Cg)alkil, (Ci-Cs)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, - C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)PR<a>. NR<a>S(0)PR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,<=>NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a>.;
26. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-23 gde R<8>je pirolidinil ili azetidinil, gde pirolidinil ili azetidinil je po izboru supstituisan sa jednim ili više hidroksi. NIh, CN ili - OP(0)(01I)2.;
27. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 -23 gde R<8>je: ;
28. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-23 gde R8 je: ;
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: i njihovih farmaceustki prihvatljivih soli i estara.;
30. Jedinjenje prema patentnom zahlevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: i njihovih farmaceustki prihvatljivih soli i estara.
31. Jedinjenje patentnog zahteva 1 koje je odabrano od ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili estara.;
32. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, gde jedinjenje ima formulu: ;
33. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, gde jedinjenje ima formulu: ;
34. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar. gde jedinjenje ima formulu: ;
35. Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje sa formulom IX: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač. gde: A je -(C(R<4>)2)n- gde bilo koji C(R<4>)2od pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, S(0)P-, NH ili NR<a>; nje 3, 4, 5 ili 6; svako p je 1 ili 2; Ar je C2-C20heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa, gde C2-C20heterociklil grupa ili C6-C2o aril grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 5 R6; X je -(CR,<3>R<14>)-, -N(CH2R<14>)- ili X je odsutno; YjeNili CR7; svako R<1>, R<2>, R<3>,R4, R\R<6>, R<7>ili R<8>je nezavisno H, okso, OR11, NR<U>R<12>, NR"C(0)R", NR"C(0)OR<n>, NR"C(0)NR''R<12>, N3, CN, N02, SR11, S(0)pR<a>, NR"S(0)pR<a>, -C(=0)R", -C(=0)OR", -C(=0)NR"R<12>, -C(=0)SR<u>, -S(0)p(OR<n>), - S02NR"R<12>, -NR<n>S(0)p(OR<n>). -NRnSOPNRllR12, NR<I1>C(=NR<I1>)NR<1I>R<12>, halogen, (Ci-Csjalkil, (C2-Cfi)alkenil, (C2-Cg)alkinil.aril(G-Cg)alkil, C&-C2oaril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil; dva R<4>na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati dvostruku vezu između dva atoma ugljenika za koje su oni vezani ili mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -0-,-S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; četiri R<4>na susednim atomima ugljenika, kada su uzeti zajedno, mogu formirati po izboru supstituisani C6aril prsten; dva R<4>na istom atomu ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika od pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; dva R<6>na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati (C3-C7)cikloalkil gde jedan atom ugljenika od pomenutog (C3-C7)cikloalkiI prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<a->; bilo koji R<6>koji je susedan obaveznoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<3>, može formirati vezu ili -(C(R<5>)2)m- grupu gde m je 1 ili 2; bilo koji R<6>koji jc susedan obaveznoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<2>, može formirati vezu; svako Ra je nezavisno (C]-Cs)alki], (G-Cg)haloalkil, (C^-Cgjalkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cg)alkil, Cć-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil gde bilo koji (G-Cn)alkil, (Ci-C<g>)haloalkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od R<a>je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, C02H, C2-C20heterociklil, i gde bilo koji aril(Ci-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (CVGOkarbociklilalkil od Ra je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C2o heterociklil ili (G-Cs)alkil; svako R" ili R12 je nezavisno H, (G-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(G-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (CVCs)karbociklilalkil, -C(K))R<a>, -S(0)pR<a>, ili aril(G-C8)alkil; ili R11iR12kada se uzmu zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji atom ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa - O-, -S-, -S(0)p-, -NH-, -NRa-ili -C(O)-; Rl3jeH ili (G-C8)alkil; R<14>je H, (Ci-Cs)alkil, NR"R<12>, NR"C(0)R", NR<M>C(0)OR<n>, NR<1>,C(0)NR<ll>R,<2>; NR"S(0)pR<a>, -NR<ll>S(0)p(OR<l>') ili NR"SOpNR<M>R<12>; i gde svaki (Ci-Cu)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(G-C8)alkil, C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkiI ili (C4-C8)karbocikliIalkil od svakog R1,R2,R3, R<4>, R\R<6>, R<7>, R<8>, R" ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pRa, OR<a>, (G-Cs)alkil, (Ci-Cs)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)PR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)PNH2. -OC(=0)R<a>. -OP(0)(OH)2ili R<a.>;
36. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja bilo kog od patentnih zahteva 1-34 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar i farmaceutski prihvatljiv nosač.;
37. Farmaceutska kompozicija patentnog zahteva 35 ili patentnog zahteva 36 dalje sadrži najmanje jedan terapijski agens odabran od ribavirina, palivizumaba, motavizumaba, RSV-IGIV MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, ALN-RSVO ili ALX-0171 njihovih mešavina.;
38. Jedinjenje sa formulom IX: Iii njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, ili njegova kompozicija za primenu u terapiji ili profilaksiPneumovirinaevirusne infekcije ili respiratorne sincicijske virusne infekcije; gde: A jc -(C(R<4>)2)n- gde bilo koji C(R<4>)2pomenutog -(C(R4)2) n" može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, S(0)p-, NH ili NR<a>; n je 3, 4, 5 ili 6; svako p je 1 ili 2; Ar je C2-C2o heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa, gde C2-C20heterociklil grupa ili C6-C2o aril grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>; X je -(CR<I3>R<14>)-, -N(CH2R<14>)- ili X je odsutno; YjeN ili CR7; svako R\R<2>, R<3>, R4,R5, R<6>, R<7>ili R<8>je nezavisno H, okso, OR11, NR<n>R<12>, NR"C(0)R<n>, NR"C(0)OR<n>, NR<ll>C(0)NR,<1>R<12>, N3, CN, N02, SR11, S(0)pR<*>, NR"S(0)pR<a>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<!l>, -C(=0)NR<!>'R<12>, -C(=0)SR", -S(0)p(OR"), - S02NR"R<12>, -NRliS(0)p(OR11), -NR<ll>SOpNR,,R<12>, NR<I1>C(=NR<11>)NR<II>R<12>halogen, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil; dva R<4>na susednim atomima ugljenika, kada su uzeti zajedno, mogu formirati dvostruku vezu između dva ugljenika za koje su vezani ili mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika pomenutog (C3-C7)cikIoalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -0-,-S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<a->; Četiri R<4>na susednim atomima ugljenika, kada su uzeti zajedno, mogu formirati po izboru supstituisan Cbaril prsten; dva R<4>na istom atomu ugljenika, kada su uzeti zajedno, mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika od pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; dva R<6>na susednim atomima ugljenika, kada su uzeti zajedno, mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom od pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<a->: bilo koji R<6>susedan obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<3>, može formirati vezu ili -(C(R5)2)in- grupu gde m je 1 ili 2; bilo koji R<6>susedan obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<2>, može formirati vezu; svako Ra je nezavisno (G-Cg)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, (CS-Csjalkenil.(C2-Cs)alkiniL aril(C]-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C8)karbociklilalkil gde bilo koji (G-Cs)alkil, (G-Cgjhaloalkil, (C2-C<g>)alkenil ili (C2-C8)alkinil od R<a>je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, C02H, C2-C20heterociklil, i gde bilo koji aril(Ci-C8)alkil, C6-C2() aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4~C<g>)karbociklilalkil od Ra je po izboru supstituisan sa jednim ili više 011, NH2, C02H, C2-C2o heterociklil ili (G-Cg)alkil; svako R" ili R12 je nezavisno H, (C]-C8)alkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(G-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-Cg)karbocikIilalkil, -C(=0)R<a>, -S(0)pR<a>, ili aril(Ci-CR)alkil; ili R" i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može biti po izboru zamenjen sa - 0-. -S-, -S(0)p-, -NH-, -NR<a->ili - C(0)-; R13jeHili (Ci-Cg)alkil; R14 je H, (Ci-Cg)alkil, NR"R<12>, NR"C(0)R<n>, NR<M>C(0)OR", NR<ll>C(0)NR,<I>R<12>, NR"S(0)pRa, -NR"S(0)p(ORu) ili NR"SOpNR''R12; i gde svaki (Ci-Cs)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-C8)aikil. C6-C2o aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-C<g>)karbociklilalkil od svakog R<1>, R<2>,R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R<7>, R<s>, R" ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3, N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)pR<a>, 0R<a>, (Ci-Cs)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(<=>0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)PR<a>, NR<a>S(0)pR<a>, NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)0R<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)2, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2, -NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2. NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)pNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a.>
39. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-34 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, ili njegova kompozicija za primenu u terapijskom ili profilaktičkom tretmanuPneumovirinaevirusne infekcije ili respiratorne sincicijske virusne infekcije.
40. Jedinjenje ili kompozicija za primenu patentnih zahteva 38 ili 39 dalje sadrži administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog terapijskog agensa ili njegove kompozicije koji je izabran iz grupe koja se sastoji od ribavirina, palivizumaba, motavizumaba, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSVO i ALX-0171 ili njihovih mešavina.
41. Jedinjenje sa formulom IX: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, ili njegova kompozicija za primenu u medicinskom lecenju, gde: A je -(C(R<4>)2)n- gde bilo koji C(R<4>)2pomenutog -(C(R<4>)2)n- može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, S(0)P-, NH ili NR<a>; nje 3.4, 5 ili 6; svako p je 1 ili 2; Ar je C2-C2o heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa, gde C2-C2o heterociklil grupa ili C6-C20aril grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 5 R<6>; X je -(CR13R<14>)-, -N(CH2R<14>)- ili X je odsutno; YjeN ili CR7; svako R\R<2>, R\R4,R<5>,R6,R<7>ili<R8>je nezavisno H, okso, OR11, NR"R<12>. NR"C(0)R<n>, NR"C(0)OR", NRMC(0)NRnR12, N3. CN, NO2, SR<11>, S(0)pR<a>, NR"S(0)pR<a>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR", -C(=0)NR"R12, -C(=0)SR<m>, -S(0)p(0R<H>). - S02NR<n>R<12>, -NR<n>S(0)p(OR<n>), -NR"SOpNR<ll>R<12>. NR1 'C(=NR'^NR1^12, halogen, (G-Cgjalkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(G-Cg)alkil, C6~C2oaril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkiI ili (C4-C8)karbociklilalkil; dva R<4>na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati dvostruku vezu između dva ugljenika za koje su oni vezani ili mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan ugljenikov atom pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, - S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; dva R<4>na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati po izboru supstituisani C6aril prsten; dva R<4>na istom ugljenikovom atomu, kada se uzmu zajedno, mogu formirati (C3-C7)cik1oalkil prsten gde jedan atom ugljenika pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; dva R<6>na susednim atomima ugljenika, kada se uzmu zajedno, mogu formirati (C3-C7)cikloalkil prsten gde jedan atom ugljenika od pomenutog (C3-C7)cikloalkil prstena može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S-, -S(0)p-, -NH- ili -NR<3->; bilo koji R<6>koji je susedan obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar, kada se uzme zajedno sa R<3>, može formirati vezu ili -(CCR^)™- grupu gde m je 1 ili 2; bilo koji R<6>koji je susedan obavezno prisutnoj karbonilnoj grupi pomenute Ar. kada se uzme zajedno sa R<2>, može formirati vezu; svako R<a>je nezavisno (G-Cgjalkil. (G-Cg)haloalkil, (C2-Cs)alkenil, (C2-Cg)alkinil, arii(Ci-C8)alkil, CVC20 aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkiI ili (C4-C<g>)karbociklilaIkil gde bilo koji (G-Cg)alkil, (Ci-C<g>)haloalkil, (C2-Cg)alkenil ili (C2-Cg)alkinil od R<a>je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, CO2H, C2-C20heterociklil, i gde bilo koji aril(Ci-Cg)alkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili (C4-Cg)karbociklilalkil od R<a>je po izboru supstituisan sa jednim ili više OH, NH2, C02H, C2-C20heterociklil ili (Ci-C8)alkil; svako R11 ili R12 je nezavisno H, (C]-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril(Ci-Cgjalkil, C6-C20aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil, (C4-Cg)karbociklilalkil, -C(=0)R<a>, -S(0)pR<3>, ili aril(Ci-Cg)alkil; ili R" i R<12>kada se uzmu zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju helerociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može biti po izboru zamenjen sa - O-, -S-, -S(0)p-, -NH-, -NR<a->ili -C(O)-; Rl3jeHili (Ci-Cg)alkil; R<14>je H, (G-Cs)alkil, NR<ll>R<12>, NR<M>C(0)R<n>, NR<n>C(0)OR<H>, NR<11>C(0)NR<ll>R<12>, NR"S(0)pR<a>, -NR<n>S(0)P(OR<n>) ili NR11SOPNRllR12; i gde svaki (C,-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cs)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, C6-C20 aril, C2-C20heterociklil, (C3-C7)cikloalkil ili(C4-Cg)karbociklilalkil svakogR<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>, R<6>,R<7>, R<8>, R" ili R12 je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više okso, halogen, hidroksi, NH2, CN, N3,N(R<a>)2, NHR<a>, SH, SR<a>, S(0)PR<a>, OR<a>, (C]-C8)alkil, (Ci-Cg)haloalkil, -C(0)R<a>, -C(0)H, -C(=0)OR<a>, -C(=0)OH, -C(=0)N(R<a>)2, -C(=0)NHR<a>, -C(=0)NH2, NHS(0)pR<a>, NR<a>S(0)PR<a>. NHC(0)R<a>, NR<a>C(0)R<a>, NHC(0)OR<a>, NR<a>C(0)OR<a>, NR<a>C(0)NHR<a>, NR<a>C(0)N(R<a>)z, NR<a>C(0)NH2, NHC(0)NHR<a>, NHC(0)N(R<a>)2, NHC(0)NH2,=NH,=NOH,=NOR<a>, NR<a>S(0)pNHR<a>, NR<a>S(0)pN(R<a>)2, NR<a>S(0)pNH2, NHS(0)PNHR<a>, NHS(0)pN(R<a>)2, NHS(0)pNH2, -OC(=0)R<a>, -OP(0)(OH)2ili R<a.>
42. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 34 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar ili njegova kompozicija za primenu u medicinskom lečenju.
43. Jedinjenje ili kompozicija za primenu patentnog zahteva 41 ili patentnog zahteva 42 dalje obuhvata administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog drugačijeg terapijskog agensa ili njegove kompozicije koji je izabran iz grupe koja se sastoji od ribavirina, palivizumaba, motavizumaba, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSVO i ALX-0171 ili njihovih mešavina.
RS20160349A 2010-06-24 2011-06-23 Pirazolo[1,5-a]pirimidini i-triazini kao antiviralni agensi RS54761B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35812210P 2010-06-24 2010-06-24
PCT/US2011/041688 WO2011163518A1 (en) 2010-06-24 2011-06-23 Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
EP11729018.9A EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2011-06-23 Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54761B1 true RS54761B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44509853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160349A RS54761B1 (sr) 2010-06-24 2011-06-23 Pirazolo[1,5-a]pirimidini i-triazini kao antiviralni agensi

Country Status (40)

Country Link
US (7) US8486938B2 (sr)
EP (2) EP3012258B1 (sr)
JP (4) JP5878171B2 (sr)
KR (1) KR101970837B1 (sr)
CN (2) CN102958933B (sr)
AP (1) AP3417A (sr)
AR (1) AR082275A1 (sr)
AU (1) AU2011270798B2 (sr)
BR (1) BR112012033117A2 (sr)
CA (1) CA2800834C (sr)
CL (1) CL2012003632A1 (sr)
CO (1) CO6640297A2 (sr)
CR (1) CR20130023A (sr)
CY (1) CY1118239T1 (sr)
DK (1) DK2585467T3 (sr)
EA (2) EA023223B1 (sr)
EC (2) ECSP13012400A (sr)
ES (2) ES2571334T3 (sr)
HK (2) HK1223934A1 (sr)
HR (1) HRP20160431T1 (sr)
HU (1) HUE029174T2 (sr)
IL (2) IL223253B (sr)
MA (1) MA34392B1 (sr)
ME (1) ME02397B (sr)
MX (1) MX2012015292A (sr)
NZ (1) NZ604345A (sr)
PE (1) PE20130395A1 (sr)
PH (1) PH12012502528A1 (sr)
PL (1) PL2585467T3 (sr)
PT (1) PT3012258T (sr)
PY (1) PY1125952A (sr)
RS (1) RS54761B1 (sr)
SG (2) SG10201505022WA (sr)
SI (1) SI2585467T1 (sr)
SM (1) SMT201600155B (sr)
TW (3) TWI537272B (sr)
UA (1) UA112292C2 (sr)
UY (1) UY33467A (sr)
WO (1) WO2011163518A1 (sr)
ZA (1) ZA201209549B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012009866A (es) * 2010-02-26 2012-09-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
US8846713B2 (en) 2010-06-24 2014-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (PDEs) inhibitors
MA34392B1 (fr) 2010-06-24 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Pyrimidines en tant qu'agents antiviraux
RU2576316C2 (ru) 2010-11-03 2016-02-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидная композиция, способ контроля вредителей, способ контроля эндопаразитов, эктопаразитов или обоих и способ усиления жизнестойкости растений
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP5531066B2 (ja) * 2011-08-24 2014-06-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
JP6027128B2 (ja) 2011-10-26 2016-11-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除組成物およびそれに関連した方法
CA2858096C (en) * 2011-12-22 2020-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN106986869A (zh) * 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR122014028247A2 (pt) 2012-04-27 2019-05-07 Dow Agrosciences Llc composições pesticidas, processo para controlar praga, uso de uma molécula, processo para aumentar a saúde, rendimento, vigor, qualidade ou tolerância de uma planta e processos para produção de compostos
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9573954B2 (en) 2012-11-16 2017-02-21 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN110179795A (zh) 2013-03-15 2019-08-30 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
NZ716822A (en) 2013-08-21 2017-10-27 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
US9029554B1 (en) 2013-10-17 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004941A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CA2926095A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057429A4 (en) 2013-10-17 2017-08-09 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA2925952A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016539092A (ja) 2013-10-17 2016-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535026A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
AU2014340424B2 (en) 2013-10-22 2017-06-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005305A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
AR098100A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y los métodos relacionados
NZ719952A (en) 2013-10-22 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
RU2656894C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и соответствующие способы
KR20160074628A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
EP3060044A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295260B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
US9801383B2 (en) 2013-10-22 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098099A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y los métodos relacionados
AR098101A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016534073A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
PL3152212T3 (pl) 2014-06-05 2020-06-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioznakowane pochodne związku 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridyn-3-ylo]-pirazolo[1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatne jako inhibitor kinazy atr, wytwarzanie tego związku i jego różnych postaci stałych
LT3157566T (lt) 2014-06-17 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vėžio gydymo būdas, panaudojant chk1 ir atr inhibitorių derinį
GB201410817D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D Therapeutic agents
CA2955604A1 (en) * 2014-07-22 2016-01-28 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating paramyxoviruses
JP2017523168A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
BR112017000293A2 (pt) 2014-07-31 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
SG11201700851WA (en) * 2014-08-05 2017-03-30 Alios Biopharma Inc Combination therapy for treating a paramyxovirus
JP2017525703A (ja) 2014-08-19 2017-09-07 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製方法
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
US10131673B2 (en) * 2014-12-08 2018-11-20 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
AU2015359624B2 (en) * 2014-12-08 2020-01-02 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
DK3236972T3 (en) 2014-12-26 2021-10-04 Univ Emory Antivirale N4-hydroxycytidin-derivativer
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
CN107405333A (zh) 2015-02-27 2017-11-28 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的被取代的吡唑化合物
JP2018076234A (ja) * 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CR20190157A (es) 2016-08-31 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de procesos metabólicos celulares
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
CA3077309A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as rsv inhibitors
TW201932470A (zh) * 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
JP6804790B1 (ja) 2017-12-07 2020-12-23 エモリー ユニバーシティー Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
CN111670189A (zh) 2018-01-31 2020-09-15 爱尔兰詹森科学公司 对rsv具有活性的环烷基取代的吡唑并嘧啶
MA52348A (fr) * 2018-04-23 2021-03-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Composés hétéroaromatiques ayant une activité contre vrs
KR20210079278A (ko) 2018-09-06 2021-06-29 시다라 세라퓨틱스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법
AU2019370200B2 (en) 2018-10-30 2024-12-19 Kronos Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CDK9 activity
WO2020138015A1 (ja) 2018-12-27 2020-07-02 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン大環状化合物
WO2020135771A1 (zh) 2018-12-29 2020-07-02 武汉朗来科技发展有限公司 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
TWI861205B (zh) 2019-09-06 2024-11-11 美商席達拉醫療有限公司 用於治療病毒感染之組合物及方法
MX2022002842A (es) * 2019-09-09 2022-06-14 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento del virus sincitial respiratorio.
KR20220140515A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 버지 애널리틱스, 인크. 치환된 피라졸로-피리미딘 및 그의 용도
US20240018151A1 (en) * 2020-10-19 2024-01-18 Tme Therapeutics Llc Novel inhibitors of pikfyve and methods using same
CN116425754A (zh) * 2021-12-30 2023-07-14 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 芳杂双环化合物及其抗病毒用途
EP4522604A1 (en) 2022-05-13 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
NL2035306B1 (en) * 2023-07-07 2025-01-14 Academisch Ziekenhuis Leiden 1,3-isoindolinedione derivatives and heteroaromatic analogues for stimulating endothelial cell-pericyte interaction

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (sr) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
WO1993000951A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US6342501B1 (en) * 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
US5543413A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Regents Of The University Of Michigan Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action
EP0767792A4 (en) 1994-06-29 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
CA2478715A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
JP2005529919A (ja) * 2002-05-10 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物
US7196111B2 (en) 2002-06-04 2007-03-27 Schering Corporation Pyrazolo[1,5a]pyrimidine compounds as antiviral agents
DE10247271A1 (de) 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
BRPI0418127A (pt) * 2003-12-24 2007-04-27 Biota Scient Management uso de um composto, seus sais, e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, método para o tratamento de infecções envolvendo vìrus da sub-famìlia pneumovirinae, formulação farmacêutica, métodos para tratar mamìferos infectados e para prevenir a infecção de mamìferos com vìrus da sub-famìlia pneumovirinae, composto, seus sais, e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composto e a forma n-óxido e sal piridìnio do mesmo, e, método de separação de enantiÈmeros de um composto
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
US20100055071A1 (en) 2006-11-21 2010-03-04 Martin Robert Leivers Anti-Viral Compounds
AU2008334948B2 (en) 2007-12-13 2014-11-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of RSV infection
CA2709883A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2182081B1 (de) 2008-10-29 2014-01-22 Neue Materialien Bayreuth GmbH Verfahren zur thermischen Behandlung eines beschichteten Stahlblechkörpers
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
JP2012512877A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング セロトニン５−ｈｔ２ｂ受容体阻害剤
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
KR101411889B1 (ko) 2009-02-27 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
JP5642661B2 (ja) 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
UA118080C2 (uk) 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN102471324B (zh) 2009-08-07 2014-12-17 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的双苯并咪唑衍生物
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
MA34392B1 (fr) 2010-06-24 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Pyrimidines en tant qu'agents antiviraux
BR122020020745B8 (pt) 2010-07-22 2023-10-31 Gilead Sciences Inc Composto antiviral para o tratamento de infecções por paramyxoviridae e composição farmacêutica que o compreende
CA2858096C (en) 2011-12-22 2020-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN106986869A (zh) 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160431T1 (hr) 2016-05-20
SMT201600155B (it) 2016-07-01
JP6684552B2 (ja) 2020-04-22
CA2800834C (en) 2018-10-23
IL223253A0 (en) 2013-02-03
KR20140032333A (ko) 2014-03-14
PL2585467T3 (pl) 2016-09-30
HUE029174T2 (hu) 2017-02-28
US20140072554A1 (en) 2014-03-13
JP2013534524A (ja) 2013-09-05
US20180298011A1 (en) 2018-10-18
IL223253B (en) 2018-02-28
EP2585467B1 (en) 2016-03-02
US20140154240A1 (en) 2014-06-05
ES2571334T3 (es) 2016-05-24
US9957275B2 (en) 2018-05-01
CA2800834A1 (en) 2011-12-29
EP2585467A1 (en) 2013-05-01
US20120003215A1 (en) 2012-01-05
TWI476201B (zh) 2015-03-11
US8486938B2 (en) 2013-07-16
SG10201505022WA (en) 2015-07-30
PH12012502528A1 (en) 2022-03-21
TWI626050B (zh) 2018-06-11
MX2012015292A (es) 2013-05-30
UY33467A (es) 2012-01-31
ES2700542T3 (es) 2019-02-18
US20170190708A1 (en) 2017-07-06
US8809330B2 (en) 2014-08-19
EP3012258A1 (en) 2016-04-27
MA34392B1 (fr) 2013-07-03
EP3012258B1 (en) 2018-09-19
BR112012033117A2 (pt) 2016-11-22
AU2011270798A1 (en) 2013-01-24
JP2020059750A (ja) 2020-04-16
TW201213332A (en) 2012-04-01
JP5878171B2 (ja) 2016-03-08
EA023223B1 (ru) 2016-05-31
CN105481866A (zh) 2016-04-13
AR082275A1 (es) 2012-11-28
TW201529578A (zh) 2015-08-01
US9238039B2 (en) 2016-01-19
AU2011270798B2 (en) 2015-03-19
SI2585467T1 (sl) 2016-04-29
EA201591390A1 (ru) 2016-06-30
CY1118239T1 (el) 2017-06-28
SG186291A1 (en) 2013-02-28
AP2013006686A0 (en) 2013-01-31
PE20130395A1 (es) 2013-04-10
NZ604345A (en) 2015-02-27
ME02397B (me) 2016-09-20
JP2015218176A (ja) 2015-12-07
UA112292C2 (uk) 2016-08-25
AP3417A (en) 2015-09-30
DK2585467T3 (en) 2016-06-13
US20170362244A1 (en) 2017-12-21
HK1221715A1 (zh) 2017-06-09
US20160130275A1 (en) 2016-05-12
IL257410A (en) 2018-04-30
CO6640297A2 (es) 2013-03-22
EA201291172A1 (ru) 2013-05-30
WO2011163518A1 (en) 2011-12-29
CN102958933B (zh) 2016-02-03
ZA201209549B (en) 2015-07-29
CR20130023A (es) 2013-03-25
ECSP17084267A (es) 2018-01-31
PY1125952A (es) 2014-10-01
KR101970837B1 (ko) 2019-04-19
CL2012003632A1 (es) 2013-11-04
PT3012258T (pt) 2018-12-14
TW201639576A (zh) 2016-11-16
ECSP13012400A (es) 2013-03-28
HK1184157A1 (zh) 2014-01-17
JP2017019850A (ja) 2017-01-26
CN102958933A (zh) 2013-03-06
TWI537272B (zh) 2016-06-11
HK1223934A1 (en) 2017-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2585467T3 (en) PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES AND TRIAZINES AS ANTIVIRAL AGENTS
ES2750153T3 (es) Compuestos y métodos para tratamiento antiviral
AU2012358805B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN115175735A (zh) 抗病毒化合物
AU2015200638B2 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
AU2016247174A1 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
HK1184157B (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
OA16278A (en) Pyrazolo [1,5-A] pyrimidines as antiviral agents.