TW201217001A - Particle coating preparation - Google Patents

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TW201217001A
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coated
compound
cyano
methyl
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TW100124210A
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Kazuhiro Nakamura
Teppei Ogawa
Tomoya Akutagawa
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Teijin Pharma Ltd
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Description

201217001 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關以2_ ( 3·氰基-4-異丁氧基苯基）_4_甲 基-5 -噻哩竣酸（以下有時記做「化合物I」）爲有效成分 之口腔內速崩解性錠劑，其係於口腔內及喉頭實質上不會 感到刺激感，且即使保存於高溫•高濕條件下，亦可維持 良好的溶出性之製劑。具體而言，化合物I係有關包含以 含甲基丙烯酸聚合物之層進行被覆之粒子，再進而以含水 溶性糖類之層進行二次被覆之粒子之口腔內速崩解性錠劑 【先前技術】 由於口腔內速崩解性錠劑可於口腔內迅速崩解，爲可 改善藥物之易飲用度及提高患者之遵醫囑性而受到囑目， 已知有多種口腔內速崩解性錠劑。有關於口腔內迅速崩解 之藥劑，由於來自藥物的苦味等自味覺觀點而言造成減分 ’而使掩蔽矯正苦味等屢屢成爲課題。已知多種可矯味口 腔內速崩解性錠劑於口腔內之苦味之技術，例如摻混薄荷 醇與甜味劑之組合之方法（專利文件1 )，摻混精油與高 甜味度甜味劑之組合之方法（專利文件2 )，摻混乳酸鈣 作爲矯味劑之方法（專利文件3 )。另外，亦有利用緩釋 性高分子、胃溶性高分子及腸溶性高分子，被覆於藥物本 身或含有藥物之顆粒之方法等（專利文件4)。 另一方面，將化合物I作爲口腔內速崩解性錠劑時’
S 201217001 於口腔或咽喉會有殘留來自化合物I獨特的刺激感之疑慮 。而於化合物I可適用上述苦味等矯味技術之情況，摻混 如專利文件1〜3之甜味劑，或乳酸鈣等矯味劑之方法中， 矯味效果並不充分。而專利文件4利用緩釋性高分子及胃 溶性高分子進行被覆之方法，藉由使被覆量增大可充分掩 蔽藥物之刺激，但存在極端抑制化合物I自製劑之溶出而 影響藥效之疑慮。 另外，以腸溶性高分子被覆之方法（專利文件5 )顯 示具有良好的矯味性，亦未發現影響化合物〗自製劑之溶 出，但於保存後，特別係保存於高溫•高濕條件下，已知 化合物I自製劑之溶出性不佳，或於口腔內製劑之崩解性 不佳等問題點。 而專利文件6雖揭示將以含甲基丙烯酸聚合物之腸溶 性高分子進行被覆之粒子，再進而以含水溶性糖醇被覆之 技術，但有效成分限定於對酸不安定之苯並咪唑系化合物 或其鹽，且以水溶性糖醇被覆之效果係提高α腔內速崩解 性錠劑之硬度。 專利文件1 :特開2000-159691號公報 專利文件2 :特開2 0 0 1 - 0 7 2 5 7 8號公報 專利文件3 :特開2008-094837號公報 專利文件4:特開2005-060309號公報 專利文件5 :特開2005-023058號公報 專利文件6:特開2000-281564號公報 201217001 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 本發明之目的係提供一種以化合物I爲有效成分之口 腔內速崩解性錠劑，其係於口腔內及喉頭實質上不會感到 刺激感’且即使保存於高溫.高濕條件下，亦可維持良好 的溶出性及口腔內崩解性之製劑。 [解決課題之手段] 有鑑於上述課題，本發明團隊專心檢討後，發現將化 合物I以含甲基丙烯酸聚合物之成分進行被覆之粒子，進 而藉由製成以含水溶性糖類進行二次被覆之粒子之製劑， 於以化合物I爲有效成分之口腔內速崩解性錠劑，於口腔 內及喉頭實質上不會感到刺激感，且即使保存於高溫.高 濕條件下，亦可維持良好的溶出性及口腔內崩解性之製劑 〇 亦即，本發明係將含2- ( 3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸之核粒子以含甲基丙烯酸聚合物之層進 行被覆，進而包含以含水溶性糖類之層進行二次被覆之粒 子而成之口腔內速崩解性錠劑。 [發明的效果] 根據本發明，可提供一種於口腔內及喉頭實質上不會 感到刺激感，且即使保存於高溫•高濕條件下，亦可維持 良好的溶出性及口腔內速崩解性，且以化合物I爲有效成
S 201217001 分之服用性佳之口腔內速崩解性錠劑。 本發明係將含化合物I之核粒子以含甲基丙烯酸聚合 物之層進行被覆，進而包含以含水溶性糖類之層進行二次 被覆之粒子而成之口腔內速崩解性錠劑。 本發明中口腔內速崩解性錠劑係指僅以口腔內之唾液 ，或攝取少量的水，可於60秒內，30秒以內更佳，於口腔 內崩解後服用之錠劑。因而若口腔内速崩解性對照目的已 充分達成即可，無需拘泥於該絕對値。 本發明之口腔內速崩解性錠劑’實用之硬度以29N以 上爲佳，49N以上更佳。 本發明之錠劑較適合之溶出性係使用PH 6.0 Mcllvaine緩衝液，依據日本藥典槳式法以每分鐘旋轉50次 進行評價，60分鐘後溶出率爲8〇%以上。較該値爲低時， 可保證藥效之化合物I，無法達成與製劑具相同的溶出性 ，存在影響藥效之疑慮。 本發明之口腔內速崩解性錠劑係將含化合物I之核粒 子以含甲基丙烯酸聚合物之被覆層進行被覆，進而包含以 含水溶性糖類進行二次被覆而成之粒子（以下有時將該粒 子記做「含化合物I之粒子」）。 較佳之化合物I之含量’相對於錠劑全體爲5〜25重量 %。具體而言可舉出例如含1〇"^或2〇11^化合物1之12511^之 錠劑，或含40m g化合物I之25 Omg錠劑。含量較該値爲多時 ，矯味性及口腔內速崩解性變爲不佳，進而有時會使製造 性及安定性惡化。 -8- 201217001 本發明中核粒子除化合物I之外，亦可含有輕質無水 矽酸、滑石或硬酯酸或其之金屬鹽等流動化劑。 本發明中核粒子之粒徑由於會受到化合物I之粒徑、 有無流動化劑及種類等影響，以雷射折射法測定時之中位 數徑一般爲1〜50ym，以3〜30/ζηι爲佳。 本發明中核粒子係以含甲基丙烯_聚合物爲主成分之 層進行被覆。並未特別限定甲基丙烯酸聚合物，可舉出甲 基丙烯酸聚合物LD (例如商品名：Eudragit L30D55， EVONIK公司製）、甲基丙烯酸聚合物L (例如商品名： Eudragit L100，EVONIK公司製）、甲基丙烯酸聚合物S( 例如商品名：Eudragit S 1 00，EVONIK公司製）等。將與 甲基丙烯酸聚合物同爲腸溶性高分子之胺基烷基甲基丙烯 酸聚合物及甲基丙烯酸酯聚合物使用於化合物I時，由於 溶出性及口腔內速崩解性變爲不佳而不適用，另外因達到 相同程度之矯味性所需量變多，亦爲不佳。將爲了矯蔽苦 味等自以往即常用之乙基纖維素使用於化合物I時，溶出 性及口腔內速崩解性會變爲不佳而不適用。 較適當之甲基丙烯酸聚合物含量以相對於被覆層爲50 〜9 9重量％，8 0〜9 5重量％更佳。 於含甲基丙烯酸聚合物之被覆層中，可使其含有一般 添加作爲腸溶性製劑之被覆劑及苦味矯味劑之被覆劑等添 加物。具體可舉出例如聚乙二醇、聚丙二醇、三乙醯甘油 酯、檸檬酸三乙酯等可塑劑、滑石、硬酯酸或其金屬鹽等 防止黏著劑、聚山梨醇酯80'羥丙基纖維素、羥丙基甲基
S -9- 201217001 纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯基醇等透水性控制劑。可 塑劑之添加量依其種類而定，但以相對於被覆層全體一般 爲1〜30重量％爲佳，1〜20重量％更佳。超過20重量％時， 於保存後’特別係於高濕度/高溫條件下之保存後有時溶 出性會變爲不良。而較1重量％爲少時，可塑劑之作用變爲 不充分。 含甲基丙烯酸聚合物之被覆層之相對於核粒子之含量 (被覆率），會受到化合物I之含量及粒徑等影響，但一 般爲0〜6 0重量％，以3 0〜6 0重量％爲佳。2 0重量％以下時 矯味性會變爲不充分，70重量％以上時溶出性會變爲不佳 〇 將含甲基丙烯酸聚合物之被覆層再進而以水溶性多糖 類二次被覆之使用含化合物I粒子所製作之製劑中，水溶 性糖類若爲可使該製劑於40 °C / 75% RH之開封條件下保 存2星期後，依據日本藥典槳式法以每分鐘旋轉5〇次（試 驗液：pH6.0 Mcllvaine緩衝液）進行評價之溶出試驗中， 1〇分鐘後化合物I之溶出率爲70 %以上之使用於醫藥製劑之 水溶性糖類，則無特別限制，一般以赤藻糖醇或山梨糖醇 以外者爲佳，例如可使用選自甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇 、巴糖醇、巴拉金糖、麥芽糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、寡糖、果糖以及麥芽糖所成群之1個或2個以上。 以甘露糖醇爲佳。 二次被覆之水溶性糖類含量會受到水溶性糖類之種類 及化合物I之含量等影铿，但相對於含甲基丙烯酸聚合物 -10- 201217001 之層進行被覆之含化合物I粒子，一般爲1〜30重量％，以5 〜20重量％爲佳。較1%爲少時，保存後，特別於高溫/高 濕度條件（例如40 °C，相對濕度75% )下保存時，自製劑 之化合物I之溶出或於口腔內製劑之崩解性會變爲不佳。 超過30重量％以上時，製劑會變爲大型化而不佳。 二次被覆層中，可於不影響溶出性及崩解性之範圍內 ，於被覆層中添加一般之添加物。具體可舉出例如聚乙二 醇、聚丙二醇、三乙醯甘油酯、檸檬酸三乙酯等可塑劑、 滑石、硬酯酸或其金屬鹽等防止黏著劑、聚山梨醇酯80、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙 烯基醇等透水性控制劑。該等添加物之含量係相對於水溶 性糖類一般分爲30重量％以下，全部爲50重量％以下。 含化合物I之粒子可使用一般微粒子被覆裝置或伴隨 些許改變之微粒子被覆裝置，即可簡單地製造。例如將化 合物I與流動化劑一同投入微粒子被覆裝置內，再以含甲 基丙烯酸聚合物之分散液進行噴霧，接著以水溶性糖類溶 液進行噴霧即可調製。 本發明之口腔內速崩解性錠劑，係使用含有化合物I 之粒子取代一般口腔內速崩解性錠劑技術之有效成分粒子 ，可使用一般製造機器或伴隨些許改變之製造機器，即可 簡單地製造。 較適用於本發明之口腔內速崩解性錠劑之口腔內速崩 解性錠劑技術，可舉出特表2009-5 1 587 1號公報中揭示之 技術。具體而言係將含甘露糖醇等賦形劑、輕質無水矽酸
S -11 - 201217001 等流動化劑，以及交聯聚維酮（crospovidone)等崩解劑 之粒子，與以交聯聚維酮等崩解劑被覆之顆粒，以及含化 合物I之粒子，因應需要與硬酯酸鈣等滑澤劑一同進行壓 縮成形而製成錠劑。 【實施方式】 [實施例] [比較例1](以甲基丙烯酸聚合物被覆作爲矯味劑。無二次 被覆。） 於650.2g之純水中加入12.6g之Macrogol 6000 (日油 ，商品名：Macrogol 6000P )並使其溶解後’再加入 420.0g之甲基丙烯酸聚合物LD ( EVONIK公司，商品名： EudragitL30D55)，充分攪拌，調製爲被覆分散液。 將300g之化合物I與15g之輕質無水矽酸（FREUND產 業）投入微粒子被覆•造粒裝置（P〇WREX，MP_01SFP) 內，再以上述之被覆分散液進行噴霧’得含化合物1粒子 〇 將8 70g之D-甘露糖醇（三菱商事食品科技），及40g 之輕質無水矽酸（FREUND產業），45g之交聯聚維酮（ ISP )投入流動層造粒機（P〇WREX，MP-01 )內’再以純 水進行噴霧，得顆粒。該顆粒投入45g之交聯聚維酮並以 粉被覆，調製爲崩解劑被覆顆粒° 將112.47g之崩解劑被覆顆粒，與35‘28S之含化合物1 粒子以及2.25g之硬製酸鈣（日油）混合後’使用旋轉式 -12- 201217001 打錠機（畑鐵工所’ HT_AP6SS-U)進行壓縮成型，製作 爲錠劑。成型條件係以錠劑重量2 5 0 m g，0 8 m m割線平杵 ，硬度78.5N進行打錠。 [比較例2 ](以羥丙甲纖維素被覆作爲矯味劑。無二次被覆 ° ) 於1 900g之純水中加入l〇〇g之羥丙甲纖維素（信越化 學工業，商品名：Tc-5R)並使其溶解後，再加入15g之輕 質無水矽酸（日本AEROSIL，商品名：AEROSIL 200 )， 充分攪拌，調製爲被覆分散液。以下以與比較例1相同之 方法調製含化合物I粒子，接著混合崩解劑被覆顆粒、硬 酯酸鈣（日油），進行打錠，製作爲錠劑。 [比較例3](以胺基烷基甲基丙烯酸聚合物被覆作爲矯味劑 。無二次被覆。） 於900g之純水中加入40g之聚山梨醇酯80 (和光純藥 工業）、20g之羧甲基纖維素鈉（第一工業製藥，商品名 ：SEROGEN PR-S) 、40g之輕質無水矽酸（日本AEROSIL ，商品名：AEROSIL 200 ) 、600g之胺基烷基甲基丙烯酸 聚合物（EVONIK公司，商品名：Eudragit RL30D)充分 攪拌，調製爲被覆分散液。以下以與比較例1相同之方法 調製含化合物I粒子，接著混合崩解劑被覆顆粒、硬酯酸 鈣（日本油脂），進行打錠製作爲錠劑。
S -13- 201217001 [比較例4](矯味劑） 於1 22.85g之比較例1之崩解劑被覆顆粒，加入24g之 化合物I，〇.75g之阿斯巴甜（味之素）、〇.15g之卜薄荷醇 (鈴木薄荷）與2.25 g之硬酯酸鈣（日本油脂）並混合後 ，以與比較例1相同方法進行打錠製作爲錠劑。 [試驗例1 ] 針對比較例1〜4之錠劑，將剛製造完成時作爲初始値 ，評價口腔內崩解時間與矯味性。評價方法係採用成年男 性2名進行，將錠劑置於舌上，使其崩解後針對主藥的刺 激之矯味性，以下述標準進行評價。其結果示於表1。 〇:具有明顯的矯味效果，完全感覺不到刺激 1:具矯味效果，幾乎感覺不到刺激 2 :具有矯味效果，感覺到刺激 3 :矯味效果弱，可感覺強烈刺激（可忍耐） 4 :不具矯味效果，可感覺強烈刺激（無法忍耐） 【表1】 口腔內崩解時間(秒） 矯味性 比較例1 18 1 比較例2 48 2 比較例3 42 2 比較例4 22 3 根據此結果可知，於剛製造完成之初始値中，比較例 1之僅含甲基丙烯酸聚合物，具良好的崩解性與矯味性。 比較例2之羥丙甲纖維素，及與甲基丙烯酸聚合物爲同樣 丙烯酸系聚合物之比較例3之胺基烷基甲基丙烯酸聚合物 -14- 201217001 ，崩解性與矯味性均不充分。另外，比較例4添加阿斯巴 甜與薄荷醇，對化合物I之矯味性並不充分。 [實施例1 ](以甲基丙烯酸聚合物被覆作爲矯味劑+甘露糖 醇被覆） 於650.2g之純水中加入I2.6g之Macrogol 6000 (日油 ，商品名：Macrogol 6 0 0 0 P )並使其溶解後，再加入 42 0.0g之甲基丙烯酸聚合物LD ( EVONIK公司，商品名： Eudragit L30D55)，充分攪拌，調製爲被覆分散液。接著 於630g之純水中加入70g之D-甘露糖醇（三菱商事食品科 技）並使其溶解後，調製爲二次被覆液。 將3 00g之化合物I與15g之輕質無水矽酸（FREUND產 業）投入微粒子被覆•造粒裝置（POWREX ’ MP-0 1SFP ) 內，再以上述之984.0g之被覆分散液進行噴霧，接著以 44 l.Og之二次被覆液進行噴霧，得含化合物I粒子。 以下以與比較例1相同之方法混合含化合物I粒子、崩 解劑被覆顆粒、硬酯酸鈣（日油），進行打錠並製作爲錠 劑0 [實施例2](與實施例1相比Macrogol 6000爲半量） 於607.3 g之純水中加入6.3 g之Macrogol 6000 (日油， 商品名：Macrogol 6 0 0 0 P )並使其溶解後’再加入4 2 0 g 之甲基丙烯酸聚合物LD ( EVONIK公司，商品名：
Eudragit L30D55)，充分攪拌，調製爲被覆分散液。接著
S -15- 201217001 於630g之純水中加入7〇g之D_甘露糖醇（三菱商事食品科 技）並使其溶解後，調製爲二次被覆液。 將300g之化合物Ϊ與15g之輕質無水砂酸（FREUND產 業）投入微粒子被覆•造粒裝置（P0WREX ’ MP_01SFP ) 內，再以上述之984.Og之被覆分散液進行噴霧’接著以 441.0g之二次被覆液進行噴霧’得含化合物I粒子。 以下以與比較例1相同之方法混合含化合物I粒子、崩 解劑被覆顆粒、硬酯酸鈣（曰油）’進行打錠並製作爲錠 劑。 [試驗例2] 針對比較例1及實施例1、2之錠劑，於40°C / 75% RH 之開封保存後，進行口腔內崩解時間與溶出性評價。溶出 試驗係使用試驗液 pH 6.0 Mcllvaine緩衝液，依據日本藥 典槳式法以每分鐘旋轉50次進行評價。其結果示於表2。 且該等製劑的矯味性依據上述試驗例1之方法進行評價後 ，結果均爲1。 【表2】 初期値 第2週 第1個月 比較例1 口腔內崩解時間(秒） 19 26 40 硬度(N) 78. 5 67.7 71.6 實施例1 口腔內崩解時間(秒） 16 22 23 硬度(N) 75. 5 64.7 61.8 實施例2 口腔內崩解時間(秒） 18 18 19 硬度(N) 78.5 66.7 58.8 自上述結果可知僅含有藉由甲基丙烯酸聚合物被覆之 粒子之錠劑（比較例1 )，雖然於崩解性與溶出性在製造 -16- 201217001 後之初始値爲良好，但於高溫•高濕條件下保存後 係延遲。而含有進而藉由D-甘露糖醇進行二次被覆 子之錠劑（實施例1 )，於高溫•高濕條件下保存 解性及溶出性亦爲良好。 另外，由於以甲基丙烯酸聚合物被覆時，被覆 塑劑（聚乙二醇）之含量會影響保存後之崩解性 9.3重量％ (實施例1 )更低之4.7重量％ (實施例2 ) [參考例] 除使用赤藻糖醇（日硏化成）或D-山梨糖醇（ 事食品科技，Sorubitol DP-50M)取代D-甘露糖醇 以與實施例1相同之方法製作錠劑，並以·試驗例2相 法評價溶出性。結果如圖4所示。如圖4所示使用赤 及D-山梨糖醇時，並未發現如D-甘露糖醇於高溫· 件下保存後之改善溶出延遲效果。 綜上所述，藉由將化合物I以含甲基丙烯酸聚 層被覆後之粒子，再進而以含水溶性糖類二次被覆 子製作爲製劑’於以化合物I爲有效成分之口腔內 性錠劑，於口腔內及喉頭實質上不會感到刺激感， 保存於高溫·高濕條件下，亦可維持良好的溶出性 內崩解性。 [產業上之可利用性] ，該等 後之粒 後其崩 層中可 ，以較 者爲佳 三菱商 之外， 同之方 藻糖醇 筒濕條 合物之 後之粒 速崩解 且即使 及口腔
S -17- 201217001 明係可利用於製造含有化合物I之口腔內速崩解 性錠劑。 【圖式簡單說明】 [Η 1 ]表示比較例1之錠劑，其初期値以及於4 0 〇C / 75% RH之開封保存後之溶出性。 [Η 2]表示實施例丨之錠劑，其初期値以及於40 / 75% RH之開封保存後之溶出性。 [圖3]表示實施例2之錠劑，其初期値以及於40 °C/ 75% RH之開封保存後之溶出性。 [圖4 ]表示參考例之錠劑，其初期値以及於4 0 °C / 7 5 % RH之開封保存後之溶出性。 -18-

Claims (1)

  1. 201217001 七、申請專利範圍： 1. 一種口腔內速崩解性錠劑，其係包含將含2- (3 -氰 基_4·異丁氧基苯基）-4-甲基-1-噻唑羧酸之核粒子，以含 甲基丙烯酸聚合物之層進行被覆，及進而以含有於4(TC / 75% RH之開封條件下保存2星期後，依據日本藥典槳式法 以每分鐘旋轉50次（試驗液：pH6.0 Mcllvaine緩衝液）進 行評價之溶出試驗中，10分鐘後2-(3-氰基-4-異丁氧基苯 基）-4-甲基-5-噻唑羧酸之溶出率爲70%以上之含水溶性糖 類之層進行二次被覆之粒子而成。 2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中水溶性糖類係 甘露糖醇。 3·—種口腔內速崩解性錠劑，其係由將含2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸之核粒子，以含甲 基丙烯酸聚合物之層進行被覆，及進而將以含水溶性糖類 之層進行二次被覆之粒子，與以崩解劑進行被覆之含崩解 劑粒子之顆粒，進行壓縮成形而成。 4.如申請專利範圍第3項之錠劑，其中崩解劑係交聯 聚維酮（erospovidone)。 -19- 1
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