TW201217332A - Caspase inhibitors and uses thereof - Google Patents

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Charrier Jean-Damien
Durrant Steven
Mortimore Michael
O'donnell Michael
Rutherford Alistair
Ramaya Sharn
R Studley John
Trudeau Martin
Looker Adam
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Vertex Pharma
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Description

201217332 ： 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於可做為卡斯帕酶（Caspase)抑制劑之化合 物及其組合物。 本發明亦有關於製備這些化合物之方法。 本發明進一步係有關於包括該化合物之醫藥組合物及以 該化合物與其組合物於治療卡斯帕酶-媒介之病況相關的 疾病及不適之用途。 【先前技術】 卡斯帕酶為胱胺酸蛋白酶酵素的一員，耽胺酸蛋白酶酵 素為炎症中一種重要的介體。卡斯帕酶dQCE)可處理 pre-IL-Ιβ以產生活性型式之iL-lp[WO 99/47545]。ICE亦與 將pro-IGIF轉化為IGIF及/或IFN-γ的產生的過程有關聯性 [Id.]。IL-Ιβ及IFN-γ二者皆會促成與炎症、傳染病及自體免 疫疾病相關之病理學變化（請見如W0 99/47545 ; J. Invest.
Dermatology，120(1)，164-167 頁（2003) ; Br. J. Dermatology, 141，739-746 頁（1999); Science，282, 490-493 頁（1998); Schweiz· Med. Wochenschr·，130，1656-1661 頁（2000))。 卡斯帕酶亦為凋亡及細胞去組裝（disassembly)之訊號傳 遞路徑中重要的介體[N.A.索恩伯理（Thornberry：)，Chem. Biol·，5，R97-R103頁（1998)]。這些訊號傳遞路徑之變化取 決於細胞種類及刺激，但所有的凋亡途徑似乎趨於共同的 效應途徑，其可導致重要蛋白質之水解作用。卡斯帕酶係 與訊號傳遞路徑之效應期及及更上游之起動機制有關。參 160387.doc 201217332 酶活化以後再依次活化其它參與 與起動機制之上游卡斯帕 凋亡後期的卡斯帕酶。 以卡斯帕酶抑㈣來治療各種與細胞計增加相關之哺 乳動物疾病狀態的用途過去已經展示過，其係採用胜狀型 卡斯帕酶抑制劑。如於嚅齒類動物之模式中，已顯示於心 肌梗塞形成後，卡斯帕酶抑制劑可降低梗塞的尺寸並抑制 心肌細胞㈣亡 '減少中風所產生之病灶數量與神經功能 缺損、減低創傷性腦損傷之受傷後的凋亡與神經缺損、有 效治療猛暴輯破壞，ϋ㈣4純休克產生後增加存活 率[Η·八佰（Yaoita)等人，CircuIati〇n，97, 276_281頁 (1998); M_ 安德斯（Endres)等人，JCerebralBi〇〇d η"⑽ Metabolism，18, 238_247頁（1998); Y，（cheng)等人，j·
Clin.lnvest·，101，1992-19991(1998);AG 亞科夫烈夫 (Yakovlev)等人，J. Neurosci.，17, 7415 7424 頁（i997);[ 羅德里奎玆（Rodriquez)等人，j· Εχρ· Med.，184, 2〇67·2〇72 頁（1996);格羅梅爾（Grobmyer)等人，M〇i. Med.，5, 585 頁 (1999)]。 然而，由於其胜肽的天性，此類抑制劑典型特徵為藥理 特性不佳，如細胞穿透性與細胞活性不佳、口服吸收作用 不佳、穩定性不佳及快速代謝作用不佳丄普萊特納 (Plattner)及 D.W.諾爾別克（Norbeck)，Drug Disc〇very
Technologies，C.R.克拉克（Clark)及 W H 摩斯（M〇〇s)編， (Ellis Honvood，Chichester，Erigiand，199〇)，92126頁]。上 述特性妨礙其發展為有效的藥物。這些及其他與胜肽型卡 160387.doc 201217332 斯帕酶抑制劑有關之研究顯示天冬胺酸殘基係與卡斯帕酶 酵素之重要父互作用有關[κρ.威爾森（洲_)等人，
Nature，370,270-275 頁（_);拉澤尼（Lazebnik)等人，
Nature，371，346 頁（1994)]。
因此，肽基及非-肽基之天冬胺酸化合物皆可 酶抑制劑。 M W 然而仍需要其它具有可扮演卡斯帕酶抑制劍之能力的化 合物，特定言之為具有可對抗某些卡斯帕酶 【發明内容】 # 本發明提供一種式I化合物： R2
其中之變異如本文中所定義。 本發明亦提供可製備這些化合 刃組合物、醫藥組合物 之方法及使用該化合物及組合物 抑制卡斯帕酶的方法。 追二化S物特定言之可有效作為遗裡^ μ ^ 〇, Α 為選擇性卡斯帕酶-1/卡斯帕 _ -8抑制劑。 卜叫 【實施方式】 本發明提供一種式I化合物： 160387.doc
S 201217332
其中：
R為 R3C(0)-、HC(O)、R3S02-、R30C(0)、（R3)2NC(0)、 (r3)(h)nc(o)、R3c(o)c(o)-、R3-、（r3)2nc(o)c(o)、 (r3)(h)nc(o)c(o)或 r3〇c(o)c(o)-; R1為H、脂族基團、環脂族基團、芳基、雜環基、雜芳基、 環烧基-脂族基團-、環烯基-脂族基團·、芳基-脂族基團_、 雜基-脂族基團_或雜芳基_脂族基團_，其中任何氫原子皆 可視需要各獨立以R8取代而任一組與相同原子結合之二個 氫原子可視需要各獨立以羰基取代； A環為：
其中，於各環中，&何氫原子可視需要地各獨立以r4取代 而任一組與相同原子結合之二 羰基取代； 二個氫原子可視需要各獨立以 R3為脂族基團、環脂族基 環脂族基團-脂族基團-、芳 團-或雜芳基-脂族基圏·；或 、環脂族基團、芳基、雜環基、 、雜芳基、 、芳基-脂族基團_、雜環基_脂族基 ，或者二個與相同原子結合之R3基 160387.doc 201217332 團可與該原子形成3-10員之芳環或非芳環；其中任一環皆 可視需要融合成為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；其中 最多達3個脂族基團之碳原子可以選自〇、N、NR9、S、SO 及S02之基團取代，其中R3可以最多達6個各獨立選自R8之 取代基取代； R4為鹵素、-OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-0CF3、-R9、1，2-亞甲二氧基、i，2-亞乙二氧基、-n(r9)2、-sr9、-sor9、-so2r9 、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9、-C(0)C(0)0R9 、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9 、-C(0)0R9、-0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2、 -c(s)n(r9)2、-(ch2)〇.2nhc(o)r9、-N(R9)N(R9)COR9、 -n(r9)n(r9)c(o)or9、-n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 -n(r9)c(s)r9、-n(r9)c(o)n(r9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、 •n(cor9)cor9、-n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 、-c(=nor9)r9、-〇p(o)(or9)2、_p(o)(r9)2、-p(o)(or9)2 或-P(0)(H)(0R9); R2為-C(R5)(R6)(R7)、芳基、雜芳基或(：3_7環烷基； R5為Η或Cm直鏈或支鏈烷基； R6為11或(：1-6直鏈或支鏈烷基； R7為-CF3、-c3_7環烷基、芳基、雜芳基、雜環4(:,.6直鏈 或支鏈烷基，其中烷基之各個碳原子可視需要各獨立以R1G 取代； 或者，R5及R7可與其所附著之碳原子共同形成3-10員之 160387.doc
S 201217332 環脂族基團； R8及 R8’為各獨立之 _ 素、-OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3 、-R9、1，2-亞曱二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9 、-SOR9、-S02R9、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9 、-C(0)C(0)OR9、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9 、-C(S)OR9、-C(0)OR9、-0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2 、-c(s)n(r9)2、-(ch2)〇.2nhc(o)r9、-n(r9)n(r9)cor9、 -n(r9)n(r9)c(o)or9、-n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 -N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(0)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(r9)2、 -n(cor9)cor9、-n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 、-c(=nor9)r9、-op(o)(or9)2、-p(o)(r9)2、-p(o)(〇r9)2及 -P(0)(H)(0R9)； R9為氫、脂族基團、環脂族基團、芳基、雜環基、雜芳 基、環脂族基團-脂族基團-、芳基-脂族基團-、雜環基-脂 族基團·或雜芳基-脂族基團其中任一氫原子可視需要及 各獨立以R8取代而任一組與相同原子結合之二個氫原子可 視需要各獨立以羰基取代； R10為鹵素、-OR11、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11 或-SR11 ; 其中R11為Cm-脂族基團-。 本發明亦提供一種式II化合物： 160387.doc 201217332 Ο R3^< Ν Η
Ο
II 其中：
Υ為
Rl為η、脂族基團、環烷基(^如環戊基）、環烯基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基-脂族基團_環烯基_脂族基團^_、芳 基-脂族基團…雜環基-脂族基團-或雜芳基_脂族基團_， 其中任何氫原子可視需要各獨立以R8取代而任一組與相同 原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰基取代； Α環為：
V
其中，於各環中，任一氫原子可視需要各獨立以R4取代而 任一組與相同原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰 基取代（或於一具體實施例中，為羰基或（C3_C6)螺環基；） R 為自素、-OR9、_N02、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2_ 亞甲二氧基、1,2-亞乙二氧基、_N(R9)2、_SR9、_s〇r9、_s〇2r9 、-S02N(R9)2、_s〇3R9、_C(0)R9、-c(o)c(o)r9、-c(o)c(o)or9 、-C(0)C(0)N(R9)2、_C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9 -C(0)0R9 . -0C(0)R9 . -C(0)N(R9)2 ' -0C(0)N(R9)2 ^ 160387.doc -10- 201217332 -C(S)N(R9)2、-(CH2)〇.2NHC(0)R9、-N(R9)N(R9)COR9、 -n(r9)n(r9)c(o)or9、-n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、，n(r9)c(o)r9、 -n(r9)c(s)r9、-n(r9)c(o)n(r9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、 -n(cor9)cor9、-n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 、-C(=NOR9)r9、_〇p(〇)(〇r9)2、-p(〇)(r9)2、_p(〇)(〇r9)2 或-P(0)(H)(0R9); R2為-C(R5)(R6)(R7)、芳基、雜芳基或-c3.7環烷基； R5為Η或Cw直鏈或支鏈烷基； R6為Η或Ci-6直鍵或支鍵烧基； R7為-CF3、-C3-7環烧基、芳基、雜芳基、雜環基或Ci_6 直鏈或支鏈烷基，其中各個烷基之碳原子可視需要各獨立 以R1Q取代； (或於一具體實施例中，R5及R7可與所附著之碳原子共同 形成3-10員之環脂族基團）； R3為苯基、噻吩或吡啶，其中各環可視需要以最多達5 個各獨立遘自R8之基團取代，而其中鄰接於X鍵之苯基、嘆 吩或吡啶上至少有一個位置可以R12取代，其中R12含有不超 過5個直鏈原子； R8 及 R8·為各獨立之鹵素 ' -OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3 、-R9、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9 、-SOR9、-S02R9、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9 、-C(0)C(0)0R9、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、_C(S)R9 、-C(S)OR9、-C(0)0R9、-〇C(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2 160387.doc -11 - 201217332 、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0_2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9、 -N(R9)N(R9)C(0)0R9、-N(R9)N(R9)CON(R9)2、-N(R9)S02R9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 •n(r9)c(s)r9、-n(r9)c(o)n(r9)2、-n(r9)c(s)n(r9)2、 -N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(=NH)N(R9)2、-c(o)n(or9)r9 、-C(=NOR9)R9、-〇p(〇)(〇R9)2、-P(〇)(r9)2、 -P(0)(H)(OR9)； R9為氫、脂族基團、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、 雜芳基、環脂族基團-脂族基團-、芳基-脂族基團-、雜環基 -月3族基團-或雜芳基-脂族基團-;(於某些具體實施例中， 任何R9之氩原子皆可視需要各獨立以Rs取代且任一組與相 同原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰基取代；若 R以R8取代，且R8包含R9 ’那麼該R9不可以另一 R8取代）； R10為鹵素、-OR11、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-R11 或-SR". R"為Ci_4-脂族基團-;而 R12為函素、-OR11、-N02' -CN、_cf3、_〇CF3、_Rll、_sr9。 當用來定義R12時，"直鏈原子 一辭意指以線狀結合之原
中，R含有個直鏈原子或丨個原子。
160387.doc •12- 201217332 之位置。於—芳環中，該位置通常稱為π鄰位”或者，於苯 ί衣中其可稱為"位置2”。做為實例之用，於緊接著的下列 構造中，R12係結合至苯基、 置”。 噻吩及吡啶環之"鄰接X鍵的位
於一本發明具體實施例中，R為R3C(〇)_。 於某些具體實施例中，R3可視需要取代(：6_1〇芳基或雜芳 基。於其它具體實施例中，R3可視需要取代苯基。於其它 具體實施例中’ R3為8-10員之可視需要取代的雜芳基（即嗜 啉、異喳啉或喹唑啉）。於其它具體實施例中，R3為可視需 要取代5-6員之雜芳基（即°比咬基、喷咬基、。比嗪基、硫笨義、 呋喃基、噻唑基）。 於某些具體實施例中，R3可視需要各獨立以0-5個V基團 取代。 於一具體實施例中’本發明化合物係以式II表示：
其中： 160387.doc -13- 201217332 a) R3為苯基、。塞吩或η比嘴； b) 各環可視需要以最多達5個各獨立選自r8.之基團取 代；而 )笨基塞呔或比啶上至少一個鄰接於X鍵之位置可以 R取代，其中R12含不超過5個直鏈原子。 本發明另-具體實施例提^一種化合物，其中丫為：
A 〇、R、 於本發明-具體實施例中，R1係以最多達3個各獨立選自 叛基及R8之基團取代。 於一具體實施财，Ri為(^脂族基團或^。環院基， 其中各R1可視需要以U個各獨立選自r8之基團取代。於另 -具體實施例中，R1為—直鏈或支鏈Ci4烧基 以1-3個各獨立選自R8之基團取代。 力要 於一具體實施例中，R1為未取代之直鏈或支鏈^4烧基 (如乙基、異丙基、正丙基或正丁基）。於另一具體實施例中， R1為乙基。 於任一這些具體實施例_，r8為齒素、_〇r9、_cn、_cF3、 -OCF3或-R9。於另一具體實施例中，其中之r8為_尺9，Μ為 苯曱基。 ~ 於另一具體實施例中，γ為 160387.doc
-14- 201217332 Ο
OH Η 於另一具體實施例中，Α環係以屏々土 x ^ & 1糸以最多達3個（較佳為1個） 各獨立選自羰基及R4之基團所取代。 於-具體實施例中，A環為可視需要職4取代之：
V Υ νΝγ γ1，丫 X， 或 於另-具體實施例中’ Α環為可視需要以r4取代之： v9 sAAA/ 於另一型式之具體實施例中，A環為未取代之捕胺酸（即 R為氮）。 於另一具體實施例中’ A環為視需要尺4以取代之：
於一具體實施例中 A環為視需要R4以取代之：
於任一廷些具體實施例中，R4為鹵素、_〇r9、_cF3、 0CF3、-R或-SR9。於某些具體實施例中尺4為H。 於―具體實施例中，R2為c3.4支鏈烧基。 於另一具體貫施例中，尺5為_CH3，R6為_CH3，而R7 為"CHg 〇 160387.doc • 15- 201217332 於另一具體實施例中，R12為-〇CF3、-OCH3、-CF3、 -CH3、-CH2CH3、-C1 或-F。 於另一具體實施例中’ R12為-CF3、-CH3、_C1或-F。 於另一具體實施例中，R12為-CH3、-Cl或-F。 於另一具體實施例中，若R8’存在，則其為各獨立之鹵素、 -OR9、-N02、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亞甲二氧基、 1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-S0R9、-S02R9、 -so2n(r9)2、-c(o)r9、-c(o)c(o)n(r9)2、-c(o)n(r9)2、 -0C(0)N(R9)2 > -(CH2)〇-2NHC(0)R9 ' -N(R9)S02R9 ' -n(r9)so2n(r9)2、-N(R9)C(0)0R9、-N(R9)C(0)R9 或 -n(r9)c(o)n(r9)2。 於另一具體實施例中，R8·為-NH2、-N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9、-〇CF3、-〇R9、-CF3、-R9、-SR9或函素。於 此具體實施例中，鹵素較佳為C1*F而R9較佳為直鏈或支鏈 C 1.4院基。 如一具體實施例中，本發明提供一式J化合物： 其中之變異如本文中任 —具體實施例所定義。
於本具體實轭例之_型式中’該化合物之立體化學顯示 如下： 160387.doc 201217332
其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。 於本具體貫施例之其它型式中，該化合物之立體化學顯 示如下：
其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。 如另一具體實施例，本發明提供式π化合物：
其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。 於本具體貫施例之一型式中，該化合物之立體化學顯示 如下：
其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。 本文中之具體實施例可加以結合以提供如本發明之化合 物。 160387.doc 17- 201217332
160387.doc -18- 201217332 1-13 1-14 1-15
1-16 1-17 1-18
1-19 1-20 1-21 1-24 1-23 1-22
1-25 1-26
1-27 1-28 160387.doc -19- 201217332
1-29
1-31
1-32 1-33
1-34 1-35 1-36
1-37
1-40 1-41 1-42 160387.doc -20-
201217332
1-46 1-47 1-48
160387.doc -21 - 201217332
1-57
Cl Ο (^Ί ο 1-58
1-63 1-60 1-62 1-64
1-65
1-66 160387.doc -22- 201217332
1-71 1-72
如另一具體實施例，本發明提供一種選自下表2中之式II 化合物： 表2
III II-2 II-3 160387.doc -23- 201217332
11-10 11-11 11-12
11-13 11-14 11-15
11-16 11-17 11-18 160387.doc -24-
201217332
11-19 11-20 H-21
Η 〇 11-22 11-23 11-24
11-26 11-27
11-28 CF3〇0Λ %
MeO
II-30 11-29
160387.doc ·25· 201217332
11-33 11-34 ΙΙ-35
11-39 Π_40
ΙΙ-45 11-46
160387.doc -26- 201217332
11-51 11-52 II-53
OH Η 11-55
ΙΙ-60 11-61 160387.doc -27- 201217332 Ο Λ
Ο
11-62
11-63
於本發明某些具體實施例中，其各種定義係選自表丨及/ 或表2中所述之化合物。 在此所用之指定原子數量包含該指定範圍中的任一整 數。如包含由1 -4個原子之群指含】、2、3或4個原子。 在此所用之脂族基團包含具有指定原子數量之直鍵與支 鏈基團。若未指定原子數f，脂族基團含有由i至⑵固碳原 子。應瞭解，烯基及/或炔基脂族基團最少具有2個碳原子。 阜父佳月曰族基團為烧基（較佳為含由至〗_6個原子）。 環烷基及環烯基環烯基含有介於3至1〇個碳原子且其為 單環或雙環，包含線性融合、橋式或螺環。 ’芳基（aryl)"意指包 芳環實例包含苯基 在此所用之"芳基（aromatic group)，，或 含至少一個芳環之6-1 〇-員的環狀系統。 160387.doc * 28 - 201217332 及萘基。 在此所用之”雜芳基，，意指包含5-10員及1、2或3個各獨立 選自N ' N(R9)、〇、s、SO及S02中之雜原子的環狀系統， 其中至少一環為雜芳基（如吡啶基、噻吩或噻唑）。 在此所用之，，雜環，，意指一環狀系統，其具有3-10員及1、2 或3個各獨立選自n、n(R9)、0、S、SO及S02之雜原子，其 中之環皆非芳環（如喊啶及嗎林）。 其匕雜方貫例包含2 - ?夫喃基、3 - ρ夫β南基、N -σ米唾基、 2-咪唑基、4-咪唑基、5_咪唑基、苯并咪唑基' 3-異喝唑基、 4-異哼唑基、5-異吟唑基、2-咩唑基、4-呤唑基、5-呤唑基、 Ν-"比咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-°比啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基（如3-噠 嘻基）、2 - °塞。坐基、4 - °塞嗤基' 5 - °塞》坐基、四唾基（如5 -四唾 基）、三唑基（如2-三唑基及5-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、 苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲哚基（如2-吲哚基）、吡唑基（如 2- 吡唑基）、異噻唑基、υ，％哼二唑基、丨，2,5-噚二唑基、 1，2,4-噚二唑基、ι，2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻 二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3,5-三嗪基、 喳啉基（如2-喳啉基、3-喳啉基、4-喳啉基）及異喳啉基（三如 1 -異°奎"林基、3 -異ρ奎淋基或4-異ρ奎ρ林基）。 其它雜環實例包含3-1Η-苯并咪唑-2-酮、3-(卜烷基）-笨并 咪哇-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫硫苯基、 3- 四氫硫苯基、2-嗎林代、3-嗎林代、4-嗎林代、2-硫嗎林 代、3-硫嗎林代、4-硫嗎林代、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、 160387.doc -29- 201217332 3-。比咯啶基、ι_四氫哌唯基、2_四氫哌畊基、3_四氫哌啡基、 底疋基底。疋基、3 -n底咬基、1 ·„比嗤林基、3_D比唾林基、 4比坐林基、5-吡唑林基、1 -哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、 4_哌啶基、2·噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1·咪唑 烷基、2-咪唑烷基、4_咪唑烷基、5_咪唑烷基、二氫吲哚基、 、氫奎林基四虱異p查琳基、苯并硫蘭（benzothiolane)、笨 并二噻烷及1,3-二氫-咪唑·2_酮。 上述各脂族基團、芳基、環脂族基團、雜芳基及雜環基 可包含適當之取代基（較佳為最多達5個），其係各獨立選自 士 Ik基及R。較佳取代基為鹵素、_〇r9、_ν〇2、、 -R、氧、-OR9、-〇·苯曱基、·〇_苯基、12亞曱二氧基、 1,2·亞 ^ 二氧基、·N(R9)2、_C(0)R9、-C00R9 或 _c〇n(r9)2， 其中R如本文中所定義（且較佳為H、（Cl-C6)-烷基或 (C2-C6)-烯基及炔基），其中最佳者為（C1-C6)-烷基）。應瞭 解該定義可包含一全氟化烷基。 熟諳此藝者應瞭解某些本發明化合物可以互變或水化型 式存在，所有此類型式之化合物皆包含於本發明範圍中。 除非另外指^ ’本文中所述之構造亦包含所有立體化學型 式構造；即各不對稱中心之組態。因&，本發明之單 -立體化學異構物以及對映異構物與非對映異構物的混合 物皆包含於本發明範圍中。 除非另外指^，本文中之構造亦欲包含僅有—或多個異 構性原子差異之化合物。如具有本發明構造之化合物，除 了以氛或氣取代氫或以含％_或％的韻取代碳者，皆包 I60387.doc •30- 201217332 含於本發明範圍内。 本發明化合物可藉由任何方法獲得，其包含為熟諳此藝 者已知之類似化合物的一般合成方法（請見如wo 99/47545)。為供說明之目的，提供下列合成本發明化合物 之圖解。 採用下列縮寫： EDC為1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 HOBt為1-羥基苯并三唑 THF為四氫咬喃 TFA為三氟醋酸 DCM為二氣曱烷 DMAP為4-二曱基胺基吡啶 DIPEA為二異丙基乙胺 DMF為二甲基曱醯胺 TF A為三It醋酸 Z為一芊氧羰基保護基團；Z亦為另一為熟諳此藝者已知 之合適氮保護基團。 4 NMR為核磁共振 TLC為薄層層析 160387.doc -31 - 201217332 圖解I·製備E及F之一般圖解
COOH Β C
η,νΛ、，φ — -J/;: 圖解I中描述一種可製備本發明揭示之化合物E&F的一 般途徑。將由還原天冬胺酸（以PGi保護成為酯類）2α•羧基 而獲得之Α胺基組與Β之羧酸部分（Ν_αρ(}2保護）結合以產 生C。PG2為正交（orthog〇nal)保護基團，如pGi可於Β。 存在下移除，且反之亦然。接著以氧化作用/縮酮化作用/ 去保護作用/環化作用之循環來處理該分子之天冬胺酸部 刀以產生D。接著將£>之A環部分加以功能化以產生e，其為 本發明之一部分。縮酮之去保護作用可產生F，其代表本發 明之另一部分。 於不同之本發明具體實施例中，PG2為一合適的胺基保護 基團其包合（但不限於）T w葛林（如咖）及p gm伍茲 (Wutz) ( protective㈤咐& 〇哪士加加…"，第谨， J〇hn 则巧 & S〇ns，Inc.(1999 及其他版本）（"葛林（Greene)，，）) 所述之胺基保護基團。，·ζ"保護基團n㈣基）為-可與本 發明併用之特別有效的Ν·保護基團。 :不同之本發明具體實施例中，PGi為一合適之羧酸保護 160387.doc
•32- 201217332 基團，其包含（但不限於）葛林所述之酸性保護基團。於某些 具體實施例中，卩(31為(：：1_6直鏈或支鏈烷基。第三-丁基為一 可與本發明併用之特別有效的酸保護基團。 圖解II.式I及式II化合物之塑偌
試劑及反應條件：⑷R3C〇〇H, H0Bt，DMAP，EDC, THF ； (b) R3CONHCH(R2)COOH, HOBt, DMAP, EDC, THF ； (c) 2M HC1，MeCN。 圖解II中描述式I及式π化合物的形成，其中A環為未取代 之脯胺酸。在此本發明化合物之環狀縮醛型式如式〗所示， 而乙越型式如式II。含有除了未取代脯胺酸以外之A環的化 合物可以見述於圖解I中之方法進行取代。 圖解II中描述可用於製備式j及式π化合物之途徑。化合 物I可由化合物1來製備，以適當功能化之羧酸（或衍生物） 將化合物1之胺基濃縮而成。於該步驟中可形成醯胺鍵之標 準耦合劑已經陳述；亦可使用其它此項技藝中已知可形成 醯胺鍵的反應條件。 I60387.doc -33- 201217332 圖解III.化合物1之製備
(d)
6
她 試劑及反應條件：（a) Cbz-Pro-OH, EDC，HOBt，DMAP， DIPEA, THF ; (b)斯吳爾反應（Swern) ; (c) WOH，3 A 篩， DCM，TsOH ; (d)TFA，DCM ; (e) H2, Pd(OH)2, EtOAC，DMF， Et3N ; (f) EDC，HOBt, Et3N, EtOAc，DMF ; (g) H2, Pd/C,檸 檬酸。 圖解III係描述圖解I所述之化合物7及化合物1的可能製 備途徑。將直接還原天冬胺酸之α-羧基所獲得的化合物2連 接至Ν-保護之脯胺酸（或其它環，其中Α環非為未取代之脯 胺酸）以形成化合物3。在此，脯胺酸係以Z(苄氧羰基）基團 作為N-保護。接著將化合物3氧化為乙醛4，並於原處進行 縮醛化以產生縮醛5。第三-丁酯之去保護作用伴隨著自發 性環化作用以產生非對映異構物混合物，其可藉柱狀層析 法分離以產生純對映異構物化之同（JF)縮酮6及逆縮 酮（未表現於此圖解中）。為求圖解之清晰，下一步驟中僅顯 160387.doc -34- 201217332 示出同縮酮形成化合物7及1，但可伟田π J使用相同的順序以形成 逆縮酮。化合物6進行氫解作用並將所 W座生之化合物7與Ζ- 保護之胺基酸反應，使用此項技蓺中 文孩干已知之反應條件來製 備醯胺鍵以獲得化合物9 ^或者，化合物7可用於製備化合 物I，如圖解Π中所述。最後將化合物9進行氫解作用以產: 化合物1 ’其可直接用於製備化合物〗，如圖解所述。 圖解IV.式III及IV化合物之製備
17 °式劑及反應條件.（a) ROH / HOBt / DMAP / EDC/ THF 或 RC1 / Et3N / DCM ; (b) RNHCH(R2)COOH, HOBt，DMAP, EDC，THF ; (c) 2M HC1, MeCN。
圖解IV中描述式III及式IV化合物之形成，其中之A環為 2-氮雜-雙環[2.2.1]-庚烷-3-羧酸。在此之環狀縮醛型式的本 發明化合物稱為式III而乙醛型式稱為式IV。圖解IV中描述 可用於製備式in及式iv化合物之途徑。化合物ΠΙ可由化合 物11進行製備，藉由使用適當之功能化羧酸（或衍生物）、磺 酸（或衍生物）、氯曱酸鹽或胺曱醯氣（或異氰酸鹽）濃縮化合 物11中之胺基而成。於該步驟中描述了可形成CO-NH鍵之 標準耦聯劑；亦可使用其他此項技藝中已知可形成CO-NH 160387.doc •35· 201217332 鍵之反應條件。或者，化合物i可藉由以適當之功能化羧酸 (或衍生物）、磺酸（或衍生物）、氣甲酸鹽或胺甲醯氣（或異 氰酸鹽）濃縮化合物17之位置17的胺基來製備。於該步驟中 敘述了可形成CO-NH鍵之標準耦聯劑；亦可使用其他此項 技藝中已知之反應條件以形成CO-NH鍵。 圖解V. 化合物11之製備
試劑及反應條件：（a) EDC，HOBt，DMAP，DIPEA，THF ; (b)斯吳爾反應；（c) WOH，3A篩，DCM，TsOH ; (d) TFA， DCM ； (e) H2, Pd(OH)2, EtOAC, DMF, Et3N ； (f) EDC, HOBt, Et3N，EtOAc，DMF ; (g) H2, Pd/C，檸檬酸。 圖解V中描述可製備化合物17之可能途徑而化合物11見 述於圖解III。容易地由還原天冬胺酸之α-羧基所獲得的化 合物2可結合2-氮雜-雙環[2.2.1 ]庚烷-3-羧酸10(其製備如 Tetrahedron : Asymmetry，13，2002, 25-28)以形成 13。接 著將化合物13氧化為乙醛14，其於原處進行縮醛化以產生 160387.doc -36· 201217332 縮醛15。第三-丁 丄 以產生非㈣ 用係伴隨著自發性環化作用 …非對映異構體之混合物’其可藉由管柱層析法進行 分離以產生對映結合之純同縮嗣似逆縮剩（未呈現於本 圖解中）。 為求圖解之清晰，下一步驟中僅以同縮酮表現形成化合 物17及11 ’但相同之順序可用於形成逆縮酮 進行氣解反應，並料產生之化合物17仏保護之=酸6 反應’使用此項技藝中已知之反應條件供製備酿胺鍵以產 生化合物1 9。 或者化5物17可用於製備化合物in，如圖解Iv所述。 化合物19最後進行氫解作用以產生化合物u，其可直接用 於製備化合物III，如圖解IV所述。 替代性A環基團可為市售商品、文獻中有報告者或可依文 獻中已知之方法製備。如2_氮雜雙環[2 21]庚烷_3羧酸之 製備係如 Tetrahedron : Asymmeti*y，13, 2002, 25-28。 圖解II中所用之R3C〇〇H可為市售商品、文獻中有報告者 或可依文獻中已知之方法製備。對化合物π_3〇而言，2_氯 -3-甲氧基笨曱酸之製備係如j.〇rg.Chem，59，1994, 2939-2944 ° 對化合物11-32而言，2-氣-3-三氟曱氧基苯曱酸係由2-胺 基-3-三氟曱氧基苯曱酸製備而得（其製備係如j.〇rg.Chem, 68, 2003, 4693-4699)使用桑德邁爾（Sandmeyer)取代法，以 鼠取代月女基’如貝資上類似見述於j.〇rg.Chem, 59, 1994, 2939-2944中之方法。 160387.doc -37· 201217332
其中Y為：
且其它變異如本文中任-具體實施例所定義； 其包括將式化合物1(其中之變異如本文中 例所定義）：
與式RX化合物（其中X為ΟΗ或—種適當之衍生物）進行反 應’其反應條件須適於搞合胺基與酸（當χ為〇η)或—種適各 之酸衍生物（當X並非㈣如乂和時^而產生式⑽合物田。 另一具體實施例係提供一種製備式丨化合物之方法： 160387.doc
S -38· 201217332 其中γ為： Ο 且其它變異如本文中任-具體實施例所定義； 其包括將式7化合物(其中之變異係如本文中任一具體實 施例所定義）：
與式RNHCH(R2)C(0)X化合物（其中ΧΑ 〇Η或一適當衍生物） 進行反應，其反應條件須適於耦合胺基與酸（當χ為〇Η)或 一適當之酸衍生物（當Χ並非0Η ;如又為^時），以產生式工 化合物。 典型耦合胺基及酸之反應條件包含合適溶劑、羧酸、鹼 類及胜肽性耦合劑。合適反應條件之實例見述於w〇 01/81330中，其全文係以引用的方式併入本文中。 適當之衍生物實例包含（但不限於）式RX化合物，其中χ 為α、F、0C(=0)R"(R"為脂族基團或芳基）、SH、SR、s Ar 或SeAr。於某些具體實施例中R為c(=〇)。使用這些適當衍 生物之合適反應條件為本技藝中已知。 本發明另一具體實施例提供一種製備式π化合物之方 法： 160387.doc -39· 201217332
其中之變異係如本文中夕曰, τ之具體貫施例所定義，其包括將式I 化合物（其中R及R1之定墓々伸 疋義各獨立如本文之任一具體實施例 所定義）：
其中Υ為： v^： 〇、R1 , 於水解反應條件下進行反應，以產生式π化合物。於某些具 體實施例中，尺為r3C(=0) ^於另一其它之具體實施例中， 當A為脯胺酸時，R4r3c(=〇)。 另一具體貫施例係提供一種製備式6-A化合物之方法：
其中PG2為一合適之氮保護基團而R1定義如本文之任一具 體實施例，其包括將式5-A化合物：
H OR1 5-A 160387.doc s -40· 201217332 於適合環化反應條件下進行反應，以產生式6-A化合物。合 適環之環化反應條件包含酸及合適溶劑；如含TFA之DCM。 另—具體實施例係提供一種製備式5-A化合物之方法：
H OR1 5-A 其包括將式4-A化合物：
4-A 於W-OH(或合適縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（Lewis acid)(如Ts〇H)及合適溶劑存在的情況下進行反應，以產生 式5_A化合物。合適縮醛形成劑實例包含（但不限於）原曱酸 二乙醋或二乙基縮醛，如（CH3)2C(〇CH2CH3)2。較佳地，該 溶劑為CH2C12、曱笨或氣。 另—具體實施例係提供一種製備式4-A化合物之方法：
4-A 其包括將式3-A化合物：
3-A 於合適氧化作用之反應條件（如斯吳爾氧化反應：曼庫索 160387.doc -41 - 201217332 (Mancuso)，A.J_ ;斯吳爾，D.办”仏以以，/夕以，165-185)下進 行反應，而產生式4-A化合物。 另一具體實施例提供一種製備式3-A化合物之方法
其包括： 將式2化合物： 〇
h2n OH 2
與式20-A化合物進行反應：
20-A 其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為〇H時）或胺基與 適當之叛酸（當X並非OH時），而產生3 - A式化合物。 另一具體貫施例提供一種製備式6化合物之方法：
其中PG2為一合適之氮保護基團而Ri係如本文中任—具體 實施例所定義，其包括將式5化合物： -42· 160387.doc
201217332
PG2 5 於適合環化反應條件下進行反應，以產生式6化合物。 另一具體實施例提供一種製備式5化合物之方法：
5 其包括將式4化合物：
4 於Ri-OH(或合適縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（如Ts〇h) 及合適溶劑存在的情況下進行反應，以產生式5化合物。溶 劑較佳為CH2C12、甲苯或氯苯。 另—具體實施例提供一種製備式化合物之方法4 :
其包括將式3化合物： 160387.doc -43- 4 201217332
3 於合適之氧化反應條件（如斯吳爾氧化反應）下進行反應，而 產生式4化合物。 另一具體實施例提供一種製備式3化合物之方法：
其包括： 將式2化合物： 〇
OH h2n 2 與式20化合物進行反應： pg2— ο乂 X 20 其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為OH時）或胺基與 適當之羧酸（當X並非〇H時），以產生式3化合物。 另一具體實施例提供一種製備式16化合物之方法： -44- 160387.doc
S 201217332
Ο OR 1 16 其中PG2為一合適之氮保護基團而R1係如本文中杯― — —具體 貫施例所定義，其包括將式15化合物：
於合適之環化反應條件下進行反應’而產生式16化合物。 另一具體實施例係提供一種製備式15化合物之方法： pg2-n\N Xq^pg, ο工人0r1 H OR1 15 其包括將式14化合物：
14 於Ι^-ΟΗ(或合適縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（如TsOH) 及合適溶劑存在的情況下進行反應，以產生式15化合物。 另一具體貫施例提供一種製備式14化合物之方法： 160387.doc • 45· 201217332
14 其包括將式13化合物：
13 進行反 於合適氧化反應條件（實例如斯吳爾氧化反應）下 應，以產生式14化合物。 另一具體貫施例提供_種製備式13化合物之方法
13 其包括將式2化合物與式21化合物反應：
胺基與 其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為〇H時）或 適當之羧酸（當X並非OH時），以產生式13化合物。 另一具體實施例提供一種製備式22化合物之方法 160387.doc
S •46- 201217332 ο
22 其包括將式23化合物： 〇
〇 23 於Ϊ^-ΟΗ(或一合適之縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（如 TsOH)及合適溶劑存在下進行反應，以產生式22化合物。 可形成縮酸之相同物包含（但不限於）原甲酸三乙酯、二 乙基縮醛，如（CH3)2C(OCH2CH3)2。該溶劑較佳為CH2C12、 甲苯或氣苯。 另一具體貫施例提供製備式23化合物之方法，其包括將 式2化合物： 〇
OH h2n 於合適之氧化反應條件下（實例如斯吳爾反應）進行反應以 產生式23化合物。 另一具體實施例提供製備式5-A化合物之方法， 160387.doc •47- 201217332 Ο
5-Α 其中PG丨為一合適之羧酸保護基團，PG2為一合適之氮-保護 基團’而尺1係如請求項1或5-9中任-項所定義，其包括： 將式20-A化合物：
20-A 與式22化合物 〇
22 其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當χ為〇H時）或適當之 羧酸（當X為一適當之離去基團時），而產生式5_A化合物。 另一具體實施例提供—種製備式5化合物之方法：
5 其包括將式20化合物： I60387.doc
-48- 201217332
20 與式22化合物進行反應 〇
22 ’其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為〇H時）或胺基 與適當之羧酸（當X並非OH時），而產生式5化合物。 另一具體實施例係提供一製備式5_A化合物之方法：
5-A， 其包括將式21化合物：
21 與式22化合物進行反應 Λ〇-ΡΘι
OR1 OR1 22 ’其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為OH時）或胺基 160387.doc -49- 201217332 與適當之羧酸（當X並非〇H時），以產生式5_A化合物。 本發明另一具體實施例係提供式3至6、3 _ A至6 _ A 化合物。 本發明一具體實施例係提供式4A化合物：
PG2一N
0
PG, 0
4A 另—本發明具體實施例係提供式4化合物：
〇
CT 0 PG2—N、 4 〇 本發明另一具體實施例係提供式14化合物 PG2一Ν'
0, PGn 0 14 本發明一具體實施例係提供式5_A化合物
pg2-n —M A
Ο
OR1 OR1
5-A 另一本發明具體實施例係提供式5化合物 160387.doc -50- 201217332
PG〗一 N
Ο
0，PG1 \/〇R1 Η OR1 5 另一本發明具體實施例，提供式15化合物： PG2—N、
Η 0
〇 OR1 PGi OR1 15 本發明一具體實施例係提供式3_A化合物： Ο
〇·
PG
OH
PGp—N、A
3·Α 本發明另一具體實施例係提供式3化合物
PG〇—N
0
-PGi OH 3 另一本發明具體實施例係提供式13化合物：
PG2—N
0 Μ 〇
0〆 PG^ OH 13 具體實 於上述所有具體實施例中，其變異如本文中任 施例所定義。 160387.doc -51 · 201217332 如熟諳此藝之施行者所了解的，某些方法之步驟可於八 離之步驟t或於原處達成。如胺基之去保護作用及後: 應可藉逐步或於單—步驟方法中完成。 、” 於某些具體實施例中，上述方法係如本文中所述進行 於圖解、實例及附帶敘述令）。 化合物（如3)可用於製備含脯胺酸之化合物（如卡斯帕酶 抑制劑)方法中。含脯胺酸之卡斯帕酶抑制劑包含(但不 見述於 WO 99/47545、W0 01/81330及WO 〇1/9〇〇63 中者（其 全文係以引用的方式併入本文中）。如WO 01/90063之化合 物IA(及其立體異構物）（請見如13頁）可如本文中所述進行 製備。 可用於本發明之組合物及方法中的化合物亦可藉由附加 適當之功能以提高選擇性生物之特性來進行修飾。此類修 飾作用為本技藝中已知且其包含可增加生物穿透至指定生 物系統中（如血液、淋巴系統、中樞神經系統）、增加口服有 效性、增加可溶性以供注射投藥 '改變代謝作用並改變排 泄率。 如本發明化合物中之羧酸基團可衍生為，如酯類。較佳 酯類可為起源自：
Ci·6直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，其中之烷基、烯基或 炔基可視需要以 C6_i〇芳基、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、 CN或NMe2取代；
Cn6環烷基，其中該環烷基中之1-2個碳原子可視需要以 -〇-或-NR9-取代。 •52· 160387.doc
S 201217332 含有Jk基之本發明化合物可同樣地衍生為，如縮路、縮 酮、肟（=NOR9)、聯胺（=NN(R9)2)、硫縮醛或硫縮酮。 適當之胺類衍生物為此項技藝中已知且亦包含於本發明 範圍中。 某些上述衍生物可包含熟諳此藝者所熟知之保護基團 (請見如 T.W.葛林及 P.G.M伍茲，"Protective Gr〇ups in Organic Synthesis，，，第 3 版，J〇hn wiley & s〇ns，Inc (1999))。如熟諳此藝者所認可的，這些保護基團亦可應用 於本發明方法中。 本發明化合物可對其抑制凋亡、釋出IL_ip或卡斯帕酶活 性的能力直接進行分析。各種活性之分析法為此項技藝中 已知。然而，如熟諳此藝者所知者，本發明之前驅藥化合 物僅於可分解前驅藥功能部分之分析法令呈現出活性，典 型地係於活體痄分析法中。 卡斯帕酶活性之分析法見述於W〇 99/47545中。 如另一具體實施例’本發明係提供一種醫藥組合物，其 包括： a) 本發明之化合物（如本文中所定義）或其醫藥可接受鹽 類；及 b) —種醫藥可接受載體 '佐劑或載劑。 若本發明化合物之醫藥可接受鹽類可用於這些組合物 中’這些鹽類較佳係源自無機酸或有機酸及無機鹼或有機 鹼。此類酸性鹽類中包含如下：醋酸鹽、乙二酸鹽、藻酸 鹽、天冬胺酸、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、酪酸鹽、 :160387.doc -53· 201217332 檸檬酸鹽、樟腦、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫峨酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁稀 二酸鹽、曱磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙 羥莕酸鹽、果膠酸鹽、高硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、 新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱 苯磺酸鹽及Ί 烧酸鹽。驗性鹽類包含銨鹽、驗金族鹽類 (如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土族金屬鹽類（如鈣鹽及鎂鹽）、含有機 鹼（如二環己胺鹽類、N-甲基-D-葡糖胺）之鹽類及含胺基酸 (如精胺酸、離胺酸）之鹽類等。 同樣地，鹼性含氮基團可以如下作用劑加以四級化：低 碳烷基函化物（如曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物 及碘化物）、二烷基硫酸鹽（如二曱基、二乙基、二丁基及二 戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（如癸基 '十二烷基、十四烷基十 八烷基氣化物、溴化物及碘化物）' 芳烷基_化物（如苯甲基 及笨乙基溴化物及其它類似物）。如此可獲得水溶性或油溶 性或可分散性產物。 可用於這些組合物中之醫藥可接受載體包含（但不限於) 離子乂換劑、氧化紹、硬脂酸紹、印填脂、血清蛋白（如人 類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽、胺基乙酸、山梨酸、 山4 S夂鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽 類或電解質，如硫酸魚精蛋白、碟酸氫二鈉、鱗酸氣卸、 氣化納！辛鹽、膠態二氧化石夕、三石夕酸鎮、聚乙稀。比略烧 160387.doc -54· 201217332 酮、纖維素為基礎的物質、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、 聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚丙二醇-嵌段共聚物、聚乙二醇 及羊毛脂。 如一較佳具體實施例，本發明組合物係調配來投藥给喝 乳動物（較佳為人類）。 此類本發明之醫藥組合物可口服投藥、腸道外投藥、藉 吸入劑喷霧、局部投藥、直腸投藥、鼻腔投藥、頰内投藥、 陰道内投藥或藉由植入貯存器投藥。在此所用之，，腸道外投 藥"一詞包含皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、關節内注射、 滑囊内注射'胸骨内注射、腦脊髓膜内注射、肝内注射、 病灶内藥物注射及顱内注射或輸注技術。本組合物較佳係 以口服或靜脈注射投藥。 ” 無菌注射型式之本發明組合物可為水性或油
- ........π武鏈 鏈醇類稀釋劑或分散劑， 這些油性溶液 ’如羧尹基殲 J60387.doc •55- 201217332 維素或常用於調配包含乳液及懸浮液之醫藥可接受劑型的 類似分散劑。其它常用表面活性劑，如吐溫（Tweens)、司 潘（Spans)及常用於製造醫藥可接受固體、液體或其他劑型 之其它乳化劑或生物利用性促進劑亦可運用來達成調配之 目的。 本發明醫藥組合物可口服投藥以任何口服可接受劑型包 含（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。至於口服使 用之錠劑，常用之載體包含乳糖及玉米澱粉。典型地亦可 添加潤滑劑（如硬脂酸鎂）。對口服投藥之膠囊劑型而言，可 用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要口服使用之 水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑或懸浮劑混合。若有 需要，亦可使用某些香化劑、調味劑或著色劑。 或者，本發明醫藥組合物可以栓劑型式供直腸投藥◊其 可藉由混合藥劑與合適之無刺激性賦形劑進行製備，其於 室溫下為固體但於直腸溫度下為液體，因此可於直腸中溶 化以釋出藥物。此類物質包含可可脂、蜜蠟及聚乙二醇。 八：發明醫藥組合物亦可局部投藥，特別當治療標的物包 含谷易地藉局部應用進人之區域或器冑，包含眼睛、皮膚 或下消化道疾病。合適之局部調配物可容易地製備用於這 些區域或器官。 下’肖化道之局部應用可採用直腸栓劑調配物（見上述）或 合適之灌腸調配物。亦可使用局部用之經皮吸收貼片。 為供局部使用’該醫藥組合物可調配於包含懸浮或溶於 或夕種載體中之活性組分的合適藥膏中。可供局部投予 160387.doc
，56_ 201217332 本發明化合物之載體包含（但不限於）礦物油、液態石墩、白 色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化壤 及水。或者，該醫藥組合物可調配為含包含懸浮或溶於一 或多種醫藥可接受載體中之活性組分的合適塗劑或乳膏。 合適載體包含（但不限於）礦物油、山梨醇酐單硬脂酸醋、聚 山梨醇酐脂肪酸酯60、鯨蠟酯、鯨蠟醇（cetearyl alcohol)、 2-辛基十二碳醇、苯曱醇及水。 對眼科用途而言’該醫藥組合物可調配為等張性之經 調節的無菌食鹽水中之微粒化懸浮液，或者，較佳為等張 性之經pH調節的無菌食鹽水溶液，可含或不含防腐劑（如氣 化苯二甲羥銨）。或者，供眼睛使用之醫藥組合物可調配為 藥膏，如凡士林。於一具體實施例中，本組合物可如美國 專利號6,645,994及/或美國專利號6,63〇,473進行調配。 本發明之醫藥組合物亦可藉鼻内氣溶膠或吸入法投藥。 此類組合物可依本醫藥調配物技藝中為吾人所熟知之技術 進行製備並可製備為食鹽水溶液，應用苯甲醇或其他合適 之防腐劑、可增加生體利用率之吸收促進劑、氟碳及/或其 它慣用之加溶劑或分散劑。 上述之化合物及组合物對與下列疾病有關之 別有效：化韻介疾病、計媒介疾病、炎症、㈣= 疾病、破壞性骨病 '增殖性在 θ殖性疾病、傳染病（如細菌感染， 定言之為眼部感染）、很彳卜iW： Γ4·— )退化性疾病'與細胞死亡相關之疾 病、過量攝取酒精症、病毒媒介疾病、網膜疾病、葡萄膜 炎、炎症性腹膜炎、骨嶋、胰臟炎、氣喘、成人呼吸 I60387.doc •57- 201217332 奢迫症候群、腎小球腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑 性狼瘡、硬皮病、慢性甲此始* 又注Τ狀腺炎、格雷武司氏症（Grave's 心⑽)、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧 血、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、慢 性活動性肝炎、重症肌無力、炎症性腸病、克隆氏症（Cr〇hn,s 仏咖）、牛皮癣、異位性皮膚炎、結苑、移植物對抗宿主 疾病、器官移植排斥、腦損傷後之器官〉周亡、骨質疏•症、 白血病及相關病症、骨髓發育不良徵候群、多發性骨髓細 胞瘤-相關之骨病、急性骨隨性白血病、慢性骨隨性白血 病、轉移性黑細胞癌、卡波西氏肉瘤（Kap〇si,s纖〇㈣、 多發性骨题細胞瘤、出血性休克、敗企症、敗企性休克、 燒傷、桿菌性痢疾、阿滋海默氏症⑷心丽、仏⑽）、 帕金森氏病（Parki_，s disease)、亨丁 頓氏病（Huntingt〇n,s disease)、甘迺迪氏症（Kennedy,s仏咖小普里昂疾病（—η chsease)、腦缺血、癲癎、心肌缺血、急性及慢性心臟病、 心肌梗塞、充血心衰竭、動脈硬化、冠狀動脈繞道手術、 脊趙性肌肉萎縮症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬 減、㈣-相關性腦炎、老化、先髮症、ϋ中風引起之神 經損傷、潰瘍性大腸炎、創傷性腦損傷、脊髓神經損傷、Β 里肝人C型肝穴、G型肝炎、黃熱病、登革熱、日本腦炎、 各種型式之肝病、腎病、多囊性腎病、幽門螺旋桿菌(Η. pyi〇r〇-相關之胃潰癌及十二指腸潰癌、hiv感染、結核病、 腦膜炎、毒性表皮壞死、天皰瘡及自身炎症疾病（有時稱為 自身炎症熱症候群）及相關併發症’如馬可_威爾症候群 160387.doc -58- 201217332 (Muckle-wells Syndrome)(MWS)、家族性寒冷性蓴麻療 (FCU)、家族性地中海熱（FMF)、慢性嬰兒神經皮膚關節症 候群（CINCAS)，亦稱為新生兒期發病的多系統炎症疾病 (NOMID)、TNFR1-相關之週期性症候群（TRAps)及超量 -IgD週期熱症候群（HIDS)。本化合物及組合物亦可用於治 療與冠狀動脈繞道手術相關之併發症。本化合物及組合物 亦可用於減少IGIF或IFN-γ產生。本化合物及組合物亦可用 於作為癌症治療之免疫療法中。 本化合物及組合物亦可用於保存細胞之方法。這些方法 可用於保存器官， 者。 特疋a之為意欲做為移植物或血液產物 本發明化合物可同時作為卡斯帕酶]及卡斯帕酶_8抑制
本發明化合物及組合物對治療或預防炎症特別有效。 士口另一具體膏施你丨，士 a DO A .. °另一具體實施例，本發明組合物可進一步爸 治療劑（即一或多種添加劑）。此類藥劑包含（但不 一或多種添加劑此類藥劑包含（但不 本發明組合物可進一步包括另一種 劑）。此類藥劑包含（但不限於）而垮
I60387.doc r -59- 201217332 藉由任何此技藝中熟知之分析法進行測量。 單一療法中所使用之每日劑量濃度介於約〇 · 〇丨至約5 〇或 約100 mg/kg體重，較佳為每日約〇 5至約75叫㈣體重且最 Λ係’丨於每曰約1至約25或約50 mg/kg體重之活性成分化 合物。 典型地，本發明化合物或組合物每日投藥約i至約5次， 或替代性地以持續性輸注。此類投藥方式可用於慢性或各 療法。能與載體物質混合以製備單—劑型之活性成分: 量的變化係取決於治療對象及特定投藥方式。典型的製備 物可包含由約5%至約95%之活性化合物（w/w)。較佳地，此 類製備物可包含由約20%至約80%之活性化合物。 當本發明組合物包括本發明化合物及—或多種附加之治 療劑或預防劑的混合物時，該化合物及附加藥劑二者之劑 量濃度皆介於約10%至約i嶋’且更佳為介於單—治療攝 生法中所投予之正常劑量之約丨〇%至約8〇%。 當病患狀滅善時，可視需要投^維持劑量之本發明化 合物、組合物或混合物。接著，投藥劑量或頻率或二者皆 可依症狀減輕而減少至可保持病況進步的程度，當症狀= 輕至所需程度時，可停止治恭。妙品 . "…口療然而，病患可能需要長期 週期性治療以防任何疾病症狀的復發。 如熟悉此藝之臨床人員所應了解，有時可能需要較上述 更低或更高之劑量。應瞭解對任何特定病患之特定劑量及 治療攝生法可取決於各崎’包含所應用之特定化：物 活性、年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投藥時 I60387.doc 201217332 間、棑池率、藥物混合物、 * 切特疋疾病之厫重性及過程、病 '“欲治療疾病之心態及治療者的判斷。活性成為用量亦 取決於特定化合物及其他治療劑，若存在於組合物中。 於-較佳為具體實施例中，本發明係、提供—種治療患有 上述疾病之一的病患（較佳為為哺乳動物）之方法’其步驟包 括對-亥病患投予上述之化合物或醫藥可接受組合物。於本 具體實施例中’若亦對病患投予另一治療劑或卡斯帕酶抑 制劑，其可與本發明化合物於單一劑型中共同遞送，或於 分離劑型中遞送。當以分離劑型遞送時，其它卡斯帕酶抑 制劑或藥劑可於投予包括本發明化合物之醫藥可接受組合 物之前，同時或之後投藥。 本發明化合物亦可併用組合物供塗覆於植入性醫療裝 置，如義肢、人工瓣膜、人工血管、支架及導管。因此， 於本發明另-觀點係、包含一種可塗覆植入性I置之組合 物，其包括本發明化合物及適於塗覆該植入性裝置之載 體於另一觀點中，本發明包含一種塗覆以包括本發明化 合物之組合物的植入性裝置及適於塗覆該植入性裝置之載 體。 另一本發明之觀點係有關於生物樣本中抑制卡斯帕酶活 性，该方法包括將該生物樣本與式〗化合物或包括該化合物 之組合物接觸。在此所用之”生物樣本"一詞包含（不限於） 細胞培養或其提取物、由動物獲得之生檢物質或其提取物 及血液、唾液、尿液、排泄物、精液、淚液或其它體液或 其提取物。 160387.doc -61 · 201217332 *於生物樣本中抑制卡斯帕酶活性可運用於錢為熟諸此 所熟知之目的。此類目的之實例包含(但不限於谱血、 器官移植、生物樣本的貯藏及生物分析法。 本毛明化合物可用於保存細胞的方法，如器官移植或保 存血液產品時可能需要。類似卡斯帕酶抑制劑用途已有報 告[史基爾（Schierle)等人，NatureMedicine 5 97 (i999)]。 本方法包含以包括卡斯帕酶抑制劑之溶液處理欲保存之細 胞或組織。所需之卡斯帕酶抑制劑用量取決於指定細胞類 至的抑制劑有效性及保存細 時間長度。 周零性細胞死亡所需之 在不受限於理論之前題下，太 — 本發明之環狀縮醛化合物咸 對之酸性-⑽合物。如熟分裂=相 可於活體内進行代謝作用，如於哼前趨—t干化。物 ^ . y …亥則趨樂分裂部位以外之 處。任何此類代謝物皆包含於本發明範圍内。 為使=明更完整了解’提出下 例。廷些實例僅係說明之用且 貫 本發明之範圍。 了#何方式解釋為限制 實例1-1 (HU)-l-H3_f 氧基 _2 L #〜I-本甲酸胺基）-3-甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2外羧酸[( -⑽-基]-醯胺 氣基I氧-四氫-吱喃
160387.doc -62- 201217332
方法A (S)-3-胺基-4-羥基-丁酸第三-丁酯
X 含（S) -芊氧羰基胺基-4 -羥基-丁酸第三-丁酯（其製備見述 於麥克（Michel)等人，Helvetica Chimica Acta 1999，1960) (0.94 g)之醋酸乙酯（15 ml)溶液通過氫氧化鈀/碳（20% w/w， 1 60 mg)進行氫化作用。藉過濾法通過矽藻土移除催化劑。 濾出物於真空中濃縮以產生無色油狀之標題化合物（486 mg, 91%) ； !H NMR (400 MHz,CDC13) δ 1.48 (9H, s), 1.95 (3H, brs), 2.28 (1H, dd), 2.46 (1H, dd), 3.29 (1H, brm), 3.42 (1H，m)，3.60 (1H，m)。
方法B (lS)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基_i_經基甲基_乙基胺曱醯 基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯
將2-經基苯并三唑氫氧化物（741叫，12 %)、DMAP(698 mg，1,25 eq·)、二異丙基乙胺（1.03 m卜 1.3 eq.)及 1-(3-二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺氫氯化物（EDC, 1〇5 g，u eq·)加入攪拌之（s)_3-胺基_4_羥基_丁酸茗三_丁酯（8〇〇 mg, 4.57 mmol)及含Z_Pro_〇H(114g，4 57 麵叫之丁耶⑼ ml) 心液。所生成之混合物於環境溫度下攪拌丨8小時，再接著 160387.doc •63· 201217332 以醋酸乙酯稀釋。混合物接著以水、飽和碳酸氫鈉水溶液 及濃鹽水沖洗、通過硫酸鎂進行乾燥 '過濾並於減壓下濃 縮。殘餘物藉快速色譜法（flash Chromat〇graphy)(60%醋酸 乙酯/汽油）進行純化以產生無色固狀標題化合物（1 483 g， 90%) ; MS ES (+) 407.3。
方法C (lS)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基」·甲醯_乙基胺曱醯基吼 咯啶-1-羧酸芊酯
A Η 將3 (1S)-2-((s)_2-第三-丁氧羰基_丨_羥基曱基-乙基胺曱 醯基）比咯啶羧酸苄酯G〇 g)之DCM(100 ml)溶液於氮氣 '^下冷卻至〇 C。接著加入2,2,6,6-四曱基哌啶氧基（TEMPO, 3 8 mg)，再以3〇分鐘以上的時間逐份加入三氣異氰尿酸 (6 g)混。物於環境溫度下攪拌2小時，接著再通過矽藻土 進行過濾》將濾出物以水、1M硫代硫酸鈉溶液及水沖洗。 ，過硫I鎂進行乾燥並於減壓下濃縮以產生淺黃色油狀標 題化。物（9.92 g，99%) ; 4 NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.38 (9Η ch 1， ’ ’，^79-1,86 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.36-2 5 1 ΠΗ o • ’ x dd)，2.61-2.86 (1H, 2 x dd)，3.88-3.46 (2H， m)，4.24-4.30 x c n c ^ m), 5.05 (2H, quin), 7.28-7.37 (5H. m), 8.59-8 64 Π Η o • 、 ，2 x d)，9_21 (0.57H，s)，9.37 (0.43H，s)。
方法D 160387.doc •64· 201217332 (13)-2-((8)-1-第三-丁氧羰基甲基-2,2-二乙氧基_乙基胺 曱酸基）-0比0各°定-1 -竣酸苄酯
將原甲酸三乙酯（6.2 mL)及對-曱苯磺酸一水合物（47 mg) 加入含（lS)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基_i -甲醯-乙基胺曱醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯（4.98 g)之二氯曱烷（70 ml)溶液 中。生成之混合物於環境溫度攪拌直到藉TLC檢測無乙搭 殘留。該混合物於真空中濃縮，再溶於二氯曱烷（35 mL) 中。接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液（35 mL)並移除有機相 將其以水及濃鹽水沖洗、乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓 行濃縮。其可產生淺黃色油狀標題化合物（4,85 進 ，§，82%); H NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.04-1 11 ( 1.35-1.37 (9H，m)，1.73-1.89 (3H，m)，2.01-2.49 门u ' 5 m ^ 3.43-3.52 (6H，m)，4.05-4.29 (3H，m)，4.96-5 〇6 (2jj 7.27-7.38 (5H，m)，7.80 (0.5H，d)，7.88 (0.5H，d)。 ，m)，
方法E (lS)-2-((2R，3S)-2-乙氧基-5-基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.1 (lS)-2-((2S，3S)-2-乙氧基-5-基）-。比D各啶-1 -羧酸苄酯6.2 氧-四氫-呋喃基胺甲醯 氧-四氫-呋喃基胺甲醯 I60387.doc -65- 201217332
將含⑽-2-(⑻二丁氧幾基甲基乂2_二乙氧基_乙 基胺甲醯基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯（4 85 g)之二氣曱烷（25 叫溶液於氮氣壓下冷卻至〇。〇接著加入三I醋酸^叫 並於〇。«拌混合物15分#，接著加熱至環境溫度並授掉直 到以TLC檢測反應完成為± β接著以二氣甲烧（9〇叫及飽 和碳酸氫鈉水溶液（130 ml)稀釋混合物並攪拌15分鐘。接著 移除有機相並以1: 1飽和水性碳酸氫鈉/濃鹽水（l〇〇 mi)沖 洗，混合之水性洗滌物以DCM (1〇〇 ml)進行再提取並將混 合之有機層乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下進行濃縮。其可 產生私題化合物，其為以縮酮中心（C2)為準之表異構物的 混合物。該表異構物於矽膠凝體上進行分離，以3〇%丙酮/ 汽油洗提。同-異構物6.1(白色固體）；iH NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.08-1.17 (3Η, m), 1.78-2.01 (3Η, m), 2.08-2.12 (1H} m), 2.37-2.57 (1H, 2 x dd), 2.61-2.79 (1H, 2 x dd), 3.35-3.51 (2H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, d), 4.20-4.32 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.98-5.11 (2H, m), 5-53-5.58 (1H, m)5 7.24-7.42 (5h, m), 8.25-8.31 (1H, m)； MS ES + 377.3 (100%), ES - 375.3 (10%);逆-異構物 6.2 (無 色油狀）；4 NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.08-1.19 (3H，m)， 1.78-1.89 (3H, m), 2.10-2.34 (1H, m), 2.92-3.07 (1H, 2 x dd), -66- 160387.doc s 201217332 3.36-3.51 (3H，m)，3.62-3.78 (2H，m)，4.12-4.21 (2H，m)， 4.97-5.12 (3H，m)，7.28-7.40 (5H，m)，8.51-8.58 (1H, m); MS ES + 377.4 (100%)，ES - 375.3 (1〇〇/0) 〇 (lS)-2-((2R，3S)-2-甲氧基·5_氧-四氫_p夫喃_3_基胺曱醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6·3 (lS)-2-((2S，3S)-2-甲氧基-5 -氧·四氫-呋喃_3_基胺甲醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.4
以類似見述於方法A_E中之方式製備，於步驟D中使用曱 酸稀丙s旨原甲酸三甲醋可產生標題化合物—異構物6.3及 6.4之混合物。將表異構物於㈣凝體上進行分離，以3〇% 至40%之2-丁 _ /汽油至7〇%丙_ /汽油洗提。同-異構物 6.3(黏 ί生無色油狀）；iH NMR (4〇〇 MHz d_6 DMSO) δ 1.77-1.89 (3Η, m)5 2.07-2.12 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, 2 x d), 2.55-2.61 (1H, 2 χ d)j 2.71-2.81 (1H, 2 x d), 3.39-3.62 (4H, m)’ 4.21 4.30 (ιΉ，m)，4 57 4 64 (ih，瓜)，jug (2H，爪）， 5.42 5.47 (1H’ m)，7.27_7.42 (5H，m)，8.24-8.31 (1H，m);逆 異構物 6·4(白色固體）；4 NMR (4GG MHz，d-6 DMSO) δ 1.79 1.90 (3H, m)5 2.09-2.21 (1H, m), 2.23-41 (1H, 2 x d), 2.91 3.05 (1H, 2 χ dd), 3.35-3.71 (5H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.98-5.19 (3H, 7 ^ , )> 7.28-7.41 (5H, m), 8.51-8.58 (1H, m) 〇 160387.doc •67- 201217332 -四氫-呋喃-3-基胺甲醯 (lS)-2-((2R，3S)-2-異丙氧基·5_ 氧 基）-D比洛α定-1 -叛酸爷醋6.5 (lS)-2-((2S，；3S)-2-異丙氧基·5春四氫-咬喃_3_基胺甲醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.6
6.5
CL ζχ 以類似方法Α-Ε中所述之方式製備，於步驟D中使用原甲 酸三異丙酯以產生標題化合物衫表異構物6.5及“之混合 物。表異構物於上進行矽膠凝體分離，以3〇%至4〇% 2_ 丁酮 /》飞油洗提。同-異構物6.5(無色膠狀）；iH NMR (4〇〇 MHz,d_6 DMSO) 6 1.07-1.16 (6Η, m)s 1.81-1.86 (2Η, m), 2.37-2.71 (2H, m), 3.35-3.53 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 4.95-5.10 (2H, m), 5.63 (1H, d), 7.27-7.38 (5H, m), 8.22-8.30 (1H, m) ； MS ES + 391.3 (100%);逆-異構物 6.6 (白色固體）；NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.07-1.15 (6H，m)，1.78-1.82 (3H，m)，2.07_2·41 (2H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.74-3.96 (1H，m)，4.07-4.18 (2H，m)，4.95-5.11 (2H，m)，5.22 (1H, 2 x s), 7.24-7.39 (5Hf, m), 8.48-8.53 (1H, m) ； MS ES + 391.4 (100%)。 (lS)-2-((2R，3S)-2-丙氧基_5_氧-四氫-呋喃-3-基胺甲醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.7 -68- 160387.doc
S 201217332 (lS)-2-((2S，3S)-2-丙氧基 基）-°比D各°定-1 -幾酸爷g旨6.8 氧-四氫-吃喃 -3-基胺曱酿
6.8 以類似方法A-E中所述之方 酸三丙酯以產生標題化合物 物。表異構物係於矽膠凝體上 式製備，於步驟D中使用原甲 as表異構物6·7及6.8之混合 分離，以30%至40%之2-丁酮 /汽油洗提。同-異構物6.7(無色膠狀）；iH NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.84-0.93 (3Η, m), 1.55 (2Η, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.37-2.61 (1H, 2 x dd), 2.71-2.80 (1H, 2 x dd), 3.31-3.53 (2H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.95-5.11 (2H, m), 5.50 (1H, m), 7.27-7.36 (5H, m)，8.27 (1H，m);逆-異構物 6.8(無色油狀）； !H NMR(400 MHz,d-6 DMSO) δ 0.82-0.90 (3H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 1.77-1.89 (3H, m), 2.06-2.41 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, 2 x dd), 3.33-3.66 (5H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 4.94-5.10 (3H，m)，7.28-7.37 (5H, m)，8.51(1H，m)。 (lS)-2-((2R，3S)-2-丁氡-5-氧-四氫-呋喃-3-基胺曱醯基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯6.9 (lS)-2-((2S,3S)-2-丁氧-5-氧-四氫-呋喃-3-基胺曱醯基）_ 吡咯啶-1-羧酸苄酯6·10 160387.doc -69· 201217332
：<類仏見述於方法AE之方式製備，於步驟D中使用原尹 酸三丁 s旨以產生如表異構物6.9及請混合物之標題化合 物。表異構物係於石夕膠凝體上分離，以3〇%至4〇%之h丁酮 /汽油洗提。同-異構物6.9(無色膠狀）；NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 0.86-0.92 (3H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.79-1.88 (3H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.35-2.78 (2H, m), 3.31-3.54 (2H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.51-4.61 (1H, m), 4.95-5.09 (2H, m), 5.50 (1H，m)，7.27-7.37 (5H, m)，8.25 (1H，m);逆-異構物 6.10(無色油狀）；4 NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 0.85-0.93 (3H, m), 1.26-1.36 (2H, m), 1.44-1.56 (2H, m), 1.77-1.90 (3H, m), 2.08-2.40 (1H, m), 2.89-3.05 (1H, 2 x dd), 3.34-3.70 (5H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.95-5.10 (3H, m), 7.28-7.39 (5H，m)，8.53(1H, m)。
方法F {(S)-l-[(lR，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -3-基胺曱醯基）-2-吡咯啶-2-羰基]-2,2-二曱基-丙基}-胺曱 基酸苄酯
160387.doc -70-
S 201217332 將三乙胺（2.5 g)加人含（1S)_2_((2R，3S)_2_乙氧基_5_氧_ 四氫-吱喃-3-基胺甲醯基p比咯0定小叛酸芊酯6·ι(4 μ幻之 醋酸乙酯（160 ml)及DMF(25削）溶液中，再加入氫氧化鈀/ 碳（20 /〇 w/w，1 g)。混合物於氫氣壓下攪拌直到以TLC檢測 無初始物質出現為止。藉通過矽藻土以過濾法移除催化 劑。將（S)-2-芊氧羰基胺基_3,3_二甲基_丁酸㈠93 、羥基 苯并二唑氫氧化物（2.01 g)及1_(3·二甲基胺基丙基）_3_乙基 石厌一亞胺氫氣化物（EDC，2.85 g)加入濾出物中。於環境溫 度下攪拌生成之混合物隔夜。接著加入飽和碳酸氫鈉水溶 液（180 ml)並移除有機相。將其先後以飽和水性氯化銨（18〇 ml)及濃鹽水（1 80 ml)沖洗，乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下 濃縮。粗產物於矽膠凝體進行純化，以4〇_75%醋酸乙酯/ 汽油洗提。可獲得白色泡沫狀標題化合物（4 〇2 g，66%);巾 NMR(400 MHz, CDCI3) δ 0.97 (9Η, s), 1.14 (3Η t) 1.79-1.94 (3H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.44 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 3.52-3.66 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.38-4.41 (1H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 5.03 (2H, q), 5.56 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.29-7.40 (5H, m), 8.24 (1H, d) ； MS ES + 490.6 (100%), ES - 488.8 (10%) 〇
方法G l-[(2*S)-(3 -甲氧基_2_曱基-苯甲酸胺基）_3_甲基_ 丁醯基]-吼咯啶-(2*S)-羧酸[(2i?)-乙氧基-5_氧-四氫_呋喃 -(3*5)-基]-醯胺 160387.doc 201217332 ο 將氫氧化鈀/碳（20% w/w ，74 mg)加至含 {(S)-l-[(lR,3S,4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基_5_氧-四氫-咬喃-3· 基胺甲醯基）-2-吡咯啶-2-羰基]_2,2-二甲基_丙基卜胺甲基 酸芊酯（344 mg)之醋酸乙酯（20 ml)溶液中。混合物於氫氣 壓下攪拌直到以TLC檢測無初始物質出現為止。藉過濾法 通過矽藻土移除催化劑使濾出物於減壓下濃縮以產生棕色 泡沫狀胺類（260 mg)。將部分之該物質（153 mg)溶於thF中 並加入3-曱氧基-2-曱基苯曱酸（146 mg)、二異丙胺（191 μΐ)、羥基苯并三唑氫氧化物（77 mg)及1-(3-二曱基胺基丙 基）_3_乙基奴·一亞胺氮氣化物（EDC，109 mg)。所生成之混 合物於環境溫度下攪拌24小時，接著以飽和水性碳酸氫納 稀釋。移除有機相並先以飽和水性氣化銨，再以濃鹽水沖 洗 '乾燥（硫酸鎂）’過濾並於減壓下進行濃縮。粗產物於石夕 膠凝體上純化，以醋酸乙酯洗提。其可產生白色固狀之# 題化合物（138 mg，62%);分析數據概述於表3中。 式1-2至1-58化合物之製備係採用實質上類似見述於實例 1-1中之方法。 實例1-2 曱氧基-苯曱醯胺基）_3_甲美 丞_ 丁酸 基]-吡咯啶-(2幻-羧酸[(2i〇-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃_(衫） 基]-醯胺 160387.doc -72· 201217332
實例1-3 曱基-(2^-(2-三氟甲氧基-苯曱醯胺基）-丁 醯基]比咯啶-(25>羧酸[(27?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-4 (mi?)-l-[(2*S)-(3-羥基-2-曱基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁 醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2/〇-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(35> 基]-醯胺
實例1-5 (^^¢)-1-1:(25)-(3-胺基-2-曱基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁 醯基]-吼咯啶-(25>羧酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
160387.doc -73- 201217332 實例1-6 (^/2)-14(25)-(2,6-二氣-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯 基]-α比洛咬- (2iS*) -魏酸[(2/?)-乙氧基-5-氧-四鼠-咬喃-(35)-基]-醯胺
實例1-7 (ΑΑ5^)-ΑΜ(15>[(2^-((27?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3 iS)-基胺曱酸基）-。比略。定-1 - #炭基]-2 -甲基-丙基} - 2 -曱基_ 於驗醯胺
實例1-8 乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3 51)-基胺甲酿基）-。比洛σ定-1 - >炭基]-2-曱基-丙基}-4-甲基_ 於驗醯胺
實例1-9 (&&&/?)-1-{3-甲基-(215)-[(3-曱基-噻吩-2-羰基）-胺基]-丁醯基}-吡咯啶-(2*S)-羧酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3幻-基]-醯胺 -74- 160387.doc
201217332
實例1-10 (5，^,/〇-2,3-二氯-#-{(15>[(25>((2幻-乙氧基-5-氧-四 氫-呋喃-(35)-基胺曱醯基）-吡咯啶-1-羰基]-2-曱基-丙基}- 異菸鹼醯胺
實例1-11 (ϋ^π)-3,5-二氣-#-{(1幻-[(2幻-((27?)-乙氧基-5-氧-四 氫-呋喃-(35>基胺甲醯基）-吡咯啶-1-羰基]-2-曱基-丙基}- 異菸鹼醯胺
實例1-12 (^&/?)-1-[(25>(3-曱氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）-3,3-二 甲基-丁醯基]_。比咯啶-(25>羧酸[(2/?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 喃-(361)-基]-醯胺
160387.doc -75- 201217332 實例1-13 甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2*S)-羧酸[(2/?)-曱氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3*S)-基]-醯胺
實例1-14 (ϋ^Λ)-1-[(2^-(3-曱氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯基]比咯啶-(2*S)-羧酸[(2Λ)-異丙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3*S)-基]-醯胺
實例1-15 〇5，&&7?)-1-[(25·)-(3-曱氧基-2-甲基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁酿基卜吼洛^定-^幻-緩酸^-氧-^幻-丙氧基^-四鼠-咬口南 -(35>基]-醯胺
實例1-16 (H5^)-l-[(2S)-(2-氣-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-吼 洛°定- (2S) -魏酸[(2R)-乙乳基_5_氧-四鼠夫喃-(3S) -基]•酸胺 -76- 160387.doc
S 201217332
實例1-17 (H及/〇-1-[3,3-二曱基-(2S)-(2-曱基-苯曱醯胺基）-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-酿胺
實例1-18 甲基-2(S)-(2-三氟甲基-苯甲醯胺基）-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-3(S)-基]-醯胺
實例1-19 (5^Λ7?)-1-[2(8)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-曱氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-S篮胺
實例1-20 (&^7〇-1-[3,3-二曱基-(28)-(2-三氟甲基-苯曱醯胺基）- 160387.doc -77- 201217332
H 丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-異丙氧基-5_氧-四氫-呋喃 .(3S)-基]-醯胺 實例1-21 (^，5Άπ)-1-[(25)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-°比略。定-(2S)-緩酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-咬喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-22 (H5^)-l-[3,3-二曱基-(2S)-(2-三氟甲基-苯曱醯胺基）· 丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S) -基]-酿胺
實例1-23 (m；〇-l-[(2S)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[5-氡-(2R)-丙氧基-四氫-呋喃-(3S)- 基]-醯胺
-78- 160387.doc
201217332 實例1-24 (mi〇-l-[(2S)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-丁氧-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-25 (H兄及)-1-[(2S)-(2_氣_3·三氟曱氧基-苯曱醯胺基）_3,3_ 二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)_乙氧基j·氧-四氮_ 呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-26 (5|，5<，51,/〇-1-[(28)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3-甲基_丁醯基^。比 咯啶-(2S)-羧酸[5-氧-(2R)-丙氧基-四氫-呋喃_(3S)_基]酸胺
H C 實例1-27 iS)-l-[(2S)-(2·氣-本甲酸胺基）-3 -甲基-丁酿基j ^比 °各°定-(2S)-羧酸[5-氧-(2S)-丙氧基-四氫-p失喃_(3S)_基]•酿胺 160387.doc -79- 201217332
實例1-28 (m*S)-l-[(2S)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯基]比 0各〇定-(28)-叛酸[(2S) -乙氧基-5-氧-四氮-咬α南-(3S) -基]-酿胺
實例1-29 (51,51,6^)-1-[(2S)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-吼 略定- (2S) -叛酸[(2R) -丁氧-5-氧-四鼠-ρ夫喃-(3S) -基]-酿胺
實例1-3 0 (^^5)-1-1(28)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯基]比 0各σ定- (2S)-叛酸[(2S)-丁乳-5-氧-四氮夫喃-(3S) -基]-酿胺
實例1-31 (mi〇-l-[(2S)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-。比 口各0定-(2S) -幾酸[(2R)-異丙氧基-5-氧-四星-咬0南-(3S) -基]- 醯胺 -80 - 160387.doc
201217332
實例1-32 (m*S)-l-[(2S)-(2 -氯-苯曱醯胺基）-3 -曱基-丁酿基]_外匕 咯啶-(2S)-羧酸[(2S)-異丙氧基_5_氧·四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-3 3 (S，S，S,R)-l-[(2S)-(2-氣-3-環丙氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二 曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-34 (5,51，5^)-1-[(28)-(2-氣-3-甲基-笨甲醢胺基）_3,3-二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基_5_氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-3 5 (5*，51，51，/?)-1-[(2幻-(2-氯-3-曱氧基_苯曱醯胺基）_3_曱基_丁 160387.doc •81- 201217332 酿基]-。比略· °定-(2 iS)-缓酸[(2/^) -乙氧基-5-氧-四鼠-ρ夫喃-(3 51)-基]-醯胺
實例1-3 6 (5^，叉幻-1-[(28)-(2-氯-3-乙基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁酸基]-α比°各咬-(2 S )-竣酸[(2 R)-乙氧基-5-氧-四鼠-咬喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-3 7 (5^,5^)-14(25)-(2-氣-4-甲氧基-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁 酉區基]-D比B各α定-(2 »S)-叛酸[(2i?) -乙氧基-5-氧-四鼠-咬。南-(3 51)-基]-醯胺
實例1-3 8 (5·，ϋ7?)-1-[(28)-(2-氯-3-環丙基甲基-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺 -82- 160387.doc
S 201217332
實例1-3 9 (5^,^0-14(23)-(2-氣-3-羥基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-40 (\5，又/?)-1-[(28)-(2-氣-4-乙醯胺基-苯曱醯胺基）-3-曱基 -丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-41 (5>，51，5^)-1-[(28)-(2-氣-3-乙醯胺基-苯曱醯胺基）-3,3-二 甲基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 喃-(3S)-基]-醯胺
160387.doc •83· 201217332 實例1-42 (^&^-1-[(28)-(2-甲基-3-乙醯胺基-苯曱醯胺基）3 二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基_5_氧_四氣 吱喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-43 (5^，5^)-1_[(28)-(2-氯-4-乙醯胺基-苯曱醯胺基）_3,3<_二 甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基_5_氧_四氫咬 喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-44 (S，S，S，R)-l-[(2S)-(2-氟.-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）_3,3_二 曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基_5_氧-四氫-味 喃-(3S)-基]•醯胺
實例1-45 1-[(2S)-(2-氟-4·乙醯胺基-笨曱醯胺基）_3_曱基 -丁酿基]-°比B各α定-(2S)-叛酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-咬喃 -84 - 160387.doc
201217332 -(3S) -基]-酿胺
實例1-46 (5^，5^)-1-[(23)-(2-氣-4-異丙氧基-苯曱醯胺基）-3-曱基 -丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-47 (H&i?)-1-[(2SH2-氯-4-羥基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-咬喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-48 兄i?)-l-[(2S)-(2-氣-4-曱氧基甲基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)_乙氧基_5-氧-四氩· 呋喃-(3S)-基]-醯胺 160387.doc • 85· 201217332
實例1-49 (H*S^)-l-[(2S)-(2-氯-4-異丁醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-50 (5^,又/〇-1-[(2 8)-(2-氣-4-乙醯胺基-苯曱醯胺基）-3-環己 基]-°比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-51 (&&及/?)-1-[(25)-(2-氣-4-曱氧基羰基胺基-苯曱醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氮-咬喃-(3S) -基]-酿胺 \ 〇 0=< ΗΝ
•86· 160387.doc
201217332 實例1-52 (m7?)-l-[(2S)-(2 -鼠-3-苯氧基-苯甲酿胺基）_3,3 -二甲 基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋。南 -(3S)-基]-醯胺
實例1-53 (5M乂i〇-l-[(2S)-(2-氣_4-噻唑基胺基-苯曱醯胺基;)_3,3_ 二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫- 呋喃-(3S)-基]-醯胺 HN N=\
實例1-54 (H<S,i〇-l-[(2S)-(3-胺基-2-氯-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 醯基]-°比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-55 (U，<S，i?)-l-[(2S)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3-噻唑-4-基-丙醯]_ 0比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]- 160387.doc -87- 201217332 醯胺
實例1-5 6 (mi?)-l-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-噻唑 -4-基-丙酿]-α比σ各0定- (2S)-竣酸[(2R) -乙乳基-5-氧-四鼠-咬 喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-57 (&51，5,；?)-1-[(28)-(2-氣-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲 基-丁酿基]-。比洛α定- (2S) -叛酸[(2R) -乙乳基-5-氧-四氮夫σ南 -(3S)-基]-醯胺
實例1-58 (H*S，i?)-l-[(2S)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]瓜0定- (2S) -竣酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氣-咬喃-(3S) -基]_ 醯胺 -88- 160387.doc
201217332 實例1-59 2-[(2S)-(3- -()-(3_甲氡基_2_曱基-苯甲醯胺基）_3,3_二曱基-丁醯 基]_2_(1S，4R)-氮雜雙環[2·2·1]庚烧-(3S)-缓酸[(2R)-乙氧 基_5_氧-四氫-咬味-㈤)-基]-醯胺
方法Η (111，3 8,48)-3((8)_2-農三-丁氧羰基_1_羥基曱基_乙基胺 甲醯基）_2_ |l雜-雙環[2.2. i ]庚院冬缓酸爷酯
將2-羥基苯并三唑氫氧化物（452 mg)、DMAP(426 mg)、 二異丙基乙胺（63 1 1)及1 -(3-二曱基胺基丙基）_3 _乙基碳二 亞胺氩氯化物（EDC，641 mg)加入攪拌之含（s)-3-胺基-4-羥 基-丁酸茗三-丁酯（486 mg)及（lR，3S，4S)-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚院-2,3-二羧酸2苄酯（其製備見述於塔拉羅夫 (Tararov)等人 ’ ；Te". A少圆.2002，13，25-28) (767 mg)之 THF溶液（18 ml)。於環境溫度下攪拌所生成之混合物18小 時，接著以醋酸乙g旨稀釋。該混合物接著以水、飽和碳酸 虱納水洛液及濃鹽水沖洗、通過硫酸鎂乾燥、過濾、並於滅 160387.doc •89- 201217332 疋下進行濃縮。殘餘物藉快速色譜法（6〇%醋酸乙酯/汽油） 進行純化以產生無色油狀標題化合物（l.lg，91%);咕 NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.13-1.25 (1Η, m), 1.30-1.48 (9H’ m)，1.49-1.88 (6H，m)，2.20-2.52 (2H，m)，3.09-3.34 m), 3.64 (1H, d), 4.00-4.16 (2H, brm), 4.80 (1H, m), 4.90-5.15 (2H, m), 7.21-7.41 (5H, m), 7.50-7.75 (1H, m)； MS ES (+) 433.37 〇
方法I (lR，3S，4S)-3-((S)-2-第三-丁氧羰基甲醯_乙基胺甲醯 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1 ]庚烷_2_羧酸苄酯
將3 (1R，3S，4S)-3((S)·2·第三-丁氧羰基_卜羥基曱基-乙 基胺甲醯基）_2_氮雜-雙環[2.2·Π庚烧，2_敌酸节醋（1_1 g)之 DCM(10 ml)溶液於氮氣下冷卻至代。接著加入2 2 6 6四 曱基哌啶基氧（TEMP〇, 4 mg)，再以3〇分鐘以上的時間逐份 加入二氣異氰尿酸（621 mg)。混合物於環境溫度下攪拌H、 時，接著通過矽藻土進行過濾。濾出物以水、丨河硫代硫酸 鈉溶液及濃鹽水沖洗。通過硫酸鎂進行乾燥並於減壓下濃 細以產生無色油狀之標題化合物（698 mg， (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.16-1.89 (16Η, m), 2.30-2.80 (2Η, m), 3.68-3.81 (lH,m), 4.19 (1H, brm), 4.39 (1H, m), 4.91-5.16 (2H, m)j 7.21-7.43 (5H, m), 8.45 (0.4H, d), 8.60 -90· 160387.doc
201217332 (0.6, d)，9.19 (0.6H，s)，9.37 (0.4H，s) 〇
方法 J (lR，3S，4S)-3-((S)-l-第三-丁氧羰基甲基_2,2_二乙氧基_ 乙基胺甲醯基）-2-氮雜-雙環[2_2_ 1 ]庚烷_2·緩酸爷酯
將原甲酸二乙酯（720 mg)及對-甲苯續酸一水合物（6 mg) 加入含（lR，3S，4S)-3-((S)-2-第三-丁氧羰基曱醯_乙基胺 甲醯基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷_2_羧酸苄酯（698 mg)之二 氣甲烷浴液（10 ml)中。所生成之混合物於環境溫度下攪拌 直到以TLC檢測無乙醛殘留為止。接著加入飽和碳酸氫鈉 水溶液並移除有機相。將其以水及濃鹽水沖洗、乾燥（硫酸 鎂）、過濾並於減壓下進行濃縮。其可產生淺黃色油狀標題 化合物（635 mg，78。/。）； 4 NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.96-1.15 (6Η, m)s 1.26-1.84 (16H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 3.40-3.81 (5H, m)? 4.10-4.28 (2H, m), 4.37 (1H, m)s 4.88-5.14 (2H, m)5 7.20-7.40 (5H, m)5 7.65 (0.5H, d), 7.80 (0.5H，d)。
方法K (lK’3S’4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5_氧-四氫-呋喃-3_基胺 甲醯基氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯
160387.doc -91 · 201217332
將含（lR，3S，4S)-3-((S)-l-農三-丁氧幾基甲基_2,2二乙氧 基-乙基胺甲醯基）-2-氮雜-雙環[2.21]庚烧_2_幾酸亨醋 (63 5 mg)之—氯甲烷（3 mi)溶液於氮氣下冷卻至〇。匚。接著 加入三氟醋酸（0.7 ml)並於〇。(：下將混合物攪拌15分鐘，接 著加熱至環境溫度絲拌直相TLC檢測反應完成為止。 接者將混合物以二氣甲烷（10 ml)&飽和碳酸氫鈉水溶液 (14ml)稀釋。接著以丨：丨飽和水性碳酸氫鈉/濃鹽水 移除有機相，進行乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下進行濃 縮。其可產生標題化合物，其為以縮酮中心為準之表異構 物的混合物。表異構物係於矽膠凝體上進行分離，以30%2-丁酮/汽油洗提。同-異構物（油狀）（115 mg, 23%) ; NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.80-1.91 (10 H, m)，2.35-2.79 (2Η, m), 3.56 (1H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.94-5.11 (2H, m), 5.53 (1H, d)5 7.20-7.40 (5H, m), 8.18 (0.5 H, d), 8.27 (0.5 h, d) ； MS ES + 403.31(100%), ES -401.37(15%);逆-異構體（油狀）（103 mg，20%) ; NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 0.80-1.85 (10H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.5-3.75 (2H, m), 4.88-5.15 (3H, m)，7.21-7.40 (5H，m)，8.50 (0.4H，d)，8.59 (0.6H，d)。
方法L {(5)-1-[(1尺，38,43)-3-((211，38)-2-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -3-基胺曱醯基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2,2-二曱 基-丙基}-胺甲基酸芊酯 160387.doc •92· 201217332
將三乙胺（2.5 g)加入含（1尺，38,48)-3-((211，38)-2-乙氧基 -5-氧-四氫-呋喃_3_基胺曱醯基）_2_氮雜雙環[2.2· 1]庚烷-2-叛酸爷酯（5 g)之醋酸乙酯〇60 mi)及DMF(25 ml)溶液中，再 加入氫氧化鈀/碳（20% w/w, 1 g) ^於氫氣壓下攪拌混合物 直到以TLC檢測無初始物質出現為止。催化劑藉過濾法通 過石夕蕩土移除。將（S)-2-芊氧羰基胺基-3,3-二甲基-丁酸 (4.93 g)、經基苯并三唾水合物（2 〇 1 g)及1 _(3_二曱基胺基 丙基）-3-乙基碳二亞胺氫氣化物（Edc，2.85 g)加入渡出物 中。所生成之混合物於環境溫度下攪拌隔夜.接著加入飽 和竣酸氫鈉水溶液（180 ml)並移除有機相。此先以飽和水性 氣化銨（180 ml)，再接著以濃鹽水（180 ^1)沖洗、乾燥（硫酸 鎮）、過濾並於減壓下進行濃縮。粗產物於矽膠凝體進行純 化，以40-75%醋酸乙g旨/汽油洗提。可獲得白色泡沫狀標題 化合物（5.25g，81%) ; 4 NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.85-1.03 (10Η, m), 1.07-1.20 (3H, t), 1.30 (1H , v 5 ιηΛ 1.40 (1H，m)，1.50-1.80 (3H，m)，1.93 (1H，m)，2.40-2.50 (1H 2.78 (1H，m)，3.60 (1H，m)，3.78 (1H，m)，3.89 (1H，s) 4 26 (1H，d)，4.52 (2H，m)，4.96-5.12 (2H，m)，5.56 (1H, d) 7 1〇 (1H，d)，7.24-7.40 (5H，m)，8.27 (1H，d) ; MS ES + 516 93 (100%)，ES - 515.05 (100%)。 方法Μ 160387.doc -93- 201217332 -t (1R’3S’4S)-2-[(s)_2-(3 -甲氧基-2-曱基苯曱醯胺基）·3,3_ 一甲基-丁醯基卜2-氮雜-雙環[2·2.ι]庚烷-3-羧酸 ((2R，3S)-2-乙氡基_5_氧四氫_呋喃基）·醯胺
將氫氧化鈀/碳（20% w/w， 74 mg)加入含 {(8)-1-[(1匕38,48)-3_((211，38)-2-乙氧基_5_氧_四氫_吱喃_3_ 基胺曱醯基）-2-氮雜-雙環[m]庚烷_2_羰基]_2,2_二甲基_ 丙基}-胺曱基酸芊酯（370 mg)之醋酸乙酯溶液（2〇 mi)。將混 合物於氫氣壓下攪拌直到以TLC檢測無初始物質出現為 止°藉過遽法通過矽藻土移除催化劑並使濾出物於減壓下 濃縮以產生棕色泡珠狀的胺類（272 mg)。將部分之該物質 (167 mg)溶於THF，並加入3-甲氧基_2_曱基苯曱酸 (146 mg)、二異丙胺（191 1)、羥基苯并三唑氫氧化物（77 mg) 及1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二亞胺氫氣化物（EDC， 109 mg)。所生成之混合物於環境溫度下攪拌24小時，接著 以飽和水性碳酸氫納稀釋。移除有機相並先後以飽和水性 氯化銨、濃鹽水沖洗、乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下進行 濃縮。粗產物於矽膠凝體上進行純化，以醋酸乙酯洗提。 其可產生白色固狀之標題化合物（121 mg，52%) ; 4 NMR (400 MHz,CDC13) δ 1.10 (9Η, s), 1.28 (3H, t), 1.43-1.56 (1H, m)，1.79-1.86 (3H，m)，1.99 (ih, brd)，2.29 (3H，s)， 2.30-2.37 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 3.02 (1H, brs), 3.66-3.74 160387.doc •94- 201217332 (1H, m)，3.87 (3H，s)，3.88-3.94 (1H，m), 4.16 (1H，brs), 4.54 (1H, brs), 4.66-4.74 (1H, m), 4.97 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.44 (1H, brd), 6.93 (1H, d)3 7.00 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.78 (1H, brd) ； IR (solid) cm'1 2960, 1791, 1624, 1505, 1438, 1261，11 15, 975 ; MS ES + 530 ; ES _ 528。 式1-60至i_73化合物可藉實質上類似見述於實例1-59中 之方法製備。 實例1-60 2 [(2S)-(2-氯-苯甲醯胺基）_3,3_二曱基-丁醯 基]_2'(18,4厌)-氮雜_雙環[2.2.1]庚烷-(3 8)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四氫_呋喃_(3S)_基]•醯胺
實例1-61 2_[(2S)-(4-乙醯胺基-2-氯-苯曱醯胺基）_3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氫_呋喃彳38)_基]_醯胺
實例1-62 2-[(2S)-(2-氯-4-丙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(33)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四氫_呋喃基]-醯胺 160387.doc • 95· 201217332
實例1-63 2-[(2S)-(2-氯-3-異丁醯基胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基· 丁 醯基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-乳-四鼠-57夫喃-(3S) -基]-酿胺
實例1-64 2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氮-咬D南-(3S)-基]-酿胺
實例1-65 2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四風-咬喃-(3S) -基]-酿胺 ，。刪X: Η °Λ 實例1-66 2-[(2S)-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯
160387.doc -96- S 201217332 基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3 S)-羧酸[(2S)-乙氧 基-5-氧-四氮-咬喃- (3S) -基]-酿胺
實例1-67 2-[(2S)-(2-鼠-苯甲酿胺基）-3,3-二甲基-丁酸 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3 8)-羧酸[(28)-乙氧 基-5-乳-四鼠-咬喃-(3S) -基]-酿胺
實例1-70 2-[(2S)-(4-乙醯胺基-3-氯-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氮-p矢喃-(3S) -基]-酿胺
實例1-69 2-[(2S)-(3-氯-4-丙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3 8)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四鼠夫喃-(3S) -基]-酿胺
160387.doc -97- 201217332 實例1-70 2-[(2S)-(異喳啉-1-基羰基胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-71 2-[(2S)-(4-胺基-3-氣-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3 8)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四氮-p夫喃-(3 S)-基]酿胺
實例1-72 2_[(2S)-(4-胺基-3-氣-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2·2·1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氮-咬。南-(3S) -基]-@篮胺
η2ν 實例1-73 2-[(2S)-(異喳啉-1-基羰基胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)_6 氧 基-5-氧-四氮-咬17南-(3S) -基]-酿胺 160387.doc -98- 201217332
表3 .經挑選式I化合物（以化合物編號為準）之特性資料 編號 M + 1 (obs) ^-NMR 1-1 490.1 (DMS0-i/6) 0.94-0.95 (3H, m), 0.98-0.99 (3H, m), 1.13-1.16 (3H, m), 1.80-2.0 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.47-2.51 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.34-3.61 (2H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.19 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.34 (1H, d) 1-2 476.0 (CDC13) 1.01-1.15 (6H, m), 1.26 (3H, t)5 1.90-2.29 (5H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.65-3.98 (3H, m), 4.04 (3H, s), 4.44-4.49 (1H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 5.60 (1H, d), 7.09 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.97 (lH,d) 1-3 530.0 (CDCI3) 1.02-1.10 (6H, m), 1.23-1.34 (3H, m), 1.88-2.19 (5H, m), 2.32-2.44 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 5.46 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.35-7.60 (4H, m), 7.99 (1H, d) 1-4 476.1 (CDCI3) 1.02 (3H, d), 1.09 (3H, d), 1.29 (3H, t), 1.93-2.19 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.66-3.71 (2H, m), 3.88-3.95 (2H, m), 4.63 (1H, dd), 4.68-4.74 (1H, m), 4.85 (1H, dd), 5.32 (1H, s), 5.47 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.98-7.00 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.36 (1H, d) 1-5 475.0 (CDCI3) 0.95-1.10 (6H, m), 1.31 (3H, t), 1.93-2.21 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.34-2.41 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.63-3.75 (4H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 5.47 (1H, d), 6.43 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.40 (1H, d) 160387.doc -99- 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-6 514.4 (CDC13) 1.03-1.05 (3H, m), 1.09-1.13 (3H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.95 (1H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.65-3.68 (2H, m), 3.86-3.90 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.60-4.61 (2H, m), 4.86 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.4 (1H, 2 x d), 7.29-7.37 (3H, m), 7.54 (1H, m) 1-7 461.1 (OMSO-d6) 0.95-1.01 (6H, m), 1.13-1.16 (3H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.45-2.51 (5H, m), 2.74 (1H, m), 3.33-3.59 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.38-4.44 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.55 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.63 (1H, m) 1-8 461.1 (CDCI3) 1.02 (3H, d), 1.08 (3H, d), 1.28 (3H, t), 1.95-2.2 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.55 (3H,s), 2.8-2.9 (1H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.7-4.85 (2H, m), 4.9-4.95 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.6-6.65 (1H, m), 7.2-7.25 (1H, m), 7.35-7.4 (1H, m), 8.6 (1H, d), 8.7 (lH,s) 1-9 465.6 (DMSO-i/6) 0.93-0.95 (3H, m), 0.99-1.00 (3H, m), 1.13-1.16 (3H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.59-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (2H, m), 4.37-4.43 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.53 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.81 (1H, d), 8.28 (1H, d) 1-10 515.0 (CDCI3) 1.01 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.27 (3H, t), 1.97-2.10 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m) 2.38 (2H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.67-3.71 (2H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 4.86-4.90 (1H, dd), 5.47 (1H, d), 6.78 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.40 OH, d) 1-11 515.0 (CDCI3) 1.01 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.28 (3H, t), 1.96-2.12 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.38 (2H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.66-3.71 (2H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 4.91 (1H, dd), 5.47 (1H, d), 6.54 (1H, br dd), 7.21 (1H, br dd), 8.57 (2H, s) 160387.doc 100· 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-12 504.4 (DMSO-J6) 0.9-1.08 (9H, s), 1.12 (3H, t), 1.75-2.00 (3H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.34-2.50 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.48-3.91 (7H, m), 4.40 (1H, m), 4.46-4.70 (2H, m), 5.58 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 8.27 (1H, d). 1-13 476.0 (CDC13) 0.98-1.09 (6H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.35-2.56 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.49 + 3.55 (3H, 2xs), 3.55-3.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.58-4.90 (3H, m), 5.34-5.37 (1H, m), 6.25 + 6.40 (1H, 2xd), 6.90-7.01 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.37 + 7.54 (1H, 2xd). 1-14 504.0 (CDCI3) 0.99-1.11 (6H, m), 1.18-1.30 (6H, m), 1.86- 2.15 (4H, m), 1.28+1.30 (3H, 2xs), 2.36-2.86 (3H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.86 (3H,s), 3.87-4.05 (2H, m)5 4.50-4.84 (3H, m), 5.55 + 5.59 (1H, 2xd), 6.86- 7.01 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.37 + 7.54 (1H, 2xd) 1-15 504.0 (CDCI3) 0.85-1.11 (9H, m), 1.55-1.73 (2H, m), 1.89-2.20 (4H, m), 2.28+2.29 (3H, 2xs), 2.35-2.55 (2H, m), 2.71-2.87 (1H, m), 3.48-3.76 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.52-4.86 (3H, m)3 5.44.5.49 (in, m), 6.24+6.35 (1H, 2xd), 6.88-6.99 (2H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.41 + 7.55 (1H, 2xd) 1-16 480.5 (CDC13) 1.0-1.15 (6H, m), 1.3-1.4 (3H, m), 1.9-2.2 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 4.88-4.92 (1H, m), 5.5-5.52 (1H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.4-7.55 (1H, m), 7.7-7.75 (1H, m) 1-17 474.6 (DMSO-c/6) 1.05 (9H, s), 1.15 (3H, t), 1.8-2.1 (4H, m), 2.3 (3H,s), 2.4-2.5 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.4-4.45 (1H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 8.1 (1H, d), 8.25 (1H, d) 1-18 514.5 (DMSO-i/6) 0.9-1.0 (6H, m), 1.15 (3H, t), 1.8-2.1 (4H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.6-3.85 (3H, m), 3.9-3.95 (lH,m), 4.4-4.6 (3H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.4-7.45 (1H, m), 7.6-7.8 (3H,m), 8.22 (1H, d), 8.75 (1H, d) 160387.doc -101 - 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-19 480.5 (CDC13) 1.13 (9H, s), 1.90-2.20 (3H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.56 (3H, s), 3.72-3.74 (1H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 4.69-4.70 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.36 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.28-7.46 (4H, m), 7.71 (1H, dd) 1-20 542.5 (CDC13) 1.09 (9H, s), 1.27 (6H, m), 1.93-2.14 (3H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.90-3.94 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 4.88-4.91 (1H, m), 5.56 (1H, m), 6.46 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, m) 1-21 494.5 (CDCI3) 1.12 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.90-2.20 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.85 (1H, dd), 3.67-3.72 (2H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.62-4.65 (2H, m) 4.91 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.34-7.46 (4H, m), 7.71 (1H, dd) 1-22 528.4 (CDCI3) 1.10 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.90-2.20(3H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 3.68-3.72 (2H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.62-4.80 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.54-7.61 (3H, m), 7.73 (1H, dd) 1-23 508.5 (CDCI3) 0.95 (3H, t), 1.12 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.88-2.20 (3H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.60-4.73 (2H, m), 4.91 (1H, d), 5.44 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.30-7.50 (4H, m), 7.73 (1H, d) 1-24 522.5 (CDCI3) 0.86 (3H, t), 1.18 (9H, s), 1.21-1.65 (4H, m), 1.85-2.17 (3H, m), 2.36-2.59 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.56-3.72 (2H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.56-4.85 (3H, m), 5.44 (1H, d), 6.95-7.02 (1H, m), 7.32-7.74 (5H, m) 1-25 578.3 (OMSO-d6) 0.99-1.21 (12H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.50-3.88 (4H, m), 4.40 (1H, m), 4.55 (1H, m)3 4.65 (1H, m), 5.58 (1H, d), 7.36 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.70 (1H, d) 160387.doc - 102- s 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-26 494.5 (CDC13) 0.95 (3H, t), 1.05-1.15 (6H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.0-2.25 (4H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (2H,m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.85-3.95 (lH,m), 4.05-4.1 (1H, m), 4.7-4.85 (2H, m), 5.5-5.55 (1H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.8 (1H, m) 1-27 494.5 (CDCI3) 0.95 (3H, t), 1.05-1.15 (6H, m), 1.5-1.7 (3H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.55-3.7 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.35-4.5 (2H, m), 4.6-4.75 (1H, m), 4.8-4.9 (0.5H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.4-7.55 (3H, m), 7.64-7.8 (1.5H, m) 1-28 480.3 (CDC13) 1.02-1.19 (7H, m), 1.22-1.28 (2H, m), 1.90-2.21 (3H, m), 2.32-2.53 (2H, m), 2.95 (1H, 2 x dd), 3.44-3.50 (1H, m), 3.59-78 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.29-4.41 (lH,m), 5.34 (1H, 2 x s), 6.88 (1H, 2 x brd d), 7.31-7.42 (4H, m), 7.57 (1H, 2 x brd d), 7.70 (1H, 2 x dd) 1-29 508 (CDC13) 0.83-0.97 (3H, m), 1.02-1.14 (6H, m), 1.26-1.53 (3H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.91-2.20 (4H, m), 2.35-2.61 (2H, m), 2.73-2.90 (1H, m), 3.54-3.74 (3H, m), 3.84-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.06 (0.5H, m), 4.61-4.75 (2H, m), 4.77-4.93 (0.5H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.87 (1H, brd), 7.34-7.45 (4H, m), 7.55 (0.5H, brd), 7.70-7.22 (1H, m). 1-30 508 (400 MHz, CDC13) 0.87-0.97 (3H, m), 0.99-1.16 (6H, m), 1.27-1.40 (2H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 1.91-2.19 (4H, m), 2.30-2.52 (2H, m), 2.90-3.07 (1H, m), 3.39-3.45 (0,5H, m), 3.54-3.71 (2H, m), 3.78-3.82 (0.5H, m), 3.86-3.92 (0.5H, m), 4.04-4.09 (0.5H, m), 4.31-4.35 (1H, m), 4.39-4.43 (1H, m), 4.56-4.59 (0.5H, m), 4.66-4.68 (1H, m), 4.80-4.86 (0.5H, m), 5.32-5.41 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m), 7.55-7.76 (2H, m). 1-31 494.4 (CDC13) 1.04-1.19 (8H, m), 1.25-1.28 (3H, m), 1.92-2.18 (4H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.62-2.87 (2H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.60-4.67 (3H, m)5 5.60 (1H, 2 x d), 6.88 (1H, brd d), 7.36-7.50 (4H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.76 (1H, 2 x dd) 160387.doc • 103 - 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-32 494.3 (CDC13) 0.87-1.24 (10H, m), 1.88-2.07 (3H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.32-2.54 (2H, m), 2.94 (1H, 2 x dd), 3.57-3.68 (1H, m), 3.83-3.87 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.27-4.30 (1H, m), 4.41 (1H, dd), 4.51-4.69 (1H, m), 5.43 (1H, 2 x s), 6.89 (lh, 2 x brd d), 7.30-7.45 (4H, m), 7.52 (1H, 2 x brd d), 7.70 (1H, 2 x dd) 1-33 550.5 (DMSO) 0.70 (2H, m5 CH2), 0.89 (2H, m, CH2), 0.95-1.20 (12H, m, CH3, tbutyl), 1.71-2.13 (4H, m, CH2), 2.45 (1H, m, asp CH2), 2.75 (1H, m, asp CH2), 3.35-3.89 (4H, m, CH2, CH), 3.99 (1H, m, CH), 4.37 (1H, m, CH), 4.51 (1H, m, CH), 4.65 (1H, m，CH)，5.58 (1H，d，CHO)，6.90 (1H, m，芳 基 H), 7.35(lH，m，芳基 H)，7.45(lH，m，芳基 H), 8.25 (1H, d, NH), 8.35 (1H, d, NH). 1-34 508.5 DMSO) 0.99-1.21 (12H, m, CH3, tBu), 1.75-2.14 (4H, m, CH2), 2.38 (3H, s, CH3), 2.40-2.51 (1H, m, asp CH2), 2.70-2.82 (1H, m, asp CH2), 3.37-3.90 (4H, m, CH2, CH), 4.39 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, CH), 5.58 (1H, d, CH), 7.15 (1H，m，芳基 H)，7.28 (1H, m,芳基 H), 7.38 (lH，m,芳基 H)，8.25 (lH,m,NH)， 8.38 (1H, m, NH). 1-35 510 CDC13 1.00 (3H, d), 1.10 (3H, d), 1.27 (3H, t), 1.90-2.19 (4H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.84-4.93 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.56-4.70 (2H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 4.45 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.27 (1H, t), 7.37 (1H, d) 1-36 522.5 (DMSO) 0.95-1.25 (15H, m, tBu, CH3), 1.78-2.13 (4H, m, CH2), 2.43 (1H, m, CH2), 2.65-2.80 (3H, m, CH2), 3.50-3.88 (4H, m, CH2, CH), 4.42 (1H, m, CH), 4.58 (1H, m, CH), 4.70 (1H, d, CH), 5.58 (1H，d, CH)，7.15 (1H, m，芳基 H), 7.27 (1H，m， 芳基 H)，7.38 (1H，m，芳基 H), 8.27 (1H，d， NH), 8.39 (1H, d, NH). 160387.doc -104· 201217332 編號 M + l (obs) ^-NMR 1-37 510.5 CDC13 1.05-1.12 (6H,m), 1.25-1.3 (3H,m), 1.9-2.2 (2H,m), 2.4-2.5 (2H,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.65- 3.75 (2H,m), 3.85 (3H,s), 3.9-4.0 (lH,m), 4.65- 4.75 (2H,m), 4.85-4.9 (lH,m), 6.9-6.93 (lH,m), 6.98 (lH,s), 7.05-7.1 (lH,m), 7.4-7.45 (lH,m), 7.75-7.8 (lH,d) 1-38 564 CDC13 0.38-0.42 (2H, m), 0.63-0.71 (2H, m), 1.11 (9H, s), 1.23-1.35 (4H, m), 1.88-2.20 (3H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.62-4.73 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19-7,29 (2H, m), 7.48 (1H, d) 1-39 510 (DMSO) 1.11 (9H, s), 1.28 (3H, t), 1.83-2.22 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 4.88 (1H, d), 5.45 (1H, d), 6.31 (1H, s), 6.73 (1H, d), 7.05-7.20 (3H, m), 7.38 (1H, d) 1-40 537.4 (CDC13) 1.06 (6H, dd), 1.28-1.31 (4H, m), 1.91-2.20 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.39 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3,65-3.72 (2H, m), 3.86-3.94 (2H, m), 4.61-4.73 (2H, m), 4.87 (1H, dd), 5.46 (1H, dd), 7.00-7.04 (1H, m), 7.22 (1H, brd s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.80 (1H, brd s) 1-41 55 1.5 (DMSO) 0.95-1.20 (12H, m, tBu, CH3), 2.75-2.15 (7H, m, CH2, COCH3), 2.42 (1H, m, CH2), 2.77 (1H, m, CH2), 3.50-3.88 (4H, m, CH2, CH), 4.37 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.67 (1H, d, CH), 5.58(1H, d，CH)，7.09(lH，m，芳基 H)，7.32 (1H, m,芳基 H)，7.71(lH，m，芳基 H), 8.26 (1H, m, NH), 8.49 (1H, m, NH), 9.58 (1H, m, NH). 1-42 53 1.6 (DMSO) 0.95-1.20 (12H, m, tBu, CH3), 1.75-2.17 (10H, m, CH3, COCH3, CH2), 2.45 (1H, m, CH2), 2.77 (1H, m, CH2), 3.48-3.91 (4H, m, CH2, CH), 4.31-4.70 (3H, m, CH), 5.55 (1H, d, CH), 7.04 (1H, m,芳基 H)，7.18(lH，m，芳基 H), 7.41 (1H，m，芳基 H), 8.20 (1H，d，NH), 8.27 (1H, d， NH), 9.39 (1H, brs, NH). 160387.doc -105- 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-43 551.4 DMSO) 1.04 (9H, s), 1.12-1.17 (3H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.45 (1H, dd), 2.72 (1H, dd), 3.52-3.81 (4H, m), 4.36-4.39 (1H, m), 4.47.4.54 (1H, m), 4.64 (1H, d), 5.54 (1H, dd), 7.33-7.35 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.81 (1H, brd s), 8.21-8.25 (2H, m), 10.23 (1H, brd s) 1-44 535.4 (DMSO) 1.02 (9H, s), 1.14 (3H, t), 1.78-1.98 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 3.51-3.82 (4H, m), 4.36-4.39 (1H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.54 (1H, d), 7.31-7.34 (1H, m), 7.65-7.72 (3H, m), 8.49 (1H, d), 10.38 (1H, s) 1-45 521.4 (DMSO) 0.95 (6H, dd), 1.12-1.16 (4H, m), 1.72-1.97 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 3.51-3.62 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 4.35-4.38 (1H, m), 4.48-4.59 (2H, m), 5.53 (1H, d), 7.29-7.31 (1H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.28 (1H, d), 10.35 (1H, s) 1-46 538.5 (CDC13 1.1-1.12 (6H,m), 1.3 (3H,m), 1.4 (6H,d), 2.0-2.2 (2H,m), 2.4-2.5 (2H,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.7-3.75 (2H,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.6-4.75 (3H,m), 4.85-4.95 (lH,m), 6.85-6.9 (lH,m), 6.95 (lH,s), 7.05-7.1 (lH,m), 7.4-7.45 (lH,m), 7.8 (lH,d) 1-47 510.5 (CDC13) 1.15 (9H,m), 1.25 (3H,t), 2.0-2.2 (4H,m), 2.4-2.5 (2H,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.7-3.85 (2H,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.05-4.1 (lH,m), 4.7-4.8 (lH,m), 4.85 (lH,d), 5.5 (lH,m), 6.5 (lH,d), 6.8 (lH,s), 7.2 (lH，d)，7.4 (lH，d)，7.55 (lH，d) 1-48 538.5 (CDC13)1.12 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.90-2.20 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.68-3.74 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.62-4.75 (2H, m), 4.90 (1H, m), 5.47 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, m) 1-49 579.5 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.28-1.31 (9H, m), 1.90-2.20 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 4.88 (1H, d), 5.47 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.27 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.87 (1H, m) 160387.doc -106- 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-50 577.3 (DMSO) 1.12-1.16 (7H, m), 1.58-1.81 (5H, m), 1.83-1.92 (5H, m), 2.04-2.08 (4H, m), 2.50 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 3.57-3.66 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 4.33-4.36 (1H, m), 4.46 (1H, t), 4.52-4.61 (1H, m), 5.54 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.47 (1H, d), 10.22 (1H, s) 1-51 567.4 (DMSO) 0.98-1.25 (12H, m, tBu, CH3), 1.78-2.14 (4H, m, CH2), 2.44 (1H, m, CH2), 2.78 (1H, m, CH2), 3.50-3.88 (7H, m, CH3, CH2, CH), 4.38 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.67 (1H, d, CH), 5·58 (1H, d, CH), 7.30-7.42 (2H，m,芳基 H), 7.60(1H, brs, ΝΗ)，8·21(2Η, m,芳基 H，NH)， 9.99 (1H, brs, NH). 1-52 586.4 (DMSO) 0.95-1.24 (12H, m, tBu, CH3), 1.70-2.13 (4H, m, CH2), 2.44 (1H, m, CH2), 2.75 (1H, m, CH2), 3.45-3.90 (4H, m, CH2, CH), 4.37 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.70 (1H, d, CH), 5.57 (1H, d, CH), 6.91 (2H, d,芳基 H)，7.06-7.19 (3H，m，芳基 H)，7.30-7.45 (3H，m，芳基 H), 8.20 (1H, d, NH), 8.55 (1H, d, NH). 1-53 578.5 (DMSO) 0.9-1.0 (6H,m), 1.18 (3H,t), 1.8-2.15 (4H,m), 2.4-2.5 (lH,m), 2.7-2.8 (lH,m), 3.6-3.85 (4H,m), 4.4-4.6 (3H,m), 5.55 (lH,d), 7.05 (lH,d), 7.3-7.35 (2H,m), 7.98 (lH,s), 8.3 (lH,d), 8.45 (lH,d), 10.7 (lH,s) 1-54 495.0 (DMSO) 0.94-0.98 (6H, m), 1.13-1.18 (3H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.50 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.9 (1H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.46 (2H, s), 5.54 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.04 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.40 (1H, d) 1-55 535.0 (CDC13) 1.25 (3H, t), 1.99-2.01 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.68 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 3.21-3.27 (1H, m), 3.39 (1H, dd), 3.47-3.51 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.64-4.68 (1H, m), 4.70-4.78 (1H, m), 5.56 (1H, d), 7.31-7.35 (5H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.76 (1H, d) 160387.doc •107- 201217332 編號 M+l (obs) JH-NMR 1-56 545.0 (CDC13) 1.25 (3H, t), 2.01-2.03 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 3.27-3.41 (2H, m), 3.47 (1H, dd), 3.65-3.79 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 5.54 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.90-6.97 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7.24-7.28 (1H, m), 7.90 (1H, d), 8.77 (1H, d) 1-57 524.0 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.31 (3H, t), 1.93-2.20 (3H, m), 2.35-2.46 (2H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.87-3.96 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.65-4.74 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.30 (lH,t), 7.48 (1H, d) 1-58 530.4 (CDC13) 1.10 (9H, s), 1.28 (3H, t), 1.43-1.56 (1H, m), 1.79-1.86 (3H, m), 1.99 (1H, brd), 2.29 (3H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 3.02 (1H, brs), 3.66-3.74 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.16 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 4.66-4.74 (1H, m), 4.97 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.44 (1H, brd), 6.93 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.78 (1H, brd) 1-59 520.5 (CDC13) 1.13 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.76-1.90 (3H, m), 2.00 (1H, brd), 2.35 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.66-3.74 (1H, m), 3,87-3.94 (1H, m), 4.15 (1H, s), 4.54 (1H, brs), 4.62-4.78 (1H, m), 4.99 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.92 (1H, brd), 7.33-7.46 (3H, m), 7.69 (1H, brdd), 7.77 (1H, brd) 1-60 577.5 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.26-1.31 (3H, m), 1.43-1.45 (1H, m), 1.83 (3H, brs), 1.99 (1H, brd), 2.06 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.34 (1H, brdd), 2.83 (1H, brdd), 3.01 (1H, brs), 3.66-3.74 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 4.53 (1H, brs), 4.65-4.76 (1H, m), 4.98 (1H, d), 5.45-5.47 (1H, m), 7.08 (1H, brd), 7.30 (1H, m), 7.37 (1H, brd), 7.73-7.75 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, m) -108 · 160387.doc
S 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-61 591.5 (CDC13) 1.14 (9H, s), 1.22-1.30 (6H, m), 1.54-1.57 (1H，m)，1.77-1.85 (3H, m), 1.97 (1H, d), 2.30-2.45 (3H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.00 (1H, s), 3.63-3.72 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.51 (1H, s), 4.64-4.71 (1H, m), 4.96 (1H, d), 5.45 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.82 (1H, s) 1-62 605.6 (CDC13) 1.15 (9H,s), 1.3 (3H,t), 1.35 (6H,d), 1.4-1.55 (3H,m), 1.8-1.95 (3H,m), 2.0-2.1 (lH,m), 2.3-2.4 (lH,m), 2.65-2.75 (lH,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.05 (lH,s), 3.7-3.8 (lH,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.2 (lH,s), 4.55 (lH,s), 4.7-4.8 (lH,m), 5.0 (lH,d), 5.5 (lH,d), 6.6 (lH,d), 7.3-7.45 (2H,m), 7.75 (lH,d), 7.85 (lH,s), 8.55 (lH,d) 1-63 534.4 (CDC13) 1.13 (9H, s), 1.31 (3H, t), 1.42-1.48 (1H, m), 1.56 (1H, brs), 1.77-1.83 (3H, m), 1.99 (1H, brd), 2.35 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.01 (1H, brs), 3.67-3.76 (1H, m), 3.88-3.99 (4H, m), 4.14 (1H, brs), 4.52 (1H, brs), 4.65-4.73 (1H, m), 5.00 (1H, dd), 5.47 (1H, d), 7.10-7.21 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.89 (1H, d) 1-64 520.5 (CDC13) 1.03 (3H, d), 1.10 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.50 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.812-1.84 (3H, m), 2.0 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.02 (1H, br s), 3.69 (1H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.13 (1H, br s), 4.40 (1H, br s), 4.67 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.47 (1H, d), 7.12-7.21 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.80 (1H, m) 1-65 530.9 (DMSO) 0.91-2.40 (23H, m), 2.95-3.40 (2H, m), 3.51-3.81 (5H, m), 4.00-4.71 (3H, m), 5.29 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d). 1-66 522.8 (DMSO) 0.95-1.20 (12H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.41-2.40 (6H, m)5 3.05 (1H, m), 3.50-3.80 (3H, m), 4.15 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.30 (1H, s)5 7.28-7.50 (4H, m), 8.35 (1H, d), 8.48 (1H, d). 160387.doc -109- 201217332 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-67 577.5 (CDC13) δ 1.10 (9H, s), 1.26-1.33 (3H, m), 1.43-1.45 (1H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.01 (1H, brd), 2.06 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, brdd), 2.85 (1H, brdd), 2.99 (1H, brs), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 4.53 (1H, brs), 4.65-4.76 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.45-5.47 (1H, m)5 6.75 (1H, brd), 7.67-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 7.92 (1H, m), 8.55 (1H, brd). 1-68 577.5 (CDC13) 1.10 (9H, s)5 1.26-1.33 (3H, m), 1.43-1.45 (1H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.01 (1H, brd), 2.06 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, brdd), 2.85 (1H, brdd), 2.99 (1H, brs), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 4.53 (1H, brs), 4.65-4.76 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.45-5.47 (1H, m), 6.75 (1H, brd), 7.67-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 7.92 (1H, m), 8.55 (1H, brd) 1-69 591.5 (CDC13) 1.10 (9H, s), 1.26-1.33 (6H, m), 1.42-1.16 (1H, m), 1.55-1.83 (4H} m), 2.01 (1H, brd), 2.36 (1H, dd), 2.53 (2H, q), 2.83 (1H, dd), 2.99 (1H, brs), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.11 (1H, s), 4.53 (1H, brs), 4.66-4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.76 (1H, d)5 7.67-7.74 (2H, m), 8.80 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.58 ΠΗ, d) 1-70 537.4 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.23-1.30 (3H, m), 1.36-1.41 (1H, m), 1.73-1.84 (3H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m)5 2.96 (1H, brs), 3.65-3.73 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.11 (1H, brs), 4.56 (1H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 4.96-4.99 (1H, m), 5.43-5.46 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.79-7.87 (3H, m), 8.48-8.52 ΠΗ, m), 8.90 (1H, brd), 9.51 (1H, d) 1-71 535.6 (CDC13) 1.09 (9H, s), 1.32 (3H, t), 1.41-1.71 (5H, m), 1.76-1.87 (3H, m), 2.00 (1H, brd), 2.37 (1HS dd), 2.83 (1H, dd), 2.98 (1H, brs), 3.68-3.77 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.11 (1H, s), 4.54 (1H, brs), 4.67-4.74 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.64 (1H, brd), 6.78 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.71 (1H, brd), 7.78 (1H, d) •110· 160387.doc
201217332 編號 M + 1 (obs) ^-NMR 1-72 521.5 (CDC13) 1.05 (3H，d)，1.15 (3H，d), 1.35 (3H，t)， 1.5-1.6 (lH，m)，1.6-1.7 (lH，m)，1.8-1.9 (2H，s)， 2.0-2.05 (lH,m), 2.15-2.25 (lH,m), 2.35-2.45 (lH,m), 2.8-2.9 (lH,m), 2.95 (lH,s), 3.7-3.8 (lH,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.1 (lH,s), 4.45 (3H,s), 4.7-4.8 (lH,m), 4.9-4.95 (lH,m), 5.55 (lH,d), 6.7 (lH,d), 6.85 (lH,d), 7.65 (lH,d), 7.75 (lH,d), 7.82 (lH,s) 1-73 537.4 (CDC13) 1.14 (9H, s), 1.25 (3H, t), 1.40-1.46 (1H, m), 1.77-1.89 (3H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.34 (1H, dd), 2.99-3.05 (1H, m)5 3.62-3.69 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.29-4.34 (1H, m), 4.59 (1H, s), 4.99 (1H, d), 5.38 (1H, s), 7.67-7.76 (2H, m), 7.86 (2H, dd), 8.13 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.56 (1H, d). 實例II-1 (兄夂5>(35>({1-[(2幻-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁酿基]-π比幾基}-胺基）-4-氧-丁酸
將（^，戈及)-1-[(2幻-(3-甲氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）_3-曱 基-丁醯基]-吡咯啶-(2幻-羧酸[(2/?)-乙氧基-5-氧-四氫-咳 0南-(35|)-基]-酸胺（97.6 111邑，〇_2〇111111〇1)溶於2；\4 1^(31(2 1111)及
MeCN (2 ml)之混合物中。反應混合物於室溫下授摔2 5小 時。所產生之粗混合物以EtOAc稀釋後再以水沖洗。將水層 以EtOAc提取二次。以濃鹽水沖洗混合之有機提取物，通 過硫酸鎂進行乾燥、過濾並於真空中濃縮。殘餘物以dcm/ 汽油共同揮發以產生白色固體之標的化合物（8丨3 ，產率 160387.doc -111 - 201217332 為 88%) 藉由實質上類似見述於實例叫 11-61化合物 實例II-2 中之方 法製備式 II-2 至 (US) (35)-({1-[(25)_(2_氣苯甲醯胺基卜3曱基丁醯 基]-吼咯啶-(25>羰基卜胺基）_4_氧丁酸 0、 0Λ 實例ΙΙ-3 (5^,5)-(35)-( {1-[3-甲基-(25)-(2-甲基 _苯甲醯胺基）-丁醯 基]比洛D定-(251)-数基}-胺基）_4_氧_丁酸
OH Η 實例ΙΙ-4 (5^，5)-(315)-({1-[(2幻-(2-甲氧基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 醯基]-»比咯啶-(2*S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-5 (5^)-(3幻-({1-[3-甲基-⑽-(2-三氟甲氧基-苯甲酿胺 基）-丁醯基]-β比咯啶-(2幻_羰基卜胺基）_4_氧-丁酸
160387.doc • 112- 201217332 實例II-6 (5,5^)-(35)-((14(25)-(3-羥基-2-曱基-笨甲醯胺基）-3-甲 基-丁醯基]-<*比咯啶-(25>羰基}-胺基）_4_氧-丁酸
實例II-7 (S，及幻-(35>({1-[(25>(3-胺基-2-曱基·苯甲醯胺基）-3-甲 基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-8 (叉5,幻-(3幻-({1-[(25)-(2,3-二氣-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 酋&基]-D比°各α定- (2iS) -幾基}-胺基）-4-氧-丁酸
Ah 0 〇αΛη 實例ΙΙ-9 氣-3-三氟曱基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-»比咯啶-(25>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
OH Η 實例11-10 (5^,5)-(35)-((1-((25)-(3-氯-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-曱基 -丁醯基]比咯啶-(2«S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 I60387.doc • 113· 201217332
Cl
OH H 實例II-11 (叉&幻-(3幻-({l-[(25>(2,4-二氯-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁 酿基]-π比嘻淀-(2*S)-端基}-胺基）-4-乳-丁酸
CI
OH Η 實例11-12 (及及幻-(35)-({1-[(2^-(2,5-二氯-苯甲醯胺基）-3-曱基-丁 酿基]-D比°各σ定-(2 *S)-纟炭基}-胺基）-4 -氧-丁酸
實例11-13 (及 5^)-(3幻-({1-[(25)-(2,6-二氣-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁 醯基]^比咯啶-(2幻-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
OH Η 實例11-14 (及5^)-(35>({1-[(2幻-(2,6-曱基-苯曱醯胺基）-3-曱基_丁 驢基]-°比^各。定-(2*S)-纟炭基} •胺基）-4 -氧-丁酸
實例11-15 (戈夂5)-(3^·[(1-{3-甲基-(25>[(2-甲基比啶-3-羰基）-胺 •114- 160387.doc
S 201217332 基]-丁醯基}-。比咯啶-(25>羰基）-胺基]-4-氧-丁酸
實例11-16 (5,^5)-(35)-((1-(3-曱基-(2幻-[(4-甲基比啶-3-羰基）-胺 基]-丁酿基比洛°定- (2<S) -幾基）-胺基]-4 -氧-丁酸
實例11-17 (5^,5>(35>[(1-{3-曱基-(25)-[(3-甲基-噻吩-2-羰基）-胺 基]-丁醯基}-。比咯啶-(2S)-羰基）-胺基]-4-氧-丁酸
OH Η 實例 11-18 (51,及SH31SH(l-{(2(SH(2,3-二氣-。比啶-4-羰基）-胺基]-3-曱基-丁醯基}-。比咯啶-(21S)-羰基）-胺基]-4-氧-丁酸
實例11-19 (6^，15)-(35>[(1-{(25>[(3,5-二氯-吼啶-4-羰基）-胺基]-3-曱基-丁醯基}-°比咯啶-(2幻-羰基）-胺基]-4-氧-丁酸
實例11-20 160387.doc -115- 201217332 (义&5>(35>({1-[(25>(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吼咯啶-(2幻-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-21 (5Ά5>4-氧-(3S)-({l-[4,4,4-三氟-(2S)-(2-曱基-3-甲氧基 -苯甲醯胺基）-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-丁酸
實例 11-22 (乂及5)-(35)-((14(25)-(5-曱氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）_3 甲基-丁醯基]-吼咯啶-(25>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-23 (叉5^)-(38)-({1-[(23)-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3 噻唑_4·基-丙醢]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-T酸
實例11-24 (51,5^)-(3 8)-({1-[(28)-(2-氣-苯曱醯胺基）-4,4,4-三氟 醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 160387.doc -116-
201217332
實例II-25 (5^,5>(3 8)-({1-[(28)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3-噻唑-4-基-丙酿]-π比洛。定- (2S) -幾基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-26 (及5^)-(33)-({1-[3,3-二曱基-(28)-(2-曱基-苯曱醯胺基）-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-2 7 (及5^)-(36>({1-[3-曱基-(2S)-(2-三氟曱基-苯甲醯胺基）-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-2 8 (叉 5^)-(3幻-({1-[(23)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁 醯基]-吼咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
160387.doc -117- 201217332 實例11-29 (5,^5)-(35)-((143,3-二曱基-(2S)-(2-三氟甲基-苯甲醯胺 基）-丁酿基]-fl比13各啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-30 (15,5,^-(35>({1-[(23)-(2-氣-3-甲氧基-苯〒醯胺基）-3,3-甲基-丁醯基]-D比11各咬-(2S)-幾基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-31 (5^,5)-(35)-((1-1:(23)-(2-氟-3-曱氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-32 (怂\幻-(3幻-({1-[(28)-(2-氯-3-三氟曱氧基-苯曱醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
基）-3,3-二曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 160387.doc -118- 201217332
實例II-34 (υ，<5)-(3 幻-({l-[(2S)-(2-氯-3-曱基-苯甲醯胺基）-3,3-二 曱基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-3 5 (5^,5)-(35)-((1-1:(2^-(2-氣-3-曱氧基-苯甲醯胺基）-3-甲 基-丁醯基]-吡咯啶-(25)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-36 (5^,5>(35>({l-[(2S)-(2-氣-3-乙基-苯曱醯胺基）-3,3-曱基-丁醯基]-吼咯啶-(2S)-羰基}-胺基）_4_氧-丁酸
實例II-37 氯-4-甲氧基-苯甲醯胺基）-3-曱 基-丁醯基]-吼咯啶-(2*9)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
160387.doc •119- 201217332 實例II-3 8 (^υ)-(3*5)-({1-[(28)-(2-氣-3-環丙基曱氧基-苯曱醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-39 (^,5^)-(3^-(( l-[(2S)-(2-氯-3-羥基-苯甲醯胺基）-3,3-二 曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-40 (^&5)-(35>({1-[(2幻-(2-氯-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]比咯啶-(2*S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-41 (及&幻-(3幻-({1-[(28)-(2-氣-3-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁酿基]-°比洛。定-(2S) -Μ基}-胺基）-4-乳-丁酸
160387.doc •120- 201217332 實例II-42 (及5^)-(3*5)-({1-[(28)-(2-曱基-3-乙醯胺基-苯曱醯胺 基）-3,3-二甲基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例 11-43 (ϋ^-(35·)-({1-[(28)-(2-氣-4-乙醯胺基-苯曱醯胺基）-3,3 二曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 實例11-44 (5,5^)-(3^-((14(28)-(2-氟-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3
OH Η 實例ΙΙ-45 氟-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3-曱基-丁醯基]比咯啶-(25>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
OH 0 實例11-46 (及5^)-(35>({1-[(25>(2·氣-4·異丙氧基-苯甲醯胺基）-3- 160387.doc -121 - i 201217332 甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2«S>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
OH Η 實例11-47 (夂兄6>(35>({1-[(23)-(2-氯-4-羥基-苯甲醯胺基）-3,3-二 曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基卜胺基）-4-氧-丁酸
實例11-48 (^5^)-(35)-((14(23)-(2-氣-4-曱氧基甲基-苯甲醯胺 基）-3,3-二甲基-丁醯基]」比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 CI 〇
實例11-49 (1^5)-(35)-((1-1:(25)-(2-氣-4-異丁醯基醯胺基-苯甲醯 胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧- 丁酸 CI 〇 ^L· Η>ν7 Λ» 〇V 。ΛΥ 實例ΙΙ-50 l-[(2S)-(2-氯-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3-環己基]比咯啶-(2S)-羰基胺基）-4-氧-丁酸 •122· 160387.doc
S 201217332 9* 〇
OH Η 實例ΙΙ·51 (及5,5>(3^-({1-[(28)-(2-氯-4-甲氧基羰基胺基-苯甲醯 胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]_<·比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
ci 〇
0^0 I 實例11-52 (H 1^)-(35^-( { 1 -[(2S)-(2-氯-3-本氧基-苯甲酿胺基）-3,3-
實例II-53 1-[(25)-(2-氯-6-胺基-苯曱醯胺基）_3_甲基 -丁醯基]-。比咯啶-(25>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-54 (5^,5)-(3^-((14(28)-(2-氣-苯曱醯胺基）_3,3_二曱基-丁 醯基]-脈啶-(2S)-羰基卜胺基）-4-氧-丁酸 160387.doc -123- 201217332 %
實例1-55 (3S)-({2-[(2S)-(3-甲氧基-2·甲基-苯曱醯胺基）_3,3_二甲 基-丁醯基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2·2.ι]庚烷_(3S)_羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸
實例11-5 6 (3S)-({2-[(2S)-(2-氯-苯甲醯胺基）_3,3二甲基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烧_(3S)_幾基卜胺基）_4_ 氧-丁酸
OH Η 實例11-57 (3S)-({2-[(2S)-(4-乙醯胺基_2_氣_苯曱醯胺基）_3,3二曱 基-丁醯基]-2-(lS，4R)-氮雜_雙環[2 21]庚烷_(3S)_羰基卜胺 基）_4-氧-丁酸
0 實例11-5 8 (38)-({2-[(23)-(2-氣_4_丙醯胺基_苯曱醯胺基）_3,3_二曱 •124· 160387.doc
S 201217332 基-丁醯基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸
實例11-59 (3S)-({2-[(2S)-(2-氯-3-異丁醯基胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰
實例11-60 (3S)-({2-[(2S)-(2-氟-3-曱氧基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸
實例11-61 (3S)-({2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯 基]-2-( 1S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基卜胺基）-4-氧-丁酸
0 實例11-62 (3S)-({2-[(2S)-(4-乙醯胺基-3-氯-苯曱醯胺基）-3,3-二曱 160387.doc -125- 201217332 基-丁醯基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基卜胺 基）-4-氧-丁酸
實例11-63 (3SH{2-[(2S)-(3-氣-4-丙醯胺基-苯曱醯胺基）-3,3-二甲 基-丁醯基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸
實例11-64 (3S)-({2-[(2S)-(異喳啉-1-基羰基胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-( 1S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 0 實例11-65 (3S)-({2-[(2S)-(4-胺基-3-氣-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁 醯基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2·2· 1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸 ci 0 實例 11-66 I60387.doc - 126-
S 201217332 (3S)-({2-[(2SH4-胺基氯.苯甲醯胺基）_3_曱基_丁酿 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[221]庚院_(3S)_幾基卜胺基M-
化合物II-1至II-66之特性資料概述於下表4中並包含 HPLC、LC/MS(觀察值）及ιΉ NMR資料。丨η NMR資料係於 400 MHz獲得，且發現與構造一致。 表4.選擇性式Π化合物之特性資料（按化合物編號） 編號 M+1 (〇bs) ^-NMR II-1 462.1 (DMSO-心）0.82-0.98 (6H，m) 1.89-2.07 (5H，m)， 2.10 (3H, s)，3·〇 (1H，m)，3.63 (1H, m), 3_79 (3H， s), 3.88 (1H, m), 4.00 (1H, m) 4.25 (1H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 5.45 (1H, br s), 6.83 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.77 (1H, br s), 8.32-8.50 (2H, _ II-2 452.0 (DMSO-ί/ό) 0-95-0.99 (6H, m) 1.87-2.09 (5H, m), 3.00 (1H, m)，3.64 (1H，m)，3.’85 (1H，m)，4.04 (1H，m)，4.25 (1H，m)，4.40 (1H，m)，4.47 (1H，m)， 5.45 (1H, m), 7.34-7.49 (4H, m), 7.78 (1H, m), 8.40 ΠΗ，m)，8.64 (ΊΗ, m) ’ ’ II-3 432.1 (OMS0-d6) 0.94-0.99 (6H, m) 1 87-2.09 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.30 (1H, m) 4.44 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.19-7.33 (4H, m), 7.77 (1H, br s), 8.35-8.40 (2H、__ II-4 448.0 (CD30D) 1.05-1.18 (6H, m), 2.00-2.30 (5H, m), 2.52-2.75 (2H, m), 3.66-3.83 (1H, m), 3.92-4.03 (1H，m)，4.26-4.35 (1H，m), 4.45-4.55 (1H，m)， 4.61-4.70 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 7.13 (1H, t)，7.21 (1H，d)，7.57 (1H，t)，8.00 (1H，d)，8.69 ΠΗ, d) 160387.doc -127- 201217332 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR II-5 502.0 (CD3OD) 0.98-1.15 (6Η, m), 1.95-2.26 (5Η, m), 2.54-2.76 (2H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 7.30-4.47 (2H, m), 7.54-7.64 (2H, m) II-6 448.1 (DMSO-^6) 0.92-0.98 (6H, m)5 1.85-2.04 (5H, m), 2.07 (3H, s), 3.00 (1H, m)5 3.63 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.45 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, m), 9.5 (1H, m) ΙΙ-7 447.0 (CD3OD) 1.02-1.18 (6H, m), 1.88-2.28 (5H, m), 2.39 (3H, s), 2.50-2.78 (2H, m)5 3.75-3.83 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 7.39-7.54 (3H, m) ΙΙ-8 446.0 (DMSO-^e) 0.94-0.99 (6H, m), 1.71-2.12 (4H, m), 2.33 (1H, br s), 2.67 (1H, br s), 2.94-3.07 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.30-4.43 (2H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.68-7.82 (2H, m), 8.77 (1H, d) ΙΙ-9 519.9 (DMSO-i/6) 0.94-0.99 (6H, m), 1.86-2.09 (5H, m), 3.00 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.90 (1H, m), 8.40 (1H, d), 8.87 (1H, d) ΙΙ-10 466.0 XOMSO-d6) 0.93-0.99 (6H, 2 x d), 1.77-2.19 (5H, m), 2.29 (3H, s), 2.97 (1H, br s), 3.62-3.65 (1H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 4.00-4.32 (2H, br m), 4.41-4.53 (2H, m), 5.45 (lh, br s), 7.18-7.27 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7,85 (lh, br d), 8.41 (1H, br d), 8.57 (1H, d) ΙΙ-11 485.9 (DMSO-c/6) 0.82-0.86 (3H, m), 0.93-0.98 (3H, m), 1.87-2.08 (5H, m), 3.00 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.47 (1H, m), 5.44 (1H, d), 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.77 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.72 (1H, m) -128- 160387.doc
201217332 編號 Μ + 1 (obs) !h-nmr II-12 485.9 (DMSO-i/6) 0.94-0.99 (6Η, m), 1.91-2.09 (5H, m), 3.00 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.47 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 7.78 (1H, m), 8.44 (1H, m), 8.79 (1H, m) ΙΙ-13 486.3 (DMSO-^6) 0.82-0.86 (3H, m), 0.92-0.99 (3H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 1.99-2.02 (4H, m), 2.48 (0.5 H, m), 2.95 (0.5 H, m), 3.51 (1H, m), 3.80-4.56 (4H, m)，5.00 及 5.47 (1H，2 xm)，7.37-7.48 (3H,m)， 7.76-8.32 (1H, m), 8.95-9.39 (1H, 3 x dd) ΙΙ-14 446.0 (DMSO〇 0.93-0.99 (6H, m)，1.80-2.09 (5H，m), 2.17 (6H, d), 2.95 (1H, br s), 3.63-3.65 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.10 (1H, br s), 4.30 (1H, br s), 4.44 (1H, t), 5.48 (1H, br s), 7.00 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.78 (1H, br s), 8.50 (1H, br s), 8.55 (1H, d). ΙΙ-15 433.1 (DMSO-i/e) 0.91-1.02 (6H, m), 1.80-2.20 (5H, m), 2.66-2.68 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.62-3.85 (3H, m), 4.10 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.72 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 8.19 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.75 (1H, d), 8.90 (1H, m) ΙΙ-16 433.1 (OUSO-d6) 0.9-1.05 (6H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.7-2.75 (1H, m), 2.9-3.0 (lH,m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.15 (lH,m), 4.3-4.4 (lH,m), 4.45-4.65 (lH,m), 7.8-7.9 (lH,m), 8.7-8.8 (2H, d), 8.9.8.95 (lH,m) ΙΙ-17 438.0 (OMSO-d6) 0.83-0.99 (6H, m), 1.80-2.20 (5H, m), 2.40 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.42-4.46 (2H, m), 5,44 (1H, br s), 6.97 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.49 (1H, m) ΙΙ-18 487.0 (DMSO-6?6) 0.92-1.00 (6H, m), 1.75-2.08 (5H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.62-3.67 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.05-4.26 (1H, m), 4.38-4.54 (2H, m), 5.44-5.72 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 8.41-8.43 (2H, m), 8.97-9.00 (1H, d) 11-19 487.0 (DMSO-i/6) 0.94-1.00 (6H, m), 1.77-2.15 (5H, m), 3.02 (1H, dd), 3.61-3.70 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 4.95 (2H, br s), 5.45 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.67 (2H, s), 9.17 (1H, d) 160387.doc • 129- 201217332 編號 Μ+1 (obs) !h-nmr II-20 476.4 (DMSO-i/6) 0.91-1.11 (9Η, m), 1.70-2.14 (7H, m), 2.31 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.50-3.97 (5H, m), 4.00-4.62 (3H, m), 5.50 (1H, m), 6.77 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.50-8.50 (3H, m). ΙΙ-21 502.1 (DMSO-J6) 1.80-2.00 (3H, m), 2.11 (4H, overlapping s 及 m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.10 (1H, vbrs), 4.30 (1H, vbrs), 5.00 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.22 (1H, t), 8.45 (1H, vbrs), 8.81 (1H, d) ΙΙ-22 462.4 (DMSO-c/6) 0.93-1.00 (6H, m), 1.70-2.15 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.33 (1H, d), 2.99 (1H, dd), 3.60-3.65 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 5.46 (1H, brd d), 6.78-6.81 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 8.37 (2H, 2 x brd d) ΙΙ-23 517.0 (DMSO-i/6) 1.77-2.19 (5H, m), 2.95-3.28 (3H, m)5 3.60 (1H, brd d), 3.71-3.78 (4H, m), 4.10-4.42 (6H, m), 4.97 (1H, brd s), 5.45-72 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.10-7.22 (1H, m), 7.44 (1H, m), 8.37-8.68 (2H, m), 9.05 (1H, brd s) ΙΙ-24 492.0 (DMSO-i/6) 1.75-1.98 (3H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 2.99 (0.5H, dd), 3.63-3.73 (2H, m), 4.08 (0.5H, brt), 4.20 (0.5H, dd), 4.23-4.49 (3 多重譜線，1H 全值），5.00-5.10 (1H, m), 5.42 (0.5H, s), 7.36-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, m), 8.30 (0.5H, d), 9.09 (1H, d) ΙΙ-25 507.0 (OMSO-d6) 1.79-1.96 (5H, m), 2.94-3.28 (3H, m), 3.58 (1H, brd d), 3.73 (1H, brd d), 4.04-4.59 (2H, m), 4.98-5.02 (lh, m), 5.54-5.74 (2H, m), 7.26-7.46 (5H, m), 8.43 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.39 (1H, brd s) ΙΙ-26 446.6 (DMSO-^6) 1.05 (9H, s), 1.15 (3H, t), 1.8-2.1 (4H, m), 2.3 (3H,s), 2.4-2.5 (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.7- 3.75 (1H, m), 3.8-3.85 (lH,m), 4.1-4.15 (0.5H,m), 4.25-4.3 (1H, m), 4.4-4.5 (0.5H, m), 4.7- 4.75 (lH,m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.7-7.75 (lH,m), 8.1-8.15 (lH,m), 8.35-8.4 -130- 160387.doc s 201217332 編號 Μ+1 (obs) 'H-NMR 11-27 486.5 (DMSO-J6) 0.95-1.05 (6Η, m), 1.8-2.1 (4H, m), 2.4- 2.5 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.7-3.75 (1H, m), 3.8-3.85 (lH,m), 4.1-4.15 (0.5H,m), 4.25-4.3 (1H, m), 4.4-4.5 (0.5H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.4- 7.45 (lH,m), 7.6-7.8 (3H, m), 8.4-8.45 (lH,m), 8.75-8.8 (lH,m) II-28 466.1 (CDC13) 1.11-1.16 (9H, m), 1.94-2.22 (4H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.28-7.45 (3H, m), 7.60-7.84 (2H, m) ΙΙ-29 500.2 (CDCI3) 1.07 (9H, s), 1.85-2.19 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.81-3.07 (1H, m), 3.37 (1H, brs), 4.01 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 4.87 (1H, d), 5.73 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 7.38-7.74 (5H, m) ΙΙ-30 496.2 (CD3OD) 1.15 (9H, s), 1.85-2.20 (4H, m), 2.46-2.72 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.93-4.03 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.83 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.33 (1H, t) ΙΙ-31 480.5 (DMSO-J6) 1.05 (9H, s), 1.8-2.1 (4H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 3.75-3.8 (1H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9 (3H, s), 4.1-4.3 (1H, m), 4.7 (1H, d), 5.3-5.5 (0.5H, br s), 7.1-7.3 (3H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m) 11-32 550.3 (DMSO-J6) 0.91-1.10 (9H, m), 1.70-2.15 (5H, m), 2.60-3.08 (1H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 3.98-4.71 (3H, m), 5.40-5.80 (1H, m), 7.30-7.91 (3H, m)5 8.30-8.80 (3H, m) ΙΙ-33 523.3 (DMSO) 0.60-0.90 (4H, m,環丙基 CH2)， 0.92-1.10 (9H, m, tBu), 1.71-2.21 (5H, m, CH2), 2.65- 3.10 (1H, brm, CH2), 3.36-3.50 (1H, m5 CH), 3.60-4.75 (6H, m, CH), 6.92 (1H，d,芳基 H), 7.36(1H, m,芳基 H)，7.45(lH，m,芳基 H)， 7.65- 8.60 (3H, m, NH, OH). ΙΙ-34 480.3 (DMSO) 0.99-1.10 (9H, m, tBu), 1.70-2.12 (5H, m, CH2), 2.35 (3H, s, CH3), 2.60-3.08 (1H, m, CH2), 3.58-3.87 (2H, m, CH), 4.00-4.70 (3H, m, CH), 5.38-5.79 (1H, m, ChL 7.12 (1H, d，芳基 H)， 7.24(lH，m,芳基 H), 7.38(lH，m,芳基 H)， 7.69-8.55 (3H, m, NH, OH).
160387.doc -131 - S 201217332 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR II-35 482 CD30D 1.01-1.15 (6Η, m), 1.95-2.22 (5Η, m), 2.48-2.69 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 4.92 (3H,s), 3.99-4.19 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.31 (1H, t). ΙΙ-36 494.4 (DMSO) 0.94-1.08 (9H,s, tBu), 1.19 (3H, t, CH3), 1.70-2.40 (5H, m, CH2), 2.60-3.08 (3H, m, CH2), 3.69 (1H, m, CH), 3.81 (1H, m, CH), 4.04-4.71 (3H, m, CH), 5.40-5.80 (1H, m, CH), 7.14 (1H, m, 芳基 H)，7.31(lH，m，芳基 H), 7.39(1H, m，芳 基 H)，7.70-8.50 (3H，m，NH，OH)· ΙΙ-37 482.5 (DMSO) 0.9-1.0 (6H,m), 1.85-2.3 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.65-3.7 (1H, m), 3.78 (3H,s), 3.8-3.85 (1H, m), 4.1-4.15 (0.5H,m), 4.25-4.3 (0.5H,m), 4.5-4.55 (1H, m), 5.5-5.55 (1H, m), 6.93 (1H, d), 6.98 (lH,s), 7.35 (lH,d), 7.75-7.8 (1H, m), 8.45 (1H, d) II-3 8 536 (CD30D ) 0.34-0.40 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.16 (9H, s), 1.25-1.32 (1H, m), 1.93-2.22 (4H, m), 2.50-2.66 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 3.91-4.03 (3H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.45-4.54 (1H, m), 4.61-4,69 (1H, m), 4.82 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.32 (1H, t), 8.40 (1H, d) ΙΙ-39 482 (CD30D ) 1.12 (9H, s), 1.90-2.22 (4H, m), 2.512.70 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 4.83 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.17 (lH,t), 8.36 (1H, d) 11-40 509.3 (DMSO) 0.93-0.98 (6H, m) 1.71-2.09 (10H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 4.02-4.04 (1H, m), 4.06-4.35 (2H, m), 4.43-4.46 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.43-7.46 (1H, m), 7.80 (1H, brd s), 8.28-8.49 (2H, m), 10.25 (1H, brd s) ΙΙ-41 523.3 (DMSO) 0.95-1.08 (9H, s, tBu), 1.70-2.38 (8H, m, COCH3, CH2), 2.58-3.08 (1H, m, CH2), 3.65 (1H, m, CH), 3.82 (1H, m, CH0), 3.95-4.69 (3H, m, CH)，5.40-5.60 (1H, m，CH)，7.09 (1H, m，芳基 H)，7.31 (1H，m，芳基 H)，7.64-8.60 (4H，m，芳 基 H，NH)，9.55 (1H, m，CH)· -132- 160387.doc s 201217332 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR II-42 503.4 (DMSO) 0.91-1.08 (9Η, s, tBu), 1.70-2.40 (1 1H, m, CH3, COCH3, CH2), 2.60-3.08 (1H, m, CH2), 3.66 (1H, m, CH), 3.87 (1H, m, CH), 4.00-4.65 (3H, m, CH), 5.40-5.78 (1H, m, CH), 7.04 (1H, m, 芳基 H), 7.18(lH，m,芳基 H), 7.38(lH，m,芳 基 H)，7.65-7.88 (1H，m, NH), 8.07-8.70 (2H，m， NH)，9.34 (1H，m, CH). ΙΙ-43 523.3 (DMSO) 1.03 (9H，s)，1.71-2.00 (3H, m)，2.07 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 2.97 (1H, dd), 3.60-3.67 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m)5 3.98-4.04 (1H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.63 (1H, d), 5.45 (1H, d), 7.33-7.35 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, d), 7.76-7.83 (2H, m), 8.25-8.28 (1H, m), 8.41-8.58 (1H, m), 10.27 (1H, s) ΙΙ-44 507.4 (DMSO) 1.01 (9H, 2 x s), 1.72-1.99 (4H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.35-2.57 (2H, m), 2.71-3.00 (1H, brd m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 4.08-4.37 (2H, brd m), 4.70 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.65-7.80 (3H, m), 8.33-8.52 (1H, brd m), 10.37 (1H, s) ΙΙ-45 493.4 (DMSO) 0.94 (6H, dd), 1.72-1.99 (10H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 4.20-4.43 (2H, m), 4.51-4.55 (1H, m), 7.30 (1H, dd), 7.58-7.77 (3H, m), 8.00-B.04 (1H, m), 10.34 (1H, s) ΙΙ-46 510.5 (DMSO) 0.95-1.0 (6H,m), 1.25 (6H,d), 1.85-2.2 (4H,m), 3.0-3.1 (lH,m), , 3.9-4.0 (3H,m), 4.2- 4.3 (0.5H,m), 4.4-4.5 (0.5H,m), 4.7-4.8 (lH,m)5 6.9-6.95 (lH,d), 6.99 (lH,s), 7.3 (lH,d), 8.3- 8.4 (lH,m) 11-47 482.5 (DMSO) 1.05 (9H,m), 1.8-2.1 (4H，m)，2.6-2.7 (lH,m), 2.9-3.0 (2H,m), 3.6-3.7 (2H,m), 3.8-3.9 (lH,m), 4.0-4.1 (lH,m), 4.2-4.3 (lH,m), 4.6-4.65 (lH,m), 5.5-5.55 (lH,m), 6.75-6.85 (2H,m), 7.35 (lH,d), 7.75 (lH,d), 8.0-8.1 (lH,m), 8.35 (lH,m), 10.25 (lH,s) ΙΙ-48 510.5 (DMSO) 1.03 (9H, s), 1.80-2.10 (4H, m), 3.00 (1H, br s), 3.30 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.65 (1H, d), 5.46 1H, br s), 7.29-7.39 (3H, m), 7.77 (1H, br s), 8.43 (1H, m) 160387.doc •133· 201217332 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR 11-49 551.5 (DMSO) 1.03 (9Η, s), 1.09 (3H, m), 1.11 (3H, m), 1.79-2.15 (4H, m), 2.32 (1H, m), 2.98 (1H, m)5 3.51 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 5.45-5.73 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.76-7.84 (2H, m), 8.23-8.60 (2H, m), 10.11 (1H, s) II-50 493.3 (DMSO) 0.92-1.19 (4H, m), 1.49-1.90 (9H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.06 (4H, brd s), 2.49-2.52 (2H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.01-4.28 (2H, m), 4.46 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.81 (2H, brd s), 8.31-8.78 (1H, m), 8.46 (1H, d), 10.22 (1H, s) ΙΙ-51 539.3 (DMSO) 0.90-1.07 (9H, s, tBu), 1.70-2.40 (4H, brm, CH2), 2.54-3.07 (1H, m5 CH2), 3.52-3.88 (5H, m, CH3, CH), 4.00-4.65 (3H, m, CH), 5.40-5.80 (1H, m, CH)，7.30-7.44 (2H，m,芳基 H)，7.60(lH，m，芳基 H)，7.67(lH，br，NH)， 8.10-8.70 (2H, m, NH), 10.00 (1H, m, CH). ΙΙ-52 558.3 (DMSO) 0.91-1.11 (9H, s, tBu), 1.70-2.41 (4H, m, CH2), 2.56-3.09 (1H, m, CH2), 3.60-3.90 (2H, m, CH), 4.14-4.72 (3H, m, CH), 5.38-5.80 (1H, m, CH), 6.98 (2H，m,芳基 Η), 7.07-7.20 (3H，m, 芳基 H)，7.31-7.46 (3H，m,芳基 H)，7.66-8.67 (3H，m, NH，OH). ΙΙ-53 467 (DMSO) 0.83-1.04 (6H, m), 1.81-2.08 (5H, m), 3.34-3.63 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.00-4.60 (3H, m), 5.29-5.75 (2H, m), 6.53-6.59 (1H, m), 6.70-6.90 (1H, m), 7.20-7.35 (0.5H, m), 7.78 (0.5H. brs), 8.43-8.60 (2H, m). ΙΙ-55 502.6 (DMSO) 0.96 (1H, s). 1.03 (9H, s), 1.30-1.39 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.97 (1H, brd), 2.11 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.84 (1H, vbrs), 4.09 (1H, vbrs), 4.56-4.58 (1H, m), 4.67 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.79 (0.5H, vbrs), 7.93 (1H, brd), 8.42 (0.5H, vbrs) •134- 160387.doc s 201217332 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR II-56 492.5 (CDC13) 1.08-1.14 (9Η, m), 1.85-2.05 (4Η, m), 2.32-2.45 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.53-4.70 (1H, m), 4.98(lH，t)，5.70 及 5.81(1H 全值，brs 及 brd)，6.91-7.00 (1H，m), 7.34-7.44 (3H，m)， 7.67-7.75 (1H, m) ΙΙ-57 549.5 (DMSO) 1.03 (9H, s), 1.31-1.38 (2H, m), 1.62-1.74 (3H, m), 1.98 (1H, brt), 2.07 (3H, s), 2.36 (1H, vbrs), 2.83 (1H, vbrs), 3.84 (1H, brs), 4.17 (1H, vbrs), 4.54-4.57 (1H, m), 4.70 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.42-7.45 (1H, m), 8.16 (1H, t), 8.37 (1H, brs), 10.23 (1H, s) ΙΙ-58 563.5 (CD30D) 1.17 (9H, s), 1.21 (3H, t), 1.41-1.55 (2H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.37-2,50 (3H, m), 2.58-2.78 (2H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 4.91 (1H,暗線），7.45 (1H, d), 7·51 (1H，d)，7.85 (1H, s), 8.29 (1H, d) ΙΙ-59 577.5 (DMSO) 1.05 (9H,s), 1.15 (6H,d), 1.35-1.5 (2H,m), 1.75-1.9 (3H,m), 2.0-2.1 (lH,m), 2.3-2.45 (lH,m), 2.7-2.9 (lH,m), 4.05-4.15 (lH,m), 4.65 (lH,s), 4.7-4.75 (lH,m), 7.15 (lH,d), 7.35 (lH,t), 7.7 (lH,d), 8.4-8.55 (2H,m), 9.5 (lH,s) ΙΙ-60 506.5 (DMSO)1.03 (9H, s), 1.31-1.38 (2H, m), 1.68 (3H, m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.67 (0.5H, brs), 2.99 (0.5H, brs), 3.34 (0.5H, brs), 3.76 (3H, s), 4.04 (0.5H, m), 4.58 (1H, s), 4.72 (1H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.78 (0,5H, vbrs), 8.02 (1H, brs), 8.42 (0.5H, vbrs) ΙΙ-61 492.8 (DMSO) 0.95 (3H, d), 0.10 (3H, d), 1.17 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.64-1.80 (3H, m), 2.00 (1H, m), 2.30 (1H, br s), 2.67 (0.5H, br s), 2.99 (0.5H, br s), 3.75 (0.5H, br s), 3.85 (3H, s), 4.06 (0.5H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 5.42 (1H, br s), 7.07 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.80 (1H, br s), 8.35 (1H, m) 160387.doc -135- 201217332 編號 Μ+1 (obs) iH-NMR 11-62 549.5 (DMS0) δ 1.04 (9Η, s), 1.29-1.34 (2Η, m)5 1.59-1.67 (3H，m)，1.91-1.97 (1H，m), 2.13 (3H， s), 2.96 (1H, vbrs), 3.77 (1H, vbrs), 4.10 (1H, vbrs), 4.72 (1H, s), 4.76 (1H, d), 7.80-7.83 (1H, m)，7.88-7.91 (1H，m)，8.00-8.02 (1H，m)， 8.18-8.24 (12H, m), 8.39 ΠΗ. vbrs), 9.62 (1H. s') 11-63 563.5 (DMSO) 1.05 (9H, s), 1.09 (3H, t), 1.19-1.37 (3H, m)，1.47-1.77 (3H, m)，1.91-1.99 (1H，m)，2.28 (0.5H, brdd), 2.48 (2H, q), 2.63-2.74 (1H, m), 3.01 (0.5H，dd)，3.63 (0.5H, s), 3.78-4.37 (2H,全值， m)，4.42-4.59 (1Η· m)，4.75 (1H，d)，5.42 (0.5H’ d)，7.76 (0.5H，d)，7.80-7.83 (1H, m), 7.87 (1H ’ d), 8.01 (1H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 8.36 (0 5H d), 9.53 (1H, s) v · ’ 11-64 509.5 (DMSO) 1.07 (9H, s), 1.34-1.37 (2H, m)- 1.64-1.72 (3H, m), 1.95-2.04 (1H, m) 2 31-2 (1H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 3.01-3.03 (1H 3.99 (0.5H, m), 4.26-4.28 (0.5H, m), 4 68 (1H ^ 4.82 (1H, d), 5.45 (0.5HS s), 7.73-7.86 (3H 8.05-8.08 (2H, m), 8.49 (〇.5H, d), 8 57-8 59 nu m)，8·69 (0.5H, d)，9.15 (1H, d) (1H， 11-65 507.5 (DMSO) 1.02 (9H, s), 1.28-1.34 (2H --— 1.57-1,64 (3H，m)，1.90-1.96 (1H m’、）。 (1H, m), 4.50 (1H, brs), 4.72-4.74 (1H , 〇 (1H, s),6.76(lH, ^),7.58-7.61(1^ Λ (1H，m) V » m), 7.81-7.83 11-66 493.5 /~_ 實例III ~ 生物方法 本發明化合物可使用下述方法進行分析。表5中列舉化合 物11-1-11-25之卡斯帕酶-1及卡斯帕酶-8酵素抑制資 〇 該表中，Ki<l〇之化合物歸於Α類，Ki介於 於8類’而Ki介於2ΐ·3〇之化合物歸於c類 1〇-2〇之化合物 歸 試營内分析 酵素抑制作用 160387.doc -136- 201217332 含卡斯帕酶-1及卡斯帕酶-8之受試化合物的幻值可由馬 格林（Margolin)等人之方法獲得（J· m〇丨· Chem·，272 7223-7228頁（1997))。其它卡斯祕酶可同樣地進行分析（請 見如WO 99M7545)。分析係於37 〇c下〗〇 mM Tds(西格瑪公 司（Sigma Corp)，St Louis MO)pH 7 5、i 賴二硫代蘇糖醇 (DTT，Research Organic INC，Cleveland，〇h)及 〇 ι% CHAPS(皮爾斯（Pierce)，Rockf〇rdIL)中進行。針對卡斯帕 酶-3，將8%甘油溶液加入分析緩衝液中以增進酵素穩定 性。將65叫等量樣本之分析緩衝液及5此等量樣本之含適 當抑制劑的DMSO稀釋液定量滴入％孔之培養盤中，以1〇 μ,L之卡斯帕酶處理，接著稀釋於分析緩衝液（以活性部㈣ 定測定為0.5 - 4 0 η Μ之活性蛋白質）中。每個測定中皆包括包 含DMSO而不含化合物之控制組。接著於添加適當基質 (2〇A ’最終濃度為1_4ΧΚμ’最終分析容積為100μΙ〇前 將培養盤於37。(：下培養15分鐘以起始反應。於37。叮測量 反應速率’可利用追蹤隨時間而增加的405 ηΜ吸收率（即 ρΝΑ基質增加率）或是螢光（Εχ ，— 4叫增加率（即就 基質增㈣）。將所獲得之速率相對於抑制劑濃度來加以標 ’曰並將坆些資料代入莫理斯⑽他—緊密束缚方程式 (tlght-binding equad〇n)以供競爭性抑制劑的計算（莫理斯 J.F』〇Chem.Bi〇phys.Acta l85 269韻頁（1969))。各獨 立分析法中所用之基質如下：
Suc-YVAD-pNACBachem, King of Prussia, PA) (分析最終濃度為80 μΜ); 160387.doc -137- 201217332 卡斯帕酶-8 Ac-DEVD-pNA(Bachem，King of Prussia, PA) (分析最終濃度為80 μΜ)。 表5 :卡斯帕酶-l(cl)及卡斯帕酶-8(c8)抑制性資料·
化合物 Ki Cl (nM) Ki C8 (nM) II-1 A A II-2 A A II-3 A A II-4 A B II-5 A B II-6 A A II-7 A B II-8 A B II-9 A B 11-10 A B 11-11 A C 11-12 A B 11-13 B B 11-14 B A 11-15 A C 11-16 A C 11-17 A A 11-18 A B 11-19 B A 11-20 A A 11-21 A C 11-22 A C 11-23 A C 11-24 A C 11-25 A C 11-26 A A 11-27 A A 11-28 A A 11-29 A A 11-30 A A 11-31 A A 11-32 A A 11-33 A A 11-34 A A 11-35 A A -138- 160387.doc
S 201217332 化合物 Ki Cl Ki C8 (nM) (nM) 11-36 A A 11-37 A B 11-38 A A 11-39 A A 11-40 A B 11-41 A A 11-42 A B 11-43 A A 11-44 A A 11-45 A A 11-46 A C 11-47 A A 11-48 A A 11-49 A A 11-50 A C 11-51 A A 11-52 A A — 11-53 A C — 11-55 A LA — 11-56 A A — 11-57 A A 11-58 A A 11-59 A A 11-60 A A 11-61 A A — 11-62 A B 11-63 A B 11-64 B B 11-65 A A 11-66 B A P B M C細胞分析 人類周邊血液單核細胞（PBMC)或富集黏著性單核細胞 混合族群之IL-Ιβ分析 藉ICE處理pre-IL-1 β可使用各種細胞來源於細胞培養中 進行測量。由健康供體所獲得之人類PBMC可提供摻雜族群 之淋巴球亞族及可對許多種類之生理刺激產生反應以製造 160387.doc -139- 201217332 白細胞介素及細胞素光譜之單核細胞。源自pBMCi黏著性 單核細胞可提供正常單核球的豐富來源以供選擇性研究由 活化細胞產生之細胞素。 實驗步驟： 製備DMSO或乙醇中之受試化合物的初始稀釋組，隨後再 分別稀釋入RPMI-10% FBS培養基（包含2 mM L_麩醯胺 酸、1 0 mM HEPES、50 U及 50 ug/ml pen/strep)以產生 4倍於
最終測試濃度之藥物，其中包含0 4% DMS〇或〇 4%乙醇。 所有藥物稀釋液中之DMSO最終濃度為〇·ι%。可歸納（參加 ICE抑制分析法檢測之）受試化合物的表面Ki值之濃縮滴定 法通常用來ijj檢原始化合物D 一般來說，5-6化合物稀釋液經測試且該分析之細胞組分 經重覆測s式’各細胞培養之上清液經多次elis A檢測。 PBMC分離及IL-1分析： 以培養基將由一品脫人類血液（可產生最終體積為4〇_45 ml之血漿及細胞）所分離之白血球層（Buffy coat)細胞稀釋 至80 ml並於LeukoPREP分離管（Becton Dickinson)中各覆蓋 上10 ml之細胞懸浮液。於1500-1800 xg下離心15 min後， 吸出血漿/培養基層接著再以巴斯德定量吸管（Pasteur pipette)採集單核細胞層並移至15 ml之圓椎形離心管（康寧 (Corning))。加入培養基以使體積達到15 ml，藉由倒置溫 和混合細胞並於300 X g離心15 min。將PBMC顆粒再懸浮於 少量培養基中，計算細胞並調整至6 X 106細胞/m卜 進行細胞分析法時，將1.0 ml之細胞懸浮液加入24-孔之 160387.doc -140- 201217332 平底組織培養盤（康寧）之各孔中，〇 5 ml受試化合物稀釋液 及0.5 ml之LPS溶液（西格瑪#L_3〇12 ; 2〇 ng/ml溶液製備於 完全RPMI培養基中；最終Lps濃度為5 ng/ml)。添加〇 $如 之受試化合物及LPS通常即足以混合小孔中的内容物。每個 貫驗有二組控制組混合物，可僅以Lps、溶劑載劑控制組及 /或額外培養基將最終培養容積調整為2.〇 ml。細胞培養係 於5% C02存在的情況下於37〇c中培養16_18 hr。 於培養期結束，採集細胞並移至15 ml之圓錐形離心管 中。於200 xg下離心10爪比後，採集上清液並移至丨5⑷微 量離心管（Eppendorf tubes)。應注意細胞顆粒可用於生化評 估細胞質液抽出物中的前dLdp及/或成熟IL_li3含量，可利 用西方墨點法（Western blotting)或含pre-IL-Ιβ特異性抗血 清之ELIS A法。 黏著單核細胞之分離： PBMC之分離及製備係如上述。首先將培養基（1 〇 mi)加 入孔中，再接著加入0.5 ml之PBMC懸浮液。於培養1小時 後輕輕搖動培養盤並由各孔中吸除未附著之細胞。接著 以1.0 ml之培養基輕輕沖洗小孔三次最後再懸浮於丨〇 mi之 培養基中。黏著細胞之增富通常可產生每孔2 5_3 〇 χ 1〇5 個細胞。添加受試化合物' Lp s、細胞培養條件及上清液之 處理步驟如上述。 ELISA ： 匡提勤套組（Quantikine kits ’ R&D系統）可用於測量成熟 IL-1 β。依廠商說明進行分析。在PBMC及黏著單核細胞陽 160387.doc -141 - 201217332 性控制組中皆可觀察到成熟江-Ιβ濃度為約1-3 ng/nu。以 ELISA分析法分別測試來自Lps-陽性控制組之上清液的 1 : 5、1 :…及！ ： 2〇稀釋倍數以選出該測試盤中最佳之上 清液稀釋倍數。 «亥化。物之抑制效力可以I(：5G值表示，該值所代表的抑制 劑濃度可使上清液中所檢測出之成熟IL_ip僅為陽性控制 組之50%。 精於此藝之臨床人員應瞭解由細胞分析所獲得之數值取 決於多種因素。該數值未必代表精密定量結果。 經選出之本發明化合物經測試可抑制IL_ip自pBMc釋 出’ic50值介於3〇〇nM至4μΜ。 IL-Ιβ產生之全血分析 本發明化合物之全血分析扣^值可使用下述方法獲得： 目的： 全血分析法為一種簡單的方法，其可測量IL-Ιβ(或其它細 胞素）的產生與可能之抑制劑的活性。該分析系統之複雜性 以及其完整配合淋巴細胞及炎症細胞種類、血漿蛋白及紅 血球範圍使其成為能反應人類活禮疗生理狀況之一種理相 的試管内表現。 心 材料： 無熱原注射器（〜30 cc) 含凍乾Na2EDTA(4,5 mg/10 mi試管）之無熱原無菌真空管 人類全血樣本（〜3 0-50 cc) 1.5 m 1微量離心管 1603S7.doc
S -142- 201217332 受試化合物儲備溶液（〜25mM in DMSO或其它溶劑）
不含内毒素之氯化鈉溶液（0.9%)及HBSS 脂多醣（西格瑪；Cat # L_3〇12)儲備溶液，濃度i 之HBSS溶液 IL-Ιβ ELISA套組（R & d系統；Cat # DLB50) TNFa ELISA套組（R & D系統；Cat # DTA50) 水浴或培養器 全血分析法之實驗步驟： 將培養器或水浴設定於30。〇將等量樣本之〇25 ml血液 裝入1_5 ml微量離心管中。注意：每裝入二個等量樣本後須 倒置全血樣本試管。若細胞有沉澱且未均勻懸浮，則於複 製樣本中可產生差異。使用容積式滴定管亦可將等量複製 樣本間之差異減至最小。 藉連續稀釋於無菌無熱源食鹽水中製備藥物稀釋液。可 歸納（參加ICE抑制分析法檢測之）受試化合物的表面&值 之稀釋序列通常用來篩檢原始化合物。對極端疏水性之化 合物而言，製備化合物稀釋液時可採用由相同供血者所獲 得之新鮮血漿或含PBS之5% DMSO以增加可溶性。 添加25 μΐ之受試化合物稀釋液或载劑控制組並輕輕地混 合樣本。接著加入5.0 μΐ LPS溶液（25〇 ng/ml新鮮製備庫 存：5.0 ng/m最終濃度LPS)並再次混合。將該試管於3〇〇c 下水浴中培養丨6-18 hr並偶爾混合一下。或者，將該試管置 於設定於4rpm之旋轉器中，培養期相同。該分析應連同下 列控制組一式雙份或一式二份：負控制組-不含Lps ;正控 160387.doc -143· 201217332 制組-不含受試抑制劑；載劑控制組-用於本實驗中最高濃度 之DMSO或化合物溶劑。於所有控制組試管中添加額外的食 鹽水使控制組及實驗組全血受試樣本之容積符合標準。 於培養期後，將全血樣本於微量離心管中於〜2〇〇〇rprn下 離〜10刀4里，將灰漿移至新的微量離心管中，若有需要可 於1000 X g離心以使殘留之血小板顆粒化。於以ELISA測定 細胞素濃度前血'衆樣本可冷凍貯存於_7〇CJC。 ELISA ：
R & D糸統（614 McKinley Place N.E. Minneapolis，MN 55413)匡提勤套組可用於測量比_1|3及丁]^1；1_〇[。分析係按照 廠商說明進行。自一系列的個體之陽性控制組中可觀察到 IL-Ιβ濃度為〜i_5 ng/ml。所有樣本之i : 2〇〇稀釋之血漿通 常足供使ELISA實驗結果落在EusA標準曲線之線性範圍 内。若於全血分析中觀察到差異，可能必須將標準稀釋液 最佳化。尼拉德（Nerad)，j.L_等人，j. Leukocyte 52, 第687-692頁（1992)。 ’ 經選出之本發明化合物在測試對全血中釋出的IL ip之 抑制性後1C5。值介於1 μΜ至4〇 μΜ。 活體内分析法 本發明化合物可於如見述於w〇 99/47545中之活體内分 析法進行測試。 WO 99/47545及所有其它在此引用的文件在此以引用的 方式併入本文中。 當吾人敘述一些本發明具體實施例時，顯而易見的我們 160387.doc
S 144· 201217332 所提供之基本實例可加以改變以提供其它可利用本發明化 合物及方法之具體實施例。因此，應暸解本發明範圍係由 所附申請專利範圍所定義而非上述實例所提出之特定具體 實施例。 160387.doc 145-

Claims (1)

  1. 201217332 八、申請專利範圍： 一種製備式3-A化合物之方法：
    PG2_N^) OH 〇 Η 3-A 其中PG!為合適之羧酸保護基團； PG2為一合適之氮-保護基團；而A環定義如請求 . 其包括： 1 ’ 將式2-A化合物： 0 h2n
    0，PG1 OH 2-A 鹿與式20-A化合物（其中u〇H或一適當之離去基團）反 PGo—N
    X 20-A， 之離去基團），以產生式3-A化合 二，“条件y員適於耦合胺與羧酸(當X為〇H時)或胺 當之羧酸（當X為〜適當 〃 物0 2. —種 製備式3化合物 之方法： I60387.doc 201217332
    其中PG!為一合適之羧酸保護基團而pG2為一合適之氮 -保護基團；其包括： 將式2-A化合物： Ο
    2-A 與式20化合物反應：
    20 其反應條件須適於耦合胺與羧酸（當χ為〇 H時）或胺與適 當之羧酸（當X為一適當之離去基團時），以產生式3化合 物0 3. 一種製備式13化合物之方法：
    13 其中PGl為一合適之羧酸保護基團而PG2為一合適之氮 -保護基團；其包括將式2化合物·· 160387.doc 201217332 ο
    PGi OH 2 與式21化合物：
    21 其反應條件須適於耦合胺與羧酸（當χ為〇H時）或胺與適 當之羧酸（當X為一適當之離去基團）的情況下反應，以產 生式13化合物》 4. 一種式5-A化合物：
    PG2為一合適之氮_ 其中PG!為一合適之羧酸保護基團 保護基團；而 13-10’衣月5務丞圈 R為Η、C,_12脂族基 ——· ^ Q - i U -V φ.、 5-U)員之雜環基、5·1()員之雜芳基、（C3,環烧基）_(c⑷ 脂族基團）-、環烤基L族基團）_、（C6」。芳基HCM 月。旨族基團）-、（5-10員之雜環基HC112脂族基團）_或（5, 員之雜芳基HCm.族基團其中任何氫原子可視需要 各獨立以R8取代而任-組與相同原子結合之三個氣原子 可視需要各獨立以緩基取代0 、 I60387.doc 201217332 5. 一種式5化合物：
    PG 其中PGi、PG2之定義如請求項1 ;而 R1之定義如請求項4。 6. —種式15化合物： 7.
    其中？〇!為一種合適之羧酸保護基團而pg2為 氣-保護基團。 一種式3-A化合物： 一種合適之
    3-A， 其中PG,、PG2及R1之定義如請求項4 8. 一種式3化合物：
    〇-PGl 160387.doc -4- 201217332 其中PGi及PG2之定義如請求項4。 9. 一種式13化合物：
    其中PGi&PG2之定義如請求項4。 10. —種式4A化合物：
    4A， 其中PG,&PG2之定義如請求項4。 11. 一種式4化合物：
    其中PG1&PG2之定義如請求項4。 12. —種式14化合物：
    其中PGi&PG2之定義如請求項4。 160387.doc 201217332 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    160387.doc
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