TW201247657A - Isoxazolines as therapeutic agents - Google Patents

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TW201247657A
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dihydroisoxazol
carboxamide
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TW101115419A
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David J Calderwood
Eric C Breinlinger
Steven L Swann
Subhendu Mukherjee
Venkata Srikanth Chitty
Siva Sanjeeva Rao Thunuguntla
Subramanya Seetharama Shastry Hosahalli
Original Assignee
Abbott Lab
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Publication date
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Description

201247657 六、發明說明： 本申請案主張2011年4月30曰申請之印度臨時申請案第 1272/DEL/2011號之優先權，其内容併入本文中。 【先前技術】 基質金屬蛋白酶（Matrix m 穿 talloproteinase，MMP)為一 組結構上相關之含辞酶，據報導其可介導正常生理過程 (諸如胚胎發育、繁殖及組織再成型）以及病理性病況（諸如 類風濕性關節炎（RA)、骨關節炎（OA)、骨質疏鬆症、動脈 粥樣硬化及腫瘤轉移）中結締組織之分解。MMP家族在人 類中包含超過20個成員，包括膠原蛋白酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明膠酶（MMP-2、MMP-9)、基質溶素 (stromelysin)(MMP-3、MMP-10、MMP-11) ' 基質溶素 (matrilysin)(MMP-7、MMP-26)、膜型（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25)以及金屬彈 性酶（MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23) (Nat Rev Drug Discov., 2007, 6, 480-98) °
就OA病理學而言，MMP家族之最重要成員為造成II型 膠原蛋白分解之膠原蛋白酶（MMP-1、MMP-8及MMP-13) {Nat Rev Drug Discov 2007, 6, 480-98 ； Semin Cell Dev 5ζ·ο/, 2008，19，61-8)。近年來，有愈來愈多的跡象表明 MMP-13為造成ΟΑ中II型膠原蛋白降解之主要膠原蛋白 酶。MMP-13不存在於正常成人組織中，但特定表現於OA 患者之關節軟骨中（·/及心n996，23，590-5 ; ·/ C/M Invest 1996, 97, 2011-9 ； J Clin Invest., 1996, 97, 761-8 ； J 163977.doc 201247657 C7k /«vew.，1997, 99，1534-45)。人類OA軟骨之分析展示 MMP-13及MMP特異性膠原蛋白裂解產物之存在與疾病嚴 重程度之間的關係1983, 26，63-8 ; / 2005, 32, 876-86)。活體夕卜資料顯示 MMP-13選 擇性抑制劑防止人類及牛軟骨外植體培養物中細胞激素誘 導之膠原蛋白損失及心ww2. 2009，60，2008-18 ; J 价〇/ 2007 282, 27781-91)。 OA之臨床前模型在軟骨、滑液及尿液中具有較高MMP-13表現及MMP-13誘導之膠原蛋白裂解產物，其已展示與 疾病進展有關2005 13，139-45 ; wR/jeww·，1998 41，877-90)。經由軟骨特異性促進 劑表現活性人類MMP-13之轉殖基因小鼠顯示與人類OA中 所觀測到者類似的小鼠關節之關節軟骨之病理變化（J C7k Invest., 2001 107，35-44 ; 2003 48，1077)。 相反，在内半月板去穩定化之後，與野生型相比，缺乏 MMP-13之小鼠展示顯著減少之軟骨退化（jri/zr/iz··? 2009 60, 3 723-33)。最後，經口活性MMP-13選擇性抑制劑 在OA之大鼠内半月板撕裂（MMT)、兔及狗前十字韌帶/内 半月板切除術模型中具軟骨保護性（乂以心⑴5 Λ/zeww·，2009 60, 2008-18 ； J Biol Chem., 2007 282, 27781-91, Arthritis Rheum., 2010 62，3006-15)。總之，此等資料表明 MMP-13 在臨床前模型中在OA之發展及進程中起重要作用且選擇 性抑制MMP-13可中斷軟骨之分解藉此防止關節破壞。 MMP中之催化辞域已成為抑制劑設計之主要焦點。藉由 163977.doc 201247657 引入辞螯合基來修飾基質產生強效抑制劑，諸如肽氫草醯 胺酸醋及含硫醇肽（Drwg Dbcov Γοί/αγ，2007 12，640-6)。 在過去10至15年内，許多非選擇性ΜΜΡ抑制劑已進入治療 諸如癌症、類風濕性關節炎及ΟΑ之疾病的II期臨床試驗。 然而，此等抑制劑均未進入晚期試驗，此係因為存在大量 顯著挑戰：Α)高度可變的藥物動力學及通常不良的口服生 物可用性。Β)所有此等非選擇性抑制劑均靶向為所有基質 金屬蛋白酶所共有之鋅結合位點。非選擇性ΜΜΡ抑制劑之 臨床效用受人類之劑量依賴性肌肉骨骼效應[臂及肩之關 節僵硬、炎症、疼痛，稱為「肌肉骨骼症候群」（MSS)]限 制772er., 2007 9, R109)。沒有特異性 ΜΜΡ 與 MSS有關聯且咸信非選擇性抑制多個MMP為此毒性之主要 原因。雖然沒有特異性MMP與MSS有關聯，但有實質性證 據表明MMP-13不在MSS之發展中起重要作用。來自具有 MMP13之誤意突變之人類的臨床資料特徵在於椎骨及長骨 之缺陷生長及成型且不展現MSS之病徵（*/ /«vesi·, 2005 115，2832-42)。來自缺乏MMP-13之小鼠之臨床前資 料亦顯示生長缺陷，但不顯示纖維發育不良（MSS)之組織 病徵2004 131，5883-95)。最終，纖維發育 不良（MSS)之2週大鼠模型研究已展示，與用泛MMP抑制 劑給藥之動物相比，用高度選擇性MMP-13抑制劑給藥之 動物不出現纖維發育不良之組織學病徵s 2009 60, 2008-18) ;(·/5/〇/ C/zew 2007 282, 2778 卜91)。 因此，仍需要得到具有可接受之治療窗從而在治療疾病 163977.doc 201247657 中具有臨床吸引力的新穎選擇性厘河^丨3抑制劑。 【發明内容】 在一個實施例中，本發明提供一種式⑴化合物：
式(I) ， 其生物學活性代謝物、前藥、異構體、立體異構體、溶劑 合物、水合物及醫藥學上可接受之鹽，其中 A為
R2
X為視情況經取代之環系，其為具有一或多個稠合環系 之^'族、部分^•族或非芳族環系； Y為視情況經取代之雜芳基. Z 為-C(0)NRcRd、、_NRCRd、視情況經取代 之（c]-C6)烷基、視情況經取代之（C3_C6)環烷基、視情況經 取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜 環基； R獨立地為Η、視情況經取代烷基或視情況經 163977.doc 201247657 取代之（c3-c6)環烷基； R獨立地為Η、CF3、視情況經取代之（Ci_c3)烷基或視 情況經取代之（C3-C6)環烷基； 1^為11且…為！!或視情況經取代之（Cl_C6)烷基；或 R及R與其所連接之氮原子一起形成5員或6員餘和或不 飽和芳族或非芳族雜環系； R獨立地為Η、〇Ra、Br、ci、F、視情況經取代之（c,· CO烷基或視情況經取代之（c3-C6)環烷基；
Rz為Η、視情況經取代之（C丨-C：3)烷基或視情況經取代之 (C3-C6)環烷基； m為0、1或2 ; η為0、1、2或3 ;且 ρ為0、1、2或 3 ; 限制條件為當Υ為1•比咬基時’其不經視情況經取代之苯 基取代。 在另一實施例中’本發明提供根據先前實施例之化合 物，其中 X為視:It況經取代之萘基、視情況經取代之苯基、視情 況經取代之氮雜吲哚基、視情況經取代之苯并[i，4]崎唤· ' 3 -洞基、視情況經取代之本并（b)塞吩基、視情況經取代之 本并味β坐基、視情況經取代之苯并[1，3]間二氧雜環戊烯 基、視情況經取代之笨并呋喃基、視情況經取代之笨并巧 唑基、視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經取代之苯并 噻二唑基、視情況經取代之苯并哼二唑基、視情況經取代 163977.doc • 8 - 201247657 之2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基、視情況經取代之 2，3 -二鼠笨并吱喃基、視情況經取代之<»夫喃基、視情況經 取代之p米嗤基、視情況經取代之π米β坐并吼咬基、視情況經 取代之吲哚基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之 異吟峻基、視情況經取代之異嗟U坐基、視情況經取代之今 二唑基、視情況經取代之呤唑基、視情況經取代之，票吟 基、視情況經取代之旅喃基、視情況經取代之°比嗓酮基、 視情況經取代之°比°秦基、視情況經取代之°比β坐基、視情況 經取代之噠嗪基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取 代之他咬基、視情況經取代之η比咬酮基、視情況經取代之 唆_基、視情況經取代之0f咬基、視情況經取代之。比0各 基、視情況經取代之吼p各并[2,3-ί/]嘴咬基、視情況經取代 之吡唑并[3，4-〇嘧咬基、視情況經取代之1丑-喹喏琳-2-酮 基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之喹唑啉基、 視情況經取代之三°坐基、視情況經取代之嗟嗤基、視情況 經取代之四唑基、視情況經取代之噻二唑基或視情況經取 代之11塞吩基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Υ為視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之 咪0坐基、視情況經取代之異ρ号峻基、視情況經取代之異噻 〇坐基、視情況經取代之$ α坐基 '視情況經取代之"比η坐基、 視情況經取代之噠嗪基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情 況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取 代之吡咯基、視情況經取代之°塞吩基、視情況經取代之三 163977.doc -9- 201247657 嗪基或視情況經取代之1，2,4-三唾基。 在另-實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Z為-c(0)NH2、_c(〇)_視情況經取代之嗎啉 基、-c(o)-視情況經取代之吡咯啶基-c(〇)_ n(h)cH2CH2〇h、視情況經取代之（C3_C6)環烷基、視情況 經取代之氮雜吲哚基、視情況經取代之氮呼基（azepinyl)、 視情況經取代之吖丁啶基、視情況經取代之苯并（b)噻吩 基 ' 視情況經取代之苯并咪唑基、視情況經取代之苯并呋 喃基、視情況經取代之苯并呤唑基、視情況經取代之苯并 噻唑基、視情況經取代之苯并噻二唑基、視情況經取代之 苯并气二》坐基、視情況經取代之14_二呤烷基、視情況經 取代之。夫。南基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之 味°坐并吼咬基、視情況經取代之吲哚琳基、視情況經取代 之5丨η木基、視情況經取代之^丨吐基、視情況經取代之異, °朵琳基、視情況經取代之異哼唑基、視情況經取代之異嗟 吐基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之萘基、視 情況經取代之喝二唑基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之号唾基、視情況經取代之哌嗪基 '視情況經取代之 哌咬基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之哌喃 基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡唑基、視 情況經取代之吡唑并[3,4功]吡啶基、視情況經取代之Λ^甲 基0比唾酮基（^"methylpyrazonyl)、視情況經取代之建。秦 基、視情況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之噠嗪酿j 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮基、 163977.doc •】0- 201247657 視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經取代之甲基噠嗪酮 基（#-methylpyridazonyl)、視情況經取代之#-(C〗-C6)炫基 吡啶_基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之ΛΤ- (q-c：6)烷基嘧啶酮基、視情況經取代之吡咯啶基、視情況 經取代之吡咯基、視情況經取代之吡咯并[2,3-c/]嘧咬基、 視情況經取代之吡唑并[3,4-闳嘧啶基、視情況經取代之哇 啉基 '視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之奎寧環 基、視情況經取代之四氫呋喃基、視情況經取代之四氫〇弓丨 # 哚基、視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取代之硫代 嗎啉基、視情況經取代之三唑基、視情況經取代之噻唑 基、視情況經取代之四唑基、視情況經取代之噻二唑基或 視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之硫代嗎啉基或視 情況經取代之莨菪烷基（tr〇panyl)。 在另-實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中
、X為視情況經取代之萘基、視情況經取代之苯基、 况經取代之氮雜㈣基、視情㈣取代之笨朴 3-綱基、視情W狀苯鋒)㈣基、視“經之_ u❹基m經取代之笨朴湖 基、視情況經取代之笨并料基'視情況經取代 =基二^經取代之笨并㈣基、視情 噻二唑基、視情況經取代之 代之本开 之2,3-二氫苯并π，4] "― °域、視情況經取代 2,3-二氳苯并咳喃Α卜*己烯基、視情況經取代之 喃基視情況經取代之以基、視情㈣ 163977.doc 11 . 201247657 取代之咪唑基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經 取代之吲哚基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之 異11号唑基、視情況經取代之異噻唑基、視情況經取代之吟 二唑基、視情況經取代之呤唑基、視情況經取代之嗓吟 基、視情況經取代之哌喃基、視情況經取代之吡嗪鲷基、 視情況經取代之"比唤基、視情況經取代之吼η坐基、視情況 經取代之噠嗪基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取 代之健嗪酮基、視情況經取代之吼咬基、視情況經取代之 °比咬酮基、視情況經取代之癌咬酮基、視情況經取代之嘴 啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代之吡咯并 [2,3-ί/]痛咬基、視情況經取代之。比β坐并[3,4-^]唆咬基、視 情況經取代之1好-喹喏啉-2-酮基、視情況經取代之喹啉 基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之三唑基、 視情況經取代之嘆嗤基、視情況經取代之四坐基、視情況 經取代之噻二唑基或視情況經取代之噻吩基； Υ為視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之咪唑基、 視情況經取代之異呤唑基、視情況經取代之異噻唑基、視 情況經取代之吟唑基、視情況經取代之吡唑基 '視情況經 取代之噠嗪酮基、視情況經取代之噠嗪基、視情況經取代 之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡咯 基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之三嗪基或視 情況經取代之1，2,4-三》坐基；且 ζ為-c(o)nh2、-C(o)-視情況經取代之嗎啉基、-C(O)-視情況經取代之吡咯啶基、-C(0)-N(H)CH2CH20H、視情 163977.doc -12- 201247657 況經取代之（Cs-C6)環烷基、視情況經取代之氮雜叫丨嗓基、 視情況經取代之氣呼基、視情況經取代之。丫 丁唆某、視情 況經取代之苯并（b)噻吩基、視情況經取代之苯并咪峻基、 視情況經取代之苯并咳畴基、視情況經取代之苯并吟吐 基、視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經取代之苯并嗟 二唾基、視情況經取代之苯并吟二唑基、視情況經取代之 1 ’4-二吟烧基、視情況經取代之呋喃基 '視情況經取代之 味吐基、視情況經取代之咪唑并吡啶基、視情況經取代之 • 哚琳基、視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之叫丨。坐 基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之異„号唾 基、視情況經取代之異噻唑基、視情況經取代之嗎啉基、 視情況經取代之秦基、視情況經取代之p号二„坐基、視情況 經取代之笨基、視情況經取代之ρ号峻基、視情況經取代之 哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之嘌呤 基 '視情況經取代之哌喃基、視情況經取代之吡嗪基、視 情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡唑并[3，4_6]吡啶 β 基、視情況經取代之曱基吡唑酮基、視情況經取代之噠 嗓基、視情況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之噠嗪_ 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮基、 視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經取代之^甲基噠嗪鲷 基、視情況經取代之烷基吡啶酮基、視情況經取 代之嘧啶基、視情況經取代之烷基嘧啶酮基、視 情況經取代之η比咯啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況 經取代之°比洛并[2,3-闺嘧啶基、視情況經取代之吡唑并 163977.doc -13- 201247657 [3,4-刃嘧啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之 嗤。坐啉基、視情況經取代之奎寧環基、視情況經取代之四 氫咬喃基、視情況經取代之四氫吲哚基、視情況經取代之 四氫派喃基、視情況經取代之硫代嗎啉基、視情況經取代 之三唾基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之四唑 基、視情況經取代之噻二唑基或視情況經取代之噻吩基、 視情況經取代之硫代嗎啉基或視情況經取代之莨菪烷基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物’其中X為視情況經取代之萘基、視情況經取代之苯 基、視情況經取代之苯并[1，4]噚嗪_3_酮基、視情況經取 代之苯并噚唑基、視情況經取代之23二氫苯并[14]二氧 雜環己烯基、視情況經取代之2,3_二氫苯并呋喃基、視情 況經取代之呋喃基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取 代之異噚唑基 '視情況經取代之異噻唑基、視情況經取代 之喝二唑基、視情況經取代之噚唑基、視情況經取代之吡 嗪基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡嗪酮 基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取代 之吡啶基、 視情況經取代之吡啶酮基、視情況經取代之嘧啶酮基、視 情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況經 取代之二唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之 四0坐基或視情況經取代之嗟吩基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物’其中z為視情況經取代之(C3-C6)環烷基、視情況經 取代之吖丁啶基、視情況經取代之1，4-二吟烷基、視情況 163977.doc • 14 - 201247657 經取代之咪。坐基、視情況經取代之異噻唑基、視情況經取 代之嗎啉基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之哌唉 基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之嘌呤基、梘 情況經取代之哌喃基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經 取代之吡唑基、視情況經取代之吡唑并[3，4_纟]吡啶基、視 情況經取代之噠唤基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況 經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮基、視情況經取 代之禮咬基、視情況經取代之处哈咬基、視情況經取代之 • 吡咯基、視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取代之三 °坐基、視情況經取代之η塞唾基、視情況經取代之四β坐基、 視情況經取代之噻二唑基、視情況經取代之噻吩基或視情 況經取代之硫代嗎啉基。 在另一實施例中’本發明提供根據任何前述實施例之化 合物’其中X為視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯 并[1，4]〃亏。秦-3-_基、視情況經取代之苯并吟唑基、視情 況經取代之2,3_二氫笨并[1,4]二氧雜環己烯基、視情況經 _ 取代之2,3·二氫苯并呋喃基、視情況經取代之吡嗪酮基、 視情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之处咬_基、視情況經取代之嘧啶酮基、視情況 經取代之鳴咬基、視情況經取代之吡咯基或視情況經取代 之嘆吩基。 在另—實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物’其中Ζ為視情況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經 取代之°丫 丁咬基、視情況經取代之1，4-二噚烷基、視情況 163977.doc -15· 201247657 經取代之嗎啉基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之 哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吡嗪 基、視情況經取代之w絲、視情況經取代之㈣基、視 情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶酮基、視情 況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取 代之吼μ基、視情況經取代之四氫㈣基、視情況經取 代之二唑基、視情況經取代之四唑基、視情況經取代之噻 二唑基、視情況經取代之噻吩基或視情況經取代之硫代嗎 淋基。 在另一實施例中’本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Α為
在另-實施例中’本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中m為1、2或3。 在另-實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中η為0或1。 在另-實施例中’本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中ρ為0。 在另-實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中X為視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯 并[1，4]巧嗪-3__基、視情況經取代之苯并Μ基、視情 163977.doc -16· 201247657 況經取代之2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基、視情況經 取代之2,3-二氯苯并呋喃基、視情況經取代之β比嗪酮基、 視情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之吡啶酮基或視情況經取代之嘧啶酮基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物’其中X視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代：Br、Cl、F、CF3、CN、CORb、 COOH ' OCF3、〇H、-N(Re)(Rd)、_N〇2、視情況經取代之 # (Cl_C6)院基、視情況經取代之（Ci-C6)烧氧基' -S(0)Rd 或-S(0)2(Rd);其中 RMf立地為Η、視情況經取代之（Ci_c3)烷基或視情況經 取代之（C3-C6)環烷基；
Rd為Η、-C(0)Rb、視情況經取代之（Ci_c6)烷基、視情況 經取代之（CyC：6)環烷基、視情況經取代之吖丁啶基或視情 況經取代之β比洛咬基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 • 合物，其中γ為視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之 吡唑基、視情況經取代之噠嗪基'視情況經取代之噠嗪酮 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮基、 視情況經取代之嘧啶基或視情況經取代之三嗪基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Ζ為視情況經取代之（C3_C6)環烷基、視情況經 取代之吖丁啶基、視情況經取代之i，4_二气烷基、視情況 經取代之嗎啉基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之
S 163977.doc -17- 201247657 哌啶基、視情況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之吡嗪 基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之噠嗪基、視 情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶基、視情況 經取代之吡啶酮基、視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經 取代之嗔咬基、視情況經取代之四氫略喃基、視情況經取 代之四唑基、視情況經取代之噻二唑基、視情況經取代之 噻吩基或視情況經取代之硫代嗎啉基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中z視情況經一或多種獨立地選自以下之取代基 取代：Br、a、F、CF3、CN、-CORf、-C(0)CH2N(Rc)(Re)、 -CON(Rc)(Re)、COORe、-N(Rc)(Re)、-N(Ra)C(0)0Ra-、-N(Rc)C(0)Re、 -N(Re)C(0)N(Re)(Re)、-N(Re)S(0)2Re、-N(Re)S(0)2N(Re)(Re)、 -N02、側氧基、-OH、-S(0)Re、-S(0)2(Re)、視情況經取代之（C】-C6)烷基、視情況經取代之（Ci-CJ烷氧基、視情況經取代 之（C3-C6)環烷基、-(C(Rb)2)rRf;其中
Rb獨立地為Η ' CF3、視情況經取代之（Ci-CO烷基或視 情況經取代之（C3-C6)環烷基；或 (Rb)2與其所連接之碳原子一起可形成3員至6員環烷基； 1^為11、-C(0)Re、視情況經取代之（CVC6)烷基、視情況 經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況 經取代之雜環基；或 …及Re與其所連接之原子一起可形成視情況經取代之雜 環；
Rf為Η、Br、a、F、CF3、CN、OCF3、-CORe、-C(0)CH2N(Rc)(Re)、 163977.doc • 18 · 201247657 -CON(Rc)(Re)、COORe、_N(Rc)(Re)、-N(Rc)C(0)Re、 -N(Re)C(0)N(Re)(Re)、-N(Re)S(0)2Re、-N02、側氧基、視情況 經取代之烷基、視情況經取代之（C3-C6)環烷基、 ORc、-S(RC)、-S(RC)、-S(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)2(Rc)、 -S(0)2(Re)、-S(0)2N(Re)(Re)、視情況經取代之吖丁啶基、 視情況經取代之1，4-二噚烷基、視情況經取代之咪唑基、 視情況經取代之異嘮唑基、視情況經取代之嗎啉基、視情 況經取代之哼唑基、視情況經取代之嘮二唑基、視情況經 取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之 吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶 基、視情況經取代之四唑基、視情況經取代之噻吩基、視 情況經取代之硫代嗎啉基或視情況經取代之三唑基；且 r為0、1或2 ; 限制條件為當 Rf為 〇CF3、ORc、-S(Re)、-S(RC)、-S(0)Rc、 -S(0)Re、-S(0)2(Rc)、-S(0)2(Re)或-S(0)2N(Rc)(Re)時，r 不 為0。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Z視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基 取代：Br、a、F、CF3、CN、-C(0)0H、-C(0)OCH3、-C(0)CH3、 -c(o)ch2oc(o)ch3、-c(o)c(ch3)3、-c(o)c(h)(ch3)2、_C(0)CH2CN、 -c(o)ch2oh、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2n(ch3)2、 -C(0)C(CH3)20H、-c(o)oc(ch3)3、-C(0)N(H)CH2CH3、 -c(o)ch2n(ch3)2、-c(o)ch2n(h)s(o)2ch3、-c(o)ch2n(h)c(o)ch3、 -c(o)ch2n(h)c(o)n(h)ch3、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2s(o)2ch3 ' •19- 163977.doc 201247657 -c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2、-c(o)n(h)ch3、-c(o)n(h)ch2ch3、 -c(o)n(h)ch(ch3)2、-c(o)n(h)ch2ch2oh、-c(o)n(h)-異嘮唑 基、-C(0)N(H)噻唑基、-C(0)N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)-環丙基、 -c(o)環丁基、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-NH2、 -n(h)c(o)ch3_、-n(h)c(o)ch2oh、-N(H)C(0)CH2CN、 -N(H)C(0)C(CH3)2〇H、-n(h)c(o)c(h)(oh)ch3、 -n(h)c(o)ch2n(ch3)2、-N(H)C(0)CH2N(H)CH3、-N(H)C(0)(0H)CH3、 -N(Re)C(0)N(Re)(Re)、-N(H)C(0)N(CH3)2、_N(H)C(0)N(H)CH3-N(H)C(0)N(H)CH2CH20H > -N(H)C(0)N(H)C(H)(CH20H)2 ' φ -n(h)c(o)n(ch3)ch2ch2oh、-n(h)c(o)n(ch3)ch2c(h) (oh)ch2oh、-n(h)c(o)o(ch3)3、-n(h)s(o)2nh2、-n(h)s(o)2ch3、 -N(Re)S(0)2N(Re)(Re)、_N02、側氧基、-OH、-S(0)CH3、 -s(o)ch2ch3、-s(o)ch2ch2ch3、-s(o)2c(h)(ch3)2、-s(o)2環丙 基、-S(0)2-視情況經取代之咪唑基、-S(0)2-視情況經取代 之異哼唑基、-ch2c(o)n(h)ch3、-CH2OCH3、-CH2OH、 -ch2ch2oh、ch2os(o)2-視情況經取代之苯基、 -C(CH3)OH、-C(H)(CH2)2〇H、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、· -ch2n(h)c(o)ch3、-ch2n(h)c(o)c(h)(oh)ch3、 -ch2n(h)c(o)ch2cn、-ch2n(h)c(o)ch2oh、 -ch2n(h)c(o)c(ch3)2oh、-ch2n(h)c(o)n(h)ch3、 •ch2n(h)c(o)n(ch3)2、-CH2S(0)2CH3、視情況經取代之 (C】_c6)烷基、視情況經取代之（Ci-CO烷氧基、視情況經取 代之嗎啉基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之 (c3-c6)環烷基及-(C(Rb)2)rRf;其中 163977.doc -20-
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Rb獨立地為Η、CF3、視情況經取代之（CkCO烷基或視 情況經取代之（C3-C6)環烷基；或 (Rb)2與其所連接之碳原子一起可形成3員至6員環烷基； 1^為11、-C(0)Rc、視情況經取代之（c〗-C6)烷基、視情況 經取代之（Cs-C6)環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況 經取代之雜環基；或 R及R與其所連接之原子一起可形成視情況經取代之雜 環； φ Rf4,H ' Br ' Cl ' F ' CF3 ' CN ' OCF3 ' -CORe' -C(0)CH2N(Rc)(Re) > -CON(Rc)(Re)、CO〇Re、-N(Rc)(Re)、-N(Rc)C(0)Re、 -N(Rc)C(0)N(Rc)(Re) ' -N(Rc)S(0)2Re、-N02、側氧基、視情 況經取代之（c^-c：6)烷基、視情況經取代之（C3_C6)環烷基、 ORc、-S(RC)、_S(RC)、_S(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)2(Rc)、 -S(0)2(Re)、-S(0)2N(Re)(Re)、視情況經取代之吖丁啶基、 視情況經取代之1，4-二$烧基、視情況經取代之咪吐基、 視情況經取代之異噚唑基、視情況經取代之嗎啉基、視情 鲁 況經取代之1,2,4·17号二唑基、視情況經取代之哼唑基、視 情況經取代之噚二唑基、視情況經取代之哌嗪基、視情況 經取代之哌啶基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代 之嚏。秦基、視情況經取代之吼咬基、視情況經取代之嘧咬 基、視情況經取代之°比嘻咬基、視情況經取代之四峻基、 視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之硫代嗎啉基或視 情況經取代之三唑基；且 r為0、1或2 ; 163977.doc •21 - 201247657 限制條件為當 Rf為 〇CF3、ORc、-S(RC)、-S(RC) ' -S(0)Rc、 -S(0)Rc、-S(0)2(Re)、-S(0)2(Re)或-S(0)2N(Rc)(Re)時 Γ 不為 o 〇 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Z視情況經一或多種獨立地選自以下之取代基 取代：Br、C卜 F、CF3、CH3、CN、-C(0)0H、-C(0)OCH3、 -c(o)ch3 ' -c(o)ch2oc(o)ch3、-c(o)c(ch3)3、-c(o)c(h)(ch3)2、 -c(o)ch2cn、-c(o)ch2oh、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2n(ch3)2、 -C(0)C(CH3)20H、-c(o)oc(ch3)3、-C(0)N(H)CH2CH3、_ -c(o)ch2n(ch3)2、-c(o)ch2n(h)s(o)2ch3、-c(o)ch2n(h)c(o)ch3、 -c(o)ch2n(h)c(o)n(h)ch3、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2s(o)2ch3、 -C(0)NH2 ' -C(0)N(CH3)2 ' -C(0)N(H)CH3 ' -C(0)N(H)CH2CH3 ' -c(o)n(h)ch(ch3)2、-c(o)n(h)ch2ch2oh、-c(o)n(h)-異噚唑 基、-C(0)N(H)噻唑基、-C(0)N(CH3)CH2CH2〇H、-C(O)-環丙基、-c(o) -環 丁基、-〇CH3、-OCH2CH2OH、 -oc(ch3)3、-nh2、-n(h)c(o)ch3-、-n(h)c(o)ch2oh、 -N(H)C(0)CH2CN、-N(H)C(0)C(CH3)20H、 · • n(h)c(o)c(h)(oh)ch3、-n(h)c(o)ch2n(ch3)2、 -n(h)c(o)ch2n(h)ch3、-N(H)C(0)(0H)CH3、 -N(Re)C(0)N(Re)(Re)、-N(H)C(0)N(CH3)2、-N(H)C(0)N (H)CH3-N(H)C(0)N(H)CH2CH20H、-N(H)C(0)N(H) C(H)(CH2OH)2、-N(H)C(0)N(CH3)CH2CH20H、-N(H)C(0)N (CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH、-n(h)c(o)o(ch3)3、 -N(H)S(0)2NH2、-N(H)S(0)2CH3、-N(Re)S(0)2N(Re)(Re)、 163977.doc -22- 201247657 -N〇2、1，2,4-吟二唑基、側氧基、-〇H、-S(0)CH3、 -S(0)CH2CH3、-S(0)CH2CH2CH3、-S(〇)2C(H)(CH3)2、 -s(o)2環丙基、-s(o)2-視情況經取代之咪唑基、-s(o)2-視 情況經取代之異呤唑基、-CH2CN、-CH2C(0)N(H)CH3、 •CH2OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH20S(0)2-視情況經 取代之笨基、-C(CH3)OH、-C(H)(CH2)2OH、_CH2NH2、 ch2n(ch3)2、-ch2n(h)c(o)ch3、-ch2n(h)c(o)c(h) (oh)ch3 ' -ch2n(h)c(o)ch2cn、-ch2n(h)c(o)ch2oh、 ch2n(h)c(o)c(ch3)2oh、-ch2n(h)c(o)n(h)ch3、 -ch2n(h)c(o)n(ch3)2、-ch2s(o)2ch3、-ch2-嗎啉基、-ch2- 硫代嗎啉基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之崎 二0坐基、視情況經取代之4 °圭基、視情況經取代之派咬基 及視情況經取代之（c3-c6)環烷基， 其中116為11、-C(0)Re、視情況經取代之（Ci-C6)烷基、視 情況經取代之（c3-c6)環烷基、視情況經取代之吖丁啶基、 視情況經取代之嗎淋基、視情況經取代之派咬基或視情況 經取代之°比嘻咬基。 在另一實施例中，本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中Y視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代：CF3、CN、-COH、-COOH、N02、 -N(Ra)2、-N(Ra)C(0)N(Ra)2、-C(0)N(Ra)2、-S(0)Ra、 -S(0)2Ra、鹵素、視情況經取代之（Ci-Cd烷基、視情況經 取代之（c〗-c6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。 163977.doc •23· 201247657 在另一實施例中’本發明提供根據任何前述實施例之化 合物，其中 X為視情況經取代之笨基、視情況經取代之苯并[丨，4]咩 嗪-3-酮基、視情況經取代之苯并呤唑基、視情況經取代之 2,3-二氫笨并[1，4]二氧雜環己烯基、視情況經取代之2,3_ 二氫苯并呋喃基、視情況經取代之吼嗪酮基、視情況經取 代之噠嗪酮基、視情況經取代之噠嗪基或視情況經取代之 吡啶基； Y為視情況經取代之嘧咬基；且 Z為視情況經取代之環己基、視情況經取代之丨，4•二嘮 烧基、視情況經取代之吼啶酮基或視情況經取代之β比咬 基。 在另一實施例中’本發明提供一種化合物’其中該化合 物為 6-(5-(卜乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異，号唑-3-基）-#-(4-氟-3·甲氧基苯甲基）-2-曱基啦β定_4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2·甲基_6_(5_(1·(甲磺醯基）哌 咬-4-基）-4,5-二氫異号<»坐-3-基）-密咬_4-曱酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）-6-(5-(ΐ-(2-羥基乙醯基）哌啶_ 4·基）·4,5-二氫異崎唑-3-基）·2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((^-5-((25,55)-5-(羥曱基）-1，4-二ρ号烧-2-基）-4,5-二氫-異p号唾·3_基）·2 -曱基嘴咬-4-甲 酿胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）冬((及)-5-((25,55)-5-(羥甲基）· 163977.doc -24· 201247657 1.4- 二噚烷-2-基）-4,5-二氫-異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((5>5-((2兄5幻-5-(羥曱基）- 1.4- 二呤烷-2-基）-4,5-二氫-異呤唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱 醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4 -二p亏炫1 - 2 -基）-4，5 - 一·鼠-異口亏。坐-3 -基）-2 -曱基0^ °定-4 -曱 醯胺； 6-(5-(4-胺甲醯基苯基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(嗎啉-4-羰基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(2-(2-羥基丙-2-基）吼啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(2//-四唑-5-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱 氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #_(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(派啶-4-基）-4,5-二氫異w号唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺鹽酸鹽； 6-(5-(1-(乙基胺曱醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-(環丙烷羰基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異喝唑-3-基）-ΛΑ-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-(2-乙酿胺基乙酿基）略咬-4·-基）·4,5-二風異^亏〇坐_ 3-基）-AK4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc -25- 201247657 6-(5-(1-(2-氰基乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）_TV-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-( 1-(2-(甲磺醯基） 乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-( 1-(2-羥乙基胺甲醯基）哌 啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(1-(異呤唑-3-基胺曱醯 基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((*S)-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二吟烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱 醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((^-5-((2及,5i?)-5-(羥甲基）-1,4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-(甲基胺曱醯 基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((幻-5-((2及，5/?)-5-(氰基曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二 氫異崎唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-((5>5-((2足55>5-((甲磺醯基）甲基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基） 喷咬-4-甲酿胺； (2&57〇-5-((5>3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯曱基）胺甲醯基）-2- 163977.doc -26- 201247657 曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑二噚烷_2_曱 酸； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2·甲基_6·(5·((Ν嗎啉基）甲 基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶_4_甲醯胺； 6-((5)-5-((2 足 5S)-5-胺甲醯基-Μ·二噚烷 _2•基）_4,5_ 二氫 異哼唑-3-基）-ΛΚ4-氟-3-甲氧基苯甲基）·2_甲基嘧啶心甲 醯胺； 6-(5-(1//-咪峻-4-基）-4,5·二氫異噚唑_3_基）善(4氣小甲 氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶_4_曱醯胺； 6(5-(4-(2-輕基乙氧基）苯基）_5_甲基_4,5_二氫異„号0坐_3_ 基）-iV-(4-曱氧基苯曱基）_2-曱基嘧啶_4-甲醯胺2,2,2·三敗 乙酸鹽； 6-(5-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）_4,5·二氫異p号唑_3·基）备 (4 -甲氧基本甲基）-2 -甲基U密唆-4-曱酿胺； #-(4-曱氧基本甲基）-2 -曱基-6-(5 -苯基-4,5 -二氫異ρ号0坐_ 3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(4-(羥甲基）苯基）·5_甲基·4,5-二氫異嘮唾_3_基）_#· (4-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-曱氧基笨曱基）-6-(5-(4-曱氧基苯基）-4,5-二氫異巧 唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(4-(N-嗎啉基）苯基）- 4.5- 二氫異号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(4-(哌啶-1-基）苯基）- 4.5- 二氫異p号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 163977.doc -27· 201247657 6-(5-(4-(二曱胺基）苯基）_4,5-二氫異嘮唑-3-基）-#-(4-甲 氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(3-(2-經基乙氧基）苯基）_4 5_二氫異呤嗤·3·基）·#_ (4-甲氧基本曱基）-2 -甲基嘴咬·4_甲酿胺； #-(4-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(。比啶-2-基）-4,5-二氫 異ρ号唑_3_基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-環己基-4,5-二氫異嘮唑_3_基）·#_(4-甲氧基苯曱基）_ 2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-環己基-4,5-二氫異噚唑_3_基曱氧基苯甲基）_ 2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(4-(羥甲基）苯基）_4,5·二氫異噚唑_3_基甲氧 基苯甲基）-2-甲基密咬-4-曱醯胺； 6-(5-(4-胺曱醯基苯基）_4,5_二氫異呤唑·3_*)_^(4_甲氧 基苯甲基）-2-甲基，咬-4-甲酿胺； 6-(5-%_己基-4,5-二氫異<»号唾_3_基）_#_(4-氟-3_曱氧基笨 甲基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶_4_基）_45_二氫異噚唑·3基曱 氧基苯甲基）-2-甲基嘴β定-4-甲酿胺； # (4-氟-3 -甲氧基笨曱基）·2·甲基·6_(5_(0比。定_2_基）·4,5_ 二氫異嘮唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #•(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6·(5_(4_羥基環己基）_4,5_二氫 異1"号°坐-3·基）-2-甲基嘴咬-4-甲酿胺； 4-(3-(6-(4-氟-3·甲氧基苯，基胺甲醯基）_2•甲基嘧啶_4一 基）-4,5-二氫異喝唑-5-基）哌啶·ι_甲酸第三丁酯； 163977.doc •28- 201247657 W氣-3-甲氧基苯甲基)_2_甲基邻·(终3基)4,5· 二氫異噚唑-3_基）嘧啶_4-甲醯胺； 州甲氧基苯甲基）邻·(4_(羥甲基）苯基）4,5_二 氫異噚唑-3-基）-2·曱基嘧啶甲醯胺； W(4-就-3-甲氧基苯甲基）_6_(5例4 (經甲基）㈣小基） 苯基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2_ 甲氧基苯甲基)_2•甲基邻二 基）苯基）_4,5-二氫異噚唑小基）痛啶甲醯胺； 6_(5-氰基_4,5-二氫異十坐·3·基）善(4_甲氧基苯甲基）_2_ 甲基嘧啶-4-曱醯胺； ㈣-氟-3-甲氧基笨甲基）_2_甲基冬（5_(4·(硫代（Ν_嗎琳 基）甲基）苯基）-4,5-二氫異十坐_3·基）嘴咬·心甲醯胺； 6-(5-氰基…二氫異呤唾_3_基）亦(4_氧·3_甲氧基苯甲 基）-2-甲基嘴啶_4_甲醯胺； 6-(5-(3·胺甲醯基苯基）·4,5·二氫異噚唑_3_基）善(4_氣·弘 甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺； 二(4+3·甲氧基笨甲基）-2_甲基-6·(5·(3-((Ν·嗎琳基）甲 基）苯基）-4,5-二氫異十全_3_基）碟咬_4_曱醯胺； =(4-氟-3_ f氧基笨曱基）_2_甲基_6_(5_(3_(甲基胺甲醯 基）苯基）4,5-一氫異号唾_3-基）嘧唆_4-曱酿胺； 4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基笨f基胺甲醯基）_2_甲基嘧啶_心 基）-4,5-二氫異呤唑_5_基）苯曱酸甲酯； ^(4-氟+曱氧基苯甲基）·2_甲基_6·(5·(4·(甲基胺甲酿 基）苯基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）嘧啶·4_曱醯胺； 163977.doc -29· 201247657 #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）_2_甲基-6-(5-(噻吩-3-基）-4,5-二氫異°号啥-3-基）哺咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_甲基-6-(5-(吡啶-4-基）-4,5-二氫異坐-3-基）嘴咬-4-甲醯胺； 咳咬-4-曱酸6-{5-[4·(1，1，1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基甲 基）苯基]-4,5-二氫-異》号嗤_3-基}-2-曱酯； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基羥曱基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）-6-((^-5-((25,55)-5-(羥甲基）_ Μ-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((^)-5-((25,55)-5-(羥甲基 M-二啰烷-2-基）-4,5-二氫-異咩唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_曱 酿胺； 6-(5-((1 r，4r)-4-(2-氰基乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異吟 峻-3-基）-ΛΓ-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶·4·甲酿 胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基-6-(5-((1ι：，4ι·)-4·(胺續醯 基胺基）環己基）-4,5-二氫異ρ号π坐_3-基）喊咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(°比啶-3-基）·4,5_ 二氫-li/-吡唑-3·基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(3-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）-4,5-二氫異嘮唑、5_基）_#_ (4·曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸 163977.doc •30· 201247657 鹽， #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_曱基_6_(3_苯基_4,5_二氫異 吟唑-5-基）〇密唆-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_6_(3-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）-4,5-二氫異p号唑·5_基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #•(4-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(3-苯基-4,5-二氫異哼唑-5-基）嘧啶-4-甲醯胺； #_(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_6-((S)_5-((2R，5R)-5-(羥曱基）- 1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）·2·曱基嘧啶-4-曱 醯胺； # (4-氟-3-曱氧基苯甲基）_6-((及)-5-((2/?,5Λ)-5-(經甲基）_ 1，4-二吟烷_2•基）_4,5_二氫異崎唑_3_基）_2_甲基嘧啶·4·曱 醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(4-(2-羥乙基胺甲醯基）苯 基）-4,5-二氫異崎唑_3-基）-2·曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((1-乙醯基哌啶_4_基）曱基）_4,5·二氫異呤唑_3基 #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4-甲醯胺； (4敗-3 -曱氧基本甲基）_2-曱基-6-(5-(嘴咬_5 -基）-45_ 二氫異w号唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #_(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(4-(2-羥基丙_2_基）苯基）_ 4,5_二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； # (4-氟-3 -曱氧基苯甲基）-6-(5-((1-(2-羥基乙醯基）哌咬_ 4基）甲基）-4,5-二氫異β号唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_曱醯胺； # (4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2·甲基-6·(5-((ι_(曱磺醯基）哌 163977.doc -31 - 201247657 咬-4-基）曱基）_4,5-二氬異《号嗤_3-基）°f咬-心曱酿胺·’ 6-(5-(2-胺甲酿基。比咬_4-基）-4,5-二氫異吟喷基）·Ν_(4_ 氟-3-曱氡基笨曱基）_2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1孖-。比啥 _4·基）_4,5-二氫異 11 号唑-3-基）-#-(4·氟 甲 氧基苯曱基）-2-曱基嘧咬-4-甲醯胺； 6·((及)·5-((1γ，4Λ)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2·甲基嘧啶_4_曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基-6_((jR)_5-((lr，4i〇-4-(曱 基磺醯胺基）環己基）_4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基r，4及)-4-(2-羥基乙 醯胺基）環己基）-4,5-二氫異嘮唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基_6_(5_(嘧啶_2_基）_4,5-二氫異崎唑-3-基）喊咬-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基；)_2_曱基_6_(5_(四氫_2//·哌喃_4_ 基）-4,5-二氫異吟唾-3-基）喷啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）·4 5_二氫異呤唑·3-基）-Α/~(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基嘴咬_4-曱酿胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基_6_(5_((lr，4r)_4_(甲基磺 醯胺基）環己基）_4,5-二氫異噚唑_3·基）嘧啶-4-曱醯胺； iV-(4 -乳-3-曱氧基苯曱基）_6_(5-((4r，4r)-4-(2-經基乙醯胺 基）環己基）-4,5-二氫異。号唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱基苯甲基）_2-甲基·6-(5-(吡啶-2-基）-4,5-二 163977.doc •32- 201247657 氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）-#-(4-氟-3-f基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-(甲磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； (4 -氣-3 -甲基苯曱基）-6-(5-(1-(2-經基乙酿基）派咬-4 _ 基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(吼嗪-2-基）-4,5-^ 二氫異17号π坐-3-基）嘴σ定-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯 基）哌啶-4-基）-4,5-二氳異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； 6-(5-(1-(ί哀丙續酸基）旅咬-4-基）-4，5·二氣異p亏°坐-3-基）_ #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(3,4-二氟苯甲基）-2-曱基-6-(5-(吡啶-2-基）-4,5-二氫異 崎唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； • 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(3,4- 二氟苯曱基）-2-曱基嘧啶-4·•甲醯胺； #-(3,4-二氟苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(甲磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(3,4-二氟苯曱基）-6-(5-(1-(2-羥基乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6·(5-(1_(乙石黃酿基）略咬-4-基）-4，5二風^異口亏ϋ坐-3-基）-TV* (4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc -33- 201247657 #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(1異丁醯基哌啶-4-基）- 4.5- 二氫異吟唑-3-基）_2_甲基嘧啶·4_甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）·2_曱基_6(5_(1_(丙磺醯基）哌 唆-4-基）-4,5-二氫異ρ号唾_3_基）嘴咬_4_曱醯胺； iV-(4-氟苯甲基）_2_曱基_6·(5十比啶_2_基）_4,5·二氫異崎 唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶_4_基）_4,5_二氫異哼唑·3·基）_#_(3-氯-4-氟笨曱基）-2-曱基嘴咬_4_甲醯胺； ^㈠-氯-斗-氟苯曱基广卜^气丨七經基乙醯基彡派咬-^基）- 4.5- 二氫異呤唑-3·基）_2_甲基嘧啶_4_曱醯胺； #•(3-曱氧基苯甲基）_2_曱基_6_(5_(吡啶_2_基）_4,5_二氫 異11号嗤-3-基）鳴咬_4-甲醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶·4·基）_4,5_二氫異哼唑_3_基）_#_(4_氟 苯曱基）-2-曱基喷咬_4-曱酿胺； 尽(4-氟苯甲基）-2_甲基_6_(5_(1_(甲磺醯基）哌啶_4_基）_ 4.5- 二氫異噚唑·3·基）嘧啶-4-甲醯胺； 沁(4-氟苯曱基）_6_(5_(1_(2•羥基乙醯基）哌啶_4·基）_4,5_ 二氫異+坐-3·基）·2_甲基嘧咬+曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶_4•基）_4,5_二氫異哼唑基）_沁（3·甲 氧基苯甲基）-2-甲基嘴咬甲醯胺. ^(3-甲氧基苯甲基）_2_曱基(曱磺醯基）哌啶_4· 基）-4,5-二氫異十坐_3·基）心|甲酿胺； 6-(5-(1-(2-經基乙醯基）哌咬_4_基）·4,5-二氫異哼唑| 基）4(3-甲氧基苯甲基）_2_甲基哺嘴冬甲醯胺； 163977.doc 34· 201247657 6-(5-(1-(環丙燒幾基）旅咬-4-基）-4,5-二氫異圭·3_美） #-(4-氟-3_甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1-(一曱基胺曱酿基）0底咬-4-基）-4,5-二氫異p号唾_3_ 基）-Λ/· (4-默-3-曱氧基苯曱基）-2 -曱基喷咬-4-曱酿胺； 6-(5-(1-(乙基胺甲醯基）哌啶_4_基）_4,5_二氫異p号唾_3_ 基）-iV-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2 -曱基喷咬-4-曱酿胺； 6-(5-(1-(2-(二曱胺基）乙酿基）《»底咬-4-基）_4,5-二氫異11号 0坐-3-基）-iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2甲基嘴唆_4_曱酿 胺； 6-(5-(1-(2 -乙酿胺基乙酿基）娘咬-4-基）-4,5-二氫異《τ号0坐_ 3-基）-#-(4 -氟-3-曱氧基苯曱基）-2 -甲基嗔唆_4_甲醒胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(1-(異丙績酿基）D辰咬_4_ 基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1-(2-氰基乙酿基）<»底唆-4-基）-4,5-二氫異气β坐_3_ 基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2·曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3 -曱氧基苯曱基）-6-(5-(1-(2-甲氧基乙醯基）派 啶_4·基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶·‘曱醯胺； 6-(5-(1-(環丁烷羰基）哌啶-4-基）·4,5-二氫異噚唑_3_基）_ #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2·曱基嘧啶-4·甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(曱基績酿 胺基）乙醯基）D底咬-4-基）-4,5-二氫異w号嗤-3-基）嘴咬甲酿 胺； 6-(5-(5-氰基°比咬-2-基）-4,5-二氫異η号唾_3_基）_jy_(4_氣_ 3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc •35- 201247657 •^-(斗-氟一-甲氧基笨甲基广卜^-^气經甲基广比咬-之-基）· 4,5-一氫異<»号唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）·2·甲基_6 (5_(5 (甲基胺甲醯 基）吡啶-2-基）-4,5-二氫異喝唑_3·基）嘧啶•甲醯胺； ^^(斗-氟^-甲氧基苯甲基广卜^气丨七羥乙基胺甲酿基）^ 啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）·2_甲基嘧啶·4_甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）·2_甲基_6_(5_(1(2_(3甲基脲 基）乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異嘮唑基）嘧啶_4-甲醯 胺； iV-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）_6_(5_(5_(1_羥乙基）β比啶_2基）· 4.5- 二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6·(5_(1_((2·羥乙基X曱基）胺曱 醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯 胺； ΑΚ4-氟-3-甲氧基笨甲基）_6_(5_(1_(異丙基胺甲醯基）哌 啶-4-基）-4,5-二氫異嘮唑_3_基）_2_曱基嘧啶_4_曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基_6_(5_(1(1甲基咪 唑-2-基磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑_3_基）嘧啶_4甲 醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-(1•曱基_17/_咪 唑-4-基磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）嘧啶·4_甲 醯胺； 6-(5-(1-(1，2-二曱基-1//-咪唑-4-基磺醯基）哌啶_4_基） 4.5- 二氫異11亏唑-3-基氟-3-曱氧基笨曱基）·2曱基嘧 163977.doc -36- 201247657 啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1-(3,5-二曱基異噚唑-4-基磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-AK4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #•(4-氟-3-曱氧基笨曱基）-2-甲基-6-(5-(5-(曱磺醯基）吼 啶-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； (4-氣-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-曱基-6 -側氧 基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 • 胺； 6-(5-(5 -乙酿基。比 π定-2-基）_4，5-二鼠異 3 °坐-3-基）-7V"-(4 氟-3-曱氧基笨曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(5-(3-甲基-1,2,4-哼二唑-5-基）吡啶-2-基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 4-甲基苯磺酸（（25,5^-5-(3-(6-(3-氯-4-氟苯曱基胺曱醯 基）-2-曱基0^咬-4-基）-4,5-二氣異口亏°坐-5-基）-1，4-二p亏烧-2_ • 基）曱醋； #-(3-氣-4-氟苯甲基）-6-((幻-5-((2及,5/?)-5-(羥曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(3-氯-4_ 氟苯曱基）-6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(3-氯-4-氟苯曱基）-6-((5>5-((2i?,5i?)-5-(羥甲基）-1,4- 163977.doc -37- 201247657 二呤烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(3-氣-4-氟苯曱基）-6-(〇R)-5-((2及，5/^-5-(羥甲基）-1，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(4-氟苯甲基）-6-((5)-5-((2/?,5及)-5-(羥甲基）-1,4-二吟 烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟苯甲基）-6-((及）-5-((2及,5幻-5-(羥曱基）-1,4-二口号 烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； φ 6-((5>5-((2/?，5i?)-5-(羥甲基）-1,4-二，号烷-2-基）-4,5-二氫 異崎唑-3-基）-#-(4-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-((i?)-5-((2i?，5i〇-5-(羥曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）-#-(4-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((2i?,5/^)-5-(羥曱基）-1,4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異 嘮唑-3-基）-7V-(3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 4-曱苯磺酸（(25,5^-5-((5)-3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲基胺 曱醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）-1，4-二呤 φ 烷-2-基）甲酯； 4-(3-(2-(3-甲氧基笨甲基胺曱醯基）。比啶-4-基）-4,5-二氫 異咩唑-5-基）苯甲酸甲酯； #-(3-曱氧基苯曱基）-4-(5-(4-甲氧基苯基）-4,5-二氫異吟 唑-3-基）吡啶曱醯胺； 4-(5-(4-氣苯基）-5-甲基-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-#-(3-甲氧 基苯曱基）吡啶曱醯胺； 163977.doc -38-
201247657 4-(3-(2-(3-甲氧基笨曱基胺曱醯基）0比啶_4-基）-4,5-二氫 異噚唑-5-基）苯曱酸； 4-(5-(4-((二甲胺基）甲基）苯基）_4,5·二氬異哼唑_3_基）_沁 (4-甲氧基苯甲基）°比啶甲醯胺； 4-(3-(2-(4-甲氧基笨曱基胺曱醯基）。比啶_4-基）-4,5-二氫 異呤唑-5-基）苯曱酸； 4-(5-(4_氣苯基）_5_甲基_4,5·二氫異噚唑-3-基曱氧 基苯甲基）吡啶甲醯胺； #-(4-曱氧基苯曱基）-4-(5-(°比嗓-2-基）-4,5-二氫異今唾_ 3-基）吡啶曱醯胺； #-(4-甲氧基本曱基）_4_(5-(4-曱氧基苯基）_4,5_二氫異口号 唑-3-基）吡啶甲醯胺； 6-(〇S)-5-((2i?，5/?)-5-(羥曱基）-i，4-二呤烷 _2_基）·4,5 二氣 異噚唑_3_基）-iV-(3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶_4_曱酿胺. 6-((70-5-((25,5^-5-(羥曱基）-l，4-二哼烷·2·基）_45 二& 異吟唑-3-基）-#-(3-曱氧基苯甲基）-2-曱基嘧唆·4 .
丫峨胺； 6-((^-5-((25^55)-5-(羥甲基）-1，4-二噚烷 _2_ 基）45 _ 卜 異嘮唑-3-基）-#-(3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧咬w 土 I 胺； #(4-氟笨甲基）-6-(〇Κ)-5-((25·，55>5-(羥甲基4 烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-曱基嘧啶’ ' τ醯胺； iV-(4-氟苯甲基）-6-((5)-5-((25^55)-5-(經甲基）1 4 烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶_4_曱醯胺· 氣 6_((幻-5-((2S，5S)-5-(羥曱基）-1，4_ 二噚烷 基）4 5’ 曱醯胺； 異B号唆_ 3 -基）-iV* (4 -曱乳基苯甲基）-2-曱基嘴 163977.doc
S 201247657 6-((5·)-5-((Μ，5^)-5-(經甲基）-1，4·二巧院-2-基）-4,5-二氫 異p号β生-3-基）-#-(4 -甲氧基苯曱基）-2 -甲基响咬-4-曱酿胺； TV_(3-氮 _4-說苯曱基）-6-((^-5-((25,55)-5-(經曱基）-l，4-二吟炫-2-基）-4,5-二氫異11号唑-3-基）-2-甲基嘧唆-4-甲醯 胺； iV-(3-氯-4- I 苯甲基）-6-((5)-5-((25,55)-5-(經甲基）-1,4-二崎烷-2-基）-4,5-二氫異•号唑-3·基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯 胺； 6-((<5)-5-((2/?，5Λ)-5-(乙酿胺基甲基）-1，4-二 号烧-2-基）_ 4,5-二氫異哼唑-3·基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基嘧 咬-4-曱酿胺； Λ/·-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-((*S)-5-(X2i?，5/〇-5-(甲基磺醮胺基甲基）-l，4-二，号烷-2-基）-4,5·二氫異喝唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-((幻-5-((2/?，55>5-(曱 磺醯基甲基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5_二氫異吟唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； Λ/·(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基-6-(5-(1-(噻唑-2-基胺 甲醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異，号唑_3_基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(乙醯胺基甲基）環己基）_4,5•二氫異哼唑· 3-基）-ΛΚ4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘴咬-4-甲酿胺； 6-((/〇-5-((1ι*，4Λ)-4-(乙醯胺基甲基）環己基）·4,5_二氫異 呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_曱基嘧啶_4_曱醯 胺； 163977.doc -40- 201247657 沁(4_氣·3_甲氧基笨甲基）-2-甲基-6-(5-(5-(吟峻_5_基）吼 啶-2-基）-4,5·二氫異啰唑_3_基）嘧啶_4_甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）_2_甲基_6(5(6(甲讀醯基）健 嗪-3-基:^4,5-二氫異p号唑_3_基）嘧啶_4_甲醯胺； ^(4-就-3-甲氧基苯甲基）_2_f基·WAP甲基·^，心 口号二《坐-5-基）吼咬-3-基）-4,5-二氫異4唾_3_基）嘯咬_4_曱醯 胺； 6-(5-(6-乙醯基吡啶_3_基）_4,5_二氫異咩唑_3_基）善（4_ 氣-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基。密咬_4_甲醯胺； 6-(3-(6-(4-氟-3-f氧基苯曱基胺曱醯基）_2_曱基嘧啶-心 基）-4,5-二氫異崎唑-5-基）噠嗪_3_曱醯胺2,2,2_三氟乙酸 鹽； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異咩唑_3_基）_矿（4_氟_ 3-曱氧基笨曱基）-2-曱基嘴。定-4-曱酿胺； #-(4-乱-3-曱氧基本甲基）-6-((i?)-5-((ir，4及）_4_((2_經基乙 醯胺基）曱基）環己基）-4,5-二氫異号唾_3·基）·2_曱基嘧啶_4_ 甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-(5-((lr，4r)-4-((2-羥基乙醯胺 基）甲基）$衣己基）_4,5 - 一風異1^亏0坐-3-基）-2 -甲基鳴咬·4_曱酿 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基_3_(3_甲 基-1，2,4-噚二唑-5-基）-1//-吡唑-5-基）-4,5-二氫異τ号唾_3_ 基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(3-胺曱酿基-1-曱基-1//-°比唾-5-基）-4,5-二氫異口号 163977.doc • 41 - 201247657 唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4曱醯 胺； 6-(5-((lr，4r)-4-((2-氰基乙醯胺基）甲基）環己基）_4 5_二氫 異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3·甲氧基笨甲基）_2_曱基嘧啶_4曱 醯胺； 6-(3-(6-((4-氟-3-曱氧基苯甲基）胺甲醯基）_2_甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異今唾-5-基）·#-曱基噠唤-3 -甲醯胺； iV-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_甲基·6_(5_(6_(3_甲基_12,4_ 哼二唑-5-基）噠嗪-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3_基）嘧啶_4_甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基羥基 乙醯胺基）甲基）-1，4-二噚烷_2-基）-4,5-二氫異呤唑·3_基）_2_ 甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）_2•甲基·Μ5_(6 (十坐_5基）吧 啶-3·基）·4,5-二氫異吟唑_3_基）嘧啶_4_曱醯胺； iV-(4-氟苯甲基）-6.((^5-((215抝_5_(羥甲基^，斗二噚 烷-2-基）-4,5-二氫異。号唑_3_基）_2_甲基嘧啶·4_甲醯胺； ΑΚ4-氟-3-甲氧基笨曱基）_6_(5·(6_(羥曱基）。比啶基）_ 4,5-二氫異噚唑-3-基）-2·曱基嘧啶-4-曱醯胺； 則4-氟-3_ f氧基苯甲基）·6_(5_((1γ 4γ)_4々々·經乙基） 腺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4_ /酿 胺； 則4·氟_3_曱氧基笨甲基邻你經乙基）_ 3·曱基腺基）環己基Μ，5_二氮異，号吐_3_基）2甲㈣ 163977.doc -42- 201247657 曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(5-(甲磺醯基）。比 嗪-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(6-氰基。比啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-(3-(二甲胺基）丙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤 唑-3-基）-iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 胺； φ #·(4-氟-3-甲基苯曱基）-6-(〇S)-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）- 1.4- 二哼烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯曱基）-6-((/?)-5-((2i?,5i〇-5-(羥甲基）- 1.4- 二噚烷-2-基）-4,5-二氳異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲 醯胺； #-(3,4-二氟苯甲基）-6-((<S)-5-((27?,5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二 号烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； • #-(3,4-二氟苯甲基）-6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4-二 噚烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； (2及，55>5-((5>3-(6-((4-氟-3-曱氧基苯曱基）胺曱醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）-1，4-二呤烷-2-曱 酸； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-((lr，4r)-4-(3-曱基 脲基）環己基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((11*，4〇-4-(3,3-二曱基脲基）環己基）-4,5-二氫異呤 163977.doc -43- 201247657 唑-3-基）·#·(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯 胺； iV-(3,4-二氯苯甲基）羥甲基）_ι，4-二 11号烧-2-基）-4,5-二氫異u号。坐_3_基）-2-曱基喷咬-4-甲酿胺； #-(3,4-二氯苯曱基）_6_((及)_5_((2/?，5/?)-5-(羥曱基）-i，4-二 哼烷-2·基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-((5>5-((2/?，5Λ)-5-((2-氰基乙醯胺基）甲基）-1，4-二噚 烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）-ΛΓ-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）· 2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((^-5-((2Λ，5Λ)-5-((2-羥基-2-甲基丙醯胺基）曱基）-1,4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑· 3_基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-((5)-5-((21570-5-((3-曱基脲基）甲基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((幻-5-((2圪5/?)-5-((3,3-二甲基脲基）曱基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3·甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(吡咯啶-1-羰基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(2-(二甲胺基）乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫 異崎唑-3-基）-iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲 醯胺； 6-(5-(1//- °比 °坐并[3,4-6]"比咬：-5-基）_4,5_ 二氫異 p号吐-3- 163977.doc •44- 201247657 基）-#-(4-氟_3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-1//-吼唑 并[3,4-0]。比啶-5-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯 胺； 6-(5-(溴曱基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-AK4-氟-3-曱氧基 苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯甲基）胺曱醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-#-(2-羥乙基）-4,5-二氫異呤唑-5-甲醯胺； 3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯甲基）胺甲醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-5-曱醯胺； 3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯曱基）胺曱醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-5-甲酸曱酯； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((S)-5-((2R，5S)-5-(2-羥基 丙-2-基）-1，4-二17亏烧-2-基）-4,5-二氮異口亏α坐-3-基）-2 -甲基鳴 啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-((5)-5-((27^55)-5-(曱 基胺曱醯基）-1,4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-((lr，4r)-4-(曱基胺 甲醯基）環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-(5-((lr,4r)-4-胺曱醯基環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-(5-((lr,4r)-4-(2-羥基-2-曱基 163977.doc -45- 201247657 丙酿胺基）環己基）-4,5-二氫異。号嗅_3_基）_2_甲基嘧咬_4_曱 醯胺； #-(4_氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-((4-((外2_羥基丙醯胺基） 環己基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-2-曱基嘧啶_4_曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-((3-(羥甲基）π比咯啶]•基） 曱基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_曱醯胺2,2,2_三 氟乙酸鹽； 6-(5-((4-乙醯基哌嗪-1-基）曱基）_4,5_二氫異哼唑_3基）_ #-(4-氟-3_曱氧基本曱基）-2-甲基嘴咬_4_甲酿胺2,2,2-三氟 乙酸鹽； 6-(5-(6-(二曱胺基）哮嗪_3·基）·4,5-二氫異呤唑基 (4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺2,2,2·三氟乙 酸鹽； 八~(4_氧-3-甲氧基苯曱基）-2_甲基_6-(5-(6-(»比嘻咬_1_基） 嗔嗪-3-基）-4,5-—風異。号〇坐-3-基）鳴咬-4-曱酿胺2,2,2-三氟 乙酸鹽·； 6-(5-((lr，4r)-4-(3-(l，3-二羥基丙-2-基）脲基）環己基）_4,5_ 二氫異咩唑-3-基）-iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶_ 4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）-6_(5_((1ι·，4γ)·4·((2_羥乙基）胺 甲醯基）環己基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； 6·(5-((1ι·，4ι·)-4-(3-(2,3-二經基丙基）-3-甲基脲基）環己 基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）·Λ^(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲 163977.doc -46- 201247657 基σ密咬-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙酿胺基環己基）_4,5_二氫異w号唆_3_基）_ #-(4-氟-3-曱基笨曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3·基）-4,5-二氫異咩唑_3_基）氟_ 3- 曱基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_ 甲基 _6_(5_((ir，4r)-4-(2-(曱 胺基）乙酿胺基）％己基）-4,5 -二氩異气。坐_3 -基）鳴咬-4 -曱醯 胺； #-(4-氟-3-曱基苯甲基）_2·曱基-6-((3)-5-((27^,55)-5-((甲 項酿基）甲基）-1,4-二口号院-2-基）-4,5-二氫異p号唾_3_基）喷 啶-4-甲醯胺； 6-((5>5-((2i?，5/?)-5-(乙酿胺基曱基）-i，4_ 二 α号烧-2-基）_ 4.5- 二氫異哼唑-3-基氟-3-曱基苯曱基）·2·曱基嘧啶_ 4- 曱醯胺； 6-((5>5-((2/?,5/?)-5-(乙醯胺基甲基）-1，4-二哼烷-2-基）- 4.5- 二氫異哼唑_3_基）-#-(3-氣-4-氟笨曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 氯-4-氟苯甲基）-2-曱基-6-((幻-5-((2及,5幻-5-((甲磺 醯基）曱基）-1，4-二咩烷-2-基）-4,5·二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-曱基-6-侧氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）·4,5-二氫異气唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-((S)-5-((2i?,5^-5-(羥曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫 163977.doc •47· 201247657 異呤唑-3-基）-2-甲基-ΑΓ-(3-甲基苯曱基）嘧啶_4_甲醯胺； 6-((i〇-5-((2i2,5⑺-5-(羥甲基）_14_ 二哼烷 _2 基）45 二氫 異嘮唑-3-基）-2-曱基曱基苯甲基）嘧啶_4_曱醯胺； 6-(5-(6-氰基七秦·3-基）_4,5·二氫異十坐_3·基）#(4_氣苯 曱基）-2·甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟苯甲基）_2·甲基_6_(5_(1-甲基_6側氧基_16_二氫 吡啶-3-基）-4,5-二氫異咩唑·3·基）嘧啶_4_曱醯胺2,2,2_三氟 乙酸鹽； #-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）_6_(5_(卜(2_羥乙基）_6_側氧基_ 1,6-二氫0比啶-3-基）-4,5-二氫異α号唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4· 甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(3-氣-4-氟苯甲基）_2-曱基_6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1，6- 二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）嘧啶_4_曱醯胺； 八*(3,4_一氟笨曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑_3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪·3-基）-4,5-二氫異噚唑·3·基）_#-(3，4-二 氟苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-(5-(6-氰基噠嗪_3_基）-4,5-二氫異 哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4,5_二氫異吟唑-3-基）-#-(3-氯-4-氟苯曱基）-2-曱基嘴咬-4-曱酿胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）·4,5-二氫異崎唑-3-基）-#-(4-氟苯曱基）·2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4,5_二氫異吟唑-3-基）- 163977.doc -48 · 201247657 #-(3,4-二氟苯甲基）_2_曱基嘧啶_4_甲醯胺； #-((2,3-二氫笨并呋喃-5-基）曱基）_6_((幻-5-((2足5及)-5-(經甲基）-1，4-二咩烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-甲基嘧 咬-4-曱酿胺； #-(3-氟苯曱基）-6-((5)-5-((2^5/2)-5-(羥曱基）-1,4-二呤 烧-2-基）-4,5-二氫異。号唾-3-基）-2-曱基嘧咬-4-甲醯胺； iV-(3-氟苯曱基）_6-((及）-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4_ 二哼 烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-((*S>5-((2/?，5i?)-5-(羥曱基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫 異噚唑-3-基）-2-曱基-N-((2-曱基苯并[d]哼唑-5-基）曱基）嘧 啶-4-甲酿胺； 6-((及)-5-((2及，57?)-5-(羥曱基）-1,4-二 11 号炫-2-基）-4,5-二氫 異呤唑-3-基）-2-甲基-iV-((2-曱基苯并M]哼唑-5-基）甲基）嘧 啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-((S)-5-((2/?，5i?)-5-(曱氧基曱 基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧咬_4_ 曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-((i?)-5-((2/?，5i?)-5-(甲氧基曱 基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧咬_4_ 曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((5>5-((2^5i〇-5-(((iS)_2-經 基丙醯胺基）甲基）-1,4 -二p号烧-2-基）-4,5 -二氫異。号唾_3_ 基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr,4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異啰唑 163977.doc •49- 201247657 iV-(3,4-二氟苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-f醯胺； #-(3-氯-4-氣笨曱基）-6-(5-((^40-4-((5)-2-羥基丙醯胺 基）環己基）-4,5-二氫異I»号η坐_3_基）_2-甲基嘴咬-4-甲酿胺； #-((2,3-二氫笨并[6；|[1，4]二氧雜環己烯-6-基）曱基）·6_ ((»S)-5-((2i?，5/?)-5-(經曱基）-ΐ，4-二 η号炫-2-基）-4,5-二氫異。号 °坐-3-基）-2 -曱基喷咬-4-曱酿胺； iV-((2,3-二氫苯并[6][1，4]二氧雜環己烯-6-基）曱基）·6_ ((及）-5-((2Λ，5Λ)-5-(經曱基）-l，4-二》号烷-2-基）-4,5-二氫異 g °坐-3-基）-2-甲基<·密咬_4_甲醢胺； #-(4-氟-3-甲基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基· 1，6-二氫吡咬-3-基）-4,5-二氫異，号唑_3-基）嘧咬_4_甲醯胺； 6-(⑺-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-i，4-二 β号烷-2-基）-4,5-二氫 異呤唑-3-基）-2-曱基-#-((3-側氧基·3,4·二氫-2//-笨并 [^^[1,4]11号嗓-6-基）曱基）喷咬-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-((Λ)-5-((2Λ，5；?)-5-(羥曱基）-1，4_ 二噚烷 _2_ 基）-4,5-二氫 異*^号β坐-3-基）-2-曱基·Ν-((3-側氧基-3,4-二氫-2/Γ-笨并 [6][1，4]嘮嗪-6-基）甲基）嘧啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-甲基-2-側氧 基-1,2-二氫。比咬-4-基）-4,5-二氫異<»号。坐_3_基）喷咬-4 -甲酿 胺； 6-(5-(1-環丙基-6-側氧基_1,6-二氫吡啶_3_基）_4,5_二氫異 吟唾-3-基）-#-(4-氟-3 -曱氧基苯曱基）_2_曱基嘴咬-4-曱醯 胺； #-(4-氟-3 -曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-6-側氧 163977.doc •50· 201247657 基-1，6-二氫噠嗪-3-基）_4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶·4-曱酿. 胺； ((lr，4r)-4-(3-(6-((4-氟_3_甲氧基笨甲基）胺甲醯基）_2_曱 基嘧啶_4-基）-4,5-二氫異σ号唑_5·基）環己基）胺基甲酸第三 丁酯； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基>2-曱基-6-(5-(1-(2-(曱胺基）-2· 側氧基乙基）-6-側氧基-1,6-二氫吡啶_3_基）-4,5-二氫異呤 。坐-3-基）哺咬-4-曱酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(1-異丙基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異嘮唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； 6-(5-((1 r，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基-iV-(吡啶-4-基甲基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((5>5-((2 兄 5幻-5-(羥甲基）_1，4_ 二哼烷-2-基）-4,5-二氫 異号唑-3-基）-2-甲基-ΛΓ-(吡唆-4-基甲基）嘧咬-4-甲醯胺； 6-((；〇-5-((2；?，5幻-5-(羥曱基）-1，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫 異呤唑-3-基）-2-曱基吡啶-4-基甲基）嘧啶-4-甲醯胺； 6,6-(5-((lr,4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異，号唑-3· 基）-2-曱基-#-((1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）曱基） 嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((11*,41*)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基-#-((3-侧氧基-3,4-二氫-2丑-苯并[6][1，4]哼嗪-6·基） 甲基）嘧啶-4-曱醯胺； #·((/?)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）-2-曱基-6-(5-苯基- 163977.doc -51 - 201247657 4.5- 二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； iV-((W_l-(4-氟-3-曱氧基苯基）乙基）_2_曱基-6-(5-苯基- 4.5- 二氫異嘮唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫 異噚唑-3-基）-2-甲基-N-((l-曱基-2-側氧基·1，2-二氫吡啶· 4-基）曱基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）-l，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）-2-曱基-N-((l -甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）曱基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((11*，41〇-4-乙醯胺基環己基）_4,5-二氫異哼唑-3-基）-2 -甲基-N·(啥琳-4-基甲基）嘴咬_4_甲醯胺； (5>#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基-6-(5-(1-甲基-6-側 氧基-1,6-二氫。比咬-3-基）-4,5-二氫異崎吐-3-基）嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_甲基·、（^(卜甲基_2-侧氧 基_1，2_二氫°比咬-4-基）-4,5-二氫異号。坐-3-基）°密11 定-4·甲醯 胺； 6-((<S)-5-((lr，4S)-4-乙醯胺基環己基）-4,5·二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱基笨曱基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯胺； 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥曱基）·14_ 二哼烷基）-4,5-二氫 異噚唑-3-基）-2-甲基(喹啉_4_基曱基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）_14_二呤烷 _2_基）_4,5-二氫 異呤唑-3-基）-2-甲基-jv-(喹啉基甲基）嘧啶_4_甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）-6-((^ 5 ((2^5^ 5 ((2-羥基 _ 163977.doc •52- 201247657 2- 曱基丙醯胺基）曱基）-l，4-二，号烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑- 3- 基,)-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-((5>5-((2 及，57?)-5-(乙醯胺基甲基）_1，4-二噚烷 _2_ 基）-4,5-二氫異号。坐_3_基）-iV-(3 -氯-4-氟苯甲基）-2 -曱基，唆-4- 甲醯胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-j\T-(3,4-二 氟苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-((S)-5-((lr，4S)_4_乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異嘮唑-3-^ 基）-N-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基哺咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((S)-5-((lS，4S)-4-((S)-2-經 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； ’（4-氟-3-曱氧基笨曱基）-6-((R)-5-((lS，4R)-4-((S)-2-羥 基丙酿胺基）環己基）-4,5-二氫異吟峻-3-基）-2-甲基喷咬-4-甲醯胺； AK4-說苯曱基）-6-(5-((1 S，4r)-4-((<S)-2-羥基丙醯胺基）環 • 己基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱基笨曱基）_6_((s)_5_((1s，4S)_4_((s)_2 羥基 丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4_甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲基笨甲基羥基 丙酿胺基）環己基）-4,5-二氫異，号《坐_3_基）_2_甲基嘴咬-4-甲 醯胺； iV-(3-氣-4-氟苯曱基;羥基丙 163977.doc •53- 201247657 醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(3-氣-4-氟苯甲基）-6-((R)-5-((lS,4R)-4-((S)-2-羥基丙 醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥曱基）-1,4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫 異嘮唑-3-基）-#-((2-側氧基-1，2,3,4,43,8&-六氫喹啉-7-基） 曱基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）-1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）-2-甲基-N-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基） 甲基）嘧啶-4-甲醯胺； 7V_(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(甲胺基）-2-側氧基乙基）-2-側氧基-1，2 -二氮°比咬-4-基）-4,5-二風異气 唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(3,4-二氟苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； (S)-iV-(3,4-二氟苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氮°比唆-3-基）-4,5-二風異*^亏°坐-3-基）咬唆-4-曱酿胺， (R)-iV-(3,4-二氟笨甲基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(6-甲氧基噠嗪-3-基）-4,5· 二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(6-甲氧基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc -54- 201247657 (S)-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(甲胺 基）·2-側氧基乙基）-6-側氧基-1，6-二氫噠嗪_3-基）-4,5-二氣 異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； (R)-iV>(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(甲胺 基）-2-側氧基乙基）-6-側氧基-1，6-二氫建嗓_3_基）_4,5-二氮 異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 2-曱基-6-(5-(1-甲基-6-側氧基- i，6-二氫η比啶_3•基）_4,5· 二氫異哼唑-3-基）-#-((3-側氧基_3,4-二氫-2J/-笨并 鲁 [ΗΠ，4]ρ号嗓-6-基）甲基）°密咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-(曱氧基（曱基）胺 基）-2-側氧基乙基）-6-側氧基-1，6-二氫D比咬_3-基）-4,5-二氫 異11号唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(5-氣-卜(2-(曱胺基）-2-側氧基乙基）_6_側氧基，6_ 二氫。比。定-3-基）-4,5-二氫異号唑-3-基）-Λγ_(4·氟_3_甲氧基苯 甲基）-2-曱基嘴咬-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）-6-(5-(6-甲氧基_5,6_二氫吼啶_ • 2-基）_4,5-二氫異，号唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4-甲醯胺； 6-(5-(1-環丙基-6-側氧基-l，6-二氫噠嗪_3_基）·4,5-二氫異 哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2·甲基嘧啶_4_甲醯 胺； 6-(5-(1-環丙基-2-侧氧基-1，2·二氫吡啶-4-基）-4,5-二氫異 11 号唾-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯 胺； 6-(5-(1-(2-(二甲胺基）_2_側氧基乙基）_2_侧氧基-1,2-二氫 163977.doc -55- 201247657 °比啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲 基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-((S)-5-((ls,4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異嘮唑_3_ 基）-2-曱基-#-((3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并[6] [1，4]呤嗪-6- 基）曱基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((R)-5-((lr，4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑_3_ 基）-2-曱基-7\/~((3-側氧基-3,4-二氫-2//~苯并[^)][1，4]'»号。秦_6- 基）甲基）嘧啶-4-甲醯胺； 八* (4 -氟-3-甲氧基苯甲基）-2 -曱基-6-(5-(1-(2-(甲胺基）-2· 側氧基乙基）-6-側氧基-1,6-二氫建嗓-3-基）-4,5-二氫異p号 唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((8)-5-((211，5尺)-5-(經曱基）-1，4-二1?号烧-2-基）-4,5-二氫 異哼唑_3_基）-2-甲基-#-((1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫。比咬· 3-基）甲基）嘧啶-4·甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(卜(2-(異丙胺基）·2·側氧 基乙基）-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異0号唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醢胺； 6-(5-(( lS，4r)-4-((S)-2-經基丙醯胺基）環己基）_4,5_ 二氫 異哼吐-3-基）-2-曱基-#-((3·側氧基_3,4-二氫-2i/-笨并 [办][1,4]°号嗪-6-基）甲基）嘧咬_4•甲醯胺； 6-(5-(3-氯-5·環丙基_4_側氧基環己基）_4,5_二氫異p号唑， 3-基）-7V-(4U-甲氧基苯曱基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯胺； (S)_6-(5_(1•環丙基_6•側氧基-丨，6二氫吡啶_3_基）·4,5•二 氫異哼唑-3·基）-#-(4-氟·3-曱氧基苯曱基）_2_曱基嘧啶 163977.doc -56· 201247657 曱醯胺； (R)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基-1，6-二氫。比咬-3-基）-4,5-二 氫異嘮峻-3-基氟-3-曱氧基苯甲基）·2-甲基嘧啶_4_ 曱醯胺； (R)-6-(5-(l-環丙基-6-侧氧基-丨，6·二氫噠嗪_3_基）_4 5二 氫異哼°坐_3·基氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基嘧啶_4_ 甲醯胺； 6-(5-(1-環丙基_6-侧氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異 籲 号《坐_3_基）_2_甲基善((3_側氧基_3,4_二氫_紐_苯并 [b][l，4p号嗪-6-基）甲基）嘧咬_4_曱醯胺； 6-(5-(1-(2-(環丙胺基）_2_側氧基乙基）_6_侧氧基_丨，6•二氫 "比啶-3-基）-4,5-二氫異噚唑_3•基）_#_(4_氟_3-曱氧基苯曱 基）-2-曱基嘧啶·4_甲醯胺； #(4氣3 -甲氧基苯曱基）-1_曱基-6-側氧基_5_(5_笨基_ 4,5-二氫異啰唑-3-基）-1，6-二氫噠嗪-3-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6_(5_(1_(1_曱氧基乙基）2侧 _ 乳土 ，2 —乳0比°定_4_基）·4,5·二氫異p号唾_3_基）冬甲基鳴 啶-4-甲醯胺；或 (氟3甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-(異丙胺基）稀丙基）_ 2-側氧基-1，2_二氫吡啶_4_基）_4,5_二氫異呤唑·3·基）_2_曱 基鳴咬-4-甲隨胺。 24’如清求項23之化合物，其中該化合物為 (4·鼠 曱氧基苯甲基）-6-(〇S)-5-((2i?，5i?)_5-(羥甲基）_ 咢燒2-基）-4,5-二氫-異号唾-3-基）-2-甲基嘴咬_4_甲
S 163977.doc •57· 201247657 醯胺； #·(4_氟-3-曱氧基笨曱基）-6-((5>5-((2&5幻-5-(羥甲基）· 1，4-二噚烷·2·基）_4,5-二氫異噚唑-3·基）-2-甲基嘧啶_4_曱 醯胺； 6-((及)-5-((1"，4及)_4_乙醯胺基環己基）_4,5-二氫異崎唑_3_ 基氟-3-曱氧基苯曱基）_2_曱基嘧啶_4_曱醯胺； #-(4_氟-3_ 甲氧基笨甲基）-6-((i〇-5-((lr，4i?)-4_(2_ 羥基乙 醯胺基）環己基）-4,5-二氫異哼唑_3_基）_2_曱基嘧啶_4_曱醯 胺； #-(3-氣·4-氟苯曱基幻_5-((2/?，5/?)-5-(羥甲基）_14_ 一 ρ可烧-2-基）-4,5-二氫異$吐_3_基）-2·曱基鳴咬_4_曱醯 胺； #-(4-氟苯甲基）_6_((iS)_5_((2足5心_5_(羥甲基）_Μ二哼 烷-2-基）·4,5-二氫異。号唑_3_基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_甲基-6-(5-(1-甲基_6·側氧 基-1，6-二氫β比咬-3-基）-4,5-二敷異号°坐-3-基）嘴咬-4-甲酿 胺； #-(4-氟-3·曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-((幻-5-((2及，5幻-5-(曱 磺醯基甲基）-1，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； W-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）-6-((5>5-((2Λ，5Λ)-5-(羥甲基）· 1，4-二5>亏烧-2-基）-4,5-二氣異1»号《*坐-3-基）-2-甲基痛咬-4-曱 醯胺； 6-((5>5-((2及,5幻-5-(乙醯胺基曱基）-1，4-二哼烷-2-基）· 201247657 4,5-二氫異呤唑-3-基）-//-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧 啶-4- f醯胺； #-(4_ 氟 _3_ 甲氧基苯曱基）_2·甲基 _6-((5>5-((2/?，5/〇-5· (甲基磺醯胺基曱基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4·曱醯胺； 6-((i?)-5-((lr，4i?)-4-(乙醯胺基甲基）環己基）_4,5_二氫異 11号嗤-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4_曱醯 胺； • #_(4_氟-3-曱氧基笨曱基）-2-甲基-6-(5-(6-(甲磺醯基）噠 唤-3-基）-4,5-二氫異》号唾_3_基）癌咬-4-甲酿胺； (幻-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_曱基_6_(5·(1_甲基_6_侧 氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）嘧啶_4-曱 醯胺； 6-(5-(1-環丙基-6·側氧基_1，6_二氫吡啶_3_基）_4,5_二氫異 哼唑-3-基）-沁(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_曱基嘧啶_4•曱醯 胺； 春 ^(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基_6_(5_(1_甲基側氧 基-1,6-一氫噠嗪-3-基）·4,5-二氫異$唑_3_基）嘧啶_4_甲醯 胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4,5_二氫異噚唑_3_基 2·曱基善(（3_側氧基_3,4_二氫J仏苯并⑷[M]噚嗪·6基） 曱基）嘴咬-4-曱酿胺； #-(4·氟-3-甲氧基笨曱基）_2_曱基_6_(5_(1_(2·(曱胺基>2· 側氧基乙基）-6-側氧基_1，6_二氫吡啶_3_基）_4,5_二氫異气 163977.doc -59- 201247657 "坐-3-基）嘴咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-曱基苯甲基）_6-((幻-5-((2灭，5/〇-5-(羥甲基）_ 1，4·二噚烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲 醯胺； #-(3,4-二氟苯甲基）_6_((5·)-5-((2；?,5/?)-5-(羥曱基）14-二 号烧-2-基）-4,5-二氫異《»号峻·3-基）-2-甲基嘴咬·4-曱酿胺； #-(3,4-二氟苯甲基）_6_((幻-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）_ι，4_二 3烧-2-基）-4,5-二氫異p号β坐-3-基）-2 -甲基嘴咬-4-曱酿胺； (2/^,5^-5-((5)-3-(6-((4-氟-3-曱氧基苯曱基）胺曱醯基）·2_ 曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）-1,4-二咩烷-2·甲 酸； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-((lr，4r)-4-(3-甲基 脲基）環己基）-4,5-二氩異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(3,3·二甲基脲基）環己基）-4,5-二氫異吟 唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； iV-(3,4-二氣苯曱基）-6-((i?)-5-((2/?，5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二 吟烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(〇S>5-((2/?,5i?)-5-((2-氰基乙醯胺基）曱基）-1，4-二呤 烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 尽(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-((S)-5-((2i?，5i〇-5-((3-甲基脲基）甲基）-l，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 163977.doc •60· 201247657 (2&5幻-5-((幻-3-(6-((4-氟-3-曱氧基苯甲基）胺甲醯基）_2_ 甲基嘯咬-4-基）-4,5 -二氫異号唾_5-基）-i，4-二》号院_2_甲 酸； 6-((5>5-((2/?，5/〇-5_((3,3-二曱基脲基）甲基）_i，4_二嘮烷_ 2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基喂咬-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(2-(二甲胺基）乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱 醯胺； 沁(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(2-羥基 丙-2-基）-M-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）·2-甲基嘧 咬-4 -甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-((5)-5-((215^-5-(甲 基胺甲醯基）-1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-((lr,4r)-4-(甲基胺 甲醯基）環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-(5-((11>，4〇-4-胺曱醯基環己基）-4,5-二氳異呤唑-3-基）_ #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； (4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-((4-((51)-2-經基丙酿胺基） 環己基）_4,5·二氫異11号唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4·曱醯胺； #_(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-(5-((lr，4r)-4-(2-羥基-2-甲基 丙醯胺基）環己基）-4,5·二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱 163977.doc -61 - 201247657 醯胺； 6-(5-(( lr’4r)-4-(3-(1，3-二經基丙 _2 基）腺基）環己基）_4,5_ 二氫異气唑-3-基）-^(4-氟_3·甲氧基苯甲基）·2•甲基嘧啶_ 4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(2-氰基乙醯胺基）環己基）4,5二氫異呤 唑-3-基）-ΛΚ4-氟-3·曱氧基苯甲基）_2曱基嘧啶_4•曱醯 胺； 6-((5)-5-((2^55)-5-胺甲醯基·14_:p号烷 _2_基）_4 5•二氫 異哼唑-3-基）-沁(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基嘧啶甲 醯胺； ΛΚ4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_甲基·6_(5 (〇比啶_3基）4,5_ 二氫-1//-°比》坐-3-基）喷咬_4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5·((1γ4γ)·4·((2經乙基）胺 甲醯基）環己基）-4,5·二氫異，号唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4-甲醯 胺； 6-(5-((1Μ0-4-(3-(2,3-二羥基丙基）_3_甲基脲基）環己 基）-4，弘二氫異呤唑-3-基）Κ4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_曱 基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4 5_二氫異噚唑_3-基）· #-(4-氟-3-甲基苯甲基）-2-曱基嘧唆_4_甲醯胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異呤唑_3·基）_#_(4氟_ 3-曱基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基本甲基）·2-甲基-6-(5-((lr，4r)-4-(2-(甲 胺基）乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）嘧咬甲酿 163977.doc -62- 201247657 胺； #-(4-氟-3-甲基苯甲基）-2-甲基-6-((*S)-5-((2足55>5-((甲 磺醯基）甲基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3·基）嘧 啶-4-曱醯胺； 6-((<S)-5-((2i?,5i?)-5-(乙醯胺基曱基）-1，4-二噚烷-2-基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(3-氯-4-氟苯曱基）-2-曱基-6-((幻-5-((2及，5幻-5-((曱磺 • 醯基）曱基）-1，4-二，号烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-甲基-6-側氧基- 1.6- 二氫°比咬-3-基）-4,5-二氫異11号唑-3-基）嘴咬-4-甲醯胺 2,2,2·三氟乙酸鹽； 6-((5)-5-((2及，5及）-5-(羥曱基）-1，4-二吟烷-2-基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）-2-曱基-7V-(3-甲基苯曱基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((幻-5-((2足5及）-5-(羥曱基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫 • 異哼唑-3-基）-2-曱基-iV-(3-甲基苯曱基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-7V-(4-氟苯 曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 吡啶-3-基）-4,5-二氳異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟 乙酸鹽； (4 -氣-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-經乙基）-6-側乳基-l，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4- 163977.doc -63· 201247657 甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(3-氯-4-氟苯曱基）-2-f基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1,6- 二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 7V~(3,4-二氣苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1，6_ 二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異 呤唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr,4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）- #-(3-氯-4-氟苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； * 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異喝唑-3-基）-#-(4-氟苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(3,4-二氟苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； ΑΚ(2,3·二氫苯并呋喃-5-基）甲基）-6-((5>5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-l，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-曱醯胺； #-(3-氟苯曱基）-6-((5)-5-((2及,5及）-5-(羥曱基）-1,4-二喝 烷-2-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺； #-(3-氟苯曱基）-6-(〇R)-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4-二呤 烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-((«S)-5-((2；?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）-2-曱基-iV-((2-甲基苯并[d]噚唑-5-基）甲基）嘧 啶-4-甲醯胺； 6-((i?)-5-((2i?，5i〇-5-(羥曱基）·1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫 163977.doc -64 - 201247657 異嘮唑-3-基）-2-甲基-ΑΓ-((2-曱基苯并μ]呤唑_5_基）曱基）嘧 啶-4-甲醯胺； 6-((8)-5-((11*，48)-4-乙酿胺基環己基）_4,5-二氫異17号11坐_3_ 基）-Ν-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘴咬-4·曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((^-5-((2^,5/^)-5-(曱氧基甲 基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶_4· 曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6-((幻-5-((2/?，5/?)-5-(甲氧基甲 基）·1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_ 曱醯胺； ΑΓ-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6_(⑺-5-((215^-5-(((5)-2-羥 基丙醯胺基）曱基）-1,4-二号貌-2-基）-4,5-二氫異气嗤_3_ 基）-2-甲基°密啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）_6_(⑻_5_((1S，4S)-4-((S)-2-經 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）-2-曱基嘧啶·4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_kR)_5_((1S，4R)-4-((S)-2-羥 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4· 甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）·4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(3,4-二氟苯甲基）_2_甲基嘧啶_4-甲醯胺； 八~(3-氯-4-氟笨甲基）_6-(5-((18,4γ)-4-((5·)-2-羥基丙醯胺 基）環己基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）_2_甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-((2,3-二氫苯并⑷⑴叼二氧雜環己烯·6·基）甲基）_6_ 163977.doc -65· 201247657 ((iS)-5-((2J?，5/?)-5-(經曱基）-l，4-二 17亏烧-2-基）-4,5-二氫異 p号 唾-3-基）-2-甲基喷咬·4·甲酿胺； #-((2,3-二氫苯并[y[l，4]二氧雜環己烯-6-基）曱基）_6_ ((及)_5-((2_/?，5及)-5-(經曱基）-1，4-二1*号统-2-基）-4,5-二氫異(》号 唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； JV-(4-氟苯甲基）-6-(5-((lS，4r)-4-((<S)-2-羥基丙醯胺基）環 己基）-4,5-二氫異噚唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱基苯甲基）_6_((S)_5-((lS，4S)_4-((S)-2·羥基 丙醯胺基）環己基）_4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲 φ 醯胺； JV-(4-氟-3-甲基苯甲基）_6-((R)-5-((lS,4R)-4_((S)-2-羥基 丙醯胺基）環己基）-4,5·二氫異p号唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_曱 醯胺； iV-〇 氯-4-氟苯曱基）-6-((S)-5-((lS，4S)-4-((S)-2-羥基丙 醯胺基）環己基）-4,5-二氫異呤唑_3·基）_2_曱基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(3-氯-4-氟苯曱基）-6_((11)_5_((18,411)_4_((8)_2_羥基丙籲 酿胺基）$衣己基）_ 4，5 -—氣異。号。坐-3 -基）· 2 ·曱基喷咬_ 4 -甲酿 胺； 6-((5>5-((2/?，5幻-5-(羥甲基）_14_ 二噚烷 _2_ 基）-4,5-二氫 異呤唑-3-基）-2-曱基-#·((3_側氧基_3,4_二氫_2//_笨并 [办][1，4]呤嗪-6-基）甲基）嘧啶_4_甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6_((及)-5·((2Λ，5Λ)-5·(羥甲基）_14_:α号烷 _2·基）·4,5-二氫 異吟唑-3-基）-2-曱基側氧基_3,4_二氫_2//_笨并 163977.doc -66 - 201247657 [办][1，4]号嗓-6-基）甲基）嘧啶_4-甲醯胺2 2 2 ⑺善(4_氟-3- f氧基苯甲基）_2_甲基·6 2「鼠乙酸鹽； 氧基-1，6-二氫吡啶_3_基>4,5·二氫異呤 （罗基ό他 醯胺； 基）嘧啶-4-甲 #-(4-氟-3·甲氧基笨f基）·2_甲基·6 基-I，2-二氫吡啶-4-基）-4,5-二氫異气唾 甲基2侧氧 脸· 了坐基）嘧啶-4-甲醯 妝， 6-(〇S>5-((lr，4S)-4-乙醯胺基環己基）
5 "" -童里p寻。也_ 7 基）-#-(4-氟-3-曱基苯甲基）·2_甲基嘧 ” -τ醯胺； (S)-iV~(3,4-二氟苯甲基）_2_ 甲基 、·甲基-6 -側氧A . 1，6-二氫吡咬-3-基）-4,5-二氫異噚唑_3•基彳 土）嘴咬-4-甲酿脸. (R)-AK3,4-二氟笨曱基）_2_曱基_6_(5 胺， 甲基-6-側氧基. 1，6-二風《比咬-3-基）·4,5_二氫異十坐_3_基）Μ]·甲酿胺； (4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6_(5_(6_曱氧基嚷嗓_3基）_45· 一氫異°号°坐-3-基）-2-甲基嘴咬-4·曱酿胺； (S)-#-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）_2_甲基 T 丞 6_(5-(1-(2-(甲胺 基）_2_側氧基乙基）-6-側氧基_1，6·二氫噠嗪I基Μ %二氯 異嘮唑-3-基）嘧啶-4_甲醯胺； 2-甲基-6-(5-(1-曱基-6-侧氧基-1，6-二氫吡啶_3_基）_4,5_ 一風異1^亏D坐_3_基）-iV~((3-側乳基-3,4-二氫_2丑_苯并 [ό][1，4]喝嗪-6-基）甲基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基本曱基）·6-(5_(1-(2-(甲氧基（甲基）胺 基）-2-侧氧基乙基）-6-側氧基-l，6-二氫。比啶-3-基）-4,5-二氫 異嘮唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc -67· 201247657 6-(5-(5-氯-1-(2-(曱胺基）-2-侧氧基乙基）-6-側氧基-16-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異，号唑-3-基）-ΑΓ-(4-氟-3-甲氧基笨 曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-((S)-5-((ls，4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-2-曱基-#-((3-側氧基-3,4-二氫-27/-苯并[67[1，4]崎嗪-6-基）曱基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((11)-5-((11'，411)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異4唑-3-基）-2-甲基-#-((3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并[b][l，4]崎嗪-6-基）曱基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4·氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(1-(2-(異丙胺基）-2-側氧 基乙基）-6-侧氧基-1，6-二氫"比啶-3-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-f基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lS，4r)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己基）_4,5-二氫 異呤唑-3-基）-2-曱基-ΛΓ_((3_侧氧基-3,4_二氫_2丑_笨并 号唤-6-基）曱基）嘧咬-4-甲醯胺； 6-(5-(3-氯-5-環丙基-4-側氧基環己基）·4,5-二氫異，号唑_ 3-基）-//-(4-氟-3 -甲氧基苯曱基）-2-甲基癌咬_4_甲酿胺； (S)-6-(5-(卜環丙基-6-側氧基-1，6-二氫°比咬-3-基）-4,5-二 氫異噚嗤-3-基）-7V-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_曱基嘧啶_4_ 曱醯胺； (R)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基）·4,5-二 氫異噚唑-3-基）-#-(4·氟-3-曱氧基苯曱基）-2_甲基嘧啶_4_ 甲醯胺； 6-(5-(1-環丙基-6-侧氧基_1，6_二氫吡啶_3-基）-4,5-二氫異 163977.doc •68· 201247657 噚唑-3-基）-2-甲基-ΛΓ·((3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并 [Z>][1，4]噚嗪-6-基）甲基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-(2-(環丙胺基）-2-側氧基乙基）-6-侧氧基·1，6-二氫 °比啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱 基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺；或 #-(4-氟-3 -甲氧基苯曱基）-1_曱基_6_側氧基-5-(5 -苯基-4,5-二氫異哼唑-3-基）-1，6-二氫噠嗪-3-甲醯胺。
在另一實施例中，本發明提供一種包含根據任何前述實 施例之化合物、生物學活性代謝物、前藥、異構體、立體 異構體、溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥 學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。 在另一實施例令，本發明提供一種包含根據任何前述實 施例之組合物、包裝及使用說明書的套組。 在另-實施例中，本發日月提供—種治療疾病或病況之方 法，其包含投與治療有效量之根據任何前述實施例之化合 物、生物學活性代謝物、前藥、異構體、立體異構體、溶 劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽。 在另-實施例中’本發明提供根據先前實施例之方法， 其中該疾病或病況為骨關節炎、創傷性關節損傷（前十与 #刃帶撕裂/半月板撕裂）、類風濕性關節炎、幼年型關f 炎、牛皮癬性關節炎、痛風性關節炎、退化性關節病、② 身性紅斑狼瘡症、心血其、产. B病症（啫如急性心肌梗塞、急相 冠狀動脈症候群、慢性 臟衣竭、心肌梗塞、動脈粥樣兩 化、病毒性心肌炎、心臌 臟问種異體移植排斥反應及敗血癌 163977.doc -69- 201247657 相關心臟功能障礙）。此外，本發明化合物亦適用於治療 中樞神經系統病症（諸如腦膜炎球菌性腦膜炎、阿茲海默 氏症（Alzheimer，s disease)及帕金森氏症（parkins〇n,s disease)) ’治療眼部病況、癌症、僵直性脊椎炎、實體腫 瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞 瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎 上皮癌、過敏反應、多動性運動障礙（hyperkinetic movement disorder)、過敏性肺炎、高血壓、少動性運動 障礙（hypokinetic movement disorder)、主動脈及周邊動脈 瘤、下丘腦-垂體-腎上腺轴評估、主動脈剝離、動脈性高 血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟失調、脊髓小腦變性、 鍵球卤丨生肌k、小細結構性病變、亞急性硬化性全腦炎、 昏厥、心血管系統梅毒、全身性過敏症、全身性發炎性反 應症候群、全身性發病幼年型類風濕性關節炎、τ細胞或 FAB ALL、毛細管擴張、血栓閉塞性血管炎、移植、創傷/ 出血、III型過敏反應、1¥型過敏症、不穩定心絞痛、尿毒 症、尿路敗血症、蓴麻疹、心臟瓣臈病、靜脈曲張、血管 炎、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室纖維性顫動、病毒及真菌 感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關噬血症候 群、魏尼飢-柯薩可夫症候群（Wernicke_K〇rsak〇ff
Syndr〇me)、威爾森氏症（Wilson's disease)、任何器官或組 織之異種移植排斥反應、心臟移植排斥反應、血鐵沉積 症、血液透析、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性 紫癜（thrombolytic thrombocytopenic purpura)、出血、特 163977.doc 201247657 發性肺纖維化、抗體介導之細胞毒性、衰弱、嬰兒脊髓性 肌萎縮、主動脈炎症、A型流行性感冒、離子化輻射曝 露' 虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、幼年型脊髓性肌 萎縮、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、惡性腹水、造血性癌 症、糖尿病性病況（諸如胰島素依賴型糖尿病性青光眼、 糖尿病性視網膜病變或微血管病變）、鐮狀細胞性貧血、 k性炎症、絲球體腎炎、移植排斥反應、萊姆病 disease) ’馬希伯-林島氏病（γοη Hippel Lindau disease)、 • 類天疱瘡、佩吉特氏病（Paget，s disease)、纖維化、肉狀瘤 病、肝硬化、曱狀腺炎、黏性過高症候群、奥斯勒_韋伯_ 朗迪病（Osier-Weber-Rendu disease)、慢性阻塞性肺病、灼 傷後哮喘或水腫、創傷、輻射、中風、缺氧、局部缺血、 卵巢過度刺激症候群、灌注後症候群、泵後症候群、Μι々 切開術後症候群、子癇前症、月經過多、子宮内膜異位、 肺高企壓、嬰兒血管瘤或由單純疱瘡、帶狀疱疹、人類免 疫缺乏病毒、副痘病毒屬、原蟲或弓蟲症引起之感染、進 • 行性核上麻痹、原發性肺高血壓、放射治療、雷諾氏現象 (Raynaud s phenomenon)、雷諾氏病（Raynau(j's disease)、 雷夫蘇姆氏病（Refsum's disease)、規則性QRS波狹窄型心 動過速、腎血管性高血壓、限制性心肌病、肉瘤、老年舞 蹈病、路易體（Lewy body)型老年癡呆症、休克、皮膚同 種異體移植、皮膚變化症候群、眼部或黃斑水腫、眼部新 生血官性疾病、鞏膜炎、放射狀角膜切開術、葡萄膜炎、 玻璃體炎、近視、視盤小凹（〇ptic pit)、慢性視網膜剝 163977.doc 201247657 離田射冶療後併發症、結膜炎、斯特格氏病（st叫諸s sease)伊爾斯病（Eales disease)、視網膜病變黃斑變 性、再狹窄、局部缺也/再灌注損傷、局部缺血性中風、 血管閉塞、頸動脈阻塞性疾病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸 病、糖尿病（diabete)、糖尿病（diabetes memtus)、胰島素 依賴型糖尿病、過敏性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主 疾病B g移植排斥反應、骨髓移植排斥反應、與器官移 植相關之急性或慢性免疫疾病、肉狀瘤病、散播性血管内 凝血川崎氏症（Kawasaki’s disease)、腎病症候群、慢性 疲勞症候群、韋格納氏肉芽腫病（Wegener，s granul〇mat〇sis)、 予偽，·糸奇恩賴备、癜（Henoch-Schoenlein purpurea)、顯微性 腎血管炎、慢性活動性肝炎 '敗血性休克 '中毒性休克症 候群、敗血症症候群、惡病質、傳染病、寄生蟲病、後天 性免疫缺乏症候群、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓氏舞蹈病 (Huntington’s chorea)、中風、原發性膽汁性肝硬化、溶血 I1生貧血、惡性病、艾迪森氏病（Addison's disease)、特發性 艾迪森氏病、偶發性I型多腺體分泌不足症及π型多腺體分 /必不足症、施禮特氏症候群（Schmidt’s syndrome)、成人呼· 吸箸迫症候群、脫髮、斑形脫髮、血清陰性關節病、關節 病、萊特爾氏病（Reiter’s disease)、牛皮癬性關節病 '潰癌 性結腸關節病、腸病性滑膜炎、坡衣菌、耶氏桿菌 (yersinia)及沙門氏菌（salmonella)相關關節病、動脈粥樣 化疾病/動脈硬化、異位性過敏症、自體免疫大皰性疾 病、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、類天疱瘡、線性IgA疾 163977.doc •72 201247657 病、自體免疫溶血性貧血、庫氏陽性溶血性貧血（c〇〇mbs positive haemolytic anaemia)、後天性惡性貧血、幼年型惡 性貧A、周邊血管性病症、腹膜炎、惡性貧企、肌痛性腦 炎/皇家自由病（Royal Free Disease)、慢性皮膚黏膜念珠菌 病、巨細胞性動脈炎、原發性硬化性肝炎、隱源性自體免 疫肝炎、後天性免疫缺乏病症候群、後天性免疫缺乏相關 疾病、A型肝炎、b型肝炎、c型肝炎、希氏束心律不整 (His bundle arrythmias)、HIV感染/HIV神經病、常見變異 • 性免疫缺乏、常見變異性低7球蛋白血症、擴張型心肌 症、女性不孕症、卵巢功能衰竭、卵巢早衰、纖維變性肺 病、慢性創口癒合、隱源性纖維性肺泡炎、發炎後間質性 肺病、間f性肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎（pne_eystis carinii pneumonia)、肺炎、結締組織疾病相關間質性肺病、混合 型結締組織疾病相關肺病、全身性硬化症相關間質性肺 病、類風濕性關節炎相關間質性肺病、全身性紅斑狼瘡症 相關肺病、皮肌炎/多發性肌炎相關肺病、修格蘭氏病 • (Sjijgren’s disease)相關肺$、僵直性脊椎炎相關肺病、血 管炎彌漫性肺病、含鐵血黃素沉著相關肺病、藥物誘發型 間質性肺病、輻射纖維化、阻塞性細支氣管炎、慢性嗜伊 紅血球性肺炎、淋巴球性浸潤性肺病、感染後間質性肺 病、痛風性關節[自體免疫肝炎、！型自體免疫肝炎(傳 統自體免疫或類狼瘡肝炎）、2型自體免疫肝炎（抗LKM抗 體肝炎）' 自體免疫介導之低血糖症、B型騰島素抗性伴黑 棘皮病 '副甲狀腺低能症、與ϋ官移植相_之急性免疫疾
S 163977.doc •73· 201247657 病、與器官移植相關之慢性免疫疾病、骨關節炎、原發性 硬化性膽管炎、1型牛皮癖、2型牛皮癬、特發性白血球減 少病、自體免疫嗜中性球減少症、其他未特指之（刪）腎 病、絲球體腎炎、顯微性腎血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼 瘡、特發性或其他未特指之男性不育症、精子自體免疫 性、多發性硬化症（所有亞型）、交感性眼炎 '結缔組織疾 病繼發之肺高血壓、急性疼痛、慢性疼痛、古德巴士德氏 症候群（G〇〇dpasture’s syndr〇me)、結節性多動脈炎之料 表現、急性風濕熱、類風濕性脊椎炎、斯蒂爾氏病（謂，s disease)、全身性硬化症、修格蘭氏症候群⑸邮en，s syndrome)、高安氏病（Takayasu，s disease)/動脈炎、自體免 疫血小板減少症、中毒、移植、糖尿病性視網膜病變、早 產減網膜病變、因年齡相關之黃斑變性所致之脈絡膜新 生血管、嬰兒血管瘤、腹水、積液、滲出物、黃斑水腫、 腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫症候群、增生性病 症、再狹窄、纖維變性病症、肝硬化、動脈粥樣硬化、系 膜細胞增殖病症、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微 血管病變症候群、腎小球病、心肌血管生成、冠狀動脈及 腦側支循環（c〇r〇nary and cerebral c〇1iateral)、局部缺血性 四肢血管生成、局部缺血/再灌注損傷、胃潰瘍螺旋桿菌 (Hehcobacter)相關疾病、病毒誘發之血管生成病症、子癇 月J症月起過多、猶抓熱（cat scratch fever)、虹膜紅變、 新生血管性青光眼、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜 病變、年齡相關之黃斑變性、過度增生性病症、甲狀腺增 163977.doc 201247657 生（格雷夫斯氏病（Grave’s disease))、囊腫（以卵巢基質血管 過多為特徵之多囊性卵巢症候群（斯_李二氏症候群（stein_ Leventhal syndrome))或多囊性腎）。 在另一實施例中，本發明提供根據先前實施例之方法， 其中該疾病或病況為骨關節炎、類風濕性關節炎、幼年型 關節炎' 4*皮癬性關節炎、退化性關節病或全身性紅斑狼 瘡症。 【實施方式】 多種自體免疫疾病及與慢性炎症相關之疾病以及急性反 應與一或多種細胞激素之過量或不受調節的產生或活性有 關。 本發明化合物適用於治療由MMp_13酶所介導之疾病， 諸如骨關節炎以及其他相關疾病（諸如類風濕性關節炎、 幼年型關節炎、牛皮癖性關節炎、痛風性關節《、退化性 關節病及全身性紅斑狼瘡症）。
本發明化合物亦適用於治療心也管病症，諸如急性心肌 梗塞、急性冠狀動脈症候群、慢性心臟衰竭、心肌梗塞、 動脈粥樣硬化、病毒性心肌炎 ^ 〜蜮同種異體移植排斥反 應及敗血症相關心臟功能障礙。此外，本發明化合物亦適 用於治療中樞神經“病症，諸如腦膜炎球菌性腦膜炎、 阿茲海默氏症及帕金森氏症。 本發明化合物亦㈣於治療人類的眼部病況、癌症、類 風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、實體腫瘤、_、纖維肉 ^ H黑色m網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神 163977.doc -75· 5 201247657 經勝母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎上皮癌、過敏反應、 多動性運動障礙、過敏性肺炎、高血壓、少動性運動障 礙、主動脈及周邊動脈瘤、下丘腦-垂體_腎上腺軸評估、 主動脈剝離、動脈性高血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟 失調、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦結構性病變、 亞急性硬化性全腦炎、昏厥、d管线梅毒、全身性過 敏症、全身性發炎性反應症候群、全身性發病幼年型類風 濕性關節炎、τ細胞或FAB ALL '毛細管擴張 性血管炎、移植、創傷/出血、ΙΠ型過敏反應 '血栓閉塞 、IV型過敏
症'不穩定心絞痛、尿毒症、尿路敗血症、#麻療、心臟 瓣膜病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室 ，維性顫動、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜 炎、病毒相關噬血症候群、魏尼凱_柯薩可夫症候群、威 爾森氏症、任何器官或組織之異種移植排斥反冑、心臟移 植排斥反應、血賴積症、域❹、溶血絲毒症候群/ 血栓性血小板減少性紫癜、出血、特發性肺纖維化、抗體 介導之細胞毒性、衰弱、嬰兒脊髓性肌萎縮、主動脈炎 症' Α型流行性感冒、離子化韓射曝露、虹膜睫狀體炎/葡 萄膜炎/視神經炎、幼年型脊髓性肌萎縮、淋巴瘤、骨髓 瘤、白血病、惡性腹水、造血性癌纟、糖尿病性病況(諸 如騰島素依賴型糖尿病性青光眼、糖尿病性視網膜病變或 T血管病變）、鐮狀細胞性貧血、慢性炎症、絲球體腎 炎、移植排斥反應、萊姆病、馮希伯-林島氏病、類天疱 瘡、佩吉特氏病、纖維化、肉狀瘤病、肝硬化、曱狀腺
163977.doc • 76 - 201247657 炎、黏性過高症候群、奥斯勒·韋伯_朗迪病慢性阻塞性 肺病、灼傷後哮喘或水腫、創傷、輻射、中風、缺氧、局 部缺血、印巢過度刺激症候群、灌注後症候群、果後症候 群、MI心切開術後症候群、子癇前症、月經過多、子宮内 膜異位、肺高血壓、嬰兒血管瘤或由單純疱疹、帶狀疱 療、人類免疫缺乏病毒、副痘病毒屬、原蟲或弓蟲症引起 之感染、進行性核上麻痺、原發性肺高血壓、放射治療、 雷諾氏現象、雷諾氏病、雷夫蘇姆氏病、規則性⑽波狹 φ f型心動過速、腎▲管性高血廢、限制性心肌病、肉瘤、 老年舞蹈病、路易體型老年癡呆症、休克、皮膚同種異體 移植、皮膚變化症候群、眼部或黃斑水腫、眼部新生血管 性疾病、鞏膜炎、放射狀角膜切開術、葡萄膜炎、玻璃體 炎、近視、視盤小凹、慢性視網膜制離、雷射治療後併發 症、結膜炎、斯特格氏病、伊爾斯病、視網膜病變、黃斑 變性、再狹窄、局部缺血/再灌注損傷、局部缺血性中 風、血管閉塞、頸動脈阻塞性疾病、潰瘍性結腸炎、發炎 春性腸病、糖尿病、糖尿病、膜島素依賴沒糖尿病 '過敏性 疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主疾病、器官移植排斥反 應（包括（但不限於）骨髓及實體器官排斥反應）、與器官移 植相關之急性或慢性免疫疾病、肉狀瘤病、散播性血管内 凝血、川崎氏症、腎病症候群、慢性疲勞症候群、韋格納 氏肉芽腫病、亨偌_絲奇恩賴紫癜、顯微性腎血管炎、慢 性活動性肝炎、敗血性休克、中毒性休克症候群、敗血症 症候群、惡病質、傳染病、寄生蟲病、後天性免疫缺乏症 i 163977.doc „ 201247657 候群急性橫貫性脊趙炎、亨廷頓氏舞蹈病、中風、原發 性膽汁性肝硬化、溶血性貧血、惡性病、艾迪森氏病、特 發性艾迪森氏病、偶發性I型多腺體分泌不足症及11型多腺 體分泌不足症、施密特氏症候群、成人（急性）呼吸窘迫症 候群、脫髮、斑形脫髮、血清陰性關節病、關節病、萊特 爾氏病、牛皮癖性關節病、潰瘍性結腸關節病 '腸病性滑 膜炎、披衣菌、耶氏桿菌及沙門氏菌相關關節病、動脈粥 樣化疾病/動脈硬化、異位性過敏症、自體免疫大皰性疾 病、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、類天疱瘡、線性IgA疾 病' 自體免疫溶血性貧血、庫氏陽性溶血性貧血、後天性 惡性貧血、幼年型惡性貧血、周邊血管性病症、腹膜炎、 惡性貧血、肌痛性腦炎/皇家自由病、慢性皮膚黏膜念珠 菌病、巨細胞性動脈炎、原發性硬化性肝炎、隱源性自體 免疫肝炎、後天性免疫缺乏病症候群、後天性免疫缺乏相 關疾病、A型肝炎、B型肝炎' c型肝炎、希氏束心律不 整' HI V感染/HIV神經病、常見變異性免疫缺乏（常見變異 性低γ球蛋白血症）、擴張型心肌症、女性不孕症、卵巢功 能衰竭、卵巢早衰、纖維變性肺病、慢性創口癒合、隱源 性纖維性肺泡炎、發炎後間質性肺病、間質性肺炎、卡氏 肺囊蟲肺炎、肺炎、結締組織疾病相關間質性肺病、混合 型結締組織疾病相關肺病、全身性硬化症相關間質性肺 病、類風濕性關節炎相關間質性肺病、全身性紅斑狼瘡症 相關肺病、皮肌炎/多發性肌炎相關肺病、修格蘭氏病相 關肺病、僵直性脊椎炎相關肺病、▲管炎彌漫性肺病、含 163977.doc -78· 201247657 鐵血黃素沉著相關肺病、藥物誘發型間質性肺病'輻射纖 維化、阻塞性細支氣管炎、慢性嗜伊紅血球性肺炎、淋巴 球性浸濁性肺病、感染後間質性肺病、痛風性關節炎、自 體免疫肝炎、㈣自體免疫肝炎（傳統自體免疫或類狼瘡肝 炎）、2型自體免疫肝炎（抗LKM抗體肝炎）、自體免疫介導 之低血糖症、B型姨島素抗性伴黑棘皮病、副甲狀腺低能 症、與裔官移植相關之急性免疫疾病、與器官移植相關之 慢性免疫疾病、骨關節炎、原發性硬化性膽管炎、丨型牛 皮癬、2型牛皮癬、特發性白血球減少病、自體免疫嗜中 性球減少纟、其他未特指之腎病、絲球體腎炎、顯微性腎 血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、特發性或其他未特指之 男性不育症、精子自體免疫性、多發性硬化症(所有亞 型）、父感性眼炎、結締組織疾病繼發之肺高血壓、急性 及慢性疼痛（疼痛之不同形式）、古德巴士德氏症候群、結 節性多動脈炎之料表現、急性風濕熱、類風濕性脊椎 炎、斯蒂爾氏病、全身性硬化症、修格蘭氏症候群、高安 氏病/動脈炎、自體免疫血小板減少症、中毒、移植、及 a及不哈g血纟·生成之疾病（例如糖尿病性視網膜病變、 早產兒視網膜病變、因年齡相關之黃斑變性所致之脈絡膜 新生血管及嬰兒血管瘤）。另外，該等化合物可適用於治 療諸如腹水、積液及滲出物之病症，包括例如黃斑水腫、 腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫症候群（ards)、增 生性病症（諸如再狹窄）、纖維變性病症（諸如肝硬化及動脈 粥樣硬化）、系膜細胞增殖病症（諸如糖尿病性腎病、惡性 163977.doc 201247657 =硬化、▲栓性微血管病變症候群及腎小球病）、心肌也 官生成、冠狀動脈及腦側支循環、局部缺赢性四肢企管生 成、局部缺血/再灌注損傷、胃潰瘍螺旋桿菌相關疾病、 :毒誘發之血管生成病症、子癇前症、月經過多、貓抓 …、虹膜紅變、新生血管性青光眼及視網膜病變（諸如盘 糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變或年齡相關之黃 斑變性相關的視網膜病變）。另外，此等化合物可用作針 生性病症（諸如甲狀腺增生（尤其格雷夫斯氏病）及 群(斯李乂卵巢基質血官過多為特徵之多囊性卵巢症候 群（斯-李二氏症候群）及多囊性腎病）之活性劑，因為 疾病需要血管細胞增殖以供生長及/或轉移。 本發明式⑴化合物可單獨或與其他藥劑(例如治植 Γ吏該㈣劑：熟習此項技術者出於其預期目的選 歹而° ’其他樂劑可為技術公認為適用於治療由本 發明化合物治療之疾病或病況的治療劑。其他藥劑亦可t
賦:治雜組合物以有益屬性的藥劑，例如影響 黏度之藥劑β I 應：-步瞭解，將包括於本發明内之組合 期目的之彼等組合。以下ω、+· 4 …、頂 以下闡述之樂劑係出於說明性目的目 不意欲具限制性β作為太路+ 料本發心-部分的組合可為本發明 7物及至少—種選自以τ清單之其他_。組合亦可包 括-種以上其他藥劑’例如兩種或三種其他藥劑，只二 合使付所形成之組合物可發揮其預期功能即可。 較佳組合為非類固醇消炎藥（亦稱為NSAID)，其包括如 163977, doc •80- 201247657 布洛芬（ibuprofen)之藥物。其他較佳組合為包括潑尼松龍 (prednisolone)之皮質類固醇；可藉由逐漸減少在與本發明 化合物組合治療患者時所需之類固醇劑量來降低或甚至消 除類固醇使用之熟知副作用。可與本發明式（I)化合物組合 的用於類風濕性關節炎之治療劑之非限制性實例包括以 下：細胞激素抑制性消炎藥（CSAID);例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL_4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、 IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF之其他人類細胞激素或生長因子之抗體 或拮抗劑。本發明化合物可與針對細胞表面分子（諸如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、 CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA) 或其配體（包括CD 154(gp39或CD40L))之抗體組合。 較佳治療劑組合可在自體免疫及後續發炎性級聯之不同 時間點產生干擾；較佳實例包括TNF拮抗劑，如嵌合、人 類化或人類TNF抗體（D2E7(美國專利6,090,382， HUMIRAtm)、CA2(REMICADEtm)、SIMPONItm(戈利木單 抗（golimumab))、CIMZIAtm、ACTEMRAtm、CDP 571)及 可溶性p55或p75 TNF受體、其衍生物（p75TNFRlgG (ENBRELTM)或 p5 5TNFRlgG(來那西普（Lenercept))，以及 TNFa轉化酶（TACE)抑制劑；類似地，IL-1抑制劑（介白素· 1-轉化酶抑制劑IL-1RA等）可因為相同理由而有效。其他 較佳組合包括介白素11。其他較佳組合為自體免疫反應之 其他主要參與者，其可平行於IL-18功能、依賴於IL-18功 163977.doc -81 · 201247657 能或與IL-18功能協力作用；尤其較佳為IL_12拮抗劑（包括 IL-12抗體或可溶性IL-12受體）或IL-12結合蛋白。已展示 IL_12與IL-18具有重疊但不相同之功能且兩者之拮抗劑之 組合可最有效。另一較佳組合為非消耗性抗CD4抑制劑。 其他較佳組合包括協同刺激路徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2) 之抬抗劑’包括抗體、可溶性受體或拮抗性配體。 本發明式（I)化合物亦可與諸如以下藥劑組合：甲胺喋呤 (methotrexate)、6-綺基嗓吟、硫β坐嗓吟、柳氮確胺„比η定、 美沙拉嗪（mesalazine)、奥沙拉嗪（olsalazine)、氣奎寧 (chloroquinine)/羥氯奎寧（hydroxychloroquine)、青黴胺、 硫金蘋果酸鹽（肌肉内及口服）、硫唑嘌呤、秋水仙鹼、皮 質類固醇（口服、吸入及局部注射）、p_2腎上腺素受體促效 劑（沙丁胺醇（salbutamol)、特布他林（terbutaline)、沙美特 羅（salmeteral))、黃嘌呤（茶鹼、胺茶鹼）、色甘酸鹽 (cromoglycate)、奈多羅米（nedocromil)、酮替芬（ketotifen)、 異丙托銨（ipratropium)及氧托銨（oxitropium)、環孢素、 FK506、雷帕黴素（rapamycin)、黴盼酸嗎琳乙酯 (mycophenolate mofetil)、來氟米特（iefiUnomide)、 NSAID(例如布洛芬）、皮質類固醇（諸如潑尼松龍）、磷酸 二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓形成劑、補體抑制 劑、腎上腺素激導性藥劑、干擾促發炎性細胞激素（諸如 TNFa或IL-1)之信號傳導之藥劑（例如NIK、IKK、p38或 MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酶抑制劑、T細胞信號傳導 抑制劑（諸如激酶抑制劑）、ADAMTS-4/5抑制劑、柳氮磺 163977.doc •82· 201247657
胺吡啶、6-酼基嘌呤、血管緊張素轉化酶抑制劑、可溶性 細胞激素受體及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNF受體 及衍生物 p75TNFRIgG(EnbrelTM)及 p55TNFRIgG(來那西 普）、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)、消炎細胞激素（例如几· 4、IL-10、IL-11、IL-13 及 TGFP)、塞内昔布（celecoxib)、 葉酸、硫酸經氯奎寧、羅非昔布（rofecoxib)、依那西普 (etanercept)、英利昔單抗（infliximab)、萘普生（naproxen)、 伐地昔布（valdecoxib)、他尼珠單抗（taneazumab)、弗蘭努 單抗（fulranumab)、REGN475、ABT-110、medi-578、柳氮 石黃胺°比咬、甲基潑尼松龍、美洛昔康（meloxicam)、乙酸曱 基潑尼松龍、硫代蘋果酸金鈉（gold sodium thiomalate)、 阿司匹林（aspirin)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、 萘石夤酸丙氧芬（propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、萘 丁美酮（nabumetone)、雙氣芬酸（diclofenac)、°比羅昔康 (piroxicam)、依託度酸（etodolac)、雙氣芬酸納、p号丙唤、 鹽酸經考酮（oxycodone HC1)、重酒石酸二氫可待因_ (hydrocodone bitartrate)/apap、雙氣芬酸鈉/米索前列醇 (misoprostol)、芬太尼（fentanyl)、阿那白滯素（anakinra)、 鹽酸曲馬多（tramadol HC1)、雙水楊酯、舒林酸 (sulindac)、氰姑胺/fa/°比哆醇、乙醯胺苯齡、阿舍膦酸鈉 (alendronate sodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡 因（lidocaine hydrochloride)、吲哚美辛（indomethacin)、硫 酸葡糖胺（glucosamine sulf)/軟骨素、鹽酸阿米曲替林 (amitriptyline HC1)、績胺痛唆（sulfadiazine)、鹽酸經考酮 163977.doc -83 - 201247657 (oxycodone HC1)/乙酿胺苯紛、鹽酸奥洛他定（olopatadine HC1)、米索前列醇、萘普生納、奥美拉峻（omeprazole)、 環磷醯胺、利妥昔單抗（rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、 CTLA4-IG、IL-18 BP、抗 IL-12、抗 IL15、BIRB-796、 SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特 (Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1 促效劑（諸如 FTY720)、抗NGF(神經生長因子）劑及美索普蘭 (Mesopram)。較組合包括甲胺嗓吟或來米特，且在中度 或重度類風濕性關節炎情況下，包括環孢素（cyclosporin) 及如上所述之抗TNF抗體。 可與本發明式（I)化合物組合的用於發炎性腸病之治療劑 之非限制性實例包括以下：布替耐德（budenoside);表皮 生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺胺吡啶；胺基水 揚酸鹽；6-疏基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝噠唑 (metronidazole);脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉嗓；奥沙拉 嗓；巴柳氮（balsalazide);抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1 受體拮抗劑；抗IL-Ιβ單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因 子；彈性蛋白酶抑制劑；B比咬基-咪嗤化合物；其他人類 細胞激素或生長因子（例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、 IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、 GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子 (諸如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、 CD40 ' CD45、CD69、CD90)或其配體；f胺喋呤；環孢 素；FK506 ;雷帕黴素；黴酚酸嗎啉乙酯；來氟米特； 163977.doc -84 · 201247657 NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼松龍；磷酸 二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓形成劑；補體抑制 劑；腎上腺素激導性藥劑；干擾促發炎性細胞激素（諸如 TNFct或IL-1)之信號傳導之藥劑（例如NIK、IKK或MAP激 酶抑制劑）；IL-Ιβ轉化酶抑制劑；TNFa轉化酶抑制劑；T 細胞信號傳導抑制劑，諸如激酶抑制劑；ADAMTS-4/5抑 制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-酼基嘌呤；血管緊張 素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物（例如 可溶性 p55 或 p75 TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)及 消炎細胞激素（例如IL-4、IL-10、IL_11、IL-13 及 TGFP)。 可與式（I)化合物組合的用於克羅恩氏病（Crohn’s disease) 之治療劑之較佳實例包括以下：TNF拮抗劑，例如抗TNF 抗體（D2E7(美國專利 6,090,382 ， HUMIRAtm)、 CA2(REMICADEtm) 、CDP 571) 、TNFR-Ig 構築體 (p75TNFRIgG(ENBREL™) A p55TNFRIgG(LENERCEPT™) 抑制劑）；及PDE4抑制劑。式（I)化合物可與以下組合：皮 質類固醇，例如布替财德及地塞米松（dexamethasone);柳 氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉嗪；及干擾促發炎性 細胞激素（諸如IL-1)之合成或作用的藥劑，例如IL-Ιβ轉化 酶抑制劑及IL-Ira ; T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激 酶抑制劑；6-巯基嘌呤；IL-11 ;美沙拉嗪；潑尼松 (prednisone);硫e坐嘌吟；魏基嘌吟；英利昔單抗；曱基潑 尼松龍玻拍酸納（methylprednisolone sodium succinate); 地芬諸醋（diphenoxylate)/硫酸阿托品（atrop sulfate);鹽酸 163977.doc -85- 201247657 洛派丁胺（loperamide hydrochloride);甲胺嗓吟；奥美拉 唑；葉酸鹽；環丙沙星（ciprofloxacin)/右旋糖·水；重酒石 酸二氫可待因酮/apap ;鹽酸四環素；氟西奈德 (fluocinonide);曱硝建唑；硫柳汞/硼酸；消膽胺/蔗糖； 鹽酸環丙沙星；硫酸笑^驗；昏酸"麥唆（meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑侖（midazolam hydrochloride);鹽酸經考酿1/乙醯胺苯盼；鹽酸普敏太定 (promethazine hydrochloride);璃酸納；績胺甲号。坐/曱氧节咬 (trimethoprim);塞内昔布；聚卡波非（p〇iyCarb〇phil);萘 續酸丙氧芬；氫化可體松（hydrocortisone);综合維生素； 巴柳氮二納；碌酸可待因/apap ;鹽酸考來維侖 (colesevelam HC1)；氰钻胺；葉酸；左氧氟沙星 (levofloxacin);曱基潑尼松龍；那他珠單抗（natalizumab) 及干擾素-γ。 可與式（I)化合物組合的用於多發性硬化症之治療劑之非 限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼松龍；甲基潑尼 松龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；甲胺喋呤；4-胺基 吡啶；替紮尼定（tizanidine);干擾素-pla(AVONEX® ; Biogen)；干擾素 β 1 b(BETASERON® ; Chiron/Berlex); 干擾素 a-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素 α (Alfa Wassermann/J&J)、干擾素 piA-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素 a2b(Enzon/Schering-Plough)、 共聚物 l(Cop-l ; COPAXONE® ; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.);高壓氧；靜脈内免疫球蛋白；克拉屈濱 163977.doc -86 - 201247657 (cladribine);其他人類細胞激素或生長因子及其受體（例 WTNF、LT、IL-1、IL-2、IL.6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及 PDGF)之 抗體或结抗劑。式⑴化合物可與針對細胞表面分子（諸如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、 CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90)或其 配體之抗體組合。式（I)化合物亦可與諸如以下藥劑組合： 曱胺嗓吟、環抱素、FK5 06、雷帕黴素、黴紛酸嗎琳乙 酯、來氟米特、S1P1促效劑、NSAID(例如布洛芬）、皮質 類固醇（諸如潑尼松龍）、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效 劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素激導性藥劑、 干擾促發炎性細胞激素（諸如TNFa或IL-1)之信號傳導之藥 劑（例如NIK、IKK、p3 8或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酶 抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑（諸如激酶 抑制劑）、AD AMTS-4/5抑制劑、柳氮續胺°比咬、硫°坐嘌 呤、6-疏基°票吟、血管緊張素轉化酶抑制劑、可溶性細胞 激素受體及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-iRI 、 sIL-lRII 、 SIL-6R)及 消炎細 胞激素 （例如 IL-4 、 IL-10、IL-13及 TGFP)。 可與式（I)化合物組合的用於多發性硬化症之治療劑之較 佳實例包括干擾素-β，例如IFNpla及IFNpib ;克帕松 (copaxone)、皮質類固醇、卡斯蛋白酶抑制劑（例如卡斯蛋 白酶-1之抑制劑）、IL-1抑制劑、TNF抑制劑及針對CD40配 體及CD80之抗體。 163977.doc •87- 201247657 式（i)化合物亦可與以下藥劑組合：諸如阿倫單抗 (alemtuzumab)、屈大麻紛（dronabinol)、達利珠單抗 (daclizumab)、米托蒽職（mitoxantrone)、鹽酸紮利羅登 (xaliproden hydrochloride)、胺0比咬、乙酸格拉替雷 (glatiramer acetate)、那他珠單抗、大麻二紛 (sinnabidol) ' α 免疫因子 NNS03 ' ABR-215062 ' AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡拉胍 素（calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體囊封之米托蒽 醌）、THC.CBD(類大麻酚促效劑）、MBP-8298、美索普蘭 (PDE4抑制劑）、MNA-715、抗IL-6受體抗體、紐若華 (neurovax) 、 °比非尼酮阿羅卓普 （pirfenidone allotrap)125 8(RDP-125 8) 、 sTNF-Rl 、他侖帕奈 (talampanel)、特立氣胺（teriflunomide)、TGF-p2、替利莫 肽（tiplimotide)、VLA-4拮抗劑（例如 TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素 γ 拮抗劑及 IL-4促效劑。 可與式（I)化合物組合的用於僵直性脊椎炎之治療劑之非 限制性實例包括以下：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、 萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞内昔布、羅 非昔布、柳氮磺胺吡啶、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、米諾環素 (minocyclin)、潑尼松及抗TNF抗體（D2E7(美國專利 6,090,382 ； HUMIRA™) > CA2(REMICADE™) ' CDP 571) ' TNFR-Ig 構築體（p75TNFRIgG(ENBRELTM)及 p55TNFRIgG (LENERCEPTtm))。 163977.doc -88 - 201247657
可與式（i)化合物組合的用於哮喘之治療劑之非限制性實 例包括以下：沙丁胺醇（albuterol)、沙美特羅/氟替卡松 (fluticasone)、孟魯司特（montelukast)納、丙酸氟替卡松、 布地奈德（budesonide)、潑尼松、羥萘甲酸沙美特羅、鹽 酸左旋沙丁胺醇（levalbuterol HC1)、硫酸沙丁胺醇/異丙托 銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropionate)、異丙托溴銨、阿奇黴素 (azithromycin)、乙酸吡布特羅（pirbuterol acetate)、潑尼松 龍、無水茶鹼、曱基潑尼松龍琥珀酸鈉、克拉黴素 (clarithromycin)、紮魯司特（zafirlukast)、反 丁烯二酸福莫 特羅（formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、三水合阿莫西 林（amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松（flunis〇iide)、過敏症 注射劑、色甘酸鈉、鹽酸非索非那定（fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷腦、阿莫西林/棒酸鹽、左 乳氟沙星、吸入器輔助裝置、愈創甘油喊（guaifenesin) ' 地塞米松填酸鈉、鹽酸莫西沙星（moxifl〇xacin HC1)、鹽酸 多西環素（doxycycline hyclate)、愈創甘油醚/右美沙芬 (guaifenesin/d-methorphan)、對麻黃鹼 /可待因 / 氯芬尼（p_ ephedrine/cod/chlorphenir)、加替沙星（gatifl〇xacin)、鹽酸 西替利嗪（cetirizine hydrochloride)、糠酸莫美他松 (mometasone furoate)、羥萘曱酸沙美特羅、苯佐那酿 (benzonatate)、頭抱力新（cephalexin)、對麻黃鹼/氫可_ / 氯芬尼（pe/hydrocodone/chlorphenir)、鹽酸西替利嗪/假麻 黃素（cetirizine HCl/pseudoephed)、笨腎上腺素/可待因/異 163977.doc -89· 201247657 丙嗪、可待因/異丙嗪、頭跑丙婦（cefprozil)、地塞米松、 愈創甘油趟/假麻黃驗、氣芬尼拉明/氣可綱、奈多羅求 納、硫酸特布他林、腎上腺素、甲基潑尼松龍 '抗il_i3 抗體及硫酸間羥異丙腎上腺素。 —可與式⑴化合物組合的用於C〇pD之治療劑之非限制性 實J匕括以下.硫酸沙丁胺醇/異丙托錢、異丙托漠敍、 沙^特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、經萘甲酸沙美特羅、丙 4氟替卡纟潑尼松、無水茶驗、甲基潑尼松龍破拍酸 =^魯司⑽、布地奈德、反丁稀二酸福莫特羅、曲安 氧氟a星、愈創甘油喊、阿奇黴素、二丙酸倍氯 米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉、三水 合阿莫西林、加替沙星、紮魯司特、阿莫西林/棒酸鹽、 氟尼縮松/薄荷腦、氯芬尼拉明/氫可酮、硫酸間經異丙腎 上腺素、甲基潑尼松龍、糠酸莫美他松、對麻黃驗/可待 因/氯芬尼、乙酸吡布特羅、對麻黃鹼/洛拉他定 G〇ratadine)、硫酸特布他林、嗟托溴録(tiotrophnn bromide)、 (R，R)福莫特羅、TgAAT、西洛司特⑻〇milast)&羅氟司 特。 可與式（I)化合物組合的用於Hcv之治療劑之非限制性實 例匕括以下.干擾素_α_2α、干擾素_α 2β、干擾素α coni、干擾素-α·η1、聚乙二醇化干擾素_α_2α '聚乙二醇 化干擾素-α-2β、病毒唑（ribavirin)、聚乙二醇化干擾素^ 2b+病毒唑、熊去氧膽酸（urs〇de〇xych〇lic acid)、甘草酸、 胸腺法新（thymalfasin)、Maxamine、VX-497及用於經由干 163977.doc -90· 201247657 預以下目標治療HCV之任何化合物：HCV聚合酶、HCV蛋 白酶、HCV解螺旋酶及HCV IRES(内部核糖體入口位點）。
可與式（I)化合物組合的用於特發性肺纖維化之治療劑之 非限制性實例包括以下：潑尼松、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、 秋水仙鹼、硫酸沙丁胺醇、地高辛（digoxin)、γ干擾素、 甲基潑尼松龍琥ίό酸鈉、勞拉西泮（lorazepam)、°夫嗔苯胺 酸（furosemide)、賴诺普利（lisinopril)、石肖化甘油、螺内 醋、環碟酿胺、異丙托、;臭錄、放線菌素d、阿替普酶 (alteplase)、丙酸氟替卡松、左氧氟沙星、硫酸間羥異丙 腎上腺素、硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮、氯化鉀、曲安奈德、 無水他克莫司（tacrolimus anhydrous)、雀弓、干擾素-α、曱 胺喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯及干擾素-γ-1β。 可與式（I)化合物組合的用於心肌梗塞之治療劑之非限制 性實例包括以下：阿司匹林、硝化甘油、酒石酸美托洛爾 (metoprolol tartrate)、依諾肝素納（enoxaparin sodium)、肝 素鈉、硫酸氫氯°比格雷（clopidogrel bisulfate)、卡維地洛 (carvedilol)、阿替洛爾（atenolol)、硫酸嗎啡、丁二酸美托 洛爾、華法林鈉（warfarin sodium)、賴諾普利、單硝酸異 山梨醋、地高辛、°夫喃苯胺酸、辛伐他汀（simvastatin)、 雷米普利（ramipril)、替奈普酶（tenecteplase)、順丁烯二酸 依那普利（enalapril maleate)、托西邁（torsemide)、瑞替普 酶（retavase)、洛沙坦If (losartan potassium)、鹽酸喧那普 利（quinapril)/碳酸鎮、布美他尼（bumetanide)、阿替普 酶、依那普利拉（enalaprilat)、鹽酸胺蛾酮（amiodarone 163977.doc -91 - 201247657 hydrochloride)、鹽酸替羅非班多水合物（tirofiban HCl m-hydrate)、鹽酸地爾硫卓（diltiazem hydrochloride)、卡托普 利（captopril)、依貝沙坦（irbesartan)、绳沙坦（valsartan)、 鹽酸普蔡洛爾（propranolol hydrochloride)、福辛普利納 (fosinopril sodium)、鹽酸利度卡因、埃替菲巴肽(eptiflbatide)、 頭抱°坐林納（cefazolin sodium)、硫酸阿托品、胺基己酸、 螺内酯、干擾素、鹽酸索他洛爾（sotalol hydrochloride)、 氯化鉀、多庫酯納（docusate sodium)、鹽酸多巴齡丁胺 (dobutamine HC1)、阿普0坐余（alprazolam)、普伐他汀鈉 (pravastatin sodium)、阿托伐他、;丁約（atorvastatin calcium)、 鹽酸咪達°坐命（midazolam hydrochloride)、鹽酸參咬、二 硝酸異山梨酯、腎上腺素、鹽酸多巴胺、比伐盧定 (bivalirudin)、羅素他 丁（rosuvastatin)、依澤替米貝 (ezetimibe)/辛伐他丁、阿伐麥布（avasimibe)及卡立泊來德 (cariporide) ° 可與式（I)化合物組合的用於牛皮癣之治療劑之非限制性 實例包括以下：約泊三醇（calcipotriene)、丙酸氯倍他索 (clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸函倍他索 (halobetasol propionate)、他紮羅灯（tazarotene)、曱胺 口業 吟、氟西奈德、增強型二丙酸倍他米松（betamethasone diprop augmented)、丙酮 4匕氟新龍（fluocinolone acetonide)、 阿曲汀（acitretin)、焦油洗髮精、戊酸倍他米松、糠酸莫美 他松、_康♦、普莫卡因/氟新龍（pramoxine/fluocinolone)、 戊酸氫化可體松（hydrocortisone valerate)、氟氫縮松 163977.doc -92- 201247657 (flurandrenolide)、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索潤膚劑 (emoll)、丙酸氟替卡松、阿奇黴素、氫化可體松、增濕配 方、葉酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、二乙酸二氟拉松 (diflorasone diacetate)、葉酸依那西普、乳酸、曱氧沙林 (methoxsalen)、he/次沒食子酸叙（bismuth subgal)/znox/resor、 乙酸曱基潑尼松龍、潑尼松、防曬劑、哈西奈德 (halcinonide)、水楊酸、蒽三酚（anthralin)、特戊酸氯可托 龍（clocortolone) '煤萃取物、煤焦油/水揚酸、煤焦油/水 楊酸/硫、去經米松（desoximetasone)、安定（diazepam)、潤 膚劑、氣西奈德/潤膚劑、礙物油/蓖麻油/乳酸鈉、礦物油/ 花生油、石油/十四烧酸異丙g旨、補骨脂素（psoralen)、水 楊酸 '肥皂/三漠沙命（soap/tribromsalan)、硫柳汞/蝴酸、 塞内昔布、英利昔單抗、環孢素、阿法赛特（alefacept)、 艾法珠單抗（efalizumab)、他克莫司、。比美莫司、puVA、 UVB、柳氮確胺°比唆、ABT-874及優克特單抗（ustekinamab)。 可與式（I)化合物組合的用於牛皮癣性關節炎之治療劑之 非限制性實例包括以下：曱胺喋呤、依那西普、羅非昔 布、塞内昔布、葉酸、柳氮磺胺。比啶、萘普生、來I米 特、乙酸甲基潑尼松龍、吲哚美辛、硫酸羥氯奎寧、潑尼 松、舒林酸、增強型二丙酸倍他米松、英利昔單抗、甲胺 喋呤、葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞礙、β比羅昔 康、雙氣芬酸納、酮基布洛芬（ketoprofen)、美洛昔康、曱 基潑尼松龍、萘丁美酮、托美丁納（tolmetin sodium)、飼 泊三醇、環抱素、雙氯芬酸納/米索前列醇、氟西奈德、硫 163977.doc -93- 201247657 酸葡糖胺 '硫代蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布 洛芬、利塞膦酸鈉（risedronate sodium)、橫胺嘴咬、硫鳥 嘌呤、伐地昔布、阿法賽特、D2E7(美國專利6,090,382， HUMIRAtm)及艾法珠單抗。 可與式（I)化合物組合的用於再狹窄之治療劑之非限制性 實例包括以下：西羅莫司（sirolimus)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、依維莫司（everolimus)、他克莫司、ABT-578 及乙醯胺苯酚。 可與式（I)化合物組合的用於坐骨神經痛之治療劑之非限 制性實例包括以下：重酒石酸二氫可待因酮/apap、羅非昔 布、鹽酸環苯紮平（cyclobenzaprine HC1)、曱基潑尼松 龍、萘普生、布洛芬、鹽酸羥考酮/乙醯胺苯酚、塞内昔 布、伐地昔布、乙酸曱基潑尼松龍、潑尼松、磷酸可待 因/apap、鹽酸曲馬多/乙醯胺苯酚、美他沙酮 (metaxalone)、美洛昔康、美索巴莫（methocarbamol)、鹽 酸利度卡因、雙氣芬酸納、加巴喷丁（gabapentin)、地塞米 松、肌安寧（carisoprodol)、酮洛酸緩血酸胺（ketorolac tromethamine)、《弓丨》朵美辛、乙醯胺苯紛、安定、萘丁美 酮、鹽酸羥考酮、鹽酸替紮尼定、雙氯芬酸鈉/米索前列 醇、丙氧芬（propoxyphene)n-pap、asa/經考酮/經考_ ter(asa/oxycod/oxycodone ter)、布洛芬/酸式酒石酸氫可酮 (ibuprofen/hydrocodone bit)、鹽酸曲馬多、依託度酸、鹽 酸丙氧芬、鹽酸阿米曲替林、肌安寧/磷酸可待因/asa、硫 酸嗎啡、綜合維生素、萘普生鈉、檸檬酸奥芬那君 163977.doc -94- 201247657 (orphenadrine citrate)及替馬西泮（temazepam)。 可與式⑴化合物組合的用於SLE(狼瘡）之治療劑之較佳 實例包括以下：NSAID，例如雙氣芬酸、萘普生、布洛 芬、β比羅昔康、°引°朵美辛，COX2抑制劑，例如塞内昔 布、羅非昔布、伐地昔布；抗癔疾藥，例如經氯奎寧；類 固醇’例如潑尼松、潑尼松龍、布替耐德、地塞米松；細 胞毒素’例如硫唑嘌呤、環填醯胺、黴酚酸嗎淋乙酯、曱 胺喋呤；PDE4之抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如 Cellcept®。式（I)化合物亦可與以下藥劑組合：諸如柳氮磺 胺11比咬、5 -胺基水楊酸、奥沙拉嘻、Imuran®及干擾促發 炎性細胞激素（諸如IL-1)之合成、產生或作用之藥劑（例如 卡斯蛋白酶抑制劑，如IL-Ιβ轉化酶抑制劑及iL-lra)。式 (I)化合物亦可與T細胞信號傳導抑制劑（例如酪胺酸激酶抑 制劑）或靶向T細胞活化分子之分子（例如CTLA-4-IgG或抗 B7家族抗體、抗PD-1家族抗體）一起使用。式（I)化合物可 與IL-11或抗細胞激素抗體（例如芳妥珠單抗（抗iFNg抗體）) 或抗受體抗體（例如抗IL-6受體抗體及針對B細胞表面分子 之抗體）組合。式⑴化合物亦可與LJP 394(阿貝莫司 (abetimus))、消耗B細胞或使B細胞失活之藥劑（例如利妥 昔單抗（抗CD20抗體）、里福斯特-B(lymphostat-B)(抗BlyS 抗體））、TNF拮抗劑（例如抗TNF抗體（D2E7(美國專利 6,090,382 ; HUMIRAtm)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571)、 TNFR-Ig 構築體（p75TNFRIgG(ENBRELTM)及 p55TNFRIgG (LENERCEPTtm)))—起使用。 163977.doc •95- 201247657 在本發明中，以下定義適用： 「治療有效量」為完全或部分抑制病況之進程或至小a 分減輕病況之一或多種症狀的式（I)化合物或兩種或兩種1 上該等化合物之組合之量。治療有效量亦可盔 J ,頂防有效 量。治療有效量將視病患之體型及性別、待治療病況、病 況之嚴重程度及所尋求之結果而定。對於指定电 >^心考，治療 有效量可藉由熟習此項技術者所已知的方法確定。 J·藥學上可接受之鹽」係指維持游離驗之生物有效^生 及性質且藉由與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、確酸 及磷酸）或有機酸（諸如磺酸、羧酸、有機磷酸、曱續酸、 乙磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁稀_ 酸、丁一酸、本曱酸、水楊酸、乳酸、酒石酸（例如（+)_酒 石酸或（-)-酒石酸或其混合物）、胺基酸（例如（+)_或〇胺 基酸或其混合物）及其類似物）反應而獲得的彼等鹽。此等 鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。 具有酸性取代基之某些式⑴化合物可以與醫藥學上可接 受之鹼的鹽形式存在。本發明包括該等鹽。該等鹽之實例 包括鈉鹽、鉀鹽、離胺酸鹽、TRIS鹽、葡甲胺鹽及精胺酸 鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。 某些式（I)化合物及其鹽可以一種以上晶體形式存在且本 發明包括各晶體形式及其混合物。 某些式（I)化合物及其鹽亦可以溶劑合物（例如水合物）之 形式存在，且本發明包括各溶劑合物及其混合物。 某些式（I)化合物可含有_或多個對掌中心、且以不同光學 I63977.doc •96- 201247657 活性形式存在。當式⑴化合物含有—個對掌中心時，化人 物以兩種對映異構形式存在且本發明包括㈣對映異構體 及對映異構體混合物（諸如外';請混合物卜對映異構體可 藉由熟習此項技術者已知之方法解析，例如形成可例如藉 由結晶分離之非對映異構體鹽；形成可例如藉由結晶、 氣-液或液相層析分離之非對映異構體衍生物或錯人物. 使-種對映異構體與對映異構體特異性試劑發生選擇性反 應，例如酶促醋化反應或㈣掌性環境中（例如在對掌 性支撐物（例如結合有對掌性配體之二氧化矽）上或在對掌 性溶劑存在下）進行氣_液或液相層析。應瞭解，當藉由上 述分離程序之一將所要對映異構體轉化為另一化學實體 時，需要另一步驟來釋放所要對映異構形式。或者，特定 對映異構體可藉由使用光學活性試劑、基f、催化劑或溶 劑進行不對稱合成；或藉由用不對稱轉化將一種對映異構 體轉化為另一種對映異構體來合成。
當式⑴化合物含有一個以上對掌中心時，其可以非對映 異構體形式存在。非對映異構體化合物可藉由熟習此項技 術者已知之方法（例如層析或結晶）分離，且個別對映異構 體可如上所述分離《本發明包括式⑴化合物之各非對映異 構體及其混合物。 某些式（I)化合物可以不同互變異構或不同幾何異構體形 式存在，且本發明包括式⑴化合物之各互變異構體及/或 幾何異構體及其混合物。 某些式（I)化合物可以可分離之不同穩定構形形式存在。 163977.doc •97· 201247657 歸因於例如由於位阻或環應力而圍繞不對稱單鍵之限制性 旋轉之扭轉不對稱性可使得不同構象異構體可分離。本發 明包括式（I)化合物之各構形異構體及其混合物。 某些式（I)化合物可以兩性離子形式存在且本發明包括式 (I)化合物之各兩性離子形式及其混合物。 如本文中所用，術語「前藥」係指在活體内藉由一些生 理化學過程轉化為母藥的藥劑（例如製成生理PH值之前藥 被轉化為所要藥物形式）。因為在一些情況下前藥可能比 母藥更易於投與，因此其通常為適用的。其可例如藉由經 口投與而具生物可用性，而母藥卻並非如此。前藥亦可在 藥理學組合物中具有相較於母藥改良之溶解度。前藥之實 例（不限於此）為本發明化合物，其中其以酯形式（「前 藥」）投與以促進跨越細胞膜（其中水溶性無益）傳遞，但隨 後其在細胞内（其中水溶性有益）代謝水解為羧酸。 前藥具有多種適用性質。舉例而言，前藥水溶性可大於 最終藥物，從而有利於靜脈内投與藥物。前藥亦可具有高 於最終藥物之口服生物可用度。在投與之後，前藥在血液 或組織中經酶促或化學裂解以便傳遞最終藥物。 例不性前藥在裂解後釋放相應游離酸，且本發明化合物 之該等形成可水解酯的殘基包括（但不限於）羧酸取代基， 其中游離氫已置換為（C〗-C4)烷基、（Cl-C12)烷醯氧基甲 基、（C4_C9)1·(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之卜甲 基-1-(燒醯氧基）·乙基、具有3至6個碳原子之燒氧基幾氧 基甲基、具有4至7個碳原子之W烷氧基羰氧基）乙基、具 163977.doc 201247657 有5至8個碳原子之丨_甲基_丨_(烷氧基羰氧基）乙基、具有3 至9個碳原子之ν·(烷氧基羰基;)胺基甲基、具有4至1〇個碳 原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3_酞基、4_巴豆酸内酯 基、γ-丁内西旨-4·基、二-N，N-(C丨-C2)烧胺基（C2-C3)烧基（諸 如β-二甲胺基乙基）、胺甲醯基_(Cl_c2)烷基、N，N_:(Ci_ C2)-烧基胺曱醯基_(Cl_C2)烷基、及N_哌啶基-、Ν·吡咯啶 基或Ν-嗎啉基（C2-C3)烷基。 其他例不性前藥釋放式⑴之醇，其中羥基取代基之游離 氫置換為（C^-C：6)烷醯氧基曱基' 烷醯氧基）乙 基、1-甲基-l-Gcvc：6)烷醯氧基）乙基、（Cl_Ci2)烷氧基羰 氧基甲基、N^C^C：6)烷氧基羰基胺基_曱基、琥珀醯基、 (c丨-Co烷醯基、α_胺基（Ci_C4)烷醯基、芳基乙醯基及α_胺 醯基或(X-胺醯基_α·胺醯基（其中該等α_胺醯基部分獨立地 為見於蛋白質中之任何天然存在之L•胺基酸）、 Ρ(〇)(〇Η)2 ' -P(0)(0(Cl_C6)烷基）2或糖基（藉由分離碳水化 合物之半縮醛之羥基所產生之自由基）。 其他例示性前藥釋放式⑴之胺，其中胺基之游離氣置換 為-C(o)烷基、·〇(〇)〇_烷基、N_膦醯氧基烷基、烷基、環 烧基、芳基、雜芳基或雜環基，其巾絲、環烧基、芳 基、雜芳基或雜環基可視情況經例如函素及經基取代。 如本文中所用，術語「雜環」、「雜環基」或「伸雜環 基」包括非方族環系，包括（但不限於）單環、雙環及三 環’其可為完全飽和或可含有一或多個不飽和單元(為了 避免疑義’不飽和度不產生芳環系）且具有5至12個原子（包 163977.doc -99- 201247657 括至少一個雜原子，諸如氮、氧或硫）^出於例示之 的’其不應視為限制本發明之範疇，以下為雜環之實例 氮呼基、吖丁啶基、1，4-二噚烷基、吲哚啉基、 共叫丨哚啉 基、嗎琳基、派嗪基、派咬基、》比嘻咬基、奎袁 ^來基、硫 代嗎琳基、四氫D底β南基、四氫咬η南基、四氫巧丨η朵笑 ’、土、硫代 嗎啉基及莨f烷基。 術語「具有一或多個稠合環系之芳族、部分芳族戋非* 族環系」係指由部分之非限制性實例表示之環系， 4β-苯并[1，4]噚嗪·3__、噠嗪酮基、吡 ^括 及細基。 “。秦蜩基 術語「稍合環系」係指經由「稠合」以形成環狀 環系中之兩個相鄰原子連接。 ’、的 符疋貫施令 ΝΊΓ^ί 、。-
中’芳族、部分芳族或非芳族環系可選 ，稱為4/f-苯并[Μ]啰嗪_3•酮； Ο ’稱為建嗪輞基；
稱為。比D秦 R 稱為吡啶酮基；jf、 酮基；及
，稱為嘧咬酮基 芳族」、「部分芳 族 及「非芳族」之含羞1 言，當環系被稱為芳族=般技術者充分理解。舉例而 其應在環中具有其 …？據具有芳族性之需求， 下，其意謂—個環狀产I '系變為部分芳族的情況 環。所有非芳族環系…“且其稠合之環為非芳族 ^ ° —般技術者所已知的芳族性之 163977.doc 201247657 定義。 如本文t所用之術語「雜芳基」或 環系，包括（但不限於）單包括芳 之目的甘 如氮、虱或硫）。出於例示 的’其不應視為限制本發明之範_:氮雜㈣& 并（办）噻吩基、苯并咪唑基、笨并 土 什11，3]間一虱雜環戊烯 基、本并咬喃基、苯并十坐基、笨并嗟嗤基、笨并嗟二唑 基、苯并吟二唑基、苯并[丨’3]苯并[14]嘮嗪基、23二氫 苯并[1，4]二氧雜環己烯基、2,3_二氫苯并呋喃基、6,7_二 氫-5//-環戊二烯并嘧啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶 基、吲哚基、吲唑基、異哼唑基、異噻唑基、八氫η比洛并 吼咯基、呤二唑基、哼唑基、酞嗪基、喋啶基、嘴呤基、 哌喃基、5,8-二氫-6丑-哌喃并[3,4-^]吡啶基、吡嗪基、0比 唑基、吼唑并[3,4-6] »比啶基、噠嗪基、D比啶基、D比咬并 [2,3-£/]”密唆基、》比唆并[4,3-3]哺咬基、。比咬并[3,4-^/]喊。定 基、癌咬基、嘴咬并[4,5-d]e密咬基、°比。各基、°比洛并[2,3-d]嘴咬基、°比°圭并[3,4-d]D密咬基、啥嚇基、喧。坐琳基、 5.6.7.8- 四氫喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩并[2,3-ί/]嘧 啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩基、四唑基、噻二唑 基、噻吩基、[1,3,5]三嗪基、4//-5-氧雜-2,3,9b-三氮雜環 戊二烯并|>]萘基、5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-4«比嗪基及 5.6.7.8- 四氫-三唑并[1，2,4]°比嗪基。 如本文中所用，「烷基」及「伸烷基」包括完全飽和的 直鏈或分支鏈烴。出於例示之目的，其不應視為限制本發 163977.doc -101- 201247657 明之範疇’烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基丁 基、戊基'己基及其異構體。 如本文中所用，「烯基」、「伸烯基」、「伸炔基」及「炔 基」思谓含有二至八個碳之烴部分且包括直鏈或分支鏈 l，其含有一或多個不飽和單元，就烯基而言含有一或多 個雙鍵且就炔基而言含有一或多個參鍵。出於例示之目 的’其不應視為限制本發明之範_，稀基之實例為乙稀 基、丙烯基及丁烯基，且炔基之實例為乙炔基丙炔基及 丁炔基。 ' 如本文中所用，「芳基」或「伸芳基」包括芳族碳環系 (例如苯基）及稠合多環芳環系。出於例示之目的，其不應 視為限制本發明之料，芳基包括苯基、萘基、聯苯及 1，2,3,4-四氫萘基。 s如本文中所用，「環烷基」或「伸環烷基」意謂C3-Cl2單 環或多環（例如雙環、三環等）烴，其為完全飽和或具有一 或多個不飽和鍵但不等於芳族基。出於例示之目的，其不 應視為限制本發明之範疇，環烷基之實例為環丙基、環丁 基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。 如本文中所用，許多部分（亦即烷基、伸烷基、環烷 基、伸環烧基、芳基、伸芳基、雜芳基、伸雜芳基、雜環 基或伸雜環基）或取代基稱為「經取代」或「視情況經取 代」。當用此等術語中之一者修飾部分時，除非另有說 月否則表示熟習此項技術者已知可經取代的部分之任何 部分可經取代，該部分包括一或多個取代基，其中若存在 163977.doc •102· 201247657 一個以上取代基，則各取代基可獨立地選擇。取代之該等 含義在此項技術中熟知及/或由本發明教示。出於例示之 目的’其不應視為限制本發明之範疇，作為取代基之基團 之一些實例：氘、視情況經取代之（Cl_C8)烷基、視情況經 取代之（(：2_〇8)稀基、（C2_C8)快基、視情況經取代之（c3_ C10)環烷基、視情況經取代之（CrCs)烷氧基、鹵素（F、 Cl、Br或I)、鹵化（CrCs)烧基（例如但不限於_cf3)、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、_〇H、_SH、 9 視情況經取代之-(Ci-Cs)炫氧基、視情況經取代之-(CrCs) 硫基烷氧基、-NHCCi-Cg)烷基、-NGCi-Cs)烷基）2基、 -NH2、-NH-(C3-C6)環烷基、-NH-A-Cd烧基-視情況經取 代之雜環、-NH-雜環、-C(O)-視情況經取代之（c丨-C8)烷 基、-C(0)NH2、-C(0)NH(C丨-C8)-視情況經取代之烷基、 -c(o)n((c〗-c8)烷基）2、-c(o)nh-o-(c〗-c8)烷基、
-C(0)N(Ci-C8)烷基-0-(C丨-C8)烷基、-C(0)NH-視情況經取 代之雜芳基、-C(0)H、-C(0)-(C丨-C8)烷基、-C(O)-視情況 鲁 經取代之（C3-C1。）環烷基、-C(0)0H、-CCCOOCCVCs)烷 基、-NHC(0)H、-NHC(0)(Ci-C8)視情況經取代之烷基、 -NHC(0)(C3-C8)視情況經取代之環烷基、-州（(：1-(：8)烷 基）C(0)H、-NGCVCs)烷基）C(0)(Ci-C8)視情況經取代之烷 基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-視情況經取代之（CkCs)烷 基、-Ν(((ν(：8)烷基）C(0)NH2基、-NHC(0)N-視情況經取 代之（（CVCs)烷基）2、-NGCVCs)烷基）(^(C^NGCi-Cs)烷基）2 基、-NUCVCs)烷基）(^(CONHaCVCd 烷基）、-NHS(0)2-(CV 163977.doc -103- 201247657 C8)視情況經取代之烷基、-NHS(0)2NH2、-NHSiOhNHCC】-C6)烷基、-NHSCOhNCC^Cd 烷基）2、-CN、-N〇2、-〇-C^OMCVCs)烷基、-0-S(0)2-雜芳基、-o-s(o)2-芳基、 -S(Ci_C8)烧基、-S(0)(Ci-C8)烧基、-S(0)2(C!-C8)烧基、 -S(0)2(C3-C1())環烷基、-SiOhNUCrCs)烷基）2 基、 -SCOhNHCC^-Cs)烷基、-S(0)2NH(C3-C8)環烷基、 -s(o)2nh2基、-s(o)2-視情況經取代之雜芳基、-s(0)2-視 情況經取代之雜環基、-NHS(0)2(Ci-C8)烷基、-NGC^-Cs) 烷基）5(0)2(0,-(^)烷基、-(CVCs)烷基-0-(CVC8)烷基、-0-(CrCs)烷基-◦-(CVCs)烷基、-NH0H、-NHOCCi-Cs)烷 基、-〇-鹵化（CVCs)烷基（例如但不限於-〇CF3)、側氧基、 -S(0)2-鹵化（Ci-Cs)烷基（例如但不限於_S(0)2CF3)、-S-鹵 化（CrC：8)烷基（例如但不限m_SCf3)、-(CVC6)烷基·視情況 經取代之雜環（例如但不限於吖丁啶、嗎淋、旅啶、哌 。秦、°比洛咬、四氫呋喃、硫代嗎啉或哌喃）、_(C]_C6)烷基-雜芳基（例如但不限於四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑）、 視情況經取代之苯基、-NHC^C^CKCi-Ce)烷基、-NGC!-c6)烧基）¢:(0)0-((^-(:6)烷基、_c(=nh)_(Ci_C6)烷基、 -CPNOHHCVD 烧基或 _c(=n 〇 (Ci C6)院基）(Ci_C6)烷 基。 本發明之一或多種化合物可單獨或以醫藥組合物形式 (其中其以治療或改善如本文中所述之疾病或病況的劑量 與生物學上適合之載劑或賦形劑混合投與人類患者。此 等化合物之混合物亦可作為I—混合物或以適合調配之醫 163977.doc -104. 201247657 藥組合物形式投與患者。治療有效劑量係指足以預防或減 弱如本文中所述之疾病或病況的該或該等化合物之量。本 申請案之化合物之調配及投與的技術可見於一般技術者熟 头的參考文獻，諸如「Remingt〇n,s pharmaceuticai sciences」，
Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版。 適合之投藥途徑可包括例如經口、滴眼、經直腸、經黏 膜、局部或腸投與；非經腸傳遞，包括肌肉内、皮下、髓 内注射、以及鞘内、直接心室内、靜脈内、腹膜内、鼻内 或眼内注射。 或者，化合物可以局部而非全身性方式投與，例如經由 將化合物（通常以儲槽或持續釋放調配物形式）直接注射於 水腫部位。 此外，藥物可於乾向藥物傳遞系統（例如塗有内皮細胞 特異性抗體的脂質體）中投與。 本發明醫藥組合物可以本身已知的方式（例如藉助於習 知混合、溶解、造粒、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、 包覆或凍乾製程）製造。 根據本發明使用之醫藥組合物因此可以習知方式使用— 或多種生理學上可接受之包含賦形劑及助劑（其有助於將 活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑）之載劑來調 配。適當調配物視所選投藥途徑而定。 就注射而言，本發明藥劑可在水溶液中調配，較佳在生 理學上相容之缓衝液（諸如亨克氏溶液（Hanks，s〇luti〇n)、 林格氏溶液（Ringer’s solution)或生理食鹽水缓衝液）中調 s 163977.doc -105· 201247657 配。就經黏膜投藥而言，在調配物中使用適合於待滲透障 壁之滲透劑。該等滲透劑在此項技術中通常已知。 就經口投藥而言，化合物可容易地藉由組合活性化合物 與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑而調配。該等 載劑使得本發明化合物可調配為錠劑、丸劑、糖衣藥丸、 膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物以供 待治療患者經口攝取。經口使用之醫藥製劑可如下獲得： 組合活性化合物與固體賦形劑，視情況研磨所得混合物， 及加工顆粒混合物（在必要時添加適合助劑之後）以獲得錠 劑或糖衣藥丸核心。適合賦形劑特定言之為：填充劑，諸 如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製 劑’諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明 膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧曱基纖 維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP)»若需要，則可添加崩 解劑’諸如交聯聚乙烯扯咯啶酮'瓊脂或海藻酸或其鹽 (諸如海藻酸納）。 糖衣藥丸核心具有適合包衣。出於此目的，可使用濃糖 溶液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯咬 酮、卡波莫（carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆 溶液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至 錠劑或糖衣藥丸包衣中以便鑑別或表徵活性化合物劑量之 不同組合。 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊 以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增塑劑製成之軟密封 163977.doc -106· 201247657 膠囊。配合插入膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充 劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤 μ丨及視it況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化 口物可♦解或懸汙於諸如脂肪油'液體石蠟或液體聚乙二 醇之適合液體中。另外，可添加穩定劑。經口投與之所有 調配物應為適於該投藥之劑量。 就經頰投與而言 或口含劑之形式。 組合物可採用以習知方式調配之錠劑 就藉由吸入投藥而言，根據本發明使用之化合物宜以自 加墨包裝或噴霧器之氣溶膠喷霧呈遞形式藉助於適合推進 劑(例如二氯二氣甲烷、三氯氟甲烷、二氯四就乙烷、二 乳化，或其他適當氣體）來傳遞。在加壓氣溶膠情況下， 劑里單位可藉由提供閥以傳遞定量來確定。於吸入器或吹 入器中使用之例如明膠之膠囊及藥筒可調配成含有化合物 與適合粉末基質(諸如乳糖或殿粉)的粉末混合物。
。物可調配成供藉由注射（例如快速注射或連續輸注） 非經腸投藥。用於注射之調配物可以添加有防腐劑之單位 …(“如安瓿或多劑量容器)提供。組合物可採用諸如於 油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有 諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。 人用於非經腸投藥之醫藥調配物包括水可溶形式之活性化 去 Jc /合液。另外，活性化合物之懸浮液可經製備成適 :油：注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油， '芝麻油，或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油 163977.doc 5 -107- 201247657 酯，或脂質體。水性注射懸浮液 铷哲4 ^ J 3有增加懸洋液黏度之 物質，堵如幾甲基纖維素納、山梨糖醇或聚 況:懸浮液亦可含有增加化合物溶解性以使得可製備= 度溶液之適合穩定劑或試劑。 或者，活性成分可呈粉末形式，里 、再在使用之前用適合媒 劑（例如無菌無熱原質水）組配。 ' 化合物亦可調配為經直腸組合物，諸如_或保留灌腸 背I，例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油醋。 除先前所述調配物之外，化合物亦可調配為儲槽式製 該等長效調配物可藉由植人（例如皮下或肌肉内或藉 由肌肉内注射)投與。因此，舉例…化合物可與適人 聚^或疏水性材料（例如作為於可接受之油中之乳液）或離 子父換樹脂一起調配，或調盔 次碉配為微溶衍生物（例如調配為 微溶鹽）。 用於本發明疏水性化合物之醫藥載劑的實例為共溶劑系 統，其包含苯甲醇、非極性界面活性劑、水可混溶性有機 聚合物及水相。共溶劑系統可為卿共溶劑系統。卿為 3Wv苯甲醇、8%_非極性界面活性劑聚山梨醇醋⑽及 65% W/V聚乙二醇遍之溶液（餘量以無水乙醇補足）。卿 共溶劑系統（卿:5W)由經5%葡萄糖水溶液ι:ι稀釋的卿 組成。此共溶㈣統充分溶解疏水性化合物且自身在全身 性投與後產生的毒性較低。#然，共彡容㈣統之比例可在 不破壞其溶解度及毒性特徵之情況下顯著地改變。此外， :例如，可使用其他低 可改變共溶劑組分之身分（identity) 163977.doc -108- 201247657 毒性非極性界面活性劑替代聚山⑽S旨80 ;可改變聚乙二 醇之分率大小；其他生物相容性聚合物（例如聚乙烯吼嘻 唆酮）可置換聚乙二醇；及其他糖或多醣可取代右旋糖。 或者’可使用疏水性醫藥化合物之其他傳遞系統。脂質 體及乳液為用於疏水性藥物之傳遞媒劑或㈣之熟知實 例。亦可使用某些有機溶劑(諸如二甲亞砜），但通常以更 大毒性為代價。另外，化合物可使用諸如含有治療劑之固 體疏水性聚合物之半透性基質的持續釋放系統傳遞。多種 籲持續釋放物質已確定且為熟習此項技術者所熟知。持續釋 放膠囊可視其化學性質而在數小時直至數天内釋放化合 物。視治療劑之化學性質及生物穩定性而定，可使用蛋白 質穩定之其他策略。 醫藥組合物亦可包含適合固體或膠體相載劑或賦形劑。 該等載劑或賦形劑之實例包括（但不限於）碳酸鈣、磷酸 鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物（諸如 聚乙二醇）。 •本發明之許多化合物可以具有醫藥學上相容之相對離子 的鹽形式提供。醫藥學上相容之鹽可與多種酸形成，該等 酸包括（但不限於）鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋 果&、丁 —酸等。相較於相應游離驗形式，鹽傾向於更可 溶於水性或其他質子性溶劑中。 適用於本發明之醫藥組合物包括含有有效量之活性成分 以達成其預期目的的組合物。更特定言之，治療有效量意 明有效預防所治療個體之已存在症狀之發展或減輕已存在 163977.doc •109· 201247657 此項技術者之能力範 症狀的量。有效量的確定完全在熟習 圍之内。 對於用於本發明方法中 甲之任何化合物，治療有效劑量可 最初由細胞分析估算。 準例而§，可於細胞及動物模 調配劑量以達成循環澧译 ' — 又&圍，其包括如細胞分析中所測 疋5°(亦即’達成指定蛋白激酶活性之-半最大抑制的 測試化合物濃度）。在-些情況下，適合在3%至5%血清白 蛋白存在下測疋IC5。，因為此測定方式接近於▲漿蛋白質 對化合物之結合作用。該資訊可詩更準確地確定適用於 人類之劑量。此外，用於全身性投與的最佳化合物可有效 地將完整細胞中之蛋白激酶信號傳導抑制在血漿中可安全 達成的水準。 治療有效劑量係指使得患者症狀改善之化合物的量。該 等化合物之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物之 標準醫藥程序収，例如測定最大耐受劑量（mtd)及 ed50(5〇%最大反應之有效劑量）。毒性與治療作用之間的 劑量比為治療指數且其可以MTD與ED5G之間的比率表示。 展現局治療指數的化合物為較佳。可使用獲自此等細胞培 養分析及動物研究的資料調配適用於人類的劑量範圍。該 等化合物之劑量較佳處於循環濃度範圍内，其包括具有很 小毒性或無毒性的ED5〇。劑量可視所用劑型及所用投藥途 徑而在此範圍内變化。確切的配方、投藥途徑及劑量可由 個別醫師考慮患者之病況來選擇（參見例如Fing等人， 1975，於「The Pharmacological Basis of Therapeutics」 163977.doc •110- 201247657 第1章第1頁）。在危象治療中，可能需要投與急性快速注 射（acute bolus)或輸注（接近MTD)以獲得快速反應。 可個別地調節劑量及間隔時間以提供足以維持激酶調節 作用之活性部分血漿含量，或最小有效濃度（MEC)。MEC 將隨各種化合物而變，但可由活體外數據估算；例如為達 成蛋白激酶之50%至90%抑制所需的濃度（使用本文中所述 之分析）。達成MEC之必需劑量將視個體特徵及投藥途徑 而定。然而，HPLC分析或生物分析可用於測定血漿濃 • 度。 給藥間隔時間亦可使用MEC值確定。化合物應使用維持 血漿含量高於MEC持續間隔時間的10%至90%、較佳30% 至90%之間且最佳50%至90%之間的方案投與，直至達成 所要症狀改善。在局部投藥或選擇性吸收之情況下，藥物 之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。 所投與之組合物之量當然將視所治療之個體、個體之體 重、病痛之嚴重程度、投藥方式及處方醫師的診斷而定。 • 若需要，組合物可存在於可含有一或多個含有活性成分 之單位劑型之包裝或分配器裝置中。包裝可例如包含金屬 或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可附有投藥 說明書。亦可製備包含調配於相容醫藥載劑中之本發明化 合物的組合物，置於適當容器中，且標記用於治療指定病 況。 在一些調配物中，可能宜使用呈極小尺寸之粒子形式 (例如，如藉由流體能研磨機所獲得）的本發明化合物。 163977.doc -111 - 201247657 藉由以下描述說明使用本發明化合物製造醫藥組人物。 在此描述中，術語「活性化合物」表示本發明之任何化合 物，但尤其為以下貫例之一之最終產物的任何化合物。 a) 膠囊 在膠囊製備中，可將10重量份之活性化合物及24〇重量 伤之乳糖去聚集且摻合。可將混合物填入硬明膠膠囊中， 各膠囊含有活性化合物之單位劑量或活性化合物之單位劑 量的一部分。 b) 錠劑 錠劑可例如由以下成分製備。 重量份 活性化合物 1〇 乳糖 190 玉米澱粉 22 聚乙稀°比洛咬酮 1〇 硬脂酸鎂 3 可將活性化合物、乳糖及一些澱粉去聚集、摻合，且所 得混合物可用聚乙烯吡咯啶酮之乙醇溶液造粒。可將乾顆 粒與硬脂酸鎂及剩餘澱粉摻合。隨後於製錠機中壓縮混合 物，得到各含有活性化合物之單位劑量或活性化合物之單 位劑量之一部分的錠劑。 c)腸溶衣錄:劑 鍵劑可藉由以上（b)所述方法製備。錠劑可使用2〇%鄰笨 二曱酸乙酸纖維素及3 %鄰苯二甲酸二乙酯於乙醇：二氣甲 163977.doc -112 201247657 烧（1:1)中之溶液以習知方式進行腸溶包衣。 d)栓劑 在栓劑製備中，例如，可將100重量份之活性化合物併 入1300重量份之三酸甘油g旨栓劑基質中且將混合物形成為 各含有治療有效量之活性成分的栓劑。 在本發明組合物中’若需要，活性化合物可與其他藥理 學上相容的活性成分組合。舉例而言’本發明化合物可與 已知可治療本文中所述之疾病或病況的另療劑組合投 與。舉例而f ’在-或多種抑制或防止vegf或血管生成 素產生的其他醫藥劑存在下，可減^vegf或血管生成 :的胞内反應、阻斷胞内信號轉導、抑制血管滲透性過 南、減少炎症或抑制或防止水腫形成或新Α管生成。本發 明化合物可在其他醫藥劑之前、在其他醫藥劑之後或與其 他醫藥劑同時投與’只要投藥過程適當即可。其他醫藥劑 包括（但不限於）抗水腫類固醇、NSAID、ras抑制劑、抗 ™f藥劑、抗IL1藥劑、抗組織胺劑、pAF拮抗劑、⑶ 抑制劑、COX_2抑制劑、N◦合成酶抑制劑、Akt/pTB抑制 ^ 1尺抑制劑、PI3激酶抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑 制劑及免疫抑制劑。本發明化合物與其他醫藥劑可相加或 協同作用。因&，投與可抑制▲管生成、也管渗透性過高 及/或抑制水腫形成之該物質組合可比投與任一單獨物質 更^程度地減輕過度增生性病症、血管生成、血管渗透性 匕门或水腫之有害仙。在惡性病症治療巾，與抗增生或細 胞毒性化學療法歧射線之組合包括在本發明之範嘴内。
S 163977.doc -113- 201247657 本發明亦包含式⑴化合物作為藥劑之用途。 以下實例係出於說明性目的且不應理解為限制本發明之 範疇。 通用合成流程 本發明化合物可使用流程丨中所說明之合成轉化法來製 備
本發明化合物可使用流程I中所說明之合成轉化法來製 備。起始物質為市售的，可藉由本文中描述之程序、藉由 文獻程序或藉由為熟習有機化學之技術者所熟知的程序製 備。在步驟a中，使用諸如製備1中所述之條件使市售4,6_ 二氯-2-甲基嘧啶與13 Μ ΗβΟ4反應，獲得6-氯-2-甲基喊 啶-4-醇’隨後使其在基於鈀之催化劑存在下使用c〇氣體 (製備2)或藉由熟習此項技術者已知之方法（例如如心⑽
Journal of Chemistry 2009, 48(B)，858-864)'後化，後得 羥 163977.doc •114· 201247657 基-2-甲基嘧啶-4-曱酸甲酯。在步驟c中，使用諸如製備3 中所述之條件使6-羥基-2-甲基嘧啶-4·曱酸曱酯與鹵化劑 (諸如氧溴化磷）反應，獲得6-溴-2-曱基嘧啶-4-曱酸甲酯。 在步驟d中，使用製備4中所述之條件用金屬氫化物試劑 (諸如硼氫化鈉）還原曱酯，獲得（6-溴-2-曱基嘧啶-4-基）曱 醇。在步驟e中，藉由使用製備5中所述之條件或藉由熟習 此項技術者已知之方法（例如Larock，R.C 「Comprehensive Organic Transformations: A guide to functional group preparations，第 2版」，1999，Wiley-VCH或 Green，T.W.及 Wuts, P.G.M. 「Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版」，1999，Wiley-Interscience)保護一級醇成為其 TBDMS醚，獲得4-溴-6-((第三丁基二曱基矽烷氧基）甲基）-2-曱基嘧啶。在步驟f中，藉由使用諸如製備6中所述之條 件或藉由熟習此項技術者已知之方法（例如 〇/ ⑽9,料⑺入§55)進行幾化來引入甲氧幾基。 在步驟g中，使用通用程序A中所述之條件用經取代之苯 曱胺親核置換酯，獲得8。使用製備7中所述之條件或藉由 熟習此項技術者已知之方法（例如以上提及之Larock，R.C. Greene, T.W.及Wuts，P.G.M.之書籍）脫去化合物8中之 TBDMS基的保護基，獲得9。使用戴斯-馬丁（Dess-Martin) 高碘烷或者藉由熟習此項技術者已知之方法（例如Alan Η· Haines 「Methods of the Oxidation of Organic Compounds」， 1988, Academic Press)氧化化合物9中之一級醇，獲得10。 在步驟i中，在質子性溶劑（諸如EtOH)中在無機鹼（諸如乙 163977.doc -115- 201247657 酸鈉）存在下以鹽酸羥胺處理化合物10，獲得11(製備9)。 使用通用程序G使化合物11與多種烯烴（諸如雜環基、環燒 基、雜芳基、烷基-雜環基烯烴）之間發生氧化環加合反 應，獲得本發明化合物12。使用適當分析製備型方法（如 對掌性製備型HPLC或逆相/正相製備型HPLC/層析）分離本 發明之純對映異構體/非對映異構體。
流程II
HO
通用程序C
17
18 本發明化合物亦可使用流程Π中所說明之合成轉化法來 製備。在步驟a中，使用諸如通用程序〇中所述之條件在 HATU存在下使市售4_溴吡啶曱酸與適合胺反應，獲得 14。使用諸如通用程序D中所述之條件合成化合物 16。在步驟e中，在質子性溶劑（諸如Et〇H)中在無機驗（諸 如乙酸鈉）存在下以鹽酸羥胺處理化合物16，獲得η(製傷 心使肖通用程序G使化合物17與乡種稀烴（諸如雜環 基、環烷基、雜芳基、烷基_雜環基烯烴)之間發生氧化: 加合反應，獲得本發明化合物H 乂 163977.doc -116- 201247657
流程III
本發明化合物亦可使用流程HI中所說明之合成轉化法 來製備。在步驟3中’制戴斯.馬丁高㈣氧化化合物5 一級醇，隨後使用通用程序B形成肟，獲得化合物19。使 用通用程序G使化合物19與多種烯烴（諸如芳基、雜環基、 核烧基、雜芳基、烧基.雜環基婦烴）之間發生氧化環加合 反應，獲得化合物20，隨後使其在基於鈀之催化劑存在下 使用CO氣體（製備21)或藉由熟習此項技術者已知之方法 (例如 Indian Journal 〇f Chemistry 2〇〇9, 48(B)，858_%4丫徵 化，獲得化合物21。使用諸如通用程序R中所述之條件2 酉旨水解（步驟丨），獲得22。使用通用程序R使化合物”與多 種經取代之芳基及雜芳基笨甲胺之間發生醯胺反應 2) ’獲得本發明化合物23。 163977.doc 117- 201247657 流程ιν
28 本發明化合物亦可使用流程IV中所說明之合成轉化法來 製備。在步驟a中，使化合物24與溴化甲基鎂反應，獲得 25其使用戴斯-馬丁咼峨烧進一步氧化，獲得化合物 26。使用芳基藤與化合物26進行醇醛縮合，獲得27，其與 水合肼環化’得到本發明化合物28。 流程V :
a
38
h
本發明化合物亦 可使用流程V中所說明之合成轉化法來 163977.doc -118· 201247657 製備。在步驟a中，使用製備25中所述之條件使市售3,心二 氯噠嗪胺化，獲得化合物3〇，其按照製備26中所述之條件 使用溴進一步溴化，獲得31。使化合物31進一步重氮化隨 後按照製備27中所述之條件水解，獲得32，其按照製備μ 中所述之條件使用甲基碘進一步Ν_烷基化，獲得化合物 33。使用製備29中所述之條件在鈀催化劑存在下使化合物 33與苯乙烯基酉朋酸之間發生鈐木反應（Suzu]d reac如^， 獲得化合物34，其按照製備30中所述之條件使用 • 〇S〇4/NaI〇4氧化裂解，獲得化合物35。在步驟g中，使用 通用程序B中所述之條件在質子性溶劑（諸如Et〇H)中在無 機鹼（諸如乙酸鈉）存在下以鹽酸羥胺處理化合物35，獲得 36，其使用通用程序G與多種烯烴（諸如雜環基、環烷基' 雜芳基、烷基-雜環基烯烴）進一步氧化環加合反應，獲得 37。化合物37使用CO氣體在基於把之催化劑存在下（製備 33)或藉由熟習此項技術者已知之方法（例如〜山·⑽ o/CTzemMr；； 2⑽9,料⑺人幻羰化，獲得化合物38， • 其按照製備34中所述之條件進一步鹼水解，獲得化合物 39。使用通用程序r中所述之條件使化合物外與多種苯甲 胺之間發生醯胺化反應，獲得本發明化合物。 通用程序之清單 通用程序A:藉由用經取代之苯甲胺親核置換酯製備醯胺 通用程序B :形成肟 通用程序C:醢胺形成 通用程序D:醛形成 5 163977.doc -119- 201247657 通用程序E : 通用程序F : 通用程序G : 通用程序Η : 通用程序I : 通用程序J : 通用程序Κ : 通用程序L : 通用程序Μ : 通用程序Ν : 通用程序Ο : 通用程序Ρ : 通用程序Q : 通用程序R : 通用程序S : 通用程序Τ : 通用程序U : 通用程序V ·· 通用程序W: 通用程序X : 通用程序Υ : 通用程序Ζ : 通用程序ΑΑ 通用程序ΑΒ 維蒂希（Wittig)烯化 由鹵素合成烯烴 異吟嗅琳形成 脫去Ο-甲苯磺酸酯保護基 自Ο-甲苯磺酸酯衍生物形成腈衍生物： 用胺親核置換〇-甲苯磺酸酯 B〇c保護胺之酸裂解 自胺形成乙醯胺 自胺形成磺醢胺 自胺形成羥基乙醯胺 自Ο-甲苯磺酸酯衍生物形成碱 自醇形成酸 自羧酸形成酯 自甲酯製備醯胺 使用溴化甲基鎂自甲酯製備三級醇 自腈衍生物製備四唑 自胺及胺甲醯氣形成脲 自胺及異氰酸酯形成脲 自混合羧酸酐·碳酸酐及胺形成醯胺 藉由用胺親核置換酯製備醯胺 自活性酯形成醯胺 以三光氣自胺形成脲 :用氣甲酸4-硝基苯酯自胺形成脲 :自芳酯形成1，2,4-哼二唑 163977.doc •120·
S 201247657 通用程序AC:形成TV-甲基脲 通用程序AD :用TOSMIC試劑使醛環化，得到噚唑 通用程序AE:用二碳酸二第三丁酯Boc保護胺 通用程序AF:形成醚鍵 通用程序AG:自腈衍生物形成Boc保護胺 以下實例係根據用於其製備的最終通用程序指定。任何 新穎中間物之合成途徑係藉由在其名稱之後的括弧中依序 列舉通用程序（字母編碼）與（適當時）其他反應物或試劑來 鲁 詳述。
縮寫清單 ACN 乙腈 BuLi 正丁基鋰 CO 一氧化碳 d 二重峰 DBU 1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯 dd 雙二重峰 DCM 二氯曱烧(Dichloromethane，methylene chloride) DIEA N，N-二吳丙基乙胺 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞礙 DMAP 二曱基胺基吡啶 DMA 二曱基乙醯胺 EDCI.HC1 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 equiv. 當量 163977.doc -121 - 201247657
EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1丹-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四曱基錁甲按 HOBT 羥基苯并三唑 IPA 異丙醇 KOAc 乙酸針 KOBt 第三丁醇鉀 m 多重 MeOH 曱醇 MeMgBr 溴化曱基鎂 m-CPBA 間氯過苯曱酸 min 分鐘 M 莫耳濃度 Mmol 毫莫耳 N 當量濃度 NaH 氫化納 NaI04 過碘酸鈉 OS〇4 四氧化锇 Pd(OAC)2 乙酸鈀（II) PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-Ν-吡咯咬 基-鎸 163977.doc -122- 201247657
Rac 外消旋 Rt 滯留時間 RT 室溫 s 單峰 t 三重峰 TBAF 氣化四丁基敍 TBDMS-C1 氯化第三丁基二曱基矽烷 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 Temp 溫度 TFAA 三氟乙酸針 分析 時差式螢光共振能量轉移（FRET)酶分析 藉由合成基因方法及細菌表現來產生涵蓋殘基20至274 之重組人類MMP13催化域（CD)構築體（SWISS-PROT P45452)。使用0.4 nM濃度之重組人類MMP-13 CD及0.25 μΜ濃度之螢光受質（QXL-520)-K-P-L-A〜Nva-Dap(5-FAM)-A-R-NH2(Anaspec 目錄號 60554-01，San Jose, CA)於含有 50 μΜ Tris(pH 7.5)、10 mM CaCl2、150 mM NaCl、0.05% Brij 35之分析缓衝液中進行MMP-13活性分析。分析係基 於此受質經MMP-13裂解，引起供體-受體對之間的FRET 減少及後續之螢光增強。在室溫下在384孔盤（Greiner目錄
S 163977.doc -123 - 201247657 號781076，Germany)中進行分析60分鐘。在培育期之後， 藉由添加5 pL充分混合之5〇0 mM EDTA(100 mM最終濃 度）(Rankem，目錄號E0120，India)淬滅反應，且藉由監測 在分別485 nm及535 nm之激勵及發射波長下的螢光變化測 定受質水解之速率。用Victor V5板讀取器（Perkin Elmer, Turku，Finland)量測螢光°將用於評估抑制MMP-13活性之 效能之測試化合物溶解於DMSO中（在分析中最終DMSO濃 度為5%)。亦使用上述相同螢光受質在2 nM濃度下相對於 全長 MMP13(R&D Systems(目錄號 511-MM-010)， Minneapolis, MN)篩選所選化合物。使用1 mM乙酸對胺基 苯汞-APMA(目錄號A-9563，Sigma，Germany)活化酶。 使用相同MMP FRET受質（0.25 μΜ)及人類MMP/TACE酶 之催化域進行所有其他ΜΜΡ及TACE之選擇性分析。用於 分析之酶之濃度及目錄號如下：MMP-2 CD (12.5 nM)(目 錄號BML-SE237-0010)、MMP-3 CD (20 nM)( 目錄號BML· SE109-0010)、MMP-7 CD (12.5 nM)(目錄號6!^11^8丑181-0010)、MMP-8 CD (3.13 ηΜ)(目錄號 BML-SE255-0010)、 MMP-9 CD (1.56 ηΜ)(目錄號BML，SE244-0010)、ΜΜΡ-12 CD (1.56 ηΜ)(目錄號 BML-SE138-0010)、ΜΜΡ-14 CD (10 ηΜ)(目錄號 BML-SE259-0010)及 TACE (25 ηΜ)(目錄號 PF133)。所有 ΜΜΡ CD 酶均構自 Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA 且 TACE 酶獲自 EMD Chemical, Gibbstown，NJ o
使用 TAMRA-G-R-D-V-Q-E~F-R-G-V-T-A-V-I-R-K(QSY7)-R-G-R 163977.doc -124- 201247657 醯胺作為受質進行ADAMTS-4及ADAMTS-5之選擇性分 析，該受質之濃度為〇·5 μΜ(對於ADAMTS-4)及1 μΜ(對於 ADAMTS-5)。ADAMTS-4 及 ADAMTS-5 之酶濃度分別為 4 ηΜ 及25 ηΜ，且藉由監測在544 nm及590 nm之激勵及發射波 長下之螢光變化測定受質水解速率。藉由合成基因方法產 生重組人類ADAMTS-4(殘基1至579，SWISS-PROT 075173)及 ADAMTS_5(殘基 19 至 622，SWISS-PROT Q9UNA0)且進行細菌表現以供分析。 φ 數據分析：使用方程式抑制百分比（％)=l〇〇-[(Fi/Fc)*100] 來計算在測試化合物存在下酶活性之抑制百分比，其中Fc 為對應於初始酶活性之螢光且Fi為對應於在抑制劑存在下 酶活性之發光。藉由使用Graph Pad prism軟體（第5版，La Jolla, CA)擬合劑量-反應數據至S形曲線擬合方程式來計算 IC50 值。 雄性路易斯大鼠（Lewis rat)之急性外源全長MMP-13誘發 之軟骨退化 # 在含1%吐溫80(Tween 80)之0.5%羥丙基甲基纖維素中製 備所要給藥濃度（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg)的測試化合物。在實際開始實驗前一 天，剪去雄性LEW/Han™ Hsd大鼠（250 g至320 g; Harlan Laboratories)之左侧膝關節周圍之毛髮，向該左側膝關節 注射活化全長（FL)MMP-13(内部製備；每個關節5 pg或10 pg於100 μ]：中）或100 pL PBS。依據化合物之t-max，在關 節内投與FL-MMP-13蛋白質之前，在適當時間點對動物投 163977.doc -125- 201247657 與1 mL/kg體重至10 mL/kg體重之媒劑或測試化合物。在0 小時，在媒劑對照組中，用異氟烧（Forane® Abbott Laboratories, USA)麻醉之後，使用丨乂 cc膜島素注射器（BD Biosciences目錄號328468)將100 μι經過渡之達爾伯克氏 (Dulbecco's)麟酸鹽緩衝鹽水lX(Invitrogen參考編號14190) 注射至左側膝關節間隙。對於化合物處理之動物組，注射 100 pL 活化 FL-MMP-13。用 PBS 或 FL-MMP13 攻擊 2 小時 後，使用co2曝露處死動物。自心臟穿刺收集血液至肝素 鈉或肝素鋰（100 IU/mL 0.9% NaCl)小瓶中，以用於血漿藥 物濃度分析。分離血漿且儲存於-20°C下，直至進行藥物 濃度分析。在處死動物之後，使用％ cc胰島素注射器將 100 μί經過濾之達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水（IX)注射至左 側膝關節間隙。吸出滑液且收集至經預先標記之EDTA管 (BD Biosciences，目錄號365974)中且維持於冰上。以16.1 相對離心力短暫離心滑液樣品5分鐘，且等分至96孔聚丙 烯圓底板中，以鋁封條密封。樣品儲存於-20°C下直至進 行分析。根據製造商說明分析滑液之Π型膠原降解產物 (cartilaps(CTX-II))(Immunodiagnostic Systems INC-Nordic bioscience ， 血清臨床前II型膠原降解產物 (cartilaps)ELISA，目錄號AC-08F1)。使用已驗證方法藉由 LCMS-MS估算滑液及血漿中之藥物濃度。偵測之下限為1 ng/mL 至 5 ng/mL。 由注射PBS之對照組滑液之II型膠原降解產物(Cartilaps (CTX-II))含量減去以媒劑或測試化合物處理之注射FL- 163977.doc -126- 201247657 MMP13之雄性路易斯大鼠的滑液中之含量。減去注射FL_ MMP-13之組中之CTX-II含量的平均PBS視為100%反應。 減去處理組中之CTX-II含量之平均pBs用於計算抑制〇/〇。 使用四參數曲線擬合法（GraphPad Prism 5軟體），由多種不 同劑量及相應血漿及滑液藥物含量下對ctx-ii含量之抑制 %數據換算成對數，來估算ED5G濃度。 雄性路易斯大鼠之骨關節炎之急性大鼠内半月板撕裂 (MMT)模型 在含1%吐溫80之0.5%羥丙基甲基纖維素中製備所要給 藥濃度（1 mg/kg、3 mg/kg、1〇 mg/kg、30 mg/kg、1〇〇 mg/kg)的測試化合物。在手術當天（〇天），在麻醉室中使用 異氟烷（5%)與氧氣之混合物麻醉雄性LEW/Han™ Hsd大 鼠。將麻醉動物置放於溫度控制之手術台上。剪去右股脛 關節之内側上的皮膚以除去毛髮，且相繼用70%酒精棉、 優蛾（P〇vidone_iGdine)及7G%酒精棉準備手術。將麻醉動物 以背侧仰臥置放’且輸送2%至3%異氟烷及氧混合物至鼻 錐，以在手術期間維持麻醉。保持動物之右腿在水平及彎 曲位置，用食指指甲支樓膝關節凹陷。緊靠膝關節凹陷切 開1二長度之水平切口。藉由用直剪鈍器解剖法清除筋 膜。定位内側韌帶，且用到刀片切開’使得兩個切割末端 在相對方向(頂部及底部)移動。經由鈍器解剖，顯現内半 :板(其為光亮體)且在其最窄點切穿整個厚度，以拉回切 割半月板。以無菌鹽水沖洗關節腔且用3_q號W邮缝 陶⑽，目錄號：則515)縫合皮膚切口。對假手㈣ 163977.doc -127- 201247657 物進行除内半月板撕裂以外 r之所有程序。於手術部位上塗 覆優碘溶液。每曰檢查皮膚缝人 叹價键σ之兀整性’需要時再縫一 次。每日監測所有動物持續6天。 在第6天’向動物經口给予吝錄拖丨 ，。卞夕樘劑量之媒劑或測試化合 物兩次（早上一次，晚上—次、志一 + 人）¾ -人（晚上）。在第7天，再 投與一劑媒劑或測試化合物。最後一次給藥後三小時，用 二氧化碳曝露處死動物’用1〇〇吣經過濾之達爾伯克氏填 酸鹽緩衝鹽水（IX)灌洗手術膝關節之滑液間隙，且使用％ cc胰島素注射器收集滑液。吸出滑液且收集至經預先標記 之EDTA管（BD Bi〇sciences，目錄號365974)中且維持樣 品於冰上。自心臟穿刺收集血液至肝素鈉或肝素鋰（1〇〇 IU/mL 0.9% NaCl)小瓶中，以用於血漿藥物濃度分析。分 離血漿且儲存於-2(TC下直至進行分析。以16丨相對離心力 短暫離心滑液樣品5分鐘。將滑液等分至96孔聚丙烯圓底 板（Coming，目錄號3799)中，且以鋁封條密封。樣品儲存 於-20°C下。根據製造商說明分析滑液樣品之π型膠原降解 產物（cartilaps(CTX-II))(lmmunodiagn〇stie Systems ΐΝ(^_
Nordic bioscience ’血清臨床前π型膠原降解產物 (cartilaps)ELISA，目錄號AC-08F1)。使用已驗證方法藉由 LCMS-MS估算滑液及血漿中之藥物濃度。偵測之下限為i ng/mL至 5 ng/mL。 由假手術對照組滑液中之CTX-II含量減去以媒劑或測試 化合物處理之MMT雄性路易斯大鼠的滑液中含量。以減去 MMT媒劑處理組中之CTX-II含量的假手術組平均值視為 163977.doc -128- 201247657 100%反應。以減去處理組中之CTX-ΙΙ含量之假手術組平 均值計算抑制％。使用四參數曲線擬合法（GraphPad Prism 5軟體），由多種不同劑量及相應血漿及滑液藥物含量下對 CTX-ΙΙ含量之抑制％數據換算成對數，來估算ED5〇濃度。 分析方法 表1. LC/MS條件 LC/MS數據參考在任何適用的情況下提供的使用小寫方 法字母之LC/MS條件表。
方法 條件 a 儀器：Agilent 1100系列以及Single Quad Dual Mode質譜儀及API 2000， Triple Quad, ESI ;管柱：Mercury MS Synergi 2 μ Max-RP 20 mmx4.0 mm ; 流速：2.0毫升/分鐘；移動相：A-0.1%曱酸水溶液，B-ACN ;溫度： 30°C ;梯度：（T/%B) : 0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/30及3/30。 b 儀器：API 2000, Triple Quad, ESI ;管柱：Mercury MS Synergi 2 μ Max-RP 20 mmM.O mm ;流速：2.0毫升/分鐘；移動相：A-0.1%甲酸水溶液，B-ACN ;溫度：30°C ;梯度：（T/o/oB) : 0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/30 及3/30。 c 儀器：PE Sciex API 3000 Triple Quad系統，HPLC Agilent 1100系列；管 柱：Synergi 2·5 μ MAX-RP 100 A Mercury (20 mm);移動相A : 0.1%曱酸水溶液，B : ACN ;時間程式(T/%B) : 0/30、0.5/30、1/85、3.6/90 及4/30 ’預運作1分鐘：流速：l.o毫升/分鐘；注入體積：10 。 d 儀器：PE Sciex API 3000 Triple Quad系統，HPLC Agilent 1100系列；管 柱· Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury (20 mmx4.0 mm);移動相·· a : 0.1%曱酸水溶液，B : ACN ;時間程式(T/%B) : 0/30、0.5/30、1.5/95、 2.4/95、2.5/30及3.0/30，預運作1分鐘；流速：2.0毫升/分鐘；注入體積： 10 μί。 163977.doc -129- 201247657 方法 條件 e 儀器：PE Sciex API 3000 Triple Quad系統，HPLC Agilent 1100系列；管 柱：Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury (20 mm);移動相：A : 10 mM 乙酸銨水溶液，B : ACN ;時間程式(T/°/〇B) : 0/20、1.0/20、 2.5/95、4.0/95、4.5/20及5.0/20，預運作1分鐘：流速：1.0毫升/分鐘；注入 體積：10 μί » f 儀器：Thermo MSQ-Plus質譜儀及Agilent 1200 HPLC系統，執行xcalibur 2.0.7、Open-Access 1.4及定製登入軟體。質譜儀在正APCI離子化條件下操 作。HPLC系統包含Agilent二元泵、脫氣器、管柱腔、自動取樣器及二極 邀-陣列偵測器，以及Polymer Labs ELS-2100蒸發光-散射偵測器。所用管 柱為Phenomenex Luna Combi-HTS C8(2) 5 μιη 100 A (2.1 mm><50 mm)，溫 度為55°C。使用10%至100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度，流 速為2.0毫升/分鐘(0至0.1分鐘10% A，0·1分鐘至2.6分鐘10%至100% A，2.6 分鐘至2.9分鐘100% A ’ 2.9分鐘至3.0分鐘100%至10% A。0.5分鐘運作後延 遲）。 g 儀器：PE Sciex API 3000 Triple Quad系統，HPLC Agilent 1100系列；管 柱：Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury (20 mmx4.0 mm);移動相：A : 0.1% 曱酸水溶液 ’ B : ACN ;時間程式(T/%B) : 0/20、0.5/20、2.5/20、 4.5/95、5/20 ;流速：1.5毫升/分鐘。 表2.HPLC方法 HPLC數據參考在任何適用的情況下提供的使用小寫方 法字母之HPLC條件表。 方法 - 條件 a HPLC :用於層析之管柱為i5〇 咖><21.2 mm Zorbax XDB C18 (5 μιη粒子）。 梯度為(T/%B) : 0/35、2/35、10/50、13/80、16/80、17/35、18/35。流速為 21.0毫升/分鐘。移動相條件：A :水；B : ACN。偵測方法為^ λ=21〇 nm。 b HPLC .用於層析之管柱為25〇 mmxio 醜 Symmetry Shield 处18 (7 5 μπι 巧子）。流速為5.0毫升/分鐘。移動相條件：Α :水；B : ACN，等濃度條 件：A:B=60:40。偵測方法為υνλ=21〇ηιη。 163977.doc •130· 201247657
方法 '~~~~ SS "~-- C 1) 管柱：Lux 5 μ直鏈殿粉-2 (250 mmx60 mm);移動相：1〇〇〇/0乙醇；流 速：1毫升/分鐘；溫度：-25°C。 ’ ；1 2) 管柱：Chiral Pak AD (250 mmxlO mm) 10 μΜ ;移動相A :己烧，B : IPA，C : EtOH，A:B:C=60:20:20 ;流速：5.0毫升/分鐘；偵測方法：uv λ : 224 nm。 3) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mmxlO.O mm) 5.0 μΜ ;移動相：a :正己烧， B : EtOH + MeOH(l:l)，等濃度：A:B(20:80);流速：6.0毫升/分鐘；憤刺 方法：UV λ : 296 nm。 4) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mmxlO.O mm ) 5.0 μΜ ;移動相：A :正己烧， B : EtOH + MeOH(l:l)，等濃度：A:B(20:80);流速：6.0毫升/分鐘；稀釋 劑：EtOH + MeOH ; υνλ : 296nm。 5) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mmxlO.O mm) 5.0 μΜ ;移動相：A :正己烧， B : EtOH，等濃度：A:B (10:90);流速：6.0毫升/分鐘；稀釋劑：EtOH ; UV λ : 296 nm。 6) 管柱：Chiral Pak IC(250 mmxlO.O mm) 5.0 μΜ ;移動相：A :正己烧， B : EtOH + MeOH (1:1)，等濃度：A:B (25:75);流速：6.0毫升/分鐘；UV λ=296 nm ° 7) 管柱：Chiral Pak IC (250 mmxlO.O mm) 5 μΜ ;移動相：A : EtOH，等漠 度流：A : 100% ;流速：6毫升/分鐘；溫度：ΝΑ ;稀釋劑：DCM + MeOH，波長：300 nm UV λ : 296 nm。 8) 管柱：Chiral Pak IC (250 mmxlO.O mm) 5 μ ;移動相：A : EtOH，等濃度 流：A : 100% ;流速：5毫升/分鐘；溫度：ΝΑ ;波長：299 rnn » 9) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mmx4.6 mm) 5 μ ;移動相：A : EtOH，等濃度 流：A : 100% ;流速：1.0毫升/分鐘；溫度：ΝΑ ;波長：299 nm。 10) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mm><4.6 mm) 5 μ ;移動相：D : MeOH ;稀釋 劑：MeOH + MP(音波處理），等濃度流：D : 100% ;流速：1.5毫升/分 鐘；溫度：NA ;波長：299 nm ; Concn_mg_pr_mLNA。 11) Chiral Pak 1C (250 mmxlO mm) 5 μ ;移動相：A :正己院，D : EtOH， 等濃度：A:D=20:80 ;流速：5.0毫升/分鐘；波長：299nm。 12) 管柱：Lux 直鏈澱粉-2 axia Packed 250 mmx21.2 mm><5 μ ;移動相： 50:50庚烷：乙醇；等濃度方法：流速：20毫升/分鐘，25.0°C。 13) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mmxlO.O mm) 5.0 μπι ;移動相：B : EtOH，等 濃度：B (100%);流速：1.0毫升/分鐘；稀釋劑：MeOH + MP · 14) 管柱：Chiral Pak 1C (250 mmx4.6 mm) 5.0 ;移動相：A :正己院，D : EtOH，等濃度：A:D (20:80);流速：0.8毫升/分鐘；稀釋劑：MeOH + MP ° 163977.doc -131· 201247657 方法 - 條件 d 管柱=Zorbax XDB C18 (150 mmx21,2 mm) 5 μΜ ;移動相：A : H20，B : ACN ; (T/%B) : 0/30、2/30、6/50、16/80、18/80、19/30、20/30 ;流速： 21.0毫升/分鐘；υνλ=210ηιη。 e RP-HPLC : 30%至80% ACN/0.01 Μ KH2PCMc溶液（缓衝至pH 6.5)，經18 分鐘 ’ 1,5 毫升/分鐘；UV λ =210.0 nm ; Symmetry Shield RP18(150 mm><4.6 mm), 5 μΜ管柱。 f Eclipse XDB C18 (150 mm><21.2 mm) 5 μΜ ;移動相：A : H20，B : ACN， A:B : 60:40 ;流速：21.0毫升/分鐘；υνλ : 210nm。 g 對掌性製備型純化：管柱：Lux直鏈殿粉-2 axia Packed 250 mm><21.2 mmx5 μΜ ;等濃度方法：50:50庚烷：乙醇；流速：20毫升/分鐘；溫度：-室溫。 h 藉由在Phenomenex Luna C8(2) 5 μΜ 100 A AXIA管柱(30 mmx75 mm)上進 行製備型HPLC純化樣品。使用ACN(A)及0.1% TFA水溶液(B)之梯度，流 速為50毫升/分鐘(〇至〇·5分鐘10% A，0.5分鐘至7.0分鐘線性梯度10%至95% A ’ 7.0分鐘至1〇.〇分鐘95% A，10.0分鐘至12.0分鐘線性梯度95%至10% A)。於1.5 mLDMSO:MeOH(l:l)中注射樣品。使用定製純化系統，其由以 下模組組成：Waters LC4000製備型泵；Waters 996二極體-陣列偵測器； Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發光-散射 偵測器；Gilson 506C接口盒；及兩個Gilson FC204溶離份收集器。系統係 使用Waters Mmennium32軟體控制，使用Abbott開發之Visual Basic應用程 式自動化，用於溶離份收集器控制及溶離份追蹤。基於UV信號閾值收集溶 離份，隨後藉由流動注射分析質譜分析使用正APCI離子化在Finnigan LCQ 上使用70:30 MeOH:10 mM NH4OH(水溶液)以0.8毫升/分鐘之流速來分析所 選溶離份。使用執行LCQ Navigator 1_2軟體之Finnigan LCQ及由Abbott開發 之Visual Basic程式應用控制之用於溶離份注射之Gilson 215液體處理器獲得 環注射質譜。 i 管柱：Chiral Pak AD-H (250 mmxlO mm) 5 μΜ ;移動相: A :己燒，B : 0.1% TFAEtOH溶液，A:B為25:7 ;流速：4毫升/分鐘；UV λ=298 nm。 · j 管柱：Chiral Pak AD-H (250 mmx4.6 mm) 5 μΜ ;移動相：A :己燒，B : 0.1 A TFAEtOH溶液’等濃度條件.A:B (25:75);流速：0.8毫升/分鐘；uv λ : 298 nm。 K 管柱：phenomenex Luna C18C12 ’ 250 mmx21. mm，5 μΜ ;流速：i8.〇毫 升/分鐘；波長：210 ran ;移動相：A : 10 mM乙酸銨水溶液，b : ACN溶 離；梯度時間(分鐘）：0.01/30、2.00/40、16.00/70、18.00/100。 ' 製備及實例 各通用程序中所用的通用合成方法按照且包括使用所指 •132· 163977.doc 201247657 疋的通用程序合成之化合物之說明。本文中所指出之特定 條件及試劑均不應視為限制本發明之範疇且僅出於說明性 目的而提供。除非在化學名稱之後另有說明，否則，所有 起始物質均可購自Sigma-Aldrich(包括Fluka及DiSC0very )所^供之试劑/反應物名稱為市售瓶上所標明或由 償例 CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 11 ·〇 所產 生所提供之最終產物之名稱為由IUPAC慣例或
CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 11.0產生。 製備1 : 6_氣甲基嘧啶_4-醇 在約〇°C下，經約30分鐘向13 M硫酸之攪拌溶液（125 mL)中逐份添加4 6•二氯_2_曱基嘧啶（2〇 〇呂，3〇7瓜瓜“）。 巩後在約0 C下授拌洛液約1 5小時且使反應物經約1 $小時 升溫至周圍溫度。在室溫下攪拌反應物隔夜。將酸性混合 物傾入於冰中之攪拌6 !^氫氧化鈉（500 mL)中，維持溫度 <10 C且攪拌約1〇分鐘。收集白色固體且用溫水洗滌，獲 得 40.2 g (91%) f 羞嘧啶_心鏐。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO) δ . 12.85 (brs, 1Η), 6.34 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ° lc/ms(表 i ’ 方法 d) Rt=0 74 分鐘；MS m/z : l45」 (M+H)+。 製備2 : 6-經基_2_甲基鳴咬_4_甲酸甲醋 以6-氣-2-曱基嘧啶4_醇（1〇〇 g，69 mm〇1，製備1}、 [ι，ι-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（π)與DCM之錯合物 (2.83 g，3.45 mmol)、DIEA (18 mL，103.5 mmol，
Spectrochem)及MeOH (250 mL)—起饋入2 l高壓釜反應 163977.doc 5 •133- 201247657 器。在70 psi之一氧化碳氣體存在下將反應混合物加熱至 約85°C歷時約12小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻 i®(Celite®)墊過濾且以MeOH (2x200 mL)洗滌。濃縮經合 併之濾液，所得固體用乙醚（100 mL)洗滌且在真空下乾 燥，獲得12.2 g (52.6%) <5-瘦基-2-严基破啶-4-尹潑严蔚。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 12.83 (brs, 1Η), 6.72 (s, 1H)，3.82 (s，3H)，2.33 (s，3H)。MS m/z 169.3 (M+H)+。 製備3 : 6-溴_2_甲基嘧啶_4_甲酸甲酯 在約 90 C 下將 POBr3(6.65 g ’ 23.2 mmol，Spectrochem) 添加至6-羥基-2-甲基嘧啶-4-甲酸曱酯（5.0 g，29.7 mmol， 製備2)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中。在相同溫度下再 加熱反應混合物約1 〇分鐘且將其傾入冰水（500 mL)中。以 10%碳酸納水溶液（pH 7)中和溶液。以EtOAc (3x200 mL)萃 取此溶液。用水（2x100 mL)及鹽水溶液（2x150 mL)洗滌經合 併之有機層’且經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠 層析使用於己烷中之15%至25% EtOAc作為溶離劑來純化 粗物質。合併含有所要化合物之相關溶離份且在減壓下蒸 發至乾燥’獲得5.2 g (75.7%)呈灰白色固體狀之6_虏_2-产 基齋这冬严潑 f 潑。1η NMR (400 MHz，DMSO) δ : 8.02 (s，1Η)，4.03 (s，3Η)，2.83 (s，3Η) ; MS m/z : 231 (Μ+Η)+。 製備4 : (6-溴-2-甲基嘧啶-4·基）甲醇 在約-10 C下經約45分鐘向6-漠-2-甲基嘴咬-4-曱酸曱醋 (5.4 g，23.3 mmol，製備 3)於MeOH (100 mL)中之冷懸浮 液以小份添加NaBH4 (1.11 g ’ 29.13 mmol，Spectrochem)， 163977.doc • 134_ 201247657 且在相同溫度下再擾拌約30分鐘。以飽和氣化銨溶液（bo mL)>卒滅反應且以EtOAc (2 x200 mL)萃取產物。經硫酸納 乾燥經合併之有機萃取物且在減壓下濃縮，獲得4.丨〇 g (87.2%) (<5-讀-2-严基發咬-心基）严孽。士 NMR (400 MHz， DMSO) δ ： 7.56 (s, 1Η), 5.72 (brs, 1H), 4.51 (d, /=3.6Hz, 2H)，2.57 (s, 3H) ; MS m/z : 205 (M+H)+。 製備5 : 4-溴-6-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）_2_曱基 嘧啶 向（6-溴-2-甲基嘧啶_4-基）曱醇（4.10 g ’ 20.2 mmol，製 備4)於DMF (40 mL)中之冰冷溶液中添加咪唑（55〇 g， 80.8 mmol，Spectrochem)及 TBDMS-C1 (6.10 g , 40.4 mmol ’ Spectrochem)。將所得反應混合物升溫至室溫且攪 拌約5小時。以冰冷水（2〇〇 mL)稀釋混合物，以乙醚 (3x200 mL)萃取產物且以水（lxl〇〇 mL)及鹽水溶液（ΐχΐ5〇 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽 膠層析使用於己烷中之10%至20% Et〇Ac作為溶離劑來純 化所得粗物質。合併含有目標化合物之相關溶離份且在減 壓下蒸發至乾燥，獲得5.9 g (93〇/β)矣潢襄三χ羞二严 基夕虎輿基）严基严羞嘧啶。丨H NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ ： 7.54 (S, 1Η), 4.72 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)，0.13 (s，6H) ; MS m/z : 319.2 (M+H)+。 製備6 : 6-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）2甲基嘧啶_ 4-甲酸甲酯 以4-溴-6-((第三丁基二曱基矽烷氧基）曱基）2•甲基嘧啶 163977.doc •135· 201247657 (4.6 g ’ 14_5 mmo卜製備5)、[1，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵] 一亂把（Π)與 DCM之錯合物（0.6 g，〇·73 mmol)、DIEA (3.8 mL，21·8 mmol，Spectrochem)及MeOH (100 mL) — 起饋入 1 L高壓釜反應器。反應混合物以60 psi—氧化碳加壓，且 在約851：下授拌約12小時。冷卻混合物至室溫且在減壓下 濃縮。藉由管柱層析使用於己烷中之1 5%至20% EtOAc作 為溶離劑來純化所得粗物質。合併含有目標化合物之相關 溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得3_1 g (72%) 三 丁基二甲基梦貌氧基）甲基）-2-甲基碟咬-4-甲酸甲0。 NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 7.71 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (s5 3H), 0.81 (s, 9H), 0.008 (s, 6H) ； MS m/z ： 297.2 (M+H)+ 〇 通用程序A:藉由用經取代之苯甲胺親核置換酯製備醯胺 向含有於有機溶劑（諸如MeOH、EtOH、THF或1,4-二号 烷’較佳為MeOH)中之苯甲胺（1當量至2當量，較佳當 量）之燒瓶中添加有機驗（諸如TEA或DIE A，較佳為DIE A) 及適當烷酯。加熱反應混合物至回流約3小時至24小時（較 佳約15小時）。冷卻反應混合物至室溫且在減壓下蒸發至 乾燥。將所得殘餘物再溶解於EtOAc中，依次以丨N HC1溶 液、水及鹽水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機溶劑且在減壓 下濃縮以獲得目標產物。 通用程序A之說明 製備A.1 : 6-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）_N_(4氟_3_ 甲氧基苯甲基）·2·甲基嘴咬-4-甲酿胺： 163977.doc -136· 201247657
ο
向6-((第三丁基二 卷梦烧氧基）甲基）-2-曱基嘧啶-4-甲 酸甲酯（4.70 g，15 8
’ mm〇1 ’ 製備 6)於MeOH (50 mL)中之 攪拌溶液中添加DIEA V -3 mL » 47.59 mmol » Spectrochem) 及4-氟-3·曱氧基苯
了 i 胺（3-8 g，24.58 mmol，WO 2008/083056)。加熱 θ 、久應、/fct*合物至約70°C歷時約15小時。 在真空中移除溶劑且 η,. 文祖物產分配於EtOAc (300 mL)及1 N HC1 溶液（3〇〇 — 、間。为離各層且以EtOAc (1x150 mL)卒取水層。依次 N HC1 溶液（1x200 mL)、水（1x200 mL)及鹽水（1x250 + )洗務經合併之有機層，經硫酸鈉乾 燥且蒸發至乾燥。 9由矽膠（60至120目）層析，以於己烷中 之 25%至 35% EtOAc、、办私 心離來純化所得殘餘物。合併含有目 枯化口物之相關洛離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得η吕 {n/〇) 6 ((第二丁基二甲基石夕烧氧基）甲基）·Ν·(4_氣冬甲氧 S ^ Ψ M )-2~ f Μ .4- f m m \ *H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.431-9.400 (t> j=6.0Hz, 1H), 7.884 (s, 1H), 7.173-7.112 (m, 2H), 6.897-6.860 (m, 1H), 4.794 (s, 2H), 4.468-4.452 (d, 7=6.4Hz, 2H), 3.814 (s, 3H), 2.68(s, 3H), 0.934 (s，9H)，0.118 (s, 6H)，MS m/z : 420 (M+H)+。 使用通用程序A合成之其他化合物描述於表Α·1及表A.2 中〇 163977.doc -137- 201247657 通用程序B :形成肟
步驟1 :在約urc下向第三丁基二甲基矽烷氧基衍生物 (S里）於無水THF中之冷溶液中逐滴添加TBAF (1.3當 I)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌約45分鐘。以Et〇Ac 稀釋溶液，且依次以1 N HC1溶液、水及鹽水洗滌。經硫 酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。以己烷濕磨所得 粗物質以獲得所要醇。 步驟2 :在約0°c下經約45分鐘向醇（1當量）於有機溶劑 (諸如DCM或CHCh，較佳為DCM)中之冷溶液中逐份添加 戴斯-馬丁高碘烷（1至2當量，較佳為1>6當量）。使所得懸 汁液升溫至室溫且再攪拌約2小時。再冷卻反應混合物至 約〇 c ’以硫代硫酸鈉溶液淬滅且劇烈攪拌約3〇分鐘。分 離有機層’依次以飽和硫代硫酸鈉、水及鹽水洗滌。此 外’經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮以獲得用於下一 步驟之醛衍生物。 步驟3:向醛（1當量）及NH2〇h.hC1 (1至3當量，較佳為 1.6當置）於EtOH水溶液中之攪拌溶液中添加無機鹼（諸如 乙酸鈉 '碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，較佳為乙酸鈉，2當量）。 在約90 C下加熱反應混合物至回流約1小時。在減塵下濃 縮混合物且以EtOAc稀釋。依次以水及鹽水洗滌有機層， 163977.doc •138· 201247657
經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得所要化合物。 通用程序B之說明：形成肟（製備7、製備8及製備9) 製備7 : N_(4-氟_3_甲氧基苯甲基）_6_(羥甲基）2甲基嘧啶_ 4_甲醢胺：
在約1(rc下向6-(((第三丁基二甲基矽烷基）氧基）甲基）_ N-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）-2-甲基嘧啶_4_曱醯胺（2 2 g， 5·25 mmol，製備A.1)於無水THF (1S mL)中之冷溶液中逐
滴添加 TBAF (6.8 mL，6.8 mmol，！.〇 M，於THF中）。將 所得混合物升溫至室溫且攪拌約30分鐘。以Et〇Ac (15〇 mL)稀釋溶液，且依次以1 N HC1溶液（2x5〇 mL)、水〇〇〇 mL)及鹽水（75 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下 蒸發至乾燥。以己烷（3 X15 mL)濕磨所得粗物質，獲得j丄 g N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(羥甲基）_2甲基嘴 ^-4- fmm * !H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 9.412-9.381 (t, /=6.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.89. 6.86 (m, 1H), 5.74-5.73 (brs, 1H), 4.600-4.585 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.481-4.465 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (s，3H)，MS m/z : 306.2 (M+H)+。 製備8 : N-(4_氟-3-甲氧基苯甲基）-6_甲醯基_2_甲基嘧啶_4 甲醯胺 163977.doc -139- 201247657 Ο
在約0°C下經約45分鐘向Ν-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(羥 甲基）-2-甲基嘴咬-4-甲酿胺（7.23 g，23.71 mmol，製備7) 於DCM (150 mL)中之冷溶液中逐份添加戴斯馬丁高碘烷 (16.10 g，37.93 mmol ’ Spectrochem)。使所得懸浮液升溫 至室溫且再授拌約2小時。再冷卻反應混合物至約〇。匚且以 硫代硫酸鈉溶液（150 mL)淬滅且劇烈攪拌約3〇分鐘。分離 有機層，依次以飽和碳酸氫鈉（lx 1〇〇 mL)、水（lx 150 mL) 及鹽水（1 χ 1 50 mL)洗務，經硫酸納乾燥且在減壓下濃縮， 獲得6.75 g(粗物質94%) 農-3-严輿基衷严基严潑 S-2- f S σ0·^-4- f MM » ]H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.99 (s, 1H), 9.586-9.556 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.495-4.479 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (s, 3H) > MS m/z ： 304.2 (M+H)+。 製備9 : N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((羥亞胺基）甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺
向N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-甲醯基-2-曱基嘧啶-4-甲 醯胺（6.75 g，22.28 mmo 卜製備 8)及 NH2OH.HCl (3.09 g， 163977.doc -140- 201247657 44.56 mmol ’ Sisco Research Labs)於 EtOH水溶液（75%， 150 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈉（5.48 g，66.84 mmol ’ Spectrochem)。在約100°C下加熱反應混合物至回 流約1小時。隨後冷卻反應混合物至室溫且將其傾入冰冷 水（140 mL)*。過濾所得固體，以己烷（100 mL)洗滌且在 真空下乾燥，獲得5.60 g (80%)呈淡黃色固體狀之iV-M-虞-3-甲氧基苯ψ基）-6-((羥亞胺基）f基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 m * 'Η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.40 (s, 1H), 9.463- • 9.432 (t, J=8.1Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.477-4.461 (d, 7=6.4Hz, 2H), 3.81 (s，3H), 2.72 (s，3H)，MS m/z : 318.8 (M+H)+。 使用通用程序B合成之其他化合物描述於表B.i中 通用程序C:醯胺形成 向含有於有機溶劑（諸如DMF、DMA或CH2C12)中之酸衍 生物（1.0當量）之燒瓶中添加HATU (1.2當量）及有機鹼（諸 如TEA、DIEA或ΛΓ-乙基|異丙基丙_2·胺，較佳為沁乙基_ • 異丙基丙胺（1.2當量））。在約251下攪拌約1〇分鐘之 後’添加適當胺（1 ·2當量）且再攪拌反應物8至12小時（較佳 12小時）。以1 N NaOH水溶液鹼化反應物且以有機溶劑（諸 如EtOAc、CH2C12或乙醚）洗滌三次。經Na2S〇4或MgS〇4乾 燥有機溶液，過濾，且在減壓下濃縮以得到目標化合物。 視情況，可藉由自一或多種適當溶劑結晶或濕磨或藉由製 備型HPLC或急驟層析來純化目標化合物。 通用程序C之說明：
S 163977.doc -141 - 201247657 製備：4-溴-八~(4-甲氧基苯甲基）吨唆甲酿胺
向含有於DMF (10 mL)中之4-漠》比唆甲酸（1〇 g)之燒瓶 中添加HATU (2.3 g)及沁乙基異丙基丙_2_胺（1.〇 mL)。 在約25°C下攪拌混合物約10分鐘，隨後添加（4_甲氧基苯 基）甲胺（0.68 g)。隨後在約25t：下再攪拌反應物約12小 時。以1 N NaOH水溶液驗化反應物至pH 1〇且以价〇八〇洗 ;條二次。經MgS〇4乾燥有機溶液，過濾，且在減壓下濃 縮，獲得呈澄清油狀之矣礴严真羞茗严羞）呦啶严潑 餐（1.2 g，75%)。LC/MS(表 1，方法 f)。Rt=173分鐘；MS m/z 322 (M+H).。 通用程序D:醛形成 向含有於有機溶劑（諸如DMF4丨，4_二呤烷）中之4_溴_#_ (4-甲氧基苯甲基）吡啶甲醯胺（丨當量）之燒瓶中添加（五)_ 4,4,5,5_四甲基_2_苯乙烯基-1,3,2-二氧硼咪（1.2當量）、 Pd(dppf)-氣仿加合物（〇 〇5當量）及碳酸铯水溶液〇當 量）在.·勺95 C下授拌混合物約8至j 2小時。以水稀釋反應 物且以適當有機溶劑（諸如Et〇Ac、dcm、cH2Cl2或乙醚） :心人纟乂石夕藻土⑧過濾有機溶液，且在減壓下濃縮以 ^ 心化σ物。或者’可藉由自一或多種適當溶劑結晶 或濕磨或藉由製備型HPLC或急驟層析來純化產物。隨後 163977.doc •142· 201247657 將上述產物再溶解於適當溶劑（諸wmDMF、 1，4_二^ m2〇或DMF/H2〇)中且以過蛾酸鋼（4 〇當量）處 大在室孤下授拌約3G分鐘之後，添加四氧化锇(〇〇4當量 於第三丁醇中之Μ M溶液）至反應物中，隨後在約饥下 再攪拌反應物約3至6小時》分離各層且經Na2S〇4或MgS〇4 乾燥有機溶液，過瀘、，且在減壓下濃縮。可藉由自—或多 種適當溶劑結晶或濕磨或藉由製備型胤以急驟層析來 純化產物。 通用程序D之說明： 製備4·甲醯基_λγ-(4-甲氧基笨甲基）吡啶甲醯胺
向含有於1，4-二噚烷（1.1 mL)中之4-溴-#-(4-甲氧基苯曱 基）°比啶曱醯胺（0.3 g)之燒瓶中添加（五)·4,4,5,5-四甲基-2-笨乙烯基-1，3,2·二氧硼味（0.22 g)、Pd(dppf)-氣仿加合物 φ (0.04 g)及2 Μ碳酸铯水溶液（1,9 mL)。在約95°C下授拌混 合物約12小時。以水稀釋反應物且以CH2Cl2洗滌三次。經 矽藻土 ®過濾有機溶液，且在減壓下濃縮，獲得呈深黃色 泡故t(E)-N-(4-甲氧基苯甲基）-4-苯乙烯基。比啶曱醢胺 (0.25 g，80%)。LC/MS(表 1，方法f)Rt=2.03 分鐘；MS m/z 345 (M+H)+。隨後將此中間物溶解於4.3 mL 1，4-二吟烷中 且以0.87 mL水及過碘酸鈉（0.75 g)處理。在室溫下攪拌約 30分鐘之後，添加四氧化餓（0.30 mL 0,1 Μ於第三丁醇中
S 163977.doc -143- 201247657 之溶液）至反應物中，隨後在室溫下再攪拌反應物約4小 時。分離各層且經MgS〇4乾燥有機溶液，過濾，且在減壓 下濃縮。藉由急驟層析分離產物，得到矣严麼基产 歲差表f基）呦啶f躔展（0.25 g，80%) : LC/MS(表1，方法 f) Rt=l_01 分鐘；MS m/z 271 (M+H)+。 製備10 : 4-((羥亞胺基）甲基）-iV-(4-甲氧基苯甲基）吡啶甲 酿胺
將（五)-4-曱醯基-#-(4-曱氧基苯甲基）吡啶曱醯胺（〇 1〇 g) 溶解於EtOH (1.0 mL)中且在鹽酸羥胺（0 〇24 g)存在下加熱 至回流約1小時。冷卻反應物且藉由真空過濾分離呈白色 風鼇故之（E)-4-((羥亞胺基）甲基）·Ν_(4_甲氧基苯甲基比咬 严潑廢且其未作進一步純化即使用。 通用程序Ε:維蒂希烯化 在氮氣氛圍下在約0°C下以鹼（諸如KOBt、BuLi、NaH或 DBU，較佳為KOBt，約2.0至2.5當量）鹼化碘化甲基三笨 基鱗或溴化甲基三苯基鐫（2.0當量）於THF(約2〇 mL)中之攪 拌懸浮液且在室溫下攪拌約丨小時。向此反應混合物中緩 慢添加於THF (15 mL)中之適當醛/酮（約J 〇當量）。在室溫 下再攪拌所得反應混合物約3小時，以水淬滅且以乙醚萃 取產物。以鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥 且在減壓下蒸發至乾燥。藉由矽膠層析純化所得殘餘物以 163977.doc 201247657 獲得所要烯烴。 通用程序E之說明： 製備E.1 :第三丁基二甲基（2-(4-乙烯基苯氧基）乙氧基）矽烷
向碘化曱基三苯基鱗（2.88 g，7.13 mmol)於THF (20 mL) 中之冷懸浮液中緩慢添加KOBt(0.88 g，7.84 mmol)。將反 應混合物升溫至室溫且攪拌約1小時。將4-(2-(第三丁基二 甲基矽烷氧基）乙氧基）苯曱醛（1.0 g，3_5 6 mmol)於THF (15 mL)中之溶液緩慢添加至上述反應混合物中且再攪拌 約3小時。以水淬滅反應且以乙醚（3 X75 mL)萃取。以鹽水 (1x75 mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在 減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用1 〇% EtOAc-己烷作為溶離 劑來純化所得殘餘物。合併含有目標化合物之相關溶離份 且在減壓下蒸發至乾燥，獲得0.65 g (65%)彦三T差二f 差乙岸差茗真差）乙輿差）矽虎。4 NMR (400 MHz， CDC13) ： δ 7.350-7.342 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 6.882-6.875 (d, J=2.8 Hz, 2H), 6.857-6.692 (m, 1H), 5.625-5.581 (d, /=17.6 Hz, 1H), 5.132-5.104 (d, 7=11.2 Hz, 1H), 4.052-3.954 (m, 4H), 0.909 (s，9H)，0.1 (s, 6H)，MS m/z : 279.3 (M+H)+。 使用通用程序E合成之其他化合物描述於表E.l中 通用程序F:由_素合成烯烴. 163977.doc -145- 201247657 方法1 向溶解於有機溶劑（諸如THF、1,4-二咩烷或曱苯，較佳 為THF)中之適當芳基鹵化物（丨當量）中添加三丁基乙烯基 錫（2.2當量）、乙酸鈀（11)(〇 14當量）及三苯膦（〇 3當量）。以 H氣使混合物脫氣，隨後在約至1 〇〇°c下（較佳在約 80°C下）加熱約4小時至12小時（較佳約6小時）。冷卻反應混 合物至室溫，過濾且以THF洗滌。在減壓下將濾液蒸發至 乾燥且藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物以獲得目標烯烴。 通用程序F之說明：方法1 製備F. 1 . 4 -乙稀基_ 1丑_咕吐
向 4-埃。比唾（〇_8 g，4.14 mmol ’ Aldrich)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加三丁基乙烯基錫（22 mL，9.12 mmol)、乙酸|ε(Π)(〇·14 g，0.62 mmol)及三苯膦（0.33 g， 1.24 mol，Spectrochem)。以氮氣使混合物脫氣約15分 鐘，隨後加熱至回流約6小時。冷卻反應混合物至室溫， 過濾且以THF (10 mL)洗滌。在減壓下將濾液蒸發至乾燥 且藉由管柱層析使用於己烷中之20%至25% EtOAc作為溶 離劑來純化所得粗物質《合併含有目標化合物之相關溶離 份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得0.18 g (46%)呈灰白色固 體狀之各乙#差铋噠。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.643 (s, 2H), 6.620-6.549 (m,lH), 5.530-5.486 (d, /=17.6 163977.doc -146- 201247657 !H) » MS m/z ： 95.1
Hz，1H)，5.126-5.099 (d，>10.8 Hz (M+H)+。
方法II
將於有機溶劑（諸如THFW号燒、甲苯L 異丙酵或丙醇，較佳為異丙醇或丙醇)中之適當芳基函化 物（1當量）溶液、乙烯基三氟硼酸鉀（2至2 5當量，較佳為 當量，Aidrich)、[丨山雙⑺笨基膦基^茂鐵仁氯鈀 (Π)與DCM之錯合物（0_u〇.5當量，較佳為…當量， 施=h)及TEA (2至2.5當量，較佳為2〇當量）饋入1〇〇 ‘ 密封管中。以氮氣使混合物脫氣，隨後在約8〇t>c至1〇〇它 下（較佳在約80°C下）加熱約4小時至12小時（較佳約12小 時）°在減壓下將反應混合物蒸發至乾燥且藉由石夕膠管柱
層析純化粗殘餘物以獲得所要烯烴。 通用程序F之說明：方法II 製備F.2 : (6-乙烯基吡啶-3-基）甲醇
OH 將（6-氯0比咬-3-基）甲醇（0.5 g，3.4 mmol，Ze"· 2005，第2965頁至第2967頁）溶解於異丙醇（10 mL)中之溶 液、乙稀基三氟硼酸鉀（1 g’ 7·63 mm〇l ’ Aldrich) ' Π，1· 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)與DCM之錯合物（0.277 g，0.34 mmol，Aldrich)及 TEA (0·92 mL ’ 6.8 mmol)饋入 100 mL密封管中。以氮氣使混合物脫氣’隨後在約8〇 C下 163977.doc -147- 201247657 加熱約12小時。冷卻反應混合物至室溫，過渡且以異丙醇 (10 mL)洗滌。在減壓下將濾液蒸發至乾燥且藉由矽膠管 柱層析使用於己烷中之30%至40% EtOAc作為溶離劑來純 化所得粗物質。合併含有目標化合物之相關溶離份且在減 壓下蒸發至乾燥，搜得0.25 g (53%)呈深棕色液體狀之0-乙廣差呦啶-3-差）f 蔡，1H NMR (400 MHz，DMSO) : δ 8-479 (s, 1H), 7.704-7.688 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.471-7.456 (d, 7=6.0Hz, 1H), 6.827-6.806 (m, 1H), 6.212-6.177 (d, */=14 Hz, 1H), 5.439-5.417 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 5.300 (m, 1H), 4.524 (d, 7=4.4 Hz, 2H), MS m/z ： 136 (M+H)+ 〇 使用通用程序F合成之其他化合物描述於表F.l中 製備11 : 4-甲基苯磺酸（(2S，5S)-5-乙烯基-1,4-二噚烷-2-基） 甲酯及4-甲基苯磺酸（(2R，5R)-5-乙烯基-1,4-二噚烷-2-基） 甲_
流程V
按照W02009016498A1中所述之方法合成反-2,5-雙（碘甲 163977.doc -148- 201247657 基二P号烷（41)且在高溫下以於DMF中之乙酸鉀處理 (步驟a)，獲得化合物42。使用諸如步驟b中所述之條件或 藉由熟習此項技術者已知之方法（例如以上流程丨參考之
Larock, R.C. Greene，T.W.及 Wuts，P.G.M.之書籍）進行酯水 解，獲得化合物43。在步驟e中，藉由使用諸如步驟c中所 述之條件使用甲苯磺醯氯進行單曱苯磺醯化以獲得化合物 44。 使用諸如步驟d中所述之條件或藉由熟習此項技術者 已知之方法（例如 Alan H.Haines 「Methods of the 籲 ati°n °f Organic Compounds」，1988，Academic Press) 使化合物44進行斯文氧化（Swern 〇xidati〇n)，獲得化合物 45。 使用步驟e中所述之條件使用蛾化甲基三苯基鱗使 發生維蒂希稀化，獲得化合物46，其使用對掌性製備型 HPLC進一步進行對映異構體分離’獲得47及48。 步驟a :反-2,5-雙（乙酿氧基甲基）。，‘二噚烷。 在80 C下攪拌反（28,511)-2,5-雙（碘甲基）_1，4_二呤烷（50 g，135.8 mmol，W02009016498A1)及乙酸鉀（79.8 g， 鲁 8 14.8 mmol，Avra)於 DMF (5 00 mL)中之懸浮液 16小時。 隨後冷卻反應混合物至室溫且將其傾入冰冷水（丨5〇〇 mL) 中。過濾所得固體且在真空下乾燥，獲得14·5 g (45%)呈 灰白色固體狀之乙邇我差严二呤虎；ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) · δ 4.07 (d, 7=5.2Hz, 4Η), 3.88-3.75 (m, 4Η), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.09 (s, 3H) ； MS m/z ： 233.1 (m+H)+。 步稱b :反·2,5-雙（經甲基）·ι，4_二崎烧。 163977.doc •149· 201247657 向反_2,5-雙（乙醯氧基甲基）-l，4-二呤烷（14.5 g，220 mmol ’製備11 :步驟a)於MeOH (40 mL)中之攪拌懸浮液 中添加4 N二f号炫.HC1 (20 mL，220 mmol)且加熱至回流1 小時。隨後冷卻反應混合物至室溫且在減壓下蒸發溶劑。 以於己烷中之10% EtOAc (3x50 mL)濕磨所得油性殘餘 物，獲得9.0 g (97%)呈棕色固體狀之及-2,5-雙^座严差> 人矣二11 号虎；NMR (400 MHz，CDC13) : δ 3.85-3.82 (m， 2H)，3.67-3.52 (m，10H)，2.05 (bs，1H) ; MS : m/z 149.1 (m+H).。 步驟<：:外消旋4-甲基苯磺酸（(28*，58*)-5-(羥甲基）-1，4-二 4烧-2-基）甲g旨。 在〇°C下向反-2,5-雙（羥甲基）-1，4-二咩烷（15 g，101.3 mmol，製備11 :步驟b)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液中相 繼添加 TEA (28_1 mL，101_3 mmol，Spectrochem)及 4-曱 基苯-1-續酿氯（19.2 g，101_3 mmol，Spectrochem)。使反 應混合物在室溫下攪拌隔夜。以3 N鹽酸（150 mL)淬滅混 合物，且過濾所得固體。分離濾液之有機相且以DCM (50 mL)萃取水層。以3 N鹽酸（2x100 mL)洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得14 g (45%)分滹 旋4-甲基苯磺酸（(2S\5SV-5-(羥甲基）-1,4-二喝烷-2-基）甲 m ； JH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.79 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.62-3.39 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (t, J=5.6 Hz, 1H) ; MS m/z : 303.2 (m+H)+。 163977.doc -150- 201247657 步驟d :外消旋4-甲基苯磺酸（(2S*，5R*)-5-甲醯基-1，4-二吟 烷-2-基）甲酯。 冷卻乙二酿氣（14.2 mL，165.5 mmol，Spectrochem)於 DCM (30 mL)中之溶液至_78°C且逐滴添加DMSO (21.1 mL ’ 298 mmo卜Spectrochem)。在相同溫度下攪拌反應混 合物20分鐘且緩慢添加外消旋4-曱基苯磺酸（(2S*，5S*)-5-(羥曱基）-l，4-二噚烷-2-基）曱酯（20 g，66.2 mmol，製備 11 :步驟c)於DCM (60 mL)中之溶液。在相同溫度下再攪 拌反應混合物1小時且以TEA (26.7 mL，364.2 mmol)淬 滅。將反應混合物升溫至室溫，以DCM(50 mL)稀釋，且 依次以11^11(：1(2><15〇1111〇、飽和碳酸氫鈉（2><10〇1111〇及 鹽水（2x100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸 發至乾燥，獲得20 g(粗物質，1〇〇%)分诸漩4- f差茗靖鑀 严纏差-i〆-二喝虎-2-差）f 鎊；1H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 9.55 (s, 1H), 7.80 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.01-3.92 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.53-3.42 (m，2H)，2.45 (s，3H) ; MS m/z : 301.3 (m+H)+。 步驟e :外消旋4-曱基苯磺酸（(2S*，5S*)-5-乙烯基·1，4-二哼 娱》-2-基）甲醋 在〇°C下向碘化曱基三苯基鱗（53.86 g，133.3 mmol， Aldrich)於THF (100 mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀 (18.68 g，166 mmol，Aldrich)且在相同溫度下攪拌30分 鐘。緩慢添加外消旋4-甲基苯磺酸（(2S*，5R*)-5-甲醯基-1,4-二呤烷-2-基）曱酯（25 g，83 mmol，製備11 :步驟d)於 163977.doc -151 - 201247657 THF (50 mL)中之溶液至上述冷反應混合物中。在添加完 成之後’將反應混合物升溫至室溫，再授拌2小時且以水 (100 mL)淬滅。分離有機層，且以EtOAc (2x150 mL)萃取 水層。以鹽水（100 mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸 鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，以於己院中 之15%至20% EtOAc溶離來純化所得粗物質。合併含有所 要化合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得9 g 外消旋4-甲基苯磺酸（(2S'5S*)-5-乙烯基-1，4-二巧 M：-2-S) Ψ m \ !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, 7=8.0 Hz, 2H), 5.72-5.63 (m, 1H), 5.34- 5.20 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.46- 3.28 (m, 2H)，2.45 (s，3H) ; MS m/z : 299.2 (m+H)+。 外消旋4-曱基苯磺酸（（2S*，5S*)-5-乙烯基-1，4-二哼烷-2-基） 甲酯使用對掌性製備型HPLC(表2，方法c-12)進一步進行 對映異構體分離，獲得4.2 g 4-甲基笨磺酸（(2S，5S)-5-乙烯 基-1,4-二噚烷-2-基）甲酯，NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.36 (d, 7=8.0 Hz, 2H), 5.72-5.63 (m, 1H), 5.34-5.20 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.46-3.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H) ♦ MS ： m/z 299.2 (m+H)+;及4 g 4-甲基苯磺酸（(2R，5R)-5-乙烯基-1，4-二口咢 烷-2-基）曱酯，4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.80 (d， J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, 7=8.0 Hz, 2H), 5.72-5.63 (m, 1H), 5.34- 5.20 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.46- 3.28 (m, 2H)，2.45 (s，3H)，MS m/z : 299.2 (m+H)+。 163977.doc •152- 201247657 通用程序G:異噚唑啉形成
方法1 :將1至5當量醛肟（較佳1當量）及烯烴（1當量）溶解 於有機溶劑（諸如DCM、氣仿、THF*丨，4_二呤烷，較佳為 DCM)中且以次氯酸鈉溶液處理。在室溫下攪拌反應混合 物约1至2小時（較佳約2小時）且以水淬滅。以萃取產 物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。使用矽膠管柱 層析純化所得殘餘物以獲得異唠唑啉衍生物。 方法2:將⑴當量㈣（較佳w當量）及烯烴（16當幻 溶解於有機溶劑（諸如DCM、氯仿、聊或以-二料’較 佳為氣仿）中’在冰浴中冷卻，且向其中添加二乙酸硪苯（1 =5當量’較佳為h6當量）。在室溫下授摔反應混合物約i =、時⑽叫、時）且以水㈣yΜ萃取產物。經 ^納乾燥有機層且在減壓下濃縮。使㈣膠管柱層析純 化所得殘餘物以獲得異力㈣衍生物。 通用程序G之說明，方法！（Gq) = 氡基苯曱基)_”“·(5·苯基*二氫 異*^·唾-3-基）喷唆_4-甲酿胺
163977.d〇c
S -153- 201247657 在室溫下向6-((羥亞胺基）甲基）-#-(4-甲氧基苯甲基）·2-甲基嘴咬-4-甲酿胺（〇.15 g，0.50 mmol，製備Β.1.1)及笨乙 細（0.057 g ’ 0.50 mmol)於DCM (10 mL)中之檟;拌懸浮液中 逐滴添加4%次氣酸鈉溶液（1.5 mL，Sd Fine Chem.)歷時約 10分鐘且再攪拌約2小時。以水（50 mL)稀釋反應混合物且 以DCM (3x25 mL)萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減 麼下蒸發至乾燥。藉由矽膠（60至120目）層析，以於己烷中 之20°/。至30% EtOAc溶離來純化所得混合物。合併含有目 標化合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇 〇7邑 (34%)呈白色固體狀之f真差茗严差严差心0茗 基-4，％二氫異今唑基）嘧啶_4_甲醯胺。LC/y^(表^，方 法 b) Rt=1.93 分鐘；MS m/z : 403 (M+H)+。 通用程序G之說明，方法2(G-2) 製備G.2 : 4-(3-(6-(4-甲氧基苯甲基胺甲醯基）_2·甲基嘧啶_ 4-基）·4,5-二氫異噚唑-5-基）裱啶-1-甲酸第三丁酯
向（6-((羥亞胺基）甲基）_尽(4_甲氧基苯甲基）·2•甲基嘧 啶_4_甲醯胺（0.2 g，0.66 mmol，製備Β.1.1)及4_乙烯基哌 啶-1-甲酸第三丁酯（0.168 g，0.799 mmol，製備E. 1.2)於氯 仿（20 mL)中之冷溶液中一次性添加二乙酸破苯（〇 343 1.06 mmol)。使混合物升溫至室溫且再攪拌約i小時。以水 163977.doc -154· 201247657 (20 mL)淬滅反應混合物且以氣仿（2X20 mL)萃取產物。以 水（2x15 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。 藉由使用矽膠（60至120目）管柱層析，以5〇%正己燒及 EtOAc溶離來純化所得殘餘物。合併含有所要化合物之相 關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得O.i g (4-甲氧基本甲基胺甲酿基）-2-甲基淀-4-基）-4,5-二氬異 噚唑 U)殡觉-7- f 鑀裒三 7~潑。MS m/z : 510 (M+H)+。 使用通用程序G合成之其他化合物描述於表g.i及表g.2 中 實例G.3 : iV-(3,4-二氟苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-6-側氧 基-1,6-二氫0Λ咬-3-基）-4,5-二氩異吟峻-3-基）喷咬-4-甲醢胺
在10C至15C下向iV-(3,4-二氟苯甲基）·6_((經亞胺基）甲 基）-2-曱基喷咬-4-甲酿胺（13.60 g，44.4 mmol，製備 A. 1.2)及 1 _ 甲基-5_ 乙稀基0比咬-2(1 //")-酬（6 g，44.4 mmol， 製備F. 1.1 3)於DCM (150 mL)中之溶液中逐滴添加9%次氯 酸鈉水溶液（80 mL ’ 1296 mmol，Avra labs)歷時約30分 鐘。再擾拌反應混合物15至30分鐘，以水（loo mL)稀釋反 應混合物且以DCM (2 X 100 mL)萃取產物。經硫酸納乾燥 經合併之有機層且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析藉由以 於DCM中之2%曱醇溶離來純化所得粗物質。合併含有產 物之相關溶離份且在減壓下蒸發，獲得3 g (15.38%)呈淺 I63977.doc -155- 201247657 黃色固體狀之二扃茗f羞>2-严基-6-(5-(7-严差-<5-側氧基-1,6-二風°比咳-3-基）-4,5-二氨異A嗤-3-基）峨淀-4-严磁嚴；1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 9.606-9.574 (m， 1H), 8.179 (s,lH), 7.872-7.866 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.527-7.497 (dd, 7=9.6 Hz, 1H),7.421-7.353 (m, 2H), 7.205-7.173 (m, 1H), 6.436-6.412 (d, 7=9.6 Hz, 1H), 5.688-5.637 (m, 1H), 4.504-4.488 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.836-3.764 (m, 1H), 3.463-3.440 (m, 1H), 3.425 (s, 3H), 2.767 (s, 3H) ； MS m/z ： 440.2 (M+H)+ 〇 對掌性分離iV_(3,4-二氟苯甲基）-2-甲基_6_(5_(1_甲基_6_側 氧基-1,6-二氫《Λ唆_3-基）-4,5-二氫異崎嗅_3_基）嘧啶-4-甲 醢胺以獲得（s)-iv_(3,4-二氟苯甲基）_2甲基_6 (5 (1甲基_ 6-侧氧基-1，6_二氫吡啶_3_基卜4,5_二氫異崎唑_3_基）嘧啶_ 4-甲醢胺及（R)_Ar_(3,4二氟苯甲基）2·甲基_6 (s (i甲基_ 6-側氧基-1，6-二氫吼啶冬基）_4,5-二氫異崎吐冬基）喊咬_ 4-甲醢胺：
使用對掌性製備型肌c(表2，方法c9)對μ g外消祕 (3,4-二氟苯甲基）_2_甲基_6仰甲基冬侧氧基妙二氮 终3-基)_4,5_二氫異…韻…酿胺進行對映 異構體分離，獲得個別對映異構體：第—溶離化合物為 ㈣&阳％、⑻·Ν·(34•二氟笨甲基）冬甲基邻…甲 163977.doc •156- 201247657 基-6-侧氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異气唑-3-基）碟 ^-4- f mm » 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.606-9.574 (m, 1H), 8.179 (s, 1H), 7.872-7.866 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.527-7.497 (dd, /=9.6 Hz, 1H), 7.414-7.353 (m, 2H), 7.205-7.173 (m, 1H), 6.436-6.413 (d, /=9.2 Hz, 1H), 5.758-5.638 (m, 1H), 4.504-4.488 (d, /=6.4 Hz, 2H), 3.836-3.764 (m, 1H), 3.475-3.440 (m, 1H), 3.425 (s, 3H), 2.767 (s, 3H) ’ MS m/z : 440.3 (M+H)+ ;及第二溶離化合物，為 1 g φ （R)-N-(3,4-二氟苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-6-侧 氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異气唑-3-基）嘧啶-4-甲 Sim > 'Η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.606-9.574 (m, 1H), 8.179 (s，1H)，7.872-7.866 (d，《7=2.4 Hz，1H)，7.527-7.497 (dd, J=9.6 Hz, 1H), 7.414-7.353 (m, 2H), 7.205-7.173 (m, 1H), 6.436-6.413 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.758-5.638 (m5 1H), 4.504-4.488 (d，J=6.4 Hz，2H)，3.836-3.764 (m，1H)，3.475-3.440 (m，1H)，3.425 (s，3H)，2_767 (s，3H)，MS m/z : # 440.2 (M+H)+ ； 實例G. 4 : 6-(5-(1-環丙基-6 -側氧基-1，6·二氮®it咬-3 -基）· 4,5-二氫異呤唑-3-基）-Λ^(4·氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧 啶_4_甲醯胺及6-(5_(5-氣-1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡 啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基 2-甲基嘧啶-4-甲醢胺
163977.doc •157- 201247657 在1〇t至15t下向㈣备3-甲氧基苯甲基）.6·((經亞胺 基）甲基）_2_甲基喷咬-4_曱酿胺（4〇 g，ΐ2 57 _〇ι，製備 9)及1-環丙基-5_乙烯基吡啶·2(叫酮(2 〇26，12 ” _〇卜製備1Μ.33)於DCM (60 mL)中之溶液中逐滴添加 9%次氣酸納水溶液（60 mL，12 57 _〇卜A"心)歷時 約30分鐘。再攪拌反應混合物15至3〇分鐘，以水（i〇〇 mL) 稀釋反應混合物且以DCM (100 mL)萃取產物。經硫酸鈉 乾燥經合併之有機層且蒸發至乾燥。所得粗物質含有兩種 產物’且藉由矽膠管柱層析，以於DCM中之2%甲醇溶離 分離此等產物。合併含有產物之相關溶離份且在減壓下蒸 發’獲得第一溶離化合物’為(5-(5-(5-扃環丙基-6-匆我 基-1,6-二氫。比唆-3-基）-4,5 -二氫異《%嗤-3-基）-(4 -氟-3-甲 Μ,Μ ^ Ψ S-)-2- f S^^-4- f ' !H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.518-9.486 (m, 1H), 8.177(s, 1H), 7.889-7.883 (d, J=2A Hz, 1H), 7.753-7.747 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.186-7.120(m, 2H), 6.907-6.871 (m, 1H), 5.757-5.672 (m, 1H), 4.492-4.476(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.820 (s, 3H), 3.784-3.740 (m, 1H), 3.502-3.371 (m, 2H), 2.762 (s, 3H), 1.091-0.902 (m，4H)，MS m/z : 512.2 (M+H)+ ;及第二溶離化合物，為 〇_28 g (4.67%)呈棕色固體狀之(5-65-0-扃-7-環汚差-6-痛/扃 基-1,6-二嚴B比咬-3-基）-4,5-二氳異今被-3-基）-N-(4-氟-3- F MS ^ Ψ M)-2- f S ψ mm * *Η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.515-9.485 (m, 1H), 8.179 (s, 1H), 7.680-7.675 (d, 7=2 Hz, 1H), 7.489-7.459 (dd, 7=9.6 Hz, 1H), 7.180-7.119 (m, 2H), 6.900-6.874 (m, 1H), 6.448-6.390 (dd, J= •158· 163977.doc 201247657 13.6 Hz，1H)，5.757-5.661 (m，1H)，4.489-4.474 (d，/=6 Hz, 2H)，3.817 (s，3H)，3.805-3.732 (m，ih)，3.472-3.342 (m， 2H), 2.759 (s, 3H), 1.073-0.863 (m, 4H) > MS m/z ： 478.2 (M+H)+。 對掌性分離6-(5·(1-環丙基_6_側氧基“，心二氫吡啶_3_基）_ 4,5-二氫異哼唑_3-基）-；V-(4-氟-3·甲氧基苯甲基）_2-甲基嘧 咬-4-甲酿胺以獲得（s)-6-(5_(l-環丙基•側氧基-1,6-二氫 吡啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-jv_(4-氟_3_甲氧基苯甲 • 基）-2_甲基嘧啶-4-甲醯胺及（R)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基· 1，6-二氫"比咬·3-基）-4,5-二氫異吟味_3_基）_#-(4-氟-3-甲氧 基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺：
使用對掌性製備型HPLC(表2,方法e_10)將260 mg 6-(5- (1-環丙基-6-側氧基-1，6-二氫°比咬-3-基）-4,5-二氫異〃号唑-φ 3-基）_ΛΓ·(4_氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺分離 為單一對映異構體：第一溶離化合物為60 mg (21.4%) d 6~(5·(1-環丙基-6-侧氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4}5-二氫異今 嗤-3 -基）·Ν-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基咬-4-甲酿 嚴，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.514-9.482 (m，1H)， 8-179 (s, 1H), 7.680-7.674 (d, y=2.4 Hz, 1H), 7.488-7.459 (dd, 7=9.2 Hz, 1H), 7.184-7.119 (m, 2H), 6.900-6.874 (m, 1H), 6.413-6.390 (d, /=9.2 Hz, 1H), 5.713-5.660 (m, 1H), 163977.doc -159- 201247657 4.489-4.474 (d, J=6 Hz, 2H), 3.817 (s, 3H), 3.804-3.732 (m, 1H), 3.440-3.332 (m, 2H), 2.759 (s, 3H), 0.998-0.849 (m, 4H)，MS m/z=478.2 (M+H)+ ;第二溶離化合物為 58 mg ilQJ%) (R)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）· 4,5-二氫異喝唑·3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘴 f mm * *H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.515-9.484 (t，1H), 8.180 (s, 1H), 7.681-7.675 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.491-7.460 (dd, 7=10 Hz, 1H), 7.186-7.120 (m, 2H), 6.907-6.871 (m, 1H), 6.415-6.391 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.714-5.661 (m, 1H), 4.491-4.475 (d, J=6A Hz, 2H), 3.819 (s, 3H), 3.805-3.732 (m, 1H), 3.441-3.335 (m, 2H), 2.759 (s, 3H), 0.991-0.816 (m，4H)，MS m/z : 478.2(M+H)+ ; 實例G.5 : 6-(5-(1丑-咪唑-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-jV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2·甲基嘧啶-4-甲醯胺
在室溫下向#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((羥亞胺基）甲 基）-2 -甲基喷咬-4 -甲醯胺（0.2 g，0.628 mmol，製備9)及1 -三笨甲基-4-乙稀基-1/f-味 〇坐（Orgam'c Leiien 2001，3, 1319-1322)於DCM (20 mL)中之冷溶液中逐滴添加次氯酸 鈉溶液（2.0 mL，Sd Fine Chem·)歷時約10分鐘且再授拌約j 小時。以DCM(30 mL)稀釋反應混合物且以水（2x20 mL)洗 滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。藉由妙 163977.doc •160· 201247657 膠層析，以於己烷中之60%至70% EtOAc溶離來純化所得 混合物。合併含有目標化合物之相關溶離份且在減壓下蒸 發至乾燥，獲得0.154§(37.5%)呈淡黃色固體狀之#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-三笨曱基-1开-咪唑_4_ 基）-4,5-二氫異号β坐_3·基）喷咬_4_甲酿胺。向(4-氟-3-曱 氧基苯甲基）-2·甲基-6-(5-(1-三苯甲基-1丑-咪唑-4-基）-4,5-二氫異号唑-3-基）嘧啶-4-曱酿胺（〇·14 g，0.24 mmol)於曱 醇（15 mL)中之攪拌溶液中添加濃HC1 (1.2 mL)。在室溫下 攪拌反應混合物約4小時且在減壓下蒸發過量溶劑。以1 n NaOH溶液（5 mL)淬滅反應混合物，以水（1〇 mL)稀釋且以 EtOAc (2x10 mL)萃取產物。依次以水（1x30 mL)及鹽水 (1x20 mL)洗滌經合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且 在減壓下蒸發至乾燥。藉由製備型TLC(於DCM中之7%曱 醇）純化粗物質，獲得0.039 g (41.4%) 唠嗟-4- 基）-4,5-二氫異气唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲 差嘧啶-心严瀦嚴；1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.178 (s， 1), 12.121 (s, 1H), 9.494 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.305 (s, 1H), 7.186-7.146 (m, 2H), 6.910-6.905 (m, 1H), 5.845-5.795 (m, 1H), 4.490-4.475 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.715-3.692 (m, 2H), 2.77 (s, 3H) ； MS m/z ： 410.40 (M+H)+。 製備 G.6 : 4-甲基苯磺酸（(2S，5R)-5-((S)-3-(6_(4·氟-3-甲氧 基苯甲基胺f醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異，号唑-5-基）-1，4-二噚垸-2-基）甲酯及4-甲基苯磺睃（(2S，5R)-5-((R)- 163977.doc • 161 - 201247657 3-(6-(4-氟_3_甲氧基苯甲基胺甲醯基）_2-甲基嘧唆_4_基）_ 4,5-二氫異崎唑-5-基）-1,4-二呤烷-2-基）甲酯 向N-(4-氟-3 -甲氧基苯甲基）-6-((經亞胺基）甲基）_2•甲基 嘴咬-4-甲醯胺（3.84 g’ 12.08 mmol，製備9)及4-甲基笨於 酸（(2S，5S)-5-乙浠基-1，4-二哼烷-2-基）甲酯（3.0 g，1〇〇6 mmo卜製備11)於CHCI3 (30 mL)中之攪拌溶液中逐份添加 一乙酸磁苯（6.48 g ’ 20.13 mmol，Aldrich)(分成4等份且經 4小時添加）。在添加完成之後，再攪拌反應混合物$小時 且以水（100 mL)淬滅。以DCM (2x100 mL)萃取產物。以鹽 水溶液（100 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸 發至乾燥。藉由使用矽膠（230至400目）急驟管柱層析，以 於正己烷中之40% EtOAc溶離來純化含有兩種非對映異構 體及其他雜質之所得殘餘物。合併第一溶離化合物溶離份 且在減壓下蒸發至乾燥，以於己烷中之4〇% EtOAc濕磨， 獲得 1.5 g (24%) 严差茗磅鑀吖 曱氧基苯甲基胺甲醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異今 嗞-5-差）-人心二吟虎_2_差j严琮。iH NMR (400 MHz， CDCI3) ： δ 8.48 (s, 1H), 8.28 (t, /=6.4 Hz, 1H), 7.79 (d, /=8Hz, 2H), 7.36 (d, y=8Hz, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.72 (m, 5H), 3.59-3.38 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s，3H) ; MS m/z : 615 (m+H)+ » 163977.doc •162· 201247657 合併第二溶離化合物溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲 得 1.2 g (19%) 4- fS 苯磺鑀（(255尺)_5_(緝卜3_(6_((4 氟-3_ 甲氧基苯甲基）胺甲醯基）_2_曱基嘧啶_4_基）_45_二氫異今 噯-·5-差入人矣二哼虎_2_差）严葙。iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) : δ 8.48 (s，1H)，8.28 (t，J=6_4 Hz，1H)，7.79 (d， J=8Hz, 2H)} 7.36 (d5 y=8Hz, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.89- 6.86 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, lH),4.62(d, J=6.4Hz,2H), 4.02- 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.47-3.40 φ (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ； MS m/z ： 615 (m+H)+。 通用程序H:脫去〇-甲苯磺酸酯保護基 在約60 C至100°C (較佳約70°C )下加熱適當〇-甲苯確酸 酯衍生物（1當量）及乙酸四丁銨（15至2 5當量，較佳為2 2 當量）於二甲基甲醯胺中之溶液約3至丨5小時。將混合物冷 卻至室溫且依次以水（2 mL/1 g)及1.〇 n氫氧化鈉水溶液（6 mL/1 g)饋入反應容器。在室溫下攪拌約2〇分鐘之後，以 0 Et0Ac稀釋混合物且以鹽水洗滌》經硫酸鈉乾燥有機層且 在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物以獲得 目標經基衍生物。 通用程序Η之說明 實例 H.l : iV-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_6_((s)_5_((2R，5R)_5_ (羥甲基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑基）-2-甲基嘧 啶-4-曱醯胺： 163977.doc •163· 5 201247657
在 70°C 下攪拌 4-甲基苯磺酸（(2S，5R)-5-((S)-3-(3-(4-氟- 3- 曱氧基苯曱基胺曱醯基）-5-曱基苯基）-4,5-二氫異噚唑-5-基）-1，4-二>»号烧-2-基）甲 g旨（〇.8 g，1.3〇 mmol，製備 G.6)及 乙酸四丁銨（0.86 g，2_86 mmo卜 Aldrich)於DMF (5 mL)中 之溶液3小時。將反應混合物冷卻至室溫，依次將水（12 mL)及1.0 Ν氫氧化鈉水溶液（6 mL)饋入反應容器中。在室 溫下攪拌20分鐘之後，以EtOAc (200 mL)稀釋混合物且以 50%氯化鈉水溶液（2x150 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層 且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，以於己烷中之60% EtOAc溶離來純化所得粗物質，獲得〇25 g (41%)呈灰白色 風後 fktN-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((S)-5-((2R，5R)-5-(經 甲基）-1,4-二今烷-2-基）-4,5-二氫異今唑-3-基卜2-甲基嘧啶- 4- f mm ； 'Η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.48 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.13 (s3 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.71 (t, 7=5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66- 3.35(m，6H)，3.32-3.27 (m，2H)，2.75 (s，3H) ; LC/MS(表 1，方法 d) Rt =0.91 分鐘；MS m/z : 461.3 (m+H)+。 實例 H.2 : iV-(4-氟-3· f 氧基苯甲基）-6-((R)-5-((2R，5R)-5-(經曱基）-1,4-二噚烷_2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-甲醯胺： 163977.doc •164- 201247657
在 7〇 C 下擾拌 4-曱基苯磺酸（(2S，5R)_5_((R)_3_(6_((4_ 氧-3-曱氧基苯甲基）胺▼醯基）_2_甲基嘧啶_4_基）_4,5_二氫異 呵唑-5-基）-1，4-二噚烷_2_基）曱酯（〇7 g，113 mm〇1，製備 G.6)及乙酸四丁銨（0 72 g ’ 2 34 mmol，Aldrich)於DMF (5 mL)中之溶液3小時。將反應混合物冷卻至室溫，依次將水 (10 mL)及1.0 N氫氧化鈉水溶液卩mL)饋入反應容器中。 在室溫下攪拌20分鐘之後’以EtOAc (200 mL)稀釋且以 50/ί>氯化鈉水洛液（2xi5〇 mL)洗務。經硫酸納乾燥有機層 且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析，以於己炫中之6〇0/。 EtOAc溶離來純化所得粗物質，獲得〇 32 g (61%) 甲氧基本尹基）-6-((R)-5-((2R，5R)-5-(經甲基）-1,4-二气 烧-2-基）-4,5- 一風異坐-3-基）-2-甲基喷咬_4_甲酿胺’， NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.48 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.69 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.46(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56-3.34 (m, 6H), 2.75 (s，3H) ; LC/MS(表 1，方法d) Rt=〇-74分鐘；ms m/z : 461.1 (m+H)+。 實例H.3及實例H.4 :製備iV-(3-氣-4·氧苯曱基）_6_((s)-5_ ((2R，5R)-5-(羥曱基）-1,4-二哼烷-2·基）-4，S-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基鳴咬-4 -甲醯胺及#-(3-氣-4-氟笨甲基）_6-((r)-5- 163977.doc -165- 201247657 ((2R，5R)-5-(羥甲基）·ι，4_ 二咩烷 _2_ 基）_4,5_ 二氫異崎唑·3· 基）-2 -甲基嘴咬-4-甲酸胺
在約70°C下加熱4·曱基苯磺酸（(2ι55π)·5_((π)·3·(6_(3_ 氣-4-氟苯甲基胺甲醯基）_2·甲基嘧啶_4_基）_4,5-二氫異嘮 唑-5-基）-1，4-二崎烷·2-基）曱酯（0 4 g，〇 647 mm〇1，製備 G· 1.99)及乙酸四丁銨（0.428 g，1.42 mmol)於二甲基甲醯胺 (8 mL)中之溶液約12小時。將反應混合物冷卻至室溫且依 次將水（0.8 mL)及1.〇 N氫氧化鈉水溶液（2.4 mL)饋入反應 容器中。在室溫下攪拌約20分鐘之後，以EtOAc (150 mL) 稀釋混合物且以50%氣化鈉水溶液（2χ5〇 mL)洗滌。經硫酸 納乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得橙色油狀物。 藉由製備型TLC(50°/〇 EtOAc及正己烷作為溶離劑）純化所 得非對映異構殘餘物’獲得0.028 g (9%) 扃-4-扃茗产 基）-6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）-1,4-二气烷-2-基）-4,5-二 Μ f S f mm » NMR (400 MHz, DMSO) : δ 9.60-9.57 (t, /=6.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55- 7-53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.49-4.47 (d, 7=6.0 Hz, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 6H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.76 (s，3H) ’ MS m/z 465.2 (M+H)+ ;及 0.025 g (8%) #-("3-戒-4-氟苯 f 基）-6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥 f 基）-l，4-二气烷-2- 163977.doc •166- 201247657 差X5-二扇姜嘮哇·3·差）-2- f差·#啶-4- f蘼展，！H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.60-9.58 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, 7=6.8 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 4.84-4.79 (m，1H)，4.71-4.69 (t，·/= 5.2 Hz, 1H)，3.86-3.80 (m, 2H)，3.60-3.35 (m，7H)，3.31-3.29 (m，1H)，2.75 (s，3H)， MS m/z : 465.2 (M+H)+。 製備H.5 : ((2i?，55>5-乙烯基-1，4-二哼烷-2-基）甲醇
OH 在約70°C下加熱4-甲基苯磺酸（(2^,55)-5-乙烯基-1，4-二 11亏炫*-2-基）甲醋（2.0 g，6.70 mmol，製備11)及乙酸四丁敍 (2.63 g，8.71 mmol)於二甲基甲醯胺（5 mL)中之溶液約3小 時。將反應混合物冷卻至室溫且依次將水（2 mL)及1.0 N氫 氧化鈉水溶液（4.0 mL)饋入反應容器中。在室溫下攪拌約 20分鐘之後，以EtOAc (20 mL)稀釋混合物且以鹽水溶液 (2x20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮》 藉由管柱層析，以於己烷中之30%至40% EtOAc溶離來純 化所得粗物質。合併含有產物之相關溶離份且濃縮，獲得 〇·Ί % {ΊΙΑΎΑ ((2R，5S)-5-乙烯基-1，4·二喝烷-2-基）甲醇。 *H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 5.77-5.68 (m, 1Η), 5.38-5.22 (m, 2H), 4.04-3.99 (m5 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.44-3.38 (m，1H) ; IR(純）：3433 cm-1 (OH str) 0 163977.doc -167- 201247657 通用程序i:自〇-甲苯磺醭酯衍生物形成腈街生物： 向適當曱苯續酸醋衍生物（1當量）於有機溶劑（諸如 DMSO、DMF或1，4-二哼烷，較佳為DMs〇)中之攪拌溶液 中添加氰化鈉（3當量）且將混合物加熱至約7〇〇c歷時約3至 10小時（較佳3小時）》使混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以 EtOAc萃取產物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓 下濃縮。藉由製備型TLC或管柱層析純化所得產物以獲得 目標化合物。 通用程序I之說明 實例1.1 : 6-((5)-5-((2及，5抝-5_(氰基甲基）-M_二嘮烷_2_ 基）-4,5-二氫異呤唑-3-基氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲 基嘴咬-4-甲醯胺
向4·曱基苯磺酸（(25·，5Λ)·5-((5)-3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲 基胺甲醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）-l，4-一 P号烧 _2_基）甲醋（〇.2 g ’ 0.325 mmol，實例 G.6)於 DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加氰化鈉（48 mg，〇_977 mmol)且 將混合物加熱至約70〇C歷時約3小時。使混合物冷卻至室 溫，以水（30 mL)稀釋且&Et〇Ac (3x5() mL)萃取產物。經 硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型 TLC(以於己烷中之6〇% Et〇Ac溶離）來純化所得產物，獲 163977.doc •168- 201247657 得7〇1^(46%)6-〈〇5彳(^尺5幻-_5-(^差严差>)-厶心二嘮虎-2-基）-4,5-二氫異今唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-f 差嘧啶-4-严邀^«hNMROOOMH^DMSOrSS^O-9.47 (t, /=6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.90-6,86 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.48-4.46 (d, y= 6.4 Hz, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.31-3.28 (m,lH), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.60 (m，2H)，MS m/z 470.2 (M+H)+。 通用程序J:以胺親核置換〇_甲苯磺酸酯。 將適當Ο-甲苯續酸醋衍生物（1當量）及氫氧化錢（1〇至2〇 當量’較佳為18當量）於有機溶劑（諸如DMSO或DMF，較 佳為DMSO)中之溶液饋入1〇〇 !„[密封管中。加熱反應物至 約80 C至100°C (較佳80。(：）歷時約1至12小時（較佳約12小 時）。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以£10八〇萃取 產物。以鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。使用矽膠管柱 層析純化濃縮有機層時所得之粗物質以獲得目標物質。 通用程序J之說明 製備 J.l : 6-((5)-5-((2^,5 及)-5-(胺基曱基）_ι，4-二噚烷 _2_ 基）-4,5-二氫異嘮唑_3_基）_#_(4_氟_3·甲氧基苯甲基曱 基嘧啶-4-甲醢胺
將4-甲基笨磺酸（(2iS，5均_5_(〇s)_3_(6 (4氟_3甲氧基苯曱
S 163977.doc -169· 201247657 基胺甲醯基）-2-甲基嘧啶-4·基）-4,5-二氫異哼唑-5-基）-l，4-二w号炫《-2-基）甲醋（1.5 g，2.440 mmol，製備G.6)、氫氧化 銨（1.711 mL，43.9 mmol，Rankem)及 DMSO (10 mL)饋入 100 mL密封管中。在約80°C下攪拌反應混合物約12小時。 將溶液冷卻至室溫，以水（100 mL)稀釋且以EtOAc (2x50 mL)萃取產物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓了 濃縮。藉由矽膠管柱層析，以飽和曱醇氨/DCM(90:10)溶 離來純化所得粗物質。合併含有產物之相關溶離份且濃縮 至乾燥，獲得 0.8 g (71.3%) 足5幻差 f 基）-1,4-二气烷-2-基）-4,5-二氫異今唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲 Μ,ΜΜ ψΜ)-2- ψμ ^^-4- ψmm ； ln nmr (4〇o mhz, DMSO) ： δ 9.48 (t, J=6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.4 Hz，2H)，3.89-3.82 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.66-3.62 (m， 2H)，3.47-3.31 (m，7H), 2.75 (s，3H)，2.57 (d，/=6 Hz， 1H) ’ MS m/z 459.9 (m+H)+。 通用程序K: Boc保護胺之酸裂解 在室溫下向含有適當Boc保護胺之燒瓶中添加適合酸（諸 如TFA或4 N 1，4-二噚烷/HCM，較佳為4 N 1，4·二噚烷/HC1) 且在室溫下攪拌約1至6小時（較佳約1小時在真空下移除 過量溶劑以獲得目標化合物。 通用程序K之說明 製備K.l : ΛΓ-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）嘧啶_4_甲醯胺鹽酸鹽 163977.doc •170- 201247657
將4-(3-(6-(4-氟-3-曱氧基苯曱基胺曱醯基）_2_曱基嘧啶_ 4-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（0.3 g， 0.569 mmol，G.1.18)溶解於 4 N 1，4-二噚烷.HC1 (5 mL)中 且在室溫下授拌約1小時。在真空中移除過量溶劑且以乙 趟（2x10 mL)濕磨粗物質’獲得〇 2 g (82%)呈白色固體狀 H(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(哌啶-4-基）-4,5-二氫異今唑-3-基）嘧啶-4·甲醯胺鹽酸鹽。ic丨从认表\，方 法 e) Rt=2.53分鐘；MS m/z 428.3 (Μ+Η)+。 製備Κ·2 : 6-(5-((lr，4r)-4·胺基環己基）_4,5-二氫異噚唑-3-基）-iV_(4_氟-3-甲氧基笨甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
將（（lr，4r)-4-(3-(6-((4-氟·3_甲氧基苯甲基）胺甲醯基）_2_ 曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）環己基）胺基甲酸第 三丁酯（1.8 g，3.32 mmol ’ 製備 G. 1.209)溶解於4 Ν 1,4-二 β号烷/HC1 (20 mL)中且在室溫下攪拌約3小時。在真空中移 除過量溶劑且以乙醚（2X 100 mL)濕磨粗物質，獲得1.4 g (88°/〇)呈黃色固體狀之合)_心磬差環2差）-(5-二 氫異今嗤-3-基）-Ν·(4-氟-3- f氧基苯甲基）_2_甲基哺唆-4- 163977.doc • 171 · 201247657 f廬蜃磨鑀簠。LC/MS(表1，方法d) Rt=2.59分鐘；MS m/z 428.3 (M+H)+。 通用程序L:自胺形成乙醢胺 在約0 C下將乙酿氣添加至適當胺鹽酸鹽及適合驗（例如 TEA或DIEA，較佳為TEA)於適合溶劑（諸如DCM或THF， 較佳為DCM)中之混合物中。將混合物緩慢升溫至室溫且 攪拌約10分鐘至2小時（較佳約10分鐘）^以水稀釋反應混合 物且以DCM萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉 乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。藉由矽膠層析純化所得殘餘 物以獲得目標化合物。 通用程序L之說明 實例L.l : 6-(5-(1-乙酿基旅咬-4-基）-4,5-二氫異号吐-3-基(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基鳴咬-4-甲酿胺
向#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(娘咬-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺鹽酸鹽（〇.1 g，0.215 mmol，製備 K.1)及 TEA (0.2 mL，1.4 mmol，Sd Fine
Chem)於DCM (10 mL)中之冷溶液中添加乙醯氯（〇 〇22 g， 0.28 mmol，Spectrochem)。將反應混合物緩慢升溫至室溫 且攪拌約10分鐘。以水（10 mL)稀釋反應混合物且以 DCM(2x20 mL)萃取產物。相繼以水（1x25 mL)及鹽水 (1x50 mL)洗滌經合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且 163977.doc -172- 201247657 在減壓下濃縮。使用矽膠管柱層析，於50% EtOAc-己烷中 溶離來純化所得粗物質。合併含有目標化合物之相關溶離 份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得0 05 g (45%)呈灰白色固 體狀之-乙潑基殡咬-心基二肩差p号嗟·3_基） (4-氟-3-甲氧基苯f基）_2_甲基嘧啶-4-甲醯胺·. 1ιΆ (400 MHz, DMSO) : δ 9.469 (t, 7=5.6 Hz, 1H), 8.139 (s, 1H), 7.176-7.114 (m, 2H), 6.885 (brs, 1H), 4.679-4.660 (m, 1H)，4.483-4.467 (d，J=6.4 Hz，2H)，4.436-4.406 (m，1H)， 3.815 (s, 3H)S 3.496-3.424 (m, 2H), 3.295-3.239 (m, 2H), 3.194-2.978 (m, 1H), 2.753 (s5 3H), 1.983 (s, 3H), 1.909-1.621 (m，3H)，1.243-1.189 (m, 2H)。LC/MS(表 1，方法 c) Rt=1.76分鐘；MS m/z : 470.1 (M+H)+。 實例 Κ·2 : 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(乙酿胺基甲基）·1，4-二呤 烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-Ν-(4·氟-3-甲氧基苯甲基）_ 2-甲基嘴咬-4-甲酿胺
在 〇°C 下向 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(胺基曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異崎唑-3·基）-N-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱 基嘧啶-4-甲醯胺（〇.〇8 g，0.174 mmol，製備 J.1)於 DCM (5 mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA (0.073 mL，0.522 mmol ’ Spectrochem)及乙酿氣（0.015 mL，0.209 mmol， Spectrochem)。攪拌反應混合物30分鐘，以DCM (30 mL) 163977.doc -173- 201247657 稀釋且以水（2x20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減 壓下濃縮。藉由製備型TLC，以於己烷中之60% EtOAc溶 離來純化所得粗物質，獲得0.065 g (74%) ((2R，5R)-5-(乙醯胺基甲基）-1>4-二今烷-2-基）-4,5-二氫異气 唾-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲酿 翁；1H NMR (400 MHz，DMSO) : δ 9.50 (t，《7=5.6 Hz，1H)， 8.13 (s，1H)，7·93 (t, J=5.6Hz，1H)，7.17-7.11 (m，2H)， 6.89-6.81 (m,lH), 4.81-4.75 (m,lH), 4.48 (d, /=6.4 Hz, 2H), 3.88-3.86 (m,lH), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.32-3.22 (m,2H), 3.08-3.00 (m, 2H) 2.75 (s，3H)，1.79 (s，3H) ; LC/MS(表 1，方法e) Rt=2.69分 鐘；MS : m/z 502 (m+H)+。 通用程序M:自胺形成磺醯胺 在約0至5°C (較佳約〇°C )下將適當磺醯氯添加至胺鹽酸 鹽及適合鹼（例如TEA或DIEA，較佳為TEA)於適合溶劑（諸 如DCM或THF，較佳為DCM)中之混合物中。將混合物緩 慢升溫至室溫且攪拌約〇·5至2小時（較佳約〇.5小時）。以水 稀釋反應混合物且以DCM萃取。以鹽水洗滌經合併之有機 層’經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。藉由矽膠層析 純化所得殘餘物以獲得目標化合物。 通用程序Μ之說明 實例M.l : ；V-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-(甲磺 醢基）哌啶-4_基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）嘧啶-4-甲醯胺 163977.doc •174· 201247657
向#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(哌啶-4-基）-4,5-二氫異β号唾-3-基）喷咬-4-甲醯胺鹽酸鹽（〇.1 g，0.215 mmol ’ 製備 K.1)及 TEA (0.141 g，1·4 mmol，Sd Fine
Chem)於DCM (10 mL)中之冷溶液中添加曱磺醯氯（0.032 g，0·28 mmol，Spectrochem)。將反應混合物緩慢升溫至 φ 室溫且攪拌約〇.5小時。以水（10 mL)稀釋反應混合物且以 DCM (2x20 mL)萃取產物。相繼以水（ms mL)及鹽水 (1x50 mL)洗滌經合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且 在減壓下濃縮。使用矽膠管柱層析，於60% EtOAc-己烷中 溶離來純化所得粗物質。合併含有所要化合物之相關溶離 份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇 〇65 g (55%)呈亮淺黃色 固體狀之歲-3- f輿差茗f严差廣蘼 差）殡啶-4-差二肩異噚噯-3·差）嘧啶_心严避嚴：ιΗ # NMR (400 MHz, DMSO) : δ 9.501-9.469 (t, /=6.4 Hz, 1H), 8.144 (s, 1H), 7.179-7.135 (m, 2H), 6.901-6.890 (m, 1H), 4.730-4.692 (m, 1H), 4.483-4.467 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 3.815 (s, 3H), 3.617-3.587 (d, J=\2 Hz, 2H), 3.517-3.489 (m, 2H),2.848 (s, 3H) 2.755 (s, 3H), 2.699-2.639 (m, 2H), 1.896-1.864 (m, 1H)S 1.740-1.711 (m, 2H), 1.323-1.236 (m, 2H)。LC/MS(表 1，方法 c) Rt=4 71 分鐘；MS m/z : 506 (M+H)+。 163977.doc
S -175- 201247657 製備Μ·2 : ΛΓ-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-((S)-5-((2R，5R)-5-(甲磺醯胺基甲基）-l，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫 異哼唑-3-基）嘴啶-4-甲醯胺
在 〇°C 下向 6_((S)-5-((2R，5R)-5-(胺基甲基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲 基嘧啶-4-曱醯胺（〇.1 g，〇_217 mmol，製備 J.1)於 DCM (5 mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA (0.091 mL，0.522 mmol，Spectrochem)及甲烷磺醯氣（0.021 mL，0.261 mmol，Spectrochem)。在相同溫度下攪拌反應混合物30分 鐘’以DCM (30 mL)稀釋且以水（2x20 mL)洗滌。經硫酸鈉 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC，以於己烷 中之60% EtOAc溶離來純化所得粗物質，獲得0.055 g (41%) N-(4-氟-3- f 氧基苯 f 基）-2· f 基-6-((S)-5-((2R，5R)-5-(甲石黃醯胺基甲基）-1,4-二今烷-2-基）-4,5-二氫異5唑-3- ψmm ; ln nmr (4〇o mhz, dms〇) ： δ 9.5〇 (t, •/=6.0 Hz，1H)，8.13 (s，1H)，7.17-7.10 (m，3H)，6.89-6.86 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.48 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 5H), 2.96(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)； LC/MS(表 1 ’ 方法 c) Rt=l .33 分鐘；MS : m/z 538.1 (m+H)+。 163977.doc •176· 201247657 通用程序N:自胺形成羥基乙醯胺 將胺鹽酸鹽於適合溶劑（諸如DCM或THF，較佳為DCM) 中之溶液冷卻至約0艺，隨後添加適合鹼（諸如TEA或 DIEA ’較佳為TEA)，隨後添加乙醯氧基乙醯氯（1 〇至1 2 當量’較佳為1.1當量）^在室溫下攪拌反應混合物約1〇分 鐘至0.5小時（較佳約丨〇分鐘）。以水稀釋反應混合物且以 DCM萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且 在減壓下蒸發至乾燥，獲得乙醯氧基乙醯胺衍生物。將此 • 物質再溶解於ACN中且以適合鹼（諸如LiOH、KOH或 NaOH，較佳2·5 N NaOH)處理。在室溫下攪拌混合物約2 至6小時（較佳約6小時）。在減壓下移除過量溶劑。以1〇% HC1溶液酸化水層且以EtOAc萃取產物。以鹽水洗務經人 併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。藉由 矽膠層析純化所得殘餘物以獲得目標化合物。 通用程序N之說明 實例N.l : 7V-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-經基6酿 • 基）旅啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶甲酿胺
步驟1 : 向7V-(4-氟-3 -甲氧基苯曱基）-2-甲基- 6-(5-( π底咬_4_基）_ 4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺鹽酸鹽（l8 g，387 mmol，製備K_l)於二氯曱烷（2〇 mL)中之冷溶液中添加 163977.doc -177- 201247657 TEA(3.3 mL，23.2 mmol)及乙醯氧基乙醯氯（〇 5 mL，4 65 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫且授掉約1〇分鐘。 以水（10 mL)稀釋反應混合物且以DCM (2x20 mL)萃取產 物。相繼以水（1x25 mL)及鹽水（1x50 mL)洗條經合併之有 機層。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，獲得18 g (9 0%)呈掠色固體狀之乙酸(3-0-〈心鹿-3_严輿基哀尹 基胺甲醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異喝唑-5-基）哌啶一 1 -基）-2-側氧基乙S旨。 步驟2 : 將乙酸2-(4-(3-(6-(4-氟-3 -甲氧基苯曱基胺甲醯基）_2_曱 基嘧咬-4-基）-4,5-二氫異。号唑_5_基）n底咬-1·基）_2_側氧基乙 酯（1.8 g ’ 3_5 mmol)溶解於ACN (20 mL)中且添加2.5 N氫
氧化鈉（20 mL)。攪拌混合物約6小時，隨後在減壓下移除 ACN。以10°/。氯化氫水溶液調節水層至pH 6，隨後以 EtOAc (2x15 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且 在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(表2，方法a)純化粗物 質’獲得0.65 g (39%) 廣-3-严真差茗严差 (2-羥基乙醯基）哌啶-4-基）-4,5·二氫異喝唑-3·基）-2-甲基喊 ^-4- ψ mm ： ]U NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.499-9.467 (t, 7=6.4 Hz, 1H), 8.139 (s, 1H), 7.143-7.114 (m, 2H), 6.900-6.884 (m, 1H), 4.684-4.657 (m, 1H), 4.482-4.38 (m, 4H), 4.095-4.049 (m, 3H), 3.815 (s, 3H), 3.495-3.451 (m, 1H), 3.217-3.196 (m, 2H), 2.911-2.800 (m, 1H), 2.752 (s, 3H)，1.855-1.684 (m, 3H)，1.234-1.105 (m，2H)。LC/MS 163977.doc -178- 201247657
Rt=1.22分鐘（表 1，方法c) ; MS m/z : 486.3 (M+H)+。 實例 Ν·2 : iv、(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((S)-5-((2R，5R)-5-(((S)-2-羥基丙醯胺基）甲基）4,4·二噚烷_2_基）_4,5_二氫異 噚吐-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺
步驟 1 :乙酸（S)-l-((((2R，5R)-5-((S)-3-(6-((4-氟-3·甲氧 基苯甲基）胺甲醯基）_2_甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑 基）-1,4-二噚烷_2_基）甲基）胺基）-1-侧氧基丙-2-酯 在 〇°C 下向 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(胺基甲基）-1,4-二噚烷-2_ 基）-4,5-二氫異ρ号峻-3-基）-TV-(4- IL-3 -甲氧基笨曱基）-2-甲 基嘴咬-4-甲醢胺（〇.15g，0.326 mmol，製備 J.1)於 DCM (3 mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA (0.100 mL，〇.7l8 mmol)及（S)-(-)-2-乙酿氧基丙酿氣（0.045 mL，0.359 mmol，Spectrochem)。在相同溫度下授拌反應混合物3〇分 鐘且以水（10 mL)泮滅。以DCM (2 X 10 mL)萃取產物。經硫 酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。使用矽膠管 層析藉由以於己烷中之70。/。EtOAc溶離來純化所得粗物 質。合併含有化合物之相關溶離份且濃縮，獲得〇. 1丨 Ο [5名％)乙酸（S)-l-(((2R，5R)-5-((S)-3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲 163977.doc -179- 201247657 基胺甲醯基）-2-罗基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異喝唑-5-基）-1,4-二崎處-2-差）Γ差嚴差）-7-丧/虞差兩-2-鍇；1H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.48 (t, /=6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.48 (d, J=6A Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.30 (d，J=6.8 Hz, 3H) ; LC/MS(表 1，方法c) Rt=3.12 分 鐘；MS : m/z 574 (m+H)+。 步驟 2 : iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((S)-5-((2R，5R)-5_ (((S)-2-經基丙酿胺基）甲基）-1，4-二”号燒-2-基）-4,5-二氫異 崎吐-3-基）-2-甲基鳴咬-4-甲酿胺
丫 ΝγΝ 在室溫下向乙酸（S)-l-(((2R，5R)-5-((S)-3-(6-(4-氟-3-甲 氧基苯甲基胺曱醯基）-2-甲基嘧啶·4_基）·4,5-二氫異吟吐-5-基）-1，4-二吟烧-2-基）曱基胺基）·ι_側氧基丙_2•酯（〇上 g，0.192 mmol)於ACM (3 mL)中之攪拌溶液中添加2 5 Μ 氫氧化鋰（1.151 mL，2.88 mmol)。攪拌反應混合物3小 時’以EtOAc (25 mL)稀釋且以鹽水溶液（2xl5 mL)洗滌。 經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型tlc， 以100% EtOAc溶離來純化所得粗物質，獲得〇 〇55 g (52%) 163977.doc •180- 201247657 N-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-羥基 丙醯胺基）甲基）-1,4-二今烷-2-基）-4,5-二氫異今唑-3-基）-2-fS f mm ； !H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.48 (t, /=6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.5 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.52-3.3.36. (m, 4H), 3.29-3.11 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.19 (d, •7=6.8 Hz, 3H) ; LC/MS(表 1，方法c) Rt=2.89分鐘；MS : m/z 532 (m+H)+。 實例 Ν·3 :乙睃（2S)-l-(((lr，4S)-4-(3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯 甲基）胺甲醢基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-5-基）環 己基）胺基）-1-側氧基丙-2-酯
步驟1 :在約0°C下經5分鐘向6-(5-((lr，4r)-4-胺基環己 基）-4,5-二氫異喝唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱 基嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽（1.〇 g，2.092 mmol，製備K.2)於 DCM (20 mL)中之溶液中相繼逐滴添加TEA (1.021 mL， 7.32 mmol，SD Finechem)及（S)-(-)2-乙醯氧基丙醯氯 (0.265 mL，2.092 mmol，Aldrich)。在相同溫度下攪拌所 得反應混合物30分鐘。以DCM (50 mL)稀釋反應混合物， 且依次以1 N HC1溶液（1x50 mL)及鹽水（1x75 mL)洗滌。經
S 163977.doc -181- 201247657 硫酸納乾燥有機溶液且在減壓下濃縮。以戊烷（2x50 mL) 濕磨所得殘餘物，獲得1.05 g (90%)乙酸r〆幻-4- 乙氧基苯甲基胺f醯基）_2· f基嘧啶_4_基）_ 4,5-二氫異气唑_5基）環己基胺基侧氧基丙_2酯。 丽R (400 MHz, DMSO) δ : 9.49 (t, J=6.0 Hz，1H)，8.14 (s， 1H), 7.82 (d, J=7.6.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.62-4.60 (q, /=2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57-3.35 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.49 (m, 5H), 1.29 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 1.26-1.07 (m, 3H) 〇 步驟2 : 向乙酸（2S)-l-((lr，4S)-4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯曱基胺 甲醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-5-基）環己基胺 基）-1-側氧基丙-2-醋（1.05 g，1.890 mmol)於 ACN (15 mL) 中之冰冷溶液中逐滴添加2.5 Μ氫氧化經水溶液（i〇 mL， 37.8 mmol，Spectrochem)歷時5分鐘。攪拌混合物約3小 時’以EtOAc (200 mL)稀釋。依次以1 μ HC1溶液（2x50 mL)、水（1x50 mL)及鹽水（2x50 mL)洗滌有機層。經硫酸 鈉乾燥有機層且蒸發至乾燥。使用矽膠管柱層析藉由以於 DCM中之20%丙酮溶離來純化所得粗物質。合併含有所要 化合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇.5 g (52.5%)呈淡黃色固體狀之尹虞差茗严 ((lS，4r)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己基）_4,5_二氫異气唑- 163977.doc •182· 201247657 3-S)-2- ψ s ^-4- ψ m ^ , 1H NMR (400 MHz> DMSO) δ : 9.48 (t，J=6 Hz，1H)，8.14 (s, 1H)，7.39(d，/=8.0 Hz， 1H)，7.18-7.11 (m，2H), 6.90-6.87 (m，1H)，5.39 (d，/=5.2 Hz, 1H)，4.65-4.60 (m，1H)，4.48 (d，J=6 Hz，2H)，3 93_3.89 (m，1H)，3.82 (s，3H)，3.54-3.40 (m，2H)，3 23_317 (m， 1H)，2.75 (s，3H)，1.87-1.5l (m，5H)，} 33] 21 (m，2H)， 1.19 (d，J=6.8 Hz，3H)，i 〇8 (m, 2H)，⑽ m/z : 514.1(M+H)+。 • 對掌性分離乙酸r，4S)-4-(3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯 甲基）胺曱醯基）-2-甲基嘧咬_4_基）_4,5_二氫異号唑_5_基）環 己基）胺基）-1-側氧基丙-2-酯以獲得#_(4_氟_3_甲氧基苯甲 基）-6-((S)_5_((1S，4S)-4-((S)_2_經基丙酿胺基）環 己基）-4,5- 一氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶_4_甲醢胺及#_(4_氟_3_甲氧 基苯甲基）-6-((R)-5-((lS，4S)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己 基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲棊嘧啶_4_甲醯胺 • "hV:xr 上 使用對掌性製備型HPLC(表2，方法心6)對100 mg外消旋 氟-3_甲氧基本甲基）-6-(5-((1 S，4r)-4-((S)-2-經基丙酿 胺基）環己基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）_2_甲基嘧啶·4_甲醢胺 進行對映異構體分離’獲得個別對映異構體：第一溶離 峰，為33 mg (33。/〇) 扃-3- f輿基老严基）卜 ((lS，4S)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己基）_4,5二氫異喝唑- 163977.doc -183- 201247657 3-S)-2- f f mm ' !H NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 9.49 (t, 7=6.0 Hz, 1H), 8.13(s} 1H), 7.39 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.48 (d, J=6 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.86-1.51 (m, 5H), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.8 Hz，3H), 1.14-1.08 (m, 2H)，LC/MS(表 1， 方法句〜：3.03分鐘，]\^111/2:514.4(]^+11)+;及第二溶 離峰，為1Ί mg {1Ί%) N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((R)-5-((以，411)-4-((5)-2-羥基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異喝唑-S-£.)-2-f mm ' !H NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 9.49(t, /=6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.39 (d, ./=5.2Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J=6 Hz, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.86-1.51 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.18 (d, •7=6.8 Hz，3H), 1.14-1.08 (m，2H)，LC/MS(表 1，方法d)
Rt:3.04分鐘，MSm/z:514.3(：M+H)+。 通用程序O:自0_曱苯磺酸酯衍生物形成礙 步驟1 將曱硫醇鈉（1至2當量’較佳2.0當量）添加至於有機溶劑 (諸如DMSO或DMF，較佳為DMSO)中之適當〇_曱苯磺酸酯 衍生物（1當量）中。加熱反應物至約5〇。匸至80。〇 (較佳約 5〇°C)歷時約1至6小時（較佳約1小時）^以水稀釋反應混合 163977.doc -184- 201247657 物且以EtOAc萃取產物。以鹽水洗滌經合 77〈有機層且絲 硫酸納乾燥。使用石夕膠管柱層析來純化濃縮有機層: 之粗物質以獲得所要物質。 诗 步驟2 向適當硫基甲基衍生物（1.〇當量）於有機溶劑（諸如 DCM、CHCh或THF，較佳為DCM)中之冷溶液中添加3氯 過氧苯甲酸（2至3當量，較佳3.〇當量攪拌反聽合物^ 2小時，以DCM稀釋且以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。經硫 • 酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。使用矽膠管柱 層析來純化濃縮有機層時所得之粗物質以獲得所要物質。 通用程序Ο之說明 實例0.1 : iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基 ((2及，55>5-((甲續醯基）甲基）-ΐ，4-二》»号燒_2-基）_4,5-二氣異 哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺
步驟1 : 將曱硫醇納（0.16 g，2.278 mmol)添加至4-甲基苯績酸 ((2$，5Λ)-5-((5*)-3-(6-(4 -氟-3-曱氧基苯甲基胺甲醯基）_2_曱 基略咬-4-基）-4,5-二氫異坐-5-基）-1，4-二》号烧-2-基）曱醋 (0_7 g，1.139 mmol’ 製備 G.6)於 DMSO (3 mL)中之溶液 中。在約50°C下加熱反應混合物約1小時。以水（20 mL)稀 釋反應混合物且以EtOAc (2x15 mL)萃取產物。經硫酸鈉 163977.doc •185· 201247657 乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析，以於己烷中之40%至5〇% Et〇Ac溶離來純化所得粗物 質σ併含有所要化合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至 乾燥，獲得0.4g (71.6%) 心廣-3- f輿差茗严差严差_ 6^〇5_((2R，5S)-5-(甲基硫基甲基）-1>4_ 二今烷-2_基）_45_ 二肩姜P号嗟差」嘧啶-心严蘼蜃；1H NMR (400 MHz， DMSO) ： δ 9.48 (t, 7=6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.48 (d, J=6A Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 4H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.76 (s, 3H)，MS : m/z 491 (M+H)+。 步驟2 : 向 #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2-曱基-6-((5>5-((2i?，55>5-((曱基硫基）甲基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基） 嘧啶-4-甲醯胺（0.4 g，0.815 mmol)於DCM (5 mL)中之冷溶 液中添加m-CPBA (0.422 g，2.446 mmol，Spectrochem)。 攪拌反應混合物約2小時。以DCM (15 mL)稀釋反應混合 物且以碳酸氫鈉飽和水溶液（1 〇 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥 有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，以於己烷中 之60% EtOAc溶離來純化所得粗物質。合併含有目標化合 物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得0.23 g 02Λ%、N-(4-氟 甲氧基苯甲基）-2- f 基-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(甲磺醯基甲基）-1,4-二今烷-2-基）-4,5-二氫異今 哇-3-差）嘧啶一-严潑嚴，1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 163977.doc -186· 201247657 9.48 (t, /=6.0 Hz, im δ ， )，8.13 (s, 1H)，7.17-7.11 (m，2H)， 6.90-6.87 (m，1H)，4 si i 〇 h -8l-4.8〇 (m, 1H), 4.48 (d5 J=6A Hz, 2H)，3.95-3.84 (m，3出。〇1 , )，3.81 (s，3H)，3.69-3.64 (m，1H)， 3.49-3.33 (m, 4H)，3 i 1，/ • '3-17 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)，LC/MS(表 1，方、土；。 万去 d) Rt=i.36 分鐘；ms : m/z 523 (m+H)+。 通用程序P:自醇形成酸 向適當醇（1當量）於右独> μ , h ；、有機洛劑（諸如DCM、THF、丙酮，
較佳為丙酮）中之冷溶涪由 中添加瓊斯試劑（Jones Reagent)。 將反應混合物升溫至室谣日捣& 至/皿且攪拌約1至3小時（較佳3小時）。 以MeOH淬滅反應混合物且# 切及祝拌約10分鐘。藉由過濾移出 固體且在減壓下蒸發。將舨^ *物貝溶解於水中且以EtOAc萃 取產物。經硫酸鈉乾燥經合俱 ^ 併之有機層且在減壓下濃縮以 獲得目標化合物。視情況，鲜 ♦ 9由自一或多種適當溶劑濕磨 純化目標化合物。 通用程序P.1之說明 實例 P.1 ·· (25,5及)-5-((5>3-(6 m & 01(4_氟_3-甲氧基苯甲基）胺甲 酿基）-2-甲基嘴咬-4-基）-4,5--今w # —氫異嘮唑_5·基）-14-二嘮烷- 2-甲酸
向//-(4-氟-3-曱氧基笨甲基 基）-1，4-二呤烷-2-基）·4,5-二 氫異11号唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-
S 163977.doc •187· 201247657 甲醯胺（0.5 g，ΐ·〇86 mmo卜實例H」）於丙網（13叫中之 冷溶液中添.加瓊斯試劑（8N, K8mL，1〇86mm〇1)。將反 應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌約3小時。以甲醇（4 mL) 淬滅反應混合物且攪拌約10分鐘。藉由過濾移出固體且在 減壓下蒸發。將粗物質溶解於水（15 mL)中且以Et〇Ac (2x25 mL)萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸 發至乾燥。以於己炫中之1 〇。/。DCM濕磨所得粗物質獲得 0.4 g (78〇/〇) (2S,5R).5-((S)-3-(6-(4-M-3- fSM ψ 醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異喝唑基）4，4·二喝烷_ MS m/Z 475 (M+H)+，LC/MS(表 1 方法 d) Rt=1.87 分鐘。 通用程序Q:自羧酸形成酯 向3有於有機溶劑（諸如DMF、THF，較佳為DMF)中之 適當羧酸（1.0當量）之燒瓶中相繼添加適合無機鹼（諸如 K2C〇3或Cs2C〇3，較佳為K2C03)及適合_烧（12當量）。在 室溫下攪拌反應混合物約2至5小時（較佳約3小時）。以水淬 滅反應混合物。藉由過濾收集分離之固體，以水洗滌且在 真二下乾無’獲得目標化合物。 通用程序Q之說明 製備Q.l : (25,510-5-((5)-3-(6-(4-氟-3_甲氧基苯甲基胺甲 酿基）-2-甲基嘧啶_4_基）·4,5-二氫異呤唑-5-基）4,4-二哼烷-2-甲酸曱酯
163977.doc 201247657 向（2lS，5及)_5-((5>3-(6-(4-氟-3-曱氧基苯甲基胺曱醯基）-2-曱基鳴咬-4-基）_4,5_二氫異啰唑-5-基）-1，4-二噚烷-2-甲 酸（0.3 g ’ 0.63 2 mmol，實例P.1)於 DMF (2 mL)中之攪拌溶 液中相繼添加碳酸鉀（0131 g，〇 948 mmol)及碘甲烷 (0.108 g，0.759 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物約3小 時。以水（15 mL)淬滅反應混合物，分離呈固體狀之產物 且藉由過渡收集，以水（丨〇 mL)洗滌且在真空下乾燥，獲 得 0.270 g (87〇/0) 5 吖⑻篪-3-f 属差茗 蜃 f 艏 基）-2-甲基嘧啶·4_基μ4>5_二氫異今唑_5•基）·14_二喝烷_2_ 严遂阳，5〜-严躇，ES-MS : m/z 489 (m+H)+，LC/MS(表 1 ’方法d) Rt=2.25分鐘。 通用程序R:自烷酯製備酿胺 步驟1 : 向含有於水性有機溶劑（諸如THF或1,4-二噚烷，較佳於 THF中1:1混合物）中之適當烷酯之燒瓶中添加約1 5當量氫 氧化鋰且攪拌混合物約4至8小時（較佳約4小時）。在真空下 • 移除過量溶劑且以10% HC1溶液酸化溶液。藉由過濾收集 分離之固體且在真空下乾燥，獲得目標羧酸衍生物。 步驟2 : 向含有於有機溶劑（諸如DMF、DCM或THF，較佳為 DMF)中之適當羧酸（1當量）之燒瓶中添加偶合劑 (EDC1.HC1、HATU、HOBT 或 PYBOP，約 1至 1.5 當量，較 佳為HATU或HATU/EDCI.HC1，約1.2當量），隨後添加有 機鹼（諸如TEA、DIEA或曱基嗎啉，較佳為DIEA，約1 163977.doc -189- 201247657 至2當量’較佳約1.5當量）。在室溫下攪拌混合物約1 〇分鐘 至1小時（較佳約10分鐘）。向此反應混合物中添加胺（諸如 於曱醇中之3 Μ甲胺）或28%氫氧化銨溶液。在室溫下攪拌 反應混合物約1至4小時（較佳約2小時）。以冰冷水淬滅混合 物且以EtOAc萃取產物，隨後依次以1 N HC1溶液、水及鹽 水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。使 用矽膠層析純化所得殘餘物以獲得目標醯胺衍生物。 通用程序R-1之說明（HATU作為偶合劑） 實例R.1.1 : 6-(5-(4-胺甲醯基苯基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2·甲基嘧啶-4-甲醯胺
步驟1 : 向4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲基胺曱醯基）_2_甲基嘧啶_ 4-基）-4,5·二氫異嘮唑-5-基）苯甲酸甲酯（0.3 g，〇 62 mmol，G.1.29)於THF/水（1:1)中之冷攪拌溶液中添加氫氧 化鋰（0.03 g，1.2 mmol，Sd Fine Chem)。在室溫下攪拌反 應混合物約3小時且在減壓下移除過量溶劑。以丨〇% HC1溶 液酸化水層。藉由過濾收集固體，以水洗滌且在真空下乾 像，後辱4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲基胺甲醯基）·2_ ψ基 嘧啶-心邊二扇異哼唑巧-差严鑀（〇 2 g) (69%)。 步驟2 : 向4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基笨曱基胺甲醯基）_2_甲基嘧唆- 163977.doc •190· 201247657 4-基）-4,5-二氫異u号唑_5_基）苯曱酸（〇」g，〇 215 mm〇1)於 DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (〇 123 g，〇 323 mmol)及DIEA (0.055 g ’ 0 43 mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物約10分鐘。添加氨溶液（3 且再攪拌反應混合物 約2小時。以冰冷水（2〇 mL)稀釋反應混合物。過濾所獲得 之固體’以水洗滌且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體 故16-(5-(4-胺甲醯基苯基）_4,5_二氫異气唑_3_基^^(4_ 氟甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺%、 (50%)。LC/MS(表 1，方法c) Rt=4 48分鐘。MS m/z : 464.2 (M+H)+。 通用程序R-2之說明（EDCI作為偶合劑） 實例R-2.1 : 6-(5-(1-(2-(環丙胺基）_2_側氧基乙基）-6-側氧 基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲 氧基苯甲基）-2 -甲基响咬·4 -甲酿胺
向2-(5-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲基胺甲醯基）-2-曱基嘧 啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-5-基）·2-侧氧基η比啶·ι(2Η)_基）乙 酸（0.2 g，0.404 mmol，G.1.225)於 DMF (5 mL)中之攪拌溶 液中添加環丙胺（0.046 g，0.807 mmol，Sd Fine Chem)、 EDCI.HC1 (0.093 g，0.484 mmol，spectrochem)、HOBT (0.093 g，0.605 mmol，spectrochem)及DIPEA (0.157 g， 163977.doc •191· 201247657 1.211 mmol, spectrochem)。在室溫下授拌反應混合物約12 小時。以冰冷水（20 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc (2x15 mL)萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發以獲 得稠厚物質。藉由製備型TLC，以於DCM中之2%至4%曱 醇溶離來純化粗化合物，獲得21 mg (9.73%)呈灰白色固體 故之6-(5-(1-(2-(環丙胺基）-2-側氧基乙基）-6-侧氧基-1,6-二 氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異A唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲 差）-2- f 差嘧啶-心严遊簽。1η NMR (400 MHz，DMSO) : δ 9.519-9.487 (m, 1H), 8.282-8.273 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.190 (s5 1H), 7.768-7.762 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.558-7.529 (dd, J=9.2 Hz, 1H), 7.186-7.119 (m, 2H)? 6.908-6.871 (m, 1H), 6.429-6.404 (d, J=l〇 Hz, 1H), 5.705-5.654 (m, 1H), 4.491-4.458 (m, 4H), 3.857-3.784 (m, 4H), 3.461-3.393 (m, 1H), 2.767 (s, 3H), 2.745-2.650 (m, 1H), 0.649-0.601 (m, 2H) 0.425-0.387 (m，2H) ; MS m/z=533_3 (M-H)_。 通用程序S:使用溴化甲基鎂自甲酯製備三級醇 將含有於有機溶劑（諸如DCM、THF或1,4-二噚烷，較佳 為THF)中之適當甲酯衍生物（1當量）之燒瓶冷卻至約 且逐滴添加、/臭化甲基鎂（3 Μ，於乙醚中，5當量）。添加完 成時，將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌約2至12小時 (較佳2小時）。以1 ν HC1淬滅反應混合物，以水稀釋且以 EtOAc萃取產物。依次以水、鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉 乾燥。純化濃縮有機層時所得之粗物質以獲得所要物質。 通用程序S之說明 163977.doc 201247657 實例S.l : Ν-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(2_(2羥基丙_2 基）吡啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯胺
將4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯曱基胺甲醯基）_2_甲基嘧啶_ 4-基）-4,5-二氫異呤唑_5-基）吡啶曱酸曱酯[〇 2 g，〇 41 • mm〇l，實例G. 1.42(步驟1)]於THF (5 mL)中之溶液冷卻至 約-78°C且逐滴添加溴化甲基鎂（〇.7 mL，2.08 mmol，3 Μ 於乙醚中）。添加完成時，將反應混合物緩慢升溫至室溫 且攪拌約2小時。以1 N HC1 (5 mL)淬滅反應混合物，以水 (50 mL)稀釋且以EtOAc (2x30 mL)萃取產物。依次以水 (1x30 mL)及鹽水（1x20 mL)洗務有機層，經硫酸鈉乾燥， 在減壓下蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC(表2，方法b)純化 粗物質，獲得0.15 g (7%) 虞-3· f歲差茗严差 (2-(2-羥基丙-2-基）吼唆-4-基）-4,5-二氫異今唾-3-基）-2-甲 差嘧啶一-严齷蜃；1H NMR (DMSO) : δ 9.51-9.48 (t，《7=6.8 Hz, 1H), 8.503 -8.489 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.201 (s, 1H), 7.689 (s, 1H), 7.257-7.242 (m, 3H), 6.902-6.891 (m, 1H), 5.993-5.944 (m, 1H), 5.253 (s, 1H), 4.487-4.470 (d, /=6.8 Hz, 2H), 4.058-3.984 (m, 1H), 3.813 (s, 3H), 3.445-3.381 (m，1H)，2.746 (s, 3H)，1.427 (s, 6H) ; LC/MS(表 1，方法c) Rt =1.07分鐘；MS m/z 480.2 (M+H)+。 163977.doc -193· 201247657 通用程序τ:自腈衍生物製備四唑 將適當腈衍生物（1當量）、疊氮化鈉（4當量）、氯化録（4 當量）及DMF饋入密封管中。在約l〇〇°C下加熱反應混合物 約8至12小時（較佳12小時）。將反應混合物冷卻至室溫且添 加冰冷水。以EtOAc萃取產物。以鹽水洗滌經合併之有機 層’經硫酸納乾燥且在減壓下漢縮。藉由製備型TLC純化 所得粗物質以獲得目標化合物。 實例T.1 :製備6-(5-(2丑-四唑-5-基）-4,5·二氫異呤唑_3_基）_ #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2·甲基嘧啶-4-甲醯胺
將6-(5-氰基-4,5-二氫異》号唑·3-基氟甲氧基苯 甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺（實例αι 25，〇 13 g，〇 35
mmol)、疊氮化鈉（0.091 g，1.4 mmo卜 Sd Fine Chem)、氣 化銨（0.074 g，1.4 mmo 卜 Loba)及 DMF (5 mL)饋入 50 mL 密封管中。在約loot:下加熱反應混合物約12小時。將反 應混合物冷卻至室溫且添加冰冷水（2〇 mL)。以Et〇Ac (3x15 mL)萃取產物。以鹽水（4xl5 mL)洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(於己 烷中之60% EtOAc)來純化所得粗物質，獲得〇 〇95g (65%) 6-(5-(2H-四唑-5-基）-4,5-二氫異气唑_3基）_Ν·(4·氟-3甲氧 基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺.、lCIM%、表χ、方法^
Rt=3.91 分鐘；MS m/z 413 (Μ+Η)+。 163977.doc •194- 201247657 通用程序u:自胺及胺甲酿氣形成腺
將胺鹽酸鹽（1當幻於適合溶劑（諸如DCM或THF，較佳 為DCM)中之溶液冷卻’隨後添加適合驗（諸如TEA 或DIEA，較佳為TEA)(1至4.0當量，較佳3 A當量），隨後 添加胺甲醯氣（1.0U.3當量，較佳124當量在室溫下授 摔反應混合物約！至2小時（較佳i小時）。以水稀釋反應混合 物且以DCM萃取。以鹽水洗務經合併之有機層，經硫酸納 乾燥且在減壓下蒸發至乾燥，得到目標化合物。藉由自一 豢❹種適當溶劑沈澱、結晶或濕磨或藉由管柱層析來視情 況純化粗物質，得到目標化合物。 通用程序U之說明 實例U.l : 6-(5-(1-(二曱基胺甲醯基）哌啶_4基）4,5二氫異 噚唑-3-基）-iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4甲醯胺
向#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2_甲基_6_(5_(哌啶_4_基）· 4,5-二氫異吟唾-3-基）唆咬-4-甲酿胺鹽酸鹽（〇12 g，〇·25 mmol ’ 製備 Κ.1)及 TEA (0.091 g，0.9 mmol，Sd Fine
Chem)於DCM (15 mL)中之冷溶液中添加二甲基胺甲醯氯 (0.033 g，0.31 mmol，Aldrich)。將反應混合物緩慢升溫 至室溫且攪拌約1小時。以DCM (20 mL)稀釋反應混合物 且以水（2 X1 5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且 163977.doc -195· 201247657 在減壓下濃縮。使时膠管柱層#，以於dcm中之2%至 3%甲醇溶離來純化所得粗物f。合併含有所要化合物之 相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇 〇64 g 呈 灰白色固體狀之W-叫：Μ蜃严蘼心竣… 二氫異3嗤-3-基）-Ν-(4-氟-3_ r氧基苯r基）_2·甲基㈣_ ^麼嚴：LC/MS(表i，方法c) Rt=1 83分鐘；⑽ 499.3 (M+H)、 通用程序V:自胺及異氰酸酯形成脲 向冷卻至約0°C的胺鹽酸鹽（1當量）於適合溶劑（諸如 DCM或THF，較佳為DCM)中之溶液中添加適合鹼（諸如 TEA或DIEA ’較佳為TEA)(n〇當量，較佳3 〇當量广隨 後添加異氰酸乙酯（1.0至1.2當量，較佳^9當量）。將反應 混合物升溫至室溫且攪拌約1至2小時（較佳2小時卜以水稀 釋反應混合物且以DCM萃取。以鹽水洗滌經合併之有機 層’經硫酸納乾燥且在減壓下蒸發至乾燥，得到目標化入 物。藉由自一或多種適當溶劑沈澱、結晶或濕磨或藉由管 柱層析來視情況純化粗物質，得到目標化合物。 通用程序V之說明 實例V.l : 6-(5-(1•(乙基胺甲醢基）哌啶·4_基）_4,5二氫異噚 唑_3-基）-iV-(4-氟-3_甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶甲醮胺
向AK4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基_6_(5_(哌啶·4美） 163977.doc •196· 201247657
4,5-二氫異11号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽（0.10 g，0.21 mmol，製備 K.1)及 TEA (0.065 g，0.64 mmol，Sd Fine Chem)於DCM (10 mL)中之冷溶液中添加異氰酸乙酯（〇 〇18 g，0·25 mmol，Lancaster)。將反應混合物緩慢升溫至室溫 且攪拌約2小時。以水（20 mL)稀釋反應混合物且以DCM (2x20 mL)萃取產物。相繼以水（1><25 mL)及鹽水（1x50 mL) 洗務經合併之有機層《經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃 縮。使用矽膠管柱層析’以於DCM中之1%曱醇溶離來純 • 化所得粗物質。合併含有所要化合物之相關溶離份且在減 壓下洛發至乾燥’獲得60 mg (56%)呈灰白色固體狀之6-(5_(1-(乙基胺甲酿基）哌咬-4-基）-4,5-二氫異今唑-3-基 (4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基a密咬_4_甲醯胺·，lq丨从认表 1，方法 c) Rt=l .83 分鐘；MS m/z : 499.2 (M+H)+。 通用程序W:自混合叛鼓-碳酸酐及胺形成醢胺 將叛酸（1當量）於適合溶劑（諸如DCM、THF或1，4-二呤 烷，較佳為THF)中之溶液冷卻至約_78〇c，隨後添加5至15 馨w量（較佳5當量）適合驗（諸如TEA、DIEA或iV-曱基嗎琳， 較佳為甲基嗎淋），隨後添加5至1〇當量（較佳6.73當量） 氯曱酸異丁酯。將混合物升溫至室溫且攪拌約❶”至丨小時 (較佳、、，勺〇·5小時）。向此反應混合物中添加胺鹽酸鹽（】當 里）於THF中之溶液且攪拌約i至4小時（較佳約丄小時）。以 冰冷水淬滅混合物且以EtOAc萃取產物。依次以水及鹽水 洗滌經合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸 發至乾燥。使用石夕膠層析純化所得殘餘物以獲得所要酿胺 163977.doc -197- 201247657 衍生物。 通用程序w之說明 實例W.l : 6-(5-(1-(2-乙醯胺基乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異 噚唑-3-基)-7V-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺
將乙醯甘胺酸（0.045 g，0.38 mmol)及甲基嗎琳（〇.5 mL，5.12 mmol，Spectrochem)於 THF (5 mL)中之溶液冷 卻至約-78°C且逐滴添加氯甲酸異丁酯（0.3 mL，2.56 mmol，Spectrochem)。擾拌反應混合物約0.5小時且添加於 THF (10 mL)中之#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）·2-曱基ιοί；0底咬-4-基 ）-4,5-二氫異 p 号。坐-3-基 ）, 咬-4-甲醯胺鹽酸鹽 (0.15 g，0.323 mmol，製備K.1)。將反應混合物緩慢升溫 至室溫且攪拌約1小時。以水（1 〇 mL)稀釋反應混合物且以
EtOAc (2x20 mL)萃取產物。相繼以水（lx25 mL)及鹽水 (1x50 mL)洗滌經合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且 在減壓下濃縮。使用矽膠管柱層析，以於Dcm中之1〇/〇 MeOH溶離來純化所得粗物質❶合併含有所要化合物之相 關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥至〇 〇29 g (17%)呈灰白色 固體狀之乙蘼蜃差乙瀦差」殡啶·心羞χ5_二扇 異气唑-3-基）-Ν-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2·甲基嘧啶_4_甲 瀦蜃。LC/MS(表1，方法c) R-2.71 分鐘；MS m/z: 527.4 163977.doc -198· 201247657 (M+H)+ 〇 通用程序X:藉由用胺親核置換酯製備醯胺 將適當胺衍生物（1當量）、TEA (5當量）及酯衍生物（1〇至 20虽里，較佳15當量）饋入密封管中。在約15〇。匸下加熱反 應混合物約1至12小時（較佳約12小時）。將反應混合物冷卻 至室溫，以水稀釋且以Et〇Ac萃取。經硫酸鈉乾燥經合併 之有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化所得 粗物質以獲得目標化合物。 通用程序X之說明： 實例X.l : 6-(5-(1-(2-氰基乙酿基）裱啶·4_基）_4,5二氫異噚 唑-3-基）-#-(4_氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4甲醯胺
將#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_曱基_6_(5_(哌啶_4_基）_ 4,5-二氫異哼唑_3_基）嘧啶_4_甲醯胺鹽酸鹽（〇 15 g，〇 32 mmo卜製備K_l)、三乙胺（〇 163 g，」6匪〇1，Sd以加 Chem)及氰乙酸乙醋（0.54 mL，48 mm〇l)饋入i〇〇 mL密封 管中。在約150°C下加熱反應混合物約12小時，冷卻至室 溫且添加水（15 mL)。以Et0Ac (2xl5 mL)萃取產物。經硫 酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型 HPLC(表2，方法d)純化所得粗物質，獲得〇 〇65 g (4〇 8%) 呈灰白色固體狀之心農差乙潑差；殡啶心差；_(5_ 二氫異气唑-3-基）-Ν-(4_氟_3_甲氧基苯甲基）2甲基嘧啶- 163977.doc •199- 201247657 潑簽。LC/MS(表卜方法c) Rt=1 38分鐘；MS 495.3 (M+H)+。 通用程序Y:自活性酯形成醢胺 向胺鹽酸鹽（1當董）於適合溶劑（諸如DCm或THF，較佳 為DCM)中之溶液中添加適合驗（諸如ΤΕΑ或DIEA，較佳為 TEA)(1至4.0當量，較佳3.0當量）及乙酸全氟苯基_2(甲磺 醯基）酯（1.0至1.5當量，較佳丨.5當量，參見參考文獻： 2009031233 8^在室溫下攪拌反應混合物約1至24小時（較 佳約16小時）。在減壓下移除溶劑且藉由製備型Ηριχ純化 以獲得目標醯胺化合物。 通用程序Y之說明 實例Y.1 :製備ΛΚ4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基 (2-(甲確酿基）乙酿基）娘咬基）-4,5-二氫異号唾基）嘴 啶-4-甲醯胺
向#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）·2-甲基_6_(5_(哌啶·4_基）· 4,5-二氫異喝唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺鹽酸鹽（〇2〇 g, 〇43 mmol，製備K_l)於DCM (1〇 mL)中之攪拌溶液中添加ΤΕΑ (0.13 g，1.29 mmoL，Spectrochem)及乙酸全氟笨美 2 (曱 續醯基）醋（0.196 g ’ 0.645 mmoL，參見參考文獻仍 200903 12338)。在室溫下攪拌所得溶液約16小時。藉由製 備型HPLC(表2，方法f)純化所得粗反應混合物，声得 163977.doc -200· 201247657 0.072 g (31.3%) N-(4-M-3- f^S^： fS)-2- fS-6-(5~(j. (2-(甲磺醯基）乙醯基）哌啶_4_基）_4,5-二氫異喝唑_3_基）喷 啶-心严潑蜃；LC/MS(表1，方法d) R-ο ν分鐘；Ms m/z : 548.3 (M+H)+。 通用程序Z:以三光氣自胺形成腺 向胺鹽酸鹽（1當量）於適合溶劑（諸如DCM或THF，較佳 為DCM)中之溶液中相繼添加適合鹼（諸如TEA或DIEA ,較 佳為TEA)(1至3.0當量，較佳3.0當量）及三光氣（〇3至〇7當 量，較佳0.6當量）。在室溫下攪拌反應混合物約15至3〇分 鐘（較佳約30分鐘）。隨後添加適合胺（1至1 5當量，較佳1 5 虽量）至反應混合物中且搜拌混合物約丨2小時。以DCM稀 釋反應混合物且以水洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層 且在減壓下蒸發至乾燥，得到目標化合物。藉由自一或多 種適當溶劑沈澱、結晶或濕磨或藉由管柱層析來視情況純 化粗物質，得到目標化合物。 通用程序Z之說明 實例Z.1 :製備ΛΚ4-氟_3_甲氧基苯甲基^ 羥乙基 胺甲醢基）哌啶-4-基）-4，S_二氫異噚唑_3_基）_2甲基嘧啶_4_ 甲醢胺
向仏(4-氟曱氧基笨曱基）-2-曱基-6-(5_(哌啶-4-基）-4,5·—氫異哼唑-3-基）嘧啶_4_曱醯胺鹽酸鹽（〇 12 g，0.25 I 163977.doc •201- 201247657 mmol，製備Κ·1)於DCM (10 mL)中之冷溶液中相繼添加 TEA (0.077 g，0.76 mmol，Sd Fine Chem)及三光氣（0.045 g，0.154 mmol，Spectrochem)。將反應混合物緩慢升溫至 室溫且攪拌約0.5小時。添加乙醇胺（0.023 g，0.38 mmol， Spectrochem)且在室溫下攪拌反應混合物約12小時。以 DCM (20 mL)稀釋反應混合物且以水（2x15 mL)洗滌。經硫 酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型 TLC (2% MeOH/DCM)來純化所得粗物質，獲得0.051 g (39%)呈淡黃色固體狀之iV-M-歲尹輿差茗严差 (2-羥乙基胺甲醯基）派啶-4-基）-4,5-二氫異今唑-3-基）-2-甲 差嘧啶-4- f磨蜃，LC/MS(表1，方法d) Rt=0.36分鐘；MS m/z : 515.1 (M+H)+。 通用程序AA:以氣甲酸4-硝基苯酯自胺形成脲 向胺鹽酸鹽（1當量）於適合溶劑（諸如DCM、THF或 DMF，較佳為DMF)中之溶液中相繼添加適合鹼（諸如TEA 或DIEA，較佳為TEA)(1至5.0當量，較佳5.0當量）及芳基 胺基曱酸4-硝基苯酯（1.0至1.5當量，較佳1.48當量，參見 WO 2005070891)。將反應混合物加熱至約80°C歷時約12至 15小時（較佳12小時）。將反應混合物冷卻至室溫，傾入冰 水中且以乙酸乙酯萃取產物。以鹽水洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由自一或多種適當溶 劑沈澱、結晶或濕磨或藉由管柱層析來視情況純化粗物 質，獲得目標化合物。 通用程序AA之說明 163977.doc •202- 201247657 實例ΑΑ·1 :製備7V-(4-氟_3_甲氧基苯甲基）_6_(5_(1 (異哼 唑-3-基胺甲酿基）哌啶_4_基）_4,5_二氫異噚唑_3基甲基 嘧啶-4-甲醯胺
向#-(4-氟-3·曱氧基苯曱基）_2_甲基_6_(5_(哌啶_4_基）_ 4,5-一氫異哼唑-3-基）嘧啶_4_甲醯胺鹽酸鹽（〇 2 g，〇,431 mm〇 卜製備 K.D 及 TEA (0.21 g，21 5 麵〇1， 於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加異嘮唑_3基胺基甲酸 4-硝基苯酯（0.19 g，0.64 mmol卜將反應混合物加熱至約 80eC歷時約12小時。將反應混合物冷卻至室溫，以冰水 (50 mL)稀釋且以EtOAc (3x50 mL)萃取產物。以鹽水（lx5〇 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。 藉由矽膠管柱層析’以於DCM中之2%至3%曱醇溶離來純 化粗物質。合併含有所要化合物之相關溶離份且在減壓下 蒸發至乾燥以獲得粗衍生物，其藉由製備型TLC，使用於 〇〇^1中之2%]\^011進一步純化，獲得〇.〇718(3〇.8%)呈灰 白色固體狀之薦-3- f輿差茗f差入心〈弄嘮㉖-3-基胺甲醯基）旅咬-4-基）-4,5-二氫異今唑-3-基）-2-甲基嘧啶-心 f 齷蜃：LC/MS(表 1，方法d) Rt=1.38分鐘；MS m/z : 538.3 (M+H)+。 通用程序AB:自芳酯形成1，2,4-，号二唑 向適當芳酯（1當量）於甲苯中之溶液中相繼添加ΛΓ-羥基
S 163977.doc -203- 201247657 乙脒（1.0至1.2當量’較佳1當量）及碳酸鉀（1〇至1 2者量， 較佳1當量）。使反應混合物回流約1至12小時（較佳約12小 時）。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以Et〇Ac萃取 產物。依次以1 N HC1、水及鹽水洗滌經合併之有機萃取 物，隨後經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由自一或多種適 當溶劑沈澱、結晶或濕磨或藉由管柱層析來視情況純化粗 物質，得到目標化合物。 通用程序AB之說明 製備AB.1 . 3-甲基- 5-(6 -乙稀基咕咬-3-基-哇
向6 -乙烯基於驗酸甲醋（〇.4 g，2.45 mmol，製備F. 1.14) 於甲苯（15 mL)中之溶液中相繼添加羥基乙脒（〇2 g， 2.69 mmol)及碳酸鉀（0.379 g，2.69 mmol)。使反應混合物 回流約12小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水（丨〇〇 mL) 稀釋且以EtOAc (2x150 mL)萃取產物。依次以1 n HC1 (1x100 mL)、水（1x100 mL)及鹽水（1x100 mL)洗滌經合併 之有機萃取物，隨後經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由矽 膠（60至120目）層析’以於己烷中之1〇% EtOAc溶離來純化 所得殘餘物。合併含有目標化合物之相關溶離份且在減壓 下蒸發至乾燥，獲得0.068 g (14.8%)呈淺黃色固體狀之3-戸差-5-(Ί5-乙岸差呦啶-3-差）-7,2,4-哼二噎；MS m/z : 188 (M+H)+ = !H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.2 (s, 1H), 8.42 163977.doc -204· 201247657
(d，J=8.4 Hz，1H)，7.7 (d，/=8.4 Hz, 1H)，6.9 (m, 1H)，6.4 (d，J=9.6 Hz, 1H)，5_6 (d，*7=10.8 Hz，1H)，2.5 (s，3H)，MS m/z : 188 (M+H)+。 通用程序AC:形成AT-甲基脲
向胺鹽酸鹽（1當量）及DIEA (2至4當量，較佳2當量）於有 機溶劑（諸如DCM、THF或1，4-二噚烷，較佳為DCM)中之 溶液中添加甲基胺基甲酸丁二醯亞胺酯（2至4當量， 較佳2當量）。在室溫下攪拌反應混合物約24至48小時（較佳 約24小時）。以水稀釋反應混合物且以DCM萃取產物。依 次以0.1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌經合併之有機層。經硫 酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。以乙醚濕磨所得 粗物質以獲得目標脲。 通用程序AC之說明 實例AC.l : 7V-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(甲基 胺甲酿基）派淀·4-基）-4,5-二氫異，号峻-3-基）鳴咬-4-甲醯胺
向#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2_曱基·6·(5_(哌啶_4_基）_ 4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺鹽酸鹽（0.15 g，〇.323 mmol ’ 製備K.1)及DIEA (0.0835 g ’ 0.647 mmol，Sd Fine
Chem)於DCM (15 mL)中之溶液中添加沁严差廢:差尹凝 丁二酿亞胺酯（0.11 g ’ 0.647 mmol ’ Aldrich)。在皇 H飞後
V 163977.doc . 205 - 201247657 掉反應混合物約24小時。以水（15 mL)稀釋反應混合物且 以DCM (3x20 mL)萃取產物。依次以〇.1 M NaOH水溶液 (3χ15 mL)及鹽水（1x50 mL)洗滌經合併之有機層。經硫酸 納乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。以乙醚濕磨所得粗 物質’獲得0.06 mg (38·4%)呈淺黃色固體狀之歲 曱氧基表甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(甲基胺曱醢基）旅咬基）-4,5_二氫異气唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺。VCIMSi表\、方法 Rt=3.13分鐘；MS m/z : 485.3 (M+H)+。 通用程序AD :以TOSMIC試劑使醛環化，得到噚唑 添加異氰甲苯磺醯甲烷（1.〇至1.5當量，較佳L〇當量）至 適當醛（1當量）及適合無機鹼（諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 氫鈉，較佳為碳酸鉀，^至^當量，較佳1〇當量）於適 合溶劑（諸如1，4-二嘮烷' THF、Me0H，較佳為Me0H)中 之攪拌懸浮液中。加熱反應混合物至回流約丨至5小時（較 佳4小時）’以水稀釋且以Et〇Ac萃取產物。依次以水、鹽 水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。藉由管柱層析純化濃縮有 機層時所得之粗物質以獲得所要物質。 通用程序AD之說明 製備AD.l : 5-(6-氣吼咬-3-基）《»号嗅 向6-氣菸鹼醛（1.5 g，1〇·59 _〇1，⑽_ 5, 7(14) 2965-2967)及碳酸卸〇46 g，ι〇5 _〇ι)於 MeOH (50 mL)中之搜拌懸浮液中添加異氰甲笨石黃酿甲烧 163977.doc • 206 - 201247657 (2.06 g ’ 10.59 mmol，Aldrich)。加熱反應混合物至回流 約4小時。以水（50 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc (2x150 mL)卒取產物。依次以水（2x50 mL)及鹽水（1x50 mL)洗務 經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由石夕勝 管柱層析，以於己烷中之15% EtOAc溶離來純化粗物質。 合併含有所要化合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾 燥，獲得1.2 g (42.8.%)呈灰白色固體狀之5-0-歲呦啶_3_ S)^ ^ > *Η NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.7 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d，8.4 Hz, 1H)，MS m/z : 181 (M+H)+。 製備AD.2: 5-(5-溴吡啶-2-基）呤唑
向 5-漠吼咬搭（0.412 g，2.215 mmol， 2008, 64，3794-3801)及碳酸卸（0.3358 g，2.43 mmol，Rankem)於MeOH (20 mL)中之擾拌懸浮液中添加異 氰曱苯橫醯甲烧（0.4757 g，2.43 mmol)。加熱反應混合物 至回流約4小時。以水（1 〇〇 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc (2x75 mL)萃取產物。依次以水（2x50 mL)及鹽水（1 χ5〇 mL) 洗蘇經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由 矽膠管柱層析，以於己烷中之10% EtOAc溶離來純化所得 粗物質》合併含有目標化合物之相關溶離份且在減壓下蒸 發至乾燥，獲得0.35 g (70.2%)呈灰白色固體狀之 163977.doc • 207- 201247657 ^ ^ > !H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 8.7 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H)，7.7 (d, 8.8 Hz，1H)，MS m/z : 226 (M+H)+。 通用程序AE:用二碳酸二第三丁酯對胺進行Boc保護 添加焦碳酸二第三丁酯至含有催化量之DMAP的適當胺 衍生物（1.05當量）及適合鹼（諸如TEA或DIEA，較佳為 TEA，1_0當量）於適合溶劑（諸如1，4-二噚烷、DMF、 THF，較佳為THF)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物 約2至6小時（較佳4小時）。以EtOAc稀釋反應混合物，且依 次以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層 且在減壓下蒸發至乾燥。藉由矽膠層析純化所得殘餘物以 獲得所要化合物。 通用程序AE之說明 製備AE.1 : 5-溴-1好-吡唑并[3,4-6]吡啶-1-甲酸第三丁酯
向 5-漠-17/-°比。坐并[3,4-6]°比咬（0.5 g，2_52 mmol，參考 文獻 US 2009035381)及 TEA (0.352 mL，2_52 mmol， Rankem)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二第三 丁 S旨（0.616 mL > 2.65 mmol，Spectrochem)及催化量之 DMAP (0.077 g，0.63 1 mmol，Spectrochem)。在室溫下擾 拌反應混合物約4小時。以EtOAc (100 mL)稀釋反應混合 163977.doc -208- 201247657 物，且依次以飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL)及鹽水（1x20 mL) 洗務。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。使用矽膠管 柱層析’於20% EtOAc-己烷中溶離來純化所得粗物質》合 併含有所要化合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥， 獲得0.510 g (67.7%)呈淺黃色固體狀之5-廣-///-呦噯# [3,4-bJ ^ ^ -1- f Μ M ^ T SM ' lU NMR ： (400 MHz, DMSO) δ ： 8.798-8.792 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.648-8.643 (d, >2.1 Hz，1H) 8.417 (s，1H) 1.69 (s，9H)，MS m/z : 198.2 (M+H)+。 通用程序AF:形成醚鍵 在約0°C下向含有於有機溶劑（諸如THF或DMF，較佳為 THF)中之適當醇（1.〇當量）之燒瓶中添加於礦物油中之6〇% 氫化鈉（1 · 0 g i )。將反應混合物緩慢升溫至 心鐘至U小時（較佳25分鐘）。將反聽合物冷 (TC且添加破甲烧（1.〇當量添加完成時，將反應混合物 緩慢升溫至室溫且攪拌約2至5小時（較佳2小時）^以水（2〇 mL)稀釋反應混合物且以Et0A(^取產物。經硫酸納乾燥 有機層且在減壓下蒸發至乾燥。使时㈣析純化所得殘 餘物以獲得目標化合物。 通用程序AF之說明 製備AF.i : (甲氧基甲基）·5_乙稀基〜二吟燒
163977.doc 5 -209- 201247657 在〇°C下向（(2足55>5-乙烯基-1，4-二噚烷-2-基）甲醇（製備 17，0.25 g，1.734 mmol)於 THF (3 mL)中之溶液中添加 NaH (41.6 mg，1.734 mmol) »將反應混合物緩慢升溫至室 溫且攪拌25分鐘。將反應混合物冷卻至約〇。(：且添加峨甲 烷（0.108 mL ’ 1.734 mmol) »添加完成時，將反應混合物 緩慢升溫至室溫且攪拌約2.5小時。以水（20 mL)稀釋反應 混合物且以EtOAc (2 X 10 mL)萃取產物。經硫酸鈉乾燥有 機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，以於己烧中之1 〇% EtOAc溶離來純化所得粗物質，獲得〇_i g (36.5%) p足5幻_ 尹真差严差>«5-乙淨差-人心二呤虎，1H NMR (400 MHz， CDC13) : δ 5.75-5.67 (m，1H)，5.36-5.32 (m，1H)，5.23-5.20 (m，1H)，4.05-4.00 (m，1H)，3.87-3.70 (m，3H)，3.55-3.49 (m，1H), 3.42-3.35 (m，6H)，ES-MS : m/z 158 (m+H)。 實例1 : 6-(5-((lr，4r)-4-(2-氰基乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異 吟嗅-3-基）·ΛΓ_(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醢胺
向6-(5-((lr，4r)-4-胺基環己基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯胺鹽酸鹽（〇 3〇 g ’ 0.63 mmol ’製備K.2)於DCM (20 mL)中之冷溶液中添 加TEA (0.3 5 mL ’ 2.51 mmol)及2-氰基乙酸全氟笨酯（0.316 g，1.26 mmol，US 20090312338^將反應混合物緩慢升 溫至室溫且攪拌約12小時。以DCM (150 mL)稀釋反應混 163977.doc •210· 201247657 合物且以1 N HCl (70 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌。經硫酸鈉 乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。藉由製備型TLC(使用 於己烷中之70% EtOAc作為溶離劑）來純化所得粗物質，獲 得38 mg (11.9%)呈白色固體狀之卜（5吖"匕打>«2_農差乙 醯胺基）環己基）-4,5-二氫異气唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯 产基）-2- f省嘧啶-心f潑廢’ LC/MS(表1，方法d) Rt=2.09 分鐘；MS m/z : 509.2 (M+H)+。 實例2 : iV-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）_2_甲基_6_(5_((lr，4r)_4-(胺 9 項酿基胺基）環己基）-4,5-二氫異吟嗤_3_基）嘴咳-4-甲酿胺
向異氰酸氯確醯酯（1當量）於DCM (10 mL)中之冷溶液中 添加第二丁醇（0.030 mL ’ 0.314 mmol，Spectrochem)。將 反應混合物緩慢升溫至室溫，攪拌約90分鐘。添加TEA (〇·2 mL，1.43 mmol，Loba)。在約0°C下將所得溶液逐滴 添加至6-(5-((11*,4〇-4-胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3·曱氧基笨甲基)-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺鹽酸鹽（0.1 g， 0.209 mmo卜製備 K.2)及 TEA (0.204 mL，1.465 mmol， Loba)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物緩慢 升溫至室溫且再攪拌約3小時。以水（20 mL)稀釋反應混合 物且以DCM (2x50 mL)萃取產物。依次以0.5 N HC1 (2x50 mL)、水（1x20 mL)及鹽水（1x50 mL)洗滌經合併之有機萃 取物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發至乾燥。以己 163977.doc • 21卜 201247657 烷（50 mL)濕磨所得粗物質，獲得0_105 g 4-(3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯甲基）胺甲醯基）-2-甲基嘧啶-4· 基）-4,5-二氫異今唑-5-基）環己基）胺磺醯基胺基甲酸第三 7"潑，MS m/z : 621.4 (M+H)+。向 iV-((lr，4r)-4-(3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯曱基）胺曱醯基）-2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫 異噚唑-5-基）環己基）胺磺醯基胺基甲酸第三丁酯（0.105 g， 0.169 mmol)於 DCM (10 mL)中之冷溶液中添加 tfA (0.261 mL ’ 3 ·3 8 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且擾拌約3小 時。在真空中移除溶劑。以EtOAc (100 mL)稀釋反應混合 物’依次以飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL)及鹽水（50 mL)洗 滌。經硫酸鈉乾燥有機層且蒸發至乾燥。藉由製備型 TLC(於DCM中之20%丙酮）來純化所得粗物質，獲得0.045 g (48.7%)呈淡黃色固體狀之w心歲-3- f歲差茗严差严 基-6-(5-((卜，4}^)-4-(胺續醯基胺基）環己基）_4,5_二氫異气 d差」齋啶-心严遨展。LC/MS(表1，方法d) Rt=8.03分 鐘，MS m/z : 521.4 (M+H)+。 製備12 · 1-甲基-5-乙稀基-1丑唾并丨3,4_办】哎咬
向5-乙稀基-1丑-«比唑并[3,4·6]吡咬鹽酸鹽（f.1.28，0.1 g，0.551 mmol)於DMF (10 mL)中之冷溶液中添加碳酸鉀 (0.152 g，1.101 mmol)及碘甲烷（〇 〇38 机，〇 6〇6 mm〇1)。 將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌約3小時。以水（5 〇 163977.doc -212· 201247657 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc (2x75 mL)萃取產物。以鹽 水（1x20 raL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減 壓下蒸發至乾燥，獲得〇.〇8 g (91%) 乙廣差 -¾ ^ ^f[3,4-b]-tL· ^ > !H NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 8.732-8.726 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.327-8.322 (d, 7=2 Hz, 1H), 8.14 (s,lH), 6.9 (m, 1H), 5.986-5.940 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.343-5.314 (d，《/=11.6 Hz，1H)，4.05 (s，3H)，MS m/z : 160 (M+H)+。 製備13 : 2,3-二氫苯并呋喃_5_基）甲胺
向2，3-二氫苯并吱喃-5-甲酸躬 (2.7 g，16.55 mmol， W02008/106139)於甲醇（150 mL)中之攪拌溶液中添加 Raney®鎳（2.8 g)。在60 psi下使反應混合物氫化約4小時。 經Celite®墊過濾反應混合物且以MeOH (50 mL)洗滌。在 減壓下濃縮濾液。將粗物質再溶解於EtO Ac (100 mL)中， 以水（2x50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發至乾 燥，獲得1.6 g (64·8%)2,3-二扇茗方噠喊-5-差）f届r， NMR (400 MHz, DMSO) : δ 7.17(s，1Η)，7.013-6.992 (d，《/=8.4
Hz, 1H), 6.672-6.641 (d, J=\2A Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H) 3.57 (s，2H)，3.15-3.10 (m, 2H)，MS m/z=133.8 (_NH2)。 製備14: 1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙酮
S 163977.doc 213- 201247657 S ' 165 mmol » Combi 向4-氟-3-甲氧基苯甲腈（25
Blocks)於THF (250 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加溴化甲基 鎂（110 mL，331 mmo卜3 Μ於乙醚中）。添加完成時將 反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌約1小時。以飽和氯化 銨溶液（100 mL)淬滅反應混合物且以EtOAc (2xl5〇 mL)萃 取產物。以鹽水（2x150 mL)洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。 在減壓下將有機層蒸發至乾燥且藉由矽膠層析，以於己燒 中之10% EtOAc溶離來純化所得粗物質。合併含有目標化 合物之相關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得42 g (15.10%)呈無色油狀之/-4_篪_3_尹歲差茗差；乙鍔。巾 NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 1H) 3.91 (s, 3H)，2.58 (s，3H)。MS m/z 169.2 (m+H)+。 製備15 : (2)-1-(4-氟-3-曱氧基苯基）乙酮肟
F
NOH
向1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙酮（2 g，11.89 mmol，製備 14) ' NH2OH.HCI (1.653 g j 23.79 mmol, Sisco Research Labs)於乙醇（15 mL)及水（5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸 鈉（2.93 g，35_7 mmol)。在約90°C下加熱反應混合物至回 流約1小時。在減壓下濃縮混合物且以EtOAc (100 mL)稀 釋。依次以水（1x50 mL)及鹽水（1x50 mL)洗滌有機層。經 硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，獲得2 g (92%) /-β-Μ,-3- ψ mm ； lU NMR (400 MHz, DMSO) δ ： I63977.doc ·2】4· 201247657 11.21 (s，lH)，7.41 (q，*7=2 Hz，1H)，7.24 (m, 2H)，3.86 (s， 3H)，MS m/z : 184_1 (m+H)+。 製備16: 1-(4-氟-3·甲氧基苯基）乙胺
向1-(4-敗-3-曱氧基苯基）乙酮將（1.4 g，7.64 mmol，製 備15)於甲醇（30 mL)中之攪拌溶液中添加Raney®鎳（〇 35 φ g，7.64 mmo1)。在氣球壓力下使反應混合物氫化約12小 時。經Celite®塾過渡反應混合物且以Me〇H (75 mL)洗 滌。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析，以於DCM中之 1 0%曱醇溶離來純化所得粗物質。合併含有目標化合物之 相關洛離伤且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇·3 g (23 20%) 農-·3-戸歲基本基J 乙嚴 ’ ^ NMR (400 MHz:，DMSO) δ ： 8.16 (bs, 2Η), 7.47 (d, J=2A Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.34 (q, */—6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), I.49 y=6.8 Hz • 3H)，MS m/z : 170.2 (m+H)+，HPLC(表2，方法k)。 製備17 : 6-溴-2-甲基嘴咬-4-甲搭將
步驟1 : g，73·9 mmol，製備 向（6-溴-2 -曱基嘲咬-4-基）甲醇（15 4)於DCM (300 mL)中之冷溶液中添加戴斯·馬丁高碘烷 163977.doc -215- 201247657 (47·0 g’ 111 mmol)·»使所得懸浮液升溫至室溫且攪拌約2 小時。將反應混合物再冷卻至約〇°C，以硫代硫酸鈉溶液 (200 mL)淬滅且劇烈攪拌約30分鐘。分離有機層，且依次 以飽和碳酸氫鈉（2x200 mL)、水（1x200 mL)及鹽水（1x200 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，獲得iig (74.1%) 6-^-2- f S ·€^：-4- f 0 ^ ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 9.88 (s，1H)，7.96 (s, 1H)，2.73 (s，3H)，IR純 1720 (C=0) cm·1。 步驟2 : 向6-溴-2-曱基嘧啶-4-曱醛（11 g，54.7 mmol，製備17步 驟 1)及 NH2OH.HCI (7.61 g ’ 109 mmol，Sisco Research Labs)於乙醇（75 mL)及水（25 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸 鈉（13.47 g，164 mmol)。在約90°C下加熱反應混合物至回 流約1小時。將混合物冷卻至室溫且以水（200 mL)稀釋。 藉由過濾收集分離之產物（固體），以水洗滌且在真空下乾 燥，獲得4,0 g (3 3.8%) (5-濞-2- f羞嘧啶-4- f罄席，ιΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ : 12.43 (s，1H)，8.01 (s，i H)， 7.78 (s，1H)，2.61 (s，3H)，MS m/z : 216(負電離模式）。 製備18 : 3-(6-溴-2-曱基嘧啶-4-基）-5-苯基-4,5-二氫異噚唑
向6-漠-2-甲基嘴咬-4-曱酸肪（0.4 g，1.852 mmol，製備 163977.doc -216- 201247657 17)及苯乙稀（0.257 mL，2.222 mmol)於 DCM (10 mL)中之 冷溶液中添加次氣酸納溶液（0.229 mL，3.70 mmol)。攪拌 反應混合物約2小時且以DCM (50 mL)稀釋，依次以水（2x30 mL)及鹽水（1x30 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓 下蒸發至乾燥。藉由石夕勝層析，以於己烧中之40% EtOAc 溶離來純化所得混< 合物。合併含有所要化合物之相關溶離 份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得0.25 g (42.4%) 3吖6-^-2-严羞嘧啶-心茗差-<5-二肩異吟噯，1η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 8.00 (s, 1Η), 7.40 (m, 5H), 5.90 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.64 (s, 3H) « MS m/z ： 320 (M+H)+。 製備19 : 2-曱基-6-(5-苯基-4,5-二氫異呤噁唑-3-基）嘧啶-4-曱酸酯
將3-(6- >臭-2-甲基哺咬-4-基）-5 -苯基-4,5-二鼠異气α坐 (0.25 g，0.786 mmol，製備 18)、[1，1-雙（二苯膦基）二茂 鐵]二氯鈀（II)與 DCM 之錯合物（0.064 g，0.079 mmol)、 DIEA (0.206 mL，1.179 mmol，Spectrochem)及 MeOH (20 mL)饋入50 mL高壓釜反應器中。在70 psi之一氧化碳氣體 存在下將反應混合物加熱至約70°C歷時約12小時。將反應 混合物冷卻至室溫，經Celite®墊過濾且以MeOH (20 mL) 163977.doc -217- 201247657 洗滌。濃縮經合併之濾液；以乙醚（100 mL)洗滌所得固體 且在真空下乾燥。藉由管柱層析，以於己烷中之4〇% EtOAc溶離來純化所得粗物質。合併含有目標化合物之相 關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇 15 g (64.2%) 2-甲基-6-(5-苯基-4,5-二氫異4峻基）痛咬·4_甲酸酯，'从 NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 5.93 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)。MS m/z : 320 (m+Na)。 製備20 : 2-甲基-6-(5-苯基-4，S-二氫異号峻-3-基）峨咬-4·甲酸
向2-甲基- 6-(5-苯基-4,5-二氫異崎嗤-3-基）唆咬-4-甲酸曱 酯（0.15 g，0.505 mmol，製備 19)於甲醇（1.5 mL)及水（0.5 mL)混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰（〇〇36 g，ι514 mmol ’ Sd Fine Chem) »在室溫下攪拌反應混合物約10分 鐘且在減壓下移除有機溶劑。以10%檸檬酸溶液酸化水 廣。藉由過濾收集固體，以水洗滌且在真空下乾燥，獲得 〇·1 g (70.0%)呈黃色固體狀之严差茗差二肩異 口号座-3-差）嘧啶_心 f 鑀。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.0 (bs, 1H), 8.16 (Sj 1H), 7.42 (m, 5H), 5.92 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.72 (s, 3H) > MS m/z ： 284.2 (m+H)+ » 製備21: 1-甲基_2·侧氧基4,2-二氫吡啶_4_甲腈 163977.doc 201247657
在約〇°C下向1-甲基-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-4-甲醯胺 (7.2 g ， 47.3 mmol > Journal of Organic Chemistry，1959, 24，196)於DCM (70 mL)中之冷溶液中添加TEA (13.19 mL，95 mmol)及 TFAA (8·02 mL，5 6.8 mmol)。在約 〇。〇下 攪拌反應混合物約2小時》過濾反應混合物且以DCM (100 mL)稀釋濾液。依次以水（2x70 mL)及鹽水（1x70 mL)洗滌 # 有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，獲得3.3 g (52.0%)呈白色固體狀之厂严差1衂爲差_人2_二肩％啶冬 ψ0 ' !H NMR (400 MHz, DMSO) δ ： 7.94-7.92 (d, /=7.2
Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.53-6.50 (dd, J=2 Hz, 1 Hz), 3.45 (s，3H)，LC/MS(表 1，方法 d) Rt=〇.77分鐘。 通用程序AG:自腈衍生物形成b〇c保護胺： 在0°C下向適當腈衍生物（1當量）、氯化鎳六水合物（〇」 至0·5當里，較佳0.1當量）及二碳酸二第三丁醋（2至$當 • 量，較佳2當量）於質子性溶劑（諸如Me〇H、Et〇H，較佳為
MeOH)中之混合物中添加硼氫化鈉（3至5當量，較佳4當 量）。將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌約2至12小時（較 佳2小犄）^以水淬滅反應混合物，經以出一墊過濾且以
EtOAc洗滌。依次以水、鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾 燥。純化濃縮有機層時所得之粗物質以獲得所要物質。 製備((1_甲基-2-側氧基+2·二氮㈣士基）甲基）胺 基甲酸第三丁酯 163977.doc -219- 201247657
在約〇°C下向ι_甲基_2-侧氧基·丨，2_二氫吡啶_4_甲腈（4 6 g，34·3 mmol，製備 21)、二碳酸二第三丁酯（4 6 g，34 3 mmol)、氯化鎳六水合物（〇 815 g，3 43 於 (5〇 mL)中之冷溶液中逐份添加硼氫化鈉（5· 19 g，137 mmol)歷 時約1小時。將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌約3小 時°以水淬滅反應混合物，經Celite®墊過濾且以EtOAc (150 mL)洗滌。依次以水（lxl〇〇 mL)及鹽水（1χ1〇〇 mL)洗滌 有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠 層析，使用於DCM中之1〇〇/0 MeOH作為溶離劑來純化所得 粗物質。合併含有目標化合物之相關溶離份且在減壓下蒸 發至乾燥’獲得4.2 g (51.4%)呈黃色固體狀之严差_2-衂 氧基-1,2-二氫。比啶·4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯。'处 (400 MHz, DMSO) δ : 7.60-7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40-7.37 (t, J=6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.07-6.05 (dd, J=2 Hz, 1H)，3.93-3,92 (d，*7=6 Hz，1H)，3.36 (s，3H)，LC/MS(表 1，方法d) Rt=2.31分鐘。 製備AG.2 : ((1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）甲基）胺 基甲酸第三丁酯
163977.doc 220· 201247657 在約0°C下向1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-甲腈（4 g » 29.8 mmol > Journal of Heterocyclic Chem, 23, 1986, 1015)、二碳酸二第三丁酯（13.85 mL，59.64 mmol， Spectrochem)、氣化鎳六水合物（0.709 g，2·98 mmol ’
Loba)於甲醇（100 mL)中之冷溶液中逐份添加硼氫化鈉 (4.51 g’ 119 mmol，Spectrochem)歷時 15 分鐘。將反應混 合物缓慢升溫至室溫且攪拌約2小時。以水淬滅反應混合 物，經Celite®墊過濾且以EtOAc (150 mL)洗滌。依次以水 (50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層 且在減壓下濃縮，獲得2 g (28.1%) (7-严差-(5-衂真差-人(5-二扇呦啶-3-差）f差蜃差f鑀#三7~鍇，1H-NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 7.513 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J=2A Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, /=6 Hz，2H)，3.385 (s，3H)，1.378 (s，9H)，LC/MS(表卜方法d) Rt= 1.001 分鐘。
製備22 : iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(1-羥乙基）-2·甲基嘧 啶-4-甲酿胺
將#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-曱醯基-2-曱基嘧啶-4-曱 醯胺（2 g，6.59 mmol，製備8)於THF (200 mL)中之溶液冷 卻至約-78°C且逐滴添加溴化甲基鎂（8.79 mL，26.4
S 163977.doc -221· 201247657 mmol ’ 3 Μ於乙醚中）。添加完成時，在_78°C下攪拌反應 混合物約4小時。以氯化銨水溶液（2〇 mL)淬滅反應混合物 且以EtOAc (2χ 100 mL)萃取產物。依次以水（1x50 mL)、 鹽水（1x50 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃 縮，獲得呈淡黃色固體狀之iV-β-歲-3- f輿基表f基）-6-(1-羥乙基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺U g、yj.6%良辱）。 NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.40 (bs, 1H) 7.95 (s, 1H) 7.17-7.11 (m, 2H) 6.89-6.88 (m, 1H) 5.75-5.71 (m, 1H) 4.49-4.47 (m，2H) 3.81 (s, 3H) 2.68 (s, 3 H)。MS m/z=320 (m+H)+ 〇 製備23 : iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(1-經乙基）-2 -甲基喊 啶-4-甲醢胺
在約〇°C下經約45分鐘向#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基 經乙基）-2 -甲基嘴咬-4-曱酿胺（1 g’ 3.13 mmol，製備22)於 DCM (200 mL)中之冷溶液中逐份添加戴斯-馬丁高峨烧 (3·98 g ’ 9.39 mmo卜Spectrochem)。使所得懸浮液升溫至 室溫且再攪拌約2小時。將反應混合物再冷卻至約且以 硫代硫酸鈉溶液（50 mL)淬滅且劇烈攪拌約3〇分鐘。分離 有機層’依次以飽和硫代硫酸鈉（1x100 mL)、水（1χ1〇〇 mL)及鹽水（1χ100 mL)洗蘇。最終，經硫酸納乾燥有機芦 且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由管柱層析，以於己 163977.doc -222· 201247657 烧中之20% EtOAc溶離而純化。合併含有所要化合物之相 關溶離份且在減壓下蒸發至乾燥，獲得〇·6 g (66 6%)呈白 色固體狀之iV-y-虞-3·尹真基表严基入心(7-連乙基>2-严基 嘮啶-4- f 艏廢。NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.47 (s， 1H) 8,25 (bs, 1H) 7.07-6.88 (m, 3H) 4.62 (m, 2H) 3.88 (s 3H) 2.83 (s，3H) 2.72 (s，3H)，MS m/z : 318 (m+H)。 製備24 : (E)-iV_(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基_6_(3_(吼咬_ 3-基）丙稀酿基）0¾咬_4_甲酿胺
向6-乙醯基-ΛΓ_(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_曱基喷咬_4_甲 酼胺（0.050 g ’ 0.158 mmol，製備 23)及菸鹼醛（〇.〇168 mg ’ 0.158 mmol)於DCM (2 mL)中之冷溶液中添加氣化鋁 (0.02311 g ’ 0.173 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘且添加 TEA (0.033 mL，0.236 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至 至溫且授摔3小時。將反應混合物加熱至約5 〇 °c歷時〇. 5小 時’隨後將其冷卻至室溫且傾入冷水（20 mL)中且以乙鍵 (2x20 mL)萃取產物。依次以水（1 x20 mL)、鹽水（1 x20 mL) 洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由製備型 TLC，以50% EtOAc/己烧溶離來純化所得殘餘物，獲得 0.015 g (23.42%) N-(4-M-3-fMS^fS)-2-fS-6-(3-^-3-S) ^ M S-) ^ ψ Si^ ' ]Η NMR (400 MHz, 163977.doc -223· 201247657 DMSO) : δ 9.59 (bs, 1H) 9.00 (s, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.33- 8.17 (m, 3H) 8.00-7.96 (m, 1H) 7.52-7.5 1 (m, 1H) 7.19- 7.17 (m, 2H) 6.92-6.91 (m,l H) 4.51-4.49 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 2.89 (s，3 H)，MS m/z : 407 (M+H)+。 實例3 : ；V-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2-甲基-6-(5-(吡啶-3-基）-4,5-二氫_1好-β比峻-3-基）峨咬_4_甲酿胺
向#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_曱基_6_(3_(吡啶_3_基）丙 烯醯基）嘧啶-4-甲醯胺（〇.〇15 g，〇 〇37 mm〇1，製備24)於 乙醇（20 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼（5 43 j j mmol)。將反應混合物加熱至約i 〇〇。〇歷時8小時。在減壓 下移除溶劑且以Et〇Ac (30 mL)稀釋。依次以水（lx2〇 niL)、鹽水（1x20 mL)洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。最終， 在減壓下將有機層蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC(表2， 方法丨）純化所得粗物質’獲得0.015 g (97%) 籲 氧基本甲基)-2-甲基_6_(5_(σ比咬_3基)_4 5二比嗤冬 £) ^.-4- ψ ^ ) ^ ij χτΛίτ» H NMR (J-DMSO) ： δ 9.39-9.37 (m, 1H) 8.82 (s, 1H) 8 50 s ςη , )δ.^υ-8.50 (m) 2H) 8.14 (s, 1H) 7.75 (d, J=8 Hz, 1H) 7.40-7 39 (m i -59 (m, 1H) 7.37-7.15 (m, 2H) 6.88 (bs, 1H) 5.20-5.00 (m 4 “ V ,1H) 4.47-4.46 (m,2H) 3.81 (s,3H) 3.61- 3.58 (m，lH) 3.00-2 97 iu、《 (m，lH) 2.70 (s，3H)，LC/MS(表 1， 方法d) Rt=4.16分鐘。 163977.doc s -224- 201247657 製備25 : 6-氯噠嗪-3-胺：
在約130°C下加熱於密封管中之3,6-二氯噠嗪（25 g， 〇· 167 mol ’ Aldrich)與氨水（200 mL)l6小時。將反應混合 物冷卻至室溫。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且在真 空下乾燥’獲得16 g (75%)呈灰白色固體狀之卜扃噠哮 簽。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.372-7.349 (d，J=9.2
Hz, 1H), 6.852-6.828 (d, /=9.3 Hz, 1H) 6.613 (br s, 2H)； MS m/z ： 130.1 (M+H)+ 〇 製備26 · 4-漠-6-氣建唤-3-胺
向6-氣噠唤-3-胺（16 g，0.124 mol，製備25)於曱醇（200 mL)中之溶液中添加NaHC〇3 (20.84 g，0.24 mol)。在室溫 下攪拌反應混合物30分鐘且逐滴添加溴（丨9.6 g，0.124 mol，Spectrochem)。隨後再攪拌反應混合物16小時且在真 空下濃縮。使用石夕膠管柱層析藉由以於己烧中之5〇% EtOAc溶離來純化所得粗物質，獲得12 g (46%)呈棕色固 體狀之4-浇-(5-農噠溱-3-廢。NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.548 (s，1Η)，5.341 (br s，2Η) ; MS m/z=208.0 Μ+Η+。 製備27 : 4-溴-6-氣建嗪·3(2υ)-酮： 163977.doc •225- 201247657
向亞石肖酸納（5.96 g，86 mmol，Lobachem)於硫酸（90 mL，5 7.6 mmol)中之冷卻溶液（0至5°C)中添加於乙酸（300 mL)中之 4-漠-6-氯達 °秦-3-胺（12 g，57.6 mmol，製備 26)。 在約20°C下攪拌混合物1小時且添加水（450 mL)。在室溫下 再攪拌反應混合物5小時。以EtOAc (3x200 mL)萃取反應 混合物，經硫酸鈉乾燥且在旋轉蒸發儀上蒸發。藉由矽膠 管柱層析藉由以於己琛中之50% EtOAc溶離來純化所得殘 餘物，獲得10 g (83%)呈淺黃色固體狀之参淺-6-歲噠#_ 3(2H)-m ； JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.527 (s, 1H), 8.203 (s，1H) ° MS m/z : 208.8 (M-H)· ° 製備28 : 4-溴-6-氯-2-甲基噠嗪-3(2好)-酮：
Br Br
向 4-溴-6-氯噠嗪-3(2//)-酮（10 g，47.7 mmol，製備 27)於 DMF (100 mL)中之溶液中相繼添加碳酸鉋（23.34 g，71_6 mmol，Aldrich)及蛾甲烧（10.17 g，71.6 mmol)且在室溫下 攪拌約4小時。將反應混合物傾入冰冷水（200 mL)中且以 EtOAc (3x100 mL)萃取產物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機 層且在減壓下蒸發，獲得8 g (75%)呈棕色固體狀之4-虏-6-M.-2- ψ Μ ^ Φ-^(2Η)-m \ 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 163977.doc -226- 201247657 7.624 (s, 1H), 3.809(s, 3H) ； MS m/z ： 222.8 (M+H)+ ° 製備29 : 6-氯-2-甲基-4-苯乙烯基噠嗪-3(2丑)-酮：
將4-溴-6-氯-2-曱基噠嗪-3(2孖)-酮（8 g，35.8 mmol，製 備 28)、苯乙稀基晒酸（6.62 g，44.8 mmol，Combiblocks)、 氯化雙（三苯基膦）鈀（11)(2.51 g，3.58 mmol，Hindustan Platiniums)及麟酸鉀（11.40 g，53.7 mmol，Aldrich)於二吟 烷水溶液（75%: 100 mL)中之混合物加熱至約85°C歷時6小 時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在旋轉蒸發儀上濃縮 至25 mL。將所得油性殘餘物分配於EtO Ac (100 mL)及水 (50 mL)之間。分離各層，隨後以EtOAc (2x100 mL)萃取 水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發。藉 由矽膠管柱層析藉由以於己烷中之10%至20% EtOAc溶離 來純化所得殘餘物。合併含有產物之相關溶離份且在減壓 下蒸發，獲得6 g (67·9°/〇)呈黃色固體狀之心義-2- f差-各茗 乙# 差噠 鋦。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.878-7.838 (d，《7=17 Ηζ，1Η), 7.620-7.560 (m, 2H) 7.412-7.344 (m, 3H) 7.279 (s, 1H) 7.177-7.136 (d, J=\6 Hz, 1H) 3.809 (s, 3H) ； MS m/z ： 247.1 (M+H)+ » 製備30: 6 -氣-2 -甲基側氧基-2,3 -二氮嗓唤_4_甲搭： 163977.doc -227- 5 201247657
在室溫下攪拌6-氯-2-甲基-4-苯乙烯基噠嗪_3(2/〇_明（6 g，24.32 mmol，製備 29)、4% 氧化锇（VIII)水溶液（〇1 mL > 1.216 mmol，Alfa-Aeser)、2,6-二甲基吡咬（5.21 48.6 mmol，Aldrich)及過碘酸鈉（20.81 g，97 mmol， Spectrochem)於二p号烧水溶液（75°/〇，80 mL)中之混合物約3 小時。以水稀釋反應混合物且以EtOAc (5x60 mL)萃取產 物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發。藉由 矽膠（60至120)管柱層析藉由以於己烷中之3〇0/〇至5〇% EtOAc溶離來純化所得殘餘物，獲得2 g (47.7%)呈淺黃色 固體狀之<5-廣-2-严基-3-濟/薦基-2,3 -二肩哮嗓_ 4•戸藝；1h NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.359 (s, 1Η), 7.658 (s, 1H), 3.846 (s, 3H) ； MS m/z ： 170.9 (M-H)·。 製備31 : 6·氣_2_甲基-3-側氧基二氮建嗓_4_甲搭將·
向6-氯-2-甲基-3 -側氧基-2,3 -二氫哮噪_4_曱酸（2 g， 11.59 mmol，製備30)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加鹽 酸羥胺（0.966 g，13.91 mmol)於水（5 mL)中之溶液且加熱 至約70°C歷時1小時。將混合物冷卻至室溫且藉由過渡收 集所得固體，獲得1.6 g (73.6°/。）呈灰白色固體狀之5_歲_2_ 产基-3-丧/歲基-2,3 -二遠寶#-4-严磨席。1η NMR (400 163977.doc -228- 201247657 MHz, DMSO) δ 12.316 (s, 1H), 8.092 (s, 1H), 7.675 (s, 1H), 3.651 (s, 3H) ； MS m/z ： 185.7 (M-H)·。 製備32 : 6-氣-2-甲基-4_(5 -苯基-4，5·二氫異崎嗤-3-基）達 嗪-3(2丑)-酮：
向6-氣_2_曱基-3-側氧基·2,3_二氫嗓嗓-4-甲路將（300
mg，1.599 mmol，製備 31)及苯乙烯（250 mg，2.399 mmol ’ Aldrich)於DCM (15 mL)中之冰冷混合物中添加5〇/。 次氯酸鈉水溶液（5 mL，1.599 mmol)。經1小時將反應混合 物升溫至室溫。以二氯曱烷（15 mL)稀釋反應混合物且以 水（10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸發。 藉由以己烷溶劑洗滌來純化所得殘餘物，獲得〇.25〇 g (54%)呈淺黃色固體狀之6-氣-2-甲基-4-(5-苯基-4,5-二氫異 11 号唑-3-基）璉嗪-3(2//)-酮。1H NMR (400 MHz, CDC13) § 7.816 (s, 1Η), 7.400-7.327 (m, 5H), 5.807-5.758 (m, 1H) 4.001-3.927 (m, 1H) 3.773 (s, 3H) 3.627-3.558 (m, 1H); MS m/z : 312.2 (M+H)+。 製備33 : 1-甲基-6-側氧基-5-(5-苯基-4,5-二氫異噚唑-3、 基）-1，6-二氫建嗅-3-甲陵甲醋
163977.doc •229· 201247657
將6-氣-2-曱基-4-(5-苯基-4,5-二氫異呤唑-3-基）噠嗪-3(2/〇-酮（200 mg ’ 0.690 mmol，製備 32)、PdCl2(dppf)-CH2C12加合物（56.4 mg，0.069 mmol)、TV-乙基-AT-異丙基 丙-2-胺（178 mg’ 1.381 mmol)及曱醇（30 mL)饋入 100 mL 壓力谷器中。將容器緊密封閉，以CO (80 psi)填充且加熱 至約80 C歷時6小時。將反應混合物冷卻至室溫且在通風 櫃中小心釋放過量CO。在真空下濃縮反應混合物。使用 矽膠管柱層析藉由以於己烷中之50% EtOAc溶離來純化所 得殘餘物。合併含有產物之相關溶離份且在減壓下蒸發， 獲得0.150 g (69.4%)呈淺黃色固體狀之7- f差-衂輿差_5_ (5 ·本基，5 - 一風異3 °坐-3-基）-1,6-二氯缝°秦-3-甲酸甲醋。 !H NMR (400 Hz, CDC13) δ 8.434 (s, 1Η), 7.383-7.326 (m, 5H), 5.815-5.765 (m, 1H), 4.003-3.930 (m, 4H), 3.920 (s, 3H)，3.615-3.547 (m，1H)。MS m/z : 314.2 (M+H)+。 製備34 : 1-曱基·6-側氧基-5·(5-苯基-4,5-二氫異喝唑_3_ 基）-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸：
向1-曱基-6-側氧基-5-(5-苯基-4,5-二氫異*»号〇坐_3-基）_1，6· 二氫違嗓-3-甲酸曱醋（200 mg，0.638 mmol，製備33)於甲 醇（2 mL)與THF (4 mL)之混合物中之溶液中添加溶解於水 (2 mL)中之氫氧化鋰（30.6 mg，1.277 mmol » Spectrochem)。在室溫下擾拌反應混合物約3小時。在真空 163977.doc -230- 201247657 下濃縮反應混合物且將其溶解於水（10 mL)中。將其進一 步以2 N HC1酸化至pH 2且藉由過濾收集所得固體，獲得 0.150 g (79%)呈淡棕色固體狀之厂f羞-<5-溆真差-5-卩-茗 差-4,5-二扇異哼嗟-3-差二崖噠#-3- f鑀。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.8 (br s, 1H), 8.122 (s, 1H), 7.405-7.331 (m, 5H), 5.806-5.757 (m, 1H), 3.958-3.886 (m,lH) 3.762 (s，3H)，3.506-3.441 (m，lH)。MS m/z : 298.0 。 實例4 : iV-(4·氟-3 -甲氧基苯甲基）_i_甲基_5_(5_苯基_4,5_二 氫異吟唑-3-基）-1，6-二氫建嗓-3-甲醯胺
向1-甲基-6-側氧基-5-(5-苯基-4,5-二氫異哼唑-3-基）-1，6-二氫噠嗪-3-曱酸（150 mg ’ 0.501 mmol，製備 34)於 DMF (4 mL)中之溶液中相繼添加（4·氟_3-甲氧基苯基）甲胺（93 mg，0.601 mmol，WO 2008/083056)、iV-乙基異丙基 丙-2-胺（194 mg，1.504 mmo卜 Spectrochem)及 HATU (286 mg，0_752 mmol，Molekule)。在室溫下攪拌反應混合物 16小時且以冰冷水（1〇 mL)淬滅。aEt0Ac (3x20 mL)萃取 產物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在真空下蒸發至乾 燥。藉由石夕膠管柱層析藉由以於己院中之4〇%至6〇0/〇 EtOAc溶離來純化所得殘餘物。合併含有產物之相關溶離 份且在減壓下蒸發，獲得9〇 mg (41.1。/。）呈淺黃色固體狀之
S 163977.doc -231- 201247657 N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_卜甲基-6-側氧基-5-(5-苯基-4,5-二扇岸号嗟-3-差厂二扇噠_-3-严顏蜃。NMR (400 MHz，DMSO)S 9.159-9.127 (m，lH),8.143(s，lH)，7.422-7.331 (m，5H)，7.167-7.117 (m, 2H), 6.886-6.849 (m，1H)， 5.812-5.763 (m, 1H), 4.436-4.420 (d, /=6.4 Hz, 2H), 3.964-3.892 (m,lH) 3.819 (s, 3H), 3.781 (s, 3H), 3.508-3.443 (m, 1H) ° MS m/z 437.3 (M+H)+ ° 製備35 : 2-(5-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基）-N-甲基乙醯胺
Br
Ο
在室溫下攪拌2-(5-溴-2-側氧基°比啶-1(2丑)-基）乙酸曱酯 (〇·5 g，1.92 mmo卜 WO 2009134400)於2 Μ 曱胺之 THF 溶 液（5 mL)中之溶液16小時。藉由過濾收集分離之固體且在 真空下乾燥’獲得0.3 5 g (74%)呈灰白色固體狀之 2-側氧基。比啶^(扣）-基）·Ν•甲基乙醯胺，以仙 MHz, DMSO) : 8.09 (1H, ds J=4.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 #
Hz)，7.54 (1H，dd，J=3.0, 9.8 Hz)，6·3ό (1H，d，J=9.8 Hz)， 4.47 (2H，s)，2·61 (3H，d，J:4.9 Hz)。ES-MS : 247.1 (M+2H)。 製備36 : 2-(3-氣-6-側氧基噠嗪-1(6丑)-基）乙酸乙酯：
•232· 163977.doc
201247657
向 6-氣噠嗪-3-醇（0.5 g，3.83 mmol，W02011015629)於 DMF (5 mL)中之溶液中相繼添加碳酸鉀（1.059 g，7.66 mmol，Rankem)及 2_漠乙酸乙醋（0.960 g，5.75 mmol， Spectrochem)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。以水（2 mL)淬滅反應混合物且以EtOAc (3x20 mL)萃取產物。依次 以水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌經合併之有機層。經硫酸 鈉乾燥有機層且在真空下蒸發，獲得0.5 g (60.3%)呈淺黃 色風馥故之2-(3-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基）乙酸乙酯。 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7.266-7.236 (d，J=12 Hz, 1H)， 6.965-6.945 (d, /=7.6 Hz, 1H) 4.819 (s, 2H) 4.273-4.230 (m，2H) 1.309-1.279 (m，3H) ; MS m/z=217_2 (M+H)+。 表A.l使用通用程序A製備之化合物 製備 苯曱胺 產物 MS m/z · (M+H)+. A.1.1 H3::〇r- Matrix scientific FXrwVr°^ *Η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.419-9.387 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.240-7.045 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.441-4.425 (d, J=6A Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.936 (s, 9H), 0.119 (s, 6H)。 404.3 163977.doc -233 · 201247657 製備 苯甲胺 產物 MS m/z ·_ (M+H)+. A.1.2 :IXNH2 Matrix scientific 'η NMR (400 MHz, DMSO):S 9.523-9.493 (t，J=6.0 Hz， 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.478-4.463 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.938 (s, 9H), 0.111 (s, 6H) 408 A.1.3 ：XTNH2 Matrix scientific 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 9.539-9.507 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.877 (s, 1H), 7.530-7.531 (m, 1H), 7.370-7.343 (m, 2H), 4.79 (s5 2H), 4.474-4.458 (d, J=6A Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.934 (s5 9H), 0.117 (s，6H)。 424 A.1.4 fXTNH2 Aldrich Fj〇r^pr, !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.15 (t, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.64-4.62 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)，0.13 (s，6H)。 390 A.1.5 Λ〇ΓΝΗ2 Aldrich ]Η NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 8.35 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, J=8.4 Hz, 1H),6.96- 6.83 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.65 (d, J=6A Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 0.97 (s5 9H),0.13(s, 6H) 402 163977.doc 234· 201247657 製備 ’苯曱胺 產物 MS m/z : (M+H)+. A.1.6 Aldrich lR NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.33 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=S.S Hz), 6.87 (d, 2H, J=4.8 Hz), 4.79 (s, 2H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。 402 A.1.7 Ρχ^ΓΝΗ2 Aldrich 1H NMR (400 MHz CDC13) : δ 8.40 (bs,lH) 8.20 (s,lH) 7.25 (s，lH) 7.20-6.95 (m, 3H) 4.80 (s, 2H) 4.65 (s, 2H) 2.65 (s, 3H) 1.00 (s, 9H) 0.14 (s, 6H) 390 A.1.8 :XTNH2 Aldrich ixr^0'^ *H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.54 (t, •7=6.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.33-730 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48-4.46 (d, •7=6.4 Hz, 2H)，2.68 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H) 440 A.1.9 °X：IXNH2 u .HCI WO2008/63671 !H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 10.64 (s, 1H), 9.40 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。 LC/MS ： (表1，方 法 d) Rt=3_5 分 鐘。 163977.doc 235 - 201247657 製備 苯甲胺 產物 MS m/z ： (M+H)+. Α.1.10 ΛϊΧΝΗ2 US2006/173183 ^lXBAXpr〇TBDMS *Η NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.49 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.59 (d, J^6A, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s5 6H)。 LC/MS ： (表1，方 法 d) Rt=4.11 分 鐘 Α.1.11 Cxxnhz ° V .HCI US2010/29835 O〇^\pr。一s 'H NMR (400 MHz, DMSO) : δ : 9.327 (t, 1H), 7.874 (s, 1H), 6.831-6.784 (s, 3H), 4.81-4.790 (d, J=S Hz, 2H), 4.367-4.351 (d, «7=6.4 Hz， 2H), 4.20 (s, 4H), 2.499 (s, 3H), 0.936 (s, 9H), 0.117 (s, 6H) > 430.2 Α.1.12 C5XNH2 製備26 οΟΓίΛςτ—s 'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8.15 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.120-7.100 (d, J=8 Hz, 1H), 6.771-6.750 (d, «7=8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.59-4.570 (m, 4H), 3.231-3.189 (t, J=8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.137 (s, 6H) 414.1 使用通用程序A以2-甲基-6-(3-苯基·4,5-二氫異呤唑-5-基）嘧啶_4_甲酸甲酯衍生物製備之實例（描述於表Α.2中）
163977.doc • 236- 201247657 表Α·2 實例 苯曱胺 產物 LC/MS Rt時間 (分鐘） (方法） m/z ESMS (M+H)+ Α.2.8 、iXNH2 1.31(b) 463 Α.2.9 1.86(b) 420.8 Α.2.10 ，XNH2 Ο 〇-Ν/==^ ΡΗ ^；χτ«Λχρτ^<>ο 0.71(c) 481.3 Α.2.11 .0jXNH2 1.86(b) 403.3
表Β.1使用通用程序Β製備之化合物 製備 產物 分析數據 B.1.1 'H NMR (400 MHz; DMSO) ： δ 12.39 (s, 1H), 9.36 (t, 1H), 8.105 (s, 1H), 8.074 (s, 1H), 7.275-7.254 (d, /=8.4 Hz, 2H), 6.890-6.868 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.435-4.419 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.721 (s, 3H), 2.71 (s, 3H) > MS m/z ： 301.4 (M+H)+ B.1.2 ;^hW"oh !H NMR (400 MHz DMSO) ： δ 12.40 (s, 1H), 9.53 (t, J=6A Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 4.48 (d, J=6A Hz, 2H), 2.72 (s, 3H) · MS ： m/z 307(M+H) B.1.3 :χτΗΐςΓν〇Η !H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.413 (S, 1H), 9.556 (t, 1H), 8.111-8.078 (d, J=13.2 Hz, 2H), 7.554-7.538 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.394-7.366 (d, J=11.2 Hz, 2H), 4.491-4.475 (d, J=6A Hz, 2H), 2.731 (s, 3H) > MS ： m/z ： 321.1 (M-H) B.1.4 χτ 〜r?H 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.40 (s, 1H), 9.57 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.49 (d, J-6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H) > MS ： m/z 339.1 (M+H)+ 163977.doc -237- 201247657 B.1.5 *H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.40 (s, 1H), 9.43 (t, /=6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=U.2 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.47 (d, J=6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) > MS m/z 283.0 (M-H)。 B.1.6 ftXhVt"0H 'H NMR ： (400 MHz, CDC13) ： δ 9.80 (bs, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 7.36-7.26 (m, 1H) 7.26-6.98 (m, 3H) 4.68 (s, 2H) 2.77 (s, 3H) > MS m/z=289 (M+H)+ B.1.7 !H NMR ： (400 MHz, DMSO) ： δ 12.40 (s, 1H), 9.44 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H) > MS m/z=301.2 (M+H)+ B.1.8 FiX«\pr-0H 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 9.50 (t, /=6.4 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H)，2.72 (s, 3H)。MS m/z=289 (M+H)+ B.1.9 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.39 (s, 1H), 9.336-9.320 (m, 1H), 8.104 (s, 1H), 8.075 (s, 1H), 7.205 (s, 1H), 7.068-7.048 (d, /=8 Hz, 1H), 6.698-6.677 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 4.507-4.463 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.411-4.395 (d, «7=6.4 Hz，2H), 3.156-3.112 (t，·7=8·8, 2H), 2.7l(s, 3H) > MS m/z=312.2 (M+H)+ B‘2.0 ΛΧΤκλςΓ"ΟΗ !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 9.43 (t, J=6A Hz, 1H), 8.10 (d, J=\\2 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 4.47 (d, J=6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) > MS m/z ： 283.0 (M-H) B.2.1 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 9.360 (t, 1H), 8.104-8.070 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.834-6.787 (d, J=18.8 Hz, 3H), 4.378-4,362 (d, J=6A Hz, 2H), 4.200 (s, 4H), 2.715 (s, 3H) > MS ： m/z ： 329.3 (M+H)+ B.2.2 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.4 (s, 1H), 10.64 (s,lH), 9.43 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.51 (s, 2K) 4.40 (d, /=6.4 Hz，2H), 2.72 (s, 3H), LC/MS (表1，方 法 d) Rt= 2.64 分鐘。 163977.doc -238- 201247657 表E.l :使用通用程序E合成之烯烴 製備 羰基化合物 產物 分析數據 羰基化合物 之參考文獻/ 來源 E.1.1 / % 'HNMR(400MHz, CDCI3) ： δ 7.350-7.342 (d, J=3.2 Hz, 2H), 6.882-6.875 (d, 7=2.8 Hz, 2H), 6.857-6.692 (m, 1H), 5.625-5.581 (d，J=17.6Hz，lH)，5.132-5.104 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.052-3.954 (m, 4H), 0.909 (s, 9H), 0.1 (s, 6H) > MS m/z : 279.3 (M+H)+。 European Journal of Medicinal Chemistry,, 44, 4235-4243， 2009。 E.1.2 么 o^o^V 】HNMR(400MHz， DMSO) ： δ 5.827-5.785 (m, 1H), 5.033-4.927 (m, 2H), 3.935-3.905 (m, 2H), 2.73-2.666 (m, 2H), 2.128-2.113 (m, 1H), 1.616-1.612 (m, 2H), 1.387 (s, 9H), 1.179-1.087 (m, 2H)。MS m/z : 212(M+H)+。 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 491-494,2001 E.1.3 HC〇X。 H0Xu ]HNMR(400MHz, DMSO) ： δ 7.435-7.414 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.297-7.277 (d,/=8.0 Hz, 2H), 6.751-6.680 (m, 1H), 5.820-5.776 (d, J=1.6Hz, 1H), 5.232-5.203 (d, 7=11.6 Hz, 1H), 5.1872-5.173 (brs, 1H), 4.490-4.476 (m，2H) » WO 2008154642 E.1.4 0 0 々NMR (400 MHz， DMSO) ： 5 7.945-7.924 (d, •7=8.4 Hz，2H)，7.635-7.613 (d, J=8.8Hz,2H), 6.860-6.787 (m, 1H), 6.027-5.982 (d, J=18Hz, 1H), 5.449-5.421 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.850 (s, 3H) Aldrich
239- 163977.doc 5 201247657
製備 羰基化合物 產物 分析數據 羰基化合物 之參考文獻/ 來源 E.1.5 Sx。 'HNMR(400MHz, CDC13) : δ 7.356-7.253 (m, 2H), 6.870-6.696 (m, 2H), 6.670-6.626 (m, 1H), 5.628-5.584 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 5.134-5.107 (d^/=10.8 Hz, 1H), 3.82 (s，3H)。MS m/z : 135.2 (M+H)+。 Aldrich E.1.6 、rr。 1 1 'HNMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.308-7.297 (d, 7=4.4 Hz, 2H), 6.686-6.673 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.638-6.594 (m, 1H), 5.557-5.511(d,y=18.4 Hz, 1H), 5.027-4.998 (d, J=11.6Hz, 1H)，2.952 (s，6H)。MS m/z : 148.1 (M+H)+。 商業(Loba) E.1.7 Ou 'HNMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 8.623 (s, 1H), 8.496-8.483 (t, ^=3.6 Hz 1H), 7.740-7.720 (d, J=8 Hz, 1H), 7.272-7.242 (m, 1H)，6.745-6.673 (m，1H)， 5.853-5.809 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.398-5.371 (d, J=10.8 Hz, 1H)。MS m/z : 106.1 (M+H)+。 Aldrich E.1.8 ^rOs 'HNMR (400 MHz, DMSO) ： δ 7.526-7.360 (m, 3H), 6.760-6.690 (m, 1H), 5.674-5.627 (d, 7=18.8 Hz, 1H), 5.194-5.164 (d, J=12 Hz, 1H)。 Aldrich E.1.9 1 1 'H NMR (400 MHz, CDClj) ： δ 5.76-5.68 (m, 1H), 5.36-5.32 (d, ^17.6 Hz, 1H), 5.23-5.20 (d, >10.8, 1H)，4.00-3.34 (m， 8H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 製備11 163977.doc •240 s 201247657
製備 羰基化合物 產物 分析數據 羰基化合物 之參考文獻/ 來源 E.1.10 1 ，.〔x。、冰 1 'HNMR(400MHz, CDC13) ： δ 5.76-5.68 (m, 1H)，5.36-5.32 (d，J=l7.6 Hz, 1H), 5.23-5.20 (d, 7=10.8,1H), (4.00-3.34 (m, 8H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 製備11 E.1.11 0 b o人。 o人。 'HNMR(400 MHz, DMSO) ： δ 5.82-5.74 (m, 1H), 5.029-4.98 (m, 2H), 3.92-3.89 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.669-2.50 (m, 2H), 1.979-1.94 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.012-0.83 (m, 2H) Journal of Medicinal Chemistry，你 (6),2100-2107,2005。 E.1.12 ό° ΗΝτ°γ： 6 hnyY 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 6.702-6.684 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.791-5.764 (m, 1H), 4.988-4.948 (d, /=16 Hz, 1H), 4.896-4.871 (d, J=10Hz, 1H),3.149-3.131 (m，1H)，1.789-1.672 (m，5H)，1.369 (s，9H)， 1.181-1.065 (m，4H)。MS m/z : 224 (M-H)。 EP1961744A1 E.1.13 'H NMR (400 MHz,DMSO) ： δ 5.835-5.750 (m, 1H), 4.983-4.958 (d，J=10Hz，lH)，4.954-4.927 (d, J=10.8Hz 1H), 3.858-3.823 (dd, 7=2.4 Hz, 2H), 3.348-3.285 (m, 2H), 2.196-2.184 (m, 1H), 1.326-1·283 (m,4H)。 WO 2006074003 E.1.14 乂 Si°^ 'H NMR (400 MHz, CDCU) : δ 7.25-6.80 (m， 4H), 5.35 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.052-4.040 (d,/=4.8 Hz, 2H), 3.986-3.973 (d, 7=5.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.913 (s, 9H), 0.104 (s, 6H) - MS m/z ： 293.3 (M+H)+。 Journal of Medicinal Chemistry 526394-6401， 2009 163977.doc •241 · 201247657 製備 幾基化合物 產物 分析數據 羰基化合物 之參考文獻/ 來源 E.1.15 ]HNMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.258 (s, 1H), 7.035-6.813 (m, 3H), 6.718-6.647 (m, 1H) 5.761-5.717 (d,y=17.6Hz, 1H), 5.269-5.242 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.103-4.091 (d, 7=4.8 Hz, 4H)，MSm/z : 165.4 (M+H)+ 〇 Chemistry A European Journal, 12223-12233, 2009 E.1.16 1 1 'H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 7.484-7.464 (d, •7=8.0 Hz，2H，)，7.290-7.270 (d,J=8.0 Hz, 2H,), 5.41 (s, 1H), 5.075 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.098 (s, 3H), 0.904 (s, 9H), 0.078 (s, 6H) > MS m/z : 263.2 (M+H)+。 Tetrahedron Letters^ 46, 1971-1973， 2005 - E.1.18 ]H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 7.294-7.272 (d, •7=8.8 Hz，2H), 6.891-6.896 (d, 7=8.8 Hz 2H), 6.630-6.559 (m, 1H), 5.598-5.555 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.030-5.001 (d,y=11.6Hz, 1H), 3.749-3.717 (d,J=l2.8 Hz, 2H), 3.465-3.450 (d,y=6.0 Hz, 2H), 2.680-2.645 (m, 2H), 1.730-1.700 (d, 7=12.0 Hz, 2H), 2.590-2.497 (m, 1H)，1.286-1.217 (m，2H)， 0.870 (s, 9H), 0.035 (s, 6H)。MS m/z : 332_3 (M+H)+。 Tetrahedron^ 57, 4781-85， 2001 E.1.19 令。 ο ο *H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 7.431-7.411 (d， 7=8.0 Hz, 2H), 7.286-7.265 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.751-6.680 (m, 1H), 5.822-5.778 (d,J=17.6Hz, 1H),5.243-5.216 (d, 7=10.8 Hz, 1H), 3.574-3.439 (m, 6H), 2.333-2.270 (m，4H)。MS m/z : 204 (M+H)+ » Journal of Organic Chemistry^ 70, 5571-5578, 2005 242- 163977.doc 201247657
製備 羰基化合物 產物 分析數據 羰基化合物 之參考文獻/ 來源 E.1.20 /.0^0 //".0^〇 'HNMR(400MHz, DMS0) ： δ 6.786 (s,lH), 5.789-5.713 (m, 1H), 5.729-5.713 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.009-5.005 (d, 7=1.6 Hz, 1), 2.758-2.743 (d,/=6 Hz, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.705-1.680 (d, J=10Hz, 2H), 1.439-1.431 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.317-1.289 (d, J=11.2Hz,2H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.02-0.963 (m, 2H) > MSm/z=240.1 (M+H) wo 2007002126 E.1.21 〇 '^/ 〇— 】HNMR(400MHz， DMSO) δ ： 5.80 (m, 1H), 5.00 (m, 2H)，3.58 (s，3H)， 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m，2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). IR :(酯C=0 str) (1734) cm· 1 EP1772454A1 表F.l :藉由通用程序F製備之烯烴。
製備 鹵基化合物 產物(稀烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.l.l u。 WO 2009151598 'HNMR(400MHz, DMSO) ： δ 7.542-7.521 (m, 2H), 7.449-7.429 (m5 2H), 6.759-6.715 (m, 1H), 5.834-5.790 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.255-5.227 (d, J=U2 Hz, 1H), 3.643 (s, 2H), 3.099-3.086 (m, 4H), 2.869-2.844 (m, 4H) MS m/z : 252 (M+H)+。 I 163977.doc 243· 3 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.2 d.o 6^n〇° Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 12, 2989-2992, 2002。 *H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 7.375-7.207 (m, 4H), 6.767-6.696 (m, 1H), 5.840-5.794 (d,J=l8.5 Hz, 1H,), 5.266-5.239 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.578-3.555 (m, 4H), 3.451 (s, 2H), 2.498-2.333 (m，4H)。MS m/z : 204.1 (M+H)+ ° I F.1.3 Br rS N^N N^N Aldrich JH NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 9.103 (s, 1H), 8.766 (s, 2H), 6.698-6.627 (m, 1H), 5.956-5.911 (d, J=18 Hz, 1H), 5.533-5.505 (d, J=11.2Hz, 1H) > MS m/z ： 107.2 (M+H)+。 I F.1.4 ，NTn ^Cn k Aldrich 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 7.643 (s, 2H), 6.620-6.549 (m, 1H), 5.530-5.486 (d, /=17.6 Hz, 1H), 5.126-5.099 (d, J=10.8Hz, 1H)，MS m/z : 95.1 (M+H)+ 〇 I F.1.5 Cl N^N N^N Aldrich !H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 8.772-8.760 (d, J-4.8 Hz), 2H), 7.361-7.337 (m, 1H), 6.828-6.759 (m, 1H), 6.542-6.499 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.736-5.710 (d,J= 10.4 Hz，1H)。 I 163977.doc 244- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻 / 來源 分析數據 方法 F.1.6 L〇H BriX HOJ Journal of Medicinal Chemistry, 38,3368-3383,1995 1HNMR(400MHz, DMSO) ： δ 7.441-7.376 (m, 4H), 6.741-6.669 (m, 1H), 5.800-5.755 (d,J= 18 Hz, 1H), 5.216-5.190 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 1.40 (s, 6H)。 I F 1.7 wo 2009151598 1HNMR(400MHz, DMSO) ： δ 7.425-7.405 (d，>8.0 Hz 2H,), 7.69-7.249 (d, •7=8.0 Hz 2H,)， 6.749-6.678 (m, 1H), 5.818-5.772 (d, J=18.4Hz, 1H), 5.241-5.213 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.473 (s, 2H), 2.599 (s, 8H)，MS m/z : 219_9 (M+H)、 I F 1.8 /0 Οθγ〇 Aldrich 】HNMR (400 MHz， DMSO) : δ 8.011 (s, 1H)，7.878-7.776 (m, 2H), 7.551-7.511 (m, 1H), 6.870-6.799 (m, 1H), 5.950-5.906 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.373-5.346 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.86 (s，3H)。 I 163977.doc 245- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.9 /〇 /〇 Apollo Scientific ^NMR (400 MHz， CDC13) ： δ 8.696-8.683 (d,y=5.2Hz, 1H), 8.147 (s, 1H), 7.445-7.436 (d,J=3.6 Hz, 1H), 6.767-6.696 (m, 1H), 6.100-6.056 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.601-5.575 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.024 (s，3H)，MS m/z : 164.3 (M+H)' I E.1.10 c,i^〇H o〇^OH Org Lett., 7(14), 2965-2967, 2005 *H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 8.479 (s, 1H), 7.704-7.688 (d, J-6.4HzlH), 7.471-7.456 (d, J=6.0 Hz 1H), 6.827-6.806 (m, 1H), 6.212-6.177 (d, J=14 Hz, 1H), 5.439-5.417 (d,J=8.8 Hz, 1H), 5.300 (m, 1H), 4.524 (d, J=AA Hz, 2H)，MS m/z : 136 (M+H)+。 II F.1.11 OH OH 使用通用程 序K還原6-氣於驗搭 Org Lett., 7(14), 2965-2967, 2005 *H NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 8.55 (s, 1H), 7.912-7.810 (m, 2H), 6.858-6.787 (m, 1H), 6.205-6.159 (d, J=18.4Hz, 1H), 5.491-5.464 (d, J=10.8Hz, 1H)， 4.969-4.954 (m, 1H), 4.396 (brs, 1H)， 1.537-1.520 (d,J=6.8 Hz，3H)，MS m/z : 150(M+H)+。 II 163977.doc 246- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻 / 來源 分析數據 方法 F.1.12 CI^N US, 2007/ 0027184A1 ㈣嫩(400 MHz, CDC13) ： 6 9.12(s, 1H), 8.214-8.188 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.447-7.426 (d, /=8.4 Hz, 1H), 6.912-6.841 (m, 1H), 6.385-6.341 (d, *7=17.6 Hz, 1H)， 5.658-5.631 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.635 (s，3H)，MS m/z : 148_1 (M+H)+。 II F.1.13 r° 1 WO 2009134400 *H NMR (400 MHz, CDCb) ： δ 7.591-7.585 (d，·7=6·8 Hz， 1H), 7.237-7.231 (s, 1H), 6.601-6.577 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.441-6.370 (m, 1H), 5.481-5.437 (d, •7=17.6 Hz, 1H), 5.144-5.117 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.548 (s, 3H) - MS m/z : 136 (M+H)+。 II F.1.14 C广N Aldrich *H NMR (400 MHz, CDCI3) ： 5 9.168 (s, 1H), 8.261-8.256 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 7.416-7.396 (d,/=8.0 Hz, 1H), 6.903-6.834 (m, 1H), 6.367-6.325 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.640-5.613 (d, J=10_8 Hz，1H)， 3.951 (s，3H)，MS m/z ： 164.1 (M+H)+。 II s 163977.doc -247- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.15 ciyVj"〇/ N丫 N Ο N丫 N wo 2009016498 】HNMR (400 MHz， CDC13) ： δ 7.82 (s, 1H), 6.837-6.767 (m, 1H), 6.562-6.518 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.799-5.772 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.031 (s, 3H), 2.834 (s, 3H) - MS m/z ： 179 (M+H)+ I F.1.16 Br^N ' Bioorganic Medicinal Chemistry， 13, 1805-1809， 2005。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 9.089 (s, 1H), 8.184-8.157 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.512-7.491 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.925-6.858 (m, 1H), 6.449-6.405 (d, J=16.4 Hz 1H), 5.728-5.701 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.110 (s，3H)。MS m/z : 184.0 (M+H)+。 II F.1.17 /rJ〇r^ 製備21 !H NMR : (400 MHz,CDC13) 6 ： 8.8 (d,J=2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.4 Hz, 1H)，7.46 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.28 (d, 7=17.2 Hz, 1H), 5.56 (d,J=l0.8 Hz，1H)，m/z : 173 MS (M+H)+ II F.1.18 c^Vs° N'N 〇 z-rvl- " N-N 〇 US 20110021531 'H NMR ： (400 MHz,CDC13)5 ： 8.1 (d, >8.8 Hz, 1H), 7.8 (d，片.8 Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 6.5 (d, J=17.6 Hz, 1H),5.91 (d,J=11.2 Hz, 1H), 3.4 (s, 3H)，MS m/z : 185.1 (M+H)+ II 163977.doc -248- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(稀烴） 鹵基化合"^勿 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.19 Tetrahedron, 2008, 64, 3794-3801 *H NMR (400 MHz, CDC13) ： 6 8.7 (d, J=2 Hz, 1H), 7.9 (m, 2H), 2.69 (s, 3H) * MS m/z ： 148.1 (M+H)+ II F.1.20 N-N 0— ,/ N-N 0— W0 2007/143823 屮 NMR : (400 MHz, DMSO) ： δ 8.21-8.189 (d,J=8.8 Hz, 1H), 8.143-8.121 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.127-7.155 (m, 1H), 6.508-6.552 (m, 1H), 5.850-5.877 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) > MS m/z ： 165.1 (M+H)+ II F.1.21 Cl—ζ~CN N-N J. Med. Chem. 2007, 50, 3086-3100 JH NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 7.784-7.767 (d, /=6.8 Hz, 1H), 7.701-7.679 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.133-7.016 (m, 1H), 6.514-6.469 (d, J=18 Hz, 1H), 5.924-5.897 (d, J=10.8Hz, 1H)， MS m/z : 132 (M+H)+ II F.1.22 2' Br ^ 」Mh2 WO 2010/045188 ]H NMR (400 MHz, CDCb) ： δ ： 6.92 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.78 (d, J=16,Hz 1H),5.46 (d,J=11.6 Hz, 1H). 4.39 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.39(t，3H)，MS m/z : 181 (m+H)+ 〇 L (方 法2) 及II 163977.doc 249- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(稀烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.23 製備AD.2 *H NMR ： (400 MHz, DMSO) δ ： 8.719 (d，J=2 Hz 1H), 8.5 (s,lH), 8.08 (dd, J=S Hz, 1H), 7.806 (s，1H)，7.7 (d， J=7.6 Hz, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.07 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.48 (d，J=10.8Hz，1H)， MS m/z=173.1 (M+H)+ II F.1.24 /=\ OH Β令 “ N OH Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2010， 20(19)， 5781-5786。 'H NMR ： (400 MHz, DMSO) δ 8.5 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.9 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.95 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.36 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.5 (d,J=5.6 Hz, 2H) > MS m/z ： 136.1 (M+H)+ II F.1.25 /=Ν, Μ ΒγΗ Ν—7 〇 /=N 〇 PCT 2009099080 】H NMR : (400 MHz, CDC13) δ ： 9.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 6.95-6.93 (m，1H), 6.593-6.551 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.868-5.841 (d, J=10.8Hz, 1H),3.2 (s, 3H) > MS m/z=185 (M+H)+ 0 II 163977.doc 250- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.26 Br—{~CN ^-N /^}~CN BMCL 2006,16,1277- 1281 ^NMR ： (400 MHz, CDC13) ： δ 8.7 (s, 1 Η), 7.84 (dd, J=8 Hz 1H), 7.67 (d, J=S.4 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.00 (d, 7=17.6 Hz, 1H),5.61 (d,y=10.4 Hz, lH),MSm/z=131.1 (M+H)+ 〇 II F.1.27 /=H 丨人l〇H y=rN WO 2008088881 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 5.47-5.42 (d，《7=19.2 Hz, 1H), 5.00-4.97 (d,J=12.8Hz, 1H), 4.87 (t, 7=5.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72-3.70 (q, 2H) » MS m/z ： 139.1 (M+H)+。 II F.1.28 BrXX>x Λ0 HCI 製備23及通 用程序G *H NMR ： (400 MHz, DMSO) δ ： 13.66 (s, 1H) 8.698-8.693 (d,J=2 Hz, 1H) 8.316-8.311 (d, J=2 Hz, 1H) 8.144-8.140 (d,J=1.6Hz, 1H) 6.8 (m, 1H) 5.976-5.932 (d, 7=17.6 Hz, 1H) 5.330-5.300 (d,J=12 Hz, 1H) > MS m/z ： 146.2 (M+H)+。 I 163977.doc 251 - 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.29 N-N \ /-TV< Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37， 1591-1596。 !H NMR ： (400 MHz, DMSO) δ ： 7.664-7.640 (d, J=9.6, 1H), 7.079-7.055 (d,J=9.6,1H), 6.879-6.807 (m, 1H), 5.996-5.951 (d, J=18, 1H), 5.393-5.365 (d, J=11.2, 1H)，3.083 (s, 1H) - MS m/z ：： 150 (M+H)+ 〇 II F.1.30 c,^>N〇 N-N w US4,104,385 *H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 7.65 (d, 7=9.6 Hz, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.97 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J=11.6Hz, 1H)S 3.48 (t, >6.4 Hz, 4H), 1.98(m,4H)。 MS m/z ： 176.1 (M+H)+。 II F.1.31 fY° Br^N^OH rr0 WO 2009134400 LC/MS(參見表1， 方法d)私=020， m/z ： 166.2 (M+H)+ ° II F.1.32 Combi blocks *H NMR (400 MHz, DMSO)6 7.233-7.216 (d,J=2.8Hz, 1H), 6.577-6.479 (m, 2H), 6.302-6.280 (dd，*7=7 Hz.6, 1H), 5.85-5.806 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.481-5.454 (d, •7=10.8 Hz，1H)，3.52 (s，3H)，LC/MS :(表 1，方法e)Rt : 2.336 分鐘。 II 163977.doc -252- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻 / 來源 分析數據 方法 F.1.33 βγ>-Ν^7 WO 2009134400 'H NMR (400 MHz, CDC13)6 ： 7.560-7.530 (dd,J=9.6 Hz, 1H),7.224-7.218 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.606-6.552 (dd, 7=12.4 Hz, 1H), 6.440 (m, 1H), 5.465-5.421(d,y=17.6Hz, 1H), 5.135-5.107 (d, J=\\.2 Hz, 1H), 3.346 (m, 1H) 1.16 (m, 2H), 0.897 (m, 2H); LC/MS (表 1， 方法d)Rt : 2.42分鐘 II F.1.34 αΎ\ ν、ιΛο 1 n、入 1 WO 2011015629 】H NMR : (400 MHz，CDC13) δ : 7.489-7.465 (d, J=9.6, 1H), 6.936-6.911 (d, *7=10 Hz, 1H)，6.72-6.52 (m, 1H), 5.808-5.763 (d,/=18 Hz, 1H), 5.521-5.493 (d, J=U2 Hz, 1H),3.78 (s, 3H)，MS m/z=137.1 (M+H)+ II F.1.35 Br^V〇 Γ '/ [N ,0 Mnh / 製備35 !H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 8.087 (bs, 1H), 7.774-7.768 (d,J=2.4 Hz, 1H),7.751-7.745 (d, J=2A Hz, 1H), 6.502-6.390 (m, 2H), 5.575-5.531 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.097-5.070 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)，MS m/z=192.8 (M+H)+。 II 163977.doc -253 - 201247657
製備 鹵基化合物 產物(烯烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.36 Br-^V〇 y- WO 2009134400 1HNMR(400MHz, CDC13) ： 5 7.551-7.544 (d,J=2.8Hz, 1H), 7.234-7.228 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.596-6.573 (d, >9.2 Hz, 1H), 6.457-6.13 (m, 1H), 5.476-5.432 (d,J=17.6 Hz, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 5.141-5.113 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.371-1.354 (m, 6H), LC/MS (表卜方法 e)Rt : 2.53 分鐘 II F.1.37 Ν、Ν WO 2006004589 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 7.553-7.530 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.028-6.941 (m, 2H), 6.063-6.019 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.577-5.549 (d, •7=11.2 Hz, 1H)， 4.142 (s，3H) ; MS m/z : 137.1 (M+H)+。 II F.1.38 βο。 0彳ν 〇~y "〇。 。七 WO 2009134400 *H NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 7.818-7.789 (dd, J=2A Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.747-7.741 (m, 1H), 6.495-6.424 (m, 2H), 5.600-5.556 (d, 7=17.6 Hz, 1H), 5.125-5.097 (d, J=11.2Hz，1H), 4.668 (s, 2H), 4.169-4.116 (m, 2H), 1.222-1.174 (m,3H) ； MS m/z ： 208.2 (M+H)+。 I 163977.doc -254- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(稀烴） 鹵基化合物 之參考文獻 / 來源 分析數據 方法 F.1.39 Βγ-/Λ 0— V3 N=/ 0— WO 2010010017 1HNMR(400MHz, DMSO) ： δ 7.687-7.648, (dd, J=7.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.014-6.996 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.773-6.695 (m, 2H), 6.266-6.219 (dd, J=1.9Hz, 17.1 Hz, 1H) 5.440-5.408 (dd, J=1.9Hz, 10.7 Hz, 1H), 3.875 (s, 3H). LC/MS (表卜方法 e) Rt : 3.107分鐘 I F.1.40 c|-^T%o N〜N ^~Ch° l> WO 2009134387 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.442-7.417 (d,J=10 Hz, 1H), 6.922-6.899 (m, 1H), 6.627-6.555 (m, 1H), 5.781-5.737 (d, J=17,6 Hz，1H), 5.494-5.466 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.179- 4.120 (m, 1H), 1.171- 1.121 (m, 2H), 1.035-0.991 (m, 2H)。MS m/z : 163.0 (M+H)+。 II F.1.41 c,~~ry=〇 N〜N o-y /~^~V=〇 n、n 。七 製備36 *H NMR (400 MHz, CDC13):S7_529-7.504 (d,J=10 Hz, 1H), 6.969-6.944 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.645-6.573 (m,lH), 5.823-5.777 (d,J= 18.4H z, 1H), 5.549-5.521 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.865 (s, 1H), 4.272- 4.219 (m, 2H), 1.308-1.259 (m, 3H)。MS m/z : 209.0 (M+H)+ » II s 163977.doc •255- 201247657
製備 鹵基化合物 產物(稀烴） 鹵基化合物 之參考文獻/ 來源 分析數據 方法 F.1.42 βγ^Λ-.厂 'H-NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 8.044-8.033 (d, 7=4.4 Hz, 1H), 7.544-7.527 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.621-6.550 (m, 1H), 6.467-6.443 (dd, J=9.6 Hz, 1H), 6.337-6.332 (d, J=2 Hz, 1H), 6.021-5.977 (d,J=17.6Hz, 1H), 5.522-5.494 (d, J=U.2 Hz, 1H), 4.463 (s, 2H),2.510-2.505 d, J=2 Hz, 3H)。MS m/z : 193.2 (M+H)+ 〇 I F.1.43 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.4722-7.454 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.603-6.531 (m, 1H), 6.402-6.379 (m, 1H), 6.324 (s,lH), 5.995-5.951 (d, •7=17,6 Hz, 1H)， 5.501-5.474 (d, •7=10.8 Hz，1H)， 3.305-3.287 (m, 1H), 1.070-0.990 (m, 4H) ； MS m/z ： 162.2 (M+H)+。 I 163977.doc 256- 201247657
苳駟 W 举tisr__ 鹖0欢祺^1?-©癉1.0^ m/z ESMS (M+H)+ 477.5 463.3 i 403.4 447.4 1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.78 (b) 1.45(b) 1.93(b) i 1.73 (b) 通用程序 G-IM (步驟1) G-mB (步驟1) 0 G-1&B (步驟1) 產物(異崎β坐你） 結構 ZI b 〇— \ i \ 0— \ zx h 〇— i 2X h 〇— IUPAC名稱 成4 绪 ^ ^ ί4 T <〇 士人‘ 4智滅 4气‘试穿 >Λ贫碱® 硇 ^ '1 S ®- ir 政_ 6-辦 tO 滅 4 ®~ tmt J. rn W 5¾½ 4 , ^ 3¾ 械喊土 ¢- 成Si vi辦畹®- A 稀烴 (製備 Ε·1.14) (製備 E.1.1) Cu Aldrich ^xw< 1 1 (製備 E.1.16) G.1.1 G.1.2 G.1.3 G.1.4 163977.doc 257- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 433.3 488.4 486.3 446.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.90(b) 2.21 (a) . ...... 1.65 (b) 1.87(b) 1 通用程序 ό 6 ό ό 產物(異p号唑琳） 結構 、〇 zx h o— 0 i 21 b O— 0 ί δ ο— Νζ- i ΖΙ b ο— IUPAC名稱 ^ ^ Ξι ㈤i绪 士帶^ 4 蚪s 雙 辦ώ 士地 ^i寺鍩 S S- ^ 6f ^ $ A举畹¢- si'； ^ 械《Λ念砩 ί^5ί|| ^ ^ ^ 4 $4 ‘ $4 计 ί ^ ^ Ψ ®- ^ ^ Ί »|^®" φ ^ i α ^ A Α辦辦饍 ^ 4 ίΛ ¢- »- 稀烴 AOu (製備 E.1.5) h Q 、xr 1 (製備 E.1.6) 1實例1 G 1.5 G.1.6 1 _1 G.1.7 G.1.8 163977.doc -258- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ m g cn g 寸 寸 1 CN § LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 卜 T—Η /^N VO T-^ S'1 t-H S'1 vq 1—H 想 6 ό <N ό r—^ ό ? ¥ t-Jul 1¾} 樂 1 δ ο— 5. δ o— \ zx h O— Ϊ ZI b o— 铼 〇 D 减畹¢-娜 rO ^ 4 ®- 弋')ί i培 cA ^ 4 g茭寺4蜍 4硪^嘁寧 S 21! ^ 娜色减4 ^o ' l ^ &- ¢1¾ Λ Φ s ®- X s ^； <N cA 1 i S- ¢- 硪 '蚪4 nJ 刳 A ^Ψ ^· ψ b琳十硪 S 减 i ¢- 辦却辦' « S ®- a a砩砩饍 4 硇 a ¢- 1 Μ Ξ 〇 *7^ s g H3l c]l ^1 〇 ^ 〇\ C3 o 1-H c? T—^ c? (N d 163977.doc 259· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1____________ 446.4 427.2 452.2 422.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.55 (b) 2.09 (b) 1.57(b) 3.14(b) 通用程序 G-l^R G-2 G-2、K及 L 6 結構 ί !>- i ¥ Sjr> 2Χ h zz δ zx b zx h Λ ¥ Η M /° 〇、 U- IUPAC名稱 嫿ά滅筚 t硪 ^ '1 J ^ s 炙义筚 A 硪 A ®- B- '1 ®- ®-令以ί <? «if Φ t〇 f ®~ 砩 蛘它兮t S减S砩嫿 ‘ “ B-械 ^ 4 ^ 谱，）孓i培 ιΛ娜械^ :4智砩智 辦色滅寸 硪本、.丨蜍 cA ^ ^ 5 A ^ -fi «< 4砩望它g 廷®- !畹》· 稀烴 0 (製備 E.1.4) Cu Aldrich ^ΝτΥ (製備 Ε.1.2) 6 Aldrich m 寸 v〇 C5 C5 C3 163977.doc •260· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 443.3 528.2 422.2 451.2 SI!! 2.42 (c) 1.72(c) 0.79 (c) 通用程序 6 <N ό r-H ϋ ό 產物(異噚唑琳） 結構 δ Ο、 u. Yr° i zx h 〇\丄 \ zx h 〇 1 妒y^H IUPAC名稱 ^±χ<^1 廷Β- τϋ刮智 滅6人A u! *? ^ ^ Φ ^ 5 ^ 3 艺®~砩，丨： γΛ ^ X ^ 4 ^ 〇i ^ h 械A减寸 4 ^ 'j ψ cA ®； 4 | ^i： ^~n Ί-t^ 4 4¾ 5f Ϊ 5 ®~乙邮B- 械®-畹竽 V Ί H#S 4 fl 4 篆®_硇妒涂 烯烴 HOxx (EP 897928 Al) (製備 E.1.2) Ou (製備 E. 1.7) H0^0u (製備 E.1.3) G.1.17 G.1.18 G.1.19 G.1.20 163977.doc -261 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1_ 534.3 520.3 395.2 536.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.60(c) 1.44(c) 1.42(c) 4.54 (c) 通用程序 G-IAB (步驟1) ό G-l^T ό 產物(異u号唑淋） 結構 i_ 5) ί δ 〇、 IL. 0λ i δ IL·. S ZX b 尸 0λ i δ 〇、 u. IUPAC名稱 1_ 辦澈械4 4 忒 &- S-硝 A ®- ^ ώ 5^ ^ 4 Ί ^ cA TJ ^ ^ 土娜s确兮 ^ e- S ft ^ ®~ ·) ί i ^ ^ ^ ^ 硪，蝣4 ^ Mli S- 1¾ 械A 24 ^ ί ^ ^ Av i -fi ^ 4 ^ ^ ^ 1 5 B- 土 B-邮 ®- 烯烴 (製備 E.1.18) OJX^ . (製備 E.1.19) (Spectrochem) OX^ (製備F. 1.7) 1 |實例| G.1.21 G.1.22 G.1.23 G.1.24 163977.doc -262· 201247657 00 f. W N (M+H； 464.3 520.2 478.3 Sill 4.50 (c) 4.20 (c) 4.62 (c) 通用程序 1-H ό G-1^.R | | j 1 ό G-l 及 R 1 0 °^n 產物(異吟唑琳） 結構 > δ °\ - 1 21 b u. J & 〇、 u. l zx k IUPAC名稱 货ΐ I 丄世^ _ ^ cA ^ \Q 械# 穿 ia^l g,^, &- 饍^ t 6~ 一 ^义淫 结，j V i?谱 rn ·Λ ^ S- ®- Ά X S i4 ^- ^ ώ 5 ^ ^ '1 ^ cA ^ J .Λ ¥ ^ S <7 $ ®~ 6蚪f樊 ϊ ^ £ "If 5 ιΛ穿 S 砩 $1¾ 烯烴 (Spectrochem) (製備 F.1.8) COX (製備 F.l.2) (製備 F.1.8) <N v〇 (N 00 (N c? t—^ C5 c?
S 163977.doc -263 - 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 478.3 427.2 422.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法) 4.57 (c) 2.02 (c) 1.30(c) 1 通用程序 ώ G-l^R ό o 產物(異-号唑琳） 結構 ί δ °Ν ^ ί zx h 〇、 U. IUPAC名稱 1 1_ 喊^人ιΛ · tB- ' ® ^淫球邮¢-φ砩寧碱怒 4地A寸"地 ^ ^ fl ^ ^ 6ir g 喊娜饍琳SH ®- a_ ®- ^ 4 cn , ^ ^ ^ Αν ^ ^ s V ^ S ^ s- s fA 械6 ii裔计 v〇 '1 ^ ^令2 /-N ^ ^ i ^ ί er ^ 4 S、1 士 ¢-乙畹¢- 烯烴 0 (製備 E. 1.4) 1 1_ ^Xv、 0 (製備 E. 1.4) /Os (製備 E.1.8) Ou Aldrich 實例 G.1.29 G.1.30 1 i G.1.31 G.1.32 163977.doc •264- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 568.3 461.2 461.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 0.70 (c) 2.68 (e) 3 O ΓΛ c5 通用程序 i i-Η ό G-2 及 Η G-2 及 H 產物(異p号唑琳） 結構 > ΖΧ h 〇、 u. ΖΧ h O u. \ OH 0 NOHjfJ®)"'' IUPAC名稱 嘴咬-4-甲酸6-{5-[4-(1，1，1 -二側氧基-硫 代嗎啉-4-基甲基)苯 基]-4,5-二氫-異哼 唑-3-基}-2-甲酯 械ιΑ人人rA Y t 阶穿 Λν S 5 ψ^^ S? .1 | , $ ‘ S二寸·'砩饍 入人 cA B- 砩念4砩‘ 4 碱V A ‘钐 ®- A ^ ： Ψ > hi, ^ ^ .1 .1 , s 5 4 ^ 2, ^ s b "寸Λ娜饍 烯烴 _______ ___1 1 Voe〇 (製備 F.1.1) %/、!xr 0 (製備11) 1 實例 G.1.33 G.1.34 G.1.35 163977.doc -265· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 508.3 484.1 423.2 ill! 0.53 (c) j 0.93 (c) 0.51 (c) 通用程序 G-l、R[使用 2-(第三丁基 二曱基矽烷氧 基）乙胺]及 B(步驟1) G-l、K及L ό 產物(異B号唑琳） 結構 i ZT h 。\ 。义 & U. z^2 5, zx h 0\ li- IUPAC名稱 械澈械4计 tih：% s砩砩X 5饍 ^ ¢- 〇 ^ rA ¢- $ 砩 9 ^ φ w ®- Ιί' ®- X ^ \〇 Tf ^ CN 钟A “寸 械芩',1 : ^ ^ T —As ,剖雄 s ^ ^ B-窆畹®- 烯烴 ^Ογ。、 0 (製備 Ε.1.4) 〇人。 (製備 E.1.11) λ N^N (製備 F. 1.3) 1實例| G.1.36 G.1.37 G.1.38 -266- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ (Ν On 寸 (N 〇 异 m 52 寸 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） $ o 寸 τ-Η 夸 Ο T—^ 6 z 吻 0 f ό C4 O 產物(異呤唑琳） 1 & 〇\ ^ \ zz b 〇、 IL. ο'、/ δ °、山 (M δ 〇、 u. IUPAC名稱 t-4 (N ^ιρι '么ϊΐΐ计 4械1 sf分 ^ ^ cs ·|3 土硪士㈣為 竓Β-喊Μ| ®- ί-4 ^ ^ 6r ψ 减二&减 t芡i、M绪 ，x硇a:饍 土成f〇娜°? 4 ^ ^ Λ Τ _人娜 —人 tft- ‘银 4 v 5 6f ^ $ ®- 5 4 畹®- ΐ i ^ @ ®- ^ ^ i-4 4 雄☆，滅球 dT ^ ^ «Λ f1 s- ^ ^ ^ 5ir cA a- 爱 (製備 F.1.6) r—S τ-^ 乂κ+1 /—V =/<κ+1 0 (製備 F.1.9) Os cn C3 〇 C3 寸· d 9 C5 163977.doc -267- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ i_ 411.2 484.3 520.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 0.78 (c) 2.09 (c) 1 1.72 (c) 通用程序 1—Η ό G-2、K及 L 1 G-2、K及Μ 產物(異崎唑啉） 結構 z、i zx h O、U- i δ 〇、" IUPAC名稱 T ^ 4减·4辦磨 i ,1 B- B- X'.1 苫3硇硪智 锺，1 ，又*f硪智 哿tO寺心硪 ^ ^ δΨ' cA ®" X為畔“爻淫 $绪碱s硪嫿 $4 ^ ^ Λ 械νό势Ά Φ ^ ^ ^ X s 4 B- δ ^ ^ 4 烯烴 κ (製備 F.1.4) 6 ΗΝτ°γ： (製備 Ε.1.12) 6 Ηνγ (製備 E.1.12) 1實例1 G 1.43 G.1.44 G.1.45 -268- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ CN 〇 (Ν § ΓΛ § 〇 * If /^Ν s Ο) 澳 Z / (N 〇 ό *-Η ό 6 ? S k ί & 〇、 iL· |Λ & 〇、 u. i δ Ο^ 11. ί ζχ h / ϋ- 练 U 名 P 4 ^ Τ Ψ 砩旁$邮辦 S绪减®-t V，，_丨砷绪 。文崎X，®~ 士娜澈辦°?计 ^ ¢- d τ〇 ^ ^ 砩 ^，j + /^. ^ s ^ ^ f ^ S Β- £ 邮 Β- ’ 5 f sr 嫿 辄硇餐蜱®-^· S- I ^ 4 “ A碱A争 s<^ s 1¾ ®-宇邮®-械X减寸 ^ ^ '1 ^ ®- Ά ^ ^ , ^ rn S A 4 + 绪 $ 4智饍 爱 }M H>》1 (η Η3§ ω /~\ % /V_v°g Η3| a C3 1 < d σ\ 1-H C5 163977.doc -269- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1 1_____... ___________ 454.3 490.2 470.4 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.74(c) 2.02 (c) 1 1.68(c) 通用程序 G-2、Κ及 L G-2、K及 Μ G-2 ' ΚΑΝ 產物(異号唑琳） 結構 V 21 h f u. ί 2Χ h § 1 zx h / u. IUPAC名稱 ί_ 為鲜S义鍩 _ ” $硝嫿 A 七 &- ®-二又砩ί4 4 X硇…硪碌 苫4寺&學 ^ > Ζ^Ψ S砩！：砩rA 从(4-氟-3-甲基苯甲 基）-6-(5-(1-(2-羥基 乙酿基)π底咬-4-基)_ 4,5-二氫異Β号唑-3-基)-2-曱基嘧啶-4-曱 醯胺 烯烴 1 6 0人 (製備 Ε.1.2) 6 〇人〇七 (製備 Ε.1.2) 6； 〇人。七 (製備 E.1.2) 1實例1 G.1.50 G.1.51 G.1.52 -270- 163977.doc 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 423.1 514.1 532.4 410.4 Sm 1.66(c) _1 1.67(c) 2.18 (c) 1.81 (c) 通用程序 0 G-2、K 及N G_2、K及 M o 產物(異崎唑琳） 結構 Ο Ν-0\__/Ν==\ Ί^γ° 5 〇、 11. 7 〇=W5〇 i & 〇、 LU 21 h u. u. IUPAC名稱 ㈣^滅寸 ^ ri, T _入^ ‘您 4娜f +锺 ^ i ^ ^ ιΛ肊^ 2银 Τ碏XSi ^ ^ ^ rn &-^ ^ (N ^ ^ ®-碥♦ + 士 5 ^ φ i ^ 蝥吖：7 4 ^ ΐ又”心 g ^ φ 6 t寺®~硪 ^ ^ 5f ^ ^ s雀邮—A绪 ilii s淨 走砩x O ¢-入砩 S A硇A 烯烴 Λ Aldrich 么 (製備 E.1.2) 么 (製備E.1.2) 6 Aldrich G.1.53 G.1.54 G.1.55 G.1.56 163977.doc -271 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 458.3 494.4 474.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.80(c) 1.97(c) 1.73(c) 通用程序 G-2、K及L G-2、K及Μ G-2、Κ及Ν 產物(異吟唑淋） 結構 V δ U. 11. i ZX h IL U. g V 1 δ KL· U- IUPAC名稱 士 t “ 士 ^ '(1 φ 1¾ ^ J g'iy®- ^ Λ ^ ^ ^ & 辦，¢-4 4寺械4 七努A筚 识！1 ^ ^ Ί ^ *"Τ 9 绪 ^|l； 〇 a复邮寧 稀烴 6； (製備 E.1.2) 6 (製備 Ε.1.2) 6 〇人。七 (製備 Ε.1.2) |實例| G.1.57 G.1.58 1 G.1.59 -272- 163977.doc 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 寸 »〇 m 1 »n CM s m LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 00 σ\ i < < <N ON 祺 阳 μ cs Ο h-j Μ ， CN Ο >4 〇) ό r-H ό ? ¥ 垅 /、〇 & 一〇 IL °r^ zx h —〇 U. °yi i & —〇 U. i zx b UL 镲 U 〇 鲁毗ώ 3 ，4 瑜 A 寺Β-辦 ^ ^ ψ cA ^ 蚪锺Μ ®~ ^ t ^ ^ 滅呼XS5 ^ ν 4 -fl 4 —叉球°»扩皆 忒Β-地碱砌 ί4 b A t 瘤 辦4 t ^ ^ 2 ^ i 碎t f A學 S ^ S ¢^1 «7 $ ®~ Ο 4寺鍩 砩A t嫿 ^· v ^ X ί ^ ϊ I 1 Λ</ ^ κκΐ MX星 Λ( ^ H3| § C? VO C3 S d s C5 163977.doc -273 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ cn 寸 cn I 寸 (N 寒 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） ? ON 寸 s w 〇〇 o 阳 (N ό Μ ， CN 0 ό ， CN 0 ? 6扩 ¥ 黎 V 1- & Ο ^ § 1 ΖΧ h ό ^ \ & °\ V °i & IL· 〇 D Ψ 鸽毗碱硪 讀，）S义错 »〇 Α 士辦饍 士 又，¢- ^ ^蝴…鉍计 ®~ ^ Cj °? ®~ a "Γ v « ^ ^ d文饍^ A筚 S硪tO ¥砩墙 S 't' ^ 2 f &r S <4 ¥ w^ ¢-辦：㈣4 v〇 ' 1 &- $^1 Λ ^ d ®- X S g r!i 硝 γΛ 士矿械计 ^ ^ Ί3 饍M J硇 d κΑ 人' 二Y砩。雄 、__^ /-~\ | /-~s 〇S? 士砩，砩饍 ^ 4 ¢- ®- 爱 HK1 HK1 H3| Λ( ^ ΗΚΐ 0 C5 C5 ν〇 ，丨·< C3 163977.doc -274· 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 476.2 456.3 452.4 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.38(d) 1.62(c) 1.74(c) 通用程序 G-2、K及Μ G-2 ' KAN G-2、Κ及L 產物(異吟唑琳） 結構 g V i zx b iL· 0 N-°v 广、〇 /°xrs^9^°' IUPAC名稱 ®- ^ Ί ^ 5 ψ A S- V fA w ^ ^ Φ ?复邮s ¢^1 4 &杳毗寧 i饍’丨 蚪，X砩饍 cA ®~ S Φ计4寸 ^ ^ ‘邮®-难 ^ rA &- 键，）辜i集 <〇、2砩饍 6XK^^r Ά辦°?滅' :4寺硇钐 烯烴 6 N I 入七 (製備 E.1.2) 么 (製備 Ε·1.2) 么 (製備 E.1.2) I實例| G.1.68 G.1.69 G.1.70
S 163977.doc .275. 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 488.4 468.1 496.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法) 1.87(c) g 〇〇 〇 1.93(c) 通用程序 G-2、K及Μ G-2、K及N G-2、K及 L j 1 產物(異崎吐淋） 結構 ZI & 〇、 5 V ί & 〇、 IUPAC名稱 ^ VO ^ ^ 士 g-滅减寸 ^ Λ Ψ 气，樊 ^ 4 5"砩减ά ®- 秀、.丨β， b 4 寺 &· 4 S省邮蛣a缕 稀烴 么 (製備 Ε.1.2) 6 〇人〇七 (製備 E.1.2) 6 o人。七 (製備Ε·1·2) |實例| G.1.71 G.1.72 G.1.73 -276· 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 499.3 499.2 513.4 j 1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.83 (c) 1.83(c) 3.05 (e) 通用程序 G-2、K及U G-2、K及V G-2、K及 W 產物(異呤唑啉） 結構 1 ! 1 i 之X ob 。/ ί & —〇 U. 1 0、It IUPAC名稱 ®- ^ ®-S- 鍥X i滅计 a 4减《义缕 s锺，丨i硇饍 嬙 M S 1 ¢- ιΛ人辦4 错χ，娜♦ tO可寺¢-v^^rA&- S筻邮f Α鍥 4砩碱S硪饍 ^ 4 ψ O ί?ί!^ϊ 匕Α辦械^额 稀烴 6； 〇人。七 (製備 E.1.2) 6； 〇人。七 (製備 E.1.2) 6； 〇人。七 (製備 E.1.2) ㈣ G.1.74 G.1.75 G.1.76 163977.doc •277 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 527.4 534.4 495.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.71 (e) 1.60(d) 1.38 (c) 通用程序 G-2、K及 W G-2、Κ及Μ G-2、K及X 產物(異呤唑啉） 結構 V ί δ —〇 u. i δ Ο、 u. § V i δ 〇、u. RJPAC名稱 绪1f ‘ ®_ 4 es X碱4硪鰭 二辦,1 $ B- B->Λ瘤1 As械计 S ϊΟ 9砩砩智 ^ cn ^- ^ , *fl "f 碎Y可&lr* ^ 1Ψ 4硪饍」义缕 S s-努寸。砩g 嫿，1 ^ ®~ ®-*° A i 械 + 地X，辦访 a 4寺炉硪 工智它…t ;χ楚畹鑪义鍩 苫硪碱S硪饍 稀烴 ό; (製備 Ε.1.2) 6 N I 人七 (製備 E.1.2) 6 Ν | 〇义。七 (製備 Ε.1.2) 1實例1 G1.77 G.1.78 G.1.79 •278· 163977.doc 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 500.4 510.3 563.3 Sin 0.77 (d) 1.51 (d) 1 3 通用程序 G-2、K及L G-2、K及L 1 ^ φι Si 3 s 產物(異°号唑琳） 結構 、〇 v° i δ 〇、 u. °Y〇 i 2X h 〇、IL έΚ V i zx b —O u. IUPAC名稱 ¢- ^ ^^{· ^ ^ ^ ^ uC ^ ^ ^ 今S嫿1j t ^ S- ^ 4 cA ®~ 31 φ淪键 S砩^碱φ 6计智®~硪 jA^5f*rA^_ ，色绪4 4锘 辦啐锺智t德 ι^ϊΐΐ w ® «Λ φ ^ 〇相娜a 烯烴 6 N I 〇入〇七 (製備 E.1.2) 6 oM (製備 E.1.2) 6； (製備 E.1.2) 軍 G.1.80 G.1.81 G.1.82 163977.doc -279· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 447.2 452.2 479.3 515.1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.26 (d) 寸 CO 〇 g Ο S m ο 通用程序 § Ν ό 6 ό ό 產物(異β号唑琳） 結構 5 ζχ h 〇\ U. i zx h 〇、 u. ί & 〇、 u. 舌 。〆 i δ 〇、 u. IUPAC名稱 々Ψ碱¥ f 砩喊T义鸽 ^ '1 v ^ ^ 么 Λ $ ffi- B- 2砩rA硪贫 &- Ί &- ^ 5 5 i ^ 1 *0 1 ΒΓ- 4娜更！i φ $ ¢-砩碱砌 械色学畹®-^ \〇 ^ ^ ^ cA , ^ χ 5 i ^ w ^ ¢- d ^ Ef ^ Η ψ Ψ ? νά 1 A 2 谱 “ /Λ'错 χ，®~ s硇硪ί今寸 ^ ¢- 〇 4 ^ 稀烴 WO 2009005646 o〇^OH (製備 F.1.10) οΟ1。/ (製備 F.1.14) 6； 〇人〇七 (製備 E.1.2) m oo οο v〇 00 —H CJ C? C3 C5 163977.doc -280- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 542.2 466.0 529.0 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 0.35 (d) 0.44 (d) 0.49 (Φ 通用程序 ^ ±1 Εξ娜键’，、β 竺芒tO错’ ^ 卜 ^ .~. ό η丨砩蚪遛 ό G-2 及 Z 產物(異喝唑琳） 結構 V 1 i δ 一〇 U. i & O u. IUPAC名稱 +*4 ιΛ ν3 ιΑ ^ cn i ®~ ^ 54τ» 4 ^ cs ¢^1 ^ Η" ^ Β- ό ^ Ί ^ ^ ^ fl 4 ‘人又《^麥 土地㉔减1¾ ^； B- Ο ι| B- 埏澍嫿蚪®-Τ «Λ 确 T ώ A, x ^ 6'^ 4 4难筻5¾ φ $ S- (0辦减一 烯烴 6； 0人〇七 (製備Ε.1.2) 0H (製備 F.1.11) 〇人〇七 (製備E. 1.2) 實例 G.1.87 G.1.88 G.1.89 163977.doc •281 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 513.2 572.3 572.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.38(d) j 1 1 1.01 (d) 1 ______ ______________ —_ 1.22(d) 通用程序 G-2 及 Ζ G-2、K及Μ G-2、K及 M 產物(異吟唑淋） 結構 ：i ZI h 〇、 U. _=0 i zx h 〇、 U_ i & 〇、 u. IUPAC名稱 地邮替+替 ^ X 5 ^ ^ 2 S 谱，J t 滅人8_ Α 银 ^ 4 ^ rA ®- ij- jA ^ 4 ^ ^ ^ ^ ^ sr g 3i??4l e硇〇砩X g ®- (N ^ rA $ d ‘计眷鍩 苎谇学球^墙 t 2 3 ^ 寸 s ^ Φ X 3 ®- O 4 ^ rA 烯烴 6； 〇入。七 (製備 E.1.2) 6； 〇人 cr^ (製備 E.1.2) € (製備 E.1.2) G.1.90 G.1.91 G.1.92 163977.doc -282- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 586.3 i JM W S ^ p Πν\ 500.2 1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.30(d) 1.61 (d) 1.33(d) 通用程序 G-2、K及Μ G-2、K及M ό 產物(異°号唑啉） 結構 i & 〇\ u. 2-〇 〇«?0)*〇 i zx ob \ °>»-〇 ί δ Ο^ u. IUPAC名稱 ^ ί ¢^1 ^ s ^ ^ 4 51Φ 淪 g Ί *JT >A硇入，硪智 4確。滅學 4 ^ ^ ^ ^ ^ rA ^_ S蜱昝畹禎Α甾 蝣Α 一 είΓ鳕 ν〇 -ο 4砩$砩… S 5 A寺筚 烯烴 6； (製備 E. 1.2) 6 N I 入七 (製備 E. 1.2) (製備 F.1.16) ¥ G.1.93 G.1.94 G.1.95 163977.doc -283 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1________________ r*H g <N 1 g <n LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） <N 3 m in ό ό r—< ό ? ή: ϊ 雜 i δ 一Ο IL· 5 —〇 li. i & 〇、 u. 築 〇 P f吨革‘，f s以⑸ ? sh i ^ ΐ 5 士 sf 兮 t ^ cs ^ 饍1丨$ B~ & ♦0 *Λ 士 ^ 4 >Λ 砩 ^ ^ φ 5 Α寺&*硪 d t ^ ^ m $谇Λ V + _额 滅砩十字邮t韶 ®~ B_以二碱彳n3 cn t ^ ^ ^ ^ ^ a ^ ^ Λ ^3 'Ί i砩&訾X s s . C Μ 硝 rA ri 〇 pz~% \\ g / g I ^"N z^ 2 Q $ / S d ON d d 163977.doc -284- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 619.1 465.2 465.1 111! 1.23(d) 2.75 (e) 通用程序 _1 CN 0 G-2 及 Η G-2 及 Η 產物(異呤唑啉） 結構 1 \ ΖΧ h 〇 1 X \ δ 〇 ^ IUPAC名稱 键_ 寸4 4 *ΐκ v ^ ^ ξίΓ ^ ^ Ψ wtc Sf ,| 4 “ m V 溜 ®~旮计5叉ί 5 4 s减谱娜ιΛ娜 ®- νΐ 人入 cA ¢- ^ ^ 6r 2 ^ d t d ^ 4 ^ a ^ S辦;'寸"辦饍 ¢- Ά ^ ¢- ustK^i i ,^ '1 Ί 〇j ^ ^ S i ? S ί 烯烴 分 (製備11) Ί。!分 (製備11) Ί|·ο~ (製備11) G.1.99 ____ G.1.100 G.1.101 163977.doc -285 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 431.1 431.1 443.2 111! 2.64 (e) ! 1 1 2.63 (e) 2.57 (e) 通用程序 1_ G-2 及 Η G-2 及 Η G-2 及 H 產物(異号嗤琳） 結構 X δ u. X 1 δ li. X % δ /° IUPAC名稱 i_ AK4-氟苯曱基)-6-(〇S>5-((2足5i?)-5-(羥 曱基)-l，4-二哼烷-2-基)-4,5-二氫異哼唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺 啐截碎4寸 ^ >1 ^ ^ 4 11 &-^ ν τ' »Λ ^ S 硪 cA ,^'邮B-砩 4 s- 。=，埏4 IsS^I 烯烴 (製備11) 1_ ’$U|分 (製備11) 1 ^M-o- (製備11) 1實例1 G.1.102 G.1.103 G.1.104 -286- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 443.2 443.2 432.2 418.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） g Ϊ 〇 0.53 (d) 1.52 (f) 1.91 (f) 通用程序 G-2 及 Η G-2 及 H ό ό 產物(異σ号唑#) 結構 X δ p X i & 〇、 \ b ο、 〇〆 i 〇、 IUPAC名稱 ,蛾Β-砩 j! \ 1 ^ ^ ^4 '1 ^ γ硇人T ®- ®- IsSl^l 6-(5-((2尺5i?)-5-(羥 曱基)-l，4-二哼烷-2-基)-4,5-二氫異哼唑-3-基)-AK3-曱氧基苯 曱基)-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺 tf^\t .® i -Swt C ^ &鍩A哼 士砩砩， 4 ®- 4 ΛΚ3-曱氧基笨曱基)-4-(5-(4-曱氧基苯基)-4,5-二氫異11号°坐-3-i基)吡啶甲醯胺 烯烴 "§Uf〇-(製備11) ’$U|分 (製備11) r(y\ / (製備 E.1.4) \心\ (製備 E.1.5) 實例 G.1.105 G.1.106 G.1.107 G.1.108 163977.doc •287. 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1_ cn § CN S 寸 O) rn Os § cn η S ? s s JO r*H Q os s Ό cn <N 田 ό 1—H ό r-H ό 6 O ? •fi ¥ ΰ 1 b ο、 1 b 〇、 \ \ 〇Y〇 i 尸 5 % h O 练 ®* #械 5 i ^ ^ i*4 ^ 1 ®~ ^ Λ 4 砩 rA ®~ 械 + eir B- ^ \\ ®-1 ^ 1 <*λ C 、交 CN ^ X <fl &确硪， 4 4 令 tut 4茭fl硪雄 ^ 6tT 4 &- ¢^ S- &- Ί ®-1 1 S ®~ ^ ^ 4.4寺 ®- ^械 兮‘ 3辑 Sir谱 i4 ^ i ®~ ^ il V ^ 4 ^ rA ®- 1 〇 x、？ ό s kg 〇 s k S o $ g C5 O C3 d CN d m ••H C5 163977.doc •288· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 402.4 390.0 418.3 443.3 1 1 111! 2.15(f) 1.76 (f) 1-91 (f) 0.77 (d) 通用程序 Η ό T-H 1 o τ-Η ό G-2 及 Η 產物(異崎唑啉） 結構 1 h /° $ h /° 、〇 1 p λ ζχ & ο、 IUPAC名稱 } t AK4-甲氧基苯甲基)-4-(5-(° 比嗪-2-基)-4,5-二氫異11号唑-3-基)0比 啶曱醯胺 1 1 1 硪砩二 s- i4 ^ ^ ^ ί f Ϊ4 ,t畹®-娜 又、丨减cA •N ·> 1 ρ /--Ν ca? 稀烴 ! 1 rO Aldrich Aldrich (製備 E.1.5) 产分 (製備11) 1實例 G.1.114 G.1.115 G.1.116 G.1.117 163977.doc •289- 201247657 m/zESMS (M+H)+ 443.0 443.1 431.1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法) 2.55 (e) 2.59 (e) 2.54 (e) 通用程序 G-2 及 Η G-2 及 H 產物(異喝唑琳） 結構 〇0 & 〇、 δ、： Λ〇 z工 b u. IUPAC名稱 钋Μ碱cA ®- |ν_ι芩！鍥 a工3¾娜瘤 Vt^i AT®-»- § ,糾4寺硇奴 vi 5璲矿碱警 f t邮¢-砩 ^ ^ ^ ¢- §，糾4寺辦智 兮澈砕‘寸 2 X ^ f ^ ㈤以 蚪g 4，丨' “ v V >Λ…你 ^ S ®~ 硪 cA B- 稀烴 …广!~Ό^ (製 4ll) ^Q...,/°'|~〇-^ (製備11) G.1.118 G.1.119 G.1.120 •290- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 431.2 443.1 443.1 Im 2.57 (e) 2.69 (e) 2.63 (e) 通用程序 G-2 及 Η 產物(異呤唑淋） 結構 η〇 ΖΙ 11. ’/〇Η OH IUPAC名稱 ΛΚ4-氟笨甲基）-6-((5)-5-((2S，5S)-5-(羥 曱基)-1，4-二呤烷-2-基)-4,5-二氫異α号唑-3-基)-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺 ,^'毗 Β- 4 谇，丨碱4®- 客士 ” —叉错 g ,糾7嘲硇智 vi 5滅寧 6-((5)-5-((25,5S)-5-(羥甲基)-1,4-二咩 烧-2-基)-4,5-二氮異 吟唑-3-基)-#-(4-甲 氧基苯曱基)-2-曱基 嘧啶-4-甲醯胺 烯煙 (製備11) 實例 G.1.121 G.1.122 G.1.123 163977.doc -291 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 583.1 554.0 498.1 Ini 1.33 (d) 1.39(d) 1.39 (d) 通用程序 G-2、J及Μ G-2、Κ及 ΑΑ G-2、K及 L 產物(異°号°坐琳） 結構 f=\ °γί & 〇\ u. IUPAC名稱 AK4-氟-3-甲氧基苯 曱基)-2-甲基-6-((5)-5-((27?，5/?)-5-(甲基磺 醯胺基曱基)-1，4-二 呤烷-2-基)-4,5-二氫 異哼唑-3-基)嘧啶-4-曱醯胺 ί-4 ^ Μ ψ vi B-1 J, ^ <N J ^ I域^ S B- 〇地减4 t〇 1 ‘®砌 Y 妒 cA c。蜱‘人鍩 $辦碱4硇滷 w ®~ . I ^ S- ¢- X硪？ X鉍t s鍥;j硇硇智 烯烴 (製備11) 6 〇X〇^\ (製備 E.1.2) /..O^o (製備 E.1.20) 實例 G.1.124 G.1.125 G. 1.126
163977.doc -292·· s 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 489.1 501.2 504 464.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.32(d) 1.33 (d) 1.46(d) 1.50(d) 通用程序 ϋ ό ό Ι^Η ό 產物(異11号唑淋） 結構 ί δ 〇\ u. i δ 〇、. 1 δ 〇、 u_ IUPAC名稱 蚪& 4，饍 ν〇 ^ 4 cA 5 ®~ A Α刮淫 械;^ ^鐳 ^ ^ 'T cA t饍《Λ筚 ί 廷t4剞鍥 ^ 1 c<\ ^ ® 棘硪-τ智衅δ- ^ 2, ®~ ^ s^ ν ^ XS ^ Ί ^ γΑ λ，S 4 3 ^M^sks- ι〇 Λ 亡 ί·4 4 «Λ砩龢寧 烯烴 (製備 F.1.17) fDAr ,/ N-N 〇 (製備 F.1.18) ! πχχ (製備 Χ.1.1) Η>λ° (製備 F.1.19) G.1.127 G. 1.128 G. 1.129 G.1.130 163977.doc -293 - 201247657 m/z ESMS (M+Hy 466.1 448.0 514.0 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.72 (e) ! 4.76 (e) 1 1.24(d) 通用程序 ό ό G-2 ' K及N 產物(異p号唑琳） 結構 1 2ίΤ b 〇\ U. IUPAC名稱 t 球+键额 了绪穿_ t韶 ^ ^ ^ Λ ^ 'Ί 士 辦辦 lA (NT rA ^ isSi 条i ^ t 砌滅T义粜 ¥ ’,丨V辦键 色A 5械寸 G硪rA砩智 械计®-滅福 確导兩’1 ®~ ^ η, ^^2 ξ. 滅义4 νΰ 4 4 s _ Ϋ S 士 ♦ 廷& S砩邮Φ 烯烴 ^Γ)Λ "Ν-Ν 0— (製備 F· 1.20) _ jT~C~CN "N-N (製備 F.1.21) /...0^:+ (製備 Ε.1.20) |實例| G.1.131 G.1.132 G.1.133 •294- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 507.1 468.2 523.4 * 1.53 (d) 1.86(g) 2.20 (g) 通用程序 1—^ ό ^-Ή 〇 G-2、K及L 產物(異噚唑琳） 結構 Λ \ & 〇、 U. ^wVNH2 ί。 i zx h 〇、 U. IUPAC名稱 械ιΛ二六ιΑ學 心、1 2 11 ‘ A 4 °°Γ 二 w|： 6~ 4砩&· 4 ^碱4 Μ ^ T ^ f ^ ^ 心·έ邮“ A鍥 鍥$碱4砩饍 cn -η . V s_ ®- ώ Α >Λ人械寸 :Β-寸·'砩砩替 缄聆Sf 4 ®-4 S缕5亡蚪4 9 ^ X f ^ n3砩？龢筚 苫硪tO令®-砌 烯烴 1 Ο』 (製備 Χ.1.2) ^^ΝΗ2 rVN (製備 F. 1.22) (製備 E.1.20) 實例 G.1.134 G. 1.135 G.1.136 163977.doc -295 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 480.0 505.1 518.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.95 (g) 2.16(g) 1.83 (g) 通用程序 G_1 及R ό G-2、J 及N 1 I 產物(異喝唑啉） 結構 ί ζχ b 〇\ n. i δ °x " 1 Λ & 〇、 u. IUPAC名稱 ®- B- ^ t ^ φ λ t νό . «Λ ^ ^ &砩砩硪a ®- 藏4 2'掛^ B- ^ A 'V Λ Φ i ^ V ^ X 4¾ $ B- s 1丨硇A ιΛ ^ 1 | ®- ^ έ ^ X A i ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ® S Dif谱^邮學 S ®~ S： tO t丨滅娜 烯烴 j / N、N \〇 / (製備 F.1.20) rQ~i\ (製備 X.1.3) 1 Ί!分 (製備 E.1.17a) ^實例| G 1.137 G.1.138 G.1.139 163977.doc •296· 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 寸 m g 寸 a m un LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） Ό CN s o i-H 3 On 00 r-^ 3 想 τ-Η ό 1—H ό N , (N ϋ N , (N 0 ? ¥ Γ δ 〇、 U. i zx h 〇、 u. Ci 〇^i 5 〇、 °· i i zx h 〇、 u. 雜 U 娜νό ^邮®· …t，a筚 ^ J X X ^ S & S cA f 铤 6- '1 B- 戀截会i # I IT) I v ^ ^ -fl 4 ^ ^ ^ 4辦芰“ φ $ ®-辦减4 械t 5蛛竽 砩孕g «ί砩 ^ ^ ^ Ί ®-午娜ιΛ 7你 ^ X3S ^叉^娜…®- 4 4^ φ t〇 -fi 4 5 i d蛘t智 滅^·地、I ¢-®i i xX^，S ®-vS<^ ϊ rA 〇 to ^ 4 激贫s扩·^ sS φ5 ά Φ S &· ά鸳碱砌 1 /^2 <〇 r όζ 1 s、 ? 01 k g 人可 i又〇穴 入 w 9 1 乂。q ^° 5 9 I o ϊ-Η C5 i—H C5 c? r-H C5 163977.doc -297- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 501.1 447.2 527.3 111! 2.14(g) 2.26 (g) 2.93 (e) 通用程序 0 ό G-2、K及 L 產物(異-号唑琳） 結構 i δ 〇、 U. 。/、 \ δ IUPAC名稱 i 地νό ^邮®- S v ^ ^ ^ ®- d <N -f1 ^ cn ^ ^ 士‘®-地 藏’丨W难瘤 νό *Λ ^ ®- ®-«Λ X S ί4 t ^ Ιΐ^^ϊ 烯烴 〇丄〇 G iSS V2 k g r^~CN (製備 F. 1.26) 〇A〇J< (製備 Ε.1.2) 1實例1 G.1.144 G. 1.145 G. 1.146
163977.doc -298- _ s 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 445.3 445.3 449.4 LC/MS* ! Rt時間 i (分鐘） (方法） 2.06 (d) 2.03 (d) 1.92(d) 通用程序 G-2 及 Η G-2 及 Η 產物(異11号唑琳） 結構 X 21 h < ll. X ZX h • U. X δ IL U. IUPAC名稱 ^ l，lr，^ 3 ΛΚ4-氟-3-甲基苯甲 基 ）-6-((i?)-5-((2尺5/?)-5-(羥曱基)- 1.4- 二 p亏烧-2-基）- 4.5- 二氫異〃号唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲 醯胺 4 a B- ^ ^ ®~ 龜II 烯烴 I I ! ，〔Χ。-!分: (製備11) _ 1 ，〔X。-!分 (製備11) 實例| G.1.147 G. 1.148 G. 1.149 163977.doc -299- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1 449.3 499.4 513.5 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.86(d) w s <N 2.13 (d) 1 通用程序 G-2、K及 AC G-2、K及U 產物(異呤唑啉） 結構 X ZI h \L· U. X i δ 一〇 U. 〇=<工 i δ °Ν " IUPAC名稱 士，矿_穿 5^4 '1 ^ ^萏工3 S篇 窆？ 5 ώ1ί 硇，丨士 ^ A ^ ^ W S ^ ^ S r ^ s S硪畹. χύ 4 2^ S ^ 烯烴 (製備 E.1.12) r〇-^y- 0 (製備 E.1.12) I實例| G.1.150 G.1.151 1 G.1.152 1 300. 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 481.2 481.2 455.0 1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.20(d) 2.17(d) 1.91(d) 通用程序 1 G-2 及 Η G-2 及 Η 1 〇 產物(異吟唑嘛） 結構 ：^ν^>〇Η S rVv°~\ OH J & 〇、 u. IUPAC名稱 蝴，、丨碱硪 ^ tj ¢- $4 ^ ^ ^ ^ X ϊ·' A ^ 4 ^ ^ cA ^ dg,糾…寺计 ^ ^ ^ ^ »r ^ 士 1 ^邮学 硪又，丨减硪 ®~ ¥ i il ^ ,' T 减S又3 士绪 ',1 ί4^}·4^4 ^'X ^ ^ Ψ …芩与、J t “人一 ιηΛ。键 4砩砩又$嫿 ®- 1〇 硪 A S- 烯烴 ，.〔X。-!分 (製備11) 产〔X。-!分 (製備11) 1 1 y^N (製備 F. 1.27) G.1.153 G.1.154 G.1.155 163977.doc -301 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1_ 527.2 546.3 517.3 Im 1.94(d) 1.88(d) 1 i ! 1.80(d) 通用程序 G-2、J、R (步驟2) G-2、J及N G-2、J及 AC 1 產物(異p号嗤淋） 結構 IT X 人。 δ 1 & 。\ 1 IUPAC名稱 • ‘ 碎学 a 5+1碥 ^❿21 g哼工叉g蚪寸 硇硪cA硪智 械兮A ®~今ΐ寸 @ ^ S 6f ^ 滅苫A绪斯邮ϊ t、丨碱硪 。 A ^ 1 '1 ^- $ 44 i会爻绪 s ^ 6~人入砩嫿 硪硪 cA®- 械古®- ’丨减寸 砩¥ . Λ，1徐 滅A 3砩4 f铤 s硪S辑远^嫿 S ®~ >Λ砩它蜱®- 烯烴 Xx^iO- (製備11) ί 1 I 产〔X。-!介 (製備11) ，〔:Μ 分 (製備11) 1實例1 G.1.156 G.1.157 G.1.158 163977.doc -302- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 531.2 527.2 462.4 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.98(d) 1.73 (d) 1.92(d) 1 通用程序 G-2、J 及U G-2、K及 L o 產物(異吟。坐琳） 結構 I 1 ΐ°βΤΛ 〇^~ ；χτ«^9^°""ΝΗ ! i i IUPAC名稱 ,S- CN ^ 'l3 ^ ^ ^ 4 ^ ^ v . J f砩嫿 S A又X兩械t 苫S硪硪4 4球 ’1雙tt 51。义淫 ν ^ ^ 4 ^ 5 吝i 24 S辦X，地智 «Λ铤硇°?禕φ ^ S- rO fl ¢- 4 t| ^ s- s-ίϋ ιό今械寸 ^ ^ ^ j a智》硇 5^6fcA&- I S1减s硪饍 I 烯烴 _________i 1 1 ，〔X。-!分 (製備11) J /^〇"NH~° (製備 E.1.12) 1 1 :^χχ> ^ H.HCI (製備 F.1.28) I實例| G.1.159 G.1.160 G.1.161 163977.doc -303 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1_ 476.0 489.2 488.3 y ^ φ ^ 2.21 (d) 1 2.13 (d) 1 i 1.94 (d) 通用程序 ό 〇 f X e (N C/3 ό ^ 〇 / ffi CN ϋ 〇i 產物(異崎唑琳） 結構 zx b 〇、 U. X % & 〇、 u. IUPAC名稱 械！^珠入 ^ ^ f ^ ^ t & $ 球 i t ΓΠ i T1 丄3 ^ 寸 J$k 义*^二:智 s ®- 〇巴寸•'砩 ^ Ψ 辦G 1糾‘邮钟 成 V T 11 ^ B- A C3 4 M ^ <7 , τ1 ιΛ ^ 磨 滅硪资3 i砩. 4 <N 5^ f? 4 5 ®~ S肊A寺智 械亡淫士6r嫿 辦午辦心邮¢-成' Γι “计 ®- ^ ^ 4 '1 ^ 今tΑ寧 s ^ S： ^ ^ ^ S »· «Λ ®~ A 寺筚 烯烴 1 ^Q> 、人N、 (製備26) 1 1_ ，〇4〇_ (製備11) ，.〔x份 (製備11) ! 實例 G. 1.162 G.1.163 j G.1.164 163977.doc •304- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 484.3 470.3 1 528.3 | LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.08 (d) 2.04 (d) 2.04 (d) 通用程序 G-2 及 R G-2 及 R G-2、K及 N 產物(異11号唑琳） 結構 k, zx b 〇、 IL | o^=( δ 〇、 U. o^I i & 一〇 u. IUPAC名稱 $4 ^ ®- \\ ^ ^ ¢¢1 v〇 ^ «Α φ 滅‘辦X S ή iS砩蛾®~韹 ®- δ ^ 4 ^ ®- Ί ®- ®-ιΑ今械4 T又，硪智 X5 ^ ^ 哿to f心砩 g蛘矿^ t X硪邮“义樊 苫滷碱s砩饍 械寸墙、1 ®~ »- V ^ ^ cA Ϊ rn w <N rJ ^ ^ ^ Φ^Ι ^ sfr* ^ 4 ίϊ i φ 烯烴 i.CH_ (製備 E.1.21) \'..CH:_ (製備 E.1.21) /-〇>.·'上。 製備 E.1.12) 丨實例 G.1.165 G.1.166 G.1.167 163977.doc 305 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 466.2 492.1 559.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.82 (e) i 3.09 (e) i 1 1.83 (d) 通用程序 ό 0 G-2、K及 Z 產物(異呤唑琳） 結構 Η > & 〇、 U_ 1? δ °、 L Jf i zx h —〇 u. IUPAC名稱 绪、.丨芝t窗 ®-吖人械寸tO 氹A硇硪贫褊 会4…碱寧、:1 A今寺B-硪气 械Ά货畔®-毽 穆沿 ‘ 7 : «Λ 寧 ul S，^ w ^ 彡®- S # t鳕劑 @ Ή i， ,i m 辨 4 t〇穿s~辦 苎订雙它…t XcA砩蜱鱷又粜 S d辑1^ i辦嫿 烯烴 n^< N-N \ (製備 F. 1.30) N-N (製備 F.1.31) /-〇.”上。 (製備 E.1.12) G.1.168 G.1.169 1 G.1.170 163977.doc 306. 201247657
m/z ESMS (M+H)+ .„ 514.3 573.4 468.3 1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.85(d) 1.80(d) 2.18 (d) 通用程序 G-2 及 R-2 (步驟2) G-2、K及Z G-2、K及 L 產物(異噚唑琳） 結構 i δ 一〇 u. IUPAC名稱 砩古¢-，1 ^ ^ Ο Λ ^ s砩，S；它昝 $ ®~ S硇邮# rn ^ rA ^ .± ^ ^ ¢- ^ :已®-寸·'硇砩智 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯 胺基環己基)-4,5-二 氫異哼唑-3-基)-iV-(4-氟-3-曱基苯甲 基)-2-甲基嘧啶-4-甲 醯胺 烯烴 '、俄_ (製備 E.1.21) /~0."上。 (製備 Ε.1.12) 广〇.，卜。 (製備 E.1.12) I實例| G.1.171 G.1.172 1 G.1.173 163977.doc -307· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1___ 432.0 513.0 507.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.31 (d) 2.12(e) 2.25 (d) 1 pci 通用程序 ό G-2、K、 (步驟2)及K G-2 及 AO § φ 〇4 1 A o^\ 產物(異噚唑琳） ζχ h / UL h > u. IUPAC名稱 御4 ^械' 丰会乏5瘤 们入喊®~ &- 料B绪τϋ穿雄 vi ^ ^ g 碱硇邮®· B- (N -MX ^ Ί 4 3 'i ^ 丈辦5-又3 S 匕罐辦cA ΛΚ4-氟-3-甲基苯甲 基)-2-甲基-6-(〇S)-5-((2足55)-5-((甲磺醯 基）曱基)-1,4-二咩 烧-2-基)-4,5-二氮異 °号唑-3-基)嘧啶-4-曱 醯胺 烯烴 /τ-ζ~~CN "N-N (製備 F.1.21) 户Ο.Ί0 (製備 Ε·1·12) ，〔X。!分 (製備11) 實例 G. 1.174 G. 1.175 G.1.176 _ -308- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 486.3 506.1 527.2 * 謹荽？S' 2.07 (d) 1.99(d) 1 1 1 2.17(d) ! 1 1 1 通用程序 G-2、J及 L G-2、J及L G-2 及 0 產物(異咩唑啉） 結構 1 1 1_ >° λ zz h ϋ ^ % δ 5 ^ IUPAC名稱 ,4 Μ $ L ，-r 4 人；^ 4 CS 1 ^ 包谱+‘义淫 Ί ^ S^ ^ 4 tl ^ CN ^ ιΛ A S S ^ i-4 4 «Ν ^ ^ 兮簦鉍它寸φ _ «I令邮—確 ^ S Ί ^ ώ ®- ®- ^ ^ ef ^ Φ4会资11滅寸 ^ ®- ') ^ S 4 s硪鉍它嫿 烯烴 ，〔X。-!分 (製備11) ，〔X。-!分 (製備11) i ! j ^ ^X-ArQr (製備11) 1 G.1.177 G.1.178 G.1.179 s 163977.doc -309· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1 1 436.1 427.1 426.9 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） W S 2.06 (d) 1 1 1 1.97 (d) 通用程序 1_ ό G-2 及 Η 產物(異号唑琳） 結構 ΐ?' ζχ h f Ll. xr«V^>〇H 丁 ^γ^>0Η IUPAC名稱 二：ιΛ 譽 uj X s <N ¥ a ^字邮t潜 土人辦喊减寸t〇 ^ ¢- Ί Λ ¥ ^ ,，邮a竽 Ά ) A ®~ S勹A A械锪 v5 J5^1^ ^ ,a_ 娜 ®~ ®- §,糾4 f1 ά寸 v $鉍^智 .?r y/^i . *nv r-N 会M，‘辦 泛 n a ®~ V4人，砩饍 S- B- §,糾兮刮ά寸 ^ ^ ^ t ^ ^ 烯烴 r^t° \ (製備 F.1.13) i 1 ，〔X份 (製備11) |實例| G.1.180 G.1.181 G.1.182 -310- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 418.1 422.3 482.0 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.28 (d) 1.90(d) 1 1.83(d) 通用程序 ϋ ό ό 產物(異哼唑啉） 結構 :1: δ u. /^0H o n-Q ^~-h IUPAC名稱 騙Μ 5T蝴 △ A辦又绪 4硇cA硪饍 ig砩滅减2 ιΟ ®- ®- ,¾ Ί ^ ^ i-4 w Λ X 'Ί ^ ^ -f X 4蛉硪辦…g 廷硪龢A寺镂 械澈A叶错 (N ' X ^ ^ t ^ ί兮‘寸tO ^ f Ψ ^ ^ ^ “人叉穿邮Φ “J 士成娜减Θ辦°1 ®- tO 11 Ί ®- S 烯烴 ~^~CN // n-N (製備 F.1.21) \ (製備 F.1.13) r^° X OH (製備 F.1.32) |實例1 G.1.183 G.1.184 1 1 1 1 G.1.185 163977.doc -311 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 456.1 436.1 451.9 488.2 Ini 2.04 (d) 2.23 (d) 2.34 (d) 2.23 (d) 通用程序 ， η ό r-H ό o G-2、K及 L 產物(異呤唑淋） 結構 δ g p zx h U. 11. z o ί zx h 5 ^ °=( i zx h o ^ IUPAC名稱 ®-二 A A 学 巧i? ^ ^ II 琏硪，| Μ分 cA k3 ^ ^ ^ ^ 制邮1丨学”j 1¾ ^ ^ <Λ '1 v ^ S' X又S 4锺颤 S硪a ®- ®-韹 ¢-帮蜱譬 ^ Φϊ5ι ψ4 ^^ψτ 4«人1 ®-田-^^^$4 4 文rO訾蝙A Ο 齡 6ίΓ 4 φ ν~> ^ ¢^1 ^ C ®~ 烯烴 \ (製備 F.1.13) 丨_________________ ____ /j~k~V~CN // n-n (製備 F.1.21) 1 1 /τ~ζ~)^~CN // ν-Ν (製備 F.1.21) 1 ! Κ3··10^ (製備 Ε.1.12) |實例| G.1.186 G.1.187 1 1 G.1.188 G.1.189 163977.doc 312- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 454.1 472.1 455.3 431.1 111! 2.00 (d) 1 2.08 (d) 2.905 (d) 1.96(d) 通用程序 G-2、K及 L G-2、K及L G-2 及 Η G-2 及 Η 產物(異吟°坐琳） 結構 2X & U. LL X 1 § IUPAC名稱 谱、1 $滅 4 士 rA 人 _ 亡硪‘砩饍 rO ®- ®- g蛘T械寸 Si f 6-(5-(( lr,4r)-4-乙醯 胺基環己基)-4,5-二 氫異哼唑-3-基)-尽 (3,4-二氟苯曱基)-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺 7V-((2,3-二氫苯并呋 0南-5-基)曱基)-6-((5^-5-((2足5/?)-5-(羥曱 基）-1，4-二崎烷-2-基)-4,5-二氫異吟唑-3-基)-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺 Λ43-氟苯甲基）-6-((5)-5-((2足57?)-5-(羥 曱基)-1，4-二呤烷-2-基)-4,5-二氫異呤唑-3-基)-2-曱基0^。定-4-曱醯胺 烯烴 /~〇.·'上。 (製備 E.1.12) /V_y"(NH (製備E.U2) "cXi-o- (製備11) (製備11) |實例| G.1.190 G.1.191 G.1.192 G.1.193 163977.doc -313- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 431.0 cn 〇〇 〇〇 VO 寸 If?® t—1 Ph 1.85(d) 2.70 (d) 2.67 (d) 通用程序 G-2 及 Η 產物(異噚唑啉） 1 Fxr«V^>〇H λ δ τ IUPAC名稱 ΛΚ3-氟苯曱基）-6-((/0-5-((2 足 5/?)-5-(羥 曱基)-1，4-二哼烷-2-基)-4,5-二氫異'^号唑-3-基)·2-曱基嘧啶-4-曱醯胺 吃邮4 ^ Α'Ι 乂 1¾¾ 賴⑤ IsSltn 6-((R)-5-((2R,5R)-5-(羥曱基）-1,4-二呤 烧-2-基)-4,5-二氮異 呤唑-3-基)-2-甲基-AK(2-甲基苯并问》号 唑-5-基）甲基)嘧啶· 4-甲醯胺 1 ，〔乂。-!分 (製備11) G. 1.194 G.1.195 G.1.196 -314- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ Αϋ m CO ^ p ^ P 寸w 475.2 498.3 i ! * 霸W 3.27(d) 3.22(d) 3.20(d) 通用程序 6 G-2、K及N 產物(異呤唑啉） | 結構 0 νΌ. 〇 λ v i zx h 〇、 u. ：r? i zx h / u. IUPAC名稱 CN ^ 地会减焱+ ^ 滅^ ®_妒蛛'¥ t人γ 1丨碱硪 <7 ^ Ί ^ ^ ^ X ^ % ^ s ^硇X _键 $ ¢- S ®~ 砩 A . i-4 νΛ CS 娜g+ + 滅V s_命琳'φ ®- A> w \\ ^ “辦贫X吨爻淫 s ^硪X砩嫿 ^ ¢- S ®-砩 A ®- ^ 'j i i ^ 4 々 rA ®~ ®~ 佘气‘械H" mI b砩邮4硪 烯烴 ，.〔x。、 (製備AF.l) ^o:t’ (製備 E.1.12) ίΙ.Λ. ψΚ G.1.197 G.1.198 G.1.199 163977.doc -315- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ CN 〇〇 in <N g CN ΟΊ CN v〇 (N w \〇 〇〇 (N 锶 Z (N 6 K (N 6 ? ψ ξ、(τ> Λ ¥ ι·ΐ«·Ι 1S5) 璁 X i zx h ο ^ X % ZI h °w° X i δ O o \^J 练 U Ρ S- 4淫减相 ί4 ?饍、.丨^ ^ ^ % ^ 4 ν^ι ό ^ ^ VO ^ tO Λϋ _L d Α i S f ^ ?硝§ S邮¥ rO ^ ®- <n 4l ^ ,6. ^ '1 t| S； ζ' '； t| ®- λ s s 5 i六i绪 ^T〇v0^}cs^4 鉍蛘G X域+贫 S' —I —: 八ω 91 Φ ^ 〇=(0:〇 /*™N o —1 r-l M O O >r- r s o (N c? s (N C5 163977.doc •316- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 484.3 436.3 484.1 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法) 3.00 (d) 3.13 (e) 2.65 (e) 通用程序 1 G-2、K及N 0 G-2 及 Η 產物(異呤唑啉） 結構 i & / u_ i I ifoi > zx h IZ o y IUPAC名稱 △截 rO 4 4 <〇 , if ψ i-4 -r S ^ ^ ®l to <N ^ s ^呢X 3锺 $ 5 滅 4 rA ®- 二 si i/ϊ 響 ί4 ^ ^ 2 ^ 5 rA t為ί今ΐ绪 ? ®，替t嫿 ^ A 5 4 a ^ ^ ^ 4 赴硪&· Μ Μ智 _ t邮A >丨珠s~鍇 S'1 5 稀烴 κ>:卜乂 (製備 E.1.12) \ (製備 F.1.13) ，〔X。-!分 (製備n) I實例 G. 1.203 G. 1.204 G. 1.205 I63977.doc 317. 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 484.2 452.3 453.2 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.63 (e) 2.75(d) 2.10(d) 通用程序 T—Η ό ό 產物(異吟唑琳） 結構 ZX & ΧΖ 〇 y i & 〇、 U. IUPAC名稱 6-((R)-5-((2R,5R)-5-(羥曱基)-l，4-二呤 院-2-基)-4,5-二氫異 呤唑-3-基)-2-甲基-化((3-側氧基-3,4-二 氫 -2//- 苯并 [办][1,4]呤嗪-6-基）曱 基）嘧啶-4-曱醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽 ^ ^ ^ 4 s- ： Ψ ? d ^ ^ ^ ΛΚ4-氟-3-甲氧基苯 甲基)-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4,5-二氫異》号唑-3-基)嘧啶-4-甲醯胺 稀烴 ΐτύ- (製備 F.1.32) n-n7 (製備 F.1.34) |實例| G. 1.206 1 G. 1.207 G. 1.208 ! 1 163977.doc -318- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 542.3 509.4 480.4 Sin 3.77 (d) 1.84(e) 2.86 (e) 1 通用程序 CN 0 ι—Η ό »—H ό 產物(異11号唑淋） 1 乂 ί ζχ h o\ ^ ί δ i： zx h 〇\山 IUPAC名稱 ^ ^ s ^ 5 ^ 4· » A娜城 会t —呤兮窗 5 ^ B-吁訾¢- S蝙鍥钐είΓ硪 ί-4 ^ φ 0 辦兮…滅，‘袅 i-4 ¢: Ί Ί®- mui 孓啐ί:令寸 4 4兮穿4 φ B-娜减滅娜 余 r〇··^ (製備 E.1.12 ^O=〇 N HN— Η (製備F. 1.35) 1..... 厂 (製備 R1.36) G. 1.209 G.1.210 G. 1.211 163977.doc -319- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1_ m g iTi rn _ m g LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） w OS $ 卜 (N g (N 阳 1-H ό 1 o t-H o ? ¥ 樂 Λ i δ 〇\ u. °γΚ ί zx h LL U. 、〇 ί δ 〇、 Li. 镩 〇 Ρ 砩啐4，寺绪 ^ ^ 5 f 5Ef ί Λ ^ ^ ^ ^ J 細;1 5 - '! ') ^ Ί ^ 4 ^ T ^ d革可刮鍩 s a a智6r饍 辦 ΐ 丨®· ^ Α, 'Τ ±^Ψ ψ ^ 廷&智畹# 1 in' rn 〇 〇 / — 。丫 s邑 V 1 k· g 、〇 Ρ ό三 γζ ^ % g CN t—H (N d m (N d 寸 (Ν •-Η C3 •320· 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 523.4 540.1 543.4 1 111! 2.10(d) 2.23 (d) 1 1 j 1 1 2.21 (d) 通用程序 X t 6 oi f ό 1 i ό 產物(異呤唑琳） 結構 r 2X h U- "°ΤΤ^ί1Λ^^>~^==0 丫 〇 彳 /Ν'。〆 W % zx h 〇、 u. IUPAC名稱 'Μ νό ,Λ ^ ^ v ^ "V't S ^ jA a ^ t1 ¢-:硪vi智它cA ®- (Ν cn ^ ^ j X 淪？ ‘ + ♦ ^ ^ w ^ V0 ^ ^ ^ 4砩硇碱—'又③锺 6-(5-(5-氣-1-(2-(甲胺 基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1，6-二氮0比 啶-3-基)-4,5-二氫異 嘮唑-3-基)-ΛΗ4-氟-3-曱氧基苯甲基)-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺 烯烴 M>〇 〇-y (製備 F.1.38) Μ>〇 〇^> o^y (製備 F.1.38) 1 /Ό=〇 〇々 /ΝΗ (製備 F.1.35) I實例 G.1.215 G.1.216 G.1.217 163977.doc .321 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1_ 452.1 479.2 476.3 普 屬 2.85 (d) 2.38 (d) 2.24 (d) 通用程序 ό ψ 〇 τ-^ ό 產物(異°号唑琳） 結構 1 δ °Ν " 〇 ?： 2X h 〇、 u_ l ΖΧ b 〇\ U. IUPAC名稱 1_ ί*4辦滅辦 娜喊Μ Β- v X5 g 4 3 ^ ^ ^ 5 B~眷畹争 蛉叙_ “爻绪 ^ '1 ®- B- «Λ硪硪，赫穿 SΑ智S-砌 一 1¾滅土辦嫿 肊，丨1丨廷& ®~ 蛘A A i埏寸 6^X^f^¥ & 4砩，蝙竽 S龢4寺®~砌 稀烴 V} N=( 0- (製備 F.1.39) 1 1________ (製備 F.1.40) f^-< (製備 F.1.43) G. 1.218 G.1.219 G. 1.220 • 322- 163977.doc 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 523.3 510.3 537.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.05 (d) 2.02 (d) 2.25 (d) 通用程序 X η ό X! ό X ό 產物(異吟唑琳） 結構 r zx b °\ - r zx h 〇、 u. IUPAC名稱 Μ砩a a $ ϊ十 vi ^ ^ sr rA ¢- “雜？ ㈣说 械畹tO，丨i丨®- f ：x f 懋砩 cA Γ f? V 4 4 —叉S，球务涂 g ¢-啦娜滅搞娜 烯烴 (製備 F.l·42) ^〇° :彳」 (製備 F.1.41) (製備 F.l .42) 1 G. 1.221 G. 1.222 G. 1.223 163977.doc -323 - 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 524.4 494.4 (Μ-Η) 537.3 * 2.13 (d) 2.08 (d) 2.20 (d) 通用程序 1 ί _ oi f ϋ G-l、R (步驟1) Pi f ϋ 產物(異11号嗤琳） 1 r & Ο、 li. 了 0< OH 1 Κ- ι~ έ °χ - IUPAC名稱 6-(5-(1-(2-(二甲胺 基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氮連 嗪-3-基)-4,5-二氫異 呤唑-3-基)-尽(4-氟-3-甲氧基苯甲基)-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺 6-(5-(1-(2-(環丙胺 基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡 咬-3-基)-4,5-二氮異 呤唑-3-基)-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基>2-甲基嘧啶-4-甲醯胺 ^ i ^ f 鱷A 硇c\ Λ义雄 s砩硇碱子X硪饍 $ &-成革硪砩cA B- •k Ν〜Ν 。七 (製備 F.1.41) 。七 (製備 F.1.38) 1_ (製備 F.1.42) G. 1.224 G. 1.225 G. 1.226 163977.doc -324- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 537.3 111! 2.18 (d) 通用程序 oi ό i 產物(異吟c坐淋） 結構 0Λ k 〇、. IUPAC名稱 ί4 Ο '1 '1 B- 3 S义“ 5 ΐ寸 ^ A τ ^ ψ Ψ 4 4绪义字蜱φ 稀烴 (製備F_l·42) G. 1.227 163977.doc -325 - 201247657 表G.2 :使用通用程序G方法1以2-甲基-6-乙烯基嘧啶-4-甲 酸甲酯製備之異哼唑啉
F.1.15 表G.2
製備 產物 m/z ESMS (M+H)+ 肟 G.2.1 N 丫N 358 HO-N 广、 PH (JOC 2010, 75, 627-636) G.2.2 N 丫N 298 H〇^ (WO 2010075290)
163977.doc 326- S 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 437.2 414.2 414.3 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.41 (e) 2.30 (e) 2.28 (e) 通用程序 ! Pi Pi 產物(異呤唑啉） 結構 。认§ i zx b X i zx b X \ ZX b IUPAC名稱 嫿Μ 4砩饍 |«2li δ S lb ^ £ A砩畹硪硪 s缕碱®- ®-鍥 ,Λ ^ ¢- ®- i 入m S寸 i〇 <N ^ Ψ νά S ά ά ^ 3 ,Λ 6f ^ ¢- ¢- ^ itl iiit|4 ®~ <N Φ S ά ^ ^ 3 苯甲胺 ί|^Υ^ΝΗ2 Aldrich fi^T^NH2 Aldrich ! ff^^NH2 Aldrich R.1.1 R.1.2 R.1.3 163977.doc -327- 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 467.3 507.2 435.0 111! 1.73 (d) 1.72(d) 2.59 (d) 通用程序 Pi Pi 產物(異崎°坐琳） 結構 L________________ 。乂 i zx b=° \ 〇乂 i i zx h xz o y i 2X °\ " IUPAC名稱 乂 rO穿匕勺 ；X砩邮砩碱可 S绪碱軍智4 ν〇Λ ^ ' 1 (N (N ^ ^ «Λ 一邮4 i二砩 s鍥减®~ 5 s ®~缕 3^23 Φ^||£ 人械5邮可 s地^减碌 Β- >1 Φ 苯曱胺 (^^V^NHjHCI -V 0 (製備AG.1) °XxrNHjHciw〇 2008/63671 j 1 _1 ! CH3 製備16 實例 R.1.4 R.1.5 R.1.6 163977.doc •328- 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 435.3 1 444.3 444.4 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 2.59(d) 2.25 (e) 2.20 (e) 通用程序 0< 產物(異°号°坐琳） 結構 ZX 1…·( Q °x " λ ZX \ λ i ΖΙ b>。 \ IUPAC名稱 Φϊί^ί ,讲5峨寸 W 1n^l ^ ^ $碱®· M學 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(羥甲基)-1,4-二呤 炫> -2-基)-4,5-二氮 異崎唑-3-基)-2-曱 基-N-((l-曱基-2-側 乳基-1,2-二氮β比〇定-4-基）甲基）嘧啶-4-曱醯胺 6-((R)-5-((2R,5R)-5-(羥甲基)-1，4-二 °号炫-2-基)-4,5-二 氫異呤唑-3-基)-2-甲基-7V-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡 啶-4-基)曱基)嘧啶-4-甲醯胺 苯甲胺 f^Y^NH2.HCI -V 0 (製備AG_1) 實例 R.1.7 163977.doc • 329· 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 1___ 487.1 464.3 464.2 111! 2.59 (e) 2.46 (e) 1.07(e) 通用程序 1_ Pi 產物(異1T号唑琳） 結構 X \ 2X ch X \ Z工 ch IUPAC名稱 1_ 饍Μ 4硇饍 ur nJ ° * m S绪碱®- S·鍥 ιΛ ^ ^ ®~ ®~ ^ 4：♦ ^ ΓΑ ^ ψ ,、1 M 4硪嫿 ^ ffi- (N ξψ- Φ §激遂邮A砩 苫；X矿蝙‘ 铤 苯曱胺 1 i y\^nh2.hci Oakwood products 〇L YY^nh2.hci Oakwood products 01 YY^nh2.hci Oakwood products 實例 R.1.8 R.1.9 R.1.10 j 163977.doc -330 - 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 1 482.3 1 1 ! j ! 480.3 * 1.33 (d) 1.24(d) 通用程序 產物(異呤唑琳） 結構 X X V z工 IUPAC名稱 ^ ®~ <N &'\f> cn ®~ 6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥曱基)-1,4-二 呤烷-2-基)-4,5-二 氫異呤唑-3-基)-2-曱基-iV-((2-側氧基-l，2,3,4-四 氫喹琳-7-基）甲基)嘧啶-4-甲 醯胺 苯甲胺 °W：r WO2006/128184A2 1 i_ °tixr WO2006/128184A2 ¥ R.1.11 R.1.12 163977.doc -331 · 201247657 m/z ESMS (M+H)+ 475.3 444.0 LC/MS* Rt時間 (分鐘） (方法） 1.51 (d) 1 ____________ 2.34 (e) 通用程序 產物(異吟唑淋） 結構 〇 ί ζχ h X ZI IUPAC名稱 1 2-曱基-6-(5-(1-甲 基-6-側氧基-1，6-二 風0比β定-3-基）-4,5-二氫異11号唑-3-基)-#-((3-侧氧基-3,4-二氫-2//-苯并 [6][1,4]咩嗪-6-基） 甲基）嘧啶-4-曱醯 胺 …t喊B-專士寸 S' Ί Λ ^ f ¥ @ 一减每 兮硪硇寺S 3 ^娃5 苯曱胺 1 ! i 1 WO2008/63671 j^Y^NH2 0^^ .HCI (製備AG.2) 1實例1 R.1.13 R.1.14 163977.doc -332 - 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 444.4 537.4 * §: s s 2.31 (e) 1.87(d) 通用程序 產物(異崎°坐琳） 結構 λ ζχ X i Z工 h 12 〇 y IUPAC名稱 6-((R)-5-((2R,5R)-5-(羥甲基)-1,4-二 呤烷-2-基)-4,5-二 氫異呤唑-3-基)-2-曱基-A^-((l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫°比 啶_3_基)曱基)嘧啶-4-曱醯胺 6-(5-((1 S,4r)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基)環 己基)-4,5-二氫異呤 唑-3-基)_2_甲基-7V-((3-側氧基-3,4-二 氩-2//- 苯并 [6][1,4]吟嗪-6-基） 曱基）嘧啶-4-甲醯 胺 苯曱胺 ! 1 1 ΧϊΤΝΗ2 HCI WO2008/63671 實例 R.1.15 R.1.16 163977.doc -333 - 201247657
m/z ESMS (M+H)+ 1 501.3 * 芩：$妥 1.82(d) 通用程序 產物(異e号嗤琳） 結構 〇 ί δ 工ζ ο y IUPAC名稱 6-(5-(1 -環丙基-6-侧 乳基-1,6-二鼠°比咬_ 3-基)-4,5-二氫異喝 唑-3-基)-2-甲基-尽 ((3-側氧基-3,4-二 氫-2//-苯并 [6][1，4]呤嗪-6-基） 甲基）嘧啶-4-曱醯 胺 苯曱胺 1_ 1 χιχ- •HCI WO2008/63671 ㈣ R.1.17 163977.doc - 334 - 201247657 表X.1 :藉由通用程序X製備之噚二唑烯烴。 製備 稀烴 產物 X.1.1 〇 Ν 乂 'η NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.8 (d, y=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=SA Hz, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.97 (d, J=18 Hz, 1H), 5.5 (d, J=U.2 Hz, 1H) 2.5 (s, 3H) > MS m/z : 188 (M+H)+。 X.1.2 F.1.22 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 6.92 (s5 1H), 6.61 (m, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 ίΥ (s, 3H)，MS m/z : 191 (M+H)+。 X.1.3 ]H NMR (400 MHz, DMSO) ： δ Μ-νΓΛ F.1.20 8.406-8.385 (d, J=S.4 Hz, 1H), 8.225-8.203 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 2.59 (s, 3H) ； MS m/z ： 189.2 (M+H)+ ° 使用對掌性製備型HPLC對實例N.1步驟1產物進行對映異 構體分離
對掌性製備型 HPLC I通用程序 ^4:步驟2
使用對掌性製備型HPLC(方法i，表2)分離實例N.1步驟1 之個別對映異構體。使用通用程序N步驟2中所述之條件使 其鹼水解以獲得AA.5及AA,6。 163977.doc 335 - 201247657 結構 純對映異構體 m/z ESMs (M+H)+ ee (方法-j， 表2) 9 n-o. ., K- 實例Ν.1步驟1 528.4 99.58% 528.4 94.68% 實例 結構 LC/MS Rt時間(分鐘） (方法-e，表1) m/z ESMs (M+H)+ AA.l 3.16 486.4 AA.2 3.13 486.1
表AA :使用對掌性製備型HPLC分離成其個別對映異構體 之實例
實例 結構 對映異構體 製備型 HPLC 方法 (表2) LCMs 艮時間 (分鐘） (方法） m/z ESMs (M+H)+ AA.3 G.1.2 c-1 1.43(b) AA.4 ?xr«V^"〇H c-2 1.44(b) AA.5 G1.20 ’仏。Η c-3 2.05(c) 451.3 AA.6 c-3 1.98(c) 451.3
163977.doc - 336- S 201247657 AA.7 G.1.44 卜 c-4 3.42 (d) 484.0 AA.8 c-4 3.07(d) 484.0 AA.9 G.1.173 '，卜 c-5 2.970 (e) 468.4 AA.10 c-5 2.971 (e) 468.4 AA.ll R.1.16 c-14 1.81 ⑷ 535.2 AA.12 c-14 1.80(d) 535.3 AA.13 G.1.199 ^w^〇-.KH c-6 3.124(d) 498.3 AA.14 ^，V/3r〇...，NK c-6 3.123(d) 498.4 AA.15 G. 1.200 ci^W^°'''KH c-6 3.13(d) 518.2 AA.16 cixr«W^°'''KH c-6 3.137(d) 518.2 AA.17 G.1.96 c-7 2.46 (d) 452.3 AA.18 〇〇τνΛ^^。 c-7 2.45 9(d) 452.3 • 337- 163977.doc 201247657 AA.19 NH G.1.210 °/nh c-11 2.82 (e) 509.3 AA.20 /νη c-ll 2.76 (e) 509.1 AA.21 R.1.5 c-13 1.92(d) 507.3 AA.22 c-13 1.92(d) 507.3 使用時差式螢光共振能量轉移（FRET)酶分析測定的所述 實例之MMP13催化域（CD)效能： 結構 ΜΜΡ13 (CD) ICs〇 OH 丫 h〇々 本幸 O N-O- /==, /OH i T 本丰丰 1 丁 *** 1 T ** *** - 338 - 163977.doc 201247657
l T 氺丰氺 i T 氺本 ?xrH\pr^N： 氺* HO { *** ** 氺氺本 本本本 ^jOTmW^^o" 氺氺氺氺 *氺氺氺 ** *♦氺 氺氺♦氺 163977.doc •339- 201247657 **** 氺幸承 氺氺本 * 氺氺氺氺 Οσ^ςτ1^ ♦氺氺* ♦*氺丰 Ο 氺孝氺 **** 本率參幸 .〇^，VAcn 伞伞伞氺 丰伞承幸 -340- 163977.doc 201247657
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163977.doc •342- 201247657
Ο Ν-°ν 丰*丰 :ΙΤΗγ^。 本氺* 氺氺本 ：^wH:<h 氺氺本 承氺幸♦ 氺氺氺 氺氺氺本 Fxr«V^ 氺氺本 氺伞氺 丰本亦 ^〇^，w>〇 *伞伞 FiX«Y^^° ♦ ** 163977.doc -343 · 201247657 **** *本本 氺本氺 ❿ Y>〇f 氺本*氺 本氺氺 氺氺氺 本本*本 ί^ν^0- *** ρΛ^ Ν丫Ν 〇 Τ F3C^oh 幸丰氺 *氺*+ *** *** 幸本本 -344- 163977.doc 201247657
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氺本 氺氺本氺 *** ΟατΛ^Ηκχ 氺伞伞氺 氺氺氺氺 氺氺氺氺 ^，wKv〇H 氺氺氺 °Η 本氺氺本 〇〇τηΧ9^°..,1ν、°Η ***氺 氺氺氺 丰氺氺氺 本氺承 Fxr«V^^H 163977.doc -349- 201247657 *本 *** 本 孝伞木 氺丰本丰 本氺承幸 ι^γ^>0Η 本 ::xr«V^H 木 ^xy^«w^u〇H 氺 丰本氺丰 *** /妒 ***
163977.doc -350· s 201247657
0 N-°yC^ 氺 伞*氺 *** 0 N-〇v /=(^^ 氺氺氺 0 N-0 uN_^〇H ^XXhW^0 氺本 0 N-C> ^NH2 * 丰氺丰 本本本本 ^v^r fV^oh 氺氺氺* ：xx«\p^°，^ 伞幸丰 丨 xx^^°...'nU。 氺氺氺氺 〇 n-Q^^''oh C〇r^^H 氺 s 163977.doc -351 201247657 V y^N 0 N-°v N—/ 幸 ^xr«Vx>^< T * τ F於H 氺 c〇h *** πν^'Η + ♦ +氺 ^χτ«\ρί^^'',Ν^Η 氺丰幸幸 幸幸♦* 本幸本本 *** 0 N-O、Η O、〇◊， FOrAp^h 丰氺氺氺 **** **本* ：xr«V^^ ♦ ♦本本 -352- 163977.doc 201247657
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F^KW>-<>〇 木♦本氺 γ 加v^H 氺氺氺 ，:ιχΛ^^。 氺*本氺 0 N、r/ 本本* 本本* ^DOTmVAO ♦ Hi* 0 O-N/fe _/ΟΗ *氺本 ** 氺氺本本 ;0^ν^Ν^ΟΗ *♦氺 氺本本本 163977.doc 355- 5 201247657 *** 本 **** 卜 **♦* 本幸拿 **** ..上 孝本本 °χχ«\^°··'ΚΗ 本本氺幸 ^W^〇-^0H ** * ^W^〇...,K 本本本本 *** Ο Ν-Ο.Η^-. %Ρ» ci^0^n-\^yJ!^O-'n^ ♦ *** ο Ν-ΟΗ/-, ν^·〇Η 本本伞 ** + * •356- 163977.doc 201247657
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163977.doc -358 -
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PrKVv^O-OH N丫N 氺氺 本丰 w«y^>〇H 木本丰 。伽 y^H 本氺 氺氺氺 氺丰伞伞 半氺 氺氺* /nh 氺氺氺氺 ^IXhW^0 了 0< /NH 本氺* T °> 氺氺丰 〇χ^κ1^Κ>〇 *♦*氺 163977.doc -361 - 201247657 /N、〇/ 0 _/C, /NH 本**♦ *** **氺 氺幸奉 ΥιχΛ^0..’ 幸幸+伞 Xxr«\pr^'^ 氺氺丰氺 τ °< / *** 氺本氺 ♦本 •362· 163977.doc 201247657
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MMP-13催化域IC50 : > ΙΟΟΟηΜ * MMP-13催化域IC50: ΙΟΟηΜ至ΙΟΟΟηΜ ** MMP-13催化域IC50: lOnM至lOOnM 本氺氺 MMP-13催化域IC50 : < 10 nM 163977.doc •364-

Claims (1)

  1. 201247657 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物： Ra
    其生物學活性代謝物、前藥、異構體、立體異構體、溶 劑合物、水合物及醫藥學上可接受之鹽，其中 A為
    X為視情況經取代之環系，1 % β > I衣糸其為具有一或多個稠合 環系之芳族、部分芳族或非芳族環系；
    Υ為視情況經取代之雜芳基； Ζ為-C(0)NRcRd 代之（C丨-C6)烷基、 情況經取代之芳基 經取代之雜環基； 、_N]rRd、視情況經取 視情況經取代之（C3-C6)環烷基、視 、視情況經取代之雜芳基或視情況 Ra獨立地為H、視情況經取代之（cvc3)炫基或視情 況經取代之（cvc：6)環烷基； …獨立地為H、CF3、視情況經取代之（Ci_C3)烷基或一 163977.doc 201247657 視情況經取代之（CrC6)環烷基； R>H且以賊視情況經取代之（CiQ)炫基；或 R及R與其所連接之氮原子形成5員或6員飽和 或不飽和芳族或非芳族雜環系； R丨獨立地為^^、〜、。、卜視情況經取代之 (C〗-C3)烷基或視情況經取代之（C3_C6)環烷基； Rz為H、視情況經取代之（Ci_C3)烷基或視情況經取 代之（c3-c6)環烷基； m為〇、1或2 ; η為0、1、2或3 ;且 Ρ為0、1 ' 2或 3 ; 限制條件為當丫為Μ基時，其不經視情況經取代 之本基取代。 2·如請求項1之化合物，其中 X為視情況經取代之萘基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之氮雜，哚基、視情況經取代之苯并[1，4]口号 嗪-3-酮基、視情況經取代之苯并（b)噻吩基、視情況經 取代之苯并咪唑基、視情況經取代之苯并[13]間二氧雜 環戊烯基、視情況經取代之苯并呋喃基、視情況經取代 之苯并呤唑基、視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經 取代之苯并噻二唑基、視情況經取代之苯并噚二唑基、 視情況經取代之2,3-二氫苯并Π，4]二氧雜環己烯基、視 情況經取代之2,3·二氫苯并呋喃基、視情況經取代之咳 喃基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之咪吐并 163977.doc -2 - 201247657 吡啶基、視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之吲唑 基、視情況經取代之異啰唑基、視情況經取代之異噻唑 基、視情況經取代之$二唑基、視情況經取代之P号唑 基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之哌喃基、 視情況經取代之°比嘻酮基、視情況經取代之β比嗓基、視 情況經取代之吡唑基、視情況經取代之噠嗪基'視情況 經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶基、視情況經 取代之吡啶酮基、視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經 取代之嘧啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代 之"比略并[2,3-d]嘧啶基、視情況經取代之η比唑并[3,4-<i] 嘧啶基、視情況經取代之1 /f-喹喏琳_2-酮基、視情況經 取代之啥琳基、視情況經取代之喧吐你基、視情況經取 代之三唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之 四唾基、視情況經取代之噻二唑基或視情況經取代之噻 吩基。 3. 如請求項1之化合物，其中γ為視情況經取代之呋喃基、 視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之異噚唑基、視 情況經取代之異噻唑基、視情況經取代之崎唑基、視情 況經取代之吡唑基、視情況經取代之噠嗪基、視情況經 取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取 代之嘧啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代之 〇塞吩基、視情況經取代之三嗪基或視情況經取代之 1，2，4-三峻基。 4. 如請求項1之化合物，其中z為-c(o)nh2、-c(o)·視情況 163977.doc 201247657 經取代之嗎啉基、-c(o)-視情況經取代之吡咯啶 基、-c(o)-n(h)ch2ch2oh、視情況經取代之（C3_C6)環 烷基、視情況經取代之氮雜吲哚基、視情況經取代之氮 呼基（aZepinyl)、視情況經取代之吖丁啶基、視情況經取 代之苯并（b)噻吩基、視情況經取代之苯并咪唑基視情 況經取代之苯并呋喃基、視情況經取代之苯并哼唑基、 視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經取代之苯并噻二 唑基、視情況經取代之苯并呤二唑基、視情況經取代之 1，4-二噚烷基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代 之咪吐基、視情況經取代之咪唑并η比啶基、視情況經取 代之吲哚啉基、視情況經取代之吲哚基' 視情況經取代 之吲唑基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代 之異呤唑基、視情況經取代之異噻唑基、視情況經取代 之嗎啉基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之呤二 唑基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之嘮唑基、 視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情 況經取代之嘌呤基、視情況經取代之哌喃基、視情況經 取代之°比嗪基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代 之°比°坐并[3,4-6]吡啶基、視情況經取代之甲基吡唑酮 基（#-methylpyrazonyi)、視情況經取代之噠嗪基、視情 況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情 況經取代之吼啶基、視情況經取代之吡啶酮基、視情況 經取代之嘴咬酮基、視情況經取代之甲基噠嗪_基（#_ methylpyridazonyl)、視情況經取代之烷基吡啶 163977.doc -4 - 201247657 酮基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之^(c丨_ ce)烧基痛啶酮基、視情況經取代之吡咯咬基、視情況辨 取代之吡咯基、視情況經取代之吡咯并[2,3_4 ,咬基、 視情況經取代之吡唑并[3,4-闳嘧啶基、視情況經取代之 喹啉基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取代之奎 寧環基、視情況經取代之四氫呋喃基、視情況經取代之 四氫，嗓基、視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取 代之硫代嗎琳基、視情況經取代之三唑基、視情況經取 代之°塞°坐基、視情況經取代之四唾基、視情況經取代之 噻一唑基或視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之硫 代嗎琳基或視情況經取代之莨菪烷基（tr〇panyl)。 5·如請求項1之化合物，其中 X為視情況經取代之萘基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之氮雜吲哚基、視情況經取代之笨并[丨〆]^ 嗪_3-酮基、視情況經取代之苯并（b)噻吩基、視情況經 取代之苯并咪唑基、視情況經取代之笨并間二氧雜
    環戊烯基、視情況經取代之苯并咬喃基、視，隋況經取代 之笨并吟唑基、視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經 取代之苯并噻二唑基、視情況經取代之笨并呤二唑基、 視It況經取代之2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基、視 It况、’星取代之2，3-二氫苯并呋喃基、視情況經取代之呋 喃基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之咪唑并 吼咬基、視情況經取代之+朵基、視情況經取代之〇引唾 基、視情況經取代之異哼唑基、視情況經取代之異噻唑 163977.doc 201247657 基、視情況經取代之嘮二唑基、視情況經取代之号唾 基、視情況經取代之嘌吟基'視情況經取代之娘读基、 視情況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之吡嗪基、視 情況經取代之吡唑基、視情況經取代之噠嗪基、視情況 經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之吡啶基、視情況經 取代之吡啶酮基、視情況經取代之嘧啶酮基'視情況經 取代之嘧啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代 之°比°各并[2,3 -d]喷淀基、視情況經取代之η比嗤并[3，4_4 嘧啶基、視情況經取代之l/ί-喹喏啉-2-酮基、視情況經 取代之喹啉基、視情況經取代之喹唑啉基、視情況經取 代之三°坐基、視情沉經取代之》塞峻基、視情況經取代之 四唑基、視情況經取代之噻二唑基或視情況經取代之噻 吩基； γ為視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之咪唑 基、視情況經取代之異呤唑基、視情況經取代之異噻唑 基、視情況經取代之4唑基 '視情況經取代之吡唑基、 視情況經取代之噠嗪酮基、視情況經取代之噠嗪基、視 情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況 經取代之吡咯基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取 代之三嗪基或視情況經取代之1，2,4-三唑基；且 Ζ為-C(0)NH2、-C(O)-視情況經取代之嗎琳基、_c(〇)_ 視情況經取代之吡咯啶基、-C(0)-N(H)CH2CH20H、視 情況經取代之（C3-C6)環炫基、視情況經取代之氮雜17引0朵 基、視情況經取代之氮呼基、視情況經取代之吖丁咬 163977.doc -6- 201247657 基:視情況經取代之苯并（b)n塞吩基、視情況經取代之苯 开咪η坐基、視情況經取代之笨并μ基、視情況經取代 之笨并料基、視情況經取代之苯并Μ基、視情況經 取代之苯并噻二唑基、視情況經取代之苯并嘮二唑基、 視情況經取代之Μ_二吟烷基、視情況經取代之呋喘 視If /兄纟二取代之咪唾基、視情況經取代之咪吐并吼 咬基、視情況經取代之，㈣基、視情況經取代之〇引口朵 基、視情況經取代之吲唑基、視情況經取代之異吲哚啉 基、視情況經取代之異啰唑基、視情況經取代之異噻唑 基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之萘基、視 If况經取代之噚二唑基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之呤唑基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取 代之哌啶基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之 哌喃基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡唑 基、視情況經取代之吡唑并[3,4_6]吡啶基、視情況經取 代之甲基吡唑酮基、視情況經取代之噠嗪基、視情況 經取代之η比嗪酮基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況 經取代之吼啶基、視情況經取代之吡啶酮基、視情況經 取代之嘧咬酮基、視情況經取代之仏甲基噠嗪酮基、視 情況經取代之iV^CrC6)烷基吡啶酮基、視情況經取代之 嘴咬基、視情況經取代之沁（Cl_C6)烷基嘧啶酮基、視情 況經取代之吼咯啶基、視情況經取代之吡咯基、視情況 經取代之°比咯并[2,3 -ί/]嘴啶基、視情況經取代之吡唑并 [3,4-刃鳴啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代 I63977.doc 201247657 之喹唑啉基、視情況經取代之奎寧環基、視情況經取代 之四氫呋喃基、視情況經取代之四氫吲哚基、視情況經 取代之四氫旅喃基、視情況經取代之硫代嗎啉基、視情 況經取代之三唑基、視情況經取代之噻唑基、視情況經 取代之四唑基、視情況經取代之噻二唑基或視情況經取 代之噻吩基、視情況經取代之硫代嗎啉基或視情況經取 代之莨菪烷基。 6.如請求項5之化合物’其中X為視情況經取代之萘基、視 情況經取代之苯基、視情況經取代之苯并[丨，^吟嗪_3_酮 基、視情況經取代之苯并号唾基、視情況經取代之2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基、視情況經取代之2,3_二 氫苯并呋喃基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代 之味峻基、視情況經取代之異嘮唑基、視情況經取代之 異°塞《坐基、視情況經取代之崎二唑基、視情況經取代之 吟吐基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡唑 基、視情況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之璉嘻酮 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡咬_ 基、視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經取代之喷咬 基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取代之三嗅基、 視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之四唑基或視情 況經取代之噻吩基。 7·如請求項6之化合物，其中Z為視情況經取代之（C3_C6) 環院基、視情況經取代之吖丁啶基、視情況經取代之 I4·二嘮烷基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代 163977.doc 201247657 之異噻唑基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之 苯基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶 基、視情況經取代之嘌呤基、視情況經取代之哌喃基、 視情況經取代之嗪酮基、視情況經取代之咕♦基、視 情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡唑并吡 啶基視^況經取代之噠°秦基、視情況經取代之噠嗪酮 基視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮 基視清況經取代之嘧啶酮基、視情況經取代之嘧啶 參 基、視情況經取代之吡咯啶基'視情況經取代之吡咯 基、視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取代之三唑 基視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之四唑基、 視it况，、1取代之。塞一 σ坐基、視情況經取代之嘴吩基或視 情況經取代之硫代嗎啉基。 8.如請求項7之化合物，其中χ為視情況經取代之苯基、視 情況經取代之笨并[M]哼嗪_3_酮基、視情況經取代之苯 并呤唑基 '視情況經取代之2,3_二氫苯并[丨州二氧雜環 • 己烯基、視情況經取代之2,3-二氫苯并呋喃基、視情況 經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況 、·呈取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮基、視情況經 取代之嘧啶酮基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取 代之°比n各基或視情況經取代之°塞吩基。 9·如請求項8之化合物，其中Z為視情況經取代之（C3_C6)環 烷基、視情況經取代之吖丁啶基、視情況經取代之 二嘮烷基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之笨 163977.doc 201247657 基視險况經取代之艰嗪基、視情況經取代之哌啶基、 視it况經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡唑基、視情 況經取代之建嗪基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情況 經取代之吡啶酮基、視情況經取代之吡啶基、視情況經 取代之嘧啶基、視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經取 代之吡咯啶基、視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經 取代之—坐基、視情況經取代之四°坐基、視情況經取代 之噻二唑基、視情況經取代之噻吩基或視情況經取代之 硫代嗎琳基。 10.如請求項9之化合物，其中八為
    11_如請求項10之化合物，其中〇1為丨、2或3。 12. 如請求項π之化合物，其中η為〇或1。 13. 如請求項12之化合物，其中ρ為〇。 14. 如請求項13之化合物，其中χ為視情況經取代之笨基、 視情況經取代之苯并[1，4]呤嗪_3_酮基、視情況經取代之 苯并噚唑基、視情況經取代之2,3_二氫苯并仏糾二氧雜 環己烯基、視情況經取代之2,3_二氫苯并呋喃基、視情 況經取代之吡嗪酮基、視情況經取代之噠嗪酮基、視情 況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶酮基或視情^ 經取代之嘴咬嗣基。 163977.doc •10- 201247657 15.如請求項14之化合物，其中χ視情況經一或多個獨立地 選自由以下組成之群之取代基取代：Br、Cl、F、CF3、 CN、CORb、COOH、OCF3、OH、-N(Rc)(Rd)、_N〇2、視 情況經取代之（CrCJ烷基、視情況經取代之（Ci-C6)烷氧 基、-S(0)Rd或-S(0)2(Rd);其中 1^獨立地為Η、視情況經取代之（CrC〗）烷基或視情況 經取代之（C3-C6)環烷基； RdgH、-C(0)Rb、視情況經取代之（C!-C6)烷基、視情 況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代之吖丁啶基或 視情況經取代之吡咯啶基。 16. 如請求項14或15之化合物，其中Y為視情況經取代之咪 唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之噠嗪 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噠嗪酮 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基或 視情況經取代之三嗪基。 17. 如請求項16之化合物，其中Z為視情況經取代之（C3-C6) 環烷基、視情況經取代之吖丁啶基、視情況經取代之 1，4-二号院基、視情況經取代之嗎琳基、視情況經取代 之苯基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吡嗪 酮基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之吡唑 基、視情況經取代之噠唤基、視情況經取代之建嗪酮 基、視情況經取代之°比咬基、視情況經取代之吼咬酮 基、視情況經取代之嘧啶酮基、視情況經取代之嘧啶 基、視情況經取代之四氫旅喃基、視情況經取代之四0坐 163977.doc •11- 201247657 基、視情況經取代之噻二唑基、視情況經取代之噻吩基 或視情況經取代之硫代嗎啉基。 18.如請求項1 7之化合物，其中Z視情況經一或多個獨立地 選自以下之取代基取代：Br、Cn、F、CF3、CN、-CORf、 -C(0)CH2N(Rc)(Rc) > -CON(Rc)(Re)、COORe、-N(Re)(Re)、 -N(Ra)C(0)0Ra-、-N(Re)C(0)Re、-N(Re)C(0)N(Re)(Re)、 -N(Re)S(0)2Re、-N(Re)S(0)2N(Re)(Re)、-N02、側氧基、 -OH、-S(0)Re、-S(0)2(Re)、視情況經取代之（C丨-C6)烷 基、視情況經取代之（C丨-C6)烷氧基、視情況經取代之 (C3-C6)環烷基、-(C(Rb)2)rRf;其中 Rb獨立地為Η、CF3、視情況經取代之（CKC3)烷基或視 情況經取代之（C3-C6)環烷基；或 (Rb)2與其所連接之碳原子一起可形成3員至6員環烷 基； 1^為11、-C(0)Re、視情況經取代之（CVC6)烷基、視情 況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代之雜芳基或視 情況經取代之雜環基；或 Re及Re與其所連接之原子一起可形成視情況經取代之 雜環， R^H ' Br、Cl ' F、CF3 ' CN、OCF3、-CORe、 -C(0)CH2N(Rc)(Re)、-CON(Rc)(Re)、（:OORe、-N(Rc)(Re)、 -N(Rc)C(0)Re ' -N(Rc)C(0)N(Rc)(Re) ' -N(Rc)S(0)2Re ' •N02、側氧基、視情況經取代之（CrCd烷基、視情況經 取代之（C3-C6)環烷基、ORe、-S(Re)、-S(R。）、-S(0)Rc、 J63977.doc -12- 201247657 -S(0)Rc，-S(0)2(Rc)、-S(0)2(Re)、-S(0)2N(Rc)(Re)、視情況 經取代之吖丁啶基、視情況經取代之14—二呤烷基、視 情況經取代之咪唑基、視情況經取代之異呤唑基、視情 況經取代之嗎啉基、視情況經取代之嘮唑基、視情況經 取代之噚二唑基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取 代之娘咬基、視情況經取代之η比唾基、視情況經取代之 0比淀基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之四唑 基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之硫代嗎啉 基或視情況經取代之三唑基；且 r為0 ' 1或2 ; 限制條件為當R^〇CF3 ' ORc、-S(RC)、-S(RC)、-S(0)Rc、 -S(0)Re、-S(0)2(Rc)、-S(0)2(Re)或-S(0)2N(Rc) (Re)時，r 不為0。 19.如請求項1 8之化合物，其中Z視情況經一或多個獨立地 選自以下之取代基取代：Br、Cl、F、CF3、CN、 -c(o)oh、-c(o)och3、-c(o)ch3、-c(o)ch2oc(o)ch3、 -c(o)c(ch3)3、-c(o)c(h)(ch3)2、-c(o)ch2cn、-c(o)ch2oh、 -c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2n(ch3)2、-c(o)c(ch3)2oh、 -C(0)0C(CH3)3 ' -C(0)N(H)CH2CH3 ' -C(0)CH2N(CH3)2 ' -c(o)ch2n(h)s(o)2ch3、-c(o)ch2n(h)c(o)ch3、 -c(o)ch2n(h)c(o)n(h)ch3、-C(0)CH20CH3、 -C(0)CH2S(0)2CH3 ' -C(0)NH2 > -C(0)N(CH3)2 ' •c(o)n(h)ch3、-c(o)n(h)ch2ch3、-c(o)n(h)ch(ch3)2、 -C(0)N(H)CH2CH20H、-C(0)N(H)-異噚唑基、-C(0)N(H)噻唑 163977.doc -13- 201247657 基、-c(o)n(ch3)ch2ch2oh、·(：(0)-環丙基、-c(o)-環丁基、 -OCH3、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-nh2、-n(h)c(o)ch3-、 -n(h)c(o)ch2oh、-n(h)c(o)ch2cn、-n(h)c(o)c(ch3)2oh、 -n(h)c(o)c(h)(oh)ch3、-n(h)c(o)ch2n(ch3)2、 -n(h)c(o)ch2n(h)ch3、-n(h)c(o)(oh)ch3、 -N(Rc)C(0)N(Rc)(Re) ' -N(H)C(0)N(CH3)2 ' -N(H)C(0)N(H)CH3- n(h)c(o)n(h)ch2ch2oh、-n(h)c(o)n(h)c(h)(ch2oh)2、 -N(H)C(0)N(CH3)CH2CH20H ' -N(H)C(0)N(CH3)CH2C(H) (OH)CH2OH、-N(H)C(0)0(CH3)3、-N(H)S(0)2NH2、φ -N(H)S(0)2CH3、-N(Rc)S(0)2N(Rc)(Re)、-N02、側氧基、-OH、 -S(0)CH3 ' -S(0)CH2CH3 ' -S(0)CH2CH2CH3 > -S(0)2C(H)(CH3)2 ' -s(o)2環丙基、-s(o)2-視情況經取代之咪唑基、-s(o)2-視情況經取代之異吟唑基、-C H 2 C ( Ο ) N ( Η ) C Η 3、 CH2OCH3、-ch2oh、-ch2ch2oh、ch2os(o)2-視情況 經取代之苯基、-C(CH3)OH、-C(H)(CH2)2OH、-CH2NH2、 -ch2n(ch3)2、-ch2n(h)c(o)ch3、-ch2n(h)c(o)c(h)(oh)ch3、 -ch2n(h)c(o)ch2cn、_ch2n(h)c(o)ch2oh、 _ -CH2N(H)C(0)C(CH3)20H ' -CH2N(H)C(0)N(H)CH3 ' -CH2N(H)C(0)N(CH3)2、-ch2s(o)2ch3、視情況經取代之（c】-c6)烷基、視情況經取代之（CrCd烷氧基、視情況經取 代之嗎啉基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之 (C3-C6)環烷基及-(C(Rb)2)rRf;其中 Rb獨立地為Η、CF3、視情況經取代之（CrCs)烷基或視 情況經取代之（c3-c6)環烷基；或 163977.doc -14· S 201247657 (Rb)2與其所連接之碳原子一起可形成3員至6員環烷 基； ReSH、-C(0)Re、視情況經取代之（Ci_c6)烷基、視情 況經取代之（C3_C6)環烧基、視情況經取代之雜芳基或視 情況經取代之雜環基；或 R及R與其所連接之原子一起可形成視情況經取代之 雜環； Rf為 Η、Br、Cl、F、CF3、CN、〇CF3、-CORe、 -C(0)CH2N(Re)(Re)、-CON(Rc)(Re) ' COORe、-N(Rc)(Re)、 -N(Re)C(0)Re、-N(Rc)C(0)N(Rc)(Re)、-N(Rc)S(0)2Re、 -N〇2、侧氧基、視情況經取代之（CVCd烷基、視情況經 取代之（C3-C6)環烷基、ORc、-S(RC)、-S(RC)、-S(0)Rc、 -S(0)Rc、-S(0)2(Rc)、-S(0)2(Re)、-S(0)2N(Rc)(Re) ' 視情況 經取代之吖丁啶基、視情況經取代之1，4-二呤烷基、視 情況經取代之咪°坐基、視情況經取代之異11号。垒基、視情 況經取代之嗎啉基、視情況經取代之1，2,4-哼二唑基、視 情況經取代之呤唑基、視情況經取代之噚二唑基、視情 況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經 取代之吡唑基、視情況經取代之噠嗪基、視情況經取代 之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡 咯啶基、視情況經取代之四唑基、視情況經取代之噻吩 基、視情況經取代之硫代嗎啉基或視情況經取代之三唑 基；且 r為0、1或2 ; 163977.doc -15- 201247657 限制條件為當 R/為 〇CF3、ORc、-S(Re)、-S(RC)、-S(0)Rc、 -S(0)Rc ' -S(0)2(Rc)、-S(0)2(Re)或-S(0)2N(Rc)(Re)時，r 不為0。 20.如請求項1 9之化合物，其中Z視情況經一或多個獨立地 選自以下之取代基取代：Br、Cl、F、CF3、CH3、CN、 -c(o)oh、-c(o)och3、-c(o)ch3、-C(0)CH20C(0)CH3、 -c(o)c(ch3)3、-c(o)c(h)(ch3)2、-c(o)ch2cn、-c(o)ch2oh、 -c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2n(ch3)2、-c(o)c(ch3)2oh、 -c(o)oc(ch3)3、-c(o)n(h)ch2ch3、-c(o)ch2n(ch3)2、 -c(o)ch2n(h)s(o)2ch3、-c(o)ch2n(h)c(o)ch3、 -C(0)CH2N(H)C(0)N(H)CH3 ' -C(0)CH20CH3 ' -C(0)CH2S(0)2CH3 > c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2、-c(o)n(h)ch3、-C(0)N(H)CH2CH3、 -c(o)n(h)ch(ch3)2、-c(o)n(h)ch2ch2oh、-c(o)n(h)-異噚唑 基、-C(0)N(H)噻唑基、-C(0)N(CH3)CH2CH20H、 -c(o)-環丙基、-c(o)-環 丁基、-och3、-och2ch2oh、 _OC(CH3)3、-NH2、-n(h)c(o)ch3-、-N(H)C(0)CH20H、 -N(H)C(0)CH2CN、-N(H)C(0)C(CH3)2OH、-N(H)C(0)C(H) (oh)ch3、-n(h)c(o)ch2n(ch3)2、-n(h)c(o)ch2n(h)ch3、 -N(H)C(〇X〇H)CH3、-N(Re)C(0)N(Re)(Re)、-N(H)C(0)N(CH3)2、 -n(h)c(o)n(h)ch3-n(h)c(o)n(h)ch2ch2oh、 -n(h)c(o)n(h)c(h)(ch2oh)2、-n(h)c(o)n(ch3)ch2ch2oh、 -n(h)c(o)n(ch3)ch2c(h)(oh)ch2oh、-n(h)c(o)o(ch3)3、 -N(H)S(0)2NH2 ' - N(H)S(0)2CH3 ' -N(Rc)S(0)2N(Rc)(Re) > -N〇2、1，2,4-哼二唑基、側氧基、-OH、-S(0)CH3、 163977.doc -16- 201247657 -s(o)ch2ch3、-s(o)ch2ch2ch3、-s(o)2c(h)(ch3)2、 -s(o)2環丙基、-s(o)2-視情況經取代之咪唑基、-s(o)2-視情況經取代之異吟唑基、-CH2CN、-CH2C(0)N(H)CH3 ' -CH2OCH3、-CH2OH、-(：Η2(：Η2ΟΗ、-CH20S(0)2-視情況經 取代之苯基、-C(CH3)OH、-C(H)(CH2)2OH、-CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、-ch2n(h)c(o)ch3、-ch2n(h)c(o)c(h)(oh)ch3、 -ch2n(h)c(o)ch2cn、-ch2n(h)c(o)ch2oh、 -ch2n(h)c(o)c(ch3)2oh、-ch2n(h)c(o)n(h)ch3、 φ -CH2N(H)C(0)N(CH3)2、-CH2S(0)2CH3、-CH2-嗎啉基、 -CH2-硫代嗎琳基、視情況經取代之嗎淋基、視情況經取 代之呤二唑基、視情況經取代之呤唑基、視情況經取代 之哌啶基及視情況經取代之（c3-c6)環烷基， 其中1^為11、-C(0)Re、視情況經取代之（CVC6)烷基、 視情況經取代之（c3-c6)環烷基、視情況經取代之吖丁啶 基、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌啶基或 視情況經取代之吡咯啶基。 • 21.如請求項20之化合物，其中Y視情況經一或多個獨立地 選自由以下組成之群之取代基取代：CF3、CN、-COH、 -COOH、N02、-N(Ra)2、-N(Ra)C(0)N(Ra)2、-C(0)N(Ra)2、 -S(0)Ra、-S(0)2Ra、鹵素、視情況經取代之（Ci-C6)烷 基、視情況經取代之（Ci-C6)烷氧基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基。 22.如請求項21之化合物，其中 X為視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯并 163977.doc -17· 201247657
    、視情況 或視情況經取代之呢π定基； Υ為視情況經取代之嘲咬基；且 ι*雜環己烯基、視情況經 視情況經取代之。比。秦酮 '視情況經取代之噠嗪基 Ζ為視情況經取代之環己基、視情況經取代之Μ-二今 烷基、視情況經取代之吡啶酮基或視情況經取代之吡啶 23.如請求項1之化合物’其中該化合物為 6-(5-(1-乙醢基派咬-4-基）-4,5-二氫異吟„坐_3_基）_#-(4-氟甲氧基苯曱基）-2 -甲基嘴咬-4-曱酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）·2_曱基·6_(5_(1_(甲磺醯基） 哌啶-4-基）-4,5-二氫異喝·唑_3_基）嘧咬_4_甲醯胺； #•(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_6_(5·(1_(2_羥基乙醯基）哌 啶-4-基）_4,5-二氫異喝唑_3_基）-2·曱基嘧啶_4_曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_6-((5>5-((25*，5幻-5-(羥甲 基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫-異唠唑_3_基）-2-甲基嘧啶-4-甲酿胺； #-(4- I -3-曱氧基苯甲基）-6-((^)-5-((25^55)-5-(羥甲 基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫-異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲胺； #•(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((5>5-((2Λ,5Λ)·5-(羥甲 基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫-異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶- 163977.doc 201247657 4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((i〇-5-((2i?，5/〇-5-(羥曱 基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫-異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(4-胺曱醯基苯基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基-6-(5-(嗎啉-4-羰基）- 4.5- 二氫異今唾_3_基）V»密唆-4-甲醯胺； 鲁 #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(2-(2-羥基丙-2-基）咐· 啶-4-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(2if-四唑-5-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-1-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(哌啶-4-基）- 4.5- 二氫異β号峻-3-基）"密唆-4-甲酿胺鹽酸鹽； 6-(5-(1-(乙基胺曱醯基）哌啶_4_基）_4,5-二氫異哼唑-3- 基氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶甲醯胺； • …(^-(^-(環丙烧羰基”底啶-‘基丨^”-二氫異哼唑-〗- 基）-iV~(4-敦-3 -曱氧基苯甲基）-2-甲基嘴唆_4_甲酿胺； 6-(5-(1-(2-乙醯胺基乙醯基）B底咬_4_基）_4,5_二氫異噚 唑-3-基）-7V-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）·2_曱基嘧啶_4•曱醯 胺； 6-(5-(1-(2-氰基乙醯基）哌啶_4_基）-4,5-二氫異，号唑-3-基）-iV-(4-氣-3-曱氧基苯甲基甲基喷咬曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基(甲續醯 163977.doc -19· 201247657 基）乙醯基）派咬_4_基）_4,5-二氫異崎峻-3-基）喊咬-4·曱酿 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）·6_(5·(1_(2·羥乙基胺甲醯基） 旅啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3_基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_6_(5_(1_(異噚唑_3_基胺曱醯 基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2-曱基嘧啶_4-甲醯 胺； #-(4-氟 _3_ 甲氧基苯曱基）_6-((5>5-((2/?，5/?)-5-(羥甲 基）-1，4-二p号炫-2-基）-4,5·二氫異号唾-3-基）-2-曱基《•密咬_ 4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_6-((/?)-5-((2/?，5/?)-5-(羥甲 基）-1，4-二啐烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶_ 4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2·甲基-6-(5-(1-(甲基胺曱醯 基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3·基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((5>5-((2Λ，5^?)-5-(氰基曱基）_1，4_ 二呤烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶_ 4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-((5)-5-((2^55)-5-((曱磺醯基）甲基）-1，4_二噚烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； (2^5/^-5-((^-3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯甲基）胺甲醯基）_ 2-甲基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異崎唑_5-基）-1,4-二噚烷_2-曱 163977.doc -20· 201247657 酸； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）·2_甲基-6-(5-((N-嗎啉基）甲 基）-4,5-二氫異p号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((5)-5-((2^,55)-5-胺曱醯基-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二 氫異噚唑_3_基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1//-咪唑-4-基）_4,5-二氫異嘮唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）_2·曱基嘧啶_4_甲醯胺； 6-(5-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）_5·甲基-4,5-二氫異崎唑_ 3-基）-#-(4-曱氧基苯曱基）_2_曱基嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三 氟乙酸鹽； 6-(5-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）-4,5-二氫異哼唑-3-基） (4-甲氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-甲氧基苯甲基）·2_曱基-6-(5-苯基-4,5-二氫異哼 嗤-3-基），咬-4-甲酿胺； 6-(5-(4-(羥曱基）苯基•曱基_4,%二氫異哼唑-3-基）-#-(4-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-曱氡基苯甲基）_6_(5_(4_曱氧基苯基）-4,5-二氫異 号《>坐_3_基）_2_甲基p密唆_4_曱酿胺； #•(4-曱氧基苯甲基）_2_曱基-6-(5-(4·(Ν·嗎啉基）苯基）_ 4.5- 二氫異今唑-3-基）嘧啶_4_甲醯胺； Α/·(4-曱乳基苯甲基）_2-甲基-6-(5-(4_(0底唆-1-基）苯其） 4.5- 二氫異噚唑-3-基）嘧啶_4_甲醯胺； 6-(5-(4-(二甲胺基）苯基）_4,5_二氫異呤唑_3_基）|(4_ 163977.doc 01 201247657 甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(3-(2-羥基乙氧基）苯基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-ΛΓ-(4·曱氧基笨曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； (4 -曱乳基本甲基）-2-曱基-6 -(5 - (D比咬-2 -基）-4，5 -—氣 異噚唑_3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-環己基-4,5-二氫異哼唑-3-基）-iV-(4-曱氧基笨曱 基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-環己基-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(4-曱氧基苯曱 基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(4-(羥曱基）苯基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-TV-(4-曱 氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(4-胺甲醯基苯基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-甲 氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-環己基-4,5-二氫異噚唑-3-基）-7V-(4-氟-3-甲氧基苯 甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-曱氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(°比啶-2-基）-4,5·二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(4-羥基環己基）-4,5-二 氫異吟唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 4-(3-(6-(4-氟-3-甲氧基苯甲基胺曱醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑-5-基）哌啶-1-曱酸第三丁酯； (4-氣-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(0比咬-3 -基）- 163977.doc -22- 201247657 4,5·二氳異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5_(4·(羥甲基）苯基）_4,5-一風異17号0坐-3-基）-2-甲基哺咬-4-子醯胺； (4-氟-3 -曱氧基苯曱基）-6-(5-(4-(4-(經甲基）派咬-1-基）笨基）-4,5-二氫異号唾-3-基）-2-甲基嘲变4-曱酿胺； #-(4_氟_3·甲氧基笨曱基）-2·曱基-6-(5-(4-((N-嗎啉基） 甲基）苯基）-4,5-二氫異p号唾_3_基）嘴咬_4_曱醯胺； 6-(5-氰基-4,5-二氫異，号唑-3-基）-#-(4-甲氧基苯曱基）- 2- 甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(4-(硫代（N-嗎 啉基）曱基）苯基）-4,5-二氫異，号唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-氰基-4,5-二氫異，号唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱 基）-2-曱基痛咬-4-曱醯胺； 6-(5-(3-胺甲醯基苯基）_4,5-二氫異噚唑-3-基）-汉-(4-氟- 3- 甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2-甲基-6-(5-(3-((N-嗎啉基） 曱基）苯基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2·曱基-6-(5-(3-(甲基胺甲醯 基）苯基）-4,5-二氫異吟唑_3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 4-(3-(6-(4-氟-3-曱氧基苯甲基胺甲醯基）-2-甲基嘧啶- 4- 基）-4,5-二氫異吟唑基）苯甲酸f酯； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2-甲基_6_(5-(4-(甲基胺甲醯 基）本基）-4,5 -二氫異号嗤-3-基）n密咬_4-甲酿胺； 八~(4_氟-3-甲氧基笨曱基）_2_甲基-6-(5-(噻吩-3-基）- 163977.doc -23- 201247657 4.5- 二氫異。号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(°比啶-4-基）- 4.5- 二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 嘧啶-4-曱酸6-{5-[4-(1，1，1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基曱 基）苯基]-4,5-二氮-異1*亏°坐-3-基}-2-曱酉旨， #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-((^-5-((25,5^-5-(羥曱 基）-1，4 -二11亏炫(-2 -基）-4，5 -二鼠異ρ亏。坐-3 -基）-2 -曱基鳴咬_ 4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((5)-5-((215^-5-(羥曱 基）-1，4-二p亏烧-2-基）-4,5-二氮異p亏0坐-3 -基）-2 -甲基嘴咬_ 4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-((^-5-((25,55)-5-(羥曱 基）-1，4-二p亏院-2-基）-4,5-二氮-異**亏σ坐-3-基）-2 -曱基嘴咬_ 4-甲醯胺； 6-(5-(( lr,4r)-4-(2-氰基乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚 唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-((lr，4r)-4-(胺磺 醯基胺基）環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； •/V· (4-氣-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(°比咬-3 -基）· 4.5- 二氫-1//-吡唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(3-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）-iV-(4-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸 163977.doc -24- 201247657 鹽； (4-鼠-3 -曱乳基苯甲基）-2-曱基-6-(3 -苯基-4,5 -二風 異呤唑-5-基）嘧啶-4-曱醯胺； (4- 1-3-曱乳基苯甲基）-6-(3-(4-(2-經基乙乳基）苯 基）-4,5-二氫異呤唑-5-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； iV~ (4-曱乳基苯曱基）-2-曱基- 6- (3 -苯基-4,5-二氮異p亏 。坐-5 -基）β密咬-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥曱 基）-1,4 -二17亏说-2 -基）-4,5 -二氮異17亏0坐-3-基）-2 -曱基。密咬-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-((幻-5-((2及,5Λ)-5-(羥甲 基）_1，4_二哼烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； •/V· (4-氣-3 -曱氧1基苯曱基）-6-(5-(4-(2 -經乙基胺甲驢基） 苯基）-4,5_二氫異嘮唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((1-乙醯基哌啶·4·基）甲基）-4,5-二氫異崎唑-3-• 基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2- f基-6-(5-(嘧啶-5-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）-6-(5-(4-(2-羥基丙-2-基）苯 基）·4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4·氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(( 1-(2-羥基乙醯基）哌 啶-4-基）曱基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； 163977.doc • 25· 201247657 #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-((卜（曱磺醯基） 哌啶-4-基）曱基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(2-胺曱醯基吡啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1 丑比唑-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-((i〇-5-((lr，4i?)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑- 3- 基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-((i〇-5-((lr,4i?)-4- (甲基磺醯胺基）環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲 醯胺； ΛΓ-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-(〇R)-5-((lr,4^)-4-(2-羥基 乙酿胺基）ί哀己基）-4,5-二氮異17亏α坐-3-基）-2-甲基0^咬-4_ 甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2- f基-6-(5-(嘧啶-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； ΛΓ_(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(四氫-2//-哌喃- 4- 基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑-3- 基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-((lr,4r)-4-(甲基 磺醯胺基）環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-((lr，4r)-4-(2-羥基乙醯 163977.doc -26- 201247657 胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱基笨曱基）-2-甲基-6-(5-(吡啶-2·基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-(曱磺醯基）哌 啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯甲基）-6-(5-( 1-(2-羥基乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； (4-氣-3 -曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-( D比°秦-2-基）_ 4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； •/V-(4 -亂-3 -曱氧基苯曱基）-6-(5-(1-(2 -姓基-2-曱基丙酉盘 基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； 6-(5-(1-(環丙磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； (3，4-二鼠本曱基）-2-曱基-6-(5 -(σ比咬-2-基）·4，5 -二鼠 異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(3,4-二氟苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(3,4-二氟苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-(甲磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； TV· (3,4-二氣苯甲基）-6-(5-(1-(2-輕基乙酿基）派咬-4- 163977.doc -27- 201247657 基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1 ·(乙磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異11号唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-異丁醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異号唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(丙磺醯基） 哌啶-4-基）-4,5-二氫異喝唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； •/V"-(4-亂苯曱基）-2-曱基- 6- (5-(°比咬-2-基）-4,5-二鼠異11亏 唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-7V-(3-氯-4-氟苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(3-氣-4_氟苯曱基）-6-(5-(1-(2·羥基乙醯基）哌啶-4-基）-4,5_二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(吡啶-2-基）-4,5-二氫 異咩唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙醯基哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基 氟苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(甲磺醯基）哌啶-4-基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟苯曱基）-6-(5-(1-(2-羥基乙醯基）哌啶-4-基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-乙酿基派 -4-基）·4，5_二風異 亏0坐-3-基）-TV'-(3 甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-(甲磺醯基）哌啶- 163977.doc • 28 - 201247657 4-基）-4,5-二氫異p号唑_3_基）嘧啶_4·曱醯胺； 6 (5 (1-(2_經基乙醯基）η底咬_4·基）二氫異吟嗤_3_ 基）-7V-(3-曱氧基苯曱基）_2_曱基，咬_4-甲酿胺； 6-(5-(1-(環丙烷羰基）哌啶_4_基）_45二氫異哼唑-3_ 基氟-3-甲氧基苯甲基）_2_曱基嘧啶_4_甲醯胺； 6 (5-(1-( 一曱基胺曱酿基）α底咬_4_基）_4,5_二氫異p号嗤_ 3- 基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4_甲酿胺； 6-(5-(1-(乙基胺甲醯基）哌啶_4_基）_4,5_二氫異哼唑-> 基）-#_(4·氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶·4_甲醯胺； 6-(5-(1-(2-(二曱胺基）乙醯基）哌啶_4•基）_4 5_二氫異呤 唑-3-基）-iV-(4·氟·3_曱氧基苯甲基）_2_曱基嘧啶_4_曱醯 胺； 6-(5-(1-(2-乙醯胺基乙醯基）哌啶-4_基）_4,5_二氫異呤 唑-3-基）-沁(4-氟-3-甲氧基苯甲基）·2_甲基嘧啶_‘甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-(1-(異丙磺醯基）哌啶_ 4- 基）-4,5-二氫異坐_3·基）-2-甲基喷咬_4_甲酿胺； 6-(5-(1-(2-氰基乙醯基）哌啶_4-基）-4,5-二氫異喝唑_3_ 基氟-3-甲氧基苯f基）-2-甲基嘧啶_4_曱醯胺； 沁（4-氟·3·甲氧基笨甲基）_6_(5·(1_(2_甲氧基乙醯基）哌 啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）·2-甲基嘧啶曱醯胺； 6-(5-(1-(環丁烷羰基）哌啶-4-基）·4,5-二氫異噚唑·3_ 基）·#-(4-氟-3-甲氧基苯f基）-2-甲基嘧啶·4·甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(甲基磺醯 163977.doc •29- 201247657 胺基）乙醯基）哌啶_4_基）_4,5_二氫異噚唑_3基）嘧啶_4_甲 醯胺； 6-(5-(5-氰基n比啶·2_*)_4 5•二氫異呤唑_3•基）·#_(4氟_ 3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4·甲醯胺； #•(4-氟-3-甲氧基苯甲基）·6_(5_(5_(羥甲基）吡啶_2基 4,5-二氫異噚唑_3_基）_2_曱基嘧啶_4_甲醯胺； 尽(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基_6_(5_(5_(甲基胺甲醯 基）吡啶-2-基）-4,5-二氫異嘮唑_3_基）嘧啶-4_甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(1_(2_羥乙基胺甲醯基） 哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4•甲醯 胺； #-(4-氟-3 -曱氧基苯曱基）_2_甲基-6-(5-(1-(2-(3 -甲基脲 基）乙醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑_3_基）嘧啶_4_甲醯 胺； 八~(4·氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(5-0•經乙基）d比咬_2_ 基）·4,5·一氫異坐_3_基）·2·甲基嘧咬_4_甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(1·((2羥乙基曱基）胺 甲醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異η号唑_3_基）_2曱基嘧啶_4_ 曱醯胺； #-(4-氟-3·曱氧基苯甲基）_6_(5_(丨_(異丙基胺甲醯基）旅 咬-4-基）-4,5-二氫異今唑_3-基）_2_曱基嘧咬_4_甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_甲基·6_(5(1(卜甲基_17/_ 咪唑-2-基磺醯基）哌啶_4-基）_4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶_ 4-曱醯胺； 163977.doc •30· 201247657 #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(1-甲基-1//-咪唑-4-基磺醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-(1，2 -二甲基-1 i1/·^米〇坐-4-基續蕴基）娘咬-4-基）· 4.5- 二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基 嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-( 1-(3,5-二甲基異呤唑-4-基磺醯基）哌啶-4-基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）-iV-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基 φ 嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(5-(曱磺醯基） 吡啶-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-(5-(5-乙醯基吡啶-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-7V-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； • #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(5-(3-曱基- 1,2,4-噚二唑-5-基）吡啶-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧 啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 4-甲基苯磺酸（(2<S，5/?)-5-(3-(6-(3-氣-4-氟苯曱基胺甲 醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異β号唑-5-基）-1，4-二噚 烷-2-基）曱酯； #-(3-氣-4-氟苯甲基）-6-((S)-5-((2/?，5^-5-(羥曱基）-1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 163977.doc -31 - 201247657 胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）·6-((π)-5-((2Λ，5Λ)-5-(羥甲基 1，4-二噚烷-2-基）-4,5·二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲 醯胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-((5>5-((2足5及)-5-(羥曱基 二p号院-2-基）-4,5-二氫異11号唾-3-基）-2-曱基响咬-4-甲醢 胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-6·((Λ)-5-((2/?，5Λ)-5-(羥甲基 1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲 醯胺； #-(4-氟苯曱基）-6-((5>5-((2及,5/?)-5-(羥甲基）-1，4_ 二号 烧-2-基）-4,5-二氫異号峻-3-基）-2 -曱基°密咬-4 -甲酿胺； #-(4-氟苯甲基）-6-((幻-5-((2/?，5/〇-5-(羥甲基）4 +二号 院-2-基）-4,5-二氮異*»号°坐-3-基）-2 -甲基癌咬-4-曱酿胺； 6-((5·)-5-((2Λ,5/?)-5·(羥曱基）-1,4-二吟烷-2-基）_4,5-二 氫異呤唑-3-基）-ΛΓ-(4-甲氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶_4_甲醯 胺； 6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二咩烷-2-基）_4,5_二 氫異，号唑-3_基甲氧基苯曱基）_2·甲基嘧啶_4_甲酿 胺； 6-(5-((2Λ，5Λ)-5-(經甲基）-1，4·二 η号烧-2-基）-4,5-二氣異 噚嗤-3-基）-7V-(3-曱氧基苯甲基）-2_甲基嘧啶_4_甲酿胺； 4_甲苯磺酸（(2«5,5/〇-5-((幻-3-(6-(4-氟-3-曱氧基笨甲基 胺曱酿基）-2-甲基痛咬-4-基）-4,5 -二氮異《»号<»坐_5_基）_ι 4 163977.doc -32- S 201247657 二，号烷-2-基）曱酯； 4-(3-(2-(3-甲氧基苯曱基胺甲醯基）吡啶_4_基）-4,5-二 氫異呤唑-5-基）苯甲酸甲酯； #-(3_甲氧基苯甲基）-4-(5-(4-甲氧基苯基）-4,5-二氫異 11号唑-3-基）吡咬甲醯胺； ’ 4-(5-(4-氯笨基）_5_曱基_4,5_二氫異，号唑-3-基）-7V-(3-曱 氧基苯甲基）吡啶甲醯胺； 4-(3-(2-(3-甲氧基苯曱基胺曱醯基）„比啶_4•基）_4,5_二 氫異咩唑-5-基）苯甲酸； 4-(5-(4-((二f胺基）甲基）苯基）_4,5_二氫異呤唑_3_基）_ iV-(4-甲氧基苯曱基）吡啶曱醯胺； 4-(3-(2-(4-甲氧基苯曱基胺甲醯基比啶_4_基）_4,5_二 氫異噚唑-5-基）苯甲酸； 4-(5-(4-氯苯基）-5•甲基-4,5-二氫異吟唑-3-基）-#-(4-甲 氧基苯曱基）°比啶甲醯胺； #-(4-甲氧基苯曱基）_4_(5·(β比嗪_2_基）_4,5_二氫異嘮唑-3-基）吡啶甲醯胺； #-(4-甲氧基苯甲基）-4-(5-(4-甲氧基苯基）_4,5-二氫異 号。坐-3-基）〇比咬甲酿胺； ό-((*5)-5-((2；?，5π)-5-(羥曱基）_ι，4-二噚烷 _2·基）_45-二 氫異噚唑·3_基）-ΛΓ-(3_曱氧基苯甲基）·2_甲基嘧啶_4_曱醯 胺； 6-((幻-5-((2S，5 幻-5-(羥甲基）-14-二噚烷 _2_ 基）_45_二 氫異噚唑_3_基）_n_(3_甲氧基笨f基）_2_曱基嘧啶_4_甲醯 163977.doc 201247657 胺； 6-((5)-5-((25,55)-5-(經甲基）-l，4-二。号院 _2_基）_4,5_ 二 氫異崎唑-3-基）-#-(3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(4-氟苯曱基）-6-((^-5-((25,55)-5-(羥曱基）-i，4-二呤 烧-2-基）-4,5-二氫異吟。坐-3-基）-2 -曱基°密唆-4-甲酿胺； #-(4-氟苯曱基）-6-(05)-5-((25,5^-5-(羥甲基）-i，4-二咩 烧-2-基）-4,5-二氫異号唾-3-基）-2 -曱基喊咬-4-曱醢胺； 6-((及)-5-((2S，5<S)-5-(羥甲基）-1，4-二号烧-2-基）-4,5-二 氫異崎唑-3-基）-#-(4-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶_4-甲醯 胺； 6-(⑺-5-((25,55)-5-(經甲基）-1，4_ 二吟燒-2-基）-4,5-二 氩異崎《坐-3-基）-iV-(4-甲氧基苯甲基）-2-甲基。密咬_4_曱酿 胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-((11)-5-((25,55)-5-(羥曱基）-1，4-二吟炫-2-基）-4,5·二氫異$唑-3-基）_2_曱基嘴咬_4·曱酿 胺； #-(3-氯-4-氟苯曱基）-6-(05)-5-((25^55)-5-(羥甲基）-l，4-二号炫-2-基）-4,5-二氫異号0坐-3-基）-2 -甲基嘴咬-4-曱醯 胺； 6-((^-5-((2Λ，5及)-5-(乙醯胺基甲基）_ι，4-二噚烷_2_基 4,5-二氫異α号唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基 嘴咬-4-甲醯胺； #_(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(〇5)-5-((2Λ,5Λ)-5- 163977.doc -34·
    201247657 (甲基磺醯胺基甲基）-l，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-((5>5-((2i?，55>5-(曱磺醯基曱基）-l，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基） 嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(噻唑-2-基胺 曱醯基）哌啶-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； φ 6-(5-(( lr,4r)-4-(乙醯胺基甲基）環己基）-4,5-二氫異噚 唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； 6-((幻-5-((lr,4i?)-4-(乙醯胺基曱基）環己基）-4,5-二氫異 噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2·甲基-6-(5-(5-〇号唑-5-基） 吡啶-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； • #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2·曱基-6-(5-(6-(曱磺醯基） 缝嗪-3-基）-4,5-二氫異p号峻-3-基）嘴咬-4-甲醯胺； 7V-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）-2-曱基-6·(5_(6-(3-曱基-1，2,4-噚二唑-5-基）吡啶-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧 啶-4-甲醯胺； 6-(5-(6-乙醯基吡啶-3-基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(3-(6-(4-氟-3-曱氧基苯曱基胺曱醯基）-2-甲基嘧啶- 163977.doc •35· 201247657 4-基）-4,5-二氫異呤唑_5•基）噠嗪_3_甲醯胺2,2,2_三氟乙 酸鹽； 6-(5-(6-氰基噠嗪_3_基）_4,5•二氫異哼唑_3_基氟· 3 -甲氧基本甲基）-2-曱基喷咬_4_甲酿胺； #•(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6_((Λ)_5_((卜，4Λ)_4_((2_羥基 乙醯胺基）甲基）環己基）_4,5-二氫異，号唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-((lr，4r)-4-((2-經基乙醢 胺基）甲基）環己基）-4,5-二氫異》号唑_3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-甲基-3-(3-甲 基-1，2,4-11 号二》坐-5-基）-1//-°比峻-5-基）-4,5-二氫異 11 号β坐-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(3 -胺甲酿基-1-甲基-1 π比唾_5_基）-4,5-二氮異吟 唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基嘧啶-4-甲醯 胺； 6-(5-((lr，4r)-4-((2-氰基乙醯胺基）甲基）環己基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(3-(6-((4-氟-3-曱氧基苯甲基）胺甲醯基）-2·甲基嘧 啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑-5-基）-#-甲基噠嗪-3-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(6-(3-甲基-1,2,4-呤二唑-5-基）噠嗪-3-基）-4,5·二氫異呤唑-3-基）嘧 啶-4-甲醯胺； 163977.doc -36- 201247657 #-(4-氟·3·甲氧基苯甲基）-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-羥基 乙酿胺基）甲基）-1,4 -二ρ号烧-2-基）-4,5 -二氫異4^-3 -基）_ 2- 甲基嘧咬-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基-6-(5-(6-(噚唑-5-基） 吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟苯甲基）-6-((/?)-5-((2/?,5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二哼 烷-2-基）-4,5-二氫異，号唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(6-(羥曱基）吡啶-3-基）_ 4,5-二氫異噚唑_3_基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #(4·氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-((1 r，4r)-4-(3-(2-羥乙基） 脲基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯 胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-((lr,4r)-4-(3-(2-羥乙 基）-3-甲基脲基）環己基）-4,5-二氫異，号唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(5-(甲磺醯基） 0比嗓-2-基）-4,5-二氫異》»号〇坐-3-基）嘴咬-4-甲酿胺； 6-(5-(6-氰基吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟- 3- 甲氧基苯甲基）-2-甲基嘯咬-4-甲酿胺； 6-(5-(1-(3-(二甲胺基）丙醯基）哌啶·4_基>4,5-二氫異崎 唑-3-基）-iV-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2-曱基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-1 -3-曱基苯曱基）·6-(⑺-5-((2/?,5/?)-5-(經甲基）_ 1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氳異嘮唑_3·基）_2_曱基嘧啶-4-曱 163977.doc •37· 201247657 醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯曱基）_6_((幻_5_((2π，5Λ)_5·(羥甲基）_ 1,4-二崎烧-2-基）_4,5·二氫異喝唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_曱 醯胺； #-(3,4-二氟苯甲基）-6-((5>5-((2及，5及)-5-(羥曱基）4,4- 二吟烧-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4·曱酿 胺； #_(3,4*二氟苯曱基）-6-((/〇-5-((2i?，5i?)-5_(羥曱基 二11号烧-2-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯塵 胺； (2兄5外5-(⑻·3_(6·((4_ι_3_曱氧基苯甲基）胺甲醯基）_ 2-曱基嘧啶-4-基）_4,5-二氫異噚唑-5-基）-1，4-二喝烷·2_甲 酸； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基·6_(5_((lr，4r) 4 (3甲 基脲基）環己基）·4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6_(5_((1γ，4γ)-4-(3,3-二曱基脲基）環己基）-4,5·二氫異呤 嗤_3·基）-iV-(4U_曱氧基苯曱基）_2曱基嘧啶I曱醯籲 胺； 仏（3,4·二氣笨甲基）-6-((5>5-((2i?，5幻-5-(羥曱基）_1，4_ 一访烷-2-基）_4,5_二氫異喝唑_3•基）2曱基嘧啶·4甲醯 胺； #_(3,4·二氣笨甲基）_6_(w_5_((2i?5杓·5_(羥甲基）_14_ 一 ％烷基）-4,5_二氫異哼唑-3-基）-2-曱基嘧啶·4-甲醯 胺； 163977.doc • 38 · S 201247657 6-((5>5-((2Λ，5Λ)-5-((2-氰基乙醯胺基）曱基 烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑_3_基）_#_(4_氟_3·甲氧基苯曱 基）-2-甲基哺咬-4-曱酿胺； 尽(4-氟-3-甲氧基苯甲基幻_5_((2Λ，5幻_5_((2_羥 基-2-甲基丙醯胺基）f基广；^‘二呤烷_2_基）-4,5_二氫異呤 °坐-3-基）-2-甲基。密咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_曱基_6_((幻_5_((2i? 5及)5_ ((3-甲基脲基）甲基卜丨，^二呤烷_2_基）_4,5•二氫異崎唑_3_ 基）0¾。定-4-曱醯胺； 6-((5)-5-((27^5^)-5-((3,3-二甲基脲基）甲基）-1，4-二喝 烧-2-基）-4,5-二氫異呤唑_3_基氟_3_甲氧基苯曱 基）-2-甲基嘴咬-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）_2_甲基_6_(5_(。比咯啶+羰 基）-4,5-二氫異。号唑_3_基）嘧。定_4_曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(2-(二甲胺基）乙醯胺基）環己基）-4,5_二 氫異噚唑-3-基）-#-(4·氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(1//-吡唑并[3,4-6]吡啶·5基）_4 5_二氫異吟唑_3_ 基）善（4-1-3-曱氧基苯甲基）·2·曱基喊啶_4_甲醯胺； #-(4•氟-3-曱氧基苯曱基）_2·曱基·6_(5_(卜曱基-⑺^比 0坐并[3,4-6] °比咬-5-基）-4,5-二氫異崎β坐-3-基）0¾咬-4-甲酿 胺； 6-(5十;臭甲基）·4,5-二氫異，号唑氟_3_曱氧基 苯甲基）-2-曱基嘧咬_4-曱醯胺； 163977.doc •39- 201247657 3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯甲基）胺曱醯基）-2-曱基嘧啶·4-基）-#-(2-羥乙基）-4,5-二氫異呤唑-5-甲醯胺； 3-(6-((4-氟-3-甲氡基苯甲基）胺甲醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）_4,5-二氫異吟唑-5-甲醯胺； 3-(6-((4-氟-3-曱氧基苯曱基）胺曱醯基）_2_甲基嘧啶-4-基）_4,5-二氫異呤唑-5-曱酸甲酯； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(2-羥基 丙-2-基）-Μ·二呤烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-甲基 癌咬-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-((5)-5-((27^55)-5-(甲基胺甲醯基）-1，4-二噚烷-2-基）·4,5-二氫異，号唑-3-基） 嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_2_甲基-6-(5-((lr，4r)-4-(甲基 胺甲醯基）環己基）-4,5-二氫異1»号吐-3-基）嘴咬_4_甲酿胺 2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-(5-((lr，4r)-4-胺甲醯基環己基）_4,5_二氫異p号唑_3_ 基）-iV-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）_2-曱基嘴咬_4_甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_6-(5-((lr，4r)-4-(2-羥基-2-曱 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑_3-基）_2·曱基嘧啶-4-甲醯胺； iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_6_(5_((4_(()S)_2_羥基丙醯胺 基）環己基）·4,5-二氫異噚唑·3·基）_2·曱基嘧啶_4_甲醢 胺； #-(4-氟·3·甲氧基苯甲基）_6_(5_((3_(羥甲基）。比咯啶-卜 163977.doc .40· 201247657 基）甲基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺 2.2.2- 三氟乙酸鹽； 6-(5-((4-乙醯基略嗪-1-基）曱基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-AK4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺 2.2.2- 三氟乙酸鹽； 6-(5-(6-(二曱胺基）噠嗪-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3·基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三 氟乙酸鹽； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(6-(。比咯啶-1-基）噠嗪-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； 6_(5-((lr，4r)-4-(3-(l，3-二輕基丙-2 -基）腺基）環己基）_ 4,5-二氫異呤唑-3-基氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基 嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(5-((lr,4r)-4-((2-羥乙基） 胺曱醯基）環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(3-(2,3-二羥基丙基）-3-曱基脲基）環己 基）-4,5-二氫異呤唑-3-基氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱 基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr,4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-iV~ (4 -鼠-3-曱基苯甲基）-2 -甲基喂咬-4-甲酿胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc •41 · 201247657 #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-((lr，4r)-4-(2-(甲 胺基）乙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-曱基笨甲基）-2-曱基-6-((幻-5-((2/?，5<S)-5-((曱磺醯基）甲基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((幻-5-((2及,5幻-5-(乙醯胺基甲基）-1，4-二嘮烷-2-基）- 4.5- 二氫異噚唑-3-基）-//-(4-氟-3-曱基苯甲基）-2-曱基嘧 啶-4-甲醯胺； 6-((5>5-((2i?，5i〇-5-(乙醯胺基甲基）-1,4-二呤烷-2-基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）-ΛΚ3-氣-4-氟苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-2-甲基-6-((幻-5-((2及，55>5-((甲 磺醯基）曱基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）嘧 啶-4-甲醯胺； (4-氣-3-曱基苯曱基）-2 -甲基- 6- (5-(1-甲基-6-側氧基- 1.6- 二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-((5)-5-((2^,5^)-5-(羥甲基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二 氫異呤唑-3-基）-2-甲基-#-(3-曱基苯甲基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-((i〇-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二呤烷-2_基）-4,5-二 氫異呤唑-3-基）-2-曱基-#-(3-曱基苯曱基）嘧啶-4-甲醯 胺； 163977.doc -42- 201247657 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟 苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； iV-(4-氣苯甲基）-2-甲基- 6- (5-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二 氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-羥乙基）-6-側氧 基-1，6-二鼠0比咬-3-基）-4,5-二氮異p亏β坐-3-基）-2-曱基。^ 啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； iV*-(3 -氯-4-氣苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基_ 1，6-二氫吼啶-3-基）-七5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； #-(3，4-二氟苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-甲醯 胺； 6-(5-(6 -亂基嗅 α秦-3-基）-4,5-二風異气β坐-3-基）-7V-(3，4-二氟苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； (3 -氯-4-氟苯甲基）-6-(5-(6 -亂基嗅π秦-3-基）-4,5 -二氫 異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基氯-4-氟苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-#-(3,4-二氟苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc -43- 201247657 #_((2,3_二氫苯并呋喃-5-基)·甲基）-6-(〇S)-5-((2/?，5/〇-5-(羥甲基）-1，4·二噚烷·2_基）_4,5_二氫異哼唑_3·基）·2_曱基 痛咬-4- f醯胺； #-(3-氟苯甲基）-6-((5)-5-((2^,5^)-5-(羥曱基）-1,4-二呤 烷-2-基）-4,5-二氫異p号唑_3·基广2·曱基嘧啶_4•曱醯胺； #-(3-氟苯甲基）·6-((Λ)·5-((2^?，5；?)-5-(羥甲基）_1，4_二噚 烷-2-基）-4,5-二氫異ρ号唑_3_基）_2_甲基嘧啶_4_曱醯胺； 6-((*5)-5-((2Λ，5Λ)-5-(羥甲基）-^4-二噚烷 _2-基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-2·甲基·Ν-((2-甲基苯并[d]噚唑-5-基）甲 基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(⑻-5-((2i?，5々-5-(羥曱基）_ι，4-二 p号烷-2-基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-2-甲基-#-((2-曱基笨并号唑-5-基）甲 基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）_6_似)-5-((2足5幻-5-(曱氧基 甲基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-曱醯胺； #•(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6-((/?)-5-((2Λ，5Λ)-5-(甲氧基 甲基）-1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧 啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）-6-((5)-5-((2^5/2)-5-((05)-2-經基丙酿胺基）曱基）-1，4-二，号烧-2-基）-4,5-二氫異p号嗅-3-基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙酿胺基環己基）-4,5-二氫異口号β坐-3-基）-7V-(3,4-二氟苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 163977.doc • 44 - 201247657 #-(3-氯-4-氟苯曱基羥基丙醯 胺基）環己基）-4,5-二氫異<»号„坐_3-基）_2_曱基喷咬-4-甲醯 胺； #-((2,3-二氫苯并[6Π1，4]二氧雜環己烯_6_基）曱基）_6_ (⑺_5-((2及，5；?)-5-(經甲基）_Μ_:ρ号烷 2-基）_4,5_二氳異 **号°坐-3-基）-2-曱基嘴咬_4·甲酿胺； 叫2,3-二氮苯并[6][1，4]二氧雜環己烯冬基）甲基）冬 ⑽-5·⑽，5外5侦甲基基）45二氮異 噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶_4_甲醯胺； 沁(4-氣-3-甲基苯甲基）_2_甲基_6 (5 (1曱基_6側氧基_ 1，6-二氫吡啶-3-基）_4,5_二氫異吟唑_3_基）癌啶_4_甲醯 胺； 6-((5>5-((2/?，5幻-5-(經曱基）]，4_二呤烷 _2 基）4 5_二 氫異？唾-3-基）-2-曱基亦((3_側氧基_3,4_二氮_2//_苯并 mn，4]十秦-6-基）甲基）啦啶+曱醯胺2,2,2_三氟乙酸 鹽； 6-⑽-5-_，5Λ)-5_(經甲基 M，4〇号烷-2 基）4 5_二 氫異气唾-3-基）-2-甲基|((3·側氧基_3,4_二氮_2//_苯并 [6][1，外亏嘻-6-基）曱基）嘴啶_4_甲醯胺2,2,2_三氟乙酸 鹽； # (4·氧-3-曱氧基苯曱基）-2_甲基_6_(5_(1_甲基_2側氧 基_1’2_二氫吡啶_4_基）_4,5_二氫異噚唑基）嘧啶_4_甲醯 胺； 6-(5-(1-環丙基冬側氧基-丨，6·二氫吡啶_3·基）乂5_二氫 163977.doc _ 201247657 異喝唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱 醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-6-側氧 基-1,6-二氫噠嗪-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； ((lr，4r)-4-(3-(6-((4-氟-3-曱氧基笨曱基）胺曱醯基）-2-曱基嘧啶-4-基）-4,5-二氫異吟唑-5-基）環己基）胺基甲酸 第三丁酯； •/V· (4-氣-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(甲胺基）· 2·側乳基乙基）-6-側氧基-1，6-二氮11比咬-3-基）-4,5-二鼠異 η号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-異丙基-6-側氧基-1，6-二氮°比唆-3-基）-4,5-二鼠異p亏11坐-3-基）-2-曱基0^ 0定-4_ 曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基(吡啶-4-基甲基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((幻-5-((2及，5及）-5-(羥甲基）-1,4-二噚烷-2-基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-2-甲基(吡啶-4-基曱基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二 氫異呤唑-3-基）-2-甲基(吡啶-4-基甲基）嘧啶-4-甲醯 胺； 6,6-(5-((lr,4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-曱基-#-((1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）甲 163977.doc -46- 201247657 基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）·4,5-二氫異嘮唑-3-基）-2-曱基-Λ/·((3-側氧基-3,4-二氫-2//·苯并[όΠΜ]'1号嗪-6-基）甲基）嘴咬-4-曱醯胺； #-((/?)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）_2_甲基_6·(5-苯基- 4.5- 二氫異崎嗤-3-基）嘴咬-4-曱酿胺； #-(⑺-1-(4-氟-3 -甲氧基苯基）乙基）_2_曱基-6-(5-苯基- 4.5- 二氫異号》»坐_3_基）咕咬-4-曱醯胺； 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥曱基）-i，4_二 号烧-2_基）-4,5-二 氫異噚唑_3_基）-2-曱基-N-((l-曱基_2_側氧基_ι，2·二氫吡 啶-4-基）甲基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）_ι，4_ 二噚烷·2_基）_4,5-二 氫異哼唑-3-基）-2-曱基-N-((l-甲基_2_側氧基_丨，2_二氫0比 啶-4-基）曱基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4,5_二氫異吟唑_3_ 基）-2-曱基-iV-(喧琳-4-基曱基）喷淀_4-曱酿胺； ⑺善（4-氣-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基甲基_6_ 側氧基-1，6-二氫吡啶-3·基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4- 曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）·2-甲基-6-(5-(1-曱基-2-側氧 墓-I，2·二氫吡啶_4·基）_4,5-二氫異噚唑_3•基）嘧啶·4_甲醯 胺； 6-((*5)-5-((11'，43)-4-乙醯胺基環己基）_4,5_二氫異噚唑_ 3-基）-#-(4-氟-3-曱基苯甲基）_2-曱基嘧啶_4_甲醯胺； 163977.doc •47· 201247657 6_((S)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）_M_ 二呤烷 _2_基）_4,5_二 氫異噚唑-3-基）-2-甲基(喹啉-4-基曱基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-((R)-5-((2R，5R)-5-(羥曱基）-l，4-二哼烷-2-基）-4,5-二 氫異呤唑-3-基）-2-甲基(喹啉-4-基曱基）嘧啶-4-甲醯 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-((5>5-((2π，5Λ)-5·((2-羥 基-2-曱基丙醯胺基）曱基）-ΐ，4-二噚烷-2-基）-4,5·二氫異口号 °坐-3-基）-2-甲基'•密咬-4-甲酿胺； 6-((*5)-5-((2/?，5/?)-5-(乙醯胺基甲基）_1，4_ 二噚烷 _2-基）- 4,5-二氫異，号嗤_3_基）_#_(3_氯_4_氟苯甲基）_2_曱基嘧啶_ 4-曱醯胺； 6-(5-(6-氰基建嗪_3_基）_4 5_二氫異噚唑_3•基）春(3,4_ 二氟苯曱基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺2,2,2•三氟乙酸鹽； 6-((S)-5-((lr，4S)-4-乙醯胺基環己基）_4,5_二氫異噚唑· 3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶·4_甲醯胺； #•(4-氟-3·甲氧基笨甲基4 說基丙酿胺基）環已基）_4,5_二氫異p号唑_3基）_2_甲基嘧 啶-4-曱醜胺； #-(4-氟-3-甲氧基笨甲基 經基丙酿胺基）環己基）_4,5_二氫異噚唑_3_基）_2_甲基嘧 啶-4-曱醯胺； #-(4·氟苯曱基4 羥基丙醯胺基） %己基）-4,5-二氫異α号唑_3_基）_2_曱基嘧咬_4_曱醯胺； 163977.doc • 48· 201247657 #-(4-氟-3-甲基苯甲基）_6-((S)-5-((lS,4S)-4-((S)-2-羥 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4·氟-3·甲基苯曱基）_6-((R)_5-((lS,4R)-4-((S)-2·經 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2·甲基嘧咬_ 4-曱醯胺； #-(3-氣-4-氟笨曱基）-6-((S)-5-((lS，4S)-4-((S)-2-羥基 丙酿胺基）¾•己基）-4,5-二氮異号。坐-3 -基）-2-甲基哺β定 甲醯胺； W-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-((R)-5-((lS，4R)-4-((S)-2-羥基 丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異g唾-3-基）-2-曱基嘧咬 曱醯胺； 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(羥曱基）-1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二 氫異p号。坐-3-基）-τν_((2-側氧基-l，2,3,4,4a，8a-六氫啥琳 基）甲基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((R)-5-((2R,5R)-5-(羥甲基）·1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二 氫異吟β坐-3-基）-2-甲基·Ν-((2-側氧基-1，2,3,4-四氫啥琳_ 7-基）甲基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4 -氣-3 -曱氧基苯曱基）-2-曱基- 6-(5-(1-(2-(甲胺基）_ 2-側氧基乙基）-2-側氧基-I，2-二氫吡啶_4-基）-4,5-二氫異 〃号唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(3,4-二氟笨曱基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-2-側氧基_ 1，2-二虱°比咬-4-基）-4,5 -二氮異》号〇坐·3_基）嘴咬-4-甲酿 胺； •49- 163977.doc 201247657 (S)-iV-(3,4-二氟苯甲基）_2_甲基冬（5·(1•甲基_6_側氧 基-1，6-二氫吡啶-3-基）_4,5-二氫異嘮唑-3-基）嘧啶-4·甲醯 胺； (R)-iV-(3,4- 一氟笨甲基）-2·甲基-6-(5-(1-甲基-6 -側氧 基·1’6_二風°比咬-3-基）-4,5-二氫異吟β坐-3-基）嘴咬-4 -曱酿 胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_6_(5_(6_曱氧基噠嗪_3_基）_ 4.5- 二氫異噚唑-3-基）-2-曱基嘧啶_4_曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(6_甲氧基噠嗪_3_基）_ 4.5- 二氫異。号。坐-3-基）-2-甲基嘴咬_4_甲醯胺； ⑻备(4-氟-3_甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-(2-(曱胺 基）-2-側氧基乙基）_6-側氧基_丨，6_二氫噠嗪_3_基）_4,5_二 氫異坐-3-基）"密咬-4-甲醯胺； (R)-iV-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_曱基_6_(5_(1_(2 (甲胺 基）-2-側氧基乙基）_6_側氧基“，…二氫噠嗪_3_基）_4,5_二 氫異"号唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 2-曱基-6-(5-(1-甲基·6·側氧基_16_二氮吡啶_3_基）45· 一氫異5唑_3_基）-#·((3·侧氧基·3,4_二氫_2丑_笨并 亏噪_6_基）曱基）嘴咬曱醯胺； # (4-氟-3-甲氧基苯甲基甲氧基（甲基）胺 基）_2-側氧基乙基）-6·側氧基十6•二氫〇比啶_3_基）4,5_二 氫異呤唑基）·2·甲基嘧啶_4_甲醯胺； 6-(5你氣小(2-^胺基）_2·側氧基乙基）-6-側氧基-Μ-二氫Μ基Μ’5·二氫異今〜)邻_氟小甲氧基 163977.doc 201247657 苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5_(6_甲氧基_5,6_二氫吼 啶基）-4,5-二氫異呤唑_3-基）_2_甲基嘧啶_4-甲醯胺； 6-(5-(1-環丙基-6-側氧基_丨，6_二氫噠嗪_3_基）_4 5_二氫 異5唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4_曱 醯胺； 6·(5-(1-環丙基-2-侧氧基4,2-二氫吡啶_4_基）_4,5-二氫 異11亏唑-3-基）-Ν-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基嘧啶_4_甲 醯胺； 6-(5-(1-(2-(二曱胺基）-2-侧氧基乙基）-2-側氧基-υ-二 氫吼。定-4-基）-4,5-二氫異噚唑-3_基）-N-(4-氟-3-曱氧基苯 曱基）-2-甲基η密咬_4_甲酿胺； 6-((S)-5-((ls，4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異巧唑. 3-基）-2-甲基_αΓ-((3-側氧基-3,4-二氫-2好-笨并[^14]吒 嗪-6-基）甲基）嘧啶_4_甲醯胺； 6-((R)-5-((lr，4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異噚唑_ 3-基）-2-甲基_#_((3_側氧基_3,4_二氫_2尺·笨并[b][1,4]哼 嗪-6-基）曱基）嘧咬_4_甲醢胺； N-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(1-(2_(甲胺基）_ 2-側乳基乙基）-6-側氧基-1,6-二氫建嗪-3-基）_4,5-二氫異 噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯胺； 6-((S)-5-((2R，5R)-5-(羥甲基）-1，4-二噚烷-2_基）_4,5_二 氫異噚唑-3-基）-2-曱基-N-((l-曱基-6-側氧基二氫。比 啶-3-基）曱基）嘧啶-4-甲醯胺； 163977.doc -51 - 201247657 N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-( 1-(2-(異丙胺基）-2-側 氧基乙基）-6-侧氧基-1，6 -二氫。比咬-3-基）-4,5-二氫異号 唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(( lS，4r)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己基）_4,5_二氫 異哼唑-3-基）-2-甲基-N-((3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l，4]〃号。秦-6-基）甲基）嘧啶-4-甲酿胺； 6-(5-(3-氯-5-環丙基-4-側氧基環己基）-4,5-二氫異。号唑- 3- 基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-曱基嘧咬-4-甲醯胺； (S)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基- i，6-二氫吡啶-3-基）-4,5- 二氫異啰唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶- 4- 甲酿胺； (R)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫。比啶-3-基）-4,5- 二氫異11号。坐-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； (R)-6-(5-(l-環丙基-6-側氧基·丨，6•二氫噠嗪_3_基）·4,5- 二氫異气°坐-3-基）·Ν-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-(1-環丙基_6_侧氧基_16_二氫吡啶_3基）_4 5·二氫 異4唾-3·基）-2-甲基-N-((3-側氧基-3,4-二氫·2Η-苯并 [b][l，4]«号"秦-6-基）曱基）嘴咬_4-甲醯胺； 6-(5-(1-(2-(環丙胺基）_2_側氧基乙基）_6_側氧基]，6_二 氫°比咬-3·基）-4,5-二氫異噚唑_3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基笨 曱基）-2-甲基喷唆_4_甲酿胺； # (4·敦-3-曱氧基苯甲基）_ι_甲基_6-側氧基- 5-(5-苯基- 163977.doc -52- 201247657 4,5-二氫異吟嗤-3-基）-1,6-二氫達唤-3 -曱酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(卜（1-甲氧基乙基）-2-侧 氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）-4,5-二氫異p号唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-甲醯胺；或 ΑΓ-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-(異丙胺基）烯丙 基）-2-側氧基-1，2-二氫吡啶_4·基）_4,5_二氫異吟唑_3-基）· 2- 曱基嘧啶-4-曱醯胺。 24.如請求項23之化合物，其中該化合物為 • #-(4-氟-3-甲氧基笨曱基）-6-((5>5-((2i?，5i?)-5-(羥甲 基）4,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫-異哼唑-3-基）-2-甲基嘧咬_ 4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-6-(05)-5-((25,5^-5-(羥曱 基）_i，4-二咩烷-2-基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-2-甲基嘧喷_ 4-甲醯胺； 6-((/〇-5-((lr，4/?)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異吟唑· 3- 基氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； φ #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((i〇-5-((lr，4/〇-4-(2·羥基 乙醯胺基）環己基）_4,5-二氫異噚唑_3_基）-2-曱基嘧啶 甲醯胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-((5>5-((2Λ，5Λ)-5-(羥甲基 二11号炫ι_2 -基）-4,5-二氯異11亏。坐-3-基）-2-曱基嘴咬-4-甲酿 胺； #-(4-氟苯曱基）-6-((5>5-((2i?，5i?)-5-(羥曱基）-1，4-二气 烧-2-基）-4,5-二氫異11号》坐-3-基）-2-甲基。^咬-4-曱酿胺； S 163977.doc • 53- 201247657 7^-(4 -氟·3_甲氧基本甲基）·2_甲基_6-(5-(ι_甲基_6-側氧 基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶_4_甲醯 胺； TV"-(4-敢· -3-曱乳基苯甲基）_2_ 曱基-6-((5).5-((2及，55)-5. (曱罐醯基甲基）·1，4_二亏烧_2_基）·4,5·二氫異吟0坐_3_基） 癌咬-4-甲醯胺； 7V-(4-親α -3-曱氧基苯甲基）-6-((<S)-5-((2_^，5J?)-5-(經甲 基）-1,4-二哼烷-2-基）-4,5·二氫異噚唑-3-基）_2_甲基嘧啶、 4-甲醯胺； 6-((<5)-5-((2/?，5Λ)-5-(乙醯胺基甲基号烧 _2_基）_ 4,5-二氫異11 号唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基 鳴咬-4-甲酿胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(〇S)-5-U2i?，5以| (曱基磺醯胺基甲基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異$唾 基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((幻-5-((lr，4/〇-4-(乙醯胺基甲基）環己基）_4,5_二氫異 噚唑-3-基氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_4-f隨 胺； iV~(4 -氟-3 -曱氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(6-(曱續醯基） 建唤-3-基）-4,5-二氫異吟。坐-3-基）嘴咬-4-曱酿胺； 〇S>#-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基 側氧基-1，6-二風°比咬-3-基）-4,5-二氫異p号β坐_3_基）哺咬 甲醯胺； 6-(5-(1-環丙基-6-侧氧基-1,6-二氳。比咬-3-基）·4,5-二氫 163977.doc -54· 201247657 異噚唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基嘧啶-4-甲 醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-甲基-6-側氧 基-1,6-二氫噠嗪-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基-#-((3-側氧基-3,4-二氫-2ii-苯并⑷[1，4]噚嗪-6-基）曱基）嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-2-甲基-6-(5-(1-(2-(甲胺基）-2 -側氧基乙基）-6 -側乳基-1，6-二氮°比.咬-3 -基）-4,5-二風異 哼唾-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱基苯甲基）-6-((i?)-5-((2i?,5i?)-5-(羥曱基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氩異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱 醯胺； #-(3,4-二氟苯曱基）-6-(〇5)-5-((2Λ，5Λ)-5-(羥甲基）-1，4-二哼烷-2-基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(3,4-二氟苯曱基）-6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯 胺； (2Λ，55·)-5-((5>3-(6-((4-氟-3-甲氧基苯甲基）胺甲醯基）-2-曱基嘧啶-4-基:Μ，5-二氫異噚唑-5-基）-1，4-二哼烷-2-曱 酸； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-((lr,4r)-4-(3-甲 163977.doc -55- 201247657 基脲基）環己基）-4,5-二氫異噚唑_3•基）嘧啶_4_曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(3,3-二曱基脲基）環己基）·4,5-二氫異噚 唑-3-基氟-3-曱氧基笨甲基）_2_曱基嘧啶-4-甲醯 胺； #-(3,4-二氯苯曱基）-6-((Λ)-5-((27?，5Λ)-5-(羥曱基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4;5-二氫異噚唑-3·基）_2_甲基嘧啶-4-甲醯 胺； 6-((5)-5-((2/^5^)-5-((2-氰基乙醯胺基）甲基）-ΐ，4-二呤 烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基氟-3-曱氧基苯曱 基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺；. #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）-2-曱基-6-<(5>5-((2Λ，5Λ)-5-((3-曱基脲基）甲基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； (^^)4-(05)-:3-(0-((4.氟·3·曱氧基苯曱基）胺曱醯基）_ 2-甲基。密咬-4-基）-4,5-二氫異号吐-5-基）-1，4·二号炫-2-曱 酸； 6-(⑺-5-((2Λ，5及)-5-((3,3-二甲基脲基）甲基）-1，4-二崎 烷-2-基）-4,5-二氫異咩唑-3-基）-#-(4-氟-3·曱氧基苯曱 基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-(2-(二曱胺基）乙醯胺基）環己基）_4,5-二 氫異噚唑-3-基）-//-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-曱基嘧啶_4_ 曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-((S)-5-((2R，5S)-5-(2-羥基 丙-2-基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基 163977.doc -56- 201247657 嘧啶_4-甲醯胺； #-(4-氣-3-曱氧基苯甲基）-2-甲基 (曱基胺曱酿基）-1，4-二号烧-2-基）-4,5-二氫異吟嗤_3_基） 嘴咬-4 -甲蕴胺； (4 -氟-3-曱氧基苯曱基）-2 -甲基- 6-(5-((1 r，4r)-4-(曱基 胺甲酿基）壞己基）-4,5-二氯異亏°坐-3-基）嘴咬_4-曱酿胺 2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-(5-((11*，41*)-4-胺甲酿基環己基）-4,5-二氫異1?号0坐_3_ 基）-iV~ (4-敦-3 -甲氧基苯甲基）-2-甲基喷咬-4 -甲酿胺； #-(4-氣-3-曱氧基苯甲基）-6-(5-((4-((<S)-2-經基丙酿胺 基）環己基）-4,5-二氫異p号嗤-3 -基）-2-甲基喷咬_4_曱醯 胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_6_(5-((lr，4r)-4_(2_ 經基 _2_曱 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異11号唑-3-基）_2-甲基鳴唆_ 4·曱醯胺； 6-(5-((1ι·，4Γ)·4_(3-(1，3-二羥基丙-2-基）脲基）環己基）_ 4,5 - 一風異**亏σ坐·3 -基）-iV- (4 -氣-3-曱氧基笨甲基）_2_曱基 嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4〇-4-(2-氰基乙醯胺基）環己基）_4,5·二氫異咩 唑-3-基）-ΛΚ4-氟-3-曱氧基苯甲基）_2_曱基嘧啶_4_甲醯 胺； 6-((5)-5-((27^53)-5-胺曱醯基_1，4_二《» 号烧 _2_基）_4,5_二 氫異崎唑-3-基）-尽(4·氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶·4· 曱醯胺； 163977.doc •57· 201247657 #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-2-甲基-6-(5-(。比啶-3-基）- 4.5- 二氫-1//-吡唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-((lr,4r)-4-((2-羥乙基） 胺甲醯基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr,4r)-4-(3-(2,3-二羥基丙基）-3-曱基脲基）環己 基）-4,5-二氫異噚唑-3-基氟-3-甲氧基苯曱基）-2-甲 基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-#-(4-氟-3-甲基苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱基苯甲基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-2-曱基-6-(5-((lr,4r)-4-(2-(曱 胺基）乙醢胺基）環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱 醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯甲基）-2-甲基-6-((5>5-((2/?，5*S)-5-((曱磺醯基）曱基）-l，4-二噚烷-2-基）-4,5-二氳異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((*S)-5-((2及，5及)-5-(乙醯胺基甲基）-1,4-二呤烷-2-基）- 4.5- 二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟-3-曱基苯曱基）-2-曱基嘧 啶-4-甲醯胺； #-(3-氯-4-氟苯甲基）-2-曱基-6-((^-5-((2Λ，55>5-((曱 磺醯基）甲基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧 啶-4-甲醯胺； 163977.doc •58· 201247657 #-(4-氟-3-曱基苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽； 6-((5>5-((27?,5及）-5-(羥甲基）-1,4-二呤烷-2-基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-2-甲基-iV-(3-甲基苯曱基）嘧啶-4-甲醯 胺； 6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）-1，4-二呤烷-2-基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-2-曱基-#-(3-曱基苯曱基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-#-(4-氟 苯曱基）-2-曱基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟苯曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二 氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）嘧啶-4-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-6-(5-(1-(2-羥乙基）-6-側氧 基-1，6 -二鼠°比〇定-3 -基）-4，5 -二氮異口亏σ坐-3 ·基）_ 2 -曱基0密 啶-4-曱醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； #-(3-氣-4-氟笨曱基）-2-曱基-6-(5-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； #-(3,4-二氟苯甲基）-2-曱基-6-(5-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二風D比咬-3-基）-4,5-二氮異3 β坐-3-基）嘴咬-4-甲酸 胺； #-(3-氣-4-氟苯曱基）-6-(5-(6-氰基噠嗪-3-基）-4,5-二氫 163977.doc -59- 201247657 異"号唉-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4氺二氫異噚唑_3_ 基氯-4-氟苯甲基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺； 6-(5-((1Γ，4〇-4-乙醯胺基環己基M，夂二氫異呤唑·3_ 基氟苯甲基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺； 6-(5-((lr，4r)-4-乙醯胺基環己基）_4,5·二氫異噚唑·3_ 基）·从（3,4·二氟苯甲基）_2·甲基嘧啶_4·甲醯胺； π ((2,3-—氫笨并呋喃_5·基）甲基）-6-((《)_5_((2足5及)_5· (搜甲基）-1，4-二咩烷-2-基）-4,5-二氫異嘮唑_3_基）_2_甲基 甲醯胺； #-(3-氟苯甲基）-6_((5>5·((2Λ 5杓_5_(羥曱基）ΐ 4·二哼 烧基）_4,5_一風異ρ号唾-3-基）-2·曱基喷咬_4-甲醢胺； #-(3-氟苯曱基）-6-((i?)_5-((2i?,5/?)_5-(羥甲基）_14_二呤 炫2基）_4,5_二氫異p号嗤_3_基）-2-甲基嘴咬-4-甲醯胺； 6_((5>5-((2/?，5外5-(羥甲基 W，4·二呤烷·2_基）_4,5_二 氫異*»号唑·3-基）-2-曱基-Ν-((2-甲基苯并[dp号唑-5_基）甲 基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((i?)-5-((2i?，5i?)-5-(羥甲基）_ι，4-二噚烷-2-基）-4,5-二 氫異噚唑-3-基）-2-曱基_#-((2-甲基笨并[c/]哼唑-5-基）曱 基）嘧啶-4-甲醯胺； 6-((S)-5-((lr，4S)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異噚唑-3-基）-N-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯甲基）_6_(⑺-5-((2/?，5/〇_5-(曱氧基 甲基）-1，4-二嘮烷-2-基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-甲基嘧 163977.doc • 60 - 201247657 啶-4-甲醢胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6_((及)-5-((2及，5/?)-5-(曱氧基 曱基）-1，4 -二1^亏炫-2 -基）-4,5-二氩異口号1*坐-3-基）-2-曱基嘴 啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨曱基）-6-((^-5-((215/0-5-(((5)-2-經基丙醯胺基）曱基）-1，4-二号院-2-基）-4,5-二氫異°号。坐-3-基）-2-曱基喊咬-4-曱酿胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6-((S)-5-((lS，4S)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異p号唑-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6-((R)-5-((lS，4R)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-曱基嘧 啶-4-甲醯胺； 6-(5-((lr,4r)-4-乙醯胺基環己基）-4,5_二氫異哼唑-3-基）-7V-(3,4-二氟笨曱基）-2-曱基，咬_4_甲醢胺； ΑΓ-(3-氣-4-氟笨曱基）·6-(5-((18,4γ)-4-((5>2-羥基丙醯 胺基）環己基）-4,5-二氫異吟》坐-3·基）-2-曱基嘴咬-4-甲酿 胺； #-((2,3-二氫苯并14]二氧雜環己烯_6_基）甲基）-6- ((5>5-((2；?，5/?)-5-(經曱基）_1，4_二 p号烷 _2_基）_4,5-二氫異 号》坐-3-基）-2-曱基喊咬_4_曱醢胺； #-((2,3·二氫苯并[6][1，4]二氧雜環己烯·6_基）甲基）-6-((/〇-5-((2；?，5/?)-5-(經曱基）_1，4_二 α号烷 _2_基）-4,5-二氫異 今唑-3-基）-2·曱基嘧咬_4_甲醯胺； 163977.doc • 61 · 201247657 #-(4-氟苯甲基）-6-(5-((15,4〇-4-((幻-2-羥基丙醯胺基） 環己基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲基笨甲基）-6-((S)-5-((lS，4S)-4-((S)-2-羥 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異哼唑-3_基）-2-甲基嘧啶-4-曱醯胺； #-(4-氟-3-甲基苯曱基）_6-((R)-5-((lS，4R)-4-((S)-2-羥 基丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異崎唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； #-(3-氯-4-氟笨 f 基）_6_((S)_5_((1S，4S)_4兴（s)_2·羥基 丙醯胺基）環己基）-4,5·二氫異咩唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_ 甲醯胺； #-(3•氯-4-氟苯甲基羥基 丙醯胺基）環己基）-4,5-二氫異Ρ号唑_3_基）_2_曱基嘧啶-心 曱醯胺； 6-((5)-5-((2及，5/?)-5-(羥甲基）_14_ 二嘮烷 _2_ 基）_4 5_二 氫異咩唑-3-基）-2-f基”仏（(3·側氧基_3,4_二氫--笨并 [6][1，4]哼嗪-6-基）曱基）嘧啶_4_曱醯胺2 2 2_三氟乙酸 鹽； 6-((/0-5-((27?，5Λ)·5-(羥甲基）_M_二呤烷 _2 基）4,5·二 氫異哼唑-3-基）-2-甲基_Ν·((3_側氧基_3 4二氫·2好笨并 [6][1，4]哼嗪-6-基）甲基）嘧啶_4_曱醯胺2,2,2•三氟乙酸 鹽； (S)-iV-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基·6 (5 (1曱基& 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）_4,5_二氩異呤唑_3_基）嘧啶·4_ 163977.doc •62- 201247657 曱醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_甲基-…(五·。·甲基_2_側氧 基-1，2-二氫°比啶·4·基）_4,5-二氫異吟唑-3-基）嘧啶-4-曱醯 胺； 6-((5>5-((lr，4S)-4-乙醯胺基環己基）_4,5-二氫異呤唑_ 3-基）善（4-氟-3-曱基苯曱基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯胺； (S)-iV-(3,4-二氟苯甲基）·2_甲基_6_(5_(ι·甲基_6_側氧 基-1，6-二氫°比咬-3-基）·4,5-二氫異巧吐-3-基）喊咬-4-甲酿 胺； (R) -iV-(3,4-二氟苯曱基）_2_甲基-6-(5-(1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫0比咬-3-基）_4,5-二氫異$吐-3-基）癌咬-4-甲酿 胺； #-(4-氟-3-曱氧基笨甲基）-6-(5-(6-甲氧基噠嗪-3-基）-4,5-二氫異吟唑-3-基）-2-甲基嘧啶_4_甲醯胺； (S) -AK4-氟-3-曱氧基苯曱基）_2_曱基-6-(5-(1-(2-(甲胺 基）-2-侧氧基乙基）-6-侧氧基-l，6_二氫噠嗪-3-基）-4,5-二 氫異p号唑_3_基）嘧啶-4-甲醯胺； 2-甲基-6-(5-(l-f基-6·側氧基-1，6-二氫吡啶-3·基）·4,5-二氫異噚唑-3-基）-尽（(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并 [6][1，4]噚嗪-6-基）甲基）嘧啶-4-甲醯胺； #-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-6-(5-(1-(2-(曱氧基（甲基）胺 基）-2-側氧基乙基）_6-側氧基_1，6_二氫吡啶-3-基）-4,5-二 氫異崎唑-3-基）-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺； 6-(5-(5-氯-1-(2-(甲胺基）-2-侧氧基乙基）-6·側氧基_丨，6_ 163977.doc •63· 201247657 二氫吡啶_3_基）_4,5-二氫異哼唑_3-基）-iV-(4-氟-3-甲氧基 苯曱基）-2-甲基嘴咬_4-甲酿胺； 6-((S)-5-((ls，4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異呤唑-3-基）-2-甲基-iV-((3-側氧基_3,4-二氫-2丑-苯并[以[1,4]呤 嗪-6-基）甲基）嘧啶_4-曱醯胺； 6-((R)-5-((lr，4R)-4-乙醯胺基環己基）-4,5-二氫異哼唑-3-基）-2-曱基-#-((3-侧氧基_3,4-二氫-2丑-苯并[b][l，4]哼 嗪·6-基）曱基）嘧啶_4-甲醯胺； #-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）_6_(5-(1-(2-(異丙胺基）-2-側 氧基乙基）-6-侧氧基-i，6-二氫吡啶-3-基）-4,5-二氫異噚 °坐-3-基）-2-甲基鳴咬_4_甲醒胺； 6-(5-((lS，4r)-4-((S)·2-羥基丙醯胺基）環己基）·4,5·二氫 異》号。坐-3-基）-2-曱基κ(3-側氧基-3,4-二氫-2i7-笨并 [办][l，4；h号嗓-6-基）甲基）嘧啶_4_曱醯胺； 6-(5-(3-氯-5-環丙基-4-側氧基環己基）_4,5_二氫異呤唑· 3- 基）-//-(4-氟-3-甲氧基笨甲基）_2_甲基嘧啶_4_甲醯胺； (S)-6-(5-(l-環丙基·6-側氧基_16·二氫„比啶_3_基）·4 5_ 二氫異啐唑-3-基氟_3_甲氧基苯甲基）_2_甲基嘧啶_ 4- 曱醯胺； (R)-6-(5-(l-環丙基側氧基_丨义二氫噠嗪_3_基）_4,5_ 二氫異哼唑-3-基）-#-(4-氟·3·甲氧基苯曱基）·2_甲基嘧啶_ 4-甲醯胺； 6-(5-(1-環丙基_6_侧氧基“，6·二氫吡啶3基）·4,5·二氫 異十圭-3-基）-2-曱基Κ(3-側氧基_3,4_二氫_2好-笨并 163977.doc -64 - 201247657 P][1’4]，号嗪·6_基）曱基）嘧啶 -4-曱醯胺； 6-(5-(1-(2-(環丙胺基）-2-側氧基乙基）-6-側氧基_丨，6_二 虱吡啶基）_4,5-二氫異噚唑-3-基）·#-(4-氟_3·甲氧基笨 甲基）-2-甲基嘧咬_4_曱醯胺； (敗3-甲氧基苯甲基）_ι_甲基·6_側氧基·5_(^_苯基_ 4’5_二氫異噚唑基）-1，6-二氫噠嗪-3·甲醯胺β 25. —種醫藥組合物，其包含式⑴之化合物生物學活性代 謝物、前藥、異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物 • 或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦 形劑。 26. —種套組，其包含如請求項25之組合物包裝及使用說 明書。 ° 27· 一種如請求項1之式⑴化合物之用途，其係用於製造用 於治療疾病或病況之藥劑。 28·如請求項27之用途，其中該疾病或病況為骨關節炎創 傷性關節損傷（前十字韌帶撕裂/半月板撕裂）、類風濕性 籲關節炎、幼年型關節炎 '牛皮鱗性關節炎、痛風性關節 炎、退化性關節病、全身性紅斑狼瘡症、心血管病症（諸 如急性心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、慢性心臟衰 竭〜肌梗塞、動脈粥樣硬化、病毒性心肌炎、心臟同 種異體移植排斥反應及敗血症相關心臟功能障礙）、中枢 神經系統病症（諸如腦臈炎球菌性腦膜炎、阿茲海默氏症 (Aizheimer’s disease)及帕金森氏症（parkins〇n,s disease))，眼部病況、癌症、僵直性脊椎炎實體腫 163977.doc 201247657 瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞 瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、崎 胎上皮癌、過敏反應、多動性運動障礙咖㈣此… movement disorder)、過敏性肺炎、高血壓少動性運動 障礙（hypokinetic movement dis〇rder)、主動脈及周邊動 脈瘤、下丘腦-垂體·腎上腺軸評估、主動脈剝離、動脈 性高血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟失調、脊髓小腦 變性、鍵球菌性肌炎 '小腦結構性病變、亞急性硬化性
    全腦炎、昏厥、心血管系統梅毒 '全身性過敏症全身 性發炎性反應症候群、全身性發病幼年型類風濕性關節 炎、T細胞或FAB ALL、毛細管擴張、血栓閉塞性血管 炎、移植、創傷/出血、ΙΠ型過敏反應、IV型過敏症、 不穩定心絞痛、尿毒症、尿路敗血症、尊麻疹、心臟瓣 膜病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室 纖維性顫動、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜 炎、病毒相關噬血症候群、魏尼凱-柯薩可夫症候群
    (Wernicke-Korsakoff syndrome)、烕爾森氏症（wilson，s disease)、任何器官或組織之異種移植排斥反應、心臟移 植排斥反應、血鐵沉積症、血液透析、溶血性尿毒症候 群/ A栓性血小板減少性紫癜、出血、特發性肺纖維化、 抗體介導之細胞毒性、衰弱、嬰兒脊髓性肌萎縮、主動 脈炎症、A型流行性感冒、離子化輻射曝露、虹膜睫狀 體炎/葡萄膜炎/視神經炎、幼年型脊趙性肌萎縮、淋巴 瘤、骨髓瘤、白血病、惡性腹水、造血性癌症、糖尿病 163977.doc -66- S 201247657 性病況（諸如胰島素依賴型糖尿病性青光眼糖尿病性視 網膜病變或微血管病變）、鐮狀細胞性貧血、慢性炎症、 絲球體腎炎、移植排斥反應、萊姆病（Lyme disease)、馮 希伯-林島氏病（Von Hippel Lindau disease)、類天疱瘡、 佩吉特氏病（Paget’s disease)、纖維化、肉狀瘤病、肝硬 化、曱狀腺炎、黏性過高症候群、奧斯勒-韋伯·朗迪病 (Osier-Weber-Rendu disease)、慢性阻塞性肺病、灼傷後 哮喘或水腫、創傷、輻射、中風、缺氧、局部缺血、卵 巢過度刺激症候群、灌注後症候群、泵後症候群、ΜΙ々 切開術後症候群、子癇前症、月經過多、子宮内膜異 位、肺尚血壓、嬰兒血管瘤或由單純疱疹、帶狀疱疹、 人類免疫缺乏病毒、副痘病毒屬、原蟲或弓蟲症引起之 感染、進行性核上麻痒、原發性肺高血壓、放射治療、 雷諾氏現象（Raynaud's phenomenon)、雷諾氏病（Raynaud,s disease)雷夫蘇姆氏病（Refsum's disease)、規則性 qrs 波狹窄型心動過速、腎血管性高血壓、限制性心肌病、 肉瘤、老年舞蹈病、路易體（Lewy body)型老年癡呆症、 休克、皮膚同種異體移植、皮膚變化症候群、眼部或黃 斑水腫、眼部新生血管性疾病、鞏膜炎、放射狀角膜切 開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、視盤小凹（〇pUc Pit)、慢性視網膜剥離、雷射治療後併發症、結膜炎、 斯特格氏病（Stargardt's disease)、伊爾斯病（Eales disease)、視網膜病變、黃斑變性、再狹窄局部缺血/ 再灌注損傷、局部缺血性中風、血管閉塞、頸動脈阻塞 163977.doc •67- 201247657 性疾病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、糖尿病 (diabetes)、糖尿病（diabetes mellitus)、胰島素依賴型糖 尿病、過敏性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主疾病、 器官移植排斥反應、骨髓移植排斥反應、與器官移植相 關之急性或慢性免疫疾病、肉狀瘤病、散播性血管内凝 血、川崎氏症（Kawasaki's disease)、腎病症候群、慢性 疲勞症候群、韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis) ' 亨偌-絲奇恩賴紫癜（Henoch-Schoenlein purpurea)、顯微性腎血管炎、慢性活動性肝炎、敗血性 休克、中毒性休克症候群、敗血症症候群' 惡病質、傳 染病、寄生蟲病、後天性免疫缺乏症候群、急性橫貫性 脊髓炎 '亨廷頓氏舞蹈病（Huntington's chorea)、中風、 原發性膽汁性肝硬化、溶血性貧血、惡性病、艾迪森氏 病（Addison’s disease)、特發性艾迪森氏病 '偶發性工型 多腺體分泌不足症及II型多腺體分泌不足症、施密特氏 症候群（Schmidt’s syndrome)、成人呼吸窘迫症候群、脫 髮、斑形脫髮、血清陰性關節病、關節病、萊特爾氏病 (Reiter’s disease)、牛皮癬性關節病、潰瘍性結腸關節 病、腸病性滑膜炎、披衣菌、耶氏桿菌（yersinia)及沙門 氏菌（salmonella)相關關節病、動脈粥樣化疾病/動脈硬 化、異位性過敏症、自體免疫大皰性疾病、尋常天癌 瘡、落葉型天疱瘡、類天疱瘡、線性IgA疾病、自體免 疫溶血性貧血、庫氏陽性溶血性貧血（co〇mbs p()sitive haemolytic anaemia)、後天性惡性貧血、幼年型惡性貧 163977.doc •68. 201247657 血、周邊血管性病症、腹膜炎、惡性貧血、肌痛性腦炎/ 皇家自由病（Royal Free Disease)、慢性皮膚黏膜念珠菌 病、巨細胞性動脈炎、原發性硬化性肝炎、隱源性自體 免疫肝炎、後天性免疫缺乏病症候群、後天性免疫缺乏 相關疾病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、希氏束心律不 整(His bundle arrythmias)、HIV感染/HIV神經病、常見變異 性免疫缺乏、常見變異性低γ球蛋白血症、擴張型心肌 症、女性不孕症、卵巢功能衰竭、卵巢早衰、纖維變性 肺病、慢性創口癒合、隱源性纖維性肺泡炎、發炎後間 質性肺病、間質性肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎（pneum〇cystis cannii pneumonia)、肺炎、結締組織疾病相關間質性肺 病、混合型結締組織疾病相關肺病 '全身性硬化症相關 間質性肺病、類風濕性關節炎相關間質性肺病、全身性 紅斑狼瘡症相關肺病、皮肌炎/多發性肌炎相關肺病、修 格蘭氏病（Sj6gren’s disease)相關肺病、僵直性脊椎炎相 關肺病、血管炎彌漫性肺病、含鐵血黃素沉著相關肺 病、藥物誘發型間質性肺病、輻射纖維化、阻塞性細支 氣管炎、慢性嗜伊紅企球性肺炎、淋巴球性浸潤性肺 病、感染後間質性肺病、痛風性關節炎、自體免疫肝 乂 1型自體免疫肝炎（傳統自體免疫或類狼瘡肝炎）、2 型自體免疫肝炎（抗LKM抗體肝炎）、自體免疫介導之低 血糖症、B型胰島素抗性伴黑棘皮病、副甲狀腺低能 症、與器官移植相關之急性免疫疾病、與器官移植相關 之隧性免疫疾病、骨關節炎、原發性硬化性膽管炎、1 163977.doc -69- 201247657 型牛皮癬、2型牛皮癬、特發性白也球減少病、自體免 疫嗜中性球減少症、N〇S腎病、絲球體腎炎 '顯微性腎 A管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、特發性或N0S男性不 育症、精子自體免疫性、多發性硬化症（所有亞型）、交 感性眼炎、結締組織疾病繼發之肺高血壓、急性疼痛、 慢性疼痛' 古德巴士德氏症候群（G〇〇dpasture,s syndrome)、結節性多動脈炎之肺部表現、急性風濕熱、 類風濕性脊椎炎、斯蒂爾氏病（Stilus disease)、全身性 硬化症、修格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome) '高安氏 病（Takayasu's disease)/動脈炎、自體免疫血小板減少 症、中毒、移植、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜 病變、因年齡相關之黃斑變性所致之脈絡膜新生血管、 嬰兒血管瘤、腹水、積液、滲出物、黃斑水腫、腦水 腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫症候群' 增生性病症、 再狹窄、纖維變性病症、肝硬化、動脈粥樣硬化、系膜 細胞增殖病症、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微 血管病變症候群、腎小球病、心肌血管生成、冠狀動脈 及腦側支循環（coronary and cerebral collateral)、局部缺 血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注損傷、胃潰瘍螺旋 桿菌（Helicobacter)相關疾病、病毒誘發之血管生成病 症、子癇前症、月經過多、貓抓熱（cat scratch feve〇、 虹膜紅變、新生血管性青光眼、糖尿病性視網膜病變、 早產兒視網膜病變、年齡相關之黃斑變性 '過度增生性 病症、甲狀腺增生、格雷夫斯氏病（Grave,s disease)、囊 163977.doc 201247657 腫、以卵巢基質血管過多為特徵之多囊性卵巢症候群、 斯-李二氏症候群（Stein-Leventhal syndrome)、或多囊性 腎。 炎、類 、退化 29·如請求項28之用途，其中該疾病或病況為骨關節 風濕性關節炎、幼年型關節炎、牛皮癬性關節炎 性關節病或全身性紅斑狼瘡症。
    163977.doc S 71 201247657 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式(I) 163977.doc
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