TW201330877A - 釋放膠囊、其製造及用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於新穎釋放膠囊，尤其用於保護濕敏材料，尤其為用於產生二氧化氯之組成物。本發明亦關於製造該等釋放膠囊之方法、該等釋放膠囊之用途及包含其之產物。
Description
本發明係關於釋放膠囊領域，該等膠囊尤其用於保護濕敏材料，例如鹽且尤其用於產生二氧化氯之組成物。本發明亦關於製造該等釋放膠囊之方法，且關於該等釋放膠囊之用途，尤其關於包含其之產物。
常需要防止化學藥劑與其所在環境相互作用。然而，此等藥劑最終必須暴露於該環境以使其可展現其預定活性，例如在環境條件變得有利時或在需要指定作用時。
因此，經常嘗試使敏感藥劑與反應性環境分隔開。此僅當需要藥劑存在於反應混合物中時，才可例如藉由將該等藥劑投予包含反應混合物之反應器中來達成。或者，已嘗試使藥劑以封裝形式包括於反應混合物中，以便不再需要其他藥劑劑量。該等封裝可為例如包含反應混合物之各別成分於彼此機械隔開的個別區室中之多部分容器。在移除分隔該等區室之機械障壁後，可混合各成分且藥劑可發揮其作用。
就此而言，已嘗試用殼體囊封藥劑，以防止與反應性環境直接接觸。膠囊可呈具有一或多個殼層之核殼型粒子形式，或可為藥劑嵌入基質中之膠囊。亦已嘗試呈核殼型粒子形式之釋放膠囊，其中核心由嵌入有化學藥劑之基質製成。例如藉由基質及/或殼體材料之機械作用或機械崩解而自膠囊釋放藥劑。
一個問題為化學藥劑之囊封過程本身不可使藥劑暴露於環
境，導致藥劑變質。舉例而言，溫度敏感型藥劑在囊封期間不應暴露於高溫，且濕敏型藥劑在囊封期間不應暴露於水。
本發明已因此著手提供一種囊封化學藥劑之製造方法，其中該製造方法應允許在基本上不存在水的情況下進行。該製造方法亦應允許完整囊封且亦應允許實現囊封內容物甚至在浸入水中後亦能有長期防水效果。另外，本發明著手提供對應的釋放膠囊、其用途及尤其包含該等釋放膠囊之產物。
根據本發明，因此提供一種釋放膠囊，包含一具有欲最終釋放之藥劑的核心，該藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，該核心由一疏水性材料之殼體圍繞，且金屬氧化物材料沈積於該殼體中及/或沈積於該殼體上，其中金屬氧化物材料之量經選擇以使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放50 wt.-%之該藥劑(亦即該藥劑之兩種或兩種以上不同物質之總重量/總含量)延遲至少24小時。
現已驚訝地發現，疏水性殼體材料與沈積於該殼體中及/或沈積於該殼體上之金屬氧化物材料之組合允許使在釋放膠囊與液體水接觸後自該釋放膠囊之核心釋放50 wt.-%之藥劑延遲至少24小時。金屬氧化物材料之量較佳經選擇以便(a)使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放75 wt.-%之該藥劑(亦即該藥劑之兩種或兩種以上不同物質之總重量/總含量)延遲至少24小時，且較佳地，(b)使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放50 wt.-%之該藥劑(亦即該藥劑之兩種或兩種以上不同物質之總重量/總含量)延遲至少48小時。
術語「釋放」應解釋為意指藥劑或其各物質分別離開由疏水性材料之殼體圍繞且界定之(內部)區域且進入圍繞膠囊之介質，詳言之圍繞膠囊之液體或氣體介質，例如液體水。舉例而言，「離開」可發生在例如水流入釋放膠囊後，此會引起欲釋放藥劑溶解且釋放於水相環境中。視所用藥劑及任何圍繞膠囊之介質而定，若介質或其任何化合物滲入膠囊殼體且因此進入膠囊(內部)區域，因此藥劑或其一或多種物質可能與介質或其任何化合物反應，其中產生一或多種(其他)物質且之後自膠囊釋放，則亦可能發生「離開」。詳言之，離開可發生在周圍液體穿過殼體之擴散過程(關於分子擴散)的情況下，此可有助於核心之兩種不同物質之反應且形成氣態新組分，其接著可離開由殼體圍繞且界定之(內部)區域。
膠囊(如上所述)中所含之藥劑或其各物質各自釋放之量測較佳藉由使用例如雷射技術來進行：發送雷射束至浸於液體中之稜鏡，其中要研究核心藥劑或由兩種或兩種以上核心藥劑之反應形成之新組分的釋放(如上所述)。欲量測釋放之物質顯示在稜鏡與液體之間的界面處之繞射角對周圍液體中之物質濃度的函數依賴性。此依賴性可藉由添加確定的量至液體中且量測已自雷射器傳至稜鏡且隨後回至光學元件之光，亦即藉由量測回光(returning light)來校準。在該校準後，可將稜鏡浸於欲研究液體中，添加膠囊且可藉由量測回光(如上所述)之強度來研究核心藥劑之釋放。應注意，膠囊本身浸於液體中，但並未改變界面處之繞射角。根據本發明之一個較佳具體實例，量測(核心所釋放且)保留於水溶液中之任何物質(尤其鹽離子，例如Na+)對於繞射角之影響，而由核心藥劑反應形成之任何氣體(例如ClO2、CO2)(若合適時)將不會對量測有影響。儘管如此，由於核心藥劑之反應通常為已知的，故可校準且明確地量測釋放。因此，較佳對核心藥劑進行選擇，使得核心藥劑之反應(如上所述)已知或可分別預見。
術語「具有藥劑之核心」應解釋為意指該核心包含至少一種，亦即一或多種(不同)如本文分別所述之藥劑。該「核心」較佳由第一及第二藥劑，及視情況選用之一或多種其他物質(諸如黏合劑、填充劑或其他藥劑)組成。若該核心包含一種以上藥劑，亦即如本文所述之兩種或兩種以上不同藥劑，則關於釋放延遲(如本文所述)之限制條件適用於所有核心藥劑。該(等)限制條件較佳適用於膠囊核心中所含之所有物質，尤其若膠囊之核心中所含之所有物質為水溶性物質時。
若核心包含一種以上藥劑，亦即兩種或兩種以上藥劑，其中各藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，則應瞭解本文中鑒於核心之(至少一種)藥劑所述之態樣較佳適用於核心中所含之所有藥劑。
(至少一種)藥劑較佳包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，該等物質能夠在與氣體或液體介質接觸後，例如在與(液體)水接觸後產生(亦即至少一種)其他物質，該其他物質不同於膠囊核心中所含之藥劑之物質，較佳不同於膠囊核心中所含之所有物質。亦即，藥劑之兩種或兩種以上不同物質較佳能夠在與氣體或液體介質或其任何化合物接觸後，較佳在與(液體)水接觸後產生(藉由化學反應來產生)該其他物質。與(氣體或液體)介質或其任何化合物接觸可發生在(a)膠囊釋放藥劑後或(b)若介質或其任何化合物滲入膠囊殼體且因此進入膠囊(內部)區域時(如上所述)。
其中核心藥劑(較佳為各藥劑)為二氧化氯產生劑的本發明之釋放膠囊尤其較佳。較佳的二氧化氯產生劑將如下所述。
本發明之膠囊之核心中所含的藥劑較佳由兩種或兩種以上不同水溶性物質組成。尤其較佳為一種膠囊，其中該膠囊之核心中所含之所有物質為水溶性物質。
較佳地，本發明之膠囊之核心中所含的藥劑為固體混合物，較佳為固體水溶性混合物。
根據本發明之一個替代性具體實例，除如上所述之一或多種藥劑之外，膠囊之核心包含一或多種其他物質。根據本發明之一個較佳態樣，膠囊之核心中所含之所有物質為水溶性物質。
因此，根據本發明之一個尤其較佳的具體實例，膠囊包含一具有一或多種藥劑(如上所述)之核心，該(等)藥劑包含兩種或兩種以上不同水溶性物質或由兩種或兩種以上不同水溶性物質組成，該等物質能夠在與氣體或液體介質接觸後產生一或多種其他物質(如上所述)，該(等)藥劑較佳為二氧化氯產生劑，該其他物質不同於該膠囊之核心中所含之所有物質，其中該膠囊之核心中所含之所有物質為水溶性物質。
較佳的製造該等釋放膠囊之方法、較佳的欲釋放藥劑、疏水性材料及金屬氧化物材料將詳細描述於下文中。
如上所述，本發明之較佳釋放膠囊包含二氧化氯產生劑作為欲釋放藥劑。一個尤其驚人的優勢為：本發明允許有效地在很長一段時間內使二氧化氯產生劑與液體水隔離，尤其允許使在膠囊與液體水接觸後自膠囊釋放50 wt.-%之二氧化氯產生劑延遲至少24小時，較佳允許(a)使在膠囊與液體水接觸後自膠囊釋放75 wt.-%之藥劑延遲至少24小時，且較佳地，(b)使在膠囊與液體水接觸後自膠囊釋放50 wt.-%之藥劑延遲至少48小時。
二氧化氯(chlorodioxide/chlorine dioxide)為一種已知的消毒劑以及強氧化劑。二氧化氯因其具有殺細菌性、殺藻性、殺真菌性、漂白性及除臭性而尤其有用；參見US 6238643。二氧化氯之一個優勢為其可在不形成不希望有的副產物(諸如氯胺或氯化有機化合物)的情況下起作用，該等副產物不然會在利用元素氯進行消毒或薰蒸時產生。二氧化氯之一個
劣勢為在標準條件(亦即20℃、1013 hPa)下，二氧化氯為氣體且因此難以儲存。因此，為使用二氧化氯，此化合物常常必須如例如WO 2007/100531 A2及WO 2007/149906 A2中所述當場產生。然而，二氧化氯產生劑必須小心操作，因為二氧化氯會爆炸分解成元素氯及氧。此外，當由鹽形成二氧化氯時，強制性地以無水形式儲存產生二氧化氯的鹽混合物，以免自發開始產生二氧化氯，由此導致二氧化氯損失或可能導致爆炸性氣體形成。
現已驚訝地發現，可形成本發明之釋放膠囊以囊封用於產生二氧化氯之(鹽)混合物(在本文中稱為「二氧化氯產生劑」；該等混合物例如以商品名Aseptrol出售)，且更有價值的是：本發明之釋放膠囊可有效地使囊封的產生二氧化氯之混合物與水隔離。因此，本發明允許提供二氧化氯產生劑之一種安全儲存形式，且從而極大地拓寬二氧化氯之潛在應用範圍。
適合二氧化氯產生劑及其物質例如描述於WO 2007/100531 A2及WO 2007/149906 A2中(尤其參見分別關於「產生二氧化氯之組成物」或「形成二氧化氯之組成物」及其對應成分之態樣)。
本發明所用之包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成的二氧化氯產生劑(如上所述)因此較佳包含以下物質或由以下物質組成：- 一或多種氧基-氯鹽，較佳為一或多種如WO/2007/149906 A2中所述之氧基-氯鹽，尤其為一或多種如其中描述為較佳者，尤其如其申請專利範圍中所述的氧基-氯鹽，較佳為金屬亞氯酸鹽，及- 一種酸源，較佳為如WO/2007/149906 A2中所述之酸源，更佳為如其中描述為較佳，尤其如其申請專利範圍中所述之酸源，(該(等)氧基-氯鹽，較佳為該金屬亞氯酸鹽及該酸源能夠在水中反應形成二氧化氯)，
及視情況選用之其他物質，亦即- 一或多種游離鹵素源，較佳為一或多種如WO/2007/149906 A2中所述之游離鹵素源，更佳為一或多種如其中描述為較佳，尤其如其申請專利範圍中所述之游離鹵素源，及/或- 一或多種用於緩和氧基-氯鹽之放熱反應之吸熱劑，較佳為一或多種如WO/2007/149906 A2中所述之吸熱劑，更佳為一或多種如其中描述為較佳，尤其如其申請專利範圍中所述之吸熱劑，及/或- 一或多種磷酸鹽，較佳為一或多種如WO/2007/100531 A2中所述之磷酸鹽，更佳為一或多種如其中描述為較佳，尤其如其申請專利範圍中所述之磷酸鹽，及/或- 一或多種界面活性劑，較佳為一或多種如WO/2007/100531 A2中所述之界面活性劑，更佳為一或多種如其中描述為較佳的界面活性劑，及/或- 一或多種其他物質，較佳為一或多種在WO 2007/100531 A2及/或WO 2007/149906 A2中分別結合「產生二氧化氯之組成物」或「形成二氧化氯之組成物」所述之其他物質。
當二氧化氯產生藥劑接觸水時，氧基-氯鹽提供二氧化氯。氧基-氯鹽可定義為一或多種含有亞氯酸根陰離子、氯酸根陰離子、或亞氯酸根陰離子與氯酸根陰離子之組合的固體材料。詳言之，術語氧基-氯鹽可指一或多種含有亞氯酸根陰離子或氯酸根陰離子中之任一者或兩者之金屬鹽。個別鹽、組合鹽及含有兩種或兩種以上個別鹽及/或組合鹽之任何組合的混合物可包括於術語氧基-氯鹽中。在一個較佳具體實例中，氧基-氯鹽可
溶於水。
金屬亞氯酸鹽之實例包括鹼金屬亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鋰、亞氯酸鈉及亞氯酸鉀；及鹼土金屬亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈣及亞氯酸鎂。在一個較佳具體實例中，金屬亞氯酸鹽為亞氯酸鈉，尤其含有約80重量%之亞氯酸鈉及20重量%之其他鹽的乾燥工業級亞氯酸鈉。
金屬氯酸鹽之適合實例包括鹼金屬氯酸鹽，諸如氯酸鈉及氯酸鉀；及鹼土金屬氯酸鹽，諸如氯酸鎂。
在一個較佳具體實例中，酸源為乾燥固體酸源。該等乾燥固體酸源之實例包括無機酸鹽，諸如硫酸氫鈉及硫酸氫鉀；含有強酸陰離子及弱鹼陽離子之鹽，諸如氯化鋁、硝酸鋁、硝酸鈰及硫酸鐵；可在與水接觸時釋出質子於溶液中之固體酸，例如分子篩ETS-10(參見美國專利第4,853,202號)之酸性離子交換形式與氯化鈉之混合物；有機酸，諸如檸檬酸及酒石酸；及其混合物。在一個較佳具體實例中，固體酸源為固體無機酸源，例如硫酸氫鈉。本發明之釋放膠囊(尤其在欲釋放藥劑為二氧化氯產生劑時)之沈積金屬氧化物材料的量以該膠囊之總質量計，較佳為較佳小於10 wt.-%，較佳為小於2 wt.-%，尤其為0.1至1 wt.-%。現已發現，在金屬氧化物之該等量下，可有效地密封疏水性殼體材料之小孔或不規則處，防止例如水流入釋放膠囊中，此不然會導致欲釋放藥劑溶解且釋放於水相環境中。
欲沈積之金屬氧化物較佳呈粉末形式，其中粉末為由具有100μm以下、較佳為10μm以下之較佳平均尺寸的不同粒子組成的材料，該等平均尺寸可例如藉由標準雷射繞射量測(例如根據Malvern instruments)來量測，且粉末較佳選自由ZnO、SnO2、SiO2、Al2O3、AlOOH、ZrO2、Fe2O3、MgO、CaO及TiO2組成之群，較佳選自由ZnO、SiO2及TiO2組成之群。該金屬氧化物(粉末)之表面可藉由例如將(脂肪)酸基連接於表面，較
佳藉由將硬脂酸基連接於表面而產生疏水性。適用於本發明之金屬氧化物材料可例如為經疏水性處理之ZnO或TiO2。
金屬氧化物材料沈積於疏水性材料殼體中及/或沈積於疏水性材料殼體上。疏水性材料較佳為石蠟，其有利地賦予釋放膠囊機械強度及水密性；蠟材料；軟聚合物(如短直鏈聚乙烯或聚異丁烯)或蟲膠。疏水性材料較佳包含聚乙烯蠟、硬脂酸蠟、石蠟及/或脂肪酸蠟或由聚乙烯蠟、硬脂酸蠟、石蠟及/或脂肪酸蠟組成。疏水性材料較佳包含石蠟或由石蠟組成。
本發明之釋放膠囊(較佳如上所述為較佳的釋放膠囊)較佳包含石蠟殼體(如上所述)，且更較佳的是使氧化鋅材料沈積於殼體中及/或沈積於殼體上(如上所述)。
本發明之釋放膠囊，尤其包含二氧化氯產生劑之釋放膠囊，可用於殺細菌、殺藻、殺真菌、漂白及除臭目的。此外，由於其具有囊封作用，現有可能在用於局部施用於人體或動物體之化妝品或醫藥調配物中包括例如二氧化氯產生劑，以使得在使用調配物後產生二氧化氯。舉例而言，包含二氧化氯產生劑之本發明之釋放膠囊可包括於局部施用之調配物中，如個人衛生產品，例如肥皂、牙膏、口含錠、消毒製品及傷口敷料。當局部施用該調配物時，本發明粒子之殼體可破裂以釋放二氧化氯產生劑且使其暴露於環境，由此產生二氧化氯且利用其漂白性及/或消毒性。
本發明之釋放膠囊，尤其包含二氧化氯產生劑之釋放膠囊亦可包括於不局部施用於人體或動物體之產品中。詳言之，其可用作水淨化產品，以用於控制水應用(例如游泳池、儲水及廢水再循環、水管(如管及軟管)及工業冰機)中之生物膜及非殺滅性微生物(non-cidal microorganism)生長。該等膠囊可添加至與大氣冷卻水管路連通的溫室或冷卻塔中之水管中以免生物結垢(生物體生長)。在該情況下，例如所釋放(所
產生)的ClO2限制生物體生長與繁殖(對於本申請案，基於鉀之鹽為有利的，詳言之該等鹽不會損害植物以後的生長)。此外，包含二氧化氯產生劑之本發明之釋放膠囊可以呈粉末狀之乾燥形式使用，尤其用於表面衛生，例如用於地毯或洗滌。在該等應用中，可機械破裂釋放膠囊，例如在行走於撒有釋放膠囊之地毯上時，使得環境水分可與產生二氧化氯之調配物反應而產生二氧化氯。
欲釋放藥劑(或各別藥劑)，較佳為二氧化氯產生劑之含量較佳為核心總質量之至少50 wt.-%，更佳為至少75 wt.-%且最佳為90-100 wt.-%。
根據本發明之一個較佳具體實例，核心合計達膠囊總重量之至少50 wt.-%、較佳為至少66 wt.-%。尤其較佳的是本發明之釋放膠囊包含合計達該膠囊總重量之至少50 wt.-%、較佳為至少66 wt.-%之核心(如上所述)、合計達該膠囊總重量之10至40 wt.-%、較佳為10至20 wt.-%之殼體(如上所述)及合計達該膠囊總重量之10 wt.-%或10 wt.-%以下、較佳為2 wt.-%或2 wt.-%以下、尤其為0.1至1 wt.-%之金屬氧化物(如上所述)或由合計達該膠囊總重量之至少50 wt.-%、較佳為至少66 wt.-%之核心(如上所述)、合計達該膠囊總重量之10至40 wt.-%、較佳為10至20 wt.-%之殼體(如上所述)及合計達該膠囊總重量之10 wt.-%或10 wt.-%以下、較佳為2 wt.-%或2 wt.-%以下、尤其為0.1至1 wt.-%之金屬氧化物(如上所述)組成。
由於根據本發明之一個具體實例，欲由本發明膠囊釋放之藥劑被有效地與環境水隔離開來，因此本發明之釋放膠囊之核心可有利地具有低含量的除欲釋放藥劑以外之材料，例如其他穩定化基質材料。因此，本發明允許製造具有高含量之欲釋放藥劑的特別小之膠囊。
本發明之釋放膠囊，尤其為藥劑為二氧化氯產生劑之彼等釋放膠囊，尤其為如本文中所述為較佳之彼等釋放膠囊，較佳具有使膠囊在
用於產品(例如乳膏劑或糊劑)時不會被作為粒子而察覺到，尤其例如在使用或接觸該產品時不會被(人類)舌頭或皮膚察覺到的粒徑。本發明之釋放膠囊較佳具有2000μm或2000μm以下、較佳為1000μm或1000μm以下、更佳為500μm或500μm以下、更佳為100μm或100μm以下之尺寸。此外，膠囊較佳具有1μm或1μm以上之尺寸。因此，尤其較佳為1至1000μm、較佳為1至500μm、更佳為1至100μm之尺寸。膠囊更佳具有10μm或10μm以上之尺寸。因此，尤其較佳為10至500μm、尤其為10至100μm之尺寸。粒徑較佳藉由雷射繞射，例如Malvern Mastersize(參看上文)量測。對於粗略量測，可使用SEM及/或TEM。
本發明亦提供包含本發明之釋放膠囊之產品。由於本發明之釋放膠囊具有防水性，因此該等產品可為水溶液或水分散液，且可具有達到產品總量之95 wt.-%、較佳為0-90 wt.-%之水含量，且對於實質上乾燥的產品，較佳具有0-10 wt.-%之水含量；在各種情況下，水含量係相對於產品總重量而給出。
本發明之產品可為化妝品或醫藥組成物，包含如本文所述之本發明之釋放膠囊及化妝品及/或醫藥上可接受之載劑。該等組成物較佳用於局部施用於人體或動物體。尤其較佳的化妝品或醫藥組成物為本發明之釋放膠囊包含二氧化氯產生劑作為欲釋放藥劑之彼等化妝品或醫藥組成物。該等化妝品或醫藥組成物尤其適用於漂白、除臭及衛生處理；對應較佳的產品已描述如上。
根據本發明，亦提供一種製造釋放膠囊、較佳為如上所述之釋放膠囊、更佳為如上所述為尤其較佳之釋放膠囊之方法，該方法包含以下步驟：(i)提供一具有欲最終釋放之藥劑的核心，該藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成(較佳如上所述)，
(ii)用疏水性材料(較佳為如上所述之疏水性材料)塗佈該核心，以形成一殼體，及(iii)將金屬氧化物材料，較佳為如上所述之金屬氧化物材料沈積於該殼體中及/或沈積於該殼體上，其中沈積金屬氧化物材料之量經選擇以使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放50 wt.-%之該藥劑(亦即該藥劑之兩種或兩種以上不同物質之總重量/總含量)延遲至少24小時。
所描述的本發明之製造方法尤其有利地允許在基本上不存在水的情況下以塗佈方法產生本發明之釋放膠囊。因此，較佳的是，在本發明之製造方法中，步驟(ii)中疏水性材料之水含量以用於塗佈核心之全部材料計為至多10 wt.-%、較佳為至多3 wt.-%、更佳為至多1 wt.-%且最佳為0-0.5 wt.-%。
在本發明之製造方法中，較佳的欲最終釋放之藥劑、較佳疏水性材料及較佳金屬氧化物材料為如上所述者。使用該等材料可獲得對應優勢。以上關於膠囊成分較佳量之解釋以及以上定義因此適用。
因此，例如藥劑較佳包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，該等物質能夠在與氣體或液體介質接觸後產生其他物質(如上所述)，該其他物質不同於膠囊之核心中所含的藥劑之物質，較佳其中該藥劑為二氧化氯產生劑。
根據本發明之製造方法，將金屬氧化物材料沈積於步驟(ii)中形成之殼體中及/或沈積於該殼體上。金屬氧化物材料較佳以溶膠凝膠法或以凝聚法沈積。該等方法適用於沈積尤其細小的金屬氧化物粒子或層，有效密封可能存在於疏水性殼體中之顯微孔或裂縫。
本發明方法之步驟(iii)中之沈積較佳在包含C1-C4醇及/或水或由C1-C4醇及/或水組成之沈積介質中實現。以沈積介質之總重量計，尤其較佳具有至多20 wt.-%、較佳為至多60 wt.-%、更佳為至多80 wt.-%
之水含量。根據本發明之一個較佳具體實例，沈積介質之水含量為100 wt.-%。替代性較佳沈積介質包含甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇或兩種或兩種以上此等醇之混合物及視情況選用之水，較佳為如上所述之量的水。其中，由乙醇及水組成之沈積介質尤其較佳，因為可能仍附著於由此產生之釋放膠囊的痕量乙醇一般可視為對本發明膠囊之其他加工且尤其亦對於包含該等釋放膠囊之本發明組成物之使用者的健康不具有危險性。
在下文中藉助於實施例進一步詳細本發明。應注意，此等實施例不意欲限制以不同方式用於此說明書或申請專利範圍之表述的含義及範疇。
在下文中，使用模型組分一NaHCO3及酒石酸之鹽混合物(作為藥劑)進行製造。
添加NaHCO3及酒石酸之粉末(如上文所定義)
a)至混合器(例如Somakon®混合器，其中該混合器僅為可使用之許多可能混合器的一個實例，諸如犁鏵或槳式混合器，例如Lödige、Ger.Ruberg；或環剪切混合器，例如Iödige、AVA-Hueb、Eirich混合器或類似混合器；所有該等混合器共有配備混合元件之旋轉混合軸(垂直或水平)，其在製備於混合室中之粉末層中誘發剪切應力)，或b)至流體化床(具有有孔底之腔室，其中空氣在確定的溫度下流經有孔底)。
較佳經由噴嘴向此混合裝置a)或b)中添加合適流體及/或黏合劑(例如水(當使用水時，該方法較佳在85℃溫度下進行)及/或(若
適用時)熔融塗佈材料(如上所定義及描述，較佳為石蠟，例如稍後(亦)用於塗佈過程之材料))，且藉由壓力或二次加熱空氣/氮氣霧化。若適用時，可添加其他成分(例如一或多種填充劑)。在此操作期間，粉末必須在確定的速度下加以連續混合。混合剪切應力及(若適用時)流體及/或黏合劑(如上所述)之量影響粒度。另外，可將經加熱之空氣/氮氣送入混合室作為混合器中之流化氣體或二次氣體及/或可能加熱混合室之容器。經由此兩種方式，粉末層將具有低於塗佈材料熔融溫度之溫度，若適用時較佳低於熔融溫度5至20℃。
在顆粒形成後，可略微降低粉末層之溫度(亦即降低不到20 K)，(若適用時)或保持相同溫度來使用疏水性熔體(如上所定義及描述，較佳為石蠟)進行表面塗佈步驟。此在同一混合裝置中完成。
在混合器外部或在混合室內部之混合器緩慢操作期間冷卻(經塗佈)顆粒。
若例如石蠟用於塗佈(參見上文)，則所獲得之顆粒/粒子可因石蠟塗佈而完全疏水，且由此可能需要經改質以更具親水性(較佳用濕潤劑)，以便能夠在此等粒子表面上進行例如ZnO塗佈。
濕潤劑可選自BASF界面活性劑、ex-Ciba濕潤劑及具有小分子量之商業界面活性劑，諸如Aerosol OT、At-lox4913、Pluronic F127、Inutec SP1、Sokalan CP 20、Sokalan HP25、Lutrol F68、Sokalan HP80、Luvitec K80、Luvitec K17、Sokalan PM70、Sokalan PA80S及EFKA系列。已發現Aerosol OT及Sokalan HP25可使石蠟塗佈粒子很好地再分散於水中。
(例如)ZnO塗層(如上所述)之製備可例如在純乙醇、純水中或在乙醇與水之混合物中進行。可試驗不同反應參數以便發現最佳反
應條件且獲得最佳產品品質。欲變化之參數詳言之為(Zn2+-)鹽(ZnCl2、ZnSO4、Zn(NO3)2、Zn(AC)2)、以M為單位之Zn2+：OH-之比率(1：2、1：2.5、1：3、1：4)、乙醇：水之比率(純乙醇、1：1、2：1、4：1、8：1、純水)、反應時間(5、10、15、20、25、30分鐘)、作為加速ZnO沈澱及結晶之添加劑的各種聚合物(例如Sokalan PA、Sokalan HP系列)、多層(ZnO)沈積/塗佈之引入(單層、雙層、三層)及反應溫度(20、25、30、35、40℃)。
所獲得之產品可藉由使用XRD及REM來特性化。可在水中測試藥劑釋放。
尤其合適之結果係藉由以下試驗來獲得：將0.5% Aerosol OT引入顆粒(於水中)，此舉後即刻為ZnO塗佈過程。ZnO塗佈較佳在以下條件下進行：ZnCl2：NaOH=2.5：1；添加1% Sokalan PA 15作為加速ZnO結晶之添加劑；反應時間=10 min；室溫。在N2氛圍中迅速乾燥產品。
應注意，鹽(藥劑)宜在ZnO塗佈過程期間留存於水溶液中。
根據以上實施例1中所述之指示產生含有NaHCO3及酒石酸(作為模型藥劑)之膠囊。已使用以下物質(以膠囊之總重量100 wt.-%計，其中石蠟1及2可為相同或不同的蠟)：
在Somakon混合器(如上所述)中，在500 rpm及50℃下進行顆粒製備，持續5分鐘(噴嘴Schlick壓力噴嘴0.8 mm，以電加熱)。
在Somakon混合器(如上所述)中，在250 rpm及45℃下進行顆粒之(蠟)塗佈，持續10分鐘。
根據以上程序(參見實施例1)進行ZnO塗佈。
在膠囊浸入水(10 g於200 mL中)中後之釋放(此處：核心：NaHCO3及酒石酸質量減少；假定石蠟及ZnO不溶解於水中)如下：20 min <10 wt.-%釋放
12 h <40% wt.-%釋放
24 h <50% wt-%釋放
藉由化學滴定測定CO2釋放。
根據以上實施例1中所述之指示產生含有NaHCO3及酒石酸(作為模型藥劑)之膠囊。然而，不進行金屬氧化物材料沈積。已使用以下物質(以膠囊之總重量100 wt.-%計，其中石蠟1及2可為相同或不同的蠟)：
在Somakon混合器(如上所述)中，在500 rpm及50℃下進
行顆粒製備，持續5分鐘(噴嘴Schlick壓力噴嘴0.8 mm，以電加熱)。
在Somakon混合器(如上所述)中，在250 rpm及45℃下進行顆粒之(蠟)塗佈，持續10分鐘。
不施用ZnO塗佈。
在膠囊浸入水(10 g於200 mL中)中後之釋放(此處：核心：NaHCO3及酒石酸質量減少；假定石蠟及ZnO不溶解於水中)如下：20 min <50% wt.-%釋放
12 h >80% wt.-%釋放
24 h >90% wt.-%釋放
僅在第一小時藉由化學滴定測定CO2釋放。
Claims (15)
- 一種釋放膠囊，其包含一具有欲最終釋放之藥劑之核心，該藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，該核心由一疏水性材料之殼體圍繞，且金屬氧化物材料沈積於該殼體中及/或沈積於該殼體上，其中金屬氧化物材料之量係經選擇以使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放50 wt.-%之該藥劑延遲至少24小時。
- 如申請專利範圍第1項之釋放膠囊，其中該金屬氧化物材料之量經選擇以(a)使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放75 wt.-%之該藥劑延遲至少24小時，且較佳地，(b)使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放50 wt.-%之該藥劑延遲至少48小時。
- 如申請專利範圍第1或2項之釋放膠囊，其中該藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，該等物質能夠在與氣體或液體介質接觸後產生其他物質，該其他物質不同於該膠囊之核心中所含的該藥劑之該等物質，較佳其中該藥劑為二氧化氯產生劑。
- 如申請專利範圍第1、2或3項之釋放膠囊，其中該核心中所含之該藥劑由兩種或兩種以上不同水溶性物質組成，較佳其中該膠囊之該核心中所含之所有物質為水溶性物質。
- 如前述申請專利範圍中任一項之釋放膠囊，其中以該膠囊之總質量計，沈積金屬氧化物材料之量為10 wt.-%或10 wt.-%以下、較佳為2 wt.-%或2 wt.-%以下、尤其為0.1 wt.-%至1 wt.-%。
- 如前述申請專利範圍中任一項之釋放膠囊，其中該膠囊具有1-2000μm、較佳為1-1000μm、更佳為1-500μm、更佳為10-100μm之粒徑。
- 一種化妝品或醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項之釋放膠囊及化妝品或醫藥上可接受之載劑，其中該組成物較佳為用於局部施用於人體或動物體之組成物。
- 一種製造釋放膠囊、較佳為如申請專利範圍第1至6項中任一項之釋放膠囊之方法，其包含以下步驟：(i)提供一具有欲最終釋放之藥劑之核心，該藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，(ii)用疏水性材料塗佈該核心，以形成一殼體，及(iii)將金屬氧化物材料沈積於該殼體中及/或沈積於該殼體上，其中沈積金屬氧化物材料之量經選擇以使在該膠囊與液體水接觸後自該膠囊釋放50 wt.-%之該藥劑延遲至少24小時。
- 如申請專利範圍第8項之方法，其中該藥劑包含兩種或兩種以上不同物質或由兩種或兩種以上不同物質組成，該等物質能夠在與氣體或液體介質接觸後產生其他物質，該其他物質不同於該膠囊之核心中所含的該藥劑之該等物質，較佳其中該藥劑為二氧化氯產生劑。
- 如申請專利範圍第8或9項之方法，其中以該膠囊之總質量計，沈積金屬氧化物材料之量為10 wt.-%或10 wt.-%以下、較佳為2 wt.-%或2 wt.-%以下、尤其為0.1至1 wt.-%。
- 如申請專利範圍第8、9或10項之方法，其中步驟(iii)中之沈積係於包含C1-C4醇及視情況選用之水或由C1-C4醇及視情況選用之水組成的沈積介質中實現(effected)。
- 一種可藉由如申請專利範圍第8、9、10或11項之方法獲得或係藉由如申請專利範圍第8、9、10或11項之方法獲得的如申請專利範圍第1至6項中任一項之釋放膠囊。
- 一種用於藉由手術或療法治療人體或動物體之方法、較佳用於局部消毒之如申請專利範圍第1至6或第12項中任一項之釋放膠囊。
- 一種二氧化氯產生劑，其係用於藉由手術或療法治療人體或動物體之方法，較佳用於局部消毒。
- 一種包含C1-C4醇及視情況選用之水或由C1-C4醇及視情況選用之水組成之介質的用途，其係用於使金屬氧化物沈積於疏水性殼體材料中及/或沈積於疏水性殼體材料上。
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-
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| CN106455553A (zh) * | 2014-09-19 | 2017-02-22 | 香港科技大学 | 表面长期消毒用抗微生物涂层 |
| CN106455553B (zh) * | 2014-09-19 | 2020-10-30 | 香港科技大学 | 表面长期消毒用抗微生物涂层 |
| US12582118B2 (en) | 2017-03-17 | 2026-03-24 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Antimicrobial coating material for surface coating |
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