TW201414751A - 肽環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物 - Google Patents

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Abstract

本揭露特色在於作為環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物有效用之化合物。

Description

肽環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物
相關申請案之交互參照
本申請書主張於2012年7月9日申請之美國臨時申請案61/669,509以及於2013年5月15日所申請之美國臨時申請案61/790,106之效益，其各於此完整併入作為參考。
本揭露特色為用於作為環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物之化合物。
蛋白酶用作為如同FDA許可之硼替佐米(bortezomib)，硼酸蛋白酶抑制劑，所表示之治療標靶，用於治療包含多種骨髓癌之各種癌症跡象已被證實。然而，可具有較小毒性副作用之其他更高度之蛋白酶特定之抑制劑近來已被討論述及。此些化合物包含肽環氧酮，像是環氧酶素(epoxomicin)，其在美國專利號6,831,099中有所描述，其內容於此併入作為參考，以及在美國專利號7,687,456；7,737,112；7,232,818；7,417,042；8,080,576；8,088,741；及8,357,683中有所描述，其內容各於此 完整併入作為參考。
本揭露特色為用於作為環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物之化合物(例如，像是美國專利號7,687,456；7,737,112；7,232,818；7,417,042；8,080,576；8,088,741；及8,357,683中所描述者)。在一些實施例中，此處所述之化合物包含(i)在與未含有此類基團下之相對應環氧酮蛋白酶抑制劑相比可授予加強溶解性、滲透性、藥代動力及/或藥效動力特性予化合物；以及(ii)可在施予受試者後於生物體內移除之一或多個基團。
在一些實施例中，此處所述之化合物在與所述之相對應環氧酮蛋白酶抑制劑相比時，本身展現較低之治療活性。
在一些實施例中，此處所述之化合物在與所述之相對應環氧酮蛋白酶抑制劑相比時，本身展現較低之治療活性，且在與所述之相對應環氧酮蛋白酶抑制劑相比時於生物體中展現加強之溶解性、滲透性、藥代動力及/或藥效動力特性。
在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團係以活化之二元醇(diol)取代。在一些實施例中，活化之二元醇包含PEG基團。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團係以活化之鹵代醇(如碘代醇)取代。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之酮基團係以被掩蔽之酮基團取代，例如醯基腙(acylhydrazones)、肟(oximes)、噁唑啶(oxazolidine)、或四氫噻唑(thiazolidine)。在一些實施例中，被掩蔽之酮基團含有PEG基團。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之主鏈胺以N-醯氧甲基 (N-acyloxymethyl)、N-醯氧甲基氨基甲酸酯(N-acyloxymethylcarbamate)、或磺醯胺(sulfonamide)取代。在一些實施例中，N-醯氧甲基、N-醯氧甲基氨基甲酸酯、或磺醯胺基團含有PEG。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之N端「端基(cap)」(例如，嗎啉基(morpholino)、及2-甲基噻唑(2-methylthiazole)端基)係轉為四級鹽(例如，藉由添加N-醯氧甲基)。在一些實施例中，四級鹽含有PEG基團。在一些實施例中，前驅藥物藉著pH改變及/或酵素，像是但不限於酯酵素(esterases)、細胞色素P450(cytochrome P450)、磷酸二酯酶(phosphodiesterase)、磷醯胺酶(phosphoamidase)、磷酸酶(phosphatas)、DT-心肌黄酶(DT-diaphorase)，或其任何組合而為可裂解的。在一些實施例中，PEG為線性PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-2個化合物之雙官能基化PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-4個化合物之四臂PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-8個化合物之具六甘油核心(hexaglycerin core)八臂PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-8個化合物之具三季戊四醇核心(tripentaerythritol core)八臂PEG。在一些實施例中，PEG為分支之雙臂PEG(branched two-arm PEG)。在一些實施例中，PEG為分支之四臂PEG。此外，化合物可另外包含直接附加於化合物或透過間隔物基團(spacer moiety)間接附加之助溶劑(solubilizers)、滲透率促進劑(permeability enhancers)、遮蔽劑(masking agents)、大分子載體(macromolecular carriers)、標靶基團(targeting moieties)、及生物製劑(biologics)以改善半生期及疾病特異性(disease specificity)。
雖然並不希望受此理論所侷限，但據信抑制蛋白酶 抑制劑活性直到此處所述之化合物抵達再釋出活性於系統循環可減少與施予途徑相關之副作用。此亦可有助於皮下給藥並延長半生期，例如，超過四小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期大於0.5小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期介於0.5及5小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期大於5小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期介於5及100小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期大於100小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期介於100及836小時。在一些實施例中，前驅藥物之人體血漿半生期高達836小時。在一些實施例中，此將同時改善劑量以及患者方便性及遵從性(compliance)。
在一態樣中，化學式(I)之化合物特色為：或其藥物上可接受之鹽類，其中：R1係根據下列(A)或(B)來定義：(A)R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以一官能基R11所取 代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基；或(B)R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以一官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；R2及R3與各自附於其上之碳原子一同形成環氧環；或R2為R12，而R3為羥基或活化之羥基；R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基；或R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成R13，RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺(amide)、胺(amine)、羧酸(carboxylic acid)或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯(carboxyl ester)、硫醇(thiol)、及硫醚(thioether)之官能基所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14；R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R12為脫離基(leaving group)；R13為在pH<6.5或存在選自酯酵素、醯胺酶 (amidase)、磷酸二酯酶或磷醯胺酶及CYP P450或其任何組合之酵素時可移動的被掩蔽之羰基；.各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團；惟前提是存在有選自R11、R12、R13、及R14之至少之一基團。
在另一態樣中，特色為具有化學式(SM)m-PEG之化合物或其藥物上可接受之鹽類，其中各SM係如上文及本文文件所述定義之化學式(I)之獨立選擇化合物，且附接於PEG；且m為2-10。這樣的化合物之示例係提供於下。
化學式(III)，化學式1B’：
化學式(IV)，化學式1D：
化學式(V)(其中Q=SO2，化學式1F；Q=R16O(P=O)，化學式1G)：
化學式(VI)，化學式1H：
化學式(VII)，化學式1I：以及化學式(VIII) ，其中各附加變量可如本文文件所定義。
在一態樣中，特色為藉著包含將本文文件所述之化合物在足以移除任何一個或多個R11、R12、R13、及R14之條件下 反應之製程所製備之治療劑。
在一態樣中，特色為一種包含本文文件所述之化合物及醫藥上可接受之載體之醫藥組成物。
在一態樣中，特色為一種用於治療選自由癌症、自體免疫疾病、移植物或移植相關症狀、神經變性疾病(neurodegenerative disease)、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生或原核生物)以及與骨質流失相關之疾病所組成之群組之疾病或症狀之方法，此方法包含施予患者本文文件所述之化合物之治療有效量。
在一態樣中，特色為一種用於在患者上治療癌症(例如，多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、復發性及/或難治性多發性骨髓瘤)之方法，此方法包含施予患者本文文件所述之化合物之治療有效量。
除非另行定義，否則所有用於本文中之技術上及科學上之詞彙具有與所屬技術領域具有通常知識者所一般理解之相同意義。本文中闡述了使用於本揭露之方法及材料；然而本技術領域所習知之其他適合之方法及材料亦可使用。此材料、方法、及示例僅為說明性而非旨在限制。本文中所提及之所有刊物、專利申請書、專利、序列、資料庫條目、及其他參考文獻係完整併入作為參考。在相互矛盾之情況下，包含定義之本申請書將主控。本揭露之其他特徵及優勢將自下列詳細說明及申請專利範圍中而更顯而易見。
第1圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑之實施例藉著肽酶及環氧化物水解酶之裂解以使代謝物不活化之圖解。
第2圖為肽環氧酮蛋白酶抑制劑之修改之實施例之圖解。
第3圖為顯示更密集劑量之環氧酮蛋白酶抑制劑可在固體及血液腫瘤模式中產生較高效益之線圖。
第4圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物在pH 7.4緩衝劑中之實施例之環化率之圖解。
第5圖顯示自環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物在人體血漿中之實施例中之活化環氧酮蛋白酶抑制劑之復性率之線圖，其中復性率藉著調定連接基團之電子密度為可調整的。
第6圖為顯示透過非裂解性共軛物(肝均質液)所評估之蛋白裂解之線圖，其中剩餘之活性環氧酮蛋白酶抑制劑自代謝物消耗而評估。2kDa共軛物具有蛋白水解t1/2<1小時；然而20kDa-四臂共軛物具有蛋白水解t1/2大於6小時。
第7圖係顯示PEG大小對腎臟清除作用之效果之示意圖。
第8圖係顯示環氧酮蛋白酶抑制劑以及抑制劑PEG-共軛物之實施例之血漿水平之線圖。於對PEG共軛化合物41具有充分延長之半生期之PEG共軛物下觀察到高血漿濃度。
第9圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑PEG共軛物之實 施例之生物體內老鼠PD結果之條狀圖。
第10圖為顯示蛋白水解裂解藉著增加PEG大小及/或分支而減少且在環氧酮蛋白酶抑制劑PEG共軛物之實施例之脂肪族磺酸鹽連接基中觀察到環氧基團裂解之圖解。
第11圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物在pH驅使下重新轉化為活化抑制劑之實施例之圖解。
第12圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物藉著氫氧化物驅使釋出重新轉化為活化抑制劑之實施例之圖解。
第13圖為顯示含有與PEG共軛之磺酸鹽連接基之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物而接著釋出之實施例之圖解。
第14圖為顯示藉著含有PEG之磺醯基氯之方式與含有PEG基團之磺酸鹽連接基共軛之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第15圖為顯示將介於1-40kDa之分子量之PEG與含有磺酸鹽之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物共軛之圖解。
第16圖為顯示含有烷基磺酸鹽之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之一般合成之圖解。
第17圖為顯示含有苯氧基磺酸鹽之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之一般合成之圖解。
第18圖為顯示含有芳基磺酸鹽之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之一般合成之圖解。
第19圖為顯示含有被掩蔽之酮之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解，其於Ph驅使下重新轉化為活化抑制 劑。
第20圖為顯示含有被掩蔽之酮之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解，其透過酯酵素、醯胺酶、磷酸二酯酶或磷醯胺酶而重新轉化為活性抑制劑。
第21圖為顯示含有被掩蔽之酮之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解，其水解為活性抑制劑。
第22圖為顯示含有被掩蔽之酮之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解，其藉著酯酵素水解接著氧化為活性抑制劑。
第23圖為顯示含有嗎啉基團之N-醯氧甲基連接環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第24圖為顯示含有噻唑基團之N-醯氧甲基連接環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第25圖為顯示達到N-醯氧甲基連接環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之位向選擇性合成之方式之圖解。
第26圖為顯示達到N-醯氧甲基連接環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之位向選擇性合成之另一方式之圖解。
第27圖為顯示N-醯氧甲基連接環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第28圖為顯示具有具芳環氮之四級離子形成之N-醯氧甲基連接四級環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第29圖為顯示N-苄氧基連接四級環氧酮蛋白酶抑 制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第30圖為顯示碘醇酯或碳酸酯環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第31圖為顯示苯氧碘醇酯或碳酸酯環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物釋出之假定機制之圖解。
第32圖為顯示碘醇琥珀酸酯(iodohydrin succinamide ester)或碳酸酯環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物釋出之假定機制之圖解。
第33圖為顯示碘醇琥珀酸酯(iodohydrin succinamide ester)或碳酸酯環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之實施例之圖解。
第34圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑之N-醯基甲基氧基酯(N-acylmethyloxy ester)及碘醇琥珀酸酯/碳酸酯連接PEG前驅藥物之實施例之圖解。
第35圖為顯示用以形成環氧酮蛋白酶抑制劑之PEG前驅藥物之無銅[3+2]之環加成條件之實施例之圖解。
第36圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑之醯胺連接PEG前驅藥物之實施例之一般方法之圖解。
第37圖為顯示達到環氧酮蛋白酶抑制劑之磺酸鹽連接PEG前驅藥物之母材之實施例之合成之圖解。
第38圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑之噻唑碳醯胺(thiazole carboxamide)前驅藥物之實施例之合成之圖解。
第39圖為顯示達到環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物 之炔基磺酸鹽母材之實施例之合成之圖解。
第40圖為顯示達到環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物之烷基磺酸鹽母材之實施例之合成之圖解。
第41圖為顯示達到環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物之四級氨(ammonium)母材之實施例之合成之圖解。
第42圖為顯示達到環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物之四級氨母材之另一實施例之合成之圖解。
第43圖為顯示與多臂PEG共軛之環氧酮蛋白酶抑制劑之碘醇酯前驅藥物之實施例之合成之圖解。
第44圖為顯示達到環氧酮蛋白酶抑制劑之醯腙(acyl hydrazone)前驅藥物之母材之實施例之合成之圖解。
第45圖為顯示環氧酮蛋白酶抑制劑之N-醯氧甲基前驅藥物之實施例之合成之圖解。
本揭露特色為一種作為環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物有效用之化合物(例如，像是於美國專利號7,687,456；7,737,112；7,232,818；7,417,042；8,080,576；8,088,741；及8,357,683中所述及者)。在一些實施例中，本文所述之化合物包含相對於未含有此類基團之化合物(i)可授予加強溶解性、滲透性、藥代動力及/或藥效動力特性；以及(ii)可於生物體移除之一或多個基團。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團係以活化之二元醇取代。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團係以 活化之鹵代醇取代。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團係以與聚乙二醇(PEG)共軛之活化二元醇取代。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之酮基團係以被掩蔽之酮基團取代，例如，醯基腙(acylhydrazones)、肟(oximes)、噁唑啶(oxazolidine)、或四氫噻唑(thiazolidine)。在一些實施例中，被掩蔽之酮基團含有PEG基團。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之主鏈胺以N-醯氧甲基(N-acyloxymethyl)、N-醯氧甲基氨基甲酸酯(N-acyloxymethylcarbamate)、或磺醯胺(sulfonamide)取代。在一些實施例中，N-醯氧甲基、N-醯氧甲基氨基甲酸酯、或磺醯胺基團含有PEG。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之N端「端基(cap)」(例如，嗎啉基(morpholino)、及2-甲基噻唑(2-methylthiazole)端基)係轉為四級鹽(例如，藉由添加N-醯氧甲基)。在一些實施例中，四級鹽含有PEG基團。在一些實施例中，前驅藥物藉著pH改變及/或酵素，像是但不限於酯酵素(esterases)、細胞色素P450(cytochrome P450)、磷酸二酯酶(phosphodiesterase)、磷醯胺酶(phosphoamidase)、磷酸酶(phosphatas)、及DT-心肌黄酶(DT-diaphorase)，或其任何組合而為可裂解的。在一些實施例中，PEG為線性PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-2個化合物之雙官能基化PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-4個化合物之四臂PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-8個化合物之具六甘油核心(hexaglycerin core)八臂PEG。在一些實施例中，PEG為每個PEG可共軛1-8個化合物之具三季戊四醇核心(tripentaerythritol core)八臂PEG。在一些實施例中，PEG為分支之雙臂PEG(branched two-arm PEG)。在一些實施例中，PEG為分支之四臂PEG。此外，化合物可另外包含直接附加於化合物或透過間隔物基團(spacer moiety)間接附加之助溶劑(solubilizers)、滲透率促進劑(permeability enhancers)、遮蔽劑(masking agents)、大分子載體(macromolecular carriers)、標靶基團(targeting moieties)、及生物製劑(biologics)以改善半生期及疾病特異性(disease specificity)。
化合物支架
在一些實施例中，化合物(或其醫藥上可接受之鹽類)可具有化學式I，其中R1、R2、R3、R4、R5、RN1、RN2、RN3、RN4、RS1、RS2、RS3、及RS4可如本文文件中定義。
在其他實施例中，化合物可具有化學式(SM)m-PEG或其藥物上可接受之鹽類，其中各SM係如上文及本文文件所述定義之化學式(I)之獨立選擇化合物，且附接於PEG；且m為2-10(例如，具有化學式III-VIII之任何一個之化合物)。
變量R1及R11
在一些實施例中，R1具有化學式(II)： ，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以一官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基。
在一些實施例中，Het是：
在一些實施例中，M是CH2。
在一些實施例中，環氮原子進一步以一官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡。
在一些實施例中，當R1具有化學式(II)時，RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基。
在一些實施例中，當R1具有化學式(II)時，RS1及RS3皆為異丁基(isobutyl)，RS4為苯乙基(phenylethyl)，而RS2為苯甲基(phenylmethyl)。
在一些實施例中，R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以一官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡。
在一些實施例中，R1為：
在一些實施例中，當R1為包含5-6環原子之雜芳基時，RS2及RS3各獨立地為C1-6烷氧基C1-6烷基，而RS1為C1-6芳烷基。
在一些實施例中，當R1為包含5-6環原子之雜芳基 時，RS2及RS3皆為甲氧甲基(methoxymethyl)，而RS1為苯甲基(phenylmethyl)。
在一些實施例中，R1Het或雜芳環氮原子係以一官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡。
在一些實施例中，R11是：(i)-CH2OC(=O)R15；(ii)-C(=O)OCH2OC(=O)R15；(iii)-SR15；或(iv)-CH2Ar-R15；其中：Ar為C6-10芳基，選擇性地以獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之1-3取代基所取代；R15為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10環原子之雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、或包含3-7環原子之雜環基(其中1-2環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基及O)，其各選擇性地以1-3 Ra所取代；其中Ra每次出現係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、-Y’p-Z’、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷 基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、磷酸鹽(或其鹽類)、-C(=O)-Yn-Z、及-SO2-Yn-Z；或R15為Yn-Z；其中：Y為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2或3個下列基團；例如，由1、2、3、4或5個下列基團組成；例如，由1、2、或3個下列基團組成)：雜原子(例如，N、O、或S)、伸烷基鏈、C6-10伸芳基、5-10個環原子(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)之伸雜芳基、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精(cyclodextrin)、人體血清白蛋白(human serum albumin)、胺基酸、模擬胺基酸(amino acid mimetic)或胼；Z為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2、或3下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2、或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精(cyclodextrin)、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸(docosahexenoic acid)、玻尿酸(hyaluronic acid)、聚(L-麩胺 酸)(poly(L-glutamic acid))、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(N-(2-hydroxylpropyl)methacrylamide copolymer)、或樹枝狀聚合物(dendrimers)(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；且n為0或1。
在一些實施例中，R11為：(i)-CH2OC(=O)R15；(ii)-C(=O)OCH2OC(=O)R15或(iii)-SR15。
在特定實施例中，R11為-CH2OC(=O)R15。
在特定實施例中，R11為-CH2OC(=O)R15，且R15為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10環原子之雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、或包含3-7個環原子之雜環基(其中，1-2個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、及O)，其各選擇性地取代。
在一些實施例中，R11為-CH2OC(=O)R15，且R15為C1-6烷基。在特定實施例中，R15為三級丁基(tert-butyl)。
在一些實施例中，醫藥上可接受之陰離子係選自氯化物(chloride)、碘化物(iodide)、醋酸鹽(acetate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)及檸檬酸鹽(citrate)。
在一些實施例中，R11為-CH2OC(=O)R21-R20-PEG或-CH2OSO2R21-R20-PEG。
在一些實施例中，R11為-CH2OC(=O)R21-R20-PEG。
在一些實施例中，R11為-CH2OSO2R21-R20-PEG。
為了便於解釋，用語「PEG」表示聚乙二醇 (polyethylene glycol,PEG)鏈且包含具有分子量自300g/莫耳至10,000,000g/莫耳之氧乙烷聚乙二醇鏈(ethylene oxide polyethylene glycol chain)(線性或分支)之寡聚物或聚合物。PEG可具有本文所述之任一架構(例如，化學式2A-2H；表AA)。此外，要了解的是一或多個化合物可共軛至聚乙二醇(PEG)聚合物鏈。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1B： 其中m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1B’： ’其中m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1C： 其中m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，m為1。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式(VIII)：
Ar為C6-10芳基(例如，苯基)，選擇性地以獨立地選自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵素之1-3個取代基取代；且其中m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
下列定義應用於化學式1B、1B’、1C、及VIII，以及-CH2OC(=O)R21-R20-PEG及-CH2OSO2R21-R20-PEG。為了闡明目的，要了解的是在各此些化學式1B、1B’、1C、及VIII中含有R20/R21之取代基係相接於Het或雜芳基環氮原子，從而形成四級氮原子且其中與四級氮原子相關之正電荷係以醫藥上可接受之陰離子所平衡。
R20為包含5-6個環原子之伸雜芳基(其中1-4環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S；例如，含有1或多個如1-4、1-3、1-2氮原子)，選擇性地以獨立地選自由C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基之1、2、或3取代基取代，各係選擇性地以選自由醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽之群組取代；或R20不存在。
在一些實施例中，R20為
在一些實施例中，RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之群組取代。
在特定實施例中，RS5為H或C1-6烷基。
在特定實施例中，RS5為H。
在其他實施例中，R20不存在。
R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地遠自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼，其中包含6-10個環原子之伸芳基，包含5-10環原子之伸 雜芳基，且包含3-9環原子之伸雜環烷基各選擇性地以1、2或3個取代基所取代，各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組；在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含 1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基各選擇性地以1、2、或3取代基所取代，各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含 1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或伸苯基，其中伸苯基係選擇性地以1、2、3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、-C(=O)-、或伸苯基，其中伸苯基係選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或-C(=O)-。
在一些實施例中，R21為選擇性地以1、2、或3取代基所取代之伸苯基，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
PEG可具有本文所述之任一架構(例如，化學式 2A-2H；表AA)
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基(azide groups))。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
變量R2、R12、及R3
在一些實施例中，存在R12(亦即，R2為R12)。
在一些實施例中，當R12存在時，R3為本文文件所定義之活化羥基。
在一些實施例中，當R12存在時，R3為羥基。
在一些實施例中，R12為：(i)鹵素；(ii)-OSO2-R16；(iii)-OC(=O)R16；(iv)-OP(=O)(R16)2；(v)-OP(=O)(OR16)2；(vi)-OP(=O)(R16)(OR16)；或(vii)-O-(N-連接雜芳基)；其中：R16為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、雜烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10個環原子之雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)或包含3-7環原子之雜環基(其中1-2環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、及O)，其各選擇性地以1-3 Ra所取代；或R16為-Y’p-Z’；其中：Y’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列 基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z’為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2、或3下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2、或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、或樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；p為0或1；且Ra每次出現係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、-Y’p-Z’、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、磷酸鹽(或其鹽類)、-C(=O)-Y’p-Z’、及-SO2-Y’p-Z’。
在一些實施例中，R12為-OSO2-R16。在一些實施例中，R16為C1-6烷基(例如，CH3)或C6-10芳基(例如，苯基)。
在一些實施例中，R12為鹵素(例如碘)。
在一些實施例中，R12為鹵素(例如碘)，且R3為活化羥基。
在一些實施例中，R12為鹵素(例如碘)，且R3為羥基。
在一些實施例中，R3為羥基。
在一些實施例中，R3為活化羥基，例如，-O-C(=O)-R22-R20-PEG或-O-SO2-R22-R20-PEG。
在特定實施例中，R3為-O-C(=O)-R22-R20-PEG。
在特定實施例中，R3為-O-SO2-R22-R20-PEG。
應了解的是一或多個前驅藥物可共軛至聚乙二醇(PEG)聚合物鏈。在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1D：
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1E：
在一些實施例中，m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10。
在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，m為1。
R20為包含5-6個環原子之伸雜芳基(其中1-4環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S；例如，含有1或多個如1-4、1-3、1-2氮原子)，選擇性地以獨立地選自由C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基之1、2、或3取代基取代，各係選擇性地以選自由醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽之群組取代；或R20不存在。
在一些實施例中，R20為
在一些實施例中，RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之群組取代。
在特定實施例中，RS5為H或C1-6烷基。
在特定實施例中，RS5為H。
在其他實施例中，R20不存在。
R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下 列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基係各選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組。
在一些實施例中，R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、 包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R22為包含一或多個下列基團之二 價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或伸苯基，其中伸苯基係選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、或伸雜烷基鏈。
在一些實施例中，R22為伸雜烷基鏈。
PEG可具有本文所述之任一架構(例如，化學式2A-2H；表AA)。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，R12為-OSO2-R19-R20-PEG或OC(=O)-R19-R20-PEG。
在特定實施例中，R12為-OSO2-R19-R20-PEG。
在特定實施例中，R12為OC(=O)-R19-R20-PEG。
要了解的是一或多個前驅藥物可共軛至聚乙二醇(PEG)聚合物鏈。在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1F：
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1G：
在一些實施例中，m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在一些實施例中，m為8。
在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，m為1。
R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如， 包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基係各選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組。
在一些實施例中，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、 O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中(例如，當R20不存在時)，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基(例如，伸苯基)，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中(例如，當R20不存在時)，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。在特定實施例中，當-NHC(=O)-或-C(=O)NH-任一項不存在時，-NHC(=O)-或-C(=O)NH-連接至PEG。
在一些實施例中，R19、R21、或R22(以及於本文中定義之R14’及R17’)，各為獨立地選自由 、以及所組成之群組之二價聯接基團。
R20為包含5-6環原子之伸雜芳基(其中1-4環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S；例如，含有1或多個如1-4、1-3、1-2氮原子)，選擇性地以獨立地選自由C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基之1、2、或3取代基取代，各係選擇性地以選自由醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽之群組取代；或R20不存在。
在一些實施例中，R20為
在一些實施例中，RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇 性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之群組取代。
在特定實施例中，RS5為H或C1-6烷基。
在特定實施例中，RS5為H。
在其他實施例中，R20不存在。
PEG可具有本文所述之任一架構(例如，化學式2A-2H；表AA)。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
變量R13
在一些實施例中，R13不存在。
在一些實施例中，R13選自醯腙(acylhydrazone)、醯基肟(acyloxime)、胺基甲醯肟(carbamoyl oxime)、醯氧烷基肟(acyloxyaklyl oxime)、醯氧烷氧基肟(acyloxyalkyloxy oxime)、磷酸肟(oximinophosphate)、肟基磷酸酯(oximinophosponate)、肟基氨基磷酸酯(oximinophosphoramidate)、噁唑啶(oxazolidine)、或四氫噻唑(thiazolidine)、受保護羥基(protected hydroxyl)及受保護羥基甲基(protected hydroxymethyl)。
在一些實施例中，R13為N-A-R17；其中A為NH或O，且R17為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10個環原子之雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-7環原子之雜環基(其中1-2環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、及O)、-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)C1-6鹵烷基、 -C(=O)C6-10芳基、-C(=O)C7-12芳烷基、-C(=O)C3-7環烷基或-C(=O)雜芳基、或-C(=O)雜環基，其各選擇性地被取代；或R17為-Y”q-Z”或-C(=O)-Y”q-Z”；其中：Y”為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z”為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、或樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；且q為0或1。
在特定實施例中，A為NH，且R17為-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)C1-6鹵烷基、-C(=O)C6-10芳基、-C(=O)C7-12芳烷基、-C(=O)C3-7環烷基、-C(=O)雜芳基、或-C(=O)雜環基(例如，-C(=O)C1-6烷基)。
在特定實施例中，A為O，且R17為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基(例如，H或C1-6烷基)。
在特定實施例中，R17為-Y”q-Z”或-C(=O)-Y”q-Z”。
在特定實施例中，R2及R3與其各自相接之碳原子一起形成環氧環。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1I：
當於化學式1I中呈現為二價基團時，R17為-R17’-R20-，其中R20連接至PEG，且R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原 子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-。
在一些實施例中，R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或-C(=O)-(例如，伸烷基鏈或-C(=O)-)。在特定實施例中，(例如當A為NH)，-C(=O)-相接於A。
在特定實施例中，R17’為-C(=O)-伸烷基鏈。在特定實施例中，A為NH，R17’為-C(=O)-伸烷基鏈，且-C(=O)-相接於A。
R20為包含5-6環原子之伸雜芳基(其中1-4環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S；例如，含有1或多個如1-4、1-3、1-2氮原子)，選擇性地以獨立地選自由C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基之1、2、或3取代基取代，各係選擇性地以選自由醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽之群組取代；或R20不存在。)
在一些實施例中，R20為
在一些實施例中，RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之群組取代。
在特定實施例中，RS5為H或C1-6烷基。
在特定實施例中，RS5為H。
在其他實施例中，R20不存在。
m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在特定實施例中，m為8。
在特定實施例中，m為4。
在特定實施例中，m為2。
在特定實施例中，m為1。
PEG可具有本文所述之任一架構(例如，化學式2A-2H；表AA)。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能 基(例如，疊氮基)。
變量R14
在一些實施例中，R14不存在。
在一些實施例中，R14為：(i)-CH2OC(=O)R18；(ii)-C(=O)OCH2OC(=O)R18；或(iii)-SR18；其中：R18為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10環原子之雜芳基、或包含3-7個環原子之雜環基，其各選擇性地被取代；或R15為-Y’’’r-Z’’’；其中：Y’’’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z’’’為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團 (例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、或樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；且r為0或1。
在一些實施例中，各Y、Y’、Y”、及Y’’’係獨立地為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、胺基酸、或模擬胺基酸。
在一些實施例中，各Z、Z’、Z”、及Z’’’係獨立地為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、 四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)或甲基丙烯醯胺共聚物。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式1H：
其中，m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；且化合物透過RN1、RN2、RN3、或RN4之其中之一而相接於PEG，其中RN1、RN2、RN3、或RN4之至少之一為R14。
在特定實施例中，m為8。
在特定實施例中，m為4。
在特定實施例中，m為2。
在特定實施例中，m為1。
當於化學式1H中呈現為二價基團時，R14為-R14’-R20-，其中R20連接至PEG，且R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、 及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組。
在一些實施例中，R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其 中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例，R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基， 其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。在特定實施例中，當伸烷基鏈存在時，伸烷基鏈連接至主鏈氮。
在特定實施例中，R14’為-伸烷基鏈-O-C(O)-伸苯基-。在實施例中，伸烷基鏈連接至主鏈氮(亦即，相接於RN1、RN2、RN3或RN4之其中之一之氮)。
R20為包含5-6環原子之伸雜芳基(其中1-4個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S；例如，含有1或多個如1-4、1-3、1-2氮原子)，選擇性地以獨立地選自由C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基之1、2、或3取代基取代，各係選擇性地以選自由醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽之群組取代；或R20不存在。
在一些實施例中，R20為
在一些實施例中，RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之群組取代。
在特定實施例中，RS5為H或C1-6烷基。
在特定實施例中，RS5為H。
在其他實施例中，R20不存在。
PEG可具有本文所述之任一架構(例如，化學式2A-2H；表AA)。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能 基(例如，疊氮基)。
變量RN1、RN2、RN3及RN4
在一些實施例中，各RN1、RN2、RN3及RN4為H。
變量R4及R5
在一些實施例中，R4及R5與其兩者相接之碳原子一起形成羰基(carbonyl group)。
非限制性R11、R12、R13及R14組合
在一些實施例中，R11、R12、R13及R14之其中之一存在。
在一些實施例中，R11、R12、R13及R14之其中之一存在，其中R11存在，且R2及R3一起形成環氧環。
在一些實施例中，R11、R12、R13及R14之其中之一存在，R3為羥基，且其中R12存在並為脫離基(leaving group)。
在一些實施例中，R11、R12、R13及R14之其中之一存在，R3為活化羥基，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R13及R14之其中之一存在，R3為羥基，R11存在，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R13及R14之其中之一存在，R3為活化羥基，R11存在，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R11及R14之其中之一存在，R3為 羥基，R13存在，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R11及R14之其中之一存在，R3為活化羥基，R13存在，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R11及R13之其中之一存在，R3為羥基，R14存在，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R11及R13之其中之一存在，R3為活化羥基，R14存在，且其中R12存在並為脫離基。
在一些實施例中，R11、R12、R13及R14每一個皆存在，R3為羥基，且其中R12為脫離基。
在一些實施例中，R11、R12、R13及R14之每一個皆存在，R3為活化羥基，且其中R12為脫離基。
在一些實施例中，R11係存在。
在一些實施例中，R13係存在。
在一些實施例中，R14係存在。
PEG架構
要了解的是一或多個獨立地選擇之化學式(I)化合物(亦即各化合物可相同或不同)可共軛至聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)聚合物鏈。
在一些實施例中，PEG具有介於約1kDa及約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，前驅藥物具有化學式2A：
其中SN為化學式(I)透過連接基相接於PEG之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物相接於雙官能基化PEG且具有化學式2B。
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物為化學式2C之四臂PEG：
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物具有八臂六甘油核心且為化學式2D：
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物具有八臂三季戊四醇核心(tripentaerythritol core)且為化學式2E：
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物具有分支之雙臂PEG且為化學式2F：
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物具有分支之四臂PEG且為化學式2G：
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物具有分支之四臂PEG且為化學式2H：
其中各SM為化學式(I)透過獨立地選擇之連接基相接於PEG之獨立地選擇之化合物。
在一些實施例中，前驅藥物之PEG架構係於表AA中揭露。
在一些實施例中，化合物為化合物A之前驅藥物：
在一些實施例中，化合物為化合物B之前驅藥物：
非限制性組合
[A]在一些實施例中，化合物具有化學式(I)；且R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基(morpholino))，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基(isobutyl)，RS4為苯乙基(phenylethyl)，且RS2為苯甲基(phenylmethyl))。
RN1、RN2、RN3及RN4各為H；R4及R5與其兩者相接之碳原子一起形成羰基(carbonyl group)； R3為羥基，且R12存在並選自：(i)-OSO2-R16(例如，R16為C1-6烷基(例如，CH3)或C6-10芳基(例如，苯基)；(ii)鹵素(例如，碘)；以及(iii)-OSO2-R19-R20-PEG.。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2A。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中(例如，當R20存在時)，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基(例如，伸苯基)，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。在實施例中，R20為，例如，RS5為氫。
[B]在一些實施例中，化合物具有化學式(V)；且Q為SO2；R1具有化學式(II)： ，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基)，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基)。
RN1、RN2、RN3及RN4各為H；R4及R5與其兩者相接之碳原子一起形成羰基；且R3為羥基。
在一些實施例中，m為2、4、或8；在一些實施例中，R20存在；例如R20為例如，RS5為H。
在一些實施例中，R20不存在。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2B或2C。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中(例如，當R20存在時，例如如上述定義)，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸 呋喃基(例如，伸苯基)，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基選擇性地以1、2、或3(例如2)取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組(例如，C1-6烷氧基，例如甲氧基(methoxy)，或C1-6烷基，例如，甲基)。在特定實施例中，R19為或；在實施例中，R20存在，例如如上所定義。
在一些實施例中(例如，當R20不存在時)，R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。在特定實施例中，當-NHC(=O)-或-C(=O)NH-任一個存在時，-NHC(=O)-或-C(=O)NH-接附於PEG。
[C]在一些實施例中，化合物具有化學式(IV)；且 R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基)，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基)。
RN1、RN2、RN3及RN4各為H；R4及R5與其兩者相接之碳原子一起形成羰基；R2為羥基，或R12存在並選自：(i)-OSO2-R16(例如，R16為C1-6烷基(例如，CH3)或C6-10芳基(例如，苯基)；(ii)鹵素(例如，碘)。
在一些實施例中，m為2、4、或8。
在一些實施例中，R20存在；例如R20為例如，RS5為H。
在一些實施例中，R20不存在。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2B或2C。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2D。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2E或2F。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2G或2H。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以1、2、或3個取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R22為選自由： 、以及 所組成之群組之其中之一。
[D]在一些實施例中，化合物具有化學式(IH)；且R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基)，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基)。
RN1、RN2、RN3及RN4之其中之一為R14，且其他各為H；R4及R5與其兩者相接之碳原子一起形成羰基；且R2及R3與其各相接之碳原子一起形成環氧環。
在一些實施例中，m為2、4、或8；在一些實施例中，R20存在；例如R20為例如，RS5為H。
在一些實施例中，R20不存在。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2B或2C。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，R14為-R14’-R20-，其中R20連接至PEG，且R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。在特定實施例中，當伸烷基鏈存在時，伸烷基鏈係連接至主鏈氮。
在特定實施例中，R14’為伸烷基鏈(例如，CH2)-O-C(O)-伸苯基-。在實施例中，伸烷基鏈連接至主鏈氮。
在一些實施例中，RN1及RN4之其中之一為R14(例如RN1)，且另一個為氫，且RN2及RN3各為氫。
在一些實施例中，RN2及RN3之其中之一為R14，且另一個為氫，且RN1及RN4各為氫。
[E]在一些實施例中，化合物具有化學式(VIII)；且Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基)，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；化學式VIII中含有R20/R21之取代基接附於Het環氮原子，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷係以醫藥上可接受之陰離子所平衡。
Ar為苯基，選擇性地以獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、及鹵素之1-3取代基所取代；RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基)。
RN1、RN2、RN3及RN4各為H；R4及R5與其兩者相接之碳原子一起形成羰基；且R2及R3與其各相接之碳原子一起形成環氧環。
在一些實施例中，m為2、4、或8； 在一些實施例中，R20存在；例如R20為例如，RS5為H。
在一些實施例中，R20不存在。
在一些實施例中，醫藥上可接受之陰離子係選自氯化物(chloride)、碘化物(iodide)、酯酸鹽(acetate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)及檸檬酸鹽(citrate)。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2B或2C。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、-C(=O)-、或伸苯基，其中伸苯基選擇性地以1、2、或3取代基所取代，取代基各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組。
在一些實施例中，R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或-C(=O)-。
在特定實施例中，R21為-O-C(O)-伸烷基鏈(例如，C2)。
[F]在一些實施例中，化合物具有化學式(II)；且R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基)，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基)。
RN1、RN2、RN3及RN4各為H；且R2及R3與其各相接之碳原子一起形成環氧環。
在一些實施例中，m為2、4、或8；在一些實施例中，R20存在；例如R20為例如，RS5為H。
在一些實施例中，R20不存在。
在一些實施例中，PEG可具有PEG架構2B或2C。
在一些實施例中，PEG具有大於1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約1kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約2kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約5kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約10kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約20kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約30kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有約40kDa之分子量。
在一些實施例中，PEG具有大於50kDa之分子量。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有複數個反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，在共軛至環氧酮蛋白酶抑制劑之前，PEG具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10之反應性官能基(例如，疊氮基)。
在一些實施例中，R17為-R17’-R20-，其中R20連接至PEG，且R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、 2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-或-NHC(=O)NH-。
在一些實施例中，R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或-C(=O)-(例如，伸烷基鏈或-C(=O)-)。在特定實施例中，(例如，當A為NH時)，-C(=O)-接附於A。
在特定實施例中，R17’為-C(=O)-伸烷基鏈。在特定實施例中，A為NH，R17’為-C(=O)-伸烷基鏈，且-C(=O)-接附於A。
在一些實施例中，化合物係選自表A及表B所揭露之化合物。
在一些實施例中，化合物係選自表C所揭露之化合物。
在一些實施例中，化合物係選自表C1所揭露之化合物。
本揭露提供其他事項(inter alia)，一種用於製備治療劑之製程，其包含在足以移除任一或多個R3、R11、R12、R13、及R14之條件下反應化合物。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製備治療劑之製程，其包含在足以移除任一或多個R11、R12、R13、及R14之條件下反應化合物。
本揭露提供其他事項(inter alia)，一種包含上述化合物之醫藥組成物及醫藥上可接受之載體。
本揭露提供其他事項，一種用於治療疾病或選自由癌症、自體免疫疾病、移植物或移植相關症狀、神經變性疾病(neurodegenerative disease)、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生或原核生物)以及與骨質流失相關之疾病所組成之群組之症狀之方法，此方法包含施予患者化合物或包含上述之醫藥組成物及醫藥上可接受之載體之治療有效量。
在一些實施例中，疾病或症狀為癌症。
在一些實施例中，癌症為多發性骨髓癌(multiple myeloma)。
化合物的製備及前驅藥物活化
描述於本文中之化合物支架可利用，例如描述於一或多個美國專利號7,687,456；7,737,112；7,232,818及7,417,042中之製備方法而製備。化合物支架可如本文所述及使用領域內習知之傳統方法修飾。
例如顯示環氧酮蛋白酶抑製劑修飾之實例於第2圖中。
活化二元醇
參照第1圖，在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團可藉由以二元醇替代環氧化物來去活化(例如，藉由裂解(cleaving)環氧化物為二元醇)。藉著在標靶pH(例如，生理pH(physiological pH))下經歷環氧化物之環化及復性使二元醇可被活化且環氧酮蛋白酶抑制劑可轉為活化型態。圖解1顯示經歷pH驅使環氧復性之例示性活化二元醇。
具有活化之二元醇之環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可包含脫離基。在一些實施例中，脫離基包含活化連接基、間隔物基團、共軛物或其組合。表D顯示於設計之環氧酮蛋白酶抑制劑中活化二元醇脫離基(具間隔物基團及共軛物之不同組合)之範例，舉例來說，用於皮下及靜脈給藥。參照表D，脫離基可包含(i)聚合物，像是但不限於玻尿酸(hyaluronic acid)、聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、羧甲基環右旋糖酐(carboxymethylcyclodextran)、聚(L-麩胺酸)(poly(L-glutamic acid))、及N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(N-(2-hydroxylpropyl) methacrylamide copolymer)；(ii)蛋白質；(iii)樹枝狀聚合物(dendrimers)；或(iv)抗體及抗體片段。在一些實施例中，表D之環氧酮蛋白酶抑制劑係適用於皮下及靜脈給藥。
在一些實施例中，活化之二元醇前驅藥物可藉著在標靶pH下及/或使用酵素，像是但不限於酯酵素(esterases)、細胞色素P450(cytochrome P450)、磷酸二酯酶(phosphodiesterase)、磷醯胺酶(phosphoamidase)、磷酸酶(phosphatas)、及DT-心肌黄酶(DT-diaphorase)，或其任何組合而裂解來轉換為活化型態。在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物設計為口服給藥(oral administration)。
參照第11圖，此圖解繪示例示性環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物藉由酵素觸發而經歷之pH驅使轉換串連(tandem to)活化。
表E條列適用於各種pH及/或酵素觸發之活化二元醇脫離基之範例。
PEG共軛物
在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可包含PEG(聚乙二醇)共軛物。PEG共軛物可允許增加之循環半生期(circulating half-life)、降低之蛋白降解(proteolytic degradation)及/或延長之活動期間(duration of action)。
PEG共軛物可包含環氧酮蛋白酶抑制劑之可釋出PEG載體。參照第12圖，環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可藉由PEG栓系(tethered)烷基或芳基磺酸鹽脫離基之氫氧化催化(hydroxide-catalyzed)分子內α-含氧陰離子位移(intramolecular α-oxyanion displacement)而自PEG共軛物化學性地釋出(例如，生物體內)。PEG共軛物本身可為不具活性之蛋白酶抑制劑且在共軛 物暴露於略微鹼性之環境時可釋出活化環氧酮蛋白酶抑制劑。分子內環化及位移之速率可由於引進電子密度調節基(electron density modulating group)而隨著時間變化一定範圍。拉電子基增加位移之速率而給電子基降低位移之速率。
在本申請案所找到之一些實施例中，共軛物之PEG架構在環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之間可能有所差異。各種PEG架構係闡述於表AA中(見上文)。架構型2A說明具一個共軛點之線性PEG。架構型2B說明具多達二個可能共軛點之雙官能基化PEG。架構型2C說明具多達四個可能共軛點之四臂PEG。架構型2D說明具多達八個可能共軛點之八臂六甘油核心。架構型2E說明具多達八個可能共軛點之八臂三季戊四醇核心。架構型2F說明具一個共軛點之分支二臂PEG。架構型2G說明具一個共軛點之分支四臂PEG。架構型2H說明具一個共軛點之分支四臂PEG之另一實施例。在一些非限制性實施例中，架構型對於合成方便性、物化特性、藥代動力穩定性、或分散體積上可提供優勢(舉例來說，參見希姆.SL等人。生物技術工程。(2012)，109(3),736-46(Sim,SL et al.Biotechnol.Bioeng.(2012),109(3),736-46)；普斯匹.G等人。「具極長血液循環之用於奈米材料官能基化之PEG分支聚合物」(Prencipe,G.et al.“PEG Branched Polymer for Functionalization of Nanomaterials with Ultralong Blood Circulation”)；J.Am。化學學會期刊。(2009)，131(13),4783-4787(J.Am.Chem.Soc.(2009),131(13),4783-4787)；羅斯.PJ等人。軟物質(2013)，9,1825-1834 (Roth,PJ et al.Soft Matter(2013),9,1825-1834)；以及達萬.S等人。聚乙烯二醇化。開發治療劑手冊；伽德.S.C.編輯；威利：霍博肯，2012；章節19(Dhawan,S.et al.PEGylation.In Development of Therapeutic Agents Handbook；Gad,S.C.,Ed.；Wiley：Hoboken,2012；Chap.19.)
環氧酮蛋白酶抑制劑之PEG共軛物之合成
在一些實施例中，參照第13圖，環氧酮蛋白酶抑制劑包含具磺酸鹽脫離基活化之二元醇。環氧酮蛋白酶抑制劑可經歷定量環化以於緩衝劑(pH=7.4)及或血漿中生物性地活化環氧化物。環化及/或裂解速率可藉由在環氧酮蛋白酶抑制劑中包含拉電子基或給電子基來調整，其中給電子基可降低環化速率；然而拉電子基可增加環化速率。
如上所述，環氧酮蛋白酶抑制劑之環氧基團可轉為二元醇。PEG共軛物可藉由二元醇透過電子密度調節烷基或芳基磺酸軸承(bearing)與習知PEG接附化性相容之官能基而連接至PEG來形成。參照第14圖，磺酸連結藉由二元醇(例如二元醇)與適當地取代之磺醯基氯(sulfonyl chloride)在像是DIEA之鹼及DMAP之催化量存在下來反應而形成。官能基化PEG反應劑通常適用於透過各種不同化學物質來接附。「點擊(Click)」化學方法，特別是疊氮及炔基之[3+2]環加成由於其大熱力學驅使力(thermodynamic driving force)、高產率(yields)、及缺少有害之副產物(offensive byproducts)而為理想的。例示性中間產物2與疊氮官 能基化PEG反應劑在存有銅(I)催化劑下之反應高產率地提供了PEG共軛物。舉例來說，反應可藉由混合PEG疊氮反應劑、化合物2、硫酸銅(copper sulfate)及還原劑像是抗壞血酸(ascorbic acid)或抗壞血酸鈉(sodium ascorbate)於有機溶劑像是DMF或DMF及水之混合物中進行。產物可藉由沈澱(precipitation)、逆相色層分析法(reverse phase chromatography)、或尺寸篩除層析法(size exclusion chromatography)來純化。如果理想地透過涉及疊氮及二苯並環辛炔衍生劑(dibenzocyclooctyne derivatized reagents)之環加成之非銅點擊化學反應則可免於使用銅催化劑。線性及多臂PEG疊氮反應劑通常適用於1Kda至40Kda之間之大小，且附加有1-8反應性疊氮反應性官能基。在一些實施例中，大型，多臂PEG由於其能夠提供高載藥量(drug loading)，提供對蛋白降解之更大保護及/或其流體力學(hydrodynamic size)大小排除了腎臟清除作用(renal clearance)而為具有優勢的。所述之合成途徑適用於製備大型多臂PEG共軛物。
參照第15圖，在一些實施例中，PEG共軛物係以如例示性環氧酮蛋白酶抑制劑所示之逐步方式來製備。
用於PEG共軛物之磺酸鹽連接基
環化及位移速率可受到控制，舉例來說，藉著調定磺酸鹽連接基官能基之電子密度。表F顯示在使用點擊化學反應以PEG-(N3)n環化之前具有各種富電子及缺電子官能基之磺酸連接基官能基。
參照第16圖至第18圖，在一些實施例中，所需之磺酸鹽構建塊(building blocks)之合成係根據例示性圖解來進行。第16圖顯示烷基磺酸構建塊之一般合成。第17圖顯示苯氧基(phenoxy)磺酸鹽構建塊之一般合成。第18圖顯示苯甲醯胺(benzamide)磺酸鹽構建塊之一般合成。
PEG共軛物之釋出能力可由藉著NMR及藉著MALDI-TOF NMR在鹼性緩衝溶液中來定量所釋出之環氧酮蛋白酶抑制劑而評估。各種例示性PEG共軛物之復性率係例如於第4圖顯示。
酮修改前驅藥物
在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之酮基團係以被掩蔽之酮基團、間隔物及共軛物所替代。酮修改前驅藥物可在特定條件下恢復至活化環氧型態。
間隔物及共軛物之範例係列於上列表D中。在一些實施例中，參照第19圖，其中X為NH或O，環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可在適當之pH下(例如，小於6.5之pH)及/或酵素裂解(例如，藉由CYP P450來裂解)下恢復至活化型態。環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可適用於皮下及靜脈給藥。
在一些實施例中，參照第20圖，酮以肟修改，像是但不限於醯基肟(acyloxime)、胺基甲醯肟(carbamoyl oxime)、醯氧烷基肟(acyloxyaklyl oxime)、醯氧烷氧基肟(acyloxyalkyloxy oxime)、磷酸肟(oximinophosphate)、肟基磷酸酯(oximinophosponate)及肟基氨基磷酸酯(oximinophosphoramidate)。R係為烷基、芳基或滲透增強劑，但不限於此。前驅藥物可藉著以酵素例如酯酵素、醯胺酶(amidase)、磷酸二酯酶、或磷醯胺酶後經CYP450來裂解而恢復為活化型態。前驅藥物可適用於口服給藥。
在一些實施例中，參照第21圖，酮係以噁唑啶(oxazolidine)或四氫噻唑(thiazolidine)修改；且R係為烷基、芳基或滲透增強劑，但不限於此。酮修改前驅藥物可於串連酯酵素活化下恢復為活化型態。前驅藥物可適於口服給藥。
在一些實施例中，參照第22圖，酮係以環氧醇(epoxy alcohol)修改，且R係為烷基、芳基或滲透增強劑，但不限於此。酮修改前驅藥物可於串連酯酵素活化接續CYP P450氧化下恢復為活化型態。前驅藥物可適於口服給藥。
N-醯氧甲基前驅藥物
在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之主鏈氮被被包含N-醯氧甲基連接基之基團於四個醯胺、間隔物、及共軛物之其中之一掩蔽(masked)。環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可藉著暴露前驅藥物於大於約7之pH下及/或藉著酯酵素裂解而去掩蔽以顯現活化型態。
上列表D條列間隔物及共軛物之範例。參照第23圖，N-醯氧甲基連接基可接附於四個不同之醯胺。圖解亦顯示例示性環氧酮蛋白酶抑制劑之活化型態之pH及酯酵素驅使復性。環氧酮蛋白酶抑制劑可適用於皮下及靜脈給藥。
參照第24圖，N-醯氧甲基連接基可接附於三個不同之醯胺。R可為烷基、芳基或滲透增強劑，但不限於此。圖解亦顯示例示性環氧酮蛋白酶抑制劑之活化型態之pH及酯酵素驅使復性。前驅藥物可設計為口服給藥。
參照第25圖至第26圖，在一些實施例中，N-醯氧甲基連接基可具位向選擇性地(regioselectively)接附。圖解說明N-醯氧甲基連接基至RN3及RN4之接附，以及N-醯氧甲基於RN4之位向選擇性地合成。
在一些實施例中，前驅藥物係為選自表E之其中之一。
定量前驅藥物
在一些實施例中，環氧酮蛋白酶抑制劑之N端「端基」(例如嗎啉基及2-甲基噻唑(2-methylthiazole)端基)係轉為四 級鹽(例如，藉由添加N-醯氧甲基官能基)。N端端基可以被包含N-醯氧甲基連接基之基團、選擇性之間隔物、及共軛物掩蔽(masked)。環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可暴露前驅藥物於大於7之pH下及藉著酯酵素裂解而去掩蔽為活化型態。
參照第27圖，N-醯氧甲基連接基可形成具嗎啉基N端基之四級鹽。X可為但不限於氯化物(chloride)、碘化物(iodide)、醋酸鹽(acetate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)或檸檬酸鹽(citrate)。環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物可設計用於皮下及靜脈給藥。
參照第28圖，N-醯氧甲基連接基形成具甲基噻唑N端基之四級離子，其中X係為但不限於氯化物、醋酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或檸檬酸鹽(且其中R係為但不限於烷基、芳基或滲透增強劑)，oprozomib前驅藥物設計為口服給藥。
參照第29圖，芐四級鹽類似物(benzyl quaternary salt analogs)之裂解係藉由在在pH>7下酵素或化學裂解後釋出醌甲基化物中間產物(quinone methide intermediate)而驅使。
碘醇酯(Iodohydrin Esters)/碳酸鹽(Carbonates)
在一些實施例中，在本發明中所述之共軛物為化合物A之可釋出PEG載體。化合物A藉著內源性酯酵素(endogenous esterases)作用或pH中介化學水解以兩步驟過程自酯類或碳酸鹽連接共軛物中釋出，以授予羥基中間產物軸承α-脫離基取代基X， 其接著能夠在生理pH下環化為環氧化物(見圖解20)。脫離基X可為但不限於鹵素(halogen)、烷基化磺酸鹽(alkylsulfonate)、或芳基化磺酸鹽(arylsulfonate)官能基。應註記的是此些PEG共軛物本身作為蛋白酶抑制劑是不具活性的。酯類及/或碳酸鹽水解及接下來的分子內環化為環氧化物之速率可因為引進之電子密度調節基或裂解協助鄰基(cleavage assisting neighboring group)而有所變化。連接基亦可含有反應性功能官能基，像是胺(amino)、醛(aldehyde)、疊氮(azido)、炔(alkyne)、或羧酸(carboxylic acid)，其用於加強互補性羧酸、烷氧基胺(alkoxyamine)、炔(alkyne)、疊氮、或胺取代PEG反應劑之接附。
參照第31圖，裂解可藉由引進能夠經歷本身自降解脫去(self-immolative elimination)之鄰位或對位-羥基芐醇(benzyl alcohol)連接基來促成。苯酚酯(phenol ester)鍵結(bond)之化學或酵素裂解以及相對應之苯酚之去質子化(deprotonation)產生強給電子苯酚鹽，強給電子苯酚鹽促使依循1,4-或1,6-脫去過程(elimination process)之奎寧甲基化(quinine methide)中間產物之形成。自發性脫羧基作用(Spontaneous decarboxylation)及二氧化碳釋出解放接續能夠在生理pH下環化為環氧化物之碘醇。
此外，參照第32圖，取代之琥珀醯胺(succinamide)或戊二醯胺(glutaramide)可用於連接鹵醇(X=Cl、Br、或I)或磺酸酯二元醇(X=-OSO2R’)及PEG。在生理條件下(pH=7.4)，間隔物 基團自發性環化為醯亞胺(imide)衍生物，從而釋出接著環化為化合物A之磺酸鹽二元醇或鹵醇。
參照第33圖，琥珀醯胺前驅藥物裂解速率可藉著併入構形固定法(conformational restriction)(寶石二甲基效果(gem dimethyl effect))及/或相鄰之電荷基於連接基中來調整。在分子相同部份之負電荷之存在(例如羧酸)可能會降低醯胺氮之親核性且抑制了環化反應成醯亞胺。相反地，醯胺基的存在加強了環化為亞醯胺及藥物釋出。
參照第34圖至第36圖，功能性PEG反應劑透過各種不同化學物質(圖解24)係通常適用於接附。在一些實施例中，「點擊」化學方法，特別是疊氮及炔基之[3+2]環加成由於其大熱力學驅使力、高產率、及缺少有害之副產物而為理想的。化合物A連接基炔基中間產物與疊氮官能基化PEG反應劑在存有銅(I)催化劑下之反應高產率地提供了PEG共軛物。反應最特別是藉由混合PEG疊氮反應劑、化合物A連接基疊氮中間產物、硫酸銅(copper sulfate)及還原劑像是抗壞血酸(ascorbic acid)或抗壞血酸鈉(sodium ascorbate)於有機溶劑像是DME或DMF及水之混合物中進行。產物可藉由沈澱、逆相色層分析法、或尺寸篩除層析法來純化。另外，逆向環加成反應可以化合物A連接基疊氮及含炔基PEG反應劑執行。如果理想地透過涉及疊氮及二苯並環辛炔衍生劑(dibenzocyclooctyne derivatized reagents)之環加成之非銅點擊化學反應則可免於使用銅催化劑。線性及多臂PEG疊氮反應劑通常 適用於1Kda至40Kda之間之大小，且附加有1-8反應性疊氮反應性官能基。此外，PEG可在適當之耦合劑(coupling agent)之存在下透過由化合物A連接基胺劑及羧酸衍生PEG或化合物A連接基酸反應劑及胺衍生PEG所形成之醯胺鍵結連結(amide bond linkage)來接附。大型，多臂PEG由於其能夠提供高載藥量，提供對蛋白降解之更大保護及/或其流體力學大小排除了腎臟清除作用而為具有優勢的。所述之合成途徑適用於製備大型多臂PEG共軛物。
定義
詞彙「Cx-y烷基(Cx-yalkyl)」表示經取代或未經取代之飽和碳氫基，其包含於鏈中含有x至y個碳之直鏈烷基及分支鏈烷基。詞彙「鹵烷基(haloalkyl)」表示其中至少一氫原子以鹵素(氟、氯、溴、碘)替代之烷基，例如三氟甲基(trifluoromethyl)及2,2,2-三氟乙基(2,2,2-trifluoroethyl)。
詞彙「伸烷基(alkylene)」表示經取代或未經取代之飽和碳氫二價基，其包含直鏈烷基及分支鏈烷基。在一些實施例中，伸烷基包含1至12碳原子。在部份實施例中，伸烷基包含1至10碳原子。在部份實施例中，伸烷基包含1至6碳原子(例如，1、2、3、4、5或6碳原子)。
詞彙「伸雜烷基(heteroalkylene)」表示插入具一或多個(例如二或多個)雜原子(例如，N、O、或S，例如，O)之伸烷基。 在一些實施例中，伸雜烷基包含1至12原子。在部份實施例中，伸雜烷基包含1至10原子。在部份實施例中，伸雜烷基包含1至8原子(例如，1、2、3、4、5、6、7或8原子)。
詞彙「C2-y烯基(C2-yalkenyl)」及「C2-y炔基(C2-yalkynyl」表示與上述烷基長度上類似且可能取代上述烷基之經取代或未經取代之不飽和脂肪族基類似物，但各別含有至少一雙鍵或三鍵。在一些實施例中，伸烯基(alkenylene)及伸炔基(alkynylene)包含2至12碳原子。在部份實施例中，伸烷基包含2至10碳原子。在部份實施例中，伸炔基包含2至6碳原子(例如，2、3、4、5、或6碳原子)。
詞彙「烷氧基(alkoxy)」表示具有氧接附於其中之烷基。代表性之烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基(tert-butoxy)等。「醚(ether)」為兩個碳氫鏈藉由氧而共價地連接。因此，呈現烷基為醚之烷基之取代基係為或接近於烷氧基。
詞彙「C1-6烷氧基烷基(C1-6alkoxyalkyl)」表示C1-6烷基以烷氧基所取代，從而形成醚。
當於此使用時，詞彙「C1-6芳烷基(C1-6aralkyl)」表示C1-6烷基以芳基所取代。
詞彙「胺(amine)」及「胺(amino)」為本領域所習知且兼代表未經取代及經取代之胺及其四級鹽類，例如，可以一般化學式所表示之基團：
其中R9、R10及R10'各獨立地表示氫、烷基、-(CH2)m-R8，或R9及R10與其所接附之N原子完成具有4至8原子於環結構中之雜環；R8表示芳基、環烷基、環烯基、雜環基或聚環基(polycyclyl)；且m為0或1至8之整數。在一些實施例中，R9、R10僅有一個是羰基，例如R9、R10以及氮一起並不形成醯亞胺。在一些實施例中，R9及R10(以及選擇性地R10')各獨立地表示氫、烷基、醯基或-(CH2)m-R8。在特定實施例中，胺基(amino group)為鹼性的，表示其去質子化型態具有pKa高於7.00。
詞彙「醯胺(amide)」及「醯胺(amido)」為本領域習知之胺取代羰基，且包含可以一般化學式所表示之基團：
其中R9、R10如上述定義。在一些實施例中，醯胺將不包含可能不太穩定之醯亞胺。
當在此使用時，詞彙「芳基(aryl)」包含5、6、7員經取代或未經取代之單環芳香基，其中環之各原子為碳。詞彙「芳 基(aryl)」亦包含具有二或多個環之多環環系統，其中二或多個碳係共用於兩個鄰接環，其中至少一環為芳香族，例如，另一個環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包含苯(benzene)、荼(naphthalene)、菲(phenanthrene)、苯酚(phenol)、苯胺(aniline)等。
當在此使用時，詞彙「環烷基(cycloalkyl)」表示飽和之經取代或未經取代之環，其中各環原子為碳。
詞彙「羰基(carbonyl)」為本領域習知且表示碳二價鍵結至氧(有時於本文中表示為「C=O」或「C(=O)」)。
當在此使用時，詞彙「C1-6雜芳烷基(C1-6heteroaralkyl)」表示經雜芳基所取代之C1-6烷基。
詞彙「雜芳基(heteroaryl)」包含經取代或未經取代之芳香族5員至7員環結構，舉例來說，5員至6員環，其環結構包含一至四個雜原子。詞彙「雜芳基(heteroaryl)」亦包含具有二或多個環之多環系統，其中二或多個碳係共用於兩個鄰接之環，其中至少一個環為雜芳香族，例如，另一個環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包含，舉例來說，吡咯(pyrrole)、呋喃(furan)、噻吩(thiophene)、咪唑(imidazole)、噁唑(oxazole)、噻唑(thiazole)、三唑(triazole)、吡唑(pyrazole)、吡啶(pyridine)、吡嗪(pyrazine)、噠嗪(pyridazine)及嘧啶(pyrimidine)等。
詞彙「雜原子(heteroatom)」當在此使用時代表除了 碳或氫以外之任何元素之原子。舉例來說，雜原子包含氮、氧、磷及硫。
詞彙「雜烷基(heteroalkyl)」表示插入有一或多個雜原子(例如，二或多個)之烷基。
詞彙「雜環基(heterocyclyl)」及「雜環基(heterocyclic group)」表示經取代或未經取代之非芳香族3員至10員環結構，舉例來說，3員至7員環，其環結構包含一至四個雜原子。詞彙「雜環基(heterocyclyl)」及「雜環基(heterocyclic group)」亦包含具有二或多個環之多環系統，其中二或多個碳係共用於二鄰接環，其中至少一環為雜環，例如，另一環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。舉例來說，雜環基包含哌啶(piperidine)、哌嗪(piperazine)、咯啶(pyrrolidine)、嗎啉(morpholine)、內酯(lactones)、內醯胺(lactams)等。
詞彙「C1-6羥基烷基(C1-6hydroxyalkyl)」表示以羥基取代之C1-6烷基。
詞彙「硫醚(thioether)」表示如上定義之烷基具有硫基團相附。在一些實施例中，「硫醚(thioether)」以-S-烷基表示。代表性之硫醚基包含甲硫基(methylthio)、乙硫基(ethylthio)等。
詞彙「經取代(substituted)」表示在分子之一或多個非氫原子上具有取代基替代氫之基團。將了解的是「取代(substitution)」或「取代(substituted with)」包含這樣的取代係依據取代原子及取代基之允許價位之隱含前提，且取代導致穩定之化 合物，例如，不會自發性地經歷像是重組(rearrangement)、環化(cyclization)、脫去(elimination)等之變化。當在此使用時，詞彙「經取代(substituted)」係擬為包含有機化合物之所有可允許之取代基。依廣泛態樣來說，可允許之取代基包含有機化合物之非環及環、分支及非分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。可允許之取代基可為一或多個以及相同或不同之適當有機化合物。為了揭露目的，雜原子像是氮可具有氫取代基及/或本文中所述之有機化合物之任何可允許之取代基，其滿足雜原子之價態。舉例來說，取代基可包含鹵素、羥基、羰基(像是羧酸基、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、甲醯(formyl)、或醯基(acyl))、硫羰基(thiocarbonyl)(像是硫酯(thioester)、硫乙酸鹽(thioacetate)或硫甲酸鹽(thioformate))、烷氧基、磷、磷酸鹽、亞磷酸鹽(phosphinate)、胺(amino)、醯胺(amido)、亞醯胺(amidine)、亞胺(imine)、氰基、硝基、疊氮、巰基(sulfhydryl)、烷硫基(alkylthio)、硫酸鹽(sulfate)、磺酸鹽(sulfonate)、胺磺醯基(sulfamoyl)、磺醯胺、(sulfonamido)、碸基(sulfonyl)、雜環基(heterocyclyl)、芳烷基(aralkyl)、或芳香族基團或雜芳香族基團。所屬技術領域具有通常知識者將了解的是在碳氫鏈上所取代之基團若適合的話本身可被取代。
當在此使用時，詞彙「肽(peptide)」表示長度約2至約10胺基酸之胺基酸鏈。
當在此使用時，詞彙「自然(natural)」或「自然產生(naturally occurring)」胺基酸表示十二個最常見胺基酸之其中之 一。自然胺基酸以其標準一或三個字母縮寫表示。
詞彙「非自然胺基酸(non-natural amino acid)」或「非自然(non-natural)」表示自然胺基酸之任何衍生物或結構類似物，包含D型態、以及β及γ胺基酸衍生物。要註記的是本文中分類為非自然胺基酸之部份胺基酸，例如羥脯胺酸(hydroxyproline)，可於自然中在特定有機體或特定蛋白質中找到。非自然胺基酸之非限制性範例包含β-胺基丙酸(β-Alanine,β-Ala)、γ-胺丁酸(γ-Aminobutyric Acid,GABA)、2-氨基丁酸(2-Aminobutyric Acid,2-Abu)、α,β-脫氫-2-氨基丁酸(α,β-Dehydro-2-aminobutyric Acid,△-Abu)、1-氨基環丙烷羧酸(1-Aminocyclopropane-1-carboxylic Acid,ACPC)、氨基異丁酸(Aminoisobutyric Acid,Aib)、2-氨基噻唑啉-4-羧酸(2-Amino-thiazoline-4-carboxylic Acid)、5-氨基戊酸(5-Aminovaleric Acid,5-Ava)、6-氨基己酸(6-Aminohexanoic Acid,6-Ahx)、8-氨基辛酸(8-Aminooctanoic Acid,8-Aoc)、11-氨基十一酸(11-Aminoundecanoic Acid,11-Aun)、12-氨基十二酸(12-Aminododecanoic Acid,12-Ado)、2-氨基苯甲酸(2-Aminobenzoic Acid,2-Abz)、3-氨基苯甲酸(3-Aminobenzoic Acid,3-Abz)、4-氨基苯甲酸(4-Aminobenzoic Acid,4-Abz)、4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸(4-Amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic Acid,Statine,Sta)、氨基氧乙酸(Aminooxyacetic Acid,Aoa)、2-氨基四氫萘-2-羧酸(2-Aminotetraline-2-carboxylic Acid,Atc)、4-氨基-3-羥基-5-環己基戊酸(4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxypentanoic Acid, ACHPA)、對-氨基苯丙氨酸(para-Aminophenylalanine,4-NH2-Phe)、聯苯基丙氨酸(Biphenylalanine,Bip)、對-溴苯丙氨酸(para-Bromophenylalanine,4-Br-Phe)、鄰-氯苯丙氨酸(ortho-Chlorophenylalanine,2-Cl-Phe)、間-氯苯丙氨酸(meta-Chlorophenylalanine,3-Cl-Phe)、對氯苯胺(para-Chlorophenylalanine,4-Cl-Phe)、間-氯酪氨酸(meta-Chlorotyrosine,3-Cl-Tyr)、對-苯丙氨酸(para-Benzoylphenylalanine,Bpa)、叔丁基甘氨酸(tert-Butylglycine,Tle)、環己基丙氨酸(Cyclohexylalanine,Cha)、環己基甘氨酸(Cyclohexylglycine,Chg)、2,3-二氨基丙酸(2,3-Diaminopropionic Acid,Dpr)、2,4-二氨基丁酸(2,4-Diaminobutyric Acid,Dbu)、3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-Dichlorophenylalanine,3,4-Cl2-Phe)、3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-Diflurorphenylalanine,3,4-F2-Phe)、3,5-二碘酪氨酸(3,5-Diiodotyrosine,3,5-12-Tyr)、鄰-氟苯丙氨酸(ortho-Fluorophenylalanine,2-F-Phe)、間-氟苯丙氨酸(meta-Fluorophenylalanine,3-F-Phe)、對-氟苯丙氨酸(para-Fluorophenylalanine,4-F-Phe)、間-氟苯酪氨酸(meta-fluorotyrosine,3-F-Tyr)、高絲氨酸(Homoserine,Hse)、高苯丙氨酸(Homophenylalanine,Hfe)、高酪氨酸(Homotyrosine,Htyr)、5-羥基色氨酸(5-Hydroxytryptophan,5-OH-Trp)、羥脯氨酸(Hydroxyproline,Hyp)、對-碘苯丙氨酸(para-Iodophenylalanine,4-1-Phe)、3-碘酪氨酸(3-lodotyrosine,3-I-Tyr)、吲哚啉-2-羧酸 (Indoline-2-carboxylic Acid,Idc)、哌啶甲酸(Isonipecotic Acid,Inp)、間-甲基酪氨酸(meta-methyltyrosine,3-Me-Tyr)、I-萘基丙氨酸(I-Naphthylalanine,1-Nal)、2萘基丙氨酸(2 Naphthylalanine,2-Nal)、對-硝基苯丙氨酸(para-Nitrophenylalanine,4-NO2-Phe)、3-硝基酪氨酸(3-Nitrotyrosine,3-NO2-Tyr)、正亮氨酸(Norleucine,Nle)、正纈氨酸(Norvaline,Nva)、鳥氨酸(Omithine,Orn)、鄰-磷酸酪氨酸(ortho-Phosphotyrosine,H2PO3-Tyr)、八氫吲哚-2-羧酸(Octahydroindole-2-carboxylic Acid,Oic)、青黴胺(Penicillamine,Pen)、五氟苯丙氨酸(Pentafluorophenylalanine,F5-Phe)、苯甘氨酸(Phenylglycine,Phg)、哌啶酸(Pipecolic Acid,Pip)、炔丙基甘氨酸(Propargylglycine,Pra)、焦谷氨酸(Pyroglutamic Acid,pGlu)、肌氨酸(Sarcosine,Sar)、四氫異喹啉-3-羧酸(Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid,Tic)、及噻唑烷-4-羧酸(Thiazolidine-4-carboxylic Acid(硫代脯氨酸(Thioproline,Th)))。胺基酸之立體化學結構若適宜則可由前部記載為「D」或「d」、或「L」或「l」之名稱或簡寫來表示。此外，對掌性中心可以傳統(S)-或(R)-記載來表示。另外，亦可運用α N-烷基化胺基酸以及具有含胺側鏈(像是Lys及Orn)之胺基酸，其中胺係醯化或烷基化。例如參見分子生物學及生物技術(Molecular Biology and Biotechnology)中由賀比(Hruby)及博杰(Boteju)所撰之「肽類及模擬物，構象限制設計(Peptides and Mimics,Design of Conformationally Constrained)」：詳盡之案頭參考書，由羅伯特A.麥耶斯(Robert A.Meyers)編 輯，VCH出版社(VCH Publishers)(1995)，pp.658-664，其特此併入作為參考。
詞彙「預防性(prophylactic)」或「治療性(therapeutic)」處置係本領域所習知且包含施予宿主一或多個受試組成物。若在不想要之症狀之臨床表現(例如，宿主動物之疾病或其他不想要之狀態)之前給藥，則此處置為預防性(亦即，其保護了宿主對抗不想要之症狀之發展)，而若在不想要之症狀之表現之後給藥，則此處置為治療性(亦即，其旨在減少、改善或穩定既存之不想要症狀或其副作用)。
當在此所使用時，詞彙「蛋白酶(proteasome)」係意旨包含免疫及組成型蛋白酶(constitutive proteasomes)。
當在此所使用時，詞彙「抑制劑(inhibitor)」係意旨說明阻斷或減少酵素、酵素系統、受體、或其他醫藥標靶之活性之化合物(舉例來說，抑制標準螢光肽受質(standard fluorogenic peptide substrates)如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC及Z-LLE-AMC之蛋白裂解，抑制20S蛋白酶之各種催化活性)。抑制劑可依照競爭性(competitive)、無競爭性(uncompetitive)或非競爭性(noncompetitive)抑制來作用。抑制劑可為可逆或不可逆鍵結，且因此詞彙包含酵素之自殺性受質之化合物。抑制劑可修改在或接近酵素之活化部位一或多個部位，或其可促成酵素別處之構型變化。在本文中使用之詞彙抑制劑較科學文獻更加廣義，使其亦涵蓋醫藥上或治療上有用藥劑之其他級別，像是激動劑 (agonists)、拮抗劑(antagonists)、興奮劑(stimulants)、輔助因子(co-factors)等。
化合物對於處置之受試方法之「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」表示在製劑中化合物之量在作為預期給藥方案之一部份施予時(至患者，例如，人類)，根據對於要治療或用於美容目的之疾病或症狀之臨床上可接受之標準，例如，適用於任何醫藥處置之合理之效益/風險比例，係得以緩解徵兆，改善症狀或減緩疾病症狀之發作。
當在此所使用時，詞彙「處置(treating)」或「處置(treatment)」包含逆轉(reversing)、減輕、或抑制徵兆、臨床徵象及相關症狀之病理之方式，以改善或穩定患者之症狀。
醫藥組成物
適用於注射之醫藥組成物可包含無菌水溶液(水溶性的)或分散液和用於臨時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。對於靜脈給藥，合適的載體包括注射用無菌水、無菌緩衝液，如檸檬酸鹽緩衝液、抑菌水、以及Cremophor ELTM(BASF，紐澤西州(Parsippany,NJ)。在所有情況下，該組成物必須是無菌的，且應該要以易於注射的流動程度存置。該組成物在生產和儲存的條件下應該是穩定的，且必須防止微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質含有例如水、乙醇、多元醇(polyol)(例如，甘油(glycerol)、丙二醇(propylene glycol)、液態聚 乙二醇等)、以及其適合的混合物。可藉著例如使用塗層如卵磷脂(lecithin)、在分散體的情況下維持所需顆粒大小以及使用表面活性劑(surfactants)來保持適當的流動性。防止微生物的作用可以藉著各種抗菌劑和抗真菌劑來達成，例如對羥基苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇(chlorobutanol)、苯酚(phenol)、抗壞血酸(ascorbic acid)、硫柳汞(thimerosal)等。在許多情況下，較佳將包括等滲劑(isotonic agents)在組成物中，例如糖、像是甘露糖醇(mannitol)及山梨糖醇(sorbitol)之多元醇、以及氯化鈉(sodium chloride)。可注射組成物的延長吸收(Prolonged absorption)可藉著包含延遲吸收之藥劑於組成物中來達到，例如，單硬脂酸鋁(aluminum monostearate)及明膠(gelatin)。
無菌注射溶液可藉著於適當溶劑中併入所需量之活性化合物與上文列舉的成分中的一種或其組合，如需要的話，接著過濾滅菌來製備。一般情況下，分散體藉由併入活性化合物於無菌賦形劑(vehicle)來製備，其中包含基本分散介質及上文列舉之所需其它成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法是冷凍乾燥(凍乾(lyophilization))，此由先前無菌過濾的溶液來產生活性成分加任何附加所需成分的粉末。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑(inert diluent)或可食用載體(edible carrier)。對於口服治療給藥的目的，活性化合物可與賦形劑(excipient)混合，且依片劑(tablets)、錠劑(troches)或膠囊(capsules)如明膠膠囊(gelatin capsules)的形式來使用。口服組成 物亦可使用用於作為漱口水(mouthwash)流體載體來製備。醫藥上相容的粘合劑(binding agents)及/或輔助材料(adjuvant materials)可包括為組成物的一部份。片劑(tablets)、丸劑(pills)、膠囊劑(capsules)、錠劑(troches)等可以包含任何以下成分或類似性質的化合物：粘合劑，像是微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、西黃蓍膠(gum tragacanth)或明膠；賦形劑，像是澱粉或乳糖(lactose)；崩解劑(disintegrating agent)如海藻酸(alginic acid)、羥乙酸鈉(Primogel)、或玉米澱粉(corn starch)；潤滑劑(lubricant)，像是硬脂酸鎂(magnesium stearate)或氫化植物油(Sterotes)；助流劑(glidant)，像是膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)；甜味劑(sweetening agent)，像是蔗糖或糖精(saccharin)；或調味劑(flavoring agent)，如薄荷(peppermint)、水楊酸甲酯(methyl salicylate)、或橙味劑(orange flavoring)。
對於吸入給藥，化合物可以由加壓容器(pressured container)或包含合適推進劑(propellant)，例如，氣體如二氧化碳之分配器(dispensor)之氣溶膠噴霧劑(aerosol spray)、或噴霧器(nebulizer)這樣的形式傳遞。這樣的方法包括在美國專利號6,468,798中所述者。
如本文所述之治療化合物之全身給藥(Systemic administration)亦可透過經粘膜(transmucosal)或經皮(transdermal)手段。對於經粘膜或經皮給藥，在製劑中使用對要通過之屏障之適當的滲透劑(penetrants)。這樣的滲透劑通常是本領域所習知 的，並包括，例如，粘膜給藥(transmucosal administration)、清潔劑(detergents)、膽鹽(bile salts)及夫西地酸衍生物(fusidic acid derivatives)。粘膜給藥可通過使用噴鼻劑(nasal sprays)或栓劑(suppositories)而實現。對於經皮給藥，活性化合物配製成如本領域中通常習知的軟膏(ointments)、油膏(salves)、凝膠(gels)或霜劑(creams)。
醫藥組成物也可製備為栓劑(uppositories)(例如，用常規的栓劑基質如可可脂(cocoa butter)和其它甘油酯(glycerides))或用於直腸傳遞(rectal delivery)之保留灌腸劑(retention enemas)的形式。
此外，以其他方式來說，鼻腔給藥是可能的，濱島等人，臨床免疫學雜誌，88(2),205-10(1998)(Hamajima et al.,Clin.Immunol.Immunopathol.,88(2),205-10(1998))。亦可使用脂質體(Liposomes)(例如，如美國專利號6,472,375中所描述)及微膠囊(microencapsulation)。可生物降解定位微粒系統(Biodegradable targetable microparticle delivery systems)亦可使用(例如，如美國專利號6,471,996中所描述)。
在一實施例中，治療化合物與將保護治療化合物免於自體內快速損耗之載體製備，像是控釋製劑(controlled release formulation)包含植入物(implants)及微膠囊化傳遞系統(microencapsulated delivery systems)。可使用可生物降解、生物相容的聚合物，像是乙烯乙酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate)、聚酐 (polyanhydrides)、聚乙醇酸(polyglycolic acid)、膠原蛋白(collagen)、聚原酸酯(polyorthoesters)、及聚乳酸(polylactic acid)。這樣的製劑可使用標準技術來製備，或可從阿爾扎公司(Alza Corporation)和華諾醫藥有限公司(Nova Pharmaceuticals,Inc)購得。脂質體懸浮液(Liposomal suspensions)(包含定位以單株抗體對細胞抗原(cellular antigens)來選擇細胞之脂質體)亦可用作醫藥上可接受之載體。這些可根據所屬技術領域具通常知識者所習知的方法來製備，例如，如美國專利號4,522,811中所描述的。
醫藥物組成物可一次施用，或可被分成若干較小劑量以時間間隔給藥。據了解，精確的劑量和治療期間對於所治療的疾病相當有效，且可依經驗決定使用習知進程或由體內或體外試驗數據外插推導。要注意的是，濃度和劑量值亦可能依照要緩解之症狀之嚴重程度而有所變動。要進一步理解是，對於任何特定患者，具體的劑量方針應根據個人需要及組成物之管理或監督給藥的人的專業判斷而隨著時間進行調整，且文中所述的濃度範圍僅為例示性，而非旨在限制所主張組成物的範疇或實施。
可製備包含0.005%到100%的範圍內之本文所述的化合物與由非毒性載體平衡所組成的劑量型態或組成物。製備這些組成物的方法對本技術領域的技術人員為習知的。擬定組成物可含有0.001%-100%的活性成分，在一實施例中為0.1-95%，在另一實施例中則為75%-85%。
醫藥組成物可依給藥指示包含於容器(container)、包 裝(pack)或分配器(dispenser)中。
在一些實施例中，本文所提供的化合物可如美國專利號7,737,112中所述般配製。
使用方法
蛋白酶抑製劑的生物影響是多方面的。蛋白酶抑制係被建議作為預防及/或治療多種疾病，其包括但不限於增殖性疾病(proliferative diseases)、神經毒性/退化性疾病(neurotoxic/degenerative diseases)、阿茨海默氏症(Alzheimer's)、局部貧血症狀(ischemic conditions)、炎症(inflammation)、自體免疫疾病(auto-immune diseases)、愛滋病(HIV)、癌症(cancers)、器官移植排斥反應(organ graft rejection)、感染性休克(septic shock)、抑制抗原呈遞(inhibition of antigen presentation)、降低病毒基因表現(decreasing viral gene expression)、寄生蟲感染(parasitic infections)、酸中毒相關症狀(conditions associated with acidosis)、黃斑部病變(macular degeneration)、肺部症狀(pulmonary conditions)、肌肉萎縮疾病(muscle wasting diseases)、纖維化疾病(fibrotic diseases)、骨骼及頭髮生長疾病(bone and hair growth diseases)。因此，非常有效的醫藥製劑，蛋白酶特定化合物如環氧酮類分子提供了施予藥物至患者及治療這些症狀的方法。
在細胞層級上，多泛素化蛋白(polyubiquitinated proteins)之累積、細胞的形態變化、以及細胞凋亡以各種蛋白酶抑 製劑治療細胞已有報告。蛋白酶抑制劑亦被建議作為可能的抗腫瘤治療策略。事實上，環氧酶素(epoxomicin)已初步證實作為篩選對抗腫瘤化合物而驗證了蛋白酶作為抗腫瘤化療之標靶。因此，這些組合物可用於治療癌症。
體外和體內模式皆顯示，在一般情況下，惡性腫瘤細胞(malignant cells)對蛋白酶抑制劑易感。事實上，已經得到證實蛋白酶抑制作為治療多發性骨髓瘤的治療策略。這可能是由於在某種程度上高度增生的惡性腫瘤細胞依賴蛋白酶系統以迅速移除蛋白質(羅爾夫等人，分子醫學雜誌(1997)75：5-17(Rolfe et al.,J.Mol.Med.(1997)75：5-17)；亞當，自然(2004)4：349-360(Adams,Nature(2004)4：349-360))。因此，此處提供的是一種治療癌症的方法，該方法包括施予需要這種治療的患者治療上有效量的如本文所提供的肽蛋白酶抑製劑。
當用於本文時，詞彙「癌症(cancer)」包括但不限於血源性和實體腫瘤。癌症代表血液、骨骼、器官、皮膚組織及脈管系統的疾病，包括但不限於膀胱、血液、骨骼、腦、乳房、子宮頸、胸部、結腸、子宮內膜(endrometrium)、食道，眼、腦、腎、肝、肺、淋巴結、口、頸、卵巢(ovaries)、胰腺(pancreas)、前列腺(prostate)、直腸(rectum)，腎臟(renal)，皮膚，胃，睾丸(testis)，咽喉及子宮(uterus)之癌症。特定癌症包括，但不限於白血病(leukemia)(急性淋巴細胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)、急性骨髓性白血病(acute lyelogenous leukemia,AML)、慢 性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、慢性髓細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、毛細胞性白血病(hairy cell leukemia))、成熟B細胞瘤(小淋巴細胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、B細胞幼淋巴細胞白血病(B cell prolymphocytic leukemia)、淋巴漿細胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)(如華氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia))、脾邊緣區淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、漿細胞骨髓瘤(plasma cell myeloma)、漿細胞瘤(plasmacytoma)、單株免疫球蛋白沉積性疾病(monoclonal immunoglobulin deposition diseases)、重鏈病(heavy chain diseases)、結外邊緣區乙細胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B cell lymphoma)(MALT淋巴瘤(MALT lymphoma))、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(nodal marginal zone B cell lymphoma,NMZL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、瀰漫性B細胞淋巴瘤(diffuse B cell lymphoma)、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤(mediastinal(thymic)large B cell lymphoma)、血管內大B細胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma)、原發性滲出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma)及伯基特淋巴瘤/白血病(Burkitt lymphoma/leukemia))、成熟T細胞及自然殺手(NK)細胞瘤(T細胞幼淋巴細胞白血病(T cell prolymphocytic leukemia)、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病(T cell large granular lymphocytic leukemia)、侵襲性NK細胞白血病 (aggressive NK cell leukemia)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(adult T cell leukemia/lymphoma)、結外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma)、腸病型T細胞淋巴瘤(enteropathy-type T cell lymphoma)、肝脾T細胞淋巴瘤(hepatosplenic T cell lymphoma)、母細胞性NK細胞淋巴瘤(blastic NK cell lymphoma)、蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides)(塞扎里氏症候群(Sezary syndrome))、原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma)、淋巴瘤樣丘疹病(lymphomatoid papulosis)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma)、非特定外周T細胞淋巴瘤(unspecified peripheral T cell lymphoma)及間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma))、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)(結節性硬化症(nodular sclerosis)、混合細胞型(mixed celluarity)、富含淋巴細胞型(lymphocyte-rich)、淋巴球缺乏型或不缺乏型(lymphocyte depleted or not depleted)、結節性淋巴細胞為主型(nodular lymphocyte-predominant))、骨髓瘤(myeloma)(多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、緩慢型骨髓瘤(indolent myeloma)、燜燃型骨髓瘤(smoldering myeloma))、慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative disease)、骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病(myelodysplastic/myeloproliferative disease)、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndromes)、免疫缺陷相關淋巴組織增生性疾病(immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders)、組織細胞及樹突狀細胞瘤(histiocytic and dendritic cell neoplasms)、肥大細胞增多症(mastocytosis)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、纖維肉瘤(fibrosarcoma)、惡性骨巨細胞瘤(malignant giant cell tumor)、骨髓瘤疾病(myeloma bone disease)、骨肉瘤(osteosarcoma)、乳腺癌(breast cancer)(激素依賴型(hormone dependent)、激素非依賴型(hormone independent))、婦科腫瘤(gynecological cancers)(子宮頸(cervical)、子宮內膜(endometrial)、輸卵管(fallopian tube)、妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease)、卵巢(ovarian)、腹膜(peritoneal)、子宮(uterine)、陰道(vaginal)及外陰(vulvar))、基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)、惡性黑色素瘤(malignant melanoma)、隆突性皮膚(dermatofibrosarcoma protuberans)、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、星形細胞瘤(astrocytoma)、毛細胞型星形細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、胚胎發育不良性神經上皮瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor)、寡樹突神經膠質瘤(oligodendrogliomas)、室管膜瘤(ependymoma)、膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、混合神經膠質瘤(mixed gliomas)、少突星形细胞瘤(oligoastrocytomas)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、生殖細胞瘤(germinoma)、畸胎瘤(teratoma)、惡性間皮瘤(malignant mesothelioma)(腹膜間皮瘤(peritoneal mesothelioma)、心包間皮瘤(pericardial mesothelioma)、 胸膜間皮瘤(pleural mesothelioma))、胃腸胰(gastro-entero-pancreatic)或胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor,GEP-NET)、類癌瘤(carcinoid)、胰腺內分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumor,PET)、大腸腺癌(colorectal adenocarcinoma)、大腸癌(colorectal carcinoma)、侵擾型神經內分泌腫瘤(aggressive neuroendocrine tumor)、粘蛋白平滑肌肉瘤腺癌(leiomyosarcomamucinous adenocarcinoma)、印戒細胞癌(Signet Ring cell adenocarcinoma)、肝癌(hepatocellular carcinoma)、膽管癌(cholangiocarcinoma)、肝母細胞瘤(hepatoblastoma)、血管瘤(hemangioma)、肝腺瘤(hepatic adenoma)、局灶性結節性增生(focal nodular hyperplasia)(結節性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia)、錯構瘤(hamartoma))、非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)(肺鱗癌(squamous cell lung carcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、大細胞肺癌(large cell lung carcinoma))、小細胞肺癌(small cell lung carcinoma)、甲狀腺癌(thyroid carcinoma)、前列腺癌(prostate cancer)(激素難治性(hormone refractory)、雄激素非依賴性(androgen independent)、雄激素依賴性(androgen dependent)、激素不敏感性(hormone-insensitive))、以及軟組織肉瘤(soft tissue sarcomas)(纖維肉瘤(fibrosarcoma)、惡性纖維組織球瘤(malignant fibrous hystiocytoma)、隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、橫紋肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、滑膜肉瘤(synovial sarcoma)、惡性周邊神經鞘瘤/神經纖維肉瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor/neurofibrosarcoma)、骨外骨肉瘤(extraskeletal osteosarcoma))。
在一些實施例中，如本文所提供之肽蛋白酶抑制劑或包含其之醫藥組成物可給藥以治療患者之多發性骨髓瘤。例如，多發性骨髓瘤可包括難治性及/或難治性多發性骨髓瘤。
造血細胞(haematopoietic)和淋巴組織的許多腫瘤特別在於細胞增殖之增加，或細胞之特定種類。慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative diseases,CMPDs)為特別在於一或多個髓系(myeloid lineages)之骨髓之增殖之複製造血幹細胞(clonal haematopoietic stem cell)疾病，造成末梢血液(peripheral blood)中粒細胞(granulocytes)、紅血球(red blood cells)、血小板(platelets)數量增加。因此，使用蛋白酶抑制劑用於治療這類疾病引起了注意而被檢驗(索洛尼等人，血液學(2007)92：1124-1229(Cilloni et al.,Haematologica(2007)92：1124-1229))。CMPD可包含慢性粒細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)、慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)、慢性嗜酸性粒細胞白血病(chronic eosinophilic leukemia)、真性紅細胞增多症(polycythaemia vera)、慢性特發性骨髓纖維化(chronic idiopathic myelofibrosis)、原發性血小板增多症(essential thrombocythaemia)以及無法分類之 慢性骨髓增殖性疾病(unclassifiable chronic myeloproliferative disease)。本文提供一種治療CMPD之方法，其包含施予有需要此類治療之患者本文所揭露之蛋白酶抑制劑化合物之有效量。
骨髓增生異常(Myelodisplastic)/骨髓增殖性(myeloproliferative)疾病，如慢性骨髓單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、非典型慢性髓細胞性白血病(atypical chronic myeloid leukemia)、幼年型粒-單核細胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia)、以及不能分類的骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病(unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative disease)特別在於由於在一或多個髓系中增殖的骨髓之高細胞性(hypercellularity)。以本文所描述的組成物抑制蛋白酶可藉著提供需要此些治療之患者此組成物之有效量而作用以治療此些骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病。
骨髓增生異常症候群(Myelodysplastic syndromes,MDS)代表特別在於一或多個主要髓細胞系(major myeloid cell lines)中之發育異常(dysplasia)和無效造血(and ineffective haematopoiesis)之造血幹細胞疾病之群組。以蛋白酶抑制劑在這些惡性血液病(hematologic malignancies)中標靶NF-kB誘導了細胞凋亡，從而殺死惡性細胞(布勞恩等人，細胞死亡和分化(2006)13：748-758))(Braun et al.Cell Death and Differentiation(2006)13：748-758))。本文更進一步提供一種用以治療MDS之方法，其包含施予需要此些治療之患者本文所提供之化合物之有效量。 MDS包括難治性貧血(refractory anemia)、難治性貧血伴環狀鐵粒幼細胞(refractory anemia with ringed sideroblasts)、難治性血細胞減少伴多系發育異常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia)、難治性貧血伴原始細胞過多(refractory anemia with excess blasts)、不能分類的骨髓增生異常症候群(unclassifiable myelodysplastic syndrome)、以及5q染色體缺失異常相關骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q)chromosome abnormality.)。
肥大細胞增多症(Mastocytosis)是肥大細胞(mast cells)的增殖，且其後續將積累在一或多個器官系統中。肥大細胞增多症包括但不限於皮膚肥大細胞增多症(cutaneous mastocytosis)、惰性系統性肥大細胞增多症(indolent systemic mastocytosis,ISM)、伴隨其它血液細胞增生之全身性肥大細胞增生症(systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast-cell-lineage disease,SM-AHNMD)、全身性肥大細胞增多症(aggressive systemic mastocytosis,ASM)、肥大細胞性白血病(mast cell leukemia,MCL)、肥大細胞肉瘤(mast cell sarcoma,MCS)以及皮膚外肥大細胞瘤(extracutaneous mastocytoma)。本文進一步提供一種方法以治療肥大細胞增多症，其包括施予診斷有肥大細胞增多症之患者本文所揭露之化合物之有效量。
蛋白酶調節NF-κB，其接而調節免疫及炎症反應中所涉及的基因。例如，需要NF-κB以用於免疫球蛋白輕鏈κ基因 (immunoglobin light chain κ gene)、IL-2受體α鏈基因(IL-2 receptor α-chain gene)、第一類主要組織相容性複合體基因(class I major histocompatibility complex gene)、以及一些譯碼中(encoding)細胞激素基因(cytokine genes)之表現，例如，IL-2、IL-6、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)以及IFN-β(普朗比昂等人，細胞(1994)78：773-785)(Palombella et al.,Cell(1994)78：773-785))。因此，本文提供影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其他前述蛋白質之表現水平之方法，各方法包含施予患者本文所揭露之蛋白酶抑制劑組成物之有效量。
本文亦提供一種治療患者自體免疫性疾病的方法，其包含施予本文所揭露之化合物之有效量。本文「自體免疫性疾病(utoimmune disease)」為由個體產生並針對個體自身組織之疾病或病症。自體免疫疾病或病症的例子包括但不限於炎症反應像是包含牛皮癬及皮炎(dermatitis)(例如，異位性皮炎(atopic dermatitis)之炎症性皮膚疾病；全身性硬皮病和硬化症(systemic scleroderma and sclerosis)；與發炎性腸病(inflammatory bowel disease)(像是克隆氏症(Crohn's disease)及潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis))相關之反應；急性呼吸窘迫症候群(respiratory distress syndrome)(包括成人呼吸窘迫症候群(adult respiratory distress syndrome)，ARDS)；皮炎(dermatitis)；腦膜炎(meningitis)；腦炎(encephalitis)；葡萄膜炎(uveitis)；結腸炎(colitis)；腎小球腎炎(glomerulonephritis)；如涉及T細胞浸潤之濕疹(eczema)及哮喘(asthma)及其他症狀以及慢 性炎症反應之過敏性症狀(allergic conditions)；動脈粥樣硬化(atherosclerosis)；白細胞粘附缺陷病(leukocyte adhesion deficiency)；類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)；全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)；糖尿病(diabetes mellitus)(例如，第一型糖尿病(Type I diabetes mellitus)或胰島素依賴性糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus))；多發性硬化(multiple sclerosis)；雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome)；自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis)；過敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis)；修格蘭氏症候群(Sjorgen's syndrome)；幼年起病型糖尿病(juvenile onset diabetes)；以及與通常在肺結核、結節病(sarcoidosis)、多發性肌炎(polymyositis)、肉芽腫(granulomatosis)及血管炎(vasculitis)中發現之以細胞激素及和T淋巴細胞中介之急性及慢性過敏(hypersensitivity)相關之免疫反應；惡性貧血(pernicious anemia)(阿狄森氏病(Addison's disease))；涉及白細胞白細胞滲出的疾病；中央神經系統(CNS)炎症性疾病；多臟器損傷症候群(multiple organ injury syndrome)；溶血性貧血(hemolytic anemia)(包括但並不限於冷凝球蛋白血症(cryoglobinemia)或庫氏陽性貧血(Coombs positive anemia))；重症肌無力症(myasthenia gravis)；抗原抗體複合物介導的疾病(antigen-antibody complex mediated diseases)；抗腎小球基底膜病(anti-glomerular basement membrane disease)；抗磷脂症候群(antiphospholipid syndrome)；變態反應性神經炎(allergic neuritis)；葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)；藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；大皰性類天皰瘡(pemphigoid bullous)；天皰瘡(pemphigus)；多內分泌腺疾病自身免疫性(autoimmune polyendocrinopathies)；雷德氏症候群(Reiter's disease)；僵人症候群(stiff-man syndrome)；白塞病(Beheet disease)；巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)；免疫複合物性腎炎(immune complex nephritis)；IgA腎病(IgA nephropathy)；IgM多發性神經病變(IgM polyneuropathies)；免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura,ITP)；或自身免疫性血小板減少症(autoimmune thrombocytopenia)。
篩選(screens for)病毒感染之自體細胞之免疫系統經歷致癌轉化(oncogenic transformation)或於其表面存在陌生肽。細胞內蛋白質水解產生了用於呈現T淋巴細胞(T-lymphocytes)以誘導主要組織相容複合物I類分子介導的免疫反應(MHC class I-mediated immune responses)之小肽類。因此，本文提供為一種使用本文所提供之蛋白酶抑制劑作為抑制或轉換細胞抗原呈現之免疫調節劑之方法，其包含暴露細胞(或施予患者)於本文所述之化合物。具體實施例包括一種治療移植物或移植相關疾病之方法，像是患者之移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)或宿主抗移植物病(host versus-graft disease)，其包含施予本文所述之化合物之治療有效量。當在本文中所使用時，詞彙「移植物(graft)」代表用於移植到受體而自供體取得之生物材料。移植物包括此些不同 的材料，例如，像是胰島細胞(islet cells)之分離細胞(isolated cells)；像是新生兒之羊膜之組織、骨髓、造血前體細胞(hematopoietic precursor cells)、及像是角膜組織(corneal tissue)之眼組織(ocular tissue)；以及像是皮膚、心臟、肝、脾、胰、甲狀腺葉、肺、腎、管狀器官(例如，腸、血管、食道)之器官。管狀器官可用於替換食道、血管或膽管受損之部分。皮膚移植物可不僅用於燒傷，亦可用於作為受損之腸子之敷料或用以關閉如橫隔疝氣(diaphragmatic hernia)之部份缺陷。移植物來自任何哺乳動物來源，包含人類，無論是屍體或活體捐贈者。在某些情況下，供體和受體是同一個患者。在一些實施例中，移植物是骨髓或如心臟之器官，且移植物之供體及受體之HLA Ⅱ類抗原(HLA class II antigens)要匹配。
組織細胞和樹突狀細胞瘤來自於吞噬細胞(phagocytes)及輔助細胞(accessory cells)，其在處理及呈現抗原至淋巴球扮演了主要角色。損耗在樹突狀細胞中之蛋白酶內容展現出會改變其抗原誘導反應(antigen-induced responses)(恰匹等人，癌症研究(2006)66：5461-5468)(Chapatte et al.Cancer Res.(2006)66：5461-5468))。在一些實施例中，本文所提出之組成物可施予至具組織細胞和樹突狀細胞瘤之患者。組織細胞和樹突狀細胞瘤包含組織細胞肉瘤(histiocytic sarcoma)、朗格漢斯細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、朗格漢斯細胞肉瘤(Langerhans cell sarcoma)、叉樹突狀細胞肉瘤/腫瘤(interdigitating dendritic cell sarcoma/tumor)、濾泡樹突細胞肉瘤/腫瘤(follicular dendritic cell sarcoma/tumor)及非特定樹突狀細胞肉瘤(non-specified dendritic cell sarcoma)。
蛋白酶之抑制展現在用以治療細胞型增殖及免疫病症之疾病上有益處；因此，在一些實施例中，與原發性免疫失調(primary immune disorders,PID)相關之淋巴組織增生性疾病(lymphoproliferative diseases,LPD)之治療係提供包含施予有需要之患者所揭露之化合物之有效量。與淋巴組織增生性疾病的發病率增加相關之免疫缺陷，包括B細胞和T細胞瘤和淋巴瘤(lymphomas)，最常見的臨床情況是原發性免疫缺陷症候群(primary immunodeficiency syndromes)和其他原發性免疫疾病(primary immune disorders)、感染了人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、接受固體器官或骨髓同種異體移植物(bone marrow allografts)之患者之醫源性免疫抑制(iatrogenic immunosuppression)以及與甲氨蝶呤(methotrexate)治療相關之醫源性免疫抑制。通常與LPDs相關之其他PID不限於共濟失調毛細血管擴張症(ataxia telangiectasia,AT)、威斯科特-奧爾德里奇二氏綜合症(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)、普通易變型免疫缺陷(common variable immunodeficiency,CVID)、嚴重複合型免疫缺乏症(severe combined immunodeficiency,SCID)、X-連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disorder,XLP)、奈梅亨斷裂症候群(Nijmegen breakage syndrome,NBS)、高免疫球蛋白M症候 群(hyper-IgM syndrome)、自身免疫性淋巴細胞增生症候群(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)。
蛋白酶抑制亦與抑制NF-κB活化和穩定p53水平有關。因此，本文所提供的組成物亦可用於在細胞培養中抑制NF-κB活化、以及穩定p53水平。由於NF-κB是炎症的關鍵調節物，對於抗炎治療干預(anti-inflammatory therapeutic intervention)來說其為受矚目之標靶。因此，本文所提供的組成物對於治療與炎症有關的症狀可相當有效，此包括但不限於慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬(psoriasis)、哮喘(asthma)、支氣管炎(bronchitis)、肺氣腫(emphysema)及囊性纖維化(cystic fibrosis)。
所揭露之組成物可用於治療直接由蛋白酶之蛋白水解功能中介之如肌肉萎縮之症狀、或透過由蛋白酶處理之蛋白質如NF-κB來間接中介之症狀。蛋白酶參與了涉及於細胞調控(例如，細胞週期、基因轉錄、及代謝路徑)、細胞間之訊息傳遞機制(intercellular communication)以及免疫反應(例如抗原呈現)之蛋白質(如酵素)的迅速消除(rapid elimination)及轉譯後處理(post-translational processing)。下文中討論之特定實施例包含β-澱粉樣蛋白(β-amyloid protein)及像是細胞週期蛋白(cyclins)及轉錄因子NF-κ B(transcription factor NF-κB)之調控蛋白質(regulatory proteins)。
在一些實施例中，本文提供之組成物對於治療神經變性疾病和症狀係相當有效，其包含但不限於中風、對神經系統 之缺血性損傷、神經創傷(neural trauma)(例如，衝擊腦損傷(percussive brain damage)、脊髓損傷(spinal cord injury)、外傷對神經系統的損害)、多發性硬化症(multiple sclerosis)以及其他其他免疫介導的神經病變(例如，格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)及其變種、急性運動性軸索神經病(acute motor axonal neuropathy)、急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)、以及費雪症候群(Fisher Syndrome))、愛滋失智症綜合體(HIV/AIDS dementia complex)、axonomy、糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、細菌、寄生蟲、真菌、病毒性腦膜炎(bacterial,parasitic,fungal,and viral meningitis)、腦炎(encephalitis)、血管性癡呆症(vascular dementia)、多發梗塞性癡呆(multi-infarct dementia)、路易體癡呆(Lewy body dementia)、像是匹克氏病(Pick's disease)之額顳葉癡呆症(frontal lobe dementia)、皮質下癡呆(subcortical dementias)(像是亨廷頓氏或(進行性核上性麻痺progressive supranuclear palsy))、局灶性皮質萎縮症候群(focal cortical atrophy syndromes)(像是原發性失語(primary aphasia))、代謝性-中毒性癡呆(metabolic-toxic dementias)(像是慢性甲狀腺功能減退症(chronic hypothyroidism)或維生素B12缺乏(B12 deficiency))、以及由感染引起之癡呆(像是梅毒(syphilis)或(慢性腦膜炎chronic meningitis))。
阿茲海默症(Alzheimer's disease)特點在於由β-澱粉樣蛋白(β-amyloid protein,β-AP)細胞外沉積(extracellular deposits)於老年斑(senile plaques)及腦血管(cerebral vessels)中。β-AP是來自於澱粉樣蛋白前體蛋白(amyloid protein precursor,APP)之39至42胺基酸之肽片段。至少三種APP之異構體(isoforms)為人所習知(695、751及770胺基酸)。mRNA之另外剪接(splicing)生成異構體；一般處理會影響β-AP序列的一部分，從而防止β-AP之生成。據信藉由蛋白酶之異常蛋白處理促成了阿茲海默症之β-AP的豐度(abundance)。大鼠中之APP處理酵素含有約十個不同之次單位(22kDa-32kDa)。25kDa次單位具有X-谷氨醯胺-天冬醯胺-脯胺酸-蛋胺酸-X-蘇胺酸-甘胺酸-蘇胺酸-絲胺酸(X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser)之N端序列，其與人類蛋白酶(human macropain)之β次單位相同(小島.S等人，歐洲生化聯盟(1992)304：57-60(Kojima,S.et al.,Fed.Eur.Biochem.Soc.,(1992)304：57-60))。APP處理酵素裂解谷氨醯胺15-賴胺酸16鍵結(Gln15--Lys16 bond)，在鈣離子存在之情況下，酵素亦裂解蛋胺酸1-天門冬胺酸1鍵結(Met-1--Asp1 bond)、以及天門冬胺酸1-丙胺酸鍵結(Asp1--Ala2 bonds)以釋放β-AP之胞外區域(extracellular domain)。
因此，一實施例係為一種治療阿茲海默症的方法，其包含施予患者本文所提供的組成物之有效量。這樣的治療包含減少β-AP處理的速度，減少β-AP斑塊形成率(plaque formation)，減少β-AP生成率，且減少阿茲海默症的臨床徵象。
本文亦提供一種治療惡病質(cachexia)及肌肉萎縮(muscle-wasting)疾病之方法。蛋白酶降解了成熟中網狀紅血球(maturing reticulocytes)及生長中纖維母細胞(growing fibroblasts)中之許多蛋白質。來自胰島素或血清之細胞中，蛋白水解速率將近兩倍。抑制蛋白酶誘使了蛋白水解，從而降低肌肉蛋白耗損及腎臟或肝臟之氮負荷(nitrogenous load)。如本文所提供之肽蛋白酶抑制劑在治療像是癌症、慢性感染疾病、發燒、廢用性肌肉萎縮(muscle disuse)(萎縮(atrophy))及去神經支配(denervation)、神經損傷(nerve injury)、空腹(fasting)、伴有酸中毒之腎功能衰竭(renal failure associated with acidosis)以及肝功能衰竭(hepatic failure)之症狀上相當有效。參見，例如戈德堡(Goldberg)，美國專利號5,340,736。治療方法包含：減少細胞之肌蛋白質之降解率；減少細胞內蛋白質的降解率；減少細胞之p53蛋白質之降解率；以及抑制p53基因相關癌症之生長。這些方法中的每一個皆包含以本文所揭露的醫藥組成物之有效量接觸細胞(體外或體內，例如患者之肌肉)。
纖維化(Fibrosis)是由於纖維細胞之高度增殖生長所造成之疤痕組織(scar tissue)之過度及持續生成，且係相關於TGF-β信號路徑之活化。纖維化涉及細胞外基質(extracellular matrix)之大量沉積(extensive deposition)，且實質上可在任何組織或跨越數個不同組織中發生。通常情況下，在TGF-β刺激下活化標靶基因之 轉錄之細胞內信號蛋白質(Smad)之水平係藉由蛋白酶活性來調節。然而，在癌症及其他過度增殖症狀中觀察到加速降解之TGF-β信號成份。因此，在某些實施例中，提供一種用於治療過度增殖症狀之方法，症狀像是糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)、黃斑變性(macular degeneration)、糖尿病性腎病(diabetic nephropathy)、腎小球硬化症(glomerulosclerosis)、IgA腎病(IgA nephropathy)、肝硬化(cirrhosis)、膽道閉鎖(biliary atresia)、充血性心臟衰竭(congestive heart failure)、硬皮病(scleroderma)、輻射誘導纖維化(radiation-induced fibrosis)、以及肺纖維化(lung fibrosis)(特發性肺纖維化纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、膠原血管病(collagen vascular disease)、結節病(sarcoidosis)、間質性肺疾病(interstitial lung diseases)及外在性肺部疾病(extrinsic lung disorders))。燒傷受害者之治療常常由於纖維化而受到阻礙，因此，在某些實施例中，本文所提供之抑制劑可由局部或全身給藥來給藥以治療燒傷。手術後之傷口閉合常常伴隨不好看之疤痕，而此可藉由抑制纖維化來預防。因此，在某些實施例中，本文提供一種用於預防或減少疤痕之方法。
藉由蛋白酶所處理之另一種蛋白質是NF-κB，其為REL蛋白家族之一員。轉錄活化蛋白質(transcriptional activator proteins)之REL蛋白家族可分為兩組。第一組需要水解處理，且包含P50(NF-κB1，105kDa)及p52(NF-κ2，100kDa)。第二組並不需要蛋白水解處理且包含P65(RelA、Rel(c-Rel)及RelB)。同型二 聚體(homodimers)及異型二聚體(heterodimers)可以Rel家庭成員來形成；例如，NF-κB是p50-p65的異型二聚體。在磷酸化(phosphorylation)及泛素化(ubiquitination)IκB及p105後，兩種蛋白被降解且被各別處理，以生成由細胞質(cytoplasm)轉位(translocates)至細胞核(nucleus)之活化NF-κB。泛素化之p105亦可以純化之蛋白酶處理(普倫匹亞等人，細胞(1994)78：773-785)(Palombella et al.,Cell(1994)78：773-785))。活化NF-κB與其他轉錄活化子(transcriptional activators)及例如HMG I(Y)形成誘導特定基因之選擇性表達之體特定促進子複合物(stereospecific enhancer complex)。
NF-κ B調節牽涉免疫及炎症反應之基因以及有絲分裂活動(mitotic events)。舉例來說，NF-κ B對於免疫球蛋白輕鏈κ基因之表達為必須的，IL-2受體α鏈基因、第一類主要組織相容性複合體基因、以及一些譯碼中細胞激素基因，例如，IL-2、IL-6、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)以及IFN-β(普朗比昂等人，細胞(1994)78：773-785)(Palombella et al.,Cell(1994)78：773-785))。一些實施例包含影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其他前述蛋白質之表現水平之方法，各方法包含施予患者本文所揭露之組成物之有效量。包含p50之複合物係急性炎症及免疫反應之快速媒介物(mediators)(泰諾斯.D及曼尼亞提斯.T，細胞(1995)80：529-532)(Thanos,D.and Maniatis,T.,Cell(1995)80：529-532))。
NF-κ B亦參與編碼E-選擇素(E-selectin)、P-選擇素(P-selectin)、ICAM及VCAM-1之細胞粘附基因(cell adhesion genes)的表達(柯林.T，實驗室研究(1993)68：499-508)(Collins,T.,Lab.Invest.(1993)68：499-508))。在一些實施例中，提供用於抑制細胞粘著的方法(例如，由E-選擇素、P-選擇素、ICAM及VCAM-1所媒介之細胞粘著)，其包含以本文所揭露的醫藥組成物之有效量接觸細胞(或施予患者)。
缺血再灌注損傷造成缺氧，缺氧為其中抵達身體組織之氧氣缺乏之症狀。此狀態導致Iκ-Bα降解之增加，從而使NF-κB活化。已證實造成缺氧之損傷之嚴重程度可由施予蛋白酶抑制劑而降低。因此，本文提供一種治療缺血症狀或再灌注(reperfusion)損傷之方法，其包含施予需要這種治療之患者本文所揭露之化合物之有效量。這種症狀或損傷之示例包含但不限於急性冠脈症候群(acute coronary syndrome)(易損斑塊(vulnerable plaques))、動脈阻塞性疾病(arterial occlusive disease)(心臟、腦、周邊動脈血管阻塞(arterial and vascular occlusion))、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)(冠狀動脈硬化(coronary sclerosis)，冠狀動脈疾病(coronary artery disease))、梗塞(infarctions)、心臟衰竭(heart failure)、胰臟炎(pancreatitis)、心肌肥厚(myocardial hypertrophy)、管腔狹窄(stenosis)、以及再狹窄(restenosis)。
NF-Kb亦特定結合至HIV促進子/啟動子(HIV-enhancer/promoter)。當與mac239之Nef比較時，pbj14之 HIV調節蛋白Nef在控制蛋白激酶(protein kinase)結合之區域中有兩個胺基酸不同。據信蛋白激酶透過泛素-蛋白酶降解路徑(ubiquitin-proteasome pathway)指示(signals)IκB磷酸化，觸發IκB降解。降解後，NF-κB被釋放到細胞核中，從而促進了HIV之轉錄(科恩.J，科學，(1995)267：960)(Cohen,J.,Science,(1995)267：960))。本文提供一種用於在患者身上抑制或減少HIV感染之方法、以及用於降低病毒基因表達水平之方法，各方法包含施予患者本文所揭露之組成物之有效量。
病毒性感染導致許多疾病的病變。像是持續心肌炎(ongoing myocarditis)及擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy)之心臟症狀牽扯柯薩奇B3病毒(coxsackievirus B3)。在受感染的小鼠心臟比較全基因體微陣列分析(whole-genome microarray analyses)中，特定之蛋白酶次單位係在小鼠心臟中平均地上調，其發展為慢性心肌炎(chronic myocarditis)(賽勞伊等人，美國病理學期刊168：1542-52,2006(Szalay et al,Am J Pathol 168：1542-52,2006))。有些病毒在病毒由內體(endosome)釋放至細胞質之病毒進入階段(viral entry step)時利用泛素-蛋白酶降解系統。鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus,MHV)屬於冠狀病毒科(Coronaviridae family)，其亦包含嚴重急性呼吸系統綜合症(severe acute respiratory syndrome,SARS)冠狀病毒。玉(Yu)及賴(Lai)(病毒學，79：644-648,2005(J Virol 79：644-648,2005))證實以蛋白酶抑制劑治療感染有MHV之細胞會使得病毒複製降低，與未經治療之細胞 相較下具減少之病毒滴度(viral titer)。人類乙型肝炎病毒(human hepatitis B virus,HBV)，肝病毒科(Hepadnaviridae)病毒家族的一員，同樣需要病毒編碼鞘膜蛋白質(virally encoded envelop proteins)來傳遞(propagate)。抑制蛋白酶降解途徑導致所分泌之鞘膜蛋白質之量顯著減少(辛希克等人，病毒學79：12914-12920,2005(Simsek et al,J Virol 79：12914-12920,2005))。除了HBV以外，其他肝炎病毒(hepatitis viruses)(A、C、D及E)亦可於分泌、形態及病理上利用泛素-蛋白酶降解路徑。因此，在某些實施例中，提供了一種用於治療病毒感染之方法，如SARS或A、B、C、D及E型肝炎，其包含以本文所揭露的化合物之有效量接觸細胞(或施予患者)。
脂多醣(ipopolysaccharide,LPS)誘導細胞激素像是TNFα的生產過剩被認為在與感染性休克(septic shock)相關之過程中相當關鍵。此外，人們普遍接受，由LPS活化細胞的第一步是LPS結合至特異性膜受體(specific membrane receptors)。20S蛋白酶複合物之α-及β-次單位被驗證為LPS-結合蛋白(LPS-binding proteins)，表明了LPS誘導信號轉導(LPS-induced signal transduction)在治療或預防敗血症(sepsis)上可為重要之治療標靶(庫雷希.N等人，免疫學雜誌(2003)171：1515-1525)(Qureshi,N.et al.,J.Immun.(2003)171：1515-1525))。因此，在某些實施例中，如本文所提供的組成物可用於抑制TNFα以預防及/或治療感染性休克。
細胞內蛋白質水解(Intracellular proteolysis)產生了 用於呈現給T淋巴細胞以誘導主要組織相容複合物I類分子介導的免疫反應之小肽類。免疫系統篩選(screens for)病毒感染或經歷致癌轉化(oncogenic transformation)之自體細胞。一實施例是一種抑制細胞中抗原呈現之方法，其包含暴露細胞於本文所述之組成物。另一實施例則為一種用於抑制患者之免疫系統之方法(例如，抑制移植排斥、過敏、哮喘)，其包含施予患者本文所揭露之組成物之有效量。本文所提供之組成物亦可用於治療自體免疫疾病，像是狼瘡(lupus)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、以及如潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)及克羅恩病(Crohn's disease)之炎症性腸疾病(inflammatory bowel diseases)。
另一實施例是一種用於改變由具多重催化活性(multicatalytic activity)之蛋白酶或其他Ntn所處理之抗原肽類受體庫(repertoire)之方法。舉例來說，相較於不需任何酵素抑制或與舉例來說，蛋白酶之類胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性之選擇性抑制一起生成而呈現，若20S蛋白酶之PGPH活性被選擇性地抑制，則不同組抗原肽類將由蛋白酶生成而呈現在MHC分子中之細胞表面上。
某些蛋白酶抑制劑阻斷體外及體內之降解及泛素化NF-Kb之處理。蛋白酶抑制劑亦阻斷IκB-α降解及NF-κB活化(普朗比昂等人，細胞(1994)78：773-785(Palombella,et al.Cell(1994)78：773-785)；以及崔勒等人，歐洲分子生物期刊1994) 13：5433-5441(Traenckner,et al.,EMBO J.(1994)13：5433-5441))。在一些實施例中，提供了一種用於抑制IκB-α降解之方法，其包含以本文所述之組成物來接觸細胞。再一實施例是一種用於降低細胞、肌肉、器官或患者中NF-κB之細胞含量之方法，包含以本文所述之組成物來接觸細胞、肌肉、器官或患者。
需要蛋白水解處理之其他真核轉錄因子(eukaryotic transcription factors)包含一般轉錄因子TFIIA(general transcription factor TFIIA)、單純皰疹病毒VP16輔助蛋白(herpes simplex virus VP16 accessory protein)(宿主細胞因子(host cell factor))、病毒誘導的干擾素調節因子2蛋白(IFN regulatory factor 2 protein)、以及膜結合的膽固醇調節元件結合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1)。
本文進一步提供用於影響細胞週期蛋白依賴性之真核細胞週期之方法，其包含暴露細胞(體外或體內)於本文所揭露之組成物。細胞週期蛋白為牽涉細胞週期調控之蛋白質。蛋白酶參與細胞週期蛋白之降解。細胞週期蛋白的例子包括有絲分裂細胞週期蛋白(mitotic cyclins)、G1期細胞週期蛋白(G1 cyclins)及細胞週期蛋白B(cyclin B)。細胞週期蛋白之降解使得細胞結束一個細胞週期階段(例如，有絲分裂)，且進入另一個細胞週期階段(例如，分裂期(division))。據信所有細胞週期蛋白係與p34cdc2蛋白激酶或相關激酶有關。蛋白水解定位信號(targeting signal)係位於(is localized to)胺基酸42-RAALGNISEN-50(破壞框(destruction box))。有證據表明細胞週期蛋白轉換為對泛素連接酶(ubiquitin ligase)易感脆弱之型態或細胞週期蛋白特定連接酶(cyclin-specific ligase)在有絲分裂期間活化(奇伽羅沃.A，細胞(1994)79：13-21)(Ciechanover,A.,Cell,(1994)79：13-21))。例如，在細胞週期蛋白相關癌症中，抑制蛋白酶抑制了細胞週期蛋白之降解，且因而抑制細胞的增殖(熊取等人，美國國家科學院院刊(1990)87：7071-7075)(Kumatori et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：7071-7075))。本文提供一種用於在患者身上治療增殖性疾病之方法(例如，癌症、牛皮癬、或再狹窄)，其包含施予患者本文所揭露之組成物之有效量。本文亦提供一種用於在患者身上治療細胞週期蛋白相關炎症之方法，其包含施予患者本文所揭露之組成物之治療上有效量。
另外的實施例包括用於影響致癌蛋白之蛋白酶依賴性調節之方法、以及治療或抑制癌症生長的之方法，各方法包含暴露細胞(體內，例如於患者體內，或體外)於本文所揭露之組成物。HPV-16及HPV-18衍生之E6蛋白刺激ATP-及泛素依賴性共軛及原油網織紅細胞裂解液(crude reticulocyte lysates)中之p53降解。隱性癌基因p53與突變不耐熱E1(mutated thermolabile E1)已被證明在細胞株之非容許溫度(nonpermissive temperature)下會積累。p53之提高水平可能導致細胞凋亡。由泛素系統所降解之原癌蛋白(proto-oncoproteins)的例子包含c-Mos、c-Fos、及c-Jun。一實施例為一種用於治療p53相關細胞凋亡之方法，其包含施予患 者本文所揭露之組成物之有效量。
在另一個實施例中，所揭露之組成物對於治療寄生蟲感染相當有效，像是由原生動物寄生蟲(protozoan parasites)引起的感染。此些寄生蟲之蛋白酶被認為主要涉及於細胞分化及複製活動(巴根等人，寄生蟲學趨勢。2003,19(2)：55-59(Paugam et al.,Trends Parasitol.2003,19(2)：55-59))。此外，阿米巴種(entamoeba species)證實在暴露於蛋白酶抑制劑時會失去胞囊形成能力(encystation capacity)(高薩勞斯等人，醫學：研究與實驗1997,28,Spec No：139-140(Gonzales,et al.,Arch.Med.Res.1997,28,Spec No：139-140))。在某些這類實施中，所揭露之組成物對於治療人類由原生動物寄生蟲(protozoan parasite)所造成之寄生蟲感染係相當有效，原生動物寄生蟲係選自瘧原蟲(Plasmodium sps.)(包含造成瘧疾之惡性瘧原蟲(P.falciparum)、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)、及卵形瘧原蟲(P.ovale))、錐蟲(Trypanosoma sps.)(包含造成查加斯病(Chagas' disease)之括克氏錐蟲(T.cruzi)以及導致非洲昏睡病(African sleeping sickness)之布氏錐蟲(T.brucei))、利仕曼原蟲(Leishmania sps.)(包含亞馬遜利仕曼原蟲(L.amazonesis)、杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)、墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)等)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)(已知造成AIDS及其他免疫抑制患者之肺炎(pneumonia)之原生動物)、弓形蟲病(Toxoplasma gondii)、痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)、侵襲性內阿米巴(Entamoeba invadens) 以及藍氏賈第蟲鞭毛蟲(Giardia lamblia)。在某些實施例中，所揭露之組成物對於治療動物及家畜由原生動物寄生蟲所導致之寄生蟲感染係相當有效，原生動物寄生蟲選自海爾瑪尼瘧原蟲(Plasmodium hermani)、隱孢子蟲(Cryptosporidium sps.)、細粒棘球絛蟲(Echinococcus granulosus)、柔嫩艾美耳球蟲(Eimeria tenella)、神經肉孢子蟲(Sarcocystis neurona)以及粗糙脈孢菌(Neurospora crassa)。作為蛋白酶抑制劑在治療寄生蟲疾病上有用之其他化合物係於國際專利號98/10779中說明，其於此處完整併入。
在某些實施例中，所揭露之組成物不可逆地抑制寄生蟲之蛋白酶活性。這種不可逆的抑制已證明促使酵素活性關閉而不會在紅血球及白血球中復原。在某些這樣的實施例中，血球之長半生期可提供論及針對經常暴露於寄生蟲之治療之延長保護。在部份實施例中，血球之長半生期可提供論及針對未來感染之化學預防法(chemoprophylaxis)之延長保護。
原核生物具有相當於真核生物20S蛋白酶之顆粒。儘管原核生物20S顆粒之次單位組成較真核生物簡單，其具有以簡單方式水解肽鍵之能力。例如，透過β-次單位之N端上之蘇胺酸殘基(residue)發生肽鍵之親核性攻擊(nucleophilic attack)。在一些實施例中，提供一種治療原核生物感染之方法，其包含施予患者本文所揭露之蛋白酶抑制劑組成物之有效量。原核生物感染可包含由分枝桿菌(mycobacteria)(像是結核病(tuberculosis)、痲瘋病 (leprosy)、或布魯裡潰瘍(Buruli Ulcer))或古細菌(archaebacteria)所導致之疾病。
在骨骼器官培養中亦證明結合至20S蛋白酶之抑制劑刺激了骨骼生成。此外，當抑制劑以全身給藥至小鼠時，部份蛋白酶抑制劑增加了骨體積(bone volume)及骨生成(bone formation)速率超過70%(蓋瑞特.I.R.等人，臨床研究雜誌(2003)111：1771-1782)(Garrett,I.R.et al.,J.Clin.Invest.(2003)111：1771-1782))，從而指出泛素-蛋白酶機制(ubiquitin-proteasome machinery)調節了造骨細胞分化(osteoblast differentiation)及骨生成。因此，所揭露之組成物在治療及/或預防與骨質流失(bone loss)像是骨質疏鬆症(osteoporosis)相關之疾病上係相當有效。
本文提供一種用於治療選自癌症、自體免疫疾病、移植物或移植相關症狀、神經退行性疾病、纖維化相關症狀、缺血相關症狀、感染(病毒、寄生蟲或原核動物)及骨質流失相關疾病之疾病或症狀之方法，其包含施予本文所提供之蛋白酶抑制劑。舉例來說，化學式(5)之化合物。
骨組織是具有刺激骨細胞之能力之因子之絕佳來源。因此，牛骨組織(bovine bone tissue)之萃取物不僅含有負責維持骨骼之結構完整性(structural integrity)之結構蛋白質，而亦為可刺激骨骼細胞增殖之生物活性骨骼生長因子(biologically active bone growth factors)。此些後者因子中係稱為骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)之近來備受描述之蛋白質家族 (family of proteins)。所有這些生長因子對於其他型態之細胞以及骨細胞(bone cells)具有影響力，包含哈迪.M.H等人，遺傳學趨勢(1992)8：55-61(Hardy,M.H.,et al.,Trans Genet(1992)8：55-61)描述了證據之骨形態發生蛋白(BMPs)，於發育期間(during development)在毛囊(hair follicles)中分化表達。哈里斯.S.E等人，骨與礦物質研究雜誌(1994)9：855-863(Harris,S.E.,et al.,J Bone Miner Res(1994)9：855-863)描述了TGF-β對於骨細胞中BMP-2及其他物質之表達之影響。在成熟毛囊(mature follicles)中BMP-2表達亦於成熟期間及細胞增殖期間過後發生(哈迪等人，(1992,supra)(Hardy,et al.(1992,supra))。因此，本文所提供之化合物亦可對於毛囊生長刺激有效用。
最後，所揭露之組成物亦可有效於作為診斷劑(diagnostic agents)(例如，在診斷試劑盒中(diagnostic kits)或用於臨床實驗室)以用於篩選由包含蛋白酶之NTN水解酶(Ntn hydrolases)所處理之蛋白質(例如，酵素、轉錄因子)。所揭露之組成物亦可有效於作為研究用試劑(research reagents)以特異地結合X/MB1次單位或α-鏈且抑制與其相關之蛋白水解活性。舉例來說，可判定蛋白酶之其他次單位之活性(及其特定抑制劑)。
大多數之細胞蛋白質在成熟或活化期間為用以蛋白水解處理之標的。本文所揭露之酵素抑制劑可用於判定細胞、發育或生理過程或輸出是否藉由特定NTN水解酶之蛋白水解活性所調控。一種這樣的方法包含取得有機體、完整的細胞樣品製備或 細胞萃取物；暴露有機體、完整之細胞樣品製備或細胞萃取物於本文所揭露之組成物；暴露經暴露於化合物之有機體、完細胞樣品製備或細胞萃取物於訊號，並監測過程或輸出。本文所揭露之化合物之高選擇性在給定之細胞、發育或生理過程中允許快速而精確之Ntn(例如，20S蛋白酶)之消去或提示。
給藥
猶如所屬技術領域所習知般，如本文所述準備之組成物可依據要治療之疾病以及患者之年齡、症狀及體重以各種形式給藥。舉例來說，當組成物以口服給藥時，其可配製為片劑(tablets)、膠囊劑(capsules)、顆粒劑(granules)、散劑(powders)或糖漿(syrups)；或當用於腸胃外給藥(parenteral administration)時，其可配製為注射劑(injections)(靜脈、肌內或皮下)、滴注製劑(drop infusion preparations)或栓劑(suppositories)。對於由眼黏膜途徑(ophthalmic mucous membrane route)之應用中，其可配製為滴眼液(eye drops)或眼膏(eye ointments)。製劑可藉由傳統方法配合本文所述之方法來製備，且如果需要的話，活性成分除了環糊精(cyclodextrin)及緩衝劑(buffer)以外可與任何傳統添加劑(additive)或賦形劑(excipient)像是粘合劑(binder)、崩解劑(disintegrating agent)、潤滑劑(lubricant)、矯味劑(corrigent)、增溶劑(solubilizing agent)、懸浮助劑(suspension aid)、乳化劑(emulsifying agent)或塗佈劑(coating agent)來混合。
雖然劑量將取決於患者之症狀、年齡及體重、要被治療或預防之疾病之本質及嚴重程度、給藥之途徑及藥物之型態，然而一般來說，對於成人患者來說建議每日劑量為化合物之0.01至2000mg，且此可以單一劑量或分開劑量給藥。可與載體材料結合以產生單一劑量形式之活性成分之量一般將為產生治療效果之化合物之量。一般來說，旨在胃腸外使用之組成物(例如，靜脈、皮下注射)包含經取代之環糊精。透過其他途徑所給藥之組成物，特別是口服途徑，則包含經取代或未經取代之環糊精。
論及給定患者之治療效率將產生最有效之效果之給藥之精確時間及/或組成物之量係將依據特定化合物之活性、藥代動力、及生物利用度(bioavailability)；患者之生理條件(包含年齡、性別、疾病種類及階段、一般物理條件，對給定劑量之反應度、以及藥物類型(type of medication))；給藥途徑等而定。然而，上述指導原則可用於微調調定(fine-tuning)治療法之根基，例如，決定最佳時間及/或給藥量，其將要求不超過由監測患者及調整劑量及/或時機所組成之更多例行實驗。
片語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」於此處採用以表示在可靠之醫學判斷之範疇內之那些配位體(ligands)、材料(materials)、組成物(compositions)及/或劑量型態(dosage forms)，其適合用於與人類及動物組織接觸而無多餘之毒性(toxicity)、刺激性(irritation)、過敏反應(allergic response)或其他問題或併發症(complication)，或相稱之合理之利益/風險比率。
片語「醫藥上可接受之載體(pharmaceutically acceptable carrier)」當用於此處時係表示醫藥上可接受之材料、組成物或(vehicle)，像是液態或固態填料(filler)、稀釋劑(diluent)、賦形劑(excipient)、溶劑(solvent)或封裝材料(encapsulating material)。每個載體於與製劑中之其他成分相容且對患者不會有傷害之概念來說必須是「可接受的」。可作為醫藥上可接受之載體之材料之部分示例包含：(1)醣類，像是乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，像是玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代之β-環糊精(β-cyclodextrin)；(3)纖維素及其衍生物，像是羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、乙基纖維素(ethyl cellulose)、醋酸纖維素(cellulose acetate)；以及(4)黃蓍膠粉(powdered tragacanth)；(5)麥芽糖(malt)；(6)明膠(gelatin)；(7)滑石(talc)；(8)賦形劑，像是可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟(suppository waxes)；(9)油，像是花生油(peanut oil)、棉籽油(cottonseed oil)、紅花油(safflower oil)、芝麻油(sesame oil)、橄欖油(olive oil)、玉米油(corn oil)、及大豆油(soybean oil)；(10)二元醇(glycols)，像是丙二醇(propylene glycol)；(11)多元醇(polyols)，像是甘油(glycerin)、山梨糖醇(sorbitol)、甘露糖醇(mannitol)、及聚乙二醇(polyethylene glycol)；(12)酯類，像是油酸乙酯(ethyl oleate)及月桂酸乙酯(ethyl laurate)；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，像是氫氧化鎂(magnesium hydroxide)及氫氧化鋁(aluminum hydroxide)；(15)藻酸(alginic acid)；(16)無熱源水(pyrogen-free water)；(17)等滲鹽 水(isotonic saline)；(18)林格氏液(Ringer's solution)；(19)乙基醇(ethyl alcohol)；(20)磷酸鹽緩衝溶液(phosphate buffer solutions)；以及(11)採用於醫藥製劑之其他非毒性相容物質。在某些實施例中，本文所提供之醫藥上組成物係無熱原的(non-pyrogenic)，亦即，在施予至患者時不會促使顯著之溫度提升。
片語「醫藥上可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」代表抑制劑之相對無毒性無機及有機酸加成鹽(addition salts)。此些鹽類可於最後分離及純化抑制劑期間在原位(in situ)製備，或藉由分別使純化之肽蛋白酶抑制劑以其自由基型態(free base form)與適宜之有機或無機酸反應，且分離因而形成之鹽類。代表性的鹽類包含氫溴酸鹽(hydrobromide)、鹽酸鹽(hydrochloride)、硫酸鹽(sulfate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、磷酸鹽(phosphate)、硝酸鹽(nitrate)、乙酸鹽(acetate)、戊酸鹽(valerate)、油酸鹽(oleate)、棕櫚酸(palmitate)、硬脂酸(stearate)、月桂酸(laurate)、苯甲酸鹽(benzoate)、乳酸鹽(lactate)、磷酸鹽(phosphate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、檸檬酸鹽(citrate)、馬來酸鹽(maleate)、富馬酸鹽(fumarate)、琥珀酸鹽(succinate)、酒石酸鹽(tartrate)、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽(mesylate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、十二烷基磺酸鹽(laurylsulphonate salts)、及胺基酸鹽(amino acid salts)等。(例如參見伯格等人。(1977)「醫藥上鹽類」藥學雜誌66：1-19.(Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19.))。
在一些實施例中，，本文所提供的肽蛋白酶抑制劑可包含一或多個酸性功能官能基，且因此能夠以醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。在這些例子中，詞彙「醫藥上可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salts)」代表抑制劑之相對無毒性無機及有機鹼加成鹽。這些鹽可同樣於最後分離及純化抑制劑期間在原位製備，或藉由分別使純化之抑制劑以其自由酸型態(free acid form)與適宜之鹼反應，像是醫藥上可接受之金屬陽離子與氨或醫藥上可接受之有機一級、二級或三級胺(primary,secondary,or tertiary amine)之氫氧化物(hydroxide)、碳酸鹽(carbonate)、或碳酸氫鹽(bicarbonate)。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等。有用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包含乙胺(ethylamine)、二乙胺(diethylamine)、乙二胺(ethylenediamine)、乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、哌嗪(piperazine)等(例如，參見伯格等人，同上(Berge et al.,supra))。
像是月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)及硬脂酸鎂(magnesium stearate)之潤濕劑(Wetting agents)、乳化劑(emulsifiers)及潤滑劑(lubricants)，連同著色劑(coloring agents)、釋放劑(release agents)、塗布劑(coating agents)、甜味劑(sweetening)、調味劑(flavoring)、以及香味劑(perfuming agents)、防腐劑(preservatives)、及抗氧化劑(antioxidants)亦可存於組成物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑之示例包含：(1)水溶性抗氧化劑(water soluble antioxidants)，像是抗壞血酸(ascorbic acid)、半胱氨酸鹽酸鹽(cysteine hydrochloride)、硫酸氫鈉(sodium bisulfate)、偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)、亞硫酸鈉(sodium sulfite)等；(2)油溶性抗氧化劑(oil-soluble antioxidants)，像是抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、丁基羥基茴香醚(butylated hydroxyanisole,BHA)、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene,BHT)、卵磷脂(lecithin)、丙基没食子酸(propyl gallate)、α-生育酚(alpha-tocopherol)等；以及(3)金屬螯合劑(metal chelating agents)，像是檸檬酸(citric acid)、乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA)、山梨糖醇(sorbitol)、酒石酸(tartaric acid)、磷酸(phosphoric acid)等。
適用於口服給藥之製劑可為膠囊(capsules)、扁囊劑(cachets)、丸劑(pills)、片劑(tablets)、錠劑(lozenges)(使用調味基礎(flavored basis)，通常為蔗糖以及阿拉伯膠(acacia)或黃蓍膠(tragacanth))、粉劑(powders)、顆粒劑(granules)，或為於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或水中油(oil-in-water)或油中水(water-in-oil)乳液，或酏劑(elixir)或糖漿劑(syrup)，或錠劑(pastilles)(使用惰性基質(inert matrix)，像是明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)，及/或漱口水等之形式，其各含有抑制劑之預定量作為活性成份。組成物亦可作為大丸劑(bolus)、沖劑(electuary)、或糊膏(paste)來給藥。
於用於口服給藥之固體劑量型態中(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸劑(dragees)、粉劑、顆粒劑等)，活性成份係與一或多個醫藥上可接受之載體混合，像是檸檬酸鈉(sodium citrate)或磷酸二鈣(dicalcium phosphate)，及/或下列之任一種：(1)填充劑(fillers)或增量劑(extenders)，像是澱粉、環糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇(mannitol)及/或矽酸(silicic acid)；(2)粘合劑(binders)，舉例來說，像是羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)潤濕劑(humectants)，像是甘油(glycerol)；(4)崩解劑(disintegrating agents)，像是瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽(silicates)、及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑(solution retarding agents)，像是石蠟(paraffin)；(6)吸收加速劑(absorption accelerators)，像是季銨化合物(quaternary ammonium compounds)；(7)潤濕劑(wetting agents)，舉例來說，像是乙烯基醇(acetyl alcohol)及甘油單硬脂酸酯(glycerol monostearate)；(8)吸收劑，像是高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite clay)；(9)潤滑劑(lubricants)，如滑石(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、固體聚乙二醇(solid polyethylene glycols)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、以及其混合物；以及(10)染色劑(coloring agents)。在膠囊，片劑及丸劑之情況下，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。亦可採用相似型態之固態組成物作為填充劑(fillers)於軟硬填充明膠膠囊中，使用此類賦形劑如乳糖或牛奶 糖，以及高分子量聚乙二醇(polyethylene glycols)等。
片劑可選擇性地與一或多個輔助成份透過壓制(compression)或模制(molding)而製成。可使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose))、潤滑劑、惰性稀釋劑(inert diluent)、防腐劑、崩解劑(disintegrant)(舉例來說，羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)或交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose))、表面活性劑或分散劑(surface-active or dispersing agent)來製備壓制片劑。模制片劑可透過在適合的機器中成型加工(molding)以惰性液體稀釋劑沾濕之粉狀抑制劑之混合物來製備。
片劑及其它固體劑量型態，像是糖衣丸劑(dragees)、膠囊、丸劑、及顆粒劑可選擇性地以塗布(coatings)及外套(shells)來儲存或製備，例如在醫藥配製領域中所習知之腸溶包衣(enteric coatings)及其他塗布。亦可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素來提供期望之釋放曲線(release profile)、其他聚合物基質(matrices)、脂質體(liposomes)及/或微球體(microspheres)來配製以提供使其中活性成份得以緩慢地或控制地釋放。可藉由例如透過細菌截留過濾器(bacteria-retaining filter)過濾或藉由併入滅菌劑(sterilizing agents)於可在使用前立即溶解於滅菌水或一些其他滅菌注射介質之滅菌固體組成物之型態來滅菌。這些組成物亦可選擇性地含有遮光劑(opacifying agents)，且可為選擇性地以延遲方式(delayed manner)僅於或較傾向於在胃腸道(gastrointestinal tract) 某些部份釋放活性成份之組成物。可使用之包埋組成物(embedding compositions)之示例包含聚合物質及蠟。如果適合的話，活性成分亦可為具一或多種上述賦形劑之微膠囊形式(micro-encapsulated form)。
用於口服給藥的液體劑型包括醫藥上可接受之乳劑(emulsions)、微乳狀液(microemulsions)、溶液(solutions)、懸浮液(suspensions)、糖漿(syrups)、及酏劑(elixirs)。除了活性成分以外，液體劑型可含有本領域中常用的惰性稀釋劑(inert diluents)，舉例來說，像是水或其他溶劑；增溶劑(solubilizing agents)；以及乳化劑(emulsifiers)，像是乙醇(ethyl alcohol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇(propylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、油(特別是，棉籽(cottonseed)、花生(groundnut)、玉米(corn)、胚芽(germ)、橄欖(olive)、蓖麻(castor)、及芝麻(sesame)油)、甘油(glycerol)、四氫呋喃甲醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycols)、以及山梨糖醇酐(sorbitan)之脂肪酸及其混合物。
除了惰性稀釋劑以外，口服組成物亦可包含輔助劑(adjuvants)，像是潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、染色劑、香味劑、以及防腐劑。
懸浮液，除了活性抑制劑以外可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohols)、聚氧乙烯山梨 糖酐(polyoxyethylene sorbitol)及山梨糖醇酯(sorbitan esters)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土(bentonite)、瓊脂(agar-agar)、及黃蓍膠(tragacanth)、以及其混合物。
用於直腸或陰道給藥之製劑可呈現為栓劑(suppository)，其可藉著混合一或多個抑制劑與一或多個適合之無刺激性之賦形劑或載體而製備，例如，在室溫下為固態而在體溫下為液態且因此將於直腸或陰道腔中融化並釋放活性劑之可可脂(cocoa butter)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、栓劑蠟(suppository wax)或水楊酸鹽(salicylate)。
適於陰道給藥之製劑亦包含所屬技術領域習知為適合之含有此類載體之陰道栓劑(pessaries)、棉條(tampons)、霜劑(creams)、凝膠劑(gels)、糊劑(pastes)、泡沫劑(foams)或噴霧製劑(spray formulations)。
用於抑制劑之局部或透皮(transdermal)給藥之劑量型態包含粉劑、噴霧劑、軟膏(ointments)、糊劑、乳膏、洗劑(lotions)、凝膠劑、溶液、貼劑(patches)、及吸入劑(inhalants)。活性成份可在無菌條件下與醫藥上可接受之載體、以及任何可能需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑(propellants)混合。
除了抑制劑以外，軟膏劑、糊劑、霜劑、及凝膠可含有賦形劑，像是動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷(silicones)、膨潤土 (bentonites)、矽酸(silicic acid)、滑石(talc)及氧化鋅、或其混合物。
除了抑制劑以外，粉劑及噴霧劑可包含賦形劑，像是乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、及聚醯胺粉末、或這些物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用之推進劑，像是氯氟烴(chlorofluorohydrocarbons)、以及揮發性未取代烴(volatile unsubstituted hydrocarbons)，像是丁烷及丙烷。
肽類蛋白酶抑制劑可以氣溶膠(aerosol)給藥。此藉著製備含有組成物之水霧劑(aqueous aerosol)、脂質體製劑(liposomal preparation)、或固體顆粒而完成。可使用無水(例如，氟碳推進劑(fluorocarbon propellant))懸浮液。在一些實施例中，因為聲波噴霧器使得暴露藥劑於可能造成化合物降解之剪力(shear)係最小化，故聲波噴霧器是較佳的。
通常，水霧劑藉著配製藥劑與常規醫藥上可接受之載體及穩定劑的水溶液或懸浮液而製得。載體及穩定劑依照特定組成物之需求而有所變動，但通常包括非離子型表面活性劑(nonionic surfactants)(吐溫(Tweens)、嵌段共聚物(Pluronics)、山梨糖醇酐酯(sorbitan esters)、卵磷脂(lecithin)、聚環氧乙烷蓖麻油衍生物(Cremophors))；醫藥上可接受之共溶劑(co-solvents)像是聚乙二醇；無害蛋白質如血清白蛋白(serum albumin)；山梨糖醇酯(sorbitan esters)；油酸(oleic acid)；卵磷脂；胺基酸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇(sugar alcohols)。氣霧劑(Aerosols)一般由等滲溶液所製備。
透皮貼劑具有提供了抑制劑至身體之控制傳遞之附加優點。這類劑量型態可藉著溶解或分散藥劑於適合之介質中來製得。吸收增進劑(Absorption enhancers)亦可用於增加抑制劑穿過皮膚的流通(flux)。這種流通之速率可藉著提供速率控制膜(rate controlling membrane)或分散抑制劑於聚合物基質或凝膠(gel)中來控制。
適於腸胃外(parenteral)給藥之醫藥上組成物包含一或多種肽蛋白酶抑制劑結合一或多種醫藥上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，或者是在即將使用前可重新配製成無菌注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使製劑與目標受體之血液等滲透之溶質、或懸浮或增稠劑(thickening agents)。
可採用於本文所提供之醫藥組成物之適合之水性及非水性載體之示例包含用於注射之水(例如，注射用無菌水)、乙醇、多元醇(像是甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、緩衝劑(像是檸檬酸鹽緩衝劑)及其適合之混合物、像是橄欖油之植物油、可注射之像是油酸乙酯(ethyl oleate)之有機酯。舉例來說，藉著使用塗布材料像是卵磷脂、藉著在分散液之情況下維持需要之顆粒大小、以及藉著使用表面活性劑，而可維持適當的流動性。
醫藥組成物通常包含醫藥上可接受之載體。當於本文中使用時，語詞「醫藥上可接受之載體(pharmaceutically acceptable carrier)」包含與醫藥給藥相容之緩衝劑、注射用無菌 水、溶劑、分散介質(dispersion media)、塗佈、抗菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑(absorption delaying agents)等。在一些實施例中，醫藥上可接受之載體為緩衝劑(例如，檸檬酸鹽緩衝劑)。在一些實施例中，醫藥上可接受之載體為注射用無菌水。在一些實施例中，醫藥上可接受之載體包含檸檬酸。
此些組成物亦可包含輔助劑，像是防腐劑、潤濕劑、乳化劑、及分散劑。防止微生物之活動可藉著包含各種抗菌及抗真菌劑來確保，舉例來說，對羥基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇(chlorobutanol)、苯酚山梨酸(phenol sorbic acid)等。理想亦可包含張度調節劑(tonicity-adjusting agents)像是糖等於組成物中。另外，可注射之醫藥型態之延長吸收可藉著包含延遲吸收之藥劑如單硬脂酸鋁(aluminum monostearate)及明膠而達成。
在某些情況下，為了延長藥物效果，需要減緩皮下或肌肉注射之藥物吸收。舉例來說，腸胃外給藥藥物型態之延遲吸收藉著溶解或懸浮藥物於油脂載體(oil vehicle)而達成。可注射之儲藏型態係藉著形成抑制劑於可生物降解之聚合物如聚乳酸-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)之微膠囊模式而製得。根據藥物對聚合物之比率、以及所採用之特定聚合物之本質，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解之聚合物的示例包含聚(原酸酯)(poly(orthoesters))及聚(酐)(poly(anhydrides))。儲存可注射製劑亦藉由包埋(entrapping)藥物於與身體組織相容之脂質體或微乳液(microemulsions)而製備。
藥劑之製備可給定為口服、腸胃外、局部、或直腸性。當然，其給定為適合各給藥途徑之型態。舉例來說，給藥係以片劑或膠囊之型態；藉著注射劑、吸入劑、眼用洗劑(eye lotion)、軟膏(ointment)、栓劑(suppository)、輸液(infusion)給藥；藉著洗劑或軟膏局部性地給要；以及藉著栓劑直腸性地給藥。在一些實施例中，給藥是口服的。
當用於此處時，用語「腸胃外給藥(parenteral administration)」及「腸胃外給藥(administered parenterally)」係表示除去腸胃(enteral)及局部給藥以外之給藥模式，通常藉由注射，且包含但不限於靜脈內(intravenous)、肌內(intramuscular)、動脈內(intraarterial)、鞘內(intrathecal)、囊內(intracapsular)、眶內(intraorbital)、心臟內(intracardiac)、皮內(intradermal)、腹腔內(intraperitoneal)、經氣管(transtracheal)、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、關節內(intraarticular)、包膜下(subcapsular)、蛛網膜下腔(subarachnoid)、椎管內(intraspinal)及胸骨內(intrastemal)注射；以及輸液。
當用於此處時，用語「全身給藥(systemic administration)」、「全身給藥(administered systemically)」、「全身給藥(peripheral administration)」、及「全身給藥(administered peripherally)」表示除了直接施予至中央神經系統以外配位體(ligand)、藥劑或其他材料之給藥係使得其進入患者之系統且因此經受代謝等過程，舉例來說，皮下給藥。
此處所述之肽蛋白酶抑制劑可用於藉著任何適當之給藥途經之治療法而施予至人類及其他動物，其包含口服、經鼻(nasally)，如藉由例如，噴霧、直腸、陰道內、腸胃外、腦池內(intracistemally)、及局部給藥，如以粉末、軟膏或滴劑(drops)，包括頰(buccally)及舌下(sublingually)。
無論所選擇之給藥途徑為何，本文提供之可以適當之水合型態(hydrated form)使用之肽蛋白酶抑制劑及/或醫藥組成物係藉著所屬技術領域具有通常知識所習知之常規方法而配製為醫藥上可接受之劑量型態。
本文所提供之醫藥組成物中之活性成份之實際劑量程度可針對特定患者、組成物、及給藥模式在對患者無毒下來變化以獲得有效於達成期望治療反應之活性成份量。
所揭露之化合物在醫藥上可接受之混合物中之濃度將依據數種因子而變化，其包含要施予之化合物之劑量、採用之化合物之藥代動力學特性、以及給藥途徑。一般來說，用於腸胃外給藥下，在其他物質中，本文所提供之組成物可以含有約0.1-10% w/v本文所揭露之化合物之水溶液來提供。通常劑量範圍為每天體重之約0.01至約50mg/kg，以1-4分別劑量給予。各分別劑量可包含相同或不同之化合物。此劑量將依據數個因子而為有效量，其包含病患之整體健康、以及所選定化合物之給藥之製劑及途徑。
在另一實施例中，醫藥組成物為口服溶液或腸胃外 溶液。另一實施例為給藥前可重組之冷凍乾燥製劑(freeze-dried preparation)。作為固體，此製劑亦可包含片劑、膠囊或粉末。
本文亦提供一種聯合治療法(conjoint therapy)，其中一或多種其他治療劑與本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物或本文所述之包含肽蛋白酶抑制劑前驅藥物之醫藥組成物一起施予。這樣的治療法可藉著治療之個別成份同時、依序或分隔用劑之方式來實現。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種其他蛋白酶抑制劑聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種化學治療劑(chemotherapeutics)聯合施予。適當的化學治療劑可包含天然產物像是長春花生物鹼(vinca alkaloids)(亦即長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、及長春瑞濱(vinorelbine))、紫杉烷類化合物(taxanes)(例如，多西他賽(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)，例如多西他賽)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(亦即，足葉乙甙(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、抗生素(更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D))、柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)及伊達比星(idarubicin)；例如，多柔比星)、蒽環類抗生素(anthracyclines)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycins)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))及絲裂黴素(mitomycin)、酵素(系統地代謝(systemically metabolizes)天冬醯胺 之天冬醯胺酶以及剝奪(deprives)不具有能力合成其自身天冬醯胺之細胞)；抗血小板藥物(antiplatelet agents)；抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑(antiproliferative/antimitotic alkylating agents)像是氮芥(nitrogen mustards)(氮芥(mechlorethamine)、異環磷醯胺(ifosphamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及其類似物、美法崙(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)，例如，美法崙)、乙撐亞胺及甲基蜜胺(ethylenimines and methylmelamines)(六甲嘧胺(hexaamethylmelaamine)及塞替派(thiotepa))、烷基磺酸鹽(alkyl sulfonates)(馬利蘭(busulfan))、亞硝脲(nitrosoureas)(卡莫司汀(carmustine,BCNU)及其類似物、鏈脲佐菌素(streptozocin))、三氮烯氮烯咪胺(trazenes-dacarbazinine,DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，像是葉酸類似物(甲氨蝶呤(methotrexate))、嘧啶類似物(氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、及阿糖胞苷(cytarabine))、嘌呤類似物及相關抑制劑(巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)、及2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine))；芳香化酶(aromatase)抑制劑(阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、及來曲唑(letrozole))；鉑配位複合物(platinum coordination complexes)(順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、氨魯米特(aminoglutethimide)；DNA結合/細胞毒性劑(例如，扎拉比司(Zalypsis))；組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制劑(例如，曲古抑菌素 (trichostatin)、丁酸鈉(sodium butyrate)、亞匹賽得(apicidan)、辛二醯基苯胺羥胺酸(suberoyl anilide hydroamic acid)(SAHA(伏立諾他(Vorinostat)))、曲古抑菌素A(trichostatin A)、縮肽(depsipeptide)、亞匹希得(apicidin)、A-161906、斯克瑞泰(scriptaid)、PXD-101、CHAP、丁酸、德普德辛(depudecin)、歐森弗蘭(oxamflatin)、苯丁酸鹽(phenylbutyrate)、丙戊酸(valproic acid)、MS275(N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基-羰基)氨基甲基]苯甲醯胺(N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-ylmethoxy-carbonyl)aminome thyl]benzamide))、LAQ824/LBH589、CI994、MGCD0103、ACY-1215、帕比司他(Panobinostat))；激素(亦即雄激素(estrogen))及激素激動劑(hormone agonists)像是黃體生成素釋放激素(leutinizing hormone releasing hormone,LHRH)激動劑(戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、曲普瑞林(triptorelin))。其他化學治療劑可包含氮芥、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(navelbine)，或前述之任何類似物或衍生變化。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與細胞素(cytokine)聯合給藥。細胞素包含但不限於干擾素-γ、干擾素-α、及干擾素-β、介白素1-8、介白素10及介白素12、粒細胞單核細胞集落刺激因子(Granulocyte Monocyte Colony-Stimulating factor,GM-CSF)、TNF-α及TNF-β、TGF-β。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與類固醇(steroid)聯合給藥。適合之類固醇可包含但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟米松(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、正丁基氟皮質素(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟强的松龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼 松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松25-二乙氨基乙酸酯(prednisolone 25-diethylaminoacetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、強的松(prednisone)、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己酸丙炎松(triamcinolone hexacetonide)、以及其鹽類及/或衍生物。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與免疫治療劑(immunotherapeutic agent)聯合給藥。適合之免疫治療劑可包含但不限於多重抗藥性抑制劑(MDR modulators)(維拉帕米(verapamil)、伐司撲達(valspordar)、比立考達(biricodar)、塔勒古達(tariquidar)、萊寧古達(laniquidar))、環孢黴素(cyclosporine)、沙利度胺(thalidomide)及單株抗體。單株抗體可裸露(naked)或共軛，如利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、阿崙單抗(alemtuzumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄洛替尼(erlotinib)、及曲妥珠單抗(trastuzumab)。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種組蛋白脫乙醯基酶(histone deacetylase,HDAC)抑 制劑聯合給藥(例如，曲古抑菌素、丁酸鈉、亞匹賽得、辛二醯基苯胺羥胺酸(SAHA(伏立諾他))、曲古抑菌素A、縮肽、亞匹希得、A-161906、斯克瑞泰、PXD-101、CHAP、丁酸、德普德辛、歐森弗蘭、苯丁酸鹽、丙戊酸、MS275(N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基-羰基)氨基甲基]苯甲醯胺、LAQ824/LBH589、CI994、MGCD0103、ACY-1215、帕比司他；例如，SAHA、ACY-1215、帕比司他)。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種氮芥聯合給藥(氮芥(mechlorethamine)、異環磷醯胺、環磷醯胺及其類似物、美法崙、苯丁酸氮芥，例如，美法崙)。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種DNA結合/細胞毒性劑(例如，扎拉比司)聯合給藥。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種紫杉烷類化合物(例如，多西他賽、紫杉醇，例如多西他賽)聯合給藥。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種抗體(更生黴素(放線菌素D)、柔紅黴素、多柔比星及伊達比星；例如，多柔比星)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種細胞素聯合給藥。細胞素包含但不限於干擾素-γ、干擾素-α、及干擾素-β、介白素1-8、介白素10及介白素12、粒 細胞單核細胞集落刺激因子、TNF-α及TNF-β、TGF-β。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與一或多種類固醇聯合給藥。適合之類固醇可包含但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟米松、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、醋酸氟輕鬆、氟欣諾能、正丁基氟皮質素、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟强的松龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、氫化可的松、氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松25-二乙氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、強的松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己酸丙炎松、以及其鹽類及/或衍生物(例如，氫化可的松、地塞米松、甲潑尼龍及潑尼松龍；例如，地塞米松)。
在某些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物與地塞米松聯合給藥。在一些實施例中，聯合治療法包含依照來那度胺(KYPROLIS)給藥指導(label)提供之給藥方案，例如：
1.靜脈內給藥KYPROLIS為2至10分鐘以上，連續兩天，每週連續三週(each week for three weeks)(第1、2、8、9、 15、及16天)，接著12天休息期間(第17天至第28天)。各28天期間視為一個治療循環(表A)。
在循環1中，KYPROLIS以20mg/m2之劑量施予。若循環1耐受(tolerated)得住，在循環2開始時劑量應提高至27mg/m2之劑量且在後續循環中持續27mg/m2。治療可持續到疾病有所進展或直到不能接受之毒性反應發生。
劑量使用患者實際體表面積為基準來計算。體表面積大於2.2m2之患者應接受體表面積2.2m2為基準之劑量。對於小於或等於20%之體重變化毋需進行劑量調整。
a若耐受先前循環劑量
2.以KYPROLIS治療下水合(Hydrate)患者以減少腎 毒性(renal toxicity)以及腫瘤溶解症候群(tumor lysis syndrome,TLS)之危險。在治療當中保持適當的流量狀態並密切偵測血液生化指標(blood chemistries)。在循環1各劑量之前，給予250mL至500mL之靜脈注射生理食鹽水(intravenous normal saline)或其他適當之靜脈注射液體。若於KYPROLIS給藥後有需要則給予額外250mL至500mL之靜脈液體。若於後續循環中有需要則持續靜脈注射水合(intravenous hydration)。另外於液體過負荷(fluid overload)之此期間中監測患者。
3.在循環1期間所有KYPROLIS用劑前以及在第一循環劑量提高至27mg/m2期間所有KYPROLIS用劑前以口服或靜脈注射4mg地塞米松預用藥(Pre-medicate)以減少輸液反應(infusion reactions)之發生率及嚴重度。若於後續循環中此些症狀發展或重新出現則重置地塞米松預用藥(4mg口服或靜脈注射)。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種免疫治療劑聯合給藥。適合之免疫治療劑可包含但不限於多重抗藥性抑制劑(MDR modulators)(維拉帕米、伐司撲達、比立考達、塔勒古達、萊寧古達)、環孢黴素、沙利度胺、CC-4047(亞克提米德(Actimid))、來那度胺(lenalidomide)(雷利米得(Revlimid))及單株抗體。單株抗體可裸露或共軛，如利妥昔單抗、托西莫單抗、阿崙單抗、依帕珠單抗、替伊莫單抗、吉妥單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼、及曲妥珠單抗。在部份實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與來那度胺 (雷利米得)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)(例如，伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、片螺素D(lamellarin D)及鬼臼乙叉甙(etoposide))聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種m-TOR抑制劑(例如，CCI-779、AP23573及RAD-001)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種蛋白激酶抑制劑(例如，索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、及尼洛替尼(nilotinib)；例如，索拉非尼)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種CDK抑制劑(例如迪那辛力(Dinaciclib)； 在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種KSP(Eg5)抑制劑(例如，格瑞520(Array 520))聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種PI13 δ抑制劑(PI13 delta inhibitor)(例如，GS-1101 PI3K)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種雙重抑制劑(Dual Inhibitor)：PI3K δ和γ抑制劑(PI3K delta and gamma Inhibitors)(例如，CAL-130)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種多激酶抑制劑(multi-kinase Inhibitors)(例如，TG02)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係與一或多種PI3K δ抑制劑(PI3K delta Inhibitors)(例如，TGR-1202)聯合給藥。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係聯合給藥連同：(i)一或多種下列：˙一或多種次級化療藥劑(例如，一或多種HDAC抑制劑，例如SAHA、ACY-1215、帕比司他(Panobinostat)；一或多種氮芥類，例如，美法崙；一或多種DNA結合/細胞毒性劑，例如，扎拉比司(Zylapsis)；一或多種紫杉烷類化合物，例如，多西他賽；一或多種抗生素(更生黴素(放線菌素D)、柔紅黴素、多柔比星及伊達比星，例如多柔比星)；˙一或多種其他蛋白酶抑制劑(例如，化學式(1)-(5)之另一化合物)；˙一或多種細胞素；˙一或多種免疫治療劑(例如，雷利米得)；˙一或多種拓撲異構酶抑制劑； ˙一或多種m-TOR抑制劑；˙蛋白激酶抑制劑(protein kinase inhibitor)(例如，索拉非尼)；˙一或多種CDK抑制劑(例如，迪那辛力)；˙一或多種KSP(Eg5)抑制劑(例如，格瑞520(Array 520))；˙一或多種PI13 δ抑制劑(例如，GS-1101 PI3K)；˙一或多種雙重抑制劑：PI3K δ和γ抑制劑(例如，CAL-130)；˙一或多種多激酶抑制劑(例如，T G02)˙一或多種PI3K δ抑制劑(例如，TGR-1202)；以及(ii)一或多種類固醇(例如，地塞米松)。
在一些實施例中，本文所述之肽蛋白酶抑制劑前驅藥物係聯合給藥連同：(i)一種下列：˙一或多種次級化療藥劑(例如，一或多種HDAC抑制劑，例如SAHA、ACY-1215、帕比司他；一或多種氮芥類，例如，美法崙；一或多種DNA結合/細胞毒性劑，例如，扎拉比司(Zylapsis)；一或多種紫杉烷類化合物，例如，多西他賽；一或多種抗生素(更生黴素(放線菌素D)、柔紅黴素、多柔比星及伊達比星，例如多柔比星)；˙一或多種其他蛋白酶抑制劑(例如，化學式(1)-(5)之另一化合物)；˙一或多種細胞素；˙一或多種免疫治療劑(例如，雷利米得)；˙一或多種拓撲異構酶抑制劑； ˙一或多種m-TOR抑制劑；˙蛋白激酶抑制劑(例如，索拉非尼)；˙一或多種CDK抑制劑(例如，迪那辛力)；˙一或多種KSP(Eg5)抑制劑(例如，格瑞520(Array 520))；˙一或多種PI13 δ抑制劑(例如，GS-1101 PI3K)；˙一或多種雙重抑制劑：PI3K δ和γ抑制劑(例如，CAL-130)；˙一或多種多激酶抑制劑(例如，T G02)˙一或多種PI3K δ抑制劑(例如，TGR-1202)；以及(ii)地塞米松。
範例
範例1-例式性化合物
例式性化合物及其各別IC50斜率值(IC50 slope values)係列於表G及表H中。
(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺)((N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-Hydroxy-5-iodo-4-methyl-3-oxo-1-phenylpentan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide))
氯化鈰七水合物(Cerium chloride heptahydrate)(488mg，1.32mmol)及碘化鈉(423mg，2.82mmol)係加入化合物N-((S)-3-甲氧基-1-(((S)-3-甲氧基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代丙-2-基)胺)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(N-((S)-3-methoxy-1-(((S)-3-methoxy-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)(1.0g，1.88mmol)於乙腈(acetonitrile)(50ml)之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，且經TLC分析顯示起始材料之完整轉換。飽和之亞硫酸氫鈉(sodium hydrogensulfite)溶液(50ml)加入，且所得混合物以EtOAc(100ml)萃取。有機相被分離，以鹽水(brine)(50ml)洗滌，用無水MgSO4乾燥並於減壓下濃縮以得到像是白色固體之碘醇(iodohydrin)(1.2g，產率96%)而毋需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.06(s,1H),7.28-7.19(m,6H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=6.4Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.51-4.48(m,1H),3.94(s,1H),3.85-3.76(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.44-3.39(m,4H),3.31(s,3H),3.22-3.18(m,1H),2.93-2.8 9(m,1H),2.74(s,3H),1.21(s,3H)；MS為C25H33IN4O7S m/z：661(M+H)+。
N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-5-氯代-4-羥基-4-甲基-3- 氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺)(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-5-Chloro-4-hydroxy-4-methyl-3-oxo-1-phenylpentan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)
氯磷酸二乙酯(Diethyl chlorophosphate)(120mg，0.7mmol)係溶解於二氯甲烷(5ml)中。TiCl4(1mg，催化)於二氯甲烷(2ml)之溶液係加入，隨之為於二氯甲烷(10ml)中之N-((S)-3-甲氧基-1-(((S)-3-甲氧基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基-2-丙基)胺)-1-氧代丙烷-2-基)胺)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(N-((S)-3-methoxy-1-(((S)-3-methoxy-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)(300mg，0.58mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌9小時，接著以二氯甲烷(10ml)及水(10ml)稀釋。分離有機層且以鹽水(5ml)洗滌且以MgSO4乾燥。濃縮到乾，且殘留物於矽凝膠管柱(silica gel column)中純化(residue)(二氯甲烷：甲醇=100：1至80：1)以獲得為白色固體之產物(200mg，產率63%)；MS為C25H33ClN4O7S m/z：570(M+H)+。
N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-5-溴代-4-羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺)(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-5-bromo-4-hydroxy-4-methyl-3-oxo-1-phenylpentan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)
氫溴酸(2eq，0.314mL)係於0℃下加入至二噁烷(dioxane)(20ml)中之N-((S)-3-甲氧基-1-(((S)-3-甲氧基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基-2-丙基)胺)-1-氧代丙烷-2-基)胺)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(N-((S)-3-methoxy-1-(((S)-3-methoxy-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)(1.0g，1.88mmol)，反應接著加溫到室溫並攪拌過夜。混合物以DCM稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(aqueous saturated sodium bicarbonate)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸餾(evaporated)。殘留物以巴爾提基快速柱層析(Biotage flash column chromatography)純化以獲得為白色固體之產物(0.722g，48%)；1H NMR(CDCl3)：δ 8.06(s,1H),7.28-7.18(m,6H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=6.4Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.53-4.48(m, 1H),4.20(s,1H),3.85-3.75(m,3H),3.57-3.52(m,2H),3.44-3.39(m,4H),3.31(s,3H),3.23-3.18(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.75(s,3H),1.18(s,3H)；MS for C25H33BrN4O7S m/z 614(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基-2-吡啶基-6-(乙醯硫基)己酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 6-(acetylthio)hexanoate)
於吡啶(15ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-Hydroxy-5-iodo-4-methyl-3-oxo-1-phenylpentan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)(300mg，0.45mmol)及DMAP(166mg，1.5mmol)之溶液係保持於30℃油浴(oil bath)中。於吡啶(1ml)中之6-(乙醯硫基)己酸酐(6-(Acetylthio)hexanoic anhydride)(約7mmol)係加入且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。其以水(20ml)及二氯甲烷(150ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(20ml)及鹽水(20ml)來洗滌。以硫酸鈉 (sodium sulfate)乾燥濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為淺黃色粉末之產物(150mg，18%)：MS為C33H45IN4O9S2 m/z：833(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基-5-(乙醯硫基)戊酸((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 5-(acetylthio)pentanoate)
於吡啶(5ml)中之(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺)(500mg，0.76mmol)及DMAP(300mg，2.28mmol)之溶液係保持於30℃油浴中。於吡啶(1ml)中之5-(乙醯硫基)戊酸酐(5-(Acetylthio)pentanoic anhydride1)(約7mmol)係加入且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。其以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得 為淺黃色粉末之產物(240mg，產率37%)；MS為C32H43IN4O9S2 m/z：819(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基-4-(乙醯硫基)丁酸((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 4-(acetylthio)butanoate)
於吡啶(2ml)中之(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺)(500mg，0.76mmol)及DMAP(300mg，2.28mmol)之溶液係保持於30℃油浴中。於吡啶(1ml)中之4-(乙醯硫基)丁酸酐(4-(Acetylthio)butanoic anhydride)(約7mmol)係加入且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。其以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為淺黃色粉末之產物(300mg，產率50%)；MS為C31H41IN4O9S2 m/z： 805(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基-5-乙醯氧基戊酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 5-acetoxypentanoate)
於吡啶(2ml)中之(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺)(500mg，0.76mmol)及DMAP(300mg，2.28mmol)之溶液係保持於30℃油浴中。於吡啶(1ml)中之5-(乙醯氧基)戊酸酐(5-(Acetoxy)pentanoic anhydride)(約7mmol)係加入且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。其以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為褐色粉末之產物(340mg，55%)；MS為C32H43IN4O10S m/z：803(M+H)+。
5-(乙醯氧基)戊酸酐
酐製備之通常步驟：在N2下於二氯甲烷(2ml)之酸(1mmol)之溶液中加入DCC(0.5mmol)。反應混合物係攪拌過夜，然後過濾以除去DCU。濾液係濃縮至乾以獲得粗酸酐(crude anhydride)。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基-4-乙醯氧基丁酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 4-acetoxybutanoate)
於吡啶(2ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(500mg，0.76mmol)及DMAP(300mg，2.28mmol)之溶液係保持於30℃油浴中。於吡啶(1ml)中之4-(乙醯氧基)丁酸酐(4-(Acetoxy)butanoic anhydride)(約7mmol)係加入且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。其以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。殘 留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為白色粉末之產物(300mg，50%)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,1H),7.29-7.10(m,6H),7.06-6.95(m,2H),5.38-5.30(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.15(t,J=6.6Hz,1H),3.91-3.72(m,3H),3.65-3.73(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.48(s,3H),3.46-3.39(m,1H),3.30(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.77(s,3H),2.58-2.52(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.35(s,3H)；MS為C31H41IN4O10S m/z：789(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基-4-乙醯氧基-3,3-二甲基丁酸甲酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 4-acetoxy-3,3-dimethylbutanoate)
根據上述之過程製備，將4-乙醯氧基-3,3-二甲基丁酸酐(4-acetoxy-3,3-dimethylbutanoic anhydride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.29-7.11(m,6H),7.05(d,J=6.6Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),5.37-5.29(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.51-4.46(m,1H),3.96(s, 2H),3.85-3.73(m,3H),3.64-3.52(m,2H),3.47(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.28(s,3H),3.18-3.09(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.76(s,3H),2.45(d,J=8.4Hz,2H),2.11(s,3H),1.45(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)；MS為C33H45IN4O10S m/z：817(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)carbonate)
於二氯甲烷(7.5ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(500mg，0.76mmol)及DMAP(180mg，1.5mmol)之溶液係保持於0℃冰水浴(ice-water bath)中。於甲苯(toluene)(7.5ml)中之三光氣(triphosgene)(150mg，1.5mmol)之溶液係加入。將溶液攪拌10分鐘，接著加入DMAP(90mg，0.75mmol)。將溶液再攪拌10分鐘，接著加入另一部份之DMAP(180mg，1.5mmol)。反應混合物攪拌10 分鐘，接著加入4-(羥甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one)(1g，7.6mmol)。使混合物攪拌過夜接著以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。結合三次相似之批次(batches)，且殘留物係於反相製備型高效液相色譜(reverse-phase prep-HPLC)中純化以獲得為白色粉末之產物(75mg)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,1H),7.29-7.10(m,6H),6.95(m,2H),5.48-5.37(m,1H),4.93(m,2H),4.78-4.69(m,1H),4.51-4.42(m,1H),3.87-3.82(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.48(s,3H),3.47-3.44(m,1H),3.28(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.77(s,3H),2.22(s,3H),1.48(s,3H)；MS為C31H37IN4O12S m/z：817(M+H)+。
乙基(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)草酸酯(Ethyl((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl)oxalate)
於吡啶(5ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基 -5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(300mg，0.46mmol)及DMAP(150mg，1.14mmol)之溶液係保持於30℃油浴中。於3期刊之藥物化學(Medicinal Chemistry)35,11,1992,p2113-2129，4歐洲期刊之藥物化學47,2012,p485-492添加吡啶(2ml)中之2-乙氧基-2-氧代酸酐(2-Ethoxy-2-oxoacetic anhydride)(約10mmol)，且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=2：1至1：1)以獲得為黃色粉末之產物(180mg，53%)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.29-7.18(m,6H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=6.9Hz,1H),5.42-5.31(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.65-4.56(m,1H),4.45-4.37(m,2H),3.78-3.64(m,3H),3.68-3.65(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.44(s,3H),3.31(s,3H),3.25-3.16(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.76(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)；MS為C29H37IN4O10S m/z：761(M+H)+。
乙基(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)琥珀酸酯(Ethyl((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl)succinate)
於吡啶(2ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(300mg，0.46mmol)及DMAP(166mg，1.36mmol)之溶液係保持於30℃油浴中。於吡啶(1ml)中之4-乙氧基-4-氧代丁酸酐(4-Ethoxy-4-oxobutanoic anhydride)(約8.5mmol)係加入且混合物係於30℃下攪拌30分鐘。以水(20ml)及二氯甲烷(50ml)稀釋。二氯甲烷層係分離且以1N HCl(10ml)及鹽水(10ml)來洗滌。以硫酸鈉乾燥接著濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=2：1)以獲得為白色粉末之產物(200mg，55%)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.29-7.10(m,6H),7.05(m,2H),5.39-5.29(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.76-3.72(m,1H),3.62-3.53(m,2H),3.46(s,3H),3.43(m,1H),3.31(s,3H),3.15-3.05(m,1H),2.90-2.78(m,3H),2.76(s,3H),2.71-2.72(m,2H),1.37(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)；MS為C31H41IN4O10S m/z：789(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)甲氧基乙酸酯 ((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-methoxyacetate)
根據上述之過程製備，將2-甲氧基乙酸酐(2-methoxyacetic anhydride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.09(s,1H),7.29-7.15(m,6H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=6.9Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),4.75-4.69(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.25(d,J=16.8Hz,1H),4.11(d,J=16.8Hz,1H),3.91-3.82(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.65-3.58(m,2H),3.51(s,3H),3.47(m,1H),3.45(s,3H),3.32(s,3H),3.18-3.09(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.76(s,3H),1.33(s,3H)；MS為C28H37IN4O9S m/z：733.14(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-苯氧基乙酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-phenoxyacetate)
2-苯氧基乙酸(2-Phenoxyacetic acid)(1.5g，9.9mmol)係於N2下溶解於乾DCM中(50ml)且DCC(0.93g，4.45mmol)係於0℃下加入。反應混合物係於室溫下攪拌過夜。沈澱之白色固體過濾掉且濾液係於減壓下濃縮以獲得對應之酸酐。酸酐係於0℃下加入於吡啶(3ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(300mg，0.46mmol)及DMAP(180mg，1.3mmol)之溶液。使反應混合物加溫到室溫並攪拌5小時。混合物倒入DCM(70ml)及2N HCl(50ml)之混合物中。分離有機層，以飽和NaHCO3(50ml)洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為白色粉末之產物(200mg，54%)；MS為C33H39IN4O9S
m/z：795(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-胺-3-甲基丁酸酯，氫氯酸鹽((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate,hydrochloride salt)
Boc-Val-OH(3.0g，13.8mmol)係於N2下溶解於乾DCM中(20ml)且DCC(1.42g，6.9mmol)係加入。反應混合物係於室溫下攪拌過夜。沈澱之白色固體過濾掉且濾液係於減壓下濃縮以獲得對應之酸酐。酸酐係加入於吡啶(5ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(300mg，0.45mmol)及DMAP(166mg，1.36mmol)之溶液。反應混合物於30℃下攪拌4小時。混合物係以DCM(50ml)稀釋且接著分別以2N HCl(2x30ml)及飽和NaHCO3(40ml)洗滌。分離有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為白色粉末之預期二碳酸二叔丁酯(Boc-ester)(150mg，產率39%)。二碳酸二叔丁酯(150mg，0.17mmol)係溶解於10ml之HCl-EtOAc(2M)中，且混合物係於室溫下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑且殘留物係以乙醚(ether)研磨(triturated)。所獲得之沈澱物係藉由過濾收集以獲得為淡黃色粉末之產物(110mg，79%)；MS為C30H42IN5O8S m/z：760(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基 -2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-胺基乙酸酯，氫氯酸鹽((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-aminoacetate,hydrochloride salt)
根據上述之方法製備，將(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acetic anhydride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=8.1Hz,1H),8.66(d,J=9.0Hz,1H),8.46(m,3H),8.30(d,J=7.5Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),5.09-4.97(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.47-4.39(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.88-3.75(m,2H),3.61-3.30(m,4H),3.25(s,3H),3.21(s,3H),3.09-2.98(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.78(s,3H),1.47(s,3H)；MS為C27H36IN5O8S
m/z：718(M+H)+。
4-((5S,7S,10S,13S)-7-芐基-5-(碘甲基)-10-(甲氧基甲基)-5-甲基-13-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)-3,6,9,12-四氧代-2,4,15-三氧代-8,11-二氮雜十六烷)苯乙酸酯(4-((5S,7S,10S,13S)-7-Benzyl-5-(iodomethyl)-10-(methoxymethyl)-5-methyl-13-(2-methylthiazole-5-carboxamido)-3,6,9,12-tetraoxo-2, 4,15-trioxa-8,11-diazahexadecyl)phenyl acetate)
於二氯甲烷(15ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(1.0g，1.5mmol)及DMAP(360mg，3mmol)之溶液係保持於0℃冰水浴中。於甲苯(10.0ml)中之三光氣(300mg，3mmol)之溶液係加入。將溶液攪拌10分鐘，且加入新的一部分之DMAP(180mg，1.5mmol)。將溶液攪拌10分鐘，且加入另一部份之DMAP(180mg，1.5mmol)。混合物攪拌10分鐘，且加入4-(羥基甲基)苯基乙酸酯(4-(hydroxymethyl)phenyl acetate)(2.49g，15mmol)[4-(羥基甲基)苯基乙酸酯係自4-羥基苯甲醛(4-hydroxybenzaldehyde)以兩步驟(與乙酸酐(acetic anhydride)反應隨之氫化(hydrogenation))製備]。使反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。混合物以水(30ml)及二氯甲烷(100ml)稀釋。有機層係分離，以1N HCl(30ml)及鹽水(20ml)來洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘留物係於製備型高效液相色譜(prep-HPLC)中純化以獲得為灰白色粉末之產物(190mg，15%)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.09(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.10(m,6H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.97-6.91(m,2H),5.47-5.40(m,1H),5.21(s,2H),4.77-4.67(m,1H),4.53-4.46(m, 1H),3.87-3.75(m,3H),3.68-3.54(m,2H),3.47(s,3H),3.46-3.43(m,1H),3.28(s,3H),3.18-3.14(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.76(s,3H),2.31(s,3H),1.52(s,3H)；MS為C35H41IN4O11S m/z：853(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-2-氯乙酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-chloroacetate)
於DCM(10ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(300mg，0.46mmol)及DMAP(300mg，230mmol)之溶液係於5~10℃下逐滴加入至於DCM(1ml)之2-氯乙酸酐(2-chloroacetic anhydride)(0.78g，4.6mmol)之溶液中，且反應混合物係攪拌2小時。混合物係以DCM(50ml)稀釋且接著分別以2N HCl(25ml)及飽和NaHCO3(25mL)洗滌。有機層係分離，以硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘留物係於矽凝膠管柱中純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=1.5：1)以獲得為白色粉末之產物(200mg，59%)；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.29-7.10(m,6H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.93(d,J=6.6Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.53-4.46(m,1H),4.24(m,2H),3.93-3.75(m,3H),3.75-3.63(m,2H),3.49(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.32(s,3H),3.18-3.09(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.76(s,3H),1.28(s,3H)；MS為C27H34C1IN4O8S m/z：738(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)甲酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl formate)
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.29-7.10(m,6H),6.97-6.87(m,1H),5.42-5.34(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.90-3.75(m,3H),3.65-3.54(m,2H),3.49(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.32(s,3H),3.18-3.09(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.76(s,3H),1.48(s,3H)；MS為C26H33IN4O8S m/z：689(M+H)+。
N-((S)-3-甲氧基-1-(((S)-3-甲氧基-1-(((S)-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)胺)-1-氧代丙烷-2-基) 胺)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-N-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(N-((S)-3-Methoxy-1-(((S)-3-methoxy-1-(((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-methyl-N-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)thiazole-5-carboxamide)
(S)-芐基-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺)丙醯胺)丙酸酯((S)-Benzyl 3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)amino)propanamido)propanoate)
參照第38圖，4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧代-2-酮(4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxo-2-one)(278mg，1.44mmol)係於0℃下加入於DMF(15ml)中之(S)-芐基-2-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯胺)-3-甲氧基丙酸酯氫氯酸鹽((S)-benzyl 2-((S)-2-amino-3-methoxypropanamido)-3-methoxypropanoate hydrochloride salt)(1.0g，2.88mmol)以及碳酸鉀(400mg，2.88mmol)中。反應係於0℃下攪拌2.5小時且接著以水稀釋並以EtOAc萃取。萃取物以鹽水洗滌，以(Na2SO4)乾燥並蒸餾。殘留物係以巴爾提基快速柱層析純化以獲得為黃色油之產物。MS為C20H26N2O8 m/z：423(M+H)+。
(S)-芐基-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基-N-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺) 丙酸酯((S)-Benzyl 3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methyl-N-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)thiazole-5-carboxamido)propanamido)propanoate)
參照第38圖，三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(323μL，3.46mmol)係於0℃下逐滴加入至於DCM(20ml)之(S)-芐基-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺)丙醯胺)丙酸酯((S)-benzyl 3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)amino)propanamido)propanoate)(1.46g，3.46mmol)、2-甲基噻唑-5-羧酸(2-methylthiazole-5-carboxylic acid)(248mg，3.46mmol)及吡啶(1.07ml，10mmol)中。反應混合物係於0℃下攪拌3小時，以1N HCl稀釋，且以DCM萃取。分離有機層，以(Na2SO4)乾燥並蒸餾。殘留物以快速柱層析純化以獲得為白色固體之產物(346mg，22%)。
(S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基-N-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙酸((S)-3-Methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methyl-N-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)thiazole-5-carboxamido)propanamido)propanoic acid)
參照第38圖，甲醇(methanl)中之((S)-芐基-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基-N-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯 -4-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙酸酯((S)-benzyl 3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methyl-N-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)thiazole-5-carboxamido)propanamido)propanoate)(346mg，0.632mmol)及碳載鈀(palladium on carbon)(10%，70mg)係於氫(氣球(balloon))下攪拌過夜。反應係過濾並蒸餾以獲得適用於直接進入下個步驟之產物。
參照第38圖，二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)(0.32ml，1.84mmol)係於0℃下加入DMF(4ml)中之(S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基-N-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙酸((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methyl-N-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)thiazole-5-carboxamido)propanamido)propanoic acid)(0.28g，0.612mmol)、((S)-2-胺-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-3-苯基丙-1-酮((S)-2-amino-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-3-phenylpropan-1-one)、氯化氫(0.15g，0.612mmol)、HBTU(0.35g，0.918mmol)以及HOBt(0.124g，0.918mmol)中。反應於0℃下攪拌30分鐘，用EtOAc稀釋，以2N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以(Na2SO4)乾燥且蒸餾。殘留物以快速柱層析純化以獲得為白色固體之產物(0.24g，60%)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.41-7.11(m,7H),4.92-4.82(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.47-4.39(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.18-3.12(m,1H),2.95-2.89(m,2H),2.74(s,2H),2.18(s,3H),1.55 (s,3H)；MS為C30H36N4O10S m/z：645(M+H)+。
乙基((2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)碳酸酯(Ethyl((2S,4S)-1-iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl)carbonate)
根據上述步驟之製備，將乙醇與中間產物(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)氯碳酸酯((2S,4S)-1-iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl carbonochloridate)反應。1H NMR(CDCl3)：δ 8.05(s,1H),7.28-7.16(m,5H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),6.84(d,J=6Hz,1H),5.44-5.40(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.84-3.79(m,2H),3.75-3.72(m,1H),3.62(d,J=11.2Hz,1H),3.55(t,J=4.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.41-3.38(m,1H),3.28(s,3H),3.19-3.14(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.74(s,3H),1.51(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)；MS為C28H37IN4O9S m/z：733(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊-2-基苯基碳酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl phenyl carbonate)
根據上述程序之製備，使用苯酚(phenol)與中間產物(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊烷-2-基)氯碳酸酯。1H NMR(CDCl3)：δ 8.02(s,1H),7.40(t,J=8Hz,2H),7.29-7.10(m,10H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=6Hz,1H),5.51-5.45(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.45-4.41(m,1H),3.83-3.78(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.50(t,J=4.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.32-3.28(m,1H),3.27(s,3H),3.19-3.14(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.74(s,3H),1.55(s,3H)；MS為C32H37IN4O9S m/z：782(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊-2-基-2-乙醯氧基乙酸酯((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-acetoxyacetate)
根據上述程序之製備，將2-乙醯氧基乙酸酐(2-acetoxyacetic anhydride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.09(s,1H),7.31-7.15(m,6H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=6.3Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),4.78-4.70(m,3H),4.55-4.46(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.62-3.53(m,2H),3.48(s,3H),3.45-3.42(m,1H),3.32(s,3H),3.18-3.09(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.76(s,3H),2.18(s,3H),1.27(s,3H)；MS為C29H37IN4O10S
m/z：762(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊-2-基-3-(2-乙醯氧苯基)丙酸酯((2S,4S)-1-iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 3-(2-acetoxyphenyl)propanoate)
根據上述程序之製備，將3-(2-乙醯氧苯基)丙酸酐 (3-(2-acetoxyphenyl)propanoic anhydride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C36H43IN4O10S m/z：851(M+H)+。
(2S,4S)-1-碘代-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯基戊-2-基-2-(乙醯氧甲基)苯甲酸((2S,4S)-1-Iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl 2-(acetoxymethyl)benzoate)
根據上述程序之製備，將(2-乙醯氧甲基)苯甲酸酐(2-(acetoxymethyl)benzoic anhydride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-5-碘代-4-甲基-3-氧代-1-苯基-2-戊基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺。MS為C35H41IN4O10S m/z：837(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-4-(三氟甲基)苯磺酸酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methy lthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonate)
DCM(5ml)中之4-(三氟甲基)苯磺醯氯(4-(Trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride)(0.71g，2.89mmol)係於0℃下逐滴加入至DCM(15ml)中之N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺(N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-dihydroxy-4-methyl-3-oxo-1-phenylpentan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamide)(1.59g0.00289mmol)、DMAP(0.1g)、及DIEA(0.60ml，3.47mmol)。使反應係加溫至室溫並攪拌過夜。混合物係以2N HCl水溶液、鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析純化(5%MeOH/25% EtOAc，DCM)以獲得為白色固體之產物(1.1g，52%)；1H NMR(CDCl3)：δ 8.08-8.03(m,3H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.28-7.15(m,5H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=6.8Hz,1H),5.40-5.32(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.30(d,J=9.2Hz,1H),3.86-3.80(m,3H),3.63-3.59(m,1H),3.50-3.36(m,7H),3.12-3.06(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.70(s,3H),0.74(s,3H)；MS為C32H37F3N4O10S2 m/z：759 (M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-甲磺酸酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl methanesulfonate)
根據上述程序之製備，將甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C26H36N4O10S2 m/z：629(M+H)+。
(2R,4S)-1-(甲磺醯氧基)-4-[(2S)-3-甲氧基-2-[(2S)-3-甲氧基-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醯胺]丙醯胺]丙醯胺]-2-甲基-3-氧代-5-苯戊-2-基乙酸酯((2R,4S)-1-(methanesulfonyloxy)-4-[(2S)-3-methoxy-2-[(2S)-3-methoxy-2-[(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)formamido]propanamido]propanamido]-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl acetate)
根據上述程序之製備，將乙酸酐(acetic anhydride)與(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-甲磺酸酯反應。MS為C28H38N4O11S2 m/z：671(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-2,2,2-三氟乙烷磺酸酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl 2,2,2-trifluoroethanesulfonate)
根據上述程序之製備，將2,2,2-三氟乙基磺醯氯(2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C27H35F3N4O10S2 m/z：697(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基 -2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-3,4-二氟苯磺酸酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl 3,4-difluorobenzenesulfonate)
根據上述程序之製備，將3,4-二氟苯磺醯氯(3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C31H36F2N4O10S2 m/z：727(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-2,2-二氟乙磺酸酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl 2,2-difluoroethanesulfonate)
根據上述程序之製備，將2,2-二氟乙基磺醯氯 (2,2-difluoroethanesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C27H36F2N4O10S2 m/z：679(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基甲磺酸苯酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl phenylmethanesulfonate)
根據上述程序之製備，將甲苯磺醯氯(phenylmethanesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C32H40N4O10S2 m/z：705(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基辛烷-1-磺酸酯 ((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl octane-1-sulfonate)
根據上述程序之製備，將辛基磺醯氯(octanesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C33H50N4O10S2 m/z：727(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基四氫-2H-吡喃-4-磺酸酯((2R,4S)-2-Hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl tetrahydro-2H-pyran-4-sulfonate)
根據上述程序之製備，將四氫-2H-吡喃-4-磺醯氯(tetrahydro-2H-pyran-4-sulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2- 基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C30H42N4O11S2 m/z：699(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-4-苯磺酸甲酯((2R,4S)-2-hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl 4-methylbenzenesulfonate)
根據上述程序之製備，將對-甲苯磺醯氯(p-toluenesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C32H40N4O10S2 m/z：705(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-丁烷-1-磺酸酯((2R,4S)-2-hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl butane-1-sulfonate)
根據上述程序之製備，將丁基磺醯氯(butanesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C29H42N4O10S2 m/z：671(M+H)+。
(2R,4S)-2-羥基-4-((S)-3-甲氧基-2-((S)-3-甲氧基-2-(2-甲基噻唑-5-甲醯胺)丙醯胺)丙醯胺)-2-甲基-3-氧代-5-苯戊基-2,4-二氟苯磺酸酯((2R,4S)-2-hydroxy-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentyl 2,4-difluorobenzenesulfonate)
根據上述程序之製備，將2,4-二氟苯磺醯氯(2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride)與N-((S)-1-(((S)-1-(((2S,4R)-4,5-二羥基-4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-2-基)胺)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)胺-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲醯胺反應。MS為C31H36F2N4O10S2 m/z：727(M+H)+。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-甲基苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-methylbenzenesulfonate)
根據上述程序之製備，將對甲苯磺醯氯(p-toluenesulfonyl chloride)與(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚烷-4-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)戊醯胺)((S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-dihydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)反應。MS為C47H65N5O10S m/z：892(M+H)+。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl methanesulfonate)
根據上述程序之製備，將甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)與(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚烷-4-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)戊醯胺反應。MS為C41H61N5O10S m/z：816(M+H)+。
顯示越密集用劑環氧激酶蛋白酶抑制劑(epoxy kinase protease inhibitors)可兼對固體及血液腫瘤模型產生越高效益之異體移植(Xenograft)研究(見第3圖)。
常規聚乙二醇化條件
硫酸銅(0.1M水溶液，1.8eq.)在室溫下加入DMF((7mL/g PEG))及水(3.5mL/g PEG)中之炔(1.5eq.)、PEG-20K-N3(1eq.)及抗壞血酸(ascorbic acid)(3.6eq.)。4小時後，反應混合物開始變暗至Cu(II)之特徵綠色，再加入其他部份之抗壞血酸(1.6eq.)。所得之混合物係於室溫下攪拌過夜。粗溶液提交至 於C18管柱中使用0.1%之甲酸水/乙腈(acetonitrile)梯度(25%B->65%B，過60分鐘)之製備型高效液相色譜(preparative HPLC)。基於LC/MS分析而合併區分(Fractions)。乙腈在25℃時大部分會自合併溶液中汽化(stripped)，且所得濃縮物係冷凍乾燥。
硫酸銅(0.1M水溶液，1.8eq.)在室溫下加入DMF((7mL/g PEG))及水(3.5mL/g PEG)中之炔(3eq.)、四臂PEG20K-N3(1eq.)及抗壞血酸(3.6eq.)。4小時後，反應混合物開始變暗至Cu(II)之特徵綠色，再加入其他部份之抗壞血酸(1.6eq.)。所得之混合物係於室溫下攪拌過夜。粗溶液提交至於C18管柱中使用0.1%之甲酸水/乙腈梯度(25%B->65%B，過60分鐘)之製備型高效液相色譜。基於LC/MS分析而合併區分。乙腈在25℃時大部分會自合併溶液中汽化，且所得濃縮物係冷凍乾燥。
硫酸銅(0.1M水溶液，1.8eq.)在室溫下加入DMF((7mL/g PEG))及水(3.5mL/g PEG)中之炔(6eq.)、PEG20K-(N3)4(1 eq.，創意聚乙二醇工場(Creative PEGworks)商品標號#PSB-493)或PEG40k-(N3)4(1eq.，鍵凱科技)、及抗壞血酸(3.6eq.)。在20分鐘內得到均勻的淡黃色溶液。4小時後，反應混合物開始變暗至Cu(II)之特徵綠色，再加入其他部份之抗壞血酸(1.6eq.)。所得之混合物係於室溫下攪拌過夜。粗溶液提交至於C18管柱中使用0.1%之甲酸水/乙腈梯度(25%B->65%B，過60分鐘)之製備型高效液相色譜。基於LC/MS分析而合併區分。乙腈在25℃時大部分會自合併溶液中汽化(未觀察到分解(decomposition))，且所得濃縮物係冷凍乾燥48小時以上。以獲得為蓬鬆白色固體之產物。
丙基磷酸酐(Propylphosphonic anhydride)(T3P，7.5eq，50%的EA溶液)於-10℃下加入吡啶(12eq.)與乙酸乙酯(吡啶之兩倍容積)之混合物中之酸(5eq.)及PEG20K/四臂-NH2(1eq.)，且接著於0℃攪拌過夜。反應物係於真空下蒸發且殘留物藉著製備型高效液相色譜(C18管柱)而純化。
丙基磷酸酐(T3P，2.5eq，50%的EA溶液)於-10℃下加入吡啶(12eq.)與乙酸乙酯(吡啶之兩倍容積)之混合物中之酸 (1.5eq.)及PEG20K/四臂-NH2(1eq.)，且接著於0℃攪拌過夜。反應物係於真空下蒸發且殘留物藉著製備型高效液相色譜(C18管柱)而純化。
標準聚乙二醇化條件
製備(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-5-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-fluoro-5-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
向20個螺蓋樣本瓶(dram vial)中之炔(0.080g，0.082mmol)、四臂PEG20kN3(6eq，0.284g，0.0137mmol)及抗壞血酸(0.009g，0.0492mmol)之固體混合物加入2.0mLDMF及1.0mL水之混合物。向所得經攪拌之淡黃色漿料加入246μL之0.1M CuSO4(aq)，且反應混合物係於環境溫度下在加蓋小瓶中攪拌。在20分鐘內得到均勻的淡黃色溶液。1小時後藉由LC/MS之等分試樣(aliquot)之分析顯示炔烴仍持續存在(過量存在)。4小時後，反 應混合物開始變深至Cu(II)之特徵綠色，且0.004g電荷(charge)之抗壞血酸係加入。所得混合物係於室溫下攪拌過夜。18小時後，反應溶液的LC/MS分析顯示變化不大。粗溶液提交至於C18管柱中使用0.1%之甲酸水/乙腈梯度(25%B->65%B，過60分鐘)之製備型高效液相色譜。基於LC/MS分析而合併區分。乙腈在25℃時大部分會自合併溶液中汽化(未觀察到分解)，且所得濃縮物係冷凍乾燥48小時以上。以獲得為蓬鬆白色固體(0.221g，基於聚乙二醇疊氮化物(PEG azide)之66%)。
製備(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸(5)((4S,7S,10S,13S,15R)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-fluoro-5-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate(5))
3-(氯磺醯基)-4-氟苯甲醯氯(2)(3-(Chlorosulfonyl)-4-fluorobenzoyl chloride(2))
3-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸(3-(Chlorosulfonyl)-4-fluorobenzoic acid)(1，2.50g，10.5mmol)、亞硫醯氯(thionyl chloride)(10mL)及DMF(1滴)係加熱於90℃1小時，且接著將混合物蒸餾到乾。材料係直接用於下一個步驟。
2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯-1-磺醯氯(3)(2-Fluoro-5-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzene-1-sulfonyl chloride(3))
DCM(10mL)中之炔丙基胺(Propargylamine)(0.67mL，10.5mmol)及DIEA(1.83mL，10.5mmol)係於0℃下逐滴加入DCM(10mL)中之3-(氯磺醯基)-4-氟苯甲醯氯(2)。使混合物加溫至室溫再攪拌15分鐘。反應物以2N HCl及鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析(30%EtOAc/Hep)純化以獲得為油狀之產物(2.52g，87%)。
(2R,4S)-4-((叔丁氧羰基)胺)-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸((4)((2R,4S)-4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptyl 2-fluoro-5-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate(4))
2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯-1-磺醯氯(3，2.52g，9.14mmol)係於0℃下逐滴加入至DCM(30mL)中之叔丁基((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基)胺甲酸酯(tert-butyl((2R,4S)-1,2-dihydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-yl)carbamate)(2.65g，9.14mmol)、DIEA(1.91mL，10mmol)及DMAP(0.1g，0.914mmol)。使混合物加溫至室溫再攪拌過夜。反應物以2N HCl及鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析(30%EtOAc/Hep)純化以獲得為油狀之產物(3.62g，75%)。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸(5)
(2R,4S)-4-((叔丁氧羰基)胺)-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸(4，3.62g，6.85mmol)係於二噁烷中與4M HCl攪拌1小時，且接著蒸餾到乾。HBTU(3.91g，10.3mmol)及HOBT(1.39g，10.3mmol)係加入，混合物溶解於DMF(30mL)並冷卻至0℃。DIEA(3.59mL，20.6mmol)係逐滴加入且反應物於0℃下攪拌20分鐘。混合物以2N HCl/EtOAc稀釋。分離EtOAc層，以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以 (MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析(10% MeOH/DCM)純化以獲得泡沫狀(foam)之產物(2.14g，32%)。
下列類似物係與上列之(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代--5-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯之製備相似地製備。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代--5-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG-2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2022)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁 基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-5-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-fluoro-5-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG-5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(((1-PEG1K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(((1-PEG1K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfo nate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG1k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2026)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.40(t,J=7.0Hz,1H),8.39(t,J= 2.0Hz,1H),8.26(d,J=10Hz,1H),8.07-8.00(m,4H),7.97(s,1H),7.77(t,J=10Hz,1H),7.29-7.03(m,11H),6.54(s,1H),6.03(s,1H),5.03(m,1H),4.54-4.47(m,5H),4.38-4.27(m,2H),4.08(d,J=11.5Hz,1H),3.87(d,J=11.5Hz,1H),3.79(t,J=6.5Hz,2H),3.69-3.54(m,570H),3.34-3.32(m,12H),3.24(s,4H),3.02-2.72(m,2H),1.92-1.73(m,2H),1.65-1.46(m,4H),1.40-1.22(m,2H),1.14(s,3H),0.85-0.79(m,12H)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(((1-PEG10K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(((1-PEG10K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG10k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2023)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(((1-PEG5K/二臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(((1-PEG5K/2-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG5k-(N3)2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-327)係依據常規聚乙二醇化條件，方法B反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraaz ahexadecan-16-yl 4-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(((1-PEG5K/二臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(((1-PEG5K/2-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜 十六烷-16-基-4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG5k-(N3)2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-327)係依據常規聚乙二醇化條件，方法B反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(((1-PEG10K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(((1-PEG10K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG10k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-492)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁 基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-fluoro-3-(((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-fluoro-3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG-2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲 醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-fluoro-3-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG-5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(((1-PEG5K/二臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-fluoro-3-(((1-PEG5K/2-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG-5k-(N3)2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-327)係依據常規聚乙二醇化條件，方法B反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-fluoro-3-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-氟代-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.11(t,J=7Hz,1H),8.10-7.82(m,7H),7.59(t,J=9.5Hz,1H),7.29-7.03(m,10H),6.03(s,1H),5.03(m,1H),4.54-4.47(m,5H),4.38-4.27(m,2H),4.10(d,J=9.5Hz,1H),3.87(d,J=9.5Hz,1H),3.79(t,J=5Hz,2H),3.69-3.24(m,618H),3.02-2.72(m,4H),2.50-2.38(m,4H),1.92-1.73(m,2H),1.65-1.46(m,4H),1.40-1.22(m,4H),1.15(s,3H),0.85-0.79(m,12H)。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)脲基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(3-((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)ureido)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(3-(prop-2-yn-1-yl)ureido)benzenesulfonate)及PEG2K-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)脲基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(3-((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)ureido)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)脲基)苯磺酸酯 ((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(3-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)ureido)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)苯磺酸及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲氧基-5-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-methoxy-5-(((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲氧基-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸(4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-methoxy-5-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲氧基-5-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-methoxy-5-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲氧基-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3/4臂，8.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲基-5-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-methyl-5-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbamovl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲基-5-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-methyl-5-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-((乙氧羰基)氧基)-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-((ethoxycarbonyl)oxy)-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)
使用上述方法由乙醇以及(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺 酸來製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)脲基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-(3-((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)ureido)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)苯磺酸及PEG5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸 ((4S,7S,10S,13S,15R)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)(13)之製備
(丙-2-炔-1-基氧基)苯(10)
參照第39圖，於DMF(100mL)中之苯酚(14.6g，0.155mol)、炔丙基溴(propargyl bromide)(19ml，0.171mol)、及碳酸鉀(32.1g，0.232mol)係加熱於85℃過夜。將反應物用水稀釋並用乙醚萃取。萃取物以鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析(10% EtOAc/Hep)純化以獲得為油狀之產物(17.2g，84%)。
4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基-1-磺醯氯(4-(Prop-2-yn-1-yloxy)benzene-1-sulfonyl chloride)(11)
參照第39圖，氯磺酸(chlorosulfonic acid)(19.9mL，0.299mol)係於0℃下逐滴加入至於二氯甲烷(100mL)中之(丙-2-炔-1-基氧基)苯(17.2g，0.130mol)。反應物於0℃下攪拌並接著倒入冰水中再以二氯甲烷萃取。萃取物係以水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析(30% EtOAc/Hep)純化以獲得為油狀之產物(17.9g，60%)。
(2R,4S)-4-((叔丁氧羰基)胺)-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧 代庚基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯((2R,4S)-4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptyl 3-(prop-2-yn-1-yloxy)propane-1-sulfonate)(12)
參照第39圖，於二氯甲烷(10mL)中之4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基-1-磺醯氯(2.39g，0.0104mol)係於0℃下加入至於二氯甲烷(40mL)中之叔丁基((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基)胺甲酸酯(3.00g，0.0104mol)、DMAP(0.13g)及DIEA(2.17mL，0.0125mol)，使其加溫至室溫並攪拌過夜。混合物係以2N HCl、鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析(30% EtOAc/Hep)純化以獲得為泡沫狀之產物(4.13g，82%)。
參照第39圖，於二噁烷(50mL)中之(2R,4S)-4-((叔丁氧羰基)胺)-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯(4.13g，0.00854mol)及4N氯化氫(hydrogen chloride)係於室溫下攪拌1小時且接著蒸餾到乾。(S)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸((S)-2-((S)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamido)-3-phenylpropanoic acid)(4.84g，0.00854mol)、HBTU(4.86g，0.0128mol)、HOBt(1.73g，0.0128mol)、及DMF(50mL)加入殘留物並攪拌到溶解。反應物冷卻至0℃再逐滴加入DIEA(4.46mL，0.0256mol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，以2N HCl稀釋並以乙酸乙酯萃取。萃取物以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾 提基快速柱層析(5% MeOH/30% EtOAc/DCM)純化以獲得為泡沫狀之產物13(6.4g，80%)。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethoxy-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)
除了4-(炔丙氧基)-2,6-二甲氧基苯-1-磺醯氯(4-(propargyloxy)-2,6-dimethoxybenzene-1-sulfonyl chloride)及(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基))胺)-1-氧代-3-苯丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-dihydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)以外，與化合物13以相似方式製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,4-二甲氧基-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,4-dimethoxy-6-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)
除了2,4-二甲氧基-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯-1-磺醯氯(2,4-dimethoxy-6-(prop-2-yn-1-yloxy)benzene-1-sulfonyl chloride)及(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基))胺)-1-氧代-3-苯丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺以外，與化合物13以相似方式製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)
除了4-(炔丙氧基)-2,6-二甲基苯-1-磺醯氯(4-(propargyloxy)-2,6-dimethylbenzene-1-sulfonyl chloride)及(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基))胺)-1-氧代-3-苯丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺以外，與化合物13以相似方式製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-PEG20K/二臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1-PEG20K/2-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG20k-(N3)2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-329)係依據常規聚乙二醇化條件，方法B反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-PEG40K/八臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1-PEG40K/8-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG40k-(N3)8(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-884)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：4.7/8臂，7.1%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-PEG20K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1-PEG20K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG20k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2022)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl)oxy)sulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetic acid)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸(2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl)oxy)sulfonyl)-3,5-dimethoxyphenoxy)acetic acid)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-(PEG20K/四臂)胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2,6-dimethyl-4-(2-(PEG20K/4-Arm)-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.21(s,1H),8.08-8.01(m,3H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.27(t,J=7Hz,2H),7.18-7.03(m,8H),6.98(s,2H),6.02(s,1H),5.21(s,2H),5.12-5.04(m,1H),4.55-4.53(m,3H),4.38-4.26(m,2H),3.92(d,J=9Hz,1H),3.81(t,J=5Hz,2H),),3.71(d,J=9.5Hz,1H),3.65-3.63(m,2H),3.60-3.35(m,437H),2.99-2.92(m,3H),2.76-2.75(m,1H),2.53(s,6H),2.47-2.42(m,6H),1.91-1.76(m,2H),1.65-1.48(m,3H),1.40-1.33(m,2H),1.29-1.22(m,1H),1.17(s,3H),0.85-0.79(m,12H)；PEG裝載(NMR)：4/4臂，11.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-(PEG20K/四臂)胺-2-氧代乙氧基)苯磺酸((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-(2-PEG20K/4-Arm amino-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸及PEG20k-(NH2)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-435)係依據常規聚乙二醇化條件，方法E反應。
乙基2-(3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(Ethyl 2-(3,5-dimethylphenoxy)acetate)(1)
參照第37圖，至於CH3CN(150mL)中之3,5-二甲基苯酚(3,5-dimethylphenol)(10g，82mmol)之溶液加入2-溴乙酸乙酯(ethyl 2-bromoacetate)(14.9g，90mmol)及K2CO3(16.9g，123mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌過夜。混合物係倒入水(200mL)中且所得混合物係以乙酸乙酯萃取(150mL x 2)。合併萃取物係以鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮以獲得為黃色油之產物，產物係用於下一步驟而毋需進一步之純化(19g)；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.13(s,1H),6.11(s,2H),4.59(s,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,6H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(3,5-二甲基苯氧基)乙酸(2-(3,5-Dimethylphenoxy)acetic acid)(2)
參照第37圖，至於甲醇(methanol)(150mL)中之乙基2-(3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(19g，由先前步驟獲得)之溶液加入NaOH溶液(6N，50mL)。反應混合物係於室溫下攪拌4小時且接 著以2N HCl溶液調整pH=1~2。所得混合物係以乙酸乙酯萃取(150mL x 2)。合併萃取物係以鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮以獲得固體，以乙酸乙酯/正己烷(1：15，40mL)洗滌以獲得產物(14g，兩步驟95%產出)；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.69(s,1H),6.58(s,2H),4.68(s,2H),2.31(s,6H)。
2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(2-(4-(Chlorosulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetic acid)(3)
參照第37圖，至於DCM(130mL)中之2-(3,5-二甲基苯氧基)乙酸(13g，72mmol)之溶液於0℃下逐滴加入DCM(20mL)中之ClSO3H(19.2g，166mmol)溶液。反應混合物係於0℃下攪拌0.5小時。水(100mL)及THF(30mL)係加入且所得混合物係攪拌5分鐘。分離兩層且以鹽水(100mL)洗滌有機層，以無水Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮以獲得為白色固體之產物(6g，30%產率)；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.79(s,2H),4.79(s,2H),2.77(s,6H)。
2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙醯氯(2-(4-(Chlorosulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetyl chloride)(4)
參照第37圖，2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(6g，21.6mmol)係溶解於SOCl2(50mL)，且反應混合物係迴流(refluxed)過夜。自反應混合物之樣本之質子NMR分析展現轉換趨向完成。於減壓下濃縮混合物獲得為白色固體之產物(6.4g，定 量(quantitative))；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.71(s,2H),5.03(s,2H),2.80(s,6H)。
芐基2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(Benzyl 2-(4-(chlorosulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate)(5)
參照第37圖，至TNF(60mL)中之2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙醯氯(6g，20.3mmol)之溶液於-78℃逐滴加入TNF(30mL)中之BnOH(2.2g，20.3mmol)、Et3N(3.44mL，24.3mmol)及DMAP(25mg，0.2mmol)之溶液。反應混合物係於-78℃下攪拌5小時，且接著倒入HCl溶液(1N，100mL)中。所得混合物係以乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合併萃取物係以鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物以快速柱層析純化(石油醚(petroleum ether)/EtOAc=60：1)以獲得為白色粉末之產物(1.2g，16%產率)。回收(recovered)2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙醯氯(2.0g)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.42-7.32(m,5H),6.67(s,2H),5.32(s,2H),4.74(s,2H)2.72(s,6H)。
芐基2-(4-((((2R,4S)-4-((叔丁氧基羰)胺)-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(Benzyl 2-(4-((((2R,4S)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptyl)oxy)sulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate)(6)
參照第37圖，至DCM(30mL)中之叔丁基 ((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚基-4-基)胺甲酸酯(tert-butyl((2R,4S)-1,2-dihydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-yl)carbamate)(0.72g，2.5mmol)之溶液加入芐基2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(1.1g，3mmol)、Et3N(0.52mL，3.7mmol)及DMAP(63mg，0.5mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌7小時(TLC分析顯示部份起始材料留存)。DCM(50mL)加入且所得混合物係以HCl溶液(1N，30mL)及NaHCO3飽和水溶液(30mL)洗滌。有機層以無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以快速柱層析純化(石油醚/EtOAc=10：1)以獲得為白色粉末之產物(540mg，34.8%)。LC-MS分析確認結構。
芐基2-(4-(((2R,4S)-4-胺-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(Benzyl 2-(4-((((2R,4S)-4-amino-2-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptyl)oxy)sulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate)(7)
參照第37圖，至DCM(15mL)中之芐基2-(4-((((2R,4S)-4-((叔丁氧基羰)胺)-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(540mg，0.87mmol)之溶液加入TFA(5mL)。反應混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除溶劑而獲得產物，產物直接用於下一步驟而毋需進一步純化。LC-MS分析確認結構。
芐基2-(4-((((4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉代-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(Benzyl 2-(4-((((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl)oxy)sulfonyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate)(8)
參照第37圖，至DCM(30mL)中之(S)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸(0.59g，1mmol)之溶液加入DMTMM(0.44g，1.5mmol)及芐基2-(4-(((2R,4S)-4-胺-2-羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(由540mg化合物6獲得)。混合物以4-甲基嗎啉(4-methylmorpholine)調整至pH=8。反應混合物於室溫下攪拌4小時，並以DCM(40mL)稀釋。所得混合物係以HCl溶液(1N，40mL)及NaHCO3飽和水溶液(30mL)洗滌。有機層以鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以快速柱層析純化(DCM/EtOAc=3：1)以獲得產物(770mg，82.8%產率)。LC-MS分析確認結構。
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(9)
參照第37圖，芐基2-(4-((((4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉代-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸酯(110mg，0.1mmol)係溶解於二噁烷(10mL)且加入Pd/C(50mg)。混合物於H2環境(15psi)中攪拌3小時。催化劑過濾掉且濾液係於減壓下濃縮以獲得化合物(100mg，定量)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 8.12-8.02(m,3H),7.99-7.89(m,1H),7.32-7.02(m,10H),6.88(s,2H),6.05(s,1H),5.11-5.02(m,1H),5.75(s,2H),4.61-4.22(m,4H),3.65(m,4H),2.95(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.55(s,6H),2.45(m,4H),1.94-1.55(m,4H),0.92-0.74(m,12H)。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲氧基-4-(2-(PEG20K/四臂)胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2,6-dimethoxy-4-(2-(PEG20K/4-Arm)-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸及PEG20k-(NH2)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-435)係依據常規聚乙二醇化條件，方法E反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-(N-PEG20K-胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2,6-dimethyl-4-(2-(N-PEG20K-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲氧基-4-(2-(N-PEG20K-胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahe xadecan-16-yl-2,6-dimethoxy-4-(2-(N-PEG20K-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲氧基苯氧基)乙酸及PEG20k-NH2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PJK-265)係依據常規聚乙二醇化條件，方法D反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-((N-PEG20K/分支雙臂)胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2,6-dimethyl-4-(2-((N-PEG20K/Branched 2-Arm)-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-PEG40K胺-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-(2-PEG40K amino-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸及PEG-40k-NH2(分支四臂，美國NOF，Sunbright GL4-400PA)係依據乙炔基苯氧基)乙酸酯條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-((N-PEG20K/分支四臂)胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2,6-dimethyl-4-(2-((N-PEG20K/Branched 4-Arm)-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)(PEG結構 化學式 2G)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸及PEG-20k-NH2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PJK-265)係依據常規聚乙二醇化條件，方法D反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(2-((N-PEG20K/分支四臂)胺)-2-氧代乙氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2,6-dimethyl-4-(2-((N-PEG20K/Branched 4-Arm)-amino)-2-oxoethoxy)benzenesulfonate)(PEG結構 化學式2H)
2-(4-((((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基)氧基)磺醯基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸及PEG-20k-NH2(分支四臂，美國NOF，Sunbright XY4-200PA)係依據常規聚乙二醇化條件，方法D反應。
脂肪族磺酸鹽(Aliphatic Sulfonates)
製備(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propane-1-sulfonate)
最終化合物係使用標準聚乙二醇化條件來製備。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(prop-2-yn-1-yloxy)propane-1-sulfonate)及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯
3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺醯氯(3-(Prop-2-yn-1-yloxy)propane-1-sulfonyl chloride)(6)
參照第16圖，3-(炔丙氧基)丙基磺酸鈉(3-(propargyloxy)propyl sulfonate)(5.0g，25.0mmol，1.0equiv.) 及亞硫醯氯(thionyl chloride)(25mL，344mmol，13.8equiv.)之漿料係於N2下至100℃加熱3小時。混合物濃縮至厚油，以50mL苯稀釋，並藉著旋轉蒸發器(rotavap)再次濃縮以獲得蠟狀固體。材料係於50mL之二率甲烷中漿化(slurried)再過濾。捨棄固體且母液於旋轉蒸發器濃縮以獲得為橙色油之產物(4.7g，95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：4.17ppm(d,2H),3.82ppm(t,2H),3.70ppm(t,2H),2.47ppm(t,1H),2.34ppm(m,2H)。
3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸鈉(Sodium 3-(prop-2-yn-1-yloxy)propane-1-sulfonate)(7)
參照第16圖，至無水DMF(30mL)中之NaH(礦物油(mineral oil)60%，1.60g，40.9mmolv1.0equiv.)的冷凍(5℃)漿料於10分鐘期間以上逐滴加入無水DMF(30mL)中之丙炔醇(propargyl alcohol)(2.4mL，40.9mmol，1.0equiv.)之溶液。
1,3-丙烷磺內酯(1,3-Propanesultone)(5.0g，40.9mmol，1.0equiv.)溶解於無水DMF(30mL)，且將所得溶液於5分鐘期間以上逐滴加入冷凍丙炔酸鈉(sodium propargylate)溶液。在冰浴中攪拌10分鐘後，將燒瓶轉移到油浴中，且在60℃下加熱3小時。大部分DMF接著藉著旋轉蒸發器移除，且剩下的油係以200mL二乙基醚(diethyl ether)研磨以生成白色固體，其接著以真空過濾收集。將產物在真空下乾燥以提供為白色粉末之產物(7.4g，90%)。
參照第16圖，至無水吡啶(15mL)中之(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺)((S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-dihydroxy-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)(1.50g，2.0mmol，1.0equiv.)之溶液於15分鐘期間以上逐滴加入DCM(15mL)中之3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺醯氯(0.9g，4.4mmol，2.2equiv)溶液。所得混合物係於室溫下攪拌3小時，透過旋轉蒸發濃縮，並以約100mL二氯甲烷及50mL水萃取。捨棄水相(aqueous phase)且濃縮有機向並以CombiFlash色譜法純化(40g矽膠管柱，0-10% IPA/DCM，60分鐘)以提供為灰白色固體之產物8(1.2g，67%)。LC/MS：M+H=898.6。
下列類似物係相似地製備：(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraaz ahexadecan-16-yl 3-((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propane-1-sulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯及PEG-5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-((1-PEG10K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-((1-PEG10K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propane-1-sulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮 雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯及PEG-10k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2023)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-((1-PEG5K/二臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-((1-PEG5K/2-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propane-1-sulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯及PEG-5k-(N3)2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-327)係依據常規聚乙二醇化條件，方法B反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁 基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-((1-PEG10K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-((1-PEG10K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propane-1-sulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯及PEG-10k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-492)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.08-8.01(m,4H),7.87(d,J=6.8Hz,1H),7.28-7.03(m,10H),5.08(m,1H),4.55-4.49(m,6H),4.35-4.21(m,4H),4.05-3.90(m,6H),3.81-3.80(m,3H),3.65-3.36(m,336H),3.32-3.31(m,10H),3.05-2.77(m,4H),2.50-2.27(m,10H),1.93-1.19(m,13H),0.87-0.77(m,12H)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮 雜十六烷-16-基-3-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propane-1-sulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-1-磺酸酯及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.08-8.01(m,4H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.14(m,10H),5.08(m,1H),4.55-4.49(m,6H),4.35-4.29(m,2H),4.21(d,J=10Hz,1H),4.00(d,J=10Hz,1H),3.80(t,J=5Hz,3H),3.65-3.30(m,548H),3.05-2.77(m,6H),2.50-2.42(m,4H),1.93-1.19(m,13H),0.87-0.77(m,12H)。
6-({[(2R,4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)己酸(6-({[(2R,4S)-2-Hydroxy-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-[(2S)-4-methyl-2-[ (2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]-4-phenylbutanamido]pentanamido]-3-phenylpropanamido]-3-oxoheptyl]oxy}sulfonyl)hexanoic acid)(18)
6-(乙醯硫基)己酸(6-(Acetylthio)hexanoic acid)(14)
參照第40圖，水(15mL)之6-溴己酸(6-bromohexanoic acid)(5g，25.8mmol)、AcSK(3.51g，30.7mmol)及K2CO3(3.54g，25.6mmol)之混合物係於室溫下攪拌過夜。混合物以2N HCl溶液調整至pH=2，且所得混合物以乙酸乙酯萃取(2x80mL)。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮以獲得題述化合物(4.6g，94%產率)。
芐基6-(乙醯硫基)己酸酯(Benzyl 6-(acetylthio)hexanoate)(15)
參照第40圖，至CH3CN(80mL)中之6-(乙醯硫基)己酸(3g，15.8mmol)之溶液加入K2CO3(4.3g，31.6mmol)及溴化芐(2.68g，15.8mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌過夜，再加入乙酸乙酯(200mL)及水(100mL)。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以矽凝膠管柱純化以獲得為黃色油之題述化合物(2.2g，50%產率)。
芐基6-(氯磺醯基)己酸酯(Benzyl 6-(chlorosulfonyl)hexanoate)(16)
參照第40圖，芐基6-(乙醯硫基)己酸酯(1.6g，5.7 mmol)係溶解於CH3CN(40mL)及3N HCl溶液(40mL)，且接著NCS(3.05g，22.8mmol)於0.5小時以上分批加入。反應混合物係於室溫下攪拌3小時，再以乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取物以飽和NaHSO3溶液(3x50mL)及水(3x50mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮以獲得為黃色油之題述化合物(1.45g，83%產率)。
芐基6-({[(2R,4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)己酸酯(Benzyl 6-({[(2R,4S)-2-hydroxy-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-[(2S)-4-methyl-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]-4-phenylbutanamido]pentanamido]-3-phenylpropanamido]-3-oxoheptyl]oxy}sulfonyl)hexanoate)(17)
參照第40圖，芐基6-(氯磺醯基)己酸酯(0.74g，2.44mmol)係加入二氯甲烷(20mL)中之(S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羥基-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺(1.50g，2.03mmol)、DMAP(0.1g)及吡啶(5mL)，且混合物於室溫下攪拌過夜。反應物以2N HCl、鹽水洗滌，以(MgSO4)乾燥並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析純化(MeOH/EtOAc/DCM)以獲得為白色固體之產物17(0.93g，50%)。
參照第40圖，至甲醇(10mL)中之化合物(0.0.49g， 0.49mmol)之溶液加入Pd/C(0.15g)。混合物於環境溫度在H2環境(15psi)下攪拌5小時。催化劑過濾掉且濾液係於減壓下濃縮至乾。殘留物於矽凝膠管柱純化(DCM/MeOH=100：1至50：1)以獲得化合物18(0.28g，產率56%)。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-27-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜-26-氮雜三十二烷-32-磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 27-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxa-26-azadotriacontane-32-sulfonate)
6-({[(2R,4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)己酸及2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜二十五烷-25-胺(2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxapentacosan-25-amine)(定量生物設計公司(Quanta Biodesign))根據常規聚乙二醇化條件、方法D反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-6-((N-PEG20K/四臂)胺)-6-氧代己烷-1-磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-6-((N-PEG20K/4-Arm)amino)-6-oxohexane-1-sulfonate)
6-({[(2R,4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)己酸及PEG20k-(NH2)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-435)係依據常規聚乙二醇化條件，方法E反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲基-4-(2-((N-PEG20K/四臂)胺)-2-氧代乙氧基)丁烷-2-磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2-methyl-4-(2-((N-PEG20K/4-Arm)amino)-2-oxoethoxy)butane-2-sulfonate)
2-[3-({[(4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)-3-甲基丁氧基]乙酸(2-[3-({[(4S)-2-Hydroxy-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-[(2S)-4-methyl-2-[(2S)-2-[2-(morpholin-4-yl)acetamido]-4-phenylbutanamido]pentanamido]-3-phenylpropanamido]-3oxoheptyl]oxy}sulfonyl)-3-methylbutoxy]acetic acid)及PEG20k-(NH2)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-435)係依據常規聚乙二醇化條件，方法E反應。
2-[3-({[(4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)-3-甲基丁氧基]乙酸
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-6-((N-PEG20K)胺)-6-氧代己烷-1-磺酸酯 ((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-6-((N-PEG20K)amino)-6-oxohexane-1-sulfonate)
6-({[(2R,4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)己酸及PEG20k-NH2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PJK-265)係依據常規聚乙二醇化條件，方法D反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-甲基-4-(2-((N-PEG20K)胺)-2-氧代乙氧基)丁烷-2-磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl-2-methyl-4-(2-((N-PEG20K)amino)-2-oxoethoxy)butane-2-sulfonate)
2-[3-({[(4S)-2-羥基-2,6-二甲基-4-[(2S)-2-[(2S)-4-甲 基-2-[(2S)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺]-4-苯基丁醯胺]戊醯胺]-3-苯基丙醯胺]-3-氧代庚基]氧基}磺醯)-3-甲基丁氧基]乙酸及PEG-20k-NH2(創意聚乙二醇工場 商品標號#PJK-265)係依據常規聚乙二醇化條件，方法D反應。
苯氧基磺酸鹽(Phenoxy Sulfonates)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
最終化合物係使用標準聚乙二醇條件來製備。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-met hyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
製備(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸酯(5)
此些化合物之常規合成係參照第17圖顯示。
下列類似物係相似地製備， (4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁 基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸酯及PEG5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-4-((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-fluoro-4-((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-fluoro-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚 乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-4-((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2-fluoro-4-((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2-氟代-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG-5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,3-二氟代-4-((1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,3-difluoro-4-((1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,3-二氟代-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,3-difluoro-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,3-二氟代-4-((1-PEG5K-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,3-difluoro-4-((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,3-二氟代-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG-5k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2024)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲氧基-4-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethoxy-4-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethoxy-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.23(s,1H),8.05-8.00(m,3H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),7.18-7.02(m,8H),5.95(s,1H),5.28(s,2H),5.08-5.07(m,1H),4.56-4.52(m,3H),4.36-4.26(m,2H),3.99(d,J=10Hz,1H),3.84-3.82(m,7H),3.76(d,J=9.5Hz,1H),3.66-3.29(m,610H),2.99-2.91(m,3H),2.75-2.72(m,1H),2.47-2.42(m,6H),1.91-1.74(m,2H),1.68-1.48(m,3H),1.39-1.22(m,3H),1.19(s,3H),0.86-0.79(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3/4臂，8.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,4-二甲氧基-6-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,4-dimethoxy-6-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy) benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,4-二甲氧基-6-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,4-dimethoxy-6-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.14(s,1H),8.04-7.98(m,3H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),7.19-7.01(m,8H),6.59(d,J=2.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),5.95(s,1H),5.27(s,2H),5.08-5.07(m,1H),4.55-4.49(m,3H),4.37-4.26(m,2H),3.98(d,J=9.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.81-3.78(m,5H),3.75(d,J=10Hz,1H),3.66-3.30(m,508H),2.99-2.91(m,3H),2.76-2.71(m,1H),2.47-2.42(m,6H),1.91-1.74(m,2H),1.67-1.47(m,3H),1.38-1.22(m,3H),1.16(s,3H),0.85-0.79(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.7/4臂，11%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-PEG40K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1-PEG40K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜 十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-(prop-2-yn-1-yloxy)benzenesulfonate)及PEG40k-(N3)4(鍵凱科技)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：4/4臂，6.1%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸酯及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR[(CD3)2SO]：δ 8.23(s,1H),8.06-8.01(m,3H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.82-7.80(m,2H), 7.29-7.25(m,4H),7.18-7.04(m,7H),6.01(s,1H),5.26(s,2H),5.05-4.98(m,1H),4.55-4.53(m,3H),4.35-4.28(m,2H),4.00(d,J=9.5Hz,1H),3.83-3.78(m,3H),3.66-3.34(m,428H),3.01-2.91(m,3H),2.79-2.74(m,1H),2.49-2.42(m,6H),1.92-1.75(m,2H),1.66-1.48(m,3H),1.38-1.22(m,3H),1.14(s,3H),0.85-0.79(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.8/4臂，11.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-PEG20K六甘油/八臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1-PEG20K Hexaglycerin/8-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯磺酸酯及PEG-20k-(N3)8(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-882)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：4.4/8臂，11.3%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-((1-PEG40K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-((1-PEG40K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-(丙-2-炔-1-基胺甲醯)苯磺酸酯及PEG-40k-(N3)4(鍵凱科技)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：4/4臂，6.2%小分子。
磷酸鹽(Phosphates)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-甲基-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基磷酸 ((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl methyl(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl phosphate)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-甲基丙-2-炔-1-基磷酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-Benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl methyl prop-2-yn-1-yl phosphate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-甲基丙-2-炔-1-基磷酸酯
於0℃至吡啶(1mL)及DCM(5mL)中之炔丙醇 (propargyl alcohol)(0.5g，8.92mmol)之溶液加入滴加維持於反應溫度0℃之甲基二氯磷酸(methyl dichlorophosphate)(0.89mL，8.92mmol)。混合物係攪拌10分鐘，且吡啶(15.0mL)中之CFZ-二醇(CFZ-diol)(3.29g，4.48mmol)之溶液逐滴加入。使反應混合物加溫至室溫並攪拌6小時。反應物以甲醇(3mL)淬火(quenched)且接著以乙酸乙酯稀釋。所得混合物係以1N HCl溶液洗滌，且水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。所獲得之油以矽凝膠快速柱層析純化(DCM：乙酸乙酯：MeOH=74：25：1至65：25：10)以提供為白色固體之所需之化合物(主要斑點(major spot)，1.2g，31%產率)。
ESI-MS為C44H64N5O11P，基於(found)870.1[M+H]+。
醯腙(Acylhydrazones)
(S)-4-甲基-N-((S)-1-((S,Z)-4-甲基-1-(2-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基)亞肼基)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)戊烷-2-基胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-4-methyl-N-((S)-1-((S,Z)-4-methyl-1-(2-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoyl)hydrazono)-1-((S)-2-methyloxiran-2-yl)pentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)
四級鹽類(Quaternary Salts)
製備4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-(1-PEG1K-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(((4-(1-PEG1K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoyl)oxy)methyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)
最終化合物使用標準聚乙二醇化條件來製備。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-乙炔基苯甲醯)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-met hyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(((4-ethynylbenzoyl)oxy)methyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)及PEG1k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2026)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-乙炔基苯甲醯)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯
參照第41圖，於乙腈(30mL)中之化合物A(3.00g，0.00417mol)及碘代甲酯(iodomethylester)(2.38g，0.00833mol)係加熱於50℃過夜。甲磺酸銀(Silver methansulfonate)(1.69g，0.00833mol)接著加入且混合物係攪拌並於50℃加熱2小時。將混合物通過矽藻土(celite)過濾並蒸餾。殘留物以巴爾提基快速柱層析純化(5% MeOH，25% EtOAc，DCM)以獲得為泡沫之產物(3.25g，80%)。
下列類似物係相似地製備，4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-(1-PEG2K-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯 甲醯)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(((4-(1-PEG2K-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoyl)oxy)methyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-乙炔基苯甲醯)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯及PEG2k-N3(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-2025)係依據常規聚乙二醇化條件，方法A反應。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醯)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(((4-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoyl)oxy)methyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(((4-乙炔基苯甲醯)氧基)甲基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3.1/4臂，9.2%小分子。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(3,5-二甲基-4-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(3,5-dimethyl-4-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoyloxy)benzyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基 -13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(3,5-二甲基-4-(戊-4-炔醯氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(3,5-dimethyl-4-(pent-4-ynoyloxy)benzyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(3,5-二甲基-4-(戊-4-炔醯氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯
根據上述程序由4-(溴甲基)-2,6-二甲基苯基戊-4-炔酸酯(4-(bromomethyl)-2,6-dimethylphenyl pent-4-ynoate)及(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-m orpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)製備化合物28。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(4-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(4-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoyloxy)benzyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(4-(戊-4-炔醯氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(4-(pent-4-ynoyloxy)benzyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號 #PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(4-(戊-4-炔醯氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯(28)
4-(羥甲基)苯基戊-4-炔酸酯(4-(Hydroxymethyl)phenyl pent-4-ynoate)(25)
參照第42圖，於THF(30mL)中之戊-4-炔酸(pent-4-ynoic acid)(1.10g，11.2mmol)、4-(羥甲基)苯酚(4-(hydroxymethyl)phenol)(1.40g，11.2mmol)及DCC(3.5g，16.8mmol)之混合物係於室溫下攪拌過夜。乙酸乙酯係加入以稀釋混合物，且白色固體係過濾掉。收集濾液並於減壓下濃縮。殘留物以矽凝膠快速柱層析純化(石油醚/EtOAc=3：1至2：1)以提供化合物1(0.91g，40%產率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),5.23(t,J=6.0Hz,1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H),2.90-2.89(m,1H),2.81-2.76(m,2H),2.55-2.50(m,2H)。
4-(溴甲基)苯基戊-4-炔酸酯(4-(Bromomethyl)phenyl pent-4-ynoate)(26)
參照第42圖，於DCM(20mL)中之PPh3(0.8g，3.0 mmol)及咪唑(imidazole)(0.3g，4.5mmol)之混合物係於0℃下攪拌30分鐘。接著，於DCM(5mL)中之Br2(0.7g，4.5mmol)溶液加入。混合物維持於0℃下10分鐘，再加入化合物1(0.3g，1.5mmol)。反應混合物係於0℃下攪拌10分鐘(以TLC及UPLC分析)。混合物分別以稀釋HCl溶液(20mL x 2)，以NaHSO3飽和水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層係於減壓下濃縮，且殘留物係以矽凝膠快速柱層析純化(石油醚/EtOAc=100：1至30：1)以提供題述化合物2(0.2g，40%產率)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),4.51(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.07-2.06(m,1H)。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(4-(戊-4-炔醯氧基)芐基)嗎啉-4-鎓溴(4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(4-(pent-4-ynoyloxy)benzyl)morpholin-4-ium bromide)(27)
參照第42圖，於MeCN(20mL)中之4-(溴甲基)苯基戊-4-炔酸酯(300mg，1.13mmol)及(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺(270 mg，0.38mmol)之化合物混合物係於50℃下攪拌過夜。混合物係於減壓下濃縮且殘留物係以矽凝膠快速柱層析純化(DCM/MeOH=10：1)以提供溴鹽(70mg，21%產率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.12(br s,1H),8.31(t,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.30-7.06(m,12H),5.03(m,2H),4.65-4.07(m,11H),3.70-3.42(m,5H),3.12-2.52(m,9H),1.92-1.12(m,11H),0.89-0.82(m,12H)。
參照第42圖，至THF(20mL)中之4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(4-(戊-4-炔醯氧基)芐基)嗎啉-4-鎓溴(130mg，0.132mmol)之溶液加入MsOAg(58mg，0.286mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌3小時。白色固體係過濾掉且濾液係於減壓下濃縮以獲得題述化合物(123mg，93%產率)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.61(br s,1H),7.82(br s,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.31-7.15(m,12H),7.92-7.85(br s,1H),6.49-6.41(br s,1H),5.19-4.89(m,3H),4.53-4.15(m,8H),4.05-3.70(m,5H),3.50-3.24(m,2H),3.22-3.02(m,3H),2.92-2.65(m,9H),2.31-1.23(m,12H),0.89-0.82(m,12H)。
4-((4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7-異丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷基)-4-(2-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基氧基)芐基)嗎啉-4-鎓甲磺酸酯 (4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7-isobutyl-15-methyl-13-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2,5,8,11-tetraoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecyl)-4-(2-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoyloxy)benzyl)morpholin-4-ium methanesulfonate)
醯氧基酯主鏈(Backbone Acyloxyesters)
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-2-甲基-2-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙酸酯(((S)-N-((S)-4-methyl-1-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 2-methyl-2-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)propanoate)
((S)-N-((S)-4-甲基-1-(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 2-methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)propanoate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.25--7.84(m,4H),7.28-7.04(m,10H),5.91(d,J=12Hz,1H),5.62(d,J=12Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.68-4.16(m,8H),3.80-3.77(m,4H),3.66-3.33(m,504H),3.14-2.94(m,4H),2.76-2.28(m,8H),2.12-1.80(m,2H),1.62-1.25(m,15H),0.87-0.75(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.6/4臂，10.9%小分子。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯
至DCM(20mL)中之(S)-4-甲氧基芐基-2-((S)-4-甲基-2-((S)-N-(((2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙醯基)氧基)甲基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸酯((S)-4-methoxybenzyl 2-((S)-4-methyl-2-((S)-N-(((2-methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)propanoyl)oxy)methyl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamido)-3-phenylpropanoate)(1.1g，1.3mmol)之溶液加入TFA(5.0mL)。混合物係於室溫下攪拌2小時，且接著於減壓下濃縮以提供為黃色固體之TFA鹽類(0.58g，52.7%產率)，其接著使用而毋需進一步純化。至DCM(25.0mL)中之TFA鹽(580mg，0.81mmol)之溶液於0℃下加入(S)-2-胺-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)戊-1-酮((S)-2-amino-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)pentan-1-one)(459mg，1.61mmol)、DMTMM(444mg，1.61mmol)、及NMM(245mg，2.43mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌2小時。飽和碳酸氫鈉溶液係加入以淬火反應，且所得混合物以乙酸乙酯萃取。合併萃取物以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以矽凝膠快速柱層析之殘留物之純化提供為淡黃色固體之化合物(400mg，56.6%產率)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.31-7.16(m,10H),6.72(m,1H),6.50(m,1H),6.30(m,1H),5.85(m,1H),5.65-5.55(m,1H),4.62-4.51(m,3H),4.28(m,1H),4.15(m,2H),3.74(m,4H),2.86(m,2H),2.64(m,2H),2.61(m,1H),2.55(m,4H),2.39(m,2H),2.05(m,2H),1.64(s,6H),1.49(s,6H),1.30-1.16(m,4H),0.89-0.85(m,12H)。ESI-MS為C48H67N5O10，基於874.1[M+H]+。
(S)-4-甲氧基芐基-2-((S)-4-甲基-2-((S)-N-(((2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙醯基)氧基)甲基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸酯
至DCM(20.0mL)中之(S)-4-甲氧基芐基-4-甲基-2-((S)-N-(((2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙醯基)氧基)甲基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯酯((S)-4-methoxybenzyl 4-methyl-2-((S)-N-(((2-methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)propanoyl)oxy)methyl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanoate)(1.9g，2.74mmol)之溶液加入TFA(4.0mL)。混合物係於室溫下攪拌2小時且接著於減壓下濃縮以提供為黃色油之TFA鹽(1.85g，定量)，其接著使用而毋需進一步純化。
至DCM(25mL)中之TFA鹽(1.85g，2.74mmol)之溶液加入(S)-4-甲氧基芐基-2-胺-3-苯基丙酸酯((S)-4-methoxybenzyl 2-amino-3-phenylpropanoate)(1.2g，4.2mmol)及HATU(1.5g，3.95mmol)。混合物係冷卻至0℃再加入DIPEA(0.88g，6.8mmol)。使反應混合物加溫至室溫並攪拌3小時。反應物以飽和碳酸氫鈉溶液淬火且所得混合物以乙酸乙酯萃取。合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。以矽凝膠快速柱層析之殘留物之純化提供為淡 黃色固體之化合物(1.1g，47.4%產率)。
(S)-4-甲氧基芐基-4-甲基-2-((S)-N-(((2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙醯基)氧基)甲基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯酯
至THF(15mL)中之(S)-4-甲氧基芐基-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯酯((S)-4-methoxybenzyl 4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanoate)(2.16g，4.0mmol)之淡黃色溶液於-50℃下逐滴保持內部反應溫度低於-50℃而加入KHMDS溶液(THF中1M，5.0mL，5.0mmol)。混合物係攪拌10分鐘，且THF(5.0mL)中之碘甲基-2-甲基-2-(丙-2-炔基氧基)丙酸酯(iodomethyl 2-methyl-2-(prop-2-ynyloxy)propanoate)(1.58g，5.6mmol)之溶液係逐滴加入。使反應混合物加溫至室溫並攪拌3小時。反應物以甲醇(3mL)淬火，且接著以乙酸乙酯稀釋。所得混合物係以鹽水洗滌且水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。所得油以矽凝膠快速柱層析純化(己烷/乙酸乙酯=9：1至7：3)以提供為無色油之化合物(主要斑點，1.9g，68.5%產率)。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸酯(((S)-N-((S)-4-methyl-1-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoate)
((S)-N-((S)-4-甲基-1-(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基戊-4-炔酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl pent-4-ynoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2- 甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基戊-4-炔酸酯
根據上述程序由碘甲基戊-4-炔酸甲酯(iodomethyl pent-4-ynoate)製備。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoate)
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙 基-2,5,8,11-四氮雜十五基戊-4-炔酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-Benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl pent-4-ynoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基戊-4-炔酸酯
根據上述程序由碘甲基戊-4-炔酸甲酯製備。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸酯(((S)-N-((S)-4-methyl-1-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoate)
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-3-乙炔基苯甲酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 3-ethynylbenzoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-3-乙炔基苯甲酸酯
根據上述程序由碘甲基-3-乙炔苯甲酸酯(iodomethyl 3-ethynylbenzoate)製備。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基-3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoate)
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基3-乙炔基苯甲酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-Benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 3-ethynylbenzoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2- 甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基3-乙炔基苯甲酸酯
根據上述程序由碘甲基-3-乙炔苯甲酸製備。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-4-(甲基(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺)-4-氧代丁酸酯(((S)-N-((S)-4-methyl-1-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 4-(methyl((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amino)-4-oxobutanoate)
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基) 胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-4-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺)-4-氧代丁酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 4-(methyl(prop-2-yn-1-yl)amino)-4-oxobutanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-4-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺)-4-氧代丁酸酯
根據上述程序由(碘甲基4-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺)-4-氧代丁酸酯)(iodomethyl 4-(methyl(prop-2-yn-1-yl)amino)-4-oxobutanoate)製備。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙 基-2,5,8,11-四氮雜十五基-4-(甲基((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺)-4-氧代丁酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 4-(methyl((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amino)-4-oxobutanoate)
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基-4-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺-4-氧代丁酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-Benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 4-(methyl(prop-2-yn-1-yl)amino)-4-oxobutanoate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五基-4-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺-4-氧代丁酸酯
根據上述程序由碘甲基4-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺)-4-氧代丁酸酯製備。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-6-(N-PEG20K/四臂-胺)-6-氧代己酸酯(((S)-N-((S)-4-methyl-1-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 6-(N-PEG20K/4-Arm-amino)-6-oxohexanoate)
(4S,7S,10S)-7-芐基-10-異丁基-2-甲基-4-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-11-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4-苯基丁醯胺)-6,9,14-三氧代-13-氧雜-5,8,11-三氮雜-19-烏蘇酸((4S,7S,10S)-7-Benzyl-10-isobutyl-2-methyl-4-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-11-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanoyl )-6,9,14-trioxo-13-oxa-5,8,11-triazanonadecan-19-oic acid)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S)-7-芐基-10-異丁基-2-甲基-4-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-11-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯基)-4-苯基丁醯胺)-6,9,14-三氧代-13-氧雜-5,8,11-三氮雜-19-烏蘇酸
根據上述程序由芐基(碘甲基)己二酸酯(benzyl(iodomethyl)adipate)製備。
((S)-N-((S)-4-甲基-1-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊烷-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基戊酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl pivalate)
(S)-芐基-2-((S)-2-((叔丁氧基羰)胺)-4-苯基丁醯 胺)-4-甲基戊酸酯((S)-Benzyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-phenylbutanamido)-4-methylpentanoate)(1)
參照第45圖，DIPEA(2mL，12mmol，2.7eq)係加入CH2Cl2(50mL)中之Boc-HoPhe-OH(1.25g，4.4mmol，1eq)、H-Leu-OBn．TsOH(1.75g，4.5mmol，1.0eq)以及HATU(2g，5mmol，1.1eq)之混合物中，且混合物於室溫下攪拌4小時。混合物倒入0.5N aq.HCl且以CH2Cl2萃取兩次。合併有機層萃取物以Na2SO4乾燥，且於真空下濃縮。殘留物以色譜層析(chromatography)純化(SiO2，庚烷中0-30% EtOAc)且產物(2.7g，100%)係分離為無色油。
(S)-芐基-2-((S)-2-胺-4-苯基丁醯胺)-4-甲基戊酸酯氫氯化物((S)-Benzyl 2-((S)-2-amino-4-phenylbutanamido)-4-methylpentanoate hydrochloride)(2)
參照第45圖，二噁烷(6mL，24mmol，10eq)中之4N HCl加入二噁烷(20mL)中之(S)-芐基-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)胺)-4-苯基丁醯胺)-4-甲基戊酸酯(1.2g,，2.48mmol)之溶液，且溶液於室溫下攪拌過夜。分析顯示起始材料仍然存在。二噁烷(6mL，24mmol，10eq)中之4N HCl加入且溶液係於室溫下攪拌另外5小時，其後於真空下濃縮以生成為白色固體之HCl-鹽類(1.0g，96%)。
(S)-芐基-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊酸酯((S)-Benzyl 4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanoate)(3)
參照第45圖，DIPEA(592μL，3.6mmol，2.6eq)係加入CH2Cl2(25mL)中之S)-芐基-2-((S)-2-胺-4-苯基丁醯胺)-4-甲基戊酸酯氫氯化物(600mg，1.4mmol)、2-嗎啉代乙酸(2-morpholinoacetic acid)(312mg，2.1mmol，1.5eq)以及HATU(816mg，2.1mmol，1.5eq)，且混合物係於室溫下攪拌過夜。反應混合物係以水洗滌，且水相係以CH2Cl2萃取一次。合併有機萃取物以Na2SO4乾燥，且於真空下濃縮。殘留物以色譜層析純化(SiO2，庚烷中0-100% EtOAc，接續EtOAc中之10% MeOH)以生成為黃色油之產物(700mg，98%)。
(S)-芐基-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊酸酯((S)-Benzyl 4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenyl-N-((pivaloyloxy)methyl)butanamido)pentanoate)(4)
參照第45圖，KHMDS(甲苯中0.5M)(3.3mL，1.6mmol，1.2eq)係於-50℃下逐滴加入THF(26mL)中之(S)-芐基-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊酸酯(700mg，1.3mmol)之溶液，維持溫度低於-45℃。混合物係於-45℃下攪拌10 分鐘，加入新戊酸氯甲酯(chloromethyl pivalate)(750μL，5.2mmol,4eq)，且使反應混合物到達室溫3小時以上。MeOH(500μL)加入且5分鐘後混合物係倒入鹽水中且以EtOAc萃取三次。合併有機萃取物以Na2SO4乾燥且於真空下濃縮。殘留物以色譜層析純化(SiO2，庚烷中0-100% EtOAc)以生成為無色油之芐酯4(240mg，30%以及亦為無色油之異構物5(30mg，4%)。
(S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊酸((S)-4-Methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenyl-N-((pivaloyloxy)methyl)butanamido)pentanoic acid)(6)
參照第45圖，於MeOH/水(9：1)(10mL)之Pd/C(10%)(200mg)之漿料係加入MeOH(100mL)中之(S)-芐基-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊酸酯(440mg，0.7mmol)之溶液且懸浮液係於室溫之氫氣環境下攪拌過夜。反應混合物以矽藻土過濾，以MeOH洗滌，且於真空下濃縮以生成為無色油之產物(345mg，92%)。
(S)-芐基-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸酯((S)-Benzyl 2-((S)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenyl-N-((pivaloyloxy)methyl)butanamido)pentanamido)-3-phenylpropanoate)(7)
參照第45圖，DIPEA(270μL，1.6mmol，2.5eq)係加入CH2Cl2(10mL)中之S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊酸(345mg，0.64mmol)、H-Phe-OBn(283mg，0.97mmol，1.5eq)以及HATU(370mg，0.97mmol，1.5eq)酸之混合物，且混合物係於室溫下攪拌4小時。混合物倒入水中且以CH2Cl2萃取兩次。合併有機萃取物以Na2SO4乾燥且於真空下濃縮。殘留物以色譜層析純化(SiO2，庚烷中0-80% EtOAc)且產物(330mg，67%)係分離為無色油。
(S)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸((S)-2-((S)-4-Methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenyl-N-((pivaloyloxy)methyl)butanamido)pentanamido)-3-phenylpropanoic acid)(8)
參照第45圖，MeOH/水(9：1)(2mL)之Pd/C(10%)(150mg)之漿料係加入MeOH(15mL)中之(S)-芐基-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸酯(320mg，0.41mmol)芐酯溶液中，且懸浮液係於室溫之氫氣環境下攪拌過夜。反應混合物係以矽藻土過濾，以MeOH洗滌，且於真空下濃縮以生成為白色泡沫之產物(289mg，102%)。
參照第45圖，DIPEA(170μL，1.0mmol，2.5eq)係加入CH2Cl2(4mL)中之(S)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙 醯胺)-4-苯基-N-((新戊醯氧基)甲基)丁醯胺)戊醯胺)-3-苯基丙酸(289mg，0.41mmol)、(S)-2-胺-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)戊-1-酮-2,2,2-三氟乙酸酯((S)-2-Amino-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)pentan-1-one 2,2,2-trifluoroacetate)(165mg，0.61mmol，1.5eq)以及HATU(234mg，0.61mmol，1.5eq)之混合物中，且混合物於室溫下攪拌3小時。混合物係倒入水並以CH2Cl2萃取一次。有機萃取物以Na2SO4乾燥並於真空下濃縮。殘留物以色譜層析純化(SiO2，庚烷中0-90% EtOAc)以生成產物(純度90%)。此樣本係再度以SiO2色譜層析純化(CH2Cl2之0至2% MeOH)生成產物(114mg，33%)。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-6-(N-PEG20K/四臂胺)-6-氧代己酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 6-(N-PEG20K/4-Arm-amino)-6-oxohexanoate)
(4S,7S,10S,13S)-7-芐基-10-異丁基-2-甲基-4-((R)-2- 甲基環氧乙烷-2-羰基)-14-(2-嗎啉代乙基)-6,9,12,17-四氧代-13-苯乙基-16-氧雜-5,8,11,14-四氮雜-22-烏蘇酸((4S,7S,10S,13S)-7-Benzyl-10-isobutyl-2-methyl-4-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-14-(2-morpholinoacetyl)-6,9,12,17-tetraoxo-13-phenethyl-16-oxa-5,8,11,14-tetraazadocosan-22-oic acid)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S)-7-芐基-10-異丁基-2-甲基-4-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-14-(2-嗎啉代乙基)-6,9,12,17-四氧代-13-苯乙基-16-氧雜-5,8,11,14-四氮雜-22-烏蘇酸
根據上述程序由芐基(碘甲基)己二酸酯製備。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-2-甲基-2-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)丙酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl- 2,5,8,11-tetraazapentadecyl 2-methyl-2-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-5-yl)methoxy)propanoate)
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-Benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 2-methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)propanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯
根據上述程序由碘甲基-2-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基) 丙酸酯(iodomethyl 2-methyl-2-(prop-2-yn-1-yloxy)propanoate)製備。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-4-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺)-4-氧代丁酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-Benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 4-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amino)-4-oxobutanoate)
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯((3S,6S,9S,12S)-9-Benzyl-6-isobutyl-14-methyl-12-((R)-2-methyloxirane-2-carbonyl)-2-(2-morpholinoacetyl)-4,7,10-trioxo-3-phenethyl-2,5,8,11-tetraazapentadecyl 4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙 二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(3S,6S,9S,12S)-9-芐基-6-異丁基-14-甲基-12-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-羰基)-2-(2-嗎啉代乙基)-4,7,10-三氧代-3-苯乙基-2,5,8,11-四氮雜十五烷基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯
根據上述程序由碘甲基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯(iodomethyl 4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanoate)製備。
((S)-N-((S)-4-甲基-1--(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-4-(((1-PEG-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺)-4-氧代丁酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 4-(((1-PEG-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amino)-4-oxobutanoate)
((S)-N-((S)-4-甲基-1--(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯(((S)-N-((S)-4-Methyl-1-(((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino)-1-oxopentan-2-yl)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)methyl 4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanoate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
((S)-N-((S)-4-甲基-1--(((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)胺)-1-氧代戊-2-基)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)甲基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯
根據上述程序由碘甲基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯製備。
碘醇酯(Iodohydrin Esters)/碳酸鹽Carbonates()
製備(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸酯(4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoate
以上述所揭露之標準聚乙二醇化程序完成聚乙二醇化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.28-7.08(m,10H),4.89-4.83(m,1H),4.57-4.29(m,6H),3.83-3.32(m,593H),2.96-2.90(m,4H),2.84-2.73(m,2H),2.54-2.42(m,6H),1.89-1.75(m,2H),1.58-1.30(m,9H),0.85-0.76(m,12H)。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基戊-4-炔酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl pent-4-ynoate)
(2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基甲醯胺)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺-4-甲基戊醯胺((2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-hydroxy-1-iodo-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide)(1.18g，1.39mmol)係溶解於DMF。加入DMAP(19.2mg，0.139mmol)、4-戊炔酸(4-pentynoic acid)(205mg，2.09mmol)及DCC(430mg，2.09mmol)。混合物係於室溫下攪拌16小時，且接著以200mL EtOAc稀釋。有機相係以1N HCl(50ml)、鹽水(50mL)、及飽和NaHCO3溶液來洗滌。有機層以無水MgSO4乾燥且於減壓下濃縮。粗產物係以製備型高效液相色譜純化以獲得為白色固體之539mg之產物。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(4-2-氧代乙氧基)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(4-2-oxoethoxy)acetate)
除了2-(4-乙炔基苯氧基)乙酸(2-(4-ethynylphenoxy)acetic acid)以及(2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基甲醯胺)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺-4-甲基戊醯胺以外，根據上述用於化合物之過程製備。
(2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基甲醯胺)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺-4-甲基戊醯胺
七水合氯化鈰(Cerium chloride heptahydrate)(488mg，1.32mmol)及碘化鈉(sodium iodide)(423mg，2.82mmol)係加入溶於乙腈(50mL)中之化合物A(1.0g，1.39mmol)。反應混合物 係於室溫下攪拌16小時，其後HPLC分析顯示完全轉換。飽和亞硫酸氫鈉(sodium hydrogensulfite)溶液(50mL)加入且所得混合物以EtOAc(200mL)萃取。分離有機相，以鹽水(50mL)洗滌，以無水MgSO4乾燥，且於減壓下濃縮以提供為淡黃色固體之產物(1.18g，100%)。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸酯
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基戊-4-炔酸酯及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.28-7.08(m,10H),4.89-4.83(m,1H),4.57-4.29(m,6H),3.83-3.32(m,593H),2.96-2.90(m,4H),2.84-2.73(m,2H),2.54-2.42(m,6H),1.89-1.75(m,2H),1.58-1.30(m,9H),0.85-0.76(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.2/4臂，9.6%小分子。
製備(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙酸乙酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)acetate)
由(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(prop-2-yn-1-yloxy)acetate)而與上述相似地製備。(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酸酯及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=8.5Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H), 8.08(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.08(m,10H),4.89-4.83(m,1H),4.64(s,2H),4.57-4.50(m,4H),4.37-4.28(m,2H),4.24(s,2H),3.92-3.78(m,4H),3.65-3.30(m,638H),2.99-2.91(m,3H),2.80-2.76(m,1H),2.50-2.42(m,6H),1.89-1.75(m,2H),1.59-1.32(m,9H),0.85-0.77(m,12H)。
製備(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)碳酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)carbonate)
以上述所揭露之標準聚乙二醇化程序完成聚乙二醇化。(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-丙-2-炔-1-基碳酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl prop-2-yn-1-yl carbonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙 二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：2.9/4臂，8.7%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)芐基碳酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzyl carbonate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-乙炔芐基碳酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-ethynylbenzyl carbonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3/4臂，8.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜 十六烷-15-基-4-乙炔芐基碳酸酯
根據上述方法由(4-乙炔基苯基)甲醇((4-ethynylphenyl)methanol)及(2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基甲醯胺)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺-4-甲基戊醯胺製備。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-((1-PEG20K/四臂)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基琥珀酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl((1-PEG20K/4-Arm)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl succinate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基丙-2-炔-1-基琥珀酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl -1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl prop-2-yn-1-yl succinate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基丙-2-炔-1-基琥珀酸酯
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(4-(1-PEG20K/四臂)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(4-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenoxy)acetate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(4-乙炔苯氧基)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(4-ethynylphenoxy)acetate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3.2/4臂，9.5%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(2-(甲基((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺)-2-氧代乙胺基)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(2-(methyl((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amino)-2-oxoethylamino)-4-oxobutanoate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-((2-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺)-2-氧代乙基)胺)-4-氧 代丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-((2-(methyl(prop-2-yn-1-yl)amino)-2-oxoethyl)amino)-4-oxobutanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3.8/4臂，11.1%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-((2-(甲基(丙-2-炔-1-基)胺)-2-氧代乙基)胺)-4-氧代丁酸酯
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylamino)-4-oxobuta noate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(2-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺)-2-氧代乙氧基)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(2-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylamino)-2-oxoethoxy)acetate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(2-氧代-2-(丙-2-炔-1-基胺)乙氧基)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(2-oxo-2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethoxy)acetate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常 規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3.7/4臂，10.9%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(2-氧代-2-(丙-2-炔-1-基胺)乙氧基)乙酸酯
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯胺)丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanamido)butanoate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(戊-4-炔胺)丁酸酯 ((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(pent-4-ynamido)butanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：2.4/4臂，7.1%化合物A。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(戊-4-炔胺)丁酸酯
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基碳酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)butyl carbonate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基己-5-炔-1-基碳酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl hex-5-yn-1-yl carbonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基己-5-炔-1-基碳酸酯
根據上述方法由己炔-1-醇(hexyn-1-ol)以及(2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基甲醯胺)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺-4-甲基戊醯胺製備。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-3-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯胺)丙酸酯 ((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 3-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanamido)propanoate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-3-(戊-4-炔胺)丙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 3-(pent-4-ynamido)propanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3.2/4臂，9.5%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-3-(戊-4-炔胺)丙酸酯
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15- 甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(PEG20K/四臂-胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(PEG20K/4-Arm-amino)-4-oxobutanoate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(2-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙醯胺)乙酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(2-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)acetamido)acetate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(2-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基胺)-4-氧代丁酸酯 ((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(2-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethylamino)-4-oxobutanoate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(丁-3-炔-1-基胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(but-3-yn-1-ylamino)-4-oxobutanoate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：3.1/4臂，9.2%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(丁-3-炔-1-基胺)-4-氧代丁酸酯
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amino)-4-oxobutanoate)
4-((4-甲氧基芐基)氧基)-4-氧代丁酸(4-((4-Methoxybenzyl)oxy)-4-oxobutanoic acid)
至CH3CN(200mL)中之琥珀酸酐(succinic anhydride)(10g，0.1mol)之溶液加入(4-甲氧基苯基)甲醇((4-methoxyphenyl)methanol)(69.0g，0.5mol)及DMAP(12.2g，0.1mol)。反應混合物於約30℃攪拌3小時，且接著以水稀釋(700mL)。反應混合物以飽和Na2CO3溶液調整至pH=10，且以乙酸乙酯(300mL x 4)洗滌以移除過量之(4-甲氧基苯基)甲醇。水相以飽和檸檬酸溶液調整至pH=2，且接著以乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。合併萃取物以無水Na2SO4乾燥並濃縮以獲得為白色固體之產物(21.0g，88%產率)。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-甲氧基芐基琥珀酸((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-methoxybenzyl succinate)(21)
參照第43圖，至DCM(10mL)中之(S)-N-((S)-1-(((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-甲基-2-((S)-N-甲基-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-N-((S)-1-(((2S,4S)-2-hydroxy-1-iodo-2,6-dimethyl-3-oxoheptan-4-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methyl-2-((S)-N-methyl-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)((20，1.5g，1.77mmol)之化合物溶液加入4-((4-甲氧基芐基)氧基)-4-氧代丁酸(2.1g，8.81mmol)、DCC(1.82g，8.82mmol)及DMAP(1.08g，8.84_mmol)。反應混合物係於30℃下攪拌3小時(TLC分析顯示19留存非常少)。混合物以DCM(100mL)稀釋且接著過濾。濾液係以飽和檸檬酸溶液(50mL x 2)及飽和NaHCO3溶液(50mL x 3)洗滌，以無水Na2SO4乾燥並濃縮。殘留物以快速柱層析純 化(EtOAc/DCM=1：15至2：1)以獲得為黃色粉末之產物(1.7g，90% yield)。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-15-(碘甲基)-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-六氧代-4-苯乙基-16-氧雜-3,6,9,12-四氮雜二十烷-20-烏蘇酸((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-15-(iodomethyl)-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-4-phenethyl-16-oxa-3,6,9,12-tetraazaicosan-20-oic acid)(22)
參照第43圖，TFA(6mL)係於0℃下逐滴加入DCM(30mL)中之化合物4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-甲氧基芐基琥珀酸(21，1.7g，1.59mmol)之溶液，使反應混合物加溫至室溫並攪拌0.5小時。TFA於減壓下移除，而殘留物溶解於DCM(50mL)。所得混合物以水(40mL x 3)及鹽水(50mL)洗滌，以無水Na2SO4乾燥且濃縮以獲得產物(定量而毋需進一步純化)。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜 十六烷-15-基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanoate)(23)
參照第43圖，至DCM(15mL)中之化合物(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-15-(碘甲基)-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-六氧代-4-苯乙基-16-氧雜-3,6,9,12-四氮雜二十烷-20-烏蘇酸(4,0.95g，1.0mmol)溶液於0℃下加入丙-2-炔-1-胺(prop-2-yn-1-amine)(88mg，1.6mmol)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸氯(4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride)(587mg，2.1mmol)。混合物係立刻以NMM(DCM中0.1N)調整至pH=7~8，且接著加溫至室溫並攪拌1小時(TLC分析顯示起始材料消失)。混合物以DCM(60mL)稀釋，且所得混合物以飽和檸檬酸溶液(40mL x 2)及飽和NaHCO3溶液(40mL x 2)洗滌，以無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘留物以快速柱層析(EtOAc：DCM=1：15至3：2)純化以獲得為白色固體之產物(650mg，66%產率)。
參照第43圖，(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯及 PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應以獲得產物24。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯胺)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(3-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanamido)acetate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基 -15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(戊-4-炔胺)乙酸酯((4S,7S,10S,13S,15S)-10-Benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(pent-4-ynamido)acetate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：2.7/4臂，8.0%小分子。
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(戊-4-炔胺)乙酸酯
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-2-(2-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯胺)乙酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 2-(2-(1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)acetamido)acetate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基(1-PEG20K/八臂六甘油-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-16-iodo-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl(1-PEG20K/8-Arm Hexaglycerin-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl carbonate)
(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-丙-2-炔-1-基碳酸酯
(2S)-N-((S)-1-((2S,4S)-2-羥基-1-碘-2,6-二甲基-3-氧代庚-4-基甲醯胺)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺-4-甲基戊醯胺(1.18g，1.39mmol)係溶解於二氯甲烷中。DMAP(1.92g，13.9mmol)加入且混合物冷卻至0℃。光氣溶液(Phosgene solution)(甲苯中20%，3.75mL，5.52mmol)逐滴加入且反應物係於0℃下攪拌30分鐘。丙炔醇(Propargyl alcohol)(0.802ml，13.9 mmol)係加入且混合物於室溫下攪拌16小時。反應物以200mL二氯甲烷稀釋，以1N HCl(50ml)及鹽水(50mL)洗滌，以無水MgSO4乾燥且於減壓下濃縮。殘留物係以製備型高效液相色譜純化以提供230mg之白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：d8.37(d,J=8.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.28-7.08(m,10H),5.19(s,2H),4.89-4.83(m,1H),4.57-4.51(m,4H),4.37-4.28(m,2H),3.87-3.79(m,4H),3.65-3.31(m,793H),2.96-2.90(m,4H),2.80-2.76(m,1H),2.50-2.42(m,6H),1.89-75(m,2H),1.58-1.30(m,9H),0.86-0.74(m,12H)。
磺酸鹽碳酸鹽(Sulfonate Carbonates)及磺酸酯(Sulfonate Esters)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-15-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)羰氧基)-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-15-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)carbonyloxy)-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl methanesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1- 嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-15-(((丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-15-(((prop-2-yn-1-yloxy)carbonyl)oxy)-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl methanesulfonate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.36-8.32(m,1H),8.16-7.84(m,4H),7.26-7.06(m,10H),5.21-5.09(m,2H),4.87-4.82(m,1H),4.64-4.51(m,6H),4.38-4.02(m,4H),3.82-3.79(m,2H),3.65-3.35(m,463H),3.01-2.75(m,4H),2.47-2.39(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.65-1.45(m,5H),1.41-1.30(m,2H),0.86-0.77(m,12H)。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-15-(((丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯
除了使用丙炔醇及(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraaz ahexadecan-16-yl methanesulfonate)以外，根據(4S,7S,10S,13S,15S)-10-芐基-16-碘-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-丙-2-炔-1-基碳酸酯之程序製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-(乙氧基羰氧基)-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-3-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-15-(ethoxycarbonyloxy)-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylcarbamoyl)benzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-15-((乙氧基羰基)氧基)-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基3-(丙-2-炔-1-基甲醯胺)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-15-((ethoxycarbonyl)oxy)-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)benzenesulfonate)及PEG20k-(N3)4(創 意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.42(t,J=7.0Hz,1H),8.41(t,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.09-8.05(m,4H),7.98(s,1H),7.79(t,J=8Hz,1H),7.29-7.05(m,11H),4.82-4.77(m,1H),4.54-4.48(m,5H),4.41-4.29(m,3H),4.05-3.94(m,5H),3.08(t,J=5Hz,3H),3.69-3.46(m,507H),2.93-2.87(m,1H),2.76-2.70(m,1H),1.92-1.73(m,2H),1.60-1.26(m,9H),1.16(t,J=8.5Hz,3H),0.86-0.75(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.6/4臂，10.6%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-16-(3-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基甲醯胺)苯基磺醯基氧基)-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-(2-胺-2-氧代乙基胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-16-(3-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylcarbamoyl)phenylsulfonyloxy)-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-(2-amino-2-oxoethylamino)-4-oxobutanoate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-16-(((3-(丙-2-炔-1-基甲醯胺)苯基)磺醯基)氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-((2-胺-2-氧代乙 基)胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-16-(((3-(prop-2-yn-1-ylcarbamoyl)phenyl)sulfonyl)oxy)-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-((2-amino-2-oxoethyl)amino)-4-oxobutanoate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；PEG裝載(NMR)：0.78/4臂，2.3%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-16-(((3-(丙-2-炔-1-基甲醯胺)苯基)磺醯基)氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-((2-胺-2-氧代乙基)胺)-4-氧代丁酸酯
(7S,10S,13S,16S)-10-芐基-7,13-二異丁基-5-甲基-19-嗎啉-6,9,12,15,18-五氧代-16-苯乙基-3-氧代-2-硫雜-2,2-二氧代-8,11,14,17-四氮雜十九烷-5-基-4-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺))-4-氧代丁酸酯((7S,10S,13S,16S)-10-benzyl-7,13-diisobutyl-5-methyl-19-morpholino-6,9,12,15,18-pentaoxo-16-phenethyl-3-oxa-2-thia-2,2-dioxo-8,11,14,17-tetraazanonadecan-5-yl 4-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylamino)-4-oxobutanoate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-15-(4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁醯胺)-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-15-(4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanamido)-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl methanesulfonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.43-7.96(m,5 H),7.88-7.86(m,1H),7.26-7.04(m,10H),4.86-4.80(m,1H),4.59-4.26(m,8H),3.82-3.78(m,4H),3.66-3.35(m,598H),3.20(s,2H),2.99-2.91(m,2H),2.80-2.59(m,2H),2.47-2.40(m,6H),1.90-1.72(m,2H),1.62-1.30(m,9H),0.86-0.77(m,12H)；PEG裝載(NMR)：2.8/4臂，8.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-15-(4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁醯胺)-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯
根據上述方法使用4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸(4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanoic acid)以及(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基甲磺酸酯製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-15-(((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)羰氧基)-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-甲基苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-15-(((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)carbonyloxy)-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-methylbenzenesulfonate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-15(丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氧 基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-甲基苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-15-(((prop-2-yn-1-yloxy)carbonyl)oxy)-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 4-methylbenzenesulfonate)及PEG20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR[(CD3)2SO]：δ 8.37-8.26(m,1 H),8.16-8.11(m,1H),8.04-7.99(m,2H),7.92-7.85(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.26-7.08(m,10H),5.14-5.06(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.55-4.46(m,4H),4.40-4.29(m,2H),3.82-3.78(m,4H),3.66-3.35(m,456H),3.00-2.72(m,4H),2.43-2.38(m,6H),1.90-1.75(m,2H),1.58-1.23(m,9H),0.85-0.72(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.5/4臂，10.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-15(丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-甲基苯磺酸酯
根據上述程序由丙炔醇及(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraaz ahexadecan-16-yl benzenesulfonate)製備。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-16-(對甲苯磺醯氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-((1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺)-4-氧代丁酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-16-(tosyloxy)-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-((1-PEG20K/4-Arm-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylamino)-4-oxobutanoate)
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-16-(對甲苯磺醯氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯((4S,7S,10S,13S)-10-Benzyl-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-16-(tosyloxy)-3,6,9,12-tetraazahexadecan-15-yl 4-oxo-4-(prop-2-yn-1-ylamino)butanoate)及PEG-20k-(N3)4(創意聚乙二醇工場 商品標號#PSB-493)係依據常規聚乙二醇化條件，方法C反應；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.41-7.95(m,5H),7.86-7.73(m,3H),7.46-7.42(m,2H),7.26-7.10(m,10H),5.15-5.10(m,1H),4.77-4.70(m,1H),4.58-4.43(m,4H),4.37-4.21(m,4H), 4.04(d,J=8.5Hz,1H),3.97(d,J=8.5Hz,1H),3.78-3.75(m,4H),3.64-3.30(m,513H),3.00-2.71(m,4H),2.45-2.27(m,9H),1.91-1.73(m,2H),1.65-1.02(m,9H),0.88-0.72(m,12H)；PEG裝載(NMR)：3.2/4臂，9.4%小分子。
(4S,7S,10S,13S)-10-芐基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-16-(對甲苯磺醯氧基)-3,6,9,12-四氮雜十六烷-15-基-4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸酯
根據上述程序由4-氧代-4-(丙-2-炔-1-基胺)丁酸及(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基苯磺酸酯製備。
腙(Hydrazones)
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S,Z)-4-甲基-1-(2-(3-(1-PEG20K/四臂-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基)亞肼基)-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-4-Methyl-N-((S)-1-(((S,Z)-4-methyl-1-(2-(3-(1-PEG20K/4-Arm- 1H-1,2,3-triazol-4-yl)propanoyl)hydrazono)-1-((S)-2-methyloxiran-2-yl)pentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)
至(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S,Z)-4-甲基-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-(2-(戊-4-炔醯基)亞肼基)戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S,Z)-4-methyl-1-((S)-2-methyloxiran-2-yl)-1-(2-(pent-4-ynoyl)hydrazono)pentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)(19.5mg，0.024mmol)及四臂20K PEG疊氮化物(104.0mg，0.0051mmol)之固體混合物加入1.2mL之DMF，且所得漿料於室溫下攪拌。在Cu(SO4)．5H2O(6.1mg，0.024mmol)及抗壞血酸鈉(sodium ascorbate)(10.2mg，0.052mmol)之混合物於單獨小瓶中溶解於0.7mL水，生成黃棕色溶液。銅溶液快速加入攪拌之DMF漿料以產生混濁金黃色溶液，隨著時間推移而逐漸澄清。黏性均相溶液(viscous homogeneous solution)於20分鐘內獲得。反應溶液在室溫下於18小時後轉變成Cu(II)之特徵藍綠色。此時混合物藉由LC/MS之分析顯示炔烴起始材料完全消耗，且產生具有與起始疊氮化物相異之MS特徵(MS signature)之新主動抗紫外線 (UV-active)PEG。溶液藉著直接注射入C8製備液相層析管柱(C8 prep LC column)以中性水/乙腈梯度沖提。包含產物之區分係合併，濃縮以移除MeCN，且冷凍乾燥以生成蓬鬆的白色固體(0.017g，若四排共軛(4-fold conjugate)理論上為14%)。
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S,Z)-4-甲基-1-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-(2-(戊-4-炔醯基)亞肼基)戊烷-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺
至MeOH(100mL)中之(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)(2.0g，2.78mmol)之溶液加入戊-4-炔醯肼(pent-4-ynehydrazide)(0.37g，3.34mmol)及TFA(8滴)。反應混合物於室溫下攪拌4天。LC-MS分析顯示~40%轉換。混合物倒入飽和NaHCO3(120mL)，且接著以DCM(200mL)萃取。有機層以無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。殘留物以製備型高效液相色譜於C-18管柱使用0.1%氨水/乙腈梯度 50%-75%純化20分鐘，以獲得為白色粉末之化合物(300mg，13.3%產率)；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.68-7.55(m,1H),7.31-6.85(m,12H),6.79-6.69(m,1H),4.89-4.75(m,2H),4.55-4.19(m,2H),3.78(br s,4H),3.20-2.68(m,6H),2.65-2.45(m,8H),2.05(m,3H),1.55(m,7H),1.35(s,3H),0.89(m,12H)。
戊-4-炔醯肼(Pent-4-ynehydrazide)
甲基戊-4-炔酸酯(Methyl pent-4-ynoate)(1.5g，13.4mmol)係溶解於水合肼(hydrazine hydrate)(85%，10mL)中。反應混合物係於室溫下攪拌過夜。於減壓下移除揮發物以獲得為白色固體之化合物(1.4g，93%產率)；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.58(br s,1H),3.68(br s,2H),2.53(m,2H),2.41(m,2H),2.01(m,1H)。
(4S,7S,10S,13S,Z)-10-芐基-7,13-二異丁基-14-((S)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-嗎啉基-2,5,8,11,17-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12,15,16-六氮雜二十一碳-14-基-21-烏蘇酸((4S,7S,10S,13S,Z)-10-Benzyl-7,13-diisobutyl-14-((S)-2-methyloxiran-2-yl)-1-morpholino-2,5,8,11,17-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12,15,16-hexaazahenicos-14-en-21-oic acid)(31)
5-肼基-5-氧代戊酸(5-Hydrazinyl-5-oxopentanoic acid)(30)
參照第44圖，DCM(15mL)中之戊二酸酐(glutaric anhydride)(2.23g，2.0mmol)及肼基甲酸叔丁酯(t-butyl carbazate)(2.58g,2.0mmol)係於室溫下攪拌過夜。溶液濃縮以提供無色稠油(1)。油溶解於DCM(10mL)中，加入三氟乙酸(trifluoroacetic acid)(10ml)，且混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮溶液，溶解殘留物於水中(2mL)，以氫氧化鈉水溶液(1N)中和為pH=5，並以乙酸乙酯萃取。萃取物係以(Na2SO4)乾燥並蒸餾以獲得為泡沫之產物。
參照第44圖，甲醇(20mL)中之5-肼基-5-氧代戊酸(2,0.600g，4.14mmol)、(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)胺)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉乙醯胺)-4-苯基丁醯胺)戊醯胺((S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide)(1.97g，2.74mmol)及TFA(100μl)係於室溫下攪拌5天。混合物蒸餾且殘留物以製備型高效液相色譜(C18管柱，乙腈/水)純化以獲得為油之產物；(601mg，29%)。
環糊精共軛物(Cyclodextrin Conjugates)
(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-2,6-二甲基-4-((1-環糊精-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)苯磺酸酯((4S,7S,10S,13S,15R)-10-benzyl-15-hydroxy-7,13-diisobutyl-15-methyl-1-morpholino-2,5,8,11,14-pentaoxo-4-phenethyl-3,6,9,12-tetraazahexadecan-16-yl 2,6-dimethyl-4-((1--cyclodextrin-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)benzenesulfonate)
硫酸鈉(0.1M水溶液，1.8eq.)係於室溫下加入DMF(7mL/g β-環糊精(b-cyclodextrin))及水(3.5mL/gβ-環糊精)中之(4S,7S,10S,13S,15R)-10-芐基-15-羥基-7,13-二異丁基-15-甲基-1-嗎啉基-2,5,8,11,14-五氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-基-4-(烯丙氧基)-2,6-二甲基苯磺酸酯(1.5eq.)、單-6-脫氧-6-疊氮-b-環糊精(6-monodeoxy-6-monoazido-b-cyclodextrin)(1eq.)、以及抗壞血酸(3.6eq.)。所得混合物係於室溫下攪拌過夜。粗溶液係提交至於C18管柱使用0.1%甲酸水/乙腈梯度(25%B->65%B，60分鐘以上)之製備型高效液相色譜。基於LC/MS分析而合併區分。乙腈於25℃下大部分會自合併溶液中汽化，且所得濃縮物係冷凍乾燥。
示例2-PEG共軛物之環化率
環化及取代(displacement)之速率可受到控制，舉例來說，藉著微調磺酸酯連接基之電子密度。考察列於表F之具有各種富電子基及缺電子基之磺酸酯連接基。
PEG共軛物之釋出能力(release capabilities)藉由在鹼性緩衝溶液中所釋出之環氧酮蛋白酶抑制劑之定量而藉著NMR以及MALDI-TOF NMR來評估。所生成之PEG共軛物之部份示例係示於表I。
示例3-PEG共軛物之特性
PEG共軛物之釋出能力可藉由在鹼性緩衝溶液中所釋出之環氧酮蛋白酶抑制劑之定量而藉著NMR以及MALDI-TOF NMR來評估。PEG共軛物之各種例子之再生速率(Reformation rates)係測量並於例如第4圖中顯示。第5圖顯示於人體血漿中活化環氧酮蛋白酶抑制劑自環氧酮蛋白酶抑制劑前驅藥物之示例中再生之速率，其中再生速率係藉著微調連接基之電子密度而為可調整的。
PEG共軛物之示例之蛋白水解裂解透過非裂解共軛物(non-cleavable conjugates)(肝均質液)來評估，其中剩餘之活化環氧酮蛋白酶抑制劑由代謝物耗損來評估。2kDa共軛物具有蛋白水解t1/2<1小時；其中20kDa四臂共軛物具有蛋白水解t1/2大於6小時。可得到非常長t1/2之共軛物，例如，PEG 40kDa共軛物。
PEG大小可於腎臟清除作用有影響，如第7圖所示。在一些實施例中，據信具有分子量約為或大於30,000之PEG可能會降低快速之腎臟清除作用且使對應PEG共軛物得以於腫瘤被動性累積。舉例來說，參照第8圖，在小鼠體內之PK研究中，觀察到針對其對應PEG共軛物之活化環氧酮蛋白酶抑制劑之相對高血漿濃度，且共軛物41之t1/2係顯著地延長。參照第9圖，小鼠體內之PD研究顯示蛋白酶再生，儘管PK研究提出高環氧激酶蛋白酶抑制劑(epoxy kinase protease inhibitor)水平。
參照第10圖，蛋白水解裂解可藉著增加PEG大小及/或分支而降低。藉由脂肪族磺酸鹽連接基，觀察到環氧基團至二元醇M16之裂解，其可能導因於立體化學考量因素。
示例4-PEG共軛物之體現
例示性-PEG共軛物及其各別分子量、負載率(loading percentage)、溶解度、藥物/mL量、及於人體血漿中轉換為藥物之百分比係列於表J及K中。
(BLOQ=低於定量水平)
表N.前驅藥物至化合物B之緩衝液轉換速率
其他實施例
要理解的是當此揭露配合其詳細敘述而解讀時，前述敘述係旨在說明而非限制由所附申請專利範圍之範疇所定義之 此揭露之範疇。其他態樣、優點及修改係於所附申請專利範圍之範疇內。

Claims (111)

  1. 一種具有化學式(I)之化合物： 或其藥物上可接受之鹽類，其中：R1係根據下列(A)或(B)來定義：(A)R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基；或(B)R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；R2及R3與各自附於其上之碳原子一同形成環氧環；或R2為R12，而R3為羥基或活化之羥基； R4及R5與兩者皆附於其之碳原子一同形成羰基；或R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成R13，RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺(amide)、胺(amine)、羧酸(carboxylic acid)或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯(carboxyl ester)、硫醇(thiol)、及硫醚(thioether)之官能基所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14；R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R12為脫離基(leaving group)；R13為在pH<6.5或存在選自酯酵素、醯胺酶(amidase)、磷酸二酯酶或磷醯胺酶及CYP P450或其任何組合之酵素時可移動的被掩蔽之羰基；各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團；其於存在有選自R11、R12、R13、及R14之至少一基團時提供。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所 取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中Het為：
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項任一項所述之化合物，其中M為CH2。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項任一項所述之化合物，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中R11為：(i)-CH2OC(=O)R15；(ii)-C(=O)OCH2OC(=O)R15；(iii)-SR15；或(iv)-CH2Ar-R15；其中：Ar為C6-10芳基，選擇性地以獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之1-3取代基所取代；R15為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10環原子之雜芳基(其 中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、或包含3-7環原子之雜環基(其中1-2環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基及O)，其各選擇性地被取代；或R15為Yn-Z；其中：Y為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2或3個下列基團；例如，由1、2、3、4或5個下列基團組成；例如，由1、2、或3個下列基團組成)：雜原子(例如，N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、C6-10伸芳基、5-10個環原子(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)之伸雜芳基、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精(cyclodextrin)、人體血清白蛋白(human serum albumin)、胺基酸、模擬胺基酸(amino acid mimetic)或胼；Z為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2、或3下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2、或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸(docosahexenoic acid)、玻尿酸(hyaluronic acid)、聚(L-麩胺酸)(poly(L-glutamic acid))、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(N-(2-hydroxylpropyl)methacrylamide copolymer)、或樹枝狀聚合物(dendrimers)(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；且 n為0或1。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中R11為-CH2OC(=O)R15：
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R15為C1-6烷基(像是三級丁基)。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之化合物，其中醫藥上可接受之陰離子係選自氯化物(chloride)、碘化物(iodide)、醋酸鹽(acetate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)及檸檬酸鹽(citrate)。
  10. 如申請專利範圍第2項至第9項任一項所述之化合物，其中RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，而RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基。
  11. 如申請專利範圍第2項至第10項任一項所述之化合物，其中RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中R1為：
  14. 如申請專利範圍第12項或第13項所述之化合物，其中R11為：(i)-CH2OC(=O)R15；(ii)-C(=O)OCH2OC(=O)R15；(iii)-SR15；或(iv)-CH2Ar-R15；其中：Ar為C6-10芳基，選擇性地以獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之1-3取代基所取代；R15為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10環原子之雜芳基、或包含3-7環原子之雜環基，其各選擇性地被取代；或R15為Yn-Z；其中：Y為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2或3個下列基團；例如，由1、2、3、4或5個下列基團組成；例如，由1、2、或3個下列基團組成)：雜原子(例如，N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、C6-10伸芳基、5-10個環原子(其中1-3環原子係獨立地選自 N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)之伸雜芳基、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2、或3下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2、或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)(poly(L-glutamic acid))、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、或樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；且n為0或1。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中R11為-CH2OC(=O)R15。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中R15為C1-6烷基。
  17. 如申請專利範圍第12項至第16項任一項所述之化合物，其中醫藥上可接受之陰離子係選自氯化物、碘化物、醋酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及檸檬酸鹽。
  18. 如申請專利範圍第12項至第17項任一項所述之化合物，其中RS2及RS3各獨立地為C1-6烷氧基C1-6烷基，而RS1為C1-6芳烷基。
  19. 如申請專利範圍第12項至第18項任一項所述之化合物，其中RS2及RS3皆為甲氧甲基(methoxymethyl)，而RS1為苯甲基(phenylmethyl)。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項任一項所述之化合物，其中存在R12。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項任一項所述之化合物，其中R12為：(i)鹵素；(ii)-OSO2-R16；(iii)-OC(=O)R16；(iv)-OP(=O)(R16)2；(v)-OP(=O)(OR16)2；(vi)-OP(=O)(R16)(OR16)；或(vii)-O-(N-連接雜芳基)；其中：R16為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、雜烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10個環原子之雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)或包含3-7環原子之雜環基(其中1-3環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、及O)，其各選擇性地以1-3 Ra所取代；或R16為-Y’p-Z’；其中：Y’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、 3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z’為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2、或3下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2、或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、或樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；p為0或1；且Ra每次出現係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、-Y’p-Z’、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、磷酸鹽(或其鹽類)、-C(=O)-Y’p-Z’、及-SO2-Y’p-Z’。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中 R12為-OSO2-R16。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中R16為C1-6烷基或C6-10芳基。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中R16為-Y’p-Z’；其中Y’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、C6-10伸芳基、5-10個環原子之伸雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、及-C(=O)NH-；Z為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4或5個下列基團；例如，包含1、2、或3下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2、或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、環糊精、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、NH2；且p為0或1。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項任一項所述之化合物，其中R12為： -OSO2-R19-R20-PEG；其中R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸及胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基係各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組中之1、2、或3取代基所取代；R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、 C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環烷基、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-9員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代。
  27. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環烷基、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-9員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6 烷基所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代。
  28. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3取代基所取代。
  29. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中R19為選自由下列所組成之群組之二價連接基團：
  30. 如申請專利範圍第24項至第29項任一項所述 之化合物，其中R20為
  31. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中R12為鹵素。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之化合物，其中R12為碘。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項任一項所述之化合物，其中存在有R13。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之化合物，R13選自醯腙(acylhydrazone)、醯基肟(acyloxime)、胺基甲醯肟(carbamoyl oxime)、醯氧烷基肟(acyloxyaklyl oxime)、醯氧烷氧基肟(acyloxyalkyloxy oxime)、磷酸肟(oximinophosphate)、肟基磷酸酯(oximinophosponate)、肟基氨基磷酸酯(oximinophosphoramidate)、噁唑啶(oxazolidine)、或四氫噻唑(thiazolidine)、受保護羥基(protected hydroxyl)及受保護羥基甲基(protected hydroxymethyl)。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之化合物，其中R13為N-A-R17；其中A為NH或O，且R17為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10個環原子之雜芳基、包含3-7環原子之雜環基、-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)C1-6鹵烷基、 -C(=O)C6-10芳基、-C(=O)C7-12芳烷基、-C(=O)C3-7環烷基、-C(=O)雜芳基、或-C(=O)雜環基，其各選擇性地被取代；或R17為-Y”q-Z”或-C(=O)-Y”q-Z”；其中：Y”為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、C6-10伸芳基、5-10個環原子之伸雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z”為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、C6-10伸芳基、5-10個環原子之伸雜芳基(其中1-3環原子係獨立地選自N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、及樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；以及 q為0或1。
  36. 如申請專利範圍第34項所述之化合物，其中A為NH，且R17為-C(=O)C1-6烷基；或A為O，且R17為H或C1-6烷基。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項任一項所述之化合物，其中存在有R14。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之化合物，其中R14為：(i)-CH2OC(=O)R18；(ii)-C(=O)OCH2OC(=O)R18；或(iii)-SR18；其中：R18為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10環原子之雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、或包含3-7個環原子之雜環基(其中1-2個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、及O，其各選擇性地被取代；或R18為-Y'''r-Z'''；其中：Y'''為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、-OC(=O)-、-C(=O)O-、 -NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼；Z'''為用來加強溶解性、穩定性、半生期、滲透性、分散體積、及/或標靶特異性之共軛物，其包含一或多個下列基團(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、環糊精、烷基化環糊精、人體血清白蛋白、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-、單株抗體、四級氨離子、NH2、二十二碳六烯酸、玻尿酸、聚(L-麩胺酸)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物、或樹枝狀聚合物(例如，硝基取代樹枝狀聚合物)；且r為0或1。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項任一項所述之化合物，其中R11為：-CH2OC(=O)R21-R20-PEG；其中：R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸 雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸及胼，其中包含6-10個環原子之伸芳基，包含5-10環原子之伸雜芳基，以及包含3-9環原子之伸雜環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組之1、2或3個取代基所取代；R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之化合物，其中R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環 烷基、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-9員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代。
  41. 如申請專利範圍第39項所述之化合物，其中R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環烷基、NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-9員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代。
  42. 如申請專利範圍第39項所述之化合物，其中R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、 伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3取代基所取代。
  43. 如申請專利範圍第39項至第42項任一項所述之化合物，其中醫藥上可接受之陰離子係選自氯化物、碘化物、醋酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及檸檬酸鹽。
  44. 如申請專利範圍第1項至第43項任一項所述之化合物，其中R6為活化之羥基。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之化合物，其中R3為：-OC(=O)-R22-R20-PEG，其中：R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環烷基、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基係各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷 氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組之1、2、或3取代基所取代；R20為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代。
  46. 如申請專利範圍第1項至第37項及第39項至第45項任一項所述之化合物，其中各RN1、RN2、RN3、及RN4為H。
  47. 如申請專利範圍第1項至第46項任一項所述之化合物，其中存在有R11、R12、R13及R14之其中之一。
  48. 如申請專利範圍第20項至第45項任一項所述之化合物，其中RS5為H。
  49. 如申請專利範圍第1項至第19項及第34項至第48項任一項所述之化合物，其中R2及R3與各自附著於其上之碳原子一起形成環氧環。
  50. 如申請專利範圍第1項至第32項及第37項至第49項任一項所述之化合物，其中R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基。
  51. 一種具有化學式(SM)m-PEG之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類；其中各SM係如申請專利範圍第1項所定義之化學式(I)之獨立選擇化合物，且附接於PEG；且m為2-10。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之化合物，其中該化合物具有化學式(V)： 其中Q選自：(i)-SO2-；以及(ii)-P(=O)-OR16-；R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、 -N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸及胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基係各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組之1、2、或3取代基所取代；R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代；R1係根據下列(A)或(B)來定義：(A)R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷 基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基；或(B)R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；R3為羥基或活化之羥基；R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基；或R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成R13；RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14；R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R13為在pH<6.5或存在選自酯酵素、醯胺酶、磷酸二酯酶或磷醯胺酶及CYP P450或其任何組合之酵素時可移動的被掩蔽之羰基；各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團；R16為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、雜烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C3-7環烷基、包含5-10個環原子之雜芳基、或包含3-7 環原子之雜環基，其各選擇性地以1-2 Ra所取代；Ra每次出現係獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、C1-6烷基、-C(=O)O(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)-C(=O)NH2、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、及-SO2(苯基)。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之化合物，其中Q為SO2。
  54. 如申請專利範圍第52項或第53項所述之化合物，其中m為2、4或8。
  55. 如申請專利範圍第52項至第54項任一項所述之化合物，其中R3為OH。
  56. 如申請專利範圍第52項至第55項任一項所述之化合物，其中R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基(例如，伸苯基)，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基、或C1-6烷基如甲基)所組成之群組之1、2、或3取代基(例如，2)所取代。
  57. 如申請專利範圍第56項所述之化合物，其中存在有R20。
  58. 如申請專利範圍第52項至第55項任一項所述之化合物，其中R19為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3取代基所取代。
  59. 如申請專利範圍第58項所述之化合物，其中存在有-NHC(=O)-或-C(=O)NH-，-NHC(=O)-或-C(=O)NH-連接至PEG。
  60. 如申請專利範圍第58項或第59項所述之化合物，其中不存在R20。
  61. 如申請專利範圍第52項至第60項任一項所述之化合物，其中R19為：
  62. 如申請專利範圍第52項至第61項任一項所述 之化合物，其中PEG為PEG20K。
  63. 如申請專利範圍第51項所述之化合物，其中該化合物具有化學式(VI)： 其中R14為-R14’-R20-，其中R20連接至PEG，且R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸或胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、 -SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代，R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代；R1係根據下列(A)或(B)來定義：(A)R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基；或(B)R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡； R2及R3與各自附於其上之碳原子一同形成環氧環；或R2為R12，而R3為羥基或活化之羥基；R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基；或R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成R13，RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地以選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺(amide)、胺(amine)、羧酸(carboxylic acid)或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯(carboxyl ester)、硫醇(thiol)、及硫醚(thioether)之基團所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14；提供RN1、RN2、RN3、及RN4之至少之一為R14；R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R12為脫離基；R13為在pH<6.5或存在選自酯酵素、醯胺酶、磷酸二酯酶或磷醯胺酶及CYP P450或其任何組合之酵素時可移動的被掩蔽之羰基；各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團。
  64. 如申請專利範圍第63項所述之化合物，其中m為2、4或8。
  65. 如申請專利範圍第63項或第64項所述之化合物，其中RN1及RN4之其中之一為R14(例如，RN1)，而另一個則為氫，且RN2及RN3各為氫。
  66. 如申請專利範圍第63項或第64項所述之化合物，其中RN2及RN3之其中之一為R14，且另一個為氫，且RN1及RN4各為氫。
  67. 如申請專利範圍第63項至第66項任一項所述之化合物，其中R14’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、伸雜烷基鏈、伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、或伸呋喃基，其中伸苯基、伸吲哚基、伸吲哚啉基、伸苯硫基、及伸呋喃基選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3取代基所取代。
  68. 如申請專利範圍第67項所述之化合物，其中當伸烷基鏈存在時，伸烷基鏈連接至肽主鏈氮。
  69. 如申請專利範圍第63項至第68項任一項所述之化合物，其中R14’為-伸烷基鏈-O-C(O)-伸苯基-，其中伸烷基鏈連接至主鏈氮。
  70. 如申請專利範圍第63項至第68項任一項所述之化合物，其中存在有R20。
  71. 如申請專利範圍第63項至第70項任一項所述之化合物，其中PEG為PEG20K。
  72. 如申請專利範圍第51項所述之化合物，其中該 化合物具有化學式(VII)： 其中R17為-R17’-R20-，其中R20連接至PEG，且R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、包含3-9個環原子之伸雜環烷基(其中1-3個環原子係獨立地選自由N、NH、N-C1-C6烷基、O、及S)、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-，其中6-10員伸芳基、5-10員伸雜芳基、及6-10員伸環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代；R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧 酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代；R1係根據下列(A)或(B)來定義：(A)R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基；或(B)R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；R2及R3與各自附於其上之碳原子一同形成環氧環；或R2為R12，而R3為羥基或活化之羥基；RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯、硫醇、及硫醚之官能基所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14；A選自由NH及O； R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R12為脫離基；以及各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團。
  73. 如申請專利範圍第72項所述之化合物，其中m為2、4或8。
  74. 如申請專利範圍第72項或第73項所述之化合物，其中存在有R20。
  75. 如申請專利範圍第72項至第74項任一項所述之化合物，其中R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、或-NHC(=O)NH-。
  76. 如申請專利範圍第72項至第75項任一項所述之化合物，其中R17’為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或-C(=O)-(例如，伸烷基鏈或-C(=O)-)，其中當A為NH時，-C(=O)-相接於A。
  77. 如申請專利範圍第72項至第75項任一項所述之化合物，其中R17’為-C(=O)-伸烷基鏈，於一些實施例中， A為NH，R17’為-C(=O)-伸烷基鏈，且-C(=O)-相接於A。
  78. 如申請專利範圍第72項至第78項任一項所述之化合物，其中PEG為PEG20K。
  79. 如申請專利範圍第51項所述之化合物，其中化合物具有化學式(VIII)： 其中R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環烷基、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸及胼，其中包含6-10個環原子之伸芳基，包含5-10環原子之伸雜芳基，以及包含3-9環原子之伸雜環烷基各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或 其鹽類)所組成之群組之1、2或3個取代基所取代；R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代；Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-(例如，嗎啉代)之氮原子，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)；化學式VIII中含有R20/R21之取代基接附於Het環氮原子，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷係以醫藥上可接受之陰離子所平衡；R2及R3與各自附於其上之碳原子一同形成環氧環；或R2為R12，而R3為羥基或活化之羥基；R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基；或R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成R13；RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺(amide)、胺(amine)、羧酸(carboxylic acid)或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯(carboxyl ester)、硫醇(thiol)、及硫醚(thioether)之基團所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14； R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R12為脫離基；R13為在pH<6.5或存在選自酯酵素、醯胺酶(amidase)、磷酸二酯酶或磷醯胺酶及CYP P450或其任何組合之酵素時可移動的被掩蔽之羰基；且各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團。
  80. 如申請專利範圍第79項所述之化合物，其中m為2、4或8。
  81. 如申請專利範圍第79項或第80項所述之化合物，其中存在有R20。
  82. 如申請專利範圍第79項至第81項任一項所述之化合物，其中R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、-C(=O)-、或伸苯基，其中伸苯基係選擇性地以各獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、雜烷基、CF3、及C1-6烷基所組成之群組之1、2、或3個取代基所取代。
  83. 如申請專利範圍第79項至第82項任一項所述之化合物，其中R21為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基 團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、或-C(=O)-。
  84. 如申請專利範圍第79項至第83項任一項所述之化合物，其中R21為-O-C(O)-伸烷基鏈。
  85. 如申請專利範圍第79項至第84項任一項所述之化合物，其中PEG為PEG20K。
  86. 如申請專利範圍第51項所述之化合物，其中該化合物具有化學式(IV) 其中R22為包含一或多個下列基團之二價間隔物(例如，包含1、2、3、4、或5個下列基團；例如，包含1、2、或3個下列基團；例如，由1、2、3、4、或5個下列基團所組成；例如，由1、2或3個下列基團所組成)：雜原子(例如N、O、或S)、伸烷基鏈、伸雜烷基鏈、聚伸雜烷基鏈、伸烯基鏈、包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、包含3-9個環原子之伸雜環烷基、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-N(C1-6烷基)C(=O)、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-NHC(=O)NH-、環糊精、人體血清白蛋白、胺基酸、模擬胺基酸及胼，其中包含6-10環原子之伸芳基、包含5-10環原子之伸雜芳基、以及包含3-9個環原子之伸雜環烷基係各選擇性地以各獨立地選自由鹵素、氰 基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、雜烷基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷氧基、CF3、四級氨離子、糖、C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-C(=O)O(C1-6烷基)、-C(=O)O(雜烷基)、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)NH(雜烷基)、-C(=O)(苯基)、-SO2(苯基)、及磷酸鹽(或其鹽類)所組成之群組之1、2、或3取代基所取代；R20不存在或為RS5為H、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C6-10芳基、或C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其醫藥上可接受之鹽、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團取代；R1係根據下列(A)或(B)來定義：(A)R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；且M為C1-C12烷基；或(B)R1為包含5-6環原子之雜芳基，其中至少一環原子為選自=N-及-N(C1-C3烷基)-之氮原子，其中所述之環氮原子進一步 選擇性地以官能基R11所取代，從而形成四級氮原子，且其中與四級氮原子相關之正電荷以藥物上可接受之陰離子所平衡；R2為OH或R12；R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基；或R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成R13；RS1、RS2、RS3、及RS4各獨立地選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、及C7-12芳烷基，其各選擇性地以選自醯胺、胺、羧酸或其藥物上可接受之鹽類、羧酸酯、硫醇、及硫醚之基團所取代；RN1、RN2、RN3、及RN4各獨立地選自H及R14；R11為在pH>7或存在酯酵素時可移動的基團；R12為脫離基；R13為在pH<6.5或存在選自酯酵素、醯胺酶(amidase)、磷酸二酯酶或磷醯胺酶及CYP P450或其任何組合之酵素時可移動的被掩蔽之羰基；各R14為獨立地在pH>7或存在酯酵素時可移動之基團。
  87. 如申請專利範圍第86項所述之化合物，其中m為2、4或8。
  88. 如申請專利範圍第86項或第87項所述之化合物，其中存在有R20。
  89. 如申請專利範圍第86項至第88項任一項所述之化合物，其中PEG為PEG20K。
  90. 如申請專利範圍第52項至第62項及第63項至第89項任一項所述之化合物，其中各RN1、RN2、RN3、及RN4為H。
  91. 如申請專利範圍第52項至第90項任一項所述之化合物，其中存在有R11、R12、R13、及R14之其中之一。
  92. 如申請專利範圍第52項至第91項任一項所述之化合物，其中RS5為H。
  93. 如申請專利範圍第63項至第85項任一項所述之化合物，其中R2及R3與各自附於其上之碳原子一同形成環氧環。
  94. 如申請專利範圍第52項至第71項及第79項至第89項任一項所述之化合物，其中R4及R5與兩者皆附於其上之碳原子一同形成羰基。
  95. 如申請專利範圍第52項至第94項任一項所述之化合物，其中：R1具有化學式(II)：，其中Het為包含5-6環原子之雜環基，其中至少一環原子為選自-N(H)-、-N(M)-、或-N(C1-C3烷基)-之氮原子(例如，嗎啉基)，且M為C1-C12烷基(例如，CH2)。
  96. 如申請專利範圍第52項至第95項任一項所述 之化合物，其中RS1及RS3各獨立地為C1-6烷基，且RS2及RS4各獨立地為C7-12芳烷基(例如，RS1及RS3皆為異丁基，RS4為苯乙基，且RS2為苯甲基)。
  97. 如申請專利範圍第1項至第11項及第20項至第96項任一項所述之化合物，其中該化合物為下列之前驅藥物：、或其醫藥上可接受之鹽類。
  98. 如申請專利範圍第1項及第12項至第19項任一項所述之化合物，其中該化合物為下列之前驅藥物：、或其醫藥上可接受之鹽類。
  99. 一種如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中該化合物係選自表A、表B、表C及表C1所界定之化合物所組成之群組。
  100. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中PEG具有約10kDa或大於10kDa之分子量。
  101. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中PEG具有約20kDa或大於20kDa之分子量。
  102. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其 中PEG具有約30kDa或大於30kDa之分子量。
  103. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中PEG包含複數個反應官能基。
  104. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中該化合物之人體血漿半生期為0.5小時或大於0.5小時。
  105. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中該化合物之人體血漿半生期為5小時或大於5小時。
  106. 如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中該化合物之人體血漿半生期為100小時或大於100小時。
  107. 一種治療劑，其藉著包含將如申請專利範圍第48項至第97項任一項所述之化合物在足以移除任何一或多個R3、R11、R12、R13、及R14之條件下反應之製程所製備。
  108. 一種醫藥組成物，其包含前述申請專利範圍任一項所述之化合物及醫藥上可接受之載體。
  109. 一種用於治療選自由癌症、自體免疫疾病、移植物或移植相關症狀、神經變性疾病、纖維化相關症狀、貧血相關症狀、感染(病毒、寄生或原核生物)以及與骨質流失相關之疾病所組成之群組之疾病或症狀之方法，該方法包含施予患者如前述申請專利範圍任一項所述之化合物或如申請專利範圍第108項所述之醫藥組成物之治療有效量。
  110. 如申請專利範圍第109項所述之方法，其中疾病或症狀為癌症。
  111. 如申請專利範圍第110項所述之方法，其中癌 症為多發性骨髓瘤。
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