TW201416362A - １－（環烷基羰基）脯胺酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如下式(1)所示化合物或其藥學上可被許可的鹽，其具有優良FXIa阻礙活性，可作為血栓症等治療藥使用。□〔式中，環D表示3員~8員的烴環；Ra表示可被取代之胺基C1-6烷基等；Rb1及Rb2各獨立表示氫原子、鹵素原子等；Rc表示可被取代之C6-10芳基等；Rd表示氫原子等；環Q表示可被羧基等取代之(雜)芳基等〕。

Description

1-(環烷基羰基)脯胺酸衍生物
本發明係關於具有抗血液凝固作用之1-(環烷基羰基)脯胺酸衍生物或其鹽。詳係為作為活化第XI因子(activated factor XI；FXIa)阻礙藥為有效之1-(環烷基羰基)脯胺酸衍生物。進一步為有關作為FXIa阻礙藥為有效之1-(環烷基羰基)脯胺酸衍生物的醫藥用途。
以誘發心肌梗塞、腦梗塞等之動脈硬化為原因而發病之動脈粥樣硬化血栓，或誘發肺栓塞症之深部靜脈血栓症多數為造成人類死亡之主要原因。而將「血栓塞栓症(靜脈血栓症、心肌梗塞症、肺栓塞症、腦栓塞症、徐徐進行之腦血栓症等)之治療及預防」作為效能或效果的抗血液凝固劑，至今最被使用的Warfarin為顯示優良抗血栓作用以外，出血時不容易止血，有著引起如出血合併症之嚴重副作用的問題。在如此背景下，強烈期待開發出可抑制病態性血栓之成長，且不會影響血管止血而具有新作用機制的血栓症或血栓塞栓症之治療劑及預防劑。
已知對於止血與血栓之形成，與多數血液凝固因子(Cascade)有關。若可解明各個血液凝固因子之作用機制，將特定血液凝固因子作為對照組，即可作為解決上述問題之有力方法。近年來發現內因性血液凝固因子之一的第XI因子(factor XI；FXI)與病態性血栓之成長有著很大關連性(例如參照非專利文獻1、2)。即，對於病態性血栓之成長過程，自FXI活化第XI因子(activated factor XI；FXIa)所產出之血液凝固Cascade之亢進扮演著重要角色。且已知FXI與出血時之止血機構並無關連性。實際上使用淘汰FXI之老鼠的研究上，確認到靜脈血栓模型中之血栓生成抑制作用，且證明不會影響止血時間(例如參照非專利文獻3)。因此，所謂阻礙FXIa，即為解決上述問題之具有極度魅力的方法。
將下述式〔化1〕及〔化2〕所示苯基丙胺酸衍生物作為有效成分含有的蛋白分解酵素阻礙劑已揭示於各專利文獻1及2中。
(式中，X表示-COY(但，Y表示可由特定取代基所取代之低級烷基等)，R1及R2各表示氫原子(但，R1及R2不會同時為氫原子)、可由特定取代基所取代之烷基、 環烷基、可由特定取代基所取代之苯基、可由特定取代基所取代之吡啶基，或R1及R2與彼等所結合的氮原子共同形成環狀之哌啶基(可由特定基所取代)，n表示4或10)。
〔式中，A表示H2N-等，B表示-CH2-環己烷環-等，X表示氫原子等，Y表示-NR1R2(R1及R2各獨立表示氫原子(但，R1與R2不會同時為氫原子)、可由特定取代基所取代之苯基、可由特定取代基所取代之吡啶基、可由特定取代基所取代之C1~C4烷基、C5~C7的環烷基，或R1及R2與彼等所結合之氮原子共同一起表示哌啶基(可由特定基所取代)或者吡咯烷基(可由特定基所取代)〕。
這些專利文獻中記載蛋白分解酵素阻礙劑之一的抗纖溶酶劑可作為止血劑使用、及可使用於抑制血栓溶解療法時的出血症狀(參照兩文獻之「先前技術及發明所要解決之問題點」)。
又，含有下述式〔化3〕所示苯基丙胺酸衍生物作為有效成分之蛋白分解酵素阻礙劑已揭示於專利文獻3。
〔式中，A表示H2N-等，B表示-CH2-環己烷環-等，X表示羥基等，Y表示-NR1R2(R1及R2各獨立表示氫原子、可由特定基所取代之苯基、可由特定基所取代之吡啶基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、可由特定基所取代之噻唑基、可由特定取代基所取代之C1~C6烷基、可由特定基所取代之C5~C7的環烷基，或R1及R2與彼等所結合之氮原子共同一起表示哌啶基(可由特定基所取代)、哌啶基(可由特定基所取代)、吡咯烷基(可由特定基所取代)或嗎啉基)或-OR3(R3表示氫原子等)或吡啶基〕。
該專利文獻中記載蛋白分解酵素阻礙劑之一的激肽釋放酶之阻礙劑可作為血壓調整劑等使用(參照「先前技術及發明所要解決之問題點」)。
〔先行技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1] 特開昭63-233963號公報
[專利文獻2] 特開昭63-238051號公報
[專利文獻3] 特開昭63-239256號公報
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]Blood 2010, 115, 2569.
[非專利文獻2]Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388.
[非專利文獻3]J.Thromb.Haemost. 2006, 4, 1982.
本發明的課題為提供一種具有優良FXIa阻礙活性及抗血液凝固作用，可作為血栓症、血栓塞栓症等治療藥使用的新穎化合物。進一步提供一種該新穎化合物之醫藥用途。
本發明者們欲達到上述課題進行詳細研究結果，由下述式(1)所示化合物及其藥學上可被許可的鹽(以下視必要可簡稱為「本發明化合物」)為因專利文獻1至3所記載之前述式所示苯基丙胺酸衍生物中該中心部分不具有吡咯烷環，故發現與這些苯基丙胺酸衍生物之化學結構相異的新穎化合物，且具有FXIa阻礙活性及抗血液凝固作用，作為FXIa阻礙藥或抗血液凝固藥為有用者，故完成本發明。
即，本發明如以下所示。
〔1〕式(1)： (式中，環D表示3員~8員之烴環；Ra表示可被取代之胺基、可被取代之脒基、可被取代之胍基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之胺基C1-6烷基、可被取代之脒基C1-6烷基、可被取代之亞胺C1-6烷基、可被取代之胺基C3-10環烷基、可被取代之脒基C3-10環烷基、可被取代之亞胺C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基C1-6烷基、可被取代之C1-6烷基硫基C1-6烷基、可被取代之巰基C1-6烷基、可被取代之羥基C1-6烷基、可被取代之羧基C1-6烷基、可被取代之烷氧基羰基胺基C1-6烷基，或羧基；Rb1及Rb2各獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C1-6烷氧基；Rc表示鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C3-10環烷氧基、可 被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基胺基，或可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基；Rd表示氫原子、可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C3-10環烷基；環Q表示下述式(2a)~(2d)： (式中，X1、X2、及X3各獨立表示N，或CR1；X4及X5各獨立表示CR2、O、S、N，或NR3；A1及A2各獨立表示N，或C；其中，X1、X2、X3、X4、X5、A1、及A2為含有彼等之環可形成二環性芳香族雜環下被選擇；X6及X9各獨立表示N，或CR4；X7及X8各獨立表示N，或CRf；X10及X11各獨立表示N，或CR5；X12表示O、S，或NR3；R1表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C1-6烷氧基，或可被取代之C3-10環烷基(其中，式中R1若存在2個或3個時，任一基可表示相同或相異之基)；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺 基、可被取代之C6-10芳基，可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基、可被取代之C1-6烷氧基，或羧基(其中，式中R2存在2個時，該基表示相同或相異之基)；R3表示氫原子、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之C3-10環烷基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基，或可被取代之C1-6烷基磺醯基；R4表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、4員~10員的飽和雜環氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基(其中，式中R4存在2個時，任一基表示相同或相異之基)；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代 之C1-6烷氧基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或羧基(其中，式中R5存在2個時，該基表示相同或相異之基)；Re、及Rf各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之5員~10員的雜芳基硫基、可被取代之4員~10員的飽和雜環硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷基羰基 胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基(其中，式中Rf存在2個時，該基表示相同或相異之基)；Rg表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之4員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員 ~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取代之5員~10員的雜芳基硫基、可被取代之4員~10員的飽和雜環硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基羰 基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基)中任一所示基)所示化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔2〕環D為環丁烷環、環戊烷環、環己烷環，或環庚烷環；Ra為(1)胺基C1-6烷基(該胺基為可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代、該C1-6烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(2)羥基C1-6烷基(該C1-6烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(3)下述式(2e)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R6、R7、R8、及R9各獨立表示氫原子，或C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R10表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基、 (4)胺基C3-10環烷基(該胺基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代、該C3-10環烷基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(5)脒基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)；Rb1及Rb2各獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)；Rd表示氫原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)，或C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、上述〔1〕所記載之化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔3〕環D為環己烷環；Ra為(1)胺基C1-4烷基(該C1-4烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(2)羥基C1-4烷基(該C1-4烷基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(3)下述式(2e)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R6、R7、R8、及R9各獨立表示氫原子，或C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R10表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基；Rb1及Rb2為氫原子；Rd為氫原子，或C1-4烷基之上述〔1〕或〔2〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔4〕Rc為(1)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、苯基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(2)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子、苯基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(3)C3-10環烷基(該基為可由(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)羥基、(e)胺基(該基可由選自C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)及C3-7環烷基所成群之1~2個基所取代)、及(f)氧代基所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、 (4)C3-10環烷氧基(該基可由選自前述(3)之(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(5)苯基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(ii)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6 烷氧基，或C1-6烷基所取代)、及(iii)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群之同種或異種的1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該基可由選自前述(k)之(i)~(iii)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)鹵素原子、(ii)C1-6烷基(該基可由選自C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(iv)C1-6烷氧基羰基胺基所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、及(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(m)之(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(6)5員或者6員之雜芳基(該基可由選自前述(5)之(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(7)4員~10員之飽和雜環基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由選自1~3個鹵素原子，或 C1-6烷氧基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(d)C1-6烷氧基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(e)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(8)苯氧基(該基可由選自前述(5)之(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(9)5員或者6員之雜芳基氧基(該基可由選自前述(5)之(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(10)4員~10員之飽和雜環氧基(該基可由選自前述(7)之(a)~(e)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(11)胺基(該基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、苯基、5員或6員之雜芳基、4員~7員之飽和雜環，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)、及.(c)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷 基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群之同種或異種的1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)，或、(12)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自前述(5)的(m)之(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)之上述〔1〕~〔3〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔5〕Rc為(1)環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(d)羥基、及(e)氧代基所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(2)苯基(該基可由選自前述(1)之(a)~(d)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(3)吡啶基(該基可由選自前述(1)之(a)~(d)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(4)4員~7員的環狀胺基(該基可由選自前述(1)之(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)之上述〔1〕~〔4〕中任一所記載的化合物，或其 藥學上可被許可的鹽。
〔6〕環Q為下述式(3a)~(3v)： (式中，X51表示CR21，或N；X41表示NR31、O，或S；R11、R12、及R13各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C1-6烷氧基，或可被取代之C3-10環烷基；R21表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基，可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或羧基；R31表示氫原子、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基，或 可被取代之C1-6烷基磺醯基；R41、及R42各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基；R51及R52各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或羧基；Rf、Ri、及Rk各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取 代之C6-10芳基硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺 基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基；Rm表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之4員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳 基磺醯基，或可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基)中任一所示基之上述〔1〕~〔5〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔7〕環Q為式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3j)、(3q)、(3r)、(3s)，或(3v)所示基之〔6〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔8〕環Q為式(3a)、(3b)、(3f)、(3j)、(3q)、(3r)，或(3s)所示基之〔7〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔9〕環Q為式(3a)、(3j)、(3q)，或(3s)所示基，X51為CR21之〔8〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔10〕環Q為式(3a)，或(3q)所示基之〔9〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔11〕R11、R12、R13、R41、及R42各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R21為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(6)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個之鹵素原子所取代)所取代)、(7)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(8)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(9)C1-6烷氧基羰基胺基、(10)苯基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、 (d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(ii)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(iii)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(iv)5員或6員的雜芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧 基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(v)5員或6員的飽和雜環(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該基可由選自前述(k)之(i)~(v)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由羥基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(m)之(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(11)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自前述(10)之(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(12)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由選自前述(10)之(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(13)C1-6烷氧基羰基、 (14)胺基羰基(該基可由選自前述(10)之(k)的(i)~(v)所成群之同種或異種之1~2個基所取代)、(15)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(10)之(m)的(i)~(iv)所成群之同種或異種之1~4個基所取代)，或(16)羧基；R31為(1)氫原子、(2)C1-6烷基(該基可由(a)羧基、(b)胺基羰基(該胺基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、及(ii)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取 代)、及(iii)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(e)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)，或(f)1~3個之鹵素原子所取代)、(3)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(4)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(5)C1-6烷基磺醯基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R51、及R52各獨立表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)C1-6烷氧基羰基胺基、 (g)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(i)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(j)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(k)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(l)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由羥基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(m)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及 (iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(6)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(7)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(8)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(9)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(b)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)C1-6烷氧基羰基胺基、及(d)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(10)C1-6烷基羰基胺基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取 代)、(f)C1-6烷氧基羰基胺基、(g)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(i)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(j)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(k)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(l)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(m)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由前述(9)之(a)~(d)所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(11)C1-6烷氧基羰基胺基、 (12)飽和雜環氧基羰基(該基可由選自前述(10)的(a)~(m)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(13)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由選自前述(10)的(a)~(m)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(14)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(15)羧基之上述〔1〕~〔10〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔12〕R11、R12、R13、R41、及R42各獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R21為氫原子、鹵素原子、氰基，或C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R31為氫原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或羧基所取代)、C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、C1-6烷基磺醯基，或C1-6烷基羰基；R51、及R52各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或羧基之上述〔1〕~〔11〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被 許可的鹽。
〔13〕R11、R12、R13、R41、R42、R51、及R52各獨立為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R21為氫原子、鹵素原子，或C1-6烷基；R31為氫原子，或C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)之上述〔1〕~〔12〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔14〕Rf、Ri、及Rk各獨立為(1)氫原子、(2)氰基、(3)羧基、(4)胺基(該胺基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(c)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(d)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(e)4員~6員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原 子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群之同種或異種的1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(5)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)之(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(6)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)之(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群之同種或異種的1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群之同種或異種的1~2個基所取代)、 (iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(v)C1-6烷氧基羰基胺基，或(vi)C1-6烷氧基羰基所取代)、及(f)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(7)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(8)苯基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群之同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群之同種或異種的1~4個基所取 代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群之同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群之異種1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群之異種1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自前述 (6)的(a)~(f)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、及(o)C1-6烷氧基羰基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(9)5員或6員的雜芳基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(10)4員~10員的飽和雜環基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(11)C1-6烷基(該基可由(a)1~3個鹵素原子、(b)羧基、(c)氰基、(d)C1-6烷氧基、(e)苯基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(g)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述 (8)的(a)~(o)所成群之同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、(i)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(j)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(k)C1-6烷氧基羰基胺基、(l)C1-6烷氧基羰基(該基可由選自(l1)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l2)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l3)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l4)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(l5)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l6)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、及(l7)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、 (m)下述式(4a)： (式中，R61為(m1)氫原子、(m2)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(m3)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)，或(m4)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代))所示基，或(n)下述式(5a)： (式中，X1表示單鍵，或氧原子；R71及R81各獨立表示(n11)氫原子(n12)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6 環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(n13)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(n14)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n15)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(n16)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基，或C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)R91為(n21)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(n22)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(n23)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(n24)5員~10員的雜芳基，或 (n25)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代))所示基所取代)、(12)C2-6烯基(該基可由前述(11)的(a)~(n)所取代)、(13)C1-6烷氧基(該基可由前述(11)的(a)~(n)所取代)、(14)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(15)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(16)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(17)C3-10環烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(18)苯基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(19)5員或者6員的雜芳基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(20)4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(21)胺基磺醯基胺基羰基(該胺基可由同種或異種 的1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(22)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(23)C4-7環烷氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(24)4員~10員的飽和雜環氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群之同種或異種的1~4個基所取代)、(25)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、 (g)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(h)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(26)下述式(4a)： (式中，R61為(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(c)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)，或(d)C6-10芳基(該基可由C1-4烷氧基所取代))所示基，或(27)下述式(5a)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R71及R81各獨立表示(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(c)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(d)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(f)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基，或C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、R91為(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或 者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(c)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(d)5員~10員的雜芳基，或(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代))所示基之上述〔1〕~〔13〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔15〕Rf、Ri、及Rk各獨立表示(1)氫原子、(2)氰基、(3)羧基、(4)胺基羰基(該基可由同種或異種的1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)所取代)、(5)4員~6員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(6)四唑基、(7)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(8)C1-6烷基(該基可由 (a)羥基、(b)羧基、(c)C1-6烷氧基羰基、(d)下述式(4b)： (式中，R62表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(e)下述式(5b)： (式中，X2表示單鍵，或氧原子；R72及R82各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R92表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基所取代)、(9)C1-6烷氧基羰基胺基、(10)C1-6烷基磺醯基胺基、(11)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個 鹵素原子所取代)、(12)吡啶基磺醯基胺基羰基、(13)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(14)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(15)4員~10員的飽和雜環氧基羰基、(16)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基，或、(f)4員~7員的環狀胺基、(g)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(17)下述式(4b)： (式中，R62表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(18)下述式(5b)： (式中，X2表示單鍵，或氧原子；R72及R82各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R92表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基之上述〔1〕~〔14〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔16〕Rm為(1)氫原子、(2)氰基、(3)羧基、(4)胺基(該胺基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(c)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或 異種之1~4個基所取代)、(d)5員或6員的雜芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(e)4員~6員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(5)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(6)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可由選自 (i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、及(f)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(7)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(8)4員~10員的飽和雜環基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、 (iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群之異種的1~2個基所取代)、 (l)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(o)C1-6烷氧基羰基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(9)C1-6烷基(該基可由(a)1~3個鹵素原子、(b)羧基、(c)氰基、(d)C1-6烷氧基、(e)苯基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員~6員的雜芳基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(g)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、 (i)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(j)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(k)C1-6烷氧基羰基胺基、(l)C1-6烷氧基羰基(該基可由選自(l1)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l2)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l3)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l4)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(l5)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l6)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、及(l7)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)下述式(4a)： (式中，R63為(m1)氫原子、(m2)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(m3)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)，或(m4)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代))所示基，或(n)下述式(5a)： (式中，X3表示單鍵，或氧原子；R73及R83各獨立表示(n11)氫原子、(n12)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、 (n13)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(n14)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n15)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(n16)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、R93表示(n21)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(n22)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(n23)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(n24)5員~10員的雜芳基，或(n25)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代))所示基所取代)、 (10)C2-6烯基(該基可由前述(9)的(a)~(n)所取代)、(11)C1-6烷氧基(該基可由前述(9)的(a)~(n)所取代)、(12)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(13)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(14)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(15)C3-10環烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(16)苯基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(17)5員或者6員的雜芳基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(18)4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(19)胺基磺醯基胺基羰基(該胺基可由同種或異種的1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、 (20)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(21)C4-7環烷氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(22)4員~10員的飽和雜環氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(23)C1-6烷氧基羰基(該基可由選自(a)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~10員的飽和雜環(該基可由前述(8)的 (a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、所成群的同種或異種之1~2個基所取代)(24)下述式(4c)： (式中，R63表示(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-4烷基，或、C1-4烷氧基所取代)、(c)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷基，或、C1-4烷氧基所取代)，或(d)C6-10芳基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-4烷基，或、C1-4烷氧基所取代))所示基，或(25)下述式(5c)： (式中，X3表示單鍵，或氧原子；R73及R83各獨立表示(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(c)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(d)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(f)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、R93表示(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、 (c)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(d)5員~10員的雜芳基，或(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)所示基之上述〔1〕~〔15〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔17〕Rm表示(1)氰基、(2)羧基、(3)胺基羰基(該基可由同種或異種的1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)所取代)、(4)4員~6員的環狀胺基羰基(該基可由選自1~3個鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(5)四唑基、(6)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(7)C1-6烷基(該基可由(a)羥基、(b)羧基、(c)C1-6烷氧基羰基、(d)下述式(4d)： (式中，R64表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(e)下述式(5d)： (式中，X4表示單鍵，或氧原子；R74及R84各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R94表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基所取代)、(8)C1-6烷氧基羰基胺基、(9)C1-6烷基磺醯基胺基、(10)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(11)吡啶基磺醯基胺基羰基、(12)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(13)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(14)4員~10員的飽和雜環氧基羰基、 (15)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、所取代)、(16)下述式(4d)： (式中，R64表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(19)下述式(5d)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R74及R84各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R94表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基之上述〔1〕~〔16〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔18〕式(6)： (式中，Rx、及Ry各獨立表示氫原子，或者可被取代之C1-6烷基，或彼等成合併可形成可被取代之3員~6員的環烷烴環；Rc1表示可被取代之4員~7員的環烷基、可被取代之苯基、可被取代之吡啶基、可被取代之苯氧基、可被取代之4員~7員的環狀胺基，或可被取代之C1-6烷氧基； Rd1表示氫原子，或可被取代之C1-6烷基；環Q1表示下述式(7a)~(7i)： (式中，X52表示CR22，或N；X42表示NR32、O，或S；R14、R15、R16、R17、R43、及R44各獨立表示氫原子、鹵素原子、可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C1-6烷氧基；R22表示氫原子、鹵素原子、氰基，或可被取代之C1-6烷基；R32表示氫原子，或可被取代之C1-6烷基；Rw表示氫原子、羧基、氰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基羰基、四唑基、 5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基)中任一所示基)所示上述〔1〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔19〕Rx、及Ry各獨立表示氫原子，或者C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或彼等合併可形成3員~6員的環烷烴環(該環可由1~3個鹵素原子所取代)；Rc1表示(1)環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(2)苯基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(3)吡啶基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(4)4員~7員的環狀胺基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所 取代)，或(5)苯甲基氧基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)；Rd1表示氫原子，或C1-6烷基；X52表示CR22；X42表示NR32、S，或O；R14、R15、R16、R17、R43、及R44各獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R22表示氫原子、鹵素原子，或C1-6烷基；R32表示氫原子，或C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；Rw表示(1)氫原子、(2)羧基、(3)氰基、(4)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(5)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取 代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(6)四唑基、(7)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(8)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(9)吡啶基磺醯基胺基羰基、(10)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(11)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(12)4員~7員的飽和雜環氧基羰基、(13)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、所取代)、(14)下述式(4e)： (式中，R65表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(15)下述式(5e)： (式中，X5表示單鍵，或氧原子；R75及R85各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R95表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基之上述〔18〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔20〕環Q1表示式(7a)或(7c)所示基之上述〔18〕或〔19〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔21〕環Q1表示式(7a)所示基；X52表示CR22；X42表示NH，或O；R14、R15、R16、及R22各獨立表示氫原子，或鹵素原子之〔20〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔22〕Rx、及Ry各獨立表示氫原子，或甲基(該基可由1~3個氟原子所取代)之上述〔18〕~〔21〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔23〕Rc1表示(1)環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(2)苯基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(3)4員~7員的環狀胺基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)之上述〔18〕~〔22〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔24〕Rc1為環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)之〔23〕所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔25〕Rw表示(1)羧基、(2)四唑基、(3)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(4)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(5)吡啶基磺醯基胺基羰基、(6)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(7)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(8)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、所取代)、(9)下述式(4e)： (式中，R65表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或(10)下述式(5e)： (式中，X5表示單鍵，或氧原子；R75及R85各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R95表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基之上述〔18〕~〔24〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔26〕下述式中任一所示上述〔18〕~〔23〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
〔27〕將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分含有之醫藥。
〔28〕將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分含有之FXIa阻礙藥。
〔29〕將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分含有之抗血液凝固藥。
〔30〕將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分含有之血栓症的治療劑。
〔31〕將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分含有之血栓塞栓症的治療劑。
〔32〕使用於製造FXIa阻礙藥之上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽之使用。
〔33〕使用於製造抗血液凝固藥之上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽之使用。
〔34〕使用於製造血栓症之治療劑的上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽之使用。
〔35〕使用於製造血栓塞栓症的治療劑之上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽之使用。
〔36〕含有上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽投與於作為必要對象的阻礙FXIa之方法。
〔37〕含有將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽投與於作為必要對象者的抑制血液凝固之方法。
〔38〕含有將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽投與於作為必要對象者的血栓症之治療方法。
〔39〕含有將上述〔1〕~〔26〕中任一所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽投與於作為必要對象者的血栓塞栓症之治療方法。
本發明化合物因具有FXIa阻礙活性及抗血液凝固作用，故作為血栓症、血栓塞栓症等治療藥有用。
[圖1]表示藉由實施例53的化合物之投與的血栓重量之變化圖(試驗例2)
[圖2]表示藉由實施例53的化合物之投與的血液樣品之活化部分凝血活酶時間(aPTT)之變化圖(試驗例2)。
〔實施發明之形態〕
以下進一步詳細說明本發明。本說明書中「取代基」定義中之碳數，例如有時以「C1-6」等表示。具體而言「C1-6烷基」之表示與碳數1至6的烷基同義。
以「可被取代」所定義之基中之取代基若無特別特定數量時，可於可取代之位置上，以取代之可能數的範圍內進行取代。例如可被取代之C1-6烷基為甲基時，該甲基中之可取代的取代基數之範圍為1~3。可被取代之C6-10芳基為苯基時，該苯基中之可取代的取代基數之範圍為1~5。又，可被取代之基為複數時，彼等可相同或相異。且除特別指示以外，各基之說明亦相當於該基為其他基之一部分或取代基時。
「鹵素原子」可舉出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-6烷基」表示具有碳數1~6個之直鏈狀或者分支狀的飽和烴基。較佳為「C1-4烷基」。作為「C1-6烷基」之具體例，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基 丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「C2-6烯基」表示具有碳數2~6個，具有1或2個雙鍵之直鏈或分支狀的不飽和烴基。作為「C2-6烯基」的具體例，例如可舉出乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基等。
「C2-6炔基」表示具有碳數2~6個，具有1或2的參鍵結之直鏈或分支狀的不飽和烴基。作為「C2-6炔基」的具體例，例如可舉出丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基等。該基為構成參鍵結之碳原子不會成為「基」之結合鍵
「C3-10環烷基」表示3員~10員的單環式或者多環式環狀飽和或部分不飽和之烴基。較佳為「C3-6環烷基」。作為「C3-10環烷基」之具體例，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯、十氫萘、金剛烷基、降冰片基等。
前述「C3-10環烷基」為包含「C3-10環烷基」與苯基或5員或者6員的含有選自1個以上(例如1~4個)相同或相異的氮原子、硫原子及氧原子的雜原子之環進行縮環的基。作為該基之具體例，例如可舉出下述式所示基等。作為這些苯基或5員或者6員的含有選自1個以上(例如1~4個)相同或相異的氮原子、硫原子或氧原子之環上可被取代之取代基，含有「可被取代之C6-10芳基」、及「可被取代之雜芳基」中之取代基。
前述「C3-10環烷基」中亦包含飽和雙環環。作為具體例，例如可舉出下述群所示基等。
「C6-10芳基」表示具有碳數6~10個之芳香族烴基。較佳為「C6芳基」(苯基)。作為「C6-10芳基」之具體例，例如可舉出苯基、1-萘基或2-萘基等。
前述「C6-10芳基」中亦包含苯基與5員~7員的含有1個以上(例如1~4個)相同或相異的氮原子、硫原子或氧原子的雜原子之環，或5員~7員的飽和烴環(環戊烷，或環己烷)進行縮環之基。作為該基之具體例，例如可舉出下述式所示基等。
但，縮環芳基時，僅芳香環具有「基」之結合鍵。例如下述式
所示「C6-10芳基」時，「基」表示在4-、5-、6-，或7-位上結合。
作為「雜芳基」，例如可舉出5員~10員的單環式或者多環式之芳香族基等，該基為含有1個以上(例如1~4個)之相同或相異選自氮原子、硫原子或氧原子的雜原子。作為「多環式雜芳基」以2或者3環式之基為佳，以2環式之基為較佳。於多環式雜芳基中亦含前述單環式之雜芳基與芳香族環(苯、吡啶等)或非芳香族環(環己基、哌啶等)經縮環者。作為「雜芳基」之具體例，例如可舉出下述式所示基等。
對於前述式，橫切環之結合鍵表示「基」在該環中可取代之位置上進行結合者。例如下述式
的雜芳基時，表示2-呋喃基，或3-呋喃基。
進一步「雜芳基」為多環式之基時，例如下述式
所示時，表示2-苯並呋喃基，或3-苯並呋喃基以外，亦可為4-、5-、6-或7-苯並呋喃基。
但，在芳香環與非芳香族環(環己烷環、哌啶環等)進行縮環的多環式雜芳基時，僅芳香環具有「基」之結合鍵。例如在下述式
所示「多環式雜芳基」時，「基」表示在2-、3-，或4-位進行結合。「雜芳基」以5員~10員的單環式或者多環式芳香族基為佳，以5員或者6員的單環式芳香族基為更佳。
環D中之「3員~8員的烴環」表示3員~8員的單環式飽和或部分不飽和之烴環。較佳為飽和烴環，更佳為5員或者6員的飽和烴環。作為「3員~8員的烴環」之具體例，例如可舉出環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環、環戊烯環、環己烯 環等。作為飽和烴環之具體例，例如可舉出環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環等。
作為「飽和雜環基」，例如可舉出具有1~3個同種或異種選自氮原子、氧原子及硫原子的原子之4員~10員的單環式或者多環式飽和雜環基等。前述氮原子、氧原子及硫原子皆為構成環之原子。該雜環基可為飽和或部分不飽和中任一種。較佳為飽和雜環基，更佳為5員或者6員的飽和雜環基。具體可舉出吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃、四氫呋喃、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、六伸甲基亞胺基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫呋喃、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氫吡喃、5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、5-氧代-1,2,4-噻二唑-3-基，或5-硫代基-1,2,4-噁二唑基-3-基等。該基中構成環之氮原子不會成為「基」之結合鍵。即，於該基中例如不包含1-吡咯烷基等概念。
「4員~6員的飽和雜環基」中亦包含將「4員~6員的飽和雜環」作為基本骨架的飽和雙環環基及飽和螺環基。作為具體例可舉出下述群所示「基」等。
前述「飽和雜環基」可與苯基或6員雜芳基形成縮合環。例如亦包含前述4員~6員飽和雜環基與苯基或6員雜芳基經縮環之基。作為6員雜芳基，可舉出吡啶、嘧啶或噠嗪等。具體可舉出二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫嘌呤基、二氫噻唑並吡啶嘧啶、二氫苯並二噁烷基、異吲哚啉、四氫喹啉基、十氫喹啉、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫萘啶基或四氫啶並氮雜基等。作為可取代為這些苯基或6員雜芳基之取代基，包含「可被取代之C6-10芳基」、及「可被取代之雜芳基」中之取代基。
「C1-6烷氧基」與「C1-6烷基氧基」同義，「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳為「C1-4烷氧基」。作為「C1-6烷氧基」之具體例，可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基等。
「C1-6烷基硫基」之「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳為「C1-4烷基硫基」。作為「C1-6烷基硫基」之具體例，例如可舉出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基或己基硫基等。
「C1-6烷基磺醯基」之「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳為「C1-4烷基磺醯基」。作為「C1-6烷基磺醯基」之具體例，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基或己基磺醯基等。
「C3-10環烷基磺醯基」之「C3-10環烷基」部分與前述「C3-10環烷基」同義。作為具體例，可舉出環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基等。
「C6-10芳基磺醯基」的「C6-10芳基」部分與前述「C6-10芳基」同義。作為具體例，例如可舉出苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
「C3-10環烷氧基」與「C3-10環烷基氧基」同義，「C3-10環烷基」部分與前述「C3-10環烷基」同義。作為具體例，可舉出環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
「C6-10芳基氧基」的「C6-10芳基」部分與前述「C6-10芳基」同義。以「C6芳基氧基」(苯氧基)為佳。作為「C6-10芳基氧基」之具體例子，可舉出苯氧基、1-萘基氧基或2-萘基氧基等。
「5~10員的雜芳基氧基」的「雜芳基」部分與前述「雜芳基」同義。作為「5~10員的單環式或者多環式雜芳基氧基」的具體例，例如可舉出吡啶基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基等。
「4~10員的飽和雜環氧基」之「飽和雜環」部分與前述「飽和雜環」同義。較佳為「5員或者6員的飽和雜環氧基」等。作為「4~10員的飽和雜環氧基」之具體例，例如可舉出四氫吡喃氧基、四氫呋喃氧基、吡咯烷基氧基、咪唑烷基氧基、哌啶基氧基、嗎啉基氧基等。
「C3-10環烷基硫基」之「C3-10環烷基」部分與前述「C3-10環烷基」同義。作為具體例，可舉出環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基等。
「C6-10芳基硫基」之「C6-10芳基」部分與前述「C6-10芳基」同義。以「C6芳基硫基」(苯基硫基)為佳。作為「C6-10芳基硫基」之具體例子，可舉出苯基硫基、1-萘基硫基或2-萘基硫基等。
「C1-6烷基羰基」之「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳為「C1-4烷基羰基」。作為「C1-6烷基羰基」之具體例，例如可舉出甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、戊基羰基、異丁基羰基，或丁基羰基等。
「C1-6烷氧基羰基」之「C1-6烷氧基」部分與前述「C1-6烷氧基」同義。較佳可舉出「C1-4烷氧基羰基」等。作為「C1-6烷氧基羰基」之具體例，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、tert-丁氧基羰基、異丁氧基羰基等。
「C1-6烷基羰基胺基」之「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳可舉出「C1-4烷基羰基胺基」等。作為「C1-6烷基羰基胺基」之具體例，例如可舉出甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基，或tert-丁基羰基胺基等。
「C3-10環烷基羰基胺基」之「C3-10環烷基」部分與前述「C3-10環烷基」同義。作為具體例，可舉出環 丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺基等。
「C6-10芳基羰基胺基」之「C6-10芳基」部分與前述「C6-10芳基」同義。以「C6芳基羰基胺基」(苯基羰基胺基)為佳。作為「C6-10芳基羰基胺基」之具體例子，可舉出苯基羰基胺基、1-萘基羰基胺基、2-萘基羰基胺基等。
「5~10員的雜芳基羰基胺基」之「雜芳基」部分與前述「雜芳基」同義。作為「5~10員的雜芳基羰基胺基」之具體例，例如可舉出吡啶基羰基胺基、咪唑基羰基胺基、噻唑基羰基胺基等。
「4~10員的飽和雜環羰基胺基」之「飽和雜環」部分與前述「飽和雜環」同義。較佳可舉出「5員或者6員的飽和雜環羰基胺基」等。作為「4~10員的飽和雜環羰基胺基」之具體例，例如可舉出四氫吡喃羰基胺基、四氫呋喃羰基胺基、吡咯烷基羰基胺基、咪唑烷基羰基胺基、哌啶基羰基胺基、嗎啉基羰基胺基等。
「C1-6烷氧基羰基胺基」之「C1-6烷氧基」部分與前述「C1-6烷氧基」同義。較佳可舉出「C1-4烷氧基羰基胺基」等。作為「C1-6烷氧基羰基胺基」之具體例，例如可舉出甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基，或tert-丁氧基羰基胺基等。
「C3-10環烷氧基羰基胺基」之「C3-10環烷基」部分與前述「C3-10環烷基」同義。作為具體例，可舉 出環丙基氧基羰基胺基、環丁基氧基羰基胺基、環戊基氧基羰基胺基、環己基氧基羰基胺基等。
「C6-10芳基氧基羰基胺基」之「C6-10芳基」部分與前述「C6-10芳基」同義。以「C6芳基氧基羰基胺基」(苯氧基羰基胺基)為佳。作為「C6-10芳基氧基羰基胺基」之具體例子，可舉出苯氧基羰基胺基、1-萘基氧基羰基胺基、2-萘基氧基羰基胺基等。
「5~10員的雜芳基氧基羰基胺基」之「雜芳基」部分與前述「雜芳基」同義。作為「5~10員的雜芳基氧基羰基胺基」之具體例，例如可舉出吡啶基氧基羰基胺基、咪唑基氧基羰基胺基、噻唑基氧基羰基胺基等。
「4~10員的飽和雜環氧基羰基胺基」之「飽和雜環」部分與前述「飽和雜環」同義。較佳可舉出「5員或者6員的飽和雜環氧基羰基胺基」等。作為「4~10員的飽和雜環氧基羰基胺基」之具體例，例如可舉出四氫吡喃氧基羰基胺基、四氫呋喃氧基羰基胺基、吡咯烷基氧基羰基胺基、咪唑烷基氧基羰基胺基、哌啶基氧基羰基胺基、嗎啉基氧基羰基胺基等。
「C1-6烷基磺醯基胺基」之「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳可舉出「C1-4烷基磺醯基胺基」等。作為「C1-6烷基磺醯基胺基」之具體例，例如可舉出甲氧基磺醯基胺基、乙氧基磺醯基胺基、丙氧基磺醯基胺基，或tert-丁氧基磺醯基胺基等。
「C3-10環烷基磺醯基胺基」之「C3-10環烷 基」部分與前述「C3-10環烷基」同義。作為具體例，可舉出環丙基磺醯基胺基、環丁基磺醯基胺基、環戊基磺醯基胺基、環己基磺醯基胺基等。
「C6-10芳基磺醯基胺基」之「C6-10芳基」部分與前述「C6-10芳基」同義。以「C6芳基磺醯基胺基」(苯基磺醯基胺基)為佳。作為「C6-10芳基磺醯基胺基」的具體例子，例如可舉出苯基磺醯基胺基、1-萘基磺醯基胺基或2-萘基磺醯基胺基等。
「5~10員的雜芳基磺醯基胺基」之「雜芳基」部分與前述「雜芳基」同義。作為「5~10員的雜芳基磺醯基胺基」之具體例，例如可舉出吡啶基磺醯基胺基、咪唑基磺醯基胺基、噻唑基磺醯基胺基等。
「4~10員的飽和雜環磺醯基胺基」之「飽和雜環」部分與前述「飽和雜環」同義。較佳可舉出「5員或者6員的飽和雜環磺醯基胺基」等。作為「4~10員的飽和雜環磺醯基胺基」之具體例，例如可舉出四氫吡喃磺醯基胺基、四氫呋喃磺醯基胺基、吡咯烷基磺醯基胺基、咪唑烷基磺醯基胺基、哌啶基磺醯基胺基、嗎啉基磺醯基胺基等。
「C1-6烷基磺醯基胺基羰基」之「C1-6烷基」部分與前述「C1-6烷基」同義。較佳可舉出「C1-4烷基磺醯基胺基羰基」等。作為「C1-6烷基磺醯基胺基羰基」之具體例，例如可舉出甲氧基磺醯基胺基羰基、乙氧基磺醯基胺基羰基、丙氧基磺醯基胺基羰基，或tert-丁氧基磺醯 基胺基羰基等。
「4員~10員的環狀胺基」表示由4員~10員所成的單環式或者多環式環狀胺基。該環的氮原子表示可直接成為「基」之結合鍵的基。較佳為5員~7員。作為具體例，例如可舉出氮雜環丁烷、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基氧化物、硫代嗎啉基二氧化物、哌嗪基、下述所示「基」等。且於該基中亦包含含有部分不飽和之環的環狀胺基。
「4員~10員的環狀胺基」可與苯基或5員或者6員的單環式雜芳基形成縮合環。作為具體例，可舉出下述所示「基」等。作為可取代為這些苯基或5員或者6員的雜芳基之取代基，包含「可被取代之C6-10芳基」、及「可被取代之雜芳基」中之取代基。
「5員或者6員的環狀胺基」中亦包含將「5員或者6員的飽和雜環」作為基本骨架之飽和雙環環基及飽和螺環基。作為具體例，可舉出下述群所示「基」等。
「4員~10員的環狀胺基羰基」中「環狀胺基」部分與前述「環狀胺基」同義。較佳為可舉出「5~6員的環狀胺基羰基胺基」等。作為「4員~10員的環狀胺基羰基」之具體例，例如可舉出氮雜環丁烷羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、哌 嗪基羰基等。
「4員~10員的環狀胺基磺醯基」中，「環狀胺基」部分與前述「環狀胺基」同義。較佳可舉出「5~6員的環狀胺基磺醯基胺基」等。作為「4員~10員的環狀胺基磺醯基」之具體例，例如可舉出氮雜環丁烷磺醯基、吡咯烷基磺醯基、哌啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、硫代嗎啉基磺醯基、哌嗪基磺醯基等。
「4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基」中，「環狀胺基」部分與前述「環狀胺基」同義。較佳可舉出「5~6員的環狀胺基磺醯基胺基羰基胺基」等。作為「4員~7員的環狀胺基羰基」之具體例，例如可舉出氮雜環丁烷磺醯基胺基羰基、吡咯烷基磺醯基胺基羰基、哌啶基磺醯基胺基羰基、嗎啉基磺醯基胺基羰基、硫代嗎啉基磺醯基胺基羰基、哌嗪基磺醯基胺基羰基等。
「C1-6烷氧基C1-6烷基」表示「C1-6烷氧基」取代為「C1-6烷基」之基。作為「C1-6烷氧基C1-6烷基」之具體例，例如可舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基或甲氧基丁基等。
「C1-6烷基硫基C1-6烷基」表示「C1-6烷基硫基」取代為「C1-6烷基」之基。作為「C1-6烷基硫基C1-6烷基」之具體例，例如可舉出甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、丙基硫基甲基、異丙基硫基甲基、丁基硫基甲基、甲基硫基乙基、乙基硫基乙基、甲基硫基丙基或甲基硫基丁 基等。
「胺基C1-6烷基」表示胺基取代為「C1-6烷基」之基。作為「胺基C1-6烷基」之具體例，例如可舉出胺基甲基、1-胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基乙基，或2-胺基丙基等。
較佳為胺基甲基(該甲基可由1~2個氟原子所取代)，或1-胺基乙基(該乙基可由1~3個氟原子所取代)，更佳為1-胺基-2-氟乙基。
「脒基C1-6烷基」表示脒基取代為「C1-6烷基」的基。作為「脒基C1-6烷基」的具體例，可舉出脒基甲基、1-脒基乙基、1-脒基丙基、2-脒基乙基，或2-脒基丙基等。
「亞胺C1-6烷基」表示亞胺基取代為「C1-6烷基」之基。作為「亞胺C1-6烷基」的具體例，可舉出亞胺甲基、1-亞胺乙基、1-亞胺丙基、2-亞胺乙基，或2-亞胺丙基等。
「C1-6烷氧基羰基胺基C1-6烷基」表示「C1-6烷氧基羰基胺基」取代為「C1-4烷基」之基。作為「C1-6烷氧基羰基胺基C1-6烷基」之具體例，例如可舉出甲氧基羰基胺基甲基、乙氧基羰基胺基甲基，或tert-丁氧基羰基胺基甲基等。
R1中之「C1-6烷氧基C1-6烷基」、「C1-6烷基硫基C1-6烷基」、「胺基C1-6烷基」、「脒基C1-6烷基」、「亞胺C1-6烷基」、「C1-6烷氧基羰基胺基C1-6烷 基」、「巰基C1-6烷基」、「羥基C1-6烷基」、及「羧基C1-6烷基」之「C1-6烷基」部分表示具有碳數1~6個之直鏈狀或者分支狀飽和烴基，或含有具有碳數3~6個之環狀結構的飽和烴基。作為含有環狀結構者，例如可舉出下述群所示基等。
「胺基C3-10環烷基」表示胺基取代為「C3-10環烷基」之基。作為「胺基C3-10環烷基」之具體例，例如可舉出胺基環丙基、胺基環丁基、胺基環戊基，或胺基環己基等。
作為「可被取代之C1-6烷基」中之取代基，例如可舉出(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)羥基、(4)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(5)羧基、(6)胺基(該胺基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由(a1)1~3個鹵素原子、 (a2)氰基、(a3)羥基、(a4)C1-6烷氧基、(a5)C3-10環烷基、(a6)C3-10環烷氧基，或(a7)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由C1-6烷基，或1~3個鹵素原子所取代)、(c)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(d)5員~10員的雜芳基(該基可由選自前述(f3)所記載之取代基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(e)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述(f3)所記載之取代基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(7)4員~10員的環狀胺基(該環可由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、 (d)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、及(e)單-或者二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(8)C1-6烷氧基(該基可由(a)羥基、(b)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)，或(d)1~3個鹵素原子所取代)、(9)4員~10員的飽和雜環基(該環可由前述(g1)~(g5)所取代)、(10)4員~10員的環狀胺基(該環可由前述(g1)~(g5)所取代)、(11)4員~10員的環狀胺基羰基(該環可由前述(g1)~(g5)所取代)、(12)C6-10芳基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取 代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該基可由選自(k1)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(k2)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、及(k3)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該基可由選自前述(lk)的(i)~(iii)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(m1)鹵素原子、 (m2)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(m3)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(m4)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(lm)的(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(o)C1-6烷氧基羰基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(13)5員~10員的雜芳基(該基可由前述(la)~(ln)所取代)、(14)C3-10環烷基(該基可由鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(15)C3-10環烷氧基(該基可由鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(16)C6-10芳基氧基(該基可由前述(la)~(ln)所取代)、(17)5員~10員的雜芳基氧基(該基可由前述(la)~(ln)所取代)、(18)4員~10員的飽和雜環氧基(該基可由前述(la)~(ln)所取代)、(19)單-或者二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1 ~3個鹵素原子所取代)、(20)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(21)C1-6烷基磺醯基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(22)C1-6烷基羰基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(23)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(24)C1-6烷氧基羰基胺基，或(25)C1-6烷氧基羰基(該烷氧基可舉出(a)C1-6烷氧基、(b)C4-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C1-6烷基羰基氧基(該基可由(g1)1~3個氟原子、(g2)羥基、(g3)C1-4烷氧基、(g4)羧基、(g5)5員或者6員的飽和雜環、(g6)C3-6環烷基、 (g7)C1-4烷氧基羰基、(g8)C1-4烷氧基羰基胺基、(g9)單-或二-C1-6烷基胺基、(g10)5員~7員的環狀胺、(g11)1~2個硝基氧基、(g12)單-或二-C1-6烷基胺基羰基，或(g13)5員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(h)C3-10環烷基羰基氧基(該基可由羥基所取代)、(i)C6-10芳基羰基氧基(該基可由C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(j)5員~10員的雜芳基羰基氧基、(k)5員或者6員的飽和雜環羰基氧基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)(l)C1-6烷氧基羰基氧基、(m)C3-10環烷氧基羰基氧基，或(n)2-氧代-1,3-二噁唑-4-基(該基可舉出(n1)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(n2)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)，或(n3)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)所取代)等。
作為「可被取代之C6-10芳基」中之取代基， 例如可舉出(1)鹵素原子、(2)氰基、(3)羥基、(4)C1-6烷基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(5)羧基、(6)胺基(該胺基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由(a1)1~3個鹵素原子、(a2)氰基、(a3)羥基、(a4)C1-6烷氧基、(a5)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)，或(a6)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由C1-6烷基，或1~3個鹵素原子所取代)、(c)苯基(該基可由(c1)鹵素原子、(c2)氰基、(c3)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c4)C1-6烷氧基羰基胺基，或 (c5)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(d)5員或6員的雜芳基(該基可由前述(c1)~(c5)所取代)及(e)5員或6員的飽和雜環所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(7)4員~10員的環狀胺基(該環為(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(d)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、及(e)單-或者二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(8)C1-6烷基(該基可由(a)羥基、(b)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)，或(d)1~3個鹵素原子所取代)、 (9)C1-6烷氧基(該基可由前述(8)的(a)~(d)所取代)、(10)4員~10員的飽和雜環基(前述(7)的(a)~(e)所取代)、(11)胺基羰基(該環可由選自前述(6)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(12)4員~10員的環狀胺基羰基(該環可由前述(7)的(a)~(e)所取代)、(13)C6-10芳基(該基可由前述(c1)~(c5)所取代)、(14)5員~10員的雜芳基(該基可由前述(c1)~(c5)所取代)、(15)C3-10環烷基(該基可由鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(16)C3-10環烷氧基(該基可由鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(17)C6-10芳基氧基(該基可由前述(c1)~(c5))所取代)、(18)5員~10員的雜芳基氧基(該基可由前述(c1)~(c5)所取代)、(19)4員~10員的飽和雜環氧基(前述(7)的(a)~(e)所取代)、(20)單-或者二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、 (21)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(22)C1-6烷基磺醯基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(23)C1-6烷基羰基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(24)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(25)C1-6烷氧基羰基胺基等。
作為「可被取代之C1-6烷氧基」、「可被取代之C1-6烷基硫基」、「可被取代之C1-6烷基羰基」、「可被取代之C1-6烷基羰基胺基」、「可被取代之C1-6烷基磺醯基」、「可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基」、「可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基」、「可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基」、「可被取代之C2-6烯基」、「可被取代之C2-6烯基氧基」、及「可被取代之C2-6炔基」中之取代基，可舉出選自前述「可被取代之C1-6烷基」中之取代基的基等。
作為「可被取代之C3-10環烷基」、「可被取代之C3-10環烷氧基」、「可被取代之C3-10環烷基羰基胺基」、「可被取代之C3-10環烷基磺醯基」、「可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基」、「可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基」、「可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基」、「可被取代之C3-10環烷基硫基」、「可被取代之 C6-10芳基氧基」、「可被取代之C6-10芳基硫基」、「可被取代之C6-10芳基羰基」、「可被取代之C6-10芳基羰基胺基」、「可被取代之C6-10芳基磺醯基」、「可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基」、「可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基」、「可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基」、「可被取代之5員~10員的雜芳基」、「可被取代之5員~10員的雜芳基氧基」、「可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基」、「可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基」、「可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基」、「可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基胺基」、「可被取代之4員~10員的環狀胺基」、「可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基」、及「可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基」中之取代基，可舉出選自前述「可被取代之C6-10芳基」中之取代基的基等。
作為「可被取代之胺基」、「可被取代之胺基羰基」、「可被取代之胺基磺醯基」、「可被取代之胺基C1-6烷基」、「可被取代之胺基C3-10環烷基」的胺基部分；「可被取代之脒基」、「可被取代之脒基C1-6烷 基」、「可被取代之脒基C3-10環烷基」的脒基部分；「可被取代之亞胺C1-6烷基」、「可被取代之亞胺C3-10環烷基」的亞胺部分；及「可被取代之胍基」的胍基部分中之取代基，(1)C1-6烷基(該基可由(a)1~3個鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(e)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)，或(f)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(2)C3-10環烷基(該基可由C1-6烷基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(3)苯基(該基可舉出選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)C1-6烷氧基羰基胺基、及(e)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(4)5員或6員的雜芳基(前述(3)的(a)~ (e)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(5)5員或6員的飽和雜環基所成群的同種或異種之1~2個基。
作為「可被取代之胺基C1-6烷基」、「可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基C1-6烷基」、「可被取代之脒基C1-6烷基」、「可被取代之亞胺C1-6烷基」、「可被取代之C1-6烷氧基C1-6烷基」、「可被取代之C1-6烷基硫基C1-6烷基」、「巰基C1-6烷基」、「羥基C1-6烷基」、及「羧基C1-6烷基」的烷基部分中之取代基，可舉出(1)1~3個鹵素原子、(2)氰基、(3)羥基、(4)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(6)苯基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)C1-6烷氧基羰基胺基、及(e)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、 (7)5員或6員的雜芳基(前述(f1)~(f5)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(8)4員~6員的飽和雜環基等。
較佳可舉出1~2個氟原子。
作為Rc、R2、R4、R5、R21、R41、R42、R51、及R52的「可被取代之C1-6烷氧基羰基」中之取代基，可舉出選自前述「可被取代之C1-6烷基」中之取代基的基等。
作為Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rk、Rm、及Rz的「可被取代之C1-6烷氧基羰基」中之取代基，例如可舉出(1)C1-6烷氧基、(2)C3-7環烷氧基、(3)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子、C1-4烷氧基、及C3-10環烷氧基所取代)、(4)4員~7員的環狀胺基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子、C1-4烷氧基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、羥基，或氰基所取代)、(5)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子、C1-4烷氧基、及C3-10環烷氧基所取代)、(6)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子、C1-4烷氧基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、羥基，或氰基所取代)、(7)C1-6烷基羰基氧基(該基可由(a)1~3個氟原子、 (b)羥基、(c)C1-4烷氧基、(d)羧基、(f)5員或者6員的飽和雜環、(g)C3-6環烷基、(h)C1-4烷氧基羰基、(i)C1-4烷氧基羰基胺基、(j)單-或二-C1-6烷基胺基、(k)5員~7員的環狀胺、(l)1~2個硝基氧基、(m)單-或二-C1-6烷基胺基羰基，或(n)5員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(8)C3-10環烷基羰基氧基(該基可由羥基所取代)、(9)C6-10芳基羰基氧基(該基可由選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基，或羥基所成同種，或異種所成1~4個取代基所取代)、(10)5員~10員的雜芳基羰基氧基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基，或羥基所成同種，或異種所成1~4個取代基所取代)、(11)4員~7員的飽和雜環羰基氧基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基，或羥基所成同種，或異種所成1~4個取代基所取代)、(12)C1-6烷氧基羰基氧基(該烷氧基可由1~3個 鹵素原子所取代)、(13)C3-10環烷氧基羰基氧基，或(14)2-氧代-1,3-二噁唑-4-基(該基為(a)C1-4烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、(b)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基，或C1-4烷基所取代)，或(c)C6-10芳基(該基可由C1-4烷氧基、C1-4烷基，或氰基所成同種，或異種所成1~4個取代基所取代)、(15)羥基、(16)氰基，或(17)羧基等。
較佳可舉出C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、單-或二-C1.6烷基胺基、4員~7員的環狀胺基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基，或2-氧代-1,3-二噁唑-4-基(該基可由C1-4烷基所取代)。
式(1)所示化合物及其藥學上可被許可的鹽因可以水合物及/或溶劑合物之形式下存在，故這些水合物及/或溶劑合物(例如乙醇溶劑合物等)亦包含於本發明化合物。且本發明化合物中亦包含所有態樣之結晶形。
作為藥學上可被許可的鹽，式(1)所示化合物為具有酸性官能基時，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋅鹽等無機金屬鹽；三乙基胺、三乙醇胺、三羥基甲基胺基甲烷、胺基酸等有機鹼鹽等。
式(1)所示化合物為具有鹼性官能基時，例如可舉出鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等。
式(1)所示化合物(1)亦可作為互變異構物之形式存在。因此，本發明化合物亦包含式(1)所示化合物之互變異構物。
式(1)所示化合物具有至少二個不對稱碳原子。因此，本發明化合物亦包含這些化合物之立體異構物及其混合物。本發明化合物亦包含式(1)所示化合物之外消旋體、該化合物之光學活性體。
式(1)所示化合物及參考例所記載的化合物為外消旋體時，例如可如以下圖示。
又，若知道式(1)所示化合物及參考例所記載的化合物的不對稱碳之絕對配置時，例如以下之圖示。
又，若知道式(1)所示化合物及參考例所記載的化合物之立體配置時，例如以下之圖示。
且式(1)所示化合物亦有產生以藉由分子內轉動之束縛所產生的軸性或平面手性為準的阻轉異構性之情況。因此，本發明化合物亦包含這些化合物的立體異構物及其混合物。
以下對於本發明化合物之製造法，舉出例子做說明，但本發明並非限定於此等者。且於本說明書中，為了記載之簡略化使用以下簡稱。
Boc基：tert-丁氧基羰基
Cbz基：苯甲基氧基羰基
Alloc基：烯丙基氧基羰基
Fmoc基：9-芴基甲基氧基羰基
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
製造法
本發明化合物係由組合下述所示製造法、及公知化合物與公知合成方法的方法所合成。
作為原料化合物使用的化合物係為各作為鹽類所使用者。且，這些反應僅為例示，依據熟悉有機合成之知識者，以適合方法或其他方法可製造出本發明化合物。
對於下述中所說明之各製造法，即使具體上未明示保護基之使用的情況下，必須保護之官能基存在時，視必要保護該官能基，進行反應終了後或一連串反應後，進行脫保護而得到目的物。作為保護基，可使用文獻(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等所記載之一般保護基，作為更具體之胺基保護基，例如可舉出苯甲基氧基羰基、tert-丁氧基羰基、乙醯基、苯甲基等，且作為羥基之保護，例如可舉出三烷基矽烷基、乙醯基、苯甲基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學上常用之方法(例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc., New York(1999)所記載之方法等)或以此為準的方法進行。
製造法1
式(1)所示化合物例如藉由下述所示方法所製造。
〔式中，環D、L、Ra、Rb1、Rb2、Rc、Rd、及環Q與前述〔1〕所記載者同義，R100表示C1-4烷基，或苯甲基，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
原料化合物
式(1-1)、式(1-2)、及式(1-7)所示化合物可藉由販賣品或者既知合成法(例如Tetrahedron Lett.2010,51,6745、Org.Lett.2009,11,4056,Bioorg.Med.Chem.2011,19,5833.等)製造。
化合物(1-3)可藉由販賣品或既知合成法(例如WO1993/005021、WO2009/152133、JP55151539等)製 造。
化合物(1-6)可藉由販賣品或既知合成法(例如Chem.Commun.2009,48,7581、WO2008/012782等)製造。
步驟1-1：化合物(1-2)之製造步驟
將化合物(1-1)作為原料使用，可藉由與文獻(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)所記載之方法的同樣方法製造化合物(1-2)。
步驟1-2：化合物(1-4)之製造步驟
將化合物(1-2)在惰性溶劑中使用縮合劑，視必要於鹼之存在下，藉由與化合物(1-3)進行反應，可製造化合物(1-4)。又，視必要亦可添加相轉移觸媒。
作為鹼，於一般反應中作為鹼使用者即可，並無特別限定，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼等。鹼之使用量對於化合物(1-3)而言，一般為0.1~100當量，較佳為1~5當量。
作為相轉移觸媒，例如可舉出四丁基銨溴化物、苯甲基三乙基銨溴化物等四級銨鹽、18-冠-6-醚等冠醚等。相轉移觸媒之使用量對於化合物(1-3)而言，一 般為0.01~100當量，較佳為0.1~3當量。
作為縮合劑，可舉出實驗化學講座(日本化學會編，丸善)22卷所記載者等。例如可舉出氰基磷酸二乙基、二苯基磷醯疊氮化物等磷酸酯類；1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞醯胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、二環己基碳二亞醯胺(DCC)等碳二亞醯胺類；2,2'-二吡啶基二硫化物等二硫化物類與如三苯基膦之膦類的組合；N,N'-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦氯化物(BOPCl)等磷鹵化物類；偶氮二羧酸二乙基等偶氮二羧酸二酯與三苯基膦等膦之組合；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物類；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；二苯基磷醯疊氮化物(DPPA)；二乙基磷醯氰化物(DEPC)；2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓四氟硼酸鹽(CIB)等四氟硼酸鹽類；2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、苯並三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯並三唑-1-基氧基參(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(PYBOP)、2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等磷酸鹽類等。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；丙酮等酮系溶劑；乙腈、 N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑等，亦可彼等混合溶劑。
反應溫度雖無特別限定，較佳為選自約-70℃~100℃之範圍，更佳為0℃~40℃。
又，將化合物(1-3)使用鹵化試藥(例如可舉出1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧基氯化磷、三氯化磷、氯化亞硫、五氯化磷等)，導至酸鹵化物後，在惰性溶劑中視必要於鹼存在下，藉由與化合物(1-2)進行反應，可製造化合物(1-4)。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸異丙基等酯系溶劑；甲基乙基酮、丙酮等酮系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑。作為鹼，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼。鹵化試藥對於化合物(1-3)而言為0.1~100當量，較佳為0.8~3當量。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-30℃~60℃之範圍。
步驟1-3：化合物(1-5)之製造步驟
將化合物(1-4)以公知方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)進行水解後可製造化合物(1-5)。
步驟1-4：式(1)所示化合物之製造步驟
使用化合物(1-5)與化合物(1-6)，藉由與步驟1-2之同樣方法可製造式(1)所示化合物。
步驟1-5：化合物(1-7)之製造步驟
使用化合物(1-1)，藉由與步驟1-3之同樣方法可製造化合物(1-7)。
步驟1-6：化合物(1-8)之製造步驟
使用化合物(1-7)與化合物(1-6)，藉由與步驟1-2之同樣方法可製造化合物(1-8)。
步驟1-7：化合物(1-9)之製造步驟
使用化合物(1-8)，與步驟1-1之同樣方法可製造化合物(1-9)。
步驟1-8：式(1)所示化合物之製造步驟
使用化合物(1-9)與化合物(1-3)，藉由與步驟1-2之同樣方法可製造式(1)所示化合物。
製造法2
式(1-7)所示化合物中，式(2-11)及(2-12)所示3-取代吡咯烷-2-羧酸衍生物(外消旋體)例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，Rc表示與前述〔1〕所記載者同義，R100表示C1-4烷基，或苯甲基，R300表示C1-6烷基，或彼此結合可形成環結構。R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
原料化合物
作為式(2-1)所示化合物，可使用販賣品的3-羥基脯胺酸使用公知製造法(例如Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc)等)進行適切的官能基保護者。又，式(2-2)所示化合物可藉由公知製造法(例如Org.Lett.2007,9,4255.、Tetrahedron Lett.1995,36,6209.等)所製造。
步驟2-1：化合物(2-2)之製造步驟
將化合物(2-1)以與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氧化後 可製造化合物(2-2)。作為氧化方法，較佳為使用Dess-Martin氧化、Swern氧化、Parikh-Doering氧化、TPAP氧化、PCC氧化等。
步驟2-2：化合物(2-3)之製造步驟
將化合物(2-2)在惰性溶劑中，鹼存在下與三氟甲烷磺酸酐，或N,N-雙三氟甲烷磺醯基胺基苯進行反應後可製造化合物(2-3)。
作為鹼，僅為在一般反應中作為鹼所使用者即可，並無特別限定，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼；甲氧化鈉、鈉tert-丁氧化物、鉀tert-丁氧化物、鋰二異丙基醯胺、鋰雙(三甲基矽烷)醯胺、鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺、鋰醯胺、n-丁基鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼等。鹼之使用量對於化合物(3-2)而言一般為0.1~100當量，較佳為0.8~3當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑，彼等之混合溶劑亦可。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~40 ℃之範圍。
步驟2-3：化合物(2-6)之製造步驟
將化合物(2-3)在惰性溶劑中，適當金屬試藥或適當配位子與視必要之鹼存在下，在適當惰性溶劑中與化合物(2-4)或化合物(2-5)進行反應後，可製造化合物(2-6)。反應溫度為約-78℃至所使用的溶劑沸點之範圍，較佳為25℃~120℃。反應時間為10分鐘~5天。
作為金屬試藥之具體例，例如可舉出碘化銅等銅試藥或乙酸鈀(II)、鈀(II)氯化物、肆(三苯基膦)鈀、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)、鈀-碳、二氯雙(三-o-甲苯膦)鈀(II)、雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯基膦)鈀(II)二乙酸酯、苯甲基雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物、〔1,2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(II)二氯化物、〔1,3-雙(二苯基膦基)丙烷〕鈀(II)二氯化物、〔1,4-雙(二苯基膦基)丁烷〕鈀(II)二氯化物、雙(三環己基膦)鈀(II)、雙(甲基二苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(苯甲腈)鈀(II)二氯化物、雙(乙腈)鈀(II)二氯化物、雙(2,4-戊烷二酮酸根)鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、芳基鈀(II)氯化物二聚物、聚〔N-異丙基丙烯醯胺-co-4-(二苯基膦基)苯乙烯〕鈀(II)二氯化物、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯體等鈀 試藥。所使用之有機金屬試藥的量對化合物(2-3)之當量而言為0.001~1當量，較佳為0.005~0.2當量。
作為配位子之具體例，可舉出三-o-甲苯膦、三-tert-丁基膦、三苯基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三環己基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基、二乙基苯基膦、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、二苯基-丙基膦、二環己基苯基膦、甲氧基二苯基膦、乙氧基二苯基膦、參(2-甲基苯基)膦、參(3-甲基苯基)膦、參(4-甲氧基苯基)膦、參(2,6-二甲氧基苯基)膦、二苯基膦基苯-3-磺酸鈉鹽、4-(二甲基胺基)苯基二苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦、參(2-呋喃基)膦、參(2-噻吩)膦、雙(二苯基膦基)甲烷、1,2-雙(二甲基膦基)乙烷、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷等。所使用之配位子的量，對於化合物(2-3)之當量而言為0.001~1當量，較佳為0.005~0.2當量。
作為鹼之具體例，例如可舉出三乙基胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀等無機鹼、甲氧化鈉、鈉tert-丁氧化物、鉀tert-丁氧化物、鋰二異丙基醯胺、鋰雙(三甲基矽烷)醯胺、鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺、鋰醯胺、n-丁基鋰、等有機金屬試藥等。較佳可舉出碳酸鉀， 或者碳酸銫。使用之鹼的量對於化合物(2-3)之當量而言為0.1~100當量，較佳為0.5~5當量。
作為惰性溶劑之具體例，可舉出丙酮、乙腈，例如可舉出氯仿、二氯甲烷等鹵化烴、苯、甲苯等芳香族烴、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、tert-丁基甲基醚、環戊基甲基醚等醚系溶劑、甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑，亦可為這些混合溶劑。較佳可舉出甲苯或N,N-二甲基甲醯胺。
步驟2-4：化合物(2-7)之製造步驟
將化合物(2-6)與公知方法(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,1931.等)同樣地賦予氫化反應時，可將化合物(2-7)以順式體選擇方式得到。作為金屬觸媒之具體例，可舉出鈀-碳、氫氧化鈀及氧化鉑。
步驟2-5：化合物(2-8)之製造步驟
將化合物(2-7)以與公知方法(例如Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行還原時，可製造化合物(3-8)。
步驟2-6：化合物(2-9)之製造步驟
將化合物(2-8)以與公知方法(例如Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氧化時，可製造 化合物(2-9)。作為氧化方法，較佳為使用Dess-Martin氧化、Swern氧化、TPAP氧化、PCC氧化等。
又，化合物(2-9)為將化合物(2-7)在惰性溶劑中，以氫化二異丁基鋁進行還原後，可直接由化合物(2-7)得到。反應溫度可選自-100℃~100℃之範圍。作為惰性化溶劑之具體例，例如可舉出氯仿、二氯甲烷等鹵化烴。
步驟2-7：化合物(2-10)之製造步驟
將化合物(2-9)與公知方法(例如Org.Lett.2009,11,4056.等)同樣地以1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)等鹼行處理使其異構化後，可製造化合物(2-10)。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~80℃之範圍。
步驟2-8：化合物(2-11)之製造步驟
將化合物(2-10)以與公知方法(例如Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氧化後，可製造化合物(2-11)。作為氧化方法，較佳為使用Pinnick氧化、PDC氧化等。
步驟2-9：化合物(2-12)之製造步驟
使用化合物(2-7)，藉由與步驟1-3之同樣方法可製造化合物(2-12)。
製造法3
式(1-1)所示化合物中，式(3-10)及(3-13)所示光學活性3-取代吡咯烷-2-羧酸酯，例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R100c表示可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之4員~10員的飽和雜環，或者可被取代之C3-10環烷基，R100表示氫原子、C1-4烷基，或苯甲基，R103表示C1-4烷基，或苯甲基，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
作為式(3-1)、式(3-14)及式(3-15)所示化合物，可利用販賣品。
步驟3-1：化合物(3-2)之製造步驟
將化合物(3-1)在惰性溶劑中，鹼存在下與化合物(3-14)或化合物(3-15)進行反應後，可製造化合物(3-2)。
作為鹼，僅為在一般反應中作為鹼所使用者即可，並無特別限定，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼等。鹼之使用量對於化合物(3-14)，或化合物(3-15)，一般為0.1~100當量，較佳為0.8~2當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙 基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~60℃之範圍。
步驟3-2：化合物(3-3)之製造步驟
將化合物(3-2)藉由與公知方法(例如Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行還原時，可製造化合物(3-3)。作為還原劑，較佳為使用氫化鋰鋁，作為惰性溶劑，較佳為使用四氫呋喃。
步驟3-3：化合物(3-4)之製造步驟
將化合物(3-3)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氧化 時，可製造化合物(3-4)。作為氧化方法，較佳為使用Dess-Martin氧化、Swern氧化、TPAP氧化、PCC氧化等。
步驟3-4：化合物(3-5)之製造步驟
將化合物(3-4)藉由與公知方法(例如，Org.Lett.2009,11,4056.等)同樣地在光學活性二苯基脯胺醇三甲基矽烷基醚、及安息香酸存在下，與2-硝基乙醇進行反應後，可製造化合物(3-5)。
步驟3-5：化合物(3-6)之製造步驟
例如，藉由下述所示製造法(i.或ii.)可實施。
i.化合物(3-6)可在惰性溶劑中，使用鐵、鋅、及錫，藉由反應化合物(3-5)後可製造。作為惰性溶劑，例如可舉出水、乙酸，或甲醇、乙醇，或者2-丙醇等醇系溶劑等，或四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷，或者1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等，亦可這些混合溶劑。反應溫度可選自約30℃~約100℃之範圍。
ii.將化合物(3-5)藉由與公知方法(例如，Org.Lett.2009,11,4056.等)之同樣方法，藉由賦予氫化反應而可製造化合物(3-6)。作為金屬觸媒，較佳為可使用氫氧化鈀、鈀-碳，或氧化鉑。
步驟3-6：化合物(3-7)之製造步驟
使用化合物(3-6)，藉由與公知方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc)等)之同樣方法可製造化合物(3- 7)。
步驟3-7：化合物(3-8)之製造步驟
使用化合物(3-7)，藉由與步驟2-6之同樣方法，可製造化合物(3-8)。
步驟3-8：化合物(3-9)之製造步驟
將化合物(3-8)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氧化時，可製造化合物(3-9)。作為氧化方法，較佳為使用Pinnick氧化、PDC氧化等。
步驟3-9：化合物(3-10)之製造步驟
將化合物(3-9)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行酯化後，可製造化合物(3-10)。
步驟3-10：化合物(3-11)之製造步驟
將化合物(3-8)藉由與公知方法(例如，Org.Lett.2009,11,4056.等)同樣地以1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)等鹼進行處理使其異構化後，可製造化合物(3-11)。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~80℃之範圍。
步驟3-11：化合物(3-12)之製造步驟
化合物(3-11)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著 等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氧化時，可製造化合物(3-12)。作為氧化方法，較佳為使用Pinnick氧化、PDC氧化等。
步驟3-12：化合物(3-13)之製造步驟
將化合物(3-12)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行酯化後，可製造化合物(3-13)。
製造法4
式(1-1)所示化合物中，式(4-3)所示化合物或其鹽，例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R200表示可被取代之C1-6烷基、可被取代之C1-6烷氧基，或氟原子，n表示0~4，R100表示氫原子、C1-4烷基，或苯甲基，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基，R104表示可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之C3-10環烷基羰基、可被取代之C6-10芳基 羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基，或可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基〕
作為式(4-1)所示化合物，可使用上述製造法2，或3所製造者或販賣品。
步驟4-1：化合物(4-2)之製造步驟
將化合物(4-1)在氫環境下，於惰性溶劑中鈀-碳、氫氧化鈀，或氧化鉑存在下進行反應後，可製造化合物(4-2)。又，視必要可添加酸。
作為酸，例如可舉出鹽酸水、溴化氫水、硫酸水、乙酸、三氟乙酸等。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；乙醇、甲醇、異丙醇等醇系溶劑、乙酸等，亦可這些混合溶劑。
反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~100℃之範圍，更佳為25℃~80℃。
步驟4-2：化合物(4-3)之製造步驟
R104為可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C3-10環烷基的化合物(4-3)可由將化合物(4-2)在惰性溶劑中，於三乙醯氧基氫化硼鈉，或氰基氫化硼鈉存在下，與對應之醛，或酮進行反應而可製造。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；乙醇、甲醇、異丙醇等醇系溶劑等水、乙酸等，可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~40℃之範圍。
R104表示可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之C3-10環烷基羰基、可被取代之C6-10芳基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基，或可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基之化合物(4-3)為將化合物(4-2)在惰性溶劑中，鹼存在下與對應之酸酐、酸鹵化物、磺醯基無水物、磺醯基鹵化物、碳酸二酯、鹵化甲酸酯，或氰基甲酸酯進行反應後而製造。
作為鹼，僅為在一般反應中作為鹼所使用者即可，並無特別限定，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼等。鹼之使用量對於化合物(2-14)，或式(2-15)，一般為0.1~100當量，較佳為0.8~5當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑，亦可為這些混合物。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~40℃之範圍。
製造法5
式(1-1)所示化合物中，式(5-2)所示化合物例如可藉由下述所示方法而製造。
〔式中，Rc與項1同義，R500表示C1-4烷基，或苯甲 基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基，或Fmoc基〕
作為式(5-1)所示化合物，可使用上述製造法2、3，或4所製造者，或販賣品。
步驟5-1：化合物(5-2)之製造步驟
將化合物(5-1)在惰性溶劑中藉由以鹼進行反應後，可製造化合物(5-2)。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-20℃~60℃之範圍。
作為鹼之具體例，例如可舉出三乙基胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀等無機鹼、甲氧化鈉、鈉tert-丁氧化物、鉀tert-丁氧化物、鋰二異丙基醯胺、鋰雙(三甲基矽烷)醯胺、鋰二異丙基醯胺、鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺、鋰醯胺、n-丁基鋰、等有機金屬試藥等。較佳可舉出鋰二異丙基醯胺或者、鋰雙(三甲基矽烷)醯胺。所使用之鹼的量對於化合物(3-3)之當量而言為0.1~100當量，較佳為0.5~5當量。
作為惰性溶劑之具體例，例如可舉出氯仿、二氯甲烷等鹵化烴、苯、甲苯等芳香族烴、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、tert-丁基甲基醚、環戊基甲基醚等醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑或者這 些混合溶劑。較佳可舉出四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
製造法6
式(1-3)所示化合物中，式(6-8)所示化合物例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R500表示C1-4烷基，或苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基，R600表示可被取代之C1-6烷基，或者可被取代之C3-10環烷基，X1表示脫離基(例如甲烷磺醯基氧基、氯甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、p-甲苯甲烷磺醯基氧基、氯原子、溴原子、碘原子等)，M1表示鋰、鎂鹵化物，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
作為式(6-1)所示化合物，可使用將販賣之trans-4-(羥基甲基)環己烷羧酸使用公知製造法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons,Inc)等)適切地保護官能基者或販賣品。
步驟6-1：化合物(6-2)之製造步驟
化合物(6-1)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisherInc.,1989等)之同樣方法進行氧化時，可製造化合物(6-2)。作為氧化方法，較佳為使用Dess-Martin氧化、Swern氧化、TPAP氧化、Parikh-Doering氧化、PCC氧化、PDC氧化等。
步驟6-2：化合物(6-3)之製造步驟
將化合物(6-2)在惰性溶劑中藉由與烷基鋰，或者格氏試藥進行反應後，可製造化合物(6-3)。
又，視必要可添加路易氏酸。
作為路易氏酸之具體例，可舉出氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、鈦(IV)四異丙氧化物、氯化鋅、溴化鋅、氯化鋁、氯化鉍(III)、氯化錳(II)等。路易氏酸之使用量對於化合物(6-2)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~3當量。
作為烷基鋰之具體例，可舉出甲基鋰、乙基鋰、n-丙基鋰、n-戊基鋰、n-己基鋰、異丙基鋰、異丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、新戊基鋰、環戊基鋰等。
作為格氏試藥之具體例，可舉出甲基鎂氯化物、乙基鎂氯化物、丙基鎂氯化物、n-丁基鎂氯化物、n-戊基鎂氯化物、n-己基鎂氯化物、異丙基鎂氯化物、異 丁基鎂氯化物、tert-丁基鎂氯化物、sec-丁基鎂氯化物、環丙基鎂氯化物、環丁基鎂氯化物、環戊基鎂氯化物、環己基鎂氯化物、環庚基鎂氯化物、1,1-二甲基丙基鎂氯化物、2,2-二甲基丙基鎂氯化物、3,3-二甲基-1-丁基鎂氯化物、3-甲基丁基鎂氯化物、2-甲基-2-戊基鎂氯化物、2-甲基戊基鎂氯化物、甲基鎂溴化物、乙基鎂溴化物、丙基鎂溴化物、n-丁基鎂溴化物、n-戊基鎂溴化物、n-己基鎂溴化物、異丙基鎂溴化物、異丁基鎂溴化物、tert-丁基鎂溴化物、sec-丁基鎂溴化物、環丙基鎂溴化物、環丁基鎂溴化物、環戊基鎂溴化物、環己基鎂溴化物、環庚基鎂溴化物、1,1-二甲基丙基鎂溴化物、2,2-二甲基丙基鎂溴化物、3,3-二甲基-1-丁基鎂溴化物、3-甲基丁基鎂溴化物、2-甲基-2-戊基鎂溴化物、2-甲基戊基鎂溴化物、甲基鎂碘化物、乙基鎂碘化物、n-丙基鎂碘化物、異丙基鎂碘化物、n-丁基鎂碘化物、異丁基鎂碘化物等。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-100℃~100℃之範圍，更佳為-100℃~0℃。
步驟6-3：化合物(6-4)之製造步驟
X1表示甲烷磺醯基氧基、氯甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、p-甲苯甲烷磺醯基氧基 時，將化合物(6-3)在惰性溶劑中，鹼存在下與甲烷磺醯基氯化物、甲烷磺酸酐、氯甲烷磺醯基氯化物、三氟甲烷磺醯基氯化物、三氟甲烷磺酸酐、苯磺醯基氯化物、苯磺酸酐、p-甲苯磺醯基氯化物，或p-甲苯磺酸酐進行反應後，可製造化合物(6-4)。
作為鹼，僅為在一般反應中作為鹼所使用者即可，並無特別限定，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼；甲氧化鈉、鈉tert-丁氧化物、鉀tert-丁氧化物、鋰二異丙基醯胺、鋰雙(三甲基矽烷)醯胺、鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺、鋰醯胺、n-丁基鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼等。鹼之使用量對於化合物(6-3)而言，一般為0.1~100當量，較為0.8~3當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-20℃~40℃之範圍。
X1表示氯原子時，將化合物(6-3)藉由與公 知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行氯化後可製造化合物(6-4)。作為氯化試藥，較佳為使用乙二酸二醯基氯化物、氯化亞硫、氧基氯化磷、硫醯氯、三氯化三聚氰、四氯化碳，或N-氯琥珀醯亞胺等。
X1表示溴原子時，將化合物(6-3)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行溴化後，可製造化合物(6-4)。作為溴化試藥，較佳為使用三溴化磷、四溴化碳、溴，或N-溴琥珀醯亞胺等。
X1表示碘原子時，將化合物(6-3)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行碘化後，可製造化合物(6-4)。作為碘化試藥，較佳為使用碘、N-碘琥珀醯亞胺等。
步驟6-4：化合物(6-5)之製造步驟
藉由將化合物(6-4)在惰性溶劑中，與疊氮化鈉、疊氮化鉀，或疊氮化鋰進行反應後，可製造化合物(6-5)。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯 仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺等非質子性溶劑，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約20℃~160℃之範圍。
步驟6-5：化合物(6-6)之製造步驟
將化合物(6-5)藉由與公知方法(例如，實驗化學講座(日本化學會編、丸善)14卷)之同樣方法進行還原後，可製造化合物(6-6)。
步驟6-6：化合物(6-7)之製造步驟
使用化合物(6-6)，藉由與公知方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc)等)之同樣方法，可製造化合物(6-7)。
步驟6-7：化合物(6-8)之製造步驟
化合物(6-7)藉由與公知方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)進行水解後，可製造化合物(6-8)。
製造法7
式(1-3)所示化合物中，式(7-5)所示化合物例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R500表示C1-4烷基，或苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基，R700表示可被取代之苯甲基，R600表示可被取代之C1-6烷基，或者可被取代之C3-10環烷基，M1表示鋰，或鎂鹵化物，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
步驟7-1：化合物(7-1)之製造步驟
使用化合物(6-2)，藉由與公知方法(例如Synlett 1995,2,142,Tetrahedron 1999,53,4153等)之同樣方法，可製造化合物(7-1)。
步驟7-2：化合物(7-2)之製造步驟
使用化合物(7-1)，藉由與步驟6-2之同樣方法，可製造化合物(7-2)。
步驟7-3：化合物(7-3)之製造步驟
將化合物(7-2)，在氫環境下惰性溶劑中於鈀-碳、氫氧化鈀，或氧化鉑存在下進行反應後，可製造化合物(7-3)。又，視必要亦可添加酸。
作為酸，例如可舉出鹽酸水、溴化氫水、硫酸水、乙酸、三氟乙酸等。酸之使用量對於化合物(7-2)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.01~3當 量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；乙醇、甲醇、異丙醇等醇系溶劑；乙酸等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約0℃~100℃之範圍，更佳為25℃~80℃。
步驟7-4：化合物(7-4)之製造步驟
使用化合物(7-3)，藉由與步驟6-6之同樣方法，可製造化合物(7-4)。
步驟7-5：化合物(7-5)之製造步驟
使用化合物(7-4)，藉由與步驟6-7之同樣方法，可製造化合物(7-5)。
製造法8
式(1-3)所示化合物中，式(8-10)所示化合物例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R500表示C1-4烷基，或苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基，X2表示脫離基(例如甲烷磺醯基氧基、氯甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、p-甲苯甲烷磺醯基氧基、氯原子、溴原子、碘原子)，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基，X800表示溴原子，或氯原子〕
原料化合物
作為式(8-1)所示化合物，可使用販賣品之將trans-1,4-環己烷二羧酸使用公知之製造法(例如Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc)等)適切地保護官能基者，或者販賣品之trans-1,4-環己烷二羧酸單甲基酯。
步驟8-1：化合物(8-2)之製造步驟
將化合物(8-1)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等)之同樣方法進行酸氯化物化後，可製造(8-2)。
步驟8-2：化合物(8-3)之製造步驟
將化合物(8-2)在惰性溶劑中，與重氮甲烷，或三甲基矽烷基重氮甲烷進行反應後，接著加入溴化氫酸，或鹽酸後，可製造化合物(8-3)。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑，或乙腈等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-40℃~40℃之範圍。
步驟8-3：化合物(8-4)之製造步驟
將化合物(8-3)在惰性溶劑中，與氟化鋰、氟化鉀、氟化鈉、氟化銫、氟化鉈、氟化氫鉀，或四丁基銨氟化物進行反應後，可製造化合物(8-4)。
又視必要可添加冠醚，或者酸。
作為冠醚，例如可舉出18-冠-6、15-冠-5、二環己基-18-冠-6、二苯並-18-冠-6等。冠醚之使用量對於化合物(8-3)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~3當量。
作為酸，例如可舉出苯磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸等。冠醚之使用量對於化合物(8-3)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~3當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯 甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺、吡啶等非質子性溶劑；或、乙二醇等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約20℃~130℃之範圍。
步驟8-4：化合物(8-5)之製造步驟
將化合物(8-4)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等)之同樣方法進行還原後，可製造(8-5)。
步驟8-5：化合物(8-6)之製造步驟
使用化合物(8-5)，藉由與步驟6-3之同樣方法，可製造化合物(8-6)。
步驟8-6：化合物(8-7)之製造步驟
使用化合物(8-6)，藉由與步驟6-4之同樣方法，可製造合物(8-7)。
步驟8-7：化合物(8-8)之製造步驟
使用化合物(8-7)，藉由與步驟6-5之同樣方法，可製造合物(8-8)。
步驟8-8：化合物(8-9)之製造步驟
使用化合物(8-8)，藉由與步驟6-6之同樣方法，可製造合物(8-9)。
步驟8-9：化合物(8-10)之製造步驟
使用化合物(8-9)，藉由與步驟6-7之同樣方法，可製造合物(8-10)。
製造法9
式(1-3)所示化合物中，式(9-9)所示化合物例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R500表示C1-4烷基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基，或2,4-二甲氧基苯甲基，R900表示三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、tert-丁基二甲基甲矽烷基、tert-丁基二苯基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、可被取代之苯甲基，R901表示可被取代之C1-6烷基，或者可被取代之C3-10環烷基，M1表示鋰，或鎂鹵化物，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
步驟9-1：化合物(9-2)之製造步驟
使用化合物(6-1)，藉由與公知方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc)等)之同樣方法，可製造化合物 (9-2)。
步驟9-2：化合物(9-3)之製造步驟
將化合物(9-2)、在惰性溶劑中，藉由與烷基鋰，或者格氏試藥進行反應後，可製造化合物(9-3)。又，視必要亦可添加路易氏酸。
作為路易氏酸之具體例，可舉出氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、鈦(IV)四異丙氧化物、氯化鋅、溴化鋅、氯化鋁、氯化鉍(III)、氯化錳(II)等。路易氏酸之使用量對於化合物(9-2)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~3當量。
作為烷基鋰之具體例，可舉出甲基鋰、乙基鋰、n-丙基鋰、n-戊基鋰、n-己基鋰、異丙基鋰、異丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、新戊基鋰、環戊基鋰等。
作為格氏試藥之具體例，可舉出甲基鎂氯化物、乙基鎂氯化物、丙基鎂氯化物、n-丁基鎂氯化物、n-戊基鎂氯化物、n-己基鎂氯化物、異丙基鎂氯化物、異丁基鎂氯化物、tert-丁基鎂氯化物、sec-丁基鎂氯化物、環丙基鎂氯化物、環丁基鎂氯化物、環戊基鎂氯化物、環己基鎂氯化物、環庚基鎂氯化物、1,1-二甲基丙基鎂氯化物、2,2-二甲基丙基鎂氯化物、3,3-二甲基-1-丁基鎂氯化物、3-甲基丁基鎂氯化物、2-甲基-2-戊基鎂氯化物、2-甲基戊基鎂氯化物、甲基鎂溴化物、乙基鎂溴化物、丙基鎂溴化物、n-丁基鎂溴化物、n-戊基鎂溴化物、n-己基鎂溴化物、異丙基鎂溴化物、異丁基鎂溴化物、tert-丁基鎂溴 化物、sec-丁基鎂溴化物、環丙基鎂溴化物、環丁基鎂溴化物、環戊基鎂溴化物、環己基鎂溴化物、環庚基鎂溴化物、1,1-二甲基丙基鎂溴化物、2,2-二甲基丙基鎂溴化物、3,3-二甲基-1-丁基鎂溴化物、3-甲基丁基鎂溴化物、2-甲基-2-戊基鎂溴化物、2-甲基戊基鎂溴化物、甲基鎂碘化物、乙基鎂碘化物、n-丙基鎂碘化物、異丙基鎂碘化物、n-丁基鎂碘化物、異丁基鎂碘化物等。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-20℃~50℃之範圍。
步驟9-3：化合物(9-4)之製造步驟
將化合物(9-3)在惰性溶劑中，酸存在下或者非存在下，藉由與疊氮化氫、疊氮化鈉、疊氮化三甲基矽烷基進行反應，可製造化合物(9-4)。又，視必要亦可添加添加物。
作為酸之具體例，可舉出三氟乙酸、硫酸、鹽酸等。酸之使用量對於化合物(9-3)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~20當量。
作為添加物之具體例，可舉出三氟化硼二乙基醚錯體、15-冠-5、18-冠-6、HY-沸石。添加物之使用量對於化合物(9-3)而言，一般為0.01~100當量，較佳為 0.1~20當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺、吡啶等非質子性溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-20℃~100℃之範圍。
步驟9-4：化合物(9-5)之製造步驟
使用化合物(9-4)，藉由與步驟6-5之同樣方法，可製造合物(9-5)。
步驟9-5：化合物(9-6)之製造步驟
使用化合物(9-5)，藉由與步驟6-6之同樣方法，可製造合物(9-6)。
步驟9-6：化合物(9-7)之製造步驟
將化合物(9-6)藉由公知方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)進行脫保護後，可製造化合物(9-7)。
步驟9-7：化合物(9-8)之製造步驟
使用化合物(9-7)，藉由使用與步驟2-6之同樣方法進行氧化後可製造化合物(9-8)。較佳為使用Dess-Martin氧化、Swern氧化、Parikh-Doering氧化、 TPAP氧化、PCC氧化等。
步驟9-8：化合物(9-9)之製造步驟
使用化合物(9-8)，藉由使用與步驟2-8之同樣方法進行氧化後可製造化合物(9-8)。作為氧化方法，較佳為使用Pinnick氧化、PDC氧化等。
製造法10
式(1-3)所示化合物中，式(10-7)所示化合物例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R500表示C1-4烷基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基，或2,4-二甲氧基苯甲基，R900表示三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、tert-丁基二甲基甲矽烷基、tert-丁基二苯基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、可被取代之苯甲基，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
步驟10-1：化合物(10-1)之製造步驟
將化合物(9-2)藉由公知方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)、Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)進行水解後可製造化合物(10-1)。
步驟10-2：化合物(10-2)之製造步驟
將化合物(10-1)藉由以公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)使用氯化銨，或者氨水使其縮合後，可製造化合物(10-2)。
步驟10-3：化合物(10-3)之製造步驟
將化合物(10-2)藉由公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)進行脫水後，可製造化合物(10-3)。
步驟10-4：化合物(10-4)之製造步驟
藉由進行下述所示(1)-(2)之反應，可自化合物(10-3)製造化合物(10-4)。
(1)將化合物(10-3)在惰性溶劑中，於鈦(IV)四異丙氧化物，或者甲基鈦(IV)三異丙氧化物存在下與乙基鎂溴化物進行反應。鈦(IV)四異丙氧化物，或者甲基鈦(IV)三異丙氧化物之使用量對於化合物(10-3)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~3當量。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-20℃~60℃之範圍。
(2)於上述(1)之反應溶液中加入三氟化硼二乙基醚錯體，進行反應。三氟化硼二乙基醚錯體之使用量，對於化合物(10-3)而言，一般為0.01~100當量，較佳為0.1~5當量。
步驟10-5：化合物(10-5)之製造步驟
使用化合物(10-4)，使用與步驟9-6之同樣方法，藉由除去保護基而可製造化合物(10-5)。
步驟10-6：化合物(10-6)之製造步驟
使用化合物(10-5)，與步驟2-6之同樣方法，可製造合物(10-6)。較佳為使用Dess-Martin氧化、Swern氧化、Parikh-Doering氧化、TPAP氧化、PCC氧化等。
步驟10-7：化合物(10-7)之製造步驟
使用化合物(10-6)，進行與步驟2-8之同樣方法，可製造合物(10-7)。較佳為Pinnick氧化、PDC氧化等。
製造法11
式(1)所示化合物中，具有再生活體內被水解之羧基的基之化合物為，將對應之羧酸藉由與公知方法(例如 Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等、VCH publisher Inc.,1989等)之同樣方法進行酯化後可製造。
製造法12
式(1-3)所示化合物中，式(12-9)所示化合物例如可藉由下述所示方法製造。
〔式中，R500表示C1-4烷基，或苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基，R121表示4-甲基苯基、tert-丁基，R101表示Cbz基、Boc基、Alloc基、苯甲基，或Fmoc基〕
步驟12-1：化合物(8-2)之製造步驟
例如，可藉由下述所示製造法(i.、ii.或iii)實施。
i.化合物(8-1)藉由與公知方法(例如，J.Org.Chem.,1997,62,2292.等)同樣地，與N,N’-羰基二咪 唑、乙二酸二醯基氯化物、亞硫氯化物、乙基氯甲酸酯、異丁基氯甲酸酯、丙基氯甲酸酯，或異丙基氯甲酸酯進行反應。約-10℃~約50℃之範圍。繼續對於該反應混合物，加入tert-丁基乙酸酯之金屬烯醇酯進行反應後，可製造化合物(12-2)。約-80℃~約50℃之範圍。
ii.化合物(8-1)藉由與公知方法(例如，Org.Lett.,2011,13,6284.等)同樣下，進行N,N’-羰基二咪唑反應。約-20℃~約50℃之範圍。繼續藉由與異丙基鎂溴化物，或異丙基鎂氯化物進行反應可製造化合物(12-2)。約-20℃~約50℃之範圍。
iii.化合物(8-1)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等)之同樣方法下調製出酸氯化物。繼續在惰性溶劑中，視必要於鹼之存在下，酸氯化物與米氏酸進行反應。作為惰性溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿，或者1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-40℃~50℃之範圍。作為鹼，僅為在一般反應中作為鹼所使用者即可，並無特別限定，例如可舉出N-甲基嗎啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶、甲基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼等。鹼之使用量對於化合物(12-1)，一般為0.1~100當量，較佳為1~5當量。其次將生成物與tert-丁基醇進行反應後可製造化合物(12-2)。約-20℃~約120℃之範圍。
步驟12-2：化合物(12-3)之製造步驟
將化合物(8-2)在惰性溶劑中，與Selectfluor、N-氟苯碸亞醯胺、N-氟甲烷碸亞醯胺、N-氟三氟甲烷碸亞醯胺，或氟進行反應後可製造化合物(12-3)。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑，或乙腈等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-40℃~50℃之範圍。
步驟12-3：化合物(12-4)之製造步驟
化合物(12-3)藉由與公知方法(例如，Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等)之同樣方法進行脫碳酸後可製造化合物(12-4)。
步驟12-4：化合物(12-5)之製造步驟
將化合物(12-4)在惰性溶劑中，於四丁氧化鈦、四乙氧化鈦，或鈦四異丙氧化物存在下，藉由與(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺、(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺、(R)-4-甲基苯-1-亞磺醯胺，或者(S)-4-甲基苯-1-亞磺醯胺進行反應後可製造化合物(12-5)。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-20℃~100℃之範圍。
步驟12-5：化合物(12-6)之製造步驟
例如可藉由下述所示製造法(i.或ii.)實施。
i.將化合物(12-5)在惰性溶劑中，以硼烷、氫化硼鈉、氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化L-Selectride、K-Selectride、二異丁基鋁氫化物、氫化硼鋰、氫化鋁鋰、氫化三乙基硼鋰、氫化硼鋅、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，或9-BBN進行還原後，可製造化合物(12-6)。作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺、吡啶等非質子性溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-100℃~100℃之範圍。
ii.將化合物(12-5)在異丙醇溶劑中，視必要在鹼、分子篩4Å之存在下使用二氯(異丙基甲苯)釕二聚物、配位體進行反應後，可製造化合物(12-6)。作為配位體，可舉出2-胺基-2-甲基-1-丙醇、2-胺基乙醇、 (1R,2S)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-cis-1-胺基-2-茚滿醇、(1R,2S)-cis-1-胺基-2-茚滿醇、L-脯胺醇、R-脯胺醇、(S)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇、(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇等。配位體之使用量對於化合物(12-1)而言，一般為0.01~2當量，較佳為0.01~0.2當量。作為鹼，可舉出tert-丁氧基鉀、氫氧化鉀等。鹼之使用量對於化合物(12-1)，一般為0.01~2當量，較佳為0.01~1.0當量。
反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-100℃~100℃之範圍。
步驟12-6：化合物(12-7)之製造步驟
將化合物(12-6)在惰性溶劑中，藉由與酸進行反應，可製造化合物(12-7)。
作為酸，例如可舉出鹽酸、溴化氫酸、硫酸、三氟乙酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸等。
作為惰性溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑；乙醇、甲醇、異丙醇等醇系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六伸甲基磷醯胺、吡啶等非質子性溶劑等，亦可為這些混合溶劑。反應溫度並無特別限定，較佳為選自約-100℃~100℃之範圍。
步驟12-7：化合物(12-8)之製造步驟
使用化合物(12-7)藉由與步驟6-6之同樣方法，可製造合物(12-8)。
步驟12-8：化合物(12-9)之製造步驟
使用化合物(12-8)，藉由與步驟6-7之同樣方法，可製造合物(12-9)。
上述製造方法中之中間體及最終生成物藉由將該官能基之適宜變換，又特別地將胺基、脒基、羥基、羰基、鹵素基等於腳跟上延伸種種側鏈、將硝基、羧基、鹵素基、羥基等於腳跟上變換為胺基、將羧基等於腳跟上變換為酯、及醯胺基，以及配合此進行適切保護及脫保護後，可導向本發明所含之其他化合物。官能基之變換及側鏈的延伸，可藉由一般進行的方法(例如Comprehensive Organic transformation,R.C.Laroque著等)進行。
以有機合成化學常用之純化法，例如經由中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等可分離純化出上述各製造法中之中間體及目的化合物。又，對於中間體，無須特別純化，可提供於下個反應。
特別為本發明化合物之光學異構物或阿拖異構物可作為外消旋體得到，或使用光學活性之啟始原料或中間體時，可作為光學活性體得到。視必要在前述製造法之適切段階中，可將對應之原料、中間體或最終品之外消旋體藉由使用光學活性管柱之方法、分別結晶化法等公知 分離方法，可由物理性或化學性分割出這些光學對掌體。具體而言，例如在非對映體法中，使用光學活性分割劑自外消旋體形成2種非對映異構物，或者形成非對映異構物鹽。該相異非對映異構物因具有相異的一般物理性質，可藉由分別結晶化等公知方法進行分割。
式(1)所示本發明的化合物之藥學上可被許可的鹽，例如可藉由在水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中，混合具有形成鹽之充分鹼度或酸性度時的式(1)所示化合物、與藥學上可被許可的酸或鹼後而製造。
本發明化合物被考慮在藉由對該FXIa之阻礙作用及對血液凝固之抑制作用之種種疾病之治療上的應用上。本說明書所記載的化合物作為血栓塞栓症(靜脈血栓症、心肌梗塞症、肺栓塞症、腦栓塞症、緩徐進行之腦血栓症等)的預防藥或治療藥為有用。這些化合物期待對動脈、靜脈血栓症、敗血症及人工瓣膜、留置導管、支架、人工心肺、血液透析等人工表面上血液暴露所引起的血栓症上有用。又這些化合物期待對類風濕關節炎、潰瘍性大腸炎等發炎疾病上有用。另外，對於這些疾病等之治療效果的提高上為有效。
本發明化合物可以經口的或非經口性投與。經口性投與時，可依據一般使用的投與形態下進行投與。非經口性為可藉由局部投與劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形式進行投與。作為經口劑或直腸投與劑，例如可舉出膠囊、錠劑、丸劑、散劑、扁膠囊劑、塞劑、液劑等。作 為注射劑，例如可舉出無菌之溶液或懸濁液等。作為局部投與劑，例如可舉出乳霜、軟膏、乳液、經皮劑(一般的貼劑、基劑)等。
上述劑形可由一般方法，與藥學上可被許可的賦形劑、添加劑同時被製劑化。作為藥學上可被許可的賦形劑、添加劑，載體、結合劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、安定劑、乳化劑、分散劑、懸濁化劑、防腐劑等。
作為藥學上可被許可的載體，例如可舉出碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、鈉羧基甲基纖維素、低熔點蠟、可可油脂等。膠囊為將本發明化合物與藥學上可被許可的載體同時放入其中而製劑化。本發明化合物可與藥學上可被許可的賦形劑共同混合，或無賦形劑下放入膠囊中。扁膠囊劑亦以同樣方法製造。
作為注射用液劑，可舉出溶液、懸濁液、乳劑等。例如可舉出水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑亦可含有水，以聚乙二醇或/及丙二醇之溶液形式製造。適合經口投與之液劑為，將本發明化合物加入水，將著色劑、香料、安定化劑、甜味劑、溶解劑、增黏劑等視必要下加入而可製造。又，適合經口投與之液劑為將本發明化合物與分散劑同時加入於水中，藉由黏重亦可製造。作為增黏劑，例如可舉出藥學上可被許可的天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、鈉羧基甲基纖維素或公知懸濁化劑等。
用量依據各別化合物以及患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投與路徑等做變化，一般對於成人(體重50kg)，將本發明化合物以0.1~1000mg/日，較佳為將1~300mg/日分為1日1次或2或3次進行投與。又，亦可每數日~數週進行1次投與。
本發明化合物將該效果之增強作為目的，可與抗血液凝固劑或抗血小板劑等藥劑(以下簡稱為併用藥劑)組合後使用。本發明化合物及併用藥劑的投與時期並無限定，將這些對投與對象可同時投與，或亦可以時間差進行投與。又，亦可為本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑的投與量可以臨床上所使用之用量作為基準而做適宜選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之配合比可藉由投與對象、投與途徑、對象疾病、症狀、組合等做適宜選擇。例如投與對象為人類時，對於本發明化合物1重量份而言，使用併用藥劑0.01~100重量份即可。
且，作為抗血液凝固劑，可舉出凝血酶阻礙劑(例、Dabigatran、AZD-0837、MPC-0920、Org-27306、NU-172等)、其他FXIa因子阻礙劑(例、ISIS-FXIRx等)、其他血漿激肽釋放酶阻礙劑、FVIIa因子阻礙劑(例、PCI-27483等)、FIXa因子阻礙劑(例、TTP-889、REGI、REG2等)及FXa因子阻礙劑(例、Rivaroxaban、Apixaban、Edoxaban、YM-150、TAK-442、Betrixaban、Rivaroxaban、LY-517717,AVE-3247、GW-813893、R-1663、DB-772d等)等。作為抗血 小板劑，可舉出GPIIb/IIIa阻滯劑(例如Abciximab、Epifibatide、Tirofiban等)、P2Y1及P2Y12拮抗劑(例、氯吡格雷、普拉格雷、Ticagrelor、Elinogrel等)、血栓素受體拮抗劑、及阿司匹林。
併用藥劑要佳為抗血小板劑等。上述併用藥劑亦可將2種以上者以適宜比率進行組合後使用。
本發明化合物為與併用藥劑組合後使用時，這些藥劑之使用量可考慮到藥劑之副作用而減少在安全範圍內。因此，可安全地防止這些藥劑所引起的可能副作用。
[實施例]
以下將本發明藉由參考例、實施例及試驗例，做更具體說明，但本發明並未限定於此等。且，對於以下參考例及實施例中所示之化合物並非絕對依據IUPAC命名法所得者。且，為了記載之簡略化有時使用簡稱，這些簡稱與前述記載同義。
本說明書中有時使用以下簡稱。
參考例以及實施例之NMR數據中使用以下簡稱。
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Bn：苯甲基
Bz：苯甲醯基
tert-：第三
Boc：tert-丁氧基羰基
Tf：三氟甲烷磺醯基
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
TFA：三氟乙酸
DBU：1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯
WSC．HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽
s：單峰(singlet)
brs：寬單峰(broad singlet)
d：雙重態(doublet)
t：三重態(triplet)
m：多重態(multiplet)
br：廣區(broad)
J：偶合定數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：重氯仿
DMSO-d6：重二甲基亞碸
參考例1
tert-丁基4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}苯甲酸酯
於販賣的trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羧酸(187mg,0.727mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(140mg,0.914mmol)、WSC．HCl(175mg,0.913mmol)、三乙基胺(213μL,1.53mmol)、及參考例1-2的化合物(244.5mg,0.61mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(90.6mg,23%)。
MS(ESI+)606(M+1,31%)
參考例1-1
tert-丁基4-(cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯
將文獻既知(例如，J.Med.Chem.2008,51,7751.等)的tert-丁基4-胺基苯甲酸酯(815mg,4.22mmol)與販賣之cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(1.29g,4.43mmol)溶解於吡啶(13mL)，冰浴下，滴入氧基氯化磷(551μL,5.91mmol)。3小時後，於反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1mol/L鹽酸洗淨2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(1.23g,63%)。
MS(ESI+)467(M+1,58%)
參考例1-2
tert-丁基4-(cis-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯鹽酸鹽
於參考例1-1的化合物(1.23g,2.64mmol)的1,4-二噁烷(26mL)溶液加入4mol/L鹽酸-1,4-二噁烷溶液(13mL)在室溫下攪拌。2小時後，於反應溶液中加入甲苯，並經減壓濃縮後得到表題化合物(661.4mg,62%)。
MS(ESI+)367(M+1,100%)
參考例2
tert-丁基5-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例2-3的化合物(419.2mg,1.22mmol)得到表題化合物(342.3mg,46%)。
MS(ESI+)617(M+1,53%)
參考例2-1
乙基5-胺基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於乙基5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯(1.00g,4.27mmol)的甲醇(20mL)溶液加入鈀-碳(907mg)，氫環境下進行3小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮後得到表題的化合物(876mg,100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.70(br,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.57(br,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
參考例2-2
乙基5-(cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例2-1的化合物(323.2mg,1.58mmol)得到表題化合物(582.0mg,77%)。
MS(ESI+)617(M+1,52%)
參考例2-3
乙基5-(cis-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例2-2的化合物(582.0mg,1.22mmol)得到表題化合物(419.2mg,83%)。
MS(ESI+)378(M+1,100%)
參考例3
5-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸
將參考例2的化合物(278mg,0.451mmol)溶解於 乙醇(2mL)、THF(2mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(2mL)，在室溫進行19小時攪拌。於反應溶液中加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，將溶劑減壓餾去後得到表題化合物(256.8mg,97%)。
MS(ESI+)589(M+1,50%)
參考例4
5-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-甲醯胺
將參考例3的化合物(66.8mg,0.114mmol)、氯化銨(12.1mg,0.226mmol)、1-羥基苯並三唑(26.1mg,0.170mmol)、WSC．HCl(32.6mg,0.170mmol)、三乙基胺(47.4μl,0.34mmol)、及DMF(2mL)的混合物在室溫下攪拌。3小時後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次、以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行1次洗淨，以硫酸鈉乾燥、過濾後，將溶劑減壓餾去後得到表題化合物(68.7mg,100%)。
MS(ESI+)588(M+1,53%)
參考例5
5-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-N-甲基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例5-1的化合物(25.1mg,0.0398mmol)得到表題化合物(22.8mg,95%)。
MS(ESI+)603(M+1,40%)
參考例5-1
乙基5-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-N-甲基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸酯
參考例2的化合物(32.0mg,0.0592mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(12.3mg,0.0890mmol)、碘化甲基(4.1μl,0.0659mmol)，在室溫進行10小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(25.1mg,67%)。
MS(ESI+)631(M+1,44%)
參考例6
tert-丁基4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例6-2的化合物(78.4mg,0.195mmol)得到表題化合物(62.0mg,53%)。
MS(ESI+)606(M+1,31%)
參考例6-1
tert-丁基4-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自文獻既知(例如，Org.Lett,2009,11,18,4056.等)的(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(520.5mg,1.79mmol)得到表題化合物(302.4mg,36%)。
MS(ESI+)467(M+1,58%)
參考例6-2
tert-丁基4-〔(2S,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例6-1的化合物(302.4mg,0.648mmol)得到表題化合物(206.3mg,79%)。
MS(ESI+)367(M+1,100%)
參考例7
甲基4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例7-2的化合物(267mg,0.780mmol)與參考例7-9的化合物(163mg,0.60mmol)得到表題化合物(257mg,72%)。
MS(ESI+)596(M+1,31%)
參考例7-1
甲基4-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(520.5mg,1.79mmol)及甲基4-胺基-2-氟苯甲酸酯(489mg,2.89mmol)得到表題化合物(345.0mg,32%)。
MS(ESI+)443(M+1,10%)
參考例7-2
甲基4-〔(2S,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
參考例7-1的化合物(345mg,0.780mmol)的氯仿(4mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，並進行2小 時攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(267mg,100%)。
MS(ESI+)343(M+1,80%)
參考例7-3
苯甲基trans-4-(羥基甲基)環己烷羧酸酯
於trans-4-(羥基甲基)環己烷羧酸(9.18g,58.03mmol)的DMF(70mL)溶液中，室溫下加入碳酸氫鈉(9.75g,116mmol)、碘化鈉(870mg,5.80mmol)、苯甲基氯化物(8.82g,69.7mmol)，在60℃進行6小時攪拌。將反應溶液放置冷卻，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次、以一飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(11.59g,80%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.39-7.26(m,5H),5.11(s,2H),3.46(d,J=6.2Hz,2H),2.35-2.27(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.90-1.85(m,2H), 1.61-1.34(m,4H),1.06-0.96(m,2H)。
參考例7-4
苯甲基trans-4-甲醯基環己烷羧酸酯
於參考例7-3的化合物(4.31g,17.36mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入分子篩4Å(4.30g)。冰浴下，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(3.05g,26.03mmol)、四丙基過釕酸銨(610mg,1.74mmol)，在室溫下攪拌。3小時後，將反應溶液以矽藻過濾，並將濾液減壓餾去。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(2.73g,64%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.63(d,J=1.3Hz,1H),7.40-7.32(m,5H),5.12(s,2H),2.37-2.05(m,5H),1.80-1.45(m,3H),1.37-1.24(m,2H)。
參考例7-5
苯甲基trans-4-(1-羥基乙基)環己烷羧酸酯
於參考例7-4的化合物(880mg,3.57mmol)的THF(12mL)溶液中，在-78℃滴入甲基鎂溴化物之THF溶液(0.93mol/L)。在-78℃進行5小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(486.7mg,52%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.37-7.31(m,5H),5.11(s,2H),3.56(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.09-1.95(m,3H),1.79-1.75(m,1H),1.54-1.39(m,2H),1.34-1.24(m,2H),1.16(d,J=6.2Hz,3H),1.15-1.04(m,2H)
參考例7-6
苯甲基trans-4-〔1-(甲烷磺醯基氧基)乙基〕環己烷羧酸酯
於參考例7-5的化合物(454.6mg,1.73mmol)的 THF(5mL)溶液中，冰浴下加入三甲基胺(482μl,3.46mmol)、甲烷磺醯基氯化物(201μl,2.60mmol)。在室溫進行2小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(528.2mg,90%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.39-7.32(m,5H),5.11(s,2H),4.66-4.57(m,1H),3.00(s,3H),2.34-2.25(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.97-1.93(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.57-1.34(m,6H),1.17-1.06(m,2H)
參考例7-7
苯甲基trans-4-(1-疊氮化物乙基)環己烷羧酸酯
於參考例7-6的化合物(276.9mg,0.813mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入疊氮化鈉(79.3mg,1.22mmol)。在60℃進行6小時攪拌後放置冷卻，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(154.9mg, 66%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.39-7.32(m,5H),5.11(s,2H),3.33-3.24(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.09-2.04(m,2H),1.97-1.91(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.54-1.30(m,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.18-1.02(m,2H)。
參考例7-8
苯甲基trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羧酸酯
將參考例7-7的化合物(1.33g,4.63mmol)溶解於THF(20mL)、水(2mL)，加入三苯基膦(2.43g,9.26mmol)並進行加熱迴流。2小時後將反應溶液放置冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、二-tert-丁基二碳酸酯(2.02g,9.26mmol)並進行14小時攪拌。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(1.56g,93%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.39-7.31(m,5H),5.10(s,2H),4.32(m,1H),3.51(m,1H),2.32-2.23(m,1H), 2.07-2.03(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.58-1.26(m,12H),1.11-0.99(m,5H)。
參考例7-9
trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羧酸
於參考例7-8的化合物(1.28g,3.55mmol)的甲醇(7mL)溶液加入鈀-碳(1.30g)，在氫環境下進行4小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮後得到表題的化合物(960mg,100%)。
MS(ESI+)272(M+1,11%)
參考例8
4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例7的化合物(161.8mg,0.272mmol)得到表題化合物(107.6mg、68%)。
MS(ESI+)582(M+1,8%)
參考例9
甲基4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例9-2的化合物(154mg,0.346mmol)與參考例7-9的化合物(93.9mg,0.346mmol)得到表題化合物(136.1mg,66%)。
MS(ESI+)592(M+1,33%)
參考例9-1
甲基4-〔(2S,3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(232mg,0.796mmol)與甲基4-胺基-3-甲基苯甲酸酯(145mg,0.876mmol)得到表題化合物(151.7mg,43%)。
MS(ESI+)439(M+1,10%)
參考例9-2
甲基4-〔(2S,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
於參考例9-1的化合物(151.7mg,0.346mmol)的氯 仿(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)並進行2小時攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後，於殘渣加入甲苯(2mL)再度減壓餾去。進一步加入氯仿(3mL)與己烷(3mL)進行減壓餾去之步驟重複進行2次後得到表題化合物(154mg,100%)。
MS(ESI+)339(M+1,61%)
參考例10
4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例9的化合物(89.9mg,0.152mmol)得到表題化合物(71.7mg82%)。
MS(ESI+)578(M+1,24%)
參考例11
tert-丁基1-{trans-4-〔(2S,3S)-3-環己基-2-(喹 啉-6-基羰基)吡咯烷-1-羰基〕環己基}乙基胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-3的化合物(41.6mg,0.130mmol)與參考例7-9的化合物(40.8mg,0.143mmol)得到表題化合物(40.5mg,54%)。
MS(ESI+)577(M+1,81%)
參考例11-1
(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-羧酸
於文獻既知(例如，Org.Lett,2009,11,18,4056.等)的(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(632mg,2.17mmol)的乙酸(10mL)溶液中，加入氧化鉑(274mg)，在0.4Mpa之壓力，氫環境下進行3.5小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮後得 到表題的化合物(627.8mg,97%)。
MS(ESI+)298(M+1,15%)
參考例11-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-(喹啉-6-基胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(326.6mg,1.10mmol)與6-胺基喹啉(190mg,1.32mmol)得到表題化合物(55.0mg,12%)。
MS(ESI+)424(M+1,100%)
參考例11-3
(2S,3S)-3-環己基-N-(喹啉-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺2三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例11-2的化合物(55.0mg,0.130mmol)得到表題化合物(41.6mg,100%)。
MS(ESI+)324(M+1,100%)
參考例12
tert-丁基trans-4-〔cis-2-(4-氰基苯基胺基甲醯基)-3-苯基吡咯烷-1-羰基〕環己基甲基胺基甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例19-3的化合物(100mg,0.23mmol)與4-胺基苯甲腈(30mg,0.25mmol)得到表題化合物(65mg,52%)。
MS(ESI+)531(M+1,17%)
參考例13
tert-丁基trans-4-{cis-2-〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁唑-3-基)苯基胺基甲醯基〕-3-苯基吡咯烷-1-羰基}環己基甲基胺基甲酸酯
將參考例12的化合物(46mg,0.086mmol)、羥基胺鹽酸鹽(30mg,0.43mmol)、三乙基胺(0.12mL,0.86mmol)的乙醇(1mL)溶液在80℃進行攪拌。1小時後放置冷卻，加入氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以THF(1mL)稀釋，加入1,1'-羰基二咪唑(15mg,0.086mmol)、三乙基胺(36.0μl,0.26mmol)，並在室溫進行一夜攪拌。將溶劑減壓下除去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到表題化合物(25mg,49%)。
MS(ESI+)590(M+1,9%)
參考例14
tert-丁基trans-4-{cis-2-〔3-氟-4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁唑-3-基)苯基胺基甲醯基〕-3-苯基吡咯烷-1-羰基}環己基甲基胺基甲酸酯
以與參考例13之同樣方法，自參考例14-1的化合物(48mg、0.087mmol)得到表題化合物(17mg,32%)。
MS(ESI+)608(M+1,16%)
參考例14-1
tert-丁基trans-4-〔cis-2-(4-氰基-3-氟苯基胺基甲醯基)-3-苯基吡咯烷-1-羰基〕環己基甲基胺基甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例19-3的化合物(86mg,0.20mmol)與4-胺基-2-氟苯甲腈(29mg,0.24mmol)得到表題化合物(49mg,45%)。
MS(ESI+)549(M+1,15%)
參考例15
4-{(2R,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}安息香酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例15-3的化合物(49mg,0.087mmol)得到表題化合物(47mg,98%)。
MS(ESI+)550(M+1,14%)
參考例15-1
甲基4-〔(2R,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自文獻既知(例如Org.Lett.2009,11,4056)的(2R,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(290mg,0.95mmol)得到表題化合 物(250mg,62%)。
MS(ESI+)425(M+1,76%)
參考例15-2
甲基4-〔(2R,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例15-1的化合物(300mg,0.71mmol)得到表題化合物(255mg,100%)。
MS(ESI+)325(M+1,100%)
參考例15-3
甲基4-{(2R,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例15-2的化合物(33mg,0.13mmol)得到表題化合物(49mg,67%)。
MS(ESI+)564(M+1,18%)
參考例16
tert-丁基4-{trans-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例16-2的化合物(40mg,0.l1mmol)得到表題化合物(44mg,67%)。
MS(ESI+)606(M+1,24%)
參考例16-1
tert-丁基4-(trans-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自文獻既知(例如，J.Med.Chem.2008,51,7751.等)的tert-丁基4-胺基苯甲酸酯(304mg,1.57mmol)與販賣之trans-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(400mg,1.31mmol)得到表題化合物(335mg,55%)。
MS(ESI+)467(M+1,12%)
參考例16-2
tert-丁基4-(trans-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯
以與參考例7-2之同樣方法，自參考例16-1的化合物(330mg,0.71mmol)得到表題化合物(220mg,85%)。
MS(ESI+)367(M+1,100%)
參考例17
tert-丁基4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺}苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例17-2的化合物(22mg,0.053mmol)得到表題化合物(22mg,69%)。
MS(ESI+)612(M+1,21%)
參考例17-1
tert-丁基4-(cis-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯
於販賣的cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.41mmol)的甲醇(3mL)/乙酸(1mL)溶 液中加入氧化鉑(40mg)，在0.4Mpa的壓力，氫環境下進行3小時半攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，藉由減壓濃縮得到cis-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-羧酸(120mg,98%)。
繼續以與參考例1-1之同樣方法，自cis-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-羧酸(220mg,0.74mmol)與tert-丁基4-胺基苯甲酸酯(186mg,0.96mmol)得到表題化合物(130mg,37%)。
MS(ESI+)473(M+1,9%)
參考例17-2
tert-丁基4-(cis-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例17-1的化合物(130mg,0.11mmol)得到表題化合物(110mg,98%)。
MS(ESI+)373(M+1,100%)
參考例18
tert-丁基4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例18-2的化合物(40mg,0.11mmol)得到表題化合物(44mg,67%)。
MS(ESI+)606(M+1,15%)
參考例18-1
tert-丁基4-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(150mg,0.51mmol)與tert-丁基4-胺基-2-氟苯甲酸酯(137mg,0.65mmol)得到表題化合物(50mg, 20%)。
MS(ESI+)491(M+1,13%)
參考例18-2
tert-丁基4-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例18-1的化合物(50mg,0.10mmol)得到表題化合物(42mg,99%)。
MS(ESI+)391(M+1,100%)
參考例19
4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-甲氧基安息香酸
於參考例19-4的化合物(30mg,0.051mmol)的甲醇(2mL)溶液加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(1mL)並在60℃進行攪拌。於1小時後放置冷卻，加入5%硫酸氫鉀水溶液以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並過濾後，在減壓下除去溶劑後得到表題化合物(29mg,98%)。
MS(ESI+)580(M+1,26%)
參考例19-1
1-tert-丁基2-甲基cis-3-苯基吡咯烷-1,2-二羧酸酯
將販賣之cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(580mg,2.00mmol)、1-羥基苯並三唑(351mg,2.60mmol)、WSC．HCl(498mg,2.60mmol)、三乙基胺(0.56mL,4.00mmol)的甲醇(10mL)溶液在室溫下 攪拌。經14小時後，將反應溶液進行加熱迴流。2小時後放置冷卻，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑減壓餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到表題化合物(605mg,99%)。
MS(ESI+)306(M+1,17%)
參考例19-2
甲基4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-羧酸酯
於參考例19-1的化合物(605mg,1.98mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入4mol/L鹽酸-二噁烷溶液(2mL)，在室溫下攪拌。1小時後，減壓下除去溶劑。於所得之殘渣中加入trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羧酸(489mg,1.90mmol)、1-羥基苯並三唑(385mg,2.97mmol)、WSC．HCl(546mg,2.97mmol)、三乙基胺(0.83mL,5.94mmol)及DMF(10mL)，在室溫下攪拌。14小時後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉進行乾燥並過濾後，將溶劑減壓餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到表題化合物(789mg,90%)。
MS(ESI+)445(M+1,58%)
參考例19-3
4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-羧酸
於參考例19-2的化合物(789mg,1.77mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)並進行加熱迴流。於8小時後放置冷卻，加入5%硫酸氫鉀水溶液並以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並過濾後，減壓下除去溶劑後得到表題化合物(640mg,84%)。
MS(ESI+)431(M+1,7%)
參考例19-4
甲基4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-甲氧基苯 甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例19-3的化合物(43mg,0.10mmol)與甲基4-胺基-2-甲氧基苯甲酸酯(20mg,0.11mmol)得到表題化合物(30mg,51%)。
MS(ESI+)594(M+1,10%)
參考例20
4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氯安息香酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例20-1的化合物(26mg,0.043mmol)得到表題化合物(20mg,96%)。
MS(ESI+)585(M+1,14%)
參考例20-1
甲基4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氯苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例19-3的化合物(43mg,0.10mmol)與甲基4-胺基-2-氯苯甲酸酯(22mg,0.12mmol)得到表題化合物(28mg,47%)。
MS(ESI+)598(M+1,10%)
參考例21
tert-丁基trans-4-〔cis-3-苯基-2-(喹啉-6-基羰基)吡咯烷-1-羰基〕環己基甲基胺基甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例19-3的化合物(22mg,0.05mmol)與6-胺基喹啉(9mg,0.06mmol)得到表題化合物(17mg,47%)。
MS(ESI+)557(M+1,62%)
參考例22
4-{cis-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氟苯甲醯胺
作為參考例14之步驟中的副生成物而得到表題化合物(12mg,24%)。
MS(ESI+)567(M+1,3%)
參考例23
5-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸
將(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸作為啟始原料，以參考例1、參考例1-2、參考例1、參考例3的順序所記載之同樣方法下得到表題化合物。
MS(ESI+)589(M+1,54%)
參考例24
5-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-甲醯胺
以與參考例4之同樣方法，自參考例23的化合物(190mg,0.32mmol)得到表題化合物(160mg,85%)。
MS(ESI+)588(M+1,57%)
參考例25
甲基4-{cis-1-〔trans-4-(羥基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自4-羥基甲基-1-環己烷羧酸(21mg,0.13mmol)與參考例25-2的化合物(51mg,0.14mmol)得到表題化合物(31mg,52%)。
MS(ESI+)465(M+1,82%)
參考例25-1
甲基4-(cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自販賣的cis-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(916mg,3.14mmol)與 甲基4-胺基苯甲酸酯(544mg,3.60mmol)得到表題化合物(683mg,54%)。
MS(ESI+)425(M+1,18%)
參考例25-2
甲基4-(cis-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺)苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例25-1的化合物(680mg,1.60mmol)得到表題化合物(576mg,100%)。
MS(ESI+)325(M+1,100%)
參考例26
tert-丁基1-{trans-4-〔(2S,3S)-3-環己基-2-(喹啉-6-基羰基)吡咯烷-1-羰基〕環己基}丙基胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-3的化合物(50.0mg,0.154mmol)與參考例26-5的化合物(50.0mg,0.169mmol)得到表題化合物(60.0mg,66%)。
MS(ESI+)591(M+1,100%)
參考例26-1
苯甲基trans-4-(1-羥基丙基)環己烷羧酸酯
於參考例7-4的化合物(1.44g,5.85mmol)的THF(20mL)溶液中，在-78℃滴入乙基鎂溴化物的THF溶液(0.9mol/L)。在-78℃進行5小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(677.0mg,42%)。
MS(ESI+)277(M+1,100%)
參考例26-2
苯甲基trans-4-〔1-(甲烷磺醯基氧基)丙基〕環己烷羧酸酯
以與參考例7-6之同樣方法，自參考例26-1的化合物(300mg,1.09mmol)得到表題化合物(380.0mg,98%)。
MS(ESI+)354(M+1,100%)
參考例26-3
苯甲基trans-4-(1-疊氮化物丙基)環己烷羧酸酯
以與參考例7-7之同樣方法，自參考例26-2的化合物(380.0mg,1.07mmol)得到表題化合物(293.0mg,91%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.40-7.30(5H,m),5.07(2H,s),3.19-3.19(1H,m),2.32-2.25(2H,m),1.94(2H,d,J=11.0Hz),1.79-1.02(8H,m),0.92(3H,t,J=7.3Hz)。
參考例26-4
苯甲基trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)丙基〕環己烷羧酸酯
以與參考例7-8之同樣方法，自參考例26-3的化合物(293.0mg,0.972mmol)得到表題化合物(305.0mg,84%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.39-7.27(5H,m),6.50(1H,d,J=9.4Hz),5.06(2H,s),3.14-3.04(1H,m),2.28-2.20(1H,m),1.91(2H,d,J=11.0Hz),1.68(2H,d,J=12.7Hz),1.48-1.16(14H,m),1.01-0.90(2H,m),0.77(3H,t,J=7.3Hz)。
參考例26-5
trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)丙基〕環己烷羧酸
以與參考例7-9之同樣方法，自參考例26-4的化合物(300.0mg,0.80mmol)得到表題化合物(222.0mg,97%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.49(1H,d,J=9.5Hz),3.14-3.04(1H,m),2.08-1.99(1H,m),1.88-1.64(5H,m),1.36-1.17(14H,m),0.98-0.85(2H,m),0.77(3H,t,J=7.3Hz)。
參考例27
4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例27-3的化合物(85.9mg,0.143mmol)得到表題化合物(69.0mg、 82%)。
MS(ESI+)588(M+1,15%)
參考例27-1
甲基4-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
參考例11-1的化合物(358mg,1.20mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在0℃加入乙二酸二醯基氯化物(113μL,1.32mmol)、DMF(5μL)，並進行20分鐘攪拌。在0℃於反應溶液加入甲基4-胺基-2-氟苯甲酸酯(105.4mg,0.623mmol)與二異丙基乙基胺(310μL,1.80mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，並進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂進行乾燥、過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(83.2mg,30%)。
MS(ESI+)449(M+1,84%)
參考例27-2
甲基4-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例27-1的化合物(83.2mg,0.186mmol)得到表題化合物(71mg,100%)。
MS(ESI+)349(M+1,84%)
參考例27-3
甲基4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例27-2的化合物 (71mg,0.185mmol)得到表題化合物(85.9mg、77%)。
MS(ESI+)602(M+1,11%)
參考例28
4-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)丙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟安息香酸
於參考例28-3的化合物(32mg,0.05mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(2mL)，在50℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入5%硫酸氫鉀水溶液並以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑進行減壓餾去後得到表題化合物(30mg,100%)。
MS(ESI+)596(M+1,14%)
參考例28-1
甲基4-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯 烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例31-4的化合物(400mg,1.37mmol)與甲基4-胺基-3-氟苯甲酸酯(256mg,1.51mmol)得到表題化合物(437mg,78%)。
MS(ESI+)443(M+1,7%)
參考例28-2
甲基4-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例28-1的化合物(40mg,0.09mmol)得到表題化合物(40mg,100%)。
MS(ESI+)343(M+1,100%)
參考例28-3
甲基4-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)丙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例28-2的化合物(40mg,0.09mmol)與參考例26-5的化合物(29mg,0.10mmol)得到表題化合物(32mg,60%)。
MS(ESI+)610(M+1,21%)
參考例29
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法，自參考例29-3的化合物(50mg,0.08mmol)得到表題化合物(44mg,92%)。
MS(ESI+)641(M+1,100%)
參考例29-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(125mg,0.42mmol)與參考例47-2的化合物(110mg,0.50mmol)得到表題化合物(120mg,57%)。
MS(ESI+)498(M+1,100%)
參考例29-2
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例29-1的化合物(120mg,0.24mmol)得到表題化合物(120mg,100%)。
MS(ESI+)398(M+1,100%)
參考例29-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例29-2的化合物 (120mg,0.24mmol)與參考例31-11的化合物(77mg,0.27mmol)得到表題化合物(151mg,94%)。
MS(ESI+)669(M+1,21%)
參考例30
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法，自參考例30-3的化合物(43mg,0.06mmol)得到表題化合物(40mg,100%)。
MS(ESI+)635(M+1,100%)
參考例30-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於文獻既知(例如，Org.Lett,2009,11,18,4056.等)的(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(112mg,0.382mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(117mg,0.764mmol)、WSC．HCl(146mg,0.764mmol)、三乙基胺(0.16mL,1.15mmol)、參考例47-2的化合物(100mg,0.458mmol)，在65℃進行5小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(105mg,56%)。
MS(ESI+)492(M+1,100%)
參考例30-2
乙基5-〔(2S,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例30-1的化合物(105mg,0.21mmol)得到表題化合物(104mg,100%)。
MS(ESI+)392(M+1,100%)
參考例30-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例30-2的化合物(104mg,0.21mmol)與參考例31-11的化合物(68mg,0.24mmol)得到表題化合物(118mg,83%)。
MS(ESI+)663(M+1,100%)
參考例31
tert-丁基4-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例31-11的化合物(104mg,0.359mmol)與參考例31-6的化合物(203mg,0.503mmol)得到表題化合物(188.9mg,83%)。
MS(ESI+)638(M+1,100%)
參考例31-1
tert-丁基(2R,3R)-2-(羥基甲基)-3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯
於trans-肉桂醛(134.2g,1.015mol)的甲醇溶液(2L)加入(2R)-2-〔二苯基〔(三甲基矽烷基)氧基〕甲基〕吡咯烷(16.5g,50.6mmol)與硝基乙醇(138.8g,1.524mol)、安息香酸(12,4g,101.5mmol)，氮氣環境下在室溫進行3天攪拌。加入碳酸氫鈉(424.2g,5.05mol)，再進行12小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮，加入蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將所得之有機層以硫酸鈉乾燥並過濾、減壓濃縮。將殘渣在80℃加熱下，溶解於乙酸乙酯與己烷之混合溶劑(1：1)後，一邊徐徐冷卻至室溫，一邊進行攪拌。經3小時後，將析出之固體濾取後得到(4R,5R)-4-苯基-5-硝基四氫-2H-吡喃-2-醇(128.68g,0.576mol,>99%ee)。
於(4R,5R)-4-苯基-5-硝基四氫-2H-吡喃-2-醇(15.0g,67.0mmol)的甲醇溶液(1.5L)中加入氫氧化鈀(15.0g)，在氫環境下進行一夜攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮。將該殘渣溶解於乙腈(225mL)，加入二-tert-丁基二碳酸酯(21.9g,101mmol)並一夜攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(10.2g,55%)。
MS(ESI+)278(M+1,2.8%)
參考例31-2
tert-丁基(2R,3R)-2-甲醯基-3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例31-1的化合物(20.9g,75mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(13.2g,113mmol)、分子篩4Å(10.5g)並進行10分鐘攪拌。接著加入過釕酸四丙基銨(1.32g,3.75mmol)經一夜攪拌。將反應溶液經矽膠過濾並減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(13.7g,66%)。
MS(ESI+)276(M+1,3.7%)
參考例31-3
tert-丁基(2S,3R)-2-甲醯基-3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例31-2的化合物(13.7g,50mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中，加入DBU(7.56g,50mmol)，在 室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入pH7磷酸緩衝液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，並以硫酸鈉乾燥、過濾後，藉由減壓濃縮後得到表題的化合物(13.7g,100%)。
MS(ESI+)276(M+1,5%)
參考例31-4
(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸
將參考例31-3的化合物(12.45g,45.1mmol)溶解於tert-丁醇與蒸餾水之混合溶劑(3：1、240mL)中，加入磷酸二氫鈉．二水合物(21.1g,135mmol)與2-甲基-2-丁烯(15.8g,226mmol)、亞氯酸鈉(11.7g,90mmol)並經1小時攪拌。於反應溶液中加入pH7磷酸緩衝液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣使用氯仿/己烷混合溶液使其再結晶後得到表題的化合物(5.3g,40%)。
MS(ESI+)292(M+1,17%)
參考例31-5
tert-丁基4-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自tert-丁基4-胺基苯甲酸酯(128mg,0.662mmol)與參考例31-4的化合物(212.2mg,0.728mmol)得到表題化合物(234.9mg、69%)。
MS(ESI+)467(M+1,78%)
參考例31-6
tert-丁基4-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例31-5的化合物(234.9mg,0.503mmol)得到表題化合物(204mg,100%)。
MS(ESI+)367(M+1,100%)
參考例31-7
甲基trans-4-(溴乙醯基)環己烷羧酸酯
於trans-1,4-環己烷二羧酸單甲基酯(9.98g,53.60mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，在室溫加入乙二酸二醯基氯化物(10.20mL,119mmol)、及DMF(50μL)。將反應溶液經1小時加熱迴流，於室溫下冷卻後減壓濃縮。於殘渣中加入甲苯並減壓餾去，加入THF(30mL)、乙腈(30mL)，冰浴下滴入(三甲基矽烷基)重氮甲烷(32.2mL,64.32mmol)。冰浴下進行1小時攪拌後，在室溫進一步進行1小時攪拌。將反應溶液冰冷後，滴入48%溴化氫酸(11.75g,69.7mmol)，進行15分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(7.89g,56%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 3.96(s,2H),3.67(s,3H),2.77-2.69(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.11-1.98(m,4H),1.58-1.40(m,4H)。
參考例31-8
甲基trans-4-(氟乙醯基)環己烷羧酸酯
於參考例31-7的化合物(7.89g,30.0mmol)的乙腈(50mL)溶液中，加入氟化鉀(8.71g,150mmol)、18-冠-6(3.96g,14.98mmol)。進行5小時加熱迴流後放置冷卻，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(5.29g,87%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.96(s,1H),4.80(s,1H),3.67(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.58-1.34(m,4H)。
參考例31-9
甲基trans-4-(2-氟-1-羥基乙基)環己烷羧酸酯
於參考例31-8的化合物(5.29g,26.16mmol)的甲醇(50mL)溶液中，冰浴下加入氫化硼鈉(693mg,18.32mmol)並進行45分鐘攪拌。冰浴下於反應混合物中加入0.5mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(4.76g,89%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.58-4.55(m,0.5H),4.48-4.23(m,1H),4.36-4.32(m,0.5H),3.66(s,3H),3.65-3.59(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.07-1.96(m,3H),1.78-1.73(m,1H),1.54-1.38(m,3H),1.22-1.12(m,2H)。
參考例31-10
甲基trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧酸酯
於參考例31-9的化合物(4.76g,23.31mmol)的 THF(50mL)溶液中，冰浴下加入三甲基胺(4.72g,46.65mmol)、及甲烷磺醯基氯化物(4.00g,34.90mmol)。在室溫進行2小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。
將所得之殘渣溶解於DMF(40mL)中，加入疊氮化鈉(2.27g,34.90mmol)。在90℃下進行4小時攪拌後放置冷卻，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。
將所得之殘渣溶解於THF(40mL)、水(4mL)，加入三苯基膦(9.17g,34.96mmol)進行加熱迴流。3小時後，將反應溶液放置冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、二-tert-丁基二碳酸酯(7.63g,34.96mmol)並進行2小時攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(6.04g,85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.72-4.70(m,1H),4.62-4.59(m,0.5H),4.50-4.47(m,1H),4.38-4.35(m,0.5H),3.66(s,3H),3.65-3.48(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.45-1.42(m,10H),1.40-1.36(m,1H),1.17-1.03(m,2H)。
參考例31-11
trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧酸
將參考例31-10的化合物(11.94g,39.36mmol)溶解於甲醇(115mL)、THF(115mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(115mL)，在室溫6小時攪拌。於反應溶液中加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，並過濾後將溶劑減壓餾去後得到表題化合物(11.21g,98%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.87(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.37-1.30(m,10H),1.23-1.17(m,2H),1.13-0.95(m,2H)。
參考例32
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-甲氧基環己基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例32-6的化合物(30mg,0.04mmol)得到表題化合物(15mg,52%)。
MS(ESI+)671(M+1,100%)
參考例32-1
tert-丁基(2S,3S)-2-(羥基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例31-1之同樣方法，使用(2S)-2-〔二苯基〔(三甲基矽烷基)氧基〕甲基〕吡咯烷(488mg,2.12mmol)作為觸媒，自trans-p-甲氧基肉桂醛(3.43g,21.15mol)得到表題化合物(3.9g,60%)。
MS(ESI+)308(M+1,100%)
參考例32-2
tert-丁基(2S,3S)-2-甲醯基-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例32-1的化合物(600mg,1.95mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(343mg,2.93mmol)、分子篩4Å(300mg)並進行10分鐘攪拌。接著加入過釕酸四丙基銨(206mg,0.58mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(570mg,96%)。
MS(ESI+)306(M+1,7%)
參考例32-3
(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸
將參考例32-2的化合物(570mg,1.87mmol)溶解於tert-丁醇與蒸餾水之混合溶劑(3：1、8.5mL)，加入磷酸二氫鈉．二水合物(875mg,5.61mmol)與2-甲基-2-丁烯(1mL,9.35mmol)、亞氯酸鈉(428mg,3.74mmol)，在室溫進行4小時攪拌。於反應溶液加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)並經數分鐘攪拌後，以乙酸乙酯洗淨。於水層加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥並過濾，藉由減壓濃縮後得到表題的化合物(540mg,90%)。
MS(ESI+)322(M+1,7%)
參考例32-4
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例11-1之同樣方法，自參考例32-3的化合物(138mg,0.391mmol)得到粗生成物(128mg)。自所得之粗生成物與參考例47-2的化合物(59mg,0.25mmol)以與參考例30-1之同樣方法得到表題化合物(45mg,43%)。
MS(ESI+)528(M+1,100%)
參考例32-5
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例32-4的化合物(45mg,0.09mmol)得到表題化合物(45mg, 100%)。
MS(ESI+)428(M+1,100%)
參考例32-6
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-甲氧基環己基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例32-5的化合物(45mg,0.09mmol)與參考例31-11的化合物(32mg,0.11mmol)得到表題化合物(42mg,71%)。
MS(ESI+)699(M+1,100%)
參考例33
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-甲氧基環己基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例33-3的化合物(32mg,0.06mmol)得到表題化合物(30mg,97%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例33-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例30-1之同樣方法，自乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(141mg,0.69mmol)得到表題化合物(32mg,11%)。
MS(ESI+)515(M+1,100%)
參考例33-2
乙基5-〔(2S,3S)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例33-1的化合物(32mg,0.06mmol)得到表題化合物(32mg,100%)。
MS(ESI+)415(M+1,100%)
參考例33-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-甲氧基環己基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例33-2的化合物(32mg,0.06mmol)與參考例31-11的化合物(22mg,0.08mmol)得到表題化合物(32mg,78%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例34
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例34-4的化合物(30mg,0.04mmol)得到表題化合物(26mg,97%)。
MS(ESI+)661(M+1,100%)
參考例34-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(265mg,0.89mmol)與參考例2-1的化合物(200mg,0.98mmol)得到表題化合物(300mg,70%)。
MS(ESI+)484(M+1,100%)
參考例34-2
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酯
於參考例34-1的化合物(100mg,0.207mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入N-氯琥珀醯亞胺(28mg,0.209mmol)，並在60℃進行24小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，加入水以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥並過濾，藉由減壓濃縮得到表題的化合物(108mg,100%)。
MS(ESI+)518(M+1,100%)
參考例34-3
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酯
三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例34-2的化合物(70mg,0.135mmol)得到表題化合物(69mg,100%)。
MS(ESI+)418(M+1,100%)
參考例34-4
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例34-3的化合物(69mg,0.134mmol)與參考例31-11的化合物(47mg,0.16mmol)得到表題化合物(72mg,78%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例35
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例35-2的化合物(64mg,0.098mmol)得到表題化合物(60mg,98%)。
MS(ESI+)627(M+1,100%)
參考例35-1
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例34-1的化合物(130mg,0.27mmol)得到表題化合物(128mg,100%)。
MS(ESI+)384(M+1,100%)
參考例35-2
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例35-1的化合物(128mg,0.27mmol)與參考例31-11的化合物(93mg,0.32mmol)得到表題化合物(128mg,72%)。
MS(ESI+)655(M+1,100%)
參考例36
tert-丁基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧甲酸乙酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例36-4的化合物(50mg,0.093mmol)與參考例31-11的化合物(33mg,0.112mmol)得到表題化合物(43mg,65%)。
MS(ESI+)708(M+1,100%)
參考例36-1
tert-丁基5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
將乙基5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(2.0g,8.54mmol)懸浮於甲醇(3.2mL)與THF(3.2mL)的混合溶劑，加入4mol/L氫氧化鈉水溶液(3.2mL)，在70℃進行1小時攪拌。於反應溶液中加入1mol/L鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行2次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑經減壓餾去後得到粗生成物。將所得之粗生成物溶解於DMF(20mL)，加入1,1-二-tert-丁氧基-N,N-二甲基甲烷醯胺(13.9g,68.32mmol)，在80℃進行11小時攪拌。於反應溶液中加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑經減壓餾去後得到粗生成物。於所得之粗生成物加入氯仿(10mL)，過濾結晶後得到表題的化合物(1.76g,78%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 12.43(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.34(s,1H),2.11-1.98(m,4H),1.64-1.59(m,9H)。
參考例36-2
tert-丁基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例36-1的化合物(1.76g,6.69mmol)的甲醇(15mL)溶液加入鈀-碳(500mg)，在氫環境下進行5.5小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮後得到表題的化合物(1.45g,93%)。
MS(ESI+)234(M+1,100%)
參考例36-3
tert-丁基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例30-1之同樣方法，自參考例32-3的化合物(115mg,0.357mmol)與參考例36-2的化合物(100mg,0.429mmol)得到表題化合物(54mg,28%)。
MS(ESI+)537(M+1,100%)
參考例36-4
tert-丁基5-〔(2S,3S)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例36-3的化合物(54mg,0.10mmol)得到表題化合物(47mg,100%)。
MS(ESI+)437(M+1,100%)
參考例37
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例37-6的化合物(100mg,0.150mmol)得到表題化合物(45mg,47%)。
MS(ESI+)640(M+1,100%)
參考例37-1
tert-丁基(2S,3S)-3-(4-氟苯基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例31-1之同樣方法，作為觸媒使用(2S)-2-〔二苯基〔(三甲基矽烷基)氧基〕甲基〕吡咯烷(774mg,3.33mmol)，自trans-p-氟肉桂醛(5.0g,33.3mmol)得到表題化合物(4.0g,41%)。
MS(ESI+)296(M+1,100%)
參考例37-2
tert-丁基(2S,3S)-3-(4-氟苯基)-2-甲醯基吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例31-2之同樣方法，自參考例37-1的化合物(3.82g,12.9mmol)得到表題的化合物(2.7g,71%)。
MS(ESI+)294(M+1,7%)
參考例37-3
(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸
以與參考例31-4之同樣方法，自參考例37-2的化合物(2.7g,9.2mmol)得到表題的化合物(2.6g,91%)。
MS(ESI+)310(M+1,5%)
參考例37-4
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例37-3的化合物(300mg,0.97mmol)與乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(219mg,1.07mmol)得到表題化合物(210mg,44%)。
MS(ESI+)497(M+1,100%)
參考例37-5
乙基5-〔(2S,3S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例37-4的化合物(210mg,0.423mmol)得到表題化合物(209mg,100%)。
MS(ESI+)397(M+1,100%)
參考例37-6
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例37-5的化合物(209mg,0.423mmol)與參考例31-11的化合物(147mg,0.508mmol)得到表題化合物(205mg,73%)。
MS(ESI+)668(M+1,100%)
參考例38
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例38-3的化合物(50mg,0.075mmol)得到表題化合物(41mg,86%)。
MS(ESI+)639(M+1,100%)
參考例38-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例37-3的化合物(300mg,0.97mmol)與參考例2-1的化合物(238mg,0.98mmol)得到表題化合物(308mg,64%)。
MS(ESI+)496(M+1,100%)
參考例38-2
乙基5-〔(2S,3S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例38-1的化合物(200mg,0.404mmol)得到表題化合物(199mg,100%)。
MS(ESI+)396(M+1,100%)
參考例38-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例38-2的化合物(199mg,0.404mmol)與參考例31-11的化合物(140mg,0.484mmol)得到表題化合物(153mg,57%)。
MS(ESI+)667(M+1,100%)
參考例39
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例39-5的化合物(50mg,0.075mmol)得到表題化合物(44mg,92%)。
MS(ESI+)641(M+1,100%)
參考例39-1
乙基3-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於3-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(400mg,1.82mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸鉀(755mg,5.46mmol)、碘化乙基(284mg,2.20mmol)，在室溫進行6小時攪拌。於反應溶液加入水並以乙酸乙酯進行2次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，將溶劑減壓餾去後得到表題的化合物(440mg,100%)。
MS(ESI-)247(M-1,97%)
參考例39-2
乙基5-胺基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例36-2之同樣方法，自參考例39-1的化合物(440mg,1.77mmol)得到表題的化合物(355mg,92%)。
MS(ESI+)219(M+1,100%)
參考例39-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(227mg,0.764mmol)與參考例39-2的化合物(200mg,0.916mmol)得到表題化合物(305mg,80%)。
MS(ESI+)498(M+1,100%)
參考例39-4
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例39-3的化合物(200mg,0.241mmol)得到表題化合物(119mg,100%)。
MS(ESI+)398(M+1,100%)
參考例39-5
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例39-4的化合物(119mg,0.241mmol)與參考例31-11的化合物(84mg,0.289mmol)得到表題化合物(98mg,61%)。
MS(ESI+)669(M+1,100%)
參考例40
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例28之同樣方法下，自參考例40-3的化合物(8mg,0.016mmol)得到表題化合物(7.0mg,68%)。
MS(ESI+)645(M+1,100%)
參考例40-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯
於參考例34-1的化合物(100mg,0.207mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，加入1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸酯(191mg,0.662mmol)，在90℃進行8小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(8.0mg,8%)。
MS(ESI+)502(M+1,100%)
參考例40-2
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例40-1的化合物(8.0mg,0.016mmol)得到表題化合物(8.0mg,100%)。
MS(ESI+)402(M+1,100%)
參考例40-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例40-2的化合物(8.0mg,0.016mmol)與參考例31-11的化合物(6.0mg,0.289mmol)得到表題化合物(8.0mg,74%)。
MS(ESI+)673(M+1,100%)
參考例41
4-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例41-4的化合物(42.8mg,0.0711mmol)得到表題化合物(26.8mg,64%)。
MS(ESI+)588(M+1,67%)
參考例41-1
(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-羧酸
以與參考例11-1之同樣方法，自參考例31-4的化合 物(4.05g,13.90mmol)得到表題化合物(4.13g,100%)。
MS(ESI+)298(M+1,29%)
參考例41-2
甲基4-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例41-1的化合物(276.2mg,0.929mmol)與甲基4-胺基-3-氟苯甲酸酯(173mg,1.02mmol)得到表題化合物(64.8mg,16%)。
MS(ESI+)449(M+1,19%)
參考例41-3
甲基4-〔(2S,3R)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例41-2的化合物(64.8mg,0.125mmol)得到表題化合物(64.3mg,100%)。
MS(ESI+)349(M+1,100%)
參考例41-4
甲基4-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例7-9的化合物(49.5mg,0.173mmol)與參考例41-3的化合物(64.3mg,0.145mmol)得到表題化合物(62.0mg,71%)。
MS(ESI+)602(M+1,46%)
參考例42
4-{(2S,3R)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2,5-二氟安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例42-4的化合物(249.3mg,0.416mmol)得到表題化合物(212.3mg,87%)。
MS(ESI+)586(M+1,17%)
參考例42-1
甲基4-胺基-2,5-二氟苯甲酸酯
以與參考例2-1之同樣方法，自甲基2,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯(488mg,2.25mmol)得到表題化合物(409.7mg,97%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.60-7.54(m,1H),6.48-6.42(m,1H),3.87(s,3H)。
參考例42-2
甲基4-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2,5-二氟苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例31-4的化合物(298mg,1.02mmol)與參考例42-1的化合物(173.9mg,0.929mmol)得到表題化合物(320.7mg,75%)。
MS(ESI+)461(M+1,44%)
參考例42-3
甲基4-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2,5-二氟苯甲酸酯
以與參考例7-2之同樣方法，自參考例42-2的化合物(320.7mg,0.696mmol)得到表題化合物(255.8mg,100%)。
MS(ESI+)361(M+1,100%)
參考例42-4
甲基4-{(2S,3R)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2,5-二氟苯甲酸酯
以與參考例1所記載之同樣方法，自參考例42-3的化合物(255.8mg,0.696mmol)得到表題化合物(348.9mg,84%)。
MS(ESI+)600(M+1,22%)
參考例43
tert-丁基trans-4-{〔(2S,3R)-2-(2,5-二氟-4-甲基胺基甲醯基)苯基胺基甲醯基)-3-苯基吡咯烷-1-羰基〕環己基}甲基胺基甲酸酯
以與參考例4之同樣方法，自參考例42的化合物(70.2mg,0.120mmol)與甲基胺鹽酸鹽(12.1mg,0.179mmol)得到表題化合物(43.0mg,60%)。
MS(ESI+)599(M+1,27%)
參考例44
4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺}-3-氟安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例44-3的化合物(33.6mg,0.0572mmol)得到表題化合物(29.7mg,91%)。
MS(ESI+)574(M+1,32%)
參考例44-1
甲基4-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(240.5mg,0.809mmol)與甲基4-胺基-3-氟苯甲酸酯(150.5mg,0.890mmol)得到表題化合物(95.7mg,26%)。
MS(ESI+)449(M+1,24%)
參考例44-2
甲基4-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例44-1的化合物(95.7mg,0.213mmol)得到表題化合物(82.0mg,100%)。
MS(ESI+)349(M+1,100%)
參考例44-3
甲基4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(tert-丁氧基羰基胺基甲基)環己烷羰基〕-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺}-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例44-2的化合物(82.0mg,0.213mmol)得到表題化合物(79.4mg,63%)。
MS(ESI+)588(M+1,36%)
參考例45
5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例45-3的化合物(64.4mg,0.099mmol)得到表題化合物(59.5mg,97%)。
MS(ESI+)622(M+1,100%)
參考例45-1
乙基5-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例31-4的化合物 (600mg,2.06mmol)與乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(423mg,2.06mmol)得到表題化合物(986mg,100%)。
MS(ESI+)479(M+1,53%)
參考例45-2
乙基5-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例45-1的化合物(986mg,2.06mmol)得到表題化合物(794.2mg,93%)。
MS(ESI+)379(M+1,100%)
參考例45-3
乙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例45-2的化合物(113mg,0.273mmol)與參考例31-11的化合物(71.7mg,0.248mmol)得到表題化合物(159mg,99%)。
MS(ESI+)650(M+1,100%)
參考例46
5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例46-1的化合物(22.8mg,0.0361mmol)得到表題化合物(21.8mg,100%)。
MS(ESI+)604(M+1,48%)
參考例46-1
乙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例45-2的化合物(61.9mg,0.149mmol)與參考例7-9的化合物(42.6mg,0.149mmol)得到表題化合物(69.4mg,74%)。
MS(ESI+)632(M+1,39%)
參考例47
5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例47-5的化合物(67.1mg,0.101mmol)得到表題化合物(64.1mg,100%)。
MS(ESI+)635(M+1,19%)
參考例47-1
乙基1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於乙基5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯(1.12g,4.78mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.32g,9.55mmol)、碘甲烷(446μL,7.17mmol)，在60℃進行2.5小時攪拌。將反應溶液放置冷卻，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，藉由減壓濃縮後得到表題的化合物(1.18g,100%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.25(dd,J=2.2,11.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J=11.3Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.13(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
參考例47-2
乙基5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例2-1之同樣方法，自參考例47-1的化合物(1.18g,4.78mmol)得到表題化合物(783mg,75%)。
MS(ESI+)219(M+1,100%)
參考例47-3
乙基5-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例31-4的化合物(622mg,2.14mmol)與參考例47-2的化合物(443.5mg,2.03mmol)得到表題化合物(988.2mg,99%)。
MS(ESI+)492(M+1,30%)
參考例47-4
乙基1-甲基-5-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例47-3的化合物(475.5mg,0.967mmol)得到表題化合物(414mg,100%)。
MS(ESI+)392(M+1,100%)
參考例47-5
乙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例47-4的化合物(238mg,0.556mmol)與參考例31-11的化合物(146mg,0.505mmol)得到表題化合物(237.6mg,71%)。
MS(ESI+)663(M+1,17%)
參考例48
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例48-2的化合物(81.3mg,0.125mmol)得到表題化合物(67.7mg,87%)。
MS(ESI+)622(M+1,100%)
參考例48-1
乙基5-〔(2S,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(1.33g,4.57mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(1.05g,6.86mmol)、WSC．HCl(1.31g,6.83mmol)、三乙基胺(1.27mL,9.11mmol)、乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(937mg,4.57mmol)，在75℃進行4小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後、於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到粗生成物(1.85g)。
於所得之粗生成物(1.85g)的氯仿(10mL)溶液中，加入三氟乙酸(10mL)並進行1小時半攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(693.3mg,43%)。
MS(ESI+)379(M+1,100%)
參考例48-2
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例48-1的化合物(131.4mg,0.317mmol)與參考例31-11的化合物(83.3mg,0.288mmol)得到表題化合物(187mg,100%)。
MS(ESI+)650(M+1,42%)
參考例49
5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例49-1的化合物(23.0mg,0.0330mmol)得到表題化合物(22.0mg,100%)。
MS(ESI+)669(M+1,100%)
參考例49-1
乙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於參考例47-5的化合物(43.8mg,0.0661mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入N-氯琥珀醯亞胺(11.5mg,0.0861mmol)，在50℃進行3小時攪拌。將反應溶液放 置冷卻後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各進行1次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(23.0mg,50%)。
MS(ESI+)697(M+1,100%)
參考例50
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例49-1的化合物(77.7mg,0.118mmol)得到表題化合物(67.4mg,91%)。
MS(ESI+)628(M+1,100%)
參考例50-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡 咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(480mg,1.614mmol)與乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(301mg,1.47mmol)得到表題化合物(177mg,25%)。
MS(ESI+)485(M+1,45%)
參考例50-2
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例50-1的化合物(177mg,0.365mmol)得到表題化合物(153mg,100%)。
MS(ESI+)385(M+1,100%)
參考例50-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例50-2的化合物(153mg,0.365mmol)與參考例31-11的化合物(116.3mg,0.402mmol)得到表題化合物(162.4mg,80%)。
MS(ESI+)656(M+1,100%)
參考例51
tert-丁基〔1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-{〔2-(嗎啉-4-基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例4之同樣方法，自參考例50的化合物(21.9mg,0.0349mmol)與嗎啉(6.1μL,0.0693mmol)得到表題化合物(12.3mg,51%)。
MS(ESI+)697(M+1,100%)
參考例52
6-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕吡啶-3-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例52-3的化合物(92.1mg,0.154mmol)得到表題化合物(81.2mg,90%)。
MS(ESI+)583(M+1,100%)
參考例52-1
甲基6-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕吡啶-3-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例31-4的化合物(127.5mg,0.838mmol)與甲基6-胺基煙酸酯(244.2mg,0.838mmol)得到表題化合物(234.4mg,66%)。
MS(ESI+)426(M+1,48%)
參考例52-2
甲基6-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕吡啶-3-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例52-1的化合 物(234.4mg,0.551mmol)得到表題化合物(218mg,100%)。
MS(ESI+)326(M+1,100%)
參考例52-3
甲基6-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕吡啶-3-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例52-2的化合物(130.2mg,0.327mmol)與參考例31-11的化合物(104mg,0.359mmol)得到表題化合物(143.8mg,74%)。
MS(ESI+)597(M+1,100%)
參考例53
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例53-4的化合物(592.4mg,0.903mmol)得到表題化合物(515.1mg,91%)。
MS(ESI+)628(M+1,100%)
參考例53-1
苯甲基trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧甲酸乙酯
於參考例31-11的化合物(4.14g,14.31mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入碳酸鉀(3.96g,28.65mmol)、溴化苯甲基(2.57g,15.02mmol)，在室溫進行4小時攪拌。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾 後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(5.14g,95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.35-7.34(m,5H),5.11(s,2H),4.72-4.70(m,1H),4.61-4.35(m,2H),3.59-3.51(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.09-2.05(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.59-1.44(m,11H),1.16-1.06(m,2H).
參考例53-2
苯甲基trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧甲酸乙酯
將外消旋體之參考例53-1的化合物以下述條件下進行HPLC分離，得到表題的化合物。
CHIRALCEL(註冊商標)OD-H(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/2-丙醇(5/1)，流速：0.5mL/min，波長：254nm，RT 12.078min
參考例53-3
trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧酸
於參考例53-2的化合物(540mg,1.423mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入鈀-碳(760mg)，在氫環境下進行3小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮後得到表題的化合物(411mg,100%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.87(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.37-1.30(m,10H),1.23-1.17(m,2H),1.13-0.95(m,2H)。
參考例53-4
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例50-2的化合物(397.8mg,0.945mmol)與參考例53-3的化合物(273.4mg,0.945mmol)得到表題化合物(443.8mg,72%)。
MS(ESI+)656(M+1,100%)
參考例54
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1R)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例54-3的化合物(45.0mg,0.0686mmol)得到表題化合物(57.0mg, 100%)。
MS(ESI+)628(M+1,100%)
參考例54-1
苯甲基trans-4-〔(1R)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧甲酸乙酯
將外消旋體之參考例53-1的化合物以下述條件下進行HPLC分離，得到表題的化合物。
CHIRALCEL(註冊商標)OD-H(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/2-丙醇(5/1)，流速：0.5mL/min，波長：254nm，RT 15.783min
參考例54-2
trans-4-〔(1R)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羧酸
以與參考例53-3之同樣方法，自參考例54-1的化合物(49.0mg,0.169mmol)得到表題化合物(35.0mg,72%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.87(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.37-1.30(m,10H),1.23-1.17(m,2H),1.13-0.95(m,2H)。
參考例54-3
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1R)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例50-2的化合物(47.0mg,0.122mmol)與參考例54-2的化合物(35.0mg,0.121mmol)得到表題化合物(45.4mg,57%)。
MS(ESI+)656(M+1,100%)
參考例55
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例55-4的化合物(114.9mg,0.172mmol)得到表題化合物(103.0mg,94%)。
MS(ESI+)642(M+1,100%)
參考例55-1
乙基5-胺基-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於乙基3-甲基苯並呋喃-2-羧酸酯(1.88g,9.20mmol)的氯仿(15mL)溶液中，冰浴下滴入發煙硝酸 (90%,3.40g,48.5mmol)，在室溫進行2天攪拌。將反應溶液冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到粗生成物(1.36g)。
於該粗生成物(1.36g)的甲醇(30mL)溶液中加入鈀-碳(2.0g)，在氫環境下進行3小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(450.0mg,22%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.80(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.73(d,J=2.2Hz,1H),5.05(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
參考例55-2
乙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例11-1的化合 物(191.7mg,0.645mmol)與參考例55-1的化合物(134.6mg,0.614mmol)得到表題化合物(99.0mg,32%)。
MS(ESI+)499(M+1,38%)
參考例55-3
乙基5-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例55-2的化合物(99.0mg,0.1986mmol)得到表題化合物(86.2mg,100%)。
MS(ESI+)399(M+1,100%)
參考例55-4
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例55-3的化合物(86.2mg,0.1986mmol)與參考例53-3的化合物(70.0mg,0.2419mmol)得到表題化合物(141.9mg,86%)。
MS(ESI+)670(M+1,100%)
參考例56
5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例56-1的化合物(263.6mg,0.406mmol)得到表題化合物(206.3mg,82%)。
MS(ESI+)622(M+1,100%)
參考例56-1
乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例48-1的化合物(188.0mg,0.453mmol)與參考例53-3的化合物(131mg,0.453mmol)得到表題化合物(263.6mg,90%)。
MS(ESI+)650(M+1,42%)
參考例57
5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例57-1的化合物(235.3mg,0.362mmol)得到表題化合物(219mg,97%)。
MS(ESI+)622(M+1,100%)
參考例57-1
乙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例45-2的化合物(173.5mg,0.458mmol)與參考例53-3的化合物(133mg,0.458mmol)得到表題化合物(235.3mg,79%)。
MS(ESI+)650(M+1,100%)
參考例58
tert-丁基〔1-(trans-4-{〔(2S,3R)-3-環己基-2-(喹啉-6-基胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例58-2的化合物(14.9mg,0.0463mmol)與參考例7-9的化合物(15.8mg,0.0554mmol)得到表題化合物(12.4mg,46%)。
MS(ESI+)577(M+1,100%)
參考例58-1
tert-丁基(2S,3R)-3-環己基-2-(喹啉-6-基胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例41-1的化合物(213.0mg,0.716mmol)與6-胺基喹啉(124.0mg,0.86mmol)得到表題化合物(19.6mg,6.5%)。
MS(ESI+)424(M+1,100%)
參考例58-2
(2S,3R)-3-環己基-N-(喹啉-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺
以與參考例7-2之同樣方法，自參考例58-1的化合物(19.6mg,0.0463mmol)得到表題化合物(14.9mg,100%)。
MS(ESI+)324(M+1,100%)
參考例59
tert-丁基〔1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2- (2-羥基甲基-1-苯並呋喃-5-基胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
於參考例50的化合物(92.0mg,0.1466mmol)的THF(2.0mL)溶液中，冰浴下加入三乙基胺(40.9μL,0.294mmol)、氯乙基甲酸酯(40.9μL,0.22mmol)，並進行1小時攪拌。冰浴下於反應溶液中滴入氫化硼鈉(11.1mg,0.293mmol)的水溶液(1.0mL)並進行2小時攪拌。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(29.2mg,32%)。
MS(ESI+)614(M+1,100%)
參考例60
〔(2,2-二甲基丙醯基)氧基〕甲基4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
於參考例8的化合物(63.0mg,0.108mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸氫鉀(11.9mg,0.119mmol)、胺甲基三甲基乙酸酯(31.6μL,0.216mmol)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(53.4mg,71%)。
MS(ESI+)696(M+1,20%)
參考例61
〔(2,2-二甲基丙醯基)氧基〕甲基4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-2-氟苯甲酸酯
以與參考例60之同樣方法，自參考例27的化合物(49.3mg,0.0839mmol)得到表題化合物(51.4mg,87%)。
MS(ESI+)702(M+1,18%)
參考例62
〔(2,2-二甲基丙醯基)氧基〕甲基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例50的化合物(102.6mg,0.163mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(22.6mg,0.164mmol)、碘甲基三甲基乙酸酯(59.3mg,0.245mmol)， 在室溫進行18小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(128.9mg,>99%)。
MS(ESI+)742(M+1,18%)
參考例63
3-(嗎啉-4-基)丙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例50的化合物(336.8mg,0.537mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(164mg,1.08mmol)、WSC．HCl(206mg,1.08mmol)、三乙基胺(224μL,1.61mmol)、3-嗎啉基丙醇(117mg,0.806mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(300.6mg,74%)。
MS(ESI+)755(M+1,100%)
參考例64
2-(嗎啉-4-基)乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例50的化合物(81.7mg,0.130mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(43.1mg,0.312mmol)、N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(29.1mg,0.156mmol)，在80℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(79.7mg,83%)。
MS(ESI+)741(M+1,100%)
參考例65
1-{〔(丙烷-2-基氧基)羰基〕氧基}乙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例50的化合物(100.9mg,0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(44.4mg,0.321mmol)、1-氯乙基異丙基胺基甲酸酯(40.2mg,0.241mmol)，在60℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(41.6mg,34%)。
MS(ESI+)758(M+1,20%)
參考例66
丁醯基氧基甲基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例65之同樣方法，自參考例50的化合物(58.9mg,0.0938mmol)得到表題化合物(12.1mg,17%)
MS(ESI+)728(M+1,33%)
參考例67
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例50的化合物(114.3mg,0.182mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(50.3mg,0.364mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(41.8mg,0.273mmol)，在50℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(121.2mg,95%)。
MS(ESI+)700(M+1,68%)
參考例68
{〔(丙烷-2-基氧基)羰基〕氧基}甲基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例50的化合物(83.4mg,0.133mmol)得到表題化合物(42.8mg,43%)
MS(ESI+)744(M+1,60%)
參考例69
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例55的化合物(62.5mg,0.0974mmol)得到表題化合物(60.7mg,87%)
MS(ESI+)714(M+1,48%)
參考例70
四氫呋喃-2-基甲基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例50的化合物(31.2mg,0.0497mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(13.7mg,0.0991mmol)、四氫糠基溴化物(12.3mg,0.0745mmol)，在90℃進行5小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(25.8mg,73%)。
MS(ESI+)712(M+1,50%)
參考例71
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1- (tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例56的化合物(141.4mg,0.227mmol)得到表題化合物(121.0mg,77%)
MS(ESI+)694(M+1,100%)
參考例72
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例57的化合物(123.8mg,0.199mmol)得到表題化合物(114.0mg,83%)
MS(ESI+)694(M+1,100%)
參考例73
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔(1S)-1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例53的化合物(144.5mg,0.230mmol)得到表題化合物(142.4mg,88%)
MS(ESI+)700(M+1,68%)
參考例74
乙基4-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基胺基)丙基〕環己烷羰基}-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例74-2的化合物(55.0mg,0.16mmol)與參考例26-5的化合物(50.0mg,0.18mmol)得到表題化合物(90.0mg,92%)。
MS(ESI+)612(M+1,21%)
參考例74-1
乙基4-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯
以與參考例27-1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(80.0mg,0.27mmol)與乙基4-胺基苯甲酸酯(53.0mg,0.32mmol)得到表題化合物(54.0mg,45%)。
MS(ESI+)445(M+1,20%)
參考例74-2
乙基4-〔(2S,3S)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例74-1的化合物(54.0mg,0.12mmol)得到表題化合物(55.0mg,100%)。
MS(ESI+)345(M+1,100%)
參考例75
甲基4-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-3-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例28-2的化合物(40.0mg,0.09mmol)與參考例31-11的化合物(29.0mg,0.1mmol)得到表題化合物(33.0mg,60%)。
MS(ESI+)614(M+1,27%)
參考例76
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例76-3的化合物(104.0mg,0.20mmol)與參考例31-11的化合物(70.0mg,0.24mmol)得到表題化合物(92.0mg,66%)。
MS(ESI+)693(M+1,100%)
參考例76-1
5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸
將參考例2-2的化合物(100.0mg,0.21mmol)溶解於甲醇(10mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)，在60℃進行3小時攪拌。於反應溶液中加入5%硫酸氫鉀水溶液並以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑經減壓餾去後得到表題化合物(94.0mg,100%)。
MS(ESI+)450(M+1,100%)
參考例76-2
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
於參考例76-1的化合物(94.0mg,0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸鉀(87.0mg,0.63mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(48.0mg,0.31mmol)，在 室溫一夜攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(105.0mg,96%)。
MS(ESI+)522(M+1,100%)
參考例76-3
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3S)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例76-2的化合物(105.0mg,0.20mmol)得到表題化合物(104.0mg,100%)。
MS(ESI+)422(M+1,100%)
參考例77
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3R)-1-{trans-4-〔1-(tert-丁氧基羰基)胺基-2-氟乙基〕環己烷羰基}-3-苯基吡咯 烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例77-4的化合物(109.0mg,0.21mmol)與參考例31-11的化合物(73.0mg,0.25mmol)得到表題化合物(96.0mg,66%)。
MS(ESI+)693(M+1,100%)
參考例77-1
乙基5-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例31-4的化合物(200.0mg,0.69mmol)與參考例2-1的化合物(168.0mg,0.82mmol)得到表題化合物(308.0mg,94%)。
MS(ESI+)478(M+1,100%)
參考例77-2
5-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例76-1之同樣方法，自參例77-1的化合物(100.0mg,0.21mmol)得到表題化合物(94.0mg,100%)。
MS(ESI+)450(M+1,100%)
參考例77-3
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3R)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例76-2之同樣方法，自參考例77-2的化合物(94.0mg,0.21mmol)得到表題化合物(110.0mg,100%)。
MS(ESI+)522(M+1,100%)
參考例77-4
3-甲氧基丙基5-〔(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例77-3的化合物(110.0mg,0.21mmol)得到表題化合物(109.0mg,100%)。
MS(ESI+)422(M+1,100%).
參考例78
4-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)安息香酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例78-1的化合物(80.0mg,0.13mmol)得到表題化合物(60.0mg,79%)。
MS(ESI+)588(M+1,100%)
參考例78-1
乙基4-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例74-2的化合物(218.0mg,0.494mmol)與參考例53-3的化合物(150.0mg,0.518mmol)得到表題化合物(280.0mg,92%)。
MS(ESI+)616(M+1,100%)
參考例79
5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例79-1的化合物(10.0mg,0.015mmol)得到表題化合物(3.2mg,33%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例79-1
乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例33-2的化合物(75.0mg,0.146mmol)與參考例53-3的化合物(51.0mg,0.175mmol)得到表題化合物(43.0mg,43%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例80
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-乙基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例80-7的化合物(11.0mg,0.016mmol)得到表題化合物(7.0mg, 68%)。
MS(ESI+)655(M+1,100%)
參考例80-1
乙基5-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
將販賣之乙基5-胺基吲哚-2-羧酸酯(250mg,1.22mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，加入三乙基胺(0.51ml,3.66mmol)、二-tert-丁基二碳酸酯(666mg,3.05mmol)後在室溫進行14小時攪拌。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到表題的化合物(247mg,67%)。
MS(ESI+)609(2M+1,100%)
參考例80-2
乙基3-溴-5-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-1H-吲哚-2-羧酸酯
將參考例80-1的化合物(247mg,0.812mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入N-溴琥珀醯亞胺(145mg,0.815mmol)，在室溫進行14小時攪拌。濃縮反應溶液，於所得之殘渣加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，藉由減壓濃縮後得到表題的化合物(318mg,100%)。
MS(ESI+)327(M+1-tBu,100%)
參考例80-3
乙基5-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-3-乙基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於販賣之氯化鋅THF溶液(13.2ml,6.56mmol)中，滴入販賣之二乙基鋅己烷溶液(3.3ml,3.28mmol)，在70℃進行1.5小時攪拌。將所得之溶液加入於參考例80-2的化合物(318mg,0.82mmol)、雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)(84.0mg,0.164mmol)之THF (26ml)溶液，並在室溫進行1.5小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(238.0mg,87%)。
MS(ESI+)277(M+1-tBu,100%)
參考例80-4
乙基5-胺基-3-乙基-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例80-3的化合物(77.0mg,0.232mmol)得到表題化合物(62.3mg,100%)。
MS(ESI+)233(M+1,100%)
參考例80-5
乙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-3-乙基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(62.0mg,0.208mmol)與參考例80-4的化合物(62.3mg,0.232mmol)得到表題化合物(20.0mg,17%)。
MS(ESI+)512(M+1,100%)
參考例80-6
乙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-3-乙基-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例80-5的化合物(20.0mg,0.039mmol)得到表題化合物(20.0mg,100%)。
MS(ESI+)412(M+1,100%)
參考例80-7
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert- 丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-乙基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例80-6的化合物(20.0mg,0.039mmol)與參考例53-3的化合物(14.0mg,0.047mmol)得到表題化合物(11.0mg,41%)。
MS(ESI+)683(M+1,100%)
參考例81
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例81-1的化合物(19.0mg,0.029mmol)得到表題化合物(18.0mg,100%)。
MS(ESI+)627(M+1,100%)
參考例81-1
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例35-1的化合物(48.0mg,0.10mmol)與參考例53-3的化合物(33.0mg,0.11mmol)得到表題化合物(40.0mg,61%)。
MS(ESI+)655(M+1,100%)
參考例82
3-甲氧基丙基4-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕- 3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例82-3的化合物(31.5mg,0.065mmol)與參考例53-3的化合物(23.0mg,0.079mmol)得到表題化合物(23.0mg,54%)。
MS(ESI+)660(M+1,100%)
參考例82-1
4-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}安息香酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例74-1的化合物(45.0mg,0.10mmol)得到表題化合物(41.0mg,98%)。
MS(ESI+)417(M+1,100%)
參考例82-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(3-甲氧基丙氧基)羰基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例82-1的化合物(41.0mg,0.098mmol)得到表題化合物(32.0mg,67%)。
MS(ESI+)489(M+1,100%)
參考例82-3
3-甲氧基丙基4-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例82-2的化合物(32.0mg,0.065mmol)得到表題化合物(31.5mg, 100%)。
MS(ESI+)389(M+1,100%)
參考例83
3-甲氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例83-3的化合物(54.0mg,0.10mmol)與參考例53-3的化合物(32.0mg,0.11mmol)得到表題化合物(48.0mg,69%)。
MS(ESI+)699(M+1,100%)
參考例83-1
5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例34-1的化合物(150.0mg,0.31mmol)得到表題化合物(141.0mg,100%)。
MS(ESI+)456(M+1,100%)
參考例83-2
3-甲氧基丙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例83-1的化合物(141.0mg,0.31mmol)得到表題化合物(144.0mg,88%)。
MS(ESI+)528(M+1,100%)
參考例83-3
3-甲氧基丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例82-2的化合物(54.0mg,0.1mmol)得到表題化合物(54mg,100%)。
MS(ESI+)428(M+1,100%)
參考例84
5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(cis-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例84-1的化合物 (8.0mg,0.012mmol)得到表題化合物(5.0mg,63%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例84-1
乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(cis-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
將外消旋體之參考例33-3的化合物在下述條件下進行HPLC分離，得到表題的化合物。
CHIRALCEL(註冊商標)OD-H(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/2-丙醇(2/1)，流速：1mL/min，波長：254nm，RT 7.475min
參考例85
5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧 基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例85-1的化合物(23.0mg,0.034mmol)得到表題化合物(20.0mg,89%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例85-1
乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
將外消旋體之參考例33-3的化合物在下述條件下進行HPLC分離後得到表題的化合物。
CHIRALCEL(註冊商標)OD-H(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/2-丙醇(2/1)，流速：1mL/min，波長：254nm，RT 16.613min
參考例86
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例86-1的化合物(24.3mg,0.035mmol)得到表題化合物(20mg, 87%)。
MS(ESI+)661(M+1,100%)
參考例86-1
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例34-3的化合物(20.0mg,0.039mmol)與參考例53-3的化合物(12.0mg,0.041mmol)得到表題化合物(24.3mg,90%)。
MS(ESI+)689(M+1,100%)
參考例87
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例87-2的化合物(160mg,0.424mmol)與參考例53-3的化合物(1230.425mmol)得到表題化合物(36mg,14%)。
MS(ESI+)612(M+1,100%)
參考例87-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-{〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例11-1的化合物(500mg,1.68mmol)、販賣之4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(298mg,1.85mmol)得到表題化合物(670mg,91%)。
MS(ESI+)441(M+1,22%)
參考例87-2
(3S)-3-環己基-N-〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
於參考例87-1的化合物(668mg,1.52mmol)的氯仿(3mL)溶液中，加入4N鹽酸-1,4-二噁烷(2.6ml)進行2小時攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後得到表題的化合物(625mg,100%)。
MS(ESI+)341(M+1,100%)
參考例88
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例88-5的化合物(81.0mg,0.116mmol)得到表題化合物(22.2mg,26%)。
MS(ESI+)673(M+1,100%)
參考例88-1
乙基1-(2-氟乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯
於販賣的乙基5-硝基吲哚-2-羧酸酯(500.0mg,2.13mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸鉀(588.0mg,4.26mmol)、販賣的1-氟-2-碘乙烷(556.0mg,3.20mmol)，在60℃進行4小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠 管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(540.0mg,90%)。
MS(ESI+)281(M+1,100%)
參考例88-2
乙基5-胺基-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
將參考例88-1的化合物(540.0mg,1.93mmol)溶解於乙醇(10mL)與水(5mL)的混合溶劑，加入還原鐵(598.0mg,9.63mmol)、氯化銨(124.0mg,2.32mmol)，在95℃進行5小時攪拌。將反應混合物以矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液溶液進行1次洗淨，再以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到表題的化合物(484.0mg,100%)。
MS(ESI+)251(M+1,100%)
參考例88-3
乙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(150.0mg,0.504mmol)與參考例88-3的化合物(250.0mg,0.55mmol)得到表題化合物(253.0mg,95%)。
MS(ESI+)530(M+1,100%)
參考例88-4
乙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例88-3的化合物(100.0mg,0.19mmol)得到表題化合物(100.0mg,100%)。
MS(ESI+)430(M+1,100%)
參考例88-5
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例88-4的化合物(100.0mg,0.19mmol)與參考例53-3的化合物(60.0mg,0.208mmol)得到表題化合物(81.0mg,61%)。
MS(ESI+)701(M+1,100%)
參考例89
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{4-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例89-2的化合物(9.6mg,0.02mmol)與參考例53-3的化合物(6.1mg,0.021mmol)得到表題化合物(9.5mg,69%)。
MS(ESI+)694(M+1,3%)
參考例89-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例82-1的化合物(21.6mg,0.052mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入WSC．HCl(19.9mg,0.104mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(7.0mg,0.057mmol)、N,N-二甲基磺醯胺(9mg,0.073mmol)，在室 溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次、以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(10.4mg,38%)。
MS(ESI+)523(M+1,7%)
參考例89-2
(3S)-3-環己基-N-{4-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例89-1的化合物(10.4mg,0.02mmol)得到表題化合物(9.6mg,100%)。
MS(ESI+)423(M+1,100%)
參考例90
(2S)-四氫呋喃-2-基甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙 基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例90-2的化合物(64.0mg,0.117mmol)與參考例53-3的化合物(38.0mg,0.13mmol)得到表題化合物(49.0mg,58%)。
MS(ESI+)725(M+1,100%)
參考例90-1
(2S)-四氫呋喃-2-基甲基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例145-2之同樣方法，自參考例145-1的化合物(135mg,0.287mmol)與(R)-(-)-四氫糠基醇(88mg,0.862mmol)得到表題化合物(65.0mg,41%)。
MS(ESI+)554(M+1,25%)
參考例90-2
(2S)-四氫呋喃-2-基甲基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例90-1的化合物(65.0mg,0.117mmol)得到表題化合物(64mg,100%)。
MS(ESI+)454(M+1,100%)
參考例91
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙 基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例91-2的化合物(234.0mg,0.402mmol)與參考例53-3的化合物(129.0mg,0.447mmol)得到表題化合物(205.0mg,67%)。
MS(ESI+)757(M+1,100%)
參考例91-1
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例67之同樣方法，自參考例145-1的化合物(188.8mg,0.402mmol)得到表題化合物(236.0mg,100%)。
MS(ESI+)586(M+1,100%)
參考例91-2
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯-三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例91-1的化合物(236mg,0.402mmol)得到表題化合物(234mg,100%)。
MS(ESI+)486(M+1,100%)
參考例92
3-(嗎啉-4-基)丙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己 基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例140的化合物(99.7mg,0.161mmol)與4-(3-羥基丙基)-嗎啉(66.7mg,0.483mmol)得到表題化合物(54.2mg,45%)。
MS(ESI+)748(M+1,100%)
參考例93
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-甲基1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例93-1的化合物(50.0mg,0.075mmol)得到表題化合物(60.6mg,90%)。
MS(ESI+)641(M+1,100%)
參考例93-1
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例39-4的化合物(119.0mg,0.241mmol)與參考例53-3的化合物(84.0 mg,0.289mmol)得到表題化合物(98.0mg,61%)。
MS(ESI+)669(M+1,100%)
參考例94
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(甲基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例94-2的化合物(96.9mg,0.207mmol)與參考例53-3的化合物(66.0mg,0.227mmol)得到表題化合物(80.0mg,55%)。
MS(ESI+)704(M+1,100%)
參考例94-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(甲基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例83-1的化合物(94.3mg,0.207mmol)與甲烷碸醯胺(27.6mg,0.29mmol)得到表題化合物(110.0mg,100%)。
MS(ESI+)533(M+1,25%)
參考例94-2
5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例94-1的化合物(110.0mg,0.207mmol)得到表題化合物(96.9mg,100%)。
MS(ESI+)433(M+1,100%)
參考例95
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-〔4-(3-甲基1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例95-5的化合物(99.0mg,0.22mmol)與參考例53-3的化合物(70.0mg,0.24mmol)得到表題化合物(75.0mg,54%)。
MS(ESI+)626(M+1,100%)
參考例95-1
(1E)-N'-〔(4-硝基苯甲醯基)氧基〕乙烷咪唑醯胺
將50%羥基胺水溶液(5ml,76.0mmol)與乙腈(4 ml,76.0mmol)加入於乙醇(100mL)，在90℃進行1小時攪拌。將反應溶液濃縮後，將所得之殘渣進行乾燥。將殘渣溶解於二氯甲烷(30ml)，加入二異丙基乙基胺(10ml,60mmol)，在0℃進行5分鐘攪拌後，加入4-硝基苯甲醯基氯化物(7.24g,39.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，在0℃進行1小時攪拌後，在室溫一夜攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯(80ml)，在室溫進行1小時攪拌後，將所得之固體經過濾後得到表題的化合物(3.29g,19%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.36-8.28(m,4H),6.67(brs,2H),1.82(s,3)
參考例95-2
3-甲基5-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑基
將參考例95-1的化合物(3.29g,14.7mmol)溶解於THF(50ml)，加入1N氟化四-n-丁基銨THF溶液(1.47ml,1.47mmol)，在室溫一夜攪拌。於反應溶液中 加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣使用乙酸乙酯使其再結晶後得到表題的化合物(2.08g,69%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.45-8.40(m,2H),8.36-8.31(m,2H),2.46(s,3H)。
參考例95-3
4-(3-甲基1,2,4-噁二唑基-5-基)苯胺
將參考例95-2的化合物(300.0mg,1.46mmol)溶解於乙酸(25mL)、還原鐵(815.0mg,13.1mmol)在室溫進行5小時攪拌。將不溶物以磁鐵取出後，將反應液之溶劑經減壓餾去後，於殘渣加入甲苯(5mL)並經減壓餾去。再次於殘渣中加入甲苯(5mL)並減壓餾去後，將殘渣溶解於氯仿/己烷(10/1)混合溶液，加入胺矽膠後在室溫進行1小時攪拌。將混合物以矽藻過濾，並將濾液濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(175.0mg,68%)。
MS(ESI+)176(M+1,100%)
參考例95-4
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-{〔4-(3-甲基1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例95-3的化合物(175.0mg,1.0mmol)與參考例11-1的化合物(275.0mg,0.92mmol)得到表題化合物(100.0mg,24%)。
MS(ESI+)455(M+1,100%)
參考例95-5
(3S)-3-環己基-N-〔4-(3-甲基1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例95-4的化合物(100.0mg,0.22mmol)得到表題化合物(99.0mg,100%)。
MS(ESI+)355(M+1,100%)
參考例96
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例96-4的化合物 (106.5mg,0.248mmol)與參考例53-3的化合物(72mg,0.248mmol)得到表題化合物(108mg,70%)。
MS(ESI+)628(M+1,100%)
參考例96-1
tert-丁基(2S,3S)-2-〔(4-氰基苯基)胺基甲醯基〕-3-環己基吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(500mg,1.68mmol)與4-胺基苯甲腈(259mg,2.1mmol)得到表題化合物(150mg,22%)。
MS(ESI+)398(M+1,7.3%)
參考例96-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-{〔4-(N-羥基脒基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
將參考例96-1的化合物(150mg,0.377mmol)與羥基胺鹽酸鹽(79mg,1.13mmol)、三乙基胺(210μL,1.51mmol)的乙醇(1.7mL)溶液在90℃下進行6小時攪拌。將反應溶液放置冷卻，10%加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到表題的化合物(174mg,100%)。
MS(ESI+)431(M+1,100%)
參考例96-3
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-{〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例96-2的化合物(150mg,0.377mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液加入DBU(113mL,0.754mmol)與CDI(92mg,0.566mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(113mg,66%)。
MS(ESI+)457(M+1,2.0%)
參考例96-4
(3S)-3-環己基-N-〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例96-3的化合物(113mg,0.248mmol)得到表題化合物(97.2mg,100%)。
MS(ESI+)357(M+1,100%)
參考例97
A、B之非對映異構物混合物
A：tert-丁基〔(1S)-2-氟-1-(trans-4-{〔(2S,3R)-2-{〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕胺基甲醯基}-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)乙基〕胺基甲酸酯
B：tert-丁基〔(1S)-2-氟-1-(trans-4-{〔(2R,3S)-2-{〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕胺基甲醯基}-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例97-4的化合物(27.2mg,0.0633mmol)與參考例53-3的化合物(19 mg,0.0657mmol)得到表題化合物(40.0mg,100%)。
MS(ESI+)628(M+1,34%)
參考例97-1
(rac.)-tert-丁基(2S,3R)-2-〔(4-氰基苯基)胺基甲醯基〕-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例147-2的化合物(94.0mg,0.315mmol)與4-胺基苯甲腈(49mg,0.415mmol)得到表題化合物(74mg,59%)。
MS(ESI+)399(M+1,100%)
參考例97-2
tert-丁基(2S,3R)-2-{〔4-(N-羥基脒基)苯基〕胺基甲醯基}-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例96-2之同樣方法下，自參考例97-1的化合物(74mg,0.186mmol)與羥基胺鹽酸鹽(39mg,0.561mmol)得到表題化合物(73mg,91%)。
MS(ESI+)432(M+1,100%)
參考例97-3
(rac.)-tert-丁基(2S,3R)-2-{〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕胺基甲醯基}-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例96-3之同樣方法下，自參考例97-2的化合物(74mg,0.169mmol)得到表題化合物(29mg,38%)。
MS(ESI+)458(M+1,100%)
參考例97-4
(rac.)-(3R)-N-〔4-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苯基〕-3-哌啶-1-基-L-脯胺酸醯胺鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例97-3的化合物(29mg,0.0634mmol)得到表題化合物(27.2mg,100%)。
MS(ESI+)358(M+1,100%)
參考例98
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{4-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例98-2的化合物(43.0mg,0.077mmol)與參考例53-3的化合物(25.0mg,0.085mmol)得到表題化合物(33.0mg,59%)。
MS(ESI+)727(M+1,100%)
參考例98-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例82-1的化合物(145.0mg,0.348mmol)與販賣的苯碸醯胺(77.0mg,0.49mmol)得到表題化合物(43.0mg,22%)。
MS(ESI+)556(M+1,69%)
參考例98-2
(3S)-3-環己基-N-{4-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例94-1的化合物(43.0mg,0.077mmol)得到表題化合物(43mg,100%)。
MS(ESI+)456(M+1,100%)
參考例99
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{4-〔(4,5-二甲基1,3-噁唑-2-基)胺基磺醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例98-2的化合物(55.0mg,0.101mmol)與參考例53-3的化合物(32.0mg,0.111mmol)得到表題化合物(13.0mg,21%)。
MS(ESI+)718(M+1,100%)
參考例99-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(4,5-二甲基1,3-噁唑-2-基)胺基磺醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(150.0mg,0.504mmol)與販賣的4-胺基-N-(4,5-二甲基-2-噁唑)苯碸醯胺(162.0mg,0.61mmol)得到表題 化合物(55.0mg,22%)。
MS(ESI+)547(M+1,100%)
參考例99-2
(3S)-3-環己基-N-{4-〔(4,5-二甲基1,3-噁唑-2-基)胺基磺醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例99-1的化合物(55.0mg,0.101mmol)得到表題化合物(55mg,100%)。
MS(ESI+)447(M+1,100%)
參考例100
1-{〔(環己基氧基)羰基〕氧基}乙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(110.4mg,0.178mmol)與1-氯乙基環己基碳酸酯(55.1mg,0.267mmol)得到表題化合物(65.1mg,46%)。
MS(ESI+)791(M+1,100%)
參考例101
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{2-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例101-2的化合物 (59.0mg,0.10mmol)與參考例53-3的化合物(32.0mg,0.11mmol)得到表題化合物(53.0mg,69%)。
MS(ESI+)767(M+1,100%)
參考例101-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例119-1的化合物(200.0mg,0.438mmol)與販賣的苯碸醯胺(96.0mg,0.613mmol)得到表題化合物(59.0mg,23%)。
MS(ESI+)596(M+1,100%)
參考例101-2
(3S)-3-環己基-N-{2-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例101-1的化合物(59.0mg,0.10mmol)得到表題化合物(59mg,100%)。
MS(ESI+)496(M+1,100%)
參考例102
tert-丁基〔(1S)-2-氟-1-(trans-4-{〔(2S,3R)-2-({2-〔(嗎啉-4-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)-3-苯基吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例140的化合物(101.9mg,0.164mmol)與參考例102-2的化合物(40.9mg,0.246mmol)得到表題化合物(34.2mg, 27%)。
MS(ESI+)769(M+1,29%)
參考例102-1
苯甲基(嗎啉-4-基磺醯基)胺基甲酸酯
將販賣的氯磺醯基異氰酸酯(2.0g,14.13mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)，加入苯甲基醇(1.53g,14.13mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液，在0℃進行1.5小時攪拌。於反應溶液加入嗎啉(1.23g,14.13mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液、三乙基胺(5.9ml,42.4mmol)，在0℃進行1小時攪拌後，在室溫進行1小時攪拌。將反應溶液經減壓濃縮所得之殘渣中加入1N鹽酸水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N鹽酸水進行1次洗淨，再以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(1.7g,40%)。
MS(ESI+)301(M+1,29%).
參考例102-2
嗎啉-4-碸醯胺
以與參考例53-3之同樣方法，自參考例102-1的化合物(192.0mg,0.639mmol)得到表題化合物(103mg,97%)。
MS(ESI+)167(M+1,100%)
參考例103
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{2-〔(2,2-二氟乙基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例103-2的化合物(165.0mg,0.318mmol)與參考例53-3的化合物(98.3mg,0.34mmol)得到表題化合物(83.0mg,39%)。
MS(ESI+)691(M+1,100%)
參考例103-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(2,2-二氟乙基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例119-1的化合物(200.0mg,0.438mmol)與販賣的1-胺基-2,2-二氟乙烷(70.0mg,0.613mmol)得到表題化合物(165.0mg,71%)。
MS(ESI+)520(M+1,69%)
參考例103-2
(3S)-3-環己基-N-{2-〔(2,2-二氟乙基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例103-1的化合物(165.0mg,0.318mmol)得到表題化合物(165mg,100%)。
MS(ESI+)420(M+1,100%)
參考例104
四氫呋喃-2-基甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例9-2、參考例1之順序所記載之同樣方法下，自參考例104-1的化合物(36.8mg,0.068mmol)得到表題化合物(43.8mg,90%)。
MS(ESI+)711(M+1,100%)
參考例104-1
四氫呋喃-2-基甲基5-({(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例3、參考例63之順序所記載之同樣方法下，自參考例34-1的化合物(55.8mg,0.122mmol)、四氫呋喃-2-基甲醇(35.6μL,0.367mmol)得到表題化合物(36.8mg,56%)。
MS(ESI+)540(M+1,46%)
參考例105
2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(122.1mg,0.197mmol)與1-氯異丁基丙酸酯(64.9 mg,0.394mmol)得到表題化合物(21.3mg,14%)。
MS(ESI+)749(M+1,100%)
參考例106
四氫-2H-吡喃-4-基甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例63之同樣方法下，自參考例81的化合物(189mg,0.301mmol)、四氫-2H-吡喃-4-基甲醇(105mg,0.904mmol)得到表題化合物(50.9mg,23%)。
MS(ESI+)725(M+1,100%)
參考例107
(2S)-2-甲氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例63之同樣方法下，自參考例81的化合物(182mg,0.290mmol)、參考例146-2(78.5mg,0.871mmol)得到表題化合物(40.6mg,20%)。
MS(ESI+)699(M+1,100%)
參考例108
1-{〔(丙烷-2-基氧基)羰基〕氧基}乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例65之同樣方法，自參考例81的化合物(100mg,0.160mmol)、1-〔(氯羰基)氧基〕乙基 丙烷-2-基 碳酸酯(39.9mg,0.239mmol)得到表題化合物(31.3mg,26%)。
MS(ESI+)757(M+1,100%)
參考例109
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)呋喃並〔2,3-b〕吡啶-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例109-4的化合物(17.1mg,0.027mmol)得到表題化合物。
MS(ESI+)629(M+1,74%)
參考例109-1
甲基5-硝基呋喃並〔2,3-b〕吡啶-2-羧酸酯
於甲基5-胺基-2-糠酸酯(440mg,3.12mmol)的甲醇(4.4mL)溶液中滴入鈉硝基丙二醛一水合物(490mg,3.12mmol)的水溶液(4.4mL)。加入甲醇與水至懸濁液成為溶液為止。於所得之溶液中，冰冷下慢 慢加入濃鹽酸，過濾取出析出之個體。所得之物懸浮於DMF(4.4mL)、水(4.4mL)中，在80℃進行加熱攪拌並得到溶液後，徐徐放置下冷卻，並施予冰浴。將所得之析出物經濾取．乾燥後得到表題化合物(171mg,25%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.41(d,1H,J=2.2Hz),8.92(d,1H,J=2.2Hz),7.67(s,1H),4.04(s,3H)。
參考例109-2
甲基5-胺基呋喃並〔2,3-b〕吡啶-2-羧酸酯
於還原鐵(226mg,3.65mmol)的甲醇/水混合溶劑(4.86mL/2.43mL)中加入參考例109-1的化合物(162mg,0.729mmol)、氯化銨(46.8mg,0.875mmol)，在75℃進行2小時加熱攪拌。放置冷卻後，過濾分離出不溶物，再以乙酸乙酯稀釋後，以水．飽和食鹽水之順序洗淨並以硫酸鈉乾燥，溶劑餾出後得到表題化合物(110mg,79%)。
1H-NMR(d-DMSO)：δ 7.88(d,1H,J=2.9Hz),7.58(s,1H),7.27(d,1H,J=2.9Hz),5.36(s,2H),3.87(s,3H),
參考例109-3
甲基5-({(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)呋喃並〔2,3-b〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例109-2的化合物(56.1mg,0.292mmol)得到表題化合物(38.6mg,28%)。
MS(ESI+)472(M+1,100%)
參考例109-4
甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)呋喃並〔2,3-b〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例9-2、參考例1之順序所記載之同樣方法下，自參考例109-3的化合物(38.6mg,0.082mmol)得到表題化合物(17.4mg,33%)。
MS(ESI+)643(M+1,100%)
參考例110
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並噻吩-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例110-4的化合物(358mg,0.54mmol)得到表題化合物。
MS(ESI+)644(M+1,36%)
參考例110-1
甲基5-硝基-1-苯並噻吩-2-羧酸酯
於2-氯-5-硝基苯甲醛(1.94g,10.5mmol)、甲基2-巰基乙酸酯(1.11g,10.5mmol)的DMF(21mL)溶液中加入碳酸鉀(1.73g,12.5mmol)，在室溫進行一夜攪拌。加入水(100mL)，在室溫進行1小時攪拌後將所得之析出物藉由濾取.乾燥後得到表題化合物(2.35g,94%)。
1H-NMR(d-DMSO)：δ 9.00(s,1H),8.47-8.42(m,1H),8.40-8.28(m,2H),3.92(s,3H)。
參考例110-2
甲基5-胺基-1-苯並噻吩-2-羧酸酯
以與參考例109-2之同樣方法下，自參考例110-1的化合物(237mg,0.99mmol)得到表題化合物(193mg,94%)。
1H-NMR(d-DMSO)：δ 7.93(s,1H),7.65(d,1H,J=8.8Hz),7.05(d,1H.J=2.2Hz),6.88(dd,1H,J=2.2,8.8Hz),5.30(s,2H),3.85(s,3H)。
參考例110-3
Tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-{〔2-(甲氧基羰基)-1-苯並噻吩-5-基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例110-2的化合物(193mg,0.93mmol)得到表題化合物(351mg,77%)。
MS(ESI+)487(M+1,30%)
參考例110-4
甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並噻吩-2-羧酸酯
以與參考例9-2、參考例1之順序所記載之同樣方法下，自參考例110-3的化合物(351mg,0.72mmol)得到表題化合物(361mg,76%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例111
(2R)-2-甲氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例63之同樣方法下，自參考例81的化合物(308mg,0.492mmol)、參考例170-1的化合物(133mg,1.48mmol)得到表題化合物(132mg,38%)。
MS(ESI+)699(M+1,100%)
參考例112
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{3-氟-4-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例112-2的化合物(53.0mg,0.093mmol)與參考例53-3的化合物(29.0mg,0.102mmol)得到表題化合物(45.0mg,65%)。
MS(ESI+)745(M+1,56%)
參考例112-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({3-氟-4-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例143-1的化合物(135.0mg,0.31mmol)與販賣的苯碸醯胺(68.0mg,0.43mmol)得到表題化合物(53.0mg,30%)。
MS(ESI+)574(M+1,100%)
參考例112-2
(3S)-3-環己基-N-{3-氟-4-〔(苯基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例112-1的化合物(53.0mg,0.093mmol)得到表題化合物(53mg,100%)。
MS(ESI+)474(M+1,100%)
參考例113
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例113-2的化合物(94.0mg,0.169mmol)與參考例53-3的化合物(54.0mg,0.186mmol)得到表題化合物(83.0mg,68%)。
MS(ESI+)728(M+1,100%)
參考例113-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例82-1的化合物(164.0mg,0.394mmol)與販賣的吡啶-2-碸醯胺(176.0mg,0.552mmol)得到表題化合物(94.0mg,43%)。
MS(ESI+)557(M+1,69%)
參考例113-2
(3S)-3-環己基-N-{4-〔(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例113-1的化合物(94.0mg,0.169mmol)得到表題化合物(94mg,100%)。
MS(ESI+)457(M+1,100%)
參考例114
tert-丁基〔(1S)-2-氟-1-(trans-4-{〔(2S,3R)-3-(哌啶-1-基1)-2-{〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例114-5的化合物(24mg,0.0703mmol)與參考例53-3的化合物(21mg,0.070mmol)得到表題化合物(10mg,23%)。
MS(ESI+)613(M+1,100%)
參考例114-1
(rac.)-1-苯甲基2-甲基(2S,3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
以與參考例147-1的同樣方法下，自文獻既知(例如，J.Org.Chem.1985,50,25,5223.等)的1-苯甲基2-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(283mg,1.02mmol)得到表題化合物(105mg,30%)。
MS(ESI+)347(M+1,100%)
參考例114-2
1-苯甲基2-甲基(2S,3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
外消旋體之參考例114-1的化合物在下述條件下進行HPLC分離後得到表題的化合物。
CHIRALCEL OD-H(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/異丙醇(4/1)，流速：1.0mL/min、波長：220nm、RT 5.830min
參考例114-3
(3R)-1-〔(苯甲基氧基)羰基〕-3-哌啶-1-基-L-脯胺酸
以與參考例147-2之同樣方法下，自參考例114-2的化合物(43mg,0.124mmol)得到表題化合物(42mg,100%)。
MS(ESI+)333(M+1,100%)
考例114-4
苯甲基(2S,3R)-3-(哌啶-1-基)-2-{〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例114-4的化合物(42mg,0.124mmol)、販賣的4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(22mg,0.136mmol)得到表題化合物(34mg,58%)。
MS(ESI+)476(M+1,100%)
參考例114-5
苯甲基(2S,3R)-3-(哌啶-1-基)-2-{〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
非對映異構物混合物的參考例114-4的化合物在下述條件下進行HPLC分離後得到表題的化合物。
參考例114-6
(3R)-3-哌啶-1-基-N-〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕-L-脯胺酸醯胺
於參考例114-5的化合物(34mg,0.0715mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入鈀-碳(17mg)，在氫環境下進行3小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮後得到表題的化合物(24mg,98%)。
MS(ESI+)342(M+1,3.9%)
參考例115
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-(4-{〔(2-氟苯基)磺醯基〕胺基甲醯基}苯基)-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例115-2的化合物(27.0mg,0.047mmol)與參考例53-3的化合物(15.0mg,0.052mmol)得到表題化合物(25.0mg,71%)。
MS(ESI+)745(M+1,100%)
參考例115-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(4-{〔(2-氟苯基)磺醯基〕胺基甲醯基}苯基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例82-1的化合物(82.0mg,0.197mmol)與販賣的2-氟苯碸醯胺(48.0mg,0.276mmol)得到表題化合物(27.0mg,24%)。
MS(ESI+)574(M+1,100%)
參考例115-2
(3S)-3-環己基-N-(4-{〔(2-氟苯基)磺醯基〕胺基甲醯基}苯基)-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例115-1的化合物(27.0mg,0.047mmol)得到表題化合物(27mg,100%)。
MS(ESI+)474(M+1,100%)
參考例116
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(吡啶-2-基甲基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例116-2的化合物(33.0mg,0.065mmol)與參考例53-3的化合物(21.0mg,0.072mmol)得到表題化合物(38.0mg,86%)。
MS(ESI+)678(M+1,100%)
參考例116-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(吡啶-2-基甲基)胺基甲醯基〕苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例82-1的化合物(82.0mg,0.197mmol)與販賣的1-(吡啶-2-基)甲烷胺(30.0mg,0.276mmol)得到表題化合物(33.0mg,33%)。
MS(ESI+)507(M+1,100%)
參考例116-2
(3S)-3-環己基-N-{4-〔(吡啶-2-基甲基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例116-1的化合物(33.0mg,0.065mmol)得到表題化合物(33mg,100%)。
MS(ESI+)474(M+1,4%)
參考例117
6-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-氯咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例117-4的化合物(8.8mg,0.01274mmol)得到表題化合物(8.2mg,97%)。
MS(ESI+)662(M+1,100%)
參考例117-1
乙基6-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例11-1的化合物(539mg,1.81mmol)與販賣的乙基6-胺基咪唑並〔1,2-A〕吡啶-2-羧酸酯(446mg,2.17mmol)得到表題的化合物(303mg,35%)。
MS(ESI+)485(M+1,100%)
參考例117-2
乙基6-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基amino}-3-氯咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例34-2之同樣方法下，自參考例117-1的化合物(199.1mg,0.411mmol)得到表題化合物(109.5mg,51%)。
MS(ESI+)519(M+1,100%)
參考例117-3
乙基3-氯-6-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸酯2三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例117-2的化合物(21mg,0.04046mmol)得到表題化合物(26.2mg,100%)。
MS(ESI+)419(M+1,100%)
參考例117-4
乙基6-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-氯咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例117-3的化合物(26.2mg,0.04046mmol)與參考例53-3的化合物(14mg,0.0484mmol)得到表題化合物(8.8mg,32%)。
MS(ESI+)690(M+1,100%)
參考例118
5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-氧代環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例118-3的化合物 (14.5mg,o.0216mmol)得到表題化合物(12.8mg,92%)。
MS(ESI+)642(M+1,100%)
參考例118-1
tert-丁基(2R,3R)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}-3-(4-氧代環己基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例161-3之同樣方法下，自參考例166-4的化合物(59.0mg,0.189mmol)與乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(38.9mg,0.189mmol)得到表題化合物(50.9mg,54%)。
MS(ESI+)499(M+1,26%)
參考例118-2
乙基5-{〔(3R)-3-(4-氧代環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例118-1的化合物(50.9mg,0.102mmol)得到表題化合物(44.3mg,100%)。
MS(ESI+)399(M+1,100%)
參考例118-3
乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-氧代環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例118-2的化合物 (44.3mg,0.102mmol)與參考例53-3的化合物(32.5mg,0.112mmol)得到表題化合物(14.5mg,21%)。
MS(ESI+)670(M+1,44%)
參考例119
3-乙氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例119-3的化合物(93mg,0.21mmol)與參考例53-3的化合物(68mg,0.23mmol)得到表題化合物(146mg,96%)。
MS(ESI+)714(M+1,85%)
參考例119-1
5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
將參考例50-1的化合物(964.0mg,1.99mmol)溶解於甲醇(30.0mL)與四氫呋喃(30.0mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(15.0mL)，在50℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入5%硫酸氫鉀水溶液，並以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後，將溶劑減壓餾去(908mg,1.99mmol)。
MS(ESI+)457(M+1,20%)
參考例119-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(3-乙氧基丙氧基)羰基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(159.0mg,0.35mmol)的DMF(4.0mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑 (61.0mg,0.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(87mg,0.46mmol)、三乙基胺(195μL,1.4mmol)、3-乙氧基-1-丙醇(240μL,2.1mmol)，在50℃進行8小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(115.8mg,61%)。
MS(ESI+)543(M+1,34%)
參考例119-3
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例119-2的化合物(115mg,0.21mmol)得到表題化合物(93mg,100%)。
MS(ESI+)443(M+1,100%)
參考例120
四氫-2H-吡喃-4-基甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例120-2的化合物(73mg,0.16mmol)與參考例53-3的化合物(51mg,0.18mmol)得到表題化合物(103mg,89%)。
MS(ESI+)726(M+1,83%)
參考例120-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)羰基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(132.0mg,0.29mmol)的DMF(4.0mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(51.0mg,0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(73.0mg,0.38mmol)、三乙基胺(162μL,1.2mmol)、四氫吡喃-4-甲醇(101mg,0.87mmol)，在50℃進行7小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(89.6mg,56%)。
MS(ESI+)555(M+1,41%)
參考例120-2
四氫-2H-吡喃-4-基甲基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例120-1的化合物(89mg,0.16mmol)得到表題化合物(73mg,100%)。
MS(ESI+)455(M+1,100%)
參考例121
(2S)-四氫呋喃-2-基甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例121-3的化合物(23.8mg,0.05mmol)與參考例53-3的化合物(14.4 mg,0.050mmol)得到表題化合物(18.3mg,51%)。
MS(ESI+)712(M+1,55%)
參考例121-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(四氫呋喃-2-甲氧基)羰基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例76-2之同樣方法，自參考例119-1的化合物(150mg,0.328mmol)與四氫糠基溴化物(81mg,0.492mmol)得到表題化合物(129.3mg,73%)。
MS(ESI+)541(M+1,25%)
參考例121-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
非對映異構物混合物的參考例121-1的化合物在下述條件下進行HPLC分離後得到表題的化合物。
CHIRALPAK IC(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/乙醇(4/1)，流速：1.0mL/min，波長：254nm，RT 20.029min
參考例121-3
(2S)-四氫呋喃-2-基甲基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例121-2的化合物(27.1mg,0.05mmol)得到表題化合物(23.8mg,100%)。
MS(ESI+)441(M+1,100%)
參考例122
(2R)-四氫呋喃-2-基甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例122-2的化合物(22.6mg,0.0474mmol)與參考例53-3的化合物(13.7mg,0.0474mmol)得到表題化合物(13.6mg,40%)。
MS(ESI+)712(M+1,55%)
參考例122-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
非對映異構物混合物的參考例121-1的化合物在下述條件下進行HPLC分離後得到表題的化合物。
CHIRALPAK IC(0.46cmI.D.x 25cmL)，移動層：n-己烷/乙醇(4/1)，流速：1.0mL/min，波長：254nm，RT 17.233min
參考例122-2
(2R)-四氫呋喃-2-基甲基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例122-1的化合物(380mg,0.70mmol)得到表題化合物(333mg,100%)。
MS(ESI+)441(M+1,100%)
參考例123
1,3-二乙氧基丙烷-2-基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例123-4的化合物(92.5mg,0.177mmol)與參考例53-3的化合物(51.2mg,0.177mmol)得到表題化合物(80.2mg,60%)。
MS(ESI+)702(M-55,100%)
參考例123-1
1,3-二乙氧基丙烷-2-基5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於販賣的5-硝基苯並呋喃-2-羧酸(100mg,0.482mmol)的DMF(3.5mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(85mg,0.627mmol)、WSC．HCl(120mg,0.627mmol)、三乙基胺(270μL,1.93mmol)、及1,3-二乙氧基-2-丙醇(456μL,2.92mmol)，在50℃下進行14小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次、以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(106.1mg,65%)。
MS(ESI+)338(M+1,100%)
參考例123-2
1,3-二乙氧基丙烷-2-基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例2-1之同樣方法，自參考例123-1的化合物(106mg,0.315mmol)得到表題化合物(94.3mg, 97%)。
MS(ESI+)308(M+1,100%)
參考例123-3
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔(1,3-二乙氧基丙烷-2-基)氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例11-1的化合物(82.7mg,0.278mmol)與參考例123-2的化合物(94.0mg,0.306mmol)得到表題化合物(103.8mg,64%)。
MS(ESI+)587(M+1,100%)
參考例123-4
1,3-二乙氧基丙烷-2-基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例123-3的化合物(103.8mg,0.177mmol)得到表題化合物(92.5mg,100%)
MS(ESI+)487(M+1,100%)
參考例124
3-甲氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2,2-二氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例124-4的化合物(109.1mg,0.355mmol)與參考例124-7的化合物(150.0mg,0.323mmol)得到表題化合物(196.6mg, 85%)。
MS(ESI+)718(M+1,42%)
參考例124-1
甲基trans-4-(3-tert-丁氧基-3-氧代丙醯基)環己烷羧酸酯
於trans-1,4-環己烷二羧酸單甲基酯(30.00g,161.1mmol)的四氫呋喃(180ml)溶液在冰浴下，加入羰基二咪唑(28.7g,177mmol,1.1eq)，在室溫進行1小時攪拌。另外在LHMDS(1.0M in THF,338ml,338mmol,2.1eq)於-78℃下滴入tert-丁基乙酸酯(19.65g,169.2mmol,1.05eq)，進行1小時攪拌。接著將trans-1,4-環己烷二羧酸單甲基酯與羰基二咪唑之反應溶液在-78℃下滴下，進行3小時攪拌。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，將反應溶劑經減壓濃縮。將殘渣以二乙基醚萃取，將有機層以0.1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到AF-2727(34.25g,75%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.66(s,3H),3.38(s,2H),2.46(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.09-1.98(m,5H), 1.52-1.31(m,12H)。
參考例124-2
丙烷-2-基trans-4-{(1Z)-N-〔(S)-tert-丁基亞磺醯基〕-2,2-二氟以安醯基乙醯胺基}環己烷羧酸酯
於參考例124-1的化合物(203.2g,0.715mmol)的乙腈(1.5L)溶液中，室溫下加入Selectfluor(379.8g,1.07mol,1.5eq)，在40℃進行28小時攪拌。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將溶液經減壓濃縮。於殘渣加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到粗生成物(211.11g)。
於所得之粗生成物(211.11g)的氯仿(800ml)溶液中，室溫下加入三氟乙酸(330g,4.28mol)，在40℃進行4小時攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後，於殘渣加入甲苯並減壓濃縮。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到粗生成物(80.99g)。
於所得之粗生成物(80.89g)的四氫呋喃(340ml)溶液中加入鈦四異丙氧化物(212.59g)、 (S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(45.39g)，進行8小時加熱迴流。將反應溶液放置冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，在室溫進行15分攪拌後以矽藻過濾。將混合溶液分液後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(16.31g,6.4%)。
MS(ESI+)352(M+1,100%)
參考例124-3
丙烷-2-基trans-4-〔(1S)-1-{〔(S)-tert-丁基亞磺醯基〕胺基}-2,2-二氟乙基〕環己烷羧酸酯
於參考例124-2的化合物(2.01g,5.72mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中，將K-selectride(1.0M in THF,7.4ml,7.4mmol)在-78℃下滴下，進行1小時攪拌。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，至室溫進行放置冷卻，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化 合物(1.31g,65%)。
MS(ESI+)354(M+1,100%)
參考例124-4
trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2,2-二氟乙基}環己烷羧酸
於參考例124-2的化合物(1.31g,3.71mmol)的甲醇(10ml)溶液中，冰浴下滴入4N鹽酸-二噁烷(10ml)，進行4小時攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後，加入甲苯後進行減壓濃縮之步驟進行2次。於所得之殘渣的四氫呋喃(10ml)-飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)溶液加入tert-丁基二碳酸酯(972mg,4.45mmol)，在室溫進行12小時攪拌。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於四氫呋喃(11ml)、乙醇(11ml)，加入10%氫氧化鈉水溶液(11ml)，進行加熱迴流。經12小時後、放置冷卻至室溫，將反應溶液進行減壓濃縮。於所得之殘渣中加入二乙基醚並分液，於水層加入5%硫酸氫鉀水溶液， 以氯仿進行3次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到表題的化合物(1.04g,91% for 3 steps)。
參考例124-5
3-甲氧基丙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
5-硝基苯並呋喃-2-羧酸(4.50g,21.7mmol)的DMF(65mL)溶液中，加入碳酸鉀(4.50g,32.6mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(2.67ml,23.9mmol)，在100℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併有機層，以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到粗生成物(6.40g)。
於所得之粗生成物的乙酸乙酯(51mL)溶液中加入鈀-碳(640mg)，在氫環境下進行15小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(5.29g,98%)。
MS(ESI+)250(M+1,100%)
參考例124-6
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(3-甲氧基丙氧基)羰基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例11-1的化合物(4.00g,13.45mmol)與參考例124-5的化合物(3.69g,14.80mmol)得到表題化合物(6.26g,88%)。
MS(ESI+)529(M+1,100%)
參考例124-7
3-甲氧基丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例124-6的化合物(3.00g,5.75mmol)得到表題化合物(2.78g,100%)。
MS(ESI+)429(M+1,100%)
參考例125
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2,2-二氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例124的化合物(95.1mg,0.133mmol)得到表題化合物(82.3mg,96%)。
MS(ESI+)718(M+1,42%)
參考例126
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{4-〔 (甲基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺
於參考例78的化合物(67.3mg,0.1145mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入4-二甲基胺基吡啶(14.0mg,0.115mmol)、WSC．HCl(43.9mg,0.229mmol)、甲烷碸醯胺(15.2mg,0.160mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿/甲醇(10：1)萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(15.5mg,20%)。
MS(ESI+)665(M+1,10%)
參考例127
甲基{6-〔({(2S,3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基吡咯烷-2-基}羰基)胺基〕-1,3-苯並噻唑-2-基}胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例127-4的化合物(2.87mg,0.0657mmol)與參考例53-3的化合物(2.3mg,0.0795mmol)得到表題化合物(3.0mg,68%)。
MS(ESI+)674(M+1,100%)
參考例127-1
甲基(6-硝基-1,3-苯並噻唑-2-基)胺基甲酸酯
於2-胺基-6-硝基苯並噻唑(526.7mg,2.70mmol)的吡啶(5ml)溶液中，冰冷下滴入甲基氯甲酸酯(313μL,4.05mmol)，在60℃進行5小時攪拌。將反應溶液放置冷卻，冰浴下加入水。過濾取出析出之固體，以水、四氫呋喃、己烷之順序進行洗淨後得到表題的化合物(308.3mg,45%)。
MS(ESI+)254(M+1,100%)
參考例127-2
甲基(6-胺基-1,3-苯並呋喃噻唑-2-基)胺基甲酸酯
於參考例127-1的化合物(308.3mg,1.22mmol)的甲醇(10mL)溶液加入鈀-碳(150mg)、甲酸銨(767mg,12.2mmol)，進行3小時加熱迴流。將反應溶液放置冷卻，以矽藻過濾並減壓濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(17.7mg,6.5%)。
MS(ESI+)224(M+1,100%)
參考例127-3
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(甲氧基羰基)胺基〕-1,3-苯並噻唑-6-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例1-1之同樣方法，自參考例127-2的化合物(17.8mg,0.0797mmol)與參考例53-3的化合物(26.1mg,0.0877mmol)得到表題化合物(3.3mg,8.2%)。
MS(ESI+)503(M+1,100%)
參考例127-4
甲基(6-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1,3-苯並噻唑-2-基)胺基甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例127-3的化合物(3.3mg,0.00657mmol)得到表題化合物(2.87mg,100%)。
MS(ESI+)403(M+1,100%)
參考例128
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-2,3-二氫-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例128-1的化合物(24.1mg,0.034mmol)得到表題化合物(22.2mg,100%)。
MS(ESI+)630(M+1,87%)
參考例128-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(3-甲氧基丙基)羰基〕-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
將參考例124-5的化合物(16.8g,60.2mmol)溶解於乙酸乙酯，加入10%鈀碳(1.68g)，於室溫進行7小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾並減壓濃縮(15.3g,100%)。將所得之殘渣中的9.34g(37.5mmol)加入於參考例11-1的化合物(10.1g,34.1mmol)、HATU(13.6g,35.8mmol)、二異丙基乙基胺(11.9mL,68.1mmol)的DMF(253mL)溶液中，在室溫1小時後，在65℃進行8.5小時攪拌。於反應液中加入甲苯/乙酸乙酯的混合溶液(150mL/50mL)、水(200mL)，在室溫進行15分攪拌。所得之水層以甲苯/乙酸乙酯之混合溶劑(75mL/25mL)進行萃取，將先前的有機層合併並以水(100mL)洗淨，將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠層析法進行純化後得到表題化合物(58.4mg,0.3%)。
MS(ESI+)252(M+1,100%)
參考例128-2
3-甲氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕- 3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-2,3-二氫-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例128-1的化合物(58.4mg,0.110mmol)得到表題化合物(25.7mg、33%)。
MS(ESI+)702(M+1,40%)
參考例129
1,3-二甲氧基丙烷-2-基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例129-2的化合物(131mg,0.28mmol)與參考例53-3的化合物(83mg,0.28mmol)得到表題化合物(173mg,83%)。
MS(ESI+)730(M+1,37%)
參考例129-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(200mg,0.438mmol)的DMF(3.2mL)溶液中，加入加入1-羥基苯並三唑(77.0mg,0.57mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(109mg,0.57mmol)、三乙基 胺(244μL,1.75mmol)、1,3-二甲氧基-2-丙醇(320μl,2.63mmol)，在50℃進行6小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水各進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(160mg,15%)。
MS(ESI+)559(M+1,27%)
參考例129-2
1,3-二甲氧基丙烷-2-基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例129-1的化合物(160mg,0.29mmol)得到表題化合物(131mg,100%)。
MS(ESI+)459(M+1,100%)
參考例130
4-甲氧基丁基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1- 〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例130-2的化合物(111mg,0.25mmol)與參考例53-3的化合物(73mg,0.25mmol)得到表題化合物(155mg,87%)。
MS(ESI+)714(M+1,56%)
參考例130-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(4-甲氧基丁氧基)羰基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(150mg,0.33 mmol)的DMF(3.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(138mg,0.99mmol)、1-氯-4-甲氧基丁烷(61.0mg,0.50mmol)，在80℃進行8小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(136mg,76%)。
MS(ESI+)543(M+1,32%)
參考例130-2
4-甲氧基丁基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例130-1的化合物(135mg,0.25mmol)得到表題化合物(111mg,100%)。
MS(ESI+)443(M+1,100%)
參考例131
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例131-2的化合物(126mg,0.27mmol)與參考例53-3的化合物(78mg,0.27mmol)得到表題化合物(153mg,89%)。
MS(ESI+)744(M+1,27%)
參考例131-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(150mg,0.33mmol)的DMF(3.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(138mg,0.99mmol)、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基 溴化物(98.0mg,0.50mmol)，在80℃進行3小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(153mg,81%)。
MS(ESI+)573(M+1,20%)
參考例131-2
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例131-1的化合物(153mg,0.27mmol)得到表題化合物(126mg,100%)。
MS(ESI+)473(M+1,100%)
參考例132
5-({(3S)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例132-4的化合物(114mg,0.168mmol)得到表題化合物(108mg,99%)。
MS(ESI+)652(M+1,100%)
參考例132-1
1-tert-丁基2-甲基(2S,3S)-3-(苯甲基氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
於販賣的(2S,3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(300mg,1.22mmol)與苯甲基溴化物(177μl,1.46mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，加入冰浴下加入氫化鈉(60% in oil,59mg,1.35mmol)，在室溫3小時攪拌。冰浴下，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(272mg,66%)。
MS(ESI+)336(M+1,1.4%)
參考例132-2
(3S)-3-(苯甲基氧基)-1-(tert-丁氧基羰基)-L-脯胺酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例132-1的化合物(266mg,0.793mmol)得到表題化合物(170mg,67%)。
MS(ESI+)322(M+1,0.8%)
參考例132-3
tert-丁基(2S,3S)-3-(苯甲基氧基)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例132-2的化合物(80mg,0.249mmol)與5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(66mg,0.324mmol)得到表題化合物(101.7mg,80%)。
MS(ESI+)509(M+1,100%)
參考例132-4
乙基5-{〔(3S)-3-(苯甲基氧基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例132-3的化合物(101mg,0.199mmol)得到表題化合物(85mg,97%)。
MS(ESI+)409(M+1,100%)
參考例132-5
乙基5-({(3S)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例132-3的化合物 (85mg,0.192mmol)與參考例53-3的化合物(59mg,0.201mmol)得到表題化合物(114mg,87%)。
MS(ESI+)680(M+1,100%)
參考例133
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-{〔2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1,3-苯並噻唑-6-基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例133-3的化合物(30.8mg,0.0583mmol)與參考例53-3的化合物(20.2mg,0.0699mmol)得到表題化合物(5.0mg,13%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例133-1
3-(6-胺基-1,3-苯並噻唑-2-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
於2-胺基-6-硝基苯並噻唑(343.5mg,1.76mmol)的乙腈(17ml)溶液中，加入碳酸鉀(608mg,4.4mmol)、2-溴乙基氯甲酸酯(252μL,2,11mmol)。將反應溶液進行4小時加熱迴流後，放置冷卻至室溫，加入水、乙酸乙酯，在經矽藻過濾。將溶液分液後，將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到粗生成物。所得之粗生成物的四氫呋喃(6ml)、甲醇(4ml)、水(2ml)溶液中加入還原鐵(385mg,6.90mmol)、氯化銨(111mg,2.07mmol)，進行1小時加熱迴流。將反應溶液放置冷卻後，以矽藻過濾並經減壓濃縮。於所得之殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(39.1mg,9.4%)。
MS(ESI+)236(M+1,88%)
參考例133-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-{〔2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1,3-苯並噻唑-6-基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例133-1的化合物(31.3mg,0.133mmol)與參考例53-3的化合物(36.0mg,0.121mmol)得到表題化合物(32.0mg,51%)。
MS(ESI+)515(M+1,100%)
參考例133-3
(3S)-3-環己基-N-〔2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1,3-苯並噻唑-6-基〕-L-脯胺酸醯胺
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例133-2的化合物(30.0mg,0.0583mmol)得到表題化合物(30.8mg,100%)。
MS(ESI+)415(M+1,100%)
參考例134
4-乙氧基丁基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例134-2的化合物(25.0mg,0.054mmol)與參考例53-3的化合物(16.0mg,0.054mmol)得到表題化合物(21.9mg,56%)。
MS(ESI+)728(M+1,100%)
參考例134-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(4-乙氧基丁氧基)羰基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(44.0mg,0.096mmol)的DMF(1.0mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(17.0mg,0.125mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(24mg,0.125mmol)、三乙基胺(54.0μL,0.38mmol)、4-乙氧基丁烷-1-醇(680mg,0.58mmol)，在50℃進行8小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(30.0mg,56%)。
MS(ESI+)557(M+1,27%)
參考例134-2
4-乙氧基丁基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例134-1的化合物(30.0mg,0.054mmol)得到表題化合物(25.0mg,100%)。
MS(ESI+)457(M+1,100%)
參考例135
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
將參考例135-2的化合物(87.3mg,0.14mmol)溶解於乙醇(1.5mL)與四氫呋喃(1.5mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，在50℃進行1小時 攪拌。於反應溶液加入5%硫酸氫鉀水溶液並以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑經減壓餾去得到表題化合物(87.0mg,100%)。
MS(ESI+)621(M+1,100%)
參考例135-1
乙基5-{〔(3S)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，使用參考例136-1的化合物(80mg,0.17mmol)得到表題化合物(63.5mg,100%)。
MS(ESI+)378(M+1,100%)
參考例135-2
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例135-1的化合物(63.5mg,0.1.68mmol)與參考例53-3的化合物(48.6mg,0.168mmol)得到表題化合物(87.3mg,80%)。
MS(ESI+)649(M+1,100%)
參考例136
3-乙氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例136-3的化合物(104mg,0.24mmol)與參考例53-3的化合物(69.4mg,0.24mmol)得到表題化合物(62.5mg,37%)。
MS(ESI+)707(M+1,100%)
參考例136-1
乙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
將(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸作為啟始原料，以與參考例1-1之同樣方法，使用參考例2-1的化合物(300mg,1.47mmol)，得到表題化合物(700mg,99%)。
MS(ESI+)478(M+1,100%)
參考例136-2
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
將參考例136-1的化合物(840mg,1.75mmol)溶解於乙醇(12.0mL)與四氫呋喃(12.0mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(8.0mL)，在50℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後，將溶劑減壓餾去(660mg,1.47mmol)。於所得之化合物(200mg,0.445mmol)的DMF(5.0mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(78.0mg,0.579mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(111mg,0.579mmol)、三乙基胺(248μL,1.78mmol)、3-乙氧基-1-丙醇(308μl,2.67mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(163mg,1.34mmo)，在50℃進行6小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(129mg,54%)。
MS(ESI+)536(M+1,100%)
參考例136-3
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
使用參考例136-2的化合物(129mg,0.24mmol)，以與參考例1-2之同樣方法，得到表題化合物(104mg,100%)。
MS(ESI+)436(M+1,100%)
參考例137
5-({(3R)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例137-7的化合物(45.0mg,0.06620mmol)得到表題化合物(43mg,610mg,100%)。
MS(ESI+)652(M+1,100%)
參考例137-1
1-tert-丁基2-甲基(2S,3R)-3-(苯甲醯基氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
於販賣的(2S,3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(2.00g,8.15mmol)、三苯基膦(2.57g,9.79mmol)、安息香酸(1,2g,9.79g)的四氫呋喃(40mL)溶液加入偶氮二羧酸二乙基(2.2M甲苯溶液，4.34mL,9.54mmol)，在室溫一夜攪拌。於反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(2.30g,81%)。
MS(ESI+)350(M+1,0.2%)
參考例137-2
(2S,3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯
將參考例137-1的化合物(2.3g,6.58mmol)溶解於甲醇(20mL)，冰浴下加入1mol/L氫氧化鉀水溶液(7.3mL)，在0℃進行1小時攪拌。於反應溶液中加入5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(1.55g,78%)。
MS(ESI+)246(M+1,0.5%)
參考例137-3
1-tert-丁基2-甲基(2S,3R)-3-(苯甲基氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
以與參考例132-1之同樣方法下，自參考例137-2的化合物(300mg,1.22mmol)得到表題化合物(372mg,91%)。
MS(ESI+)336(M+1,1%)
參考例137-4
(3R)-3-(苯甲基氧基)-1-(tert-丁氧基羰基)-L-脯胺酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例137-3的化合物(372mg,1.11mmol)得到表題化合物(268mg,75%)。
MS(ESI+)322(M+1,0.2%)
參考例137-5
tert-丁基(2S,3R)-3-(苯甲基氧基)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例137-4的化合物(47mg,0.146mmol)與5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸 酯(61mg,0.292mmol)得到表題化合物(46.5mg,63%)。
MS(ESI+)509(M+1,100%)
參考例137-6
乙基5-{〔(3R)-3-(苯甲基氧基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例132-5的化合物(46mg,0.0905mmol)得到表題化合物(40mg,99%)。
MS(ESI+)409(M+1,100%)
參考例137-7
乙基5-({(3R)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例137-6的化合物(40mg,0.0899mmol)與參考例53-3的化合物(29mg,0.0988mmol)得到表題化合物(45.7mg,68%)。
MS(ESI+)680(M+1,100%)
參考例138
5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(2-甲基苯基)-L-丙基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例119-1之同樣方法下，自參考例138-4的化合物(138mg,0.207mmol)得到表題化合物(127.0mg,97%)。
MS(ESI+)636(M+1,100%)
參考例138-1
(2S,3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(2-甲基苯基)吡咯烷-2-羧酸
以與參考例32-1、32-2、32-3的同樣方法下，自trans-o-甲基肉桂醛(1.46g,10.0mmol)得到表題化合物(961mg,32%)。
MS(ESI+)306(M+1,67%)
參考例138-2
tert-丁基(2S,3S)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}-3-(2-甲基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例138-1所得之化合物(297mg,0.97mmol)的DMF(7.0mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(340μl,1.95mmol)、N,N,N',N'-四甲基-o-(7-氮雜苯並三唑-1-基)脲 六氟磷酸酯(388mg,1.02mmol)，在室溫進行約15分鐘之攪拌。其次加入乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(219mg,1.07mmol)，在室溫1時間程攪拌後，在70℃進行5小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(478mg,99%)。
Rf值0.20(己烷/乙酸乙酯=3/1)
參考例138-3
乙基5-{〔(3S)-3-(2-甲基苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
使用參考例138-2的化合物(100mg,0.203mmol)。以與參考例1-2之同樣方法，得到表題化合物 (79.7mg,99%)。
MS(ESI+)393(M+1,100%)
參考例138-4
乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(2-甲基苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例138-3的化合物(79.7mg,0.20mmol)與參考例53-3的化合物(58.7mg,0.20mmol)得到表題化合物(134mg,99%)。
MS(ESI+)664(M+1,100%)
參考例139
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例119-1之同樣方法下，自參考例139-3的化合物(124mg,0.187mmol)得到表題化合物(76.6mg,77%)。
MS(ESI+)635(M+1,100%)
參考例139-1
乙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例138-2的同樣方法下，自(2S,3S)-1-tert-丁氧基羰基-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(364mg,1.25mmol)與參考例47-2的化合物(300mg,1.38mmol)得到表題化合物(615mg,99%)。
MS(ESI+)492(M+1,100%)
參考例139-2
乙基1-甲基-5-{〔(3S)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
使用參考例139-1的化合物(100mg,0.203mmol)，以與參考例1-2之同樣方法，得到表題化合物(78.2mg,99%)。
MS(ESI+)392(M+1,100%)
參考例139-3
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例139-2的化合物(78.2mg,0.20mmol)與參考例53-3的化合物(58.7mg,0.20mmol)得到表題化合物(124mg,93%)。
MS(ESI+)663(M+1,100%)
參考例140
5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例140-3的化合物(652.5mg,1.01mmol)得到表題化合物(610mg, 97%)。
MS(ESI+)621(M+1,100%)
參考例140-1
乙基5-{〔(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例31-4的化合物(378.0mg,1.30mmol)與參考例2-1的化合物(265mg,0.130mmol)得到表題化合物(560.6mg,90%)。
MS(ESI+)478(M+1,100%)
參考例140-2
乙基5-{〔(3R)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例140-1的化合物(560.6mg,1.17mmol)得到表題化合物(484mg,100%)。
MS(ESI+)378(M+1,100%)
參考例140-3
乙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例140-2的化合物(484mg,1.17mmol)與參考例53-3的化合物(372mg,1.29mmol)得到表題化合物(652.5mg,86%)。
MS(ESI+)649(M+1,100%)
參考例141
3-乙氧基丙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
於參考例140的化合物(167.5mg,0.270mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入4-二甲基胺基吡啶(62.1mg,0.41mmol)、WSC．HCl(77.7mg,0.41mmol)、三乙基胺(113μL,0.81mmol)、3-乙氧基-1-丙醇(169mg,1.62mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(75.0mg,39%)。
MS(ESI+)707(M+1,15%)
參考例142
3-乙氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例142-2的化合物(122mg,0.272mmol)與參考例53-3的化合物(78.7mg,0.272mmol)得到表題化合物(134mg,68%)。
MS(ESI+)721(M+1,100%)
參考例142-1
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
將參考例139-1所得之化合物(654mg,1.33mmol)溶解於乙醇(5.0mL)與四氫呋喃(5.0mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(9.0mL)，在50℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後，將溶劑減壓餾去(559mg,1.20mmol)。於所得之化合物(150mg,0.323mmol)的DMF(4.0mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(57.0mg,0.42mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(80.5mg,0.42mmol)、三乙基胺(180μL,1.29mmol)、3-乙氧基-1-丙醇(224μl,1.94mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(118mg,0.97mmo)，在50℃進行6小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(150mg,85%)。
MS(ESI+)550(M+1,100%)
參考例142-2
3-乙氧基丙基1-甲基-5-{〔(3S)-3-苯基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
使用參考例142-1的化合物(150mg,0.272mmol)，以與參考例1-2之同樣方法，得到表題化合物(122mg,99%)。
MS(ESI+)450(M+1,100%)
參考例143
3-乙氧基丙基4-({(3S)-1-〔(trans-4-{1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-2-氟苯甲酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例7-9的化合物(69.7mg,0.257mmol)與參考例143-3(107mg,0.234mmol)得到表題化合物(31.2mg,20%)。
MS(ESI+)674(M+1,17%)
參考例143-1
4-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-2-氟安息香酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例27-1(240.1mg,0.535mmol)得到表題化合物(166.1mg,71%)。
MS(ESI+)435(M+1,2.6%)
參考例143-2
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-({4-〔(3-乙氧基丙氧基)羰基〕-3-氟苯基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例143-1(166.1mg,0.382mmol)得到表題化合物(121.6mg,61%)。
MS(ESI+)435(M+1,17%)
參考例143-3
3-乙氧基丙基4-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-2-氟苯甲酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例143-2(121.6mg,0.234mmol)得到表題化合物(107mg,100%)。
MS(ESI+)421(M+1,100%)
參考例144
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例144-1的化合物(65.0mg,0.097mmol)得到表題化合物(52.0mg,84%)。
MS(ESI+)641(M+1,100%)
參考例144-1
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例29-2的化合物(54.4mg,0.11mmol)與參考例53-3的化合物(33.4mg,0.116mmol)得到表題化合物(24.3mg,90%)。
MS(ESI+)689(M+1,100%)
參考例145
3-乙氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例145-3的化合物(104.0mg,0.211mmol)與參考例53-3的化合物(67.0mg,0.232mmol)得到表題化合物(117.0mg,76%)。
MS(ESI+)727(M+1,100%)
參考例145-1
5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例29-1的化合物(280.0mg,0.57mmol)得到表題化合物(270.0mg,100%)。
MS(ESI+)470(M+1,100%)
參考例145-2
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯
在參考例145-1的化合物(135.0mg,0.287mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(57.0mg,0.373mmol)、WSC．HCl(72.0mg,0.373mmol)、三乙基胺(160μL,1.15mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(105.0mg,0.86mmol)、3-乙氧基-1-丙醇(90.0mg,0.862mmol)，在50℃進行8小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(117.0mg,73%)。
MS(ESI+)556(M+1,100%)
參考例145-3
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-甲基1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例145-2的化合物(117mg,0.211mmol)得到表題化合物(104mg,100%)。
MS(ESI+)456(M+1,100%)
參考例146
(2S)-2-甲氧基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例146-4的化合物(149mg,0.35mmol)與參考例53-3的化合物(100mg,0.35mmol)得到表題化合物(188mg,77%)。
MS(ESI+)700(M+1,63%)
參考例146-1
{〔(2S)-2-甲氧基丙氧基〕甲基}苯
將(S)-(+)-1-苯甲氧基-2-丙醇(500mg,3.00mmol)溶解於四氫呋喃(12.0mL)，加入氫化鈉(144mg,3.3mmol)，冰浴下進行15分鐘攪拌。再將碘化甲基(224μl,3.6mmol)慢慢滴入後進行6小時攪拌。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將溶劑經減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(316mg,59%)。
MS(ESI+)181(M+1,61%)
參考例146-2
(2S)-2-甲氧基丙烷-1-醇
於參考例146-1所得之化合物(340mg,1.89mmol)的四氫呋喃(15.0mL)溶液中，加入10%鈀-碳(540mg)，在氫環境下進行6小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，將溶劑藉由減壓餾去後得到表題化合物(158mg,100%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.52(m,1H),3.39(m,2H),3.32(s,3H),1.05(d,J=6.0Hz,3H)。
參考例146-3
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔(2S)-2-甲氧基丙氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例119-1所得之化合物(200mg,0.44mmol)的DMF(5.0mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(77.0mg,0.572mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(110mg,0.572mmol)、三乙基胺(245μL,1.76mmol)、參考例146-2所得之化合物(119mg,1.32mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(161mg,1.32mmo)，在50℃進行6小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，飽和食鹽水進行1次洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後 得到表題化合物(184mg,79%)。
MS(ESI+)529(M+1,59%)
參考例146-4
(2S)-2-甲氧基丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
使用參考例146-3的化合物(183mg,0.347mmol)，以與參考例1-2之同樣方法，得到表題化合物(149mg,99%)。
MS(ESI+)429(M+1,100%)
參考例147
A、B之非對映異構物混合物
A：5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(哌啶-1-基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
B：5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(哌啶- 1-基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例147-5的化合物(54.0mg,0.0822mmol)得到表題化合物(90.2mg,100%)。
MS(ESI+)629(M+1,100%)
參考例147-1
(rac.)-1-tert-丁基2-乙基(2S,3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
於文獻既知(例如，J.Org.Chem.1985,50,25,5223.等)的1-tert丁基2-乙基(2S)-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.1g,4.27mmol)與哌啶(845μl,8.55 mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中，冰浴下加入乙酸(2ml)，接著加入氫化三乙醯氧基硼鈉(2.72g,12.8mmol)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(600mg,43%)。
MS(ESI+)327(M+1,100%)
參考例147-2
(rac.)-(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-哌啶-1-基-L-脯胺酸
將參考例147-1的化合物(606mg,1.86mmol)溶解於乙醇(2mL)、THF(2mL)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.78ml,5.57mmol)，在90℃進行4小時攪拌。將反應溶液在室溫放置冷卻後減壓濃縮。於殘渣加入水，將水層以二乙基醚洗淨。於水層加入2N鹽酸使其中性，並減壓濃縮。於殘渣加入THF後過濾不溶物，將所得之濾液藉由減壓濃縮後得到表題的化合物(536mg, 97%)。
MS(ESI+)299(M+1,100%)
參考例147-3
(rac)-tert-丁基(2S,3R)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例138-2之同樣方法，自參考例147-2的化合物(80mg,0.268mmol)與5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(61mg,0.295mmol)得到表題化合物(101mg,78%)。
MS(ESI+)486(M+1,100%)
參考例147-4
(rac.)-乙基5-{〔(3R)-3-(哌啶-1-基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 2鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例147-3的化合物(99mg,0.204mmol)得到表題化合物(98.9mg,100%)。
MS(ESI+)386(M+1,100%)
參考例147-5
A、B的非對映異構物混合物
A：乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(哌啶-1-基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
B：乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(哌啶-1-基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例147-5的化合物(98mg，0.2039mmol)與參考例53-3的化合物(60mg,0.207mmol)得到表題化合物(54mg,40%)。
MS(ESI+)657(M+1,100%)
參考例148
(2R)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例54所得之化合物(365mg,0.58mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑(93.0mg,0.69mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞醯胺鹽酸鹽(132mg,0.69mmol)、三乙基胺(294μL,2.11mmol)、參考例148-2所得之化合物(70.8mg,0.53mmol)，在50℃進行7小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨1次後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(90.5mg,23%)。
MS(ESI+)744(M+1,45%)
參考例148-1
{〔(2R)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基〕甲基}苯
使用(R)-(-)-1-苯甲氧基-2-丙醇(400mg,2.41mmol)與2-氯乙基 甲基 醚(264μl,2.89mmol)，以與參考例146-1的同樣方法下，得到表題化合物(119mg,22%)。
Rf值0.39(己烷/乙酸乙酯=4/1)
參考例148-2
(2R)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙烷-1-醇
使用參考例148-1所得之化合物(118mg,0.53mmol)，以與參考例146-2的同樣方法下，得到表題化合物(70.8mg,100%)。
MS(ESI+)135(M+1,100%)
參考例149
5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例149-4的化合物(352.6mg,0.519mmol)得到表題化合物(290.0mg,86%)。
MS(ESI+)651(M+1,100%)
參考例149-1
(2S,3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸
依據文獻(Org.Lett.2009,11,4056-4059.)所記載的方法，將(2R)-2-〔二苯基〔(三甲基矽烷基)氧基〕甲基〕吡咯烷作為觸媒使用，自4-甲氧基肉桂醛(3.43g,21.1mmol)得到(4R,5R)-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝 基四氫-2H-吡喃-2-醇(4.45g,83%,>99%ee)。
於所得之(4R,5R)-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基四氫-2H-吡喃-2-醇(4.45g,17.6mmol)的甲醇溶液(150ml)加入氫氧化鈀(2.50g)，在氫環境下於0.4Mpa之壓力下進行一夜攪拌。將反應溶液以矽藻過濾並減壓濃縮。將該殘渣溶解於乙腈(200mL)，加入二-tert-丁基二碳酸酯(7.70g,35.2mmol)，並進行一夜攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到tert-丁基(4R,5R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(3.65g,67%)。
於所得之(4R,5R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.1g,3.58mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(629mg、5.37mmol)、分子篩(600mg)並進行10分鐘攪拌。接著加入過釕酸四丙基銨(377mg、1.07mmol)，進行4.5小時攪拌。將反應溶液使用矽藻與矽膠進行過濾，將所得之濾液藉由減壓濃縮後得到tert-丁基(2R,3R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲醯基吡咯烷-1-羧酸酯(830mg,2.72g)。
將所得之tert-丁基(2R,3R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲醯基吡咯烷-1-羧酸酯(830mg,2.72mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入DBU(0.43mL,2.86mmol)，在室溫一夜攪拌。於反應混合物中加入pH7磷酸緩衝液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，藉由減壓濃縮後得到tert-丁基(2S,3R)-2-甲醯基-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-羧酸酯(845mg,100%)。
將tert-丁基(2S,3R)-2-甲醯基-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-羧酸酯(845mg,2.72mmol)溶解於tert-丁醇與蒸餾水之混合溶劑(3：1、20mL)，加入磷酸二氫鈉．二水合物(1.27mg,8.16mmol)與2-甲基-2-丁烯(1.45mL,13.6mmol)、亞氯酸鈉(703mg,5.44mmol)，並進行1小時攪拌。於反應溶液加入乙酸乙酯與1mol/L氫氧化鈉水溶液，將pH調整至8-9後進行分液操作，分出水層。於該水層中加入乙酸乙酯與1mol/L鹽酸，金pH調整至6並萃取有機層後，藉由減壓濃縮後得到表題化合物(760mg,87%)。
MS(ESI+)322(M+1,17%)
參考例149-2
乙基5-{〔(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例149-1的化合物(270.4mg,0.841mmol)與參考例2-1的化合物(171.7mg,0.841mmol)得到表題化合物(345.0mg,81%)。
MS(ESI+)508(M+1,100%)
參考例149-3
乙基5-{〔(3R)-3-(4-甲氧基苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯 三氟乙酸鹽
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例149-2的化合物(345.0mg,0.68mmol)得到表題化合物(357mg,100%)。
MS(ESI+)408(M+1,100%)
參考例149-4
乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例149-3的化合物(357mg,0.68mmol)與參考例53-3的化合物(216mg,0.748mmol)得到表題化合物(352.6mg,76%)。
MS(ESI+)679(M+1,100%)
參考例150
(5-甲基-2-氧代-1,3-二噁唑-4-基)甲基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
於參考例140的化合物(60.0mg,0.0967mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入碳酸鉀(26.7mg,0.193mmol),4-胺甲基-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮(14.6μL,0.126mmol)，在室溫一夜攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後並經減壓。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(59.4mg,84%)。
MS(ESI+)733(M+1,49%)
參考例151
2-(嗎啉-4-基)乙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(62.8mg,0.101mmol)與N-(2-氯乙基)嗎啉 鹽酸 鹽(36.7mg,0.202mmol)得到表題化合物(73.5mg,99%)。
MS(ESI+)734(M+1,100%)
參考例152
3-(苯甲基氧基)丙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(187.2mg,0.302mmol)與苯甲基3-溴丙基醚(80.0μL,0.453mmol)得到表題化合物(196.2mg,84%)。
MS(ESI+)769(M+1,100%)
參考例153
(2S)-2-甲氧基丙基5-({(3R)-1-〔(trans-4- {(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例140的化合物(221.4mg,0.357mmol)與參考例146-2(96.7mg,1.07mmol)得到表題化合物(10.1mg,4.1%)。
MS(ESI+)693(M+1,100%)
參考例154
2-甲氧基乙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚indole-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(137.5mg,0.222mmol)與2-溴乙基甲基醚(46.3mg,0.333mmol)得到表題化合物(111.5mg,74%)。
MS(ESI+)679(M+1,100%)
參考例155
4-甲氧基丁基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(136.0mg,0.219mmol)與1-氯-4-甲氧基丁烷(40.3 mg,0.329mmol)得到表題化合物(85.4mg,55%)。
MS(ESI+)707(M+1,100%)
參考例156
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例140的化合物(175.2mg,0.282mmol)3-(2-甲氧基乙氧基)丙基溴化物(66.7μL,0.338mmol)得到表題化合物(162.9mg,78%)。
MS(ESI+)737(M+1,100%)
參考例157
5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-氟苯 基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例157-4的化合物(65.2mg,0.0978mmol)得到表題化合物(35.0mg,100%)。
MS(ESI+)639(M+1,100%)
參考例157-1
(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-氟苯基)-L-脯胺酸
以與參考例149-1的同樣方法下，4-氟肉桂醛(6.26g,40.86mmol)得到表題化合物(49.6mg,0.39%)。
MS(ESI+)310(M+1,1.2%)
參考例157-2
乙基5-{〔(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-氟苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例157-1的化合物(49.6mg,0.16mmol)與參考例2-1的化合物(32.7mg,0.16mmol)得到表題化合物(72.3mg,91%)。
MS(ESI+)496(M+1,100%)
參考例157-3
乙基5-{〔(3R)-3-(4-氟苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例9-2之同樣方法，自參考例157-2的化合物(72.3mg,0.146mmol)得到表題化合物(75.0mg,100%)。
MS(ESI+)396(M+1,100%)
參考例157-4
乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-氟苯基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例157-3的化合物(75.0mg,0.146mmol)與參考例53-3的化合物(50.7 mg,0.175mmol)得到表題化合物(65.2mg,67%)。
MS(ESI+)668(M+1,100%)
參考例158
甲基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1,3-苯並噁唑-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例158-2的化合物(263.4mg,0.559mmol)與參考例53-3的化合物(178.0mg,0.615mmol)得到表題化合物(228.7mg,64%)。
MS(ESI+)643(M+1,67%)
參考例158-1
甲基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1,3-苯並噁唑-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例11-1的化合物(208.8mg,0.702mmol)與甲基5-胺基苯並〔d〕噁唑-2-羧酸酯(148.4mg,0.772mmol)得到表題化合物(263.4mg,80%)。
MS(ESI+)472(M+1,61%)
參考例158-2
甲基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1,3-苯並噁唑-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例157-1的化合物(263.4mg,0.559mmol)得到表題化合物(229mg,100%)。
MS(ESI+)372(M+1,100%)
參考例159
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕甲基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例159-2的化合物(170mg,0.328mmol)與BOC-胺甲環酸(92.8mg,0.361mmol)得到表題化合物(142.2mg,61%)。
MS(ESI+)712(M+1,24%)
參考例159-1
tert-丁基(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例119-1的化合物(253mg,0.554mmol)與3-(2-甲氧基乙氧基)丙基溴化物(163.8mg,0.831mmol)得到表題化合物(187.7mg,59%)。
MS(ESI+)573(M+1,320%)
參考例159-2
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例159-1的化合物(187.7mg,0.328mmol)得到表題化合物(170mg, 100%)。
MS(ESI+)473(M+1,100%)
參考例160
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕甲基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例159的化合物(58.3mg,0.0819mmol)得到表題化合物(48.7mg,100%)。
MS(ESI+)596(M+1,100%)
參考例161
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例161-5的化合物(67.8mg,0.103mmol)得到表題化合物(40.8mg,63%)。
MS(ESI+)628(M+1,100%)
參考例161-1
二-tert-丁基(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)亞醯胺二碳酸酯
於2-胺基-6-甲基-5-硝基吡啶(3.02g,19.72mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入N,N-二甲基胺基吡啶(43.4mg,0.355mmol)、二-tert-丁基二碳酸酯(8.61g,39.44mmol)，在室溫進行16小時攪拌。於反應溶液中加入水，並以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾 後，經減壓濃縮後得到表題化合物(7.93g,100%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.51(d,J=9.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),2.69(s,3H),1.45(s,18H)。
參考例161-2
乙基3-{6-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-3-硝基吡啶-2-基}-2-氧代丙酸酯
於參考例161-1的化合物(6.97g,19.72mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入乙醇鈉(20%乙醇溶液、14.09g,41.4mmol)，在室溫進行4天攪拌。冰浴下，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(3.18g,46%)。
MS(ESI+)354(M+1,100%)
參考例161-3
乙基5-胺基-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羧酸酯
於乙酸(4ml)加入還原鐵(288mg,5.16mmol)，在80℃進行20分鐘攪拌。於該溶液中滴入參考例161-2的化合物(227.9mg,0.645mmol)的乙酸(2ml)-乙醇(5ml)溶液，在80℃進行1小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，以矽藻過濾並減壓濃縮。於所得之殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。於所得之殘渣中加入4mol/L鹽酸-1,4-二噁烷溶液(5mL)，在室溫進行1小時攪拌。於反應溶液加入甲苯並經減壓濃縮後得到表題化合物(104.5mg,58%)。
MS(ESI+)306(M+1,100%)
參考例161-4
乙基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羧酸酯
於參考例11-1的化合物(100.2mg,0.337mmol)與參考例161-3的化合物(103.1mg,0.371mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙基胺(259μL,1.69mmol)、CIP(141mg,0.51mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(86.1mg,53%)。
MS(ESI+)485(M+1,100%)
參考例161-5
乙基5-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羧酸酯 2鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例161-4的化合 物(86.1mg,0.178mmol)得到表題化合物(82.0mg,100%)。
MS(ESI+)385(M+1,100%)
參考例161-6
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例161-5的化合物(82.0mg,0.178mmol)與參考例53-3的化合物(56.5mg,0.195mmol)得到表題化合物(67.8mg,58%)。
MS(ESI+)656(M+1,100%)
參考例162
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例162-5的化合物(83.2mg,0.127mmol)得到表題化合物(80.0mg,quant.)。
MS(ESI+)628(M+1,100%)
參考例162-1
4-甲基-5-硝基-2-(N,N’-二-tert-丁氧基羰基胺基)吡啶
於2-胺基-4-甲基-5-硝基吡啶(345mg,2.25mmol)的二氯甲烷(6.9mL)溶液中，加入DMAP(5.2mg,0.04mmol)、Boc2O(983mg,4.51mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液，在室溫進行3小時攪拌。以水洗淨3次後，乾燥並餾去溶劑後得到表題化合物(892mg)。無須 純化下直接使用於下反應。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.03(s,1H),7.55(s,1H),2.68(s,3H),1.52(s,9H)。
參考例162-2
乙基3-(6-tert-丁氧基羰基胺基-3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸酯
以與參考例161-2之同樣方法下，自參考例162-2的化合物(892mg)得到表題化合物(209mg,26%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.13(s,1H),8.03(s,1H),4.60(s,2H),4.42(q,2H,J=7.2Hz),2.68(s,3H),1.41(t,3H,J=7.2Hz)。
參考例162-3
乙基5-tert-丁氧基羰基胺基-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例161-3之同樣方法下，自參考例162-2的化合物(205mg,0.58mmol)得到表題化合物(184mg,quant.)。
MS(ESI+)306(M+1,100%)
參考例162-4
甲基5-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-2-羧酸酯
參考例1-2、參考例161-4之順序所記載之同樣方法下，自參考例162-3的化合物(184mg,0.60mmol)得到表題化合物(124mg,44%)。
MS(ESI+)486(M+2,100%)
參考例162-5
乙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert- 丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-2-羧酸酯
以與參考例161-5、參考例161-6之順序所記載之同樣方法下，自參考例162-4的化合物(122mg,0.252mmol)得到表題化合物(83.2mg,50%)。
MS(ESI+)656(M+1,100%)
參考例163
5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸
於參考例81-1的化合物(298mg,0.455mmol)的DMF溶液(9mL)中加入NCS(61.4mg,0.460mmol)，在60℃進行7天加熱攪拌。加入水並以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉進行乾燥，以矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷系)進行純化。將所得之固體以與參考例3之同樣方法下導至表題化合物(246mg,82%)。
MS(ESI+)661(M+1,100%)
參考例164
甲基6-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1,3-苯並噁唑-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例164-2的化合物(49.8mg,0.122mmol)與參考例53-3的化合物(38.9mg,0.134mmol)得到表題化合物(76.7mg,98%)。
MS(ESI+)643(M+1,48%)
參考例164-1
甲基6-{〔(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1,3-苯並噁唑-2-羧酸酯
以與參考例161-3之同樣方法下，自參考例11-1的化合物(131.6mg,0.443mmol)與販賣的6-胺基-苯並噁唑-2-羧酸乙基酯(85.0mg,0.443mmol)得到表題化合物(57.6mg,28%)。
MS(ESI+)472(M+1,100%)
參考例164-2
甲基6-{〔(3S)-3-環己基-L-脯胺酸基〕胺基}-1,3-苯並噁唑-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例164-1的化合物(57.6mg,0.122mmol)得到表題化合物(49.8mg,100%)。
MS(ESI+)372(M+1,100%)
參考例165
5-({(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-苯基-L-脯胺酸基}胺基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸
於參考例140的化合物(3.05g,4.91mmol)的DMF溶液(24.6mL)中加入碳酸鉀(849mg,6.14mmol)、碘化甲基(321μL,5.16mmol)，在室溫一夜攪拌。加入水並以乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，並以矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得之固體以與參考例163之同樣方法導至表題化合物(644mg,20%)。
MS(ESI+)655(M+1,100%)
參考例166
5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(cis-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例166-11的化合物(151.8mg,0.221mmol)得到表題化合物(125.2mg,86%)。
MS(ESI+)658(M+1,86%)
參考例166-1
tert-丁基(2R,3R)-2-(羥基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於trans-4-甲氧基肉桂醛(16.19g,99.82mmol)的甲醇溶液(85mL)中加入(2R)-2-〔二苯基〔(三甲基矽烷基)氧基〕甲基〕吡咯烷(1.61g,4.99mmol)與硝基乙醇(13.63g,149.7mol)、安息香酸(1.21g,9.98 mmol)，在氮氣環境下，在40℃進行10小時攪拌。將反應溶液放置冷卻至室溫，過濾析出之固體，以乙酸乙酯、己烷洗淨後得到(4R,5R)-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基四氫-2H-吡喃-2-醇(12.86g,51%)。
於所得之(4R,5R)-4-(2-甲氧基苯基)-5-硝基四氫-2H-吡喃-2-醇(12.86g,50.78mmol)的乙醇(200ml)-水(100ml)溶液中，加入鋅(66.41g,1.02mol)、氯化銨(54.32g,1.02mol)，在50℃進行1小時攪拌。將反應溶液放置冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，進行10分鐘攪拌，並以矽藻過濾。於濾液加入乙酸乙酯並分液，於水層加入二-tert-丁基 二碳酸酯(16.62g,76.17mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液中加入乙酸乙酯並分液，將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。於所得之殘渣中加入己烷，過濾析出之固體後得到表題的化合物(8.68g,56%)。
MS(ESI+)308(M+1,28%)
參考例166-2
tert-丁基(2R,3R)-2-(羥基甲基)-3-(4-羥基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例166-1的化合物(1.80g,5.86mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在0℃加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液、29.3mL)，在室溫一夜攪拌。在0℃於反應溶液滴入飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯並分液。於水層加入二-tert-丁基 二碳酸酯(1.92g,8.79mmol)，在室溫4小時攪拌。將反應溶液以氯仿進行3次萃取，將有機層以硫酸鈉乾燥，並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(1.23g,72%)。
MS(ESI+)294(M+1,24%)
參考例166-3
A、B的非對映異構物混合物
A：tert-丁基(2R,3R)-3-(cis-4-羥基環己基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
B：tert-丁基(2R,3R)-3-(trans-4-羥基環己基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
於參考例166-2的化合物(1.23g,4.20mmol)的乙酸(30mL)溶液中，加入氧化鉑(250mg)，在0.4Mpa之壓力、氫環境下進行4小時攪拌。將反應溶液以矽藻過濾，加入甲苯並減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(614.4mg,49%)。
MS(ESI+)300(M+1,28%)
參考例166-4
(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-氧代環己基)-D-脯胺酸
於參考例166-3的化合物(614.6mg,2.05mmol)的二甲基亞碸(8ml)溶液中，加入三乙基胺(4.1mL,14.4mmol)、吡啶-三氧化硫複合體(48.8%,2.61g,8.00 mmol)，在室溫下進行1小時攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行3次洗淨，以飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。
將所得之殘渣溶解於tert-丁醇與蒸餾水之混合溶劑(3：1、8mL)，加入磷酸二氫鈉．二水合物(959mg,6.15mmol)與2-甲基-2-丁烯(1.14mL,10.3mmol)、亞氯酸鈉(469mg,4.10mmol)，並進行1小時攪拌。將反應溶液冰冷下，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取3次。合併有機層，加入1M氫氧化鈉水溶液並分液。於水層加入5%硫酸氫鉀水溶液，使pH<4，以氯仿萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到表題化合物(550.1mg,86%)。
MS(ESI+)312(M+1,0.95%)
參考例166-5
1-tert-丁基2-甲基(2R,3R)-3-(4-氧代環己基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
於參考例166-4的化合物(550.1mg,1.77mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，加入碳酸鉀(488mg,3.53mmol)、碘化甲基(165μL,2.65mmol)，在室溫1小時攪拌。將反應溶液冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(408.8mg,71%)。
MS(ESI+)325(M+1,0.89%)
參考例166-6
1-tert-丁基2-甲基(2R,3R)-3-(trans-4-羥基環己基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
於參考例166-5的化合物(408.8mg,1.25mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，冰浴下加入氫化硼鈉(142mg,3.75mmol)，在室溫進行一夜攪拌。將反應溶液在冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(284.9mg,70%)。
MS(ESI+)328(M+1,1.5%)
參考例166-7
1-tert-丁基2-甲基(2R,3R)-3-(trans-4-甲氧基環己基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
於參考例166-6的化合物(284.9mg,0.87mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液，冰浴下加入氫化鈉(60% in oli,87mg,2.18mmol)，並進行10分鐘攪拌。在0℃於反應溶液加入碘化甲基(542μL,8.70mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。將反應溶液在冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減 壓。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(222mg,75%)。
MS(ESI+)342(M+1,0.8%)
參考例166-8
(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(trans-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸
於參考例166-7的化合物(222mg,0.65mmol)的四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)溶液加入1N氫氧化鈉(3mL)，在100℃進行10小時攪拌。將反應溶液放置冷卻後，加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿進行3次萃取。將合併之有機層以硫酸鈉進行乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到表題化合物(213mg,95%)。
MS(ESI+)328(M+1,0.75%)
參考例166-9
tert-丁基(2R,3R)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}-3-(trans-4-甲氧基環己基)吡 咯烷-1-羧酸酯
以與參考例161-3之同樣方法下，自參考例166-8的化合物(203mg,0.62mmol)與乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(127.2mg,0.62mmol)得到表題化合物(216.4mg,68%)。
MS(ESI+)515(M+1,41%)
參考例166-10
乙基5-{〔(3R)-3-(trans-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例166-9的化合物(216.4mg,0.421mmol)得到表題化合物(190.0mg 100%)。
MS(ESI+)415(M+1,100%)
參考例166-11
乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例166-10的化合物(190mg,0.421mmol)與參考例53-3的化合物(134mg,0.463mmol)得到表題化合物(151.8mg,53%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例167
3-甲氧基丙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基 〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例166的化合物(74.2mg,0.113mmol)與1-溴-3-甲氧基丙烷(13.9μL,0.124mmol)得到表題化合物(101.7mg,100%)。
MS(ESI+)730(M+1,55%)
參考例168
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例166的化合物(74.1mg,0.113mmol)與3-(2-甲氧基乙氧基)丙基溴化物(28.9mg,0.147mmol)得到表題化合物(59.6mg,68%)。
MS(ESI+)774(M+1,12%)
參考例169
乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例166的化合物(71.3mg,0.108mmol)與碘化乙基(11.1μL,0.162mmol)得到表題化合物(70.9mg,96%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例170
(2R)-2-甲氧基丙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例148之同樣方法下，自參考例170-1的化 合物(149mg,0.35mmol)與參考例166的化合物(76.0mg,0.115mmol)得到表題化合物(82.8mg,98%)。
MS(ESI+)730(M+1,39%)
參考例170-1
(2R)-2-甲氧基丙烷-1-醇
使用(R)-(-)-1-苯甲氧基-2-丙醇(500mg,3.00mmol)，以與參考例146-1、167-2的同樣方法下，得到表題化合物(169mg,63%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.52(m,1H),3.39(m,2H),3.32(s,3H),1.05(d,J=6.0Hz,3H)。
參考例171
(2S)-2-甲氧基丙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例148之同樣方法下，自參考例170-1的化合物(75.1mg,0.1145mmol)與參考例146-1的化合物(103mg,1.14mmol)得到表題化合物(47.6mg,57%)。
MS(ESI+)730(M+1,35%)
參考例172
5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例172-2的化合物 (14.3mg,0.021mmol)得到表題化合物。
MS(ESI+)657(M+1,100%)
參考例172-1
乙基5-{〔(3R)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自參考例2-1(16.2mg,0.079mmol)及參考例166-8(26mg,0.079mmol)的化合物得到表題化合物(29.7mg,73%)。
MS(ESI+)514(M+1,60%)
參考例172-2
乙基5-{〔(3R)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基環己基)-D-脯胺酸基〕胺基}-1H-吲哚-2-羧酸酯
以與參考例1-2、參考例1之順序所記載之同樣方法下，自參考例172-1的化合物(29.6mg,0.058mmol)得到表題化合物(14.3mg,36%)。
MS(ESI+)685(M+1,100%)
參考例173
乙基1 5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例1之同樣方法，自k2的化合物(366mg,0.812mmol)與參考例173-3的化合物(282mg,0.974mmol)得到表題化合物(440.9mg,79%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例173-1
甲基trans-4-(氟乙醯基)環己烷羧酸酯
於參考例124-1的化合物(7.00g,24.62mmol)的乙腈(50mL)溶液，室溫下加入Selectfluor(13.08g,36.92mmol)，在40℃進行4小時攪拌，在室溫進行13小時攪拌。於反應溶液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到粗生成物(6.78g)。
於所得之粗生成物(6.64g,21.96mmol)的氯仿(30mL)溶液，在室溫下加入三氟乙酸(15.02g,131.7mmol)，在40℃進行4小時攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題化合物(2.92g, 59%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.96(s,1H),4.80(s,1H),3.67(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.58-1.34(m,4H)。
參考例173-2
trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己烷羧酸
於參考例173-1的化合物(599.1mg,2.96mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入鈦四異丙氧化物(2.53g,8.90mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(467mg,3.85mmol)，進行8小時加熱迴流。將反應溶液放置冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，在室溫15分攪拌後以矽藻過濾。將混合溶液分液後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到粗生成物。
於所得之粗生成物的四氫呋喃(3mL)溶液將K-selectride(1.0M in THF,3.84ml,3.84mmol)在-78℃下滴入，進行1小時攪拌。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶 液，放置冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。
所得之粗生成物的甲醇(10ml)溶液中，冰浴下滴入4N鹽酸-二噁烷(10ml)，進行30分鐘攪拌。將反應溶液經減壓濃縮，加入甲苯並進行減壓濃縮的步驟進行2次。於所生成之固體中加入二乙基醚，並過濾後以二乙基醚、己烷之順序洗淨，藉由乾燥後得到粗生成物。
於所得之粗生成物的四氫呋喃(3ml)-飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)中加入二-tert-丁基二碳酸酯(434.8mg,1.99mmol)，在室溫進行12小時攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於四氫呋喃(2ml)、乙醇(2ml)，加入10%氫氧化鈉水溶液(2ml)，進行加熱迴流。經12小時後，放置冷卻至室溫，將反應溶液經減壓濃縮。於殘渣加入二乙基醚並分液，於水層加入5%硫酸氫鉀水溶液使pH<5。以氯仿進行萃取後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到表題化合物(348.0mg,41% for 5 steps,90%ee)。
參考例173-3
trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己烷羧酸
於參考例173-2的化合物(25.50g,88.13mmol,89%ee)的乙酸異丙基(230g)溶液中在80℃下加入(R)-(+)-苯基乙基胺(10.68g,88.13mmol)，進行1小時攪拌。經1.5小時後回到室溫，過濾反應溶液，以己烷/乙酸乙酯=3洗淨。乾燥後於所得之固體中加入5%硫酸氫鉀水溶液，成為pH<5，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到表題化合物(20.32g,80%,97.3%ee)。
參考例173-4
tert-丁基(2S,3S)-2-(羥基甲基)-3-(4-羥基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例166-2之同樣方法下，自參考例173-3的化合物(15.16g,49.33mmol)得到表題化合物(11.88g, 82%)。
MS(ESI+)294(M+1,24%)
參考例173-5
A、B的非對映異構物混合物
A：tert-丁基(2S,3S)-3-(cis-4-羥基環己基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
B：tert-丁基(2S,3S)-3-(trans-4-羥基環己基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例166-3之同樣方法下，自參考例173-4的化合物(11.88g,40.50mmol)得到表題化合物(3.12g,26%)。
MS(ESI+)300(M+1,28%)
參考例173-6
(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(4-氧代環己基)-L-脯胺酸
以與參考例166-4之同樣方法下，自參考例173-5的化合物(3.12g,10.42mmol)得到表題化合物(1.26g,37%)。
MS(ESI+)312(M+1,0.95%)
參考例173-7
1-tert-丁基2-甲基(2S,3S)-3-(4-氧代環己基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
以與參考例166-5之同樣方法下，自參考例173-6的化合物(1.26g,4.05mmol)得到表題化合物(836.5mg,63%)。
MS(ESI+)325(M+1,0.89%)
參考例173-8
1-tert-丁基2-甲基(2S,3S)-3-(trans-4-羥基環己基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
以與參考例166-6之同樣方法下，自參考例173-7的化合物(836.5mg,2.57mmol)得到表題化合物(540.3mg,64%)。
MS(ESI+)328(M+1,1.5%)
參考例173-9
1-tert-丁基2-甲基(2S,3S)-3-(cis-4-甲氧基環己基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
以與參考例166-7之同樣方法下，自參考例173-8的化合物(540.3mg,1.65mmol)得到表題化合物(522.5mg,93%)。
MS(ESI+)342(M+1,0.8%)
參考例173-10
(3S)-1-(tert-丁氧基羰基)-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸
以與參考例166-8之同樣方法下，自參考例173-9的化合物(522.5mg,1.53mmol)得到表題化合物(407mg,81%)。
MS(ESI+)328(M+1,0.75%)
參考例173-11
tert-丁基(2S,3S)-2-{〔2-(乙氧基羰基)-1-苯並呋喃-5-基〕胺基甲醯基}-3-(trans-4-甲氧基環己基)吡咯烷-1-羧酸酯
以與參考例161-3之同樣方法下，自參考例173-10的化合物(402.1mg,1.23mmol)與乙基5-胺基-1-苯並呋喃-2-羧酸酯(278mg,1.35mmol)得到表題化合物(417.8mg,66%)。
MS(ESI+)515(M+1,41%)
參考例173-12
乙基5-{〔(3S)-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯 鹽酸鹽
以與參考例1-2之同樣方法，自參考例173-11的化合物(417.8mg,0.812mmol)得到表題化合物(366mg.100%)。
MS(ESI+)415(M+1,100%)
參考例174
3-甲氧基丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(59.3mg,0.0902mmol)與1-溴-3-甲氧基丙烷(17.9mg,0.108mmol)得到表題化合物(55.9mg,85%)。
MS(ESI+)730(M+1,95%)
參考例174-1
5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸
以與參考例3之同樣方法，自參考例173的化合物(381.3mg,0.556mmol)得到表題化合物(330.3mg,90%)。
MS(ESI+)658(M+1,100%)
參考例175
3-(2-甲氧基乙氧基)丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(60.4mg,0.0918mmol)與3-(2-甲氧基乙氧基)丙基溴化物(23.4mg,0.119mmol)得到表題化合物(63.4mg,89%)。
MS(ESI+)774(M+1,45%)
參考例176
(2R)-2-甲氧基丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例148之同樣方法下，自參考例170-1的化合物(149mg,0.35mmol)與參考例174-1的化合物(76.0mg,0.115mmol)得到表題化合物(42.8mg,51%)。
MS(ESI+)730(M+1,70%)
參考例177
(2S)-2-甲氧基丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例63之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(66.0mg,0.100mmol)得到表題化合物(53.9mg,74%)。
MS(ESI+)730(M+1,70%)
參考例178
環戊基甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(82.2mg,0.125mmol)與碘甲基環戊烷(39.4mg,0.188mmol)得到表題化合物(48.8mg,53%)。
MS(ESI+)740(M+1,98%)
參考例179
環己基甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(80.7mg,0.123mmol)與環己基甲基溴化物(32.7mg,0.185mmol)得到表題化合物(93.8mg,100%)。
MS(ESI+)754(M+1,100%)
參考例180
2-甲基丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(81.0mg,0.123mmol)與1-碘-2-甲基丙烷(34.0mg,0.185mmol)得到表題化合物(79.8mg,91%)。
MS(ESI+)714(M+1,100%)
參考例181
3-乙氧基丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例174-1的化合物(49.8mg,0.0757mmol)得到表題化合物(34.8mg,62%)。
MS(ESI+)744(M+1,63%)
參考例182
3-(2-甲氧基丙氧基)丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例174-1的化合物(36.0mg,0.0547mmol)與異丁氧基丙醇(36.1mg,0.273mmol)得到表題化合物(22.7mg,54%)。
MS(ESI+)772(M+1,88%)
參考例183
3-羥基丙基5-({(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-L-脯胺酸基}胺基)-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例76-2之同樣方法，自參考例53(132.7 mg,0.211mmol)與3-溴-1-丙醇(58.8mg,0.423mmol)得到表題化合物(33.7mg,23%)。
MS(ESI+)686(M+1,100%)
參考例184
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例81的化合物(100.0mg,0.16mmol)與販賣的N,N-二甲基磺醯胺(28.0mg,0.225mmol)得到表題化合物(30.0mg,26%)。
MS(ESI+)733(M+1,58%)
參考例185
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3R)-2-({2-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5- 基}胺基甲醯基)-3-苯基吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例140的化合物(100.0mg,0.161mmol)與販賣的N,N-二甲基磺醯胺(28.0mg,0.225mmol)得到表題化合物(21.0mg,18%)。
MS(ESI+)727(M+1,100%)
參考例186
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(嗎啉-4-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例81的化合物(129.3mg,0.206mmol)與參考例102-2的化合物(48.0mg,0.289mmol)得到表題化合物(25.0mg,16%)。
MS(ESI+)775(M+1,100%)
參考例187
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{2-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例53的化合物(200.0mg,0.319mmol)與販賣的N,N-二甲基磺醯胺(55.0mg,0.447mmol)得到表題化合物(103.0mg, 44%)。
MS(ESI+)734(M+1,50%)
參考例188
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(嗎啉-4-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例53的化合物(200.0mg,0.319mmol)與參考例102-2的化合物(75.0mg,0.447mmol)得到表題化合物(136.0mg,55%)。
MS(ESI+)776(M+1,100%)
參考例189
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(哌啶-1-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例81的化合物(100.0mg,0.16mmol)與參考例189-2的化合物(37mg,0.23mmol)得到表題化合物(23mg,18%)。
MS(ESI+)773(M+1,95%)
參考例189-1
苯甲基(哌啶-1-基磺醯基)胺基甲酸酯
以與參考例102-1的同樣方法下，販賣的哌啶(1.2g,14.13mmol)得到表題化合物(320mg,8%)。
MS(ESI+)299(M+1,100%)
參考例189-2
哌啶-1-碸醯胺
以與參考例53-3之同樣方法，自參考例189-1的化合物(320.0mg,1.073mmol)得到表題化合物(160mg,90%)。
MS(ESI+)165(M+1,100%)
參考例190
tert-丁基〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(哌啶-1-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例53的化合物(200.0mg,0.319mmol)與參考例189-2的化合物(73.0mg,0.447mmol)得到表題化合物(70.0mg,28%)。
MS(ESI+)774(M+1,52%)
參考例191
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基1-N-{4-〔(二甲基胺基磺醯基)胺基甲醯基〕苯基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例1之同樣方法，自參考例89-2的化合物(9.6mg,0.02mmol)與參考例53-3的化合物(6.1mg,0.021mmol)得到表題化合物(9.5mg,69%)。
MS(ESI+)694(M+1,3%)
參考例192
tert-butyl〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({2-〔(吡咯烷-1-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例81的化合物(150.0mg,0.239mmol)與參考例192-2的化合物(53.9mg,0.359mmol)得到表題化合物(28.5mg,16%)。
MS(ESI+)759(M+1,55%)
參考例192-1
苯甲基(吡咯烷-1-基磺醯基)胺基甲酸酯
以與參考例102-1的同樣方法下，販賣的吡咯烷(1.0g,14.05mmol)得到表題化合物(3.63g,91%)。
MS(ESI+)285(M+1,14%)
參考例192-2
吡咯烷-1-碸醯胺
以與參考例53-3之同樣方法，自參考例192-1的化合物(3.63g,12.76mmol)得到表題化合物(1.92g,100%)。
MS(ESI+)151(M+1,100%)
參考例193
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-{2-〔(吡咯烷-1-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1-苯並呋喃-5-基}-L-脯胺酸醯胺
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例53的化合物(150.0mg,0.239mmol)與參考例192-2的化合物(53.8mg,0.358mmol)得到表題化合物(69.0mg,38%)。
RT 5.875min(Kinetex 1.7m C18 100A,0.1%三氟乙 酸in水/乙腈，乙腈1-99% 7.0min,0.9mL/min).
參考例194
tert-butyl〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({1-甲基-2-〔(吡咯烷-1-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例144的化合物(91.6mg,0.143mmol)與參考例192-2的化合物(43.0mg,0.286mmol)得到表題化合物(113.7mg,100%)。
MS(ESI+)773(M+1,100%)
參考例195
tert-butyl〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-({3-甲基-2-〔(哌啶-1-基磺醯基)胺基甲醯基〕-1H-吲哚-5-基}胺基甲醯基)吡咯烷-1-基〕羰基}環己 基)-2-氟乙基〕胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例93(43.0mg,0.067mmol)與參考例189-2(15.6mg,0.094mmol)得到表題化合物(14.2mg,27%)。
MS(ESI+)787(M+1,71%)
參考例196
tert-丁基{(1S)-1-〔trans-4-({(2S,3S)-3-環己基-2-〔(2-{〔二(丙烷-2-基)胺基磺醯基〕胺基甲醯基}-1H-吲哚-5-基)胺基甲醯基〕吡咯烷-1-基}羰基)環己基〕-2-氟乙基}胺基甲酸酯
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例81的化合物(100.0mg,0.160mmol)與參考例196-2的化合物(58.0mg,0.319mmol)得到表題化合物(4.6mg,3.6%)。
MS(ESI+)789(M+1,100%)
參考例196-1
苯甲基〔二(丙烷-2-基)胺基磺醯基)胺基甲酸酯
以與參考例102-1的同樣方法下，販賣的二異丙基胺(715mg,7.07mmol)得到表題化合物(1.86g,84%)。
MS(ESI+)315(M+1,100%)
參考例196-2
N,N-二丙烷-2-基硫磺二醯胺
以與參考例53-3之同樣方法，自參考例192-1的化合物(1.86g,5.92mmol)得到表題化合物(1.02g,96%)。
MS(ESI+)181(M+1,100%)
參考例197
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-(2-{〔乙基(丙烷-2-基)胺基磺醯基〕羰基}-1-苯並呋喃-5-基)-L-脯胺酸醯胺
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例53的化合物(100.0mg,0.160mmol)與參考例197-2的化合物(53.0mg,0.319mmol)得到表題化合物(61.2mg,49%)。
MS(ESI+)776(M+1,100%)
參考例197-1
苯甲基〔乙基(丙烷-2-基)胺基磺醯基)胺基甲酸酯
以與參考例102-1的同樣方法下，販賣的N-乙基異丙基胺(615.9mg,7.07mmol)得到表題化合物(2.0g,94%)。
MS(ESI+)301(M+1,100%)
參考例197-2
N-乙基-N-丙烷-2-基硫磺二醯胺
以與參考例53-3之同樣方法，自參考例197-1的化合物(2.0g,6.66mmol)得到表題化合物(1.11g,100%)。
MS(ESI+)167(M+1,100%)
參考例198
(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-環己基-N-(2-{〔二(丙烷-2-基)胺基磺醯基〕胺基甲醯基}-1-苯並呋喃-5-基)-L-脯胺酸醯胺
以與參考例89-1之同樣方法，自參考例53的化合物(100.0mg,0.160mmol)與參考例196-2的化合物(58.0mg,0.319mmol)得到表題化合物(18.4mg,15%)。
MS(ESI+)790(M+1,100%)
參考例199
3-甲基丁基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.4mg,0.0310mmol)得到表題化合物(17.9mg,79%)。
MS(ESI+)728(M+1,100%)
參考例200
四氫呋喃-2-基甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.5mg,0.0312mmol)得到表題化合物(12.2mg,53%)。
MS(ESI+)742(M+1,52%)
參考例201
3-(嗎啉-4-基)丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例174-1的化合物(71.6mg,0.109mmol)與3-嗎啉基丙醇(47.4mg,0.327mmol)得到表題化合物(77.6mg,91%)。
MS(ESI+)785(M+1,100%)
參考例202
4-甲氧基丁基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.5mg,0.0312mmol)與1-氯-4-甲氧基丁烷(6.0mg,0.046mmol)得到表題化合物(16.0mg,69%)。
MS(ESI+)744(M+1,100%)
參考例203
丁基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.2mg,0.031mmol)與碘化丁基(8.5mg,0.046mmol)得到表題化合物(16.4mg,74%)。
MS(ESI+)714(M+1,100%)
參考例204
(5-甲基-2-氧代-1,3-二噁唑-4-基)甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例174-1的化合物(20.2mg,0.031mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸鉀(12.8mg,0.093mmol)、碘化鉀(1.0mg,0.003mmol)、4-胺甲基-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮(6.8mg,0.046mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液進行2次洗淨，以飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(19.0mg,82%)。
MS(ESI+)771(M+1,75%)
參考例205
己基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.2mg,0.0307mmol)得到表題化合物(15.8mg,69%)。
MS(ESI+)742(M+1,92%)
參考例206
環丁基甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.8mg,0.0316mmol)得到表題化合物(18.3mg,79%)。
MS(ESI+)726(M+1,100%)
參考例207
〔(2,2-二甲基丙醯基)氧代〕甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.9mg,0.0318mmol)得到表題化合物(17.5mg,71%)。
MS(ESI+)772(M+1,28%)
參考例208
丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert- 丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.8mg,0.0316mmol)得到表題化合物(19.1mg,86%)。
MS(ESI+)700(M+1,86%)
參考例209
甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.1mg,0.031mmol)與碘化甲基(2.5μL,0.04mmol)得到表題化合物(18.7mg,90%)。
MS(ESI+)672(M+1,100%)
參考例210
2-(嗎啉-4-基)乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.2mg,0.031mmol)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(7.4mg,0.04mmol)得到表題化合物(18.9mg,79%)。
MS(ESI+)771(M+1,100%)
參考例211
四氫-2H-吡喃-4-基甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.1mg,0.0306mmol)與4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(6.03mg,0.034mmol)得到表題化合物(12.5mg,54%)。
MS(ESI+)756(M+1,71%)
參考例212
戊基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.1mg,0.0306mmol)與1-碘戊烷(6.67mg,0.034mmol)得到表題化合物(15.4mg,69%)。
MS(ESI+)728(M+1,98%)
參考例213
環丙基甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.9mg,0.0318mmol)得到表題化合物(15.5mg,69%)。
MS(ESI+)712(M+1,100%)
參考例214
1-{〔(環己基氧基)羰基〕氧基}乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(20.1mg,0.0306mmol)與1-氯乙基 環己基 碳酸酯(7.0mg,0.034mmol)得到表題化合物(16.6mg,65%)。
MS(ESI+)828(M+1,25%)
參考例215
1-{〔(丙烷-2-基氧基)羰基〕氧基}乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(82.2mg,0.125mmol)與1-氯乙基 丙烷-2-基 碳酸酯(27.1mg,0.163mmol)得到表題化合物(67.1mg,55%)。
MS(ESI+)788(M+1,20%)
參考例216
3-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(21.8mg,0.0331mmol)與參考例216-1的化合物(11.7mg,0.0495mmol)得到表題化合物(18.3mg,68%)。
MS(ESI+)813(M+1,100%)
參考例216-1
(2R,6S)-4-(3-溴丙基)-2,6-二甲基嗎啉
將cis-2,6-二甲基嗎啉(312mg,2.71mmol)與1-溴-3-氯丙烷(213.3mg,1.35mmol)的甲苯(1ml)溶液在70℃下進行8小時攪拌。將反應溶液經放置冷卻後 減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(141.2mg,44%)。
MS(ESI+)236,238(M+1,100%)
參考例217
3-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(22.5mg,0.0342mmol)與參考例217-1的化合物(12.1mg,0.0512mmol)得到表題化合物(21.7mg,78%)。
MS(ESI+)813(M+1,100%)
參考例217-1
4-(3-溴丙基)-2,2-二甲基嗎啉
以與參考例216-1的同樣方法下，自2,2-二甲基嗎啉(309mg,2.68mmol)與1-溴-3-氯丙烷(270.7mg,1.72mmol)後得到表題化合物(131.6mg,32%)。
MS(ESI+)236,238(M+1,100%)
參考例218
3-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)丙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-［(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(27.4mg,0.0417mmol)與參考例218-1的化合物(12.8mg,0.0542mmol)得到表題化合物(22.3mg,66%)。
MS(ESI+)813(M+1,100%)
參考例218-1
4-(3-溴丙基)-3,3-二甲基嗎啉
以與參考例216-1的同樣方法下，3,3-二甲基嗎啉(222mg,1.93mmol)與1,3-二溴丙烷(195mg,0.964mmol)得到表題化合物(33.1mg,15%)。
MS(ESI+)236,238(M+1,100%)
參考例219
4-(嗎啉-4-基)丁基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例174-1的化合物(20.0mg,0.03mmol)與販賣的4-嗎啉代丁烷-1-醇(7.0mg,0.046mmol)得到表題化合物(17.5mg,73%)。
MS(ESI+)800(M+1,100%)
參考例220
2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例150之同樣方法下，自參考例174-1的化合物(30.0mg,0.046mmol)與販賣的2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(8.4mg,0.068mmol)得到表題化合物(26mg,76%)。
MS(ESI+)744(M+1,100%)
參考例221
四氫呋喃-3-基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例174-1的化合物(20.0mg,0.0304mmol)得到表題化合物(12.0mg,54%)。
MS(ESI+)728(M+1,100%)
參考例222
(3-甲氧基環丁基)甲基5-{〔(3S)-1-〔(trans-4-{(1S)-1-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-氟乙基}環己基)羰基〕-3-(trans-4-甲氧基環己基)-L-脯胺酸基〕胺基}-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
以與參考例141之同樣方法，自參考例174-1的化合物(87.7mg,0.133mmol)與參考例222-3的化合物(17.0mg,0.146mmol)得到表題化合物(73.2mg,73%)。
MS(ESI+)756(M+1,100%)
參考例222-1
苯甲基3-羥基環丁烷羧酸酯
於3-羥基環丁烷羧酸(1.03g,8.87mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液，加入三乙基胺(1.d79g,17.7mmol)、溴化苯甲基(1.05ml,8.83mmol)，在室溫下進行4天攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(516.9mg,28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39-7.31(m,5H),5.12(s,2H),4.22-4.15(m,1H),2.71-2.57(m,3H),2.24-2.15(m,2H),2.09-2.06(m,1H)。
參考例222-2
苯甲基3-甲氧基環丁烷羧酸酯
於參考例222-1的化合物(516.9mg,2.51mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入氧化銀(1.1g,4.75mmol)、碘化甲基(1.3ml,20.88mmol)，在室溫下進行2天攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，矽藻過濾、以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(240.8mg,44%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.37-7.31(m,5H),5.12(s,2H),3.84-3.75(m,1H),3.23(s,3H),2.72-2.63(m,1H),2.56-2.47(m,2H),2.26-2.16(m,2H)。
參考例222-3
(3-甲氧基環丁基)甲醇
於參考例222-2的化合物(224.5mg,1.02mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中，在-78℃滴入二異丁基鋁氫化物(1.02M in hexane,3ml,3.06mmol)。於-78℃進行1小時攪拌後，於反應溶液中加入硫酸鈉．10水合物(9.92g)，徐徐回溫至室溫，加入乙酸乙酯後進行1小時攪拌。將反應混合物以矽藻過濾後，將濾液經減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(81.6mg,69%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.83-3.73(m,1H),3.60(d,J=6.0Hz,2H),3.23(s,3H),2.40-2.31(m,2H),2.08-2.04(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.51(brs,1H)。
實施例1
4-{cis-1-〔trans-4-(胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}安息香酸 三氟乙酸鹽
於參考例1的化合物(90.6mg,0.15mmol)的氯仿(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)並進行3小時攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後，於殘渣加入甲苯(2mL)並減壓餾去。再加入氯仿(3mL)與己烷(3mL)後進行減壓餾去之步驟重複2次後得到表題化合物(81.7mg,97%)。
RT 2.717min(Shim-pack XR-ODS,0.1%三氟乙酸in水/乙腈，乙腈1-99% 7.0min,0.9mL/min(條件A))。
MS(ESI+)450(M+1,100%)
實施例2
乙基5-{cis-1-〔trans-4-(胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸酯 鹽酸鹽
於參考例2的化合物(37.9mg,0.061mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中，加入4mol/L鹽酸/1,4-二噁烷溶液(1mL)，在室溫下進行4小時攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後，於殘渣加入甲苯(2mL)，並將溶劑經 減壓餾去。進一步加入氯仿(3mL)與己烷(3mL)，將溶劑經減壓餾去之步驟重複2次後得到表題化合物(34.1mg,100%)。
RT 3.168min(條件A).MS(ESI+)517(M+1,100%)
實施例3
5-{cis-1-〔trans-4-(胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸 三氟乙酸鹽
以與實施例1之同樣方法下，自參考例3的化合物(30.0mg,0.051mmol)得到表題化合物(28.0mg,100%)。
RT 2.739min(條件A).MS(ESI+)489(M+1,100%)
實施例4
5-{cis-1-〔trans-4-(胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-甲醯胺 鹽酸鹽
以與實施例2之同樣方法下，自參考例4的化合物(68.7mg,0.114mmol)得到表題化合物(50.9mg,86%)。
RT 2.640min(條件A).MS(ESI+)488(M+1,100%)
實施例5
5-{cis-1-〔trans-4-(胺基甲基)環己烷羰基〕-N-甲基-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-1H-吲哚-2-羧酸 三氟乙酸鹽
以與實施例1之同樣方法下，自參考例5的化合物(22.8mg,0.038mmol)得到表題化合物(20.0mg,100%)。
RT 2.928min(條件A).MS(ESI+)503 (M+1,100%)
實施例6
4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(胺基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}安息香酸 三氟乙酸鹽
以與實施例1之同樣方法下，自參考例6的化合物(62.0mg,0.102mmol)得到表題化合物(61.6mg,100%)。
RT 2.717min(條件A).MS(ESI+)450(M+1,100%)
實施例7
甲基4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氟苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
以與實施例1之同樣方法下，自參考例7的化合物(88.5mg,0.149mmol)得到表題化合物(74.6mg,94%)。
RT 3.214min(條件A).MS(ESI+)496(M+1,100%)
實施例8
4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氟安息香酸 鹽酸鹽
以與實施例2之同樣方法下，自參考例8的化合物(32.1mg,0.0552mmol)得到表題化合物(34.8mg,100%)。
RT 2.885min(條件A).MS(ESI+)482 (M+1,100%)
實施例9
甲基4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-3-甲基苯甲酸酯 三氟乙酸鹽
以與實施例1之同樣方法下，自參考例9的化合物(37.4mg,0.0632mmol)得到表題化合物(32.7mg,85%)。
RT 3.201min(條件A).MS(ESI+)492(M+1,100%)
實施例10
4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}-3-甲基安息香酸 鹽酸鹽
以與實施例2之同樣方法下，自參考例10的化合物(30.9mg,0.0535mmol)得到表題化合物(32.3mg,100%)。
RT 2.889min(條件A).MS(ESI+)478(M+1,100%)
實施例11
(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-環己基-N-(喹啉-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺
於參考例11的化合物(40.5mg,0.0702mmol)的氯仿(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)並進行3小時攪拌。將反應液之溶劑經減壓餾去後，加入甲苯(2mL)後減壓餾去。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後，經減壓濃縮後得到表題的化合物(30.2mg,90%)。
RT 2.957min(條件A).MS(ESI+)477(M+1,69%)
實施例12~18
依據實施例1所記載之方法，自參考例12~18的化合物，得到實施例12~18的化合物。
實施例19~24
依據實施例2所記載之方法，自參考例19~24的化合物，得到實施例19~24的化合物。
實施例25
4-{cis-1-〔trans-4-(羥基甲基)環己烷羰基〕-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺}安息香酸
以與參考例19之同樣方法，自參考例25的化合物(31mg,0.043mmol)得到表題化合物(25mg,83%)。
RT 3.439min(條件A).MS(ESI+)451(M+1,100%)
實施例26
(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基丙基)環己烷羰基〕-3-環己基-N-(喹啉-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺2三氟乙酸鹽
以與實施例1之同樣方法下，自參考例26的化合物(60.0mg,0.102mmol)得到表題化合物(52.0mg,71%)。
RT 3.171min(條件A).MS(ESI+)491(M+1,78%)
實施例27
4-{(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺}-2-氟安息香酸 鹽酸鹽
以與實施例2之同樣方法下，自參考例27的化合物(19.0mg,0.0323mmol)得到表題化合物(21.4mg,100%)。
RT 3.547min(條件A).MS(ESI+)488(M+1,100%)
實施例28~40
以與以與實施例1之同樣方法下，自參考例28~40的化合物，得到實施例28~40的化合物。
實施例41~57
以與實施例2之同樣方法下，自參考例41~55的化合物，得到實施例41~57的化合物。
實施例58
(2S,3R)-1-〔trans-4-(1-胺基乙基)環己烷羰基〕-3-環己基-N-(喹啉-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺
實施例11之同樣方法下，自參考例58的化合物(12.4mg,0.0215mmol)得到表題化合物(9.2mg,90%)。
RT 3.541min(條件A).MS(ESI+)477(M+1,64%)
實施例59
(2S,3S)-1-〔trans-4-(1-胺基-2-氟乙基)環己烷羰基〕-3-環己基-N-(2-羥基甲基-1-苯並呋喃-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
於參考例59的化合物(29.2mg,0.0476mmol)的氯仿(2mL)溶液中，冰浴下加入三氟乙酸(0.5mL)。在 室溫進行1小時攪拌後，將反應溶液經減壓濃縮。於殘渣加入甲苯(2mL)，將溶劑減壓餾去。再加入氯仿(2mL)與己烷(2mL)，將溶劑減壓餾去之步驟重複2次。將殘渣溶解於甲醇(2mL)，加入碳酸鉀(13.1mg,0.0948mmol)並攪拌。經2小時後，於反應溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行2次萃取，將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾後，將溶劑減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(10.7mg,44%)。
RT 3.858min(條件A).MS(ESI+)514(M+1,64%)
實施例60~68
以與實施例2之同樣方法下，自參考例41-4、42-4、44-3、46-1、45-3、47-5、48-2、50-3、及52-3的化合物，得到實施例60~68的化合物。
實施例69~82
以與實施例2之同樣方法下，自參考例60~73的化合物，得到實施例69~82的化合物。
實施例83~95
以與實施例1之同樣方法下，自參考例74、28-3、75、29-3、30-3、32-6、35-2、34-4、37-6、38-3、39-5、76及77的化合物，得到實施例83~95的化合物。
實施例96~116
以與實施例1之同樣方法下，自參考例78~96、及參考例140的化合物，得到實施例96~116的化合物。
實施例117~130
以與實施例1之同樣方法下，自參考例97~110的化合物，得到實施例117~130的化合物。
實施例131~139
以與實施例1之同樣方法下，自參考例111~118、及參考例157的化合物，得到實施例131~139的化合物。
實施例140~153
以與實施例1之同樣方法下，自參考例119~132的化合物，得到實施例140~153的化合物。
實施例154~167
以與實施例1之同樣方法下，自參考例133~146的化合物，得到實施例154~167的化合物。
實施例168~181
以與實施例1之同樣方法下，自參考例147~160的化合物，得到實施例168~181的化合物。
實施例182~193
以與實施例1之同樣方法下，自參考例161~172的化合物，得到實施例182~193的化合物。
實施例194~203
以與實施例1之同樣方法下，自參考例173~182的化合物，得到實施例194~203的化合物。
實施例204
3-羥基丙基5-〔(2S,3S)-1-({trans-4-〔(1S)-1-胺基-2-氟乙基〕環己基}羰基)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於參考例183的化合物(33.7mg,0.0491mmol)的氯仿(1mL)溶液中，冰浴下加入三氟乙酸(57μL)。冰浴下進行2小時攪拌後，將反應溶液減壓濃縮。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和 食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(10.8mg,38%)。
RT 4.167min(條件B).MS(ESI+)586(M+1,100%)
實施例205
(1R)-1-({〔(1S)-1-(trans-4-{〔(2S,3S)-3-環己基-2-{〔4-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺基甲醯基}吡咯烷-1-基〕羰基}環己基)-2-氟乙基〕胺基甲醯基}氧基)乙基2-甲基丙酸酯
於實施例105的化合物(15.0mg,0.0239mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中，加入三乙基胺(3.3μL,0.0239mmol)、文獻既知(例如，JP2012107006,WO 2010150840等)的(3S,4S)-1-〔({(1R)-1-〔(2-甲基丙醯基)氧基〕乙氧基}羰基)氧基〕-2,5-二氧代吡咯烷-3,4-二基 二苯甲酸酯(12.3mg,0.0239mmol)。經1小時攪拌後，將反應溶液減壓濃縮。將所 得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到表題的化合物(10.9mg,68%)。
RT 5.452min(條件B).MS(ESI+)670(M+1,100%)
實施例206
3-羥基丙基5-〔(2S,3R)-1-({trans-4-〔(1S)-1-胺基-2-氟乙基〕環己基}羰基carbonyl)-3-苯基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1-苯並呋喃-2-羧酸酯
於實施例173的化合物(72.1mg,0.102mmol)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於甲醇(5ml)，加入氫氧化鈀(70mg)，在氫環境下加熱迴流。將反應溶液放置冷卻後，以矽藻過濾後，藉由減壓濃縮得到表題的化合物(49.0mg,83%)。
RT 3.700min(條件B).MS(ESI+)579(M+1,100%)
實施例207
5-〔(2S,3S)-1-({trans-4-〔(1S)-1-胺基-2-氟乙基〕環己基}羰基)-3-環己基吡咯烷-2-甲醯胺〕-1,3-苯並噁唑-2-羧酸
將實施例179的化合物(24.7mg,0.0427mmol)溶解於甲醇(1mL)、四氫呋喃(1mL)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(0.5mL)。在室溫4小時攪拌後，於反應溶液加入pH6.8磷酸緩衝液，並以氯仿/甲醇(1：1)進行2次萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾，將溶劑經減壓餾去後得到表題化合物(5.0mg,22%)。
RT 3.767min(條件B).MS(ESI+)529(M+1,100%)
實施例208~214
以與實施例1之同樣方法下，自參考例184~190的化合物，得到實施例208~215的化合物。
實施例215~222
以與實施例1之同樣方法下，自參考例191~198的化合物，得到實施例215~222的化合物。
實施例223~239
以與實施例2之同樣方法下，自參考例199~215的化合物，得到實施例223~239的化合物。
實施例240~246
以與實施例2之同樣方法下，自參考例216~222的化合物，得到實施例240~246的化合物。
試驗例1
In vitro activated factor XI(FXIa)阻礙試驗
將0.35μg/mL的人類FXIa在含有145mM NaCl、5mM KCl、及1mg/mL PEG8000(QIAGEN公司製)之30mM HEPES緩衝液且pH7.4中，與基質、被驗化合物同時在37℃下進行10分鐘反應。於基質中添加S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA．HCl)至最終濃度為300μM。進行反應後測定於OD 405nm中之吸光度。將被驗化合物非添加的OD變化作為100%，將OD值之上昇可抑制50%之濃度為IC50(nM)而算出。
試驗例2
兔子in vivo抗血栓作用評估試驗
兔子靜脈血栓模型為將Wienen氏們(Wienen W.et al.,J.Thromb.Haemost.5：1237-1242(2007))的報告經改良所製作者。將雄性兔子(JW、2-4kg)吸入異氟醚(Isofuru®,DSFarmer Animal Health公司製)後麻醉(導入麻醉：4%、持續麻醉：1.5-2.5%)。欲進行被驗藥之靜 脈內投與及採血，於左大腿靜脈及左大腿動脈各插入導管。自顏面靜脈之分支將左外頸靜脈露出2cm，並使微小血管分支結紮，於後顏面靜脈插入導管。自前顏面靜脈分支及顏面靜脈分支2cm的外頸靜脈以動脈夾鉗封止，自於後顏面靜脈置留的導管除去血液。將血管內之血液以生理食鹽水洗淨後，將0.5% polidocanol(Sigma公司製)注入後放置5分鐘後惹起血管內皮障礙。將0.5% polidocanol除去後，將血管內以生理食鹽水洗淨，解開動脈夾鉗。自顏面靜脈分支將2cm的外頸靜脈與注射針21G(Terumo公司製)一緒以絹絲結紮，將血管內徑狹窄至0.8mm。於血流再開25分鐘後自顏面靜脈分支摘出2cm的外頸靜脈，測定於血管內所形成之血栓的濕重量、乾燥重量。被驗藥或媒體為血流再開2分鐘前進行投與。
作為內因系凝固經路的指標，欲測定血液樣品的活化部分凝血活酶時間(aPTT)時，於投與2分鐘後採血，使用3.2%檸檬酸鈉，調製出血漿。在37℃進行7分鐘恆溫培養後，添加等量的STA試藥Sepharose screen(aPTT測定用：Roche Diagnostics公司製)，再進行3分鐘之恆溫培養。添加等量STA氯化鈣(Roche Diagnostics公司製)，測定至凝固之時間。
本試驗中之本發明化合物由延長aPTT之結果來看，可考慮為因介著內因系凝固因子之一的FXIa之阻礙，顯示血栓重量之降低(參考表24、圖1、及圖2)，可期待作為新穎之抗凝固藥。
試驗例3
酯代謝穩定性試驗
(1)人類肝穩定性試驗
於被驗物質100μM DMSO溶液2μL中添加混合人類肝S9(Xenotech公司製、20mg/mL)5μL、500mM Kpi(pH7.4)20μL、5mM NADPH(Oriental酵母公司製)水溶液40μL、離子交換水133μL之反應溶液，在37℃進行30分鐘恆溫培養。經恆溫培養後添加600μL之乙腈，停止代謝反應。使用LC(Shimadzu公司製LC-20A)-MS(AB Sciex公司製API4000)，測定被驗物質之殘存率。
(2)人類血漿中穩定性試驗
於被驗物質100μM DMSO溶液2μL中添加人類血漿(Cosmo Bio公司製)198μL，在37℃進行30分鐘恆溫培養。恆溫培養後添加600μL之乙腈，停止代謝反應。使用LC(Shimadzu公司製LC-20A)-MS(AB Sciex公司製API4000)，測定被驗物質之殘存率。
這些試驗中之本發明化合物之藥物代謝特性為優良， 可期待有效地發揮FXIa阻礙活性等。
〔產業上可利用性〕
本發明化合物因具有FXIa阻礙活性及抗血液凝固作用，故血栓症等治療上為有用。

Claims (39)

  1. 一種下述式(1)所示化合物，或其藥學上可被許可的鹽，式(1)： (式中，環D表示3員~8員的烴環；Ra表示可被取代之胺基、可被取代之脒基、可被取代之胍基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之胺基C1-6烷基、可被取代之脒基C1-6烷基、可被取代之亞胺C1-6烷基、可被取代之胺基C3-10環烷基、可被取代之脒基C3-10環烷基、可被取代之亞胺C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基C1-6烷基、可被取代之C1-6烷基硫基C1-6烷基、可被取代之巰基C1-6烷基、可被取代之羥基C1-6烷基、可被取代之羧基C1-6烷基、可被取代之烷氧基羰基胺基C1-6烷基，或羧基；Rb1及Rb2各獨立表示氫原子、鹵素原子、羥基、可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C1-6烷氧基；Rc表示鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之 C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基胺基，或可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基；Rd表示氫原子、可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C3-10環烷基；環Q表示下述式(2a)~(2d)： (式中，X1、X2、及X3各獨立表示N，或CR1；X4及X5各獨立表示CR2、O、S、N，或NR3；A1及A2各獨立表示N，或C；其中，X1、X2、X3、X4、X5、A1、及A2為含有彼等之環可形成二環性芳香族雜環下被選擇；X6及X9各獨立表示N，或CR4；X7及X8各獨立表示N，或CRf；X10及X11各獨立表示N，或CR5；X12表示O、S，或NR3；R1表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C1-6烷氧基，或可被取代之C3-10環烷基(其中，式中存在2個或3個R1時，任一基皆表示相同或相異的基)；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代 之C6-10芳基，可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基、可被取代之C1-6烷氧基，或羧基(其中，式中存在2個R2時，該基表示相同或相異之基)；R3表示氫原子、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之C3-10環烷基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基，或可被取代之C1-6烷基磺醯基；R4表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、4員~10員的飽和雜環氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基(其中，式中存在2個R4時，任一基表示相同或相異的基)；R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀 胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或羧基(其中，式中存在2個R5時，該基表示相同或相異之基。)；Re、及Rf各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之5員~10員的雜芳基硫基、可被取代之4員~10員的飽和雜環硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳 基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基(其中，式中存在2個Rf時，該基表示相同或相異之基)；Rg表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之4員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之 C3-10環烷基硫基、可被取代之5員~10員的雜芳基硫基、可被取代之4員~10員的飽和雜環硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取 代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基)中任一所示基)所示化合物，或其藥學上可被許可的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環D為環丁烷環、環戊烷環、環己烷環，或環庚烷環；Ra為(1)胺基C1-6烷基(該胺基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代，該C1-6烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(2)羥基C1-6烷基(該C1-6烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(3)下述式(2e)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R6、R7、R8、及R9各獨立表示氫原子，或C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R10表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基、(4)胺基C3-10環烷基(該胺基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所 取代，該C3-10環烷基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(5)脒基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)；Rb1及Rb2各獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)；Rd為氫原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)，或C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環D為環己烷環；Ra為(1)胺基C1-4烷基(該C1-4烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(2)羥基C1-4烷基(該C1-4烷基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(3)下述式(2e)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R6、R7、R8、及R9各獨立表示氫原子，或C1-4烷基 (該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R10表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基；Rb1及Rb2為氫原子；Rd為氫原子，或C1-4烷基。
  4. 如請求項1~3中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rc為(1)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、苯基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(2)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子、苯基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(3)C3-10環烷基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)羥基、(e)胺基(該基可由選自C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)及C3-7環烷基所成群的1~2個基所取代)、及(f)氧代基所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(4)C3-10環烷氧基(該基可由選自前述(3)的 (a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(5)苯基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(ii)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)、及 (iii)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該基可由選自前述(k)的(i)~(iii)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)鹵素原子、(ii)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(iv)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(m)的(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(6)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自前述(5)的(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(7)4員~10員的飽和雜環基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、 (c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(d)C1-6烷氧基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(e)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(8)苯氧基(該基可由選自前述(5)的(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(9)5員或者6員的雜芳基氧基(該基可由選自前述(5)的(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(10)4員~10員的飽和雜環氧基(該基可由選自前述(7)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(11)胺基(該基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、苯基、5員或6員的雜芳基、4員~7員的飽和雜環，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)、及(c)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或 異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)，或、(12)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自前述(5)的(m)的(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)。
  5. 如請求項1~4中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，Rc為(1)環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(d)羥基、及(e)氧代基所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(2)苯基(該基可由選自前述(1)的(a)~(d)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(3)吡啶基(該基可由選自前述(1)的(a)~(d)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(4)4員~7員的環狀胺基(該基可由選自前述(1)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)。
  6. 如請求項1~5中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q為下述式(3a)~(3v)： (式中，X51表示CR21，或N； X41表示NR31、O，或S；R11、R12、及R13各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C1-6烷氧基，或可被取代之C3-10環烷基；R21表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或羧基；R31表示氫原子、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基，或可被取代之C1-6烷基磺醯基； R41、及R42各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基；R51及R52各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之C1-6烷基羰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或羧基；Rf、Ri、及Rk各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代 之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基、可被取代之C6-10芳基、可被取代之5員~10員的雜芳基、可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基； Rm表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代之C3-10環烷基、可被取代之C1-6烷氧基、可被取代之C3-10環烷氧基、可被取代之C6-10芳基氧基、可被取代之4員~10員的雜芳基氧基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基、可被取代之C1-6烷基硫基、可被取代之C3-10環烷基硫基、可被取代之C6-10芳基硫基、可被取代之胺基、可被取代之胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基、可被取代之4員~10員的環狀胺基、可被取代之4員~10員的環狀胺基羰基、可被取代之4員~10員的環狀胺基磺醯基、可被取代之C1-6烷氧基羰基胺基、可被取代之C3-10環烷氧基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基氧基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基氧基羰基胺基、可被取代之4員~10員的環狀雜環氧基羰基胺基、可被取代之C1-6烷基羰基胺基、可被取代之C6-10芳基羰基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基羰基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環羰基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基、可被取代之C1-6烷基磺醯基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基、可被取代之C6-10芳基磺醯基，或可被取代之4員~10員的飽和雜環基、可被取代之C1-6烷基、可被取代之C2-6烯基、可被取代之C2-6烯基氧基、可被取代之C2-6炔基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰 基、可被取代之C3-10環烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基、可被取代之C6-10雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之C4-7環烷氧基羰基、可被取代之4員~10員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基)中任一者所示之基。
  7. 如請求項6之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q為式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3j)、(3q)、(3r)、(3s)，或(3v)所示基。
  8. 如請求項7之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q為式(3a)、(3b)、(3f)、(3j)、(3q)、(3r)，或(3s)所示基。
  9. 如請求項8之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q為式(3a)、(3j)、(3q)，或(3s)所示基，X51為CR21。
  10. 如請求項9之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q為式(3a)，或(3q)所示基。
  11. 如請求項1~10中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中R11、R12、R13、R41、及R42各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵 素原子所取代)，或C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R21為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(6)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(7)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(8)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(9)C1-6烷氧基羰基胺基、(10)苯基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、 (f)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(ii)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(iii)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(iv)5員或6員的雜芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(v)5員或6員的飽和雜環(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、所成群的同種 或異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該基可由選自前述(k)的(i)~(v)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由羥基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(m)的(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(11)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自前述(10)的(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(12)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由選自前述(10)的(a)~(n)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(13)C1-6烷氧基羰基、(14)胺基羰基(該基可由選自前述(10)的(k)的(i)~(v)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、 (15)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(10)的(m)的(i)~(iv)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(16)羧基；R31為(1)氫原子、(2)C1-6烷基(該基可由(a)羧基、(b)胺基羰基(該胺基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由選自1~3個鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、及(ii)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(iii)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、 (e)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或C1-6烷基所取代)，或(f)1~3個鹵素原子所取代)、(3)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(4)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(5)C1-6烷基磺醯基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R51、及R52各獨立表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)C1-6烷氧基羰基胺基、(g)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或 C1-6烷基所取代)、(i)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(j)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(k)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(l)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由羥基、C1-6烷氧基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(m)4員~10員的環狀胺基羰基(該基由選自(i)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(5)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或 C1-6烷基所取代)、(6)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(7)C1-6烷基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(8)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(9)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(b)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)C1-6烷氧基羰基胺基、及(d)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(10)C1-6烷基羰基胺基(該基可由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)C1-6烷氧基羰基胺基、(g)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原 子所取代)、(h)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(i)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(j)胺基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(k)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基所取代)、(l)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(i)C1-6烷基(該基可由C1-6烷氧基、羥基，或1~3個鹵素原子所取代)、(ii)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(iii)C1-6烷氧基羰基胺基、及(iv)鹵素原子所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(m)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由前述(9)的(a)~(d)所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(11)C1-6烷氧基羰基胺基、(12)飽和雜環氧基羰基(該基可由選自前述(10)的(a)~(m)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、 (13)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由選自前述(10)的(a)~(m)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(14)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(15)羧基。
  12. 如請求項1~11中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中R11、R12、R13、R41、及R42各獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R21為氫原子、鹵素原子、氰基，或C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R31為氫原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷氧基，或羧基所取代)、C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、C1-6烷基磺醯基，或C1-6烷基羰基；R51、及R52各獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或羧基。
  13. 如請求項1~12中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中R11、R12、R13、R41、R42、R51、及R52各獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基； R21為氫原子、鹵素原子，或C1-6烷基；R31為氫原子，或C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)。
  14. 如請求項1~13中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rf、Ri、及Rk各獨立表示(1)氫原子、(2)氰基、(3)羧基、(4)胺基(該胺基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(c)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(d)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(e)4員~6員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同 種或異種之1~2個基所取代)、(5)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(6)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷 氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(v)C1-6烷氧基羰基胺基，或(vi)C1-6烷氧基羰基所取代)、及(f)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(7)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(8)苯基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、 (f)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、 (n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(o)C1-6烷氧基羰基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(9)5員或6員的雜芳基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(10)4員~10員的飽和雜環基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(11)C1-6烷基(該基可由(a)1~3個鹵素原子、(b)羧基、(c)氰基、(d)C1-6烷氧基、(e)苯基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員或者6員的雜芳基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(g)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、 (h)羥基、(i)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(j)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(k)C1-6烷氧基羰基胺基、(l)C1-6烷氧基羰基(該基可由選自(l1)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l2)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l3)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l4)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(l5)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l6)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、及(l7)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)下述式(4a)： (式中，R61表示(m1)氫原子、(m2)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(m3)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)，或(m4)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代))所示基，或(n)下述式(5a)： (式中，X1表示單鍵，或氧原子；R71及R81各獨立表示(n11)氫原子、(n12)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(n13)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或 C1-4烷氧基所取代)、(n14)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n15)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(n16)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基，或C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，R91表示(n21)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(n22)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(n23)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(n24)5員~10員的雜芳基，或(n25)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代))所示基所取代)、(12)C2-6烯基(該基可由前述(11)的(a)~ (n)所取代)、(13)C1-6烷氧基(該基可由前述(11)的(a)~(n)所取代)、(14)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(15)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(16)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(17)C3-10環烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(18)苯基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(19)5員或者6員的雜芳基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(20)4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(21)胺基磺醯基胺基羰基(該胺基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(22)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基(該基 可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(23)C4-7環烷氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(24)4員~10員的飽和雜環氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(25)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(g)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(h)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述 (8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(26)下述式(4a)： (式中，R61表示(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(c)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)，或(d)C6-10芳基(該基可由C1-4烷氧基所取代))所示基，或(27)下述式(5a)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R71及R81各獨立表示(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環 烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(c)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(d)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(f)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基，或C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，R91表示(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(c)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(d)5員~10員的雜芳基，或(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷 基，或C1-4烷氧基所取代))所示基。
  15. 如請求項1~14中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rf、Ri、及Rk各獨立表示(1)氫原子、(2)氰基、(3)羧基、(4)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)所取代)、(5)4員~6員的環狀胺基羰基(該基可由選自1~3個鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(6)四唑基、(7)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(8)C1-6烷基(該基可由(a)羥基、(b)羧基、(c)C1-6烷氧基羰基、(d)下述式(4b)： (式中，R62表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(e)下述式(5b)： (式中，X2表示單鍵，或氧原子；R72及R82各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R92表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基所取代)、(9)C1-6烷氧基羰基胺基、(10)C1-6烷基磺醯基胺基、(11)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(12)吡啶基磺醯基胺基羰基、(13)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(14)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(15)4員~10員的飽和雜環氧基羰基、 (16)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基，或、(f)4員~7員的環狀胺基、(g)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、(17)下述式(4b)： (式中，R62表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(18)下述式(5b)： (式中，X2表示單鍵，或氧原子；R72及R82各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R92表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基。
  16. 如請求項1~15中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rm表示(1)氫原子、(2)氰基、(3)羧基、(4)胺基(該胺基可由選自(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、氰基、羥基、羧基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(c)苯基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(d)5員或6員的雜芳基(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及(e)4員~6員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基胺基、及C1-6烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同 種或異種之1~2個基所取代)、(5)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(6)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或C1-6烷氧基羰基胺基所取代)，或 (v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、及(f)C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(7)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(8)4員~10員的飽和雜環基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)羧基、(e)C1-6烷基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、(iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(f)C1-6烷氧基(該基可由(i)1~3個鹵素原子、(ii)羧基、 (iii)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(iv)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(v)C1-6烷氧基羰基胺基所取代)、(g)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(h)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(i)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷基所取代)、(j)C1-6烷基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(k)胺基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(l)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(m)4員~10員的環狀胺基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、及 (o)C1-6烷氧基羰基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(9)C1-6烷基(該基可由(a)1~3個鹵素原子、(b)羧基、(c)氰基、(d)C1-6烷氧基、(e)苯基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(f)5員~6員的雜芳基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(g)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(h)羥基、(i)胺基羰基(該胺基可由選自前述(4)的(a)~(e)所成群的異種之1~2個基所取代)、(j)4員~10員的環狀胺基羰基(該基可由選自前述(6)的(a)~(f)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(k)C1-6烷氧基羰基胺基、(l)C1-6烷氧基羰基(該基可由選自(l1)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取 代)、(l2)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l3)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l4)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(l5)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(l6)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、及(l7)C3-7環烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~2個基所取代)、(m)下述式(4a)： (式中，R63表示(m1)氫原子、(m2)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(m3)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)， 或(m4)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)所示基，或(n)下述式(5a)： (式中，X3表示單鍵，或氧原子；R73及R83各獨立表示(n11)氫原子、(n12)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(n13)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(n14)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(n15)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(n16)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)， R93表示(n21)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(n22)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(n23)C6-10芳基(該基可由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(n24)5員~10員的雜芳基，或(n25)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代))所示基所取代)、(10)C2-6烯基(該基可由前述(9)的(a)~(n)所取代)、(11)C1-6烷氧基(該基可由前述(9)的(a)~(n)所取代)、(12)C1-6烷氧基羰基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(13)C1-6烷基磺醯基胺基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(14)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(15)C3-10環烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3 個鹵素原子所取代)、(16)苯基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(17)5員或者6員的雜芳基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(18)4員~10員的飽和雜環磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(19)胺基磺醯基胺基羰基(該胺基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、(20)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(21)C4-7環烷氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(22)4員~10員的飽和雜環氧基羰基(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(23)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子，或 C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(c)單-或二-C1-6烷基胺基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(d)4員~7員的環狀胺基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)、(f)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-6烷基，或C1-6烷氧基所取代)、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~10員的飽和雜環(該基可由選自前述(8)的(a)~(o)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、所成群的同種或異種之1~2個基所取代)(24)下述式(4c)： (式中，R63表示(a)氫原子、 (b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-4烷基，或、C1-4烷氧基所取代)、(c)C3-6環烷基(該基可由C1-4烷基，或、C1-4烷氧基所取代)，或(d)C6-10芳基(該基可由1~3個鹵素原子、C1-4烷基，或、C1-4烷氧基所取代))所示基，或(25)下述式(5c)： (式中，X3表示單鍵，或氧原子；R73及R83各獨立表示(a)氫原子、(b)C1-4烷基(該基可由1~3個鹵素原子、C3-6環烷基(該基可由C1-4烷氧基所取代)、5員或者6員的飽和雜環，或5員或者6員的飽和雜環氧基所取代)、(c)C3-10環烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-4烷氧基所取代)、(d)C6-10芳基(該基可由選自鹵素原子、及C6-10芳基(該芳基可由選自鹵素原子、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及 (f)5員~10員的雜芳基(該基可由選自C1-4烷基、及C1-4烷氧基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，R93表示(a)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子、羥基、C1-4烷氧基、羧基、5員或者6員的飽和雜環、C3-6環烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基胺基、胺基、單-或者二-C1-6烷基胺基、4員~7員的環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基，或4員~7員的環狀胺基羰基所取代)、(b)C3-10環烷基(該基可由羥基所取代)、(c)C6-10芳基(該基可由C1-4烷基、C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氧基所取代)、(d)5員~10員的雜芳基，或(e)5員或者6員的飽和雜環基(該基可由C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)所示基。
  17. 如請求項1~16中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rm表示(1)氰基、(2)羧基、(3)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子，或C1-6烷氧基所取代)所取代)、(4)4員~6員的環狀胺基羰基(該基可由選自1~ 3個鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、及C1-6烷氧基羰基胺基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(5)四唑基、(6)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(7)C1-6烷基(該基可由(a)羥基、(b)羧基、(c)C1-6烷氧基羰基、(d)下述式(4d)： (式中，R64表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(e)下述式(5d)： (式中，X4表示單鍵，或氧原子；R74及R84各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R94表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基所取 代)、(8)C1-6烷氧基羰基胺基、(9)C1-6烷基磺醯基胺基、(10)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(11)吡啶基磺醯基胺基羰基、(12)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(13)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(14)4員~10員的飽和雜環氧基羰基、(15)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)所取代)、(16)下述式(4d)： (式中，R64表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(19)下述式(5d)： (式中，X表示單鍵，或氧原子；R74及R84各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R94表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基。
  18. 如請求項1之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中式(6)： (式中，Rx、及Ry各獨立表示氫原子，或者可被取代之C1-6烷基，或彼此合併可形成可被取代之3員~6員的環烷烴環；Rc1表示可被取代之4員~7員的環烷基、可被取代之苯基、可被取代之吡啶基、可被取代之苯氧基、可被取代之4員~7員的環狀胺基，或可被取代之C1-6烷氧基；Rd1表示氫原子，或可被取代之C1-6烷基；環Q1表示下述式(7a)~(7i)： (式中，X52表示CR22，或N；X42表示NR32、O，或S；R14、R15、R16、R17、R43、及R44各獨立表示氫原子、鹵素原子、可被取代之C1-6烷基，或可被取代之C1-6烷氧基； R22表示氫原子、鹵素原子、氰基，或可被取代之C1-6烷基；R32表示氫原子，或可被取代之C1-6烷基；Rw表示氫原子、羧基、氰基、可被取代之胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基羰基、四唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、可被取代之C1-6烷基磺醯基胺基羰基、可被取代之5員~10員的雜芳基磺醯基胺基羰基、可被取代之胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、可被取代之4員~7員的飽和雜環氧基羰基，或可被取代之C1-6烷氧基羰基)中任一者所示之基)。
  19. 如請求項18之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rx、及Ry各獨立表示氫原子，或者C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或彼等合併可形成3員~6員的環烷烴環(該環可由1~3個鹵素原子所取代)；Rc1表示(1)環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(2)苯基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c) 所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(3)吡啶基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(4)4員~7員的環狀胺基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(5)苯甲基氧基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)；Rd1表示氫原子，或C1-6烷基；X52表示CR22；X42表示NR32、S，或O；R14、R15、R16、R17、R43、及R44各獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)，或C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；R22表示氫原子、鹵素原子，或C1-6烷基；R32表示氫原子，或C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)；Rw表示(1)氫原子、(2)羧基、(3)氰基、(4)胺基羰基(該基可由同種或異種之1~2個C1-6烷基(該烷基可由1~3個鹵素原子所取代)所取代)、 (5)4員~7員的環狀胺基羰基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(6)四唑基、(7)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(8)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(9)吡啶基磺醯基胺基羰基、(10)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(11)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(12)4員~7員的飽和雜環氧基羰基、(13)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所 取代)、所取代)、(14)下述式(4e)： (式中，R65表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(15)下述式(5e)： (式中，X5表示單鍵，或氧原子；R75及R85各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R95表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基。
  20. 如請求項18或19之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q1表示式(7a)或(7c)所示基。
  21. 如請求項20所記載的化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中環Q1表示式(7a)所示基；X52表示CR22；X42表示NH，或O；R14、R15、R16、及R22各獨立表示氫原子，或鹵素原子。
  22. 如請求項18~21中任一項之化合物，或其藥學上 可被許可的鹽，其中Rx、及Ry各獨立表示氫原子，或甲基(該基可由1~3個氟原子所取代)。
  23. 如請求項18~22中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rc1表示(1)環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)、(2)苯基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)，或(3)4員~7員的環狀胺基(該基可由選自前述(1)的(a)~(c)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)。
  24. 如請求項23之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rc1表示環己基(該基可由選自(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、及(c)C1-6烷氧基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)所成群的同種或異種之1~4個基所取代)。
  25. 如請求項18~24中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中Rw表示(1)羧基、(2)四唑基、(3)5-氧代-1,2,4-噁二唑基-3-基、(4)C1-6烷基磺醯基胺基羰基(該基可由1~3個鹵素原子所取代)、(5)吡啶基磺醯基胺基羰基、(6)單-或者二-C1-6烷基胺基磺醯基胺基羰基、(7)4員~7員的環狀胺基磺醯基胺基羰基、(8)C1-6烷氧基羰基(該基可由(a)C1-6烷氧基(該基可由C1-6烷氧基所取代)、(b)C3-7環烷氧基、(c)單-或二-C1-6烷基胺基、(d)4員~7員的環狀胺基、(e)單-或二-C1-6烷基胺基羰基、(f)4員~7員的環狀胺基羰基、(g)C3-7環烷基，或(h)4員~7員的飽和雜環(該基可由選自鹵素原子及C1-6烷基所成群的同種或異種之1~4個基所取代)所取代)、所取代)、(9)下述式(4e)： (式中，R65表示氫原子，或C1-4烷基)所示基，或、(10)下述式(5e)： (式中，X5表示單鍵，或氧原子；R75及R85各獨立表示氫原子，或C1-4烷基；R95表示C1-4烷基，或C4-7環烷基)所示基。
  26. 如請求項18~23中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽，其中如下述式中任一所示；
  27. 一種醫藥，其特徵為含有如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分者。
  28. 一種FXIa阻礙藥，其特徵為含有如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分者。
  29. 一種抗血液凝固藥，其特徵為含有如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分者。
  30. 一種血栓症治療劑，其特徵為含有如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分者。
  31. 一種血栓塞栓症治療劑，其特徵為含有如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽作為有效成分者。
  32. 一種使用，其特徵為將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽使用於FXIa阻礙藥之製造上。
  33. 一種使用，其特徵為將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽使用於抗血液凝固藥之製造上。
  34. 一種使用，其特徵為將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽使用於血栓症治療劑之製造上。
  35. 一種使用，其特徵為將如請求項1~26中任一項 之化合物，或其藥學上可被許可的鹽使用於血栓塞栓症治療劑之製造上。
  36. 一種阻礙FXIa之方法，其特徵為含有將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽對必要對象進行投與者。
  37. 一種抑制血液凝固之方法，其特徵為含有將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽對必要對象進行投與者。
  38. 一種血栓症之治療方法，其特徵為含有將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽對必要對象進行投與者。
  39. 一種血栓塞栓症之治療方法，其特徵為含有將如請求項1~26中任一項之化合物，或其藥學上可被許可的鹽對必要對象進行投與者。
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