TW201427977A - 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體致效劑活性之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於用作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者之化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及與其它醫藥上活性成分之組合。

Description

具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑活性之化合物
本發明係有關於通式I化合物，作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及與其它醫藥上活性成分之組合。
肺部病症諸如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)常見使用支氣管擴張劑治療。已知之一類支氣管擴張劑包含β2腎上腺素受體致效劑，諸如薩布它莫(salbutamol)、芬諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)及薩美特羅(salmeterol)。此等化合物通常係藉吸入投予。
另一類已知之支氣管擴張劑包含蕈毒鹼受體拮抗劑(抗膽鹼激性化合物)，諸如伊帕托品(ipratropium)及堤歐托品(tiotropium)。此等化合物典型地也係藉吸入投予。
β2致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑二者的吸入配方乃氣喘及COPD治療上的有價值藥劑，兩類藥劑由於能夠鬆弛縮窄的呼吸道故可提供症狀緩解。觀察得兩類藥劑的支氣管擴張劑效果乃加乘性，促成研究兩類藥劑的組合。於1975年，顯示經由組合兩個成分諸如芬諾特羅及溴化伊帕托品於單一噴霧劑可達成有利效果。如此促成了溴化伊帕托品首先與芬諾特羅(貝羅都爾(Berodual)，1980年問市)及其次與薩布它莫(可必文特(Combivent)，1994年問市)的固定劑量組合的發展。
更晚近係出現長效蕈毒鹼拮抗劑及長效β2致效劑二 者，促成了此等藥劑之組合的發展。舉例言之，WO 00/69468揭示含有蕈毒鹼受體拮抗劑諸如溴化堤歐托品及β2腎上腺素受體致效劑諸如反丁烯二酸福莫特羅及薩美特羅之醫藥組成物；及WO 2005/115467揭示一種組合，包含β2致效劑及M3蕈毒鹼受體拮抗劑，其為3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-四價氮二環[2.2.2]辛烷之鹽。
固定劑量組合的發展之替代方案係為識別組合蕈毒鹼 拮抗作用及β2致效作用兩種活性的分子。實際上，具有β2腎上腺素受體致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑兩種活性之化合物高度合乎所需，原因在於此等雙功能化合物透過兩個獨立的作用機轉提供支氣管擴張作用，而具有單一分子藥力學。
此種化合物係描述於一些專利申請案，諸如WO 2004/074246、WO 2004/074812、WO 2005/051946、WO 2006/023457、WO 2006/023460、WO 2010/123766、WO 2011/048409及共同審查中之專利申請案WO 2012/168359。
除了具有β2腎上腺素受體致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑 二者活性之外，已發現有些特定胺基甲酸酯衍生物具有對M3蕈毒鹼受體升高之親和力及長效支氣管擴張活性。
本發明係有關於通式I化合物，作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及與其它醫藥上活性成分之組合，該等活性成分中例如為目前用於呼吸病症之治療者，其中包括β2致效劑、抗蕈毒鹼劑、有絲 分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性彈力蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、止咳劑、黏液調節劑、化痰劑、祛痰劑/黏液促動調節劑、胜肽化痰劑、抗生素、JAK抑制劑、SYK抑制劑、PI3Kδ或PI3Kγ抑制劑、皮質類固醇及M3拮抗劑/PDE4抑制劑(MAPI)。
更特定言之，本發明係有關於通式I化合物
其中Q為式Q1、Q2或Q3之基團
Z為H或OH；Y係選自Y’及Y1，其為下式之二價基團 或
其中A1及A2獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的該組群，選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-NR7(R8)及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者
其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、鹵原子、(C1-C6)烷氧基、及鹵(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代； D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，其選擇性地經以選自於一或多個(C1-C6)烷基取代；n、n'、m及p獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基；R1及R2獨立地為H或係選自於由(C1-C6)烷基及芳基所組成的組群，選擇性地經以一或多個鹵原子取代；M為-N(R3)-；R3為H或(C1-C6)烷基；R4為式J1基團
及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
表示法「(C1-Cx)烷基」係指直鏈或分支鏈烷基其中碳原子數係為1至x。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、戊基、己基等。
以類似方式，表示法「(C1-Cx)伸烷基」係指二價基團，諸如亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸第三丁基、伸戊基、伸己基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、伸十一烷基、伸十二烷基等。
表示法「(C1-C6)鹵烷基」係指如上「(C1-C6)烷基」其中一或多個氫原子係由一或多個鹵原子置換，該等鹵原子可彼此相同或 相異。
該等(C1-C6)鹵烷基之實例包括鹵化、多鹵化及全鹵化烷基其中一或多個氫原子係經以鹵原子置換，例如三氟甲基。
表示法「(C1-C6)烷氧基」係指烷基-氧(例如烷氧)基，該烷基部分係如前文定義。該等基團之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
表示法「鹵(C1-C6)烷氧基」包括鹵化、多鹵化及全鹵化烷基-氧(例如烷氧)基，該烷基氧部分係如前文定義其中一或多個氫原子係經以鹵原子置換，例如三氟甲氧基。
表示法「(C3-C8)環烷基」係指含3至8個碳原子之一-或二-環脂肪族烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚-2-基等。
表示法「(C3-C8)雜環烷基」係指(C3-C8)環烷基其中至少一個環碳原子係經以雜原子或雜芳香族基(例如N、NH、S或O)置換。實例包括 啶基、吡咯啶基、哌啶基、吖二環[3.2.1]辛-3-基及四價氮二環[2.2.2]辛烷基等。
以類似方式，表示法「(C3-C8)伸環烷基」及「(C3-C8)伸雜環烷基」係指二價基團，諸如分別為伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、二環[2.2.1]伸庚-2-基及伸啶基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、吖二環[3.2.1]伸辛烷-3-基及四價氮二環[2.2.2]伸辛烷基等。
表示法「芳基」係指含5至20，較佳為5至15個環原子之一-、二-、或三環環系，及其中至少一個環為芳香族。
表示法「雜芳基」係指含5至20，較佳為5至15個環原子 之一-、二-、或三環環系，及其中至少一個環為芳香族及其中至少一個碳環原子為雜原子或雜芳香族基(例如N、NH、S或O)。
合宜的芳基或雜芳基一環系之實例包括例如噻吩、苯、 吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啶、呋喃基團等。
合宜的芳基或雜芳基二環系之實例包括萘、伸聯苯基、 嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、二氫苯并二、二氫茚、二氫苯并二呯、苯并基團等。
合宜的芳基或雜芳基三環系之實例包括茀基團以及前 述雜芳基二環系之苯并稠合衍生物。
以類似方式，表示法「伸芳基」及「伸雜芳基」係指二 價基團，諸如伸苯基、伸聯苯基及伸噻吩基。
表示法「芳基(C1-C6)烷基」、「雜芳基(C1-C6)烷基」、 「(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基」及「(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基」係指分別地經以一或多個芳基、雜芳基、(C3-C8)雜環烷基或(C3-C8)環烷基(如前文定義)取代的(C1-C6)烷基。
芳基(C1-C6)烷基之實例包括三苯基甲基。
每當鹼性胺基或第四銨基存在於式I化合物時，可存在有選自於下列之生理上可接受之陰離子：氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根、對甲苯磺酸根、帕莫酸根(pamoate)及萘二磺酸根。同理，於酸性基諸如COOH基之存在下，也可存在有相對應的 生理上陽離子鹽，例如包括鹼金屬離子或鹼土金屬離子。
顯然通式I化合物可含有非對稱中心。因此，本發明也包括光學立體異構物、非對映異構物、及其以任一種比例之混合物中之任一者。
更特定言之，依照先前報告所提供R1及R2之意義，鏈接至R1、R2、G及M基之碳原子可表示對掌中心。
於一具體例中，該組態為(S)。
於另一具體例中，此一對掌中心的絕對組態較佳為(R)。
於另一較佳具體例中，本發明描述的通式I化合物係呈非對映異構物之混合物存在。
於另一具體例中，當於通式I化合物中R4為式J1基團時
以星號標示的碳原子表示對掌中心。
於一較佳具體例中，此一對掌中心具有(R)組態。
熟諳技藝人士顯然易知通式I化合物其中R4為J1含有三個立體生成中心，如下以星號(*)指示。如此表示式I結構式係以八個不同立體異構物加以特徵化。
須瞭解後述式I化合物之全部較佳組群或具體例可經必 要修改彼此組合及應用。
化合物之第一較佳組群為通式I化合物其中Q為式Q1、 Q2或Q3基團
Z為H或OH；Y係選自Y’及Y1，其為下式之二價基團 或
其中A1及A2獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的該組群，選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-NR7(R8)及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、 -OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者
其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、鹵原子、(C1-C6)烷氧基、及鹵(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，其選擇性地經以選自於一或多個(C1-C6)烷基取代；n、n'、m及p獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基；R1、R2、M、R4及R6係如前文定義。
於此第一組群中又更佳者為通式I化合物其中Q為Q1 Z為H或OH； Y為Y1，其為下式之二價基團
其中A1為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的該組群，選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者
其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、鹵原子、(C1-C6)烷氧基、及鹵(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基及伸芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於一或多個(C1-C6)烷基取代；n及p獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自於-O-及-OC(O)-；及G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基。
於此第一組群中之又更佳者為通式I化合物其中A1為 (C1-C6)伸烷基；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基及(C1-C6)烷氧基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C4、C7-C13中之一者
其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由鹵原子及(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基及伸芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於一或多個(C1-C6)烷基取代；n及p獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係為-O-；及G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基。
於本第一組群中之又更佳者為通式I化合物，其中A1係 選自於由亞甲基、伸丙基及伸丁基所組成之組群；B係為不存在或係選自於由伸哌啶基、伸苯基、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、及伸環己基所組成之組群，其選擇性地經以選自於甲氧基、三氟甲基、氟及氯中之一或多個基團取代；C為不存在或係選自於由-OC(O)-、C4、C7-C13所組成的該組群 及C’為不存在或-CO-，其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由鹵原子及(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基及伸芳基所組成的該組群；n為2或3及p為1；E為-O-；及G為伸苯基。
化合物之第二較佳組群為通式I化合物其中Q為式Q1、Q2或Q3基團
Z為H或OH；Y係選自Y’，其為下式之二價基團
其中A1及A2獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的該組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-NR7(R8)及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、 -OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者
其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由鹵原子及(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，選擇性地經以選自於一或多個(C1-C6)烷基取代；n、n'及m獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基；R1、R2、M及R4係如前文定義。
於此第二組群中之又更佳者為通式I化合物，其中Q為通 式Q1基團
Z為H或OH； Y為Y’，其為下式之二價基團
其中 A1及A2獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的該組群，其選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，選擇性地經以選自於鹵原子、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基及芳基中之一或多個基團取代；C係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C4、C8-C12中之一者
其中R7及R7’獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由鹵原子及(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基及伸芳基所組成之組群；n、n'及m獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為伸芳基；R1、R2、M、R4及R6係如前文定義。
於此第二組群中之甚至又更佳者為通式I化合物，其中 A1為(C1-C6)伸烷基及A2為不存在或為(C3-C8)伸雜環烷基；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於鹵原子、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基及芳基中之一或多個基團取代；C係選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C4、C8-C12中之一者
其中R7及R7’獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由鹵原子及(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基及伸芳基所組成之組群；n、n'及m獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為伸芳基。
於此第二組群中之甚至又更佳者為通式I化合物，其中 A1係選自於由亞甲基、伸丙基及伸丁基、(C1-C6)伸烷基所組成的該組群；及A2為不存在或係選自於由亞甲基及伸哌啶基所組成的該組群；B為不存在或係選自於由伸苯基、哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、伸環己基所組成的該組群，其選擇性地經以選自於甲氧基、三氟甲基、氟及氯中之一或多個基團取代；C係選自於由-O-及-OC(O)-所組成的該組群或係為下列基團C4、C8-C13中之一者
其中R7及R7’獨立地為H或係選自於由甲基、乙基、苯甲基、苯基、異丙基、環己基、氯苯甲基、氟苯甲基所組成的該組群；D為不存在或為苯基；n為2或3；n’為1；E為不存在或為-O-；及G為伸苯基。
本發明也提出單獨式I化合物或與其組合或混合一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組成物。
本發明也提出式I化合物用於製備藥物之用途。
於又一態樣中，本發明提出式I化合物用於支氣管阻塞或發炎病，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療之用途。
於又一態樣中，本發明提出式I化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於任何支氣管阻塞或發炎病，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。
本發明又提出任何支氣管阻塞或發炎病，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療之方法，該方法係包含對有需要之個體投予治療上有效量之通式I化合物。
本發明也提出適用以藉吸入投予之醫藥組成物。
吸入性製劑包括吸入性粉末劑、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之吸入性配方。
本發明也係有關於一種裝置，其可為包含式I化合物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧霧化器。
本發明也係有關於一種套組，包含單獨式I化合物或組合或混合一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組成物，及一裝置其可為包含式I化合物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧霧化器。
依據特定具體例，本發明提出如下報告之該等化合物：
本發明也提供包含本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，及一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組成物。
本發明化合物可作為唯一活性劑或組合其它醫藥上活性成分包括目前治療呼吸病症之投藥，例如β2致效劑、抗蕈毒鹼劑、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性彈力蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、止咳劑、黏液調節劑、化痰劑、祛痰劑/黏液促動調節劑、胜肽化痰劑、抗生素、JAK抑制劑、SYK抑制劑、PI3Kδ或PI3Kγ抑制劑、皮質類固醇及M3拮抗劑/PDE4抑制劑(MAPI)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽，與選自於由下列所組成之組群之皮質類固醇的組合：德莎美沙松(dexamethasone)、芙提卡松(fluticasone)、糠酸芙提卡松、丙酸芙提卡松、沛尼索隆(prednisolone)、貝塔美沙松(betamethasone)、布迪索奈 (budesonide)、摩米塔松(mometasone)、糠酸摩米塔松、崔安喜諾隆(triamcinolone)丙酮化物、喜雷索奈(ciclesonide)、TPI-1020、貝克美沙松(beclomethasone)、二丙酸貝克美沙松、沛尼松(prednisone)、迪法雜克(deflazacort)、氫皮質酮(hydrocortisone)、QAE-397及芙尼索萊(flunisolide)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之β2致效劑的組合：卡莫特羅(carmoterol)、GSK-642444、英達卡特羅(indacaterol)、迷維特羅(milveterol)、亞弗莫特羅(arformoterol)、酒石酸亞弗莫特羅、福莫特羅(formoterol)、反丁烯二酸福莫特羅、薩美特羅(salmeterol)、羥萘甲酸薩美特羅、薩布特羅(salbutamol)、阿布特羅(albuterol)、雷瓦布特羅(levalbuterol)、特布塔林(terbutaline)、英達卡特羅(QAB-149)、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、GSK159797、GSK59790、GSK159802、GSK642444、GSK678007、GSK96108、班布特羅(bambuterol)、異波特瑞諾(isoproterenol)、波卡特羅(procaterol)、克蘭布特羅(clenbuterol)、瑞波特羅(reproterol)、芬諾特羅(fenoterol)、比妥特羅(bitolterol)、波薩特羅(brodxatelor)及ASF-1020及其鹽類。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之抗蕈毒鹼劑的組合：雅葵帝寧(aclidinium)、堤歐托品(tiotropium)、溴化堤歐托品(Spiriva®))、伊帕托品(ipratropium)、溴化伊帕托品、托斯品(trospium)、糖基吡咯酸酯(glycopyrrolate)、NVA237、LAS34273、GSK656398、GSK233705、 GSK57319、LAS35201、OAT370及奧希托品(oxitropium)鹽類。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之PDE4抑制劑的組合：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿沛米雷(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、喜潘菲林(cipamfylline)、喜洛米雷(cilomilast)、羅芙米雷(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、英杜斯(indus)-82010，TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、歐格米雷(oglemilast)、OX-914、特妥米雷(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之P38 MAP激酶抑制劑的組合：塞瑪皮莫(semapimod)、塔瑪皮莫(talmapimod)、泊菲尼冬(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、GSK856553、GSK681323、米諾金(minokine)及洛瑪皮莫(losmapimod)及其鹽類。
於一較佳具體例中，本發明提供本發明化合物與IKK2 抑制劑之組合。
本發明也提供本發明化合物與選自於下列所組成之組 群的HNE抑制劑之組合：AAT、ADC-7828、亞利瓦(aeriva)、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞斯利瓦(respriva)、AZD-9668、哲麥拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、伊拉芬(elafin)、SPHD-400、波拉斯汀(prolastin)C及吸入性波拉斯汀。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之白三烯調節劑的組合：蒙特盧卡(montelukast)、哲佛盧卡(zafirlukast)及潘盧卡(pranlukast)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之NSAID的組合：伊布波芬(ibuprofen)及奇托波芬(ketoprofen)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之止咳劑的組合：可待因(codeine)及美沙芬(dextramorphan)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之化痰劑的組合：N-乙醯基半胱胺酸及芙朵斯甜(fudostein)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之袪痰劑/黏液促動調節劑的組合：安柏索(ambroxol)、高張溶液(例如鹽水或甘露糖醇)及界面活性劑。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之胜肽化痰劑的組合：重組人去氧核糖核酸I(去氧核糖酶α及rhDNase)及海理喜定(helicidin)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之抗生素的組合：阿吉黴素(azithromycin)、妥巴黴素(tobramycin)及雅崔歐南(aztreonam)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之鹽與選自於由下列所組成之該組群之黏液調節劑的組合：INS-37217， 蒂夸佛索(diquafosol)、希貝拿代(sibenadet)、CS-003、托內坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956及格菲提尼(gefitinib)。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之JAK抑制劑的組合：CP-690550及GLPG0634。
本發明也提供本發明化合物本身或呈醫藥上可接受之 鹽與選自於由下列所組成之該組群之SYK抑制劑的組合：R406、R343及PRT062607。
本發明化合物可使用如下概略方法及程序或藉使用熟 諳技藝人士方便易得的其它資訊而從方便易得的起始物料製備。雖然本發明之特定具體例可於此處顯示或描述，但熟諳技藝人士將瞭解本發明之全部具體例及態樣可使用此處描述之方法，或使用熟諳技藝人士已知之其它方法、反應物及起始物料製備。也須瞭解，除非另行陳述否則當給予典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，也可使用其它製程條件。雖然最佳反應條件可取決於所使用的特定反應物或溶劑，但此等條件也容易由熟諳技藝人士藉例行最佳化程序決定。
通式I化合物可依據如下合成反應式製備。
式I化合物之大致製備程序
通式VIII化合物表示一種化合物其中A1為經以側氧基取代之伸烷基，使醛或酮被保護成環狀縮醛。
通式I化合物之合成除了前述方法外，可能要求潛在反應性官能基的保護。此種情況下，可相容保護基(PG)及其特定保護及脫保護方法之實例係說明於「Protecting groups in organic Synthesis」T.W.Green and P.Wutz(Wiley-Interscience publication,1999)。通式I化合物例如可經由通式XVII化合物與通式XVIII化合物反應製備。此種還原胺化反應可遵照參考文獻中描述及技藝界已知之若干不同方案進行。舉例言之，可使用還原劑諸如NaBH4、NaCNBH3或NaBAcO3H。於溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中進行。在添加還原劑之前獲得亞胺也有用。反應於室溫順利進行1至12小時。
通式XVII之中間產物容易經由通式XIII化合物與通式XV化合物反應製備。反應於室溫或低溫於溶劑諸如DCM或吡啶順利進行1-16小時，結果獲得式XVI化合物，其於水性酸性溶液內溶液被脫保護而獲得通式XVII化合物。
通式XV化合物為市面上可得或可經由通式XIV醇與例如雙光氣於溶劑諸如DCM、THF或乙腈(ACN)於室溫或低溫反應0.5至12小時之時間，獲得通式XV化合物其中離去基LG為氯。另外，通式XIV醇可與例如甲醯基二咪唑(CDI)反應獲得相同中間產物其中LG為咪唑。具有其它LG的其它可能的中間產物可如參考文獻之說明製備。
通式XIII化合物可從通式XI化合物透過里特(Ritter)反應 (乙腈及硫酸於室溫)接著於鹼性條件下進行中間產物乙醯胺的水解而製備。
另外，通式XIII化合物可經由於氫氣環境或氫轉移條件 下透過氫化還原疊氮化物式XII製備。反應於室溫或更高溫於醇發生及於1至12小時中止。另一種還原方法可為史陶丁哲(Staudinger)反應，涉及首先使用例如三苯基膦處理疊氮化物，接著使用水水解亞胺基磷烷中間產物。此種反應出現於室溫於水可相溶混溶劑例如THF。強力還原劑諸如LiAlH4於THF或醚於-40℃或低溫的使用容易許可式XIV轉換成為XIII。
疊氮化物XII係經由從式XI化合物藉與二苯基磷醯疊氮 反應獲得。該反應係於高沸點諸如甲苯或二甲苯，於強鹼諸如但非限於1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)於80℃至120℃範圍之溫度進行及於12至24小時反應完成。另外，式XI中間產物之羥基部分可轉化成適當離去基(LG)，諸如甲烷磺醯基、甲苯磺醯基、或鹵素及然後與鹼性疊氮化物於極性溶劑諸如乙腈、DMF或N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)於室溫或更高溫反應。
通式XI中間產物可以數種不同方式製備。例如可從通式 VII化合物其中E為-O-，與通式V醛反應製備，通式V醛具有適當羥基特徵，可方便地於標準光延反應(Mitsunobu)條件下反應。反應係於溶劑諸如THF或N-甲基-啉(NMM)於-10℃至室溫之溫度進行及於1至24小時完成。該反應係出現於偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)及有機膦諸如但非限於三苯基膦之存在下。
通式VII之醇為市面上可得或可從式II化合物經由式VI 化合物格利亞(Grignard)試劑之加成製備。反應正常係於質子惰性溶劑諸如醚或THF於室溫或低溫進行及於0.5至12小時完成。另外，可經由通式II化合物，其中R2非為氫與還原劑諸如但非僅限於NaBH4還原製備，此種情況下結果獲得式VII化合物其中R1為氫。反應係於溶劑諸如甲醇、乙醇或THF內進行及於1至12小時時間完成。類似的合成方案可用於從通式IV化合物製備中間產物XI。
熟諳技藝人士顯然易知通式VII或XI化合物之製備可透 過反格利亞反應完成，其中式G-MgBr之格利亞試劑與式R1C(O)R2化合物於前述相同反應條件下反應。
通式IV化合物其中E為-O-，可遵照類似對於從式VII製 備式XI化合物所述辦法而從通式II化合物製備。另外，通式IV化合物可經由通式II化合物與通式III化合物其中LG為離去基諸如甲苯磺酸根、甲烷磺酸根或鹵原子之烷化獲得。反應通常係於極性溶劑諸如乙腈或DMF進行，反應出現於鹼諸如鹼性碳酸鹽、重碳酸鹽或有機鹼存在下及於1至24小時不等時間完成。
式X化合物之製備可經由通式IX化合物或其類似物，其 中溴係以碘或三氟甲烷磺酸根取代，與通式VIII化合物，其中n為2，於過渡金屬催化之交叉偶合反應條件下反應達成。端末烯VIII可於例如赫克(heck)反應條件下與IX反應，結果獲得伸烯基中間產物X，該產物容易利用典型雙鍵之催化氫化還原而獲得式IV化合物。如熟諳技藝人士已知，多個方案、反應劑及催化劑可方便地用來達成期望的轉化。
另外，於鏈接基Y具有酯部分特徵的通式I化合物可經由 於用於酯製備之縮合反應條件下，使用通式XXXII化合物(其中A2係以OH官能化)處理通式XXXI化合物製備。可能製備通式I化合物，其中C係等於C1，於始於羧酸及胺類製備醯胺之已知反應條件下，通式XXXI化合物與化合物XXXII(其中A2係經以-NR3取代)而製備通式I化合物，其中C係等於C1。
於本發明之另一個具體例中，通式I化合物可經由於前文 對式II化合物與式III化合物反應所述條件下式XXI化合物與式XXIII化合物反應製備。
式XXI中間產物可經由於前文對式XVII與XVIII化合物 反應所述之還原胺化條件下，始於式XX化合物經由式XVIII化合物反應製備。
通式XVIII化合物可經由式XIX疊氮化物之單純還原獲 得。該反應可利用於鈀催化劑存在下之催化氫化完成。反應係發生於極性溶劑諸如甲醇或乙醇，於氫氣環境下或於氫轉移條件下使用例如1,4-環己二烯或1-甲基1,4-環己二烯作為氫來源進行。反應於室溫進行。當於氫轉移條件下進行時可能要求較高溫。
疊氮化物XIX容易藉已知烷基溴與鹼性疊氮化物之親核 取代而從XXIV製備。反應係於50℃至80℃溫度及於例如DMF或NMP之極性溶劑內進行，及可於鹼性碘化物之存在下加速進行。
於本發明之另一個具體例中，通式XXI化合物可經由通 式XXIV中間產物與通式XXV胺反應製備。此種反應為胺之常見烷化反 應，其中離去基LG(通常為氯、溴或硫酸根)係藉親核基團類似胺XXV就此或於胺部分保護加以置換。通常於極性溶劑於高於室溫之溫度進行此種反應之數種方法係說明於參考文獻。類似反應可用於通式XXXII化合物之製備。
熟諳技藝人士顯然易知通式I化合物其中R4為J1含有三 個立體產生中心，如下以符號星號(*)指示。如此表示式I結構式之特徵為具有八種不同的立體異構物。
各個非對映異構物可經由必需中間產物之外消旋混合 物所得混合物藉層析分離理論上可獲得。顯然此種方法並不方便，且只能用於含有少數非對映異構物之混合物之分離。
於更方便之辦法中，於前述反應中各個單一立體異構物 之合成可只使用對映異構物上純質的中間產物完成。
通式I化合物其中R4為J1之製備必需對映異構純質醇為 市面上可得。
，單一對映異構純質通式XXIV化合物其中LG為溴之製 備係說明於WO2005/080324、US2005-2222128、WO2004/032921、US2005/215590及WO2005/092861(由WO2007/107228引用)。通式XXVII之對映異構純質化合物可經由外消旋混合物之對掌層析分離獲 得，或始於通式XXVI之對映異構純質胺化合物獲得。式XXVI中間化合物含有鹼性基團，可經由使用對映異構純質羧酸鹽化外消旋混合物獲得的非對映異構物鹽，利用該鹽之結晶化獲得兩種對映異構物。廣用於此項目的之羧酸例如為扁桃酸、酒石酸及其衍生物。鹼XXVI溶解於適當極性溶劑，然後使用對映異構純質羧酸處理，造成兩種非對映異構物鹽中之一種沈澱。要求重複該程序數次以獲得期望的對映異構過量程度。
另外，式XXVI之胺可遵照例如參考文獻(Tetrahedron： Asymmetry 13(2002)303-310)所述辦法透過對映選擇性合成獲得，其中式II之醛，其中R2為H，首先使用對映異構純質第三丁基亞磺醯亞胺處理，及然後使用R2MgBr或R2Li(其中R2非為H)處理，接著中間產物水解，結果形成對映異構豐富式XXVI化合物，其可就此使用或進一步純化以提高對映異構物過量而使用。
通式XXVI之外消旋胺可以數種不同方式製備，例如經 由添加羥基胺之通式II化合物，接著為所得肟中間產物之還原，該等反應可於技藝界已知之數種反應條件下進行。例如催化氫化或還原劑諸如LiA1H4或鋅於甲酸銨存在下的使用也是極為有效地將肟還原成為胺的方法。
可得的通式XXVI之胺容易於前述反應條件下進一步衍 生。例如可於針對式II化合物使用式III化合物烷化所述條件下，使用經保護之式III醛處理，結果獲得通式XXVIII化合物。胺基之脫保護及式XV之反應結果獲得通式XVI化合物之製備。
另外，通式I化合物可偶合通式XXXI化合物與通式 XXXII化合物，獲得通式I化合物其中C為-OCO-或C1而予製備。此種酯 或醯胺可於熟諳技藝人士已知之不同反應條件下獲得。反應要求使用反應物活化酸XXXI，該反應物諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺(EDC)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、(O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或可轉換成為相對應之醯氯。活化酯可於DCM、吡啶或其它質子惰性溶劑內與式XXXII化合物順利反應。
式XXXI化合物可始於XXVII，透過式XXIX化合物之烷 化，脫保護及與式XV化合物之反應而予製備。此種轉化之反應條件係如前文說明且係描述於參考文獻。酸XXXI容易與式XXXIII化合物如前文說明反應。
通式XXXII化合物可經由通式XXIV化合物與式 NH2-A1-(CH2)n’-B-A2-OH或NH2-A1-(CH2)n’-B-A2-NHR4之胺於針對通式XXIV化合物與通式XXV化合物反應所述之反應條件下反應製備。
針對全部前文之說明，通式I化合物之合成可遵照數種不 同辦法進行。特別須注意必需反應條件強烈取決於鏈接基Y及Y1之本質及存在於鏈接基上的官能基。前文對式I化合物其中C為-OCO-或C1之製備實施例許可熟諳技藝人士瞭解本發明之態樣。
用於本發明化合物特徵化之LCMS方法A、B、C及D說明如下：方法A(10cm_ESCI_FORMIC)
HPLC配置
溶劑：乙腈(遠UV級)含0.1%(V/V)甲酸
水(透過PureLab Option單元為高純度)含0.1%甲酸
管柱：-Phenomenex Luna 5μ C18(2)，100x4.6mm。(Plus guard卡匣)
流速：-2毫升/分鐘
梯度：-A：水/甲酸 B：MeCN/甲酸
典型注入2-7微升(濃度約0.2-1毫克/毫升)。
透過HP或Waters DAD之UV檢測
起始範圍(nm)210 結束範圍(nm)400 範圍間隔(nm)4.0。
其它波長軌跡係從DAD資料擷取。
選擇性ELS檢測係使用Polymer Labs ELS-1000。
MS檢測：Micromass ZQ，單一四極LC-MS或Quattro Micro LC-MS-MS。
分流器獲得約300微升/分鐘至質譜
MS資料之掃描範圍(m/z)
起始(m/z)100
結束(m/z)650或1500(需要時)
使用+ve/-ve切換
離子化為例行ESCI選項從單一回合獲得ESI及APCI二者資料。
典型ESI電壓及溫度為： 來源120-150C 3.5KV毛細管 25V錐
典型APCI電壓及溫度為： 來源140-160C 17uA電暈 25V錐
方法B(HPLC條件-15cm_Formic_Ascentis_HPLC_CH3CN)
HPLC配置
溶劑：乙腈(遠UV級)含0.1%(V/V)甲酸
水(透過PureLab Ultra單元為高純度)含0.1%甲酸
管柱：-Supelco、Ascentis(R)Express C18或Hichrom Halo C18，2.7μm C18，150x4.6mm。
流速：-1毫升/分鐘
梯度：-A：水/甲酸 B：MeCN/甲酸
典型注入0.2-10微升
最大壓力設定值400巴。
儀器：Agilent 1100，雙泵浦，Agilent取樣器及Agilent DAD檢測器
二極體陣列檢測：(300nm，帶寬200nm；參考450nm，帶寬100nm)
方法C(HPLC條件-10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_CH3CN)
HPLC配置
溶劑：乙腈(遠UV級)含0.1%(V/V)甲酸
水(透過PureLab Ultra單元為高純度)含0.1%甲酸
管柱：Hichrom ACE 3 C18-AR混合模式管柱100x4.6mm。
流速：-1毫升/分鐘
梯度：-A：水/甲酸 B：MeCN/甲酸
典型注入0.2-10微升
最大壓力設定值400巴。
儀器：Agilent 1100，雙泵浦，Agilent取樣器及Agilent DAD檢測器
二極體陣列檢測：(300nm，帶寬200nm；參考450nm，帶寬100nm)
方法D(HPLC條件-25cm_Acidic_Prodigy_HPLC)
HPLC配置
溶劑：乙腈(遠UV級)含0.1%(V/V)甲酸
水(透過PureLab Option單元為高純度)含0.1%甲酸
管柱：Phenominex Prodigy 5μm ODS 3，250x4.6mm。
流速：-1毫升/分鐘
梯度：-A：水/甲酸 B：MeCN/甲酸
時間 A% B%
典型注入2-7微升
儀器：Agilent 1100，雙泵浦，Agilent取樣器及Agilent DAD檢測器
本發明也提供式I化合物混合一或多種醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.所述。
本發明化合物之投予可依據病人的需求完成，例如經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸內或藉輸注)、藉吸入、經直腸、經陰道、局部(topically)、局部(locally)、經皮、及經眼投予。
多種固體口服劑型可用以投予本發明化合物，包括諸如錠劑、粒狀膠囊劑、膠囊劑、橢圓錠、粒劑、菱形錠及散劑等固體劑型。本發明化合物可單獨投予或組合各種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑投予，賦形劑包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑及膠漿劑也可優異地用以投予本發明化合物。
各種液體口服劑型也可用以投予本發明化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。此等劑型也 可含有適當已知惰性稀釋劑諸如水及適當已知賦形劑，諸如保藏劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑及乳化及/或懸浮本發明化合物之作用劑。本發明化合物例如可呈等張性無菌溶液經靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
經直腸投予本發明化合物之栓劑可經由混合該化合物與適當賦形劑製備，諸如可可脂、水楊酸酯類及聚乙二醇類。
也已知陰道投藥配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、泡沫劑、或噴霧配方劑型，除了活性成分外，含有諸如適當載劑。
供局部投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑、及滴劑劑型。局部投藥也涉及透過諸如經皮貼片等手段的經皮投藥。
為了用於呼吸道疾病之治療，依據本發明化合物較佳係藉吸入投予。
吸入製劑包括吸入性粉末、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之吸入性配方。
用於呈乾粉投藥，可利用先前技藝已知之單劑或多劑吸入器。該種情況下，粉末可填充於明膠、塑膠或其它膠囊、卡匣或罩板泡胞包裝內或填充於貯器內。
稀釋劑或載劑通常為無毒且對本發明化合物為化學惰性例如乳糖或其它適合改良可呼吸分量的添加劑可添加至本發明之粉狀化合物。
含推進劑氣體諸如氫氟烷類之吸入噴霧劑可含有呈溶液形式或分散形式之本發明化合物。推進劑驅動之配方也可含有其它成分諸如助溶劑、安定劑及選擇性之其它賦形劑。
包含本發明化合物之不含推進劑之吸入性配方可呈於 水性、醇性、或水醇性介質內之溶液或懸浮液劑型，可藉先前技術已知之噴射或超音波霧化器遞送或藉軟霧噴霧器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為唯一活性劑或可組合包括目前用 於治療呼吸道病症者，例如皮質類固醇、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、NSAID及黏液調節劑。
本發明化合物之劑量取決於多項因素包括欲治療特定 疾病、症狀嚴重程度、投藥途徑、給藥間隔、所用的特定化合物、該化合物之功效、毒理學、及藥力學資料。
優異地，式I化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳 0.1至500毫克/日之劑量投予。
當式I化合物係藉吸入途徑投予時，較佳係以0.001至500 毫克/日，較佳0.1至200毫克/日之劑量投予。
式I化合物可投予用於下列疾病之預防及/或治療：支氣 管阻塞或發炎疾病諸如氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管過度反應性、咳嗽、肺氣腫或鼻炎；泌尿病症諸如尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎及膀胱過動症(OAB)；胃腸道病症諸如腸躁症、痙攣性結腸炎、憩室炎、胃潰瘍、胃腸蠕動或胃酸分泌；口乾；散瞳、心搏過速；眼科手術；心血管病症諸如迷走神經誘發竇性心搏過緩。
現在將藉下列實施例進一步說明本發明。
用於通式(I)中化合物合成之中間化合物可透過後文說明之製備獲得。
(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽之製備
步驟1：8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮
5-乙醯基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4克(g)，66.4毫莫耳(mmol))於無水THF(240毫升(mL))及無水甲醇(165mL)之懸浮液以1.5小時時間逐滴添加四-正-丁基三溴化銨(Bu4NBr3)(54.5g,113.0mmol)於無水THF(130mL)之溶液。未經加熱於減壓下濃縮之前，所得溶液於室溫攪拌隔夜。殘餘物再溶解於甲醇(200mL)。以冰冷卻添加飽和水性氯化銨溶液(390mL)。所得懸浮液經過濾及固體以水洗滌及於減 壓下風乾。固體懸浮於DCM及甲醇(1：1 v/v,100mL)90分鐘。藉過濾收集固體，以DCM洗滌及風乾獲得標題化合物(18.0g,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.07(s,1 H)；8.51(d,J=10.0Hz,1 H)；7.94-7.83(m,1 H)；7.60(d,J=7.5Hz,2 H)；7.44-7.27(m,4 H)；6.79-6.65(m,1 H)；5.53-5.39(s,2 H)；4.93(s,2 H)
步驟2：(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮
8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮(26.0g, 69.9mmol)及(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]吖硼呃(21.3g,76.8mmol)與甲苯共沸蒸餾(3次)然後於氮氣環境下懸浮於無水THF(400mL)。懸浮液冷卻至-20℃(外溫)及藉注射泵浦以3小時時間添加硼烷二甲基硫(BH3-Me2S)錯合物溶液(45.4mL，90.8mmol,2.0M於THF溶液)。添加完成後，反應混合物攪拌1小時，隨後以甲醇(25mL)淬熄。反應以20分鐘溫熱至室溫。混合物於減壓下濃縮及殘餘物懸浮於水性鹽酸(500毫升，1M溶液)及於室溫攪拌18小時。於此時間後，藉過濾收集固體及以水洗滌(3x100mL)。固體部分溶解於乙酸乙酯及回流2小時。其餘固體藉熱過濾去除，濾液經蒸發獲得標題化合物。收集自熱乙酸乙酯之固體再度部分溶解於乙酸乙酯及回流2小時，然後過濾獲得含純產物之濾液。此程序再重複四次。組合固體從乙酸乙酯及石油醚再結晶獲得標題化合物(20.0g,76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.68(s,1 H)；8.19(d,J=9.9Hz,1 H)；7.58(d,J=7.5Hz,2 H)；7.41-7.36(m,2 H)；7.34-7.29(m,1 H)；7.23-7.19(m,2 H)；6.57(d,J=9.8Hz,1 H)；5.94(d,J=4.7Hz,1 H)；5.31(s,2 H)；5.25-5.19(m,1 H)；3.71-3.58(m,2 H).
步驟3：(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
2,6-二甲苯胺(6.9mL,59.5mmol)添加至(R)-8-(苄氧 基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1g,27.0mmol)於DCM(100mL)於0℃之溶液。反應混合物攪拌5分鐘然後以15分鐘時間逐滴添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(13.0mL，56.8mmol)。混合物於0℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌隔夜。於此時間後，反應以飽和水性碳酸氫鈉溶液淬熄及以DCM(x3)萃取。組合有機萃取物經乾燥(硫酸鎂)、過濾及於減壓下濃縮。添加異己烷(500mL)至粗產物料，所得固體藉過濾收集。固體從乙酸乙酯及石油醚(40：60)再結晶獲得標題化合物(11.3g,85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.19(s,1 H)；8.23(dd,J=9.9,4.4Hz,1 H)；7.43(d,J=4.6Hz,5 H)；7.17(dd,J=8.3,4.5Hz,1 H)；7.03(dd,J=8.2,4.4Hz,1 H)；6.71(dd,J=9.9,3.7Hz,1 H)；5.18(d,J=4.5Hz,3 H)；3.63-3.56(m,1 H)；3.49(dd,J=10.4,4.8Hz,1 H)；0.88(t,J=4.4Hz,9 H)；0.14(d,J=4.4Hz,3 H)；-0.11(d,J=4.4Hz,3 H).
步驟4：(R)-5-(2-疊氮基-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮
(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.0g,20.5mmol)溶解於二甲基甲醯胺(180mL)及水(20mL)。循序添加碘化鈉(3.39g,22.6mmol)及疊氮化鈉(1.47g,22.6mmol)。反應混合物於室溫攪拌至全部固體皆成為溶液。溶液於80℃加熱40小時然後冷卻至室溫及以乙酸乙酯(300mL)稀釋。混合物以水、鹽水洗滌(2次)及有機萃取物經脫水(硫酸鎂)、過濾及於減壓下濃縮。粗產物殘餘物使用異己烷濕磨獲得期望化合物(8.16g,88%)。未經進一步純化及用於次一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.19(s,1 H),8.18(d,J=9.9Hz,1 H),7.45-7.36(m,4 H),7.20(d,J=8.3Hz,1 H),7.04(d,J=8.3Hz,1 H),6.70(dd,J=9.9,2.2Hz,1 H),5.19-5.13(m,3 H),3.48(dd,J=12.7,8.1Hz,1 H),3.26(dd,J=12.7,3.8Hz,1 H),0.89(s,9 H),0.14(s,3 H),-0.11(s,3 H).
步驟5：(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
(R)-5-(2-疊氮基-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.50g,10.0mmol)於乙醇(50mL)之溶液添加10%鈀/木炭(4.50g)接著添加1-甲基-1,4-環己二烯(11.0mL,97.9 mmol)。反應溫熱至60℃(注意可能放熱)及然後於60℃攪拌2小時。允許反應混合物冷卻及通過矽藻土墊過濾。濾餅以額外乙醇洗滌及濾液於減壓下蒸發。殘餘物從異丙醇蒸發(2次)及溶解於異丙醇(30mL)。添加HCl-二(4M，50mL，200mmol)及反應混合物於室溫攪拌18小時。所得懸浮液經過濾，濾餅以醚洗滌及固體於減壓下於P2O5存在下乾燥獲得標題化合物(1.65g,62%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.71(d,J=9.8Hz,1 H),6.57(d,J=8.2Hz,1 H),6.31(d,J=8.2Hz,1 H),6.02(dd,J=9.8,6.5Hz,1 H),4.58(dd,J=9.6,3.5Hz,1 H),2.47-2.31(m,2 H).
(實施例1)
1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物1)
步驟1：N-((3-羥基苯基)(苯基)甲基)甲醯胺
3-羥基二苯甲酮(25g,126.1mmol)於甲醯胺(130mL,3.3mmol)加熱至180℃ 18小時。使反應略微冷卻然後倒入冰冷水中及攪拌30分鐘，過濾及以水洗滌。固體於水(60mL)及乙醇(60mL)中攪拌及加熱至50℃ 1小時，然後使其冷卻。固體經過濾及以水洗滌獲得標題化合物呈褐色固體(33.94g,118%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.39-7.28(m,5 H)；7.21-7.13(m,1 H)；6.79(d,J=7.78Hz,1 H)；6.73-6.68(m,2 H)；5.45(s,1 H).
步驟2：3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽
甲醇(125mL)冷卻至0℃及逐滴添加乙醯氯(17.8mL)獲 得2M甲醇性鹽酸溶液。N-((3-羥基苯基)(苯基)甲基)甲醯胺於40℃與2M甲醇性鹽酸攪拌1.5小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物再溶解於甲醇及於減壓下去除溶劑。此處理程序重複三次獲得標題化合物呈褐色固體(29.09g,97.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.76(s,1 H)；9.07(s,3 H)；7.59-7.53(m,2 H)；7.51-7.37(m,3 H)；7.26(t,J=7.89Hz,1 H)；6.99(d,J=7.75Hz,1 H)；6.90(t,J=1.97Hz,1 H)；6.81(dd,J=8.10,2.32Hz,1 H)；5.58(d,J=5.82Hz,1 H).
步驟3：((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽(29.09g,123.4mmol)於二氯甲烷(450mL)冷卻至0℃及緩慢添加二異丙基乙基胺(65.9mL,370.2mmol)及二碳酸二第三丁酯(59.2g,271.5mmol)。反應於0℃攪拌2小時，然後以16小時時間溫熱至室溫。去除溶劑及化合物經由二氧化矽柱塞純化，以0-20%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得黑色油。此混合物於甲醇(300mL)內添加碳酸鉀(51g,370.2mmol)及於室溫攪拌16小時。懸浮液經過濾及濾液於減壓下蒸發，殘餘物再溶解於乙酸乙酯(370mL)。添加二氧化矽(73g)及懸浮液攪拌30分鐘，過濾，及濾餅又以乙酸乙酯洗滌。濾液蒸發至乾。深色固體殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)，添加木炭及懸浮液回流加熱1小時。懸浮液經矽藻土過濾及於減壓下去除溶劑。深色固體溶解於二氯甲烷及添加異己烷，然後蒸發去除溶劑(重複3次)獲得標題化合物呈黃色固體(34.81g,92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.16(m,6 H)；6.80(d,J=7.79Hz,1 H)；6.74-6.69(m,2 H)；5.83(s,1 H)；5.15(s,1 H)；1.53-1.30(s,9 H).
步驟4：((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁酯
得自步驟3之外消旋混合物藉SFC使用CHIRALPAK(R)AD 20μM 250x110毫米(mm)管柱使用正庚烷/2-丙醇/二乙基胺(60/40/0.1)作為洗提劑於25℃以570毫升/分鐘之流速純化。從54.1g粗產物獲得((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁酯(Rt=8.5-8.6min,23.9g,99.2 e.e.)。
步驟5：4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯
((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁酯(3.20g,10.7mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.70g,11.8mmol)及碳酸鉀(2.20g,16.1mmol)於乙腈(54mL)之混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。水相又以乙酸乙酯萃取及組合有機萃取物經組合，於無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物從乙酸乙酯及異己烷再結晶獲得標題化合物呈白色固體(3.25g,68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.04(d,J=8.2Hz,2 H)；7.46(d,J=8.2Hz,2 H)；7.34-7.20(m,6 H)；6.90-6.81(m,3 H)；5.87(s,1 H)；5.13(s,1 H)；5.07(s,2 H)；3.92(s,3 H)；1.44(s,9 H).
步驟6：4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯鹽酸鹽
4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯(3.21g,7.20mmol)於甲醇(36mL)之溶液添加鹽酸於二(4M，9.0mL，36mmol)。反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(2.65克，>95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,2 H)；8.03(d,J=8.1Hz,2 H)；7.64(d,J=8.1Hz,2 H)；7.59(d,J=7.6Hz,2 H)；7.49-7.34(m,5 H)；7.17(d,J=7.7Hz,1 H)；7.06(dd,J=8.3,2.4Hz,1 H)；5.64(s,1 H)；5.28(s,2 H)；3.91(s,3 H).
步驟7：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
4-((3-(胺基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯鹽酸鹽(12.0g,31.3mmol)於吡啶(100mL)於0℃經攪拌之溶液分成數份添加(R)-啶-3-基氯甲酸酯(8.50g,37.5mmol)。反應於0℃攪拌1小時然後使其溫熱至室溫16小時。加水至反應混合物及以乙酸乙酯萃取(3 次)。組合萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)、過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於KP-NH Biotage卡匣上使用0-20%甲醇於乙酸乙酯洗提藉層析術純化獲得標題化合物(10.3g,66%)。
步驟8：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27g,4.50mmol)於THF(23mL)之經攪拌之溶液內添加氫氧化鋰水溶液(2.0M，9.0ml,18.0mmol)。混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物之pH藉添加4M水性鹽酸調整至6。然後混合物以10%甲醇性乙酸乙酯萃取(2次)及組合有機萃取物於減壓下蒸發。然後殘餘物溶解於乙醇及再度於減壓下蒸發獲得標題化合物呈淺黃色固體(1.85g，84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.41(d,J=9.4Hz,1 H)；7.99(d,J=7.9Hz,2 H)；7.58(d,J=8.0Hz,2 H)；7.42-7.26(m,6 H)；7.09(s,1 H)；7.02-6.91(m,2 H)；5.87(d,J=9Hz,1 H)；5.21(s,2 H)；4.76(s,1 H)；3.98-2.72(m,6 H)；2.12-1.54(m,5 H).
步驟9：哌啶-1,4-二羧酸4-(3-(1,3-二-2-基)丙基)1-第三丁基酯
哌啶-4-羧酸N-第三丁氧基甲醯(1.86g,8.11mmol)於DMF(20mL)之經攪拌之溶液添加碳酸鉀(1.68g,12.2mmol)。反應混合物於室溫攪拌20分鐘及然後添加2-(3-氯丙基)-1,3-二(0.815g,5.41mmol)於DMF(5mL)之溶液及碘化鈉(0.973g,6.49mmol)。所得混合物 於80℃加熱18小時。許可反應混合物冷卻及以乙酸乙酯及水稀釋。有機相經去除，以鹽水洗滌(2次)，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術純化，以0至25%乙酸乙酯/異己烷洗提獲得標題化合物(0.719g,39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.90-4.88(m,1 H)；4.14-4.11(m,2 H)；4.02-3.83(m,6 H)；2.86-2.80(m,2 H)；2.47-2.40(m,1 H)；1.89-1.60(m,8 H)；1.45(s,9 H).
步驟10：哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽
HCl-二(4M,5mL,20mmol)添加至哌啶-1,4-二羧酸4-(3-(1,3-二-2-基)丙基)1-第三丁基酯(0.71g,2.07mmol)及該反應混合物於室溫攪拌1.5小時。於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物未經進一步純化即供直接使用。
步驟11：1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.300g,0.57mmol)於DMF(2.5mL)之經攪拌之溶液添加二異丙基乙基胺(0.40mL,2.29mmol)及HATU(0.262g,0.69mmol)及混合物於室溫攪拌30分鐘。於所得溶液內添加哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽(0.241g,0.86mmol)於DMF(1.8mL)之溶液。混合物於室溫攪拌18小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，以10% 水性碳酸鉀、鹽水洗滌(2次)，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物未經進一步純化即直接用於次一步驟。
步驟12：1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-側氧基丁基酯
1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲 基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯於THF(4.7mL)之溶液添加2M水性鹽酸(4.7mL)。反應混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物分溶於飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯。有機相經去除及水相又以乙酸乙酯萃取(2次)。組合有機相以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物未經進一步純化即直接用於次一步驟。
步驟13：1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物1)
(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(0.136g,0.53mmol)於甲醇(3.5mL)之懸浮液添加三乙基胺(0.148mL,1.06mmol)。混合物攪拌10分鐘及然後添加1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-側氧基丁基酯(0.337g,0.50mmol)於甲醇(3.4mL)之溶液。混合物於室溫攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.267g,1.26mmol)接著添加 乙酸(0.121mL，2.12mmol)及反應又持續進行18小時。反應混合物以水淬熄及於減壓下蒸發。殘餘物溶解於異丁醇及以水洗滌。有機相於減壓下蒸發及粗產物藉反相製備性HPLC純化獲得標題化合物(0.072克，16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6@ 85℃)：δ 8.23-8.17(m,3 H)；7.78-7.70(m,1 H)；7.48(d,J=7.9Hz,2 H)；7.41-7.20(m,8 H)；7.08(d,J=8.1Hz,1 H)；7.05-7.01(m,1 H)；6.97-6.88(m,3 H)；6.49(d,J=9.9Hz,1 H)；5.83(d,J=8.8Hz,1 H)；5.12(s,2 H)；5.04(dd,J=7.7,4.9Hz,1 H)；4.63-4.57(m,1 H)；4.06(t,J=6.5Hz,2 H)；3.98-3.86(m,1 H)；3.13-3.03(m,3 H)；2.83-2.52(m,9 H)；1.94-1.83(m,3 H)；1.80-1.70(m,1 H)；1.67-1.37(m,9 H)；1.36-1.25(m,1 H).1 H被水信號遮掩。
下列化合物係如實施例1所述使用合宜的第三丁氧基甲醯基胺基酸於步驟9及該產物用於隨後步驟製備。
(實施例1A)
((S)-(3-((4-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)哌啶-1-基甲醯基)苯甲基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物9A)
標題化合物係如實施例1所述使用1,4-二-8-吖螺[4.5]癸烷置換步驟11的哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及隨後該等產物用於步驟12-13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,105℃)：δ 8.25-8.17(m,3 H)；7.57(d,J=8.8Hz,1 H)；7.47(d,J=7.9Hz,2 H)；7.37-7.27(m,6 H)；7.28-7.20(m,2 H)；7.09(d,J=8.1Hz,1 H)；7.03(d,J=2.2Hz,1 H)；6.98-6.88(m,3 H)；6.49(d,J=9.9Hz,1 H)；5.83(d,J=8.7Hz,1 H)；5.12(s,2 H)；5.04-4.97(m,1 H)；4.64-4.58(m,1 H)；3.87(s,2 H)；3.12-3.00(m,3 H)；2.83(t,J=6.2Hz,2 H)；2.79-2.56(m,6 H)；1.93-1.89(m,1 H)；1.79(d,J=14.6Hz,3 H)；1.64-1.56(m,1 H)；1.52-1.45(m,1 H)；1.34-1.22(m,3 H).
(實施例1B)
((S)-(3-((4-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基甲醯基)苯甲基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物9B)
標題化合物係如實施例1所述使用4-(1,3-二-2-基)哌啶置換步驟11的哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及隨後該等產物用於步驟12-13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,110℃)：δ(d,J=9.9Hz,1 H)；7.84(d,J=8.6Hz,1 H)；7.49(d,J=7.9Hz,2 H)；7.39-7.20(m,8 H)；7.16(d,J=8.2Hz,1 H)；7.04-7.00(m,2 H)；6.99-6.90(m,2 H)；6.57(d,J=9.9Hz,1 H)；5.85(d,J=8.7Hz,1 H)；5.40(dd,J=8.0,5.0Hz,1 H)；5.13(s,2 H)；4.97-4.91(m,1 H)；4.04(d,J=13.5Hz,2 H)；3.66(ddd,J=14.0,8.4,2.6Hz,1 H)；3.33-3.11(m,6 H)；3.12-2.95(m,5 H)；2.25(d,J=4.4Hz,1 H)；2.16-1.71(m,7 H)；1.28(dd,J=24.1,12.0Hz,2 H).
(實施例1C)
1-(3-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二 氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物9C)
步驟1：3-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
標題化合物係如實施例1步驟5至步驟8使用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯置換步驟5之4-(溴甲基)苯甲酸甲酯及該等產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 8.27(s,1 H)；7.96(s,1 H)；7.84(d,J=7.7Hz,1 H)；7.55(d,J=7.7Hz,1 H)；7.46-7.40(m,1 H)；7.31-7.18(m,7 H)；7.02(s,1 H)；6.88(t,J=9.5Hz,2 H)；5.78(s,1 H)；5.14(s,2 H)；4.72(s,1 H)；3.36(m,1 H)；3.06-2.72(m,5 H)；2.09-2.02(m,1 H),1.94(s,1 H)；1.77(s,1 H)；1.70-1.51(m,2 H).
步驟2：1-(3-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物9C)
標題化合物係如實施例1步驟11至步驟13所述使用3-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸置換步驟11中的4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基) 甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及該等產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.50(s,2 H)；9.69(s,1 H)；8.65(s,3 H)；8.45(d,J=9.2Hz,1 H)；8.16(d,J=10.0Hz,1 H)；7.55-7.41(m,3 H)；7.35-7.20(m,7 H)；7.15(d,J=8.2Hz,1 H)；7.05-6.92(m,3 H)；6.91(dd,J=8.2,2.4Hz,1 H)；6.58(d,J=9.9Hz,1 H)；6.19(s,1 H)；5.83(d,J=9.1Hz,1 H)；5.32(d,J=9.7Hz,1 H)；5.12(s,2 H)；4.88-4.83(m,1 H)；4.33(s,1 H)；4.10-4.04(m,2 H)；3.69-3.51(m,2 H)；3.36-2.90(m,8 H)；2.70-2.60(m,1 H)；2.23(s,1 H)；2.12-2.01(m,1 H)；1.97-1.52(m,12 H).
(實施例1D)
1-(5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物9D)
步驟1：5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸
標題化合物係如實施例1步驟5至步驟8使用5-(氯甲基) 呋喃-2-羧酸甲酯置換步驟5之4-(溴甲基)苯甲酸甲酯及該等產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=9.3Hz,1 H)；7.36-7.28(m,4 H)；7.28-7.20(m,2 H)；7.08(s,1 H)；6.91(t,J=9.4Hz,2 H)；6.83(d,J=3.3Hz,1 H)；6.58(d,J=3.3Hz,1 H)；5.82(d,J=9.2Hz,1 H)；5.06(s,2 H)；4.73(s,1 H)；2.98(s,2 H)；2.88(s,2 H)；2.76(d,J=14.8Hz,1 H)；2.07(s,1 H)；1.94(s,1 H)；1.73(s,1 H)；1.65(s,2 H)；1.55(s,1 H).
步驟2：1-(5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物9D)
標題化合物係如實施例1步驟11至步驟13所述使用5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-羧酸置換步驟11中的4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及該等產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36-8.08(m,4 H)；7.33-7.19(m,6 H)；7.11(d,J=8.2Hz,1 H)；7.03(s,1 H)；6.97-6.90(m,4 H)；6.68(d,J=3.4Hz,1 H)；6.53(d,J=9.9Hz,1 H)；5.82(d,J=9.2Hz,1 H)；5.20(dd,J=8.0,4.6Hz,1 H)；5.10(s,2 H)；4.60(s,1 H)；4.16(d,J=13.1Hz,2 H)；4.05(t,J=5.9Hz,2 H)；3.18-3.07(m,1 H)；2.90-2.55(m,9 H)；1.88(d,J=17.3Hz,4 H)；1.67-1.31(m,12 H).
(實施例1E)
1-(1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物9E)
步驟1：1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸
標題化合物係如實施例1步驟5至步驟8使用5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯置換步驟5之4-(溴甲基)苯甲酸甲酯及該等產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.26(d,J=9.3Hz,1 H)；7.33-7.18(m,6 H)；7.07(s,1 H)；6.99-6.91(m,2 H)；6.74(s,1 H)；5.82(d,J=9.2Hz,1 H)；5.18(s,2 H)；4.60(s,2 H)；3.88(s,3 H)；3.18-3.07(m,1 H)；2.74(m,4 H)；1.94(s,1 H)；1.83(s,1 H)；1.62(s,1 H)；1.52(s,1 H)；1.39(s,1 H).
步驟2：1-(1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯基)哌啶-4-羧酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物9E)
標題化合物係如實施例1步驟11至步驟13所述使用1-甲基5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1H- 吡唑-3-羧酸置換步驟11中的4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及該等產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34-8.18(m,3 H)；8.18(d,J=9.9Hz,1 H)；7.34-7.18(m,6 H)；7.13-7.04(m,2 H)；6.99-6.90(m,3 H)；6.67(s,1 H)；6.53(d,J=9.9Hz,1 H)；5.83(d,J=9.1Hz,1 H)；5.20-5.11(m,3 H)；4.59(s,1 H)；4.50(d,J=12.8Hz,1 H)；4.34(s,1 H)；4.08-4.01(m,2 H)；3.87(s,3 H)；3.34-3.02(m,2 H)；2.89-2.55(m,10 H)；1.95-1.79(m,4 H)；1.69-1.36(m,10 H).
(實施例1F)
((S)-(3-((3-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸啶-3-基酯(化合物9F)
標題化合物係如實施例1所述使用4-(1,3-二-2-基)哌啶置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及使用1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸置換步驟11的4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及隨後產物用於步驟12-13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO,110℃)：δ 8.20(d,J=9.9Hz,1 H)；7.84(d,J=8.7Hz,1 H)；7.34-7.21(m,6 H)；7.16(d,J=8.2Hz,1 H)；7.04-6.92(m,4 H)；6.61-6.55(m,2 H)；5.86(d,J=8.6Hz,1 H)；5.39(dd,J=8.0,5.0Hz,1 H)；5.18(s,2 H)；4.96-4.91(m,1 H)；4.52(d,J=13.0Hz,2 H)；3.88(s,3 H)；3.65-2.94(m,10 H)；2.26(d,J=4.5Hz,1 H)；2.18-1.76(m,9 H)；1.27(dd,J=12.2,4.1Hz,2 H).
(實施例1G)
((3-((4-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)哌啶-1-基甲醯基)苯甲基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物9G)
標題化合物係如實施例1所述使用4-(1,3-二-2-基)哌啶置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及使用3-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸置換步驟11的4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及隨後產物用於步驟12-13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,@ 110℃)；8.22(d,J=9.9Hz,1H)；8.15(s,2H)；7.54(d,J=8.3Hz,1H)；7.49-7.39(m,3H)；7.32-7.30(m,5H)；7.23(t,J=8.2Hz,2H)；7.09(d,J=8.2Hz,1H)；7.02(dd,J=2.1,2.1Hz,1H)；6.98-6.89(m,3H)；6.49(d,J=9.8Hz,1H)；5.83(d,J=8.7Hz,1H)；5.13(s,2H)；5.05(dd,J=4.8,7.6Hz,1H)；4.65-4.61(m,1H)；4.02-3.91(m,2H)；3.12(dd,J=8.3,14.4Hz,1H)；2.90-2.61(m,8H)；2.60-2.51(m,3H)；1.93(dd,J=3.2,6.3Hz,1H)；1.83-1.45(m,6H)；1.37-1.30(m,1H)；1.18-1.07(m,2H).
(實施例2)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-乙基-4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯甲醯胺基)乙基酯(化合物10)
步驟1：4-(1,3-二-2-基)苯甲酸甲酯
於4-甲醯基苯甲酸甲酯(5.0g,30.46mmol)於甲苯(196mL)之經攪拌之溶液內添加乙二醇(8.49mL,152.3mmol)及對甲苯磺酸一水合物(0.58g,3.05mmol)。反應混合物於丁史塔克(Dean and Stark)條件下回流1.5小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉。有機相經去除及又以飽和水性碳酸氫鈉洗滌、以鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)。混合物經過濾及溶劑於減壓下蒸發獲得標題化合物(6.29克，99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.09-8.02(m,2 H)；7.58-7.51(m,2 H)；5.86(s,1 H)；4.16-4.01(m,4 H)；3.92(s,3 H).
步驟2：N-乙基-4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺
4-(1,3-二-2-基)苯甲酸甲酯(0.63g,3.0mmol)於 2-(乙基胺基)乙醇(2.93mL,30.0mmol)之溶液於130℃於微波加熱2小時。反應混合物分溶於DCM及1M水性鹽酸及激烈攪拌1小時。有機相經去除，以鹽水洗滌及通過斥水性玻璃料。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.334g,50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.06(s,1 H)；7.95(d,J=7.8Hz,2 H)；7.58(d,J=7.9Hz,2 H)；3.76(t,J=57.5Hz,4 H)；3.44-3.16(m,3 H)；1.18-1.11(m,3 H).
步驟3：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-乙基-4-甲醯基苄醯胺基)乙基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述使用N-乙基-4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽製備。產物未經進一步純化即直接供使用。
步驟4：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-乙基-4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯甲醯胺基)乙基酯(化合物10)
標題化合物係如實施例1步驟13所述使用4-((3-((S)-苯基 ((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-乙基-4-甲醯基苄醯胺基)乙基酯置換1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-側氧基丁基酯製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.30(bs,1 H)；8.28-8.21(m,2 H)；8.11(d,J=9.9Hz,1 H)；8.04-7.84(m,2 H)；7.58(d,J=8.0Hz,2 H)；7.40-7.18(m,10 H)；7.09-7.02(m,2 H)；6.97-6.86(m,3 H)；6.48(d,J=9.9Hz,1 H)；5.82(d,J=9.1Hz,1 H)；5.18(s,2 H)；5.07(dd,J=8.0,4.3Hz,1 H)；4.62-4.30(m,3 H)；3.85-3.07(m,7 H)；2.81-2.54(m,7 H)；1.95-1.74(m,2 H)；1.66-1.29(m,3 H)；1.23-0.98(m,3 H).
下列化合物係如實施例2所述使用合宜的胺於步驟2及該產物用於隨後步驟製備。
(實施例3)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(3-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-N-甲基苯甲醯胺基)乙基酯(化合物16)
步驟1：3-(1,3-二-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物係如實施例2步驟1所述使用3-甲醯基苯甲酸 甲酯置換4-甲醯基苯甲酸甲酯製備。
步驟2：3-甲醯基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苄醯胺
標題化合物係如實施例2步驟2所述分別使用3-(1,3-二 -2-基)苯甲酸甲酯及N-甲基乙醇胺置換4-(1,3-二-2-基)苯甲酸甲酯及N-乙基乙醇胺製備。
步驟3：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(3-甲醯基-N-甲基苄醯胺基)乙基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述使用3-甲醯基-N-(2- 羥基乙基)-N-甲基苄醯胺置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽製備。產物未經進一步純化即直接供使用。
步驟4：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(3-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-N-甲基苯甲醯胺基)乙基酯(化合物16)
標題化合物係如實施例1步驟13所述製備。
下例化合物係如實施例2所述於步驟1使用合宜的醛置換4-甲醯基苯甲酸甲酯及於步驟2使用乙醇胺置換2-(乙基胺基)乙醇製備。隨後各步驟係如實施例2所述。
下例化合物係如實施例2所述於步驟1使用合宜的醛置 換4-甲醯基苯甲酸甲酯及於步驟2使用丙醇胺置換2-(乙基胺基)乙醇製備。隨後各步驟係如實施例2所述。
(實施例4)
2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物22)
步驟1：4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(2.07g,11.5mmol)於氯仿(30mL)之溶液添加過氧化苯甲醯(0.14g,0.57mmol)及N-溴丁二醯亞胺(2.04g,11.5mmol)。反應混合物回流3小時。該反應混合物以飽和碳 酸氫鈉洗滌及有機相傾倒通過斥水性玻璃料及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟2：4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(S)-甲基酯
標題化合物係如實施例1步驟5所述使用4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-(溴甲基)苯甲酸甲酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.76(m,1 H)；7.36-7.18(m,6 H)；7.09-6.77(m,5 H)；5.87(s,1 H)；5.17(s,1 H)；5.03(s,2 H)；3.92-3.87(m,6 H)；1.49(s,9 H).
步驟3：(S)-4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸
4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(S)-甲基酯(0.90g,1.89mmol)於THF(9mL)及甲醇(9mL)之混合物之溶液添加水性2M氫氧化鈉(9mL)。反應混合物於室溫攪拌18小時。添加10%水性檸檬酸至反應混合物直到pH 3。混合物以 乙酸乙酯萃取(二次)。組合有機相以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.82g,87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20-8.16(m,1 H)；7.37-7.19(m,6 H)；7.13(d,J=6.7Hz,2 H)；6.93-6.83(m,3 H)；5.87(s,1 H)；5.16-5.03(m,3 H)；4.12-4.03(m,3 H)；1.43(s,9 H).
步驟4：4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(S)-3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如實施例1步驟9所述使用(S)-4-((3-(((第 三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸置換哌啶-4-羧酸N-第三丁氧基甲醯製備。
步驟5：2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如實施例1步驟6及步驟7所述使用 4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸(S)-3-(1,3-二-2-基)丙基酯置換步驟6的4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯及隨後該產物用於步驟7製備。
步驟6：2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫 喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物22)
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用2-甲氧基-4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及隨後該產物用於步驟13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(s,1 H)；8.24(d,J=9.6Hz,1 H)；8.17(d,J=9.9Hz,1 H)；7.64(d,J=7.9Hz,1 H)；7.34-7.18(m,8 H)；7.12-7.02(m,2 H)；6.97-6.87(m,3 H)；6.51(d,J=9.9Hz,1 H)；5.82(d,J=9.0Hz,1 H)；5.13(s,2 H)；4.57(s,1 H)；4.21(t,J=6.2Hz,2 H)；3.80(s,3 H)；3.10(s,1 H)；2.81(d,J=6.3Hz,2 H)；2.74(d,J=7.7Hz,4 H)；2.67(s,1 H)；2.62(s,2 H)；1.97-1.72(m,3 H)；1.74-1.66(m,2 H)；1.64-1.56(m,2 H)；1.48(s,2 H)；1.34(s,1 H).
下列化合物係如實施例4所述使用合宜的甲苯置換步驟1的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯製備。
(實施例5)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)乙醯胺基)乙基酯(化合物26)
步驟1：2-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(苄基)胺基)乙醇
2-苄基乙醇胺(4.00g,26.5mmol)，2-溴乙基-1,3-二 (5.27g,29.1mmol)及二異丙基乙基胺(6.12mL,34.45mmol)於乙腈(100mL)之溶液回流18小時。反應混合物以DCM稀釋，以水洗滌及有機相傾倒通過斥水性玻璃料。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物載荷至SCX-2卡匣上。管柱以乙醇(5管柱體積)接著以10%三乙基胺於乙醇(5管柱體積)洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(3.15g,47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.21(m,5 H)；4.93-4.82(m,1 H)；3.99-3.77(m,4 H)；3.66-3.50(m,4 H)；2.69-2.55(m,4 H)；1.93-1.79(m,2 H)；1.27-1.17(m,1 H).
步驟2：N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-N-苄基-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基胺
2-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(苄基)胺基)乙醇(2.81g, 11.2mmol)於DMF(10mL)之經攪拌之溶液添加咪唑(1.67g,24.61mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯(3.35g,22.39mmol)。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水洗滌。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑(3.87g,95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.17(m,5 H)；4.90-4.85(m,1 H)；3.98-3.75(m,4 H)；3.69-3.61(m,4 H)；2.72-2.52(m,4 H)；1.88-1.76(m,2 H)；0.96-0.77(m,9 H)； 0.05--0.01(m,6 H).
步驟3：N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基胺
N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-N-苄基-2-((第三丁基二甲 基矽烷基)氧基)乙基胺(3.87g,10.6mmol)於乙醇(100mL)之經攪拌之溶液添加10%鈀/碳(1.93g)及1-甲基-1,4-環己二烯(5.93mL,53.0mmol)。懸浮液回流30分鐘及任其冷卻。懸浮液經矽藻土過濾及濾餅又以乙醇洗滌。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(2.64g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.91-4.81(m,1 H)；3.96-3.71(m,4 H)；3.67-3.56(m,2 H)；2.74-2.61(m,4 H)；1.86-1.72(m,2 H)；1.68(s,2 H)；0.83-0.78(m,9 H)；0.09-- 0.13(m,6 H).
步驟4：N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)乙醯胺
N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-2-((第三丁基二甲基矽烷 基)氧基)乙基胺(0.85g,3.09mmol)及二異丙基乙基胺(0.82mL，4.63mmol)之冰冷溶液添加乙醯氯(0.26mL,3.71mmol)。反應混合物以冰冷卻攪拌1小時，然後移開冷卻劑及於室溫持續攪拌18小時。反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉洗滌及有機相傾倒通過斥水性玻璃料。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.64g,65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.84(dt,J=6.3,4.5Hz,1 H)；3.97-3.76(m,4 H)；3.75- 3.63(m,2 H)；3.55-3.29(m,4 H)；2.10-2.04(m,3 H)；1.97-1.84(m,2 H)；0.84(s,9 H)； 0.00(s,6 H)
步驟5：N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺
N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽 烷基)氧基)乙基)乙醯胺(0.65g,2.04mmol)於THF(5mL)之經攪拌之溶液添加氟化四丁基銨之溶液(1.0M於THF，2.24mL)。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術純化，以0至100%乙酸乙酯/異己烷洗提獲得標題化合物(0.287g,69%)，其係直接用於次一步驟。
步驟6：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)乙醯胺基)乙基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述使用N-(2-(1,3-二 -2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽製備。
步驟7：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)乙醯胺基)乙基酯(化合物26)
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)乙醯胺基)乙基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及隨後該產物用於步驟13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.27(s,2 H)；8.20(d,J=9.9Hz,1 H)；7.94(d,J=7.9Hz,2 H)；7.61-7.50(m,3 H)；7.32-7.29(m,4 H)；7.28-7.19(m,2 H)；7.08(d,J=8.1Hz,1 H)；7.04-6.99(m,1 H)；6.98-6.88(m,3 H)；6.47(d,J=9.9Hz,1 H)；5.85-5.79(m,1 H)；5.17(s,2 H)；5.04-4.99(m,1 H)；4.63-4.56(m,1 H)；4.46-4.34(m,2 H)；3.70-3.61(m,2 H)；3.43-3.35(m,2 H)；3.08-3.03(m,1 H)；2.82-2.55(m,9 H)；2.01(s,3 H)；1.93-1.84(m,1 H)；1.75-1.58(m,4 H)；1.52-1.42(m,1 H)；1.36-1.23(m,1 H).
下列化合物係如實施例5所述使用合宜的醇於步驟1及使用醯化劑於步驟4製備。
(實施例6)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)環己烷羧酸反-4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物33)
步驟1：反-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環己烷羧酸
反-4-(1-羥基甲基)-環己烷羧酸(1.00g,6.32mmol)及2,6- 二甲苯胺(2.95mL，25.29mmol)於DCM(61mL)之經攪拌之溶液逐滴添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(4.36mL,18.96mmol)。反應混合物於室溫攪拌1.5小時。反應混合物以水淬熄及去除有機相。水相又以DCM萃取(2次)。組合有機萃取物經組合及以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物溶解於THF(30mL)及添加甲醇(90mL)及10%水性碳酸鉀(30mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於水及醚。拋棄有機相。水相又以醚洗滌(2次)。水性萃取物之pH調整至5及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合乙酸乙酯萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(1.59g,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.37(d,J=6.2Hz,2 H)；2.27-2.17(m,1 H)；2.00(d,J =11.3Hz,2 H)；1.81(dd,J=13.2,3.7Hz,2 H)；1.50-1.33(m,3 H)；1.04-0.72(m,11 H)；-0.00(t,J=3.1Hz,6 H).
步驟2：4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如實施例1步驟9所述使用反-4-(((第三丁 基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環己烷羧酸置換哌啶-4-羧酸N-第三丁氧基甲醯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.91-4.87(m,1 H)；4.15-4.07(m,2 H)；3.99-3.82(m,4 H)；3.40(d,J=6.2Hz,2 H)；2.26-2.16(m,1 H)；1.99(d,J=13.1Hz,2 H)；1.84-1.67(m,6 H)；1.49-1.34(m,3 H)；1.06-0.80(m,11 H)；0.00(s,6 H).
步驟3：4-(羥基甲基)環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如實施例5步驟5所述使用4-(((第三丁基二 甲基矽烷基)氧基)甲基)環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯置換N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)-N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)乙醯胺製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.91-4.87(m,1 H)；4.14-4.07(m,2 H)；4.01-3.81(m,4 H)；3.50-3.43(m,2 H)；2.29-2.19(m,1 H)；2.06-1.98(m,2 H)；1.87(dd,J=13.1,3.7Hz,2 H)；1.80-1.69(m,3 H)；1.53-1.39(m,3 H)；1.29-1.21(m,2 H)；1.06-0.90(m,2 H).
步驟4：4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯
4-(羥基甲基)環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯(0.306g,1.13mmol)於吡啶(0.9mL)之冰冷溶液添加對甲苯磺醯氯(0.236g,1.24mmol)。反應混合物於此溫度攪拌1小時及去除冷卻劑。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水、鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物未經純化即直接供使用。
步驟5：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯
標題化合物係如實施例1步驟5、步驟6及步驟7所述使用 4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯置換步驟6的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯及隨後產物用於步驟6及步驟7製備。
步驟6：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-環己烷羧酸反-4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丁基酯(化合物33)
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-環己烷羧酸反-3-(1,3-二-2-基)丙基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及隨後該產物用於步驟13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.28-8.16(m,4 H)；7.36-7.28(m,4 H)；7.25-7.18(m,2 H)；7.09(d,J=8.2Hz,1 H)；6.96-6.87(m,3 H)；6.81-6.77(m,1 H)；6.53(d,J=9.9Hz,1 H)；5.81(d,J=9.0Hz,1 H)；5.13(t,J=6.3Hz,1 H)；4.61-4.55(m,1 H)；4.02(t,J=6.1Hz,2 H)；3.74(d,J=6.3Hz,2 H)；3.16-3.06(m,1 H)；2.84-2.54(m,9 H)；2.30-2.21(m,1 H)；1.97-1.27(m,16 H)；1.14-1.02(m,2 H)..
下列化合物係如實施例6所述但反-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環己烷羧酸係使用實施例1步驟11之方法偶合至必需胺製備。
(實施例7)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(3-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基酯(化合物34)
步驟1：4-(3-(2-羥基乙基)-3-甲基脲基)苯甲酸甲酯
N-甲基乙醇胺(0.600g,7.99mmol)於DCM(80mL)之冰冷溶液內添加4-異氰酸基苯甲酸甲酯(1.56g,8.79mmol)。20分鐘後移開冷卻劑及反應混合物攪拌2小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物藉急速管柱層析術純化使用0至100%乙酸乙酯/異己烷洗提獲得標題化合物(2.26g,112%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1 H)；7.89(m,2 H)：7.50(m,2 H)；5.02(m,1 H)；3.80(s,3 H)；3.59(m,2 H)；3.44(m,2 H)；3.00(s,3 H).
步驟2：1-(2-羥基乙基)-3-(4-(羥基甲基)苯基)-1-甲基脲
4-(3-(2-羥基乙基)-3-甲基脲基)苯甲酸甲酯(2.02g,8.00mmol)於THF(80mL)之冷(-78℃)溶液添加氫化鋁鋰溶液(2.0M溶液於THF，6.0mL，12.0mmol)。20分鐘後，移開冷卻劑及反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物以水(0.46mL)、2M水性氫氧化鈉(0.46mL)及水(3x0.46mL)淬熄。混合物以乙酸乙酯稀釋及添加硫酸鎂。混合物攪拌1小時然後過濾。濾液於減壓下蒸發及藉急速管柱層析術純化，以0至100%乙酸乙酯/異己烷洗提獲得標題化合物(1.09g,60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1 H)；7.36(d,J=8.3Hz,2 H)；7.16(d,J=8.2Hz,2 H)；5.05-4.94(m,2 H)；4.40(d,J=5.6Hz,2 H)；3.56(dd,J=10.5,5.3Hz,2 H)；2.95(s,3 H).
步驟3：3-(4-甲醯基苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-甲基脲
1-(2-羥基乙基)-3-(4-(羥基甲基)苯基)-1-甲基脲(0.50g,2.23mmol)於DCM(30mL)之溶液添加氧化錳(IV)(0.78g,8.92mmol)。反應混合物於室溫攪拌3小時。懸浮液經矽藻土過濾及濾墊以額外DCM洗滌。濾液於減壓下蒸發獲得標題化合物(0.23g,49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.82(s,1 H)；8.86(s,1 H)；7.82-7.75(m,2 H)；7.66(d,J=8.5Hz,2 H)；5.03(d,J=5.8Hz,1 H)；3.61-3.55(m,2 H)；3.45-3.37(m,2 H)；2.99(s,3 H).
步驟4：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯 氧基)甲基)苯甲酸2-(3-(4-甲醯基苯基)-1-甲基脲基)乙基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述使用3-(4-甲醯基苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-甲基脲置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽製備。
步驟5：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(3-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基酯(化合物34)
標題化合物係如實施例1步驟13所述使用4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(3-(4-甲醯基苯基)-1-甲基脲基)乙基酯置換1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-側氧基丁基酯製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(br s,1 H)；8.28(s,1 H)；8.23(s,2 H)；8.09(d,J=9.95Hz,1 H)；7.96(d,J=8.04Hz,2 H)；7.52(d,J=7.99Hz,2 H)；7.39-7.13(m,10 H)；7.09-7.00(m,2 H)；6.97-6.83(m,3 H)；6.47(d,J=9.88Hz,1 H)；5.82(d,J=8.82Hz,1 H)；5.15(s,2 H)；5.07(dd,J=7.96,4.45Hz,1 H)；4.57(s,1 H)；4.45-4.39(m,2 H)；3.76-3.69(m,4 H)；3.16-3.05(m,1 H)；3.04(s,3 H)；2.77-2.61(m,6 H)；2.36-2.32(m,1 H)；1.94-1.75(m,2 H)；1.62-1.31(m,4 H).
下列化合物係如實施例7所述使用合宜的胺於步驟1製備。
下列化合物係如實施例2步驟3及步驟4所述使用市售的醇置換步驟2中的N-乙基-4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)苄醯胺製備。
(實施例8)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-N-甲基苯基磺醯胺基)乙基酯(化合物45)
步驟1：4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯磺醯胺
2-(甲基胺基)乙醇(0.196mL,2.44mmol)及三乙基胺 (0.407mL,2.93mmol)於DCM(10mL)之冰冷溶液添加4-甲醯基苯磺醯氯(0.500g,2.44mmol)。反應混合物徐緩溫熱至室溫及於室溫攪拌80小時。反應混合物以DCM稀釋及以10%水性硫酸氫鉀洗滌及脫水(硫酸鎂)。混合物經過濾及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.548g,92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.12(s,1 H)；8.09-8.04(m,2 H)；8.00-7.97(m,2 H)；3.82-3.78(m,2 H)；3.24(t,J=5.2Hz,2 H)；2.90(s,3 H)；1.93(t,J=5.2Hz,1 H).
步驟2：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-N-甲基苯基磺醯胺基)乙基酯(化合物45)
標題化合物係如實施例2步驟3及4所述使用4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯磺醯胺置換步驟3中的N-乙基-4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)苄醯胺及隨後該產物用於步驟4製備。
(實施例9)
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基)哌-1-基)乙基酯(化合物46)
步驟1：4-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)苄醛
4-(二甲氧基甲基)苄醛(2.08g,10.0mmol)於甲醇(30mL) 之溶液添加1-(2-羥基乙基)哌啶(1.02mL,8.31mmol)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘及然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.97g,14.0mmol)。反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以10%水性碳酸鉀、水及鹽水洗滌。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物載荷至SCX-2卡匣上及該管柱以乙醇(5管柱體積)接著以10%三乙基胺於乙醇(5管柱體積)洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物溶解於THF(20mL)及添加2M水性鹽酸(20mL)。反應混合物於室溫攪拌18小時。於該反應混合物內添加10%水性碳酸鉀及混合物以DCM萃取。有機相通過斥水性玻璃料及蒸發去除溶劑獲得標題化合物(1.28g,48%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.0(s,1 H)；7.85-7.83(m,2 H)；7.52(d,J=8.8Hz,2 H)；3.62-3.56(m,4 H)；2.75-2.50(m,10 H)；1.43(br s,1 H).
步驟2：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苄基)哌-1-基)乙基酯(化合物46)
標題化合物係如實施例2步驟3及4所述使用4-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)苄醛置換步驟3中的N-乙基-4-甲醯基-N-(2-羥基乙基)苄醯胺及隨後該產物用於步驟4製備。
下列化合物係如實施例9步驟1及2所述使用合宜胺基醇置換步驟1中的1-(2-羥基乙基)哌啶製備。
(實施例10)
((S)-(3-((4-(苄基(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物48)
步驟1：N-苄基-2-(1,3-二-2-基)乙胺
苄基胺(2.18mL,20.0mmol)及二異丙基乙基胺(2.61mL, 15.0mmol)於乙腈(30mL)之混合物添加2-(2-溴乙基)-1,3-二(1.17mL,10.0mmol)。反應混合物於室溫攪拌72小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水洗滌。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術純化，使用0至4%甲醇/二氯甲烷洗提獲得標題化合物(0.836g,40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52-7.22(m,5 H)；4.95-4.88(m,1 H)；3.96-3.79(m,7 H)；2.80-2.76(m,2 H)；1.93-1.88(m,2 H).
步驟2：((S)-(3-((4-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(苄基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
三乙基胺(0.278mL,2.00mmol)添加至4-((3-((S)-苯基 ((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.418g,0.80mmol)於DMF(2mL)之溶液。此混合物於室溫攪拌5分鐘及然後添加2-羥基吡啶-N-氧化物(0.107g,0.96mmol)及EDC(0.184g,0.96mmol)及該混合物又攪拌10分鐘。添加N-苄基-2-(1,3-二-2-基)乙胺(0.331g,1.6mmol)於DMF(2mL)之溶液。反應混合物於40℃攪拌4小時接著於室溫攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以10%水性碳酸鉀洗滌及以鹽水洗兩次。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術純化，使用100%乙酸乙酯至8%甲醇性氨/乙酸乙酯洗提獲得標題化合物(0.471g,87%)。該材料未經進一步特徵化即用於次一步驟。
步驟3：((S)-(3-((4-(苄基(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用((S)-(3-((4-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(苄基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及隨後該產物用於步驟13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,105℃)：δ 8.21-8.15(m,3 H)；7.58(s,1 H)；7.46(d,J=7.9Hz,2 H)；7.41-7.29(m,7 H)；7.29-7.20(m,6 H)；7.07-7.00(m,2 H)；6.97-6.85(m,3 H)；6.47(d,J=9.9Hz,1 H)；5.83(d,J=7.2Hz,1 H)；5.11(s,2 H)；4.98(dd,J=7.7,4.9Hz,1 H)；4.66-4.58(m,3 H)；3.40-3.25(m,2 H)；3.08(dd,J=14.4,8.3Hz,1 H)；2.78-2.56(m,9 H)；1.93-1.89(m,1 H)；1.81-1.70(m,1 H)；1.70-1.56(m,3 H)；1.53-1.44(m,1 H)；1.36-1.27(m,1 H).
下列化合物係如實施例10所述使用合宜的胺置換步驟1的苄基胺基產物隨後用於步驟2及步驟3製備。
下列化合物係如實施例10所述使用合宜的酸置換步驟2 的4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸及隨後產物用於步驟3製備。
(實施例11)
((S)-(3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)(3-甲氧基苄基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物52)
步驟1：(3,3-二乙氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯
二碳酸二第三丁酯(6.74g,31.0mmol)於DCM(50mL)之溶液添加1-胺基-3,3-二乙氧基丙烷(5.0g,34.0mmol)於DCM(50mL)之溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以10%水性硫酸氫鉀洗滌及有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題產物(8.13g,100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.00(s,1 H),4.56-4.53(m,1 H)；3.69-3.62(m,2 H)；3.54-3.46(m,2 H)；3.24-3.20(m,2 H)；1.84-1.80(m,2 H)；1.49(s,9 H)；1.23-1.19(m,6 H).
步驟2：2-(1,3-二-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)乙胺
(3,3-二乙氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,4.05 mmol)於DMF(15mL)之經攪拌之溶液添加氫化鈉(0.25g,6.25mmol)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘及添加3-甲氧基苄基溴(0.875mL,6.25mmol)。反應混合物於室溫攪拌72小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌及以鹽水洗2次。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物溶解於乙醇(10mL)及添加4M氯化氫於二 (10mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物載荷至SCX-2卡匣上及以乙醇(4管柱體積)及然後以10%三乙基胺/乙醇(4管柱體積)洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(0.543g,50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25-7.21(m,1 H)；6.90-6.80(m,2 H)；6.78-6.77(m,1 H)；4.60(t,J=5.6Hz,1 H)；3.81(s,3 H)；3.76(s,2 H)；3.55-3.43(m 2 H)；2.72(t,J=6.8Hz,2 H)；1.87-1.79(m,2 H)；1.50(s,1 H)；1.29-1.09(m,6 H).
步驟3：((S)-(3-((4-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(3-甲氧基苄基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例10步驟2所述使用2-(1,3-二-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)乙胺置換N-苄基-2-(1,3-二-2-基)乙胺製備。
步驟4：((S)-(3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)(3-甲氧基苄基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯 基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用((S)-(3-((4-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(3-甲氧基苄基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及隨後該產物用於步驟13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,85℃)：δ 8.23-8.13(m,3 H)；7.72(s,1 H)；7.47(d,J=7.9Hz,2 H)；7.39(d,J=7.9Hz,2 H)；7.33-7.18(m,7 H)；7.07-7.01(m,2 H)；6.96-6.80(m,6 H)；6.47(d,J=9.9Hz,1 H)；5.82(d,J=8.1Hz,1 H)；5.10(s,2 H)；5.00-4.94(m,1 H)；4.63-4.55(m,3 H)；3.76(s,3 H)；3.38-3.28(m,2 H)；3.08(m,1 H)；2.74-2.47(m,9 H)；1.90(s,1 H)；1.73-1.54(m,4 H)；1.52-1.43(m,1 H)；1.31(t,J=10.8Hz,1 H).
下列化合物係如實施例11所述使用合宜的苄基鹵化物置換步驟2中的3-甲氧基苄基溴及隨後產物用於步驟3-4製備。
(實施例12)
((S)-(3-((4-(環戊基(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物69)
步驟1：N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)環戊胺
N-苄基環戊胺鹽酸鹽(0.986g,4.66mmol)於乙腈(10mL) 之懸浮液添加二異丙基乙基胺(2.0mL,11.5mmol)及該混合物於室溫攪拌10分鐘。添加2-(2-溴乙基)-1,3-二(1.01g,5.58mmol)於乙腈(5mL)之溶液及該混合物於80℃加熱48小時。反應混合物以DCM稀釋及以水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物載荷至SCX-2卡匣上及以乙腈(4管柱體積)及然後以10%三乙基胺/乙腈(4管柱體積)洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物溶解於乙醇(10mL)及添加10%鈀/木炭(0.90g)。混合物於室溫攪拌5分鐘及然後添加1-甲基-1,4-環己二烯(1.9mL,16.9mmol)。反應混合物加熱至回流及然後該反應混合物回流攪拌1小時。使反應混合物冷卻及懸浮液經過濾。濾液於減壓下蒸發獲得標題化合物(0.249g,40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.96-4.90(m,1 H)；4.01-3.92(m,2 H)；3.89-3.80(m,2 H)；3.12-3.01(m,1 H)；2.81-2.72(m,2 H)；1.99-1.81(m,5 H)；1.75-1.47(m,4 H)；1.39-1.26(m,2 H).
步驟2：((S)-(3-((4-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(環戊基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例10步驟2所述使用2-(1,3-二 -2-基)-N-(3-甲氧基苄基)乙胺置換N-(2-(1,3-二-2-基)乙基)環戊胺製備。
步驟3：((S)-(3-((4-(環戊基(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物69)
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用((S)-(3-((4-((2-(1,3-二-2-基)乙基)(環戊基)胺基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及隨後該產物用於步驟13製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,@ 110℃)：δ 8.25-8.12(m,3 H)；7.53(s,1 H)；7.46(d,J=7.9Hz,2 H)；7.32(d,J=5.8Hz,6 H)；7.28-7.20(m,2 H)；7.09(d,J=8.1Hz,1 H)；7.04(s,1 H)；6.98-6.86(m,3 H)；6.48(d,J=9.9Hz,1 H)；5.84(d,J=7.8Hz,1 H)；5.11(s,2 H)；5.06-4.99(m,1 H)；4.65-4.60(m,1 H)；4.05(d,J=8.6Hz,1 H)；3.32-3.21(,2 H)；3.10(dd,J=14.4,8.4Hz,1 H)；2.82-2.53(m,9 H)；1.91(s,1 H)；1.78-1.56(m,11 H)；1.49-1.43(m,2 H)；1.32(m,1 H).
下列化合物係如實施例12所述使用合宜的胺置換步驟1的N-苄基環戊胺鹽酸鹽及隨後產物用於步驟2-3製備。
(實施例13)
((S)-(3-((1-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物73)
步驟1：4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸(S)-苄基酯
((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁基酯(8.0 g,26.7mmol)及碳酸銫(13.1g,37.4mmol)於DMF(130mL)之混合物添加4-(甲苯-4-磺醯基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(12.94g,32.1mmol)。所得反應混合物於50℃攪拌17小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌(3次)，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/異己烷洗提獲得標題化合物(13.7g,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.18(m,11 H)；6.84-6.72(m,3 H)；5.86(s,1 H)；5.13(s,3 H)；4.23(s,2 H)；3.76(d,J=6.3Hz,2 H)；2.82(s,2 H)；1.99-1.88(m,1 H)；1.82(d,J=13.2Hz,2 H)；1.44(s,9 H)；1.26(t,J=7.1Hz,2 H).
步驟2：4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯
標題化合物係如實施例1步驟6及步驟7所述使用 4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸(S)-苄基酯置換步驟6的4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯及隨後該產物用於步驟7製備。
步驟3：((S)-苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基) 苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄基酯(1.32g,2.26mmol)於乙醇(100mL)之溶液添加鈀/木炭(0.66g)及於室溫攪拌10分鐘。添加1-甲基-1,4-環己二烯(1.27mL,11.3mmol)及反應混合物加熱至回流。反應混合物回流攪拌1小時。許可反應混合物冷卻及懸浮液經過濾。濾液於減壓下蒸發獲得標題化合物(1.05g,100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(s,1 H)；8.44(d,J=9.4Hz,1 H)；7.33(d, J=4.5Hz,4 H)；7.28-7.21(m,2 H)；6.97(d,J=7.8Hz,1 H)；6.90(s,1 H)；6.83(dd,J=8.2,2.4Hz,1 H)；5.83(d,J=9.1Hz,1 H)；4.88-4.83(m,1 H)；3.82(d,J=6.5Hz,3 H)；3.35-3.06(m,6 H)；2.90(m,2 H)；2.23(s,1 H)；2.12-1.64(m,5 H)；1.52-1.37(m,2 H).
步驟4：((S)-(3-((1-(4-甲醯基苄醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述分別使用((S)-苯基 (3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及4-甲醯基苯甲酸置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.08-10.03(m,1 H)；7.97-7.90(m,2 H)；7.56(d,J=8.0Hz,2 H)；7.35-7.20(m,7 H)；6.84(d,J=7.7Hz,1 H)；6.79-6.72(m,2 H)；5.86(d,J=7.7Hz,1 H)；5.14(s,1 H)；4.79(d,J=12.9Hz,1 H)；3.80(s,2 H)；3.69(d,J=13.3Hz,1 H)；3.07(s,1 H)；2.84(s,1 H)；2.15-1.02(m,16 H).
步驟5：((S)-(3-((1-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸13(R)-啶-3-基酯(化合物73)
標題化合物係如實施例1步驟13所述使用((S)-(3-((1-(4-甲醯基苄醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-4-羧酸酯製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,110℃)：δ 8.21-8.13(m,2 H)；7.55(d,J=9.0Hz,1 H)；7.38-7.28(m,8 H)；7.28-7.20(m,2 H)；7.09(d,J=8.1Hz,1 H)；6.99-6.89(m,3 H)；6.85-6.80(m,1 H)；6.46(d,J=9.9Hz,1 H)；5.83(d,J=8.5Hz,1 H)；5.08(dd,J=7.6,4.7Hz,1 H)；4.67-4.61(m,1 H)；4.05(d,J=13.2Hz,3 H)；3.91-3.85(m,2 H)；3.82(s,2 H)；3.12(dd,J=14.4,8.3Hz,1 H)；3.01-2.92(m,2 H)；2.91-2.52(m,5 H)；2.09-2.01(m,1 H)；1.95-1.91(m,1 H)；1.83-1.75(m,3 H)；1.69-1.59(m,1 H)；1.56-1.46(m,1 H)；1.38-1.24(m,4 H).
下列化合物係如實施例13所述使用合宜的酸置換步驟4之4-甲醯基苯甲酸及隨後產物用於步驟5製備。
(實施例14)
((S)-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物75)
步驟1：((S)-(3-((1-(4-((1,3-二-2-基)甲基)苄醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述分別使用((S)-苯基 (3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯及4-(1,3-二-2-基甲基)苯甲酸置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸製備。
步驟2：((S)-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)乙基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物75)
標題化合物係如實施例1步驟12及步驟13所述使用((S)-(3-((1-(4-((1,3-二-2-基)甲基)苄醯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換步驟12的1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯及該產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,110℃)：δ 8.19(d,J=9.9Hz,1 H)；7.83(d,J=8.7Hz,1 H)；7.38-7.29(m,7 H)；7.30-7.22(m,3 H)；7.16(d,J=8.2Hz,1 H)；7.02(d,J=8.1Hz,1 H)；6.96-6.89(m,2 H)；6.84(dd,J=8.2,2.5Hz,1 H)；6.57(d,J=9.9Hz,1 H)；5.84(d,J=8.7Hz,1 H)；5.37(dd,J=7.9,5.0Hz,1 H)；4.96-4.91(m,1 H)；4.05(d,J=12.3Hz,2 H)；3.88(d,J=6.2Hz,2 H)；3.66(ddd,J=13.9,8.4,2.6Hz,1 H)；3.36-2.90(m,11 H)；2.28-2.24(m,1 H)；2.08-1.77(m,8 H)；1.37-1.27(m,3 H).
下列化合物係如實施例14所述使用合宜的酸置換步驟2的4-(1,3-二-2-基甲基)苯甲酸及隨後產物用於步驟2製備。
(實施例15)
((S)-(3-(2-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物78)
步驟1：((3-(2-(4-甲醯基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁基酯
((3-羥基苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁基酯(1.76 g,5.9mmol)於DMF(10mL)之經攪拌之溶液添加碳酸銫(4.0g,12.0mmol)。然後反應混合物於室溫攪拌20分鐘。添加4-(2-溴乙氧基)苯羧醛(1.35g,5.9mmol)及該反應混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌(3次)，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術純化，使用0至50%乙酸乙酯/異己烷洗提獲得標題化合物(1.6g,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.89(s,1 H)；7.97-7.83(m,3 H)；7.36-7.13(m,8 H)；7.01-6.89(m,2 H)；6.85(dd,J=8.2,2.5Hz,1 H)；5.80(d,J=9.5Hz,1 H)；4.44(t,J=4.1Hz,2 H)；4.35-4.28(m,2 H)；1.40(s,9 H).
步驟2：((S)-(3-(2-(4-甲醯基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟6及步驟7所述使用((3-(2-(4-甲醯基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(S)-第三丁基酯置換步驟6的4-((3-(((第三丁氧基甲醯基)胺基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯及隨後該產物用於步驟7製備。
步驟3：((S)-(3-(2-(4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物78)
標題化合物係如實施例1步驟13所述使用((S)-(3-(2-(4-甲醯基苯氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-側氧基丁基酯製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,110℃)：δ 8.10(d,J=9.9Hz,1 H)；7.83(d,J=8.6Hz,1 H)；7.45(d,J=8.2Hz,2 H)；7.35-7.22(m,6 H)；7.12(d,J=8.2Hz,1 H)；7.03-6.96(m,5 H)；6.88(d,J=8.3Hz,1 H)；6.53(d,J=9.9Hz,1 H)；5.85(d,J=8.6Hz,1 H)；5.39-5.32(m,1 H)；4.94(d,J=7.6Hz,1 H)；4.38-4.27(m,4 H)；4.20(s,2 H)；3.70-3.61(m,1 H)；3.30-3.07(m,7 H)；2.25(s,1 H)；2.03(s,1 H)；1.97-1.90(m,1 H)；1.86(s,1 H)；1.76(s,1 H).
下列化合物係如實施例15所述使用3-(2-溴乙氧基)苯羧 醛置換步驟2中的4-(2-溴乙氧基)苯羧醛及隨後產物用於步驟2製備。
(實施例16)
((S)-(3-(2-((3-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物80)
步驟1：2-(3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸
標題化合物係如實施例1步驟5至步驟8所述使用溴乙酸 甲酯置換步驟5的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯及產物用於隨後步驟製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32-8.24(m,1 H)；7.34-7.12(m,6 H)；6.89(s,1 H)；6.84(d,J=7.6Hz,1 H)；6.69(dd,J=8.2,2.5Hz,1 H)；5.79(d,J=9.2Hz, 1 H)；4.72-4.70(m,1 H)；4.37(s,2 H)；3.30-3.29(m,1 H)；2.93(s,2 H)；2.89-2.69(m,4 H)；2.05-2.03(m,1 H)；1.92-1.88(m,1 H)；1.70-1.50(m,3 H).
步驟2：((S)-(3-(2-((3-(羥基甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
標題化合物係如實施例1步驟11所述分別使用3-胺基苄醇及2-(3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)乙酸置換哌啶-4-羧酸3-(1,3-二-2-基)丙基酯鹽酸鹽及4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸製備。粗產物未經進一步純化即直接用於次一步驟。
步驟3：((S)-(3-(2-((3-甲醯基苯基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯
((S)-(3-(2-((3-(羥基甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(0.35g,0.68mmol)於1,4-二(25mL)之溶液添加氧化錳(IV)(0.58g,6.8mmol)及該反應混合物於室溫攪拌2小時及然後於50℃攪拌15小時。懸浮液經矽藻土墊過濾。 於減壓下蒸發去除溶劑獲得粗產物。此物料未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟4：((S)-(3-(2-((3-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯(化合物80)
標題化合物係如實施例1步驟13所述使用((S)-(3-(2-((3-(羥基甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)胺基甲酸(R)-啶-3-基酯置換1-(4-((3-((S)-苯基((((R)-啶-3-基氧基)甲醯基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸4-側氧基丁基酯製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.02(s,1 H)；8.25(d,J=9.3Hz,1 H)；8.11(d,J=9.9Hz,1 H)；7.61(s,1 H)；7.49(d,J=8.2Hz,1 H)；7.35-7.17(m,7 H)；7.08-7.01(m,3 H)；6.99-6.81(m,3 H)；6.46(d,J=9.9Hz,1 H)；5.83(d,J=8.3Hz,1 H)；5.06(dd,J=8.0,4.2Hz,1 H)；4.66(s,2 H)；4.56(s,1 H)；3.73(s,2 H)；3.07(t,J=10.6Hz,1 H)；2.73-2.59(m,6 H)；1.89(s,1 H)；1.78(s,1 H)；1.57(s,1 H)；1.45(s,2 H)；1.31(s,1 H).
(S)-3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽之大規模合成
步驟1：(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮
於五氯化磷(3763g,18.1莫耳(mol))於7500mL苯之混合物內分成數份添加3-甲氧基苯甲酸(2500g,16.4mmol)。混合物攪拌50分鐘直到變均質。醯氯之生成係藉TLC控制。完成後，混合物冷卻至10℃，反應器覆蓋鋁箔，及分成數份添加三氯化鋁(4820g,36.1mol)(內溫至多維持至30℃)。於室溫持續攪拌18小時。藉TLC(AcOEt：hex 1：9)監視反應。反應完成後，反應混合物傾倒入冰中及以AcOEt(7L)稀釋。然後有機層經分離及水層以AcOEt(2x10L，1x6L)萃取。組合有機層以水(5x3L)洗滌至pH約為6-7，以飽和水性碳酸氫鈉溶液(15L)洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑獲得粗產物油。該產物藉減壓蒸餾(130-139℃，2毫巴)純化獲得標題化合物呈(2637g,76%)淺黃色油。
1H NMR(600MHz,CDCl3)；δ 7.80(m,2 H)；7.57(m,1 H)；.7.46(m,2 H)；7.32-7.37(m,3 H)；7.12(m,1 H)；3.83(s,3 H).
步驟2：(3-羥基苯基)(苯基)甲酮
1458g(6.9mol)(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮溶解於2090mL AcOH。於該溶液內，添加2320ml(20.6mol)48% HBr及混合物於90℃攪拌18小時。反應藉TLC(AcOEt：hex 1：9)監視。反應完成後，混合物冷卻至室溫及以攪拌傾倒入冰內。沈澱固體經過濾，以水洗滌及乾燥獲得標題化合物(1234g,91%)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,CDCl3)；δ 7.80(m,2 H)；7.58(m,1 H)；7.47(m,2 H)；7.39(m,1 H)；7.28-7.34(m,2 H)；7.11(m,1 H)；5.59(brs,1 H).
步驟3：3-(胺基(苯基)甲基)酚
(3-羥基苯基)(苯基)甲酮(400g,2mol)溶解於甲醇(4L)。羥基胺鹽酸鹽(168g,2.4mol)及乙酸鈉(331g,4mol)添加至所得溶液。混合物回流18小時。冷卻至室溫後，於減壓下蒸發去除溶劑，然後加水(3L)至殘餘物。產物以乙酸乙酯(3x3L)萃取。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉、鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物殘餘物(1085g)未經進一步純化即用於次一步驟。
粗產物肟362g(基於分析287g，1.3mol純肟)溶解於乙醇(860mL)及25%水性氨(3000mL)。於此混合物內添加乙酸銨(52g,0.7mol)，接著逐份添加鋅粉(440g,6.7mol)維持內溫不超過40℃。混合物未經加熱攪拌18小時，然後通過矽藻土墊過濾。濾餅以乙酸乙酯洗滌。濾液經收集及分離所形成的各層。水層以乙酸乙酯(5x5L)萃取。組合有機萃取物層以鹽水洗滌(2次)及於減壓下蒸發去除溶劑。產物於減壓下乾燥(35℃，18小時)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)；δ 9.25(brs,1 H)；7.36(m,2 H)；7.25(m,2 H)；7.15(m,1 H)；7.03(m,1 H)；6.79(m,2 H)；6.54(m,1 H)；4.98(s,1 H)；2.17(brs,2 H).
步驟4：(S)-3-(3-胺基(苯基)甲基)酚(S)-扁桃酸鹽之結晶化
鹽形成：3-(胺基(苯基)甲基)酚(1081g,5.4mol)溶解於異 丙醇(21.62L)及加熱至回流。於該混合物內逐滴添加S-扁桃酸(908g,6mol)於異丙醇(2160mL)。混合物回流1小時及然後任其冷卻至10℃(以18小時時間)。過濾所形成的沈澱，以冷異丙醇洗滌及於35℃於減壓下乾燥。
所得鹽於95%異丙醇回流1小時。讓混合物以18小時時間 冷卻至10℃。固體經過濾，以冷異丙醇洗滌及於35℃於減壓烤爐內乾燥。結晶過程重複二次或多次直到藉對掌HPLC分析ee>98%。
步驟5：(S)-3-(胺基(苯基)甲基)酚鹽酸鹽
(S)-3-(胺基(苯基)甲基)酚(S)-扁桃酸鹽(1027g,2.9mol) 懸浮於乙酸乙酯。逐滴添加碳酸氫鈉(737g,8.8mol)於水(11.05L)之溶液及該混合物於室溫攪拌18小時。混合物經分離及水層以乙酸乙酯(5x10L)萃取。組合有機萃取物經組合及於減壓下蒸發去除溶劑獲得464g(85%)胺呈淺黃色晶體。
胺(464g,2.3mol)懸浮於甲醇及逐滴添加4M HCl於 AcOEt(3500mL,14mol)。混合物攪拌18小時及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物以醚(2740mL)濕磨18小時。懸浮液經過濾，濾餅以醚洗滌及乾燥。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)；δ 9.74(s,1 H)；9.19(s,3 H)；7.54(m,2 H)；7.40(m,2 H)；7.33(m,1 H)；7.19(m,1 H)；7.00(m,1 H)；6.89(m,1 H)；6.78(m,1 H)；5.49(s,1H).
生物特徵化
(實施例17)
M3受體放射性配體結合檢定分析
得自Perkin Elmer之人類M3受體膜(15微克/孔)與0.52nM莨菪鹼甲基氯，[N-甲基-3H]含或不含試驗化合物，或與飽和濃度之顛茄鹼(5μM)一起培養以測定非專一性結合。檢定分析係於96孔聚丙烯孔板以250微升體積進行。使用的檢定分析緩衝液為50mM Tris-HCl, 154mM NaCl(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密封及於軌道振搖器上(慢速)於室溫培養2小時。使用過濾器歧管獲得以0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理的96孔單一過濾器GF/C過濾板上之膜，以200微升檢定分析緩衝液洗四次。於添加50微閃爍(microscint)-0之前，板經乾燥，經密封，然後於Trilux Microbeta閃爍計數器上讀取。使用非線性曲線匹配程式，從競爭曲線決定IC50值。Ki值係藉陳氏及普索夫氏(Cheng and Prusoff)方程式從IC50值求出。
實施例中大部分化合物之Ki值係小於10nM。
(實施例18)
β2腎上腺素受體放射性配體結合檢定分析
得自Perkin Elmer之人類β2腎上腺素受體膜(7.5微克/孔)與含或不含試驗化合物之0.3nM 125-I Cyanopindolol或飽和濃度之s-propranolol(2μM)一起培養以測定非專一性結合。檢定分析係以200微升體積與96孔聚丙烯板進行。使用的檢定分析緩衝液為25mM HEPES，0.5% BSA(w/v)，1mM EDTA，0.02%抗壞血酸(v/v)，(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密封及於軌道振搖器上(慢速)於室溫培養1小時。使用過濾器歧管獲得以0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理的96孔單一過濾器GF/C過濾板上之膜，以含有10mM HEPES及500mM NaCl之200微升洗滌緩衝液洗六次。於添加50微閃爍-0之前板經乾燥，經密封，然後於Trilux Microbeta閃爍計數器上讀取。使用非線性曲線匹配程式，從競爭曲線決定IC50值。Ki值係藉陳氏及普索夫氏方程式從IC50值求出。
實施例中大部分化合物之Ki值係小於10nM。

Claims (10)

  1. 一種通式I化合物， 其中Q為式Q1、Q2或Q3之基團 Z為H或OH；Y係選自Y’及Y1，其為下式之二價基團 或 其中A1及A2獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸 芳基及伸雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-NR7(R8)及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者 其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、鹵原子、(C1-C6)烷氧基、及鹵(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，其選擇性地經以選自於一或多個(C1-C6)烷基取代；n、n'、m及p獨立地為0或1至3之整數； E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基；R1及R2獨立地為H或係選自於由(C1-C6)烷基及芳基所組成的組群，其選擇性地經以一或多個鹵原子取代；M為-N(R3)-；R3為H或(C1-C6)烷基；R4為式J1基團 及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Q為Q1 Z為H或OH，Y為Y1，其為下式之二價基團 其中A1為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一 或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者 其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、鹵原子、(C1-C6)烷氧基、及鹵(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，其選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基取代；n及p獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自於-O-及-OC(O)-；及G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基；R1、R2、M、R4及R6係如申請專利範圍第1項之定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，A1係選自於由亞甲基、伸丙基及伸丁基所組成之組群；B係為不存在或係選自於由伸哌啶基、伸苯基、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、及伸環己基所組成 之組群，其選擇性地經以選自於甲氧基、三氟甲基、氟及氯中之一或多個基團取代；C為不存在或係選自於由-OC(O)-、C4、C7-C13所組成的組群 及C’為不存在或-CO-，其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組 群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷基、鹵原子、(C1-C6)烷氧基、及鹵(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，其選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基取代；n為2或3及p為1；E為-O-；及G為伸苯基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Q為式Q1、Q2或Q3之基團 Z為H或OH，Y為Y’，其係為下式之二價基團 其中A1及A2獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)伸雜環烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基所組成的組群中之一或多個取代基取代；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、(C3-C8)伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基所組成之組群，其選擇性地經以選自於鹵原子、腈、直鏈或分支(C1-C6)烷基、直鏈或分支(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-NR7(R8)及雜芳基中之一或多個基團取代；C及C’為不存在或係獨立地選自於由-O-、-CO-、-OC(O)-及-C(OO)-所組成的組群或為下列基團C1-C14中之一者 其中R7、R7’及R8獨立地為H或係選自於由直鏈或分支(C1-C6)烷基、 (C3-C8)環烷基、芳基及芳基(C1-C6)烷基所組成的組群，其選擇性地經以選自於由鹵原子及(C1-C6)烷氧基所組成的組群中之一或多個取代基取代；D為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、伸芳基、伸雜芳基及(C3-C8)伸雜環烷基所組成之組群，其選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基取代；n、n'及m獨立地為0或1至3之整數；E為不存在或係選自-O-及-OC(O)-；G為選擇性地經以選自於由鹵原子、-OH、側氧基(=O)、-SH、-NO2、-CN及-NH2所組成的組群中之一或多個取代基取代的伸芳基；R1、R2、M及R4係如申請專利範圍第1項之定義。
  5. 如申請專利範圍第1或4項之化合物，其中，A1係選自於由亞甲基、伸丙基及伸丁基、(C1-C6)伸烷基所組成的組群；及A2為不存在或係選自於由亞甲基及伸哌啶基所組成的組群；B為不存在或係選自於由伸苯基、哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、伸環己基所組成的組群，其選擇性地經以選自於甲氧基、三氟甲基、氟及氯中之一或多個基團取代；C係選自於由-O-及-OC(O)-所組成的組群或係為下列基團C4、C8-C13中之一者 其中R7及R7’獨立地為H或係選自於由甲基、乙基、苯甲基、苯基、異丙基、環己基、氯苯甲基、氟苯甲基所組成的組群；D為不存在或為苯基；n為2或3；n’為1；E為不存在或為-O-；及G為伸苯基。
  6. 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至5項中任一項定義之式I化合物及一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
  7. 一種申請專利範圍第1至5項中任一項之式I化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於預防及/或治療支氣管阻塞或發炎病，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
  8. 一種申請專利範圍第1至5項中任一項定義之式I化合物與一或多個活性成分之組合，該活性成分係選自於由下列所組成之組群：β2致效劑、抗蕈毒鹼劑、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性彈力蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、止咳劑、黏液調節劑、化痰劑、祛痰劑/黏液促動調節劑、胜肽化痰劑、抗生素、JAK抑制劑、SYK抑制劑、PI3Kδ或PI3Kγ抑制劑、皮質類固醇及M3拮抗劑/PDE4抑制劑(MAPI)。
  9. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係藉吸入投予，諸如吸入性 粉末劑、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之吸入性配方。
  10. 一種包含申請專利範圍第9項之醫藥組成物之裝置，其可為單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧霧化器。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
KR102156441B1 (ko) * 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
EP3345904B1 (en) * 2012-12-06 2020-07-29 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
AU2013360866A1 (en) 2012-12-18 2015-07-02 Almirall, S.A. New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
MA50487B1 (fr) * 2015-11-16 2021-09-30 Chiesi Farm Spa Procédé de préparation d'une formulation de poudre sèche contenant un anticholinergique, un corticostéroïde et un bêta-adrénergique
WO2017093208A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3484879B1 (en) 2016-07-13 2020-12-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
JP6963616B2 (ja) * 2016-12-14 2021-11-10 ベイジン ショウバイ ファーマシューティカル カンパニー，リミティッド ４級アンモニウム塩構造を有する二官能性化合物
CN110343068B (zh) * 2018-04-04 2022-02-11 沈阳药科大学 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用
CN114867702A (zh) * 2019-12-13 2022-08-05 罗地亚经营管理公司 苯衍生物的生产

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2302938T3 (es) 2002-10-11 2008-08-01 Pfizer Inc. Derivados de indol como agonistas beta-2.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
ES2289691T3 (es) 2004-01-22 2008-02-01 Pfizer, Inc. Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades.
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
WO2005092840A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006023457A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
PT2599778T (pt) 2009-04-23 2017-06-06 Theravance Respiratory Co Llc Compostos de diamida possuindo actividade antagonista do receptor muscarínico e agonista do receptor adrenérgico beta 2
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
RU2606121C2 (ru) 2011-06-10 2017-01-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
HRP20151317T1 (hr) * 2011-06-10 2016-01-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Spojevi koji pokazuju aktivnost prema antagonistima muskarinskog receptora i beta2 adrenergiäśnog receptora
EP3345904B1 (en) * 2012-12-06 2020-07-29 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
KR102156441B1 (ko) * 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물

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