TW201540729A - 肽可黴素類似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

於此係描述如式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，以及其醫藥組合物。本發明化合物可用於抑制細菌生長。亦描述使用該化合物治療及/或預防細菌感染之方法。 □

Description

肽可黴素類似物及其用途
本發明係關於如式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，以及其醫藥組合物。
肽可黴素(Tei)是一種糖肽抗生素，具有抗革蘭氏陽性需氧菌和厭氧菌的殺菌活性。其經由干擾細胞壁的生物合成而抑制敏感性生物體之生長，與β-內醯胺抗生素在細胞壁上之作用位置不同。肽可黴素是糖肽成分之混合物，在高效液相層析(high performance liquid chromatography，HPLC)分離的基礎上，目前分為六種主要的子成分(為單獨或一組)，其係根據其烷基側鏈，因此藉由其在參考層析系統中之沖提極性而定。
細菌具有抵抗抗生素的能力，係經由橫向基因轉移、酵素突變，或表現之酵素可主動將抗生素泵送出細胞或分解。在過去10年中，現有抗生素之抗藥性已成為重大問題。實際上，菌株如二甲苯青黴素-抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、二甲苯青黴素-抗性表皮葡萄球菌(MRSE)、青黴素抗性-肺炎鏈球菌、喹諾酮-抗性金黃色葡萄球菌(QRSA)、萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌(VRSA)、萬古黴素抗性腸球菌(VRE)和多重抗藥性結核菌，已顯示出對於目前最常用的抗生素之抗藥性。糖肽通常是治 療多重抗藥性革蘭氏陽性病原體MRSA和VRE的最後一道防線。此類抗生素是由N-醯基轉移酶作用，將葡萄糖胺片段之長脂鏈聯結至糖肽假配醣基的中心殘基。因此，研究與發展新的抗生素，並克服抗藥株的問題是有必要的，目前亟需具有新的結構與作用機制之抗生素研究。
本發明提供一種式(I)化合物及其醫藥組合物，其可用於抑制細菌生長(如革蘭氏陽性需氧菌和厭氧菌)。本發明進一步提供使用本文所述化合物、或其醫藥上可接受鹽類、媒合物、水合物、多晶形、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標記衍生物，或其前藥，以及其醫藥組合物之方法，以抑制細菌生長。本發明進一步提供使用本文所述化合物、或其醫藥上可接受鹽類、媒合物、水合物、多晶形、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標記衍生物，或其前藥，以及其醫藥組合物之方法，以治療或預防細菌感染。
在一方面，本發明提供具下式之化合物： ，或其醫藥上可接受之鹽類，其中X為式(i)： Y為氫或式(ii)： ；以及 Z為式(iii)： ，或其衍生物； R1與R2之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或一C(=O)RC；RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-ORO；RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基或氧保護基；Rp與Rq之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基；m為0或1至15之整數，包容性範圍；以及n為0或1至15之整數，包容性範圍；若當Y為氫時，X非下式
在某些具體實施例中，係提供具式(I-a)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中R1、m、Z、n與R2係如本文所述定義。
在式(I-a)之某些具體實施例中，係提供： 當為式時，則非式
在某些具體實施例中，係提供如式(I-b)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中R1、m與Z係如本文所述定義。
如同本文所述一般定義，Rp為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物或氧保護基。在某些具體實施例中，Rp為氫。在某些具體實施例中，Rp為任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基。
如同本文所述一般定義，Rq為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基。在某些具體實施例中，Rq為氫。在某些具體實施例中，Rq為任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基。
如同本文所述一般定義，R1為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC，其中RC如本文所述定義。
在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1為經取代烷基。在某些具體實施例中，R1為經取代C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C1-15烷基芳基、經取代C1-15烷基炔基，或任擇地經取代之C1-15烷基羥基。
在某些具體實施例中，R1為經取代C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1為經取代C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1為未經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1為未經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1為未經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1為未經取代之C1-6烷基。
在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之烯基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C2-10烯基。在某些具體實施例中，R1為經取代C2-15烯基。 在某些具體實施例中，R1為經取代C2-10烯基。在某些具體實施例中，R1為未經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1為未經取代之C2-10烯基。
在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之炔基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C2-15炔基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C2-10炔基。
在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C3-6碳環基、任擇地經取代之3-至6-元雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之碳環基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之C3-6碳環基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之雜環基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之3-至6-元雜環基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經一雜原子取代之6-元雜環基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經二個雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經三個雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經一雜原子取代之5-元雜環基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經二個雜原子取代之5-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之芳基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經取代之苯基。在某些具體實施例中，R1為苯基。在某些具體實施 例中，R1為任擇地經取代之雜芳基。在某些具體實施例中，R1為任擇地經一雜原子取代之6-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經二雜原子取代之6-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經一雜原子取代之5-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1為任擇地經二雜原子取代之5-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。
在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或ORO；其中RO每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為OH。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為 ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R1為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為氧保護基。
在某些具體實施例中，R1為下列各式之一：
如同本文所述一般定義，R2為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC，其中RC為如本文所述定義。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R2為經取代烷基。在某些具體實施例中，R2為經取代C1-15烷基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C1-15烷基芳基、經取代之C1-15烷基炔基，或任擇地經取代之C1-15烷基羥基。在某些具體實施例中，R2為經取代C1-10烷基。在某些具體實施例中，R2為經取代C1-6烷基。在某些具體實施例中，R2為未經取代之烷基。在 某些具體實施例中，R2為未經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R2為未經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R2為未經取代之C1-6烷基。
在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之烯基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C2-10烯基。在某些具體實施例中，R2為經取代C2-15烯基。在某些具體實施例中，R2為經取代C2-10烯基。在某些具體實施例中，R2為未經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R2為未經取代之C2-10烯基。
在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之炔基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C2-15炔基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C2-10炔基。
在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C3-6碳環基、任擇地經取代之3-至6-元雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之碳環基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之C3-6碳環基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之雜環基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之3-至6-元雜環基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經一雜原子取代之6-元雜環基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經二雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經三雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實 施例中，R2為任擇地經一雜原子取代之5-元雜環基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經二雜原子取代之5-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之芳基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之苯基。在某些具體實施例中，R2為苯基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經取代之雜芳基。在某些具體實施例中，R2為任擇地經一雜原子取代之6-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經二雜原子取代之6-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經一雜原子取代之5-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R2為任擇地經二雜原子取代之5-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。
在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或ORO；其中RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC， 其中RC為ORO；以及RO為獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為OH。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R2為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為氧保護基。
在某些具體實施例中，R2為下列各式之一：
如同本文所述一般定義，m為0或整數1至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，m為0。在某些具體實施例中，m為整數1至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，m為整數5至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，m為整數5至10，包容性範圍。在某些具體實施例中，m為整數10至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，m為整數1至10，包容性範圍。在某些具體實施例中，m為整數1至5，包容性範圍。
如同本文所述一般定義，n為0或整數1至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，n為0。在某些具體實施例中，n為整數1至15，包容 性範圍。在某些具體實施例中，n為整數5至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，n為整數5至10，包容性範圍。在某些具體實施例中，n為整數10至15，包容性範圍。在某些具體實施例中，n為整數1至10，包容性範圍。在某些具體實施例中，n為整數1至5，包容性範圍。
如同本文所述一般定義，Y為氫或式(ii)：。在 某些具體實施例中，Y為氫。在某些具體實施例中，Y為氫或式(ii)： (ii)。
在某些具體實施例中，式(i)為下列各式之一：
在某些具體實施例中，式(ii)為下列各式之一：
如同本文所述一般定義，Z為式(iii)： ，或其衍生物。如本文 所使用，式(iii)衍生物係指式(iii)之氫及或任一官能基(如羥基、胺基及/或羧酸基)上具一或多個適當之取代基(如保護基)之化合物。
如本文所使用，胺基保護基(亦為氮保護基)包括，但不侷限於，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10 烷基(如芳烷基、雜芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10雜烷基、C2-10雜烯基、C2-10雜炔基、C3-10碳環基、3-14元雜環基、C6-14芳基，以及5-14元雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基，以及雜芳基之每一者獨立地經0、1、2、3、4、或5個Rdd基團取代，其中Raa、Rbb、Rcc與Rdd如本文所述定義。氮保護基為技術上已知，包括描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999，於此併入本案作為參考資料。
氧保護基包括，但不侷限於，-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2，以及-P(=O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb與Rcc如本文所述定義。
羥基與羧酸保護基為技術上已知，包括描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999，於此併入本案作為參考資料。
如本文所使用，Raa之每一者係獨立地選自C1-10烷基、C1-10過鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10雜烷基、C2-10雜烯基、C2-10雜炔基、C3-10碳環基、3-14元雜環基、C6-14芳基，以及5-14元雜芳基，或二Raa基團可結合形成3-14元雜環基或5-14元雜芳環，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基與雜芳基之每一者獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；Rbb之每一者獨立地選自於 氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10過鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10雜烷基、C2-10雜烯基、C2-10雜炔基、C3-10碳環基、3-14元雜環基、C6-14芳基，以及5-14元雜芳基，或二Rbb基團可結合形成3-14元雜環基或5-14元雜芳環，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基與雜芳基之每一者獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；Rcc之每一者獨立地選自於氫、C1-10烷基、C1-10過鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10雜烷基、C2-10雜烯基、C2-10雜炔基、C3-10碳環基、3-14元雜環基、C6-14芳基，以及5-14元雜芳基，或二Rcc基團結合形成3-14元雜環基或5-14元雜芳環，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基與雜芳基之每一者獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代；以及Rdd每一者獨立地選自於鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、 C1-6烷基、C1-6過鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C2-6雜烯基、C2-6雜炔基、C3-10碳環基、3-10元雜環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基與雜芳基之每一者獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg基團取代，或二孿Rdd取代基可結合形成=O或=S。
在某些具體實施例中，提供之化合物為表A1所列者。
本發明之另一方面提供一種製備肽可黴素類似物之方法，包 含將含有長鏈醯基轉移酶、醯基-接受者，以及醯基-供應者之混合物，培養 於適當條件下，使由長鏈醯基轉移酶催化之酵素性反應發生，以產生該肽可黴素類似物，其中：該醯基-接受者為式(I-c) 該醯基-供應者為式(ii)或(iii) 或；以及 Z為式，或其衍生物； R1p與R1c每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC；RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-ORO；RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基；Rp與Rq之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代 之碳水化合物，或氧保護基；以及m1與m2之每一者獨立地為0或1至15之整數，包容性範圍。
在該製備方法之某些具體實施例中，該醯基-供應者為式(iii)，以及該混合物更包含自由CoA。
在某些具體實施例中，該混合物具pH約6至約10。在某些具體實施例中，該混合物具pH約8至約10。在某些具體實施例中，該混合物具pH約6至約8。
如本文所使用，「醯基轉移酶」乙詞係指一種轉移酶酵素，其可催化醯基由一物質上轉移至另一物質上。在某些具體實施例中，該醯基轉移酶為長鏈醇類O-脂肪-醯基轉移酶，其催化下列化學反應：醯基-CoA+長鏈醇CoA+長鏈酯。
在某些具體實施例中，該醯基轉移酶為長鏈-胺基醯基轉移酶，其催化下列化學反應：醯基-CoA+長鏈胺CoA+長鏈醯胺。
如本文所使用，長鏈醇類(或稱之為脂肪醇)或長鏈胺類(或稱之為脂肪胺)，通常為高分子量脂肪醇，或高分子量脂肪胺。在某些具體實施例中，該「長鏈」係指具有超過六個碳之脂鏈。在某些具體實施例中，該長鏈具有超過八個碳。在某些具體實施例中，該長鏈具有超過十個碳。在某些具體實施例中，該長鏈具有超過十二個碳。在某些具體實施例中，該長鏈具有超過十四個碳。在某些具體實施例中，該長鏈具有超過十六個碳。
在某些具體實施例中，該長鏈醯基轉移酶為N-醯基轉移酶。 在某些具體實施例中，該長鏈醯基轉移酶為Orf11b或DBv8。在某些具體實施例中，該長鏈醯基轉移酶為Orf11b。在某些具體實施例中，該長鏈醯基轉移酶為DBv8。
如本文所使用，Orf11b或DBv8包括野生型與得自Orf11b或DBv8基因之衍生物蛋白質。在某些具體實施例中，Orf11b或DBv8包含突變物，其具胺基酸序列，其中該野生型之一或多個胺基酸被一或多個不同胺基酸取代。該突變可為保守性突變或點突變。
在某些具體實施例中，該醯基轉移酶包括一、二、三、四、或五個點突變。在某些具體實施例中，這些點突變可為保守性改變(如絲胺酸突變為蘇胺酸)。在某些具體實施例中，該醯基轉移酶包括一、二、三、四、或五或更多個額外胺基酸。在某些具體實施例中，該醯基轉移酶包括一、二、三、四、或五個胺基酸移自該序列。在某些具體實施例中，所得胺基酸序列至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%同源於或等同於野生型序列。
於此亦描述使用天然肽可黴素混合物與醯基-CoAs/醯基-NAC，以及任擇地，自由CoA，作為Orf11b或DBv8催化反應之受質之方法，以於單一步驟反應中產生新的單一均一肽可黴素類似物(如2-醯基化肽可黴素類似物)，或雙重醯基化肽可黴素類似物(2-,6-二醯基化肽可黴素類似物)。於此更進一步描述使用天然肽可黴素混合物與醯基-NAC，以及任擇地，自由CoA，作為Orf11b或DBv8催化反應之受質之方法，以於單一步驟反應中產生新的單一均一肽可黴素類似物(如2-醯基化肽可黴素類似物)，或雙重醯基化肽可黴素類似物(2-,6-二醯基化肽可黴素類似物)。在某些具 體實施例中，該方法係於pH約6.0至8.0下進行，以產生單-醯基化肽可黴素類似物(如化合物9)。在某些具體實施例中，該方法係於pH約8.0至10.0(如pH 9.0)下進行，以產生二醯基化肽可黴素類似物(如化合物11)。所提供的合成方法可避免肽可黴素前驅物如肽可黴素糖苷或肽可黴素假配醣基之製備/純化，過於繁瑣，如技術上描述於Kruger,R.G. et al.Tailoring of glycopeptide scaffolds by the acyltransferases from the teicoplanin and A-40,926 biosynthetic operons.Chem Biol 12,131-140,doi：10.1016/j.chembiol.2004.12.005(2005)；Kahne,D.,Leimkuhler,C.,Lu,W.& Walsh,C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics.Chem Rev.,105,425-448,doi：10.1021/cr030103a(2005)。
如同本文所述一般定義，R1p為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC、其中RC為如本文所述定義。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C1-15烷基芳基、經取代C1-15烷基炔基，或任擇地經取代之C1-15烷基羥基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1p為經取代烷基。在某些具體實施例中，R1p為經取代C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1p為經取代C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1p為經取代C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1p為未經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1p為未經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1p為未經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1p為未經取代之C1-6烷基。
在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之烯基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C2-10烯基。在某些具體實施例中，R1p為經取代C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1p為經取代C2-10烯基。在某些具體實施例中，R1p為未經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1p為未經取代之C2-10烯基。
在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之炔基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C2-15炔基。
在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C2-10炔基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C3-6碳環基、任擇地經取代之3-至6-元雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之碳環基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之C3-6碳環基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之雜環基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之3-至6-元雜環基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經一雜原子取代之6-元雜環基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經二雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經三雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經一雜原子取代之5-元雜環基該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經二雜原子取代之5-元雜環基，每一雜 原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之芳基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之苯基。在某些具體實施例中，R1p為苯基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經取代之雜芳基。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經一雜原子取代之6-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經二雜原子取代之6-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經一雜原子取代之5-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1p為任擇地經二雜原子取代之5-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。
在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或ORO；其中RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為OH。在某 些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC、其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R1p為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為氧保護基。
在某些具體實施例中，R1p為下列各式之一：
如同本文所述一般定義，R1c為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC，其中RC為如本文所述定義。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C1-15烷基。
在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C1-15烷基芳基、經取代C1-15烷基炔基，或任擇地經取代之C1-15烷基羥基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經 取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1c為經取代烷基。在某些具體實施例中，R1c為經取代C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1c為經取代C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1c為經取代C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1c為未經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1c為未經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1c為未經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1c為未經取代之C1-6烷基。
在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之烯基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C2-10烯基。在某些具體實施例中，R1c為經取代C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1c為經取代C2-10烯基。在某些具體實施例中，R1c為未經取代之C2-15烯基。在某些具體實施例中，R1c為未經取代之C2-10烯基。
在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之炔基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C2-15炔基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C2-10炔基。
在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C3-6碳環基、任擇地經取代之3-至6-元雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之碳環基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之C3-6碳環基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之雜環基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之3-至6-元雜環基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經一雜原子取代之6- 元雜環基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經二雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經三雜原子取代之6-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經一雜原子取代之5-元雜環基該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經二雜原子取代之5-元雜環基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之芳基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之苯基。在某些具體實施例中，R1c為苯基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經取代之雜芳基。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經一雜原子取代之6-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經二雜原子取代之6-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經一雜原子取代之5-元雜芳基，該雜原子選自於由N、O與S組成之群組。在某些具體實施例中，R1c為任擇地經二雜原子取代之5-元雜芳基，每一雜原子獨立地選自於由N、O與S組成之群組。
在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或ORO；其中RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為 任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為OH。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-15烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-10烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為任擇地經取代之C1-6烷基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為甲基、乙基、正-丙基，或異-丙基。在某些具體實施例中，R1c為-C(=O)RC，其中RC為ORO；以及RO為氧保護基。
在某些具體實施例中，R1c為下列各式之一：
如同本文所述一般定義，m1為0或1至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m1為0。在某些具體實施例中，m1為1至15之整 數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m1為5至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m1為5至10之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m1為10至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m1為1至10之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m1為1至5之整數，包容性範圍。
如同本文所述一般定義，m2為0或1至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m2為0。在某些具體實施例中，m2為1至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m2為5至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m2為5至10之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m2為10至15之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m2為1至10之整數，包容性範圍。在某些具體實施例中，m2為1至5之整數，包容性範圍。
在某些具體實施例中，為下列各式之一：
在某些具體實施例中，為下列各式之一：
如本文所使用，CoA係指輔酶A(CoA、CoASH或HSCoA)、輔酶，請注意其於脂肪酸合成與氧化，以及檸檬酸循環中丙酮酸鹽氧化的角色。自由CoA之結構如下： 。當CoA連結至醯基上時， CoA上之連結點為硫基。在某些具體實施例中，式(ii)之醯基-供應者為式(ii-a) 或其衍生物。
如本文所使用，NAC係指乙醯基半胱胺(亦稱之為N-乙醯基半胱胺)。當NAC連結至醯基上時，NAC上之連結點為硫基。在某些具體實施例中，式(iii)之醯基-供應者為式(iii-a) ，其中m2如本文所述定義。
在某些具體實施例中，所提供之方法係產生式(I)之肽可黴素類似物為： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中X為式(i)： Y為氫或式(ii)： ；以及 Z為式(iii)： ，或其衍生物； R1與R2之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC；RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-ORO；RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基、或氧保護基；Rp與Rq之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基；m為0或1至15之整數，包容性範圍；以及 n為0或1至15之整數，包容性範圍。
在某些具體實施例中，所提供之方法係產生式(I-a)之肽可黴素類似物： 其中R1、R2、m與Z係如本文所述定義。
在某些具體實施例中，所提供之方法係產生式(I-b)之肽可黴素類似物： 其中R1、R2、m與Z係如本文所述定義。
在某些具體實施例中，所提供之方法係產生式(I)之肽可黴素類似物，其中Y為氫，X為下式之一：
在某些具體實施例中，所提供之方法係產生表A1所列出之任一化合物之肽可黴素類似物。
如本文所使用，「烷基」乙詞係指含有1至6個碳原子之直鏈 或分支烷基。烷基實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三-丁基與正-戊基。類似地，「烯基」或「炔基」乙詞係指含有2至6個碳原子之直鏈或分支烯基或炔基。「烷基氧基」乙詞係指-O-烷自由基。
「芳基」乙詞係指具有至少一芳環之烴環系統(單環或雙環)。芳基片段之實例包括，但不侷限於，苯基、萘基與芘基。
「雜芳基」乙詞係指具有至少一芳環之烴環系統(單環或雙環)，其包含至少一雜原子如O、N或S為環系統之一部分，其餘的為碳。雜芳基片段之實例包括，但不侷限於，呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基與吲哚基。
「環基」與「雜環基」等詞係指具4至14個環原子之部分或完全飽和之單環或雙環系統。雜環包含一或多個雜原子(如O、N或S)為環系統之一部分，其餘的為碳。環與雜環之範例為環己烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉與1,4-氧雜氮雜環庚烷(1,4-oxazepane)。
除非另有指出，提及之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環基與雜環基包括經取代與未經取代之片段二者。「經取代」乙詞係指一或多個取代基(其可為相同或不同)，每一者皆替換一氫原子。取代基之實例包括，但不侷限於鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、烷基氧基、芳基氧基、烷磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基、芳基胺基、二烷基胺基、二芳基胺基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、雜芳基氧基羰基、烷基脲基、芳基脲基、雜脲基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、雜胺甲醯基，其中烷基(包括烷)、烯基、芳 基、雜芳基、環基與雜環基之任一者，任擇地經鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、巰基、烷基、芳基、雜芳基、烷基氧基、芳基氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羧基、芳基羧基、烷基氧基羰基，或芳基氧基羰基取代。
本發明之另一方面係相關於一種醫藥組合物，其含有醫藥上可接受之載體，與有效劑量之至少一上述提供之化合物。
另一方面，本發明係提供一種抑制細菌生長及/或微生物感染之方法，包含投與個體治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。亦提供式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類之用途，以製造可抑制細菌生長及/或微生物感染之藥物。
另一方面，本發明係提供一種治療細菌感染之方法，包含投與個體治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。亦提供式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類之用途，以製造治療細菌感染之藥物。
在某些具體實施例中，該細菌為革蘭氏陽性菌。在某些具體實施例中，該細菌選自於由葡萄球菌屬(Staphylococcus sp.)、腸球菌屬(Enterococcus sp.)、大腸桿菌(Escherichia coli)、芽孢桿菌屬(Bacillus sp.)、沙門氏菌屬(Salmonella sp.)，以及分枝桿菌屬(Mycobacterium sp.)組成群組之至少一者。在某些具體實施例中，該細菌為二甲苯青黴素-抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、二甲苯青黴素-抗性表皮葡萄球菌(MRSE)、青黴素-抗性肺炎鏈球菌、喹諾酮-抗性金黃色葡萄球菌(QRSA)、萬古黴素-抗性金黃色葡萄球菌(VRSA)、萬古黴素-抗性腸球菌(VRE)，或多重抗藥性結核分枝桿菌。
所有上述提供之化合物包括化合物本身，以及其鹽類與其前 藥，若可實施的話。例如，該鹽類可形成於化合物上之帶正電取代基(如胺基)與陰離子之間。適當之陰離子包括，但不侷限於氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟醋酸鹽和醋酸鹽。類似地，化合物上之帶負電取代基(如羧酸鹽)可與陽離子形成鹽類。適當之陽離子包括，但不侷限於，鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽離子如四甲基銨離子。前藥之實例包括酯類與其他醫藥上可接受之衍生物，其在投與至個體時，可提供上述化合物(請見Goodman and Gilman’s,The Pharmacological basis of Therapeutics,8th ed.,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”)。
本發明範圍亦包括含有一或多種前述提供之化合物之組合物，用於治療上述疾病或病症，並使用此種組合物製造用於前述治療之藥物。
本發明之其他特徵與優點將由下列數個具體實施例之詳細說明，與後附申請專利範圍而更臻清楚。
圖1為糖肽與CoA衍生物之化學結構式。化合物1：肽可黴素A2-2(支鏈)與A2-3(直鏈)(於此稱之為肽可黴素，Tei)，化合物2：A40926，化合物3：Tei假配醣基，化合物4：癸醯基-CoA，化合物5：輔酶A(CoA)，化合物6：萬古黴素(Van)，化合物7：辛基-衍生Van(C8-Van)，化合物8：癸醯基-正-乙醯基半胱胺(癸醯基-NAC)，化合物9：辛基-經取代Tei，化合物10：辛基-CoA，化合物11：二醯基-肽可黴素(C8,C10-Tei)，化合物12：CoA-二硫化物，化合物17：β-辛基葡萄糖苷(β-OG)、辛基-CoA，化合物19：二 醯基-Tei(C10,C10-Tei)。
圖2為Orf11*與Dbv8之結構。(a)Orf11*之apo結構示於左圖。就所有螺旋結構域而言，此結構域係由八個α-螺旋(α1-α8)組成。就GNAT結構域而言，此結構域係由一個五股β-平板(β1-β5)與五個α-螺旋(α9-α13)(右圖)組成。(b)Orf11*與Dbv8重疊，rmsd為1.093Å，就310 Cα而言。(c)與癸醯基-CoA之錯合物中之Orf11*之二元結構，與GNAT結構域結合。(d)Orf11*之脂質通道示意圖。(e)Orf11之一元與二元結構重疊rmsd為1.25Å，就310 Cα而言，顯示GNAT結構域與醯基-CoA結合，會進行構形變化，產生10Å之替換或15°旋轉。(f)GNAT結構域中之β3-α9迴圈會進行180°內翻外扭曲，當醯基-CoA進入結合位置時。此種搖擺連結二鹽橋E199：R284(2.8Å)與K153：E280(2.9Å)。(g)Orf11*與Tei假配醣基3及癸醯基-CoA 4之錯合物中之四級結構，其中Tei假配醣基3位於所有螺旋與GNAT結構域結合處。(h)Orf11*之一元、二元與三元結構之重疊。
圖3顯示Orf11*之活性位置與酵素機制。(a)三種反應狀態之結構示意-醯基化前(左)、正四面體中間物(中央)與醯基化後(右)-在三種三級結構中(頂圖)，及Orf-11*-催化之醯基轉移反應之假設酵素機制(底圖)。H196A突變回His196，依據其二元結構之活性位置之幾何空間。該2F o -F c 電子密度圖於1.2 σ繪製。(b)1,4-雙軸醯基-互換反應之假設機制，其中顯示Orf11*中之脂質通道。(c)Orf11*活性位置上之醯基-CoA水解半反應之結構圖(頂圖)與假設機制(底圖)。該2F o -F c 電子密度圖於1.5 σ繪製。
圖4為液相層析法(LC)分析與質譜。(a)LC分析：(i)CoA 5、(ii)辛基-CoA 10、(iii)癸醯基-CoA 4、(iv)Tei假配醣基3、(v)Tei 1(主要：A2-2與A2-3、次要：A2-1、A2-4、A2-5與RS1至RS4)、(vi)Van 6、(vii)加入癸醯基-CoA 4之酵素反應中形成CoA-雙硫物12，(viii)加入癸醯基-CoA 4與Tei假配醣基3之酵素反應中形成Tei 1與二醯基-肽可黴素(C10,C10-Tei)19，以及(ix)加入癸醯基-NAC 8與Tei假配醣基3之酵素反應中形成Tei 1(A2-3)，(x)加入癸醯基-CoA 4與Van 6之酵素反應中形成C8-Van 7，(xi)加入辛基-CoA 10與Tei 1之酵素反應中形成C8-Tei 9與二醯基-肽可黴素(C8,C10-Tei)11。(b)(i)CoA 5、(i)辛基-CoA 10、(iii)癸醯基-CoA 4、(iv)Tei假配醣基3、(v)Tei A2-2 1、(vi)Van、(vii)CoA雙硫物12、(viii)Tei A2-3 1、(ix)C10,C10-Tei 19(m/z為二電荷離子)、(x)C8-Van 7、(xi)C8-Tei 9、(xii)C8,C10-Tei 11之質譜(m/z為二電荷離子)。
圖5為Orf11*之活性位置之氧化產物結構與假設機制。(a)CoA-雙硫物12之結構。(b)過氧化硫-CoA 13之結構。(c)烴硫基-CoA 14之結構。(d)癸醯基過氧化物15之結構。(e)CoA氧化之假設機制。(f)癸醯基過氧化物-CoA 16之結構。(g)癸醯基過氧化物-CoA 16與癸醯基過氧化物15之假設形成機制。(h)(1R)-辛醇過氧化物-CoA 18與α/β-D-葡萄糖之結構。(i)辛基過氧化物-CoA 19之結構。(i)過氧化物-CoA媒介β-OG氧化作用之假設機制，經由(1R)-辛醇過氧化物-CoA 18氧化為辛基過氧化物-CoA 19。該2F o -F c 電子密度圖於1.5 σ繪製。
圖6為Orf11*、Orf11*/癸醯基-CoA與Orf11*/癸醯基-CoA/Tei假配醣基之分析級超離心分析。AUC數據係使用SedFit(http：//www.analyticalultracentrifugation.com/default.htm)分析。計算出之c(M)與c(S)分佈分別顯示於圖(a)(c)(e)與圖(b)(d)(f)。插入之灰色條代表每一個配對之殘留點陣圖。
圖7為Orf11*與其N-端結構域的結構比對。此結構比對係使用DALI伺服器進行。Orf11*之整體結構屬於乙醯基轉移酶之蛋白質家族。N-端全螺旋結構域屬於AAAATP酶蛋白質家族。Z分數：有興趣蛋白質與其他鄰近蛋白質之類似度的統計學顯著性。RMSD：在結構等效C-α原子之最小平方疊合中，C-α原子之均方差根。Lali：結構等效殘基數。Nres：命中蛋白之胺基酸總數。% id：在結構等效殘基中相等胺基酸之百分比。
圖8顯示癸醯基-CoA與Orf11*間交互作用之ligplot圖。此圖使用Ligplot軟體產生。
圖9顯示Orf11*之等溫滴定熱量計(ITC)分析。Orf11*對應CoA、乙醯基-CoA、丁醯基-CoA、己醯基-CoA、辛醯基-CoA、癸醯基-CoA、月桂醯基-CoA、荳蔻醯基-CoA、棕櫚醯基-CoA、硬脂醯基-CoA或Tei-假配醣基之ITC熱重圖。每一放熱脈衝對應一次注射2μl配位基(1mM~5mM)至蛋白質溶液中(0.1mM)；積分熱面積組成不同之結合曲線，其符合標準單一位置結合模式(Origin 7.0,MicroCal iTC200)。
圖10顯示Tei假配醣基於Orf11*中之結合位置。(a)Tei假配醣基於結構Orf11*H196A-癸醯基-CoA-Tei假配醣基錯合物中之結合位置。Tei假配 醣基之2F o -F c 電子密度圖於1 σ繪製。(b)Ligplot圖顯示錯合物中r4葡萄糖胺之結合位置。
圖11顯示(a)C10-萬古黴素與(b)C8-萬古黴素之結構與質譜。
圖12顯示癸醯基-NAC之結構與質譜。
圖13顯示(a)2N-癸醯基、6O-辛基-Tei與(b)辛基-Tei之結構與質譜。
圖14顯示Orf11*與Dbv8之拓樸學示意圖。該拓樸學示意圖係使用TopDraw產生。分別顯示α-螺旋與β-平板之二級結構。Orf11*/Dbv8為由二結構域組成，N-端全螺旋結構域(殘基1-170)與C-端GNAT結構域(殘基171-322/殘基171-318，就Orf11*/Dbv8)。
圖15顯示化合物7之NMR光譜，包括1H、13C、COSY、HSQC、HMBC與NOESY。
圖16顯示化合物9之NMR資訊。NMR光譜包括1H、13C、COSY、HSQC、HMBC與NOESY。
圖17顯示化合物11之NMR資訊。NMR光譜包括1H、13C、COSY、HSQC、HMBC與NOESY。
圖18顯示由Orf11*催化之酵素反應中產生之主要醯基化Tei衍生物之LC分析(a)與質譜(b-q)。
圖19顯示表1：Dbv8、Orf11*與其突變物結構之數據收集、解相角與精調統計學。最高解析外殼示於括號中。
圖20顯示表2：醯基-CoAs之結構與其在酵素反應中之利用率。酵素活性係以LC/MS測定。「+」代表該醯基-CoA可被Orf11*利用產生對應之醯基Tei衍生物。丙二醯基-、異丁醯基-、甲基丙二醯基-與苯甲醯基-CoA無法被Orf11*利用，由於立體障礙所致。陽性反應之主要LC分析與質譜示於圖18。
圖21顯示表3：突變物之相關酵素活性與挑選出的殘基之假設功能。突變物之活性以HPLC測定。反應速率使用線性回歸方程式計算，以三重複之平均尖峰面積為基礎。相關活性係以除以WT各反應速率而定，其中WT之相對活性為100%。
圖22顯示表4：化合物7之NMR標定。
圖23顯示表5：化合物9之NMR標定。
圖24顯示表6：化合物11之NMR標定。
圖25顯示由Orf11催化之示例反應，以提供Tei類似物。反應1條件：反應混合物(總體積500μl)，含有Orf11b(最終濃度為0.01mM)、肽可黴素(最終濃度為2mM)與醯基-CoA(最終濃度為1mM)，或醯基-NAC(最終濃度為2.5mM)+CoA(最終濃度為1mM)於Tris緩衝溶液中(0.1M Tris-鹼，pH 9.0、0.1M NaCl、25% DMSO)，係於30℃靜置4小時。反應2條件：反應混合物(總體積500μl)，含有Orf11b(最終濃度為0.01mM)、肽可黴素(最終濃度為2mM)與醯基-CoA(最終濃度為1mM)，或醯基-NAC(最終濃度為2.5mM)+CoA(最終濃度為1mM)於Tris緩衝溶液中(0.1M Tris-鹼，pH 6.5-7.5、0.1M NaCl、25% DMSO)，係於30℃靜置4小時。
圖26為顯示微量肉湯稀釋法(broth microdilution method)測定之MIC值之圖，如同國家臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)所建議。
本發明係提供一種醫藥組合物，包含本文所述之化合物如式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。本發明亦提供用於治療細菌感染之醫藥組合物，包含本文所述之化合物如式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類、媒合物、水合物、多晶形、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標記衍生物，和前藥，以及任擇地，醫藥上可接受之賦形劑。在某些具體實施例中，提供之組合物包含二或多種本文所述化合物。
在某些具體實施例中，本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽類，係以有效量之醫藥組合物提供。在某些具體實施例中，該有效量為治療有效量。在某些具體實施例中，該有效量為可抑制細菌生長之有效量。在某些具體實施例中，該有效量為可有效治療或預防微生物感染之有效量。
在某些具體實施例中，該細菌為革蘭氏陽性菌。在某些具體實施例中，該細菌選自於由葡萄球菌屬(Staphylococcus sp.)、腸球菌屬(Enterococcus sp.)、大腸桿菌(Escherichia coli)、芽孢桿菌屬(Bacillus sp.)、沙門氏菌屬(Salmonella sp.)，以及分枝桿菌屬(Mycobacterium sp.)組成群組之至少一者。在某些具體實施例中，該細菌為由二甲苯青黴素-抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、二甲苯青黴素-抗性表皮葡萄球菌(MRSE)、青黴素-抗性肺炎鏈球菌、喹諾酮-抗性金黃色葡萄球菌(QRSA)、萬古黴素-抗性金黃色葡萄球菌(VRSA)、萬古黴素-抗性腸球菌(VRE)，或多重抗藥性結核分枝桿菌所組成群組中之至少一者。
I.化合物與其用於治療細菌感染之用途
本發明係提供用於抑制細菌生長之化合物與醫藥組合物。在一方面，本發明提供一種抑制細菌生長之方法，包含投與有效量之本文所述化合物(如式(I)化合物)，或其醫藥上可接受之鹽類、媒合物、水合物、多晶形、共晶體、互變異構物、立體異構物、同位素標記衍生物，和前藥，如本文所述，以及任擇地，醫藥上可接受之賦形劑，至需要治療之個體中。另一方面，本發明提供一種治療或預防細菌感染之方法，包含投與有效量之本文所述化合物(如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，至需要治療之個體中。在某些具體實施例中，該有效量為治療有效量。在某些具體實施例中，該有效量為預防有效量。在某些具體實施例中，該個體患有至少一種細菌感染。
在又一方面，係提供一種治療或預防由於抵抗其他療法之病原體引起之微生物感染之方法，如多重藥物耐受性或抵抗性，及/或在其他療法存在下不會生長亦不會死亡，或為其結果。此種方法可於體內導入(如經由投與至個體)或體外(如在細胞培養物中與細菌接觸)。例如，在某些具體實施例中，係提供一種治療及/或預防微生物感染之方法，包含投與有效量之本發明化合物，如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，至患有微生物感染之個體中。
例如，在某些具體實施例中，係提供一種治療微生物感染之方法，包含將有效量之本發明化合物與微生物接觸。在某些具體實施例中，係提供一種體外治療微生物感染之方法，包含將有效量之本發明化合物與細胞培養之微生物接觸。在某些具體實施例中，係提供一種體內治療微生 物感染之方法，包含投與有效量之本發明化合物至患有微生物感染之個體中。在某些具體實施例中，該微生物為細菌。
示範性細菌感染包括，但不侷限於革蘭氏陽性菌感染(如放線菌門、厚壁菌門，或壁菌門)；革蘭氏陰性菌(如產水菌門、異常球菌-棲熱菌門、纖維桿菌門/綠菌/擬桿菌(FCB)、梭桿菌門、牙單胞菌門、硝化螺旋菌門、浮黴菌/疣微菌/衣原體門(PVC)、變形菌門(螺旋體門，或互養菌門)；或其他細菌(如酸桿菌門、綠彎菌門、克士堤菌(Chrystiogenetes)門、氰基細菌門、脫鐵桿菌門、網團菌門、熱脫硫桿菌門，或熱袍菌門)。
在某些具體實施例中，該細菌感染為革蘭氏陽性菌感染。在某些具體實施例中，革蘭氏陽性菌為厚壁菌門。在某些具體實施例中，該細菌為厚壁菌門和腸球菌屬，即該細菌感染為腸球菌感染。腸球菌範例包括，但不侷限於鳥腸球菌、堅忍腸球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、母雞腸球菌、孤立腸球菌、鑽黃腸球菌，以及棉子糖腸球菌。在某些具體實施例中，該腸球菌感染為糞腸球菌感染。在某些具體實施例中，該腸球菌感染為屎腸球菌感染。
在某些具體實施例中，該細菌為厚壁菌門和葡萄球菌屬，即細菌感染為葡萄球菌感染。葡萄球菌之範例包括，但不侷限於阿爾來特葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、耳葡萄球菌、頭葡萄球菌、山羊葡萄球菌、肉葡萄球菌、產色葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、闊氏葡萄球菌(S.croceolyticus)、海豚葡萄球菌、德氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌、馬胃葡萄球菌、貓葡萄球菌、福氏葡萄球菌、雞葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、豬葡萄球菌、中間葡萄球菌、克氏葡萄球菌、李氏葡萄球菌(S.leei)、 藍氏葡萄球菌(S.lenus)、里昂葡萄球菌、水獭葡萄球菌、賴氏葡萄球菌(S.lyticans)、馬賽葡萄球菌、田鼠葡萄球菌、蠅葡萄球菌、尼泊爾葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、皮氏葡萄球菌、鱼發酵葡萄球菌、假中間葡萄球菌、假里昂葡萄球菌(S.psudolugdensis)、普氏葡萄球菌、豬鼻葡萄球菌、解糖葡萄球菌、腐生葡萄球菌、施氏葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、猴葡萄球菌、模仿葡萄球菌、史氏葡萄球菌(S.stepanovicii)、琥珀葡萄球菌、小牛葡萄球菌、沃氏葡萄球菌，以及木糖葡萄球菌。在某些具體實施例中，該葡萄球菌感染為金黃色葡萄球菌感染。在某些具體實施例中，該葡萄球菌感染為表皮葡萄球菌感染。
在某些具體實施例中，該細菌感染係抵抗其他抗生素治療。例如，在某些具體實施例中，該細菌感染為萬古黴素抵抗性(VR)。在某些具體實施例中，該細菌感染為萬古黴素-抗性糞腸球菌(E.faecalis)感染。在某些具體實施例中，該細菌感染為萬古黴素-抗性屎腸球菌(E.faecium)感染。在某些具體實施例中，該細菌感染為二甲苯青黴素-抗性(MR)。在某些具體實施例中，該細菌感染為二甲苯青黴素-抗性金黃色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)感染。
另一方面，本發明係提供一種於個體中產生抗細菌效果之方法，包含投與有效量之本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽類。另一方面，本發明係提供於個體中抑制PGT之方法，包含投與該個體有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，如本文之前所述定義。
又一方面，係提供一種治療細菌感染及/或毒性之方法，包括治療細菌或由抵抗其他治療之細菌引起之感染，其為多重藥物耐受性或 抵抗性，及/或在其他治療存在下不會生長亦不會死亡，或為該治療之結果。此方法可導入體內(即藉由投與至一個體)或體外(如與細胞培養之細菌接觸)。例如，在某些具體實施例中，係提供一種治療細菌毒性之方法，包含投與有效量之本發明化合物，如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，至患有細菌感染之個體。在某些具體實施例中，該化合物會阻斷毒性因子產生。
另一方面，本發明化合物會抑制生長或殺死快速分裂之細胞，如經刺激之發炎細胞。因此，本發明亦包含治療與不正常細胞增生相關之疾病、病症或症狀，如癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病與糖尿病性視網膜病。
因此，在一方面，係提供一種治療癌症之方法，包含投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類至一個體中。
另一方面，係提供一種治療自體免疫疾病之方法，包含投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類至一個體中。
又一方面，係提供一種治療發炎性疾病之方法，包含投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類至一個體中。
於此提供之化合物典型地配製為藥劑單元形式，易於投與且達成劑量均一性。然而，應瞭解到，本發明組合物之每日總用量，應由具完整用藥判斷知識之醫師決定。對於任何特定個體或生物體之特定治療有效劑量，取決於多種因素包括待治療之疾病、病症，或症狀和病症的嚴重程度；所採用的特定活性成分的活性；所用特定組合物；年齡、體重、一般健康狀況、個體性別和飲食；投與時間、投與途徑，和所使用的特定活 性成分的排泄速率；治療的持續時間；與特定活性成分組合使用或同時使用的藥物；以及在醫學領域眾所周知的類似因素。
於此提供之化合物與組合物可以通過任何途徑投與、包括經腸(例如、口服)、非經腸胃、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、鞘內、皮下、心室內、經皮、皮間、直腸、陰道內、腹膜內、局部(如通過粉劑、軟膏、藥膏、及/或滴劑)、粘膜、鼻、口腔、舌下；通過氣管內滴注、支氣管滴注，及/或吸入；及/或作為口腔噴霧、噴鼻劑、及/或氣溶膠。特定而言，所考慮的途徑可為口服投與、靜脈內投與(例如全身性靜脈內注射)、通過血液及/或淋巴供應之局部投與，及/或直接投與至患病區域。一般而言，最合適的投與途徑取決於多種因素，包括藥劑性質(例如，其在胃腸道環境的穩定性)、個體狀況(例如，個體是否能耐受口服投與)等。
無菌可注射組合物，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據本領域中已知技術，使用適當的分散劑或潤濕劑(如Tween 80)和懸浮劑配製。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或非毒性懸浮液，於非經腸胃之可接受的稀釋劑或溶劑中，如於1,3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受載劑和溶劑為甘露醇、水、林格氏液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質(例如合成性單-或二甘油酯)。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用於製備可注射製劑，由於其為天然的醫藥上可接受之油類，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧基乙基化種類。這些油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧基甲基纖維素或類似的分散劑。其它常用的界面活性劑例如Tweens或Spans，或其他類似的乳化劑或生物利用度增強劑，其通常用於製造醫藥上可接受之固 體、液體或其它劑型，亦可用於配製目的。
用於口服投與的組合物可為任何口服可接受的劑型，包括但不限於，膠囊、藥錠、乳劑與水性懸浮液、分散液和溶液。在口服藥錠方面，通常使用的載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，亦可被典型地添加。就膠囊形式的口服投與而言，可用之稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液或乳劑經口服投與時，活性成分可懸浮或溶解於與乳化劑或助懸劑合併之油相中。如果需要，可加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。鼻氣霧劑或吸入組合物可根據醫藥製劑領域之已知技術製備，並可製備為生理食鹽水溶液，使用苯甲醇或其它適當之防腐劑、吸收促進劑以提高生物利用率、碳氟化合物，及/或其技術上已知的增溶劑或分散劑。含吲哚化合物之組合物亦可以直腸投與用之栓劑形式投與。
醫藥組合物中之載體必須為「可接受的」，亦即與製劑的活性成分相容(較佳可穩定它)，且不會對待治療之個體有害。例如，增溶劑如環糊精，其與吲哚化合物構成特定、更可溶之錯合物，或一或多種增溶劑，可作為醫藥賦形劑，以輸送本文所述之化合物。其他載體之實例包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉，以及D&C Yellow # 10。請見如Remington's Pharmaceutical Sciences,Edition 16,Mack Publishing Co.,Easton,Pa(1980)；and Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics",Tenth Edition,Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,McGraw-Hill Press,155-173,2001。
需要達到有效量之化合物確實量，依據個體而不同，取決於如物種、個體之年齡和一般狀況、副作用或病症的嚴重程度、特定化合物 之等同性、投與模式，和類似因素。所需劑量可一天三次、一天二次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次，或每四周一次。在某些具體實施例中，所需劑量可使用多次投與傳遞(如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四或更多次投與)。
在某些具體實施例中，每日一次或多次投與至70公斤成人之化合物有效量，包含約0.0001mg至約3000mg、約0.0001mg至約2000mg、約0.0001mg至約1000mg、約0.001mg至約1000mg、約0.01mg至約1000mg、約0.1mg至約1000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約100mg、約10mg至約1000mg，或約100mg至約1000mg之化合物每單位藥劑形式。
在某些具體實施例中，本發明化合物可口服或非經腸胃投與，劑量足以傳遞每日約0.001mg/kg至約100mg/kg、約0.01mg/kg至約50mg/kg，較佳約0.1mg/kg至約40mg/kg，較佳約0.5mg/kg至約30mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg，更佳約1mg/kg至約25mg/kg之個體體重，一日一或多次，至獲得希望之療效。
可以理解到，本文所述之劑量範圍提供投以該提供之醫藥組合物至成人之指引。例如，投與至兒童或青少年之劑量，可由醫生或本領域技術人員決定，可以是較低或與給予成人之劑量相同。
亦可理解到，如本文所述之化合物或組合物，可與一或多種額外的治療活性劑組合投與。該化合物或組合物與額外的治療活性劑組合投與，以提高其生物利用率、降低及/或修飾其代謝、抑制其排泄、及/或修飾在體內的分佈。亦應理解到，所採用之治療可達到對同一病症期望的效 果，及/或可能達到不同的效果。
所述化合物或組合物可與一或多個額外的治療活性劑同時、之前或之後投與。通常，每一試劑會以一劑量，及/或依據該試劑決定之時間表投與。應進一步理解到，此組合中使用的額外治療活性劑，可在單一組合物中一同投與，或於不同組合物中分開投與。使用於一處方中之特定組合，將考慮本發明化合物與額外治療活性劑的相容性，及/或所期望達到的治療效果。在一般情況下，預期組合中使用的額外治療活性劑，其使用量不超過其單獨使用時之量。在某些具體實施例中，組合中所使用之量較低於其單獨使用時之量。
額外治療活性劑之範例包括，但不侷限於抗生素、抗病毒劑、麻醉劑、抗凝血劑、酶抑製劑、類固醇試劑、類固醇或非類固醇抗發炎劑、抗組織胺、免疫抑製劑、抗原、疫苗、抗體、解充血藥、鎮靜藥、鴉片類藥物、止痛劑、鎮痛劑、解熱劑、賀爾蒙、和前列腺素等。治療活性試劑包括小型有機分子如藥物化合物(如美國食品藥物管制局依據聯邦法規法典規定(CFR)核准之化合物)、胜肽、蛋白質、碳水化合物、單糖、寡糖、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成性多肽或蛋白質、連結至蛋白質之小型分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、賀爾蒙、維生素和細胞。
在某些具體實施例中，該額外治療試劑為抗生素。抗生素範例包括，但不侷限於青黴素(例如，青黴素、阿莫西林)、頭孢菌素(例如，頭孢氨芐)、大環內酯類(例如，紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素、醋竹桃黴素)、喹諾酮類(例如，環丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星)、磺胺類(例 如，複方新諾明、甲氧芐啶)、四環素類(如四環素、金黴素、土黴素、地美環素、甲烯環素、山環素、多西環素、金黴素、土黴素、米諾環素、6-脫氧四環素、賴甲環素、甲氯環素、甲烯環素、吡甲四環素，和甘胺醯四環素抗生素(如替加環素))、胺基糖苷(例如，慶大霉素、妥布黴素、巴龍黴素)、胺基環多醇(例如，大觀黴素)、氯黴素、稀疏黴素、奎奴普丁/大福普新(dalfoprisin)(SyndercidTM)。
在某些具體實施例中，該抗生素為核糖體標靶抗生素。
抗生素標靶在功能相關位置之各位置之核糖體。其以多種模式進行抑制作用，包括與受質競爭結合、干擾核糖體的動力學、使核糖體移動性最小化、加速錯誤編碼、妨礙mRNA鏈的進展，以及阻斷新生蛋白離開通道。透露新的核糖體特性或加強其他觀察到現象之抗生素範例包括下列：解碼(巴龍黴素)；mRNA的進展(壯觀黴素)；小(四環系抗生素)和大(氯黴素)次單元結合位點A；PTC移動性(稀疏黴素)；tRNA旋轉運動(奎奴普丁/大福普新)，以及通道閘(醋竹桃黴素)；請見Yonath,Annu.Rev.Biochem.(2005)74：649-679。
製備本文所述化合物之方法
令人意外地，吾人發現長脂鏈醯基轉移酶可催化2,6-二-醯基化或2,6-醯基-取代反應。因此，在一方面，本發明提供一種製備如本文所述新穎肽可黴素化合物之方法，包括二-醯基肽可黴素類似物(2-醯基醯胺、6-醯基酯類肽可黴素類似物)，以及具單一均一醯基之肽可黴素化合物，使用長脂鏈醯基轉移酶製備，圖25。長脂鏈醯基轉移酶係指可催化醯基化反應之酵素，經由將醯基供應者之長脂側鏈轉移至醯基接受者而達成。本文 所述製備方法之長脂鏈醯基轉移酶可以是天然存在的酵素，或其功能變體。如本文所述製備方法之長脂鏈醯基轉移酶範例包括Orf11b和Dbv8。在某些具體實施例中，用於本文所述製備方法之該長脂鏈醯基轉移酶為Orf11b。在某些具體實施例中，用於本文所述製備方法之該長脂鏈醯基轉移酶為Dbv8。圖7示出了Orf11b與其同源物之結構比對。
為了製備如本文所述之肽可黴素化合物長鏈醯基轉移酶可與醯基接受者和醯基供應者混合，在允許該長鏈醯基轉移酶催化之酵素反應發生條件下，以產生該肽可黴素類似物。醯基接受者為式(I-c)，如本文所述，且醯基-供應者可為如本文所述之式(ii)或(iii)。當醯基-供應者為式(iii)時，該混合物可進一步包含游離CoA。
為了產生二醯基肽可黴素類似物，該製備方法較佳係於pH 8-10(例如，pH為9)下進行。為了產生單一均一的單-醯基化肽可黴素化合物，製備方法較佳係於pH 6-8之值下進行(如，6.5-7.5)。
應瞭解到，該醯基轉移酶可以催化量提供於該方法中。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約1000：1至約1：1。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約800：1至約10：1。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約600：1至約1：1。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約400：1至約50：1。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約300：1至約80：1。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約200：1至約100：1。在某些具體實施例中，醯基轉移酶比醯基接受者之莫耳比例為約200：1。
在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：100至約100：1。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：50至約50：1。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：20至約20：1。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：10至約10：1。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：5至約5：1。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：3至約3：1。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：2.5。在某些具體實施例中，醯基供應者比醯基接受者之莫耳比例為約1：2。
所提供製備方法之適當條件包括存在有緩衝溶液。應理解到，緩衝液之選擇取決於發生醯基轉移之目標pH值。在某些具體實施例中，緩衝溶液為Tris緩衝溶液。在某些具體實施例中，該Tris緩衝溶液pH為約6.0至約8.0，以製備單-醯基化肽可黴素化合物。在某些具體實施例中，該Tris緩衝溶液pH為約6.5至約7.5，以製備單-醯基化肽可黴素化合物。在某些具體實施例中，該Tris緩衝溶液pH值為約8.0至約10.0，以製備二-醯基化肽可黴素化合物。在某些具體實施例中，該Tris緩衝溶液pH值為約9.0，以製備二-醯基化肽可黴素化合物。
適當條件可進一步包括自由CoA之存在，其作用為加速醯基轉移。在某些具體實施例中，CoA之量為約10至0.1醯基供應者之當量。在某些具體實施例中，CoA之量為約5至0.5醯基供應者之當量。在某些具體實施例中，CoA之量為約2至0.5醯基供應者之當量。在某些具體實施例中，CoA之量為約1醯基供應者之當量。
無需進一步詳細說明，一般相信本領域的技術人員可根據上面的描述，利用本發明至其最大限度。因此，以下特定具體實施例應理解為僅為說明性，而不是以任何方式限制本揭示之其餘部分。本文引用的文獻僅以引用目的或主題引用方式併入。
實施例1：長鏈醯基轉移酶，及使用其製備肽可黴素類似物
選殖與蛋白質純化 orf11*與dbv8基因係經倍增，並次選殖至表現載體pET28a(+)。殖株轉型至大腸桿菌BL21(DE3)中以進行蛋白質過度表現。典型流程如下所述：將1公升含有50mg/L卡那黴素之LB培養液中種入10mL整夜培養物，生長於LB培養液中(含50mg/L卡那黴素)，於OD600達0.7時以1mL 1.0M IPTG(得1.0mM；確實濃度依蛋白質而異)誘發，並繼續於16℃生長8小時。細胞於4℃，6000rpm離心20分鐘而收穫，懸浮於30mL結合緩衝液中(50mM Tris，pH 8.0、500mM NaCl、10mM咪唑、10%甘油)，並以微均質機擾動。細胞裂解液於18000rpm離心30分鐘，以移除細胞碎屑。將上清液加至Ni2+-NTA瓊膠樹脂管柱(2mL，Novagen)，其以結合緩衝液預平衡。管柱依序以20mL結合緩衝液與10mL清洗緩衝液(50mM Tris，pH 8.0、500mM NaCl、50mM咪唑、10%甘油)清洗。結合之蛋白質之後以10mL沖提緩衝液(50mM Tris，pH 8.0、500mM NaCl、250mM咪唑、10%甘油)沖出。使用Äkta FPLC系統，裝配有S-200 Superdex管柱(Amersham Bioscience)進行凝膠過濾法，在等度條件下(50mM Tris，pH 8.0、500mM NaCl)。使用Millipore離心用過濾器與HEPES緩衝液(50mM，pH 8.0)進行緩衝液交換。蛋白質純度係以SDS-PAGE與西方墨漬法，以及電灑式質譜(ESI-MS)測定。蛋白質濃度係使用Bradford試驗評估。
定點突變。定點突變係使用QuickChange(Stratagene)進行。野生型Orf11*係使用作為單一突變之模板。就多重突變而言，使用該單一或雙重突變作為模板。所有突變係以DNA定序確認。突變蛋白質係以與野生型Orf11*相同之流程純化。
酵素活性試驗。Orf11*/Dbv8活性係以LC-MS測定。含有酵素(10μg)與相對應受質(1mM醯基-CoAs、1mM Tei-假配醣基或萬古黴素)之緩衝液(50mM Tris pH 8.0、100mM NaCl、1mM DTT)之試驗混合物(總體積150μ1)，靜置於25℃，2小時。每一反應混合物係於16,000g離心5分鐘(Heraeus Biofuge Pico)，並在適當時間於超高速離心過濾器單元(5kDa過濾薄膜，Millipore)上過濾。濾液直接載入HPLC-ESI-LTQ(Agilent 1200系列，接有ESI來源，耦合Thermo-Finnigan LTQ-XL離子捕捉光譜)，使用梯度0-60%丙腈之0.1% TFA水溶液，歷時30分鐘。連線LC-MS光譜係以Xcalibur(Thermo Fisher Scientific,Inc.)紀錄。
分析級超高速離心分析。沉降速度實驗使用Beckman-Coulter XL-I分析級超高速離心機進行。樣本和緩衝液載入12-mm標準雙部分Epon木炭填充的中心點，並安裝在AN-60鈦轉子上。將400μl之1mg/ml樣本放入小槽中。沉降速度實驗以42,000rpm轉速，於20℃進行。樣本信號於280nm監測，每3分鐘收集一次，進行6小時。實驗的原始數據，係使用SedFit軟體計算。緩衝液的密度和黏度使用Sednterp軟體計算。
結晶與數據收集。純化之蛋白質使用懸吊式蒸氣擴散長晶法進行結晶。就apo-Orf11*而言，錐體晶體可由下列溶液獲得：0.1M Tris pH 7.5、2.5M NaCl。就Orf11*-癸醯基-CoA而言，六角形晶體可由下列溶液獲 得：0.1mM MES pH6.5、0.2M硫酸銨、30%(V/V)PEG 5000 MME與1mM癸醯基-CoA。就Dbv8-癸醯基-CoA而言，晶體可由下列溶液獲得：0.1M二甲胂酸鈉，pH 6.5、0.2M醋酸鈉、30%(V/V)PEG 8000與2mM癸醯基-CoA。就Orf11*-OBG-CoA而言，晶體可由下列溶液獲得：0.1M Tris pH 8.5、1.4M酒石酸銨、1mM CoA與1mM OBG。在進行X光繞射實驗之前，蛋白質晶體轉移到含有甘油(20%，v/v)之冷凍保護劑溶液中。X-光繞射數據組係於ADSC Quantum-315或Quantum-210 CCD偵測器上收集，於國家同步輻射研究中心(台灣)的光束線13B1與13C1，以及Spring-8的光束線12B2和44XU(日本)收集。以HKL2000套裝軟體進行數據索引及規模化1。以RMERGE程式計算多餘獨立合併R因子(R r.i.m)及精確度表示合併R因子(R p.i.m.)。由馬修斯係數(Matthews coefficient)評估不對稱單元之含量2。數據顯示，具48.7%溶劑之數值2.40Å3 Da-1係與P212121晶體中每一不對稱單元的一分子相對應、具64.2%溶劑之數值3.44Å3 Da-1係與P65晶體中每一不對稱單元的一分子相對應、及具57.4%溶劑之數值2.89Å3 Da-1係與P62晶體中每一不對稱單元的一分子相對應。
結構確定及精化。以單波長異常色散法(single wavelength anomalous dispersion method)確定初始相位。以硒收集異常繞射數據，其標定為Orf11*。單波長異常色散(SAD)法係用於取得相位資訊，並以CRANK尋找相位解答。其他原始結構係以分子替換法解構，其係以Se-Orf11*作為搜尋模型。CRANK管線始於次結構檢測且止於模型建構，包括藉AFRO/CRUNCH2之次結構檢測4、藉BP3之次結構精化5、藉SOLOMEN之手動確定與密度修正、及藉BUCCANEER之模型建構等流程。相位延伸產生 電子密度圖，其中以COOT程式建構多胜肽模型。進一步以REFMAC精化模型。圖表係以PyMO繪製。詳細之精化統計係列於表1。
蛋白質表現、純化及純度確認係依據標準流程進行。醯基-CoA類似物係如前所述以化學方式合成(Huang,Y.T.et al.In vitro characterization of enzymes involved in the synthesis of nonproteinogenic residue(2S,3S)-beta-methylphenylalanine in glycopeptide antibiotic mannopeptimycin.Chembiochem 10,2480-2487,doi：10.1002/cbic.200900351(2009)；Li,T.L.,Spiteller,D.& Spencer,J.B.Identification of a pentaketide stilbene produced by a type III polyketide synthase from Pinus sylvestris and characterisation of free coenzyme A intermediates.Chembiochem 10,896-901,doi：10.1002/cbic.200800840(2009))。單波長異常色散(SAD)與分子替換(MR)法係用於解出Orf11*/Dbv8之原始與錯合物結構。突變物係使用QuickChange®製備。野生型蛋白質與突變物之生化分析係使用LC-MS進行。溶液中蛋白質之寡合化狀態係以凝膠過濾層析法與分析級超高速離心法(AUC)測定。受質-酵素親和性係使用等溫滴定熱量計(ITC)測定。生物試驗係依據標準流程進行。
編錄號。座標係存於蛋白質資料庫中，在編錄號下：Se-Orf11*(4MFJ)、Orf11*H196A/癸醯基-CoA(4MFK)、Orf11*H196A/癸醯基-CoA/Tei假配醣基(4MFL)、Orf11*H196A/癸醯基-CoA-Tei假配醣基(4MFP)、Orf11*H196A/CoA/10C-肽可黴素(4MFQ)、Orf11*H196A/癸醯基過氧化物-CoA(4MFS)、Orf11*H196A/硫過氧化物-CoA/癸醯基過氧化物(4MFT)、Orf11*H196A/烴硫基-CoA/癸酸(4MFW)、Orf11*H196A/硫過氧化 物-CoA/癸酸(4MFX)、Orf11*/CoA-雙硫物/癸酸(4MFY)、Dbv8/癸醯基-CoA(4MFZ)、Orf11*/辛基過氧化物-CoA(4MG0)、Orf11*/辛基過氧化物-CoA/葡萄糖(4MG1)。
係解出六個高解析度之一元/二元/三元錯合物酵素結構。發現與醯基-CoA結合會產生多級結構變化，使得Tei-假配醣基可結合，並進行醯基轉移反應。醯基可為相當多樣性。萬古黴素/合成性醯基-NAC二者亦可分別作為醯基接受者/供應者。於高pH值下進行酵素反應形成二醯基Tei，可產生新穎之1,4-雙軸-醯基-互換類似物。除了醯基轉移之外，亦發現到4-電子氧化反應，以氧化β-辛基-葡萄糖，其中假設之CoA-硫-過氧化物中間物機制，係以額外七個結構證實。
一開始，由於數據庫中缺乏結構類似性，初始相位(phase)係使用單波長異常繞射(SAD)解析硒化甲硫胺醯基Orf11*結晶，其之後作為分子替換法(MR)之其他原始與配位基-錯合數據組之搜尋模組。這些多相結構解析度範圍為1.6-2.7Å，具有合理之Rwork與Rfree之值，示於圖6。Orf11*/Dbv8與其錯合物之結構，皆於不對稱單元中含有一分子，與凝膠過濾層析法與分析級超高速離心法之分析一致(圖6)。這些結果顯示Orf11*/Dbv8之單體為生物活性狀態，相對於GCN5-相關之N-乙醯基轉移酶(GNATs)，其在雙體時才具活性。
Orf11*/Dbv8之GNAT結構域與典型GNAT折疊不同，由於其缺乏第一β股，且C-端延伸四個額外的螺旋(α10-α13)。β-股β3與β4在C-端張開，該處Pro198替換典型的β-突出。在癸醯基-CoA-錯合二元結構中(圖2c)，癸醯基-CoA會在張開手指區β3與β4彎折成「S」形(圖8)。泛硫乙胺基 部分由環β3-α9介導；3’,5’-磷酸腺苷之磷酸基係鄰近於C-端螺旋(α10-α13)主鏈原子，其中迴圈α10-α11可做為P-迴圈代用品。核糖體位於2’端-構形，如同一般於乙醯基轉移酶共結晶結構中觀察到的(Vetting,M.W. et al.Structure and functions of the GNAT superfamily of acetyltransferases.Arch Biochem Biophys 433,212-226,doi：10.1016/j.abb.2004.09.003(2005))。癸醯基片段特殊地延伸至寬深隧道中，其由β4、α11與環β4-α10形成(圖2d)。生化上考量，除了空間障礙限制外(α碳無法分支，且β碳無法帶電)，醯基片段可夠長夠大，如棕櫚基、萘乙醯基或雙苯基乙醯基(表2)，使得Orf11*/Dbv8成為適應性強的酵素，以產生新穎之糖肽類似物。等溫滴定熱量計(ITC)分析顯示Orf11*/Dbv8並未結合至苯甲醯基-、丙二醯基-和甲基丙二醯基-CoA，如同上述限制。解離常數(Kd)會隨著醯基鏈長度的增加，至多至C10，而降低，其中當鏈長度超過C10，該趨勢會逆轉，說明C10為該酵素之最佳長度。有趣的是，解離常數(Kd)會再次下降，當鏈長度超過C16，說明較長之脂鏈會採取一個新的形狀，以增加結合親和力(圖9)。
一元(自由型)與二元(與癸醯基-CoA錯合)之結構疊合(RMSD=1.25，就Orf11*之319 Cα)，說明GNAT結構域與醯基-CoA結合之後，會進行實質上之結構改變，相對地，N-端結構域則在結合過程中維持穩定(圖2e)。值得注意的是，當醯基-CoA靠近結合位置時，GNAT結構域中之環β3-α9會產生180°內翻外扭曲。此搖擺連結二個鹽橋(圖2f)，會將GNAT結構域拉向所有螺旋結構域。總10Å置換(或15°軸上提供之殘基V197)可形成結構域連結之密閉活性構形，以形成Tei假配醣基結合位置(圖2e)。位於正確之Tei假配醣基-結合位置，係考慮與癸醯基-CoA與Tei假配醣基二者形成 之四元錯合物結構。該四合物結晶僅可得自於癸醯基-CoA-錯合H196A突變物結晶與Tei假配醣基3浸泡，說明密閉構形為假配醣基結合所必需(圖2g)。越位醯基-CoA之額外電子密度雲(被β2、β3、α12與環α5-α6圍繞)係經辨識出，其良好配合Tei假配醣基3。一般而言，七胜肽核心之上部會與酵素(β2、β3、α8及α12)作用，經由凡得瓦爾力，其中下部無接觸。中央4Hpg葡萄糖胺由殘基(Q142、M161、W163、W164、H196與F281)包圍密閉，但缺乏特定交互作用，說明糖受較低限制(請見下方)(圖10)。ITC分析觀察到Tei假配醣基3或CoA 5勉強結合至酵素，表明酵素呈開放狀態(圖2e和圖10)。一元、二元和三元結構疊合得出的結論為，是醯基-CoA而非輔酶A，在與Tei假配醣基結合之GNAT結構域構形中，有舉足輕重的作用(圖2h)。
Orf11*和Dbv8二者折疊為啞鈴狀結構，具有兩個相當大的子結構域，藉由短的間隔物-一個不尋常的全螺旋N-結構域和一個類GNAT的C-結構域，結合(圖2a與圖2b)。該全螺旋結構域由八個螺旋(α1-α8)與二個螺旋-轉彎-螺旋模體(motifs)串連(α1-α4)組成，捲成一個類似垂直4-螺旋布羅末結構域(bromodomain)-的中央核心(α5-α8)(殘基175-324，參照Orf11*定數系統，除非另有指出)，保留真核組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)錯合物。螺旋α5與α6並列平行，同時逆相結合一長環(殘基84-100)，相對於螺旋α7與α8之反向平行排列。類GNAT結構域具中央5-β-股核心(β1-β5)，側接有二α螺旋、一短(α9)與一片段化長螺旋(後者分別由Orf11*與Dbv8的四個與六個短螺旋組成)，每一側。Dali伺服器搜尋顯示，Orf11*/Dbv8之N-端次結構域結構上類似於AAA+蛋白質家族(與多種細胞活動相關的ATP酶)(補充圖2)13，其中基於功能性考量，ORF11*/Dbv8可能看起來更像HAT蛋白家族之 CBP/p300的縮影。CBP/p300容置一個大GNAT結構域，旁邊有幾個較小的結構域，包括螺旋-轉彎-螺旋和布羅末結構域(bromodomain)，以招募組蛋白上之乙醯基化賴胺酸殘基。Orf11*/Dbv8上之類布羅末結構域會類似地辨識胜肽受質Tei/A40926假配醣基。有了這些獨特的特點，Orf11*/Dbv8可能代表了原核NAT酵素家族的一種新架構。
Orf11*/Dbv8之GNAT結構域不同於所述的典型GNAT折疊，因為它缺乏第一β股，且C-端延伸四個額外的螺旋(α10-α13)。β-股β3與β4在C-端張開，該處Pro198替換典型的β-突出9-11。在癸醯基-CoA-錯合二元結構中(圖2c)，癸醯基-CoA會在張開手指區β3與β4彎折成「S」形(圖8)。泛硫乙胺基部分由環β3-α9介導；3’,5’-磷酸腺苷之磷酸基係鄰近於C-端螺旋(α10-α13)主鏈原子，其中環α10-α11可替代P-環(Verstraeten,N.,Fauvart,M.,Versees,W.& Michiels,J.The universally conserved prokaryotic GTPases.Microbiol Mol Biol Rev 75,507-542,second and third pages of table of contents,doi：10.1128/MMBR.00009-11(2011))。核糖體位於2’端-構形，如同一般於乙醯基轉移酶共結晶結構中觀察到的(Vetting,M.W. et al.Structure and functions of the GNAT superfamily of acetyltransferases.Arch Biochem Biophys 433,212-226,doi：10.1016/j.abb.2004.09.003(2005))。癸醯基片段特殊地延伸至寬深隧道中，其由β4、α11與迴圈β4-α10形成(圖2d)。生化上考量，除了空間障礙限制外(α碳無法分支，且β碳無法帶電)，醯基片段可夠長夠大如棕櫚基、萘乙醯基或雙苯基乙醯基(表2)，使得Orf11*/Dbv8成為適應性強的酵素，以產生新穎之糖肽類似物。等溫滴定熱量計(ITC)分析顯示Orf11*/Dbv8並未結合至苯甲醯基-、丙二醯基-和甲基丙二醯基-CoA， 如同上述限制。解離常數(Kd)會隨著醯基鏈長度的增加，至多至C10，而降低，其中當鏈長度超過C10，該趨勢會逆轉，說明C10為該酵素之最佳長度。有趣的是，解離常數(Kd)會再次下降，當鏈長度超過C16，說明較長之脂鏈會採取一個新的形狀，以增加結合親和力(圖9)。
一元(自由型)與二元(與癸醯基-CoA錯合)之結構疊合(RMSD=1.25，就Orf11*之319 Cα)，說明GNAT結構域與醯基-CoA結合之後，會進行實質上之結構改變，相對地，N-端結構域則在結合過程中維持穩定(圖2e)。值得注意的是，當醯基-CoA靠近結合位置時，GNAT結構域中之環β3-α9會產生180°內翻外扭曲。此搖擺連結二個鹽橋(圖2f)，會將GNAT結構域拉向所有螺旋結構域。總10Å替換(或15°軸上提供之殘基V197)可形成結構域連結之密閉活性構形，以形成Tei假配醣基結合位置(圖2e)。位於正確之Tei假配醣基-結合位置，係考慮與癸醯基-CoA與Tei假配醣基二者形成之四元錯合物結構。該四合物結晶僅可得自於癸醯基-CoA-錯合H196A突變物結晶與Tei假配醣基3浸泡，說明密閉構形為假配醣基結合所必需(圖2g)。越位醯基-CoA之額外電子密度雲(被β2、β3、α12與環α5-α6圍繞)係經辨識，其良好配合Tei假配醣基3。一般而言，七胜肽核心之上部會與酵素(β2、β3、α8與α12)作用，經由凡得瓦爾力，其下方無接觸。中央4Hpg葡萄糖胺由殘基(Q142、M161、W163、W164、H196與F281)包圍密閉，但缺乏特定交互作用，說明糖受較低限制(請見下方)(圖10)。ITC分析觀察到Tei假配醣基3或CoA 5勉強結合至酵素，表明酵素呈開放狀態(圖2e和圖9)。一元、二元和三元結構疊合得出的結論為，是醯基-CoA而非輔酶A，在與Tei假配醣基結合之GNAT結構域構形中，有舉足輕重的作用(圖2h)。
已有文獻指出，醯基轉移可經由直接轉移或醯基-酶中間體進行，如組蛋白的AT中所見(Vetting,M.W. et al.Structure and functions of the GNAT superfamily of acetyltransferases.Arch Biochem Biophys 433,212-226,doi：10.1016/j.abb.2004.09.003(2005)；Marmorstein,R.& Roth,S.Y.Histone acetyltransferases：function,structure,and catalysis.Curr Opin Genet Dev 11,155-161(2001))。三個反應狀態-醯基化前、四面體中間物與醯基化後-係見於三個三元結構中，說明Orf11*/Dbv8之醯基轉移反應可允許直接轉移(圖3a)。此說明H196作用為一般鹼基，以使葡萄糖胺之C-2 NH2於4Hpg下進行去質子化，其之後攻擊醯基-CoA上之硫酯羰基碳。所得四面體過渡物經V197主鏈醯胺穩定，該處有氧基陰離子洞。過渡物之崩解產生假配醣基之N-醯基化，其中CoA離開係由S236加速，經由將硫陰離子質子化為巰基。此機制由突變與生化試驗支持，由於突變物H196A與H196A/S236A雙重突變物之相對活性暴跌(分別為5%與0%，相對於WT)(表3)。總言之，醯基-CoA首先可結合至酵素，並啟動蛋白質構形變化，以形成Tei假配醣基結合位置。醯基轉移反應完成後，CoA可能會離開，之後醯基化產物可使酵素回復開放狀態，以進行下一個反應循環。
由於4Hpg葡萄糖胺在活性位置較不受限制，係測試萬古黴素(Van)6(具萬古黴素-葡萄糖雙糖4Hpg)之接受者耐受性。結果發現酵素可於葡萄糖的C-6 OH，而不是萬古糖胺的C-3’NH2，進行Van之O-醯基化，如NMR和質譜分析(7，圖4a、圖4b(分析圖x)，圖11)。在許多案例中，醯基化修飾顯示出對於天然產物有價值的生物活性至關重要(Nicolaou,K.C.,Boddy,C.N.,Brase,S.& Winssinger,N.Chemistry,Biology,and Medicine of the Glycopeptide Antibiotics.Angew Chem Int Ed Engl 38,2096-2152(1999)；Kahne,D.,Leimkuhler,C.,Lu,W.& Walsh,C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics.Chem Rev 105,425-448,doi：10.1021/cr030103a(2005)；Kruger,R.G. et al.Tailoring of glycopeptide scaffolds by the acyltransferases from the teicoplanin and A-40,926 biosynthetic operons.Chem Biol 12,131-140,doi：10.1016/j.chembiol.2004.12.005(2005))。然而，如果價格昂貴的CoA衍生物使用作為癸醯化試劑，並不符合成本效益。遂合成醯基-CoA模仿癸醯基-N-乙醯基半胱胺(癸醯基-NAC 8，圖12)，測試是否最小因子足以引發蛋白質構象變化，以便作為醯基供應者。係導入加入Tei假配醣基3與癸醯基-NAC 8之酵素反應。結果清楚顯示在Tei 1之同一滯留時間與質量單位上出現一個新的尖峰(A2-3)，於LC分析下，確認醯基-NAC可為醯基-CoA之替代品(圖4a、圖4b，分析圖ix)。若加入自由CoA可提高反應效率。
據推測，該醯基由醯基-NAC轉移至自由CoA，係經由活性位置之酯交換反應，其中CoA的角色會由受質配位基轉變為輔酶。偶然發現酵素催化之醯基-互換反應，由於Tei 1會轉換為辛基-經取代Tei(C8-Tei)9，於加入Tei 1與辛基-CoA 10(圖4a、圖4b，分析圖xi)之酵素反應中。相同反應係於較高之pH(9.0)下導入，會出現在LC分析下出現一個新的尖峰，其經辨識為二醯基-Tei 11(C8、C10-Tei)，說明其似乎為醯基-互換反應中之中間物(圖4a、圖4b，分析圖xi)。MS與NMR分析確認化合物11為2N-癸醯基、6O-辛基-Tei(圖13)。合理推論C-6 OH醯基化4Hpg葡萄糖胺會進行水平-軸向轉換，經由活性位置限制及/或分子內侷限造成之扭曲-船形狀態。在1,4-雙軸狀態(船形構形)中，C-2二級胺可攻擊C-6酯，以形成成對(germinal)二醯基轉 換，其中C-6酯似乎會維持扎進脂質隧道，如此失去溶劑暴露醯基，而產生醯基-交換Tei(圖3b)。為了證實此推論，我們檢測醯基-Van 7，其未形成新產物，說明該互換反應似乎緊接該分子內六碳糖-椅形-翻轉機制之後。此發現提供一個解釋，說明在產生新的Tei類似物時，為何不會有問題性去醯基化與再-醯基化過程發生(Chan,H.C.et al.Regioselective deacetylation based on teicoplanin-complexed Orf2* crystal structures.Mol Biosyst 7,1224-1231,doi：10.1039/c0mb00320d(2011)；Liu,Y.C.et al.Interception of teicoplanin oxidation intermediates yields new antimicrobial scaffolds.Nat Chem Biol 7,304-309,doi：10.1038/nchembio.556(2011)；Li,T.L.,Liu,Y.C.& Lyu,S.Y.Combining biocatalysis and chemo-selective chemistries for glycopeptide antibiotics modification.Curr Opin Chem Biol 16,170-178,doi：10.1016/j.cbpa.2012.01.017(2012))。此發現亦提供一種一鍋化方案，以轉換天然分離出之Tei混合物(A2-1轉為A2-5，以及RS1轉為RS4等)(Li,T.L.et al.Biosynthetic gene cluster of the glycopeptide antibiotic teicoplanin：characterization of two glycosyltransferases and the key acyltransferase.Chem Biol 11,107-119,doi：10.1016/j.chembiol.2004.01.001(2004))為單一均一化合物，其可幫助可核准藥物之發展(肽可黴素並未經US-FDA核准，由於其混合物特性，圖4a之分析圖v、ix)(Svetitsky,S.,Leibovici,L.& Paul,M.Comparative Efficacy and Safety of Vancomycin versus Teicoplanin：Systematic Review and Meta-Analysis.Antimicrob Agents Ch 53,4069-4079,doi：Doi 10.1128/Aac.00341-09(2009))。
值得進一步注意的是，CoA-雙硫物12大部分由Orf11*/Dbv8催化反應產生(圖4a、圖4b，分析圖vii、viii)。此奇特現象促使 我們由收集的數據組重新檢視含癸醯基-CoA之二元結構，以收集此氧化傾向之線索。首先觀察到與癸酸及CoA錯合之三元結構，其中該硫酯易斷鍵斷裂，說明醯基-CoA可進行水解半反應，不需Tei假配醣基3之存在(圖3c)。CoA-雙硫物亦存在於第二結構中(圖5a)，說明在某種程度上，該酵素促進CoA之巰基氧化。類似不穩定之硫過氧化物-CoA 13，烴硫基-CoA 14與癸醯基過氧化物15進一步於不同結構中辨識(圖5b-d)，表示CoA-雙硫物12形成為酵素輔助性。據推測，CoA 5之巰基進行O2氧化，以形成硫過氧化物-CoA 13，其可進行裂解以形成烴硫基-CoA14。之後烴硫基-CoA與CoA 5之第二分子反應，以形成CoA雙硫物12(圖5e)。然而，癸醯基過氧化物15之形成仍相當複雜。癸醯基過氧化物-硫烷物種16於一結構中辨識出(圖5f)。形成之產物暗示癸醯基過氧化物15之源頭。儘管有其他途徑，如自由基機制，但亦可能O2與醯基-CoA之軟硫原子反應，形成過氧化物-鋶陰離子，其攻擊醯基部分的羰基碳，之後重新安排到癸醯基過氧化物-硫烷物種16中(圖5g)。
該反應性過氧化物/烴硫基-CoA可於酵素中形成，更進一步檢驗為CoA 5與β-辛基葡萄糖苷(β-OG)17存在下之反應，具有烷基醚之N-醯基葡萄糖胺模擬物，連結至葡萄糖變旋異構碳上。由於過氧化物/烴硫基產物相當不穩定難以偵測，我們亦採用x-光結晶學之優點，希望可快照下可能的配位基-錯合結構。繪製出位於二單獨結構之活性位置中之(1R)-辛醇過氧化物-硫烷18與辛基過氧化物-硫烷19(圖5h、i)，假設與癸醇-過氧化物-CoA(圖5f)有類似構形。意想不到的是，此結果為從β-OG17之辛醇β-醚聯結斷鍵，經由化合物18轉變為化合物19，為淨4-電子氧化過程。亦發現D-葡萄糖採用α與β二種構形，前者為主要，說明半椅型氧鎓離子為可能的中間物。 此外，酵素反應中偵測到過氧化氫之形成，說明分子氧除了作為氧化劑之外，尚可作為電子接受者。此CoA-硫-過氧化物媒介氧化反應之一可能機制為，CoA-硫-過氧化物扮演雙重角色，同時為親電子基與親核基，以酸鹼自身氧化還原方式(圖5j)。
有關抗菌應用之新穎化學物質，仍為急迫與挑戰性目標。Orf11*/Dbv8之配位基-錯合物結構之闡釋，已詳細解釋分子層級之催化機制。
實施例2：肽可黴素類似物之生物活性
2-癸醯基，6-辛醇基肽可黴素類似物之初步D50(藥效)係如下測定。6-8周大之BALB/c雌性小鼠係購自國家實驗動物繁育研究中心，台北，台灣。平均體重為25至30g之小鼠於第0天進行腹腔內注射(i.p.)1×1010cfu/小鼠糞腸球菌(E.faecalis)(ATCC 51559)，以進行感染。用於治療研究，在實驗一開始，小鼠隨機分為5組，並由靜脈投與不同劑量之萬古黴素、肽可黴素、2-C10-6-C8-肽可黴素，或生理食鹽水(作為空白對照組)，每日兩次共二日(自第1日至第2日總共四劑)。ED50係以足以解救50%感染小鼠之化合物濃度決定。結果列於下表：
此試驗之結果顯示，2-C10-6-C8-肽可黴素為可更有效抑制細菌感染。
MIC值係以微量肉湯稀釋法(broth microdilution method)測定，如同國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)所建議。簡言之，將待測細菌的整夜培養物懸浮至0.1OD單位濁度(1~5x108CFU/ml)。含有每一抗菌劑之一系列稀釋(0、1、2、4、8、16、32、64與128μg/ml)之微滴定盤，係種入每一生物體，產生適當密度(1~5x105CFU/ml)，最終體積為200μL。該盤於37℃培養18~22小時。所有分離物之MIC定義為該抗菌劑可完全抑制生物體生長之最低濃度，以肉眼裸視檢測(圖26)。
MICs為在該濃度下，觀察到測試菌株無生長。試驗係進行二重複。ATCC 29302/ATCC 33186：標準菌株；ATCC 51299：低萬古黴素-抗性(VanB型)；ATCC 51559：多重藥物-抗性株(氨芐青黴素(ampicillin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、慶大霉素(gentamicin)、利福平(rifampin)、肽可黴素與萬古黴素，VanA型VRE)；ATCC 700221：萬古黴素抗性株，VanA型VRE。ATCC 700802為慶大黴素與萬古黴素抗性株。結果如下表所示：
2-C10-6-C8-肽可黴素之結構如下：
所有在本說明書中公開的特徵可以任何組合進行合併。在此說明書公開的每個特徵，可由具有相同、等效或類似目的的替代特徵所替換。因此，除非另外明確聲明，否則每個公開的特徵僅為一系列等效或類似特徵之一實例。
由上面的描述中，本領域技術人員可以容易地確定本發明的基本特徵，在不脫離其精神和範圍的情況下，可以進行本發明各種改變與修飾，以使其適應各種用途和條件。例如，本發明吲哚化合物之結構類似物亦可製備、篩選其抗癌活性，並用於實施本發明。因此，其他具體實施例亦落於申請專利範圍中。

Claims (35)

  1. 一種如式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中X為式(i)： Y為氫或式(ii)： ：以及 Z為式(iii)： ，或其衍生物； R1與R2之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC；RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯 基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-ORO；RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基或氧保護基；Rp與Rq之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基；m為0或1至15之整數，包容性範圍；以及n為0或1至15之整數，包容性範圍；若當Y為氫時，X非下式
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rp與Rq為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式(I-a)： 或其醫藥上可接受之鹽類。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中m為1至10之整數，包容性範圍。
  5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中n為1至10之整數，包容性範圍。
  6. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為任擇地經取代之C1-15烷基、任擇地經取代之C1-15烯基、任擇地經取代之芳基，或-C(=O)RC。
  7. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為任擇地經取代之C1-15烷基。
  8. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為未經取代之C1-15烷基。
  9. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為經取代之C1-15烷基。
  10. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為任擇地經取代之C1-15烷基芳基、經取代之C1-15烷基炔基，或任擇地經取代之C1-15烷基羥基。
  11. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為下列各式之一：
  12. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中為下列各式 之一：
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式(I-b)： 或其醫藥上可接受之鹽類。
  14. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為任擇地經取代之C1-15烷基、任擇地經取代之C1-15烯基、任擇地經取代之芳基，或-C(=O)RC。
  15. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為任擇地經取代之C1-15烷基或任擇地經取代之C1-15烯基。
  16. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為任擇地經取代之C1-15烷基。
  17. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為未經取代之C1-15烷基。
  18. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為經取代之C1-15 烷基。
  19. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為任擇地經取代之C1-15烷基芳基、經取代之C1-15烷基炔基，或任擇地經取代之C1-15烷基羥基。
  20. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為下列各式之一：
  21. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中為下列各式 之一：
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具表A1所列各式之一者。
  23. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1-22項中任一項所述之化合物，以及醫藥上可接受之載體。
  24. 一種抑制細菌生長之方法，包含將細菌與有效量之如申請專利範圍第1-22項中任一項所述之化合物接觸。
  25. 一種使用如申請專利範圍第1-22項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，以製造治療或預防細菌感染之藥物之用途。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該細菌為革蘭氏陽性菌(Gram-positive bacterium)。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該革蘭氏陽性菌選自於由葡萄球菌屬(Staphylococcus sp.)、腸球菌屬(Enterococcus sp.)、大腸桿菌(Escherichia coli)、芽孢桿菌屬(Bacillus sp.)、沙門氏菌屬(Salmonella sp.)，以及分枝桿菌屬(Mycobacterium sp.)組成之群組。
  28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該細菌為具抗藥性菌株。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該細菌為二甲苯青黴素-抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、二甲苯青黴素-抗性表皮葡萄球菌(MRSE)、青黴素-抗性肺炎鏈球菌、喹諾酮-抗性金黃色葡萄球菌(QRSA)、萬古黴素-抗性金黃色葡萄球菌(VRSA)、萬古黴素-抗性腸球菌(VRE)，或多重抗藥性結核分枝桿菌。
  30. 一種製備肽可黴素類似物之方法，包含將含有長鏈醯基轉移酶、醯基-接受者，以及醯基-供應者之混合物，靜置於適當條件下，使由長鏈醯基轉移酶催化之酵素性反應發生，以產生該肽可黴素類似物，其中： 該醯基-接受者為式(I-c) 該醯基-供應者為式(ii)或(iii) 或；以及 Z為式 或其衍生物；R1p與R1c每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC；RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-ORO；RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基，或氧保護基；Rp與Rq之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基；以及m1與m2之每一者獨立地為0或1至15之整數，包容性範圍。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該醯基-供應者為式(iii)，以及該混合物更包含自由CoA。
  32. 如申請專利範圍第30或31項之方法，其中該混合物具pH約8至約10。
  33. 如申請專利範圍第30或31項之方法，其中該混合物具pH約6至約8。
  34. 如申請專利範圍第30或31項之方法，其中該長鏈醯基轉移酶為Orf11b或DBv8。
  35. 如申請專利範圍第30或31項之方法，其中該肽可黴素類似物為式(II)： 或其醫藥上可接受之鹽類，其中X為式(i)： Y為氫或式(ii)： ；以及 Z為式(iii)： ，或其衍生物； R1與R2之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-C(=O)RC；RC之每一者獨立地為任擇地經取代之烷基、任擇地經取代之烯基、任擇地經取代之炔基、任擇地經取代之碳環基、任擇地經取代之雜環基、任擇地經取代之芳基、任擇地經取代之雜芳基，或-ORO；RO之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之烷基或氧保護基；Rp與Rq之每一者獨立地為氫、任擇地經取代之C1-6烷基、任擇地經取代之碳水化合物，或氧保護基；m為0或1至15之整數，包容性範圍；以及n為0或1至15之整數，包容性範圍。
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