TW201639596A - 用於治療牛皮癬性關節炎之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述結合IL-17及TNF-α之蛋白質以及其在用於治療牛皮癬性關節炎之組合物及方法中的用途。

Description

用於治療牛皮癬性關節炎之組合物及方法 相關申請案
本發明之國際申請案主張2015年1月24日申請的美國臨時申請案第62/107,389號、2015年4月24日申請的美國臨時申請案第62/152,817號及2015年9月16日申請的美國臨時申請案第62/219,634號之優先權，該等申請案之內容皆以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於雙特異性TNF及IL-17結合蛋白組合物，及其在預防及/或治療牛皮癬性關節炎中的用途。
牛皮癬性關節炎(PsA)定義為影響關節及結締組織之獨特發炎性關節炎，且與皮膚或指甲之牛皮癬相關。其為不同於類風濕性關節炎(RA)之過度增殖性及發炎性關節炎。尚未完全理解PsA之病源學。遺傳易感性及外源性影響可能在病因方面起作用，因人而異可能引起潮紅及消退之疼痛症狀，且甚至隨時間推移改變同一個人中之位置。
PsA可影響體內任何關節，且可影響一個或多個關節。受影響之手指及腳趾可變得極其腫脹，一種通常稱為指炎之病狀。脊椎中之PsA稱為脊椎炎，引起背部或頸部中疼痛及難以彎曲。PsA亦可在肌腱及韌帶與骨骼接合處引起壓痛點。此病狀稱為接骨點炎，可在腳跟後部、腳底、肘部周圍或其他區域產生疼痛，且為PsA之特徵之一。
PsA治療視疼痛程度而變化。患有非常輕度關節炎之患者可能僅在其關節疼痛時需要治療且可在症狀改善時停止治療。非類固醇消炎藥，諸如布洛芬(ibuprofen)(Motrin®或Advil®)或萘普生(naproxen)(Aleve®)通常用作初始治療。若關節炎無反應，則可規定改善疾病之抗風濕藥物(DMARD)。此等藥物包括柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(Azulfidine®)、甲胺喋呤(methotrexate)(Rheumatrex®)、環孢靈(cyclosporine)(Neoral®、Sandimmune®)及來氟米特(leflunomide)(Arava®)。有時此等藥物之組合可一起使用。抗瘧疾藥物羥基氯奎(hydroxychloroquine)(Plaquenil®)已被展示有效，但由於其可引起牛皮癬發作，通常避免其。硫唑嘌呤(Azathioprine)(Imuran®)已被展示對患有嚴重形式之牛皮癬性關節炎的患者有效。對於腫脹關節，皮質類固醇注射可為有用的。手術可有助於修復或替換損壞嚴重的關節
此項技術中仍需要有效且安全地治療PsA之治療劑，包括特徵為抵抗使用DMARD(諸如甲胺喋呤)治療以及其他結合蛋白治療之彼等情況。
本發明提供治療患有牛皮癬性關節炎(在本文中稱為PsA)之個體的方法，該方法包含向該個體投與特異性結合人類介白素17(IL-17)及人類腫瘤壞死因子-α(TNF，亦稱為TNF-α)之結合蛋白的步驟，其中結合蛋白為雙重可變域免疫球蛋白(DVD-IgTM)結合蛋白。在各種實施例中，個體對用至少一種改善疾病之抗風濕藥物(DMARD)治療具有抗性。在各種實施例中，DMARD包含生物分子或藥劑，例如具有胺基酸序列之蛋白質。在各種實施例中，DMARD包含非生物分子或藥劑。舉例而言，DMARD可為小分子。在各種實施例中，DMARD包含甲胺喋呤(MTX)。在各種實施例中，DMARD包含柳氮磺胺吡啶、環孢靈、來氟米特、羥基氯奎或硫唑嘌呤。在各種實施例中，該 方法進一步包括向個體投與DMARD。舉例而言，可在結合蛋白之前或與其同時投與DMARD。或者，在投與結合蛋白之後投與DMARD。在各種實施例中，個體接受一劑DMARD，包含每週小於10mg之量。視情況，個體為已被診斷患有PsA一段時間(例如，數天或數週)之男性或女性。在各種實施例中，個體已被診斷患有PsA至少三個月。在各種實施例中，個體已進行穩定DMARD療法一段時間，例如數天、數週或數月。在某些實施例中，個體已進行DMARD至少四週。在各種實施例中，穩定DMARD療法包含每週小於或等於10mg劑量。在各種實施例中，PsA之症狀包含接骨點炎或指炎。
在各種實施例中，結合蛋白中和活體內TNF-α及/或IL-17。在各種實施例中，PsA影響一個關節、兩個關節、三個關節、四個關節或五個關節。在各種實施例中，PsA藉由選自關節之僵硬、疼痛、腫脹、壓痛及韌帶或肌腱周圍區域之壓痛的一或多個症狀在個體中顯現出。在各種實施例中，PsA係在膝、髖、手、手指、脊椎/背部、腳趾及/或腳中經歷及/或診斷。在各種實施例中，罹患PsA之個體具有疼痛，例如肌腱疼痛。在各種實施例中，個體具有至少一個關節或指甲變形。在各種實施例中，本發明之方法使得治療或改善PsA之症狀中的至少一者。
在各種實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：5之結合TNF-α之重鏈可變區(VH)。在各種實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：7之結合IL-17之VH。
在各種實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：10之結合TNF-α之輕鏈可變區(VL)。在各種實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：12之結合IL-17之VL。
在相關實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之結合TNF-α及IL-17之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之結合 TNF-α及IL-17之輕鏈。在各種實施例中，結合蛋白包含肽連接子。在某些實施例中，肽連接子包含胺基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：11或其部分或組合。在各種實施例中，肽連接子包含SEQ ID NO 14至48中的至少一者之胺基酸序列。
在相關實施例中，結合蛋白包含：重鏈，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO：4大於30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、98%或99%一致之胺基酸序列；及/或輕鏈，其包含與胺基酸序列SEQ ID NO：9大於30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、98%或99%一致之胺基酸序列。在相關實施例中，結合蛋白包含3個CDR，CDR包含與胺基酸序列SEQ ID NO：4中之相應CDR的胺基酸序列大於30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、98%、99%或99%以上一致之胺基酸序列。在相關實施例中，結合蛋白包含3個CDR，各CDR包含與胺基酸序列SEQ ID NO：9中之相應CDR的胺基酸序列大於30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在各種實施例中，結合蛋白包含本文例如在表3中所描述之恆定區。在某些實施例中，結合蛋白包含至少一個重鏈恆定區、至少一個輕鏈恆定區或至少一個重鏈及一個輕鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：8。在另一實施例中，輕鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：13。在各種實施例中，恆定區包含至少一個胺基酸突變。在某些實施例中，突變包含胺基酸序列SEQ ID NO：8或13中之至少一個胺基酸改變、缺失或插入。
在各種實施例中，結合蛋白以包含醫藥學上可接受之載劑的醫 藥組合物形式調配。在各種實施例中，結合蛋白為結晶的。在各種實施例中，結晶結合蛋白以包含賦形劑及/或聚合載劑之組合物形式調配。舉例而言，聚合載劑為選自由以下組成之群的聚合物：聚(丙烯酸)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(胺基酸)、聚(酸酐)、聚(縮肽)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA、聚(b-羥基丁酸酯)、聚(己內酯)、聚(二氧環己酮)；聚(乙二醇)、聚(羥丙基)甲基丙烯醯胺、聚[(有機)磷氮烯]、聚(原酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯啶酮)、順丁烯二酸酐-烷基乙烯醚共聚物、普洛尼克多元醇(pluronic polyol)、白蛋白、海藻酸鹽、纖維素、纖維素衍生物、膠原蛋白、纖維蛋白、明膠、玻尿酸、寡醣、葡糖胺聚糖、硫酸化多醣、摻合物及其共聚物。在各種實施例中，個體亦投與疼痛舒解劑或非類固醇消炎藥(NSAID)。或者，個體投與類固醇。在各種實施例中，賦形劑選自由以下組成之群的一或多者：白蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明膠、羥丙基-β-環糊精、甲氧基聚乙二醇及聚乙二醇。
在各種實施例中，結合蛋白以包含緩衝劑、多元醇及界面活性劑中之至少一者的組合物形式調配。舉例而言，結合蛋白以包含乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑或組胺酸緩衝劑之組合物形式調配。在各種實施例中，結合蛋白以包含蔗糖或山梨糖醇之組合物形式調配。在各種實施例中，界面活性劑包括月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80。在各種實施例中，結合蛋白以粉末形式調配。在某些實施例中，添加水至粉末中形成復原溶液。在各種實施例中，包含結合蛋白之復原溶液以注射劑形式投與。在各種實施例中，視需要添加酸來調節pH。在各種實施例中，用0.5-5毫升(ml或mL)之注射用無菌水復原結合蛋白。在各種實施例中，經復原之結合蛋白之濃度為10至200mg/ml。在各種實施例中，結合蛋白為凍乾的。
在各種實施例中，皮下投與結合蛋白。在各種實施例中，經靜脈內投與結合蛋白。在各種實施例中，結合蛋白以如下劑量(dosage/dose)投與：約0.1毫克/公斤個體質量(mg/kg)；0.3mg/kg；1.0mg/kg；2mg/kg；3mg/kg；4mg/kg；5mg/kg；6mg/kg；7mg/kg；8mg/kg；9mg/kg或10mg/kg。舉例而言，該劑量以如下劑量投與：0.005mg/kg至0.01mg/kg、0.01mg/kg至0.05mg/kg、0.05mg/kg至0.1mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.5mg/kg至1mg/kg、1mg/kg至1.5mg/kg；1.5mg/kg至2mg/kg、2mg/kg至3mg/kg、3mg/kg至4mg/kg、4mg/kg至5mg/kg、5mg/kg至6mg/kg、6mg/kg至7mg/kg、7mg/kg至8mg/kg、8mg/kg至9mg/kg或9mg/kg至10mg/kg之結合蛋白質量/個體質量。在各種實施例中，結合蛋白以約1.5mg/kg劑量皮下投與。在各種實施例中，結合蛋白以約0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg之劑量皮下投與。
在各種實施例中，結合蛋白以總劑量為1至25mg、25至50mg、50至75mg、75至100mg、100至200mg、100至125mg、125至150mg、150至175mg、175至200mg、200至225mg、225至250mg、250至275mg、275至300mg、300至325mg或325至350mg之結合蛋白投與。在相關實施例中，結合蛋白以約120mg劑量每週皮下投與。在相關實施例中，結合蛋白以約240mg劑量每週皮下投與。
結合蛋白可使用不同方案及投與時程投與。舉例而言，結合蛋白可投與一次或複數次(例如，兩次、三次、四次至八次、八次至十次及十次至十二次)。舉例而言，投與時程係基於結合蛋白在個體(individual/subject)中之功效及/或耐受性確定。在各種實施例中，結合蛋白例如每天、每隔一天、每週、每兩週、每三週、每四週及每月投與至少一次。在某些實施例中，結合蛋白以約0.3mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg或10mg/kg之劑量每週投與。在各種實施 例中，結合蛋白以每週約25至375mg總劑量投與。在某些實施例中，結合蛋白以每週200至280mg劑量投與。在一些實施例中，結合蛋白以約240mg劑量每週皮下投與。
在各種實施例中，個體在投與結合蛋白之前已用DMARD治療一段時間，且個體已變得對治療(treatment/therapy)具有抗性。舉例而言，DMARD抗性包含與PsA相關之至少一種症狀惡化，其中DMARD劑量維持在同一水準或增加。在各種實施例中，結合蛋白藉由改善與DMARD抗性相關之至少一種症狀來調節及降低抗性水準，其中DMARD劑量維持或減少。
在各種實施例中，該方法進一步包括在投與DMARD之後投與結合蛋白。在一個實施例中，DMARD為甲胺喋呤。或者，該方法涉及在DMARD之前或與其同時投與結合蛋白。在該方法之相關實施例中，投與結合蛋白改善與PsA相關之個體中至少一種陰性病狀或個體中PsA相關症狀。在各種實施例中，至少一種PsA相關症狀選自由以下組成之群：自體免疫反應(例如，抗體及副作用)、炎症、僵硬、疼痛、骨侵蝕、骨質疏鬆、關節變形、關節破壞、神經病狀(例如，顯現為刺痛、麻木及灼痛)、結疤、心臟病症/病狀、血管病症/病狀、高血壓、疲乏、貧血、體重減輕、體溫異常、發熱、肺病狀/疾病、腎病狀/病症、肝病狀/病症、眼部病症/病狀、皮膚病症/病狀、腸病症/病狀及感染。
在各種實施例中，向個體投與結合蛋白改善個體中一或多個PsA指標或標準之評分。在各種實施例中，PsA指標選自由以下組成之群：美國風濕病學院反應率(American College of Rheumatology Response Rate，ACR；例如ACR20、ACR50及ACR70)；達成低疾病活動性(LDA)之個體的比例；疾病活動性評分28(DAS28；例如基於C反應蛋白之DAS28)；腫脹關節；壓痛關節；患者之疼痛評估；整體 疾病活動性及身體功能；醫師對疾病活動性及急性期反應物之整體評估；牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)、斑塊紅斑、斑塊脫屑及斑塊厚度；指炎評估；包含加拿大全脊椎關節炎研究協會(Total Spondyloarthritis Research Consortium of Canada；SPARCC)之接骨點位點；接骨點炎指數；牛皮癬症狀自我評估(SAPS)；如藉由SF36v2所量測之生活品質、功能及工作；患者/個體自我報告之生活品質；如藉由Bath AS疾病活動性指數(BASDAI)所量測之生活品質、功能及工作的變化；如藉由疲乏數值評定量表所量測之生活品質、功能及工作；如藉由睡眠品質量表所量測之生活品質、功能及工作；牛皮癬性關節炎疾病活動性評分(PASDAS)；牛皮癬目標病變評分；達成ACR70反應者狀態之個體的比例；及牛皮癬性關節炎分類(CASPAR)。在某些實施例中，結合蛋白使PsA指標或標準改善了至少1%、3%、5%、7%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%。
在各種實施例中，該方法進一步包含觀測或偵測生物標記之表現或活性之調節(例如，降低或增加)。在各種實施例中，生物標記包含皮膚生物標記或活組織檢查生物標記。在各種實施例中，生物標記選自由以下組成之群：高靈敏度C反應蛋白(hsCRP)、基質金屬肽酶(MMP，例如MMP-9)、血管內皮生長因子(VEGF)、MMP降解產物(例如，I型、II型或III型膠原蛋白之MMP降解產物(C1M、C2M、C3M))、C反應蛋白(CRP)、前列腺素、氧化氮、具有凝血栓蛋白基元之去整合素與金屬蛋白酶(ADAMTS)、脂肪細胞激素、內皮生長因子(EGF)、骨形態生成蛋白(BMP)、神經生長因子(NGF)、P物質、誘導性氧化氮合成酶(iNOS)、端肽酶I(cartoxin I)(CTX-I)、端肽酶II(CTX-II)、II型膠原蛋白新肽(TIINE)、肌酐及波形蛋白(例如，瓜胺酸 化及MMP降解之波形蛋白；VICM)。在各種實施例中，結合蛋白減少關節炎及/或調節(例如，降低及增加)生物標記之至少1%、3%、5%、7%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或99%以上之表現及/或活性。
本發明亦提供治療患有PsA之個體的方法，其中該個體對用甲胺喋呤治療具有抗性，該方法包含向該個體投與包含特異性結合IL-17及TNF-α之結合蛋白的組合物之步驟，其中結合蛋白為DVD-IgTM蛋白，且其中結合蛋白包含至少一種包含胺基酸序列SEQ ID NO：4及胺基酸序列SEQ ID NO：9之多肽，其中結合蛋白每週投與且總投與量為約120mg或約240mg之結合蛋白。在各種實施例中，結合蛋白包含本文例如在表3中所描述之恆定區。在各種實施例中，該恆定區與野生型恆定區相比包含至少一個突變。在各種實施例中，重鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：8。在各種實施例中，輕鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：13。在各種實施例中，結合蛋白以約120mg劑量每週皮下投與。在相關實施例中，結合蛋白以約240mg劑量每週皮下投與。
本發明亦提供治療患有PsA之個體的方法，其中該個體曾使用或目前正使用甲胺喋呤治療，該方法包含向該個體投與結合TNF-α及IL-17之結合蛋白，其中結合蛋白為DVD-IgTM結合蛋白，其中結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈且包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈，其中結合蛋白以如下劑量投與：0.005mg/kg至0.01mg/kg、0.01mg/kg至0.05mg/kg、0.05mg/kg至0.1mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.5mg/kg至1mg/kg、1mg/kg至1.5mg/kg、1.5mg/kg至2mg/kg、2mg/kg至3mg/kg、3mg/kg至4mg/kg、4mg/kg至5mg/kg、5mg/kg至6mg/kg、6mg/kg至7mg/kg、7mg/kg至8mg/kg、8 mg/kg至9mg/kg或9mg/kg至10mg/kg之結合蛋白質量/個體質量。在各種實施例中，結合蛋白以約1.5mg/kg劑量投與。在該方法之各種實施例中，結合蛋白以約3.0mg/kg劑量投與。在各種實施例中，結合蛋白經靜脈內或皮下投與。在各種實施例中，結合蛋白至少每天一次投與。在該方法之各種實施例中，結合蛋白每天、每隔一天、每週、每兩週、每四週或每月投與。
本發明亦提供治療患有PsA之個體的方法，其中該個體曾使用或目前正使用甲胺喋呤治療，該方法包含：向該個體投與結合TNF-α及IL-17之結合蛋白，其中結合蛋白為DVD-IgTM結合蛋白，其中結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈，且包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈，其中使用多個單獨劑量進行結合蛋白投與以達到總劑量。在各種實施例中，總劑量為每週總劑量，且為1至25mg、25至50mg、50至75mg、75至100mg、100至200mg、100至125mg、125至150mg、150至175mg、175至200mg、200至225mg、225至250mg、250至275mg、275至300mg、300至325mg或325至350mg之結合蛋白。在某些實施例中，每週總劑量為約120mg或240mg。在各種實施例中，結合蛋白至少每天一次投與。在該方法之各種實施例中，結合蛋白每天、每隔一天、每週、每兩週、每四週或每月投與。
在各種實施例中，結合蛋白包含恆定區。舉例而言，恆定區為本文例如在表3中所描述之恆定區。在某些實施例中，結合蛋白包含至少一個重鏈恆定區、至少一個輕鏈恆定區或至少一個重鏈及一個輕鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：8。在另一實施例中，輕鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：13。
在各種實施例中，結合蛋白經靜脈內或皮下投與。在各種實施 例中，結合蛋白在投與甲胺喋呤之後投與。或者，結合蛋白與投與甲胺喋呤同時或在其之前投與。
在各種實施例中，結合蛋白以約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg及10mg/kg之劑量(dosage/dose)投與。在各種實施例中，結合蛋白之皮下劑量為大致1.5mg/kg。在各種實施例中，結合蛋白之皮下劑量為大致3.0mg/kg。
在各種實施例中，該治療方法進一步包含識別個體關於與PsA相關之症狀的嚴重程度或持續時間之改善。在某些實施例中，識別個體關於與PsA相關之症狀的嚴重程度或持續時間之改善包含使用用於PsA或炎症之一或多個評分、測試或指標。在各種實施例中，評分、測試或指標選自由以下組成之群：ACR，例如ACR20、ACR50及ACR70；達成LDA之個體的比例；DAS28；腫脹關節；壓痛關節；患者之疼痛評估；整體疾病活動性及身體功能；醫師對疾病活動性及急性期反應物含量之整體評估；PASI、斑塊紅斑、斑塊脫屑及斑塊厚度；指炎評估；SPARCC；接骨點炎指數；SAPS；如藉由SF36v2所量測之生活品質、功能及工作；自我報告之生活品質；如藉由BASDAI所量測之生活品質、功能及工作的變化；如藉由疲乏數值評定量表所量測之生活品質、功能及工作；如藉由睡眠品質量表所量測之生活品質、功能及工作；PASDAS；牛皮癬目標病變評分；達成ACR70反應者狀態之個體的比例；及CASPAR。
在各種實施例中，結合蛋白包含本文所描述之恆定區。在各種實施例中，重鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：8。在各種實施例中，輕鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：13。
在某些實施例中，包含結合蛋白之組合物包含凍乾材料，或來自凍乾材料之復原材料；及/或其中組合物為無菌的。在一些實施例中，組合物包含流體或懸浮液。在一些實施例中，結合蛋白包含結晶 蛋白或結合物。
在某些實施例中，結合蛋白投與至少兩次。在一些實施例中，在投與結合蛋白之前，個體經診斷對DMARD具有抗性。
在一些實施例中，投與結合蛋白減少陰性病狀及/或調節與PsA相關之生物標記。在一些實施例中，結合蛋白中和TNF-α及IL-17一段時間。視情況，該時間段選自由以下組成之群：約4小時、12小時、1天、2天、3天、4天、10天、15天、18天、21天、36天、48天、60天、72天及84天。
在某些實施例中，上文所描述之方法進一步包含偵測TNF-α介導之症狀或IL-17介導之症狀的調節之步驟。
本發明亦提供一劑足以治療或預防至少一種PsA症狀之中和TNF-α及IL-17之雙特異性結合蛋白。在某些實施例中，該劑量包含約120mg或約240mg之雙特異性結合蛋白。在某些實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：5之結合TNF-α之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO：7之結合IL-17之VH。在某些實施例中，結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：4。
在其他實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：10之結合TNF-α之VL及包含胺基酸序列SEQ ID NO：12之結合IL-17之VL。在某些實施例中，結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：9。在某些實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈。在一些實施例中，結合蛋白進一步包含恆定區。
在某些實施例中，結合蛋白包含與第二藥劑之結合物。視情況，第二藥劑選自由以下組成之群：免疫黏附分子、顯影劑、治療劑及細胞毒性劑。
圖1為展示個體總數(縱座標)隨研究M12-962之訪視日(橫座標)而變的圖式。個體被皮下投與每週1.5mg/kg ABT-122(在研究期間，總計8劑)。突出顯示區域展示在每次訪視時已達成基於醫師對疾病活動性之整體評估具有清潔/幾乎清潔皮膚或牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)評分相比於基線降低75%之所要陽性結果的個體之百分比。
圖2為展示個體總數(縱座標)隨研究M12-962之訪視日(橫座標)而變的圖式。個體被每週皮下投與1.5mg/kg ABT-122(在研究期間，總計8劑)。突出顯示區域展示在每次訪視時已達成牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)評分相比於基線降低75%之所要陽性結果的個體之百分比。
圖3為展示單獨個體在每次訪視(縱座標)時的醫師對疾病活動性之整體評估的評分隨研究M12-962之訪視日(橫座標)而變的圖式。不知情個體分配/識別為數字3962、4160、4259、4655、4853、4952、5051及5249。
圖4為展示單獨個體在每次訪視(縱座標)時之PASI評分隨研究M12-962之訪視日(橫座標)而變的圖式。不知情個體分配/識別為數字3962、4160、4259、4655、4853、4952、5051及5249。
圖5為本文所描述之2期隨機、雙盲、雙虛設、活性劑對照及安慰劑對照、平行組多中心研究之示意圖。將此研究設計成評估基於背景甲胺喋呤(MTX)所投與的不同劑量之ABT-122之安全性、耐受性、功效、藥物動力學及免疫原性。篩選期可持續長達30天，且在第1天患者為隨機的。12週雙盲治療期以患者皮下注射以下各者開始：每週240mg ABT-122(EW；n=66)、每週120mg ABT-122(n=66)、每隔一週40mg Humira®抗體(n=66)或每週安慰劑(亦即，無ABT-122；n=22)。
圖6為用於在圖5中所描述之研究中分析接受ABT-122之患者的副 作用之系統及方案的時程。
ABT-122為本文所描述之特異性結合且中和促炎性細胞激素TNF-α及IL-17且防止其與其在細胞上的各別受體結合之IgG1雙重可變域免疫球蛋白(DVD-IgTM)結合蛋白。TNF在自細胞表面以酶促方式裂解之後通常為可溶性均三聚體(Tracey等人(2008)Pharmacol Ther.117(2)：244-79)。ABT-122結合於IL-17A，從而中和IL-17A均二聚體及IL-17A-F雜二聚體，但不結合於IL-17家族之其他成員。ABT-122具有由可撓性肽連接子串聯連接之兩組可變域序列，且包括人類免疫球蛋白G1(IgG1)重鏈及κ輕鏈恆定區。在自然界中發現的人類IgG1分子為二價及單特異性的，分子量為大致150千道爾頓。在ABT-122中，重鏈及輕鏈形成分子量為198千道爾頓之四價雙特異性免疫球蛋白樣分子。
TNF及IL-17在PsA及其他發炎性疾病之發病機制中具有重要作用。兩種細胞激素均在滑膜組織中以增加的水準表現且為關節炎及作為該疾病之標誌的骨及軟骨損傷中之關鍵因子(Frleta等人(2014)Curr.Rheumatol.Rep.16(4)：414)。TNF阻斷為已確立之PsA療法。IL-17阻斷在牛皮癬中已展現功效(Langley等人(2014)N.Engl.J.Med.371(4)：326-38；Papp等人(2012)N.Engl.J.Med.366(13)：1181-9；Tham等人(2014)J.Clin.Pharmacol.54(10)：1117-24)。目前正進行PsA及其他發炎性疾病之試驗(Gisondi等人(2014)Dermatol.Ther.(Heidelb)4(1)：1-9；McInnes等人(2014)Ann.Rheum.Dis.73(2)：349-56；Mease等人(2014)N.Engl.J.Med.370(24)：2295-306)。在不受任何特定理論或作用機制限制的情況下，此處設想如本文所描述之ABT-122結合蛋白與目前的PsA治療一樣有效或比其更有效。
在首次人類單次遞增劑量之ABT-122研究(研究M12-704)中，48 名健康志願者被投與單次劑量ABT-122，範圍為靜脈內(IV)投與0.1mg/kg至10mg/kg及皮下(SC)投與0.3mg/kg至3mg/kg。參見國際專利公開案WO2015/138337，其以全文引用的方式併入本文中。無嚴重程度事件、嚴重不良事件、全身過敏反應或注射位點反應、因不良事件所致之中斷或死亡發生。無劑量限制毒性，且特定不良事件與投與之劑量或途徑無明顯相關性。在SC投與之後，ABT-122之絕對生物可用性為約50%，且在給藥之後三至四天觀測到最大血清濃度。在所有劑量組中，大多數個體具有可偵測之抗藥物抗體(ADA)，但其很大程度上展現低效價值。ADA之存在對於大多數個體似乎不影響藥物清除率，且與任何全身性或嚴重不良事件概況不相關。
本文中實例展示評估ABT-122在診斷患有PsA之具有活性疾病之病徵及症狀且處於穩定甲胺喋呤(MTX)療法之個體中的安全性、耐受性及功效之2期研究。
本發明提供治療個體中PsA之方法。一般而言，個體為哺乳動物個體，例如人類個體。在各種實施例中，個體患有PsA且對用一或多種DMARD治療具有抗性。此類方法包含向個體投與結合IL-17及TNF之一或多種結合蛋白。在另一實施例中，本發明提供使用結合及/或中和IL-17及TNF-α之結合蛋白治療人類個體中PsA之方法。在某些實施例中，結合蛋白為DVD-IgTM結合蛋白。在其他實施例中，投與結合蛋白提高一或多個PsA指標或標準之評分。在各種實施例中，DMARD為甲胺喋呤。在各種實施例中，結合蛋白中和活體內TNF及/或IL-17。在各種實施例中，在投與一劑之後，結合蛋白調節活體內TNF及/或IL-17之一或多個陰性效果持續一段時間。舉例而言，該時間段可為至少四小時、12小時、一天、三天、一週、兩週、三週或一個月。
在各種實施例中，結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之CDR 胺基酸序列，或包含胺基酸序列SEQ ID NO：4。在其他實施例中，結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之CDR胺基酸序列，或包含胺基酸序列SEQ ID NO：9。在一個實施例中，結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之CDR胺基酸序列或包含胺基酸序列SEQ ID NO：4，且包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之CDR胺基酸序列或包含胺基酸序列SEQ ID NO：9。在各種實施例中，結合蛋白每天、每幾天、每週、每隔一週或每月投與。
在相關實施例中，結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：4及胺基酸序列SEQ ID NO：9。在相關實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：8之重鏈恆定區。在該方法之相關實施例中，結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：13之輕鏈恆定區。
在各種實施例中，結合蛋白以每隔一週約60mg、每週約120mg或每隔一週約120mg投與。在各種實施例中，結合蛋白每週投與例如50至100mg、100至150mg、150至200mg、200至250mg、250至300mg或300至350mg。在某些實施例中，結合蛋白以每週約240mg劑量投與。在各種實施例中，結合蛋白以與患者/個體之質量相關的劑量投與。舉例而言，劑量係以每公斤患者質量之毫克結合蛋白或mg/kg計算。在各種實施例中，結合蛋白以約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg或10mg/kg之劑量投與。在各種實施例中，結合蛋白經調配用於向患者投與。舉例而言，結合蛋白可凍乾以便穩定，且隨後用流體復原。
本發明之方法可包括使用「治療有效量」之TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白。「治療有效量」意謂在劑量下及對於必要時間段，有效達成所要治療結果(例如，有效治療牛皮癬性關節炎)之量。TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之治療有效量可由熟習此項技術者確定，且可根據諸如以下因素變化：個體之疾病病況、年齡、性別及體 重；藥物動力學；藥物遺傳學；生物可用性；及TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白在個體中引發所要反應之能力。治療有效量亦部分藉由判定TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之任何毒性或有害效果是否由投與該結合蛋白之治療有益效果超過來確定。
在各種實施例中，使用以下劑量進行結合蛋白投與：0.005mg/kg至0.01mg/kg、0.01mg/kg至0.05mg/kg、0.05mg/kg至0.1mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.5mg/kg至1mg/kg、1mg/kg至2mg/kg、2mg/kg至3mg/kg、3mg/kg至4mg/kg、4mg/kg至5mg/kg、5mg/kg至6mg/kg、6mg/kg至7mg/kg、7mg/kg至8mg/kg、8mg/kg至9mg/kg、9mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至11mg/kg、11mg/kg至12mg/kg、12mg/kg至13mg/kg、13mg/kg至14mg/kg、14mg/kg至15mg/kg、15mg/kg至16mg/kg、16mg/kg至17mg/kg、17mg/kg至18mg/kg、18mg/kg至19mg/kg、19mg/kg至20mg/kg、20mg/kg至21mg/kg、21mg/kg至22mg/kg、22mg/kg至23mg/kg、23mg/kg至24mg/kg、24mg/kg至25mg/kg、25mg/kg至26mg/kg、26mg/kg至27mg/kg、27mg/kg至28mg/kg、28mg/kg至29mg/kg、29mg/kg至30mg/kg或30mg/kg至40mg/kg之結合蛋白質量/個體質量。在各種實施例中，結合蛋白以約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg投與。
在某些實施例中，結合蛋白在特定時間點以如下總劑量投與：1至25mg、25至50mg、50至75mg、75至100mg、100至200mg、100至125mg、125至150mg、150至175mg、175至200mg、200至225mg、225至250mg、250至275mg、275至300mg、300至325mg、325至350mg、350mg至400mg之結合蛋白。在某些實施例中，投與25mg至400mg之總劑量。
可調整給藥方案以提供最佳所要反應(亦即，治療反應)。在各種 實施例中，在規定及/或投與劑量之前篩選個體。舉例而言，可一次投與單次劑量(例如，推注)，可隨時間推移投與若干分次劑量，或可如治療情形之緊急程度所指示而按比例減少或增加劑量。在某些實施例中，投與初始劑量，隨後在稍後時間日期投與一或多個後續劑量。舉例而言，可在第1天向個體投與初始劑量，隨後例如每週、一週兩次、每兩週、每三週、每四週等一或多個後續劑量持續給定時間段。
非經腸組合物可以單位劑型形式調配以易於投與且使劑量均一。單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療個體之實體上離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所要治療效果的預定數量之活性化合物。單位劑型由活性化合物之獨特特徵及要達成之特定治療或預防效果及此項技術中混合用於治療個體之此類活性化合物的固有侷限性指示。
劑量值可隨待減輕之病狀的類型及嚴重程度而變化。應根據個體需要隨時間推移調整特定劑量方案。本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可併入適用於向個體投與之醫藥組合物中。在各種實施例中，醫藥組合物包含TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受之載劑之實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物以及其組合。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含少量諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑之物質，其增加醫藥組合物之存放期、穩定性或有效性。
各種遞送系統為已知的且可用於投與TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合 蛋白以預防或治療PsA或其一或多種症狀。此等遞送系統包括在脂質體、微米粒子及微囊中囊封；能夠表現抗體或抗體片段之重組細胞；受體介導之內吞作用(參見例如，Wu及Wu(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432)；及構築核酸作為反轉錄病毒或其他載體之一部分。
本發明之方法可涵蓋投與調配為中性或鹽形式之組合物。醫藥學上可接受之鹽包括與陰離子形成之鹽，諸如衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等之鹽；及與陽離子形成之鹽，諸如衍生自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)等之鹽。
TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可分開或以單位劑型混合在一起供給，例如作為在諸如安瓿或藥囊之指示活性劑數量的密封容器中之乾燥凍乾粉末或無水濃縮物。在投與模式為輸液之各種實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可用含有無菌醫藥級水或鹽水之輸液瓶分配。在投與模式為注射之各種實施例中，可提供注射用無菌水之安瓿或鹽水，使得成分可在投與之前混合。
特定言之，本發明之方法亦假定一或多種TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白封裝在諸如安瓿或藥囊之指示藥劑數量的密封容器中。在一個實施例中，一或多種TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白作為在密封容器中之乾燥滅菌凍乾粉末或無水濃縮物供給，且可復原(例如，用水或鹽水)至向個體投與之適當濃度。
在各種實施例中，組合物可呈多種形式，包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉末、脂質體及栓劑。較佳形式視預期投與模式及治療應用而定。
治療組合物在製造及儲存條件下通常為無菌且穩定的。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他 有序結構。無菌可注射溶液可藉由在具有以上所列舉的成分之一者或組合的適當溶劑中併入所需量之TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白，視需要隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白併入含有基本分散介質和來自以上所列舉的彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌凍乾粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及噴霧乾燥，產生TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白加來自先前其無菌過濾溶液之任何額外所要成分的粉末。溶液之適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括例如單硬脂酸鹽及明膠之延遲吸收劑來達成。
在某些實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可用將使TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白免受快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或一般為熟習此項技術者已知。參見例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson編，Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
投與TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之方法包括(但不限於)非經腸投與(例如，皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內及皮下投與)、硬膜外投與、瘤內投與、經皮投與(例如，局部投與)及經直腸及經黏膜投與(例如，鼻內及口服途徑)。另外，可使用經肺投與，例如藉由使用吸入器或噴霧器，及具有氣霧劑之調配物。參見例如，美國專利第6,019,968號、第5,985,320號、第5,985,309號、第5,934,272號、第5,874,064號、第5,855,913號、第5,290,540號及第4,880,078號；及PCT 公開案第WO 92/19244號、第WO 97/32572號、第WO 97/44013號、第WO 98/31346號及第WO 99/66903號，以上每一者皆以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白係使用Alkermes AIR®經肺藥物遞送技術(Alkermes,Inc.,Cambridge,Massachusetts,US)投與。TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可藉由任何適宜途徑投與，例如藉由輸液或快速注射，藉由經由上皮或黏膜皮膚內層(例如，口腔黏膜、直腸及腸黏膜)吸收，且可與另一生物活性劑一起投與。投藥可為全身性或局部的。局部投與可為藉由局部輸液、注射，或藉助於多孔或無孔材料之植入物，包括膜及基質，諸如矽橡膠膜、聚合物、纖維基質(例如，Tissuel®)或膠原蛋白基質。在各種實施例中，向個體之患病區域局部投與有效量之TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白以預防或治療PsA或其症狀。在各種實施例中，向患病區域局部投與有效量之TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白以及有效量之除TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白以外的一或多種治療劑(例如，一或多種預防劑或治療劑)以預防或治療PsA或其一或多種症狀。
在其他實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可藉由選自以下之至少一種投與模式投與：關節內、支氣管內、腹內、囊內、軟骨內、腔內、體腔內、小腦內、腦室內、結腸內、宮頸管內、胃內、肝內、心肌內、骨內、骨盆內、心包內、胸膜內、前列腺內、肺內、直腸內、腎內、視網膜內、脊椎內、滑膜內、胸內、子宮內、膀胱內、推注、陰道、直腸、口腔及舌下。舉例而言，結合蛋白如本文之任一實施例中所描述經皮下投與。若局部投與TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白組合物，則該等組合物可以軟膏、膜、乳膏、經皮貼片、洗劑、凝膠、洗髮劑、噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳液之形式或熟習此項技術者熟知之其他形式調配。參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第19版， Mack Pub.Co.,Easton,Pa.(1995)。對於非可噴霧局部劑型，通常使用包含與局部施用相容之載劑或一或多種賦形劑且動態黏度較佳大於水之黏性半固體或固體形式。適合調配物包括(但不限於)溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、粉末、搽劑、油膏及其類似物，其在必要時滅菌或與助劑(例如，防腐劑、穩定劑、濕潤劑、緩衝劑或鹽)混合以影響各種特性(諸如，滲透壓)。其他適合之局部劑型包括可噴霧氣霧劑製劑，其中較佳與固體或液體惰性載劑組合之活性成分與加壓揮發性物質(例如，氣態推進劑，諸如FREON®)混合封裝或封裝於擠壓瓶中。必要時，亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。此類額外成分之實例為此項技術中熟知。
本發明之方法可包含例如藉由使用吸入器或噴霧器經肺投與與氣霧劑一起調配之組合物。參見例如，美國專利第6,019,968號、第5,985,320號、第5,985,309號、第5,934,272號、第5,874,064號、第5,855,913號、第5,290,540號及第4,880,078號；及PCT公開案第WO 92/19244號、第WO 97/32572號、第WO 97/44013號、第WO 98/31346號及第WO 99/66903號，以上每一者皆以全文引用的方式併入本文中。
若本發明之方法包含鼻內，則TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白組合物可以氣霧劑、噴霧劑、霧狀物或液滴形式調配。TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可以來自加壓包裝或噴霧器之氣霧噴霧劑形式使用適合推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳)遞送。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來確定。用於吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒(例如，由明膠組成)可調配成含有化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
若本發明之方法包含經口投與，則組合物可以經口之錠劑、膠 囊、扁囊劑、膠囊錠、溶液、懸浮液及其類似物之形式調配。錠劑或膠囊可藉由習知方式用醫藥學上可接受之賦形劑製備，該等賦形劑諸如黏合劑(例如，預膠凝化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或乙醇酸澱粉鈉)；或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆。用於經口投與之液體製劑可呈(但不限於)溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可呈現為乾燥產品，在使用之前用水或其他適合媒劑復水。此類液體製劑可藉由習知方式用醫藥學上可接受之添加劑製備，該等添加劑諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油酯、乙醇或分級分離植物油)；及防腐劑(例如，甲基或丙基-對羥基苯甲酸酯或山梨酸)。該等製劑亦可適當地含有緩衝鹽、調味劑、著色劑及甜味劑。用於經口投與之製劑可經適當調配以緩慢釋放、控制釋放或持續釋放預防劑或治療劑。
本發明之方法可包含藉由注射(例如，藉由快速注射或連續輸液)投與經調配用於非經腸投與之組合物。注射用調配物可以添加有防腐劑之單位劑型(例如，於安瓿或多劑量容器中)呈現。該等組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且在各種實施例中可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈在使用之前用適合媒劑(例如，無菌無熱原質水)復水之粉末形式。
本發明之方法可另外包含投與調配為儲槽式製劑之組合物。此類長效調配物可藉由植入(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，例如組合物可用適合之聚合或疏水性材料(例如，如於可接受之油中的乳液)或離子交換樹脂或微溶衍生物(例如，如微溶鹽) 調配。
在另一實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白可在控制釋放或持續釋放系統中例如經由泵遞送(參見Langer，見上文；Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：20；Buchwald等人(1980)Surgery 88：507；Saudek等人(1989)N.Engl.J.Med.321：574)。在另一實施例中，聚合材料可用於達成TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之控制釋放或持續釋放(參見例如，Goodson述於Medical Applications of Controlled Release，第II卷，第6章，Applications and Evaluation,(Langer及Wise編)(CRC Press,Inc.,Boca Raton,1984)，第115-138頁；Ranger及Peppas(1983)J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；Levy等人(1985)Science 228：190；During等人(1989)Ann.Neurol.25：351；Howard等人(1989)J.Neurosurg.71：105)；美國專利第5,679,377號、第5,916,597號、第5,912,015號、第5,989,463號及第5,128,326號；及PCT公開案第WO 99/15154號及第WO 99/20253號。用於持續釋放調配物之聚合物之實例包括(但不限於)聚(2-羥基甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯醯胺、聚(乙二醇)、聚丙交脂(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)及聚原酸酯。在某些實施例中，用於持續釋放調配物之聚合物為惰性，不含可濾出之雜質，儲存穩定，無菌且生物可降解。在其他實施例中，控制釋放或持續釋放系統可置放在接近預防或治療標靶，因此僅需要全身劑量之一部分(參見例如，Goodson，於Medical Applications of Controlled Release中，見上文，第2卷，第115-138頁(1984))。
控制釋放系統已在Langer之概述中討論(1990,Science 249：1527-1533)在。熟習此項技術者已知之任何技術均可用於製造用於本發明 操作法中的一或多種治療劑之持續釋放調配物。參見例如，美國專利第4,526,938號；PCT公開案WO 91/05548；PCT公開案WO 96/20698；Ning等人(1996)Radiother.Oncol.39：179-189；Song等人(1995)PDA J.Pharm.Sci.Tech.50：372-397；Cleek等人(1997)Pro.Int'l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24：853-854；及Lam等人(1997)Proc.Int'l.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.24：759-760；以上每一者皆以全文引用的方式併入本文中。
在組合物為編碼TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之核酸/核苷酸之一個實施例中，核酸係藉由構築其作為適當核酸表現載體之一部分來製備，並投與以使其變為胞內，例如藉由使用反轉錄病毒載體(參見美國專利第4,980,286)號，藉由直接注射，藉由使用微粒轟擊(例如，基因槍；Biolistic,Dupont)，藉由用脂質或細胞表面受體或轉染劑包覆，或藉由與已知進入細胞核之同源盒樣肽連接來投與(參見例如，Joliot等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1864-1868)。或者，核酸可例如藉由同源重組而經胞內引入及併入宿主細胞DNA內用於表現。
用於本發明之方法的TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白醫藥組合物係調配成與其預期投與途徑相容。通常，用於靜脈內投與之組合物為於無菌等張水性緩衝劑中之溶液。該組合物亦可包括增溶劑或局部麻醉劑，諸如利多卡因(lignocaine)，以減輕注射位點之疼痛。
在某些實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白與此項技術中已知之半衰期延伸媒劑連接。此類媒劑包括(但不限於)Fc域、聚乙二醇及葡聚糖。此類媒劑描述於例如美國專利第6,660,843號及公佈的PCT公開案第WO 99/25044號中，出於任何目的，兩者皆以全文引用的方式併入本文中。
在各種實施例中，該方法進一步包括向個體投與第二藥劑，諸 如一或多種DMARD。在某些實施例中，DMARD為甲胺喋呤。在各種實施例中，DMARD為合成的。在各種實施例中，DMARD為或包含生物製劑。在各種實施例中，DMARD為或包含非生物製劑或小分子。在各種實施例中，DMARD為柳氮磺胺吡啶、金諾芬(auranofin)、金化合物、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、環孢素A(ciclosporin A)、抗瘧疾藥劑、d-青黴胺(d-penicillamine)或類視黃素(retinoid)或其組合。
在各種實施例中，DMARD之投與為全身性的或局部至個體之區域或擴散至治療區域。在各種實施例中，DMARD之投與為靜脈內或藉由皮下注射(例如，在臂部或腹部中)。
在各種實施例中，個體在投與TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之前已用DMARD治療一段時間。舉例而言，該時間段為至少兩天、一週或一個月。在各種實施例中，該時間段為約一個、兩個、三個、四個、五個或六個月。在各種實施例中，在投與DMARD之後投與TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白。在某些實施例中，在DMARD之後數分鐘、數小時、數天或數月，投與TNF-α/IL-17 DVD至IgTM結合蛋白。在各種實施例中，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白與DMARD大致同時投與。或者，在投與DMARD之前數分鐘、數小時、數天或數月，投與TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白。
在各種實施例中，投與TNFα/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白改善個體中與PsA相關之至少一種陰性病狀或PsA相關症狀。在各種實施例中，PsA相關症狀選自由以下組成之群：炎症、僵硬、疼痛、骨侵蝕、骨質疏鬆、關節變形、神經病狀、結疤、心臟病症/病狀、血管病症/病狀、高血壓、疲乏、貧血、體重減輕、體溫異常、發熱、肺病狀/疾病、腎病狀/病症、肝病狀/病症、眼部病症/病狀、皮膚病症/病狀、腸病症/病狀及感染。
在該方法之各種實施例中，向個體投與結合蛋白提高個體中一或多個牛皮癬性關節炎指標之評分。舉例而言，牛皮癬性關節炎指標選自由以下組成之群：醫師對疾病活動性之整體評估、患者所報導之結果、健康評估調查表(HAQ-DI)、患者之疾病活動性整體評估(VAS)、抗藥物抗體(ADA)之量測或存在、壓痛關節計數(TJC)、腫脹關節計數(SJC)、患者之疼痛評估、類風濕性關節炎之工作不穩定性量表、簡式健康調查(SF-36)、美國風濕病學院(ACR)(例如，ACR20、ACR50及ACR70)、達成低疾病活動性(LDA)的個體之比例、疾病活動性評分28(DAS28，例如基於C反應蛋白之DAS28)、臨床疾病活動性指數(CDAI)、簡單疾病活動性指數(SDAI)及臨床緩解標準。
本發明係關於投與結合IL-17或TNF-α之結合蛋白或其抗原結合部分，諸如結合IL-17及TNF-α之DVD-IgTM結合蛋白，用於治療PsA。本發明之各種態樣係關於雙特異性抗體及其抗體片段、DVD-IgTM結合蛋白及其醫藥組合物以及核酸、重組表現載體及宿主細胞用於製造此類抗IL-17/TNF-α結合蛋白之用途。本發明之方法亦涵蓋能夠與抗IL-17及/或抗TNF-α結合蛋白競爭之任何結合蛋白或抗體之用途。在某些實施例中，結合蛋白為包含實例1中所展示之序列中的一或多者之DVD-IgTM結合蛋白。
定義
除非本文中另外定義，否則科學及技術術語應具有一般技術者通常所理解之含義。術語之含義及範疇應為清楚的，然而，在任何潛在不明確性之情況下，本文所提供之定義優先於任何辭典或外部定義。此外，除非上下文另外要求，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。除非另外說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及諸如「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不受限制。
一般而言，除非另外指示，否則與本文所描述之細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學及蛋白質與核酸化學及雜交結合使用之命名法及技術為此項技術中熟知且常用的彼等命名法及技術，且描述於在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中。酶促反應及純化技術係根據製造商之說明書如此項技術中通常所進行或另外如本文所描述來進行。除非另外指示，否則與本文所描述之分析化學、合成有機化學及藥用與醫藥化學結合使用之命名法及技術為此項技術中熟知且常用的彼等命名法及技術，且描述於在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中。標準技術用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送及治療患者。舉例而言，使用結合蛋白(例如，DVD-IgTM結合蛋白)生產及製造組合物之調配物及方法描述於美國20140161817及美國專利第8,835,610號及第8,779,101號中，其中每一者皆以全文引用的方式併入本文中。
所選術語定義為如下：
術語「雙重可變域免疫球蛋白」及「DVD-IgTM」意謂包含兩個第一及兩個第二多肽鏈，各自獨立地包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n之DVD結合蛋白，其中VD1為第一可變域；VD2為第二可變域；C為恆定域；X1為連接子；X2為Fc區；及n為0或1。在該方法之各種實施例中，DVD-Ig包含第一及第二多肽鏈，其中該第一多肽鏈包含第一VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中VD1為第一重鏈可變域；VD2為第二重鏈可變域；C為重鏈恆定域；X1為連接子，其限制條件為其不為CH1；X2為Fc區；及n獨立地為0或1；且其中該第二多肽鏈包含第二VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中VD1為第一輕鏈可變域；VD2為第二輕鏈可變域；C為輕鏈恆定域；X1為連接子，其限制條件為其不為CH1；X2不包含Fc區；及n獨立地為0或1。DVD-Ig分子之設計、表現 及特徵的描述提供於PCT公開案第WO 2007/024715號、第WO 2010/102251號、美國專利第7,612,181號及Wu等人Nature Biotech.,25：1290-1297(2007)中，各者皆以全文引用的方式併入本文中。
術語「阿達木單抗(adalimumab)」或「Humira®」意謂僅含有人類肽序列之重組人類免疫球蛋白(IgG1)單株抗體。阿達木單抗係藉由重組DNA技術在哺乳動物細胞表現系統中產生。重組抗體由1330個胺基酸組成且分子量為大致148千道爾頓。阿達木單抗由全人類重鏈及輕鏈可變區(賦予人類TNF特異性)及人類IgG1重鏈及κ輕鏈序列組成。阿達木單抗以高親和力及特異性結合於可溶性TNF-α但不結合於淋巴毒素-α(TNF-β)。阿達木單抗亦調節由TNF誘導或調節之生物反應。在用阿達木單抗治療後，炎症之急性期反應物(C反應蛋白[CRP]及紅血球沈降速率[ESR])及血清細胞激素之水準快速降低。
術語「腫瘤壞死因子」、「TNF」、「TNFα」及「TNF-α」意謂參與正常發炎性及免疫反應之天然存在之細胞激素。水準提高之腫瘤壞死因子在病理性炎症中起重要作用。阿達木單抗特異性結合於TNF，且藉由阻斷其與p55及p75細胞表面TNF受體之相互作用來中和TNF之生物功能。
術語「生物活性」意謂分子之所有固有生物特性。
術語「改善疾病之抗風濕藥物」及「DMARD」意謂調節、減輕或治療與免疫系統疾病相關之症狀及/或演進，疾病包括自體免疫疾病(例如，風濕性疾病及牛皮癬性疾病)、移植相關病症、發炎性疾病及免疫增殖性疾病。DMARD可為合成DMARD(例如，改善習知合成疾病之抗風濕藥物)或生物製劑DMARD。舉例而言，DMARD包括甲胺喋呤、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、環孢靈(Neoral®、Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)、羥基氯奎(Plaquenil®)、硫唑嘌呤(Imuran®)或其組合。在各種實施例中，DMARD用於治療或控制與 PsA相關之演進、關節退化及/或失能。
除非另外與上下文矛盾，否則術語「多肽」意謂胺基酸之任何聚合鏈，且涵蓋天然或人工蛋白質、多肽類似物或蛋白質序列之變異體或其片段。多肽可為單體或聚合的。對於抗原性多肽，多肽片段視情況含有至少一個連續或非線性之多肽抗原決定基。至少一個抗原決定基片段之精確邊界可使用一般技術確認。
術語「變異體」意謂胺基酸序列之胺基酸的添加、缺失或保守取代不同於給定多肽但保留給定多肽之生物活性的多肽(例如，變異體TNF-α可與抗TNF-α抗體競爭結合於TNF-α)。胺基酸之保守取代，亦即，用相似特性(例如，親水性及帶電區域之程度及分佈)之不同胺基酸置換胺基酸在此項技術中識別為保守取代。如此項技術中所理解，保守取代可部分藉由考慮胺基酸之親水指數來識別(參見例如，Kyte等人(1982)J.Mol.Biol.157：105-132)。胺基酸之親水性亦可用於識別將產生保留生物功能之蛋白質的取代。在肽之情況下胺基酸親水性之考慮准許計算彼肽之最大局部平均親水性，其為一種已報導與抗原性及免疫原性密切相關之適用量測(參見例如，美國專利第4,554,101號)。如此項技術中所理解，具有相似親水性值之胺基酸的取代可產生保留生物活性(例如免疫原性)之肽。在一個態樣中，取代係用親水性值在彼此之±2內的胺基酸進行。胺基酸之親水指數及親水性值皆受彼胺基酸之特定側鏈影響。與彼觀測結果一致，與生物功能相容之胺基酸取代理解為視胺基酸且尤其彼等胺基酸之側鏈之如由疏水性、親水性、電荷、尺寸及其他特性展現的相對相似性而定。術語「變異體」亦涵蓋已藉由諸如蛋白分解、磷酸化或其他轉譯後修飾來區別處理但保留其生物活性或抗原反應性(例如，與TNF-α及IL-17結合之能力)之多肽或其片段。除非另外與上下文矛盾，否則術語「變異體」涵蓋變異體片段。
術語「分離之蛋白質」及「分離之多肽」意謂一種蛋白質或多肽，其藉助於其來源或衍生源而不與以其天然狀態伴隨其的天然締合組分締合；實質上不含來自同一物種之其他蛋白質，由來自不同物種之細胞表現，或在自然界中不存在。因此，化學合成或在不同於其天然來源的單元之蜂窩式系統中合成之蛋白質或多肽將與其天然締合組分分離。蛋白質或多肽亦可藉由使用此項技術中熟知之蛋白質純化技術來分離而呈現為實質上不含天然締合組分。
術語「人類IL-17」及「hIL-17」意謂IL-17A。在某些實施例中，人類IL-17具有胺基酸序列SEQ ID NO：1。IL-17A可形成包含兩個15kD IL-17A蛋白(hIL-17A/A)之均二聚蛋白及包含15kD IL-17A蛋白及15kD IL-17F蛋白(hIL-17A/F)之雜二聚蛋白。hIL-17A及hIL-17F之胺基酸序列展示於表1中。術語「hIL-17」包括重組hIL-17(rhIL-17)，其可藉由標準重組表現方法製備。
術語「IL-17/TNF-α結合蛋白」意謂結合IL-17及TNF-α之雙特異性結合蛋白(例如，DVD-IgTM蛋白)。除非本文具體指定，否則雙特異性結合蛋白內之TNF-α結合區及IL-17結合區(例如，DVD-IgTM蛋白之VD1或VD2)之相對位置不固定。
術語「人類TNF-α」、「hTNF-α」及「hTNF」意謂人類細胞激素之17kD分泌形式及26kD膜締合形式，其生物活性形式由非共價結合 之17kD分子的三聚體組成。hTNF-α之結構進一步描述於例如Pennica等人(1984)Nature 312：724-729；Davis等人(1987)Biochem.26：1322-1326；及Jones等人(1989)Nature 338：225-228中。術語「hTNF-α」包括重組人類TNF-α(「rhTNF-α」)。hTNF-α之胺基酸序列展示於表2中。
關於抗體、蛋白質或肽與第二化學物質之相互作用的術語「特異性結合(specific binding/specifically binding)」意謂該相互作用視化學物質上特定結構(例如，抗原決定子或抗原決定基)之存在而定。若在含有抗原決定基A(或游離未標記抗原決定基A)之分子存在下抗體對抗原決定基「A」具有特異性，其中「A」經標記，則該抗體將減少結合於抗體之標記A的量。
「特異性結合搭配物」為特異性結合對之一成員。術語「特異性結合對」包含兩個不同分子，其經由化學或物理方式特異性結合於彼此(例如，抗原(或其片段)及抗體(或其抗原反應片段)。因此，除常見免疫分析之抗原及抗體特異性結合對之外，其他特異性結合對可包括生物素及抗生物素蛋白(或抗生蛋白鏈菌素)、碳水化合物及凝集素、互補核苷酸序列、效應分子及受體分子、輔因子及酶、酶抑制劑及酶及其類似物。此外，特異性結合對可包括為原始特異性結合成員之類似物的成員，例如分析物-類似物。免疫反應性特異性結合成員包括分離或以重組方式產生之抗原、抗原片段及抗體，包括單株及多株抗 體以及其複合物、片段及變異體(包括變異體片段)。在特異性結合對之成員之間的相互作用之情況下，術語「特異性(specific/specificity)」係指相互作用之選擇性反應性。
術語「抗體」意謂由四個多肽鏈(兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈)或其任何功能片段、突變體、變異體或衍生物組成之任何免疫球蛋白(Ig)分子，其保留Ig分子之基本抗原決定基結合特徵。此類突變體、變異體或衍生物抗體格式為此項技術中已知，其非限制性實施例論述於下文中。
術語「人類抗體」包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。人類抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如，藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變)，例如在CDR且尤其CDR3中。然而，術語「人類抗體」不包括衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植至人類構架序列上之抗體。
術語「重組人類抗體」意謂藉由重組方式製備、表現、產生或分離之人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體所表現之抗體、自重組、組合型人類抗體庫分離之抗體、自針對人類免疫球蛋白基因為轉殖基因之動物(例如，小鼠)分離之抗體；或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。然而，在某些實施例中，此類重組人類抗體經受活體外突變誘發(或當使用人類Ig序列之動物轉殖基因時，為活體內體細胞突變誘發)，且因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列雖然衍生自且與人類生殖系VH及VL序列相關，但該等胺基酸序列為可不活體內天然存在於人類抗體生殖系抗體庫內之序列。
術語「CDR」意謂抗體可變序列內之互補決定區。重鏈及輕鏈之 每一可變區中有三個CDR，對於每一可變區，其表示為CDR1、CDR2及CDR3。術語「CDR組」意謂存在於抗原結合位點之單個可變區(亦即VH或VL)中之一組三個CDR。此等CDR之精確邊界已根據不同系統不同地加以界定。由Kabat(Kabat等人(1987,1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Maryland)描述之系統不僅提供適用於抗體之任何可變區之明確的殘基編號系統，且亦提供界定三個CDR之精確殘基邊界。此等CDR可稱為Kabat CDR。Chothia及同事(Chothia及Lesk(1987)J.Mol.Biol.196：901-917及Chothia等人(1989)Nature 342：877-883)發現，Kabat CDR內之某些子部分採用幾乎一致的肽主鏈構形，儘管胺基酸序列之水準具有極大多樣性。此等子部分表示為L1、L2及L3或H1、H2及H3，其中「L」及「H」分別表示輕鏈區及重鏈區。此等區可稱為Chothia CDR，其具有與Kabat CDR重疊之邊界。界定與Kabat CDR重疊之CDR的其他邊界已由Padlan等人(1995)FASEB J.9：133-139及MacCallum(1996)J.Mol.Biol.262(5)：732-745描述。另外其他CDR邊界界定可不嚴格遵循以上系統中之一者，但仍然將與Kabat CDR重疊，但其可根據特定殘基或殘基組或甚至全部CDR不顯著影響抗原結合之預測或實驗結果而縮短或延長。本文所用之方法可利用根據此等系統中任一者界定之CDR，但某些實施例使用Kabat或Chothia界定之CDR。
術語「Kabat編號」、「Kabat定義」及「Kabat標記」意謂編號比抗體或其抗原結合部分之重鏈及輕鏈可變區中之其他胺基酸殘基更可變(亦即高變)的胺基酸殘基之系統(Kabat等人(1971)Ann.NY Acad.Sci.190：382-391及Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH公開案第91-3242號)。對於重鏈可變區，高變區 對於CDR1在胺基酸位置31至35範圍內，對於CDR2在胺基酸位置50至65範圍內，且對於CDR3在胺基酸位置95至102範圍內。對於輕鏈可變區，高變區對於CDR1在胺基酸位置24至34範圍內，對於CDR2在胺基酸位置50至56範圍內，且對於CDR3在胺基酸位置89至97範圍內。
在過去二十年間關於可變重鏈及輕鏈區之胺基酸序列之廣泛公共資料庫的成長及分析已產生對可變區序列內之構架區(FR)與CDR序列之間的典型邊界的理解，且使得熟習此項技術者能夠根據Kabat編號、Chothia編號或其他系統精確確定CDR。參見例如，Kontermann及Dübel編，Antibody Engineering(Springer-Verlag,Berlin,2001)，第31章，第432-433頁中之Martin,「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains」。以下提供在可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)區之胺基酸序列內確定Kabat CDR之胺基酸序列的適用方法：為識別CDR-L1胺基酸序列：自VL區之胺基末端開始大致24個胺基酸殘基；CDR-L1序列之前的殘基始終為半胱胺酸(C)；CDR-L1序列之後的殘基始終為色胺酸(W)殘基，通常Trp-Tyr-Gln(W-Y-Q)，且亦Trp-Leu-Gln(W-L-Q)、Trp-Phe-Gln(W-F-Q)及Trp-Tyr-Leu(W-Y-L)；長度通常為10至17個胺基酸殘基。
為識別CDR-L2胺基酸序列：在CDR-L1之末端之後開始始終16個殘基；CDR-L2序列之前的殘基一般為Ile-Tyr(I-Y)，且亦Val-Tyr(V-Y)、Ile-Lys(I-K)及Ile-Phe(I-F)；長度始終為7個胺基酸殘基。
為識別CDR-L3胺基酸序列： 在CDR-L2之末端之後開始始終33個胺基酸；CDR-L3胺基酸序列之前的殘基始終為半胱胺酸(C)；CDR-L3序列之後的殘基始終為Phe-Gly-X-Gly(F-G-X-G)(SEQ ID NO：49)，其中X為任何胺基酸；長度通常為7至11個胺基酸殘基。
為識別CDR-H1胺基酸序列：自VH區之胺基末端開始大致31個胺基酸殘基且在半胱胺酸(C)之後始終9個殘基；CDR-H1序列之前的殘基始終為Cys-X-X-X-X-X-X-X-X(SEQ ID NO：50)，其中X為任何胺基酸；CDR-H1序列之後的殘基始終為Trp(W)，通常Trp-Val(W-V)，且亦Trp-Ile(W-I)及Trp-Ala(W-A)；長度通常為5至7個胺基酸殘基。
為識別CDR-H2胺基酸序列：在CDR-H1之末端之後開始始終15個胺基酸殘基；CDR-H2序列之前的殘基通常為Leu-Glu-Trp-Ile-Gly(L-E-W-I-G)(SEQ ID NO：51)，且亦其他變異體；CDR-H2序列之後的殘基為Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala(K/R-L/I/V/F/T/A-T/S/I/A)；長度通常為16至19個胺基酸殘基。
為識別CDR-H3胺基酸序列：在CDR-H2之末端之後開始始終33個胺基酸殘基且在半胱胺酸(C)'之後始終3個CDR-H3序列之前的殘基始終為Cys-X-X(C-X-X)，其中X為任何胺基酸，通常Cys-Ala-Arg(C-A-R)；CDR-H3序列之後的殘基始終為Trp-Gly-X-Gly(W-G-X-G)(SEQ ID NO：52)，其中X為任何胺基酸；長度通常為3至25個胺基酸殘基。
相對於構築DVD-IgTM結合蛋白或其他結合蛋白分子，術語「連接子」、「肽連接子」或「連接子多肽」意謂單個胺基酸或包含由用於連接一或多個抗原結合部分之肽鍵接合之兩個或兩個以上胺基酸殘基的多肽。此類連接子多肽為此項技術中熟知(參見例如，Holliger等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90：6444-6448；Poljak(1994)Structure,2：1121-1123)。例示性連接子包括(但不限於)GGGGSG(SEQ ID NO：14)、GGSGG(SEQ ID NO：15)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO：16)、GGSGGGGSG(SEQ ID NO：17)、GGSGGGGSGS(SEQ ID NO：18)、GGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：19)、GGGGSGGGGSGGGG(SEQ ID NO：20)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：21)、ASTKGP(SEQ ID NO：22)、ASTKGPSVFPLAP(SEQ ID NO：23)、TVAAP(SEQ ID NO：24)、RTVAAP(SEQ ID NO：25)、TVAAPSVFIFPP(SEQ ID NO：26)、RTVAAPSVFIFPP(SEQ ID NO：27)、AKTTPKLEEGEFSEAR(SEQ ID NO：28)、AKTTPKLEEGEFSEARV(SEQ ID NO：29)、AKTTPKLGG(SEQ ID NO：30)、SAKTTPKLGG(SEQ ID NO：31)、SAKTTP(SEQ ID NO：32)、RADAAP(SEQ ID NO：33)、RADAAPTVS(SEQ ID NO：34)、RADAAAAGGPGS(SEQ ID NO：35)、RADAAAAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：36)、SAKTTPKLEEGEFSEARV(SEQ ID NO：37)、ADAAP(SEQ ID NO：38)、ADAAPTVSIFPP(SEQ ID NO：39)、QPKAAP(SEQ ID NO：40)、QPKAAPSVTLFPP(SEQ ID NO：41)、AKTTPP(SEQ ID NO：42)、AKTTPPSVTPLAP(SEQ ID NO：43)、AKTTAP(SEQ ID NO：44)、AKTTAPSVYPLAP(SEQ ID NO：45)、GENKVEYAPALMALS(SEQ ID NO：46)、GPAKELTPLKEAKVS(SEQ ID NO：47)及 GHEAAAVMQVQYPAS(SEQ ID NO：48)。
術語「中和」意謂在結合蛋白特異性結合抗原時抗原(例如，細胞激素TNF-α及IL-17)之活性(例如，生物活性)降低。較佳地，本文所描述之中和結合蛋白結合於人類TNF-α及/或人類IL-17，導致細胞激素之生物活性的抑制。較佳地，中和結合蛋白結合TNF-α及IL-17，且使TNF-α及IL-17之生物活性降低了至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%或95%以上。中和結合蛋白對TNF-α及IL-17之生物活性的抑制可藉由量測此項技術中熟知之TNF-α及IL-17生物活性之一或多個指標來評估。
術語「活性」包括諸如抗體，例如結合於TNF-α及/或IL-17之抗TNF-α及/或抗IL-17抗體對抗原之結合特異性/親和力之活性。
術語「抗原決定基」意謂能夠特異性結合於免疫球蛋白或T細胞受體之多肽決定子。在某些實施例中，抗原決定基決定子包括分子之化學活性表面基團，諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基，且在某些實施例中，可具有特定三維結構特徵及/或比電荷特徵。抗原決定基為抗體所結合之抗原之區域。在某些實施例中，據稱抗體在其優先識別其在蛋白質及/或大分子之複雜混合物中的標靶抗原時特異性結合抗原。據稱在抗體交叉競爭(一者阻止另一者之結合或調節效果)時抗體結合於同一抗原決定基。另外，抗原決定基之結構定義(重疊、相似、一致)具資訊性，但因為功能定義涵蓋結構(結合)及功能(調節、競爭)參數，所以其通常更具相關性。
術語「一致性百分比」意謂兩個序列(完整胺基酸序列或其部分)之間的相似性之定量量測。序列之間的序列一致性之計算為熟習此項技術者已知。舉例而言，為測定兩個胺基酸序列之一致性百分比，出於最佳比較目的進行序列比對(例如，出於最佳比對，可在第一及第二胺基酸序列中之一或兩者中引入間隙)。隨後比較相應胺基酸位置 或核苷酸位置處的胺基酸殘基。若第一序列中之位置由與第二序列中相應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據，則蛋白質在彼位置處一致。兩個序列之間的一致性百分比與該等序列共有的一致位置數目有關，考慮兩個序列之最佳比對所需要引入的間隙數目及各間隙長度。舉例而言，兩個胺基酸或核酸序列之間的一致性百分比可為約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、98%或99%或99%以上。
序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之測定係使用數學算法實現。兩個胺基酸序列之間的一致性百分比可使用比對軟體程式使用預設參數測定。適合程式包括例如CLUSTAL W(參見Thompson等人(1994)Nucl.Acids Res.22：4673-4680)或CLUSTAL X。
關於胺基酸序列之術語「實質上一致」意謂第一胺基酸序列含有足夠或最小數目之與第二胺基酸序列中之比對胺基酸殘基一致的胺基酸殘基，使得第一及第二胺基酸序列可具有常見結構域及/或常見功能活性。舉例而言，含有常見結構域之胺基酸序列與本文所描述之DVD-IgTM結合蛋白(例如，包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：9或其部分或組合之DVD-IgTM結合蛋白)具有至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、98%或99%或99%以上一致性之蛋白質將實質上與DVD-IgTM結合蛋白一致。在各種實施例中，實質上一致蛋白質包括與SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：9或其部分或組合至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或99%以上一致之胺基酸序列。
術語「表面電漿子共振」為允許藉由例如使用BIAcore系統(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,New Jersey)在生物感測器基質內偵測蛋白質濃度之變化來分析即時分子相互作用(例如雙特異性相互作用及結合常數)之光學偵測方法。關於進一步描述，參見Jönsson等人(1993)Ann.Biol.Clin.51：19-26；Jönsson等人(1991),BioTechniques 11：620-627；Johnsson等人(1995)J.Mol.Recognit.8：125-131；及Johnsson等人(1991)Anal.Biochem.198：268-277。
術語「Kon」、「Kon」及「kon」係指如此項技術中已知，結合蛋白(例如，抗體)與抗原形成締合複合物(例如，抗體/抗原複合物)之締合的速率常數或「締合速率常數」。術語「Kon」亦已知為術語「締合速率常數」或「ka」。此值指示抗體與其標靶抗原之結合速率或在抗體與抗原之間形成複合物之速率，如由以下方程式所展示：抗體(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab-Ag
術語「Koff」、「Koff」及「koff」係指如此項技術中已知，結合蛋白(例如，抗體)自締合複合物(例如，抗體/抗原複合物)之解離的速率常數或「解離速率常數」。此值指示抗體自其標靶抗原之解離速率或Ab-Ag複合物隨時間推移分離為游離抗體及抗原，如由以下方程式所展示：Ab+Ag←Ab-Ag
術語「KD」及「Kd」係指「平衡解離常數」，且係指在平衡時以滴定法量測或藉由解離速率常數(Koff)除以締合速率常數(Kon)所獲得的值。締合速率常數(Kon)、解離速率常數(Koff)及平衡解離常數(KD)用於表示抗體與抗原之結合親和力。測定締合及解離速率常數之方法為此項技術中熟知。使用基於螢光之技術提供高靈敏度及檢查在平衡下生理緩衝液中之樣本的能力。可使用其他實驗方法及儀器，諸如BIAcore®(生物分子相互作用分析)分析。另外，亦可使用KinExA®(動力學排除分析)分析，其可獲自Sapidyne Instruments(Boise, Idaho)。
術語「AUC」及「曲線下面積」係指在投與一劑藥物之後在血漿藥物濃度-時間曲線下且反映暴露於藥物之實際身體的面積。AUC通常與清除率相關。在各種實施例中，較高清除率可與較小AUC相關，且較低清除率可與較大AUC值相關。在各種實施例中，AUC較高值表示較慢清除率。
術語「分佈體積」意謂其中所投與的全部藥物將必須稀釋以產生血漿濃度之流體的理論體積。在各種實施例中，分佈體積之計算可涉及在給藥之後血漿與身體其餘部分之間的藥物(例如，TNF-α/IL-17 DVD-IgTM結合蛋白或其抗原結合部分)分佈之定量。分佈體積為理論體積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以便產生所要的藥物之血液濃度。
術語「半衰期」及「T½」意謂一半藥物之濃度或活性(例如，藥理或生理)減小了一半之時間段。舉例而言，半衰期可涉及用於消除、排出或代謝一半劑量之時間。
術語「Cmax」意謂在已投與藥物之後在指定流體或樣本中所觀測到、定量或量測之藥物峰值濃度。在各種實施例中，Cmax之測定涉及在來自投與藥物之個體的樣本中觀測到的藥物/治療劑之最大或峰值血清或血漿濃度之部分定量。
術語「生物可用性」意謂在投與藥物之後藥物被吸收或變得可供細胞或組織使用之程度。舉例而言，在某些實施例中，生物可用性涉及在投與給定劑型之後被吸收且進入全身循環之劑量的分率或百分比之定量。參見2013年5月30日公佈之國際公開案第WO2013078135號，其以全文引用的方式併入本文中。
術語「標記」及「可偵測標記」意謂與特異性結合搭配物連接之部分，諸如抗體或分析物，例如使得兩個特異性結合搭配物之間的 反應可偵測。如此標記之特異性結合搭配物稱為「可偵測標記」。因此，術語「標記結合蛋白」意謂併有為識別結合蛋白或其所結合之配位體所提供之標記的蛋白質。在實施例中，標記為可產生可藉由目視或儀器方式偵測的信號之可偵測標記，例如併入放射性標記之胺基酸或將可藉由經標記之抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素(例如，含有可藉由光學或比色方法偵測之螢光標記或酶促活性的抗生蛋白鏈菌素)偵測之生物素基部分連接至多肽。用於多肽的標記之實例包括(但不限於)以下：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm)、色素原、螢光標記(例如，FITC、若丹明、鑭系磷光體)、酶促標記(例如，辣根過氧化酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光標記、生物素基、由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基(例如，白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)及磁性劑(例如，釓螯合物)。通常用於免疫分析之標記之代表性實例包括產生光之部分(例如，吖錠化合物)及產生螢光之部分(例如，螢光素)。就此而言，部分自我可能不為可偵測標記的但可在與又一部分反應之後變得可偵測。術語「可偵測標記」之使用意欲涵蓋後一類型之可偵測標記。
術語「結合蛋白結合物」意謂與第二化學部分(諸如治療劑或細胞毒性劑)化學連接之結合蛋白。
術語「藥劑」意謂化合物、化合物之混合物、生物分子(例如，生物大分子)或由生物材料製成之提取物。當在免疫分析之情況下使用時，結合蛋白結合物可為可偵測標記之抗體，其用作偵測抗體。
術語「晶體」及「結晶」意謂呈晶體形式之藥劑。晶體為物質之一種固態形式，其不同於諸如非晶形固態或液晶態之其他形式。晶體由原子、離子、分子(例如蛋白質，諸如抗體)或分子集合體(例如，抗原/抗體複合物)之規則、重複、三維陣列組成。此等三維陣列係根 據本領域中充分理解之特定數學關係排列。參見Giegé等人，第1章，於Crystallization of Nucleic Acids and Proteins,a Practical Approach，第2版，(Ducruix及Giegé編)(Oxford University Press,New York,1999)第1-16頁中。
術語「聚核苷酸」意謂兩種或兩種以上核苷酸，例如核糖核苷酸或去氧核苷酸或核苷酸之修飾形式的聚合物。該術語包括DNA之單鏈及雙鏈形式。
術語「分離之聚核苷酸」意謂(例如，基因組、cDNA或合成來源或其某種組合之)聚核苷酸藉助於其來源與在自然界中發現聚核苷酸之所有或一部分聚核苷酸不締合；可操作地連接於其在自然界中不連接之聚核苷酸；或在自然界中不作為較大序列之一部分存在。
術語「載體」意謂能夠將已與其連接之另一核酸轉運至細胞中之核酸分子，在細胞中其可複製及/或表現。一種載體類型為「質體」，其係指額外DNA片段可接合至其中之圓形雙鏈DNA環。另一載體類型為病毒載體，其中額外核酸片段可接合至病毒基因組中。某些載體能夠在引入其之宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如，非游離型哺乳動物載體)在引入宿主細胞中時可整合至宿主細胞之基因組中，且進而與宿主基因組一起複製。此外，某些載體能夠導引與其可操作地連接之基因表現(「重組表現載體」或「表現載體」)。一般而言，表現載體通常呈質體形式。載體亦可為病毒載體(例如，複製缺陷反轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒)。
術語「可操作地連接」係指所描述之組分處於准許其以其預期方式作用的關係中之併接。「可操作地連接」至編碼序列之控制序列係以使編碼序列之表現在與控制序列相容之條件下達成的方式接合。可操作地連接之序列包括與相關基因相鄰之表現控制序列及以反式作 用或以一定距離作用以控制相關基因之表現控制序列。術語「表現控制序列」意謂實現與其接合之編碼序列之表現及處理所必需的聚核苷酸序列。表現控制序列包括適當轉錄起始、終止、啟動子和增強子序列；有效RNA處理信號，諸如剪接及聚腺苷酸化信號；使細胞質mRNA穩定之序列；增強轉譯效率之序列(例如，克紮克共同序列(Kozak consensus sequence))；增強蛋白質穩定性之序列；及增強蛋白質分泌之序列。此類控制序列之性質視宿主生物體而不同；在原核生物中，此類控制序列一般包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列；在真核生物中，此類控制序列一般包括啟動子及轉錄終止序列。術語「控制序列」意謂其存在對表現及處理為至關重要之序列，且亦可包括存在為有利之額外組分，例如前導序列及融合搭配物序列。
術語「轉化」意謂外源性DNA進入宿主細胞之過程。轉化可在天然或人工條件下使用此項技術中熟知之各種方法進行。方法係基於轉化之宿主細胞選擇且可包括(但不限於)病毒感染、電穿孔、脂質體轉染及粒子轟擊。此類「轉化」細胞包括插入之DNA能夠複製作為自主複製質體或作為宿主染色體之一部分的穩定轉化細胞。其亦包括短暫表現插入之DNA或RNA持續有限時間段之細胞。
術語「重組宿主細胞」及「宿主細胞」意謂其中已引入外源性DNA之細胞。在實施例中，宿主細胞包含兩種或兩種以上(例如，多種)編碼核酸之抗體。此類術語不僅意欲指特定個體細胞，且亦指此類細胞之後代。由於某些修飾可能因突變或環境影響而出現在隨後世代中，此類後代可能實際上不與親本細胞一致，但仍包括於術語宿主細胞之範疇內。在實施例中，宿主細胞包括選自任一生命界之原核及真核細胞。在另一實施例中，真核細胞包括原生生物、真菌、植物及動物細胞。在另一實施例中，宿主細胞包括(但不限於)原核細胞株大腸桿菌(Escherichia coli)；哺乳動物細胞株CHO、HEK293、COS、 NS0、SP2及PER.C6；昆蟲細胞株Sf9；及真菌細胞釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。在各種實施例中，宿主細胞為非人類宿主細胞。
標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成、組織培養及轉化(例如，電穿孔、脂質體轉染)。酶促反應及純化技術可根據製造商之說明書或如通常在此項技術中所實現或如本文所描述來進行。前述技術及程序一般可根據此項技術中熟知及如在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所描述之習知方法進行。參見例如，Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989)。
術語「調節劑」意謂能夠改變或更改相關分子之活性或功能(例如，hTNF-α及hIL-17之生物活性)的化合物。舉例而言，調節劑可導致分子之某一活性或功能之量值相比於在不存在調節劑下所觀測到的活性或功能之量值有所增加或減小。在某些實施例中，調節劑為抑制劑，其使分子之至少一種活性或功能之量值減小。例示性抑制劑包括(但不限於)蛋白質、肽、抗體、肽體、碳水化合物或小有機分子。肽體描述於各種公開案中，例如PCT公開案第WO2001/83525號中，其以全文引用的方式併入本文中。
術語「促效劑」意謂在與相關分子接觸時使分子之某一活性或功能之量值相比於在不存在促效劑下所觀測到的活性或功能之量值有所增加之調節劑。特定相關促效劑可包括(但不限於)TNF-α及IL-17多肽、核酸、碳水化合物或結合於hTNF-α及hIL-17之任何其他分子。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」意謂在與相關分子接觸時使分子之某一活性或功能之量值相比於在不存在拮抗劑下所觀測到的活性或功能之量值有所減小之調節劑。特定相關拮抗劑包括阻斷或調節人類 TNF-α及IL-17之生物或免疫活性之彼等拮抗劑。人類TNF-α及IL-17之拮抗劑及抑制劑可包括(但不限於)蛋白質、核酸、碳水化合物或結合於人類TNF-α及IL-17之任何其他分子。
術語「有效量」意謂足以降低或改善病症或其一或多種症狀之嚴重程度及/或持續時間；預防病症演進；促使病症消退；預防與病症相關之一或多種症狀復發、發展、發作或演進；偵測病症；或增強或改善另一療法(例如，預防劑或治療劑)之預防或治療效果的療法之量。
術語「患者」及「個體」意謂動物，諸如哺乳動物，包括靈長類動物(例如，人類、猴及黑猩猩)、非靈長類動物(例如，牛、豬、駱駝、駱馬、馬、山羊、兔、綿羊、倉鼠、天竺鼠、貓、狗、大鼠、小鼠、鯨)、鳥及魚。在實施例中，患者或個體為人類，諸如接受治療或評估疾病、病症或病狀之人類；處於疾病、病症或病狀風險下之人類；及/或患有疾病、病症或病狀之人類。
術語「樣本」意謂一定數量之物質。術語「生物樣本」意謂一定數量之自活體或先前為活體獲得的物質。此類物質包括(但不限於)血液、血漿、血清、尿液、羊水、滑液、內皮細胞、白細胞、單核細胞、其他細胞、器官、組織、骨髓、淋巴結及脾。
根據本文所描述之方法及此項技術中已知之其他方法，術語「組分」意謂混合物、組合物、系統或套組之一部分，例如捕捉抗體、偵測或結合抗體、對照、校準劑、一系列校準劑、靈敏度板、容器、緩衝劑、稀釋劑、鹽、酶、酶之輔因子、偵測試劑、預處理試劑/溶液、受質(例如，呈溶液形式)、分析物、停止溶液，及可包括於測試樣本之分析用套組中的類似物，諸如患者尿液、血清或血漿樣本。一些組分可呈溶液形式或經凍乾以便復原用於分析中。
術語「對照」意謂不為或不含有分析物(「陰性對照」)或為或含 有分析物(「陽性對照」)之組分或組合物。陽性對照可包含已知濃度之分析物。「校準劑」意謂包含已知濃度之分析物的組合物。陽性對照可用於確立分析效能特徵，且為試劑(例如，分析物)之完整性的適用指標。
術語「預定截止值」及「預定水準」意謂藉由比較分析結果與預定截止值/水準用於評估診斷/預後/治療功效結果之分析截止值，其中預定截止值/水準已與各種臨床參數(例如，疾病嚴重程度、演進/無演進/改善等)相關。雖然本發明可提供例示性預定水準，但截止值仍可隨免疫分析之性質(例如，所用抗體)而變化。熟悉此相關技術者習知可擷取本文揭示內容用於其他免疫分析，以獲得彼等其他免疫分析法之免疫分析特定截止值。儘管預定截止值/水準之精確值可能隨分析法之間變化，但如本文所描述之相關性(若存在)一般應適用。
術語「風險」意謂當前或在未來某一時刻發生的特定事件之可能性或機率。術語「風險分層」意謂允許醫師將患者分類為低、中、高或最高風險罹患特定疾病、病症或病狀之已知臨床風險因素的陣列。
術語「DMARD抗性」及「對DMARD之抗性」意謂使用DMARD治療疾病、病症或病狀(例如，PsA)隨時間推移所觀測到或展現之功效損失。DMARD抗性可為多因素事件，包括藥物流出經由ABC轉運子增強、藥物吸收及藥物活化減弱、藥物解毒增強等。在各種實施例中，觀測到個體具有經DMARD治療不減輕之PsA症狀。
多個縮寫在本文中用於描述本發明之態樣。以下為常用縮寫之清單。
ACR 美國風濕病學院
ADA 抗藥物抗體
AE 不良事件
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANC 絕對嗜中性白血球計數
AS 僵直性脊椎炎
AST 天冬胺酸轉胺酶
BASDAI Bath僵直性脊椎炎疾病活動性指數
BCG 芽孢桿菌卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)
BL 基線
BUN 血尿素氮
CASPAR 牛皮癬性關節炎分類標準
C1M 基質金屬蛋白酶介導之I型膠原蛋白降解
C2M 基質金屬蛋白酶介導之II型膠原蛋白降解
C3M 基質金屬蛋白酶介導之III型膠原蛋白降解
CBC 全血細胞計數
COX 環加氧酶
CRA 臨床研究員
CRPM 基質金屬蛋白酶介導之C反應蛋白
CRO 合同研究組織
csDMARD 改善習知合成疾病之抗風濕藥物
CTX-II C端端肽II型膠原蛋白
CXR 胸部x射線
DAS28 疾病活動性評分28
DMARD 改善疾病之抗風濕藥物
DNA 去氧核糖核酸
DR 疾病反應
DVD-IgTM 雙重可變域免疫球蛋白
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報導表
EDC 電子資料採集
EOW 每隔一週
ESRB 外部安全性審查委員會
ET 提早終止
EW 每週
FDA 美國食品及藥物管理局
FU 隨訪
GCP 優良臨床實驗規範
HAQ-S 為脊椎關節病修改之健康評估調查表
HbcAb B型肝炎核心抗體
HbsAb B型肝炎表面抗原之抗體
HBsAg B型肝炎表面抗原
HBV B型肝炎病毒
HCV C型肝炎病毒
HIV 人類免疫缺乏病毒
hrs 小時
hsCRP 高靈敏度C反應蛋白
ICF 知情同意書
ICH 國際協調會議
IEC 獨立倫理委員會
IGRA 干擾素γ釋放分析
IL 介白素
IRB 機構審查委員會
ISR 注射位點反應
IUD 子宮內避孕器
IV 靜脈內
IVRS 交互式語音應答系統
IWRS 交互式網路應答系統
JAK Janus激酶
JIA 幼年特發性關節炎
mAB 單株抗體
MAD 多次遞增劑量
MDA 最小疾病活動性
MedDRA 監管活性醫學辭典
MMP-3 基質金屬蛋白酶3
mRNA 信使核糖核酸
MTX 甲胺喋呤
NRS 數值評定量表
NSAID 非類固醇消炎藥
NYHA 紐約心臟協會
OLE 開放標記擴展
PASDAS 牛皮癬性疾病活動性評分
PASI 牛皮癬面積及嚴重程度指數
PBMC 周邊血液單核細胞
PCR 聚合酶鏈反應
PD 過早停止或藥效學
PDE4 4型磷酸二酯酶抑制劑
PFS 預填充注射器
PG 藥物遺傳
PGA 醫師對疾病活動性之整體評估
PK 藥物動力學
POR 接收證明
PPD 純化蛋白質衍生物
Ps 牛皮癬
PsA 牛皮癬性關節炎
PT 較佳術語
PtGA 患者之疾病活動性整體評估
PUVA 補骨脂素及紫外線A
RA 類風濕性關節炎
RBC 紅血球
RNA 核糖核酸
SAE 嚴重不良事件
SAPS 牛皮癬症狀自我評估
SC 皮下
SCR 篩選
SDP 研究指定醫師
SF-36v2 簡式健康調查
SJC 腫脹關節計數
SOC 系統器官類別
SPARCC 加拿大脊椎關節炎研究協會
SUSAR 疑似意外嚴重不良反應
TB 肺結核
TJC 壓痛關節計數
TNF 腫瘤壞死因子
UC 潰瘍性結腸炎
ULN 正常值上限
UVA 紫外線A
VAS 視覺類比量表
VICM MMP產生的瓜胺酸波形蛋白片段
WBC 白血球
WHO 世界衛生組織
藥物動力學及統計學縮寫
ANCOVA 協方差分析
AUC 曲線下面積
AUC∞時間零至無窮之曲線下面積
AUCt 時間零至時間t之曲線下面積
C 濃度
Ct 在投與一劑之後在指定時間t之濃度
CL/F 明顯清除率
Cmax 最大觀測血漿濃度
Ctrough 在給藥時間間隔結束時觀測到的血清濃度
ECDF 經驗累積分佈函數
F 生物可用性
ITT 治療意願
KS 柯爾莫諾夫-斯米爾諾夫檢驗(Kolmogorov-Smirnov)
LLQ 定量下限
LOCF 末次觀測值結轉
IR 反應者不足
MAT 平均吸收時間
NR 非反應者
NRI非反應者歸責
OC 觀測病例
pKa 對數刻度酸解離常數
Rac 累積比
Rac(AUC) 在單次給藥之後由AUC τ、ss及AUC τ計算之累積比
t½ 半衰期
t½abs 吸收半衰期
Tmax 達到最大觀測血漿濃度之時間
ULQ 定量上限
V/F 明顯分佈體積
全身性過敏反應指標
1.累及皮膚、黏膜組織或兩者(例如，廣義蕁麻疹、瘙癢或面紅、腫脹嘴唇-舌頭-小舌)之疾病急性發作(數分鐘至數小時)及以下至少一者：
a.呼吸道損傷(例如，呼吸困難、喘息性支氣管痙攣、喘鳴、呼氣峰流速降低、血氧過少)。
b.BP或相關症狀或末梢器官功能障礙(例如，張力減退[崩潰]、暈厥、失禁)減輕。
2.對於研究藥物在數分鐘至數小時內發生之以下兩者或兩者以上。
a.累及皮膚黏膜組織(例如，廣義蕁麻疹、瘙癢-面紅、腫脹嘴唇舌頭-小舌)。
b.呼吸道損傷(例如，呼吸困難、喘息性支氣管痙攣、喘鳴、PEF降低、血氧過少)。
c.BP或相關症狀(例如，腹部痙攣性疼痛、嘔吐)減輕。
d.持續性胃腸道症狀(例如，腹部痙攣性疼痛、嘔吐)。
3.在暴露於研究藥物之後(在數分鐘至數小時內)BP減輕，收縮性BP為小於90mmHg或相比於人的基線BP為大於30%減少。*
* Sampson等人(2006).J Allergy Clin Immunol.117(2)：391-7。
嚴重全身過敏反應
過敏反應為由對研究藥物投與之不適當及過度免疫反應引起的臨床病徵或症狀，或病徵或症狀之群集。全身過敏反應為不在研究藥物投與之局部位點發生的過敏反應(例如，不為注射位點反應)。嚴重全身過敏反應為滿足嚴重不良事件標準之全身過敏反應。
CASPAR分類標準
為符合CASPAR(牛皮癬性關節炎分類標準)標準，*患者必須患有具有以下5個類別中的>3點之發炎性關節疾病(關節、脊椎或起止點(entheseal))：
1.當前牛皮癬之跡象、牛皮癬個人病史或牛皮癬家族病史。當前牛皮癬定義為現今存在的如由風濕病學家或皮膚病學家判定之牛皮癬性皮膚或頭皮疾病。†牛皮癬個人病史定義為可自患者、家庭醫師、皮膚病學家、風濕病學家或其他合格之醫療服務提供者獲得的牛皮癬病史。牛皮癬家族病史定義為根據患者報導之一級或二級親屬之牛皮癬病史。
2.典型牛皮癬性指甲營養不良，包括當前身體檢查所觀測到的甲剝離、點蝕及過度角化。
3.類風濕性因子存在之陰性測試結果，根據本地實驗室參考範圍，藉由除乳膠之外的任何方法但較佳藉由酶聯免疫吸附分析或濁度測定法。
4.當前指炎，定義為整個指腫脹，或由風濕病學家記錄之指炎病史。
5.近關節新骨形成之放射照相證據，在手或腳之平片上呈現為關節邊緣附近之不清楚骨化(但不包括骨贅形成)。
* CASPAR標準之特異性為98.7%且靈敏度為91.4%。
† 當前牛皮癬指定為2分；所有其他特徵指定為1分。
Taylor等人(2006)Arthr.Rheum.54(8)：2665-73。
熟習此項技術者將易於瞭解，本文所描述之本發明方法之其他適合的修改及改編顯而易見且可在不脫離本發明之範疇或本文所揭示之實施例的情況下使用適合等效物進行。
將參考以下實例更清楚地理解本發明，該等實例僅出於說明的目的被包括在內且不意欲為限制性的。
例證 實例1：構築TNF/IL-17 DVD-Ig TM 結合蛋白
構築多種人類抗人類TNF/IL-17雙重可變域免疫球蛋白(DVD-IgTM)蛋白質。TNF-α及IL-17之雙重結合及/或中和可對本文所描述之牛皮癬性關節炎及其他發炎性疾病之當前護理標準治療提供優良功效。以下展示TNF及IL-17 DVD-IgTM結合蛋白之胺基酸序列，包括ABT-122之重鏈及輕鏈胺基酸序列。
實例2：投與ABT-122之患者的初步研究
圖1中之資料展示在訪視第29天、第43天、第57天及第92天，達成醫師整體評估反應之個體的百分比為12.50%、37.50%、42.86%及33.33%。在每次訪視之各組約6-8個個體中，兩個安慰劑個體人工地減少用ABT-122 DVD-Ig結合蛋白治療之治療百分比。圖3展示醫師整體評估之個別個體評分。圖2中之資料展示在訪視第29天、第43天、第57天及第92天，達成PASI75評分之個體的百分比為37.50%、50.00%、57.14%及66.67%(圖2)。重要的是，個體在此時段期間展示每次連續訪視之PASI75評分提高。就如醫師對牛皮癬整體評估所描述之資料，圖2中各組(每次訪視6-8個個體)之資料包括兩個安慰劑個體。因此，明確指示若此等安慰劑個體實際上已投與ABT-122 DVD-Ig結合蛋白，則治療反應將甚至更大。圖4展示個別個體PASI75評分。患有牛皮癬之個體與隨後在ABT-122治療之後的同一個體之比較展示結合蛋白明顯減少皮膚上可見的斑塊。
實例3：研究ABT-122在對甲胺喋呤具有不充分反應之患有活動性牛皮癬性關節炎之個體中的安全性、耐受性及功效之2期研究
健康志願者用ABT-122之首次人類研究在單次劑量投與藉由IV途徑高達10mg/kg及藉由SC途徑高達3mg/kg之後展現良好耐受性。來自另一疾病適應症研究之不知情安全性資料展示在兩個研究中在八劑高達3mg/kg EW的ABT-122之後ABT-122良好耐受。兩個研究之安全性審查委員會及研究者發現經由3mg/kg EW皮下給藥八劑ABT-122之安全性及耐受性概況為可接受的。
此研究中過敏反應或其他給藥後全身反應之風險藉由協議定義之納入及排除標準、研究設計特徵及指定的安全性監測程序降至最低。另外，過敏反應之風險進一步藉由以下考慮因素減低：1)ABT-122主要結合於可溶性細胞激素(TNF及IL-17)；2)ABT-122充當拮抗 劑或中和抗體，且不充當促效劑；3)ABT-122不觸發活體外細胞激素釋放；及4)在藉由皮下投與途徑給藥之任何動物中未觀測到臨床前過敏反應。
基於由先前ABT-122研究呈現之安全性資料，PsA患者藉由皮下途徑接受多劑ABT-122之風險被視為可管理及可接受的。
TNF-α及IL-17皆已展示為PsA疾病表現之重要貢獻者，PsA疾病表現包括皮膚特徵、周邊關節特徵及脊椎及接骨點炎之特徵，但先前尚未展現使用雙特異性抗TNF-α/IL-17分子治療PsA。
將此2期隨機、雙盲、雙虛設、活性劑對照及安慰劑對照、平行組多中心研究設計成評估基於背景甲胺喋呤(MTX)所給與的不同劑量之ABT-122之安全性、耐受性、功效、藥物動力學及免疫原性。根據選擇標準選擇符合條件的患有PsA之男性及女性個體來參與研究。此研究(M14-197)亦包括探索性生物標記來研究ABT-122之其他藥效學效果。
此研究包括在第一劑研究藥物之30天內進行的30天篩選期及12週雙盲、活性劑對照及安慰劑對照治療期(圖1)。此研究設計成招收大致220個個體以滿足科學及監管目標，而不招收與道德考慮因素匹配之過度數量的個體。
個體群體
此研究招收已診斷患有PsA至少三個月且進行MTX之穩定療法至少四週之男性及女性個體。
納入標準：
1.成人男性或女性，年齡為18歲或更年長。
2.在用牛皮癬性關節炎分類(CASPAR)第一次篩選之日期之前至少三個月持續時間之PsA診斷，在篩選時確認診斷。
3.患有由在除腋窩或腹股溝以外的區域中直徑2cm之至少一 種牛皮癬病變定義之活性牛皮癬。
4.患有由以下最小疾病活動性標準定義之活性關節炎：˙在篩選時3個腫脹關節(以66個關節計數計)，˙在篩選時3個壓痛關節(以68個關節計數計)。
5.服用穩定劑量之甲胺喋呤(MTX)，定義為：˙口服或非經腸治療3個月，˙在基線之前，以不變施用模式服用穩定劑量持續至少4週，˙穩定MTX劑量為10毫克/週且適用的批准本地標記之上限，˙個體亦可服用穩定劑量之非類固醇消炎藥(NSAID)柳氮磺胺吡啶及/或羥基氯奎，只要其亦服用甲胺喋呤。
排除標準：
1.先前暴露於任何腫瘤壞死因子抑制劑，包括阿達木單抗。
˙若TNF抑制劑未由於缺乏功效或安全性之問題而停止，則可招收高達30%(大致66個個體)之先前暴露於TNF抑制劑者。在基線訪視之前，個體必須洗掉此等藥物之至少5個半衰期。
˙服用先前阿達木單抗之個體可不招收於該研究中。
˙若在基線訪視之前個體洗掉此等藥物之至少5個半衰期，則將准許先前暴露於其他非TNF抑制劑，即改善生物疾病之抗風濕藥物(DMARD)。
2.當前用傳統口服DMARD治療，包括習知合成DMARD(csDMARD)(除用除MTX之外的柳氮磺胺吡啶及/或羥基氯奎伴隨治療以外)。在基線訪視之前，口服DMARD必須洗掉除MTX以外的藥物之至少5個半衰期。
˙個體可能已暴露於先前Janus激酶(JAK)抑制劑，只要其已停止治療至少5個半衰期。
3.在30天基線訪視內穩定規定劑量之口服潑尼松或潑尼松等效 物>10毫克/天。
4.在基線訪視之先前4週內，關節內或非經腸投與皮質類固醇。允許穩定醫學病狀之吸入皮質類固醇。
5.在篩選訪視時以下實驗室值：˙確認血色素：男性<9g/dL且女性<8.5g/dL，˙絕對嗜中性白血球計數(ANC)<1500mm3(或黑色非洲裔個體為<1200細胞/微升)，˙天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)>正常值上限(ULN)之1.5倍或膽紅素3mg/dL，˙血清肌酐>ULN的1.5倍，˙血小板<100,000(細胞/立方毫米)(109/L)，˙如由研究者評估之臨床上顯著異常篩選實驗室結果。
方法
在濃度為100毫克(mg)之適用於製造醫藥形式之調配物緩衝劑中製備ABT-122劑量。參見表5。獲得具有全人類重鏈及輕鏈之重組人類抗體阿達木單抗(Humira®)，與注射用溶液(40mg/0.8ml)作為預填充注射器。參見表6。
研究包括篩選期，隨後12週雙盲治療期及在最後一次治療訪視之後的隨訪期。個體以3：3：3：1方式隨機分組為四個給藥組。對於該研究(66個個體)之不知情部分，皮下投與EW ABT-122安慰劑劑量持續0-12週。其他三個給藥組(兩劑ABT-122及一劑阿達木單抗)在各給藥組中藉由皮下注射向66個個體投與。該研究之給藥組包括：阿達木單抗(Humira®)40mg劑量每隔一週(EOW)投與；ABT-122抗IL-17/TNF DVD-IgTM蛋白劑量A(120mg)每週(EW)投與；及ABT-122抗IL-17/TNF DVD-IgTM蛋白劑量B(240mg)每週(EW)投與。
個體每週接受ABT-122或ABT-122之匹配安慰劑以及阿達木單抗 或其阿達木單抗之匹配安慰劑經過11個治療週EOW投與。個體在研究期間每次訪視接受不大於3次注射，且被要求在給藥之後在現場停留至少1小時以便安全性監測。個體繼續其每週穩定劑量之MTX及葉酸。
避免SC注射之區域包括：任何血管、皮膚之增厚或壓痛處、疤痕、纖維組織、病變、妊娠紋、瘀傷、紅腫、痣或其他皮膚缺陷。注射位點應相隔至少1吋且距離肚臍至少2吋。
阿達木單抗及阿達木單抗之安慰劑的投與模式為皮下注射。阿 達木單抗注射用溶液50mg/mL(0.8mL)及阿達木單抗之安慰劑注射用溶液0.8mL在使用之前不需要任何復原。ABT-122藥品(活性劑或安慰劑)以凍乾粉末形式提供。各小瓶之ABT-122用1.2mL注射用無菌水復原，提供100mg/mL ABT-122活性劑或安慰劑溶液。復原藥物經由皮下(SC)注射投與。所投與之總體積視指定劑量水準而定。
結果量測
與經安慰劑治療之個體進行比較，經ABT-122治療之個體在第12週之主要結果量測之美國風濕病學院反應率(ACR)20改變。ACR標準量測壓痛及腫脹關節計數、第0週至第12週患者之疼痛評估、整體疾病活動性及身體功能、醫師對疾病活動性及急性期反應物之整體評估的改良。次要結果量測包括第0週至第12週ABT-122與阿達木單抗相比之ACR 20的變化。可能已分析之額外二級標準包括例如在第12週達成ACR50反應者狀態之個體的比例；在第12週ACRn之經驗累積分佈函數(ACRn量測壓痛及腫脹關節在第12週計數、患者之疼痛評估、整體疾病活動性及身體功能、醫師對疾病活動性及急性期反應物之整體評估的百分比改良)；疾病活動性評分(DAS)28之變化(由使用28個關節計數之疾病活動性評分(DAS28)及根據第0週至第12週之高靈敏度C反應蛋白(hsCRP)實驗室測試確定)；牛皮癬性關節炎疾病活動性評分或PASDAS之變化(由壓痛或腫脹關節計數、患者報導之第0週至第12週結果及hsCRP實驗室測試確定)；第0週至第12週牛皮癬目標病變評分之變化(由紅斑、斑塊脫屑及斑塊厚度評分確定)；及在第12週達成ACR70反應者狀態之個體的比例。
功效分析 主要功效變數
此研究之主要端點為ACR20在第12週之ACR反應率。個體在以下情況下視為ACR20反應者： 1.SJC計數(66個關節計數)及TJC計數(68個關節計數)已相比於基線減少了20%或20%以上；及2.至少五分之三之其餘ACR核心組量測展示基線評估降低20%或20%以上；●患者之疼痛評估VAS，●患者之關節炎疾病活動性整體評估(PtGA)VAS，●醫師對關節炎疾病活動性之整體評估(PGA)VAS，●患者藉由健康評估調查表-(HAQ-S)之身體功能評估，及●急性期反應物(hsCRP)。
主要端點分析
主要功效分析為比較ABT-122治療與安慰劑組之間在第12週之ACR20反應率。用經修飾之ITT分析組進行主要功效分析。根據LOCF對在第12週之前停止治療之個體分類。使用阿格雷斯蒂-庫爾(Agrestil-Coull)方法計算各治療組之反應速率治療效果及相關80%及95%信賴區間之估計值。使用卡方檢驗或在正態近似不適當時費舍爾(Fisher)精確測試進行ABT-122與對照組(阿達木單抗與安慰劑)之間的比較。各ABT-122治療組與安慰劑之間的比較用於判定是否滿足主要目標。各ABT-122治療組與阿達木單抗之間在第12週之ACR20反應率的第二次比較幫助在未來試驗中通知ABT-122可能優於阿達木單抗之可能性。
進行主要端點之以下靈敏度分析：
●使用NRI估算法重複主要分析。在第12週之前停止之個體視為非反應者。
●使用混合估算重複主要分析。在第12週之前由於功效缺乏或不良事件而停止之個體視為非反應者。根據LOCF對出於其他原因停止之個體分類。
●在不估算的情況下使用所觀測到的病例重複主要分析。
次要功效變數
次要端點包括：●在第12週ACR50/70反應率，●在第12週ACRn之經驗累積分佈函數，●在第12週DAS28(hsCRP)相比於基線之變化，●在第12週PASDAS相比於基線之變化，及●在第12週牛皮癬目標病變評分相比於基線之變化。
ACR50及ACR70反應率類似地定義為ACR20，反應組之臨限值分別為50%及70%。
ACRn定義為以下三個變數之平均值：1.TJC之改良百分比；2.SJC之改良百分比；及3.以下五個其餘ACR核心組量測值之中值改良百分比：●患者之疼痛評估(VAS)，●患者之關節炎疾病活動性整體評估(VAS)，●醫師對關節炎疾病活動性之整體評估(VAS)，●患者藉由健康評估調查表-(HAQ-S)之身體功能評估，及●hsCRP
計算且標繪各治療組之ACRn經驗累積分佈函數(ECDF)，且藉由使用柯爾莫諾夫-斯米爾諾夫檢驗(KS)測試進行比較。各治療組之ECDF定義為ACR反應t之個體的數目除以治療組中對於所有為0至1之t的個體之數目。
DAS28(hsCRP)評分係基於在第12週TJC、SJC、患者之關節炎疾病活動性整體評估(PtGA)(以mm計)及hsCRP(以mg/L計)之組合量測值的連續按比例縮放確定。
其中為平方根且ln為自然對數。
牛皮癬性疾病活動性評分(PASDAS)為在第12週的組合之關節評估、PRO及hsCRP量測值之連續按比例縮放。
(利茲(Leeds)接骨點炎計數+1)+0.37 ln(壓痛指炎計數+1)+0.102 ln(hsCRP+1)+2) * 1.5， 其中為平方根且ln為自然對數。PGA為醫師對關節炎疾病活動性之整體評估且PtGA為患者之關節炎疾病活動性整體評估。SF36-PCS為SF36儀器中之物理組件規模。
患有牛皮癬性關節炎之患者中牛皮癬之目標病變評分係藉由在儀器中添加評分來計算。
生物標記： 疾病反應生物標記
在表6中所指定之時間點收集個體之額外血液及尿液樣本以評估疾病反應。分析樣本之與PsA之疾病活動性/預後、自體免疫/炎症及/或對抗PsA藥物(包括ABT-122或此類藥物)之反應相關的非遺傳標記之量測
皮膚活組織檢查生物標記
在表6中所指定之時間點收集皮膚樣本以評估與PsA之疾病活動性/預後、自體免疫/炎症及/或對抗PsA藥物(包括ABT-122或此類藥物)之反應相關的生物標記及基因表現。
a.在監管及IRB批准後，捲入單獨開放標記協議之個體將不需要35天隨訪電話呼叫或70天隨訪作為此試驗之一部分。
b.在研究藥物投與之前30天內進行。
c.更新病史。
d.在必要時且在醫師評估/調查表所需時應進行症狀導向之身體檢查。
e.將僅在篩選訪視時量測身高及體重(鞋子脫掉)。
f.若個體在篩選之90天內具有先前正常胸部x射線，則在篩選時不需要胸部x射線，或不需要按照本地指南。
g.在給藥之前收集。
h.在國家監管當局需要確認合格性時，個體將測試HIV且記錄該測試已進行。此測試係在本地實驗室進行。若測試結果指示陽性HIV感染，則個體將不符合研究參與條件。進行該研究之公司將不接收測試之結果且不知道任何陽性結果。
i.具有生育能力之所有女性將在研究招收之前的基線及在研究停止/完成時收集尿液樣本。將在現場測試尿液樣本。在國家監管當局需要時將在整個研究中進行每月妊娠測試。在陽性尿液妊娠測試下的任何個體必須在該研究招收或繼續之前在中央實驗室進行陰性血清測試。
j.若發生疑似過敏反應或其他全身性給藥後反應，將在該反應之24小時內收集一次PK/ADA及尿液樣本。
k.視情況選用之樣本：個體將簽署額外同意書；若未簽署額外同意書，則將無視情況選用之樣本被收集。
l.若發生疑似過敏反應或其他全身性給藥後反應，可在該反應發作之1、3及24小時內收集此等血液樣本。
m.在其他程序之前。
n.將要求個體在給藥之後在現場停留至少1小時以便安全性監測。對於過早停止之個體，在過早停止訪視時將不給與研究藥物。
實例4：關於ABT-122在已完成先前研究M14-197 2期隨機對照試驗(RCT)之活性牛皮癬性關節炎個體中之2期多中心開放標記擴展(OLE)研究
使用ABT-122 DVD-IgTM結合蛋白在24週內進行2期多中心開放標記擴展(OLE)研究。在注射用溶液中使用凍乾物製備ABT-122。藥物為在適用於製造醫藥形式之調配物緩衝劑中之抗體樣分子(濃度為100mg/ml)。個體每隔一週皮下注射ABT-122(240mg)。該研究之主要目標為評估ABT-122在完成先前所描述之研究M14-197 2期RCT之服用背景MTX的PsA個體中之長期功效及安全性及耐受性。次要目標為探索繼續給藥對ABT-122之抗藥物抗體(ADA)概況的影響及探索ABT-122對功能、生活品質及疲乏之較長期影響。
納入標準：
1.本文所定義之已完成先前研究M14-197 ABT-122 RCT研究且尚未產生任何停止標準之個體。個體將為最小18歲且最大99歲。
2.若為女性，則個體必須已滿足以下標準之一：
●停經後(定義為無月經至少1年)。
●以手術方式不育(雙側卵巢切除或子宮切除)。
●完全禁慾性交作為個體之較佳生活方式。週期性禁慾不可接受。
●自此研究之招收時間直至最後一劑研究藥物之後至少150天，實施適當生育控制定義為以下生育控制方法中之至少兩者：○輸卵管結紮，○配偶輸精管結紮(至少提前6個月)(切除輸精管之男性配偶應為彼女性個體之唯一配偶)，○子宮內避孕器(IUD)，○具有殺精膠狀物或乳膏之隔膜、避孕海綿或子宮頸帽， ○激素避孕藥(注意，低劑量孕激素，僅口服避孕藥，諸如炔諾酮0.35mg及利奈孕醇(lynestrenol)0.5mg不視為適當的)，○在第一劑研究藥物之前至少2個月，開始與排卵抑制相關之組合(含有雌激素及孕激素)激素避孕：口服、陰道內或經皮或○雙重屏障避孕*定義為：男性避孕套加隔膜或子宮頸帽與殺精膠狀物或乳膏一起使用。
* 注意：女性避孕套及男性避孕套不應一起使用。此外，由於避孕海綿具有高失效率，尤其在經產女性中，其不應視為可接受替代物。
3.在最後一劑研究藥物之後長達150天，同意遵循以下指定之妊娠避免措施的協議之一的男性，包括抑制精子捐贈：
●使用避孕套之個體及使用子宮內避孕器(IUD)之女性配偶。
●使用避孕套之個體及使用激素避孕藥(口服、陰道、非經腸或經皮)；(注意，低劑量孕激素，僅口服避孕藥，諸如炔諾酮0.35mg及利奈孕醇0.5mg不視為適當的)。
●使用避孕套之個體及使用雙重屏障方法(具有殺精膠狀物、乳膏或殺精劑之避孕海綿、隔膜或陰道環)之女性配偶。
●完全禁慾性交作為個體之較佳生活方式；週期性禁慾不可接受。
4.在起始任何特定研究程序之前，個體必須已自願簽署經獨立倫理委員會(IEC)/機構審查委員會(IRB)批准之知情同意書且註明日期。
5.如研究者基於病史、所進行的身體檢查及實驗室概況之結果所測定，判定為良好健康狀況之個體。
排除標準：
1.在研究參與期間妊娠或哺乳或計劃妊娠。
2.在第1天(第0週)進行感染，在14天內尚未成功治療。
3.在研究參與期間，包括在最後一劑研究藥物之後長達120天，預期要求或接受任何活疫苗。
4.在另一調查研究中之當前招收；要求研究M14-197除外。
5.研究者出於任何原因認為個體為不適合繼續接受ABT-122之候選者。
將確定探索端點(第0週至第24週)
●藉由訪視之美國風濕病學院(ACR)20反應率。ACR20標準分析可涉及確定壓痛及腫脹關節計數、患者之疼痛評估、整體疾病活動性及身體功能、醫師對疾病活動性及急性期反應物之整體評估的改良。
●藉由訪視之ACR50反應率。ACR50標準分析可涉及量測壓痛及腫脹關節計數、患者之疼痛評估、整體疾病活動性及身體功能、醫師對疾病活動性及急性期反應物之整體評估的改良。
●藉由訪視之ACR70反應率。ACR70標準分析可涉及量測壓痛及腫脹關節計數、患者之疼痛評估、整體疾病活動性及身體功能、醫師對疾病活動性及急性期反應物之整體評估的改良。
●藉由訪視之ACR個別組分的變化。
●藉由訪視之疾病活動性評分DAS28[hsCRP]的變化。此分析可涉及使用28個關節計數(DAS28)及高靈敏度C反應蛋白(hsCRP)實驗室測試來確定疾病活動性評分。
●藉由訪視之牛皮癬性疾病活動性評分(PASDAS)的變化。PASDAS之變化可藉由壓痛或腫脹關節計數、患者報導之結果及hsCRP實驗室測試確定。
●藉由訪視之牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)的變化。此變化可藉由分析患者之牛皮癬的量及嚴重程度之評分來確定。
●藉由訪視之牛皮癬目標病變評分的變化。此變化可藉由分析斑塊紅斑、斑塊脫屑及斑塊厚度評分來確定。
●藉由訪視之指炎評估的變化。此變化可藉由確定雙手及雙腳之各指中存在指炎、腫脹及壓痛來分析。
●藉由訪視之包含加拿大全脊椎關節炎研究協會(SPARCC)之接骨點位點接骨點炎指數的變化。此變化可藉由確定接骨點炎之存在及嚴重程度來分析。
●藉由訪視之牛皮癬症狀自我評估(SAPS)的變化。此SAPS變化可藉由分析患者關於其牛皮癬症狀之嚴重程度所給與的評分來確定。
●皮膚活組織檢查/生物標記之變化。此等皮膚活組織檢查/生物標記變化可藉由分析視情況選用之樣本來評估與牛皮癬性關節炎(PsA)之疾病活動性/預後、自體免疫/炎症及/或對抗PsA藥物之反應相關的變化來確定。
●如藉由訪視之SF36v2所量測之生活品質、功能及工作的變化。生活品質可為自我報告之量測值，用於評估患者之身體功能及其活動如何受其疾病影響。
●生活品質、功能及工作之變化可藉由訪視之Bath AS疾病活動性指數(BASDAI)量測。生活品質可為自我報告之量測值，用於評估患者之身體功能及其活動如何受其疾病影響。
●如藉由訪視之疲乏數值評定量表所量測之生活品質、功能及工作的變化。生活品質可為自我報告之量測值，用於評估患者之身體功能及其活動如何受其疾病影響。
●如藉由訪視之睡眠品質量表所量測之生活品質、功能及工作的變化。生活品質可為自我報告之量測值，用於評估患者之身體功能及其活動如何受其疾病影響。
完成此研究M14-198或過早停止該研究之個體將根據研究者之最 佳臨床判斷治療。在個體之最後一次訪視時，研究者將論述個體之適當後續治療。
自個體收集樣本(例如，血清樣本)，且使用本文所描述之方法分析(例如，藥物動力學、濃度及免疫原性)。
以引用的方式併入
本發明以全文引用的方式併入分子生物學、藥物遞送、免疫學、分子生物學及細胞生物學之領域中熟知之技術。此等技術包括(但不限於)以下公開案中所描述之技術：Ausubel等人(編)(1993)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,NY；Ausubel等人(編)(1999)Short Protocols In Molecular Biology John Wiley & Sons,NY(ISBN 0-471-32938-X)；Smolen及Ball(編)(1984)Controlled Drug Bioavailability Drug Product Design and Performance,Wiley,NY；Giege及Ducruix(1999)Crystallization of Nucleic Acids and Proteins,a Practical Approach，第2版，第201-16頁，Oxford University Press,NY；Goodson(1984)Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁；Hammerling等人(1981)Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,NY；Harlow等人(1988)Antibodies：A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版；Kabat等人(1987)Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,MD；Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH公開案第91-3242號；Kontermann及Dubel(編)(2001)Antibody Engineering Springer-Verlag,NY第790頁(ISBN 3-540-41354-5)；Kriegler(1990)Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual,Stockton Press,NY；Lu及Weiner(編)(2001)Cloning and Expression Vectors for Gene Function Analysis BioTechniques Press.Westborough,MA第298頁(ISBN 1-881299-21-X)；Langer及Wise(編)(1974)Medical Applications of Controlled Release,CRC Pres.,Boca Raton,FL；Old及Primrose(1985)Principles of Gene Manipulation：An Introduction To Genetic Engineering(第3版)Blackwell Scientific Publications,Boston,MA.Studies in Microbiology；第2卷：第409頁(ISBN 0-632-01318-4)；Sambrook等人(編)(1989)Molecular Cloning：A Laboratory Manual(第2版)Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY,第1-3卷(ISBN 0-87969-309-6)；Robinson(編)(1978)Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,NY；Winnacker(1987)from Genes To Clones：Introduction To Gene Technology；VCH Publishers,NY(由Horst Ibelgaufts翻譯).第634頁(ISBN 0-89573-614-4)。
此外，可在本申請案通篇中引用的所有引用之參考文獻(包括文獻參考、專利、專利申請案及網站)之內容出於任何目的以全文引用的方式明確地併入本文中，如同其中所引用之參考文獻一樣。
等效物
本發明可在不脫離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式實施。因此，前述實施例應在所有方面中視為說明性而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範疇由所附申請專利範圍而非前述描述指示，且因此本文意欲涵蓋申請專利範圍等效物之含義及範圍內出現的所有變化。
<110> 美商艾伯維有限公司
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Claims (70)

  1. 一種結合蛋白之用途，其用於製造用於治療患有牛皮癬性關節炎(PsA)之個體的藥物，其中該結合蛋白特異性結合IL-17及TNF-α。
  2. 如請求項1之用途，其中該結合蛋白為雙重可變域免疫球蛋白(DVD-IgTM)蛋白質。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該個體對用至少一種改善疾病之抗風濕藥物(DMARD)治療具有抗性。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：5之結合TNF-α之重鏈可變區(VH)及包含胺基酸序列SEQ ID NO：7之結合IL-17之VH。
  5. 如請求項1之用途，其中該結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：4。
  6. 如請求項1之用途，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：10之結合TNF-α之輕鏈可變區(VL)及包含胺基酸序列SEQ ID NO：12之結合IL-17之VL。
  7. 如請求項1之用途，其中該結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：9。
  8. 如請求項1之用途，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該結合蛋白進一步包含恆定區。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，該藥物係與DMARD一起投與。
  11. 如請求項10之用途，其中該DMARD選自由以下組成之群：甲胺喋呤(methotrexate)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、環孢靈 (cyclosporine)、來氟米特(leflunomide)、羥基氯奎(hydroxychloroquine)及硫唑嘌呤(azathioprine)。
  12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該結合蛋白經調配用於皮下投與。
  13. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該結合蛋白經調配用於靜脈內調配物。
  14. 如請求項1至13中任一項之用途，其中該結合蛋白之劑量選自由以下組成之群：約0.1毫克/公斤個體質量(mg/kg)；0.3mg/kg；1.0mg/kg；1.5mg/kg；3mg/kg；及10mg/kg。
  15. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該結合蛋白之劑量為約1.5mg/kg或約3mg/kg。
  16. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物係投與選自由以下組成之群的總劑量之該結合蛋白：1至25mg、25至50mg、50至75mg、75至100mg、100至200mg、100至125mg、125至150mg、150至175mg、175至200mg、200至225mg、225至250mg、250至275mg、275至300mg、300至325mg、325至350mg及350至400mg。
  17. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥物用於以約120毫克或約240毫克之劑量每週投與。
  18. 如請求項1至17中任一項之用途，其中該藥物投與一次以上。
  19. 如請求項18之用途，其中該藥物用於每天、每隔一天、每週、每隔一週、每月或每隔一個月投與至少一次。
  20. 如請求項10至19中任一項之用途，其中該個體接受每週小於10mg之甲胺喋呤劑量。
  21. 如請求項10至20中任一項之用途，其中該個體在投與該藥物之前已用該DMARD治療一段時間，且該個體對一或多種DMARD 活性具有約1-99%抗性。
  22. 如請求項10至21中任一項之用途，該藥物係與DMARD一起投與。
  23. 如請求項1至22中任一項之用途，該結合蛋白改善該個體之與PsA相關之至少一種陰性病狀。
  24. 如請求項22之用途，其中該至少一種陰性病狀選自由以下組成之群：自體免疫反應、炎症、僵硬、疼痛、骨侵蝕、骨質疏鬆、關節變形、關節破壞、神經病狀、結疤、心臟病症、血管病症、高血壓、疲乏、貧血、體重減輕、體溫異常、肺病症、腎病症、肝病症、眼部病症、皮膚病症、腸病症及感染。
  25. 如請求項24之用途，其中該自體免疫反應包含至少一種抗藥物抗體(ADA)之存在或偵測。
  26. 如請求項24之用途，其中該神經病狀包含刺痛、麻木或灼痛。
  27. 如請求項24之用途，其中該體溫異常包含發熱。
  28. 如請求項1至27中任一項之用途，其中該結合蛋白改善該個體中至少一個PsA指標之評分。
  29. 如請求項28之用途，其中該PsA指標選自由以下組成之群：美國風濕病學院反應率(American College of Rheumatology Response Rate；ACR)ACR20、ACR50、ACR70；達成低疾病活動性(LDA)之個體的比例；腫脹關節；壓痛關節；患者之疼痛評估；整體疾病活動性及身體功能；醫師對疾病活動性及急性期反應物含量之整體評估；疾病活動性評分(DAS)28；牛皮癬性關節炎疾病活動性評分(PASDAS)；牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)；斑塊紅斑、斑塊脫屑及斑塊厚度；指炎評估；包含加拿大全脊椎關節炎研究協會(Total Spondyloarthritis Research Consortium of Canada；SPARCC)之接骨點位點接骨點炎指數； 牛皮癬症狀自我評估(SAPS)；如藉由SF36v2所量測之生活品質、功能及工作；自我報告之生活品質；如藉由Bath AS疾病活動性指數(BASDAI)所量測之生活品質、功能及工作的變化；如藉由疲乏數值評定量表所量測之生活品質、功能及工作；如藉由睡眠品質量表所量測之生活品質、功能及工作；牛皮癬目標病變評分；達成ACR70反應者狀態之個體的比例；及牛皮癬性關節炎分類(CASPAR)。
  30. 如請求項29之用途，其中該DAS28係基於C反應蛋白含量。
  31. 如請求項28或29之用途，其中該結合蛋白使該PsA指標改善了至少約1%、3%、5%、7%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%或99%以上。
  32. 如請求項1至31中任一項之用途，其中係偵測該個體之至少一個生物標記之表現或活性的調節。
  33. 如請求項32之用途，其中該生物標記選自由以下組成之群：高靈敏度C反應蛋白(hsCRP)、基質金屬肽酶(MMP)、血管內皮生長因子(VEGF)、MMP降解產物、C反應蛋白(CRPM)、前列腺素、氧化氮、具有凝血栓蛋白基元之去整合素與金屬蛋白酶(ADAMTS)、脂肪細胞激素、內皮生長因子(EGF)、骨形態生成蛋白(BMP)、神經生長因子(NGF)、P物質、誘導性氧化氮合成酶(iNOS)、C端端肽膠原蛋白I(cartoxin I)(CTX-I)、C端端肽膠原蛋白II(CTX-II)、II型膠原蛋白新肽(TIINE)、肌酐、波形蛋白(vimentin)、瓜胺酸化波形蛋白、MMP降解之波形蛋白及VICM。
  34. 如請求項33之用途，其中該MMP包含MMP-9。
  35. 如請求項33之用途，其中該MMP降解產物包含I型膠原蛋白 (C1M)、II型膠原蛋白(C2M)或III型膠原蛋白(C3M)。
  36. 如請求項33之用途，其中該結合蛋白調節該生物標記之表現及/或活性達至少1%、3%、5%、7%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或99%以上。
  37. 一種結合蛋白之用途，其用於製造用於治療患有PsA之個體的藥物，其中該個體對用甲胺喋呤治療具有抗性，其中該結合蛋白特異性結合IL-17及TNF-α，其中該結合蛋白為雙重可變域免疫球蛋白(DVD-IgTM)蛋白質，且其中該結合蛋白包含至少一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈多肽及至少一個包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈多肽，其中該藥物係每週投與且其中向該個體投與總量為約120mg或240mg之該結合蛋白。
  38. 一種結合蛋白之用途，其用於製造用於治療患有PsA之個體的藥物，其中該個體曾使用或目前正使用甲胺喋呤治療，其中該結合蛋白為結合TNF-α及IL-17之雙重可變域免疫球蛋白(DVD-Ig)結合蛋白，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈，其中該藥物係投與如下劑量之該結合蛋白質：0.005(毫克/公斤)mg/kg至0.01mg/kg、0.01mg/kg至0.05mg/kg、0.05mg/kg至0.1mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.5mg/kg至1mg/kg、1mg/kg至1.5mg/kg、1.5mg/kg至2mg/kg、2mg/kg至3mg/kg、3mg/kg至4mg/kg、4mg/kg至5mg/kg、5mg/kg至6mg/kg、6mg/kg至7mg/kg、7mg/kg至8mg/kg、8mg/kg至9mg/kg或9mg/kg至10mg/kg該個體質量。
  39. 一種結合蛋白之用途，其用於製造用於治療患有PsA之個體的藥物，其中該個體曾使用或目前正使用甲胺喋呤治療，其中該結 合蛋白為結合TNF-α及IL-17之雙重可變域免疫球蛋白(DVD-Ig)結合蛋白，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈，其中該藥物係投與一劑或多劑。
  40. 如請求項37至39中任一項之用途，其中該藥物經調配用於靜脈內使用。
  41. 如請求項37至39中任一項之用途，其中該藥物經調配用於皮下使用。
  42. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該藥物用於與該甲胺喋呤一起投與。
  43. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該結合蛋白係調配成選自由以下組成之群的劑量：約0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg及10mg/kg。
  44. 如請求項37至43中任一項之用途，其中識別該個體之與該PsA相關之至少一種症狀的嚴重程度或持續時間之改善的識別。
  45. 如請求項44之用途，其中該個體中關於與該PsA相關之症狀的嚴重程度或持續時間之改善的識別包括採用用於PsA之評分、測試或指標。
  46. 如請求項45之用途，其中該評分、該測試或該指標選自由以下組成之群：美國風濕病學院反應率(ACR)ACR20、ACR50、ACR70；達成低疾病活動性(LDA)之個體的比例；腫脹關節；壓痛關節；患者之疼痛評估、整體疾病活動性及身體功能；醫師對疾病活動性及急性期反應物含量之整體評估；疾病活動性評分(DAS)28；牛皮癬性關節炎疾病活動性評分(PASDAS)；牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)；斑塊紅斑、斑塊脫屑及斑塊厚度；指炎評估；包含加拿大全脊椎關節炎研究協會(Total Spondyloarthritis Research Consortium of Canada；SPARCC)之接骨點位點；接骨點炎指數；牛皮癬症狀自我評估(SAPS)；如藉由SF36v2所量測之生活品質、功能及工作；自我報告之生活品質；如藉由Bath AS疾病活動性指數(BASDAI)所量測之生活品質、功能及工作的變化；如藉由疲乏數值評定量表所量測之生活品質、功能及工作；如藉由睡眠品質量表所量測之生活品質、功能及工作；牛皮癬目標病變評分；達成ACR70反應者狀態之個體的比例；及牛皮癬性關節炎分類(CASPAR)。
  47. 如請求項46之用途，其中該DAS28係基於C反應蛋白含量。
  48. 如請求項1至47中任一項之用途，其中該結合蛋白進一步包含至少一個恆定區。
  49. 如請求項48之用途，其中重鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：8。
  50. 如請求項48之用途，其中輕鏈恆定區包含胺基酸序列SEQ ID NO：13。
  51. 如請求項1至50中任一項之用途，其中該藥物包含凍乾材料或來自凍乾材料之復原材料；及/或其中該藥物為無菌。
  52. 如請求項51之用途，其中該藥物包含流體或懸浮液。
  53. 如請求項1至52中任一項之用途，其中該結合蛋白包含結晶蛋白或結合物。
  54. 如請求項1至53中任一項之用途，其中該藥物用於投與至少兩次。
  55. 如請求項1至53中任一項之用途，其中在投與該藥物之前該個體經診斷對DMARD具有抗性。
  56. 如請求項37至55中任一項之用途，其中該藥物減輕陰性病狀及/或調節與該PsA相關之生物標記。
  57. 如請求項1至56中任一項之用途，其中該結合蛋白中和TNF及IL-17一段時間期。
  58. 如請求項57之用途，其中該時間期選自由以下組成之群：約4小時、12小時、1天、2天、3天、4天、10天、15天、18天、21天、36天、48天、60天、72天及84天。
  59. 如請求項1至58中任一項之用途，其中係偵測該個體之TNF-α介導之症狀的調節。
  60. 如請求項1至59中任一項之用途，其中係偵測該個體之IL-17介導之症狀的調節。
  61. 一種中和TNF及IL-17之雙特異性結合蛋白的劑量，其足以治療或預防至少一種PsA症狀。
  62. 如請求項60之劑量，其中該劑量包含約120mg或約240mg之雙特異性結合蛋白。
  63. 如請求項61或62之劑量，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：5之結合TNF-α之VH及包含胺基酸序列SEQ ID NO：7之結合IL-17之VH。
  64. 如請求項61或62之劑量，其中該結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：4。
  65. 如請求項61或62之劑量，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：10之結合TNF-α之VL及包含胺基酸序列SEQ ID NO：12之VL。
  66. 如請求項61或62之劑量，其中該結合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO：9。
  67. 如請求項61或62之劑量，其中該結合蛋白包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：4之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈。
  68. 如請求項61至67中任一項之劑量，其中該結合蛋白進一步包含 恆定區。
  69. 如請求項61至68中任一項之劑量，其中該結合蛋白包含與第二藥劑之結合物。
  70. 如請求項69之劑量，其中該第二藥劑選自由以下組成之群：免疫黏附分子、顯影劑、治療劑及細胞毒性劑。
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