TW201701875A - 使用油脂化合物類之治療方法 - Google Patents

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托爾 斯奇亞瑞特
大衛 菲斯爾
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Abstract

本揭露關於對需要治療或預防至少一種疾病或症狀之個體治療或預防該等疾病或症狀之方法，其包含給予式(I)化合物： □或彼之醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1和R2各別選自氫原子或直鏈、支鏈及/或環狀C1-C6烷基，唯R1和R2不皆為氫。該等疾病或症狀可關於冠狀心臟疾病(CHD；例如動脈粥樣硬化)、代謝徵候/胰島素抗性、及/或血脂異常症狀(諸如高三酸甘油脂血症(HTG)、升高之LDL-膽固醇、升高之總膽固醇、升高之Apo B及低HDL-膽固醇)。 本揭露進一步提供一種減緩動脈粥樣硬化發展之方法。亦揭露包含式(I)化合物之醫藥組成物。

Description

使用油脂化合物類之治療方法
本發明關於對需要治療之個體治療至少一種疾病或症狀之方法，其包含對該個體給予醫藥上有效量之式(I)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1和R2各別選自氫原子或直鏈、支鏈及/或環狀C1-C6烷基，唯R1和R2不皆為氫。該等疾病及/或病症可與例如心血管功能、免疫功能及/或胰島素作用有關。本發明亦提供治療動脈粥樣硬化及減緩及/或緩慢動脈粥樣硬化發展之進程之方法。
飲食之多不飽和脂肪酸(PUFAs)(其包括Ω-3脂肪酸)對影響正常健康和慢性疾病之多種不同生理過程具有作用，該等生理過程係諸如血脂量、心血管和免疫功能、 胰島素作用、神經元發育及視覺功能之調控。
Ω-3脂肪酸(例如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-廿二-4,7,10,13,16,19-己烯酸(DHA))調控血脂量、心血管和免疫功能、胰島素作用、神經元發育及視覺功能。Ω-3脂肪酸已顯現對心血管疾病(例如高血壓和高三酸甘油脂血症(HTG))之危險因子和凝血因子VII磷脂複合體活性之有益功效。Ω-3脂肪酸亦已顯現能降低血清甘油三酯、增加血清HDL膽固醇、降低收縮期和舒張期血壓及/或脈搏率及降低血液凝血因子VII-磷脂複合體之活性。
於人體內，膽固醇和甘油三酯係血流中脂蛋白複合體之一部分，該脂蛋白複合體可經超離心分離成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及極低密度脂蛋白(VLDL)級分。膽固醇和甘油三酯係由肝臟所合成並併入VLDL且隨後釋出至血漿。特徵為異常高血液膽固醇及/或脂質值之病症包括高膽固醇血症、高血脂症(高脂蛋白血症)、HTG及混合型血脂異常。高量之總膽固醇(總量-C)、LDL-C及載脂蛋白B100(LDL和VLDL之細胞膜複合體)可促使人體發生冠狀心臟疾病(CHD)。事實上，國家膽固醇教育學程成人治療組III(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(NCEP ATP III))之報告特別指出非HDL之膽固醇之降低係根本預防CHD之主要治療標的。
降低HDL-C及彼之轉運複合體(載脂蛋白A)之量亦與CHD之發展有關。人體之心血管發病率和死亡率係與總量-C和LDL-C之量有關且與HDL-C之量逆向相關。
諸如高LDL/非HDL膽固醇、高三酸甘油脂血症(HTG)及低HDL膽固醇之因子係代謝徵候之特徵，該代謝徵候代表代謝起源之脂質和非脂質(例如高血壓)危險因子之聚積。代謝徵候係與一般稱為胰島素抗性(其中胰島素之正常作用受損)之代謝疾病緊密連結。國家膽固醇教育學程成人治療組III(NCEP ATP III)建議：處理與代謝徵候有關之脂質和非脂質因子(諸如降低HTG和非HDL膽固醇)係根本預防CHD之次要治療標的。
已完全確立長鏈Ω-3脂肪酸EPA和DHA可用於治療HTG，且長鏈Ω-3脂肪酸EPA和DHA對與CHD有關之其他危險因子(諸如高血壓和血栓形成前狀態)能顯現有益功效。然而，長鏈Ω-3脂肪酸EPA和DHA對其他心血管危險因子(諸如LDL)顯現有限之生物性功效，因此需要改善長鏈Ω-3脂肪酸EPA和DHA之生物性功效。數個研究團體已對Ω-3脂肪酸之化學修飾進行研究，藉以影響Ω-3脂肪酸之生物性功效。參閱例如文獻Rossmeisl et al.(Obesity，Jan.15,2009)、Flock et al.(Acta Chemica Scandinavica，53：436,1999)及Pitt et al.(Synthesis,1240-42,1997)。
本揭露大抵關於一種對需要治療或預防至少一種疾病或症狀之個體治療或預防該等疾病或症狀之方法，其包含對該個體給予醫藥上有效量之式(I)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1和R2各別選自氫原子或直鏈、支鏈及/或環狀C1-C6烷基，唯R1和R2不皆為氫。
於至少一實施態樣中，該至少一種疾病或症狀係選自動脈粥樣硬化、周圍胰島素抗性、糖尿病症或血脂異常症狀。
本揭露亦包括一種對需要治療之個體減緩動脈粥樣硬化發展之方法，其包含對該個體給予醫藥上有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸：
或彼之醫藥上可接受之鹽或酯。
發明詳述
本揭露之特別方面將更為詳細地說明如下。本申請案使用且本文闡述之術語和定義欲表示於本揭露內之意義。
除非本文另有指明，各別形式之“一”、“一種(個)” 及“該/此”包括複數表示。
“近似”和“(大)約”表示與參考數或值幾近相同。通常應瞭解的是，本文所使用之“近似”和“(大)約”包含特定量、頻率或值之±5%。
“治療”、“處理”及“處置”包括能有益於人或非人之哺乳動物的任何治療應用/使用。對人與獸之處置皆含括於本揭露之範圍內。處置可應答現存之病症或可為預防治療性(即預防性)。
本文所使用之“投予/投藥”、“給予”及“施予”係指(1)由健康開業醫師或經其授權之代理人或於其指示下所提供、給予、配藥及/或開立處方之本揭露之化合物或組成物、及(2)由人病患或個體本身或非人之哺乳動物納入、攝取或耗用本揭露之化合物或組成物。
"醫藥上/藥學上有效量"表示足以達到所欲之藥理及/或治療功效之量(即達到所欲目的之所揭露的化合物之有效量)。雖然各別個體/病患之需要可能會改變，但是測定所揭露的化合物之有效量的最佳範圍係屬此技藝之範疇。通常，使用本發明所揭露之化合物以治療疾病及/或病症之劑量攝取可依據許多不同之因素加以決定，該等因素係諸如該個體/病患之類型、年齡、體重、性別、飲食及/或醫療狀態。
“醫藥組成物”表示呈適合醫療使用之任何型式的本揭露之化合物。
式(I)化合物可以各種不同之立體異構型式存在， 該等立體異構型式包括鏡像異構物、非鏡像異構物或彼等之混合物。當能瞭解的是，本發明包含式(I)化合物之所有光學異構物及彼等之混合物。因此，以非鏡像異構物、消旋體及/或鏡像異構物存在之式(I)化合物係屬於本揭露之範圍。
本揭露包括一種對需要治療或預防至少一種疾病或症狀之個體治療或預防該等疾病或症狀之方法，其包含對該個體給予醫藥上有效量之式(I)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1和R2各別選自氫原子或直鏈、支鏈及/或環狀C1-C6烷基，唯R1和R2不皆為氫。
於至少一實施態樣中，R1和R2選自氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
於至少一實施態樣中，該化合物係呈各種不同之立體異構型式，諸如鏡像異構物(R或S)、非鏡像異構物或彼等之混合物。
於至少一實施態樣中，該化合物係呈消旋型式。
若式(I)化合物係具有至少一個立體產生中心之抗衡離子的鹽或具有至少一個立體產生中心之醇的酯，該化合物可能具有多個立體中心。於此等情況下，本揭露之化合物可以非鏡像異構物存在。因此，於至少一實施態樣 中，本揭露之化合物係以至少一種非鏡像異構物存在。
於至少一實施態樣中，本揭露之化合物係2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸：
於至少一實施態樣中，至少一種疾病或症狀係選自動脈粥樣硬化、周圍胰島素抗性、糖尿病症或血脂異常症狀。
於至少一實施態樣中，血液膽固醇量降低，甘油三酯量降低，HDL量升高及/或動脈粥樣硬化損害之發生降低。
如例如PCT申請案號PCT/IB10/001251(2010年5月7日提出申請)所描述之方法並依據下述之實施例1至11，可製備式(I)化合物。實施例1至11係例示說明者，且熟習此技藝之人士當能瞭解如何應用此等一般方法以達成式(I)範圍內之其他化合物。本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽或酯之型式。例如，該式(I)化合物可呈酯之型式，諸如磷脂、甘油三酯、1,2-二甘油酯、1,3-二甘油酯、1-單甘油酯或2-單甘油酯。
適合本揭露之鹽包括但不限於NH4 +、金屬離子(諸如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+)、經質子化之一級胺(諸如三級丁銨、(3S,5S,7S)-金剛烷-1-銨、1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨)、經質子化之胺基吡啶(例如 吡啶-2-銨)、經質子化之二級胺(諸如二乙銨、2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己-1-銨、N-乙基萘-1-銨)、經質子化之三級胺(諸如4-甲基啉-4-鎓)及經質子化之胍(諸如胺基((4-胺基-4-羧基丁基)胺基)甲鎓)或經質子化之雜環(諸如1H-咪唑-3-鎓)之鹽。適合之鹽的其他實例包括經二質子化二胺(諸如乙-1,2-二銨或哌-1,4-二鎓)之鹽。本揭露之其他鹽可包含經質子化之幾丁聚糖：
本揭露提供對需要治療及/或預防至少一種疾病或症狀之個體治療及/或預防該等疾病或症狀之方法，其包含對該個體給予醫藥上有效量之式(I)化合物。該個體可為人或非人之哺乳動物。本揭露之化合物可以藥物(諸如醫藥組成物)之方式給予。
本揭露之組成物可包含至少一種式(I)化合物和任意地至少一種非活性藥學成分(即賦形劑)。非活性成分可溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、安定、保存、保護、著色、芳香及/或形塑活性成分成可施用且有效之製劑，致使該製劑可呈安定、方便及/或另一方面於使用上可被接受。賦形劑之實例包括但不限於溶劑、載劑、稀釋劑、結合劑、填料、甜味劑、芳香劑、pH調節劑、黏度調節劑、抗氧化劑、增量劑、保濕劑、崩解劑、溶液遲延劑、加速吸收劑、濕潤劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑、分散劑 及保存劑。賦形劑可具有一種以上之角色或功能或可被區分為一種以上之組群；區分僅係用於說明且不欲為限制。於某些實施態樣中，例如，至少一種該賦形劑可選自玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微結晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂質(諸如硬脂)或彼等之適當混合物。於某些實施態樣中，本揭露之組成物包含至少一種式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受之抗氧化劑(例如生育酚和3-BHA)。
本揭露之組成物可經調製成口服施予型式，例如藥片或軟或硬明膠膠囊。該劑型可呈適合口服施予之任何形狀，諸如球形、卵形、橢圓形、立方體形、規則及/或不規則形。可使用此技藝所習知之慣用的調製技術以調劑本揭露之化合物。於某些實施態樣中，該組成物可呈明膠膠囊或藥片之型式。
式(I)化合物之適當每日劑量可介於約5mg至約3g。例如，於某些實施態樣中，該每日劑量係介於約5mg至約1g、約10mg至約1g、約10mg至約800mg、約10mg至約600mg、約10mg至約500mg、約50mg至約500mg。於至少一實施態樣中，該每日劑量係介於約50mg至約500mg。該化合物可經例如1、2或3次/日施予。於至少一實施態樣中，式(I)化合物之施予量係介於約10mg至約500mg/劑量。於至少一實施態樣中，該 式(I)化合物係經每日施予1次。
可施予本發明所揭露之式(I)化合物以治療及/或預防至少一種與冠狀心臟疾病(CHD)有關之疾病、症狀或危險因子。例如，於某些實施態樣中，至少一種疾病或症狀係選自動脈粥樣硬化、周圍胰島素抗性及/或糖尿病症(諸如第II型糖尿病)、血脂異常症狀(諸如高三酸甘油血脂症(HTG)、總膽固醇量升高、非HDL之膽固醇量升高、LDL-膽固醇量升高、Apo B量升高、低HDL-膽固醇量升高、原發性高膽固醇血症(異質接合體型家族性和非家族性)、混合型血脂異常(Fredrickson氏第IIa和IIb型)、原發性異常β-脂蛋白血症(Fredrickson氏第III型))、代謝徵候、肥胖症或體重過重症狀、或脂肪肝疾病(諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD))。
於至少一實施態樣中，至少一種疾病或症狀係動脈粥樣硬化。例如，本揭露進一步包含一種減緩及/或緩慢動脈粥樣硬化發展之進程之方法。對需要處理之個體，本揭露之方法可例如降低血漿胰島素、血液葡萄糖及血清甘油三酯中至少一者。對需要處理之個體，本揭露亦提供一種治療及/或預防甘油三酯量升高、VLDL/LDL膽固醇量升高及低HDL膽固醇量中至少一者之方法。
本案發明人已發現式(I)化合物(諸如2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸)具有顯著良好之醫藥活性。與天然存在之Ω-3脂肪酸(諸如EPA和DHA)相比較，本揭露之式(I)化合物 可顯現改良之生物活性。於某些實施態樣中，例如與其他降低膽固醇之藥劑(例如非諾貝特)相比較，式(I)化合物可顯現可相比較或較高之生物活性且未顯現與貝特類(fibrates)有關之副作用(諸如肌病變、膽結石及消化不良)。
圖1顯示經給予本揭露之化合物A(0.3毫莫耳/kg)或OmacorTM(3.3毫莫耳/kg)後，APOE*3Leiden小鼠體內膽固醇和甘油三酯量。
圖2顯示經給予本揭露之化合物A或非諾貝特(fenofibrate)後，APOE*3Leiden.CETP小鼠體內膽固醇和甘油三酯量。
圖3顯示經給予本揭露之化合物A或非諾貝特後，APOE*3Leiden.CETP小鼠體內HDL量。
圖4顯示經給予本揭露之化合物A、非諾貝特或陰性對照組後，APOE*3Leiden.CETP小鼠體內總膽固醇量。
圖5顯示經給予本揭露之化合物A、非諾貝特或陰性對照組後，APOE*3Leiden.CETP小鼠體內HDL量。
圖6顯示經給予本揭露之化合物A、非諾貝特或陰性對照組後，APOE*3Leiden.CETP小鼠體內害病損傷面積。
圖7顯示經給予本揭露之化合物A、非諾貝特或對照組後，APOE*3Leiden.CETP小鼠體內未害病損傷面積。
實施例
本揭露可藉由下述之非限制性實施例加以進一步說明，且於該等實施例中可適當地使用熟習化學之人士所習知之標準技術和類似於該等實施例所描述之技術。應當瞭解的是，熟習此技藝之人士當能想像與本揭露一致之其他實施態樣。
除非另有說明，於室溫(典型地介於18-25℃)和無水條件下且使用HPLC等級之溶劑以進行反應。於真空下藉由旋轉蒸發以進行蒸發。藉由矽膠閃爍程序以實施管柱層析。使用Bruker Avance DPX 200 or 300儀器以記錄核磁共振(NMR)位移值，其中峰多重性係描述如下：s，單一；d，雙重；dd，雙重性雙重；t，三重；q，四重；p，五重；m，多重；br，寬。使用具有移動式正負離子化模式之G1956A質譜儀(電噴霧，3000V)以記錄質譜。所報告之產率係屬說明性質且非必要地代表所能得到之最大產率。
實施例1：製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸三級丁酯：
於周溫和氬氣下將氯化四丁銨(0.55g，1.98毫莫 耳)加入至(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(3.50g，12.1毫莫耳)之甲苯(35ml)溶液中。於室溫和激烈攪拌下加入氫氧化鈉水溶液(50%(w/w)，11.7ml)，隨後加入2-溴丁酸三級丁酯(5.41g，24.3毫莫耳)。令所生成之混合物經加熱至50℃並分別經1.5、3.5及4.5小時後各加入另一份2-溴丁酸三級丁酯(2.70g，12.1毫莫耳)且總計經攪拌12小時。經冷卻至室溫後，加入冰水(25ml)並使所生成之兩相分離。令有機相經NaOH(5%)與鹽水之混合物沖洗、乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷和乙酸乙酯(100：0→95：5)之極性漸增的混合物為洗提液)純化。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(1.87g，36%產率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85-1.10(m，6H)，1.35-1.54(m，11H)，1.53-1.87(m，4H)，1.96-2.26(m，4H)，2.70-3.02(m，8H)，3.31(dt，1H)，3.51-3.67(m，2H)，5.10-5.58(m，10H)。
實施例2：製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁酸(化合物A)：
令2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸三級丁酯(19.6g，45.5毫莫耳)溶解於二 氯甲烷(200ml)中並置於氮氣下。加入三氟乙酸(50ml)並令反應混合物於室溫下經攪拌1小時。加入水並令水相經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(90：10：1→80：20：1)之極性漸增的混合物為洗提液)。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(12.1g，71%產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.90-1.00(m，6H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，1.80(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(t，1H)，5.30-5.50(m，10H)；MS(電噴霧)373.2[M-H]-。
實施例3：製備(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮和(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮：
將DMAP(1.10g，8.90毫莫耳)和DCC(1.90g，9.30毫莫耳)加入至維持於0℃和氮氣下之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁酸(3.20g，8.50毫莫耳)之乾燥二氯甲烷(100ml)混合物中。令 所生成之混合物於0℃下經攪拌20分鐘。加入(4S,5R)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮(1.50g，8.50毫莫耳)並令所生成之混濁混合物於周溫下經攪拌5天。令該混合物經過濾和減壓下濃縮以生成粗產物，其含有呈兩種非鏡像異構物之混合物的所欲產物。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用15%乙酸乙酯之庚烷溶液為洗提液)純化。令該兩種非鏡像異構物經分離並令適當之分級液經濃縮。首先洗提出並得到油狀之(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮(1.1g，40%產率)。得到油狀之(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮(0.95g，34%產率)。
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮(E1)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.90(d，3H)，1.00(t，3H)，1.07(t，3H)，1.45-1.57(m，2H)，1.62-1.76(m，3H)，1.85-1.95(m，1H)，2.05-2.15(m，4H)，2.87(m，8H)，3.39(m，1H)，3.57(m，1H)，4.85-4.92(m，2H)，5.30-5.45(m，10H)，5.75(d，1H)，7.32(m，2H)，7.43(m，3H)。
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑 啶-2-酮(E2)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.98(d，3H)，0.99(t，3H)，1.08(t，3H)，1.40-1.52(m，2H)，1.55-1.75(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.05-2.15(m，4H)，2.84(m，8H)，3.39(m，1H)，3.56(m，1H)，4.79(五，1H)，4.97(dd，1H)，5.30-5.45(m，10H)，5.71(d，1H)，7.33(m，2H)，7.43(m，3H)。
實施例4：製備(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁酸(化合物B)：
將過氧化氫(35%水溶液，0.75ml，8.54毫莫耳)和氫氧化鋰單水合物(0.18g，4.27毫莫耳)加入至維持於0℃和氮氣下之(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮(1.10g，2.13毫莫耳)之四氫呋喃(12ml)和水(4ml)溶液中。令反應混合物於0℃下經攪拌30分鐘。加入10% Na2SO3(aq)(30ml)，使用2M HCl將pH調整至約2並令該混合物經庚烷(30ml)萃取2次。令結合之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷和乙酸乙酯(98：8→1：1)之極性漸增的混合物為洗提液)。令適當之 分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(0.48g，60%產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.90-1.00(m，6H)，1.48(m，2H)，1.65(m，2H)，1.85(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.55(m，1H)，3.60(m，1H)，3.88(t，1H)，5.35-5.45(m，10H)；MS(電噴霧)373.3[M-H]-；[α]D +37°(c=0.104，乙醇)。
實施例5：製備(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁酸(化合物C)：
將過氧化氫(35%水溶液，0.65ml，7.37毫莫耳)和氫氧化鋰單水合物(0.15g，3.69毫莫耳)加入至維持於0℃和氮氣下之(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丁醯基)-4-甲基-5-苯基唑啶-2-酮(0.95g，1.84毫莫耳)之四氫呋喃(12ml)和水(4ml)溶液中。令反應混合物於0℃下經攪拌30分鐘。加入10% Na2SO3(aq)(30ml)，使用2M HCl將pH調整至約2並令該混合物經庚烷(30ml)萃取2次。令結合之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷和乙酸乙酯(98：8→50：50)之極性漸增的混合物為洗提液)。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(0.19g，29% 產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.90-1.00(m，6H)，1.48(m，2H)，1.65(m，2H)，1.85(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.55(m，1H)，3.60(m，1H)，3.88(t，1H)，5.35-5.45(m，10H)；MS(電噴霧)373.3[M-H]-；[α]D -31°(c=0.088，乙醇)。
實施例6：製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丙酸三級丁酯：
令(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(1.00g，3.47毫莫耳)、氯化四丁銨(0.24g，0.87毫莫耳)及α-溴丙酸三級丁酯(3.62g，17.3毫莫耳)之混合物溶解於甲苯(36ml)中並置於氮氣下。於激烈攪拌下緩慢加入氫氧化鈉水溶液(50%，8ml)並令所生成之混合物於周溫下經攪拌20小時。加入水並令混合物經乙醚萃取3次。令結合之有機萃取物經鹽水沖洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用2%乙酸乙酯之庚烷溶液為洗提液)純化。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(1.40g，90%產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.95(t，3H)，1.41(d，3H)，1.48(s，9H)，1.48-1.66(m，4H)，2.05(m，4H)，2.83(m，8H)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.79(q，1H)，5.32-5.44(m，10H)。
實施例7：製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丙酸：
將三氟乙酸(2ml)加入至置於氮氣下之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)丙酸酯(1.40g，3.36毫莫耳)之二氯甲烷(10ml)溶液中並令反應混合物於室溫下經攪拌3小時。加入二乙醚(50ml)並令有機相經水(30ml)沖洗、乾燥(Na2SO4)及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(95：5：0.25→80：20：1)之極性漸增的混合物為洗提液)。令適當之分級液經濃縮以生成些微不純之產物(0.67g)。令該產物溶解於庚烷(15ml)中並經水(5ml)沖洗3次、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮以生成油狀之標的化合物(0.50g，41%產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.99(t，3H)，1.40-1.48(m，5H)，1.67(m，2H)，2.09(m，4H)，2.80-2.60(m，8H)，3.53(m，2H)，4.01(q，1H)，5.31-5.47(m，10H)；MS(電噴霧)359.2[M-H]-。
實施例8：製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)-2-甲基丙酸三級丁酯：
令(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(0.83g，3.14毫莫耳)、氯化四丁銨(0.24g，0.85毫莫耳)及α-溴異丁酸三級丁酯(3.50g，15.7毫莫耳)之混合物溶解於甲苯(15ml)中並置於氮氣下。於室溫和激烈攪拌下緩慢加入氫氧化鈉水溶液(50%，5ml)。令所生成之混合物經加熱至60℃並經攪拌6小時。令該混合物經冷卻，加入水並經乙醚萃取3次。令結合之有機萃取物經鹽水沖洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用5-10%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液為洗提液)純化。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(0.60g，44%產率)。MS(電噴霧)453.3[M+Na]+。
實施例9：製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)-2-甲基丙酸：
將三氟乙酸(5ml)加入至置於氮氣下之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯基氧)-2-甲基丙酸三級丁酯(600mg，1.39毫莫耳)之二氯甲烷(20ml)溶液中並令反應混合物於室溫下經攪拌2小時。加入水並令水相經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(80：20：1)之混合物為洗提液)純化。令適當之分級液經 濃縮並令殘餘物(135mg)再經矽膠閃爍層析(其中使用乙酸乙酯和甲酸(95：5)之混合物的5-10%梯度庚烷溶液為洗提液)純化。令適當之分級液經濃縮以生成些微不純之產物(80mg)。令該產物溶解於庚烷(5ml)中並經水(5ml)沖洗2次、乾燥(Na2SO4)、過濾及濃縮以生成油狀之標的化合物(40mg，8%產率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.99(t，3H)，1.47(s，6H)，1.64(m，2H)，2.07(m，4H)，2.81-2.88(m，8H)，3.46(t，2H)，5.29-5.44(m，10H)；MS(電噴霧)373.3[M-H]-。
實施例10：製備2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸三級丁酯：
將2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸三級丁酯(480mg，1.11毫莫耳)經30分鐘逐滴加入至維持於-70℃和氮氣下之二異丙基胺化鋰(LDA)(2.0M，750μl，1.50毫莫耳)之乾燥四氫呋喃(10ml)溶液中。令反應混合物經攪拌30分鐘。加入一份乙基碘(312mg，2.00毫莫耳)並令所生成之混合物經1小時回溫至周溫。令反應混合物於周溫下經攪拌17小時。將該混合物倒入至飽和NH4Cl(aq)(50ml)中並經庚烷(2×50ml)萃取。令結合之有機相連續經鹽水(50 ml)、0.25M HCl(50ml)及鹽水(50ml)沖洗、乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷和乙酸乙酯(100：0→95：5)之極性漸增的混合物為洗提液)純化。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(343mg，67%產率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，0.99(td，3H)，1.35-1.55(m，11H)，1.54-1.69(m，2H)，1.68-1.87(m，4H)，1.99-2.24(m，4H)，2.74-2.99(m，8H)，3.31(t，2H)，5.23-5.52(m，10H)；MS(電噴霧)401.3[M-1]-。
實施例11：製備2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸：
令甲酸(5ml)和2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸三級丁酯(250mg，0.55毫莫耳)之混合物於室溫和氮氣下經激烈攪拌4.5小時。於真空下除去該甲酸。令殘餘物經矽膠閃爍層析(其中使用庚烷和乙酸乙酯(100：0→80：20)之極性漸增的混合物為洗提液)純化。令適當之分級液經濃縮以生成油狀之標的化合物(163mg，74%產率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.86(t，6H)，0.99(t，3H)，1.36-1.57(m，2H)，1.68(dd，2H)，1.73-1.98(m，4H) ，2.11(tt，4H)，2.70-3.01(m，8H)，3.39(t，2H)，5.20-5.56(m，10H)。MS(電噴霧)481.4[M+Na]+。
實施例12：評估活體外PPAR之活化
雙重複測試6種不同濃度之化合物(A)至(C)及陽性對照組：
陽性對照組係GW7647(PPARα)、GW501516(PPARδ)及羅格列酮(rosiglitazone；PPARγ)。該等對照組之功效設定為100%。
利用哺乳動物-1-雜合測定(M1H)進行活體外測定，該測定包含於經瞬間轉染之HEK293細胞內之GAL4-DNA結合功能域-PPAR-LBD融合建構體與由5xGAL4部位驅動之螢火蟲(Photinus pyralis)螢光素酶報告子建構體。該等細胞經轉染4至6小時並於加入化合物之前經隔夜生長。與化合物培育經16至20小時。包括由組成性啟動子驅動之海腎(Renilla reniformis)螢光素酶作為內部對照祖以改善實驗精確性。結果示於表1。
實施例13：使用脂血異常小鼠模式(APOE*3Leiden轉殖基因小鼠)評估對活體內脂質代謝之功效
該脂血異常小鼠模式已被證實係有關血漿脂蛋白量、對降血脂藥物(諸如他汀類(statins)和貝特類(fibrates))之反應及營養干擾的人體狀態之代表。此外，取決於血漿膽固醇量，APOE*3Leiden小鼠於主動脈內發展動脈粥樣硬化損傷，該動脈粥樣硬化損傷於細胞組成及形態和免疫組織化學特徵上係類似於人體內所發現者。
對APOE*3Leiden雌性小鼠餵食半合成之西方型態飲食(WTD，15%可可脂、40%蔗糖及0.25%膽固醇，所有皆以重量/重量(w/w)計)。使用該飲食使血漿膽固醇量溫和升高至約12至15毫莫耳/升。經4週飼育期後，將該等小鼠分為數組(每組10隻)並針對血漿膽固醇、甘油三酯及體重進行相配(t=0)。
將測試藥物與該西方型態飲食混合以進行口服施予。為促進該等化合物之混合，加入葵花油至總油體積為10 ml/kg飲食。於0.3毫莫耳/kg bw/天下測試上述實施例2之化合物(A)。於3.3毫莫耳/kg bw/天下測試參考化合物Ω-3脂肪酸乙酯(OmacorTM/LovazaTM)。於t=0和第4週時，經饑餓4小時後採集血液樣本以測量血漿膽固醇和甘油三酯。結果示於圖1。
實施例14：使用脂血異常小鼠模式(APOE*3Leiden.CETP轉殖基因小鼠)評估對活體內脂質代謝之功效
該APOE*3Leiden.CETP轉殖基因小鼠係人膽固醇酯轉移蛋白已被導入至該APOE*3Leiden轉殖基因小鼠之模式。此產生與人更為相似之脂蛋白輪廓且係非常適合用於測試藥物對血漿HDL量和甘油三酯量之功效。
對APOE*3Leiden.CETP雌性小鼠餵食半合成之經修改的西方型態飲食(0.15%膽固醇和15%飽和脂，所有皆以w/w計)。使用該飲食使血漿膽固醇量中度升高至約13至15毫莫耳/升且甘油三酯量升高至約3毫莫耳/升。經4週飼育期後，將該等小鼠分為數組(每組6隻)並主要針對血漿膽固醇、甘油三酯及體重及次要針對HDL-膽固醇進行相配(t=0)。
將測試藥物與該西方型態飲食混合以進行口服施予。於t=0和第4週時，經饑餓4小時後採集血液樣本以測量血漿膽固醇、HDL-膽固醇及甘油三酯。於0.18毫莫耳/kg bw/天下測試上述實施例2之化合物(A)。於10mg/kg bw/天下測試參考化合物(非諾貝特)。結果示於圖2和 3。
實施例15：使用小鼠模式(APOE*3Leiden.CETP轉殖基因小鼠)評估對活體內動脈粥樣硬化發展之功效
該APOE*3Leiden.CETP轉殖基因小鼠已被證實係有關血漿脂蛋白量和彼對降血脂藥物(如他汀類和貝特類等)之反應及營養干擾的人體狀態之代表。APOE*3Leiden.CETP小鼠於主動脈內發展動脈粥樣硬化損傷，該動脈粥樣硬化損傷於細胞組成及形態和免疫組織化學特徵上係類似於人體內所發現者。
對APOE*3Leiden.CETP雌性小鼠餵食含有0.15%膽固醇和15%飽和脂之西方型態飲食(WTD)，其導致血漿膽固醇量約13至15mM。經3週WTD飼育期後，將該等小鼠分為4組(每組15隻)：對照組(未處理組)、上述實施例2之化合物(A)組、非諾貝特組及低膽固醇飲食組。經饑餓4小時後(t=0)，該等組係針對體重、血漿總膽固醇(TC)、HDL膽固醇(HDL-C)及甘油三酯(TG)進行相配。
將測試藥物與該西方型態飲食混合以進行口服施予。為促進該等化合物之混合，加入葵花油至總油體積為10ml/kg飲食。起初於0.1毫莫耳/kg bw/天下測試化合物(A)且於第4週於降低至0.04毫莫耳/kg bw/天下測試化合物(A)；該起始劑量係基於為建立所需劑量之先前的劑量發現研究，該所需劑量能降低VLDL/LDL膽固醇達 25至30%。該非諾貝特劑量起初係10mg/kg bw/天並隨後降低至4.2mg/kg bw/天，其係相當於因化合物(A)所引起之VLDL/LDL膽固醇降低者。
於t=0和t=17週時，於饑餓4小時後採集血液樣本以測量血漿膽固醇和甘油三酯。於殺死時，測量主動脈根內之動脈粥樣硬化發展(總損傷面積)。
總膽固醇(mM)、HDL膽固醇(mM)、損傷面積(μm2*1000)及未患病之區域(%)之結果係分別示於圖4、5、6及7。
如示於圖4和5，與對照組相比較，化合物(A)能顯著地降低總膽固醇(p<0.001)並顯著地增加HDL膽固醇(p<0.003)。與對照組相比較，化合物(A)亦顯著地降低損傷面積(p<0.003)和未患病之區域(p<0.003)(圖6和7)。
此等結果建議：對APOE*3Leiden.CETP轉殖基因小鼠，化合物(A)能有利地影響脂質輪廓並抑制動脈粥樣硬化發展。

Claims (29)

  1. 一種醫藥上有效量之式(I)化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽或酯於製造供需要治療或預防至少一種疾病或症狀之個體治療或預防該等疾病或症狀的藥物之用途，其中R1和R2各別選自氫原子或直鏈、支鏈及/或環狀C1-C6烷基，唯R1和R2不皆為氫。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係呈鏡像異構物、非鏡像異構物或彼等之混合物的形式。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R1和R2選自氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該化合物係呈R型式。
  5. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該化合物係呈S型式。
  6. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該化合物係呈消旋型式。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R1係氫且R2係乙基，且該式係
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物係呈 如下式所示之S及/或R型式：
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一種疾病或症狀係選自動脈粥樣硬化、周圍胰島素抗性、糖尿病症或血脂異常症狀。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該至少一種疾病或症狀係動脈粥樣硬化。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中總血液膽固醇量降低。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中減少動脈粥樣硬化損傷之發生。
  13. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該至少一種疾病或症狀係選自周圍胰島素抗性或糖尿病症。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該糖尿病症係第II型糖尿病。
  15. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該至少一種疾病或症狀係血脂異常症狀或脂血異常。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該血脂異常症狀係混合型血脂異常症。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中甘油三酯量降低。
  18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中高密度脂蛋白(HDL)量增加。
  19. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該式(I)化合物之醫藥上有效量係介於約10mg至約500mg/劑量。
  20. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體係人。
  21. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係經每天給予1次。
  22. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係經調製成供口服給予之醫藥組成物。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該醫藥組成物係呈明膠膠囊或藥片之型式。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該醫藥組成物進一步包含至少一種結合劑、賦形劑、稀釋劑或彼等之任何組合。
  25. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該醫藥組成物進一步包含抗氧化劑。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該抗氧化劑係生育酚或BHA。
  27. 一種醫藥上有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸： 或彼之醫藥上可接受之鹽或酯於製造供減緩個體之動脈粥 樣硬化發展的藥物之用途。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸之醫藥上有效量係介於約10mg至約500mg/劑量。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-廿-5,8,11,14,17-戊烯-1-基氧)丁酸係經每天給予1次。
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