TW201718544A - 吡啶甲醯胺之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明有關於一種式(1)所示化合物或其鹽之製造方法，其包含使式(2)所示化合物或其鹽、與式(9)所示化合物或其鹽，在鹼的存在下進行反應，而得到前述式(1)所示化合物或其鹽之步驟的製造方法。
Description
本發明係有關於2-[[[2-[(羥乙醯基)胺基]-4-啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺(2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluomethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide)之新的製造方法及其製造中間產物。
專利文獻1及非專利文獻1中，已知2-[[[2-[(羥乙醯基)胺基]-4-啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺(以下為「本化合物」)係於使用了VEGF誘發HUVEC增殖反應評價系的試驗系中顯示細胞增殖抑制作用；於使用了小鼠荷瘤模式的試驗系中顯示腫瘤增殖抑制作用；於使用了大鼠佐劑關節炎模式的試驗系中顯示足部浮腫抑制作用；及於使用了大鼠脈絡膜血管新生模式的試驗系中顯示脈絡膜血管新生抑制作用。又，有記載由其藥理作用而言，本化合物作為醫藥係有用的，尤其被期待作為癌、風濕性關節炎、黃斑部老化病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫等之疾病的預防或治療劑。
又，專利文獻1中有記載本化合物及其衍生物
之製造方法。專利文獻1記載的本化合物之製造方法係直線的合成方法，包含以下表示的步驟1~5之步驟。
(步驟1)
將2-溴-4-甲吡啶以N-氯琥珀醯亞胺進行氯化，而獲得2-溴-4-氯甲基吡啶之步驟(專利文獻1：57頁，參考化合物1-2)；
(步驟2)
使2-溴-4-氯甲基吡啶於三乙胺的存在下，與2-巰基菸鹼酸進行反應，而獲得2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸之步驟(專利文獻1：58頁，參考化合物2-2)；
(步驟3)
使2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸於N,N-二異丙基乙胺及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽的存在下，與4-(三氟甲氧基)苯胺進行反應，而獲得2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺之步驟(專利文獻1：61頁，參考化合物3-5)；
(步驟4)
使2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺於碳酸銫、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)的存在下，與乙醯氧基乙醯胺進行反應，而獲得2-(2-乙醯氧基乙醯胺基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺之步驟(專利文獻1：172頁，化合物10-2)；
(步驟5)
使2-(2-乙醯氧基乙醯胺基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺與氫氧化鈉水溶液進行反應，而獲得2-(2-羥乙醯基胺基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺之步驟(專利文獻1：185頁，化合物12-1)。
又，專利文獻1中有記載2-硫基-N-(4-三氟甲氧基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺之合成方法(專利文獻1：71頁，參考化合物10-2)。然而，專利文獻1中並未記載使用2-硫基-N-(4-三氟甲氧基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺作為本化合物之合成中間產物，亦完全未記載使用2-羥乙醯基胺基吡啶衍生物作為本化合物之合成中間產物。
專利文獻2中有記載本化合物之苯磺酸鹽、其結晶、其結晶多形及該等之製造方法。
非專利文獻1中有揭示由為昂貴的原料之非專利文獻1的化合物12，以6步驟來合成非專利文獻1的化合物17(本化合物的類似物)之方法(非專利文獻1：Scheme1)。另一方面，非專利文獻1中雖有記載本化合物(非專利文獻1：Table3，化合物11b)，但並未揭示其具體的製造方法。再者，非專利文獻1中完全未記載也未暗示使用2-羥乙醯基胺基吡啶衍生物作為本化合物之合成中間產物。
[專利文獻1]國際公開2005-085201號小冊子
[專利文獻2]日本特開2011-37844號公報
[非專利文獻1]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21(2011)1232-1235
要以工業等級製造本化合物來作為醫藥品，係有以下(A)~(C)的課題。
(A)專利文獻1所記載之製造步驟(第1圖)的步驟4中，係使用金屬鈀觸媒。因此，由安全性的觀點來看，藉由管柱色層分析法之金屬鈀觸媒的去除是必須的。又，管柱色層分析法由經濟效率(製造成本、製造時間等)的觀點來看，並不適於以工業等級的製造。從而，期望有不使用金屬鈀觸媒且不需要管柱色層分析法之製造方法的開發。
(B)專利文獻1所記載之製造步驟(第1圖)的步驟3~步驟5中，因為於甲硫基鍵結之形成後使用線性的多階段合成法，所以會生成許多本化合物之類似物。由安全性及經濟效率的觀點來看，此等之類似物的分離/去除是必須的，但此等之類似物的分離/去除是困難的。從而，期望有將此等之類似物的生成抑制為最低限度之製造方法的開發。
(C)非專利文獻1的化合物12是非常昂貴的原料。從而由經濟的觀點來看，期望有使用更廉價的原料之製造
方法的開發。
本發明人為了找出解決了前述課題之新的製造方法，而專心致力進行研討的結果，發現了一種式(1)所示化合物或其鹽之製造方法，其為本化合物，亦即式(1)：
所示化合物或其鹽之製造方法，其特徵為使式(2)：
[式(2)中，X表示鹵素原子]
所示化合物或其鹽、與式(9)：
所示化合物或其鹽，在鹼的存在下進行反應，而能夠以工業等級製造作為醫藥品。又，創造了本製造方法所使用之新穎的製造中間產物。
亦即，本發明係如下述。
(1)一種製造方法，其為式(1)：
所示化合物或其鹽之製造方法，包含下述步驟：使式(2)：
[式(2)中，X表示鹵素原子]
所示化合物或其鹽、與式(9)：
所示化合物或其鹽，在鹼的存在下進行反應，而獲得式(1)所示化合物或其鹽之步驟。
(2)上述(1)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：使式(3)：
[式(3)中，X與前述式(2)中的定義相同]
所示化合物或其鹽、與式(12)：
[式(12)中，R1表示低級烷基]
所示化合物或其鹽進行反應之後，以鹼進行處理，
藉以獲得前述式(2)所示化合物或其鹽的步驟。
(3)上述(2)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：使式(4)：
所示化合物或其鹽、與鹵化劑進行反應，而獲得前述式(3)所示化合物或其鹽的步驟。
(4)上述(3)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：將式(5)：
[式(5)中，R2表示低級烷基，R3及R4係相同或相異，表示氫原子或氮原子之保護基，或亦可R3與R4一起而形成氮原子之保護基]
所示化合物或其鹽，進行還原及去保護，藉以獲得前述式(4)所示化合物或其鹽的步驟。
(5)上述(4)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：使式(6)：
[式(6)中，R2與前述式(5)中之定義相同]
所示化合物或其鹽、與式(13)：
[式(13)中，R3及R4與前述式(5)中之定義相同]
所示化合物或其鹽，在鹼的存在下進行反應，而獲得前述式(5)所示化合物或其鹽的步驟。
(6)上述(5)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：使式(7)：
[式(7)中，R2與前述式(5)中之定義相同]
所示化合物或其鹽、與氧化劑進行反應，藉以獲得前述式(6)所示化合物或其鹽的步驟。
(7)上述(6)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：使式(8)：
所示化合物或其鹽、與式(14)：R2-OH (14)
[式(14)中，R2與前述式(5)中之定義相同]
所示化合物或其鹽進行反應，藉以獲得前述式(7)所示化合物或其鹽的步驟。
(8)上述(1)記載之製造方法，其中，進一步包含下述步驟：使式(10)：
所示化合物或其鹽、與式(11)：
所示化合物或其鹽進行反應，藉以獲得前述式(9)所示化合物或其鹽的步驟。
(9)一種製造方法，其係前述式(2)所示化合物或其鹽之製造方法，包含以下步驟：於使前述式(3)所示化合物或其鹽與前述式(12)所示化合物或其鹽進行反應之後以鹼處理，藉以獲得前述式(2)所示化合物或其鹽的步驟。
(10)一種製造方法，其係前述式(4)所示化合物或其鹽之製造方法，包含以下步驟：將前述式(5)所示化合物或其鹽還原及去保護，藉以獲得前述式(4)所示化合物或其鹽的步驟。
(11)上述(2)~(7)、(9)或(10)記載之製造方法，其包含以下步驟：使前述式(3)所示化合物或其鹽、與相對於前述式(3)所示化合物或其鹽的量為1.0~5.0莫耳
當量之前述式(12)所示化合物或其鹽進行反應，而將包含式(15)：
[式(15)中，X表示鹵素原子，而R1表示低級烷基]
所示化合物或其鹽及/或；式(16)：
[式(16)中、X表示鹵素原子，而R1表示低級烷基]
所示化合物或其鹽的組成物進一步以鹼處理，藉以獲得前述式(2)所示化合物或其鹽的步驟。
(12)上述(1)~(7)、(9)~(11)之中任1項記載之製造方法，其中，前述氮原子之保護基為三級丁基、苄基、對甲氧苄基、乙醯基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基、或與被保護之氮原子一起而形成琥珀醯亞胺或是酞醯亞胺。
(13)上述(3)記載之製造方法，其中，前述鹵化劑為亞硫醯氯(thionyl chloride)、草醯氯、氧氯化磷、
溴化氫或碘化氫。
(14)上述(6)記載之製造方法，其中，前述氧化劑為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或鄰苯二甲酸酐與過氧化氫的混合物。
(15)一種式(2)：
[式(2)中，X為氯原子]
所示化合物或其鹽。
(16)一種式(5)：
[式(5)中、R2為正丁基，而R3及R4係與該等所鍵結之氮原子一起而形成酞醯亞胺]
所示化合物或其鹽。
(17)一種式(6)：
[式(6)中，R2為正丁基]
所示化合物或其鹽。
(18)一種式(15)：
[式(15)中，X為氯原子，而R1為甲基]
所示化合物或其鹽。
若根據本發明，則(A)式(1)所示化合物或其鹽可藉由使用屬新穎之製造中間產物的式(2)所示化合物或其鹽與式(9)所示化合物或其鹽，而不使用金屬鈀且不用管柱色層分析法，並以高效率且高產率來進行製造。
又，若根據本發明，則(B)藉由使用屬新穎之製造中間產物的式(2)所示化合物或其鹽，而可與甲硫基鍵結之形成同時地以一階段(一步驟)來合成本化合物，，因而可將此等之類似物的生成抑制為最低限度。
又，若根據本發明，則(C)式(3)所示化合物或其鹽係使用廉價而容易大量地取得之原材料(式(8)所示化合物或其鹽)與試藥，而能夠以5步驟，且不用藉由管柱色層分析法的精製，以高產率來進行製造。
再者，若根據本發明，則可提供新穎的製造中間產物。
第1圖係專利文獻1所記載的本化合物之製造步驟。
第2圖係基於本案發明的本化合物之製造步驟。
關於本說明書中所使用之語詞(原子、基、環等)的定義，於以下詳細地進行說明。又，以下之語詞的定義被適用於其他語詞的定義之情況，亦可適用於各定義之較佳範圍及特佳範圍。
所謂「鹵素原子」，係表示氟、氯、溴或碘原子。
所謂「低級烷基」，係表示碳原子數為1~8個，較佳為1~6個，更佳為1~4個之直鏈或支鏈的烷基。作為具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基等。
所謂「氮原子之保護基」，係意味保護氮原子之取代基，且為適當的去保護之條件下會形成有氮-氫鍵結之取代基。作為其具體例，可舉出Philip J.Kocienski著Protecting Groups(1994年)、或P.G.M.Wuts及T.W.Greene著「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」所記載的保護基等。作為具體的氮原子之保護基，可舉出例如C1-8烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基等)、苄氧羰基、甲氧
甲基、三級丁基、苄基、鄰甲氧苄基、對甲氧苄基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯氧羰基、甲磺醯基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基等，又，就為環結構之具體的氮原子之保護基而言，可舉出與氮原子一起之例如琥珀醯亞胺、3,4-二甲基琥珀醯亞胺、四甲基琥珀醯亞胺、戊二醯亞胺、4,4-二甲基戊二醯亞胺、哌-2,6-二酮、4-甲基哌-2,6-二酮、馬來亞醯胺、酞醯亞胺環等。
於本發明中使用之原料、試藥、其他本案之說明書中記載之化合物，亦可與酸或鹼形成「鹽」。作為該鹽之具體例，可舉出與鹽酸、氫溴酸、溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之無機酸之鹽；與碳酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等之有機酸之鹽；溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等之鹵素離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等之鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土金屬之鹽；與銅、鐵、鋅等之金屬鹽；與氨之鹽；與三伸乙二胺、2-胺乙醇、2,2-亞胺基雙乙醇、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因、N,N-二甲苯胺或N,N-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺等之有機胺之鹽；與吡啶之鹽等。
於本發明中使用之原料、試藥、其他本案之說明書中記載之化合物，亦可採用水合物或溶劑合物之形態。
於本發明中使用之原料、試藥、其他本案之說明書中記載之化合物中有幾何異構物或光學異構物存在的情況，該異構物亦被包含在本發明之範圍中。
於本發明中使用之原料、試藥、其他本案之說明書中記載之化合物中有質子互變異構性存在的情況，其互變異構物亦被包含在本發明中。
於本發明中使用之原料、試藥、其他本案之說明書中記載之化合物、該等的水合物或溶劑合物亦可為結晶，且於該結晶中有結晶多形及結晶多形群(結晶多形系)存在的情況，該等的結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系)亦被包含在本發明中。此處，所謂結晶多形群(結晶多形系)，係意味著因該等結晶的製造、結晶化、保存等之條件及狀態(此外，本狀態中還包含已製劑化之狀態)，而結晶形進行各種變化的情況之在各階段中的結晶形及其過程全部。
針對包含以下所示步驟1~8之方法的化合物(1)之製造方法進行說明。以下亦稱本發明之式(1)所示化合物或其鹽為「化合物(1)」。其他的號碼之式所示化合物或其鹽亦相同。
具體而言，係針對以下所述步驟1~8分別進行說明步驟1：以化合物(8)及化合物(14)為原料而製造化合
物(7)的方法、步驟2：由化合物(7)製造化合物(6)的方法、步驟3：由化合物(6)與化合物(13)製造化合物(5)的方法、步驟4：由化合物(5)製造化合物(4)的方法、步驟5：由化合物(4)製造化合物(3)的方法、步驟6：由化合物(3)與化合物(12)經由化合物(15)或化合物(16)而製造化合物(2)的方法、步驟7：由化合物(10)與化合物(11)製造化合物(9)的方法、及步驟8：由化合物(2)與化合物(9)製造化合物(1)的方法。
針對步驟1，於以下進行說明。
步驟1係於溶劑中、酸存在下，使化合物(8)與化合物(14)進行反應而製造化合物(7)的步驟。此外，化合物(8)可使用市售之物或藉由周知方法所製造之物。式(7)及(14)中，R2表示低級烷基，較佳為碳原子數1~6個，更佳為碳原子數1~4個，進一步較佳為正丁基。
化合物(14)係相對於化合物(8)，而以例如1莫耳當量以上20莫耳當量以下來使用，較佳為以5~15莫耳當量來使用。
就步驟1所使用的酸而言，可舉出例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫氟酸等之無機酸類；三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、胺磺酸等之有機酸類；三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化鋁等之路易士酸等。作為此步驟1所使用的酸，較佳為無機酸類，更佳為硫酸。
步驟1所使用的酸係相對於化合物(8)，以例如0.01莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以0.1~2莫耳當量來使用，更佳為以0.5~1.5當量來使用。
就步驟1所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、醚類、醯胺類、亞碸類、低級醇類、腈類或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就低級醇類而言，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇等。就腈類而言，可舉出乙腈等。作為此步驟1所使用的溶劑，較佳為芳香族烴類或低級醇類，更佳為甲苯、二甲苯、丙醇、正丁醇或此等之混合溶劑，進一步較佳為甲苯、正丁醇或此等之混合溶劑。又，上述式(14)之化合物亦可兼任溶劑。
步驟1的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至200℃進行，較佳為在60℃至140℃進行，更佳為在90℃至130℃進行。步驟1的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為1小時至24小時，較佳為2小時至6小時。
化合物(7)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如，化合物(7)可使用鹼、溶劑、水及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液而用於下個步驟，較佳為使用甲苯、正丁醇或此等之混合溶劑。此等之溶劑在用於反應後的提取、洗淨、分液之後亦可進一步作為下個步驟的溶劑來使用。又，如有需要，化合物(7)可進一步在減壓下等去除溶劑而進行乾燥，藉由通常進行的方法，例如再結晶、再沉澱、蒸餾等來進行精製。
針對步驟2，於以下進行說明。
步驟2係於溶劑中，使化合物(7)與氧化劑進行反應而製造化合物(6)的步驟。式(6)及式(7)中，R2的定義與在上述步驟1說明之定義相同。
就步驟2中使用之氧化劑而言，可舉出例如過氧化氫等之無機過氧酸類；過氧乙酸、過氧三氟乙酸、間氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、N-羥酞醯亞胺、亞硝酸三級丁基酯等之有機過氧酸類；氧化釕、甲基三
氧化錸等之有機金屬類等。作為此步驟2所使用的氧化劑，較佳為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或N-羥酞醯亞胺，更佳為過氧化氫或單過氧鄰苯二甲酸。又，本反應亦可與氧化劑一起加入共氧化劑(co-oxidant)。作為此步驟2所使用的氧化劑與共氧化劑的組合，可舉出例如過氧化氫與鄰苯二甲酸酐、過氧化氫與鎢酸鈉等，更佳為過氧化氫與鄰苯二甲酸酐之組合。
步驟2所使用的氧化劑係相對於化合物(7)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1~3莫耳當量來使用。又，與氧化劑一起加入共氧化劑的情況，所使用的氧化劑與共氧化劑係相對於化合物(7)，以例如分別為1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1~3莫耳當量來使用。
就步驟2所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、低級烷基羧酸酯類、醯胺類、亞碸類、低級醇類、腈類、水或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就低級烷基羧酸酯類而言，可舉出乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就低級醇類而言，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、
異丁醇、三級丁醇等。就腈類而言，可舉出乙腈等。作為此步驟2所使用的溶劑而言，較佳為芳香族烴類或低級醇類，更佳為甲苯、二甲苯、丙醇、正丁醇或此等之混合溶劑，進一步較佳為甲苯、正丁醇或此等之混合溶劑。
步驟2的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至80℃進行，較佳為在0℃至50℃進行，更佳為在10℃至40℃進行。步驟2的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為1小時至48小時，較佳為6小時至30小時。
化合物(6)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。可藉由使用例如硫代硫酸鈉、鹼、溶劑及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。尤其是式(6)中，R2為正丁基的情況，因其之高脂溶性的緣故，而可於提取、分液操作中效率良好地獲得化合物(6)。再者，化合物(6)如有需要，可藉由通常所進行得方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
針對步驟3，於以下進行說明。
步驟3係於溶劑中、鹼存在下，使化合物(6)
與化合物(13)進行反應而製造化合物(5)的步驟。式(6)及式(5)中，R2的定義與在上述步驟1說明之定義相同。式(13)及式(5)中，R3及R4相同或相異，而表示氫原子、氮原子之保護基，或R3與R4一起而表示氮原子之保護基，較佳為R3及R4相同或相異而為氫原子或三級丁基，或亦可為R3與R4一起而形成琥珀醯亞胺或酞醯亞胺，更佳為R3與R4一起而形成的酞醯亞胺。
化合物(13)係相對於化合物(6)，以例如1莫耳當量以上3莫耳當量以下來使用，較佳為以1~1.5莫耳當量來使用。
步驟3可為了提高化合物(6)與化合物(13)的反應效率而加入添加物。作為較佳的添加物，而可舉出例如甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯等之磺醯氯；二甲基胺甲醯氯等之胺甲醯氯類等，更佳為對甲苯磺醯氯。
步驟3所使用的添加物係相對於化合物(6)，以例如1莫耳當量以上3莫耳當量以下來使用，較佳為以1~1.5莫耳當量來使用。
就步驟3所使用的鹼而言，無機鹼類、有機鹼類的任一者皆可。就無機鹼類而言，可舉出例如鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬氫氧化物類、鹼金屬氫化物類。此處，就鹼金屬碳酸鹽類而言，可舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等。就鹼金屬碳酸氫鹽類而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等。就鹼金屬氫氧化物類而言，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀
、氫氧化鋇、氫氧化鋰等。就鹼金屬氫化物類而言，可舉出氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等。再者，就有機鹼類而言，可舉出例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、三級丁醇鉀、甲醇鋰等之鹼金屬烷氧化物類或N-甲基啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二(三級丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙胺苯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N,N’,N’,N”,N”-六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等。作為此步驟3所使用的鹼，較佳為有機鹼類，更佳為三乙胺。
步驟3所使用的鹼係相對於化合物(6)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1.5~3莫耳當量來使用。
就步驟3所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、低級烷基羧酸酯類、醯胺類、亞碸類、低級醇類、水或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就酮類而言，可舉出丙酮、2-丁酮等。就
低級烷基羧酸酯類而言，可舉出乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就低級醇類而言，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇等。作為此步驟3所使用的溶劑，較佳為酮類，更佳為丙酮。
步驟3的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至80℃進行，較佳為在0℃至60℃進行，更佳為在15℃至60℃進行。步驟3的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為1小時至12小時，較佳為2小時至6小時。
化合物(5)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如，可藉由使用溶劑及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。再者，化合物(5)如有需要，可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
針對步驟4，於以下進行說明。
步驟4係於溶劑中，使化合物(5)與還原劑進行反應(使酯成為醇)，而進一步將氮原子之保護基去保護，藉以製造化合物(4)的步驟。式(5)中，R2、R3及R4的定義與在上述步驟3說明之定義相同。
就步驟4所使用的還原劑而言，可舉出例如硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氫硼化鋰、三乙基硼氫化鋰、三(二級丁基)硼氫化鋰、甲硼烷錯合物、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉等之金屬氫化物、三乙基矽烷等之烷基矽烷等。較佳為硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、氫硼化鋰，更佳為硼氫化鈉。
步驟4所使用的還原劑係相對於化合物(5)，以例如1莫耳當量以上10莫耳當量以下來使用，較佳為以3~6莫耳當量來使用。
步驟4中進行的去保護，係指R3及R4的任一者或二者表示氮原子之保護基的情況，藉由進行適當的反應而將保護基去除，使氮-氫鍵結形成。去保護所使用的添加物會因保護基的種類而有所不同，但可使用例如鹽酸、氯化氫、三氟乙酸等之酸類；氫氧化鉀、氫氧化鈉等之鹼類；硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁等之金屬氫化物；鈀、氫氧化鈀、白金等之金屬物、聯胺、甲胺、乙胺等之有機胺類等。較佳為可於R3及R4的任一者為三級丁基的情況使用氯化氫、三氟乙酸，或可於R3與R4一起而形成琥珀醯亞胺或酞醯亞胺的情況使用氫化鉀、氫化鈉之鹼、硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化
鋁等之金屬氫化物或聯胺、甲胺、乙胺等之有機胺類。更佳為R3與R4一起而形成酞醯亞胺的情況，可於此情況使用硼氫化鈉或聯胺。
步驟4所使用之用於去保護的添加物，係相對於化合物(5)，以例如1莫耳當量以上10莫耳當量以下來使用，較佳為以3~6莫耳當量來使用。
藉由步驟4所使用的還原劑而可將R3及R4之氮的保護基去除的情況，亦可只加入還原劑而同時地進行由酯往醇之還原與去保護，較佳為R3與R4一起而形成酞醯亞胺的情況。
於R3及R4表示氫原子的情況，只加入還原劑即可，並不進行去保護。
又，亦可依照R3及R4之氮的保護基的種類、使用之還原劑的種類或去保護所使用的添加物的種類，在進行氮原子的去保護之後使與還原劑進行反應。
就步驟4所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、醯胺類、亞碸類、低級醇類、水或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯
胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就低級醇類而言，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或三級丁醇等。作為此步驟4所使用的溶劑，較佳為低級醇類，更佳為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇，進一步較佳為正丁醇。
步驟4的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至100℃進行，較佳為在20℃至90℃進行，更佳為在60℃至90℃進行。步驟4的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為10分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
化合物(4)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如，可藉由使用溶劑、酸及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。再者，化合物(4)如有需要，可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
針對步驟5，於以下進行說明。
步驟5係於溶劑中使化合物(4)與鹵化劑進行反應而製造化合物(3)的步驟。式(3)中，X表示鹵素原子
，較佳為氯原子或溴原子，更佳為氯原子。
就步驟5所使用的鹵化劑而言，可舉出例如草醯氯、亞硫醯氯、硫醯氯、甲磺醯氯、N-氯琥珀醯亞胺、氧氯化磷、三聚氯氰、三氯異三聚氰酸等之氯化劑；溴、溴化氫、三溴化硼、N-溴乙醯胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴鄰苯二甲醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、二溴異三聚氰酸、三甲基苯基三溴化銨、四丁基三溴化銨等之溴化劑；碘、碘化氫、N-碘琥珀醯亞胺、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲、三甲基碘矽烷等之碘化劑。作為此步驟5所使用的鹵化劑，較佳為氯化劑，更佳為草醯氯、亞硫醯氯、甲磺醯氯、氧氯化磷，進一步較佳為亞硫醯氯。
步驟5所使用的鹵化劑係相對於化合物(4)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1~2莫耳當量來使用。
就步驟5所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、醯胺類、亞碸類、腈類或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲
基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就腈類而言，可舉出乙腈等。作為此步驟5所使用的溶劑，較佳為腈類，更佳為乙腈。
步驟5的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至100℃進行，較佳為在20℃至80℃進行，更佳為在20℃至60℃進行。步驟5的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為10分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
化合物(3)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如，可藉由使用溶劑、水及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。再者，化合物(3)如有需要，可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
針對步驟6，於以下進行說明。
步驟6包含步驟6-1及步驟6-2。步驟6-1係於溶劑中，使化合物(3)與化合物(12)進行反應而獲得化合物(15)、化合物(16)或此等之混合物的步驟，而步驟6-2係藉由將化合物(15)、化合物(16)或此等之混合物以鹼來
處理，而製造化合物(2)的步驟。式(3)、式(15)、式(16)及式(2)中，X的定義與在上述步驟5說明之定義相同。式(12)、式(15)及式(16)中，R1表示低級烷基，較佳為碳原子數1~6個，更佳為碳原子數1~3個，進一步較佳為甲基。
步驟6-1中，可嚴謹地使用化合物(12)的當量而獲得化合物(16)作為主產物，或亦可使用大量過剩的化合物(12)而獲得化合物(15)作為主產物，但較佳為使用消耗化合物(3)之量的化合物(12)，即使步驟6-1中獲得的產物為包含化合物(15)及化合物(16)之混合物，亦可不進行溶劑的去除或通常所進行的精製而有效率地進行接下來的步驟6-2。亦即，步驟6-1所使用的化合物(12)係相對於化合物(3)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1~3莫耳當量來使用。
就步驟6-1及步驟6-2所使用的鹼而言，無機鹼類、有機鹼類的任一者皆可。就無機鹼類而言，可舉出例如鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬氫氧化物類、鹼金屬氫化物類。此處，就鹼金屬碳酸鹽類而言，可舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等。就鹼金屬碳酸氫鹽類而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等。就鹼金屬氫氧化物類而言，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等。就鹼金屬氫化物類而言，可舉出氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等。再者，就有機鹼類而言，可舉出例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、三級丁醇鉀、甲醇鋰等之鹼金屬烷氧化物類
或N-甲基啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二環己胺、N-甲哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二(三級丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙胺苯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N,N’,N’,N”,N”-六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等。作為此步驟6-1所使用的鹼，較佳為有機鹼類，更佳為N,N-二異丙基乙胺。又，作為此步驟6-2所使用的鹼，較佳為無機鹼類，更佳為氫氧化鈉。
步驟6-1所使用的鹼係相對於化合物(3)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以2~4莫耳當量來使用。又，步驟6-2所使用的鹼係相對於化合物(3)，以例如1莫耳當量以上10莫耳當量以下來使用，較佳為以3~6莫耳當量來使用。
就步驟6-1及步驟6-2所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、低級烷基羧酸酯類、醯胺類、亞碸類、低級醇類、腈類、水或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就低級烷基羧酸酯類而言，可舉出乙酸乙酯、乙
酸異丙酯等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就低級醇類而言，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇或此等之酐等。就腈類而言，可舉出乙腈等。作為步驟6-1所使用的溶劑，較佳為腈類，更佳為乙腈。又，作為步驟6-2所使用的溶劑，較佳為低級醇類、腈類、水或此等之混合溶劑，更佳為乙腈與甲醇與水的混合溶劑。
步驟6-1的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至100℃進行，較佳為在0℃至50℃進行，更佳為在0℃至30℃進行。又，步驟6-2的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至100℃進行，較佳為在0℃至50℃進行，更佳為在0℃至30℃進行。
步驟6-1的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為10分鐘至12小時，較佳為30分鐘至3小時。又，步驟6-2的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為1分鐘至8小時，較佳為10分鐘至3小時。
步驟6-1所獲得之化合物(15)、化合物(16)或包含此等之混合物可不進行溶劑的去除或通常所進行的精製而用於接下來的步驟6-2。又，化合物(15)及化合物
(16)於步驟6-1的反應之後如有需要，亦可藉由通常所進行的處理而獲得。例如，可藉由使用溶劑及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。再者，化合物(15)及化合物(16)如有需要，可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
化合物(2)可於步驟6-2的反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如，可藉由使用溶劑、酸及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。再者，化合物(2)如有需要，可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
此外，為要於接下來的步驟8中產率及純度良好地獲得化合物(1)，較佳為於此步驟6中純度良好地製造化合物(2)。具體而言，於化合物(2)的純度為通常可良好地實施化學合成的純度來實施接下來的步驟8，例如較佳為於90%純度以上來實施，特佳為於95%純度以上來實施。又，化合物(2)的純度於例如不超過90%的情況下亦可實施接下來的步驟8，但亦可藉由以通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製，使純度提升之後來實施。純度的算出亦可藉由將試樣以通常簡便地進行之方法，例如以高效能液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)、核磁共振(NMR)等進行測定而簡易地決定。
針對步驟7，於以下進行說明。
步驟7係於溶劑中、縮合劑存在下，使化合物(10)與化合物(11)進行反應而製造化合物(9)的步驟。此外，化合物(10)及化合物(11)可使用市售之物或藉由周知方法製造之物。
化合物(11)係相對於化合物(10)，以例如0.8莫耳當量以上3莫耳當量以下來使用，較佳為以0.9~1.2莫耳當量來使用。
就步驟7所使用的縮合劑而言，可舉出例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N’-二環己碳二亞胺、N,N’-羰基二咪唑、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉氯化物、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸鹽等。較佳為N,N’-羰基二咪唑。
步驟7所使用的縮合劑係相對於化合物(10)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1~3莫耳當量來使用。
就步驟7所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、
低級烷基羧酸酯類、醯胺類、亞碸類、腈類、水或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就低級烷基羧酸酯類而言，可舉出乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就腈類而言，可舉出乙腈等。作為此步驟7所使用的溶劑，較佳為醚類，更佳為四氫呋喃、環戊基甲醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚，進一步較佳為四氫呋喃。
步驟7的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至120℃進行，較佳為在0℃至100℃進行。步驟7的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為1小時至24小時，較佳為1小時至6小時。
化合物(9)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如，可藉由使用溶劑、水及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下去除溶劑，進行乾燥而獲得。再者，化合物(9)如有需要，可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精
製。就該後處理及精製所可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
此外，為要於接下來的步驟8中產率及純度良好地獲得化合物(1)，較佳為於此步驟7中純度良好地製造化合物(9)。具體而言，化合物(9)的純度為通常可良好地實施化學合成的純度來實施接下來的步驟8，例如較佳為於90%純度以上來實施，特佳為於95%純度以上來實施。又，化合物(9)的純度於例如不超過90%的情況下亦可實施接下來的步驟8，但亦可藉由以通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製，使純度提升之後來實施。純度的算出亦可藉由將試樣以通常簡便地進行之方法，例如以高效能液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)、核磁共振(NMR)等進行測定而簡易地決定。
針對步驟8，於以下進行說明。
步驟8係於溶劑中、鹼存在下，使化合物(9)與化合物(2)進行反應而製造化合物(1)的步驟。式(2)中，X的定義與在上述步驟5說明之定義相同。化合物(2)係相對於化合物(9)，以例如0.7莫耳當量以上1.3莫耳當量以下來使用，較佳為以0.8~1.2莫耳當量來使用。
就步驟8所使用的鹼而言，無機鹼類、有機鹼
類的任一者皆可。就無機鹼類而言，可舉出例如鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬氫氧化物類、鹼金屬氫化物類。此處，就鹼金屬碳酸鹽類而言，可舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等。就鹼金屬碳酸氫鹽類而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等。就鹼金屬氫氧化物類而言，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等。就鹼金屬氫化物類而言，可舉出氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等。再者，就有機鹼類而言，可舉出例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、三級丁醇鉀、甲醇鋰等之鹼金屬烷氧化物類或N-甲基啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、2,6-二(三級丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙胺苯、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N,N’,N’,N”,N”-六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等。作為此步驟8所使用的鹼，較佳為有機鹼類，更佳為三乙胺。
步驟8所使用的鹼係相對於化合物(9)，以例如1莫耳當量以上5莫耳當量以下來使用，較佳為以1.5~3莫耳當量來使用。
就步驟8所使用的溶劑而言，只要是不抑制反應而某程度溶解起始材料者，則無特別限定。就較佳的溶劑而言，可舉出例如芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、低級烷基羧酸酯類、醯胺類、亞碸類、低級醇類、腈類
、水或此等之混合溶劑。就芳香族烴類而言，可舉出苯、甲苯、二甲苯等。就鹵化烴類而言，可舉出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等。就醚類而言，可舉出二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基三級丁基醚、二烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等。就低級烷基羧酸酯類而言，可舉出乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。就醯胺類而言，可舉出甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、六甲基磷酸三醯胺等。就亞碸類而言，可舉出二甲基亞碸、環丁碸等。就低級醇類而言，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇或此等之酐等。就腈類而言，可舉出乙腈等。作為此步驟8所使用的溶劑，較佳為鹵化烴類或低級醇類，更佳為甲苯、二甲苯、丙醇或正丁醇，進一步較佳為甲醇。
步驟8的反應溫度會因原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但例如在0℃至120℃進行，較佳為在10℃至90℃進行。步驟8的反應時間會因反應溫度、原料化合物、反應試藥或所使用之溶劑的種類而有所不同，但通常為1小時至24小時，較佳為1小時至12小時。
化合物(1)可於上述反應之後，藉由通常所進行之處理而獲得。例如可藉由使用溶劑、水及飽和食鹽水等進行提取、洗淨、分液，在減壓下進行乾燥而獲得。再者，化合物(1)可藉由通常所進行的方法，例如以溶劑來洗淨、再結晶、再沉澱等進行精製。就該後處理及精製所
可使用之溶劑而言，可使用上述所列舉的溶劑。
於以下呈示本發明之製造例。此等之例示係用以更良好地理解本發明者，並非限定本發明之範圍者。
[製造例]
步驟1 4-n-丁氧基羰基吡啶(化合物(7)-1)
在室溫將硫酸(9.5mL，178mmol)加入異菸鹼酸(化合物(8)-1，20.2g，164mmol)、1-丁醇(160mL)及甲苯(160mL)的混合物。將此混合物加熱回流3小時。在室溫放冷後，將此混合物注入碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉30.3g/水300mL)。攪拌此混合物之後，分離成有機層與水層。所獲得之有機層係作為包含標題化合物的混合物而直接當成接下來的步驟2之起始材料來使用。此外，為了進行化合物(7)-1的單離、構造決定，而將以上述之操作所獲得的有機層少量進一步在減壓下餾出溶劑，在減壓下進行乾燥，藉此而獲得為無色油狀物的標題化合物。
如前述，藉由發現了將某程度溶解步驟1之產物的溶劑且不抑制步驟2之反應條件的溶劑當成提取溶劑，而使步驟1之反應後的處理簡略、效率化。
步驟2 4-n-丁氧基羰基吡啶-N-氧化物(化合物(6)-1)
在室溫將鄰苯二甲酸酐(26.4g，178mmol)、30%雙氧水(19.8mL，197mmol)依序加入步驟1中所獲得之包含4-n-丁氧基羰基吡啶(化合物(7)-1)的混合物。將此混合物在室溫攪拌23小時。一邊以冰水冷卻，一邊對此混合物依序添加硫代硫酸鈉水溶液(硫代硫酸鈉12.3g/水40mL)、碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉30.0g/水400mL)。此混合物於在室溫攪拌之後，分離成有機層與水層。將有機層在減壓下餾出溶劑。過濾出在成為溶劑不被餾出之時間點所析出之固體。將濾液在減壓下餾出溶劑。再度過濾出在成為溶劑不被餾出之時間點所析出之固體。合併所獲得之固體，藉由將該固體在減壓下乾燥而獲得為白色固體(2步驟產率85%)的標題化合物(27.1g)。
於步驟2中，亦製造以下的化合物(6)-2。
4-甲氧羰基吡啶-N-氧化物(化合物(6)-2)
在室溫將30%雙氧水(1.80mL，17.5mmol)加入市售的異菸鹼酸甲酯(2.04g，14.9mmol)及二氯甲烷(20.0mL)及鄰苯二甲酸酐(2.39g，16.1mmol)的混合物。將此混合
物在室溫攪拌23小時。濾除不溶物之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至濾液成為鹼性。將此混合物分離成有機層與水層，以二氯甲烷(4次)提取水層。將有機層全部合併而在減壓下餾出溶劑。藉由將殘渣之固體在減壓下乾燥而獲得為白色固體(97%)的標題化合物(2.22g)。
步驟3 2-(1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-n-丁氧基羰基吡啶(化合物(5)-1)
以內溫不超過50℃的方式，將對甲苯磺醯氯(23.4g，123mmol)分次而加入4-n-丁氧基羰基吡啶-N-氧化物(化合物(6)-1，19.8g，101mmol)、酞醯亞胺(16.7g，114mmol)、三乙胺(34.0mL，245mmol)及丙酮(197mL)的混合物，在室溫攪拌15小時。將水(400mL)加入該混合物，過濾出析出的固體。藉由將該固體於在減壓下乾燥，而獲得為淡黃色固體(產率98%)的標題化合物(32.0g)。
亦於步驟3中，使用化合物(6)-2來製造以下的化合物(5)-2。
2-(三級丁胺)-4-n-甲氧羰基吡啶(化合物(5)-2)
在室溫攪拌4-甲氧羰基吡啶-N-氧化物(化合物(6)-2，3.04g，19.9mmol)、三級丁胺(2.68mL，25.5mmol)、三乙胺(5.50mL，39.5mmol)及二氯甲烷(60.0mL)的混合物。將對甲苯磺醯氯(3.80g，19.9mmol)加入該混合物。進一步一邊監測反應之進行，一邊將三級丁胺(2.70mL，共計7次)及對甲苯磺醯氯(3.7g，共計3次)適當添加於該混合物，攪拌3小時。濾除固體之後，在減壓下餾出溶劑。將乙酸乙酯(60mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)加入所獲得之殘渣，將此混合物分離成有機層與水層。將1N鹽酸(40mL)加入有機層，將此混合物分離成有機層與水層。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入此水層至成為鹼性之後，以乙酸乙酯提取。將有機層在減壓下餾出溶劑，而獲得為淡黃色固體(產率91%)的標題化合物(3.70g)。
步驟4 2-胺基-4-(羥甲基)吡啶鹽酸鹽(化合物(4)-1)
將硼氫化鈉(15.8g，418mmol)在室溫加入2-(1,3-二側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-n-丁氧基羰基吡啶(化合物(5)-1，30.3g，93.4mmol)及1-丁醇(300mL)的混合物，在80℃攪拌3小時。將水(150mL)、甲苯(300mL)依序加入該混合物，在室溫攪拌整夜。在將該混合物在50℃攪拌1小時之後，分離成有機層與水層。將此水層以甲苯(150mL)與1-丁醇(150mL)的混合溶劑提取，將有機層合而為一。在將6N鹽酸(24.0mL)加入此有機層之後，在減壓下餾出至溶劑剩下約30mL。過濾出析出的固體，藉由將固體在減壓下乾燥，而獲得為白色固體(產率91%)的標題化合物(13.7g)。
步驟5 2-胺基-4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(化合物(3)-1)
將2-胺基-4-羥甲基吡啶鹽酸鹽(化合物(4)-1，10.0g，62.3mmol)加入乙腈(100mL)，在45℃攪拌。將亞硫醯氯(6.3mL，87.4mmol)加入該混合物而攪拌1小時之後，在減壓下餾出溶劑。將甲基三級丁基醚(100mL)加入殘渣，而過濾出析出的固體。藉由將所獲得之固體在減壓下乾燥，而獲得為白色固體(產率99%)的標題化合物(10.9g)。
根據以上的結果，化合物(3)-1係由廉價而容易大量地取得之原材料(化合物(8)-1)及試藥，以經過化合物(7)-1、化合物(6)-1、化合物(5)-1及化合物(4)-1的5步驟，且不經藉由管柱色層分析法的精製，而以產率75%來製造。
步驟6 2-(2-羥乙醯基胺基)-4-氯甲基吡啶(化合物(2)-1)
冰水冷卻下，將2-胺基-4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(化合物(3)-1，10.5g，58.6mmol)與乙醯氧基乙醯氯(12.9mL，120mmol)加入乙腈(31.5mL)。再者，將N,N-二異丙基乙胺(30.9mL，179mmol)加入該混合物，在冰水冷卻下攪拌1小時。將甲醇(10.5mL)、4N氫氧化鈉水溶液(45.0mL)、及2N氫氧化鈉水溶液(59.0mL)依序加入該混合物，而
在冰水冷卻下攪拌30分鐘。將6N鹽酸(28mL)加入該混合物而調整為pH7~8之間以後，加入乙酸乙酯(150mL)與乙腈(15mL)而在室溫攪拌1小時。將該混合物分離成有機層與水層之後，將水層以乙酸乙酯(150mL)提取。合併有機層之後，在減壓下餾出至溶劑剩下約50mL。將甲苯(50mL)加入殘渣，過濾出析出的固體。藉由將該固體在減壓下乾燥，而獲得為褐色固體(產率90%)的標題化合物(10.5g)。針對所獲得之標題之化合物，係進行藉由高效能液相層析(HPLC)之分析，確認為純度99%(以面積百分率算出)。
步驟7 N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,2-二氫-2-硫基吡啶-3-甲醯胺(化合物(9)-1)
將2-巰基菸鹼酸(化合物(10)-1，18.7g，121mmol)、1,1’-羰基二咪唑(27.7g，171mmol)及四氫呋喃(100mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將水(1.0mL)加入此混合物，冰水冷卻下攪拌30分鐘。將4-三氟甲氧基苯胺(15.2mL，113mmol)加入此混合物，而加熱回流3.5小時。放冷後，在減壓下餾出至溶劑剩下約30mL。將2-丙醇(100mL)加入殘渣，在冰水冷卻下攪拌2小時。過濾出析
出的固體，藉由將該固體在減壓下乾燥，而獲得為黃色固體(產率76%)的標題化合物(26.8g)。關於所獲得之標題化合物，係進行藉由高效能液相層析(HPLC)之分析，確認為純度91%(以面積百分率算出)。
步驟8 2-(2-羥乙醯基胺基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺(化合物(1)-1)
將2-(2-羥乙醯基胺基)-4-氯甲基吡啶(化合物(2)-1，5.01g，25.0mmol)與N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,2-二氫-2-硫基吡啶-3-甲醯胺(化合物(9)-1，7.83g，24.9mmol)、三乙胺(7.0mL、50.2mmol)及甲醇(25mL)的混合物加熱回流1小時。放冷後，在室溫將水(30mL)加入此混合物，而攪拌1小時。藉由過濾出析出的固體，而獲得為淡褐色固體(產率88%)的標題化合物(9.82g)。
根據以上，於本發明中化合物(1)-1，係將由原材料化合物(8)-1所製造之化合物(3)-1作為起始原料，以經由化合物(2)-1的2步驟，且不經藉由管柱色層分析法的精製，而以產率79%來製造。再者，化合物(1)-1係由廉價而容易大量地取得之原材料化合物(8)-1及試藥，以經由化合物(7)-1、化合物(6)-1、化合物(5)-1、化合物(4)-1、化合物(3)-1及化合物(2)-1的7步驟，且不經藉由管柱色層分析法的精製，而以產率59%來製造。
又，確認了藉由使用本發明所致新穎之製造中間產物的式(2)所示化合物或其鹽，而可效率良好地製造化合物(1)。
藉由本發明，不經藉由管柱色層分析法的精製而由廉價的原料將化合物(1)以高產率來製造係成為可能，且可工業性地供給化合物(1)。
Claims (18)
- 一種製造方法，其係式(1)所示化合物或其鹽之製造方法，
- 如請求項1之製造方法，其進一步包含下述步驟：使式(3)：
- 如請求項2之製造方法，其進一步包含下述步驟：使式(4)：
- 如請求項3之製造方法，其進一步包含下述步驟：將式(5)：
- 如請求項4之製造方法，其進一步包含下述步驟：使式(6)：
- 如請求項5之製造方法，其進一步包含下述步驟：使式(7)：
- 如請求項6之製造方法，其進一步包含下述步驟：使式(8)：
- 如請求項1之製造方法，其進一步包含下述步驟：使式(10)：
- 一種製造方法，其係該式(2)所示化合物或其鹽之製造方法，包含以下步驟：於使該式(3)所示化合物或其鹽與該式(12)所示化合物或其鹽進行反應之後，以鹼處理，藉以獲得該式(2)所示化合物或其鹽的步驟。
- 一種製造方法，其係該式(4)所示化合物或其鹽之製造方法，包含以下步驟：將該式(5)所示化合物或其鹽進行還原及去保護，藉以獲得該式(4)所示化合物或其鹽的步驟。
- 如請求項9之製造方法，其進一步包含下述步驟：使該式(3)所示化合物或其鹽、與相對於該式(3)所示化合物或其鹽的量為1.0~5.0莫耳當量之該式(12)所示化合物或其鹽進行反應，而將包含式(15)：
- 如請求項4之製造方法，其中，該氮原子之保護基為三級丁基、苄基、對甲氧苄基、乙醯基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基或與被保護之氮原子一起而形成琥珀醯亞胺或是酞醯亞胺。
- 如請求項3之製造方法，其中，該鹵化劑為亞硫醯氯(thionyl chloride)、草醯氯、氧氯化磷、溴化氫或碘化氫。
- 如請求項6之製造方法，其中，該氧化劑為過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或鄰苯二甲酸酐與過氧化氫的混合物。
- 一種式(2)所示化合物或其鹽，
- 一種式(5)所示化合物或其鹽，
- 一種式(6)所示化合物或其鹽，
- 一種式(15)所示化合物或其鹽，
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