TW201722963A - 用於製備噻吩并嘧啶化合物的新穎方法及其中所使用的中間產物 - Google Patents
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Abstract
本發明有關一種用於製備具有選擇性抑制酪胺酸激酶活性，特別是突變表皮生長因子受體酪胺酸激酶，之噻吩并嘧啶化合物的新穎方法；及其中所使用的新穎中間產物。依據本發明之方法，對於由突變表皮生長因子受體酪胺酸激酶所誘導的非小細胞肺癌做為治療劑為有用的式1化合物之工業批量生產，可以較諸常規技術更方便及有效地實行。
Description
發明領域
本發明有關一種用於製備具有選擇性抑制酪胺酸激酶活性，特別是突變表皮生長因子受體酪胺酸激酶，之噻吩并嘧啶化合物的新穎方法；及其中所使用的新穎中間產物。
發明背景
美國專利第8,957,065號案揭露了一種具有選擇性抑制突變表皮生長因子受體酪胺酸激酶活性的噻吩并嘧啶化合物，該化合物係由下列式1所表示。
還有，上述文獻揭露了用於製備式1化合物的方法。特別地，如下方方案1中所例示，該方法包含反
應式3之2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶與3-硝基苯酚，以製備式B化合物；反應式B化合物與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，以製備式C化合物；然後還原式C化合物之硝基，以製備式D化合物；並反應式D化合物與丙烯醯氯，以製備式1化合物。
然而，根據方案1的化合物合成具有數個問題，如下方說明。為了移除在獲得式C化合物之該步驟中所生成的不純物，管柱層析純化方法係使用，但該方法並不適合用於工業生產，帶來低產率。進一步，過量的鐵係要求，以還原式C化合物的硝基，而該由此獲得的式D化合物係與難處理的丙烯醯氯反應。此外，式D及式1化合物兩者都需要藉由使用難以應用於工業生產的管柱層析法來純化。
因此，本發明者藉由開發一種用於製備噻吩并嘧啶化合物的新穎方法已實現本發明，該方法允許在一有效且工業上可應用的方式中容易地製備該化合物。
[先前技藝文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：美國專利第8,957,065號案
發明概要
所以，本發明之一目的係為提供一種方便及有效的方法，用於製備一噻吩并嘧啶化合物。
本發明之另一目的係為提供一種使用於製備該噻吩并嘧啶化合物的中間產物。
根據本發明之一目的，其係提供了一種用於製備式1化合物的方法，該方法包含下列步驟：1)將式3的化合物在鹼的存在下於一有機溶劑中與式4的化合物經受一反應，以獲得式2之化合物；及2)將式2的化合物在酸的存在下於一有機溶劑中與式5的化合物經受一反應，以獲得式1之化合物。
[式3]
根據本發明之另一目的，其係提供了下方式2的化合物。
使用本發明之該方法，對於由突變表皮生長因子受體酪胺酸激酶所誘導的非小細胞肺癌做為治療劑為有用的式1化合物的工業批量生產，可以較諸常規技術更方便及有效地實行。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，本發明將詳細說明。
本發明提供了一種用於製備式1化合物的方法，該方法包含下列步驟：1)將式3的化合物在鹼的存在下於一有機溶劑中與式4的化合物經受一反應，以獲得式2之化合物；及2)將式2的化合物在酸的存在下於一有機溶劑中與式5的化合物經受一反應，以獲得式1之化合物。
本發明提供步驟1)將式3的化合物在鹼的存在下於一有機溶劑中與式4的化合物經受一反應，以獲得式2之化合物。
在製備式2化合物之步驟中，與式3化合物經受一反應的式4化合物可能以1.0至1.5莫耳當量，特別是1.2至1.3莫耳當量之一數量使用，以1莫耳當量的式3化合物為基準。
在步驟1)中所使用之該有機溶劑可能選自由乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N',N'-二甲基甲醯胺、N',N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、及其混合物所組成之該群組。依據本發明之一實施例，該有機溶劑可能為N',N'-二甲基甲醯胺、N',N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸。該所使用的有機溶劑數量可能為5至20mL，特別地10至15mL，以1g的式3化合物為基準。該反應可能在10℃至60℃，特別地在20℃至35℃下進行達3至30小時，特別地達4至24小時。
此外，在上述反應中使用的鹼可能為碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、或其混合物。依據本發明之一實施例，該鹼可能為碳酸鉀或碳酸鈉。在該反應中所使用的鹼數量可能為1.0至5.0莫耳當量，特別地2.0至3.0莫耳當量，以1莫耳當量的式3化合物為基準。
在上述反應中產生的式2化合物可能藉由加
入有機溶劑與水之一混合溶劑到含有式2化合物之該所得到溶液中，以沈澱該化合物成固體而獲得。
用於沈澱式2化合物之該有機溶劑可能為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、或其混合物。依據本發明之一實施例，該有機溶劑可能為丙酮或異丙醇。
該有機溶劑可能與水作為一混合物使用，且該混合比率可能取決於有機溶劑的類型而變化。依據本發明之一實施例，當丙酮或異丙醇係使用作為有機溶劑時，該有機溶劑可能與水以3：1至1：3，特別地2：1至1：2的體積比混合。依據本發明之一實施例，該混合比可能為1：1。
此外，本發明可能進一步包含改良在上述步驟中獲得之式2化合物之純度的步驟。為了改良純度，下方所描述兩種方法中的任一種或兩種可能使用的。
在第一種方法中，該所獲得的式2化合物係藉由加入一有機溶劑與水的混合溶劑至該式2化合物而額外純化地；在攪拌下加熱該所得到的混合物至溶劑的回流溫度；冷卻該混合物至室溫(“RT”)；且然後過濾並乾燥該再沈澱的固體，以獲得具改良純度的式2化合物。
該第二種方法在加入一有機溶劑與水的混合溶劑以沈澱式2化合物成固體之前執行，該方法包含：在式4化合物與式3化合物反應後加入一有機溶劑至該所獲得的反應溶液；加熱該所得到的混合物；過濾並移除產生的不溶性物質；加入一有機溶劑至該過濾液；並冷卻該
所得到之混合物，且然後具改良純度的式2化合物可以透過如上文描述之隨後的沈澱程序獲得。
可以在純度改良步驟中使用的有機溶劑係相同於用於化合物沈澱者，且該有機溶劑可能單獨使用或與水在一混合物中使用。該有機溶劑與水的混合比率可能取決於有機溶劑的類型而變化。
本發明提供步驟2)將式2的化合物在酸的存在下於一有機溶劑中與式5的化合物經受一反應，以獲得下方式1之化合物。
在製備式1化合物的步驟中，與式2化合物反應的式5化合物可能以1.0至2.0莫耳當量，特別地1.3至1.7莫耳當量之一數量使用，以1莫耳當量的式2化合物為基準。
在步驟2)中所使用之該有機溶劑可能選自由四氫呋喃、二噁烷、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丙醇、N',N-二甲基甲醯胺、N',N'-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、及其混合物所組成之該群組。該所使用的有機溶劑數量可能為5至20mL，特別地10至15mL，以1g的式2化合物為基準。該反應可能在60℃至120℃，特別地在80℃至100℃下進行達1至15小時，特別地達2至12小時。
還有，在該反應中所使用的酸可能為無機酸或有機酸。舉例而言，該無機酸可能為鹽酸、硝酸、硫酸……等等，而該有機酸可能為苯甲酸、甲苯、磺酸、苯
磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸……等等。依據本發明之一實施例，該酸可能為乙酸或三氟乙酸。在該反應中所使用的酸數量可能為2.0至5.0莫耳當量，特別地3.0至4.0莫耳當量，以1莫耳當量的式2化合物為基準。
本發明之製備方法可能進一步在上述反應之後包含分離含有式1化合物之該有機溶劑層的步驟。
為了分離該有機溶劑層，一旦反應完成，該反應溶液係冷卻至RT，然後一有機溶劑或一有機溶劑與水的混合溶劑係加入至該反應溶液中，且其pH係調整。
可以使用於分離該有機溶劑層的有機溶劑可能為氯仿、二氯甲烷或其混合物。該有機溶劑可能單獨使用或與水在一混合物中使用，且該有機溶劑與水的混合比率可能取決於該有機溶劑的類型而變化。依據本發明之一實施例，當氯仿或二氯甲烷係使用作為有機溶劑時，該有機溶劑可能與水以1：1至1：5，特別地1：1.5至1：3的體積比混合。還有，pH可能調整至pH2.0至5.0，特別地pH 3.0至4.0。為了調整pH，含有碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸鉀……等等的水溶液可能使用的。分離該有機溶劑層的步驟可能重複一次或多次，特別地1至3次。
藉由上述反應產生的式1化合物可以藉由加入一有機溶劑至該反應溶液中以沈澱該化合物成固體而獲得。使用於沈澱式2的相同有機溶劑可以用於沈澱式1的化合物。
該有機溶劑可能與水在一混合物中使用，且該有機溶劑與水的混合比率可能取決於有機溶劑的類型而變化。依據本發明之一實施例，當丙酮或異丙醇係使用作為有機溶劑時，該有機溶劑可能與水以1：3至1：9，特別地1：3至1：6的體積比混合。依據本發明之一實施例，該有機溶劑可能與水以1：3或1：6的體積比混合。
此外，本發明可能進一步包含改良在上述步驟中獲得之式1化合物之純度的步驟。
具有改良純度的式1化合物可能藉由在一有機溶劑與水的混合溶劑中再沈澱上文產生的式1化合物而獲得；加熱該所得到的混合物至溶劑的回流溫度，以溶解該化合物；冷卻該混合物至室溫；且然後過濾並乾燥該再沈澱的固體。
用於再沈澱的有機溶劑可能單獨使用或與水以一混合物使用。該有機溶劑的實例可能包括丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈及之類。依據本發明之一實施例，該有機溶劑可能為丙酮或異丙醇。當以與水的混合物使用該有機溶劑時，該有機溶劑與水的混合比率可能取決於有機溶劑的類型而變化。依據本發明之一實施例，當丙酮或異丙醇係使用作為有機溶劑時，該有機溶劑可能與水以8：1至2：1，特別地5：1至3：1的體積比混合。依據本發明之一實施例，該有機溶劑可能與水以4：1的體積比混合。
用於溶解化合物的反應可能在50℃或50℃
以上，特別地在從50℃至該溶劑的回流溫度之一溫度下進行達0.5至3小時，特別地達1至2小時。此外，用於再沈澱的冷卻可能在RT或RT以下，特別地在從5℃至RT之一溫度下進行達2至10小時，特別地達3至5小時。該再沈澱可以進行至少一次，特別地至少兩次。
在上述步驟中使用作為起始物質的式3化合物，及式4與式5化合物(在每一步驟中加入的反應物)係可從市面上購得或依據常規方法製備。
此外，本發明提供式2化合物。
下列該等實例係意欲進一步例示本發明而不限制其發明範圍。
實例1.製備N-(3-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺)(式1)-1
1.1製備N-(3-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式2)
125.5g(0.61mol)的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(式3)及110.0g(0.67mol)的N-(3-羥基苯基)丙烯醯胺(式4)係加入至1.5L的二甲基亞碸。169.4g(1.23mol)的碳酸鉀係加入至其中，並在RT下攪拌達24小時。750mL水與750mL丙酮之一混合溶劑係緩慢加入到該所得到的溶液中，繼之在RT下攪拌達2小時，且然後過濾該沈澱的固體。該經過濾的固體係以200mL水洗滌，並乾燥，以得到197.0g的標題化合物(產率：97.0%，HPLC純度93.5%)。
3.2L水與800mL甲醇的一混合溶劑係加入由此獲得之該標題化合物中，該者然後在回流下於100℃中加熱達1小時。在該反應完成後，將反應溶液的溫度降低至RT，且然後過濾該由此產生的固體，並以400mL的水洗滌。該所得物係於50℃下乾燥，以得到165.3g的標題化合物(產率：83.9%，HPLC純度98.7%)。
熔點：233℃至235℃
MS譜：m/z=332.05(M+1)
1H-NMR譜(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.57(d,1H),7.80(d,1H),7.65(s,1H),7.56(d,1H),7.47(t,1H),7.12-7.09(m,1H),6.46(dd,1H),
6.27(dd,1H),5.79(dd,1H)
1.2.製備N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式1)
100.0g(0.30mol)的N-(3-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式2)及86.5g(0.45mol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式5)係加入至1.0L的N',N'-二甲基-乙醯胺中。67.2mL(0.90mol)的三氟乙酸係緩慢加入其中，並在90℃下攪拌達12小時。將反應溶液的溫度降低至35℃，並將500mL氯仿與1.0L水的一混合溶劑加入至其中。以碳酸氫鈉的飽和水溶液調整該溶液之pH至3.0後，該有機溶劑層係分離，且500mL的氯仿與水混合溶劑(體積比3：1)係加入至該水層。如上述的有機層分離係重複兩次。該等經分離的有機溶劑層係合併在一起，並以500mL的飽和碳酸氫鈉水溶液及500mL的水洗滌。該經洗滌的有機溶劑層係在200g的無水硫酸鎂上乾燥，且然後於40℃下減壓濃縮。500mL的異丙醇係加入至由此獲得的殘餘物，該者係於40℃下再次減壓濃縮。該所得物係再次加入400mL的異丙醇，緩慢地滴加入2.5L的水，並在RT下攪拌達24小時。該由此獲得的固體然後係過濾。該經過濾的固體係以水洗滌，在
50℃下乾燥，以得到85.0g的標題化合物之粗產物(產率57.9%，HPLC純度96.0%)。
由此獲得的85.0g標題化合物粗產物係加入至850mL的丙酮與水(體積比4：1)混合溶劑中，並藉由在65℃下加熱達1小時溶解於其中。然後，該所得物係緩慢地冷卻並攪拌達5小時，以得到一固體。該由此獲得的固體係過濾，並以冷卻至10℃或以下的85mL丙酮與水之混合溶劑(體積比4：1)洗滌，且接著以170mL的丙酮與水混合溶劑(體積比1：1)洗滌。該所獲得的固體係於50℃下乾燥達24小時，以得到63.3g的經第一次純化之標題化合物(產率為74.5%，HPLC純度為98.3%)。
在該第一次純化後由此獲得的60.0g標題化合物係藉由上文描述用於該第一次純化的相同方法，以900mL的丙酮與水之混合溶劑(體積比4：1)再次純化，以得到該經第二次純化的標題化合物(產率：84.3%，HPLC純度99.1%)。
熔點：204℃至205℃
MS譜：m/z=487.19(M+1)
1H-NMR譜(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.24(s,1H),8.27(d,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.49-7.41(m,3H),7.32(d,1H),7.07(dd,1H),6.71(d,2H),6.42(dd,1H),6.28(dd,1H),5.78(dd,1H),2.99(t,4H),2.43(t,4H),2.21(s,3H)
實例2.製備N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺
基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式1)-22.1.製備N-(3-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式2)
125.5g(0.61mol)的2,4-二氯噻吩并-[3,2-d]嘧啶(式3)及110.0g(0.67mol)的N-(3-羥基苯基)丙烯醯胺(式4)係加入到1.5L的二甲基亞碸中。101.2g(0.73mol)的碳酸鉀係加入其中，繼之在RT下攪拌達4小時。500mL的丙酮係加入到該反應溶液中，該者然後係加熱至50℃，並攪拌達20分鐘。然後，該反應溶液係在矽藻土上過濾，並以250mL丙酮洗滌。將濾液加熱至35℃，加入1.25L異丙醇，緩慢地冷卻至RT，並攪拌達1小時。含有500mL丙酮與1.0L水的一混合溶劑係緩慢地加入其中。然後該溶液係在RT下攪拌達1小時，且該由此獲得的固體係過濾。該經過濾的固體首先以250mL丙酮與500mL水之一混合溶劑洗滌，且進一步以250mL丙酮洗滌。然後，該所得物係於50℃下乾燥，以得到176.7g的標題化合物(產率：87.0%，HPLC純度：99.4%)。
熔點：235℃至236℃
2.2.N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式1)
180.0(0.54mol)的N-(3-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(式2)及155.7g(0.81mol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式5)係加入至720mL之N',N'-二甲基乙醯胺與720mL異丙醇的一混合溶劑中。103mL(1.35mol)的三氟乙酸係滴加至其中，繼之在90℃下攪拌達2小時。該反應溶液係冷卻至50℃，且然後在減壓下濃縮以移除異丙醇。1.8L水與1.25L的二氯甲烷係加入到冷卻至RT的殘餘物中，並以飽和的碳酸氫鈉水溶液調整溶液的pH至3.0。然後，該有機溶劑層的分離及以1.0L的二氯甲烷萃取水層係重複兩次。該等經分離的有機溶劑層係合併在一起，並以1.0L飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，該等不溶性物質然後係藉由過濾移除，而該濾液係於減壓下濃縮。400mL的異丙醇係加至由此獲得的該殘餘物中，該者係於減壓下濃縮。然後該所得物係再次加入1.5L的異丙醇，並緩慢地滴加4.5L的水。該混合物溶液係於RT下攪拌達2小時，而該由此獲得的固體係以720mL的水洗滌。該經洗滌的固體係於50℃下乾燥，以得到216.0g的標題化合物之粗產物(產率81.8%，
HPLC純度92.2%)。
該獲得的180.0g標題化合物粗產物係加入至2.15L丙酮與200mL水之一混合溶劑中，並藉由在60℃下加熱達1小時溶解於其中。然後，該所得物係緩慢地冷卻至RT，攪拌達3小時，且然後再次冷卻，並在5至10℃下攪拌達2小時。該由此獲得的固體係過濾，並以450mL的丙酮與水混合溶劑(體積比4：1)洗滌，並在50℃下乾燥，以得到136.7g的經第一次純化之標題化合物(產率63.3%，HPLC純度97.8%)。由此獲得之該第一次純化的標題化合物係以與該第一次純化類似的方式再次純化，以得到118.6g的經第二次純化之標題化合物(產率：86.8%，HPLC純度99.1%)。
熔點：204℃至205℃
Claims (17)
- 一種用於製備式1化合物的方法，其包含下列步驟：1)將式3的化合物在鹼的存在下於一有機溶劑中與式4的化合物經受一反應，以獲得式2之化合物；及2)將式2的化合物在酸的存在下於一有機溶劑中與式5的化合物經受一反應，以獲得式1之化合物。
- 如請求項1之方法，其中步驟1)中所使用之該有機溶劑係選自由乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N',N'-二甲基甲醯胺、N',N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項1之方法，其中該鹼係選自由碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項1之方法，其在步驟1)後進一步包含在一有機溶劑與水的混合溶劑中沈澱於步驟1)獲得的式2化合物之步驟。
- 如請求項4之方法，其中該有機溶劑係選自由丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項5之方法，其中該有機溶劑係為丙酮或異丙醇。
- 如請求項4之方法，其中該混合溶劑包含3：1至1：3之體積比的有機溶劑與水。
- 如請求項1之方法，其中步驟2)中所使用之該有機溶劑係選自由四氫呋喃、二噁烷(dioxane)、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丙醇、N',N-二甲基甲醯胺、N',N'-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項1之方法，其中該酸係為無機酸或有機酸。
- 如請求項9之方法，其中該無機酸係選自由鹽酸、硝酸、硫酸、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項9之方法，其中該有機酸係選自由苯甲酸、甲苯、磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項11之方法，其中該有機酸係為三氟乙酸。
- 如請求項1之方法，其在步驟2)後進一步包含在一有機溶劑與水的混合溶劑中沈澱於步驟2)獲得的式1化合物之步驟。
- 如請求項13之方法，其中該有機溶劑係選自由丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、及其混合物所組成之群組。
- 如請求項14之方法，其中該有機溶劑係為丙酮或異丙醇。
- 如請求項13之方法，其中該混合溶劑包含1：3至1：9之體積比的有機溶劑與水。
- 一種式2之化合物
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