TW201722920A - 新穎愛帕琳（ａｐｅｌｉｎ）受體促效劑及使用方法 - Google Patents

新穎愛帕琳（ａｐｅｌｉｎ）受體促效劑及使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：□(I) 其中所有變數係如本說明書中所定義，及包含任何此等新穎化合物之組合物。此等化合物為APJ促效劑，可用作藥劑。

Description

新穎愛帕琳（ＡＰＥＬＩＮ）受體促效劑及使用方法
本發明提供經取代羥基嘧啶酮及其類似物(APJ促效劑)、含有其等之組合物及使用其等之方法，例如，用於治療或預防心臟衰竭、動脈粥狀硬化、缺血心臟病及相關病狀。
心臟衰竭(HF)及相關併發症構成已開發國家之主要健康負擔，其中經估計僅在美國之流行率為5,700,000 (Roger, V.L.等人，Circulation , 125(1):e2-e220 (2012))。儘管近二十年來取得了相當大的進展，但預後仍非常不良，在診斷5年內之存活率僅為約50% (Roger、V.L.等人，JAMA , 292(3):344-350 (2004))。除了不良存活外，生活品質受損及反復住院構成針對發展新穎治療選項之明顯未滿足之醫學需要。 HF係臨床症侯群，其特徵為心臟失去遞送足夠血液及氧氣供應來滿足身體中之器官新陳代謝需求的能力。與HF相關聯的主要症狀包括由肺水腫引起之呼吸短促、疲勞、運動耐力減少及下肢水腫。HF之病原學係高度複雜，具有多種相關聯之風險因素及潛在病因。 HF之首要病因係冠狀動脈疾病及心臟缺血、急性心肌梗塞、內源性心肌疾病及慢性不受控高血壓。HF可急性(心肌梗塞後功能受損)發展或成為慢性病症，其特徵為長期適應不良心臟組織重塑、肥大及心臟功能障礙(例如，由於不受控長期高血壓所致)。根據心室功能障礙之診斷準則及類型，將HF分類成兩個主要群組，「射血分數降低」之HF (HFrEF)或「射血分數正常」之HF (HFpEF)。兩種類型皆與相似徵兆及症狀相關聯，但在心室功能受損之類型上有所差異(Borlaug, B.A.等人，Eur. Heart J. , 32(6):670-679 (2011))。 APJ受體(APLNR)及其內源性肽配體愛帕琳(apelin)暗示作為心血管功能重要調節劑及用於HF之治療性干預之候選(評審參見Japp, A.G.等人，Biochem. Pharmacol. , 75(10):1882-1892 (2008))。 來自臨床前疾病模型及人類心臟衰竭患者之累積證據暗示愛帕琳及APJ促效作用在HF環境係有益的。缺乏愛帕琳或APJ基因之小鼠肌細胞收縮性受損(Charo, D.N.等人，Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , 297(5):H1904-H1913 (2009))。在反式-主動脈收縮(TAC)模型中，愛帕琳基因敲除(KO)小鼠隨年齡增加發展進行性心臟功能障礙且更易感HF (Kuba, K.等人，Circ. Res ., 101(4):e32-42 (2007))。慢性HF中之功能受損係對心臟之長期需求之結果且係與適應性不良心臟重塑相關聯，其表現為心臟肥大、發炎增加及間質性纖維化，最終導致心臟機能降低。 在正常狀況下且亦在心臟衰竭模型中，急性投與愛帕琳增加囓齒動物之心輸出量(Berry, M.F.,Circulation , 110(11 增刊1):II187-II193 (2004))。增加心輸出量係直接增大心臟收縮力及減少動脈及靜脈床的外周血管阻力之結果(Ashley, E.A.,Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005))。血管阻力的減少導致更低之心臟前負荷及後負荷且因此更低之工作負荷(Cheng, X.等人，Eur. J. Pharmacol ., 470(3):171-175 (2003))。類似於囓齒動物研究，急性輸注愛帕琳至健康人類個體及患有心臟衰竭之患者產生增加心輸出量及在外周及冠狀動脈中增加血管舒張反應之類似血液動力學反應(Japp, A.G.等人，Circulation , 121(16):1818-1827 (2010))。 愛帕琳影響肌收縮力之作用之潛在機理雖尚未很好地理解，但由於缺少心率增加顯然不同於臨床所用之β1 -腎上腺素能促效劑(多巴酚丁胺(dobutamine))。愛帕琳之血管舒張作用主要經由內皮氧化氮合成酶路徑進行調節(Tatemoto, K.,Regul. Pept ., 99(2-3):87-92 (2001))。愛帕琳係在缺氧條件下誘發，促進血管生成且顯示在缺血-再灌注模型中限制梗塞大小(Simpkin, J.C.,Basic Res. Cardiol ., 102(6):518-528 (2007))。 除了評估急性投與愛帕琳之前述研究外，若干研究已經清楚證實長期投與愛帕琳在多種慢性囓齒動物HF模型中之有益效應，該等模型包括血管收縮素II模型、TAC模型及大鼠Dahl鹽敏感模型(Siddiquee, K.等人，J. Hypertens. , 29(4):724-731 (2011)；Scimia, M.C.等人，Nature , 488(7411):394-398 (2012)； Koguchi, W.等人，Circ. J ., 76(1):137-144 (2012))。在此等研究中，長期愛帕琳輸注減少心臟肥大及心臟纖維化，且係與心臟性能改良相關聯。 基因證據亦呈現APJ基因之同質異形體與減緩HF之進展相關聯(Sarzani, R.等人，J. Card. Fail. , 13(7):521-529 (2007))。重要地，雖然APJ及愛帕琳之表現可隨HF之進展而顯著減少或改變，但愛帕琳之心血管血液動力學效應係在已形成HF並接受標準醫護治療之患者中持續(Japp, A.G.等人，Circulation , 121(16):1818-1827 (2010))。 總而言之，存在大量證據表明APJ受體促效作用在HF中起心臟保護作用且對HF患者而言將具潛在效益。愛帕琳在循環中之非常短的半衰期限制其治療效用，且因此，需要具有經改良之藥物動力學及信號傳導概況(signaling profile)同時保持或增強內源性APJ促效劑愛帕琳之有益作用的APJ受體促效劑。
本發明提供適用作APJ促效劑之經取代之羥基嘧啶酮及其類似物，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之方法及中間體。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明化合物可用於治療或預防與APJ相關聯之多種疾病或病症，諸如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、糖尿病及相關病狀包括但不限於急性冠狀動脈症候群、心肌缺血、高血壓、肺性高血壓、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、心絞痛、腎病、新陳代謝症侯群及胰島素抗性。 本發明化合物可用於療法中。 本發明化合物可用於製造用於治療或預防與APJ相關聯之多種疾病或病症的藥劑。 本發明化合物可單獨使用、與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種其他藥劑組合使用。 自以下實施方式及申請專利範圍將明瞭本發明之其他特徵及優點。
本申請案依照35 U.S.C. §119(e)主張2015年12月4日申請之美國臨時專利申請案第62/263,106號之優先權，該案之全文以引用的方式併入本文中。 I.      本發明化合物 在第一態樣中，本發明尤其提供一種式(I)化合物：(I) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體及互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： alk為經1至5個R4 取代之C1-6 烷基； 環A係獨立地選自各經1至5個R3 取代之5或6員芳基及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O及S之雜原子的雜芳基； 環B係獨立地選自各經1至5個R1 取代之芳基、雜芳基及環烷基； R1 係獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之C1-5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3-6 環烷基；限制條件為當R2 為C1-5 烷基時，碳原子及連接至其上之基團(除了連接至嘧啶環之基團)可由O、N及S置換； R3 係獨立地選自H、鹵素、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R4 係獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時係獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、C3-6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時係獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時係獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與兩者所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； n係獨立地選自0、1、2及3；且 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。 在第二態樣中，本發明提供一種在第一態樣中任一者之範圍內的式(I)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、及； 環B係獨立地選自各經1至4個R1 取代之及6員雜芳基； R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2 、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及經0至3個Re 取代之C3-6 環烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、C1-5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及C3-6 環烷基；限制條件為當R2 為C1-5 烷基時，碳原子及連接至其上之基團(除了連接至嘧啶環之基團)可由O、N及S置換； R3 係獨立地選自H、鹵素、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、-(CH2 )n NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NHS(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NHS(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6 環烷基及苯基； n係獨立地選自0、1、2及3；且 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。 在第三態樣中，本發明提供一種在第一或第二態樣之範圍內的式(II)化合物：(II) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、及； R1 係獨立地選自F、Cl、OH及OC1-4 烷基； R1a 係獨立地選自F、Cl及C1-2 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、C1-5 烯基、經0至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜芳基、C3-6 環烷基及–(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在第四態樣中，本發明提供一種在第一、第二及第三態樣之任一者之範圍內的式(III)化合物：(III) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、C1-5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-OC1-4 烷基、S(O)2 C1-4 烷基Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及選自以下之雜環基：、、、、、、、、、、、、、及； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在第五態樣中，本發明提供一種在第一、第二、第三及第四態樣中之任一者之範圍內的式(III)化合物，或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R3 係獨立地選自H及-(CH2 )0-1 NRa Ra ； Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：、、、、、、、、、、、、、及； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H。 在第六態樣中，本發明提供一種在第一、第二及第三態樣中任一者之範圍內的式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A係獨立地選自、、、、、及； R1 係獨立地選自F、Cl、OH及OC1-4 烷基； R1a 係獨立地選自F、Cl及C1-2 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、C1-5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及經0至3個Re 取代之苯基； R3a 係獨立地選自H、CH3 及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -苯基；且 Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H。 在第七態樣中，本發明提供一種在第一態樣之範圍內的式(IV)化合物：(IV) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、及； 環B係獨立地選自、、及； R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、C1-5 烯基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O) NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在第八態樣中，本發明提供一種選自所例示之實例的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自在第八態樣之範圍內的化合物之任意子組列表的化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種式(Ia)化合物：(Ia) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： alk為經1至5個R4 取代之C1-6 烷基； 環A係獨立地選自各經1至5個R3 取代之5或6員芳基及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O及S之雜原子的雜芳基； 環B係獨立地選自各經1至5個R1 取代之芳基、雜芳基及環烷基； R1 係獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、經0至3個Re 取代之C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3-6 環烷基；限制條件為當R2 為C2-5 烷基時，碳原子及連接至其上之基團(除了連接至嘧啶環之基團)可由O、N及S置換； R3 係獨立地選自H、鹵素、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O、S之雜原子且經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R4 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時係獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、C3-6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時係獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H、C1-5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與兩者所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； n係獨立地選自0、1、2及3；且 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。 在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、及； 環B係獨立地選自各經1至4個R1 取代之及6員雜芳基； R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2 、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及經0至3個Re 取代之C3-6 環烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及C3-6 環烷基；限制條件為當R2 為C2-5 烷基時，碳原子及連接至其上之基團(除了連接至嘧啶環之基團)可由O、N及S置換； R3 係獨立地選自H、鹵素、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、-(CH2 )n NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NHS(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NHS(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O、S之雜原子且經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H、C1-5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6 環烷基及苯基； n係獨立地選自0、1、2及3；且 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。 在另一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物：(II) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、及； R1 係獨立地選自F、Cl、OH、C1-3 烷基及OC1-3 烷基； R1a 係獨立地選自F、Cl及C1-2 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜芳基、C3-6 環烷基及–(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n S(O)p Rc 、 -(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O、S之雜原子且經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供一種式(III)化合物：(III) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 係獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜芳基、C3-6 環烷基、-(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-OC1-4 烷基、S(O)2 C1-4 烷基Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、選自以下之C3-6 碳環基：、、、及； 及選自以下之雜環基：、、、、、、、、、、、、、、及； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H及CONH2 ；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供一種式(IIIa)化合物：(IIIa) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 係獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5員雜芳基、C3-6 環烷基、–(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3b 係獨立地選自H、F、Cl及Br； R3c 係獨立地選自H、-(CH2 )n NRa Ra 、、、、、、、、、、、、及； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 係獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H及-(CH2 )0-1 NRa Ra ； Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：、、、、、、、、、、、、、、及； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H。 在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A係獨立地選自、、、、、及； R1 係獨立地選自F、Cl、OH及OC1-4 烷基； R1a 係獨立地選自F、Cl及C1-2 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5或6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及經0至3個Re 取代之苯基； R3a 係獨立地選自H、CH3 及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -苯基；且 Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H； 且其他變數係如式(IIIa)中所定義。 在另一態樣中，本發明提供一種式(IV)化合物：(IV) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、及； 環B係獨立地選自、、及； R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5或6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供一種式(V)化合物：(V) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R2 係獨立地選自-CH2 (CH2 )1-3 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-(CH2 )1-3 C3-6 環烷基、、選自、、、之5員雜芳基；及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、C3-6 烷基、經0至3個Re 取代之苯基及經0至3個Re 取代之5或6員雜芳基； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供一種式(VI)化合物：(VI) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R2 係獨立地選自-CH2 (CH2 )1-3 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-(CH2 )1-3 C3-6 環烷基、、選自、、、之5員雜芳基；及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3b 係獨立地選自H及F； R3c 係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、、； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且 n係獨立地選自0、1、2及3。 在式(IIIa)之一非限制性實施例中，環A為，環B為；R1 係獨立地選自Et及OMe；R2 係獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、、、、、；R3b 係獨立地選自H、F、Cl及Br；R3c 係獨立地選自H、-OC1-4 烷基、NH2 C(=O)C1-4 烷基、-C(=O)NHC1-4 烷基、-S(O)2 C1-3 烷基、-S(O)2 NH2 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、、、、、、及；Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且n係獨立地選自0、1、2及3。 在式(IIIa)之另一非限制性實施例中，環A為，環B為；R1 係獨立地選自Et及OMe；R2 係獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、、、、、；R3b 係獨立地選自H、F、Cl及Br；R3c 為–(CH2 )0-1 NRa Ra ，其中Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成選自、、及之雜環；Re 在每次出現時係獨立地選自C1-3 烷基、F、Cl及Br。 在式(IIIa)之另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1 係獨立地選自Et及OMe；R2 係獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、、、、、；R3 為；Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基 (視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、F、Cl、Br及CN。 在式(IIIa)之另一非限制性實施例中，環A係獨立地選自、、、,、及，環B為；R1 係獨立地選自Et及OMe；R2 係獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、、、、、；R3 及R3a 係獨立地選自H、C1-4 烷基及；Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、F、Cl、Br及CN。 在式(VI)之一非限制性實施例中，環A為，環B為；R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基；R2 係獨立地選自-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 OC3 -6 環烷基、-CH2 CH2 C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、、、、、；R3b 係獨立的選自H、F、Cl及Br；R3c 係獨立地選自H、-OC1-4 烷基、NH2 C(=O)C1-4 烷基、-C(=O)NHC1-4 烷基、-S(O)2 C1-3 烷基、-S(O)2 NH2 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、、、、、、及；R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ；Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；且n係獨立地選自0、1、2及3。 在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物： 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (1)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (2)、 2-丁基-6-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (3)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (4)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (5)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (6)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (7)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (8)、 N-(4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙醯胺 (9)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (10)、 2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (11)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (12)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[3-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (13)、 2-丁基-5-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (14)、 4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}-N-乙苯甲醯胺 (15)、 N-(4-{[1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(3-甲基丁基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙醯胺 (16)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (17)、 5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (18)、 5-苄基-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (19)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (20)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (21)、 2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (22)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (23)、 2-丁基-5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (24)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (25)、 2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (26)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (27)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (28)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (29)、 5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (30)、 5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (31)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (32)、 5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (33)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (34)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (35)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (36)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H)-酮 (37)、 2-環戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (38)、 2-(環丁氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (39)、 2-(環丙氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (40)、 2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (41)、 2-丁基-5-{[4-(4-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (42)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (43)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (44)、 5-({[1,1'-聯苯]-4-基}甲基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (45)、 2-丁基-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (46)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (47)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (48)、 2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (49)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (50)、 2-環戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (51)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (52)、 5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (53)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (54)、 2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (55)、 2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (56)、 5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (57)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (58)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (59)、 5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (60)、 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 (61)、 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (62)、 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (63)、 2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (64)、 2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (65)、 2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (66)、 2-丁基-5-[(4-環丙基苯基)甲基]-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (67)、 5-({[1,1'-聯苯]-4-基}甲基)-2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (68)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (69)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (70)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (71)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (72)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (73)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (74)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (75)、 1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (76)、 1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (77)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (78)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (79)、 1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (80)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',5-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (81)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (82)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (83)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-4-側氧基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (84)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (85)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (86)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (87)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (88)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-3',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (89)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (90)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (91)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (92)、 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (93)、 4'-{[2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (94)、 (S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈 (95)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (96)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (97)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (98)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (99)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (100)、 3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-環丙基苯基)甲基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基}丙基]苄腈(101)、 3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-環丙基苯基)甲基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基}丙基]苄腈 (102)、 2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (103)、 2-丁基-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (104)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (105)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (106)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (107)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (108)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (109)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (110)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (111)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (112)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (113)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (114)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (115)、 4'-({1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羥基-4-側氧基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (116)、 4'-{[2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-4-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (117)、 5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (118)、 5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (119)、 2',4-二氟-4'-{[6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-側氧基-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (120)、 3-氟-5-[(1S)-1-(6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-側氧基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-1-基)-2-甲基丙基]苄腈 (121)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (122)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (123)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (124)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (125)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (126)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[3-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (127)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (128)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[3-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (129)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (130)、 3'-({2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (131)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (132)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (133)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (134)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (135)及 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (136)。 本發明可在不脫離其精神或基本屬性下以其他特定形式實施。本發明亦涵蓋本文所提及之本發明替代性態樣之所有組合。應瞭解，可採取本發明之任何及所有實施例與任何其他實施例結合來描述本發明之其他實施例。此外，實施例之任何要素(包括個別變數定義)意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合描述其他實施例。本發明亦提供包含式I化合物，或對映異構體、非對映異構體或醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。 在另一實施例中，使用本文所述之APJ hcAMP分析，本發明化合物具有EC50 值 £ 10 μM，較佳地，EC50 值 £ 5 μM，更佳地，EC50 值 £ 1 μM，甚至更佳地，EC50 值 £ 0.5 μM，甚至更佳地，EC50 值 £ 0.1 μM，甚至更佳地，EC50 值 £ 0.01 μM。 在另一態樣中，本發明提供一種選自在本申請案中所例示的化合物之任意子組列表的化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自APJ hcAMP EC50 效力範圍為A之子組的化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自APJ hcAMP EC50 效力範圍為B之子組的化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自APJ hcAMP EC50 效力範圍為C之子組的化合物。 II.    本發明之其他實施例 在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有效劑量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的方法。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的中間體。 本發明提供一種醫藥組合物，其另外包含其他治療劑。在一較佳實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該其他醫療劑為(例如)血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、β腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素II受體阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑及毛地黃化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防多種與APJ或愛帕琳活性相關聯之疾病或病症的方法，其包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與至需要此治療及/或預防之患者。 可根據本發明預防、調節或治療之與APJ及愛帕琳活性相關之疾病或/病症的實例包括(但不限於)心臟衰竭，諸如急性失償型心臟衰竭(ADHF)，心房顫動、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、動脈粥狀硬化、糖尿病、新陳代謝症候群、高血壓、肺性高血壓、腦血管病症及其後遺症、心血管病症、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防以下之方法：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、動脈粥狀硬化、糖尿病、新陳代謝症候群、高血壓、肺性高血壓、心房顫動、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症、肥胖，該方法包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與需要此治療及/或預防之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防心臟衰竭(諸如ADHF)之方法，其包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與需要此治療及/或預防之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防糖尿病及肥胖之方法，其包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與需要此治療及/或預防之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防高血壓之方法，其包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與需要此治療及/或預防之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防肺性高血壓之方法，其包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與至需要此治療及/或預防之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候群及心臟缺血之方法，其包括將治療有效劑量之至少一種本發明化合物單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與至需要此治療及/或預防之患者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療中之本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療中之本發明化合物，其用於治療及/或預防多種與APJ及愛帕琳相關聯之疾病或病症。 在另一實施例中，本發明亦提供一種本發明化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防多種與APJ及愛帕琳相關聯之疾病或病症的藥劑。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防多種與APJ及愛帕琳相關聯之疾病或病症的方法，其包括將治療有效劑量之第一及第二治療劑投與至有此需要之患者，其中第一治療劑為本發明化合物。較佳地，第二治療劑(例如)選擇心肌收縮劑諸如β-腎上腺素促效劑(例如多巴酚丁胺)。 在另一實施例中，本發明提供一種本發明化合物與其他治療劑之組合製劑，其同時、分開或依序地用於治療中。 在另一實施例中，本發明提供一種本發明化合物與其他治療劑之組合製劑，其同時、分開或依序地用於治療及/或預防多種與APJ及愛帕琳相關聯之疾病或病症中。 需要時，本發明化合物可與一或多種其他類型之心血管藥劑及/或一或多種其他類型之治療劑組合使用，其可呈相同劑型、呈分開口服劑型經口投與或藉由注射進行投與。可視情況與本發明APJ促效劑組合使用之其他類型的心血管藥劑可為呈相同劑型經口投與、呈分開口服劑型經口投與或藉由注射投與之一、二、三或更多種心血管藥劑以產生其他醫藥效益。 本發明化合物可與選自以下治療劑中之一或多種，較佳一至三種之其他治療劑組合使用：抗高血壓劑、ACE抑制劑、礦物性皮質激素受體拮抗劑、血管收縮素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、利尿劑、血管舒張劑諸如硝酸鹽、抗動脈粥狀硬化劑、抗血脂異常劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血劑、抗血栓劑、抗視網膜病劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗缺血劑、鈣離子通道阻斷劑、抗肥胖劑、抗高脂血劑、抗高甘油三酯血劑、抗高膽固醇血劑、抗再狹窄劑、抗胰劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗失智劑、識別力促進劑、食慾抑制藥、用於治療心臟衰竭之藥劑、用於治療外周動脈疾病之藥劑、用於治療惡性腫瘤之藥劑及消炎劑。 在另一實施例中，在組合之醫藥組合物或組合之方法或組合之用途中所用之其他治療劑係選自以下治療心臟衰竭之治療劑中的一或多種，較佳一至三種：ACE抑制劑、β-阻斷劑、利尿劑、礦物性皮質激素受體、腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑、硝酸鹽、毛地黃化合物、心肌收縮劑。 本發明可在不脫離其精神或基本屬性下以其他特定形式實施。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應瞭解，可採取本發明之任何及所有實施例與任何其他實施例結合來描述其他實施例。亦應瞭解，實施例之各個別要素為其自身之獨立實施例。此外，實施例之任何要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合來描述其他實施例。 III.   化學 在整篇說明書及附隨申請專利範圍中，所給定之化學式或化學名稱應涵蓋其所有立體及光學異構體及外消旋體，在此等異構體存在的情況下。除非另有指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)形式及外消旋形式係在本發明之範圍內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系及其類似物之許多幾何異構體，且所有此等穩定異構體係涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E -及Z -)幾何異構體係經描述且其可經單離呈異構體之混合物或呈單獨異構體形式。本發明化合物可經單離呈光學活性或外消旋形式。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成進行製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製得之中間體視為本發明之一部分。當製得對映異構或非對映異構產物時，其等可藉由習知方法(例如，藉由層析法或分段結晶)進行分離。根據製程條件，獲得呈游離(中性)或鹽形式之本發明最後產物。此等最後產物之游離形式及鹽皆在本發明之範圍內。若需要，化合物的一種形式可轉化成另一種形式。游離鹼或游離酸可以轉化成鹽；鹽可以轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明異構化合物之混合物可經分離呈個別異構體。本發明化合物(其游離形式及鹽)可呈多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此而重排。應瞭解，所有互變異構形式(只要其等存在)係包含於本發明內。 如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」旨在包括具有指定數量之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。例如，「C1 至C12 烷基」或「C1-12 烷基」(或伸烷基)旨在包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 及C12 烷基；「C4 至C18 烷基」或「C4-18 烷基」(或伸烷基)旨在包括C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 及C18 烷基。另外，例如，「C1 至C6 烷基」或「C1-6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫由另一個化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其旨在表示直接鍵。 「烯基」或「伸烯基」旨在包括直鏈或分支鏈組態之烴鏈，其具有指定數量之碳原子及一或多個(較佳一至兩個)可出現在該鏈之任何合適點位的碳-碳雙鍵。例如，「C2 至C6 烯基」或「C2-6 烯基」(或伸烯基)旨在包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3、戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。 「炔基」或「伸炔基」旨在包括直鏈或分支鏈組態之烴鏈，其具有一或多個(較佳一至三個)可出現在該鏈之任何合適點位的碳-碳三鍵。例如，「C2 至C6 炔基」或「C2-6 炔基」(或伸炔基)旨在包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 除非另外說明，否則當使用術語「烴鏈」時，其旨在包括「烷基」、「烯基」及「炔基」。 術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。例如，「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」(或烷基氧基)旨在包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示如上所定義之烷基，其中指定數量之碳原子經由硫橋連接；例如甲基-S-及乙基-S-。 「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵代烷基」旨在包括具有指定數量之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團，其經1或多個鹵素取代。鹵代烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包括「氟烷基」，其旨在包括經1或多個氟原子取代之具有指定數量之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。 「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」表示如上所定義之鹵代烷基，其中指定數量之碳原子經由氧橋連接。例如，「C1-6 鹵代烷氧基」旨在包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」或「硫代鹵代烷氧基」表示如上所定義之鹵代烷基，其中指定數量之碳原子經由硫橋連接；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。 術語「環烷基」係指環化之烷基，其包括單環、雙環或多環環系。例如，「C3 至C6 環烷基」或「C3-6 環烷基」旨在包括C3 、C4 、C5 及C6 環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。分支鏈環烷基諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基係包含於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環化之烯基。C4-6 環烯基旨在包括C4 、C5 及C6 環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。 如本文所用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」意指任何穩定的3-、4-、5-、6-、7-或8-員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-員雙環或三環烴環，其中任一者可係飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。此等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫化萘)。如上所示，碳環之定義亦包括橋聯環(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。當使用術語「碳環」時，其旨在包括「芳基」。當一或多個，較佳一至三個碳原子連接兩個非相鄰碳原子時，出現橋聯環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是使單環轉化成三環。當環經橋聯時，針對該環所例舉之取代基亦可存在於該橋上。 如本文所用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9-或10-員碳環環系。兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環之苯并環；且第二環為5-或6-員碳環，其係飽和、部分不飽和或不飽和。雙環碳環基可連接至其側基之導致穩定結構的任何碳原子上。本文所述之雙環碳環基可在任何碳上發生取代，只要所得化合物係穩定的。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。 「芳基」基團係指單環或雙環芳烴，其包括(例如)苯基及萘基。芳基部分已為吾人所熟知且係描述於(例如)Lewis, R.J.，編，Hawley's Condensed Chemical Dictionary ，第15版，John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)中。「C6-10 芳基」係指苯基及萘基。 如本文所用，術語「苄基」係指其中一個氫原子由苯基置換之甲基。 如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」旨在意指穩定3-、4-、5-、6-或7-員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-員多環雜環，其係飽和、部分不飽和或完全不飽和，且其包含碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括任何多環基團，其中上文所定義之雜環中任一者稠合至苯環。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(即，N或NR，其中R為H或另一取代基，若已經定義)。雜環可連接至其側基之導致穩定結構的任何雜原子或碳原子上。本文所述之雜環可在碳或氮原子上發生取代，只要所得化合物係穩定的。雜環中之氮可視情況經四級胺化。當雜環中之S及O原子的總數超過1時，此等雜原子較佳不彼此相鄰。雜環中之S及O原子的總數較佳不超過1。當使用術語「雜環」時，其旨在包括雜芳基。 雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、吖丁啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、𠳭基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、靛紅基、異苯并呋喃基、異𠳭基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基𠰐啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻𠯤基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹噁啉基、喹寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。亦包括含有(例如)上文雜環之稠合環及螺化合物。 5-至10-員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。 5-至6-員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有(例如)上文雜環之稠合環及螺化合物。 如本文所用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意指含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成的穩定9或10員雜環環系。兩個稠合環中，一個環為5或6員單環芳族環，其包括各稠合至第二環之5員雜芳環、6員雜芳環或苯并環。第二環為5或6員單環，其係飽和、部分不飽和或不飽和，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為當第二環為碳環時，第一環不為苯并環)。 雙環雜環基團可連接至其側基之導致穩定結構的任何雜原子或碳原子上。本文所述之雙環雜環基團可在碳或氮原子上發生取代，只要所得化合物係穩定的。當雜環中之S及O原子的總數超過1時，此等雜原子較佳不彼此相鄰。雜環中之S及O原子的總數較佳不超過1。 雙環雜環基團之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H -吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭基、1,2,3,4-四氫-喹噁啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。 如本文所用，術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」旨在意指穩定單環及多環芳族烴，其包含至少一個雜原子環成員諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基係經取代或未經取代。氮原子係經取代或未經取代(即，N或NR，其中R為H或另一取代基，若已經定義)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。 5至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。 橋聯環亦可包含於雜環基之定義中。當一或多個，較佳一至三個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非相鄰碳或氮原子時，出現橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是使單環轉化成三環。當環經橋聯時，針對該環所例舉之取代基亦可存在於該橋上。 使用術語「抗衡離子」表示諸如以下之帶負電物質：氯離子、溴離子、氫氧根、醋酸根及硫酸根；或諸如以下之帶正電物質：鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(Rn NHm +，其中n=0至4且m=0至4)及其類似物。 當在環結構中使用虛線環時，其指示該環結構可係飽和、部分飽和或不飽和。 如本文所用，術語「胺保護基」意指有機合成技術中已知之用於保護胺基的任何基團，其對於以下物質係穩定的：酯還原劑、經二取代之肼、R4-M及R7-M、親核劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑。符合此等標準之此等胺保護基包括彼等列於Wuts, P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis ，第4版，Wiley (2007) andThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology ，第3卷，Academic Press, New York (1981)中者，其揭示內容以引用的方式併入本文中。胺保護基之實例包括(但不限於)以下基團：(1)醯基類型諸如甲醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺甲酸酯類型諸如苄氧羰基(Cbz)及經取代之苄氧羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴甲基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族胺甲酸酯諸如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基；(4)環烷基胺甲酸酯類型諸如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；(5)烷基類型諸如三苯基甲基及苄基；(6)三烷基矽烷諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇類型諸如苯基硫羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基類型諸如三苯基甲基、甲基及苄基；及經取代烷基類型諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷類型諸如三甲基矽烷。 如本文所指，術語「經取代」意指至少一個氫原子由非氫基團置換，限制條件為維持正常價態且取代導致穩定化合物。如本文所用，環雙鍵係在兩個相鄰環原子之間形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。 若本發明化合物中存在氮原子(例如，胺)，則此等氮原子可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)處理轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，將所示及所聲明之氮原子視為涵蓋所示氮原子及其N-氧化物(N®O)衍生物兩者。 當任何變數出現在化合物之任何組分或化學式中超過一次時，其定義在每次出現時係獨立於其每個其他次出現之定義。因此，例如，若顯示基團經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且每次出現時，R係獨立地選自R之定義。 當顯示取代基之鍵跨過環中連接兩個原子之鍵時，則此取代基可鍵連至該環上之任何原子。當所例舉之取代基無指示該取代基鍵連至給定式化合物之剩餘部分的原子時，則該取代基可經由該取代基上之任何原子進行鍵連。 只要取代基及/或變數之組合導致穩定化合物，就允許此等組合。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型(在合理範圍的醫療判斷下)適於與人體及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症，符合合理效益/風險比值。 如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物係藉由製備其酸或鹼鹽進行改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽；及酸基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)非毒性無機或有機酸形成之母化合物之習知非毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等非毒性鹽包括彼等衍生自以下無機酸之鹽：諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及製備自以下有機酸之鹽：諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羥乙基磺酸及其類似酸。 可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成本發明之醫藥上可接受之鹽。一般而言，此等鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計量量之合適鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應進行製備；一般而言，非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係較佳的。合適鹽之列表可見於Allen, Jr., L.V.，編，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第22版，Pharmaceutical Press, London, UK (2012)，該案之揭示內容以引用的方式併入本文中。 此外，式I化合物可具有前藥形式。任何將在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之化合物係屬於本發明之範圍及精神內的前藥。前藥之多種形式係此項技術中所熟知。對於此等前藥衍生物之實例，參見： a)          Bundgaard, H.編，Design of Prodrugs , Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編，Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b)          Bundgaard, H.第5章「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編，A Textbook of Drug Design and Development ，第113至191頁，Harwood Academic Publishers (1991)； c)          Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； d)          Bundgaard, H.等人，J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)； e)          Kakeya, N.等人，Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)；及 f)      Rautio, J.編，Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) ，第47卷，Wiley-VCH (2011)。 含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，其可藉由在體內水解獲得式I化合物本身而充作前藥。此等前藥較佳經口投與，因為在許多情況下水解主要在消化酶的作用下發生。當酯本身為活性時，或在彼等水解在血液中發生之情況中，可使用非經腸投與。式I化合物之生理上可水解之酯的實例包括C1-6 烷基、C1-6 烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6 醯氧基-C1-6 烷基(例如，乙醯氧甲基、特戊醯氧甲基或丙醯氧甲基)、C1-6 烷氧羰氧基-C1-6 烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)及在(例如)青黴素及頭孢菌素技術中所用之其他熟知生理上可水解之酯。此等酯可藉由此項技術中已知之習知技術進行製備。 前藥製備係此項技術中所熟知且描述於(例如)King, F.D.編，Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (第2版，再版(2006))；Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA及Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry ，第3版，Academic Press, San Diego, CA (2008)中。 本發明旨在包括出現在本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子數但具有不同質量數之原子。舉例而言但非限制地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13 C及14 C。通常，可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與彼等本文所述者類似之方法，使用適當同位素標記試劑代替否則使用的非標記試劑來製備本發明之同位素標記化合物。 術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機或無機)物理性締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況中，例如當將一或多種溶劑分子併入至結晶固體之晶格中時，該溶劑合物能夠單離。溶劑合物中之溶劑分子可呈規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包括化學計量量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可單離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化之方法係此項技術中所通常已知。 如本文所用之縮寫係定義如下：「1 x」為一次，「2 x」為兩次，「3 x」為三次，「℃」為攝氏度，「eq」為當量，「g」為克，「mg」為毫克，「L」為升，「mL」為毫升，「μL」為微升，「N」為正常，「M」為克分子，「mmol」為毫莫耳，「min」為分鐘或最小，「h」為小時，「rt」為室溫，「RT」為滯留時間，「atm」為大氣壓，「psi」為磅/平方英寸，「conc.」為濃，「aq」為「水溶液」，「sat」或「sat'd」為飽和，「MW」為分子量，「mp」為熔點，「MS」或「Mass Spec」為質譜法，「ESI」為電噴霧離子化質譜，「HR」為高解析度，「HRMS」為高解析度質譜法，「LCMS」為液相層析質譜法，「HPLC」為高壓液相層析，「RP HPLC」為反相HPLC，「TLC」或「tlc」為薄層層析法，「NMR」為核磁共振光譜，「nOe」為核奧弗豪澤效應光譜，「1 H」為質子，「δ」為德塔，「s」為單重態，「d」為雙重態，「t」為三重態，「q」為四重態，「m」為多重態，「br」為寬態，「Hz」為赫茲及「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」為熟習此項技術者所熟知之立體化學命名。 本發明化合物可以熟習有機合成技術者已知之許多方式製得。使用下文所述之方法，結合合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式，可合成本發明化合物。較佳方法包括(但不限於)彼等下文所述者。反應較佳在對所使用之試劑及材料而言適當且適於所影響之轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者將瞭解，分子中存在之官能度應與所提出之轉化一致。有時需要判斷是否修改合成步驟的順序或選擇特定製程方案代替另一者以獲得所需之本發明化合物。 本發明新穎化合物可使用在此部分中所述之反應及技術製得。同樣，在下文所述之合成方法描述中，應瞭解，所有所提出之反應條件(包括溶劑選擇、反應氣壓、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)係經選擇作為彼等反應之標準條件，其應係熟習此項技術者所輕易明瞭。熟習此項技術者應輕易明瞭與反應條件相容之取代基的限制且必須使用替代方法。 合成 式(I)化合物可藉由以下反應圖及工作實例中所述之例示性方法以及熟習此項技術者所用之相關出版文獻程序製得。用於此等反應之例示性試劑及程序出現在下文及工作實例中。可藉由此項技術中所熟知之程序進行下文方法中之保護及脫去保護(參見，例如，Wuts, P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis ，第4版，Wiley (2007))。有機合成及官能團轉化之一般方法可參見：Trost, B.M.等人，編，Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure .第6版，Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R.等人，編，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II ，第2版，Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)，及其中之參考文獻。 反應圖1含有氰基之中間化合物1c係市售或由熟習此項技術者輕易合成。此等自對應市售羧酸1a之製法中的一者係說明於反應圖1中。熟習此項技術者可輕易地自酸1a進行通式1b醯胺之形成。此等實例中之一者係藉由使酸1a及氯化銨與鹼及偶合劑在惰性環境下反應。較佳偶合劑包括HOAt、HOBt、BOP、PyBOP且較佳鹼包括TEA、許尼希氏鹼及吡啶。較佳溶劑為DCM、THF、二噁烷、醚、DMF及N -甲基-2-吡咯啶酮。或者，羧酸1a可與草醯氯或亞硫醯氯反應以形成醯氯中間體，其隨後與氨反應以提供式1b醯胺。爲了使醯胺1b轉化為氰基1c，可使用多種脫水劑，諸如TFAA、POCl3 。較佳溶劑為醚及氯化溶劑。   反應圖2目標式2d化合物之結構大體描述於反應圖2中。式2a含胺化合物可廣泛購自商業來源。步驟1描述藉由在惰性環境下在環境溫度至高溫下使式1c氰基(反應圖1)與式2a胺通常在路易斯酸介導下進行反應來形成中間體式2b脒。較佳路易斯酸包括三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯、鋁及鈦基試劑，且較佳溶劑為醚、氯化及烴溶劑，諸如二噁烷、THF、二氯乙烷及甲苯。溫度可根據R2 /環B在環境溫度至120℃之間變化。 步驟2描述自使式2b脒與丙二酸酯衍生物諸如丙二酸二乙酯反應形成式2c羥基嘧啶酮。此轉化通常需要鹼且較佳鹼為NaH、六甲基二矽疊氮化物基鹼、第三-丁醇鹽基鹼、乙醇鹽基鹼及甲醇鹽基鹼。較佳溶劑為醚、氯化溶劑或醇溶劑且溫度可根據R2 /環B在環境溫度至200℃之間變化。 步驟3描述藉由使2c與通式1e鹵烷反應來形成目標式2d經取代之羥基嘧啶酮。鹵烷可廣泛地購自商業來源且係熟習此項技術者可輕易製得。羥基嘧啶酮2d之形成通常需要鹼性條件且較佳鹼為胺鹼、碳酸酯鹼、NaH、六甲基二矽疊氮化物基鹼及偶磷氮鹼。在此等反應條件下亦可形成O-烷基化產物。用於此轉化之較佳溶劑為DMF、丙酮、醚、氯化溶劑、醇溶劑或水性溶劑且溫度可根據R2 /環B在環境溫度至160℃之間變化。 建構所關注2d之二羥基嘧啶核心的替代性方法係示於反應圖3及反應圖4中。反應圖3描述式3b烷基化丙二酸之產生。 反應圖3式1e鹵烷可廣泛地購自商業來源且係熟習此項技術者可輕易製得。丙二酸二乙酯與1e在鹼性條件下之烷基化作用導致式3a中間化合物。可藉由首先使用合適鹼(諸如NaH、六甲基二矽疊氮化物、烷基鋰、碳酸酯鹼、偶磷氮鹼)在惰性溶劑(諸如THF、DMF、氯化溶劑及醚性溶劑)中在根據溶劑、鹼及環A自-78℃至100℃變化之溫度下去質子化丙二酸二乙酯進行此步驟。 步驟2描述酯3a水解至對應式3b二酸。此轉化通常係在鹼性或酸性條件下進行且已在文獻中廣泛描述。較佳試劑包括氫氧化物、碳酸鹽、氫化物鹼及酸諸如HCl、H2 SO4 。較佳溶劑包括水性溶劑及醇溶劑、最常見有機溶劑且溫度可根據溶劑、酸/鹼及環A在0℃至100℃之間變化。 反應圖4反應圖4描述形成式2d二羥基嘧啶之替代性方法。首先將式3b二酸轉化成對應二醯氯。用於此轉化之較佳試劑包括草醯氯、高茨氏試劑(Org. Synth. 1979 ,59 , 26)，且較佳溶劑為氯化溶劑、醚性溶劑及烴溶劑諸如醚、二氯甲烷及己烷。溫度可根據環A在0℃至60℃之間變化。當醯氯形成完成時，在相同反應容器中，可添加鹼及式2b脒以允許形成二羥基嘧啶2d。較佳鹼為非質子鹼諸如許尼希氏鹼、偶磷氮，且此步驟之溫度可在0℃至60℃之間變化。 IV.    生物學 1993年發現作為孤兒G蛋白偶聯受體(GPCR)之APJ受體且隨後發現其識別愛帕琳肽作為其內源性配體。其屬於類型A之GPCR且具有典型7-跨膜域結構，這表現出對血管收縮素AT1受體之最強序列同源性(評審參見Pitkin, S.L.等人，Pharmacol. Rev. , 62(3):331-342 (2010))。APJ係在多種周邊組織及CNS中表現，且在胎盤、心肌、血管內皮細胞、平滑肌細胞以及心臟肌母細胞中具有相對高表現(Kleinz, J.M.等人，Pharmacol. Ther ., 107(2):198-211(2005))。愛帕琳肽初始係在牛胃提取液中所識別且至今仍為僅知之APJ受體的內源性配體及促效劑(Tatemoto, K.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun ., 255:471-476 (1998))。愛帕琳基因之組織表現緊密地反映APJ表現模式且據推測其以自分泌或副分泌方式起作用，通常參考「愛帕琳-APJ系統」舉例說明。愛帕琳基因編碼77個胺基酸前驅物肽，其裂解以形成成熟分泌肽，其經歷進一步蛋白酶裂解而形成更短之C端片段。愛帕琳-36、-17及-13表示主要活化型，其中愛帕琳-13之焦麩胺酸酯化形式係存在於心臟組織中之最穩定且最豐富的形式(Maguire, J.J.等人，Hypertension , 54(3):598-604 (2009))。愛帕琳在循環中具有非常短的半衰期，經估計為少於5分鐘(Japp, A.G.，等人，Circulation , 121(16):1818-1827 (2010))。 已知APJ受體之活化以百日咳毒素敏感性方式抑制經毛喉素刺激之環狀AMP (cAMP)水平，其指示偶聯至Gi蛋白質。據報導，愛帕琳之結合親和性及cAMP分析中之EC50 值係在次奈莫耳範圍內(評審參見Pitkin, S.L.等人，Pharmacol. Rev. , 62(3):331-342(2010))。除了cAMP抑制作用，APJ受體活化亦導致β-抑制蛋白募集、受體內化及胞外調節激酶(ERK)活化(評審參見Kleinz, J.M.等人，Pharmacol. Ther .,107(2):198-211 (2005))。目前尚不清楚此等信號傳導機制中之何者促成愛帕琳之下游生理效應的調節。已顯示APJ受體與AT1受體相互作用。雖然愛帕琳不結合AT1且血管收縮素II不結合APJ，但是據假設，愛帕琳之某些生理作用係(至少部分)經由血管收縮素II及AT1受體路徑之功能性拮抗作用進行介導(Chun, A.J.等人，J. Clin. Invest. , 118(10):3343-3354 (2008))。 亦期望且較佳發現與已知HF治療劑相比具有有利及改良特徵之化合物，作為實例提供之以下類別中之一或多者 (且無意於限制)：(a)藥物動力學性質，包括口服生物利用率、半衰期及清除率；(b)醫藥性質；(c)劑量需要；(d)降低血液藥物濃度高峰至低谷特徵的因素；(e)提高活性藥物在受體處之濃度的因素；(f)降低臨床上藥物與藥物之間交互作用之傾向的因素；(g)降低不良副作用之潛能的因素，包括相對其他生物靶之選擇性；及(h)改良治療指數。 如本文所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。 如本文所用，術語「個體」係指可在使用APJ促效劑治療中潛在受益之任何人類或非人類有機體。例示性個體包括具有發展以下之風險因素的任何年齡之人類：心臟衰竭及其後遺症、心絞痛、缺血、心臟缺血、心肌梗塞、再灌注損傷、血管形成再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖或內毒素血症、中風以及動脈粥狀硬化、冠狀動脈疾病、急性冠狀動脈症候群及/或血脂異常。 如本文所用，術語「治療」涵蓋哺乳動物(特定言之人類)的疾病病況治療，且包括：(a)抑制疾病病況，即，抑制其發展；及/或(b)緩解疾病病況，即，引起疾病病況的退化。 如本文所用，術語「預防」涵蓋哺乳動物(特定言之人類)的亞臨床疾病病況之預防性治療，其旨在降低臨床疾病病況發生的概率。基於已知與一般群體比較增加罹患臨床疾病病況之風險之因素選擇患者的預防性治療。「預防」治療可分為(a)原發性預防及(b)繼發性預防。原發性預防係定義為對尚未呈現臨床疾病病況之個體進行治療，而繼發性預防係定義為預防相同或相似臨床疾病病況的二次發生。 如本文所用，術語「風險降低」涵蓋降低發展臨床疾病病況之發生率的治療。因而，原發性及繼發性預防治療係風險降低的實例。 「治療有效劑量」旨在包括在單獨或組合投與以調節APJ及/或預防或治療本文所列病症時有效的本發明化合物之量。當應用於組合時，該術語係指導致預防或治療效果的活性成分之組合量，無論組合投與為連續或同時。 分析方法 細胞內cAMP積累檢定 使用穩定表現人類APJ受體之HEK293細胞評定化合物之活性。卸離經培養之細胞並再懸浮於cAMP均相時差式螢光(HTRF)檢定緩衝液(Cisbio；目錄號62AM4PEJ)中。根據生產商所提供之檢定協定在384孔檢定板(Perkin-Elmer；目錄號6008289)中進行檢定。將連續稀釋之化合物與含有0.2 nM IBMX及2 μM毛喉素之檢定緩衝液添加至各含有5,000個細胞之孔中並在室溫下培育30分鐘。隨後，將cAMP D2試劑添加至溶胞緩衝液接著添加EuK抗體(Cisbio；目錄號62AM4PEJ)並培育60分鐘。使用螢光計量測螢光發射比率。藉由自使用已知cAMP濃度之標準曲線外推計算細胞內cAMP濃度(毛喉素介導之cAMP之產生的化合物刺激抑制作用)。藉由將數據擬合至具有可變斜率之S型濃度-反應曲線獲得EC50 值。將各化合物之經毛喉素誘導之cAMP水平的最大可實現抑制(Ymax )表示為使用經焦麩胺酸酯化之愛帕琳-13((Pyr1)愛帕琳-13)肽所實現之抑制(設為100%)的相對百分比。 下文所揭示之實例係於上文所述之APJ活體外檢定中測試且發現其等具有人類APJ環狀AMP (hcAMP)活性。各化合物之EC50 值係呈現於實例描述之結尾。 本發明化合物具有作為APJ受體之促效劑的活性，且因此可用於治療與APJ活性相關聯之疾病。因此，本發明化合物可投與至哺乳動物，較佳人類，以治療多種病況及病症，包括(但不限於)治療、預防或減緩以下疾病之進展：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、外周血管疾病、動脈粥狀硬化、糖尿病、新陳代謝症候群及其後遺症、高血壓、肺性高血壓、腦血管病症、心房顫動、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖。 藉由上述檢定測定之本發明所例示化合物的生物活性係顯示於各實例的結尾。APJ cAMP EC50 效力範圍如下：A = 0.01至10 nM；B = 10.01至100 nM；C = 100.01至300 nM。 V.     醫藥組合物、調配物及組合 本發明化合物可藉由任何合適方式進行投與以供本文所述之任何用途用，例如：經口，諸如錠劑、膠囊(其各包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑(包括奈米懸浮劑、微米懸浮劑、噴霧乾燥分散劑)、糖漿及乳劑；經舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或輸注技術(例如，呈無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；經鼻，包括投與至鼻黏膜，諸如藉由吸入噴霧；經局部，諸如以霜或軟膏之形式；或經直腸，諸如以栓劑之形式。其等可單獨投與，但通常將與根據所選投與途徑及標準醫藥實務所選擇之醫藥載劑一起投與。 術語「醫藥組合物」意指包括與至少一種其他醫藥上可接受之載劑組合之本發明化合物的組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指此項技術中普遍接受用於將生物學活性劑遞送至動物(特定言之，哺乳動物)之介質，其根據投與模式及劑型之性質包括(即)佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑。 醫藥上可接受之載劑係根據完全在一般技術者之視界內的多種因素進行調配。此等因素包括(但不限於)：所調配之活性劑之性質及類型；含該藥劑之組合物所投與的個體；投與該組合物之預期途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。此等載劑可包含許多除活性劑外之不同成分及添加劑，此等其他成分係出於熟習此項技術者所熟知之多種原因(例如，穩定活性劑、黏結劑等等)包含於調配物中。合適醫藥上可接受之載劑及涉及其等之選擇的因素之描述可參見多種容易獲得之來源，諸如(例如)Allen, Jr., L.V.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2卷)，第22版，Pharmaceutical Press (2012)。 當然，本發明化合物之給藥方案將根據已知因素而變化，諸如特定藥劑之藥力學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及體重；症狀之性質及程度；並行治療之類型；治療之頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能、及所要之效果。 作為一般指導，當用於指示效果時，各活性成分之每日經口劑量在約0.001至約5000 mg/天之範圍內，較佳在約0.01至約1000 mg/天之範圍內，且最佳在約0.1至約250 mg/天之範圍內。對於靜脈內投與而言，最佳劑量在恆定速率輸注期間約0.01至約10 mg/kg/分鐘之範圍內。本發明化合物可呈單一每日劑量投與，或總每日劑量可每日分二、三或四次劑量進行投與。 化合物通常與針對預期投與形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)所適當選擇並符合習知醫藥實務之合適醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(本文統稱為醫藥載劑)混合投與。 適於投與之劑型(醫藥組合物)可包含約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單元。在此等醫藥組合物中，活性成分通常將以基於該組合物之總重量約0.1至95重量%之量存在。 口服之典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。化合物通過60目網篩並包裝至1號明膠膠囊中。 典型可注射製劑係藉由將至少一種本發明化合物(250 mg)無菌地置於小瓶中、無菌地冷凍乾燥並封裝來製得。對於使用而言，將小瓶中之內容物與2 mL生理鹽水混合以製得可注射製劑。 本發明在其範圍內包括醫藥組合物，其單獨或與醫藥載劑組合地包含治療有效量之至少一種本發明化合物作為活性成分。視情況地，本發明化合物可單獨使用、與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種其他治療劑(例如，用於治療心臟衰竭之藥劑或其他醫藥活性物質)組合使用。 本發明化合物可與其他APJ促效劑或一或多種包括以下之適用於治療前述病症的其他合適治療劑組合使用：用於治療心臟衰竭之藥劑、抗高血壓劑、抗動脈粥狀硬化劑、抗血脂異常劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血劑、抗血栓劑、抗視網膜病劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗缺血劑、抗肥胖劑、抗高脂血劑、抗高甘油三酯血劑、抗高膽固醇血劑、抗再狹窄劑、抗胰劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗失智劑、識別力促進劑、食慾抑制藥及用於治療外周動脈疾病之藥劑。 本發明化合物可與選自一或多種，較佳一至三種以下治療心臟衰竭及冠狀動脈疾病之治療劑的其他治療劑組合使用：ACE抑制劑、β-阻斷劑、利尿劑、礦物性皮質激素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑、硝酸鹽、毛地黃化合物、心肌收縮劑及β-受體促效劑、抗高脂血劑、升血漿HDL劑、抗高膽固醇血劑、膽固醇生物合成抑制劑(諸如HMG CoA還原酶抑制劑)、LXR促效劑、普羅布考(probucol)、雷諾昔酚(raloxifene)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑(諸如陰離子交換樹脂或四級胺(例如，消膽胺(cholestyramine)或降脂寧(colestipol)))、低密度脂蛋白受體誘發劑、氯苯丁酯(clofibrate)、非諾纖酸酯(fenofibrate)、苯并纖酸酯(benzofibrate)、西普纖酸酯(cipofibrate)、吉姆纖唑(gemfibrizol)、維生素B6 、維生素B12 、抗氧化劑維生素、抗糖尿病劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、阿斯匹靈(aspirin)及纖維酸衍生物。 本發明化合物可根據所需目標治療與一或多種，較佳一至三種以下抗糖尿病劑組合使用。研究指示，糖尿病及高血脂症之調節可藉由添加第二藥劑至治療方案進一步改良。抗糖尿病劑之實例包括(但不限於)磺醯基脲(諸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲(tolazamide)、格列苯脲(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、格列苯脲(glynase)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪(glipizide))、雙胍(例如二甲雙胍)、噻唑啶二酮(諸如噻格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))及相關胰島素增敏劑，諸如PPARα、PPARβ及PPARγ之選擇性及非選擇性活化劑；脫氫表雄固酮(亦稱為DHEA或其共軛硫酸酯，DHEA-SO4 )；抗糖皮質素；TNFα抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(諸如西他列汀(sitagliptin)、沙西列汀(saxagliptin))、GLP-1促效劑或類似物(諸如衣森泰德(exenatide))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)及伏格列波糖(voglibose))、普蘭林肽(人類激素澱粉素的合成類似物)、其他促胰島素分泌劑(諸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)及那格列奈(nateglinide))、胰島素以及上述所討論用於治療心臟衰竭及動脈粥狀硬化的治療劑。 本發明化合物可與一或多種，較佳一至三種選自以下之以下抗肥胖劑組合使用：苯基丙醇胺、芬他命(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、馬吲哚(mazindol)、芬芙拉命(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、非利拉明(phentiramine)、β3 -腎上腺素能受體促效劑；諾美婷(sibutramine)、胃腸脂酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))及瘦素。用於治療肥胖或肥胖相關病症之其他藥劑包括神經肽Y、腸體制素、膽囊收縮素、鈴蟾素、胰澱素、組織胺H3 受體、多巴胺D2 受體調節劑、促黑激素、促腎上腺皮質素釋放因子、甘丙胺素及γ胺基丁酸(GABA)。 當與本發明化合物組合使用時，上述其他醫療劑可(例如)以彼等於Physicians' Desk Reference 中所指示之量、如本發明上文所闡述之量或如由熟習此項技術者以其他方式測定之量使用。 特定言之，當提供為單一劑量單元時，在經組合之活性成分之間存在化學交互作用的可能。出於此原因，當本發明化合物及第二治療劑組合至單一劑量單元時，其等係經調配使得雖然活性成分組合至單一劑量單元，但是活性成分之間的物理接觸係經最小化(即，減少)。例如，一種活性成分可經腸衣包覆。藉由對活性成分中之一者進行腸衣包覆，不僅能夠最小化經組合之活性成分之間的接觸，而且可以控制此等組分中之一者在胃腸道中之釋放使得此等組分中之一者不在胃中釋放而在腸中釋放。活性成分中之一者亦可經影響整個胃腸道持續釋放且亦有助於最小化經組合之活性成分之間的物理接觸的材料包覆。此外，持續釋放組分可另外經腸衣包覆使得該組分之釋放僅在腸中發生。又另一方法將涉及組合產品之調配，其中一種組分經持續及/或腸釋放聚合物包覆，且另一組分亦經諸如低黏度級羥丙基甲基纖維素(HPMC)或如此項技術中已知之其他適當物質的聚合物包覆，以進一步分離活性組分。聚合物包覆有助於形成與另一組分交互作用的額外障壁。 一旦使用本發明，熟習此項技術者將輕易明瞭此等以及其他最小化本發明組合產品之組分之間之接觸的方式，不管是呈單一劑型進行投與或是呈分離形式但以相同方法在相同時間進行投與。 本發明之化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指本發明化合物與一或多種其他治療劑同時投與至所治療之哺乳動物。當組合投與時，各組分可在相同時間進行投與或在不同時間內以任何順序依序投與。因此，各組分可分開但在時間上足夠接近地進行投與以便提供所需治療效果。 本發明化合物亦適用作標準或參考化合物，例如在涉及APJ受體及愛帕琳活性之測試或檢定中作為品質標準或對照。此等化合物可提供於商用套組中，例如用於涉及APJ及愛帕琳或抗心臟衰竭活性之醫藥研究中。例如，本發明化合物可用作其已知活性與具有未知活性之化合物比較之檢定中的參考。此將確保實驗者正確進行檢定且提供用於比較之基準，尤其是當測試化合物為參考化合物之衍生物時。當開發新穎檢定或協定時，本發明化合物可用於測試其等之有效性。 本發明化合物亦可用於涉及APJ及愛帕琳之診斷檢定。 本發明亦涵蓋製品。如本文所用，製品意在包括(但不限於)套組及套裝。本發明製品包括：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含第一治療劑，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)闡述該醫藥組合物可用於治療及/或預防多種與APJ及愛帕琳相關疾病或病症(如前文所定義)的包裝插頁。在另一實施例中，包裝插頁闡述醫藥組合物可用於與第二治療劑組合來治療及/或預防多種與APJ及愛帕琳相關之疾病或病症。製品可進一步包括：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)係位於第二容器內及組分(c)係位於第二容器內或外。位於第一及第二容器內意指各自容器在其邊界內裝有該品項。 第一容器係用於裝醫藥組合物之儲器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/批發出售。第一容器意在涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳霜製劑)，或用於製造、裝持、儲存或分配醫藥產品之任何其他容器。 第二容器係一種用於裝第一容器及視情況包裝插頁之容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如紙板或塑膠)、板條箱(crates)、紙盒(cartons)、袋(例如紙袋或塑膠袋)、囊及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、訂書釘或其他附接方法物理附接至第一容器的外側，或其可置於第二容器內而無任何物理方式附接至第一容器。或者，包裝插頁係位於第二容器之外側。當位於第二容器之外側時，包裝插頁較佳經由膠帶、膠水、訂書釘或其他附接方法物理附接。或者，其可鄰近或接觸第二容器之外側而無物理附接。 包裝插頁為詳述與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊的標誌、標籤、標記等。所詳述之資訊通常將由管理出售製品所在領域之監管機構(例如，美國食品及藥物管理局)所決定。較佳地，包裝插頁明確詳述該醫藥組合物已經核准所針對之適應症。包裝插頁可由任意材料製得，在該材料上人可閱讀包含於其中或其上之資訊。較佳地，包裝插頁為可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、背膠紙或塑膠等)，其中所需資訊係已形成(例如，印刷或施覆)於其上。 本發明之其他特徵將於以下例示性實施例之描述過程中變得顯然，提供該等實施例用於說明本發明而非旨在限制本發明。 VI.   實例 提供以下說明性實例作為本發明之部分範圍及特定實施例且不意於限制本發明範圍。除非另有指示，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用意義。除非另有指示，否者使用反應圖及本文所揭示之其他方法製備、單離及表徵本文所述化合物或其可使用相同方法製得。 如一般技術者所能夠明瞭，呈分子之羥基嘧啶酮可如以下等式所示互變異構化成兩種不同烯醇形式，其中R1、R2及R3係如上所定義，本發明旨在涵蓋所有可能互變異構體，即使結構僅描繪其等中之一者。分析型LCMS方法之描述： 方法A：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 μm粒子；流動相A：5:95 ACN:水(含10 mM NH4 OAc)；流動相B：95:5 ACN:水(含10 mM NH4 OAc)；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm UV。 方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 μm粒子；流動相A：5:95 ACN:水(含0.1% TFA)；流動相B：95:5 ACN:水(含0.1% TFA)；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm UV。 方法C：管柱：PHENOMENEX® Luna 3 μm C18 (2.0 x 30 mm)；流動相A：10:90 MeOH:水(含0.1% TFA)；流動相B：90:10 MeOH:水(含0.1% TFA)；梯度：0-100% B歷時2分鐘，隨後在100% B保持1分鐘；流速：1 mL/min；檢測：220 nm UV。 方法D：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 μm粒子；流動相A：含0.1% TFA之水；流動相B：含0.1% TFA之ACN；梯度：2-98% B歷時1分鐘，隨後在98% B保持0.5分鐘；流速：0.8 mL/min；檢測：220 nm UV。 方法E：使用溶劑A (10% MeOH，90%水，0.1% TFA)及溶劑B (90% MeOH，10%水，0.1% TFA)之線性梯度；0-100%溶劑B歷時4分鐘且隨後100%溶劑B歷時1分鐘。管柱：PHENOMENEX® Luna 3 μm C18 (2.0 x 50 mm)。流動速率為0.8 mL/min。 實例1 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮化合物1a. 2-乙氧基乙醯胺 在0℃下，將草醯氯(8.7 mL，17 mmol)添加至經攪拌之2-乙氧基乙酸(1.5 g，14 mmol)溶於DCM (20 mL)中的溶液，接著添加DMF (2滴)。允許反應達到室溫並攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物並溶解於DCM (20 mL)中。緩慢添加氨(20.6 mL，144 mmol) (7M之MeOH溶液)並攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，溶解於DCM中，過濾並用DCM進一步清洗固體。濃縮濾液以獲得呈白色固體之化合物1a (1 g，9.7 mmol，67 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 6.51 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 化合物1b. 2-乙氧基乙腈 在0℃下，將吡啶(1.6 mL，19 mmol)添加至經攪拌之化合物1a(1.0 g，9.7 mmol)溶於THF(10 mL)中的溶液，接著添加TFAA (6.9 mL，49 mmol)。攪拌反應1小時。將NaHCO3 水溶液小心地添加至反應混合物直到pH值=8。用DCM (2X)萃取反應混合物。分離有機層，合併並進一步用1N HCl清洗。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空下濃縮以獲得呈黃色液體之化合物1b (0.80 g，9.4 mmol，97 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 4.24 (s, 2H), 3.66 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。 化合物1c. N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基乙脒 將三甲基鋁(4.7 mL，9.4 mmol)逐滴添加至2,6-二甲氧基苯胺(1.2 g，7.8 mmol)及化合物1b (0.80 g，9.4 mmol)溶於甲苯(10 mL)中之溶液，同時在冰浴中冷卻。添加完成後，加熱反應混合物至110℃並在該溫度下攪拌14小時。將經冷卻之反應混合物分配在羅謝爾鹽的飽和溶液與EtOAc之間。分離有機相，通過MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物添加至矽膠(120 g)柱並用0-20%之20% MeOH/DCM含於0.5% TEA/DCM中洗脫以獲得呈棕色液體之化合物1c (1.1 g，4.5 mmol，57 %)。MSm/z = 239.0 (M+H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.01(t,J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.62-3.73 (m, 2H), 1.19-1.33 (m, 3H)。 化合物1d. 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 將NaH (252 mg，6.30 mmol)逐份添加至化合物1c (300 mg，1.3 mmol)及丙二酸二乙酯(1.0 mL，6.3 mmol)溶於BuOH (5 mL)中之溶液。觀察到氣體逸出。氣體逸出停止後，在110℃下攪拌反應混合物2小時，隨後在130℃下攪拌6小時。允許反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮殘餘物以減少BuOH之體積。將所得殘餘物溶解於水及DCM中。分離有機層，通過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(40 g)柱並用0-20% MeOH含於DCM洗脫以獲得呈淺棕色液體之化合物1d (100 mg，0.30 mmol，26 %產率)。MSm/z = 239.0 (M+H)。1 H NMR (500MHz, CD3 OD)  δ 7.47(t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.39 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.08 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。 化合物1e. 1-(4-(氯甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮 將亞硫醯氯(0.16 mL，2.2 mmol)添加至經攪拌之1-(4-(羥甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(150 mg，0.7 mmol)溶於CHCl3 (5 mL)中的溶液。加熱反應混合物至78℃持續2小時。允許反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(24 g)柱並用20-100% EtOAc含於己烷洗脫，隨後用0-20% MeOH含於DCM洗脫以獲得呈白色固體之化合物1e (150 mg，0.70 mmol，92 %產率)。MSm/z = 222.0 (M+H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 )  δ 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.32 (dd,J = 2.8, 6.3 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H)。 實例1. 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 將碳酸鋰(6.3 mg，0.090 mmol)及TBAI (7.8 mg，0.02 mmol)添加至化合物1d (13 mg，0.040 mmol)及化合物1e (11.2 mg，0.0500 mmol)含於丙酮(1 mL)及水(0.1 mL)中之懸浮液。加熱反應混合物至50℃持續20小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮。經由製備型LC/MS使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm粒子；流動相A：5:95 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；流動相B：95:5 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；梯度：10-55% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得呈白色固體之實例1 (6.4 mg，31%產率)。由LCMS分析之估計純度為95%，HPLC方法A，Rt = 1.27 min，MSm/z = 490.1 (M+H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ 7.63 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.41 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。人類APJ cAMP EC50 效力範圍：C。實例1'. 亦自相同反應單離出呈白色固體之O-烷基化產物實例1' (5.0 mg，24%)。由LCMS分析之估計純度為95%，HPLC方法A，Rt = 1.55 min，MSm/z = 490.1 (M+H)。藉由2D NMR測定區域選擇性化學。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 如針對實例1所給出之一般程序中所述般製備實例2至36。 實例37 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H )-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H )-酮化合物37a.N -(2,6-二甲氧基苯基)-4-氟苯甲脒 在0℃下，將TMS-OTf (0.65 ml，3.6 mmol)逐滴添加至2,6-二甲氧基苯胺(0.5 g，3 mmol)及4-氟苄腈(0.5 g，4 mmol)溶於甲苯(10 ml)之溶液。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘並加熱至110℃持續15小時。使反應混合物冷卻至0℃，用1.5M Na2 HPO4 (10 mL)淬滅並用EtOAc稀釋。用1.5M Na2 HPO4 溶液清洗有機層並通過硫酸鈉乾燥，濃縮以獲得棕色油。藉由矽膠(80 g)柱純化殘餘物並用0-100% 0.5% TEA/EtOAc含於DCM洗脫。合併含有化合物37a之溶離份並移除溶劑以獲得呈灰白色固體之37a (0.55 g，2.0 mmol，61 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (br s, 2H), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.80 (s, 6H)。 化合物37b. 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H )-酮 在0℃下，將TMS-Cl (0.35 ml，2.7 mmol)添加至化合物37a (50 mg，0.18 mmol)及丙二酸二乙酯(44 mg，0.27 mmol)含於TEA (1.0 ml，7.3 mmol)中之混合物。在室溫下攪拌化合物10分鐘並加熱至100℃持續3天。在真空中濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋。用0.1M HCl清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(12 g)柱並用10-90% EtOAc含於己烷洗脫。合併含有化合物37b之溶離份並移除溶劑以獲得黃色固體(25 mg，0.07 mmol，40 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.31 (dd,J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.72 (s, 6H)。 化合物37c. 5-氟-1-(4-(羥甲基)苯基)吡啶-2(1H )-酮 將Cs2 CO3 (696 mg，2.14 mmol)及N,N -二甲基乙二胺(141 mg，1.60 mmol)添加至(4-碘苯基)甲醇(250 mg，1.07 mmol)及5-氟吡啶-2-醇(121 mg，1.07 mmol)含於二噁烷(2 mL)之混合物。用氬氣使混合物脫氣20分鐘。添加碘化銅(I) (203 mg，1.07 mmol)並使反應混合物加熱至115℃持續16小時。允許反應混合物冷卻至室溫，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(40 g)柱並用0-20% MeOH含於DCM洗脫。合併含有化合物37c之溶離份並移除溶劑以獲得灰白色固體(46 mg，0.21 mmol，21 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.31 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 5.4, 9.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)。 化合物37d. 1-(4-(氯甲基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H )-酮 將亞硫醯氯(0.05 mL，0.6 mmol)添加至經攪拌之化合物37c (46 mg，0.21 mmol)溶於CHCl3 (5 mL)的溶液。加熱反應混合物至35℃持續2小時。在真空中濃縮反應混合物並用DCM稀釋。使用飽和NaHCO3 清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(12 g)柱並用0-100% EtOAc含於己烷洗脫。合併含有化合物37d之溶離份並移除溶劑以獲得白色固體(40 mg，0.17 mmol，80 %產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 3.5, 6.9 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 4.7, 9.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H)。 實例37. 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H )-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H )-酮 將碳酸鋰(6.48 mg，0.0880 mmol)及TBAI (8.09 mg，0.0220 mmol)添加至化合物37b (15 mg，0.040 mmol)及化合物37d (12.5 mg，0.0530 mmol)含於丙酮(1 mL)及水(0.1 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物5天。在減壓下濃縮反應混合物並過濾。經由製備型LC/MS使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm粒子；流動相A：5:95 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；流動相B：95:5 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；梯度：10-55% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有實例37之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得白色固體(2.2 mg，10 %產率)。由LCMS分析之估計純度為95%，HPLC方法A，Rt = 1.28 min，MSm/z = 544.3 (M+H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)  δ 7.90 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 4.9, 10.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 6H)。人類APJ cAMP EC50 效力範圍：A。 如實例37所給出之一般程序中所述製備實例38至60。 實例61. 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮化合物61a. 1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 在70℃下於空氣中，將2,2'-聯吡啶(1.29 g，8.25 mmol)及乙酸銅(II) (1.50 g，8.25 mmol)添加至經攪拌之1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.04 g，8.25 mmol)、環丙基硼酸(1.42 g，16.5 mmol)及Na2 CO3 (1.75 g，16.5 mmol)溶於DCE (30 mL)的溶液。加熱反應至70℃持續8小時。允許反應冷卻至室溫。添加1 mL AcOH並在真空中濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋殘餘物。用1M HCl清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(120 g)柱並用0-100% EtOAc含於己烷洗脫。收集含有化合物61a之溶離份並在真空中移除溶劑以獲得澄清液體(1.05 g，6.29 mmol，76 %產率)。MSm/z = 167.1 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.93 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J =2.4 Hz, 1H), 3.85 (tt,J =7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。 化合物61b. 1-環丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺 將氫氧化銨(3.91 mL，0.6 mmol)添加至經攪拌之化合物61a (1.01 g，6.02 mmol)溶於MeOH (10 mL)中的溶液。加熱反應混合物至100℃持續16小時。允許反應混合物冷卻至室溫。添加1 mL AcOH並在真空中濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋。使用飽和NH4 Cl清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空下濃縮以獲得呈白色固體之化合物61b (0.89 g，5.89 mmol，98 %產率)。MSm/z = 152.2 (M+H)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (d,J =2.5 Hz, 1H), 6.81 (d,J =2.5 Hz, 1H), 3.65 (tt,J =7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H)。 化合物61c. 1-環丙基-1H-吡唑-3-甲腈 將經攪拌之化合物1b (0.99 g，6.55 mmol)溶於POCl3 (6.10 ml，65.5 mmol)中之溶液加熱至95℃持續2小時。允許反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水中。添加NH4 OH直到pH值為中性。用EtOAc稀釋反應混合物。使用H2 O清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(24 g)柱並用0-100% EtOAc含於己烷洗脫。收集含有化合物61c之溶離份，合併並移除溶劑以獲得澄清液體(610 mg，4.58 mmol，70 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.63 (d,J =2.4 Hz, 1H), 3.67 (tt,J =7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H)。 化合物61d. 1-環丙基-N-(2,6-二乙基苯基)-1H-吡唑-3-甲脒 在0℃下，將TMS-OTf (1.08 ml，5.96 mmol)逐滴添加至2,6-二乙苯胺(684 mg，4.58 mmol)及化合物61c (610 mg，4.58 mmol)溶於甲苯(5 ml)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘並加熱至室溫持續16小時。使反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加水。用EtOAc稀釋反應混合物。使用飽和NaHCO3 清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(24 g)柱並用0-50% 1% TEA/EtOAc含於DCM洗脫。收集含有化合物61d之溶離份並在真空中移除溶劑以獲得黃色固體(1.31 g，4.60 mmol，100 %產率)。MSm/z = 152.2 (M+H)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (d,J =2.2 Hz, 1H), 3.66 (tt,J =7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.42 (m, 4H), 1.20 (t,J =7.6 Hz, 6H), 1.23-1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)。 化合物61e. 2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸二乙酯 在配有磁攪拌器及N2 進口之100 mL燒瓶中，將NaH (0.537 g，13.4 mmol)於THF (20 mL)中漿液化。逐滴添加丙二酸二乙酯(2.33 g，14.6 mmol)，其導致大量氣體逸出。在室溫下攪拌混合物1小時，接著逐滴添加含於THF (10 mL)中之1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(3.01 g，11.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由LCMS觀察到單烷基化產物與雙烷基化產物的混合物。在真空中濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋。使用飽和NH4 Cl清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(120 g)柱並用0-40% EtOAc含於己烷洗脫。收集含有化合物61e之溶離份，合併並在真空中濃縮以獲得澄清液體(2.62 g，7.55 mmol，67 %產率)。MSm/z = 348.9 (M+H)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.02 (dd,J =9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (d,J =1.4 Hz, 4H), 3.62 (t,J =7.8 Hz, 1H), 3.20 (d,J =7.7 Hz, 2H), 1.25 (t,J =7.2 Hz, 6H)。 化合物61f. 2-(4-溴-3-氟苄基)丙二酸 在配有磁攪拌器之100 mL燒瓶中，將化合物61e (2.62 g，7.55 mmol)溶解於乙醇(12.5 mL)與水(6.25 mL)之混合物中。添加KOH (1.48 g，26.4 mmol)並攪拌反應混合物2小時。用3N HCl酸化反應混合物並用Et2 O (3 x)萃取水性部分。通過MgSO4 乾燥經合併之有機部分，過濾並在真空下濃縮濾液以獲得呈白色固體之化合物61f (1.95 g，6.70 mmol，89 %產率)。MSm/z = 315.0 (M+Na)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.50 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J =9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd,J =8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (t,J =7.7 Hz, 1H), 3.14 (d,J =7.9 Hz, 2H)。 化合物61g. 5-(4-溴-3-氟苄基)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 在配有磁攪拌器及N2 進口之25 mL燒瓶中，將化合物61f (97.1 mg，0.333 mmol)於DCM (5 mL)中漿液化。添加草醯氯(0.333 mL，0.667 mmol)及DMF (1滴)並在室溫下攪拌反應混合物1小時。將含於DCM (4 mL)中之化合物61d (94.2 mg，0.333 mmol)添加至反應混合物，接著添加Et3 N (0.186 mL，1.333 mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後在真空中濃縮並用EtOAc稀釋殘餘物。使用飽和NH4 Cl清洗有機層。通過MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠(12 g)柱並用0-100% EtOAc含於己烷洗脫。收集含有化合物61g之溶離份，合併並在真空中濃縮以獲得淺黃色液體(112 mg，0.208 mmol，63 %產率)。MSm/z = 536.9 (M+H)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (dd,J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (dq,J =15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 2H), 1.05 (t,J =7.6 Hz, 6H)。 實例61. 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 使用Ar對化合物61g (15 mg，0.028 mmol)、(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(13 mg，0.084 mmol)及Pd-XPhos G3 (1.772 mg，2.093 µmol)溶於THF (1.8 mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液) (0.14 mL，0.070 mmol)之溶液進行脫氣1分鐘。密封反應混合物並在微波反應器中於120℃下加熱45分鐘。過濾反應混合物並在減壓下濃縮。經由製備型LC/MS使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm粒子；流動相A：5:95 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；流動相B：95:5 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；梯度：10-55% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有化合物61之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得白色固體(2.6 mg，16.4 %產率)。由LCMS分析之估計純度為100%，HPLC方法A，Rt = 2.08 min，MSm/z = 568.3 (M+H)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.02 (m, 5H), 6.20 (d,J =1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (td,J =7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (t,J =7.5 Hz, 6H), 0.82 - 0.70 (m, 2H), 0.61 (br s, 2H)。APJ cAMP EC50 效力範圍：A。 如針對實例61所給出之一般程序中所述般製備實例62至94。 實例95. (S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈化合物95a. 戊醯亞胺乙酯鹽酸鹽 在0℃下，將乙醯氯(30.4 mL，428 mmol)逐滴添加至戊腈(7.11 g，86.1 mmol)溶於乙醇(60 mL)中之溶液。移除冷卻浴並在室溫下攪拌反應混合物過夜。在真空下移除反應溶劑並用Et2 O濕磨殘餘物。過濾所得漿液並用Et2 O清洗濾餅並在真空下乾燥以獲得呈白色固體之化合物95a (8.21 g，58%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 12.36 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 4.64 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.74 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (t,J =7.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (t,J =7.4 Hz, 3H)。 化合物95b. 3-丙醯基苄腈 將氰化銅(I) (998 mg，11.2 mmol)添加至1-(3-溴苯基)丙-1-酮(950 mg，4.46 mmol)溶於DMF (10 ml)中之溶液。密封反應器並於165℃下攪拌反應混合物過夜。藉由添加30% NH4 OH淬滅反應混合物並用EtOAc (2 X)萃取。合併EtOAc層並用鹽水清洗複合物，通過MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法使用0至60% EtOAc含於己烷洗脫來純化殘餘物以獲得呈灰白色固體之化合物95b (400 mg，56 %產率)。MSm/z = 160.0 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ：8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H)。 化合物95c. (S)-N-((S)-1-(3-氰基苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 將乙醇鈦(IV) (1.15 g，5.03 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(335 mg，2.76 mmol)添加至化合物95b (400 mg，2.51 mmol)溶於THF (10 ml)中之溶液。在75℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至-48℃並將其逐滴添加至-48℃之硼氫化鈉(380 mg，10.1 mmol)溶於THF (4 mL)中的溶液。允許反應混合物歷時3小時加熱至室溫並隨後藉由添加MeOH小心地使其淬滅。在快速攪拌下，將反應混合物倒入同體積之鹽水，通過矽藻土過濾所得懸浮液並用EtOAc清洗矽藻土濾餅。分離兩相濾液並通過MgSO4 乾燥有機相並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法使用0至100% EtOAc含於己烷洗脫來純化殘餘物以獲得呈白色固體之化合物95c (450 mg，68 %產率)。MSm/z = 265.1 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ:7.57-7.65 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.32-3.54 (m, 1H), 1.74-2.12 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H)。 化合物95d. (S)-3-(1-胺基丙基)苄腈 將4N HCl之二噁烷溶液(0.85 mL，3.4 mmol)添加至化合物95c (450 mg，1.70 mmol)溶於MeOH (5 ml)中之溶液，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物以獲得呈白色固體之化合物95d (335 mg，100 %產率)。MSm/z = 161.0 (M+H)。1 H NMR (甲醇-d4 ) δ:7.82-7.88 (m, 2H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H)。 化合物95e. (S)-N-(1-(3-氰基苯基)丙基)戊脒 將化合物95a (2.44 g，14.2 mmol)及DIEA (4.23 g，32.7 mmol)添加至化合物95d (1.61 g，8.19 mmol)溶於MeOH (20 ml)中之溶液，在室溫下攪拌反應混合物14小時。在減壓下濃縮反應混合物並經由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：Phen Luna AXIA C18，30 x 100 mm，5-μm粒子；流動相A：10:90 MeOH:水(含0.1% TFA)；流動相B：90:10 MeOH:水(含0.1% TFA)；梯度：0-100% B歷時10分鐘，隨後在100% B保持2分鐘；流速：40 mL/min。合併含有95e之溶離份，在減壓下濃縮並將殘餘物分配在DCM與1N NaOH之間。使用DCM (2X)萃取化合物95e，合併有機相並通過MgSO4 乾燥複合物並在減壓下濃縮以獲得白色固體(1.4 g，70 %產率)。MSm/z = 244.2 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ:7.61-7.63 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.24 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.23-1.44 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 6H), 0.01-0.03 (m, 1H)。 化合物95f. 2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯 將丙二酸二乙酯(2.0 g，13 mmol)逐滴添加至60% NaH (699 mg，17.5 mmol)含於THF (20 ml)中之漿液並在室溫下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加1-溴-4-(溴甲基)苯(3.13 g，12.5 mmol)溶於THF(5 mL)之溶液。允許加熱反應混合物並在室溫下攪拌14小時。藉由添加EtOH使反應混合物淬滅，通過矽藻土過濾並用EtOAc清洗矽藻土濾餅。在減壓下濃縮濾液並藉由矽膠層析法使用0至70% EtOAc含於己烷洗脫來純化殘餘物以獲得呈無色油之化合物95f (1.35 g，33 %產率)。MSm/z = 329.0 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ：7.38-7.52 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 2H), 4.09-4.37 (m, 4H), 3.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 6H), -0.01-0.05 (m, 1H)。 化合物95g. 2-(4-溴苄基)丙二酸 將KOH (298 mg，5.32 mmol)添加至化合物95f (500 mg，1.52 mmol)溶於EtOH (2.5 ml)與水(1.25 mL)之混合物中的溶液並在室溫下攪拌反應混合物14小時。用3N HCl酸化反應混合物並用Et2 O (3X)萃取產物。合併有機相，經MgSO4 乾燥複合物並在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之化合物95g (420 mg，100 %產率)。MSm/z = 272.9 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ：7.42-7.47 (m, 2H), 7.07-7.16 (m, 2H), 3.76 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J=7.4 Hz, 2H)。 化合物95h. 2-(4-溴苄基)丙二醯氯 將2M草醯氯之DCM溶液(2.94 mL，5.87 mmol)及DMF (3滴)添加至化合物95g (802 mg，2.94 mmol)溶於DCM (25 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物無需進一步純化即可用於下一反應步驟中。 化合物95i. (S)-3-(1-(5-(4-溴苄基)-2-丁基-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈 將化合物38e (550 mg，2.26 mmol)溶於DCM (8 mL)中之溶液及TEA (915 mg，904 mmol)添加至化合物95h (911 mg，2.94 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物並藉由矽膠層析法使用0至60% EtOAc含於己烷洗脫來純化殘餘物以獲得呈淺黃色固體之化合物95i (501 mg，46 %產率)。MSm/z = 480.2 (M+H)。1 H NMR (氯仿-d) δ：7.62 (br s, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 4.84-4.96 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.91-0.97 (m, 3H)。人類APJ cAMP EC50 效力範圍：B。 實例95. (S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈 將化合物95i (30.1 mg，0.0620 mmol)、(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(29.1 mg，0.187 mmol)、Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 (5 mg，0.006 mmol)、1.5M Na2 CO3 (0.125 mL，0.187 mmol)及THF (1 mL)添加至5 mL微波小瓶。使用氬氣對反應混合物進行脫氣並在110℃下於微波輻照下攪拌1小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮。經由製備型LC/MS使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm粒子；流動相A：5:95 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；流動相B：95:5 乙腈:水(含10 mM乙酸銨)；梯度：30-70% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有化合物95之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥，獲得白色固體(13.9 mg，43 %產率)。由LCMS分析之估計純度為99.2%，HPLC方法B，RT = 2.03 min，MSm/z = 511.2 (M+H)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ：7.70-7.80 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.14-7.35 (m, 4H), 6.98-7.08 (m, 1H), 5.23-5.59 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 2.77-2.96 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 5H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.31-1.47 (m, 2H), 0.79-1.01 (m, 6H)。人類APJ cAMP EC50 效力範圍：A。 如針對實例95所給出之一般程序中所述般製備實例96至136。
無

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物：(I) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： alk為經1至5個R4 取代之C1-6 烷基； 環A係獨立地選自各經1至5個R3 取代之5或6員芳基及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O及S之雜原子的雜芳基； 環B係獨立地選自各經1至5個R1 取代之芳基、雜芳基及環烷基； R1 係獨立地選自H、鹵素、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、經0至3個Re 取代之C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基及經0至3個Re 取代之C3-6 環烷基；限制條件為當R2 為C2-5 烷基時，碳原子及連接至其上之基團(除了連接至嘧啶環之基團)可由O、N及S置換； R3 係獨立地選自H、鹵素、-(CH2 )n ORb 、-(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NRa S(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O、S之雜原子且經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R4 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Rc 在每次出現時係獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、C3-6 碳環基及雜環基； Rd 在每次出現時係獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基 (視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H、C1-5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與兩者所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； n係獨立地選自0、1、2及3；及 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、及； 環B係獨立地選自各經1至4個R1 取代之及6員雜芳基； R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2 、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NRa C(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及經0至3個Re 取代之C3-6 環烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜環基，及C3-6 環烷基；限制條件為當R2 為C2-5 烷基時，碳原子及連接至其上之基團(除了連接至嘧啶環之基團)可由O、N及S置換； R3 係獨立地選自H、鹵素、-(CH2 )n ORb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-(CH2 )n CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、-(CH2 )n NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)ORb 、-(CH2 )n OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NHS(O)p NRa Ra 、-(CH2 )n NHS(O)p Rc 、經0至3個Re 取代之C1-5 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O、S之雜原子且經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經鹵素、OH及CN取代)、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )n ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、NRf C(=O)Rf 、S(O)p NRf Rf 、NRf S(O)p Rf 、NRf C(=O)ORf 、OC(=O)NRf Rf 及-(CH2 )n NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H、C1-5 烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6 環烷基及苯基； n係獨立地選自0、1、2及3；及 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(II)：(II) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、及； R1 係獨立地選自F、Cl、OH、C1-3 烷基及OC1-3 烷基； R1a 係獨立地選自F、Cl及C1-2 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜芳基、C3-6 環烷基及–(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基，及包含碳原子及1至4個選自N、NR3a 、O、S之雜原子且經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H；及 n係獨立地選自0、1、2及3。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式(III)：(III) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基；C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之芳基、經0至3個Re 取代之雜芳基、C3-6 環烷基、-(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-OC1-4 烷基、S(O)2 C1-4 烷基Rc 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、-C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、選自以下之C3-6 碳環基：、、、及； 及選自以下之雜環基：、、、、、、、、、、、、、、及； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；及 n係獨立地選自0、1、2及3。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式(IIIa)：(IIIa) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係獨立地選自C1-3 烷基及-OC1-3 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、經0至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5員雜芳基、C3-6 環烷基、–(CH2 )1-4 OC1-5 烷基及–(CH2 )1-3 OC3-6 環烷基； R3b 係獨立地選自H、F、Cl及Br； R3c 係獨立地選自H、-(CH2 )n NRa Ra 、、、、、、、、、、、、及； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；及 n係獨立地選自0、1、2及3。
  6. 如請求項5之化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H及-(CH2 )0-1 NRa Ra ； Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：、、、、、、、、、、、、、、及； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 。
  7. 如請求項3之化合物，或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係獨立地選自、、、、、及； R1 係獨立地選自F、Cl、OH及OC1-4 烷基； R1a 係獨立地選自F、Cl及C1-2 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5或6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基及經0至3個Re 取代之苯基； R3a 係獨立地選自H、CH3 及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -苯基；及 Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O及CO2 H。
  8. 如請求項1之化合物，其具有式(IV)：(IV) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、及； 環B係獨立地選自、、及； R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R2 係獨立地選自經0至3個Re 取代之C2-5 烷基、C2-5 烯基、經1至3個Re 取代之苯基、經0至3個Re 取代之5或6員雜芳基、C3-6 環烷基及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、-ORb 、-(CH2 )n C(=O)Rb 、(CH2 )n S(O)p Rc 、-(CH2 )n C(=O)ORb 、-(CH2 )n NRa Ra 、CN、-(CH2 )n C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )n NHC(=O)Rb 、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、經0至3個Re 取代之(CH2 )n -C3-6 碳環基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R3a 係獨立地選自H、CH3 、經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -芳基及經0至3個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Ra 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基；或Ra 及Ra 與兩者所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )n -雜環基； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；及 n係獨立地選自0、1、2及3。
  9. 如請求項8之化合物，其具有式(V)：(V) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R2 係獨立地選自-CH2 (CH2 )1-3 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-(CH2 )1-3 C3-6 環烷基、，選自、、、之5員雜芳基；及CH2 O(CH2 )1-3 CH3 ； R3 係獨立地選自H、F、Cl、Br、C3-6 環烷基、經0至3個Re 取代之苯基及經0至3個Re 取代之5或6員雜芳基； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；及 n係獨立地選自0、1、2及3。
  10. 如請求項9之化合物，其具有式(VI)：(VI) 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係獨立地選自H、F、Cl、Br、OC1-4 烷基、CN及C1-4 烷基； R3b 係獨立地選自H及F； R3c 係獨立地選自、、、、、、、、、、、、、、、、、； R4 係獨立地選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 及CH2 OCH3 ； Re 在每次出現時係獨立地選自C1-6 烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3 、OCF3 、-(CH2 )n -C3-6 環烷基、-(CH2 )n -C4-6 雜環基、-(CH2 )n -芳基、-(CH2 )n -雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H及CONH2 ；及 n係獨立地選自0、1、2及3。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (1)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (2)、 2-丁基-6-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (3)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (4)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (5)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (6)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (7)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (8)、 N-(4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙醯胺 (9)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (10)、 2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (11)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (12)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[3-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (13)、 2-丁基-5-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (14)、 4-{[2-丁基-1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}-N-乙苯甲醯胺 (15)、 N-(4-{[1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(3-甲基丁基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙醯胺 (16)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (17)、 5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (18)、 5-苄基-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (19)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (20)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (21)、 2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (22)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[2-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (23)、 2-丁基-5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (24)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (25)、 2-丁基-5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (26)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (27)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (28)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (29)、 5-[(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (30)、 5-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (31)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (32)、 5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (33)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (34)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (35)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (36)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-(5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苄基)-2-(4-氟苯基)-6-羥基嘧啶-4(3H)-酮 (37)、 2-環戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (38)、 2-(環丁氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (39)、 2-(環丙氧基甲基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (40)、 2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (41)、 2-丁基-5-{[4-(4-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (42)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (43)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (44)、 5-({[1,1'-聯苯]-4-基}甲基)-2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (45)、 2-丁基-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (46)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (47)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (48)、 2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (49)、 2-丁基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (50)、 2-環戊基-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (51)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (52)、 5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (53)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (54)、 2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (55)、 2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (56)、 5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-(2-環丙基乙基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (57)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-5-{[4-(5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (58)、 3-(2,6-二甲氧基苯基)-5-{[4-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (59)、 5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮 (60)、 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-(3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苄基)-6-羥基嘧啶-4(1H)-酮 (61)、 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (62)、 1-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (63)、 2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (64)、 2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (65)、 2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (66)、 2-丁基-5-[(4-環丙基苯基)甲基]-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (67)、 5-({[1,1'-聯苯]-4-基}甲基)-2-丁基-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (68)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (69)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (70)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (71)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (72)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (73)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (74)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (75)、 1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (76)、 1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (77)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (78)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (79)、 1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[3-氟-4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (80)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',5-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (81)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (82)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (83)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-4-側氧基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺(84)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (85)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (86)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (87)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (88)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-3',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (89)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (90)、 1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (91)、 4'-{[1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (92)、 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (93)、 4'-{[2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-2',4-二氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (94)、  (S)-3-(1-(2-丁基-5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苄基)-6-羥基-4-側氧基嘧啶-1(4H)-基)丙基)苄腈 (95)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (96)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (97)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (98)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (99)、 3-[(1S)-1-(2-丁基-5-{[4-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基]甲基}-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基)丙基]苄腈 (100)、 3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-環丙基苯基)甲基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基}丙基]苄腈 (101)、 3-[(1S)-1-{2-丁基-5-[(4-環丙基苯基)甲基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-1-基}丙基]苄腈 (102)、 2-丁基-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (103)、 2-丁基-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (104)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (105)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (106)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (107)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (108)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (109)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (110)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (111)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (112)、 2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (113)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (114)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (115)、 4'-({1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羥基-4-側氧基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (116)、 4'-{[2-(2-環丙基乙基)-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-4-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (117)、 5-{[3-氟-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (118)、 5-{[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (119)、 2',4-二氟-4'-{[6-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-側氧基-1-[(1S) -1-苯基丙基]-1,4-二氫嘧啶-5-基]甲基}-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (120)、 3-氟-5-[(1S)-1-(6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-側氧基-2-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,4-二氫嘧啶-1-基)-2-甲基丙基]苄腈 (121)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (122)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (123)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(124)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(125)、 1-[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基乙基]-2-(乙氧基甲基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(126)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[3-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (127)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (128)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-5-{[3-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (129)、 2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-5-{[3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (130)、 3'-({2-丁基-1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-6-羥基-4-側氧基-1,4-二氫嘧啶-5-基}甲基)-4-氟-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺 (131)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(132)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-5-{[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (133)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮(134)、 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]甲基}-6-羥基-1,4-二氫嘧啶-4-酮 (135)及 1-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-羥基-5-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}-1,4-二氫嘧啶-4-酮(136)，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至10中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種如請求項12之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療心血管疾病之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該等心血管疾病為冠心病、中風、心臟衰竭、收縮期心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭、射血分數正常之心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障礙、心肌梗塞後之左心室功能障礙、心臟肥大、心肌重塑、梗塞後或心臟手術後之心肌重塑，及心臟瓣膜病。
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