ES2858312T3 - Agonistas del receptor de apelina y métodos de uso - Google Patents

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R Lawrence
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: alk es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R4; el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** y el anillo B se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** y heteroarilo de 6 miembros, cada uno sustituido con 1-4 R1; R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRa-Ra, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; siempre que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, pueden estar reemplazados por O, N y S; R3 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pRc, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O, S y sustituido con 0-3 Re; R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n- carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas del receptor de apelina y métodos de uso
Campo de la invención
La presente invención proporciona hidroxipirimidinonas sustituidas, y sus análogos de las mismas, que son agonistas de APJ, composiciones que las contienen y para su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca isquémica y afecciones relacionadas.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca (IC) y complicaciones relacionadas constituyen una carga importante sobre la salud en los países desarrollados, con una prevalencia estimada de 5.700.000 solo en Estados Unidos (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). A pesar de los considerables avances en las últimas dos décadas, el pronóstico sigue siendo muy malo, con tasas de supervivencia de únicamente aproximadamente el 50 % a los 5 años del diagnóstico (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Además de la mala supervivencia, la calidad de vida alterada y las recurrentes hospitalizaciones constituyen una clara necesidad médica no satisfecha del desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.
La IC es un síndrome clínico caracterizado por la incapacidad del corazón para proporcionar suficiente irrigación sanguínea y de oxígeno para satisfacer las demandas metabólicas de los órganos del cuerpo. Los principales síntomas asociados con la IC incluyen falta de aliento debido a edema pulmonar, fatiga, tolerancia reducida al ejercicio y edemas en las extremidades inferiores. La etiología de la IC es muy compleja, con múltiples factores de riesgo asociados y causas potenciales.
Entre las causas principales de la IC son arteriopatía coronaria e isquemia cardíaca, infarto agudo de miocardio, miocardiopatías intrínsecas e hipertensión no controlada crónica. La IC se puede desarrollar de forma aguda (deterioro funcional tras un infarto de miocardio) o como una afección crónica, caracterizada por un remodelado de tejido cardíaco desadaptativo a largo plazo, hipertrofia y disfunción cardíaca (por ejemplo debido a hipertensión no controlada a largo plazo). De acuerdo con los criterios diagnósticos y el tipo de disfunción ventricular, la IC se clasifica en dos grupos principales, IC con "fracción de eyección reducida" (ICFEr) o IC con "fracción de eyección conservada" (ICFEc). Ambos tipos están asociados con signos y síntomas similares, pero difieren en el tipo de deterioro funcional ventricular (Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).
El receptor de APJ (APLNR) y su ligando peptídico endógeno, la apelina, se han implicado como importantes moduladores de la función cardiovascular y candidatos para intervención terapéutica en la IC (para una revisión véase Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)).
La evidencia acumulada de modelos preclínicos de enfermedad y pacientes con insuficiencia cardíaca humana ha implicado al agonismo de la apelina y la APJ como beneficiosos en el contexto de la IC. Los ratones que carecen del gen de la apelina o APJ tienen alteración de la contractilidad de los miocitos (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H 1913 (2009)). Los ratones con deficiencia (KO) de apelina desarrollan una disfunción cardíaca progresiva con el envejecimiento y son más susceptibles a la IC en el modelo de constricción transaórtica (TAC) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). El deterioro funcional en la IC crónica es el resultado de una demanda prolongada del corazón y está asociado con una remodelación cardíaca desadaptativa, que se manifiesta con hipertrofia cardíaca, aumento de la inflamación y fibrosis intersticial que eventualmente conducen a una disminución del rendimiento cardíaco.
La administración aguda de apelina aumenta el gasto cardíaco en roedores en condiciones normales y también en modelos de insuficiencia cardíaca (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). El aumento del gasto cardíaco es el resultado del aumento directo de la contractilidad cardíaca y la reducción de la resistencia vascular periférica en los lechos arteriales y venosos (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). La reducción de la resistencia vascular conduce a una menor precarga y poscarga en el corazón y, por lo tanto, a una menor carga de trabajo (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). Similar a los estudios con roedores, la infusión aguda de apelina a sujetos humanos sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca produce respuestas hemodinámicas similares con aumento del gasto cardíaco y aumento de la respuesta vasodilatadora en las arterias periféricas y coronarias. (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Los mecanismos subyacentes a la acción inotrópica de la apelina no se entienden bien, pero parecen ser distintos de los agonistas adrenérgicos p1 utilizados clínicamente (dobutamina) debido a la falta de aumento de la frecuencia cardíaca. La acción vasodilatadora de la apelina está mediada principalmente por las vías endoteliales de la óxido nítrico sintasa (Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). La apelina se induce en condiciones hipóxicas, estimula la angiogénesis y se ha demostrado que limita el tamaño del infarto en modelos de isquemia-reperfusión (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).
Además de los estudios antes mencionados que evalúan la administración aguda de apelina, varios estudios han demostrado claramente los efectos beneficiosos de la administración prolongada de apelina en varios modelos de IC crónica en roedores, incluido el modelo de angiotensina II, modelo TAC y modelo sensible a la sal Dahl de rata (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1):137-144 (2012)). En estos estudios, la infusión prolongada de apelina redujo la hipertrofia cardíaca y la fibrosis cardíaca, y se asoció con una mejora en el rendimiento cardíaco.
También está surgiendo evidencia genética de que los polimorfismos en el gen de APJ están asociados con una progresión más lenta de la IC (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Cabe destacar que, mientras que la expresión de APJ y apelina puede reducirse o variar considerablemente con la progresión de la IC, los efectos hemodinámicos cardiovasculares de la apelina se mantienen en los pacientes que han desarrollado IC y reciben tratamiento estándar. (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
En resumen, existe una cantidad significativa de evidencia que indica que el agonismo del receptor de APJ desempeña un papel cardioprotector en la IC y podría ser de beneficio potencial para los pacientes con IC. La muy corta semivida de la apelina en la circulación limita su utilidad terapéutica y, en consecuencia, existe la necesidad de agonistas del receptor de APJ con un perfil farmacocinético y de señalización mejorado mientras se mantienen o potencian los efectos beneficiosos de la apelina agonista de APJ endógena.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona hidroxipirimidinonas sustituidas, y sus análogos de las mismas, que son útiles como agonistas de APJ, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con la APJ, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, diabetes y afecciones relacionadas, incluyendo, aunque sin limitaciones, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, hipertensión pulmonar, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, angina de pecho, enfermedad renal, síndrome metabólico y resistencia a la insulina.
Los compuestos de la invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agentes adicionales.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación desvela, entre otros, un compuesto de Fórmula (I):
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o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero y, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde:
alk es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R4;
el anillo A se selecciona independientemente entre un arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-4 R3; el anillo B se selecciona independientemente entre arilo, heteroarilo y cicloalquilo, cada uno sustituido con 1-4R1; R1 se selecciona independientemente entre H, halógeno, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C1.5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; siempre que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, pueden estar reemplazados por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer aspecto, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000005_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000005_0002
y heteroarilo de 6 miembros, cada uno sustituido con 1-4 R1;
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; siempre que cuando R2 es alquilo C1.5, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, pueden estar reemplazados por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nO C(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pRc, alquilo C1.5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, dentro del alcance del primer o del segundo aspecto, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000006_0002
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH y Oalquilo C1-4;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y -(CH2)1-4Oalquilo C1-5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, CH3, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000007_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo y tercer aspectos, en donde:
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)-i-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -Oalquilo C1-4, S(O)2alquil C1-4 Rc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Rey heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000007_0002
carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III), o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo, tercer y cuarto aspectos, en donde:
R3 se selecciona independientemente entre H y -(CH2)0-1NRaRa;
Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H.
En un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III), o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer y segundo aspectos, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000008_0002
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH y Oalquilo C1-4;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y fenilo sustituido con 0-3 Re; R3a se selecciona independientemente entre H, CH3 y -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Re; y
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H.
En un sexto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000009_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000009_0002
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000009_0003
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1-4, CN y alquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, CH3, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2OCH3;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos representados o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del ámbito del séptimo aspecto.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (la):
Figure imgf000010_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
alk es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R4;
el anillo A se selecciona independientemente entre un arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O y S, cada uno sustituido con 1-4 R3; el anillo B se selecciona independientemente entre arilo, heteroarilo y cicloalquilo, cada uno sustituido con 1-4 R1; R1 se selecciona independientemente entre H, halógeno, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(cH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo c 3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-3 Re; siempre que cuando R2 es alquilo C1.5, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, pueden estar reemplazados por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(cH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (cH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O, S y sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo Ci -6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2V heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (la), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000011_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000011_0002
y heteroarilo de 6 miembros, cada uno sustituido con 1-4 R1;
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; siempre que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, pueden estar reemplazados por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, (CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2)nO C(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(cH2)nNHS(O)pRc, alquilo C1.5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2V heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O, S y sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)nheteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000012_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000012_0002
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH, alquilo C1-3 y alquilo OC1-3;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O, S y sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, CH3, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN,
NO2, =O, CO2H y CONH2; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):
Figure imgf000013_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con
1-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3.6;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -Oalquilo C1-4, S(O)2alquil C1-4 Rc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, c seleccionado entre
Figure imgf000013_0002
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000014_0001
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H y CONH2; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Illa):
Figure imgf000014_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2)1-3Ocicloalquilo C3-6;
R3b se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R3c se selecciona independientemente entre H, -(CH2)nNRaRa,
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterocid ilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H y CONH2; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIIa), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 y -Oalquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H y -(CH2)0-1NRaRa;
Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000015_0002
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIIa), o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000016_0001
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH y Oalquilo C1-4;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1-2;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y fenilo sustituido con 0-3 Re; R3a se selecciona independientemente entre H, CH3 y -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Re; y Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O y CO2H;
y otras variables son como se definen en la Fórmula (IIIa).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):
Figure imgf000016_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000017_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000017_0002
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1-4, CN y alquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, CH3, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2OCH3;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H y CONH2; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):
Figure imgf000017_0003
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1-4, CN y alquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2(CH2)1-3CH3, -CH2OCH(CH3)2, -(CH2)1-3cicloalquilo C3-6,
Figure imgf000017_0004
heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000018_0001
y CH2O(CH2) i-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C3-6, fenilo sustituido con 0-3 Re y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2OCH3;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, o C h 3, O C F3, -(CH2)n-cicloalquilo C 3-6, -(CH2)n-heterociclilo C 4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H y CONH2; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):
Figure imgf000018_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1-4, CN y alquilo C1-4;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2(CH2)1-3CH3, -CH2o C h (CH3)2, -(CH2K3C3.
Figure imgf000018_0003
heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000018_0004
y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3b se selecciona independientemente entre H y F;
R3c se selecciona independientemente entre
Figure imgf000019_0001
R4 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2OCH3;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, O CH3, O C F3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H y CONH2; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En una realización no limitante de Fórmula (Illa), el anillo A es
Figure imgf000019_0002
el anillo B es
Figure imgf000019_0003
R1 se selecciona independientemente entre Et y OMe; R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH(CH3)2, -CH2Ocicloalquilo C3-6, -CH2CH2cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6,
R3b se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br; R3c se selecciona independientemente entre H, -Oalquilo C1-4, NH2C(=O)alquilo C1-4, - C(=O)NHalquilo C1.4, -S(O)2alquilo C1.3, -S(O)2NH2, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re,
Figure imgf000020_0001
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, O CH3, O C F3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H y CONH2; y n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En otra realización no limitante de Fórmula (IIIa), el anillo A es
Figure imgf000020_0002
el anillo B es
Figure imgf000020_0003
R1 se selecciona independientemente entre Et y OMe; R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH(CH3)2, -CH2Ocicloalquilo C3-6, -CH2CH2cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6,
Figure imgf000020_0004
R3b se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br; R3c es -(CH2)0-1NRaRa en donde Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
y
Figure imgf000021_0001
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, F, Cl y Br.
En otra realización no limitante de Fórmula (IIIa), el anillo A es
Figure imgf000021_0002
el anillo B es
Figure imgf000021_0003
R1 se selecciona independientemente entre Et y OMe; R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH(CH3)2, -CH2Ocicloalquilo C3-6, -CH2CH2cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6,
Figure imgf000021_0004
R3 es
Figure imgf000021_0005
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, F, Cl, Br y CN.
En otra realización no limitante de Fórmula (IIIa), el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000021_0006
el anillo B es
Figure imgf000022_0001
R1 se selecciona independientemente entre Et y OMe; R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CHa)2, -CH2OCH(CH3)2, -CH2Ocicloalquilo C3-6, -CH2CH2cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6,
Figure imgf000022_0002
R3 y R3a se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4, y
Figure imgf000022_0003
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 OCF3, F, Cl, Br y CN.
En una realización no limitante de Fórmula (VI), el anillo A es
Figure imgf000022_0004
el anillo B es
Figure imgf000022_0005
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1-4, CN y alquilo C1-4; R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3), -CH2OCH(CH3)2, -CH2Ocicloalquilo C3-6, -CH2CH2cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6,
Figure imgf000022_0006
R3b se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br; R3c se selecciona independientemente entre H, -Oalquilo C1-4, NH2C(=O)alquilo C1-4, -C(=O)NHalquilo C1-4, -S(O)2alquilo C1.3, -S(O)2NH2, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re,
Figure imgf000023_0001
R4 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2OCH3; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)ncicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H y CONH2; y n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre
3- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (1),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (2),
2-butil-6-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (3),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (4),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (5),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-{[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (6), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(4-metanosulfonilfenil)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (7),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (8),
N-(4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}fenil)acetamida (9),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (10), 2-butil-5-{[2-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (11), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (12),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-{[3-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (13), 2- butil-5-{[6-(4-clorofenil)piridin-3-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (14),
4- {[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}-N-etilbenzamida (15),
N-(4-{[1-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-(3-metilbutil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}fenil)acetamida (16), 3- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil} -3,4-dihidropirimidin-4-ona (17), 5- {[2-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (18), 5-bencil-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (19),
2- butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-({3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (20),
3- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (21),
2-butil-5-{[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (22),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]metil} -3,4-dihidropirimidin-4-ona (23),
2-butil-5-{[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (24), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (25), 2-butil-5-{[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (26),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (27),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (28), 2- butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[6-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (29),
5-[(1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (30),
5-{[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (31), 3- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (32), 5-{[2-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (33), 3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1 -il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (34),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (35),
2- butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(morfolin-4-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (36),
3- (2,6-dimetoxifenil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(3 H)-ona (37), 2-ciclopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (38),
2-(ciclobutoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (39),
2-(ciclopropoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4- ona (40),
2-(2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (41),
2-butil-5-{[4-(4-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (42) ,
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (43) ,
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (44),
5-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (45),
2-butil-5-{[4-(5-doropiridin-2-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (46),
2-butN-3-(2,6-dimetoxifeml)-5-([4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropindin-1-N)feml]metN}-6-hidroxi-3,4-dihidropmmidin-4-ona (47),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (48),
2-butN-5-([4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropindin-1-N)feml]metN}-3-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-3,4-dihidropmmidin-4-ona (49) ,
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (50) ,
2- cidopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4- ona (51),
3- (2,6-dimetoxifenil)-5-{[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (52),
5- {[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (53),
3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (54),
2-(2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (55),
2- (2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (56),
5-{[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-2-(2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (57),
3- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (58),
3- (2,6-dimetoxifenil)-5-{[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (59),
5-{[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (60),
*2-(1-ddopropiMH-pirazol-3-N)-1-(2,6-dietNfeml)-5-(3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)bendl)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (61),
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (62),
1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (63),
2- butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (64), 2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (65),
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (66),
2-butN-5-[(4-ddopropNfeml)metN]-1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona (67),
5- ({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)-2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (68),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (69),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil} -6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (70),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(2-fluoro-3 -metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (71),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(2-metiM,3-tiazol-4-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (72),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(4-metiM,3-tiazol-2-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (73),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(2-metiM,3-tiazol-4-N)-1,4-dihidropmmidin-4-ona (74),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (75),
1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (76),
1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (77),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(2-metiM,3-tiazol-4-N)-1,4 dihidropirimidin-4-ona (78),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(4-metiM,3-tiazol-2-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (79),
1- (2,6-dietNfeml)-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpiridin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (80),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (81),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2- carboxamida (82),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-on (83),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (84),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (85),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[2-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (86),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3- il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (87),
1- (2,6-dietilfenil)-5-{[2-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (88),
4 - {[1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-N]metN}-3',4-difluoro-[1,1-bifenN]-2- carboxamida (89),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3- il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (90),
1- (2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (91),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}- 2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (92),
2- (1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil} -6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (93),
4'-{[2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (94),
(S)-3-(1-(2-butN-5-(4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)bencN)-6-hidroxi-4-oxopinmidin-1(4H)-N)propN)benzomtnlo (95), 3- [(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (96), 3-[(1S)-1-(2-butil-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (97), 3-[(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (98), 3-[(1S)-1-(2-butil-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (99),
3-[(1S)-1-(2-butil-5-{[4-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (100),
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[(4-ciclopropilfenil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (101),
3- [(1S)-1-{2-butil-5-[(4-ciclopropilfenil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (102), 2-butil-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (103) ,
2-butil-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (104) ,
2-butil-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (105), 2-butil-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (106), 2-(2-ciclopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (107),
1- [(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (108),
2- (2-cidopropNetN)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-6-hidroxi-5-([4-(2-metNpindin-3-N)feml]metN}-1,4-dihidropirimidin-4- ona (109),
2-(2-ciclopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-1[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (110),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (111),
1- [(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (112),
2- (2-ciclopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-y1)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (113),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (114),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4dihidropirimidin-4-ona (115),
4'-({1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}metil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (1l6),
4'-{[2-(2-cidopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (117),
5-{[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenil-propil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (118),
5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)- 1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (119),
2',4-difluoro-4'-{[6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxo-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-[1, 1'-bifenil]-2-carboxamida (120),
3-fluoro-5-[(1S)-1-(6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il)-2-metilpropil]benzonitrilo (121),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (122),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (123),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (124),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (125),
1- [(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (126),
2- butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[3-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (127), 2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[3-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (128),
2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[3-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (129), 2-butil-1-[(1s)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[3-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (130),
3'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}metil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil] -2-carboxamida (131),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (132),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-([4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (133),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (134),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (135), y
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-([4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (136).
La invención se puede realizar de otras formas específicas dentro del alcance de las reivindicaciones. Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Adicionalmente, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o un enantiómero, diaestereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CE50 ^ 10 pM, usando el ensayo hcAMP de APJ desvelado en el presente documento, preferentemente, valores de CE50 ^ 5 pM, más preferentemente, valores de CE50 ^ 1 pM, incluso más preferentemente, valores de CE50 ^ 0,5 pM, incluso más preferentemente, valores de CE50 ^ 0,1 pM, incluso más preferentemente, valores de CE50 ^ 0,01 pM.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE50 de APJ hcAMP es A.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE50 de APJ hcAMP es B.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE50 de APJ hcAMP es C.
II. O TRAS REALIZACION ES DE LA INVENCIÓN
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es, por ejemplo, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueante de los receptores p-adrenérgicos, bloqueante de los receptores de la angiotensina II, diurético, antagonista de la aldosterona y compuesto digitálico.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ o la actividad de la apelina.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de APJ y apelina que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ICDA), fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y sus secuelas, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, tal como ICDA.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes y la obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión pulmonar.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del síndrome coronario agudo y la isquemia cardíaca. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina.
La presente divulgación también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina.
En otra realización, la presente invención proporciona un primer y segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina. Preferentemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo determinados agentes inotrópicos, tales como agonistas p-adrenérgicos (por ejemplo dobutamina).
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina.
Cuando se desee, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más tipos diferentes de agentes cardiovasculares y/o uno o más tipos diferentes de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma farmacéutica, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección. El otro tipo de agentes cardiovasculares que se puede emplear opcionalmente en combinación con el agonista de APJ de la presente invención puede ser uno, dos, tres o más agentes cardiovasculares administrados por vía oral en la misma forma farmacéutica, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: agentes antihipertensores, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, bloqueantes del receptor de angiotensina, bloqueantes de los canales de calcio, bloqueantes de los receptores padrenérgicos, diuréticos, agentes de vasorrelajación, tales como nitratos, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que mejoran la memoria, agentes antidemencia, agentes estimulantes de la cognición, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la arteriopatía periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
En otra realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: inhibidores de ACE, pbloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, agentes inotrópicos. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Adicionalmente, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando existan tales isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del ámbito de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal;
puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Como ejemplos, "alquilo C1 a C12" o "alquilo C1-12" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2,
C3, C4, C5, Ce, C7, C8, C9, C10, C11 y C12; "alquilo C4 a CW o "alquilo C4-18" (o alquileno), pretende incluir los gr alquilo C4, C5, Ce, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 y C18. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo Ce" o "alquilo C1-6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo
Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a Ce" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquilo C2, C3, C4, grupos alquenilo
C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquilo C2, C3, C4, grupos alquinilo C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Cuando se usa la expresión "cadena de hidrocarburos", este pretende incluir "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", a menos que se especifique otra cosa.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, grupos alcoxi C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De forma similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6", pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, grupos haloalcoxi C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De forma similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. Por ejemplo, se pretende que "cicloalquilo C3 a C6" o "cicloalquilo C3-6" incluya los grupos cicloalquilo C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclados. Cicloalquenilo C4-6 pretende incluir grupos cicloalquenilo C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar cualquier monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros estable o bicíclico o anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Grupos "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo y naftilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). "Arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros estable o un anillo heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4- tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente, tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n=0-4 y m=0-4) y similares.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que sea estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y ptoluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromático, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifático, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) los tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente.
Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílicos, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L. V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012).
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance de esta divulgación. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113 -191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, W iley-VCH (2011).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I por sí mismos. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C 1 -6 , alquilbencilo C 1 -6 , 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C 1-6 -alquilo C 1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C 1-6 -alquilo C 1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU pedición, reproducida (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, V C h A y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3 a Edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o min, "h" para hora o h, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac" para "acuoso", "sat" o "sat. "para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E", "Z" y "ee" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
AcOH o HOAc ácido acético
ACN Acetonitrilo
Alk Alquilo
BBr3 tribromuro de boro
Bn bencilo
Boc tere-butiloxicarbonilo
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Bu butilo
/-Bu isobutilo
t-Bu tere-butilo
BuOH n-butanol
t-BuOH tere-butanol
Cbz carbobenciloxi
CDCl3 deutero-cloroformo
CD 3OD deutero-metanol
CH 2Cl2 Diclorometano
CH 3CN Acetonitrilo
CHCl3 Cloroformo
DCM Diclorometano
DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina
base de Hunig, DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
Et Etilo
Et3 N o TEA trietilamina
Et2O dietil éter
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HCl ácido clorhídrico
HOAt 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
K2 C O 3 carbonato potásico
K2 HPO4 hidrogenofosfato potásico
CLEM cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
LG grupo saliente
Me metilo
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro sódico
Na2CO3 carbonato sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OAc acetato amónico
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PG grupo protector
Ph fenilo
Pr Propilo
/-Pr isopropilo
/-PrOH o IPA Isopropanol
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio
Tr tiempo de retención
SiO2 óxido de sílice
S F C cromatografía de fluidos supercríticos
TBAI yoduro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TiCl4 tetracloruro de titanio
T3P anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos más adelante, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse métodos alternativos.
SÍN TESIS
Pueden prepararse los compuestos de Fórmula (I) mediante los procesos a modo de ejemplo descritos en los siguientes esquemas y ejemplos funcionales, así como en procedimientos relevantes publicados en la literatura que son usados por un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a partir de ahora en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. La protección y la desprotección en los procesos que siguen pueden llevarse a cabo por procedimientos habitualmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)). Se encuentran procedimientos generales de síntesis orgánica y transformación de grupos funcionales en: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6a edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2a Edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999) y las referencias en los mismos.
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El compuesto intermedio 1c que contiene ciano está disponible en el mercado o es fácilmente sintetizado por los expertos en la materia. Una de tales preparaciones a partir de un correspondiente ácido carboxílico 1a disponible en el mercado se ilustra en el Esquema 1. Los expertos en la materia realizan fácilmente la formación de amidas de fórmula general 1b a partir del ácido 1a. Uno de tales ejemplos es haciendo reaccionar el ácido 1a y el cloruro de amonio con una base y un agente de acoplamiento en un ambiente inerte. Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen HOAt, HOBt, BOP, PyBOP y las bases preferidas incluyen TEA, base de Hunig y piridina. Los disolventes preferidos son DCM, THF, dioxano, éter, DMF y /V-Metil-2-pirrolidona. Como alternativa, el ácido carboxílico 1a puede reaccionar con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo para formar un cloruro de ácido intermedio, el cual después reacciona con amoniaco para proporcionar amidas de fórmula 1b. Para la conversión de la amida 1b en ciano 1c, se puede usar varios agentes deshidratantes tales como TFAA, POCl3. Los disolventes preferidos son éteres y disolventes clorados.
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La construcción de compuestos diana de fórmula 2d se describe generalmente en el esquema 2. Los compuestos de fórmula 2a que contienen amina están ampliamente disponibles en fuentes comerciales. La etapa 1 describe la formación de la amidina intermedia de fórmula 2b haciendo reaccionar ciano de fórmula 1c (esquema 1) y aminas de fórmula 2a mediadas normalmente por un ácido de Lewis en un entorno inerte a temperatura ambiente o elevada. Los ácidos de Lewis preferidos incluyen triflato de trimetilsililo, reactivos basados en aluminio y titanio, y los disolventes preferidos son éteres, disolventes clorados e hidrocarbonados, tales como dioxano, THF, dicloroetano y tolueno. La temperatura puede variar de ambiente a 120 °C dependiendo de R2/anillo B.
La etapa 2 describe la formación de hidroxipirimidinona de fórmula 2c a partir de la reacción de amidina de fórmula 2b con un derivado de malonato tal como malonato de dietilo. Normalmente se requiere una base para esta transformación y las bases preferidas son las bases a base de NaH, hexametildisilazida, terc-butóxido, etóxido y metóxido. Los disolventes preferidos son éteres, disolventes clorados o alcohólicos y la temperatura puede variar desde ambiente hasta 200 °C dependiendo de R2/anillo B.
La etapa 3 describe la formación de hidroxipirimidinona sustituida como diana de fórmula 2d haciendo reaccionar 2c con un haluro de alquilo de fórmula general 1e. Los haluros de alquilo están ampliamente disponibles en fuentes comerciales y los expertos en la materia pueden prepararlos fácilmente. La formación de hidroxipirimidinona 2d normalmente requiere condiciones básicas y las bases preferidas son bases de amina, bases de carbonato, NaH, bases a base de hexametildisilazida y bases de fosfaceno. También se pueden formar productos O-alquilados en estas condiciones de reacción. Los disolventes preferidos usados para esta transformación son DMF, acetona, éter, disolventes clorados, alcohólicos o acuosos y la temperatura puede variar desde la temperatura ambiente hasta 160 °C dependiendo de R2/anillo B.
En el Esquema 3 y el Esquema 4 se muestra un método alternativo para construir el núcleo de dihidroxipirimidina de interés 2d. El esquema 3 describe la generación de ácido malónico alquilado de fórmula 3b.
Figure imgf000036_0002
Los haluros de alquilo de fórmula 1e están ampliamente disponibles en fuentes comerciales y los expertos en la materia pueden prepararlos fácilmente. La alquilación de malonato de dietilo con 1e en condiciones básicas conduce a compuestos intermedios de fórmula 3a. Esto se puede realizar desprotonando primero el malonato de dietilo con una base apropiada, tal como NaH, hexametildisilazida, alquil litios, bases de carbonato, bases de fosfaceno en un disolvente inerte, tales como THF, DMF, disolventes clorados y etéreos a temperaturas que varían de -78 °C a 100 °C dependiendo de los disolventes, bases y el anillo A.
La etapa 2 describe la hidrólisis del éster 3a al diácido correspondiente de fórmula 3b. Esta transformación se realiza normalmente en condiciones básicas o ácidas y se ha descrito ampliamente en la bibliografía. Los reactivos preferidos incluyen hidróxido, carbonato, bases de hidruro y ácidos, tales como HCl, H2 SO 4. Los disolventes preferidos incluyen disolventes acuosos y alcohólicos, la mayoría de los disolventes orgánicos generales y las temperaturas pueden variar de 0 °C a 100 °C dependiendo de los disolventes, ácidos/bases y el anillo A.
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El esquema 4 describe un método alternativo para la formación de dihidroxipirimidinas de fórmula 2d. Los diácidos de fórmula 3b se convierten primero en el correspondiente cloruro de diácido. Los reactivos preferidos para esta transformación incluyen cloruro de oxalilo, reactivo de Ghosez (Org. Synth. 1979, 59, 26), y los disolventes preferidos son disolventes clorados, etéreos e hidrocarbonados tales como éter, diclorometano y hexano. La temperatura puede variar de 0 °C a 60 °C dependiendo del anillo A. Cuando se completa la formación de cloruro de ácido, en el mismo recipiente de reacción, se pueden agregar base y amidinas de fórmula 2b para permitir la formación de dihidroxipirimidinas 2d. Las bases preferidas son bases no próticas como la base de Hunig, fosfacenos, y la temperatura para este paso puede variar de 0 °C a 60 °C.
IV. BIOLOGÍA
El receptor de APJ se descubrió en 1993 como un receptor acoplado a proteína G huérfano (GPCR) y posteriormente se descubrió que reconocía el péptido apelina como su ligando endógeno. Pertenece a la clase A de GPCR y tiene una estructura clásica de 7 dominios transmembrana, exhibiendo la mayor homología de secuencia con el receptor de angiotensina AT1 (para una revisión, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ se expresa en una amplia variedad de tejidos periféricos y el SNC, y tiene una expresión relativamente alta en la placenta, miocardio, células endoteliales vasculares, células de músculo liso, así como miocitos cardíacos (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). El péptido apelina se identificó originalmente en un extracto de estómago bovino y sigue siendo hasta la fecha el único ligando endógeno y agonista del receptor de APJ conocido (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). La expresión tisular del gen de la apelina refleja fielmente el patrón de expresión de APJ y se ha postulado que actúa de manera autocrina o paracrina, a menudo ejemplificado por referencia al "sistema apelina-APJ". El gen de apelina codifica un péptido precursor de 77 aminoácidos que se escinde para formar un péptido secretado maduro que experimenta una escisión proteolítica adicional formando fragmentos C-terminales más cortos. La apelina-36, -17 y -13 representan las principales formas activas, siendo la forma piroglutamada de la apelina-13 la forma más estable y más abundante presente en el tejido cardíaco (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). La apelina tiene una semivida muy corta en la circulación, que se ha estimado en menos de 5 minutos (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Se sabe que la activación del receptor de APJ inhibe los niveles de AMP cíclico estimulado por forscolina (AMPc) de manera sensible a la toxina pertussis, indicando acoplamiento a las proteínas Gi. Se informa que la afinidad de unión de la apelina y los valores de CE50 en el ensayo de AMPc están en el rango sub-nanomolar (para una revisión, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342(2010)). Además de la inhibición del AMPc, la activación del receptor de APJ también conduce al reclutamiento de p-arrestina, internalización del receptor y activación de quinasas reguladas extracelulares (ERK) (para una revisión, véase Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211 (2005)). Actualmente no está claro cuál de estos mecanismos de señalización contribuye a la modulación de los efectos fisiológicos posteriores de la apelina. Se ha demostrado que el receptor de APJ interactúa con el receptor AT1. Mientras que la apelina no se une a AT1 y la angiotensina II no se une a APJ, se ha postulado que ciertas acciones fisiológicas de la apelina están mediadas, al menos en parte, a través del antagonismo funcional de la vía del receptor de angiotensina II y AT1 (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).
También es deseable y preferente hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con agentes conocidos de tratamiento de la IC, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y que no se pretende que sean limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de la concentración sanguínea del fármaco de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen la posibilidad de que se presenten efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; y (h) índice terapéutico mejorado.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de APJ. Los sujetos de ejemplo incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca y las secuelas de la misma, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, ictus, así como aterosclerosis, arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo y/o dislipidemias.
Como se usan en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Como se usan en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar.
Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" incluye terapias que reducen la frecuencia de desarrollar una patología clínica. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
Se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra sola o en combinación para modular APJ y/o prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.
MÉTODOS DE ENSAYO
Ensayo de acumulación de AMPc intracelular
Se utilizaron células HEK293 que expresan de forma estable el receptor de APJ humano para evaluar la actividad de los compuestos. Las células cultivadas se separaron y se resuspendieron en el tampón de ensayo de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) de AMPc (Cisbio cat; n.° 62AM4PEJ). El ensayo se realizó en placas de ensayo de 384 pocillos (Perkin-Elmer; n.° cat. 6008289) de acuerdo con el protocolo de ensayo proporcionado por el fabricante. Se añadieron diluciones en serie de un compuesto junto con tampón de ensayo que contenía IBMX 0,2 nM y forscolina 2 pM a cada pocillo que contenía 5.000 células y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió el reactivo de AMPc D2 en el tampón de lisis, seguido de anticuerpo EuK (Cisbio; n.° cat. 62AM4PEJ) y se incubó durante 60 minutos. La relación de emisión de fluorescencia se midió usando un fluorómetro. Las concentraciones de AMPc intracelular (inhibición estimulada por compuesto de la producción de AMPc mediada por forscolina) se calcularon mediante extrapolación a partir de una curva patrón usando concentraciones de AMPc conocidas. Los valores de CE50 se obtuvieron ajustando los datos a una curva de concentración-respuesta sigmoidea con pendiente variable. La inhibición máxima alcanzable de los niveles de AMPc inducidos por forscolina (Ymáx) para cada compuesto se expresó como porcentaje relativo de inhibición alcanzado usando péptido de apelina-13 piroglutamada ((Pirl)apelina-13), los cuales se establecieron en 100 %.
Los ejemplos desvelados a continuación se probaron en los ensayos in vitro de APJ descritos anteriormente y se encontró que tenían actividad de AMP cíclico de APJ humano (hcAMP). El valor de CE50 de cada compuesto se presenta al final de la descripción del ejemplo.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas de los receptores de APJ y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de APJ. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente, seres humanos, para el tratamiento de diversas dolencias y trastornos, incluyendo, pero no limitado a, tratamiento, prevención o ralentización de la progresión de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico y sus secuelas, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares, fibrilación auricular, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.
La actividad biológica de los compuestos de esta invención ejemplificados determinada por el ensayo descrito anteriormente se muestra al final de cada ejemplo. Los intervalos de potencia CE50 de APJ AMPc son los siguientes: A = 0,01 -10 nM; B= 10,01 -100 nM; C= 100,01 - 300 nM.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluidas nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables acuosas o no acuosas); por vía nasal, incluida la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volúmenes), 22a edición, Pharmaceutical Press (2012).
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al día y, de la forma más preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos se administran normalmente en una mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina N.° 1.
Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando y sellando asépticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un transportador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca u otro material farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o combinados con otros agonistas de APJ o uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, que incluyen: agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes antihipertensores, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que mejoran la memoria, agentes antidemencia, agentes estimulantes de la cognición, supresores del apetito y agentes para tratar la arteriopatía periférica.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la arteriopatía coronaria: inhibidores de ACE, pbloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, agentes inotrópicos y agonistas de p-receptores, agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores del receptor de la lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina Be, vitamina B12 , vitaminas anti-oxidantes, agentes anti­ diabetes, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina o derivados de ácido fíbrico.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia diana deseada. Estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia y la diabetes se pueden mejorar adicionalmente mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona), y sensibilizadores a la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy ; deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, D HEA-SO 4); anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptina, saxagliptina), agonistas o análogos de G LP-1 (tal como exenatide), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos analizados anteriormente para tratar la insuficiencia cardíaca y la aterosclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes anti-obesidad seleccionados entre fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de receptores p3-adrenérgicos; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistato) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3 , moduladores del receptor de dopamina D2 , hormona estimuladora de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA).
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians’ Desk Reference, como en las patentes indicadas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto en la materia.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que, aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimiza el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible, no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en el intestino. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Adicionalmente, el componente de liberación sostenida también puede recubrirse entéricamente de tal forma que la liberación de este componente se produzca únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar formular un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una sola forma farmacéutica o en formas separadas pero a la vez de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en pruebas o ensayos que implican el receptor de APJ y actividad de apelina. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica APJ y apelina o actividad anti-insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos diagnósticos que implican APJ y apelina.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina (tal como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, el almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, el papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con reverso adhesivo, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla.
VI. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento han sido preparados, aislados y caracterizados usando los esquemas y otros procedimientos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.
Como una persona con experiencia en la materia sería capaz de entender que una hidroxipiridinona en una molécula puede tautomerizar a dos formas enol diferentes como se muestra en la siguiente ecuación, en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, esta divulgación pretende cubrir todos los posibles tautómeros incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.
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Descripción de los procedimientos LCMS analíticos:
Procedimiento A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0 -100 % durante 3 minutos, después, una parada de 0,75 minutos a B al 100 % ; Flujo: 1.11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Procedimiento B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con TFA al 0,1 % ; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con TFA al 0,1 % ; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0 -100 % durante 3 minutos, después, una parada de 0,75 minutos a B al 100 % ; Flujo: 1.11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Procedimiento C: Columna: PHENOM ENEX® Luna 3 pm C 18 (2,0 x 30 mm); Fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con TFA al 0,1 % ; Fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con TFA al 0,1 % ; Gradiente: B al 0-100 % durante 2 minutos, después, una parada de 1 minutos a B al 100 % ; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Procedimiento D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 % ; Fase móvil B: a C n con TFA al 0,1 % ; Gradiente: B al 2 -98 % durante 1 minuto, después, una parada de 0,5 minutos a B al 98 % ; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Procedimiento E: Un gradiente lineal usando el disolvente A (MeOH al 10 % , agua al 90 % , TFA al 0,1 % ) y el disolvente B (MeOH al 90 % , agua al 10 % , TFA al 0,1 %); disolvente B al 0-100 % durante 4 min y después disolvente B al 100 % durante 1 min. Columna: PHENOM ENEX® Luna 3 pm C 18 (2,0 x 50 mm). El caudal fue de 0,8 ml/min.
Ejemplo 1
3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona
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Compuesto 1a. 2-etoxiacetamida
A una solución en agitación de ácido 2-etoxiacético (1,5 g, 14 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (8,7 ml, 17 mmol), seguido de DMF (2 gotas). La reacción se dejó que alcanzara TA y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en DCM (20 ml). Se añadió lentamente amoniaco (20,6 ml, 144 mmol) (7 M en MeOH) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM, se filtró y el sólido se lavó adicionalmente con DCM. El filtrado se concentró para dar el Compuesto 1a (1 g, 9,7 mmol, rendimiento del 67 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) ó 6,51 (s a, 1H), 5,46 (s a, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 1b. 2-etoxiacetonitrilo
A una solución en agitación del Compuesto 1a (1,0 g, 9,7 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió piridina (1,6 ml, 19 mmol) seguido de TFAA (6,9 ml, 49 mmol). La reacción se agitó durante 1 h. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla de reacción hasta el pH = 8. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2X). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron y se lavaron adicionalmente con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto 1b (0,80 g, 9,4 mmol, rendimiento del 97 % ) en forma de un líquido amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCh) ó 4,24 (s, 2H), 3,66 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 1c. N-(2,6-dimetoxifenil)-2-etoxiacetimidamida
Se añadió gota a gota trimetilaluminio (4,7 ml, 9,4 mmol) a una solución de 2,6-dimetoxianilina (1,2 g, 7,8 mmol) y el compuesto 1b (0,80 g, 9,4 mmol) en tolueno (10 ml) mientras que se enfriaba en un baño de hielo. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó a esta temperatura durante 14 h. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre una solución saturada de sal de Rochelle y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se añadió a una columna de gel de sílice (120 g) y se eluyó con 0-20 % de MeOH al 20 %/D CM en TEA al 0,5 %/D CM para dar el compuesto 1c (1,1 g, 4,5 mmol, 57 % ) en forma de un líquido de color pardo. EM m/z 239,0 (M+h ). RMN 1H (500 MHz, C D Cl3) ó 7,01(t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,88 (s a, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,62-3,73 (m, 2H), 1,19 -1,33 (m, 3H).
Compuesto 1d. 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
A una solución del compuesto 1c (300 mg, 1,3 mmol) y malonato de dietilo (1,0 ml, 6,3 mmol) en BuOH (5 ml) se le añadió NaH (252 mg, 6,30 mmol) en porciones. Se observó desprendimiento de gas. Después de cesar el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h, después 130 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y el residuo se concentró a presión reducida para reducir el volumen de BuOH. El residuo resultante se disolvió en agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (40 g) y se eluyó con MeOH al 0-20 % en DCM para dar el compuesto 1d (100 mg, 0,30 mmol, rendimiento del 26 % ) en forma de un líquido de color pardo claro. EM m/z 239,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CD 3OD) ó 7,47(t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,39 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 1e. 1-(4-(dorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una solución en agitación de 1-(4-(hidroximetil)fenil)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,7 mmol) en CH Ch (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,16 ml, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (24 g) y se eluyó con EtOAc al 20-100 % en hexanos, después, MeOH al 0 -20 % en DCM para dar el compuesto 1e (150 mg, 0,70 mmol, rendimiento del 92 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 222,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 2,8; 6,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H).
Ejemplo 1. 3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}- 3,4-dihidropirimidin-4-ona
A una suspensión del compuesto 1d (13 mg, 0,040 mmol) y el compuesto 1e (11,2 mg, 0,0500 mmol) en acetona (1 ml) y agua (0,1 ml) se le añadieron carbonato de litio (6,3 mg, 0,090 mmol) y TBAI (7,8 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 10-55 % durante 25 minutos, después, una parada de 5 minutos a B al 100 % ; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar el Ejemplo 1 (6,4 mg, rendimiento del 31 % ) en forma de un sólido de color blanco. La pureza estimada mediante análisis de CLEM fue del 95 % , método HPLC A, Tr = 1,27 min, EM m/z 490,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,63 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 3,26 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Intervalo de potencia APJ humana cAMP C E 50: C. Ejemplo 1'. También se aisló un producto O-alquilado del Ejemplo 1' (5,0 mg, 24 % ) de la misma reacción como un sólido de color blanco. La pureza estimada mediante análisis de CLEM fue del 95 % , método HPLC A, Tr = 1,55 min, EM m/z 490,1 (M+H). La regioquímica se determinó mediante análisis de RMN 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (dt, J = 1,8, 7,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,33 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Los Ejemplos 2 a 36 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 37
3-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona
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A una solución de 2,6-dimetoxianilina (0,5 g, 3 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (0,5 g, 4 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota TMS-OTf (0,65 ml, 3,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y se calentó a 110 ° C durante 15 h . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se inactivó con una solución 1,5M de Na2 HPO4 (10 ml) y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución 1,5 M de Na2 HPO4 y se secó sobre sulfato sódico, se concentró para dar un aceite de color pardo. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (80 g) y se eluyó con 0-100 % de TEA al 0,5 %/EtO A c en DCM. Las fracciones que contenían el compuesto 37a se combinaron y el disolvente se retiró para dar 37a (0,55 g, 2,0 mmol, rendimiento del 61 % ), un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 57,96 (s a, 2H), 7,10 (s a, 2H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,68 (s a, 2H), 3,80 (s, 6H).
Compuesto 37b. 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
A una mezcla del compuesto 37a (50 mg, 0,18 mmol) y malonato de dietilo (44 mg, 0,27 mmol) en T EA (1,0 ml, 7,3 mmol) se le añadió TMS-Cl (0,35 ml, 2,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 10 min y se calentó a 100 °C durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (12 g ) y se eluyó con EtOAc al 10 -90 % en hexanos. Las fracciones que contenían el compuesto 37b se combinaron y el disolvente se retiró para producir un sólido de color amarillo (25 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 40 % ). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,31 (dd, J = 5,3, 8,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,72 (s, 6H).
Compuesto 37 c. 5-fluoro-1-(4-(hidroximetil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una mezcla de (4-yodofenil)metanol (250mg, 1,07 mmol) y 5-fluoropiridin-2-ol (121 mg, 1,07 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadieron Cs2CO3 (696 mg, 2,14 mmol) y M,M-dimetiletilendiamina (141 mg, 1,60 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 20 min. Se añadió yoduro de cobre (I) (203 mg, 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (40 g) y se eluyó con MeOH al 0-20 % en DCM. Las fracciones que contenían el compuesto 37c se combinaron y el disolvente se retiró para producir un sólido de color blanquecino (46 mg, 0,21 mmol, rendimiento del 21 % ). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 57,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,31 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 5,4; 9,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H).
Compuesto 37d. 1-(4-(clorometil)fenil)-5-fluoropiridin-2(1H)-ona
A una solución en agitación del compuesto 37c (46 mg, 0,21 mmol) en C H C l3 (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,05 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (12 g) y se eluyó con EtOAc al 0-10 0 % en hexanos. Las fracciones que contenían el compuesto 37c se combinaron y el disolvente se retiró para producir un sólido de color blanco (40 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 80 % ). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 87,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 3,5; 6,9 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 4,7; 9,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H).
Ejemplo 37. 3-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona
A una suspensión del compuesto 37b (15 mg, 0,040 mmol) y el compuesto 37d (12,5 mg, 0,0530 mmol) en acetona (1 ml) y agua (0,1 ml) se le añadieron carbonato de litio (6,48 mg, 0,0880 mmol) y TBAI (8,09 mg, 0,0220 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 d. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se filtró. El residuo se purificó mediante CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 10-55 % durante 25 minutos, después, una parada de 5 minutos a B al 100 % ; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el ejemplo 37 se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación para dar un sólido de color blanco (2,2 mg, rendimiento del 10 %). La pureza estimada mediante análisis de CLEM fue del 95 % , método HPLC A, Tr = 1,28 min, EM m/z 544,3 (M+h ). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,90 (s a, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,41 (s a, 2H), 7,22-7,34 (m, 5H), 7,06 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 4,9; 10,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,66 (s, 6H). Intervalo de potencia APJ humana cAMP C E 50: A.
Los Ejemplos 38 a 60 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 61.
2-(1 -ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-(3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metM piridin-4-M )bencM )-6-hidroxipirimidin-4(1 H)-ona
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Compuesto 61a. 1-cidopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,04 g, 8,25 mmol), ácido cidopropilborónico (1,42 g, 16,5 mmol) y Na2 CO 3 (1,75 g, 16,5 mmol) en DCE (30 ml) a 70 °C se le añadieron 2,2'-bipiridina (1,29 g, 8,25 mmol) y acetato de cobre (II) (1,50 g, 8,25 mmol) al aire. La reacción se calentó a 70 °C durante 8 h. La reacción se dejó enfriar a TA. Se añadió 1 ml de AcOH y la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (120 g) y eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexanos. Las fracciones que contenían el compuesto 61a se recogieron y el disolvente se retiró al vacío para producir un líquido transparente (1,05 g, 6,29 mmol, rendimiento del 76 % ). EM m/z 167,1 (M+H). RMN 1H (400 Mh z , DMSO-da) 57,93 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,85 (tt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,13 -1,06 (m, 2H), 1,06-0,97 (m, 2H).
Compuesto 61b. 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida
A una solución en agitación del compuesto 61a (1,01 g, 6,02 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió hidróxido de amonio (3,91 ml, 30,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA. Se añadió 1 ml de AcOH y la mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto 61b (0,89 g, 5,89 mmol, rendimiento del 98 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 152,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,65 (tt, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 1,21 - 1, 17 (m, 2H), 1,11 -1,05 (m, 2H).
Compuesto 61c. 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Una solución en agitación del compuesto 1b (0,99 g, 6,55 mmol) en POCh (6,10 ml, 65,5 mmol) se calentó a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se vertió en agua enfriada con hielo. Se añadió NH4OH hasta que el pH fue neutral. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (24 g) y se eluyó con EtOAc al 0-100 % en hexanos. Las fracciones que contenían el compuesto 61c se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró para producir un líquido transparente (610 mg, 4,58 mmol, rendimiento del 70 % ). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,67 (tt, J = 7,4, 3.9 Hz, 1H), 1,25 - 1, 16 (m, 2H), 1,13 -1,03 (m, 2H).
Compuesto 61d. 1-cidopropil-N-(2,6-dietilfenil)-1H-pirazol-3-carboximidamida
A una solución de 2,6-dietilanilina (684 mg, 4,58 mmol) y el compuesto 61c (610 mg, 4,58 mmol) en tolueno (5 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota TM S-OTf (1,08 ml, 5,96 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y se dejó calentar a TA, después, se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO 3 sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (24 g) y se eluyó con 0-50 % de TEA al 1 %/EtO A c en DCM. Las fracciones que contenían el compuesto 61d se recogieron y el disolvente se retiró al vacío para producir un sólido de color amarillo (1,31 g, 4,60 mmol, rendimiento del 100 % ). EM m/z 152,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 2,71 - 2,42 (m, 4H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,23 -1,15 (m, 2H), 1,13 -1,04 (m, 2H).
Compuesto 61e. 2-(4-bromo-3-fluorobencil)malonato de dietilo
Se suspendió NaH (0,537 g, 13,4 mmol) en THF (20 ml) en un matraz de 100 ml que se equipó con un agitador magnético y una entrada de N2. Se añadió gota a gota malonato de dietilo (2,33 g, 14,6 mmol), lo cual dio como resultado un desprendimiento significativo de gas. La mezcla se agitó a TA durante 1 h seguido de una adición gota a gota de 1-bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno (3,01 g, 11,2 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Una mezcla de producto mono y bis-alquilado observado por CLEM. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (120 g) y se eluyó con EtOAc al 0-40 % en hexanos. Las fracciones que contenían el compuesto 61e se recogieron, se combinaron y se concentraron al vacío para producir un líquido transparente (2,62 g, 7,55 mmol, rendimiento del 67 % ). EM m/z 348.9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,52 - 7,41 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 9,4; 1,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1; 1,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J=1,4 Hz, 4H), 3,62 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,20 (d, J=7,7 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 6H). Compuesto 61f. ácido 2-(4-bromo-3-fluorobencil)malónico
Se disolvió el compuesto 61e (2,62 g, 7,55 mmol) en una mezcla de etanol (12,5 ml) y agua (6,25 ml) en un matraz de 100 ml que se equipó con un agitador magnético. Se añadió KOH (1,48 g, 26,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 3 N y la porción acuosa se extrajo con Et2O (3 x). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto 61f (1,95 g, 6,70 mmol, rendimiento del 89 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z = 315,0 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,50 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7 ,12 (dd, J = 9,9; 1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1; 1,8 Hz, 1H), 3,64 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J=7,9 Hz, 2H).
Compuesto 61 g. 5-(4-bromo-3-fluorobencil)-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Se suspendió el compuesto 61f (97,1 mg, 0,333 mmol) en DCM (5 ml) en un matraz de 25 ml que se equipó con un agitador magnético y una entrada de N2. Se añadieron cloruro de oxalilo (0,333 ml, 0,667 mmol) y DMF (1 gota) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió el compuesto 61d (94,2 mg, 0,333 mmol) en DCM (4 ml), seguido de Et3 N (0,186 ml, 1,333 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (12 g) y se eluyó con EtOAc al 0-100 % en hexanos. Las fracciones que contenían el compuesto 61 g se recogieron, se combinaron y se concentraron al vacío para producir un sólido de color amarillo claro (112 mg, 0,208 mmol, rendimiento del 63 % ). EM m/z 536,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,48 - 7,43 (m, 1H), 7,41 -7,35 (m, 1H), 7,27 -7 ,22 (m, 5H), 7,14 (dd, J = 8,3; 1,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,66 -3 ,54 (m, 1H), 2,45 -2 ,33 (m, 2H), 2,26 (dc, J= 15 ,1, 7,6 Hz, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,07-1,05 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,6 Hz, 6H).
Ejemplo 61. 2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-(3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Una solución del compuesto 61 g (15 mg, 0,028 mmol), ácido (2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)borónico (13 mg, 0,084 mmol) y Pd-XPhos G3 (1,772 mg, 2,093 pmol) en T h F (1,8 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (0,5 M ac.) (0,14 ml, 0,070 mmol) se desgasificó con Ar durante 1 min. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 10 -55 % durante 25 minutos, después, una parada de 5 minutos a B al 100 % ; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el compuesto 61 se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación para dar un sólido de color blanco (2,6 mg, rendimiento del 16 ,4 % ). La pureza estimada mediante análisis de CLEM fue del 100 % , método HPLC A, Tr = 2,08 min, EM m/z 568,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 8,11 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,02 (m, 5H), 6,20 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,67 (td, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 2,31 - 2 , 11 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 0,93 (t, J=7,5 Hz, 6H), 0,82 - 0,70 (m, 2H), 0,61 (s a, 2H). Intervalo de potencia APJ cAMP C E 50: A.
Los Ejemplos 62 a 94 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para el Ejemplo 61.
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Ejemplo 95.
(S)-3-(1-(2-butil-5-(4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencil)-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)propil)benzonitrilo
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A una solución de pentanonitrilo (7,11 g, 86,1 mmol) en etanol (60 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (30,4 ml, 428 mmol). El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se trituró con Et2O. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con Et2O y se secó al vacío para dar el compuesto 95a (8,21 g, rendimiento del 58 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 12,36 (s a, 1H), 11,47 (s a, 1H), 4,64 (c, J=7,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Compuesto 95b. 3-propionilbenzonitrilo
A una solución de 1-(3-bromofenil)propan-1-ona (950 mg, 4,46 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió cianuro de cobre (I) (998 mg, 11,2 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a 165 °C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4OH al 30 % y se extrajo con EtOAc (2 X). Las capas de EtOAc se combinaron y el material compuesto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 60 % en hexano para dar el compuesto 95b (400 mg, rendimiento del 56 % ) en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z 160,0 (M+H). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,26 (s, 1H), 8,21 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58-1,61 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Compuesto 95c. (S)-N-((S)-1-(3-cianofenil)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución del compuesto 95b (400 mg, 2,51 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron etóxido de titanióxido de titanio (IV) (1,15 g, 5,03 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (335 mg, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a -48 °C y se añadió gota a gota a una solución a -48 °C de borohidruro sódico (380 mg, 10,1 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 3 h y después se inactivó cuidadosamente mediante la adición de MeOH. Con agitación rápida, la mezcla de reacción se vertió en un volumen igual de salmuera, la suspensión resultante se filtró a través de celite y la torta de celite se lavó con EtOAc. El filtrado de dos fases se dividió y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 % en hexano para dar el compuesto 95c (450 mg, rendimiento del 68 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z = 265,1 (M+H). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,57-7,65 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 1H), 4,31-4,39 (m, 1H), 3,32-3,54 (m, 1H), 1,74 -2,12 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Compuesto 95d. (S)-3-(1-aminopropil)benzonitrilo
A una solución del compuesto 95c (450 mg, 1,70 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,85 ml, 3,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 95d (335 mg, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 161,0 (M+H). RMN 1H (METANOL-d4) 5: 7,82-7,88 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 4,20-4,34 (m, 1H), 1,95­ 2 ,13 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 95e. (S)-N-(1-(3-cianofenil)propil)pentanimidamida
A una solución del compuesto 95d (1,61 g, 8,19 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadieron el compuesto 95a (2,44 g, 14,2 mmol) y DIEA (4,23 g, 32,7 mmol), la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Phen Luna AXIA C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: MeOH 10:90: agua con TFA al 0,1 % ; Fase móvil B: MeOH 90:10: agua con TFA al 0,1 % ; Gradiente: B al 0 -100 % durante 10 minutos, después, una parada de 2 minutos a B al 100 % ; Flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían el 95e se combinaron, se concentraron a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH 1 N. El compuesto 95e se extrajo con DCM (2X), las fases orgánicas se combinaron y el material compuesto se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco (1,4 g, rendimiento del 70 % ). EM m/z 244,2 (M+H). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,61-7,63 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 2,24 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,66-1,86 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,23-1,44 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 6H), 0,01-0,03 (m, 1H). Compuesto 95f. 2-(4-bromobencil)malonato3-propionilbenzonitrilo de dietilo
A una suspensión de NaH al 60 % (699 mg, 17,5 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota malonato de dietilo (2,0 g, 13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-4-(bromometil)benceno (3,13 g, 12,5 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar y se agitó durante 14 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de EtOH, se filtró a través de celite y la torta de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 70 % en hexano para dar el compuesto 95f (1,35 g, rendimiento del 33 % ) en forma de un aceite incoloro. EM m/z = 329,0 (M+H). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,38-7,52 (m, 2H), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,09-4,37 (m, 4H), 3,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 6H), -0,01-0,05 (m, 1H).
Compuesto 95 g. ácido 2-(4-bromobencil)malónico
A una solución del compuesto 95f (500 mg, 1,52 mmol) en una mezcla de EtOH (2,5 ml) y agua (1,25 ml) se le añadió KOH (298 mg, 5,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 3 N y el producto se extrajo con Et2O (3X). Las fases orgánicas se combinaron y el material compuesto se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 395 g (420 mg, rendimiento del 100 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 272,9 (M+H). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,42-7,47 (m, 2H), 7,07-7,16 (m, 2H), 3,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H).
Compuesto 95 h. dicloruro de 2-(4-bromobencil)malonilo
A una solución del compuesto 95 g (802 mg, 2,94 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió cloruro de oxalilo 2 M en DCM (2,94 ml, 5,87 mmol) y DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.
Compuesto 95i. (S)-3-(1-(5-(4-bromobencil)-2-butil-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)propil)benzonitrilo
Al compuesto 95h (911 mg, 2,94 mmol) se le añadió una solución del compuesto 38e (550 mg, 2,26 mmol) en DCM (8 ml) y TEA (915 mg, 904 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t A durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 60 % en hexano para dar el compuesto 95i (501 mg, rendimiento del 46 % ) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM m/z 480,2 (M+H). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 7,62 (s a, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H), 4,84-4,96 (m, 1H), 3,73 (s a, 2H), 2 ,21-2,35 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,57-1,70 (m, 2H), 1 ,41­ 1,49 (m, 2H), 1,02 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91-0,97 (m, 3H). Intervalo de potencia APJ humana cAMP C E 50: B.
Ejemplo 95. (S)-3-(1-(2-butil-5-(4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencil)-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)propil)benzonitrilo
A un vial de microondas de 5 ml se le añadieron el compuesto 95i (30,1 mg, 0,0620 mmol), ácido (6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)borónico (29,1 mg, 0,187 mmol), Pd(dppf)ChCH2Cl2 (5 mg, 0,006 mmol), Na2 CO 3 1,5 M (0,125 ml, 0,187 mmol) y THF (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón y se agitó a 110 °C con irradiación con microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 30-70 % durante 20 minutos, después, una parada de 5 minutos a B al 100 % ; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el compuesto 95 se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación (13,9 mg, rendimiento del 43 % ) un sólido de color blanco. La pureza estimada mediante análisis de CLEM fue del 99 ,2 % , Método de HPLC B, TR = 2,03 min, EM m/z 511 ,2 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,70-7,80 (m, 2H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,14-7,35 (m, 4H), 6,98-7,08 (m, 1H), 5,23­ 5,59 (m, 1H), 3,38 (s a, 2H), 2,77-2,96 (m, 2H), 2,28-2,48 (m, 5H), 1,57-1,72 (m, 2H), 1 ,31-1,47 (m, 2H), 0,79-1,01 (m, 6H). Intervalo de potencia APJ humana cAMP C E 50: A.
Los Ejemplos 96 a 136 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para el Ejemplo 95.
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
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o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
alk es alquilo C 1-6 sustituido con 1-5 R4;
el anillo A se selecciona independientemente entre
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el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000094_0003
y heteroarilo de 6 miembros, cada uno sustituido con 1-4 R1;
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO2 , -(CH 2 )nORb, (CH2 )nS(O)pRc, -(CH 2 )nC(=O)Rb, (CH2 )nNRa-Ra, -(CH2 )nC(=O)NRaRa, -(CH2 )nNRaC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-3 Re;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6; siempre que cuando R2 es alquilo C1.5 , el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, pueden estar reemplazados por O, N y S;
R3 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -(CH2 )nORb, (CH2 )nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)Rb, -(CH2)nNHC(=O)NRaRa, -(CH2)nNHC(=O)ORb, -(CH2 )nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2 )nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNHS(O)pNRaRa, -(CH2 )nNHS(O)pRc, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2 )n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O, S y sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -4 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )nheterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2 )n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6, -(CH2 )n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 V heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000095_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000096_0001
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH, alquilo C1-3 y alquilo OC1 -3 ;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1 -2 ;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y -(CH2 )1 -4Oalquilo C1-5 y -(CH2 )1 -3Ocicloalquilo C3-6; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2 )nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2 )nNHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2 )n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR3a, O, S y sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, CH3 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2 )n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2 H; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000096_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1 -3 y -Oalquilo C1 -3 ;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5, arilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2 )1 -4Oalquilo C1.5 y -(CH2 )1 -3Ocicloalquilo C3-6; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -Oalquilo C1 -4 , S(O)2alquil C1-4 Rc, -(CH2 )nC(=O)Rb, -(CH2 )nC(=O)ORb, -(CH2 )nNRaRa, -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, carbociclilo C3-6 seleccionado entre
Figure imgf000096_0003
y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000097_0001
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H y CONH2 ; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.4
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la Fórmula (IIIa):
Figure imgf000097_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1 -3 y -Oalquilo C1 -3 ;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, -(CH2 )1-4Oalquilo C1.5 y -(CH2 )1 -3Ocicloalquilo C3-6;
R3b se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;
R3c se selecciona independientemente entre H, -(CH2 )nNRaRa,
Figure imgf000098_0002
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H y CONH2 ; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2 -5 , fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2 )1 -3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H y -(CH2)0 -1NRaRa;
Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H y CONH2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000099_0002
R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, OH y Oalquilo C1 -4 ;
R1a se selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C1 -2 ;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2 -5 , fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1 -3CH3 ;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y fenilo sustituido con 0-3 Re; R3a se selecciona independientemente entre H, CH3 y -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Re; y
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O y CO2 H.
7. Un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000099_0003
o un estereoisómero, un enantiómero; un
Figure imgf000099_0004
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000099_0005
Figure imgf000100_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000100_0002
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1 -4 , CN y alquilo C1 -4 ;
R2 se selecciona independientemente entre alquilo C2--5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2 -5 , fenilo sustituido con 1-3 Re, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6 y CH2O(CH2)1 -3CH3 ;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2 )nC(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2 )nNHC(=O)Rb, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2 )n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R3a se selecciona independientemente entre H, CH3 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 y CH2OCH3;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)ncarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2 )n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H y CONH2 ; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene la Fórmula (V):
Figure imgf000101_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C1 -4 , CN y alquilo C1 -4 ;
R2 se selecciona independientemente entre -CH2(CH2 )1 -3CH3, -CH2OCH(CH3)2 , -(CH2 )1 -3cicloalquilo C3-6,
Figure imgf000101_0002
heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000101_0003
y CH2O(CH2)1-3CH3;
R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con 0-3 Re y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 y CH2OCH3;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2 )n-arilo, -(CH2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H y CONH2 ; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene la Fórmula (VI):
Figure imgf000101_0004
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R 1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C 1 -4, CN y alquilo C 1 -4;
R3b se selecciona independientemente entre H y F;
R3c se selecciona independientemente entre
Figure imgf000102_0001
R345se selecciona independientemente entre CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH (CH 3)2 y CH 2O CH 3 ;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C 1-6 (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, O CH 3 , O C F 3 , -(CH 2 )n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2 )n-heterociclilo C 4-6, -(CH 2 )n-arilo, -(CH 2 )n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, C O 2 H y CONH 2 ; y
n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se selecciona entre:
3 - (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (1 ),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (2),
2-butil-6-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (3),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (4),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (5),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-{[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (6 ), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(4-metanosulfonilfenil)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (7),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (8 ),
N-(4-{[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}fenil)acetamida (9),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (10), 2-butil-5-{[2-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (11),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (12),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-{[3-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (13), 2 - butil-5-{[6-(4-clorofenil)piridin-3-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (14),
4- {[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}-N-etilbenzamida (15),
N-(4-{[1-(2,6-dimetoxifenil)-4-hidroxi-2-(3-metilbutil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}fenil)acetamida (16),
3 - (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (17), 5- {[2-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (18),
5-bencil-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (19),
2 - butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-({3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (2 0 ),
3 - (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (2 1 ),
2-butil-5-{[2-(4-dorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (22), 2-butil-3 -(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-5-([2-(4-iTietNfeml)-1,3 -tiazol-4-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (23), 2-butil-5-{[l-(4-dorofenil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (24), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (25), 2-butil-5-{[2-(4-dorofenil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (26), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (27), 2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (28), 2- butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[6-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (29), 5-[(1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (30),
5-{[l-(4-dorofenil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (31),
3- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (32), 5-{[2-(4-dorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (33),
3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (34),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (35), 2- butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(morfolin-4-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (36),
3- (2,6-dimetoxifenil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona (37), 2-cidopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (38),
2-(cidobutoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (39),
2-(cidopropoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (40),
2-(2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (41),
2-butil-5-{[4-(4-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (42),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (43),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (44),
5-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (45),
2-butil-5-{[4-(5-doropiridin-2-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (46),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (47),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (48), 2-butil-5-[[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (49),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (50),
2- cidopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (51),
3- (2,6-dimetoxifenil)-5-{[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (52),
5-{[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropindin-1-M)feml]iTietN}-3-(2,6-diiTietoxifenM)-6-hidroxi-2-(3-iTietNbutM)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (53),
3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (54),
2-(2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (55),
2- (2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (56),
5-{[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-2-(2-cidopropiletil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (57),
3- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (58),
3-(2,6-dimetoxifenil)-5-{[4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (59),
5-{[4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]metil}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (60),
2-(1-cidopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-(3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)bencil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (61),
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (62),
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4 dihidropirimidin-4-ona (63),
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (64), 2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (65),
2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (66), 2-butN-5-[(4-ddopropNfeml)metN]-1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona (67),
5-({[1,1'-bifenil]-4-il}metil)-2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (68),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pinzol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (69),
1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (70),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (71),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(2-metiM,3-tiazol-4-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (72),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(4-metiM,3-tiazol-2-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (73),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (74),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (75),
1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[[3-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (76),
1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (77),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(2-metiM,3-tiazol-4-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (78),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metNpindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(4-metiM,3-tiazol-2-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (79),
1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-lH-pirazol-3-il)-5-[[3-fluoro-4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (80),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (81),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (82),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-on (83),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (84),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-N)-1H-pirazol-3-N]-1.4- dihidropirimidin-4-ona (85),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([2-fluoro-4-(2-fluoro-3-metNpindin-4-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (86),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(1-metN-2-oxo-1,2-dihidropindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-N)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (87),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[[2-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (88),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (89),
1-(2,6-dietNfeml)-5-([3-fluoro-4-(1-metN-2-oxo-1,2-dihidropindin-3-N)feml]metN}-6-hidroxi-2-[1-(2-metNpropN)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (90),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-1.4- dihidropirimidin-4-ona (91),
4'-{[1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (92),
2- (1-cidopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (93),
4-{[2-(1-ddopropiMH-pirazol-3-N)-1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropmmidin-5-N]metN}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (94),
(s)-3-(1-(2-butil-5-(4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)bencil)-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)propil)benzonitrilo (95), 3- [(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (96) ,
3-[(1S)-1-(2-butil-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (97) ,
3-[(1S)-1-(2-butil-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il)propil]benzonitrilo (98) ,
3-[(1S)-1-(2-butil-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1il)propil]benzonitrilo (99),
3-[(1S)-1-(2-butN-5-([4-(5-doro-2-oxo-1,2-dihidropindin-1-N)feml]iT ietN}-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiriiT iidin-1-il)propil]benzonitrilo (100),
3-[(lS)-1-{2-butil-5-[(4-cidopropilfenil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (101), 3-[(lS)-1-{2-butil-5-[(4-cidopropilfenil)metil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (102), 2-butil-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (103),
2-butil-5-([4-(6-fluoro-2-iT ietNpindin-3-N)fem l]iT ietN}-1-[(1S)-1-(3-fluorofem l)propN]-6-hidroxi-1,4-dihidropm iT iidin-4-ona (104),
2-butil-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (105), 2-butil-1-[(1S)-1-(3-fluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-{[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (106), 2-(2-cidopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (107),
1- [(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (108),
2- (2-cidopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (109),
2-(2-cidopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (110),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (111),
1- [(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (112),
2- (2-cidopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (113),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (114),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-5-[[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil} -2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (115),
4'-({1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-il}metil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (116),
4'-{[2-(2-cidopropiletil)-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil}-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (117),
5-{[3-fluoro-4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (118),
5-{[3-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (119),
2',4-difluoro-4'-{[6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxo-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-5-il]metil} -[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (120),
3- fluoro-5-[(1S)-1-(6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-1-il)-2-metilpropil]benzonitrilo (121),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[[4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (122),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (123),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (124),
1-[(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-{[4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (125),
1- [(1R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metoxietil]-2-(etoximetil)-5-{[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (126),
2- butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[3-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (127),
2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[3-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (128),
2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[[3-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (129),
2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-{[3-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (130),
3'-({2-butil-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il}metil)-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (131),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[[4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (132),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-{[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (133),
1 -[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi1,4-dihidropirimidin-4-ona (134),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etiMH-pirazol-3-il)-5-([4-(6-fluoropindin-3-il)fenil]metil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (135), y
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etiMH-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-([4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (136).
11. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición según la reivindicación 11, para su uso como medicamento.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
14. El compuesto, el estereoisómero, el tautómero, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición para su uso según la reivindicación 13, en donde dichas enfermedades cardiovasculares son cardiopatía coronaria, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción ventricular izquierda, disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, remodelado miocárdico, remodelado miocárdico tras infarto o tras cirugía cardíaca y valvulopatía cardíaca.
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