TW201733595A - 用於治療沙狀病毒及冠狀病毒感染之方法 - Google Patents

用於治療沙狀病毒及冠狀病毒感染之方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供藉由投與式I之核苷及其前藥來治療沙狀病毒及冠狀病毒感染之方法：□， 其中核苷糖之1'位置係經取代。所提供之化合物、組合物及方法尤其適用於治療拉沙病毒(Lassa virus)及胡寧病毒(Junin virus)感染。

Description

用於治療沙狀病毒及冠狀病毒感染之方法
本發明大體上係關於用於治療沙狀病毒(Arenaviridae virus)感染之方法及化合物，特定言之，用於治療拉沙病毒(Lassa virus)及胡寧病毒(Junin virus)之方法以及核苷及其前藥。本發明大體上係關於用於治療冠狀病毒(Coronaviridae virus )感染之方法及化合物，特定言之，用於治療SARS病毒及MERS病毒之方法以及核苷及其前藥。
拉沙病毒是種分段性地反義RNA病毒，其屬於沙狀病毒科。沙狀病毒根據血清學交叉反應性、譜系學關係及地理分佈可進一步再分成舊世界(Old World)及新世界(New World)病毒複合物(Wulff, 1978；Bowen, 1997)。新世界沙狀病毒複合物包括在北美洲(即白水阿羅約(Whitewater Arroyo；WWAV)、塔米艾米(Tamiami；TAMV)及熊谷(Bear Canyon；BCNV)病毒)及南美洲(即塔卡里伯(Tacaribe；TACV)、胡寧(Junin；JUNV)、馬丘波(Machupo；MACV)、瓜納里托(Guanarito；GTOV)及薩比亞(Sabia；SABV)病毒)傳播之病毒。舊世界複合物包括在非洲、歐洲及亞洲傳播之沙狀病毒(即淋巴球性脈絡叢腦膜炎(LCMV)及拉沙熱病(Lassa；LASV)病毒)。除LCMV由於其與家鼠(Mus domesticus)及小家鼠(M.musculus)(其在全球範圍內遷移)之關聯性而在全世界分佈(Salazar-Bravo, 2002)以外，水庫嚙齒動物物種之範圍限制沙狀病毒之地理分佈。LASV之水庫宿主為乳鼠屬(genus Mastomys)之嚙齒動物，其在非洲撒哈拉沙漠以南地方性傳播(Salazar-Bravo, 2002)。已知至少七種沙狀病毒在人類中引起嚴重出血熱，包括LASV、JUNV、MACV、GTOV及SABV，其分別在西非、阿根廷、玻利維亞、委內瑞拉及巴西地方性傳播，以及新近發現的盧約(Lujo；LUJV)及查帕雷(Chapare；CHAPV)病毒)，其分別起源於贊比亞及玻利維亞(Breise, 2009；Delgado, 2008)。 拉沙病毒(LASV)在西非是地區性流行病，估計每年有300,000-500,000人感染(McCormick, 1987)。傳播係透過與受感染之嚙齒動物(多乳鼠(Mastomys natalensis))或受病毒感染之嚙齒動物排泄物接觸，且已證明人會與人傳播，尤其在醫院環境中(McCormick, 1987)。由LASV引起之疾病範圍介於亞臨床感染至與多器官衰竭相關聯之中度至嚴重出血熱。與LASV感染相關聯之死亡率可變化且在約2%至15%範圍內(對於住院病例)且在某些爆發情形中會超過50% (McCormick,1987；Fisher-Hoch, 1995)。儘管存在高發病率及相關致病率及死亡率，但卻沒有獲批准用於治療人類中LASV感染之療法。支持性護理及早期利巴韋林(ribavirin)投藥為當前護理標準。 LASV最初感染單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞且全身擴散以產生可引起內臟感染之原發性病毒血症。病毒複製引起發炎性細胞激素含量上升及出現凝血病，其引起血管滲漏、血容積過低性休克及多器官衰竭(Hensley, 2011)。 沙狀病毒之複製係由L聚合酶蛋白質催化，該蛋白質利用病毒RNA模板，該等模板由病毒核衣殼蛋白NP衣殼化之基因組RNA組成且包含病毒核蛋白(RNP)(Buchmeier, 2007)。複製在病毒進入宿主細胞時起始，其中與病毒RNP相關聯之L聚合酶引發自位於各基因組RNA區段(L及S)之3'末端之基因體啟動子之轉錄。原發性轉錄事件引起分別自S及L區段以反基因組定向編碼之NP及L聚合酶mRNA之合成。轉錄在組間區域(IGR)內莖-環(SL)結構之遠側終止。沙狀病毒利用搶帽策略(cap snatching strategy)以獲取細胞mRNA之帽結構，從而促進轉譯。搶帽由L聚合酶之核酸內切酶活性介導，該L聚合酶由NP之帽結合活性共因子化以產生加帽非聚腺苷酸化mRNA。接著，L聚合酶採用複製酶模式且移動越過IGR以產生全長互補反基因組RNA (agRNA)。此agRNA充當用於合成分別自S及L區段以基因組定向編碼之GPC及Z mRNA以及用於合成全長基因組RNA (gRNA)之模板(Buchmeier, 2007；Franze-Fernandez, 1987；Meyer, 1993；Qi, 2010；Lelke, 2010；Morin, 2010)。 在1960年代中期首次發現之人類冠狀病毒為在人類壽命中某一時間感染大部分人類之常見病毒，其通常引起輕度至中度上呼吸道及胃腸道疾病。稱為「中東呼吸道症候群冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus)」(MERS-CoV或MERS)之新穎冠狀病毒於2012年在沙特阿拉伯首次報導且已傳播至若干其他國家。SARS-CoV(引起嚴重急性呼吸道症候群(SARS)之冠狀病毒)於2002年在中國首次發現，且在2002及2003年引起全世界範圍內的爆發。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2015年9月16日申請之美國臨時專利申請案第62/219,302號及2015年10月9日申請之美國臨時申請案第62/239,696號在35 U.S.C.§119(e)下之權利。前述申請案以全文引用之方式併入本文中。 提供用於治療由沙狀病毒科引起之感染之方法及化合物。 提供用於治療有需要之人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物：式I 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： 各R1 為H或鹵素； 各R2 、R3 、R4 或R5 獨立地為H、ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基； 或相鄰碳原子上之任何兩個R2 、R3 、R4 或R5 當結合在一起時為-O(CO)O-或當與其等所連接之環碳原子結合在一起時形成雙鍵； R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； R7 選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b) ， c)其中： Rc 選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基； Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、(C3 -C6 )環烷基及-CH2 -(C3 -C6 )環烷基； Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -(C3 -C6 )環烷基、-O-CH2 -(C3 -C6 )環烷基及CF3 ；及 n'選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中： Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；及 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、-SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上之兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；及 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代； R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNHR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、OR11 或SR11 ； 各R9 或R10 獨立地為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ； 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ；其中 各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、(C6 -C20 )芳基、(C6 -C20 )經取代之芳基、(C2 -C20 )雜環基、(C2 -C20 )經取代之雜環基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基或經取代之(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； 各n獨立地為0、1或2；及 其中各R2 、R3 、R5 、R6 、R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。 在另一實施例中，該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物之外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物、偽多晶型物、非晶形式、水合物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在另一實施例中，該方法包含藉由投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯來治療有需要之人類中之沙狀病毒感染。 在另一實施例中，該方法包含藉由投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯來治療有需要之人類中之拉沙病毒感染。 在另一實施例中，該方法包含藉由投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯來治療有需要之人類中之胡寧病毒感染。 在另一實施例中，治療有需要之人類中之沙狀病毒感染之方法包含投與治療有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之組合。 在另一實施例中，治療有需要之人類中之沙狀病毒感染之方法包含投與治療有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與至少一種其他治療劑之組合。 在另一實施例中，該方法包含投與治療有效量之組合藥劑，其包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式I化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；及 b) 第二醫藥組合物，其包含至少一種具有針對感染性沙狀病毒之活性的其他治療劑。 在另一實施例中，本申請案提供抑制沙狀病毒RNA依賴性RNA聚合酶之方法，其包含使受沙狀病毒感染之細胞與有效量之式I化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯接觸。 在另一實施例中，提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯之用途，其係用於治療由沙狀病毒引起之病毒感染。 提供用於治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物：式I 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： 各R1 為H或鹵素； 各R2 、R3 、R4 或R5 獨立地為H、ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基； 或相鄰碳原子上之任何兩個R2 、R3 、R4 或R5 當結合在一起時為-O(CO)O-或當與其等所連接之環碳原子結合在一起時形成雙鍵； R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； R7 選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b) ， c)， 其中： Rc 選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基； Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、(C3 -C6 )環烷基及-CH2 -(C3 -C6 )環烷基； Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -(C3 -C6 )環烷基、-O-CH2 -(C3 -C6 )環烷基及CF3 ；及 n'選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中： Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；及 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、-SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上之兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；及 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代； R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNHR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、OR11 或SR11 ； 各R9 或R10 獨立地為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ； 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ；其中 各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、(C6 -C20 )芳基、(C6 -C20 )經取代之芳基、(C2 -C20 )雜環基、(C2 -C20 )經取代之雜環基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基或經取代之(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； 各n獨立地為0、1或2；及 其中各R2 、R3 、R5 、R6 、R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。 在另一實施例中，該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物之外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物、偽多晶型物、非晶形式、水合物或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在另一實施例中，該方法包含藉由投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯來治療有需要之人類中之冠狀病毒感染。 在另一實施例中，該方法包含藉由投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯來治療有需要之人類中之MERS病毒感染。 在另一實施例中，該方法包含藉由投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯來治療有需要之人類中之SARS病毒感染。 在另一實施例中，治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法包含投與治療有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之組合。 在另一實施例中，治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法包含投與治療有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與至少一種其他治療劑之組合。 在另一實施例中，該方法包含投與治療有效量之組合藥劑，其包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式I化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；及 b) 第二醫藥組合物，其包含至少一種具有針對感染性冠狀病毒之活性的其他治療劑。 在另一實施例中，本申請案提供抑制冠狀病毒RNA依賴性RNA聚合酶之方法，其包含使受冠狀病毒感染之細胞與有效量之式I化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯接觸。 在另一實施例中，提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯之用途，其係用於治療由冠狀病毒引起之病毒感染。
I. 定義 除非另外說明，否則如本文所用之以下術語及片語意欲具有以下含義： 當在本文中使用商標名時，申請人意欲獨立地包括商標名產品及商標名產品之活性醫藥成分。 如本文中所使用，「本發明化合物」或「式I化合物」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。類似地，關於可分離之中間物，片語「式(數字)之化合物」意謂該式之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 「烷基」為含有正鏈、第二、第三或環狀碳原子之烴。舉例而言，烷基可具有1至20個碳原子(亦即C1 -C20 烷基)、1至8個碳原子(亦即(C1 -C8 )烷基)或1至6個碳原子(亦即C1 -C6 烷基)。適合的烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基 (s-Bu、第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(-(CH2 )7 CH3 )。 「烷氧基」意謂具有式-O-烷基之基團，其中如上文所定義之烷基經由氧原子連接至母體分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1 -C20 烷氧基)、1至12個碳原子(亦即C1 -C12 烷氧基)或1至6個碳原子(亦即C1 -C6 烷氧基)。適合的烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基(-O-CH3 或-OMe)、乙氧基(-OCH2 CH3 或-OEt)、第三丁氧基(-O-C(CH3 )3 或-OtBu)及其類似基團。 「鹵烷基」為其中烷基之一或多個氫原子由鹵素原子置換之如上文所定義之烷基。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1 -C20 鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即C1 -C12 鹵烷基)或1至6個碳原子(亦即C1 -C6 烷基)。適合的鹵烷基之實例包括(但不限於)-CF3 、-CHF2 、-CFH2 、-CH2 CF3 及其類似基團。 「烯基」為含有正鏈、第二、第三或環狀碳原子及至少一個不飽和位點，亦即碳-碳sp2 雙鍵的烴。舉例而言，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2 -C20 烯基)、2至8個碳原子(亦即C2 -C8 烯基)或2至6個碳原子(亦即C2 -C6 烯基)。適合的烯基之實例包括(但不限於)乙烯或乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。 「炔基」為含有正鏈、第二、第三或環狀碳原子及至少一個不飽和位點，亦即碳-碳sp 參鍵的烴。舉例而言，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2 -C20 炔基)、2至8個碳原子(亦即C2 -C8 炔烴)或2至6個碳原子(亦即C2 -C6 炔基)。適合的炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)及其類似基團。 「伸烷基」係指藉由自母體烷烴之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而獲得的具有兩個單價基團中心之飽和、分支鏈或直鏈或環烴基團。舉例而言，伸烷基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型伸烷基包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、1,1-乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及其類似基團。 「伸烯基」係指藉由自母體烷烴之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而獲得的具有兩個單價基團中心之不飽和、分支鏈或直鏈或環烴基團。舉例而言，伸烯基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型伸烯基包括(但不限於)1,2-伸乙基(-CH=CH-)。 「伸炔基」係指藉由自母體烷烴之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而獲得的具有兩個單價基團中心之不飽和、分支鏈或直鏈或環烴基團。舉例而言，伸炔基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型伸炔基包括(但不限於)乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2 C≡C-)及4-戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)。 「胺基」通常指可視為氨之衍生物之氮基團，其具有式-N(X)2 ，其中各「X」獨立地為H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基等。氮之混雜為約sp3 。胺基之非限制性類型包括-NH2 、-N(烷基)2 、-NH(烷基)、-N(碳環基)2 、-NH(碳環基)、-N(雜環基)2 、-NH(雜環基)、-N(芳基)2 、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(碳環基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)等。術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。胺基之非限制性實例包括-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-NH(CH2 CH3 )、- N(CH2 CH3 )2 、-NH(苯基)、-N(苯基)2 、-NH(苯甲基)、-N(苯甲基)2 等。經取代之烷基胺基通常指其中至少一個如本文所定義之經取代之烷基連接至胺基氮原子之如上文所定義之烷基胺基。經取代之烷基胺基之非限制性實例包括-NH(伸烷基-C(O)-OH)、-NH(伸烷基-C(O)-O-烷基)、-N(伸烷基-C(O)-OH)2 、-N(伸烷基-C(O)-O-烷基)2 等。 「芳基」意謂藉由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子而獲得的芳族烴基團。舉例而言，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至10個碳原子。典型芳基包括(但不限於)來源於苯(例如苯基)、經取代之苯、萘、蒽、聯二苯之基團及其類似基團。 「芳基烷基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp3 碳原子)之氫原子由芳基置換的非環狀烷基。典型芳基烷基包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似基團。芳基烷基可包含7至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。 「芳基烯基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp3 碳原子，但亦可為sp2 碳原子)之氫原子由芳基置換之非環狀烯基。芳基烯基之芳基部分可包括例如本文中所揭示之芳基中之任一者，且芳基烯基之烯基部分可包括例如本文中所揭示之烯基中之任一者。芳基烯基可包含8至20個碳原子，例如烯基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。 「芳基炔基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp3 碳原子，但亦可為sp碳原子)之氫原子由芳基置換之非環狀炔基。芳基炔基之芳基部分可包括例如本文中所揭示之芳基中之任一者，且芳基炔基之炔基部分可包括例如本文中所揭示之炔基中之任一者。芳基炔基可包含8至20個碳原子，例如炔基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。 關於烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等之術語「經取代」，例如「經取代之烷基」、「經取代之伸烷基」、「經取代之芳基」、「經取代之芳基烷基」、「經取代之雜環基」及「經取代之碳環基」分別意謂其中一或多個氫原子各自獨立地由非氫取代基置換之烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基。典型取代基包括(但不限於)-X、-Rb 、-O- 、=O、-ORb 、-SRb 、-S- 、-NRb 2 、-N+ Rb 3 、=NRb 、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-NHC(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-NHC(=O)NRb 2 、-S(=O)2 -、-S(=O)2 OH、-S(=O)2 Rb 、-OS(=O)2 ORb 、-S(=O)2 NRb 2 、-S(=O)Rb 、-OP(=O)(ORb )2 、-P(=O)(ORb )2 、-P(=O)(O- )2 、-P(=O)(OH)2 、-P(O)(ORb )(O- )、-C(=O)Rb 、-C(=O)X、-C(S)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)O- 、-C(S)ORb 、-C(O)SRb 、-C(S)SRb 、-C(O)NRb 2 、-C(S)NRb 2 、-C(=NRb )NRb 2 ，其中各X獨立地為鹵素：F、Cl、Br或I；且各Rb 獨立地為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基及伸炔基亦可類似地經取代。除非另有指示，否則當術語「經取代」與具有兩個或更多個能夠取代之部分的基團(諸如芳基烷基)結合使用時，取代基可連接至芳基部分、烷基部分或其兩者。 「前藥」在醫藥學領域中定義為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與之後，根據一些化學或酶促路徑轉化成生物學上活性母體藥物。 熟習此項技術者將認識到，應選擇式I-IV之化合物之取代基及其他部分以提供足夠穩定的化合物，從而提供醫藥學適用化合物，其可調配成可接受地穩定的醫藥組合物。預期具有此類穩定性之式I-IV之化合物屬於本發明之範疇內。 「雜烷基」係指其中一或多個碳原子已由雜原子(諸如O、N或S)置換之烷基。舉例而言，若連接至母體分子之烷基之碳原子由雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3 等)、胺(例如-NHCH3 、-N(CH3 )2 等)或硫代烷基(例如-SCH3 )。若未連接至母體分子之烷基之非封端碳原子由雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷基胺(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或硫代烷基醚(例如-CH2 -S-CH3 )。若烷基之末端碳原子由雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別為羥基烷基(例如-CH2 CH2 -OH)、胺基烷基(例如-CH2 NH2 )或烷基硫醇基(例如-CH2 CH2 -SH)。雜烷基可具有例如1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基意謂具有1至6個碳原子之雜烷基。 如本文所使用，作為實例且非限制，「雜環」或「雜環基」包括Paquette, Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968)，特定言之第1、3、4、6、7及9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，特定言之第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566中描述之雜環。在本發明之一個特定實施例中，「雜環」包括其中一或多個(例如1、2、3或4個)碳原子已由雜原子(例如O、N或S)置換之如本文所定義之「碳環」。術語「雜環」或「雜環基」包括飽和環、部分不飽和環及芳環(亦即雜芳族環)。經取代之雜環基包括例如經本文中所揭示之取代基中之任一者(包括羰基)取代之雜環。經羰基取代之雜環基之非限制性實例為：作為實例而非限制，雜環之實例包括吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯并呋喃基、𠳭烯基、𠮿基、啡噁噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、呋吖基、啡噁嗪基、異𠳭烷基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、二氫咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑啶基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、靛紅醯基及雙四氫呋喃基：。 作為實例而非限制，碳鍵結之雜環在吡啶之位置2、3、4、5或6處、噠嗪之位置3、4、5或6處、嘧啶之位置2、4、5或6處、吡嗪之位置2、3、5或6處、呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5處、噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5處、異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5處、氮丙啶之位置2或3處、氮雜環丁烷之位置2、3或4處、喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8處或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8處鍵結。更通常，碳鍵結之雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作為實例而非限制，氮鍵結之雜環在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1處、異吲哚或異吲哚啉之位置2處、嗎啉之位置4處及咔唑或β-咔啉之位置9處鍵結。更通常，氮鍵結之雜環包括1-氮丙啶、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基。 「雜環基烷基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp3 碳原子)之氫原子由雜環基置換之非環狀烷基(亦即雜環基-伸烷基-部分)。典型雜環基烷基包括(但不限於)雜環基-CH2 -、2-(雜環基)乙-1-基及其類似基團，其中「雜環基」部分包括上述雜環基中之任一者，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 中描述之雜環基。熟習此項技術者亦將理解，雜環基可借助於碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烷基之烷基部分，其限制條件為所得基團為化學穩定。雜環基烷基包含3至20個碳原子，例如芳基烷基之烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。作為實例而非限制，雜環基烷基之實例包括含硫、氧及/或氮之5員雜環，諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，含硫、氧及/或氮之6員雜環，諸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 「雜環基烯基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp3 碳原子，但亦可為sp2 碳原子)之氫原子由雜環基置換之非環狀烯基(亦即雜環基-伸烯基-部分)。雜環基烯基之雜環基部分包括本文中所描述之雜環基中之任一者，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 中描述之雜環基，且雜環基烯基之烯基部分包括本文中所揭示之烯基中之任一者。熟習此項技術者亦將理解，雜環基可借助於碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烯基之烯基部分，其限制條件為所得基團為化學穩定。雜環基烯基包含4至20個碳原子，例如雜環基烯基之烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。 「雜環基炔基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp3 碳原子，但亦可為sp碳原子)之氫原子由雜環基置換之非環狀炔基(亦即雜環基-伸炔基-部分)。雜環基炔基之雜環基部分包括本文中所描述之雜環基中之任一者，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 中描述之雜環基，且雜環基炔基之炔基部分包括本文中所揭示之炔基中之任一者。熟習此項技術者亦將理解，雜環基可借助於碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基炔基之炔基部分，其限制條件為所得基團為化學穩定。雜環基炔基包含4至20個碳原子，例如雜環基炔基之炔基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。 「雜芳基」係指在環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。芳環中可包括之適合的雜原子之非限制性實例包括氧、硫及氮。雜芳基環之非限制性實例包括「雜環基」之定義列舉之所有此等芳環，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基等。 「碳環」或「碳環基」係指具有呈單環形式之3至7個碳原子、呈雙環形式之7至12個碳原子及呈多環形式之至多約20個碳原子之飽和(亦即環烷基)、部分不飽和(例如環烯基、環烷二烯基等)或芳環。單環碳環具有3至7個環原子，更通常具有5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如配置為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子，配置為雙環[5,6]或[6,6]系統，或螺稠合環。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基及苯基。雙環碳環之非限制性實例包括萘基、四氫萘及十氫萘。 「碳環基烷基」係指其中一個鍵結至碳原子之氫原子由如本文中所描述之碳環基置換之非環狀烷基。通常但非限制性，碳環基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。 「芳基雜烷基」係指其中一個氫原子(其可連接至碳原子或雜原子)由如本文所定義之芳基置換之如本文所定義之雜烷基。芳基可鍵結至雜烷基之碳原子或雜烷基之雜原子，限制條件為所得芳基雜烷基提供化學穩定部分。舉例而言，芳基雜烷基可具有通式-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等。此外，以上通式中伸烷基部分中之任一者可進一步經本文中定義或例示之取代基中之任一者取代。 「雜芳基烷基」係指其中一個氫原子由如本文所定義之雜芳基置換之如本文所定義之烷基。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2 -吡啶基、-CH2 -吡咯基、-CH2 -噁唑基、-CH2 -吲哚基、-CH2 -異吲哚基、-CH2 -嘌呤基、-CH2 -呋喃基、-CH2 -噻吩基、-CH2 -苯并呋喃基、-CH2 -苯并噻吩基、-CH2 -咔唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -噻唑基、-CH2 -異噁唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -異噻唑基、-CH2 -喹啉基、-CH2 -異喹啉基、-CH2 -噠嗪基、-CH2 -嘧啶基、-CH2 -吡唑基、-CH(CH3 )-吡啶基、-CH(CH3 )-吡咯基、-CH(CH3 )-噁唑基、-CH(CH3 )-吲哚基、-CH(CH3 )-異吲哚基、-CH(CH3 )-嘌呤基、-CH(CH3 )-呋喃基、-CH(CH3 )-噻吩基、-CH(CH3 )-苯并呋喃基、-CH(CH3 )-苯并噻吩基、-CH(CH3 )-咔唑基、-CH(CH3 )-咪唑基、-CH(CH3 )-噻唑基、-CH(CH3 )-異噁唑基、-CH(CH3 )-吡唑基、-CH(CH3 )-異噻唑基、-CH(CH3 )-喹啉基、-CH(CH3 )-異喹啉基、-CH(CH3 )-噠嗪基、-CH(CH3 )-嘧啶基、-CH(CH3 )-吡唑基等。 關於式I-IV之化合物之特定部分之術語「視情況經取代」(例如視情況經取代之芳基)係指其中所有取代基為氫或其中該部分中之一或多個氫可由取代基(諸如在「經取代」之定義下列舉之取代基)置換的部分。 關於式I-IV之化合物之特定部分之術語「視情況置換」(例如該(C1 -C8 )烷基之碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換)意謂(C1 -C8 )烷基中之一或多個亞甲基可由0、1、2或更多個指定基團(例如-O-、-S-或-NRa -)置換。 關於烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基部分之術語「非封端碳原子」係指在該部分之第一碳原子與該部分中之最後一個碳原子之間插入的部分中的碳原子。因此，作為實例而非限制，在烷基部分-CH2 (C* )H2 (C* )H2 CH3 或伸烷基部分-CH2 (C* )H2 (C* )H2 CH2 -中，C* 原子將視為非封端碳原子。 某些Q及Q1 替代物為氧化氮，諸如+ N(O)(R)或+ N(O)(OR)。此等氧化氮，如此處展示連接至碳原子，亦可分別由電荷分離基團表示，諸如， 且意欲等效於前述表述以用於描述本發明之目的。 「連接基團」或「連接」意謂包含共價鍵或原子鏈之化學部分。連接基團包括烷氧基(例如聚伸乙基氧基、PEG、聚亞甲基氧基)及烷基胺基(例如聚伸乙基胺基、JeffamineTM )之重複單元；以及二酸酯及醯胺，包括丁二酸酯、丁二醯胺、二羥乙酸酯、丙二酸酯及己醯胺。 諸如「氧連接」、「氮連接」、「碳連接」、「硫連接」或「磷連接」之術語意謂若可藉由在一個部分中使用超過一種類型的原子形成兩個部分之間的鍵，則在該等部分之間形成的鍵通過指定原子。舉例而言，氮連接之胺基酸將經由胺基酸之氮原子而非經由胺基酸之氧或碳原子鍵結。 在式I-IV之化合物之一些實施例中，Z1 或Z2 中之一或多者獨立地為氮連接之天然存在之α-胺基酸酯之基團。天然存在之胺基酸之實例包括異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、硒半胱胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、鳥胺酸及牛磺酸。此等胺基酸之酯包含關於取代基R所描述中之任一者，尤其其中R為視情況經取代之(C1 -C8 )烷基之酯。 術語「嘌呤」或「嘧啶」鹼包含(但不限於)腺嘌呤、N6 -烷基嘌呤、N6 -醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6 -苯甲基嘌呤、N6 -鹵基嘌呤、N6 -乙烯基嘌呤、N6 -乙炔基嘌呤、N6 -醯基嘌呤、N6 -羥基烷基嘌呤、N6 -烯丙基胺基嘌呤、N6 -硫基烯丙基嘌呤、N2 -烷基嘌呤、N2 -烷基-6-巰基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶、2-及/或4-巰基嘧啶)、尿嘧啶、5-鹵基尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5 -烷基嘧啶、C5 -苯甲基嘧啶、C5 -鹵基嘧啶、C5 -乙烯基嘧啶、C5 -乙炔基嘧啶、C5 -醯基嘧啶、C5 -羥基烷基嘌呤、C5 -醯胺基嘧啶、C5 -氰基嘧啶、C5 -5-碘嘧啶、C6 -碘-嘧啶、C5 -Br-乙烯基嘧啶、C6 -Br-乙烯基嘧啶、C5 -硝基嘧啶、C5 -胺基-嘧啶、N2 -烷基嘌呤、N2 -烷基-6-巰基嘌呤、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5-氮雜尿嘧啶、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼包括(但不限於)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6-二胺基嘌呤及6-氯嘌呤。式I-III之嘌呤及嘧啶鹼經由鹼之氮原子連接至核糖或其類似物。可視需要或適宜地保護鹼上之官能性氧及氮基團。適合的保護基為熟習此項技術者所熟知且包括三甲基矽烷基、二甲基己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二苯基矽烷基、三苯甲基、烷基，及醯基，諸如乙醯基及丙醯基、甲磺醯基及對甲苯磺醯基。 除非另外說明，否則式I-IV之化合物之碳原子意欲具有四價。在其中碳原子不具有足以產生四價之數目的所連接之變數的一些化學結構表示中，其餘提供四價所需的碳取代基應假設為氫。舉例而言，具有與相同之含義。 「保護基」係指化合物中可掩蓋或改變官能基之特性或整個化合物之特性的部分。保護基之化學子結構可廣泛變化。保護基之一種功能為充當母體原料藥之合成中的中間物。用於保護/去保護之化學保護基及策略為此項技術中熟知的。參見：「Protective Groups in Organic Chemistry」, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。保護基通常用於掩蓋某些官能基之反應性，促進所需化學反應之功效，例如以有序及計劃方式產生及斷裂化學鍵。除受保護之官能基之反應性以外，化合物之官能基之保護可改變其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)及其他可藉由常用分析工具量測之特性。化學保護之中間物本身可為生物活性或非活性。「羥基保護基」係指適用於保護羥基(-OH)之保護基。 受保護之化合物亦可呈現經改變且在一些情況下，最佳化之活體外及活體內特性，諸如穿過細胞膜及對酶促降解或螯合作用之抗性。在此作用中，具有所欲治療作用之受保護之化合物可稱為前藥。保護基之另一功能為將母藥轉化成前藥，藉此在活體內轉化前藥時釋放母藥。因為活性前藥與母藥相比可更有效地吸收，因此前藥與母藥相比可具有更大的活體內效能。活體外(在化學中間物之實例中)或活體內(在前藥之情況下)移除保護基。藉由化學中間物，在去保護之後的所得產物(例如醇)是否為生理學上可接受並不特別重要，但通常產物更宜為藥理學無害的。 術語「對掌性」係指與鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像搭配物重疊之分子。 術語「立體異構體」係指具有相同化學構成但在空間中原子或基團之排列不同的化合物。 「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜特性、反應性及生物特性。舉例而言，當R7 為且Z1 與Z2 不同時，式I-IV之化合物可具有對掌性磷原子。當Z1 或Z2 中之至少一者亦具有對掌性中心時，例如其中Z1 或Z2 為氮連接、對掌性、天然存在之α-胺基酸酯時，則式I-IV之化合物將以非對映異構體形式存在，因為分子中存在兩個對掌性中心。本發明涵蓋本文中所描述之所有此類非對映異構體及其用途。非對映異構體之混合物可在高解析分析程序下分離，諸如電泳、結晶及/或層析。非對映異構體可具有不同物理屬性，諸如(但不限於)可溶性、化學穩定性及結晶度，且亦可具有不同生物特性，諸如(但不限於)酶促穩定性、吸收及代謝穩定性。 「對映異構體」係指化合物之兩種立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。 與結合數量使用之修飾語「約」包含所陳述的值且具有由上下文所述之含義(例如包括與特定數量之量測相關聯之誤差度)。 除非另外指明，否則如本文所使用，術語「治療」意謂逆轉、緩解、抑制此類術語所應用之病症或病況或此類病症或病況之一或多種症狀的發展，或預防此類病症或病況或此類病症或病況之一或多種症狀。如本文中所使用，術語「治療(treatment)」係指治療操作，如上文剛剛定義之「治療(treating)」。 如本文中所使用，術語「治療有效量」為當藉由所選擇的投藥途徑投與本文所描述之組合物時，在所治療之個體之呼吸道及肺之分泌物及組織或血流中提供所需含量之藥物，以產生預期生理學反應或所需生物作用所需的此類組合物中式I-IV之化合物的量。精確量將取決於許多因素，例如特定式I-IV之化合物、組合物之特定活性、所使用之遞送裝置、組合物之生理特徵、其所欲用途以及患者考慮因素，諸如疾病病況之嚴重度、患者合作等，且可由熟習此項技術者基於本文中提供之資訊容易地測定。 術語「標準生理食鹽水」意謂含有0.9% (w/v)NaCl之水溶液。 術語「高滲生理食鹽水」意謂含有超過0.9% (w/v)NaCl之水溶液。舉例而言，3%高滲生理食鹽水將含有3% (w/v)NaCl。 「形成反應混合物」係指使至少兩種不同物質接觸使得其混合在一起且可反應之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可由所添加之試劑之間的反應直接產生或由來自一或多種所添加之試劑之可在反應混合物中產生之中間物產生。 「偶合劑」係指能夠使兩種不同化合物偶合之試劑。偶合劑可為催化或化學計量性。舉例而言，偶合劑可為基於鋰之偶合劑或基於鎂之偶合劑，諸如格林納試劑(Grignard reagent)。例示性偶合劑包括(但不限於)n-BuLi、MgCl2 、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其組合。 「矽烷」係指具有式SiR4 之含矽基團，其中各R基團可為烷基、烯基、環烷基、苯基或其他含矽基團。當矽烷連接至另一化合物時，矽烷稱為「矽烷基」且具有式-SiR3 。 「鹵基-矽烷」係指具有至少一個連接至矽原子之鹵基的矽烷。代表性鹵基-矽烷具有式鹵基-SiR3 ，其中各R基團可為烷基、烯基、環烷基、苯基或其他含矽基團。特定鹵基-矽烷包括Cl-(CH3 )3 及Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si(CH3 )2 -Cl。 「非親核鹼」係指電子供體，其為路易斯鹼(Lewis base)，諸如氮鹼，包括三乙胺、二異丙基乙基胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶及啶。 「離去基」係指在異質鍵裂解期間維持鍵結電子對之基團。舉例而言，離去基易於在親核置換反應期間經置換。適合的離去基包括(但不限於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基等。熟習此項技術者將識別其他在本發明中的適用的離去基。 「去保護劑」係指任何能夠移除保護基之試劑。去保護劑將視所使用之保護基的類型而定。代表性去保護劑為此項技術中已知的且可見於Protective Groups in Organic Chemistry , Peter G. M. Wuts及Theodora W. Greene, 第4版, 2006中。 II. 本發明之化合物 現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在隨附說明、結構及化學式中加以說明。雖然本發明結合所列舉之實施例描述，但應理解其不欲將本發明限於此等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括於本發明之範疇內的所有替代物、修飾及等效物。 提供用於治療有需要之人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物：式I 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： 各R1 為H或鹵素； 各R2 、R3 、R4 或R5 獨立地為H、ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基； 或相鄰碳原子上之任何兩個R2 、R3 、R4 或R5 當結合在一起時為-O(CO)O-或當與其等所連接之環碳原子結合在一起時形成雙鍵； R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 ))烷基； R7 選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b) , c)，其中： Rc 選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基； Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、(C3 -C6 )環烷基及-CH2 -(C3 -C6 )環烷基； Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -(C3 -C6 )環烷基、-O-CH2 -(C3 -C6 )環烷基及CF3 ；及 n'選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中： Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；及 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、-SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上之兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；及 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代； R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNHR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、OR11 或SR11 ； 各R9 或R10 獨立地為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ； 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ；其中 各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、(C6 -C20 )芳基、(C6 -C20 )經取代之芳基、(C2 -C20 )雜環基、(C2 -C20 )經取代之雜環基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基或經取代之(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； 各n獨立地為0、1或2；及 其中各R2 、R3 、R5 、R6 、R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。 在另一實施例中，提供用於治療有需要之人類中之沙狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之由式II表示之式I化合物：式II 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： R1 、R3 、R5 、R7 、R8 及R9 如上文關於式I所定義； 各R2 為ORa 或鹵素；及 R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。 在藉由投與式II化合物來治療沙狀病毒感染之方法的一個實施例中，式II中之R1 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為N3 、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式II中之R5 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式II中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式II中之R3 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為OR11 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為OH。在此實施例之另一態樣中，式II中之R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R9 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R9 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式II中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R7 為。 在包含投與式II化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，沙狀病毒感染係由沙狀病毒引起。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒為拉沙病毒或胡寧病毒。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒為拉沙病毒。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒為胡寧病毒。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒由拉沙病毒引起，該拉沙病毒由選自Josiah、NL、z148、Macenta、AV及CSF之病毒株引起。 在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒感染由阿帕華病毒(Allpahuayo virus；ALLV)、大卡里孛病毒(Amapari virus；AMAV)、熊峽谷病毒(Bear Canyon virus；BCNV)、卡塔琳娜病毒(Catarina virus)、查帕雷病毒(Chapare virus)、庫比西病毒(Cupixi virus；CPXV)、丹德農病毒(Dandenong virus)、弗萊克索病毒(Flexal virus；FLEV)、瓜納里托病毒(Guanarito virus；GTOV)、伊皮病毒(Ippy virus；IPPYV)、胡寧病毒(JUNV)、庫多科病毒(Kodoko virus)、拉沙病毒(LASV)、拉丁美洲砂粒樣病毒(Latino virus；LATV)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、盧約病毒(Lujo virus)、馬丘波病毒(Machupo virus；MACV)、莫巴拉病毒(Mobala virus；MOBV)、莫羅戈羅病毒(Morogoro virus)、莫佩亞病毒(Mopeia virus；MOPV)、花漾病毒(Oliveros virus；OLVV)、巴拉那病毒(Parana virus；PARV)、皮欽德病毒(Pichinde virus；PICV)、平哈爾病毒(Pinhal virus)、皮瑞塔爾病毒(Pirital virus；PIRV)、薩比亞病毒(Sabia virus；SABV)、斯金勒譚克病毒(Skinner Tank virus)、塔卡里伯病毒(Tacaribe virus；TCRV)、塔米阿米病毒(Tamiami virus；TAMV)或懷特沃特阿羅約病毒(Whitewater Arroyo virus；WWAV)引起。 在另一實施例中，提供用於治療有需要之人類中之沙狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之由式III表示之式I化合物：式III 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中 R6 、R7 、R8 及R9 如上文關於式II所定義； 各R2 為ORa 或F；及 各R3 為ORa 。 在包含投與式III化合物之治療沙狀病毒感染之方法的一個實施例中，式III中之R6 為N3 、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為。 在包含投與式III化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，式III中之R6 為N3 、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基且R8 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為。 在包含投與式III化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，式III中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R8 為NH2 ，且R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為。 在包含投與式III化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，沙狀病毒感染係由沙狀病毒引起。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒為拉沙病毒或胡寧病毒。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒為拉沙病毒。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒為胡寧病毒。在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒由拉沙病毒引起，該拉沙病毒由選自Josiah、NL、z148、Macenta、AV及CSF之病毒株引起。 在此實施例之另一態樣中，沙狀病毒感染由阿帕華病毒(ALLV)、大卡里孛病毒(AMAV)、熊峽谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、查帕雷病毒、庫比西病毒(CPXV)、丹德農病毒、弗萊克索病毒(FLEV)、瓜納里托病毒(GTOV)、伊皮病毒(IPPYV)、胡寧病毒(JUNV)、庫多科病毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁美洲砂粒樣病毒(LATV)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、盧約病毒、馬丘波病毒(MACV)、莫巴拉病毒(MOBV)、莫羅戈羅病毒、莫佩亞病毒(MOPV)、花漾病毒(OLVV)、巴拉那病毒(PARV)、皮欽德病毒(PICV)、平哈爾病毒、皮瑞塔爾病毒(PIRV)、薩比亞病毒(SABV)、斯金勒譚克病毒、塔卡里伯病毒(TCRV)、塔米阿米病毒(TAMV)或懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)引起。 在另一實施例中，提供用於治療有需要之人類中之沙狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之由式IV表示之式I化合物：式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中R7 如上文關於式I所定義。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 可為H。在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 選自如關於式I所定義之a)、b)或c)之群。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為 ； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中各Q3b 獨立地為O或N(R)。在另一實施例中，各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。 在一些實施例中，Re1 及Re2 可各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苯甲基。在一些實施例中，Re1 可為H、C1 -C6 烷基或苯甲基，且Re2 可為H或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，Re1 及Re2 可各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，Re1 及Re2 可各自獨立地為H或苯甲基。在一些實施例中，Re1 可為H、甲基或苯甲基，且Re2 可為H或甲基。在一些實施例中，Re1 可為H或甲基，且Re2 可為H或甲基。在一些實施例中，Re1 可為甲基，且Re2 可為H或甲基。在一些實施例中，Re1 可為H或苯甲基，且Re2 可為H或甲基。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為 。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基之群。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為(C1 -C8 )烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為2-乙基丁基。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中 Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基；及 Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為(C1 -C8 )烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為C1 -C6 烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為2-乙基丁基。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為：； 其中Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為(C1 -C8 )烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為C1 -C6 烷基。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 選自以下之群：。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為 。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，Z1 及Z2 可各自為：。 在另一實施例中，提供治療有需要之人類中之沙狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之式I-IV之化合物，其中R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或芳基(C1 -C8 )烷基。在另一實施例中，R11 及R12 與其等皆連接之氮共同形成3至7員雜環，其中該雜環中之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。因此，作為實例而非限制，部分-NR11 R12 可由以下雜環表示：及其類似物。 在另一實施例中，提供治療有需要之人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I-IV之化合物，其中各R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 獨立地為(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基，其中該(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代。因此，作為實例而非限制，R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 可表示諸如-CH(NH2 )CH3 、-CH(OH)CH2 CH3 、-CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-CH2 CF3 、-(CH2 )2 CH(N3 )CH3 、-(CH2 )6 NH2 之部分及其類似物。 在另一實施例中，提供治療有需要之人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I-IV之化合物，其中R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 為(C1 -C8 )烷基，其中每個該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。因此，作為實例而非限制，R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 可表示諸如-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 SCH3 、-(CH2 )6 OCH3 、-(CH2 )6 N(CH3 )2 之部分及其類似物。 在包含投與式I化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式I化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為 ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式IV化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為：或； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式I-IV之化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為 ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式I-IV之化合物之治療沙狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 提供用於治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物：式I 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： 各R1 為H或鹵素； 各R2 、R3 、R4 或R5 獨立地為H、ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基； 或相鄰碳原子上之任何兩個R2 、R3 、R4 或R5 當結合在一起時為-O(CO)O-或當與其等所連接之環碳原子結合在一起時形成雙鍵； R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 ))烷基； R7 選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b) ， c)其中： Rc 選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基； Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、(C3 -C6 )環烷基及-CH2 -(C3 -C6 )環烷基； Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -(C3 -C6 )環烷基、-O-CH2 -(C3 -C6 )環烷基及CF3 ；及 n'選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中： Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；及 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、-SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上的兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；及 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代； R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNHR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、OR11 或SR11 ； 各R9 或R10 獨立地為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ； 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ；其中 各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、(C6 -C20 )芳基、(C6 -C20 )經取代之芳基、(C2 -C20 )雜環基、(C2 -C20 )經取代之雜環基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基或經取代之(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； 各n獨立地為0、1或2；及 其中各R2 、R3 、R5 、R6 、R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。 在另一實施例中，提供用於治療有需要之人類中之冠狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之由式II表示之式I化合物：式II 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中 R1 、R3 、R5 、R7 、R8 及R9 如上文關於式I所定義； 各R2 為ORa 或鹵素；及 R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。 在藉由投與式II化合物來治療冠狀病毒感染之方法的一個實施例中，式II中之R1 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為N3 、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式II中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式II中之R5 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式II中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式II中之R3 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為OR11 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R8 為OH。在此實施例之另一態樣中，式II中之R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R9 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R9 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式II中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式II中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式II中之R7 為。 在包含投與式II化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，冠狀病毒感染係由冠狀病毒引起。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為MERS病毒或SARS病毒。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為MERS病毒。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為SARS病毒。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為由MERS病毒引起，該MERS病毒由選自已知病毒株之病毒株引起。 在另一實施例中，提供用於治療有需要之人類中之冠狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之由式III表示之式I化合物：式III 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中 R6 、R7 、R8 及R9 如上文關於式II所定義； 各R2 為ORa 或F；及 各R3 為ORa 。 在包含投與式III化合物之治療冠狀病毒感染之方法的一個實施例中，式III中之R6 為N3 、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R8 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為。 在包含投與式III化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，式III中之R6 為N3 、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基且R8 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NR11 R12 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R9 為NH2 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為。 在包含投與式III化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，式III中之R6 為CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R8 為NH2 ，且R9 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為CN。在此實施例之另一態樣中，式III中之R6 為甲基。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為ORa 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R2 為F。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH、-OC(=O)R11 或-OC(=O)OR11 。在此實施例之另一態樣中，式III中之R3 為OH。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 或。 在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為H。在此實施例之另一態樣中，式III中之R7 為。 在包含投與式III化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，冠狀病毒感染係由冠狀病毒引起。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為MERS病毒或SARS病毒。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為MERS病毒。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為SARS病毒。在此實施例之另一態樣中，冠狀病毒為由MERS病毒引起，該MERS病毒由選自已知病毒株之病毒株引起。 在另一實施例中，提供用於治療有需要之人類中之冠狀病毒感染的方法，其包含投與治療有效量之由式IV表示之式I化合物：式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中R7 如上文關於式I所定義。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 可為H。在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 選自如關於式I所定義之a)、b)或c)之群。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為 ； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中各Q3b 獨立地為O或N(R)。在另一實施例中，各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。 在一些實施例中，Re1 及Re2 可各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苯甲基。在一些實施例中，Re1 可為H、C1 -C6 烷基或苯甲基，且Re2 可為H或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，Re1 及Re2 可各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，Re1 及Re2 可各自獨立地為H或苯甲基。在一些實施例中，Re1 可為H、甲基或苯甲基，且Re2 可為H或甲基。在一些實施例中，Re1 可為H或甲基，且Re2 可為H或甲基。在一些實施例中，Re1 可為甲基，且Re2 可為H或甲基。在一些實施例中，Re1 可為H或苯甲基，且Re2 可為H或甲基。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為 。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基之群。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為(C1 -C8 )烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為2-乙基丁基。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中 Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基；及 Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為其中Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為(C1 -C8 )烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為C1 -C6 烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為2-乙基丁基。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為； 其中Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為(C1 -C8 )烷基。在式IV化合物之另一實施例中，Rf 為C1 -C6 烷基。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 選自以下之群：。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，R7 為 。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，Z1 及Z2 可各自為：。 在另一實施例中，提供治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I-IV之化合物，其中R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或芳基(C1 -C8 )烷基。在另一實施例中，R11 及R12 與等其皆連接之氮共同形成3至7員雜環，其中該雜環中之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。因此，作為實例而非限制，部分-NR11 R12 可由以下雜環表示：及其類似物。 在另一實施例中，提供治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I-IV之化合物，其中各R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 獨立地為(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )、炔基或芳基(C1 -C8 )烷基，其中該(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代。因此，作為實例而非限制，R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 可表示諸如-CH(NH2 )CH3 、-CH(OH)CH2 CH3 、-CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-CH2 CF3 、-(CH2 )2 CH(N3 )CH3 、-(CH2 )6 NH2 之部分及其類似物。 在另一實施例中，提供治療有需要之人類中之冠狀病毒感染之方法，其包含投與治療有效量之式I-IV之化合物，其中R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 為(C1 -C8 )烷基，其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。因此，作為實例而非限制，R3 、R4 、R5 、R6 、R11 或R12 可表示諸如-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 SCH3 、-(CH2 )6 OCH3 、-(CH2 )6 N(CH3 )2 之部分及其類似物。 在包含投與式I化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式I化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為 ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為 ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式IV化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為或； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式I-IV之化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為 ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 在包含投與式I-IV之化合物之治療冠狀病毒感染之方法的另一實施例中，該化合物為； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 本文中之治療方法包括用於治療人類中之冠狀病毒感染的方法，包括由α冠狀病毒229E (HCoV-229E)及NL63 (HCoV-NL63，紐黑文冠狀病毒(New Haven coronavirus)、β冠狀病毒OC43 (HCoV-OC43)、HKU1、SARS-CoV (引起嚴重急性呼吸道症候群之冠狀病毒，或SARS)及MERS-CoV (引起中東呼吸道症候群(Middle East Respiratory Syndrome)之冠狀病毒，先前稱為新冠狀病毒2012及HCoV-EMC)引起。 使用用於命名化合物之ACD/命名軟體(ACD/Name software)提供本發明之化合物之名稱(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)。其他化合物或基團可用常見名稱或系統性或非系統性名稱命名。本發明化合物之命名及編號由代表性式I化合物說明：其命名為(2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸2-乙基丁酯。其他本發明化合物包括：其命名為(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯，及其命名為(S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯。 任何對本文中所描述之本發明之化合物之參考亦包括對生理學上可接受之鹽之參考。本發明之化合物之生理學上可接受之鹽之實例包括來源於適合的鹼(諸如鹼金屬或鹼土(例如Na+、Li+、K+、Ca+2 及Mg+2 )、銨及NR4 + (其中R在本文中定義))。氮原子或胺基之生理學上可接受之鹽包括(a)由無機酸形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；(b)由有機酸形成之鹽，諸如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、柳酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、杏仁酸、乳酸、乙烷磺酸、離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸及其類似物；及(c)由元素陰離子形成之鹽，例如氯、溴及碘。羥基之化合物之生理學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適合的陽離子(如Na+ 及NR4 + )之組合。 式I-IV之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以不同多晶型物或假多晶型物形式存在。如本文中所使用，結晶多形現象意謂結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。結晶多形現象可由晶體填充中之差異(填充多形現象)或相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形多形現象)產生。如本文中所使用，結晶假多形現象意謂化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構形式存在之能力。本發明之假多晶型物可由於晶體填充之差異(填充假多形現象)或由於相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形假多形現象)而存在。本發明包含式I-III之化合物之所有多晶型物及假多晶型物以及其醫藥學上可接受之鹽。 式I-IV之化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可以非晶形固體形式存在。如本文中所使用，非晶形固體為其中固體中不存在原子位置之長範圍次序之固體。此定義亦在晶體尺寸為兩個奈米或更小時適用。添加劑(包括溶劑)可用於產生本發明之非晶形形式。本發明包含式I-IV之化合物之所有非晶形形式及其醫藥學上可接受之鹽。 對於治療用途，本發明化合物之活性成分之鹽係為生理學上可接受的，亦即其可為來源於生理學上可接受之酸或鹼之鹽。然而，亦可使用並非生理學上可接受之酸或鹼之鹽，例如用於生理學上可接受之化合物之製備或純化。所有鹽(無論是否來源於生理學上可接受之酸或鹼)皆屬於本發明之範疇內。 最終，應理解，本文中之組合物包含非離子化以及兩性離子形式之本發明之化合物，及與化學計量含量之水的組合，如水合物。 應注意，本發明涵蓋式I-IV之範疇內之化合物之所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物、互變異構體、多晶型物、假多晶型物及其醫藥學上可接受之鹽。這類對映異構體及非對映異構體之所有混合物屬於本發明之範疇內。 由式I-IV例示之本發明之化合物可具有對掌性中心，例如對掌性碳或磷原子。因此，本發明之化合物包括所有立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體)之外消旋混合物。此外，本發明之化合物包括任何或所有不對稱、對掌性原子處之富集或解析光學異構體。換言之，以對掌性異構體或外消旋混合物形式提供由繪圖顯而易見之對掌性中心。外消旋及非對映異構體混合物以及經分離或合成之個別光學異構體(實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物)皆屬於本發明之範疇內。外消旋混合物經由熟知技術分離成其個別、實質上光學純異構體，諸如由光活性佐劑(酸或鹼)形成之非對映異構鹽之分離，接著再轉化成光活性物質。在大多數情況下，借助於立體特異性反應合成所需光學異構體，由所需起始物質之適合的立體異構體開始。 本文中使用之立體化學定義及慣例通常遵循S. P. Parker編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S.,Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在對光學活性化合物之描述中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l、D及L或(+)及(-)用於表示化合物之平面偏光之旋轉標誌，其中S、(-)或1意謂化合物為左旋，而具有前綴R、(+)或d之化合物為右旋。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其彼此為鏡像的。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或過程中尚不具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其不含光活性。 在某些情況下，本發明之化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管僅可描繪一種非定域共振結構，但所有此類形式皆涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，烯-胺互變異構體可關於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統存在且所有其可能的互變異構形式皆屬於本發明之範疇內。 本文所給定之任何化學式或結構(包括式I化合物)亦意欲代表化合物之未標記形式以及同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之化學式所描繪之結構，不同之處在於一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘, D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明之經各種同位素標記之化合物，例如將諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素併入其中之化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。 本發明亦包括式I化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫由氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物呈現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，舉例而言，藉由使用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。 本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備方法中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形中，氘視為式I化合物之取代基。 可藉由同位素增濃因素來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。 當本文中所描述之化合物經超過一個相同指定基團(例如「R」或「R1 」)取代時，則應理解，該等基團可相同或不同，亦即獨立地選擇各基團。波浪線，，指示與鄰接子結構、基團、部分或原子之共價鍵連接位點。 以遞歸程度呈現包含所選擇之取代基的式I-IV之化合物。在此情形中，「遞歸取代基」意謂取代基可列舉自身之另一種情況。由於此類取代基之遞歸性質，理論上，許多化合物可存在於任何既定實施例中。舉例而言，Rx 包含Ry 取代基。Ry 可為R。R可為Z3 。Z3 可為Z4 且Z4 可為R或包含有包含Ry 之取代基。或者，Z3 可為Z5 ，其可包含有包含Ry 之取代基。一般熟習醫藥化學技術者將理解，此類取代基之總數由所欲化合物之所需特性合理地限制。該等特性包括，作為實例而非限制，物理特性，諸如分子量、溶解度或log P，應用特性，諸如針對所欲目標之活性，及實用特性，諸如合成之簡易性。 作為實例而非限制，在某些實施例中，Z3 及Ry 為遞歸取代基。典型地，各遞歸取代基可在既定實施例中獨立地出現20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，各遞歸取代基可在既定實施例中獨立地出現12次或更少次。甚至更典型地，各遞歸取代基可在既定實施例中獨立地出現3次或更少次。舉例而言，在既定實施例中，Z3 將出現0至8次，Ry 將存在0至6次。甚至更典型地，在既定實施例中，Z3 將存在0至6次且Ry 將存在0至4次。 遞歸取代基為本發明之一個所欲態樣。一般熟習醫學化學技術者理解此類取代基之變通性。關於在本發明之一個實施例中存在之遞歸取代基之程度，將如上文所述測定總數。 本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知的方法製備。舉例而言，本發明化合物可根據美國專利案第8,008,264號及美國申請公開案第US 2012/0027752號中描述之方法製備。 A. 化合物之經取代形式 式I-IV之化合物可包含如R7 之磷酸酯基，R7 選自以下之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 其中 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ； 其中各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代之芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代之雜環基、芳基烷基或經取代之芳基烷基；及 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非封端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b)； c)其中： Rc 選自苯基、1-萘基、2-萘基、; Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苯甲基； Rf 選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基； Rg 選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 ；及 n'選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中 Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；及 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q2 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、 -SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上的兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；及 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代。 Z5 碳環及Z5 雜環可獨立地經0至3個Ry 基團取代。Z5 可為包含單環或雙環碳環或雜環之飽和、不飽和或芳環。Z5 可具有3至10個環原子，例如3至7個環原子。Z5 環在含有3個環原子時為飽和的，在含有4個環原子時為飽和或單不飽和的，在含有5個環原子時為飽和或單或雙不飽和的，且在含有6個環原子時為飽和、單或雙不飽和或芳族的。 Z5 雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)的單環，或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)的雙環。Z5 雜環單環可具有3至6個環原子(2至5個碳原子及1至2個選自N、O及S之雜原子)；或5或6個環原子(3至5個碳原子及1至2個選自N及S之雜原子)。Z5 雜環雙環具有7至10個環原子(6至9個碳原子及1至2個選自N、O及S之雜原子)，其經配置為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統；或9至10個環原子(8至9個碳原子及1至2個選自N及S之雜原子)，其經配置為雙環[5,6]或[6,6]系統。Z5 雜環可經由碳、氮、硫或其他原子藉由穩定共價鍵鍵結至Q2 。 Z5 雜環包括例如吡啶基、二氫吡啶基異構體、哌啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基及吡咯基。Z5 亦包括(但不限於)諸如以下之實例：Z5 碳環及雜環可獨立地經0至3個R基團取代，如上文所定義。舉例而言，經取代之Z5 碳環包括：經取代之苯基碳環之實例包括：。 在另一實施例中，式I-IV之化合物中之Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Rz 基團取代，其中各Rz 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、 -SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 或-OR。 式I-IV化合物之之實施例包括諸如以下之結構：其中各Q3b 獨立地為O或N(R)。在此實施例之另一態樣中，各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。在此實施例之另一態樣中，一個Q3b -Rx 為NH(R)且另一個Q3b -Rx 為O-Rx ，其中Rx 為：其中M12c為2。在此實施例之另一態樣中，各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為2。在此實施例之另一態樣中，各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為1且Q3 為一鍵、O或CR2 。 式I-IV化合物之之其他實施例包括諸如以下之結構：其中各Q3 獨立地為O或N(R)。在此實施例之另一態樣中，各Q3 為O。在此實施例之另一態樣中，子結構為：其中Ry 為如本文中定義之Z5 。 式I-IV之之另一實施例包括以下結構：； 其中各Q2c 獨立地為O、N(Ry )或S。 式I-IV化合物之之另一實施例包括其中Z1 或Z2 中之一者與R3 或R4 共同為-Q3 -且Z1 或Z2 中之另一者為式Ia。此類實施例由選自以下之式Ib化合物表示：式Ib 在式Ib之實施例之另一態樣中，各Q及Q3 為O。在式Ib之實施例之另一態樣中，Z1 或Z2 為Q3b -Rx ；各Q、Q3 及Q3b 為O且Rx 為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。在式Ib之實施例之另一態樣中，Z1 或Z2 為Q3b -Rx ；各Q、Q3 及Q3b 為O且Rx 為：其中M12c為2。在式Ib之實施例之另一態樣中，Z1 或Z2 為Q3b -Rx ；各Q、Q3 及Q3b 為O且Rx 為：其中M12c為1且Q3 為一鍵、O或CR2 。 式I-IV化合物之之另一實施例包括以下結構：其中Z5 為碳環，諸如苯基或經取代之苯基。在此實施例之另一態樣中，子結構為：其中Q3b 為O或N(R)且苯基碳環經0至3個R基團取代。在該子結構之實施例之另一態樣中，Rx 為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。 式I-IV之之另一實施例包括以下子結構：。 胺基酸及乳酸鹽部分之對掌性碳可為R 或S 配置或外消旋混合物。 式I-IV之之另一實施例為以下子結構其各自Q3 獨立地為-O-或-NH-。在此實施例之另一態樣中，Ry 為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基。在此實施例之另一態樣中，Ry 為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基；且R為CH3 。在此實施例之另一態樣中，Ry 為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基；R為CH3 ；且各Q3 為-NH-。在此實施例之另一態樣中，Z1 及Z2 獨立地為氮連接之天然存在之胺基酸或天然存在之胺基酸酯。在此實施例之另一態樣中，Z1 及Z2 獨立地為天然存在之2-羥基羧酸或天然存在之2-羥基羧酸酯，其中酸或酯經由2-羥基連接至P。 式I-IV之之另一實施例為以下子結構：。 在此實施例之一個方面中，各Rx 獨立地為(C1 -C8 )烷基。在此實施例之另一態樣中，各Rx 獨立地為C6 -C20 芳基或C6 -C20 經取代之芳基。 在一個較佳實施例中，選自；；或。 Rx 之實施例包括酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、醯胺、硫醯胺及脲基團：及。 B. 本發明之化合物之代謝物 本文中所描述之化合物之活體內代謝產物亦屬於本發明之範疇內，達到此類產物為新穎的且與先前技術相比不顯著之程度。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用產生，主要由於酶促過程產生。因此，本發明包括藉由包含使本發明化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間段之方法而製備的新穎及非顯著化合物。此類產物通常由製備放射性標記(例如14 C或3 H)之本發明化合物，將其以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)非經腸投與動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類，使代謝進行充足的時間(通常約30秒至30小時)且自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物來鑑別。此等產物由於其經標記而易於分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中繼續存在之抗原決定基的抗體來分離)。以習知方式測定代謝物結構，例如藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。轉化產物(只要其未以其他方式在活體內發現)適用於診斷分析，以用於本發明之化合物之治療性給藥(即使其自身不具有抗沙狀病毒活性)。 用於測定替代性胃腸道分泌物中化合物之穩定性的配方及方法為已知的。本文中定義化合物在胃腸道中穩定，其中小於約50莫耳百分比受保護之基團在37℃下培育1小時時在替代性腸或胃液中去保護。僅因為化合物對胃腸道穩定並不意謂其無法活體內水解。本發明之前藥通常將在消化系統中穩定，但可在消化腔、肝或其他代謝器官中或通常在細胞內實質上水解成母藥。 III. 醫藥調配物 本發明化合物與習知載劑及賦形劑一起調配，該等載劑及賦形劑將根據普通實踐選擇。錠劑將含有賦形劑、滑動劑、填充劑、結合劑及其類似物。水性調配物以無菌形式製備，且在意欲藉由除經口投藥以外的方式遞送時通常為等滲的。所有調配物將視情況含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)中所闡述之賦形劑。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如聚葡萄糖)、羥烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。調配物之pH值在約3至約11範圍內，但通常為約7至10。在一些實施例中，調配物之pH值在約2至約5範圍內，但通常為約3至4。 儘管活性成分可單獨投與，但其較佳可呈醫藥調配物形式。對於獸醫學及人類用途，本發明之調配物包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其一或多種可接受之載劑及視情況選用之其他治療成分，尤其如本文所論述之其他治療成分。載劑必須在與調配物之其他成分相容及對其受體生理學無害之意義上為「可接受」的。 調配物包括適用於前述投藥途徑之調配物。調配物可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。技術及調配物通常見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後視需要使產物成形來製備調配物。 適用於經口投藥之本發明之調配物可以離散單位形式呈現，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒形式；呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。 錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮自由流動形式之視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分(諸如粉末或顆粒)而製備。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物來製備模製錠劑。可將錠劑視情況包覆或刻痕且視情況調配，以便提供自其緩慢或控制釋放之活性成分。 對於眼部或其他外部組織(例如口腔及皮膚)感染，調配物較佳以含有例如0.075至20%w/w (包括以0.1% w/w (諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)遞增之在0.1%與20%之間的範圍內的活性成分)，較佳0.2至15% w/w且最佳0.5至10% w/w之量的活性成分的局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基質一起使用。替代地，活性成分可與水包油乳膏基質一起調配成乳膏。 若需要，乳膏基質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物宜包括促進活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或滲透之化合物。該等經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。 本發明之乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油及脂肪兩者。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。 適用於本發明之調配物的利泄劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。適合用於本發明之調配物的其他利泄劑及乳液穩定劑包括Tween® 80。 用於調配物之適合的油或脂肪之選擇係基於實現所需化妝品特性。乳膏應較佳為非油膩、非染色及可洗產物，具有適合的稠度以避免自試管或其他容器洩漏。可使用直鏈或分支鏈、單元基或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、十八酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或分支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，最後三者為較佳酯。視所需特性而定，此等酯可單獨或組合使用。或者，使用高熔點脂質，諸如白色軟鏈烷烴及/或液體石蠟或其他礦物質油。 本發明之醫藥學調配物包含本發明之組合以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及視情況選用之其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可呈適用於所欲投藥方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口製劑。含有與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料。 用於經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 本發明化合物之水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、膠狀黃蓍及阿拉伯膠(gum acacia)；及分散或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。懸浮劑之其他非限制性實例包括環糊精及卡布迪索(Captisol)(=磺基丁醚β-環糊精；SEB-β-CD)。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬鏈烷烴或鯨蠟基醇。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑，以提供適口之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。 適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之本發明之分散性散劑及粒劑提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已揭示之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦物油，諸如液體石蠟，或此等物質之混合物。適合的乳化劑包括天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及膠狀黃蓍；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；來源於脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿劑及酏劑可與甜味劑(諸如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖)一起調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。 本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油可習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。可使用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液等張氯化鈉溶液及高張氯化鈉溶液。 可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。舉例而言，欲用於向人類經口投與之時間釋放調配物可含有約1至1000 mg活性材料與適當且適宜量之載劑材料的混配物，該量可在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供可易於量測之量以便投與。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3 μg至500 μg活性成分，以便可在約30 mL/hr之速率下進行適合體積之輸注。 適用於向眼睛局部投與之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以0.5至20%，有利的是0.5至10%且尤其約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。 適用於在口中局部投與之調配物包括在調味基劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含活性成分的口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；以及在合適的液體載劑中包含活性成分的漱口劑。 用於經直腸投與之調配物可以具有適合基質(包含例如可可脂或水楊酸酯)之栓劑形式呈現。 適用於肺內或經鼻投藥之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內之粒度，諸如0.5、1、30、35等，其藉由經鼻孔快速吸入或藉由經口腔吸入以便達到肺泡來投與。適合調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於以氣溶膠或乾燥粉末形式投與之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起傳遞，該等治療劑諸如迄今為止用於治療或預防如下所述之沙狀病毒感染的化合物。 適用於經陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、發泡體或噴霧劑調配物形式，除了含有活性成分以外，其亦含有諸如此項技術中已知為適當之載劑。 適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。 調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中呈現，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。即用型注射溶液及懸浮液由先前所描述之種類之無菌散劑、粒劑及錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。 應瞭解，除上文特定提及之成分之外，本發明之調配物亦可包括關於所述調配物類型的技術中習知的其他藥劑，例如適於經口投與的彼等物可包括調味劑。 本發明進一步提供獸醫用組合物，其包含至少一種上述活性成分以及用於其之獸醫用載劑。 獸醫載劑為適用於投與組合物之目的的材料，且可為固體、液體或氣體材料，其另外為惰性的或在獸醫領域中可接受的且與活性成分相容。此等獸醫學組合物可經口、非經腸或藉由任何其他所需途徑投與。 本發明之化合物用於提供控制釋放醫藥學調配物，其含有一或多種本發明之化合物(「控制釋放調配物」)作為活性成分，其中控制及調節活性成分之釋放以實現不太頻繁地給藥或改良既定活性成分之藥物動力學或毒性概況。 IV. 投藥途徑 藉由適於所治療之病狀的任何途徑投與一或多種本發明之化合物(本文中稱為活性成分)。適合的途徑包括經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括頰內及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。本發明化合物之優勢在於其經口生物可用且可經口給藥。 在本發明之用於治療沙狀病毒感染之方法中，可在任何時間向可能與患有沙狀病毒感染之人類接觸或已患有沙狀病毒感染之人類投與本發明之化合物。在一些實施例中，可向與患有沙狀病毒感染之人類接觸的人類預防性投與本發明之化合物。在一些實施例中，可對沙狀病毒感染測試呈陽性但尚未展示沙狀病毒感染症狀之人類進行本發明之化合物之投藥。在一些實施例中，可在沙狀病毒感染之症狀開始時向人類投與本發明之化合物。 活性成分之有效劑量至少取決於所治療之病狀之性質、毒性、預防性(較低劑量)或針對活性病毒感染使用化合物、遞送方法及醫藥調配物，且將由臨床醫師使用習知劑量遞增研究決定。其可預期為每天約0.0001至約100毫克/公斤體重；通常為每天約0.01至約10毫克/公斤體重；更通常每天約0.01至約5毫克/公斤體重；最通常每天約0.05至約0.5毫克/公斤體重。舉例而言，用於約70 kg體重之成人之日候選劑量將在1 mg至1000 mg範圍內，較佳在5 mg與500 mg之間，且可呈單劑量或多劑量形式。 用於治療沙狀病毒感染之本發明之化合物之有效劑量可取決於該劑量是否為預防性使用或用於治療已患有沙狀病毒感染之人類。此外，劑量可取決於患有沙狀病毒感染之人類是否尚未展示症狀或已展示沙狀病毒感染之症狀。與接受預防性治療之人類相比，可能需要較大劑量以用於治療沙狀病毒感染測試呈陽性之人類及用於展示沙狀病毒感染之症狀的人類。 涵蓋用於本發明之化合物之投藥的任何適合的時間段。舉例而言，投藥可持續1天至100第天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。投藥亦可持續1週至15週，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、、12、13或14週。亦涵蓋更長的投藥週期。投藥時間可取決於化合物是否為預防性投與或用於治療患有沙狀病毒感染之人類。舉例而言，預防性投藥可持續人類與其他患有沙狀病毒感染之人類常規接觸之時間段，且在與患有沙狀病毒感染之人類最後一次接觸之後持續適合的時間段。對於已患有沙狀病毒感染之人類，投藥週期可持續用於治療患者所需的任何時間長度且在沙狀病毒感染陰性測試之後持續適合的時間段以確保沙狀病毒感染不再復發。 V. 組合療法 本發明之組合物亦與其他活性成分組合使用。對於治療沙狀病毒感染，該其他活性治療劑較佳具有針對沙狀病毒感染，尤其拉沙病毒及胡寧病毒感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為利巴韋林(ribavirin)、法匹拉韋(favipiravir)(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、ST-193及其混合物。本發明之化合物及組合物亦意欲與向沙狀病毒病毒感染患者提供之常用護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖生理食鹽水及林格氏溶液乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌預防物、發熱及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺(metoclopramide))及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、消炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen))、疼痛藥物及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾劑(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、傷寒(包括喹諾酮抗生素(諸如環丙沙星(ciprofloxacin))、巨環內酯抗生素(諸如阿奇黴素(azithromycin))、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松(ceftriaxone)、或胺基青黴素(諸如安比西林(ampicillin)))或志賀桿菌病。 亦可以用於同時或依序投與患者之一體式劑型形式組合任何本發明之化合物與一或多種其他活性治療劑。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。 本發明之化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投藥通常係指同時或依序投與本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑，使得患者體內存在治療有效量之本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑。 共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投與單位劑量之本發明之化合物，例如本發明之化合物之投藥與一或多種其他活性治療劑之投藥相隔數秒、數分鐘或數小時。舉例而言，本發明之化合物之單位劑量可首先、在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之後數秒或數分鐘內投與。或者，一或多種其他治療劑之單位劑量可首先、在投與單位劑量之本發明之化合物之後數秒或數分鐘內投與。在一些情況下可能需要首先、在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之後立即、在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之後叔小時(例如1-12小時)時間投與單位劑量之本發明之化合物。在其他情況下，可能需要首先、在投與單位劑量之本發明之化合物之後立即、在投與單位劑量之本發明之化合物之後數小時(例如1-12小時)時間投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。 組合療法可提供「協同作用」及「協同性」，亦即當活性成分一起使用時實現之作用大於由分開地使用化合物產生之作用之總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)於組合單位劑量調配物中同時共調配及投與或遞送；(2)以各別調配物形式交替或同時傳遞；或(3)一些其他方案。當以交替療法遞送時，在依序投與或遞送化合物可獲得協同作用，例如以分開的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由各別注射器進行不同注射。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，然而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩個或更多種活性成分。協同抗病毒作用表示大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用的抗病毒作用。 在另一實施例中，本申請案提供抑制細胞中之沙狀病毒聚合酶之方法，其包含：使受沙狀病毒感染之細胞與有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯接觸，藉此抑制沙狀病毒聚合酶。 在另一實施例中，本申請案提供抑制細胞中之沙狀病毒聚合酶之方法，其包含：使受沙狀病毒感染之細胞與有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯及至少一種其他活性治療劑接觸，藉此抑制沙狀病毒聚合酶。 在另一實施例中，本申請案提供抑制細胞中之沙狀病毒聚合酶之方法，其包含：使受沙狀病毒感染之細胞與有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯及至少一種所選擇的其他活性治療劑接觸。 在另一實施例中，本申請案提供治療人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含：投與患者治療有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯。 在另一實施例中，本申請案提供治療人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含：投與患者治療有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯及至少一種其他活性治療劑，藉此抑制沙狀病毒聚合酶。 在另一實施例中，本申請案提供治療人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含：投與患者治療有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯及至少一種其他活性治療劑。 亦提供一種套組，其包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之酯、立體異構體、立體異構體之混合物或互變異構體。在單獨的實施例中，提供個別套組，其包括選自本文中之化學式中之每一者之群以及其各子群及實施例的化合物，包括式II、式II、式IV及個別化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31及32 (化合物1-32)或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之酯、立體異構體、立體異構體之混合物或互變異構體。在一個態樣中，套組包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽。本文中所描述之個別套組中之每一者可包含用於治療有需要之個體(例如人類)中之疾病或病況之化合物的標記及/或使用說明書。在一些實施例中，疾病或病況為人類沙狀病毒感染，包括拉沙病毒感染或胡寧病毒感染。在其他實施例中，各單獨的套組亦可含有與式I化合物組合之用於治療有需要之個體(例如人類)中之疾病或病況之其他醫學藥劑的使用說明書。在某些此等實施例中，疾病或病況為人類沙狀病毒感染，包括拉沙病毒感染或胡寧病毒感染。在本文中之套組中之每一者中，存在另一實施例，其中套組包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物、偽多晶型物、非晶形式之個別劑量單元。個別劑量單元之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充針筒或注射器濾筒、IV袋等，各自包含治療有效量之所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物、偽多晶型物、非晶形式、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單個劑量單元且在其他實施例中存在多個劑量單元，諸如用於指定療程或週期所需的劑量單元數目。 亦提供製品，其包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之酯、立體異構體、立體異構體之混合物或互變異構體；及容器。在一個態樣中，製品包含式I、式II、式II、式IV之化合物及個別化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31及32 (化合物1-32)或其藥學上可接受之鹽，及容器。在單獨的實施例中，製品之容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器、氣泡封裝、錫、罐子、瓶子、盒子或靜脈內包。 作為單獨的實施例，亦提供選自本文中之化學式中之每一者以及其各子群及實施例的化合物之用途，包括選自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)之群的化合物或一種本文中實例之特定化合物，包括化合物1-32，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯，其用於製備用以治療人類中之沙狀病毒感染之藥物。 VI. 抑制沙狀病毒聚合酶之方法 本發明之另一態樣係關於抑制沙狀病毒聚合酶之活性的方法，其包含用本發明之化合物或組合物治療懷疑含有沙狀病毒之樣品的步驟。 可使用本發明之方法治療之沙狀病毒為通常感染靈長類動物之單股陰性有義RNA病毒。沙狀病毒能夠在幾乎所有細胞類型中繁殖。 基於感染拉沙病毒之非人類靈長類動物中之研究，首先感染之細胞似乎為淋巴組織中之樹突狀細胞。感染發展成肝臟中之庫普弗細胞(Kupffer cells)以及肝臟及腎上腺中之實質細胞、多種組織(包括神經組織)中之內皮細胞之感染，且最終感染上皮。亦記錄引起肝炎之人類中之肝臟感染之證據(Hensley, L., 2011, Virology Journal；Yun, N.E., 2012 Viruses)。 存在30種已鑑別之沙狀病毒屬：阿帕華病毒(ALLV)、大卡里孛病毒(AMAV)、熊峽谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、查帕雷病毒、庫比西病毒(CPXV)、丹德農病毒、弗萊克索病毒(FLEV)、瓜納里托病毒(GTOV)、伊皮病毒(IPPYV)、胡寧病毒(JUNV)、庫多科病毒、拉沙病毒(LASV；六種病毒株-Josiah、NL、z148、Macenta、AV及CSF)、拉丁美洲砂粒樣病毒(LATV)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、盧約病毒、馬丘波病毒(MACV)、莫巴拉病毒(MOBV)、莫羅戈羅病毒、莫佩亞病毒(MOPV)、花漾病毒(OLVV)、巴拉那病毒(PARV)、皮欽德病毒(PICV)、平哈爾病毒、皮瑞塔爾病毒(PIRV)、薩比亞病毒(SABV)、斯金勒譚克病毒、塔卡里伯病毒(TCRV)、塔米阿米病毒(TAMV)或懷特沃特阿羅約病毒(WWAV)。 沙狀病毒粒子之尺寸不均勻，其直徑為40至超過200 nm，由脂質包膜包圍之核蛋白衣組成。病毒粒子之內部之電子顯微圖展示歸因於在組裝期間病毒粒子中宿主細胞核糖體之合併的特徵顆粒狀外觀。沙狀病毒之基因體由兩個單股RNA區段(小型(S)及大型(L))組成。兩個基因組區段具有雙義基因組織且以反定向編碼兩個基因。L RNA(約7 kb)編碼病毒RNA依賴性RNA聚合酶(L)及小型RING手指鋅結合蛋白質(Z)。S RNA (約3.4 kb)編碼醣蛋白前驅蛋白(GPC)及核蛋白(NP)。GPC轉譯後裂解以產生兩種包膜醣蛋白GP1及GP2以及穩定的信號肽(SSP)(Yun, N.E., 2012 Viruses)。 本發明之組合物可用作沙狀病毒聚合酶之抑制劑，此類抑制劑之中間物或具有如下文所述之其他效用。抑制劑將結合於具有沙狀病毒聚合酶獨特幾何形狀之沙狀病毒聚合酶之表面上或凹穴中的位置。結合沙狀病毒聚合酶之組合物可在不同程度之可逆性下結合。實質上不可逆地結合之化合物為用於本發明之此方法之理想候選物。一旦經標記，實質上不可逆結合組合物適用作用於沙狀病毒聚合酶之偵測的探針。因此，本發明係關於偵測懷疑含有沙狀病毒聚合酶之樣品中之沙狀病毒聚合酶的方法，其包含以下步驟：用包含結合於標記之本發明之化合物的組合物處理懷疑含有沙狀病毒聚合酶之樣品；及觀測樣品對標記之活性的作用。適合的標記物在診斷學領域中熟知且包括穩定的自由基、螢光團、放射性同位素、酶、化學發光基團及色素原。使用官能基(諸如羥基、羧基、硫氫基或胺基)以習知方式標記本文中之化合物。 在本發明之情形中，懷疑含有沙狀病毒聚合酶之樣品包括天然或人造物質，諸如活生物體；組織或細胞培養物；生物樣品，諸如生物材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊髓液、淚液、痰、唾液、組織樣品及其類似物)；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產物樣品，諸如細胞(尤其合成所需醣蛋白之重組細胞)之提取物；及其類似物。通常，將懷疑樣品含有產生沙狀病毒聚合酶之生物體，通常病原性生物體，諸如沙狀病毒病毒。樣品可包含於任何包括水及有機溶劑/水混合物之培養基中。樣品包括活生物體，諸如人類，及人工材料，諸如細胞培養物。 本發明之處理步驟包含向樣品中添加本發明之組合物或其包含向樣品中添加組合物之前驅體。添加步驟包含任何如上文所描述之投藥方法。 若需要，可藉由任何方法(包括直接及間接偵測沙狀病毒聚合酶活性之方法)觀測在施用組合物之後沙狀病毒聚合酶之活性。涵蓋測定沙狀病毒聚合酶活性之定量、定性及半定量方法。典型地，應用一種上述篩選方法，然而，任何其他方法(諸如觀測活有機體之生理學特性)亦可適用。 含有沙狀病毒聚合酶之生物體包括沙狀病毒病毒。本發明之化合物適用於治療或預防動物或人類中之沙狀病毒感染。 然而，在篩選能夠抑制人類沙狀病毒病毒之化合物時，應記住酶分析之結果可能與細胞培養物分析無關。因此，基於細胞之分析應為主要篩選工具。 在另一實施例中，本申請案提供治療人類中之沙狀病毒感染之方法，其包含：投與患者治療有效量之式I-IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或酯。在一些實施例中，沙狀病毒感染由沙狀病毒引起。在一些實施例中，沙狀病毒感染由胡寧病毒引起。在一些實施例中，沙狀病毒感染由拉沙病毒株Josiah、NL、z148、Macenta、AV或CSF引起。在一些實施例中，抑制沙狀病毒聚合酶。 本發明之化合物可用於治療已患有沙狀病毒感染之人類，或可預防性投與以降低沙狀病毒感染之機率或預防沙狀病毒感染。在發熱發作之後，感染沙狀病毒之患者之體檢通常顯示化膿性咽炎、兩側結膜出血、臉水腫及一般化腹壓痛。宏觀病理變化可包括肋板積液、肺水腫、腹水及胃腸道黏膜中之出血性表現。住院患者之死亡率在5-10%之間。 VII. 篩選沙狀病毒聚合酶抑制劑 藉由任一種用於評估酶活性之習知技術，關於針對沙狀病毒聚合酶之抑制活性來篩選本發明之組合物。在本發明之情形中，通常首先關於活體外沙狀病毒聚合酶之抑制篩選組合物，且接著關於活體內活性篩選展示抑制活性之組合物。具有小於約5×10- 6 M且較佳小於約1×10- 7 M之活體外Ki (抑制性常數)的組合物較佳用於活體內用途。 已詳細地描述適用的活體外篩選且本文中不再詳細描述。然而，實例描述適合的活體外分析。 VIII. 化合物製備 可藉由多種手段製備本發明之化合物。舉例而言，受保護之式V之核苷可藉由受保護之內酯與經碘取代之鹼在適合的偶合條件下之反應來製備。接著，核苷可用前藥部分藉由部分受保護之核苷與適合的前藥部分之反應，接著移除保護基來改性，得到本發明之化合物。 A. 經由碘-鹼製備核苷 在一些實施例中，本發明提供製備式V化合物之方法：式(V)。 製備式V化合物之方法包括在適於製備式V化合物之條件下形成具有以下之反應混合物：偶合劑、鹵基-矽烷、式VI化合物：式(VI)， 及式VII化合物：式(VII) 其中各PG獨立地為羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個PG基團可組合以形成-C(R19 )2 -基團，R10 為H或矽烷基，且R19 為H、(C1 -C8 )烷基、苯基或經取代之苯基。 任何適合的偶合劑可用於製備式V化合物之方法中。偶合劑可為鋰偶合劑、鈉偶合劑、鎂偶合劑或其他偶合劑。舉例而言，偶合劑可為去質子化劑，諸如正丁基鋰(n-BuLi)、氫化鈉(NaH)、氫化鋰鋁(LAH或LiAlH4 )及其他偶合劑。偶合劑亦可為基於鎂之偶合劑，諸如(但不限於)MgCl2 、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其組合。在一些實施例中，偶合劑可為鋰偶合劑或鎂偶合劑。在一些實施例中，偶合劑可為n-BuLi、MgCl2 、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其組合。在一些實施例中，偶合劑可為n-BuLi。在一些實施例中，偶合劑可為PhMgCl及iPrMgCl。 偶合劑可以任何適合之量存在。舉例而言，以式V化合物計，偶合劑可以至少1.0當量(莫耳/莫耳)之量存在，諸如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或約10.0當量(莫耳/莫耳)。以式V化合物計，偶合劑亦可以約1.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)之量存在，諸如約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)，或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)。在一些實施例中，以式V化合物計，偶合劑可以約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)之量存在。在一些實施例中，以式V化合物計，偶合劑可以約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)之量存在。 任何適合的鹵基-矽烷可用於製備式V化合物之方法中。舉例而言，鹵基-矽烷可為氟-矽烷、氯-矽烷、溴-矽烷或碘-矽烷。矽烷部分可具有任何適合的取代基，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基或苯基。例示性鹵基-矽烷包括(但不限於)Cl-Si(CH3 )3 或Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si(CH3 )2 -Cl。在一些實施例中，鹵基-矽烷可為氯-矽烷。在一些實施例中，鹵基-矽烷可為Cl-Si(CH3 )3 或Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si(CH3 )2 -Cl。在一些實施例中，鹵基-矽烷可為TMS-Cl。 R10 之矽烷基可為任何適合的基團，但可取決於鹵基-矽烷之選擇。舉例而言，當鹵基-矽烷為TMS-Cl時，矽烷基可為三甲基矽烷基。 鹵基-矽烷可以任何適合之量存在。舉例而言，以式V化合物計，鹵基-矽烷可以至少1.0當量(莫耳/莫耳)之量存在，諸如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或約10.0當量(莫耳/莫耳)。以式V化合物計，鹵基-矽烷亦可以約1.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)之量存在，諸如約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)，或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)。在一些實施例中，以式V化合物計，鹵基-矽烷可以約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)之量存在。在一些實施例中，以式V化合物計，鹵基-矽烷可以約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)之量存在。 羥基保護基可為任何適用於羥基官能基之保護基。代表性羥基保護基包括(但不限於)矽烷，諸如三甲基矽烷(TMS)、第三丁基二甲基矽烷(TBDMS)或第三丁基二苯基矽烷(TBDPS)；醚，諸如甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、第三丁基、烯丙基或苯甲基；及酯，諸如乙醯基、特戊醯基或苯甲醯基。在一些實施例中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、第三丁基二甲基矽烷(TBDMS)、第三丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、第三丁基、烯丙基、苯甲基、乙醯基、特戊醯基或苯甲醯基。在一些實施例中，羥基保護基可為苯甲基。 相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉由與二醚之酮之反應形成環狀保護基，稱為縮丙酮化物。例示性縮丙酮化物包括(但不限於)縮丙酮化物及苯亞甲基縮醛。在一些實施例中，相鄰碳上之羥基之羥基保護基可組合以形成縮丙酮化物。 當R19 基團為(C1 -C8 )烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、癸基或辛基。在一些實施例中，R19 基團可為甲基。 本發明之方法中可使用任何適合的溶劑。代表性溶劑包括(但不限於)戊烷(pentane/pentanes)、己烷(hexane/hexanes)、庚烷(heptane/heptanes)、石油醚、環戊烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、鹵基苯(諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯)、氯化甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或其組合。在一些實施例中，溶劑可為四氫呋喃。其他代表性溶劑包括(但不限於)2-甲基四氫呋喃、二丁醚、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二噁烷(1.4二噁烷)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或其組合。 該方法之反應混合物可在任何適合的溫度下。舉例而言，反應混合物之溫度可為約-78℃至約100℃，或約-50℃至約100℃，或約-25℃至約50℃，或約-10℃至約25℃，或約0℃至約20℃。在一些實施例中，反應混合物之溫度可為約0℃至約20℃。在一些實施例中，反應混合物之溫度可為約-30℃至約-10℃。 該方法之反應混合物可在任何適合的壓力下。舉例而言，反應混合物可在大氣壓下。反應混合物亦可暴露於任何適合的環境，諸如大氣，或惰性氣體，諸如氮或氬。 本發明之方法可以任何適合的產率提供式V化合物。舉例而言，可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製備式V化合物。 本發明之方法可以任何適合的純度提供式V化合物。舉例而言，可以至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度製備式V化合物。在一些實施例中，可以至少95%純度製備式V化合物。在一些實施例中，可以至少98%純度製備式V化合物。在一些實施例中，可以至少99%純度製備式V化合物。 在一些實施例中，該方法包括製備式V化合物：其中該方法包括在適於製備式V化合物之條件下形成具有以下之反應混合物：TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、式VI化合物：， 及式VII化合物：。 在一些實施例中，本發明提供以下化合物：。 B. 添加前藥部分 本發明亦提供使前藥部分與核苷進行偶合以提供本發明化合物之方法。在一些實施例中，本發明提供製備式VIII化合物之方法：式(VIII) 其中該方法包括在適於形成式VIII化合物條件下形成包括以下之反應混合物：偶合劑、非親核鹼、式IX化合物：式(IX)， 及式X化合物：式(X)， 其中各Ra 為H或PG，各PG基團為羥基保護基，或兩個PG基團組合以形成-C(R19 )2 -，Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苯甲基，Rf 為H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基或-CH2 -C3 -C6 環烷基，R19 為H、(C1 -C8 )烷基、苯基或經取代之苯基，且LG為脫離基。 如上文關於製備式V化合物之方法所描述，任何適合的偶合劑可用於製備式VIII化合物之方法中。在一些實施例中，偶合劑可為鎂偶合劑。在一些實施例中，偶合劑可為MgCl2 、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其組合。在一些實施例中，偶合劑可為MgCl2 。 任何適合的非親核鹼可用於製備式VIII化合物之方法中。代表性非親核鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙基乙基胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶及啶。在一些實施例中，非親核鹼可為二異丙基乙胺(DIPEA)。 如上文關於製備式V化合物之方法所描述，保護基PG可為任何適合的羥基保護基。例示性保護基PG可為苯甲基，或PG基團可組合以形成縮丙酮化物。例示性縮丙酮化物包括(但不限於)縮丙酮化物及苯亞甲基縮醛。在一些實施例中，相鄰碳上之羥基之羥基保護基可組合以形成縮丙酮化物。在一些實施例中，PG基團組合以形成-C(R19 )2 -。在一些實施例中，各Ra 為保護基PG，其中PG基團組合以形成-C(Me)2 -。 當Re 基團為(C1 -C8 )烷基時，各Re 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、癸基或辛基。在一些實施例中，各Re 基團可為甲基。 當Rf 基團為(C1 -C8 )烷基時，Rf 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、癸基或辛基。在一些實施例中，Rf 基團可為甲基、乙基、異丙基、第三丁基或異己基。當Rf 基團為C3 -C6 環烷基時，Rf 可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，Rf 可為環丁基、環戊基或環己基。 當R19 基團為(C1 -C8 )烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、癸基或辛基。在一些實施例中，R19 基團可為甲基。 脫離基可為任何適合的脫離基。適合的脫離基LG包括(但不限於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基等。在一些實施例中，脫離基LG可為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。在一些實施例中，脫離基LG可為4-硝基苯氧基。 在一些實施例中，各Ra 為PG，其中PG基團組合以形成-C(R19 )2 -，Rf 為(C1 -C8 )烷基，R19 為(C1 -C8 )烷基，且脫離基LG為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。 在一些實施例中，偶合劑為MgCl2 ，且非親核鹼為二異丙基乙胺。 在一些實施例中，式VIII化合物可為。 在一些實施例中，式VIII化合物可為。 在一些實施例中，式VIII化合物可為。 在一些實施例中，製備式VIII化合物之方法包括在合適條件下形成包括以下之反應混合物：MgCl2 、DIPEA、式IX化合物：及式X化合物：以形成式VIII化合物：。 當式VIII化合物中之Ra 基團為羥基保護基PG時，該方法可包括移除保護基以形成式VIII化合物之額外步驟，其中各Ra 為H。在一些實施例中，製備式VIII化合物之方法包括在適合的條件下形成第二反應混合物，其包括去保護劑及式VIII化合物，其中各Ra 基團為保護基PG，以形成式VIII化合物，其中各Ra 為H。去保護劑可為任何適用於移除保護基PG之試劑，諸如氫及氫化催化劑，或酸。舉例而言，若保護基PG為苯甲基，則去保護劑可為氫及鉑/碳。或者，當保護基PG為縮丙酮化物時，去保護劑可為酸。代表性酸包括(但不限於)乙酸、冰乙酸、三氟乙酸(TFA)、鹽酸、濃鹽酸等。在一些實施例中，製備式VIII化合物之方法包括在適合的條件下形成第二反應混合物，其包括酸及式VIII化合物，其中Ra 基團組合以形成-C(R19 )2 -，以形成式VIII化合物，其中各Ra 為H。在一些實施例中，酸可為鹽酸。 本發明之方法中可使用任何適合的溶劑。代表性溶劑包括(但不限於)戊烷、己烷、庚烷、石油醚、環戊烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、鹵基苯(諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯)、氯化甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、乙腈或其組合。在一些實施例中，溶劑可為乙腈。 該方法之反應混合物可在任何適合的溫度下。舉例而言，反應混合物之溫度可為約-78℃至約100℃，或約-50℃至約100℃，或約-25℃至約50℃，或約-10℃至約25℃，或約0℃至約20℃。在一些實施例中，反應混合物之溫度可為約0℃至約20℃。 該方法之反應混合物可在任何適合的壓力下。舉例而言，反應混合物可在大氣壓下。反應混合物亦可暴露於任何適合的環境，諸如大氣，或惰性氣體，諸如氮或氬。 本發明之方法可以任何適合的產率提供式VIII化合物。舉例而言，可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製備式VIII化合物。 本發明之方法可以任何適合的純度提供式VIII化合物。舉例而言，可以至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度製備式VIII化合物。在一些實施例中，可以至少95%純度製備式VIII化合物。在一些實施例中，可以至少98%純度製備式VIII化合物。在一些實施例中，可以至少99%純度製備式VIII化合物。 在一些實施例中，本發明提供以下化合物：。 IX. 實例 使用某些縮寫及字首語描述實驗細節。表1含有許多此等縮寫及字首語之列表，但熟習此項技術者將理解大部分此等縮寫。 表1. 縮寫及字首語之列表 A. 化合物製備 實例1. (2S)-2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸乙酯(氯化處理物A)乙基丙胺酸酯鹽酸鹽(1.69 g，11 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (10 mL)中且在N2 (g)下攪拌混合物同時冷卻至0℃。添加二氯磷酸苯酯(1.49 mL，10 mmol)，接著經10分鐘逐滴添加Et3 N。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌12小時。添加無水Et2 O ( 50 mL )且攪拌混合物30分鐘。藉由過濾移除所形成之固體，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用0-50% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到中間物A (1.13 g，39%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39­7.27 (m, 5H), 4.27 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.32 (m, 3H)。31 P NMR (121.4 MHz, CDCl3 ) δ 8.2, 7.8。 實例2. (2S)-2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸2-乙基丁酯(氯化處理物B)除用2-乙基丁基丙胺酸酯替代乙基丙胺酸酯以外，使用與氯化處理物A 相同的程序製備2-乙基丁基丙胺酸氯胺基磷酸酯B 。材料以粗物質形式用於下一反應中。用甲醇或乙醇進行之處理形成具有所需LCMS信號之置換產物。 實例3. (2S)-2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸異丙酯(氯化處理物C)除用異丙基丙胺酸酯替代乙基丙胺酸酯以外，使用與氯化處理物A 相同的程序製備異丙基丙胺酸氯胺基磷酸酯C 。材料以粗物質形式用於下一反應中。用甲醇或乙醇進行之處理形成具有所需LCMS信號之置換產物。 實例4. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈(化合物1)(2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈之製備描述於下文中。市售乳醇(10 g，23.8 mmol)在N2 (g)下溶解於無水DMSO (30 mL)中。添加Ac2 O (20 mL)且在室溫下攪拌所得反應混合物48小時。將反應混合物倒在冰H2 O (500 mL)上且攪拌混合物20分鐘。混合物用EtOAc (3×200 ml)萃取且接著用H2 O (3×200 mL)洗滌經合併之有機萃取物。有機萃取物經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用25% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到內酯(9.55 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.30-7.34 (m, 13H), 7.19-7.21 (m, 2H), 4.55-4.72 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (d,J = 3.9 Hz,1H), 3.66 (m, 2H). LCMS m/z 436.1 [M+H2 O], 435.2 [M+OH]- Tr = 2.82 min。HPLC Tr = 4.59 [2-98% ACN/H2)，在2 ml/min流動速率下5分鐘。溴吡唑(根據WO2009/132135製備)(0.5 g，2.4 mmol)在N2 (g)下懸浮於無水THF (10 mL)中。攪拌懸浮液且添加TMSCl (0.67 mL，5.28 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘且接著冷卻至-78℃，隨後緩慢添加n-BuLi溶液 (6 mL，1.6 N於己烷中，9.6 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘且接著經由注射器添加內酯(1 g，2.4 mmol)。當反應完成時(如藉由LCMS量測)，添加AcOH以淬滅反應物。在減壓下濃縮混合物且殘餘物溶解於CH2 Cl2 與H2 O之混合物(100 mL，1:1)中。分離有機層且用H2 O (50 mL)洗滌。接著有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用050% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到呈端基異構體之1:1混合物形式之產物(345 mg，26%產率)。LCMSm/z 553 [M+H]。羥基核苷(1.1 g，2.0 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (40 mL)中且溶液在攪拌下在N2 (g)下冷卻至0℃。添加TMSCN (0.931 mL，7 mmol)且再攪拌混合物10分鐘。將TMSOTf (1.63 mL，9.0 mmol)緩慢添加至反應物中且攪拌混合物1小時。接著用CH2 Cl2 (120 mL)稀釋反應混合物且添加水性NaHCO3 (120 mL)以淬滅反應物。再攪拌反應混合物10分鐘且分離有機層。水層用CH2 Cl2 (150 mL)萃取且經合併之有機萃取物經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物溶解於最小量之CH2 Cl2 中且用0-75% EtOAc及己烷之梯度溶離經歷矽膠層析，得到呈端基異構體之混合物形式之三苯甲基氰基核苷(0.9 g，80%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.94 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.29-7.43 (m, 13H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.82-6.88 (m,1H), 6.70­6.76 (m, 1H), 6.41 (bs, 2H), 5.10 (d, J = 3.9 Hz, 0.5H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.31­4.85 (m, 7H), 4.09­4.18 (m, 2H), 3.61-3.90 (m, 2H)。LCMSm/z 562 [M+H]。三苯甲基氰基核苷(70 mg，0.124 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (2 mL)中且在N2 (g)下冷卻至-78℃。添加BCl3 溶液(1 N於CH2 Cl2 中，0.506 mL，0.506 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。當反應完成時(藉由LC/MS)，添加MeOH以淬滅反應物。使反應混合物升溫至室溫且在減壓下移除溶劑。殘餘物用H2 O (0.1% TFA)溶離5分鐘，接著用0-70% MeCN/H2 O (0.1% TFA)之梯度溶離35分鐘經歷C18 逆相HPLC，以溶離α-端基異構體(20 mg，37%)及β-端基異構體1 (20 mg，37%)。(α- 端基異構體 )1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H)。(β- 端基異構體 )1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (s, 1H), 7.80-8.00 (br s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.07 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.63 (t,J = 3.9 Hz, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H). LCMS m/z 292.2 [M+H], 290.0 [M-H]。Tr= 0.35 min. 13C NMR (400 MHZ, DMSO), 156.0, 148.3, 124.3, 117.8, 117.0, 111.2, 101.3, 85.8, 79.0, 74.7, 70.5, 61.4。HPLC Tr = 1.32 min 實例5. (2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈(化合物2)(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈之製備描述於下文中。2 - 去氧 - 2 - 氟 - 4 , 5 - O , O - 二苯甲基 - D - 阿拉伯糖 。含1'-甲氧基-2-去氧-2-氟-4,5-O ,O - 二苯甲基-D-阿拉伯糖(1.0 g，2.88 mmol)之TFA (13.5 mL)用H2 O (1.5 mL)處理且攪拌所得混合物5小時。接著混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (50 mL)處理。分離有機層且用NaCl (50 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用0-100% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析(80 g SiO2 Combiflash HP Gold管柱)，得到呈白色固體狀之2-去氧-2-氟-4,5-O ,O - 二苯甲基-D-阿拉伯糖(695 mg，72%)：Rf =0.52 (25% EtOAc/己烷)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (m, 10H), 5.35 (m, 1H), 4.68-4.29 (m, 7H), 3.70 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 10.5 Hz, 2H).19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -207 (m), -211 (m)。LCMSm/z 350 [M+H2 O]。 ( 3R , 4R , 5R )- 4 -( 苯甲氧基 )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 3 - 氟二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮 。2-去氧-2-氟-4,5-O ,O - 二苯甲基-D-阿拉伯糖(4.3 g，12.8 mmol)溶解於CH2 Cl2 (85 mL)中，用4 Å MS (10 g)及重鉻酸吡啶鎓(14.4 g，38.3 mmol)處理。攪拌所得混合物24小時且接著經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮溶離劑且殘餘物用0-100% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析(120 g SiO2 HP Gold Combiflash管柱)，得到呈透明油狀之(3R ,4R ,5R )-4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(3.5 g，83%)：Rf =0.25 (25% EtOAc/己烷)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (m, 10H), 5.45 (dd,J = 49, 5.7, Hz, 1H), 4.85 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 4 H), 4.29 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd,J = 15.3, 10.2 Hz, 2H).19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -216。LCMSm/z 348 [M+H2 O]。HPLC (6-98% MeCN-H2 O梯度, 0.05% TFA調節劑) tR = 5.29 min。Phenomenex Synergi 4 m Hydro-RP 80 A, 50 × 4.60 mm, 4微米; 2 mL/min流動速率 ( 3R , 4R , 5R )- 2 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 1 , 2 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 4 -( 苯甲氧基 )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 3 - 氟四氫呋喃 - 2 - 醇 。含7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4-胺(68 mg，0.319 mmol)之THF (1.4 mL)用TMSCl (89 μL，0.703 mmol)處理且攪拌混合物2小時。接著混合物冷卻至-78℃且用n BuLi (1.0 M於己烷中，1.09 mL，1.09 mmol)處理。攪拌溶液30分鐘且接著在THF (1.4 mL)中用(3R ,4R ,5R )-4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(106 mg，0.319 mmol)逐滴處理。攪拌所得混合物30分鐘且接著添加含AcOH (83 μL，1.44 mmol)之THF (1.0 mL)以淬滅反應物。使混合物升溫至室溫且接著在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc (100 mL)稀釋且用飽和NaCl溶液(50 mL)洗滌。有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物相繼用0-100% EtOAc/己烷及(含20% MeOH之EtOAc)/EtOAc之0-100%梯度溶離經歷矽膠層析(40 g SiO2 HP Gold Combiflash管柱)，得到呈白色固體狀之(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇(68 mg，44%，α/β異構體之60/40混合物)。Rf = 0.32 (EtOAc)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (m, 10H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.65 (m, 6H), 4.71 (m, 2H).19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -211 (m)。LCMSm/z 465 [M+H]。HPLC (6-98% MeCN-H2 O梯度, 0.05% TFA調節劑)tR = 4.37 min。(α-異構體), 4.54 min。(β-異構體)。 ( 3R , 4R , 5R )- 2 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 1 , 2 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 4 -( 苯甲氧基 )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 3 - 氟四氫呋喃 - 2 - 甲腈 ：(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇(195 mg，0.42 mmol)溶解於MeCN (1.4 mL)中，用TMSCN (336 μL，2.52 mmol)及In(OTf)3 (708 mg，1.26 mmol)處理。在70℃下攪拌溶液18小時且接著冷卻至0℃。混合物用飽和NaHCO3 溶液(20滴)處理，接著升溫至室溫且用EtOAc (100 mL)及H2 O (50 mL)稀釋。分離有機層且用飽和NaCl溶液(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用0-100% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析(40 g SiO2 HP Gold Combiflash管柱)，得到呈白色固體狀之(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-甲腈(110 mg，55%，α/β異構體之60/40混合物)。兩種異構體之資料：Rf = 0.53 (EtOAc)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.85 (dd,J = 52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 7H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H).19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -196 (m), -203 (m)。LCMSm/z 474 [M+H]。HPLC (6-98% MeCN-H2 O梯度, 0.05% TFA調節劑)tR = 4.98 min。 ( 2R , 3R , 4R , 5R )- 2 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 1 , 2 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 3 - 氟 - 4 - 羥基 - 5 -( 羥甲基 ) 四氫呋喃 - 2 - 甲腈 ( 2 ) 。(3R, 4R, 5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苯甲氧基)-5-(苯甲氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-甲腈(110 mg，0.23 mmol)溶解於CH2 Cl2 (1.5 mL)中且冷卻至0℃。反應混合物用BCl3 (1.0 M於CH2 Cl2 中，766 μL，0.77 mmol)處理且攪拌2小時。接著混合物冷卻至-78℃且相繼用Et3 N (340 μL，2.44 mmol)及MeOH (2 mL)處理，隨後升溫至室溫。反應物在減壓下濃縮且接著與MeOH (3×5 mL)一起共蒸發。接著殘餘物懸浮於H2 O (5 mL)中且用NaHCO3 (1 g)處理。攪拌溶液10分鐘且接著在減壓下濃縮。過濾殘餘物且在燒結玻璃漏斗(粗糙)上用MeOH (3×10 mL)洗滌，且在減壓下濃縮溶離劑。殘餘物經歷逆相HPLC (6-98% MeCN/H2 O梯度(具有0.05% TFA調節劑))，得到呈白色固體狀之(2R ,3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈2 (16.8 mg，25%)及α-異構體。β-異構體之資料：Rf = 0.13 (10% MeOH/EtOAc)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd,J = 53, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 3.6 Hz, 1H).19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -197 (m)。LCMSm/z 294 [M+H]。HPLC (2-98% MeCN-H2 O梯度, 0.05% TFA調節劑)tR = 1.49 min。 實例6. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羥基甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇(化合物3)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羥基甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇之製備描述於下文中。起始核苷(如化合物2之合成中所描述製備)(0.355 g，0.765 mmol)溶解於無水THF (35 mL)中且在N2 (g)下在攪拌下冷卻至0℃。添加甲基氯化鎂(2 mL，6 mmol)之溶液(3 N於THF中)且攪拌所得混合物隔夜。添加乙酸(7 mmol)以淬滅反應物且接著藉由在減壓下旋轉來移除溶劑。殘餘物再溶解於CH2 Cl2 中且溶液經歷矽膠塞以便以粗混合物形式分離產物(0.355 g)。LC/MS (m/z : 480, M+ 1 )。粗物質溶解於無水CH2 Cl2 (20 mL)中且置放於N2 (g)下。攪拌溶液且用甲烷磺酸(0.2 mL，2.74 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物12小時且接著藉由添加Et3 N (3.5 mmol)淬滅。在減壓下濃縮混合物且殘餘物經歷矽膠層析，得到分別呈β-及α-端基異構體之4:1混合物形式之經甲基取代之核苷(0.174 g，0.377 mmol，44%產率)。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) 主要端基異構體 δ 7.87 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10 H), 6.77 (d, J = 4.5 HZ, 1H), 6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.53 (dd, J = 55, 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.75 (m, 4H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J = 3.9 Hz, 3H)。19 F NMR (282.2 MHz, CD3 CN) 主要端基異構體δ -207 (m, 1F). LCMSm/z 463 [M+H]。苯甲基化核苷材料(0.134 g，0.290 mmol)、Degussa催化劑(0.268 g)及AcOH (30 mL)混合在一起。向反應氛圍中填充H2 (g)且攪拌反應物2小時。藉由過濾移除催化劑且在減壓下濃縮混合物。殘餘物溶解於最小量H2 O中且經歷逆相HPLC (C18 hydro RP管柱)以分離β-端基異構體3 (0.086 g，0.217 mmol，57%產率)。1 H NMR (300 MHz, D2 O) d 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 54, 3.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H).19 F NMR (282.2 MHz, CD3 CN) d -207 (m, 1F)。 少量α端基異構體表徵如下。1 H NMR (300 MHz, D2 O) d 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s, 3H).19 F NMR (282.2 MHz, CD3 CN) d -198 (dd, J = 54, 26 Hz, 1F)。 實例7. (2R)-2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸異丙酯(化合物4)核苷3 (0.011 g，0.04 mmol)溶解於磷酸三甲酯(2 mL)中且冷卻至0℃。在N2 (g)氛圍下攪拌混合物且相繼添加1-甲基咪唑(0.320 mL，5 mmol)及單酚氯磷酸丙胺酸基單異丙酯C (0.240 mL，4.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時且接著使其緩慢升溫至室溫，同時藉由LC/MS監測。當藉由LCMS確認完成時，反應混合物用H2 O (5 mL)處理且接著在減壓下濃縮。殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用0-100% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析。收集產物溶離份且濃縮。殘餘物經歷製備型HPLC，得到呈異構體混合物形式之丙胺酸異丙基單醯胺酯前藥4 (4.7 mg，0.003 mmol，6%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.87 (s, 1H), 7.17-7.44 (m, 5 H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.14 (br, s, 2H), 5.38 (dd, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 3.86-4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.18-1.34 (m, 9H)。LCMSm/z 552 [M+H]。 實例8. (2R)-2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸乙酯(化合物5)核苷3 (0.026 g，0.092 mmol)溶解於磷酸三甲酯(2 mL)中且冷卻至0℃。在N2 (g)下攪拌混合物且相繼添加1-甲基咪唑(0.062 mL，0.763 mmol)及氯化處理物A (0.160 g，0.552 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時且接著使其緩慢溫至室溫。添加H2 O (5 mL)以淬滅反應物且接著在減壓下濃縮混合物。殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用0-100% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析。收集產物溶離份且濃縮。粗產物使用0至100% EtOAc/己烷溶離。收集粗產物且在減壓下濃縮。殘餘物經歷製備型HPLC，得到5 (2.0 mg，4%產率)。LCMSm/z 538 [M+H]。 實例9. 四氫三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物6)核苷3 (0.022 g，0.056 mmol)溶解於磷酸三甲酯(1 mL)中且在N2 (g)下攪拌。添加氧氯化磷(0.067 mL，0.73 mmol)且攪拌混合物2小時。藉由分析型離子交換管柱監測，測定形成＞80%單磷酸酯之時間。添加三丁胺(0.44 mL，1.85 mmol)及焦磷酸三乙銨(0.327 g，0.72 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中之溶液。攪拌反應混合物20分鐘且接著藉由添加於H2 O中之1 N碳酸氫三乙銨溶液(5 mL)來淬滅。在減壓下濃縮混合物且殘餘物再溶解於H2 O中。溶液經歷離子交換層析，得到標題產物6 (1.7 mg，6%產率)。LCMSm/z 521 [M-H]。Tr = 0.41。HPLC 離子交換 TR = 9.40 min 實例10. (2R,3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-甲腈(化合物7)(2R,3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-甲腈之製備描述於下文中。 (( 3 α R , 5S , 6 α R )- 2 , 2 - 二甲基 - 四氫呋喃并 [ 2 , 3 - d ][ 1 , 3 ] 二氧雜環戊烯 - 5 - 基 ) 甲醇 。乙酸酯物質(1.2 g，5.5 mmol)(J. Org. Chem. 1985, 50, 3547, De Bernardo等人)溶解於1:1混合物MeOH及THF (10 mL)中。添加1 N NaOH溶液(水溶液)(10 mL)直至pH值為13。攪拌反應混合物2小時且接著藉由添加AcOH中和至pH 8-9。混合物用EtOAc (10×30 mL)萃取且經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用0-70% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到所需產物(866 mg，90%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.84 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.78 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 ( 3αR , 5S , 6αR )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 2 , 2 - 二甲基 - 四氫呋喃并 [ 2 , 3 - d ][ 1 , 3 ] 間二氧雜環戊烯 。氫化鈉(188 mg，7.46 mmol)溶解於無水THF (5 mL)中且在室溫下在N2 (g)下攪拌。醇(866 mg，4.97 mmol)溶解於無水THF (3 mL)且接著經5分鐘逐份添加至氫化鈉混合物中。攪拌所得混合物20分鐘且接著添加苯甲基溴(892 µL，7.46 mmol)。攪拌反應物2小時且接著倒在冰冷的水性NaHCO3 及EtOAc (30 mL)之混合物上。分離有機層且接著水層再用EtOAc (30 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用0-40% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到苯甲基醚產物(912 mg，69%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 5.86 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 ( 3R , 5S )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 四氫呋喃 - 2 , 3 - 二醇 。苯甲基醚(910 mg，3.44 mmol)溶解於1:1 AcOH及H2 O (20 mL)混合物中且在60℃下攪拌7小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物用0-70% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到二醇產物(705 mg，91%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.40 (d,J = 3.9 Hz, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H), 4.67-4.56 (m, 3H), 4.33 (m, 0.5H), 4.24 (d,J = 4.8 Hz, 0.5H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H)。 ( 3R , 5S )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 3 - 羥基 - 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮 。二醇(705 mg，3.14 mmol)溶解於苯(30 mL)中且用碳酸銀矽藻土混合物(3.46 g，6.28 mmol)處理。在80℃下，在N2 (g)下攪拌所得混合物2小時。接著混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用0-70% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到內酯產物(600 mg，86%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 2.61-2.35 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H)。 ( 3R , 5S )- 3 -( 苯甲氧基 )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 二氫呋喃 - 2 ( 3H )- 酮 。內酯(600 mg，2.7 mmol)溶解於EtOAc (30mL)中且相繼用氧化銀(626 mg，2.7 mmol)及苯甲基溴(387 µL，3.24 mmol)處理。接著在N2 (g)下，在50℃下攪拌反應混合物8小時。接著再添加氧化銀(300 mg)且在50℃下攪拌所得混合物16小時。再添加苯甲基溴(50 μL)及氧化銀(150 mg)且再攪拌混合物8小時。使反應混合物冷卻，過濾且接著在減壓下濃縮。殘餘物用0-20% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到標題產物(742 mg，88%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39-7.27 (m, 10H), 4.99 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.39 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H)。 ( 3R , 5S )- 2 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 1 , 2 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 3 -( 苯甲氧基 )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 四氫呋喃 - 2 - 醇 。7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(607 mg，2.85 mmol)溶解於無水THF (10 mL)中且在室溫下在Ar(g)下攪拌。逐滴添加TMSCl (1.1 mL，8.55 mmol)且攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應物且接著在高真空中乾燥。殘餘物懸浮於THF (20 mL)中且在Ar(g)下在-78℃下攪拌。經10分鐘逐滴添加於己烷中之2.5 M n-BuLi溶液(2.28 mL，5.7 mmol)且攪拌所得混合物60分鐘。經20分鐘向以上混合物中添加溶解於無水THF (7 mL)中之內酯(742 mg，2.37 mmol)。攪拌反應混合物2小時且接著用AcOH淬滅直至pH值為5-6。混合物升溫至室溫且接著用EtOAc稀釋。溶液用飽和NaHCO3 溶液、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用0-80% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到標題產物(250 mg，24%)。LCMSm/z 447.2 [M+H], 445.1 [M-H]。 ( 3R , 5S )- 2 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 1 , 2 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 3 -( 苯甲氧基 )- 5 -( 苯甲氧基甲基 )- 四氫呋喃 - 2 - 甲腈 。醇(250 mg，0.56 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (10 mL)中且在Ar(g)下在-15℃下攪拌。逐滴添加TMSCN (448 μL，3.36 mmol)且攪拌混合物10分鐘。經10分鐘逐滴添加TMSOTf (466 μL，2.58 mmol)且在-15℃下攪拌所得混合物90分鐘。再添加TMSCN (224 μL，3當量)及TMSOTf (202 μL，2當量)且繼續攪拌5小時。添加飽和NaHCO3 水溶液以淬滅反應物且攪拌混合物10分鐘。分離有機層且用飽和NaHCO3 水溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用0-70% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到標題產物(150 mg，59%)。LCMSm/z 456.3 [M+H], 454.1 [M-H]。 ( 2R , 3R , 5S ) 2 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 1 , 2 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 3 - 羥基 - 5 -( 羥甲基 )- 四氫呋喃 - 2 - 甲腈 ( 7 ) 。苯甲基醚(150 mg，0.329 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (2 mL)中且在Ar(g)下在-20℃下攪拌混合物。逐滴添加於CH2 Cl2 中之1 M BCl3 溶液(724 μL，0.724 mmol)且攪拌所得混合物2小時。再添加含1 M BCl3 之CH2 Cl2 (724 μL，0.724 mmol)且繼續攪拌2小時。接著混合物冷卻至-78℃且用Et3 N及MeOH之2:1混合物(3 mL)緩慢處理。攪拌混合物10分鐘且接著用MeOH (10 mL)處理。反應物升溫至室溫且接著在減壓下濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且在減壓下濃縮。殘餘物再溶解於MeOH中且用固體NaHCO3 處理。攪拌混合物5分鐘且接著藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮溶液且經歷製備型HPLC，得到所需產物7 (10 mg，11%)。1 H NMR (300 MHz, D2 O) d 7.71 (s, 1H), 6.75 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 2H), 2.18 (m, 2H)。LCMSm/z 276.1 [M+H], 274.0 [M-H]。 實例11. (2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷醯基胺基)丙酸異丙酯(化合物8)核苷1 (45 mg，0.15 mmol)溶解於無水磷酸三甲酯(0.5 mL)中且在N2 (g)下在0℃下攪拌溶液。向溶液中添加甲基咪唑(36 μL，0.45 mmol)。氯胺基磷酸酯C (69 mg，0.225 mmol)將溶解於無水THF (0.25 mL)中且逐滴添加至核苷混合物中。當藉由LCMS確認反應完成時，反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液、飽和NaCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物相繼用0-5% MeOH/CH2 Cl2 溶離經歷矽膠層析，接著經歷製備型HPLC，得到產物(20.9 mg，25%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.31-6.97 (m, 7H), 4.94 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.43 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.30-1.18 (m, 9H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.8。LCMSm/z 561.0 [M+H], 559.0 [M-H]。 實例12. (2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸2-乙基丁酯(化合物9) 可藉由下文所描述之若干方法製備化合物9。 程序1根據與關於化合物8 之製備相同的方法自化合物1及氯化處理物B 製備。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.87 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.50-3.80 (m, 7H), 1.45-1.24 (m, 8H), 0.95-0.84 (m, 6H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.7。LCMSm/z 603.1 [M+H], 601.0 [M-H]。 程序2 ( 2S )- 2 -((((( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 4 - 胺基吡咯并 [ 2 , 1 - f ][ 1 , 2 , 4 ] 三嗪 - 7 - 基 )- 5 - 氰基 - 3 , 4 - 二羥基四氫呋喃 - 2 - 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丙酸 2 - 乙基丁酯 。(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯(1.08 g，2.4 mmol)溶解於無水DMF (9 mL)中且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌。將(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈(350 mg，1.2 mmol)一次性添加至反應混合物中。接著經10分鐘向反應物中逐滴添加氯化第三丁基鎂於THF中之溶液(1 M，1.8 mL，1.8 mmol)。攪拌反應物2小時，此時反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×15 mL)及飽和氯化鈉水溶液(15 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得油藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯(311 mg，43%，1:0.4非對映異構混合物(磷))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.78 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.71, 3.65。LCMSm/z 603.1 [M+H], 600.9 [M-H] HPLC (8.5分鐘內2-98%MeCN-H2 O梯度(具有0.1% TFA調節劑)，1.5 mL/min，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6 μm 100 Å，4.6×100 mm)tR =5.544 min，5.601 min 分離(S)及(R)非對映異構體 (2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯溶解於乙腈中。所得溶液裝載至Lux Cellulose-2對掌性管柱上，在乙腈中平衡，且用等度乙腈/甲醇(95:5體積/體積)溶離。第一溶離非對映異構體具有17.4分鐘之滯留時間，且第二溶離非對映異構體具有25.0分鐘之滯留時間。 第一溶離非對映異構體為(S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯： 1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.36 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (br t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.11 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.17 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 1.48 (sep,J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.34 (p,J = 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 6H).31 PNMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.71 (s)。HPLC (8.5分鐘內2-98% MeCN-H2 O梯度(具有0.1% TFA調節劑)，1.5 mL/min，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6 μm 100 Å，4.6×100 mm)tR = 5.585 min。 第二溶離非對映異構體為(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯： 1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 1.47 (sep,J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 7H), 0.87 (t,J = 7.5 Hz, 6H).31 PNMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.73 (s)。HPLC (8.5分鐘內2-98% MeCN-H2 O梯度(具有0.1% TFA調節劑)，1.5 mL/min，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6 μm 100 Å，4.6×100 mm)tR = 5.629 min。 實例13. (2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸乙酯(化合物10)(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸乙酯之製備描述於下文中。 程序1. 經由氯化處理物A製備使用與用於化合物8 之製備相同的方法自化合物1及氯化處理物A 製備。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.32-6.97 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 4.43-4.08 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 6H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.7。LCMSm/z 547.0 [M+H], 545.0 [M-H]。 程序2. 經由硝基-苯化合物L製備化合物1 (50 mg，0.17 mmol)溶解於NMP-THF (1:1 mL)中且用冰浴冷卻。接著經5分鐘添加tBuMgCl (0.257 mL，0.257 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。接著添加化合物L (根據US20120009147製備，74.6 mg，0.189 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在30分鐘之後，藉由HPLC (10至80%乙腈/水)純化反應混合物，得到呈黃色固體狀之化合物29 。固體藉由矽膠層析(0至20% MeOH/DCM)進一步純化，得到化合物29 (23 mg，24%，呈非對映異構體之2.5:1混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.70 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (dddd,J = 9.7, 7.9, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dt,J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (ddq,J = 14.3, 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 5H).31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.73 , 3.68。MS m/z = 547 (M+1)+ 。 實例14. (2S)-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸乙酯(化合物11)使用與化合物8 之製備相同的方法，自化合物2及氯化處理物A 製備化合物11 。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.91 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 4.50-4.15 (m, 4H), 4.12-3.90 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 6H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.8。LCMSm/z 549.0 [M+H], 547.1 [M-H]。 實例15. (2S,2'S)-2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氮二基)二丙酸二乙酯(化合物12)核苷1 (14.6 mg，0.05 mmol)溶解於無水磷酸三甲酯(0.5 mL)中且在室溫下在N2 (g)下攪拌。添加POCl3 (9.2 μL，0.1 mmol)且攪拌混合物60分鐘。相繼添加丙胺酸乙酯鹽酸鹽(61 mg，0.4 mmol)及Et3 N (70 μL，0.5 mmol)。攪拌所得混合物15分鐘，且接著再添加Et3 N (70 μl，0.5 mmol)以使溶液pH值為9-10。攪拌混合物2小時，且接著用EtOAc稀釋，相繼用飽和NaHCO3 水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物經歷製備型HPLC (C18 管柱)，得到產物12 (5.5 mg，16%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 7H), 3.83 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 12H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 13.8。LCMSm/z 570.0 [M+H], 568.0 [M-H]。 實例16. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙炔基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(化合物13)(2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙炔基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇之製備描述於下文中。核苷醇(0.6 g，1.08 mmol)(如化合物1合成中所描述製備)溶解於無水THF (8 mL)中且置放在N2 (g)下。攪拌反應混合物且冷卻至0℃，且接著用乙炔基溴化鎂於THF中之0.5 N溶液 (17.2 mL，17.2 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加AcOH (1.5 mL)以淬滅反應物。在減壓下濃縮混合物且殘餘物再溶解於CH2 Cl2 中。溶液用0至80% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠塞，得到呈粗混合物形式之標題產物。LCMSm/z 579 [M+H]。粗乙炔基醇(0.624 g，1.08 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (10 mL)中且置放在N2 (g)下。攪拌混合物且添加磺酸(0.2 mL，2.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。當藉由LCMS確認完成時，添加Et3 N (0.56 mL)以淬滅反應物。反應物在減壓下濃縮且殘餘物用0至75% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到呈端基異構體之混合物形式之乙炔基核苷(0.200 g，33%，經2個步驟)。LCMSm/z 561 [M+H]。三苯甲基核苷(0.650 g，1.16 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (30 mL)中且在N2 (g)下冷卻至-78℃。添加三溴化硼溶液(1 N於CH2 Cl2 中，5.5 mL)且在至78℃下攪拌反應混合物1小時。添加MeOH溶液(10 mL)及吡啶(2 mL)以淬滅反應物且使混合物升溫至室溫。混合物在減壓下濃縮且經歷製備型HPLC，得到α-端基異構體(20 mg)及β-端基異構體13 (110 mg)。(β- 端基異構體 )1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85-3.91 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。(α- 端基異構體 )1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J = 0.6 Hz, 1H)。LCMSm/z 291 [M+H]。 實例17. (2R,3R,4R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1,3,4-參(苯甲氧基)己烷-2,5-二醇(化合物14)(2R,3R,4R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1,3,4-參(苯甲氧基)己-2,5-二醇之製備描述於下文中。來自化合物1合成之三苯甲基醇(0.250 g，0.453 mmol)溶解於無水THF (25 mL)中且在N2 (g)下攪拌。反應混合物冷卻至0℃且接著添加甲基氯化鎂於THF (1.2 mL，3.62 mmol)中之3.0 N溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加乙酸(1.5 mL)以淬滅反應物，且接著在減壓下濃縮混合物。殘餘物再溶解於CH2 Cl2 中且用0至80% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠塞。接著粗產物(0.452 g)未經進一步純化即用於下一反應中。LCMSm/z 569 [M+H]。粗甲基核苷(0.452 g，0.796 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (20 mL)中且在N2 (g)下攪拌。添加甲烷磺酸(0.2 mL，2.78 mmol)且在室溫下攪拌反應物12小時。添加Et3 N (0.56 mL)以淬滅反應物且接著在減壓下濃縮混合物。殘餘物用0至75% EtOAc/己烷溶離經歷矽膠層析，得到呈端基異構體之混合物形式之產物(0.20 g，46%，經2個步驟)。LCMSm/z 551 [M+H]。三苯甲基核苷(0.20 g，0.364 mmol)溶解於AcOH (30 mL)中且裝在Pd/C (Degussa)(400 mg)。經攪拌之混合物用N2 (g)沖洗三次且接著引入H2 (g)。在H2 (g)下攪拌反應物2小時，且接著藉由過濾移除催化劑。在減壓下濃縮溶液且殘餘物再溶解於H2 O中。溶液在中性條件下經歷製備型HPLC，得到α-端基異構體及β-端基異構體14 ，81%產率。(α - 端基異構體 )1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.95 (m, 1H), 3.58-3.86 (dd, 2H), 1.50 (s, 3H)。(β - 端基異構體 )1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.63-3.82 (dd, 2H), 1.67 (s, 3H)。LCMSm/z 281 [M+H]。 實例18. S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氧基)雙(乙-2,1-二基)雙(2,2-二甲基硫代丙酸酯)(化合物15)核苷1 (0.028 g，0.096 mmol)溶解於磷酸三甲酯(1 mL)中。在N2 (g)下攪拌反應物且接著用1H-四唑(0.021 g，0.29 mmol)處理。反應混合物冷卻至0℃且添加膦(Nucleoside Nucleotides, Nucleic acids; 14; 3-5; 1995; 763 - 766. Lefebvre, Isabelle；Pompon, Alain；Perigaud, Christian；Girardet, Jean-Luc；Gosselin, Gilles；等人)(87 mg，0.192 mmol)。攪拌反應物2小時，且接著用30%過氧化氫(0.120 mL)淬滅。在室溫下攪拌混合物30分鐘且接著用飽和硫代硫酸鈉水溶液(1 mL)處理。攪拌混合物10分鐘，且接著在減壓下濃縮。殘餘物經歷製備型HPLC以分離標題產物15 。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (bs, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (bs, 1H), 3.11 (m, 4H), 1.24 (s, 9H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 CN) δ -1.85 (s)。LCMSm/z 661 [M+H]。 實例19. S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-乙炔基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氧基)雙(乙烷-2,1-二基)雙(2,2-二甲基硫代丙酸酯)(化合物16)除替代化合物13 作為起始核苷以外，使用與化合物15 相同的方法製備化合物16 。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.29 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14-4.33 (m, 5H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1.22 (s, 18H)。LCMSm/z 658.9 [M+]。Tr=2.31 實例20. 四氫三磷酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物17)使用與化合物6 之製備類似的程序由化合物1製備化合物17 。以鈉鹽形式分離產物。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.76 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H).31 P NMR (121.4 MHz, D2 O) δ -5.4 (d, 1P), -10.8 (d, 1P), -21.1 (t, 1P)。LCMSm/z 530 [M-H], 531.9 [M+H] Tr = 0.22 min。HPLC 離子交換 Tr=9.95 min。 實例21. 四氫三磷酸((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-乙炔基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物18)使用與化合物6 之製備類似的程序由化合物13 製備化合物18。以TEA鹽形式分離產物。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 20H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 30H).31 P NMR (121.4 MHz, D2 O) δ -10.8 (d, 1P), -11.2 (d, 1P), -23.2 (t, 1P)。LCMSm/z 530.8 [M+H], Tr = 0.46。HPLC 離子交換 Tr = 9.40 min。 實例22. 四氫三磷酸((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物19)使用與化合物6 之製備類似的程序由化合物14 製備化合物19 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) d 7.78 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 1.54 (s, 3H).31 P NMR (161 MHz, D2 O) δ -10.6 (m), -23.0 (m)。LCMSm/z 521.0 [M+H]。 實例23. 四氫三磷酸((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物20)使用與化合物6 之製備類似的程序由化合物2製備化合物20 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) d 7.78 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 53, 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H).31 P NMR (161 MHz, D2 O) δ -5.7 (d, 1P), -11.0 (d, 1P), -21.5 (t, 1P)。LCMSm/z 533.9.0 [M+H], 532.0 [M-H] Tr = 1.25 min。HPLC 離子交換 Tr=11.0 min。 實例24. (2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸乙酯(21)(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸乙酯之製備描述於下文中。 製備(S)-2-胺基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽L-苯丙胺酸(5 g，30 mmol)溶解於EtOH (30 mL)中。在室溫下向反應物中添加TMSCl (6.915 mL，54 mmol)。反應容器裝配有回流冷凝器且將反應物置放於80℃浴液中。攪拌反應物隔夜。第二天，反應物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且所得殘餘物溶解於Et2 O中。過濾所得漿料且分離固體用Et2 O進一步洗滌。將經洗滌之固體置放於高真空中，得到實例(S)-2-胺基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽(6.86 g，99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 3H), 7.30 (m, 5H), 4.24 (AB X ,JAX = 7.8 Hz,JBX = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.17, 3.05 ( AB X, JAB = -14 Hz, JBX = 5.8 Hz, JAX = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t,J =6.8 Hz, 3H)。 製備(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸乙酯(化合物D)(S)-2-胺基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.01 g，4.41 mmol)溶解於DCM (50 mL)中。此溶液冷卻至0℃且添加PhOP(O)Cl2 (0.656 mL，4.41 mmol)，接著經5分鐘緩慢添加Et3 N (1.62 mL，11.5 mmol)。移除冷浴且反應物升溫至室溫且攪拌80分鐘時間。添加p - NO2 PhOH (0.583 g，4.19 mmol)，接著再添加Et3 N (0.3 mL，2.1 mmol)。藉由LC/MS監測反應進程。反應完成時，用Et2 O稀釋且藉由過濾移除所得固體。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(25 g乾燥負載筒，120 g管柱；溶離劑：100%己烷緩慢變成55% EtOAc/己烷)分離化合物D (1.25 g，60%，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.17 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.09-7.25 (m, 10H), 4.17 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.14 (m, 3H).31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -1.479 (s), -1.719 (s)。MSm/z = 471.01 [M+1]。 製備(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸乙酯(化合物21)化合物1 (0.030 g，0.103 mmol)溶解於DMF (1 mL)中且接著添加THF (0.5 mL)。以逐滴方式在劇烈攪拌下向反應物中添加t - BuMgCl (1 M/THF，154.5 μL，0.154 μmol)。在室溫下攪拌所得白色漿料30分鐘。在室溫下以逐滴方式向反應物中添加化合物D (0.058 g，0.124 mmol)於in THF (1 mL)中之溶液。藉由LC/MS監測反應進程。當反應進行至50%轉化時，反應物在冰浴中冷卻且用冰乙酸(70 μL)淬滅。濃縮反應物且藉由逆相HPLC自殘餘物分離化合物21 (22 mg，34%，呈非對映異構體之2.6:1混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.09-7.30 (m, 8H), 7.01, (t,J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78-4.01 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.04 (m, 3H).31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.69 (s), 3.34 (s)。MSm/z = 623.0 [M+H]。 實例25. (2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸乙酯(22)(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸乙酯之製備描述於下文中。 製備(2S)-3-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丁酸乙酯(化合物E)(S)-2-胺基-3-甲基丁酸乙酯(0.351 g，1.932 mmol)溶解於DCM (17 mL)中。此溶液在冰浴中冷卻且添加PhOP(O)Cl2 (0.287 mL，1.932 mmol)，接著經5分鐘緩慢添加Et3 N (1.62 mL，11.4 mmol)。移除冷浴且使反應物升溫至室溫且攪拌1小時時間。添加p - NO2 PhOH (0.255 g，1.836 mmol)，且藉由LC/MS監測反應進程。反應完成時，混合物用Et2 O稀釋，且藉由過濾移除所得固體。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(12 g乾燥負載筒，80 g管柱；溶離劑：100%己烷緩慢變成55% EtOAc/己烷)分離化合物E (0.642 g，79%，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 7.40 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 6.60 (quart,J = 11.6 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 1.93 (m , 1H), 1.11 (m, 3H), 0.79 (m, 6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -0.342 (s), -0.578 (s)。MSm/z = 422.9 [M+H]。 製備(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸乙酯(化合物22)化合物1 (0.040 g，0.137 mmol)溶解於NMP (1.5 mL)中且接著添加THF (0.25 mL)。此溶液在冰浴中冷卻且以逐滴方式在劇烈攪拌下添加t - BuMgCl (1 M/THF，425.7 μL，0.426 μmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌所得白色漿料15分鐘。在室溫下以逐滴方式向反應物中添加化合物E (0.081 g，0.192 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。藉由LC/MS監測反應進程。當反應進行至50%轉化時，反應物在冰浴中冷卻且用冰乙酸(70 μL)淬滅。濃縮反應物且藉由逆相HPLC自殘餘物半純化化合物22 (22 mg，34%)。藉由矽膠管柱層析(12 g乾燥負載筒，40 g管柱；溶離劑：100% EtOAc緩慢變成10% MeOH/EtOAc)進一步純化半純材料，得到化合物22 (0.034 g，43%，呈非對映異構體之1.8:1混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (brs, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 5.87 (quart.J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.93-4.15 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 3H), 0.70-0.83 (m ,6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.59 (s), 4.47 (s)。MSm/z = 575.02 [M+H]。 實例26. (S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯(23)(S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯之製備描述於下文中。化合物1 (60.0 mg，206 µmol)溶解於NMP (0.28 mL)中。在室溫下，在氬氣氛圍下相繼添加THF (0.2 mL)及第三丁基氯化鎂(於四氫呋喃中之1.0 M溶液，0.309 mL)。在20分鐘之後，添加化合物F (根據Cho, A.等人J . Med . Chem . 2014 , 57製備, 1812-1825，81 mg，206 µmol)於THF (0.2 mL)中之溶液，且使所得混合物升溫至50℃。在3小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC (Phenominex Synergi 4μ Hydro-RR 80Å 150×30 mm管柱，5-100%乙腈/水梯度)直接純化，得到化合物23 (44 mg，38%，呈單一非對映異構體形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.91 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 (sept,J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.82 (dq,J = 9.7, 7.1 Hz, 2H), 1.27 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.18 (dd,J = 6.3, 4.8 Hz, 6H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.72 (s)。LC/MS: tR = 1.39 min, MSm/z = 561.11 [M+H]; LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50×4.6 mm；溶劑：具有0.1%乙酸之ACN、具有0.1%乙酸之水；梯度：0分鐘-2.0分鐘，2-100%ACN，2.0分鐘-3.05分鐘 100%ACN，3.05分鐘-3.2分鐘 100%-2% ACN，3.2分鐘-3.5分鐘 2% ACN (2 µl/min)。HPLC：tR =2.523 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50×4.6 mm；溶劑：具有0.1% TFA之ACN，具有0.1% TFA之水；梯度：0分鐘-5.0分鐘 2-98% ACN，5.0分鐘-6.0分鐘 98% ACN (2 mL/min)。 實例27. (2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸環丁酯(24)(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸環丁酯之製備描述於下文中。 製備(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸環丁酯(化合物G)二氯磷酸苯酯(1.49 mL，10 mmol)溶解於10 mL無水DCM中且在氮氛圍下在冰浴中攪拌。一次性添加L-丙胺酸異丁基酯鹽酸鹽(0.9 g，5 mmol)。接著逐滴添加三乙胺(765 µL，5.5 mmol)。攪拌反應物1小時。再逐滴添加三乙胺(765 µL，5.5 mmol)且攪拌反應物45分鐘。一次性添加對硝基苯酚(1.25 g，9 mmol)且攪拌30分鐘。添加三乙胺(765 µL，5.5 mmol)且攪拌反應混合物2小時。接著再添加對硝基苯酚(1.25 g，9 mmol)及三乙胺(765 µL，5.5 mmol)，且再攪拌反應物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。所得粗物質用EtOAc稀釋且用5%檸檬酸水溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(0-20-50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到化合物G (1.48 g，70%產率，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (m, 3H).31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ -1.36, -1.59。MSm/z = 420.9 [M+H]。 製備(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸環丁酯(化合物24)化合物1 (58 mg，0.2 mmol)與化合物G (101 mg，0.24 mmol)在2 mL無水DMF中混合。一次性添加氯化鎂(42 mg，0.44 mmol)。反應混合物加熱至50℃。添加DIPEA (87 µL，0.5 mmol)且在50℃下攪拌反應物2小時。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且相繼用5%檸檬酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(0-2-5% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到化合物24 (42 mg，37%產率，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 3H).31 P NMR (162 MHz, cd3 od) δ 3.70, 3.65。MSm/z = 573.0 [M+H]。 實例28. (2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸異丙酯(25)(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸異丙酯之製備描述於下文中。 製備(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸異丙酯(化合物H)二氯磷酸苯酯(718 µL，4.8 mmol)溶解於10 mL無水DCM中且在氮氣氛圍下在冰浴中攪拌。一次性添加L-苯丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(1 g，4.1 mmol)。再添加10 mL無水DCM。逐滴添加三乙胺(736 µL，5.3 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。接著再逐滴添加三乙胺(736 µL，5.3 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。接著再逐滴添加三乙胺(736 µL，5.3 mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。接著添加對硝基苯酚(600 mg，4.32 mmol)。接著移除冰浴且使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。再添加對硝基苯酚(50 mg)及三乙胺(736 µL，5.3 mmol)且攪拌反應混合物1小時。 接著在減壓下濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋且用5%檸檬酸水溶液洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱(0-15% EtOAc/己烷)純化，得到化合物H (1.57 g，68%產率，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (m, 2H), 7.38 - 7.13 (m, 10H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.02 (dd,J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 6H).31 P NMR (162 MHz, cdcl3) δ -2.96, -2.98。MSm/z = 485.0 [M+H]。 製備(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸異丙酯(化合物25)混合化合物1 (58 mg，0.2 mmol)及化合物H (116 mg，0.24 mmol)且添加2 mL無水DMF。在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌反應混合物。經3分鐘逐滴添加含1 M tBuMgCl之於THF (300 µL，0.3 mmol)且接著攪拌反應混合物16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且相繼用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(0-5% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到化合物25 (40 mg，32%產率，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 8H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 1.06 (m, 3H).31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.63, 3.25。MSm/z = 637.0 [M+H]。 實例29. (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸甲酯(26)(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸酯之製備描述於下文中。化合物1 (100 mg，0.34 mmol)溶解於THF (2 mL)中且用冰水浴冷卻。接著緩慢地逐滴添加1 M t-BuMgCl (0.52 mL，0.77 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著，經5分鐘添加含化合物I (根據WO 2012142085製備，219 mg，0.52 mmol)之THF (2 mL)且在室溫下攪拌所得混合物24小時。接著反應混合物用EtOAc稀釋，在冰-水浴中冷卻，用NaHCO3 (2 mL)洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所得混合物藉由矽膠管柱層析(0至20% MeOH/DCM)及製備型-HPLC(10至80%乙腈/水)來純化，得到化合物26 (12 mg，6.6%，呈單個非對映異構體形式)。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.29 (dd,J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.79 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (ddq,J = 10.8, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (dq,J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.27 (dd,J = 7.2, 1.1 Hz, 3H)。MS m/z = 533 (M+1)+ 。 實例30. 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-新戊酯(27)2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-新戊酯之製備描述於下文中。將化合物1 (100 mg，0.34 mmol)溶解於THF (2 mL)中且在冰水浴下冷卻。接著緩慢逐滴添加1M t-BuMgCl (0.52 mL，0.77 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著經5分鐘添加化合物J (根據WO2012075140製備，248 mg，0.52 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物24小時用EtOAc稀釋，在冰水浴下冷卻用NaHCO3 水溶液(2mL)處理用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得混合物藉由矽膠管柱層析(0至20% MeOH/DCM)及製備型HPLC(10至80%乙腈/水)來純化，得到化合物27 (12 mg，10%，呈單個非對映異構體形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.78 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (tdd,J = 10.0, 4.9, 2.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (dq,J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 1.31 (dd,J = 7.2, 1.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。MS m/z = 589 (M+1)+ 。 實例31. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基))丙酸(2S)-環戊酯(28)2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環戊酯之製備描述於下文中。將化合物1 (100 mg，0.34 mmol) 溶解於THF (2 mL)中且在冰水浴下冷卻。接著緩慢逐滴添加1M t-BuMgCl (0.52 mL，0.77 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著經5 min添加於THF (2 mL)中之化合物K (根據WO2012075140製備，247 mg，0.52 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物24小時，用EtOAc稀釋，在冰-水浴下冷卻，用NaHCO3 水溶液(2 mL)處理，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得混合物藉由矽膠管柱層析(0至20% MeOH/DCM)及製備型HPLC(10至80%乙腈/水)來純化，得到實例28 (47 mg，23%，呈非對映異構體之27:1混合物形式)。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (tdd,J = 7.6, 2.1, 1.1 Hz, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.78 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd,J = 10.6, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (dq,J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.81 (dtd,J = 12.5, 5.9, 2.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 6H), 1.21 (dd,J = 7.1, 1.2 Hz, 3H)。MS m/z = 587 (M+1)+ 。 實例32. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環己酯(29)2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環己酯之製備描述於下文中。在0℃下經5分鐘向化合物1 (50 mg，0.343 mmol)、化合物M (根據US20130143835製備，93 mg，0.209 mmol)及MgCl2 (24.5 mg，0.257 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中逐滴添加二異丙基乙胺(0.075 mL，0.43 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。接著用冰-水浴冷卻反應混合物，用1M檸檬酸(0.5 mL)處理，且藉由製備型HPLC(0至70% ACN/水)直接純化，得到化合物29 (20 mg，19%，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.78 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (td,J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd,J = 10.8, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.20 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 5H), 1.24 (s, 3H).31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.75。MS m/z = 601 (M+1)+。 實例33. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(30)2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯之製備描述於下文中。 製備2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯將三苯基膦(6.18 g，25.00 mmol)溶解於THF (30 mL)中。接下來，裝入DIAD (4.92 mL，25.00 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(5.08 g，25.00 mmol)溶解於THF (20 mL)中且添加至反應混合物中，之後添加乙醇(2.19 mL，37.49 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。減壓移除溶劑且將粗物質溶解於1:1 Et2 O:己烷(120 mL)中。濾出固體三苯基膦氧化物且減壓移除溶劑。將粗物質溶解於極少CH2 Cl2 中且藉由矽膠層析0-50%EtOAc/Hex純化，得到2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(2.71 g，47%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.18 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 製備2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(2.71g，11.72mmol)溶解於CH2 Cl2 (25mL)中且緩慢添加4N HCl之二噁烷溶液(25 mmol)且在室溫下攪拌。在1小時時，藉由TLC測定反應完成。減壓移除溶劑且使粗物質與Et2 O共蒸發兩次，接著置放於高真空下，得到2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.02g，102%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 3H), 4.18 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 製備2-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸乙酯(化合物N)將二氯磷酸苯酯(0.97 mL，6.50 mmol)及2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.09 g，6.50 mmol)溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加TEA (1.75 mL, 12.45 mmol)。移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物。在2小時之後，藉由31 P NMR測定胺基酸之添加完成。裝入對硝基苯酚(0.860 g，6.17 mmol)，之後添加TEA (0.87，7.69mmol)。在室溫下攪拌反應物。在2小時之後，藉由LCMS測定反應完成。用Et2 O稀釋反應物且濾出TEA*HCl鹽。濃縮粗物質且藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/Hex)純化，得到化合物N (1.79 g，68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 - 8.21 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 3H), 6.57 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 3.99 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.08 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d 6 ) δ -2.87。LC/MS: tR = 1.65 min, MSm/z = 408.97 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50×3.00 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈、含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-2.4 min 2-100% ACN，2.4 min-2.80 min 100% ACN，2.8 min-2.85 min 100%-2% ACN，2.85 min-3.0 min 2% ACN，在1.8 mL/min下。 製備2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物30)將化合物1 (66 mg，0.23mmol)溶解於NMP (2.0 mL)中。使混合物冷卻至0℃且緩慢添加tBuMgCl (1.0M THF溶液，0.34mL，0.34mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，接著添加化合物N (139 mg，0.34 mmol)溶解於THF (1.0 mL)中之溶液。移除冷浴且將反應物放置於經預加熱之50℃油槽中。在2小時之後，使反應物冷卻至室溫且用乙酸及甲醇淬滅。濃縮粗物質且藉由逆相HPLC在無改質劑下純化，得到化合物30 (32 mg，25%，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (m, 3H), 7.31 (q,J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.87 (d,J = 4.5, 1H), 6.80 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 11.7, 1H), 5.81 (d,J = 9.7, 1H), 5.35 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (dt,J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 1.10 (t,J = 7.1, 3H).31 P NMR (162 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45, 2.41。LC/MS: tR = 1.03 min, MSm/z = 561.03 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS 系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50×3.00 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈、含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-2.4 min 2-100% ACN，2.4 min-2.80 min 100% ACN，2.8 min-2.85 min 100%-2% ACN，2.85 min-3.0 min 2% ACN，在1.8mL/min下。 實例34. 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(31)2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯之製備描述於下文中。 製備2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯將三苯基膦(6.17 g，25.00 mmol)溶解於THF (30 mL)中。接下來，裝入DIAD (4.92 mL，25.00 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(5.07 g，25.00 mmol)溶解於THF (20 mL)中且添加至反應混合物中，之後添加異丙醇(1.91 mL，25.00 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。減壓移除溶劑且將粗物質溶解於1:1 Et2 O:己烷(120 mL)中 濾出固體三苯基膦氧化物且減壓移除溶劑。將粗物質溶解於極少CH2 Cl2 中且藉由矽膠層析(0-50%EtOAc/Hex)純化，得到2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(4.09 g，67%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.03 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.40 (d,J = 6.2 Hz, 9H), 1.24 (d,J = 6.3 Hz, 6H)。 製備2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(4.09 g，16.67 mmol)溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中且緩慢添加4N HCl之二噁烷溶液(50 mmol)且在室溫下攪拌。在1小時時，藉由TLC測定反應完成。減壓移除溶劑且使粗物質與Et2 O共蒸發兩次，接著置放於高真空下，得到2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽(3.06 g，101%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 3H), 4.96 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (d,J = 6.2 Hz, 6H)。 製備2-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯(化合物O)將二氯磷酸苯酯(0.83 mL, 5.58 mmol)及2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽(1.01 g，5.58 mmol)溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加TEA (1.61 mL, 11.45 mmol)。移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物。在2小時之後，藉由31 P NMR測定胺基酸之添加完成。裝入對硝基苯酚(0.74 g，5.30 mmol)，之後添加TEA (0.81，5.84 mmol)。在室溫下攪拌反應物。在2小時之後，藉由LCMS測定反應完成。用Et2 O稀釋反應物且濾出TEA*HCl鹽。濃縮粗物質且藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/Hex)純化，得到化合物O (1.45 g，62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (dd,J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.53 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 4.82 (七重峰,J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.09 (d,J = 6.3, 6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d 6 ) δ -2.84. LC/MS: tR = 1.73 min, MSm/z = 422.92 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC;；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50×3.00 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈、含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-2.4 min 2-100% ACN，2.4 min-2.80 min 100% ACN，2.8 min-2.85 min 100%-2% ACN，2.85 min-3.0 min 2% ACN，在1.8mL/min下。 製備2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(化合物31)將化合物1 (66 mg，0.23mmol)溶解於NMP (2.0 mL)中。使混合物冷卻至0℃且緩慢添加tBuMgCl (1.0M THF溶液，0.57 mL，0.57 mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，接著添加化合物O (143 mg，0.34 mmol)溶解於THF (1.0 mL)中之溶液。移除冷浴且將反應物放置於經預加熱之50℃油槽中。在2小時之後，使反應物冷卻至室溫且用乙酸及甲醇淬滅。濃縮粗物質且藉由逆相HPLC在無改質劑下純化，得到化合物31 (48 mg，37%，呈非對映異構體之混合物形式)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (m, 3H), 7.30 (td,J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 6.87 (d,J = 4.5, 1H), 6.80 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, 6.1 Hz, 1H), 5.75 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 1.18 - 1.04 (m, 6H)。31 P NMR (162 MHz, dmso) δ 2.47, 2.43。LC/MS: tR = 1.08 min, MSm/z = 575.06 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50×3.00 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈、含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-2.4 min 2-100% ACN，2.4 min-2.80 min 100% ACN，2.8 min-2.85 min 100%-2% ACN，2.85 min-3.0 min 2% ACN，在1.8mL/min下。 實例35. (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯(32)(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯之製備描述於下文中。 製備(3R,4R,5R)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮.使(3R,4R,5R)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇(15.0 g與MTBE (60.0 mL)、KBr (424.5 mg)、K2 HPO4 水溶液(2.5M，14.3 mL)及TEMPO (56 mg)組合。使此混合物冷卻至約1℃。緩慢逐份裝入漂白劑水溶液(7.9重量%)，直至如澱粉/碘化物測試所指示起始物質完全耗盡。分離各層，且用MTBE萃取水層。合併之有機相經MgSO4 乾燥且減壓濃縮，產生呈固體狀之產物。 製備(4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪)向4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪(10.03 g；74.8 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(70.27 g)之中冷溶液中逐份裝N-入碘代丁二醯亞胺(17.01 g；75.6 mmol)，同時保持內含物在約0℃下。反應完成時(在約0℃下約3小時)，將反應混合物轉移至1 M氫氧化鈉水溶液(11 g NaOH及276 mL水)中，同時保持內含物在約20-30℃下。在約22℃下攪動所得漿液1.5小時且接著過濾。用水(50 mL)沖洗固體且在約50℃下真空乾燥，產生呈固體狀之4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H)。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 149.1, 118.8, 118.1, 104.4, 71.9. MS m/z = 260.97 [M+H]。 經由(4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪)製備(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇在氮氣氛圍下向反應器中裝入碘代鹼2 (81 g)及THF (1.6 LV)。使所得溶液冷卻至約5℃，且裝入TMSCl (68 g)。接著緩慢裝入PhMgCl (345 mL，1.8 M THF溶液)，同時維持內部溫度約≤5℃。在約0℃下攪拌反應混合物30分鐘，且接著冷卻至約-15℃。緩慢裝入iPrMgCl-LiCl (311 mL，1.1 M THF溶液)，同時維持內部溫度在約-12℃下。在約-15℃下攪拌約10分鐘之後，使反應混合物冷卻至約-20℃，且裝入內酯1 (130 g)於THF (400 mL)中之溶液。接著在約-20℃下攪動反應混合物約1小時且用AcOH (57 mL)淬滅。使反應混合物升溫至約0℃且用NaHCO3 水溶液(5重量%，1300 mL)調節至pH 7-8。接著用EtOAc (1300 mL)稀釋反應混合物，且分離有機層及水層。用1N HCl (1300 mL)、NaHCO3 水溶液(5重量%，1300 mL)及鹽水(1300 mL)洗滌有機層，且接著經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析使用MeOH及EtOAc之混合物組成之梯度純化，得到產物。 製備((2S)-2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯) (Sp及Rp之混合物)：使L-丙胺酸2-乙基丁酯鹽酸鹽(5.0 g，23.84 mmol)與二氯甲烷(40 mL)組合，冷卻至約-78℃，且添加二氯磷酸苯酯(3.65 mL，23.84 mmol)。在約-78℃下經約60分鐘添加三乙胺(6.6 mL，47.68 mmol)且在環境溫度下攪拌所得混合物3小時。使反應混合物冷卻至約0℃且添加五氟苯酚(4.4 g，23.84 mmol)。經約60分鐘添加三乙胺(3.3 mL，23.84 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物約3小時且減壓濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用碳酸鈉水溶液洗滌若干次，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用EtOAc及己烷之梯度(0至30%)來純化。減壓濃縮含有產物之溶離份，得到呈固體狀之(2S)-2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 8H), 1.40 - 1.31 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 12H)。31 P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -1.52。19 F NMR (377 MHz, 氯仿-d) δ -153.63, -153.93 (m), -160.05 (td, J = 21.9, 3.6 Hz), -162.65 (qd, J = 22.4, 20.5, 4.5 Hz)。MS m/z = 496 [M+H]。 製備標題化合物(Sp 及Rp 之混合物)：在環境溫度下組合核苷(29 mg，0.1 mmol)及磷醯胺(60 mg，0.12 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。緩慢添加氯化第三丁基鎂(1M THF溶液，0.15 mL)。在約1小時之後，用乙酸乙酯稀釋反應物，用檸檬酸水溶液(5重量%)、飽和NaHCO3 水溶液及飽和鹽水溶液洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用甲醇及CH2 Cl2 之梯度(0至5%)來純化。減壓濃縮含有產物之溶離份，得到產物。 製備(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈：在環境溫度下向(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈(5.8 g，0.02 mol)、2,2-二甲氧基丙烷(11.59 mL，0.09 mol)及丙酮(145 mL)之混合物中添加硫酸(18 M，1.44 mL)。使混合物升溫至約45℃。在約30分鐘之後，使混合物冷卻至環境溫度且添加碳酸氫鈉(5.8 g)及水(5.8 mL)。在15分鐘之後，減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)及水(50 mL)中。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗物質(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.00 (dd,J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。MS m/z = 332.23 [M+1]。 製備(2S)-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯：在環境溫度下使乙腈(100 mL)與(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-胺基)丙酸2-乙基丁酯(9.6 g，21.31 mmol)、基質醇(6.6 g，0.02 mol)、氯化鎂(1.9 g，19.91 mmol) 組合。攪動混合物約15分鐘且添加N , N -二異丙基乙胺(8.67 mL，49.78 mmol)。在約4小時之後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應物，冷卻至約0℃且與檸檬酸水溶液(5重量%，100 mL)組合。用檸檬酸水溶液(5重量%，100 mL)及氯化銨飽和水溶液(40 mL)、碳酸鉀水溶液(10重量%，2×100 mL)及飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌有機相。有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.34 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 (dd,J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (dd,J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (dq,J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 7H), 0.86 (t,J = 7.4 Hz, 6H)。MS m/z = 643.21 [M+1]。 製備(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁酯(化合物32)使粗縮丙酮化物(12.85 g)與四氫呋喃(50 mL)組合且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(100 mL)中，冷卻至約0℃且緩慢添加濃HCl (20 mL)。使混合物升溫至環境溫度。在如HPLC分析所指示起始縮丙酮化物耗盡之後，依序添加水(100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)。用乙酸乙酯(100 mL)萃取混合物，用飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用甲醇及乙酸乙酯之梯度(0至20%)來純化。減壓濃縮含有產物之溶離份，得到產物。 B. 抗病毒活性 本發明之另一態樣係關於抑制病毒感染之方法，其包含用本發明之組合物治療懷疑需要此類抑制之樣品或個體的步驟。 在本發明之情形中，懷疑含有病毒之樣品包括天然或人造物質，諸如活生物體；組織或細胞培養物；生物樣品，諸如生物材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊髓液、淚液、痰、唾液、組織樣品及其類似物)；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產物樣品，諸如細胞(尤其合成所需醣蛋白之重組細胞)之提取物；及其類似物。通常，將懷疑樣品含有可病毒感染之生物體，通常為病原性生物體，諸如腫瘤病毒。樣品可包含於任何包括水及有機溶劑/水混合物之培養基中。樣品包括活生物體，諸如人類，及人工材料，諸如細胞培養物。 若需要，在施用組合物之後，本發明之化合物之抗病毒活性可藉由任何方法(包括直接及間接偵測此類活性之方法)觀測。涵蓋用於測定此類活性之定量、定性及半定量方法。典型地，應用一種上述篩選方法，然而，任何其他方法(諸如觀測活有機體之生理學特性)亦可適用。 可使用已知的標準篩選方案量測本發明之化合物之抗病毒活性。舉例而言，可使用以下一般方案量測化合物之抗病毒活性： HCS：高含量成像 HeLa：Hela上皮細胞(子宮頸癌瘤) 實例36. 拉沙病毒及胡寧病毒抗病毒活性及細胞毒性分析 量測化合物1、化合物9及化合物32針對拉沙病毒(LASV)及胡寧病毒(JUNV)之抗病毒活性。所有用野生型病毒進行之研究係在美國陸軍傳染病醫學研究所(US Army Medical Research Institute for Infectious Diseases；USAMRIID)，在生物安全4級封鎖(BSL-4)情況下進行。在猶他州大學(Utah State University)，在BSL-2實驗室中進行用，JUNV之滅毒株進行之抗病毒分析。進行HeLa細胞之拉沙病毒抗病毒分析。在Vero及HeLa細胞中進行胡寧病毒抗病毒分析。 使用高含量成像系統，在BSL-4安全殼中在384或96孔盤中進行抗病毒分析以定量病毒抗原產生作為病毒複製之量測。各盤上包括「無病毒」對照物(第2欄)及「1% DMSO」對照物(第3欄)以分別測定0%及100%病毒複製信號。用於偵測病毒抗原之初級抗體為mm L52-161-6抗GP；LASV及mmY-GQC03_BF11抗-GP；JUNV且使用DyLight 488抗小鼠-IgG作為二級偵測抗體。初級抗體在阻斷緩衝液(具有3% BSA之1×PBS)中稀釋1000倍且添加至分析盤之各孔中。分析盤在室溫下培育60分鐘。移除初級抗體且用1×PBS洗滌細胞3次。二級抗體在阻斷緩衝液中稀釋1000倍且添加至分析盤中之各孔中。分析培養盤在室溫下培育60分鐘。使用在1×PBS中稀釋之Draq5 (Biostatus, Shepshed Leicestershire, UK，目錄號DR05500)將細胞核染色。使用10x空氣目標，使用Perkin Elmer Opera共焦顯微鏡(Perkin Elmer, Waltham, MA)獲得細胞影像以收集五個影像/孔。藉由在488 nm波長下量測螢光發射來定量病毒特異性抗原且藉由在640 nm波長下量測螢光發射來定量細胞核。所有抗病毒分析之Z'值皆＞0.3。 相對於0%及100%抑制對照物計算各測試濃度之抑制百分比，且藉由非線性回歸測定各化合物之EC50 值作為化合物抑制病毒複製達50%之有效濃度。 實例37. 胡寧病毒分析-Vero Vero或Vero E6細胞在100 μL MEM+2% FBS中，以20,000個細胞/孔接種於96孔盤中。在DMSO中稀釋之化合物與120 μL MEM+2% FBS混合。將100 μL各測試化合物轉移至96孔盤之2個孔中。添加20 μL於MEM+20% FBS中之病毒溶液使得最終測試濃度為47、4.7、0.47、0.047 μM且感染倍率為0.003 pfu/細胞。培育測試培養盤直至未經處理之病毒對照物達到最大細胞病變作用(CPE)(5至7天)。接著，培養盤用中性紅色染料染色2小時，接著在檸檬酸鹽/乙醇緩衝液中溶離且在分光光度計上在540 nm下讀取。藉由回歸分析計算EC50 值，作為降低病毒誘導之CPE達50%所需之測試化合物之濃度(藉由中性紅色染色量測)。 實例38. 胡寧病毒分析-HeLa HeLa細胞以2000個細胞/孔接種於384孔盤中且如章節3.2.1中所描述向分析盤中添加化合物。將分析培養盤轉移至BSL-4套件中且用0.3 pfu/細胞JUNV感染，其引起約50%細胞在48小時週期中表現病毒抗原。培育分析盤48小時且使用識別病毒醣蛋白之抗體，藉由免疫染色定量病毒複製。 實例39. 拉沙病毒分析 HeLa細胞以2000個細胞/孔接種於384孔盤中且如章節3.2.1中所描述向分析盤中添加化合物。將分析培養盤轉移至BSL-4套件中且用0.1 pfu/細胞LASV感染，其引起＞60%細胞在48小時週期中表現病毒抗原。培育分析盤48小時且使用識別病毒醣蛋白之抗體，藉由免疫染色定量病毒複製。 表2：拉沙病毒及胡寧病毒抗病毒分析 表2：化合物1、9及32針對沙狀病毒之活體外抗病毒活性 N.D. 未測定 JUNV=胡寧病毒，LASV=拉沙病毒 實例40. MERS-CoV及SARS-CoV抗病毒活性及細胞毒性分析 量測化合物9及化合物32針對MERS病毒(MERS-CoV)及SARS病毒(SARS-CoV)之抗病毒活性。 在USAMRIID及教堂山(Chapel Hill)的北卡羅萊納州立大學進行抗病毒分析。 實例41. MERS-CoV抗病毒分析(USAMRIID) 在384孔培養盤中接種Vero E6細胞且使用HP D300 Digital Dispenser (Hewlett-Packard, Palo Alto, CA)藉由直接滴定向分析盤中添加化合物32或化合物9之連續稀釋物。將培養盤轉移至BSL-4套件中且用MERS-CoV (Strain Jordan N3)在每細胞0.5溶菌斑形成單位(pfu)之感染倍率下感染。培育受感染之培養物48小時。藉由在用針對MERS-CoV刺突(S)蛋白質之抗體免疫染色之後定量病毒特異性抗原之含量來測定經化合物處理及經對照媒劑處理之培養物中之病毒複製量。初級抗體(40069-RP02 rb-HCoV-EMC/2012刺突(S)蛋白質)在阻斷緩衝液(具有3% BSA之1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS))中稀釋1000倍且添加至分析盤之各孔中。分析盤在室溫下培育60分鐘。移除初級抗體且用1× PBS洗滌細胞3次。二級偵測抗體為與Dylight488結合之抗兔IgG (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA，目錄號405310)。二級抗體在阻斷緩衝液中稀釋1000倍且添加至分析盤中之各孔中。分析盤在室溫下培育60分鐘。細胞核使用在1× PBS中稀釋之Draq5 (Biostatus, Shepshed Leicestershire, UK，目錄號DR05500)染色。細胞用CellMask Deep Red(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA，目錄號C10046)計數染色以增強細胞室之偵測。使用10×空氣物鏡，使用Perkin Elmer Opera共焦顯微鏡(Perkin Elmer, Waltham, MA)獲得細胞影像以收集5個影像/孔。藉由在488 nm波長下量測螢光發射來定量病毒特異性抗原且藉由在640 nm波長下量測螢光發射來定量細胞核。進行高含量圖像分析以定量受感染細胞百分比及細胞存活率。使用GeneData Screener軟體，應用用於曲線擬合策略之雷文柏格-馬括特演算法(Levenberg-Marquardt algorithm)進行用於測定EC50 值之劑量反應分析。 實例42. MERS-CoV及SARS-CoV抗病毒分析 自肺組織分離之HAE細胞培養物在空氣液體界面處培養6週以促進分化。在37℃下，在感染之前24小時及1小時用1× PBS洗滌HAE培養物之頂端表面＞1小時。使用表現紅色螢光蛋白之重組型MERS-CoV (MERS-CoV RFP)及表現綠色螢光蛋白之SARS-CoV (SARS-CoV GFP)在0.1 pfu/細胞之感染倍率下頂端感染經分化之HAE培養物。為了感染HAE培養物，移除頂端洗滌物，添加病毒接種物，且在37℃下培育經接種之培養物2.5小時。移除接種物，且用500 µL 1× PBS洗滌HAE培養物之頂端表面3次以移除殘餘病毒。以10 μM起始，一式三份地製備化合物9之五份3倍連續稀釋物且在感染之前約30分鐘添加至培養物之底外側上的HAE ALI培養基中。在48小時培育之後，藉由細胞培養物之螢光成像來評估病毒複製。此外，藉由Vero細胞單層上之溶菌斑分析，藉由量測HAE頂端洗滌物中感染性病毒之產生及藉由即時PCR分析定量來自總細胞RNA之病毒RNA產生來定量病毒複製。 表3：MERS抗病毒分析 表3：化合物32之針對冠狀病毒之活體外抗病毒活性 MERS=中東呼吸道症候群 實例43. MERS-CoV及SARS-CoV即時PCR分析 在感染後48小時，在500 µL TRIzol中收集來自上述抗病毒分析之初級HAE培養物。使用Direct-zol RNA MiniPrep套組(Zymo Research Corporation, Irvine, CA, USA)純化RNA。使用SuperScript III (Life Technologies, Grand Island, NY, USA)產生各樣品之第一股cDNA ，同時在55℃下培育。在第一股cDNA產生之後，使用以下引子藉由即時PCR定量ORF1 (基因體RNA)及ORF8或ORF9 (分別為MERS-CoV及SARS-CoV次基因組RNA)：MERS-CoV：正向前導子(5'-GAA TAG CTT GGC TAT CTC AC-3')、反向ORF1 (5'-CAC AAT CCC ACC AGA CAA-3')、反向ORF8 (5'-TTG TTA TCG GCA AAG GAA AC-3')；及SARS-CoV：正向前導子(5'-AGC CAA CCA ACC TCG ATC TCT TGT-3')、反向ORF1 (5'-TGA CAC CAA GAA CAA GGC TCT CCA-3')、反向ORF9 (5'-ATT GGT GTT GAT TGG AAC GCC CTG-3')。使用以下引子針對GAPDH正規化讀數：正向GAPDH (5'-TGC ACC ACC AAC TGC TTA GC-3')及反向GAPDH (5'-GGC ATG GAC TGT GGT CAT GAG-3')。使用ΔΔCt方法{10431}，結果表示為經處理對比未經處理之細胞中，病毒ORF1及ORF8編碼RNA (MERS-CoV)/及ORF9編碼RNA (SARS-CoV)複本數之log10倍變化。 實例44. Calu-3 2B4細胞中之活體外功效 在感染之前48小時，將Calu-3 2B4細胞以5×104 個細胞/孔塗於96孔黑色器壁透明底部培養盤中。在感染之前24小時，更換培養基。20 mM 化合物32之儲備液在100%DMSO中以3倍遞增連續稀釋，以獲得十點連續稀釋物。在DMEM 10% FBS及1%抗生素/抗黴素中稀釋MERS nLUC以實現0.08之感染倍率(MOI)。每藥物稀釋物一式三份地感染細胞，隨後抽吸病毒，沖洗培養物一次且添加含有藥物或媒劑之新鮮培養基。在感染後48小時，根據製造商方案在Spectramax (Molecular Devices)盤讀取器上經由奈米-螢光素酶分析(Promega)定量病毒複製。對於吾人之100%抑制對照物，經稀釋之MERS-nLUC暴露於短波UV光(LLC, Upland, CA)6分鐘以抑制病毒重複能力。對於吾人之0%抑制對照物，在媒劑存在下感染細胞。DMSO在所有條件下保持恆定為0.05體積% (v/v)。獲取來自每種條件下一式三份孔之值的平均值且與對照物比較以產生各藥物稀釋物之抑制百分比值。EC50 值定義為使病毒複製降低50%之濃度。使用GraphPad Prism 6.0 (La Jolla, CA)分析資料。使用劑量反應(可變斜率)方程式(四參數對數方程式)，藉由非線性回歸分析計算EC50 及CC50 值：Y=底部+(頂部+底部)/(1+10^((LogEC50 -X)×希爾斜率(Hill slope)))。「底部」及「頂部」值由最小及最大Y值定義。希爾斜率為用於定義劑量-反應曲線之陡度的參數。以兩次至四次獨立實驗之平均值形式計算EC50 及CC50 值。 表4：化合物1及化合物32之針對MERS-CoV及SARS-CoV之抗病毒活性及細胞毒性 1 所有值為來自＞3次獨立實驗之平均值。HAE=人類呼吸道上皮細胞。Calu-3=人類肺上皮細胞株Calu-3 (Calu3-2B4)。由三個供體進行HAE研究。 實例45. 酯酶缺失型(Ces1c -/-)小鼠中皮下化合物32針對嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)之評估 以遺傳方式刪除雄性及雌性小鼠(25-28週)之羧酸酯酶1C (Ces1c -/-)(Jackson Laboratories庫存號014096)。使用(Ces1c -/-)小鼠，因為嚙齒動物與其他動物物種相比在血漿中表現較高含量羧酸酯酶活性(降低化合物32之血漿半衰期)。羧酸酯酶1C之基因缺失改良化合物32之血漿穩定性，產生與在人類及其他動物物種中所觀測類似的藥物動力學概況。 研究設計展示於表4中。在3級動物生物安全(ABSL3)設施中進行功效研究。所有工作根據由實驗室動物護理評估及鑑定協會(Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care；AAALAC)及美國農業部(United States Department of Agriculture；USDA)設定之規章，在由UNC教堂山之機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准之方案下進行。 表4：實驗設計(皮下注射) 第1組(媒劑)、第2組(化合物32 BID 25 mg/kg)及第3組(化合物32 QD 50 mg/kg)經由鼻內途徑用暴露於104 pfu SARS-CoV/50 μl之氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉。第4組(媒劑)及第5組(化合物32 BID 25 mg/kg)保持未感染且用作對照物以用於完全主體體積描記法評估。媒劑包含於水中之12%磺基丁醚-β-環糊精(具有HCl/NaOH)，pH 5.0。在第0天，動物暴露於病毒。在感染後第2天及第5天，藉由過劑量異氟醚處死動物組且將肺之大左葉與玻璃珠一起置放於具有1 mL DPBS之2 mL螺帽試管中且在-80℃下冷凍直至藉由溶菌斑分析進行分析。下方右葉置放於10%緩衝福馬林中且在4℃下儲存直至組織學分析。 藉由完全主體體積描記法(WBP，Buxco肺功能測試系統，Data Sciences International)測定肺功能變化。在體積變化描記室中30分鐘環境適應之後，每2秒不斷地量測11個呼吸道反應及若干品質控制度量值持續5分鐘以獲得總共150個資料點。在DSI Finepoint軟體內測定各參數之平均值。 在5 µm下對福馬林固定樣品及鏈烷烴嵌入組織執行組織學分析。為了評估肺部病變，切片用蘇木精及曙紅染色。肺中之病毒抗原使用多株抗核蛋白衣抗體(Imgenex)染色。蓋玻片針對評估器盲化且評估病毒相關肺病變以及病毒抗原之空間位置及發病率。使用配備有Olympus DP71相機之Olympus BX41顯微鏡捕獲影像。 使用病毒溶菌斑分析定量來自冷凍肺組織之感染性病毒。在6孔培養盤中以5×105 個細胞/孔接種Vero E6細胞。將肺組織解凍，經由Roche Magnalyzer均質化且連續稀釋組織懸浮液，且使用稀釋物感染Vero E6細胞。在感染後72小時，固定培養盤且染色，且藉由目視檢驗來定量薄片數目。 此研究之第一終點為感染後第5天肺組織中之病毒負荷。其他終點包括動物體重及肺功能之變化。在存活期之持續時間內每天記錄動物體重。在接種之後第-1、1、2、3及5天，進行完全主體體積描記法以評估肺功能。在第5天，對所有剩餘動物執行預定屍檢；由通過驗證的獸醫學病理學家評估整個肺病變。收集肺組織以用於組織病理學及病毒分析。體重及病毒負荷 ：各研究組在第5天時的體重變化及組織病毒負荷展示於圖1、2A及2B中。如圖1中所示，用化合物32處理之動物與經媒劑處理之動物相比未顯示與SARS-CoV感染相關之體重減輕證據。藉由溶菌斑分析量測在屍檢時收集的肺組織中之感染性病毒。如圖2A及2B中所示，與經媒劑處理之動物相比，在感染後第2天及第5天，經化合物32處理之動物中之感染性病毒顯著降低。此等資料表明化合物32減少肺中SARS-CoV之複製。肺功能量測 ：藉由完全主體體積描記法(WBP)評估受SARS-CoV感染之小鼠中化合物32處理對肺功能之作用(圖3A-F)。WBP展示經媒劑處理之小鼠中Penh值之增加，表明肺中之病毒複製增加呼吸道抗性。在用每天兩次25 mg/kg之化合物32或每天一次50 mg/kg之化合物32處理之動物中，Penh值與經媒劑處理之動物相比較低且與模擬感染之動物更類似。 在受SARS-CoV感染之經媒劑處理之小鼠中，藉由WBP量測之釋放呼吸之時間長度(呼吸時間)或呼吸之間的時間(呼吸間時間)增加，表明呼吸吃力。如圖3A-F中所示，經化合物32處理之動物中之此等呼吸參數降低，接近自模擬感染動物獲得之值。實例 46 . 恆河猴中針對中東呼吸道症候群冠狀病毒 ( MERS - CoV ) 之 靜脈內化合物 32 之盲式、隨機、媒劑對照評估 在測試設施處使用MERS-CoV分離物HCoV-EMC/2012攻擊病毒。MERS-CoV分離物HCoV-EMC/2012由Viroscience Laboratory, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands提供，且在補充有2% (體積/體積)FCS (Logan)、1 mM L-麩醯胺酸(Lonza)、50 U/mL青黴素及50 μg/mL鏈黴素(Gibco)之DMEM (Sigma)中，在VeroE6細胞中繁殖。實驗上未經處理之雄性恆河猴隨機分配至處理組中且藉由體重進行平衡。 研究設計展示於表5中。表 5 ：實驗設計(靜脈間) 所有動物暴露於目標劑量之在0.9%氯化鈉中稀釋之7×106 個空斑形成單位MERS-CoV病毒以用於接種。藉由多種途徑接種動物，包括鼻內、經眼及氣管內投藥。動物接受攻擊之當天表示為第0天。 控制偏差之方法包括實驗盲化。特定言之，在存活期之持續時間內，投與化合物32或媒劑處理或常規評估動物健康之研究人員對所有動物之組別分配實驗盲化。非盲化人員(其不負責評估動物健康)自由贊助商提供之主體即用調配物製備個別劑量。媒劑及化合物32調配物在物理外觀方面相同。 在第1組及第2組中，自第-1天(病毒暴露之前一天)開始投與每天一次媒劑處理持續7天。各劑量之化合物32或媒劑在1至2分鐘時間內，以2.0 mL/kg體重之體積，在隱靜脈中以單次推注緩慢靜脈內注射形式投與。以0.1 mL/kg體重之體積，使用含有氯胺酮(100 mg/mL)及馬來酸乙醯丙嗪(10 mg/mL)之溶液之肌肉內注射向經麻醉之動物投與各劑量。在第-7天獲得各動物之體重，且此等體重用於化合物32或媒劑之所有投與劑量之劑量體積測定。 此研究之第一終點為感染後第6天肺組織中之病毒負荷。在存活期之持續時間內至少每天兩次監測動物健康且記錄臨床疾病標誌。在接種之後第-7、0、1、3、5及6天，對所有動物執行臨床檢驗以測定體重、體溫、每分鐘呼吸次數(在麻醉下)及收集x光、鼻及咽喉拭子。收集全血及血清以用於血液病、生物化學及細胞激素分析。在第6天，對所有動物執行預定屍檢；由通過驗證的獸醫學病理學家對整個肺病變評分(以受剖檢病變影響之肺葉之百分比形式)，且記錄肺重量以測定肺重量/體重比率。收集十九個組織以用於組織病理學及病毒分析。 經媒劑處理之動物中之病徵歸因於MERS-COV感染。與經化合物32處理之動物相比，經媒劑處理之動物中之累計臨床分數顯著較高。此等疾病症狀在經化合物32處理之動物中不太顯著。體重及病毒負荷 ：體重、體溫及呼吸變化展示於圖4A-C中。在存在或不存在化合物32處理之情況下，體重及體溫在感染過程期間未顯著變化。呼吸速率隨感染過程而增加且在經媒劑處理之動物中傾向於在第6天較高(與經化合物32處理之動物相比)。組織病毒負荷 ：在屍檢時收集的肺組織及其他器官中量測病毒RNA。在第6天時，各研究組之組織病毒RNA濃度之變化展示於圖5中。在經媒劑處理之動物中，在所有呼吸道組織中偵測病毒。經化合物32處理之動物中之呼吸道中之病毒RNA顯著減少。在經處理及未經處理之動物中，肝、脾、腎臟及膀胱組織中之病毒RNA低於偵測界限。在所有動物中之縱隔淋巴結中偵測到病毒RNA，但僅在一隻經媒劑處理之動物中之下頜淋巴結中偵測到病毒RNA。 在感染後第1、3、5及6天，在鼻拭子及咽喉拭子中偵測到病毒。經媒劑處理之動物與經化合物32處理之動物之間不存在病毒負荷差異。在一隻經媒劑處理之動物中，在第6天收集之尿液中偵測到病毒RNA。白血球計數、嗜中性白細胞及淋巴細胞之變化展示於圖5中。 上文中所引用之所有公開案、專利案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，如同個別地以引用的方式併入一般。 已參考各種特定及較佳實施例及技術來描述本發明。然而，熟習此項技術者應理解，可作出多種變化及改變同時保持在本發明之精神及範疇內。
圖 1 ：經媒劑及化合物32處理之小鼠中感染後之體重變化。圖 2A 及 2B ：經媒劑及化合物32處理之小鼠中，感染後第2天及第5天時肺組織中之病毒負荷。圖 3A-F ：受SARS-CoV感染之小鼠之全身體積描記法。圖 4A ： 經媒劑及化合物32處理之猴中感染後之體重變化。圖 4B ： 經媒劑及化合物32處理之猴中感染後之體溫變化。圖 4C ： 經媒劑及化合物32處理之猴中感染後之呼吸頻率變化。圖 5 ：處理組之組織病毒RNA濃度。藉由qRT-PCR量測病毒負荷。

Claims (74)

  1. 一種用於治療有需要其之人類中沙狀病毒(Arenaviridae )感染的方法，其包含投與治療有效量之式I化合物：式I 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： 各R1 為H或鹵素； 各R2 、R3 、R4 或R5 獨立地為H、ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基； 或相鄰碳原子上之任何兩個R2 、R3 、R4 或R5 當結合在一起時為-O(CO)O-或當與其等所附接之環碳原子結合在一起時形成雙鍵； R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 ))烷基； R7 選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b)， c)其中： Rc 係選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基； Rf 係選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、(C3 -C6 )環烷基及-CH2 -(C3 -C6 )環烷基； Rg 係選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -(C3 -C6 )環烷基、-O-CH2 -(C3 -C6 )環烷基及CF3 ；且 n'係選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中： Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；且 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、 -SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上的兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；且 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代； R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNHR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、OR11 或SR11 ； 各R9 或R10 獨立地為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ； 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同附接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ；其中 各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、(C6 -C20 )芳基、(C6 -C20 )經取代之芳基、(C2 -C20 )雜環基、(C2 -C20 )經取代之雜環基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基或經取代之(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； 各n獨立地為0、1或2；且 其中各R2 、R3 、R5 、R6 、R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。
  2. 如請求項1之方法，其中 該化合物為式IV化合物：式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： R7 係選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同附接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ； 其中各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代之芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代之雜環基、芳基烷基或經取代之芳基烷基；且 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b)， c)其中： Rc 係選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苯甲基； Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基； Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 ；且 n'係選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中 Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；且 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q2 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、 -SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上的兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；且 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代。
  3. 如請求項1之方法，其中R7 為H。
  4. 如請求項1之方法，其中R7 係選自以下之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 ， b)， 及 c)其中： Rc 係選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基； Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基； Rg 選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 ；且 n'係選自1、2、3及4。
  5. 如請求項1之方法，其中R7 為； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。
  6. 3或4中任一項之方法，其中R7 為 ； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。
  7. 如請求項1之方法，其中R7 為其中各Q3b 獨立地為O或N(R)。
  8. 如請求項7之方法，其中各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。
  9. 如請求項1或4至7中任一項之方法，其中R7 為。
  10. 4或6中任一項之方法，其中R7 為 。
  11. 如請求項1或4中任一項之方法，其中R7 為其中 Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基之群。
  12. 如請求項11之方法，其中Rf 為C1 -C8 烷基。
  13. 如請求項1或4中任一項之方法，其中R7 為其中 Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基；且 Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。
  14. 4或13中任一項之方法，其中R7 為其中 Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基。
  15. 如請求項14之方法，其中Rf 為C1 -C8 烷基。
  16. 如請求項14之方法，其中Rf 為C1 -C6 烷基。
  17. 4或13之方法，其中R7 為：； 其中 Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。
  18. 如請求項17之方法，其中Rg 為C1 -C8 烷基。
  19. 如請求項18之方法，其中Rg 為C1 -C6 烷基。
  20. 4、6、10或13中任一項之方法，其中R7 係選自以下之群：。
  21. 4、6、10或13中任一項之方法，其中R7 為 。
  22. 如請求項1之方法，其中該式IV化合物為：； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  23. 如請求項1之方法，其中該式IV化合物為： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  24. 如請求項1之方法，其中該式IV化合物為： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  25. 如請求項24之方法，其中該式IV化合物為：； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  27. 如請求項1至25中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之選自由以下組成之群的至少一種其他藥劑或其組合物：皮質類固醇、消炎信號轉導調節劑、β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑、抗膽鹼激導性劑、黏液溶解劑、高滲生理食鹽水及其他用於治療沙狀病毒感染之藥物；或其混合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該至少一種其他治療劑為利巴韋林(ribavirin)、法匹拉韋(favipiravir)(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、ST-193及其混合物。
  29. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該沙狀病毒感染係由沙狀病毒引起。
  30. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該沙狀病毒感染係由拉沙病毒(Lassa virus)引起。
  31. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該沙狀病毒感染由胡寧病毒(Junin virus)引起。
  32. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該沙狀病毒感染係由拉沙病毒引起，該拉沙病毒由選自Josiah、NL、z148、Macenta、AV及CSF之病毒株。
  33. 如請求項1至25中任一項之方法，其中沙狀病毒聚合酶係經抑制。
  34. 一種如請求項1至25中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其用於治療人類中之沙狀病毒感染。
  35. 一種如請求項1至25中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其用於治療人類中之拉沙病毒感染。
  36. 一種如請求項1至25中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其用於製備適用於治療人類中之沙狀病毒感染之藥劑。
  37. 一種如請求項1至25中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其用於製備適用於治療人類中之拉沙病毒感染之藥劑。
  38. 一種套組，其包含選自如請求項1至25中所描述之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、立體異構體、水合物、溶劑合物、立體異構體之混合物或互變異構體之一或多種個別劑量單元，及其用於治療人類中之沙狀病毒感染之說明。
  39. 一種用於治療有需要其之人類中冠狀病毒(Cornaaviridae )感染之方法，其包含投與治療有效量之式I化合物：式I 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： 各R1 為H或鹵素； 各R2 、R3 、R4 或R5 獨立地為H、ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基或(C2 -C8 )經取代之炔基； 或相鄰碳原子上之任何兩個R2 、R3 、R4 或R5 當結合在一起時為-O(CO)O-或當與其等所附接之環碳原子結合在一起時形成雙鍵； R6 為ORa 、N(Ra )2 、N3 、CN、NO2 、S(O)n Ra 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 ))烷基； R7 係選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b)， c)其中： Rc 係選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基； Rf 係選自H、(C1 -C8 )烷基、苯甲基、(C3 -C6 )環烷基及-CH2 -(C3 -C6 )環烷基； Rg 係選自(C1 -C8 )烷基、-O-(C1 -C8 )烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -(C3 -C6 )環烷基、-O-CH2 -(C3 -C6 )環烷基及CF3 ；且 n'係選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中： Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；且 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q1 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、 -SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上的兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；且 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代； R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNHR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、OR11 或SR11 ； 各R9 或R10 獨立地為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ； 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C6 -C20 )視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同附接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ；其中 各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、(C6 -C20 )芳基、(C6 -C20 )經取代之芳基、(C2 -C20 )雜環基、(C2 -C20 )經取代之雜環基、(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基或經取代之(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基； 各n獨立地為0、1或2；且 其中各R2 、R3 、R5 、R6 、R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或(C6 -C20 )芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換。
  40. 如請求項39之方法，其中 該化合物為式IV化合物：式IV 或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 其中： R7 係選自由以下組成之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )或-SO2 NR11 R12 ， 其中 各R11 或R12 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或芳基(C1 -C8 )烷基；或R11 及R12 與其等共同附接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一個碳原子可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換； 各Ra 獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2 、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)或-SO2 NR2 ； 其中各R獨立地為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代之烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代之烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代之炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代之芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代之雜環基、芳基烷基或經取代之芳基烷基；且 其中各R11 或R12 之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者可視情況以-O-、-S-或-NRa -置換， b)， c)其中： Rc 係選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苯甲基； Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基； Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 ；且 n'係選自1、2、3及4；及 d) 下式之基團：； 其中 Q為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ； Z1 及Z2 當結合在一起時為-Q1 (C(Ry )2 )3 Q1 -； 其中 各Q1 獨立地為O、S或NR；且 各Ry 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2 )R、-C(=Q2 )OR、-C(=Q2 )N(R)2 、-N(R)2 、-+ N(R)3 、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)(OR)、-S(O)2 (OR)、-OC(=Q2 )R、-OC(=Q2 )OR、-OC(=Q2 )(N(R)2 )、-SC(=Q2 )R、-SC(=Q2 )OR、-SC(=Q2 )(N(R)2 )、-N(R)C(=Q2 )R、-N(R)C(=Q2 )OR、-N(R)C(=Q2 )N(R)2 、 -SO2 NR2 、-CN、-N3 、-NO2 、-OR或Z3 ；或當結合在一起時，同一個碳原子上的兩個Ry 形成具有3至7個碳原子之碳環； 各Q2 獨立地為O、S、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)或N-NR2 ；或 Z1 及Z2 各自獨立地為式Ia之基團：式Ia 其中： 各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 、NR、+ N(O)(R)、N(OR)、+ N(O)(OR)、N-NR2 、S、S-S、S(O)或S(O)2 ； M2為0、1或2； 各Rx 獨立地為Ry 或下式：其中： 各M1a、M1c及M1d獨立地為0或1； M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3 為Z4 或Z5 ； Z4 為R、-C(Q2 )Ry 、-C(Q2 )Z5 、-SO2 Ry 或-SO2 Z5 ；且 Z5 為碳環或雜環，其中Z5 獨立地經0至3個Ry 基團取代。
  41. 如請求項39之方法，其中R7 為H。
  42. 如請求項39之方法，其中R7 係選自以下之群 a) H、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、-SO2 NR11 R12 ， b)， 及 c)其中： Rc 係選自苯基、1-萘基、2-萘基、； Rd 為H或CH3 ； Re1 及Re2 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基； Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基； Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 ；且 n'係選自1、2、3及4。
  43. 如請求項39之方法，其中R7 為； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。
  44. 如請求項39、41或42中任一項之方法，其中R7 為 ； 其中Z1 及Z2 各自獨立地為具有以下結構之基團：且Z3 為Z5 。
  45. 如請求項39之方法，其中R7 為其中各Q3b 獨立地為O或N(R)。
  46. 如請求項45之方法，其中各Q3b 為O且各Rx 獨立地為：其中M12c為1、2或3且各Q3 獨立地為一鍵、O、CR2 或S。
  47. 如請求項39或42至45中任一項之方法，其中R7 為。
  48. 如請求項39、42或44中任一項之方法，其中R7 為 。
  49. 如請求項39或42中任一項之方法，其中R7 為其中 Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基之群。
  50. 如請求項49之方法，其中Rf 為C1 -C8 烷基。
  51. 如請求項39或42中任一項之方法，其中R7 為其中 Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基；及 Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。
  52. 如請求項39、42或51中任一項之方法，其中R7 為其中 Rf 係選自H、C1 -C8 烷基、苯甲基、C3 -C6 環烷基及-CH2 -C3 -C6 環烷基。
  53. 如請求項52之方法，其中Rf 為C1 -C8 烷基。
  54. 如請求項52之方法，其中Rf 為C1 -C6 烷基。
  55. 如請求項39、42或51之方法，其中R7 為：； 其中 Rg 係選自C1 -C8 烷基、-O-C1 -C8 烷基、苯甲基、-O-苯甲基、-CH2 -C3 -C6 環烷基、-O-CH2 -C3 -C6 環烷基及CF3 。
  56. 如請求項55之方法，其中Rg 為C1 -C8 烷基。
  57. 如請求項39、42、44、48或51中任一項之方法，其中R7 係選自以下之群：。
  58. 如請求項39、42、44、48或51中任一項之方法，其中R7 為 。
  59. 如請求項39之方法，其中該式IV化合物為：； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  60. 如請求項39之方法，其中該式IV化合物為： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  61. 如請求項39之方法，其中該式IV化合物為： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  62. 如請求項61之方法，其中該式IV化合物為：； 或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  63. 如請求項39至62中任一項之方法，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  64. 如請求項39至62中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之選自由以下組成之群的至少一種其他藥劑或其組合物：皮質類固醇、消炎信號轉導調節劑、β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑、抗膽鹼激導性劑、黏液溶解劑、高滲生理食鹽水及其他用於治療冠狀病毒感染之藥物；或其混合物。
  65. 如請求項39至62中任一項之方法，其中該冠狀病毒感染係由冠狀病毒引起。
  66. 如請求項39至62中任一項之方法，其中該冠狀病毒感染係由冠狀病毒引起，該冠狀病毒選自SARS、MERS、229E、NL63、OC43及HKU1。
  67. 如請求項39至62中任一項之方法，其中該冠狀病毒感染係由SARS病毒引起。
  68. 如請求項39至62中任一項之方法，其中該冠狀病毒感染係由MERS病毒引起。
  69. 如請求項39至62中任一項之方法，其中冠狀病毒聚合酶係經抑制。
  70. 一種如請求項39至62中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其用於治療人類中之冠狀病毒感染。
  71. 一種如請求項39至62中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其用於治療人類中之SARS病毒感染。
  72. 一種如請求項39至62中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其用於治療人類中之MERS病毒感染。
  73. 一種如請求項39至62中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其用於製備適用於治療人類中之冠狀病毒科病毒感染之藥劑。
  74. 一種套組，其包含選自如請求項39至62中所描述之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、立體異構體、水合物、溶劑合物、立體異構體混合物或互變異構體之一或多種個別劑量單元，及其用於治療人類中之冠狀病毒科病毒感染之說明。
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