TW201733596A - 尿苷類磷醯胺前藥、其製備方法及其藥物組合物 - Google Patents
尿苷類磷醯胺前藥、其製備方法及其藥物組合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201733596A TW201733596A TW106110029A TW106110029A TW201733596A TW 201733596 A TW201733596 A TW 201733596A TW 106110029 A TW106110029 A TW 106110029A TW 106110029 A TW106110029 A TW 106110029A TW 201733596 A TW201733596 A TW 201733596A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- compound
- prodrug
- formula
- hydrocarbon group
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims abstract description 31
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 amino acid ester Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 12
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 12
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 7
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 4
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 6
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 3
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical group N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical group O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical group C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical group S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical group O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical group C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical group C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHHQRDTKGGDGG-UHFFFAOYSA-N 7-oxidanylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21.C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 LIHHQRDTKGGDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVVBTADQVRRGCH-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21.C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21.C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 MVVBTADQVRRGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical group O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N anhydrous gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012284 sample analysis method Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本發明涉及一種尿苷類磷醯胺前藥、其製備方法及其在醫藥上的應用，本發明所述的前藥是如通式Ⅰ所示的化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，本發明所述的前藥還包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽的溶劑化物，本發明所述的前藥可以治療病毒感染性疾病，特別是C肝病毒感染性疾病。□
Description
本發明涉及一種新型尿苷類磷醯胺前藥或其異構體、可藥用鹽、水合物與溶劑化物及其製備方法與其在醫藥上的應用。
C肝(hepatitis C virus, HCV）屬於全球流行性疾病，目前患者數超過2億，其中中國患者有數千萬。NS5B抑制劑是一種聚合酶抑制劑，藉由與NS5B RNA-依賴的RNA聚合酶結合干擾病毒的複製。此類藥物有兩種類型：核苷類抑制劑及非核苷類抑制劑。核苷類抑制劑是活性部位抑制劑，偽裝成聚合酶的天然底物插入到RNA鏈中，中斷RNA的複製。因此此類藥物能對抗所有基因型的HCV感染，病毒對其抗藥性也非常低。其中2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸是一個細胞內強效NS5B抑制劑，但在體內無法轉運至病灶。可以採用其非活性形式2-氟-2-甲基去氧尿苷單磷酸的前藥，其在體內代謝成2-氟-2-甲基去氧尿苷單磷酸後活化成2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸，從而抑制NS5B，發揮抗HCV作用。
目前採用在磷酸基團上加入掩蔽基團從而形成前藥的策略，其中一個掩蔽基團與磷酸基團形成磷醯胺結構、另一個基團與磷酸基團形成磷酯類的化合物被證實有肝靶向效應。成酯基團包括各種芳環和芳雜環在替諾福韋前藥上的應用，尤其是苯酚酯（CN201310041647.4, WO02082841），但成酯基團為相對無毒性的苄基或天然醇或糖或維生素的2-氟-2-甲基去氧尿苷單磷酸的前藥未見合成與生物活性研究報導。
本發明的目的在於提供一類新型尿苷單磷醯胺類前藥化合物與其製備方法以及其在製備治療病毒感染性疾病的藥物中的用途，以同時提高藥物的肝靶向性和生物利用度，從而提高藥物療效，減少藥物用量並降低毒性。
發明人發明了一類尿苷類磷醯胺前藥化合物，本發明化合物在大鼠灌胃後可以在肝部有效代謝、磷酸化轉化成活性產物2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸，而且與現有技術相比，本發明化合物在血漿中更穩定，其活性代謝產物2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸在血漿中完全檢測不到，從而降低了由於血漿代謝導致活性代謝產物出現在非靶器官從而引起的系統毒副作用。
本發明的目的是提供一種抗病毒尿苷類磷醯胺前藥，為通式Ⅰ所示的化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，式Ⅰ
式中：
R獨立地選自有取代或無取代的苄基基團、取代或未取代的C5
-C50
直鏈或環狀的天然產物片段，或選自半合成或者全合成的糖類、維生素、醇類，及其結構改造或修飾後得到的類似物片段；
R1
、R2
、R3
分別獨立地選自H、取代或未取代的C1
-C10
直鏈烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基，其中所述取代為一個到三個獨立地選自O、S、N、Se的雜原子，或者R1
與R2
，R1
與R3
，R2
與R3
與連接它們的結構部分一起形成取代或未經取代的3-8元環；
Z獨立地選自O、S、Se、-NH-或-CH2
-；
所述的前藥還包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑化物、其光學異構體。
本發明所述的前藥，較佳地，其中：
R獨立地選自有取代或無取代的苄基基團，或選自核心結構為C3
-C8
的直鏈或環狀的天然產物片段，或選自半合成或者全合成的糖類、維生素、醇類，及其結構改造或修飾後得到的類似物片段；
R1
、R2
、R3
分別獨立地選自H、取代或未取代的C1
-C10
直鏈烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基，其中所述取代為一個到三個獨立地選自O、S、N、Se的雜原子，或者R1
與R2
， R1
與R3
，R2
與R3
與連接它們的結構部分一起形成取代或未經取代的3-8元環；
Z選自O、S、Se、-NH-或-CH2
-。
本發明所述的前藥，更佳地，其中：
R獨立地選自有取代或無取代的苄基基團，或選自核心結構為C3
-C8
的天然產物，所述天然產物選自各種單糖類或其類似物片段，或選自各種多糖或其類似物片段，或選自脂溶性維生素，或選自天然醇類或其類似物；
R1
、R2
、R3
分別獨立地選自H、取代或未取代的C1
-C10
直鏈烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基，其中所述取代為一個到三個獨立地選自O、S、N、Se的雜原子，或者R1
與R2
， R1
與R3
，R2
與R3
與連接它們的結構部分一起形成取代或未經取代的3-8元環；
Z選自O、S、Se、-NH-或-CH2
-。
本發明所述的前藥，更佳地，其中：
R獨立地選自有取代或無取代的苄基基團，或選自核心結構為C3
-C8
的天然產物，所述天然產物選自各種單糖類或其類似物片段，或選自各種多糖類或其類似物片段，或選自脂溶性維生素，或選自天然醇類或其類似物；
R1
、R2
、R3
分別獨立地選自H、取代或未取代的C1
-C10
直鏈烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基，其中所述取代為一個到三個獨立地選自O、S、N、Se的雜原子，或者R1
與R2
，R1
與R3
，R2
與R3
與連接它們的結構部分一起形成取代或未經取代的3-8元環；
Z為O或S。
本發明所述的前藥，更佳地，其中：
R獨立地選自苯環上無取代的苄基基團；或者亞甲基上無取代的苄基基團；或者苯環上取代基獨立地選自鄰位或對位取代的C1
-C10
直鏈烴基、OC1
-C10
烷氧烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基的苄基基團；或者亞甲基上取代基獨立地選自C1
-C10
直鏈烴基、OC1
-C10
烷氧烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基的苄基基團；或選自核心結構為C3
-C8
的各種單糖類或其類似物片段，或選自各種多糖類或其類似物片段，或選自脂溶性維生素，或選自天然醇類或其類似物；
R1
、R2
、R3
分別獨立地選自H、取代或未取代的C1
-C10
直鏈烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基，其中所述取代為一個到三個獨立地選自O、S、N、Se的雜原子，或者R1
與R2
，R1
與R3
，R2
與R3
與連接它們的結構部分一起形成取代或未經取代的3-8元環；
Z為O或S。
本發明所述的前藥，更佳地，其中：
R獨立地選自：苯環上無取代的苄基基團；或者亞甲基上無取代的苄基基團；或者苯環上取代基獨立地選自甲基或/和甲氧基的苄基基團；或者亞甲基上取代基獨立地選自C1
-C10
直鏈烴基、OC1
-C10
烷氧烴基、C3
-C10
支鏈烴基、C3
-C10
環烴基、C6
-C10
芳香烴基或雜芳基的苄基基團，當苄基苯環上只有一個取代基且在鄰位時，取代基為非甲基；
R1
為異丙基；
R2
為甲基，所連接的碳原子構型為R或者S；
R3
為H；
Z為O。
本發明所述的前藥，更佳地，式中：
R獨立地選自苯環上無取代的苄基基團，或選自苯環上的取代基團為甲基或/和甲氧基的苄基基團，當苄基苯環上只有一個取代基且在鄰位時，取代基為非甲基；
R1
為異丙基；
R2
為甲基，所連接的碳原子構型為R或者S；
R3
為H；
Z為O。
本發明所述的前藥，最佳地，式中：
R獨立地選自苯環上無取代的苄基基團，或選自苯環上的取代基團為甲基或/和甲氧基的苄基基團，當苄基苯環上只有一個取代基且在鄰位時，取代基為非甲基；
R1
為異丙基；
R2
為甲基，所連接的碳原子構型為S構型；
R3
為H；
Z為O。
本發明所述的前藥，特別較佳的，為以下結構的化合物或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽，或其藥學上可接受的鹽、或化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽的這三類形式化合物的溶劑化物：
本發明的前藥，其中所述式（I）化合物藥學上可接受的鹽，包括與無機酸，如鹽酸、硫酸形成的鹽，與有機酸，如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸形成的鹽，以及氨基酸，如丙氨酸、天冬氨酸、賴氨酸形成的鹽或與磺酸，如甲磺酸、對甲苯磺酸形成的鹽。根據需要和化合物的性質，也可按常規方法將它們製備成鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽、鋇鹽等，如鉀鹽，鈉鹽，銨鹽，鈣鹽，鎂鹽。
本發明的式（I）化合物也可以溶劑化物（如水合物）的形式存在，因此，這些溶劑化物（如水合物）也包括在本發明的化合物之內。
本發明進一步包括所述的前藥的製備方法，所述方法之一反應式如下：
1.1）三氯氧磷在鹼的作用下與含羥基的醇類或糖類或者含苄基的化合物反應後，再與氨基酸酯和含苯環的活性芳香試劑反應得到活性磷酯中間體；其中Y為O原子或者S原子或者Se原子，R4
為氫原子或者任意含矽或者含氟的活潑離去基團，W為任意鹵素原子或者硝基集團，n為0-5任意整數。
1.2）磷酯中間體與尿苷類似物33在鹼的存在下反應生成如式Ⅰ所示的尿苷類磷醯胺前藥。
所述步驟1.1）中：
鹼是無機鹼或有機鹼，優選有機鹼，進一步優選有機鹼為胺類化合物，例如但不限於二異丙基乙基胺、三乙胺、叔丁基胺、二乙胺等；
含苄基的化合物指各種取代或者無取代的鹵化苄或苄醇，更優選為各種取代或者無取代苄溴或各種取代或者無取代苄醇；
所述步驟1.2）中：
鹼是無機鹼或有機鹼，較佳為有機鹼，更佳為有機鹼為胺類化合物，例如但不限於二異丙基乙基胺、三乙胺、叔丁基胺、二乙胺等。
所述方法之二反應式如下：
2.1）尿苷單磷酸化合物34與含羥基的醇類或糖類或帶苄基基團的化合物在鹼的作用下反應得到尿苷單磷酯中間體；
2.2）尿苷單磷酯中間體在鹼的存在下與末端含NH-基團的化合物分子中含-NH-基團的環狀化合物在縮合劑作用下反應生成如式Ⅰ所示的尿苷類磷醯胺前藥。
所述步驟2.1）中：
鹼是無機鹼或有機鹼，優選有機鹼，進一步優選有機鹼為胺類化合物，例如但不限於二異丙基乙基胺，三乙胺，叔丁基胺，二乙胺等；
帶苄基基團的化合物是各種取代或者無取代的鹵化苄或苄醇，優選為各種取代或者無取代苄溴或各種取代或者無取代苄醇；
所述步驟2.2）中：
鹼是無機鹼或有機鹼，優選有機鹼，進一步優選有機鹼為胺類化合物，例如但不限於二異丙基乙基胺，三乙胺，叔丁基胺，二乙胺等。
本發明進一步包括化合物手性分離的方法，HPLC反向製備柱分離或者手性柱分離收集各保留時間的洗脫液，乾燥得到各手性異構體。
本發明進一步包括含有本發明所述的前藥和藥學上可接受的載體的藥物組合物。所述的前藥可以治療病毒感染性疾病如丙型肝炎或者C肝病毒引起的疾病。
本發明的藥物組合物，較佳地是單位劑量的藥物製劑形式，在製成藥物製劑時可以製成任何可藥用的劑型，這些劑型選自：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑。較佳地是口服製劑形式，最佳地是片劑，膠囊劑。
進一步的，本發明所述藥物組合物還含有藥學上可接受的載體。
可以採用製劑學一般技術製備該藥物製劑，如將本發明的替新型尿苷類磷醯胺前藥化合物、或其水合物、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽或其拆分的單一異構體與藥學上可接受的載體混合。所述藥學上可接受的載體包括但不限於：甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、 EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐溫60-80、司盤-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、鹼性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的藥物組合物，在製成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的藥物活性物質0.1-1000mg，其餘為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是製劑總重量的0.1-99.9%。
本發明的藥物組合物在使用時根據病人的情況確定用法用量。
以下為名詞術語的解釋說明：
所述單糖類或其類似物為包括但不限於核糖、去氧核糖、阿拉伯糖、阿洛糖、呋喃糖、木糖、鼠李糖、葡萄糖、甘露糖等；
所述多糖類或其類似物片段，例如但不限於蔗糖、乳糖、麥芽糖、纖維二糖等；
所述脂溶性維生素是指不溶于水而溶於脂肪及有機溶劑的維生素，包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K；
所述天然醇類或其類似物，例如但不限於白藜蘆醇、黃酮醇、薄荷醇等。
本發明提供的化合物具有以下優點：
1、結構上：與索非布韋結構相比，用毒性較小的苄基或者天然醇類或者天然糖類或者維生素類取代索非布韋結構中的苯基，從而使代謝片段從神經毒性和心臟毒性較高的苯酚替換成相對無毒的苄醇或者天然醇類或者天然糖類或者維生素類化合物；
2、效果上：本發明提供的化合物在大鼠灌胃後可以在肝部有效代謝、磷酸化轉化成活性產物2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸，而活性代謝產物在血液中完全檢測不到。而且與現有技術相比，本發明提供的化合物在人血漿中更穩定，從而在保持化合物的生物活性的同時降低了由於血漿代謝引起活性代謝產物出現在非靶器官因而導致的系統毒副作用。
以下結合具體實施例詳細地解釋本發明，使得本領域技術人員更全面地理解本專利。合成路線或具體實施例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
合成路線一：
合成路線二：
實施例1：化合物21的製備
往三頸瓶中加入POCl3
(14.2 g，92.5 mmol，1.00eq
)，无水二氯甲烷 (300 mL) ，混合均匀後冷却至-40 ℃，在此溫度攪拌下滴加化合物11(見合成路線一中的原料11，10.0 g，92.5 mmol，1.00eq
) 和無水三乙胺 (9.36 g，92.5 mmol，1.00eq
)在無水二氯甲烷(100 mL)中的混合液，30分鐘滴加完畢後保溫-78℃攪拌2小时。在此溫度下往反應混合物中加入化合物31 (14.7 g，87.8 mmol，0.95eq
)和無水二氯甲烷 (50 mL) ，然後滴加三乙胺 (18.7 g，185 mmol，2.00eq
)的無水二氯甲烷(50 mL) 溶液，30分鐘滴加完畢後，自然升至室溫，攪拌2小时後冷却至0 ℃。往反應混合物中滴加化合物32 (10.2 g，55.5 mmol，0.60eq
) 和三乙胺 (11.2 g，111 mmol，1.20eq
) 的無水二氯甲烷 (50 mL) 混合液，20分鐘滴加完畢後，在室溫條件下攪拌過夜（16小時），减壓旋乾溶劑。殘渣用水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (100 mL)分液，水相用乙酸乙酯 (50 mL× 2)進一步萃取後合併有機相，有機相用鹽水(50 mL)洗涤後無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓旋乾溶劑後進行柱層析 (矽膠，200-300目，乙酸乙酯/石油醚體積比為 1/10~1/1)，得到白色固體21，收率89.8%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.37~7.38 (m, 5H), 5.19~5.23 (m, 2H), 4.99~5.09 (m, 1H), 3.97~4.08 (m,1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 1.41 (dd,J
= 7.2 Hz,J
= 12.8 Hz, 3H), 1.22-1.27 (m, 6H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -153.57~ -153.71 (m, 2 F), -159.76 ~ -160.01 (m, 1 F), -162.15 ~ -162.34 (m, 2 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.91 (s, 1 P).
實施例2：化合物22的製備
製備方法同實施例1，其中化合物11用化合物12（見合成路線一中的原料12），替代。收率84.9%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.36-7.18 (m, 4 H), 5.25-5.22 (m, 2 H), 5.08-4.97 (m, 1 H), 4.07- 3.95 (m,1 H), 3.82-3.72 (m, 1 H), 2.38, 2.37(s, s, 3 H), 1.43-1.36 (dd,J
= 20, 8.0 Hz, 3 H), 1.27-1.20 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -153.61~ -153.75 (m, 2 F), -159.76 ~ -160.01 (m, 1 F), -162.14 ~ -162.33 (m, 2 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.02, 3.97 (s, s, 1 P).
實施例3：化合物23的製備
製備方法同實施例1，其中化合物11用化合物13（見合成路線一中的原料13）替代。收率79.7%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.36-7.27 (m, 2 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.90-6.88 (m, 1 H), 5.33-5.21 (m, 2 H), 5.09-4.99 (m, 1 H), 4.10-4.01 (m,1 H), 3.91-3.83 (m, 4 H), 1.43 (dd,J
= 9.2, 7.2 Hz, 3 H), 1.28-1.23 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -153.48~ -153.64 (m, 2 F), -160.11 ~ -160.35 (m, 1 F), -162.40 ~ -162.59 (m, 2 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.96, 3.88 (s, s, 1 P).
實施例4：化合物24的製備
製備方法同實施例1，其中化合物11用化合物14（見合成路線一中的原料14）替代。收率70.2%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.27-7.16 (dd,J
= 36, 8.0 Hz, 4 H), 5.16-5.14 (d,J
= 8.0 Hz, 2 H), 5.05-4.98 (m, 1 H), 4.05-3.96 (m,1 H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 2.36 (3, 3 H), 1.43, 1.41 (s, s, 3 H), 1.23, 1.22 (s, s, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ-153.63~ -153.69 (m, 2 F), -160.07 ~ -160.09 (m, 1 F), -162.34 ~ -162.44 (m, 2 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.91 (s, 1 P).
實施例5：化合物25的製備
製備方法同實施例1，其中化合物11用化合物15（見合成路線一中的原料15）替代。收率15.4%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.38-7.29 (m, 2 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 6.80-6.78 (m, 1 H), 5.36-5.24 (m, 2 H), 5.15-5.04 (m, 1 H), 4.12-4.04 (m,1 H), 3.89-3.85 (m, 4 H), 1.45 (dd,J
= 9.2, 7.2 Hz, 3 H), 1.27-1.21 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -153.30~ -153.46 (m, 2 F), -160.08 ~ -160.32 (m, 1 F), -162.59 ~ -162.70 (m, 2 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.95 (s, 1 P).
實施例6：化合物01的製備
方法一：
在0℃條件下，往化合物33（5 mmol）的DMF（20 mL）懸浮液中，緩慢滴加1M叔丁基氯化鎂（7.5 mmol），滴加完畢後保持在0℃反應1h後緩慢滴加化合物21（5.75 mmol，由實施例1製備得到）的THF溶液（20 ml），滴加完畢後保持在0℃反應1h後自然升至室溫攪拌過夜。往反應液加入20ml冰水攪拌0.5h淬滅反應後，用乙酸乙酯（3×20 ml）萃取反應液，有机相用盐水(20 mL)洗涤後無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓旋乾溶劑後進行柱層析 (矽膠，200-300目，甲醇/二氯甲烷 = 1/20)，得到白色固體01，收率58.4%。
方法二：
往化合物34（5 mmol）的乙腈（20 mL）懸浮液中依次加入DIPEA（10 mmol）、化合物41（見合成路線二中的原料41, 5 mmol），將此混合物在加熱回流下攪拌16小時後減壓旋乾，殘渣加入吡啶(20 mL)溶解後，再依次加入三乙胺（5 mL）和化合物31（見合成路線一中的原料31，10 mmol），加熱到50℃攪拌30分鐘後在此溫度下加入三苯基膦（15 mmol）和2,2’-二硫二吡啶（15 mmol），保溫在50℃攪拌3小時後減壓旋幹乾。殘渣矽膠柱層析（甲醇/二氯甲烷洗脫）得到白色固體產物，收率32.6%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.47 (br
s, 1 H), 7.48, 7.46 (s, s, 1 H), 7.45-7.34 (m, 5 H), 6.19, 6.15 (s, s, 1 H), 5.74-5.71 (dd,J
= 4.0 Hz, 1 H), 5.11-4.96 (m, 3 H), 4.40-4.29 (m, 3 H), 4.09-4.07 (m, 3 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 1.30-1.29 (s, s, 6 H), 1.25-1.21 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -162.02, -162.35 (s, s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.72, 8.67 (s, s, 1 P).
實施例7：化合物02的製備
製備方法一同實施例6方法一，其中化合物21用化合物22替代。收率54.2%。
製備方法二同實施例6方法二，其中化合物41用化合物42（見合成路線二中的原料42）替代。收率30.6%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.16 (br
s, 1 H), 7.47, 7.45 (s, s, 1 H), 7.35-7.20 (m, 4 H), 6.19, 6.15 (s, s, 1 H), 5.73, 5.71 (dd,J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.17-4.97 (m, 3 H), 4.40-4.23 (m, 3 H), 4.09-4.03 (m, 1 H), 3.95-3.73 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.42-1.28 (m, 6 H), 1.23-1.21 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -163.94 (s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.79 (s, 1 P).
實施例8：化合物03的製備
製備方法一同實施例6方法一，其中化合物21用化合物23替代。收率48.3%。
製備方法二同實施例6方法二，其中化合物41用化合物43（見合成路線二中的原料43）替代。收率28.9%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.90 (br
s, 1 H), 7.52-7.49 (m, 1 H), 7.37-7.32 (m, 2 H), 6.99-6.89 (m, 2 H), 6.21, 6.16 (s, s, 1 H), 5.75~5.47 (d, d,J
= 8.0 Hz,J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.16-5.08 (m, 2 H), 5.05-4.96 (m, 1 H), 4.42-4.30 (m, 2 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.95-3.72 (m, 6 H), 1.88 (br
s, 2 H), 1.42-1.34 (m, 6 H), 1.25-1.22 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -162.30, -162.90 (s, s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.77, 8.71 (s, s, 1 P).
實施例9：化合物04的製備
製備方法一同實施例6方法一，其中化合物21用化合物24替代。收率52.9%。
製備方法二同實施例6方法二，其中化合物41用化合物44（見合成路線二中的原料44）替代。收率25.3%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.06 (br
s, 1 H), 7.47-7.40 (m, 1 H), 7.28-7.16 (m, 4 H), 6.99-6.89 (m, 2 H), 6.18 (d,J
= 20 Hz, 1 H), 5.71, 5.45 (d, d,J
= 8.0 Hz,J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.09-4.94 (m, 3 H), 4.40-4.28 (m, 2 H), 4.08-4.06 (m, 1 H), 3.95-3.72 (m, 3 H), 2.36, 2.34 (s, s, 3 H), 1.43-1.22 (m, 12 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -162.03, -162.45 (s, s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.73, 8.66 (s, s, 1 P).
實施例10：化合物05的製備
製備方法一同實施例6方法一，其中化合物21用化合物25替代。收率57.3%。
製備方法二同實施例6方法二，其中化合物41用化合物45（見合成路線二中的原料45）替代。收率22.5%。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.87 (br
s, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.97-6.86 (m, 2 H), 6.19 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.77~5.49 (m, 1 H), 5.25-5.18 (m, 2 H), 5.12-4.99 (m, 1 H), 4.57-4.45 (m, 2 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3.98-3.76 (m, 6 H), 2.05 (br
s, 2 H), 1.44-1.32 (m, 6 H), 1.24-1.20 (m, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -162.30, -162.90 (s, s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.77, 8.71 (s, s, 1 P).
實施例11：單一手性化合物的分離製備
HPLC反向色譜柱分離：取實施例6中化合物01經HPLC製備分離（製備柱：Diamonsil C18，5 μm，150x21.1 mm；流動相：20%乙腈水溶液（V/V））梯度沖提後按出峰順序先後得到化合物01b和 01a。
HPLC手性色譜柱分離：取實施例6中化合物01經手性柱製備分離（製備柱：CHIRALPAK AD-H，0.46 cm I.D. × 25 cm L；流動相：正己烷/異丙醇=65/35(V/V)梯度沖提後按出峰順序先後得到化合物01a和 01b。
化合物01a：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.07 (br
s, 1 H), 7.42-7.33 (m, 6 H), 6.19, 6.15 (d,J
= 16 Hz, 1 H), 5.46, 5.44 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.12-4.98 (m, 3 H), 4.40, 4.39 (d,J
= 4.0 Hz, 2 H), 4.09, 4.07 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 3.92-3.73 (m, 4 H), 1.39-1.33 (m, 6 H), 1.24, 1.22 (d,J
= 8.0 Hz, 6 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -162.47 (s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.70 (s, 1 P).
化合物01b：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.97 (br
s, 1 H), 7.48, 7.46 (s, s, 1 H), 7.42-7.36 (m, 5 H), 6.19, 6.15 (s, s, 1 H), 5.74, 5.72 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 5.14-4.97 (m, 3 H), 4.41-4.29 (m, 2 H), 4.14-3.73 (m, 5 H), 1.43-1.22 (m, 12 H);19
F NMR (400 MHz, CDCl3
) δ -162.02 (s, 1 F);31
P NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.77 (s, 1 P).
對前藥化合物而言，最關鍵的是前藥在非靶器官系統中的穩定性和在靶器官部分的代謝活性。在系統（如胃腸道，血液等）中穩定性越高，在靶器官（如本發明中的肝臟等）中代謝成活性化合物的量越高，則化合物毒性越低、藥效越高。試驗例中本發明化合物、參照化合物等前藥均代謝成活性代謝物尿苷類三磷酸後發揮抗C肝病毒作用。
目前結構相近的前藥化合物是CN101918424A（申請號為200880103023.8）實施例25中公佈的化合物（簡稱2008年專利化合物06）、在CN102459299A（申請號為201080032541.2）中公佈的其單一手性異構體（簡稱2010年專利化合物06a，2010年專利化合物06b），以及在US9156874中公佈的化合物（見公開文本中的申請專利範圍15中第39頁右欄第2、3化合物，其二者拆分前的化合物，簡稱2013年專利化合物未拆分對映體02），這些化合物與本發明的化合物具有相同的母藥結構2-氟-2-甲基去氧尿苷和活性代謝產物2-氟-2-甲基去氧尿苷三磷酸，但肝靶向片段不同。
理論上本發明的化合物優勢在於活性相當或更高或由於在血液系統中結構更穩定從而系統毒性更小。進一步地相對於2008年專利化合物06而言，本發明的化合物代謝生成的苯甲酸類化合物則相對安全，克服了2008年專利化合物06釋放出毒性苯酚的缺陷，在活性優越的同時具備更低毒性的優勢。進一步相對於2013年專利化合物未拆分對映體02來說，由於本發明化合物肝靶向片段中的非鄰甲基取代的苄基基團比鄰甲基苄基更穩定，在血液酯酶代謝中苄基脫落活性較低，因此血液中的活性母藥相對減少，肝臟中的活性代謝物相對增加，從而體現出更好的活性。本發明的化合物苄基脫落後毒性更小，具有更優的系統穩定性和更低的毒性，這些推測在實際研究中得到了資料支援和驗證。具體如以下所述試驗例：
試驗例1：細胞水平抗HBV活性與細胞毒性對比實驗
運用丙型肝炎病毒（HCV）基因型（GT）1b穩轉複製子（replicon）細胞株系統，測定化合物對HCV GT1b複製子的抑制活性，本實驗中採用化合物06a（GS-7977）作為參考化合物，監控實驗品質。
1、化合物結構
測試化合物為本發明實施例中列舉的化合物01、03、04、05；化合物01拆分後得到的單一手性異構體01a、01b；參照化合物為2008年專利化合物06、2010年專利化合物06a、2013年專利化合物未拆分對映體02。
2、化合物稀釋：用100% DMSO配製成20 mM母液，對化合物DMSO母液進行稀釋並加入96孔實驗板中。DMSO終濃度為0.5%。體外抗HCV活性實驗和細胞毒性實驗所有化合物起始濃度為20 μM，5倍稀釋，6個濃度DMSO終濃度為0.5%。
3、細胞處理：在上述96孔細胞板中種入HCV-1b複製子細胞（8,000細胞/孔），隨後置於37℃，5% CO2
培養箱中培養3天。
4、 細胞活性檢測：每孔加入細胞生長螢光滴定檢測試劑，37℃、5% CO2
培養箱培養細胞1小時後，用分光光度儀檢測系統Envision檢測Fluorescence訊號值，原始資料（RFU）用於化合物細胞毒性計算。
5、 抗HCV複製子活性檢測：每孔加螢光素酶發光底物Bright-Glo，5分鐘內用化學發光檢測系統Envision檢測Luminescence訊號值，原始資料（RLU）用於化合物抑制活性計算。
6、 資料處理：使用如下公式將步驟1.3的原始資料（RFU）處理為細胞活力百分數：*
使用如下公式將步驟1.4的原始資料（RLU）處理為抑制百分數：
* CPD：化合物孔的訊號值；
HPE (Hundred percent effect)：100% 有效作用對照孔訊號值，孔中只有DMEM培養液；
ZPE (Zero percent effect)：無效作用對照孔訊號值，用0.5%DMSO代替化合物。
將細胞活力百分數、抑制百分數分別導入GraphPad Prism軟體進行資料處理得出化合物對應的曲線及其細胞毒性（CC50
）和其對HCV複製子的抑制活性（EC50
）數值。
7、實驗結果與結論：
表 1：化合物抗HCV複製子活性EC50
值和對HCV GT1b複製子細胞毒性CC50
值
本次實驗中共有6個受試化合物和3個對照化合物，實驗結果總結如下：
受試化合物01和對照化合物06（2008年專利化合物06）顯示出較好的抑制HCV GT1b複製活性，EC50
值在10 μM級以下，化合物01活性優於對照化合物06，受試化合物04和對照化合物02（2013年專利化合物未拆分對映體02）抑制HCV GT1b複製的活性相對較弱，EC50
值在10 μM -20 μM之間；另外2個受試化合物03、05抑制HCV GT1b複製的活性EC50
值高於最大測試濃度20 μM。
本發明的化合物01、03、04、05與對照化合物02、06的結構相似，因此具有相似的藥效作用，其中化合物01抑制HCV GT1b複製的活性略優於2008年專利化合物06和2013年專利化合物02， 化合物04的活性略優於2013年專利化合物未拆分對映體02。選取化合物01、06的單一手性對映體化合物01a、01b、06a進行活性對比發現，單一手性異構體01a抑制HCV GT1b複製的活性略優於化合物2010年專利化合物06a。
試驗例2：穩定性研究結果
下述穩定性試驗方法按照現有技術進行，表中顯示的資料為測試條件下測試化合物在孵育不同時間段後的殘留百分比。
1、 模擬胃液穩定性（測試濃度：10 μM），見表2：
表2：模擬胃液穩定性測定（測試濃度：10 μM）
2、模擬腸液穩定性（測試濃度：10 μM），見表3：
表3：模擬腸液穩定性測定（測試濃度：10 μM）
3、人血漿穩定性（測試濃度：2 μM），見表4
表4：人血漿穩定性檢測（測試濃度：2 μM）
4、人肝S9穩定性參數（測試濃度：1 μM），見表5
表5：人肝S9穩定性參數（測試濃度：1 μM）
上述（7-Ethoxycumarin）7-乙氧基香豆素、（7-Hydroxycoumarin）7-羥基香豆素、（Propantheline）溴丙胺太林、（Chlorambucil）苯丁酸氮芥、（Omeprazole）奧美拉唑等相關對照品的實驗資料可以驗證本系列實驗的有效性。
穩定性初步研究實驗資料顯示，在模擬胃液、模擬腸液和人血中的穩定性，化合物01均高於2013年專利化合物未拆分對映體02和2008年專利化合物06。在人肝S9中，化合物01與2008年專利化合物 06的穩定性相當，代謝成活性母藥的速率相當，預示在肝細胞中相同濃度的化合物具有相當的活性。
綜合比較，化合物01和化合物02、06相比具有更高的胃腸道和血液系統代謝穩定性，從而非病灶部分藥物濃度更低，病灶部位藥物濃度更高，預示著化合物01與2013年專利化合物未拆分對映體02、2008年專利化合物06相比在體內具有更好的肝靶向性和更低的系統毒性。
試驗例3：體外心臟毒性研究
1、實驗細胞與化合物配製
實驗採用從AVivaBiosciences公司獲得的能穩定表達hERG鉀離子通道的CHO細胞，細胞在37℃，5% CO2
，恒定濕度環境中孵育。
化合物和陽性對照化合物阿米替林（Amitriptyline，Sigma-Aldrich, BCBJ8594V)溶解於100%二甲基亞碸（DMSO）後等度稀釋，細胞外液中DMSO的最終濃度不高於0.30%，保存於-20℃備用。
2、手動膜片鉗記錄
化合物於室溫下在Multiclamp patch-clamp amplifier上採用全細胞膜片鉗技術進行測試，輸出訊號採用DIgiDAta 1440 A/D-D/A板進行數位化，Pclamp10 軟體進行記錄控制。設置最小密封電阻為500MOhms，最小特異hERG電流為0.4nA進行品質控制。
3、資料分析
採用Clampfit(V10.2, Molecular Devices)， Excel 2003 和GraphPad Prism 5.0進行資料分析。電流計算公式： I/Icontrol
=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-Log C)*Hillslope
4、實驗結果與結論：見表6
表6：體外心臟毒性實驗結果
結論： hERG實驗中化合物01a、01b IC50
均在10 μM以上，06a的IC50
在10 μM以上，預示同劑量下01a、01b比2010年專利化合物06a在導致心臟毒性方面的安全性略優。
試驗例4：大鼠體內代謝與組織分佈實驗
1、實驗動物、藥物配製方法與給藥方案
18只SD大鼠（雄性，6-9周齡，購自維通利華動物中心）隨機分為6組，每組3只，給藥前先禁食12 h，禁食期間自由給水，給藥4小時後禁食結束。分析天平上精密稱取50 mg化合物，加入95% (0.5%CMC-Na)/5% solutol水溶液混合渦旋混勻，超聲待用。給藥劑量為50 mg/kg，給藥濃度10 mg/mL，給藥體積為5 mL/kg。
2、樣品採集方案與處理方法
樣品採集方案：大鼠灌胃給藥後於1 h，2 h，3 h，6 h，12 h和24 h取血和肝組織。
血漿樣品處理方法：大鼠全血轉移到預先加入3 μL 0.5 M 的K2
EDTA作為抗凝劑的離心EP管中後，立即取200 μL全血加入到含有800 μL預冷75% MeOH/25% CAN和內標準品(V75%MeOH/25% ACN:VBlood = 4:1)的EP管中，以沉澱蛋白、保證受試物在全血中的穩定性。樣品渦旋振盪2分鐘後在4℃左右、12,000 rpm條件下離心15分鐘，分離75% MeOH/25% Acetonitrile萃取物和細胞/蛋白碎片。樣品在-70 ℃保存，取上清液30 μL，加入30 μL水後渦旋混合並於4℃離心後，取上清液5 μL進樣進行LC/MS/MS分析。
肝組織樣品處理方法：取小鼠組織樣品置於塑膠EP管中，加入5倍(w:v) 的1.75 mL MeOH與5 μL 50% KOH水溶液和0.75 mL 268 mM EDTA 溶液所配成的溶液，混合均勻後取60 μL樣品，加入240μL內標準品溶液混合，渦旋振盪2min，離心10 min（13000 rpm，4℃），取30μL上清液，加入30 μL水，渦旋混合並於4℃離心後，取上清液5 μL進樣進行LC/MS/MS分析。
3、樣品分析方法
採用LC-MS/MS-O (API 4000) 液質聯用儀和色譜柱：ACQUITY UPLC BEH C18 130Å 1.7 μm 2.1 × 50 mm ，採用Tolbutamide為內標準品化合物，UPLC-MS進樣後進行梯度洗脫分析，分別記錄內標準品、待測化合物和代謝產物TSL1100的保留時間和峰面積，採用軟體Phoenix WinNonlin 6.2.1藉由SRM定量檢測方法進行分析。
4、樣品分析結果與結論：見表7
表7 大鼠灌胃後代謝產物在肝組織的PK參數
表7結果顯示：在全血中完全檢測不到三磷酸類活性代謝產物，在肝臟中檢測到有活性代謝產物，其PK參數如下表。結果說明此類化合物可以在肝臟有效富集轉化為活性代謝產物；驗證了其肝靶向性，預示了其抗HCV活性。
試驗例選取的代表性化合物證實了本發明中的新型尿苷類磷醯胺前藥化合物可以用於製備治療C肝病毒感染性疾病的藥物。
雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。
無
無
無
Claims (10)
- 一種抗病毒尿苷類磷醯胺前藥，其為通式Ⅰ所示的化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，式Ⅰ 式I中： R獨立地選自有取代或無取代的苄基基團、取代或未取代的C5 -C50 直鏈或環狀的天然產物片段，或選自半合成或者全合成的糖類、維生素、醇類，及其結構改造或修飾後得到的類似物片段； R1 、R2 ；R3 分別獨立地選自H、取代或未取代的C1 -C10 直鏈烴基、C3 -C10 支鏈烴基、C3 -C10 環烴基、C6 -C10 芳香烴基或雜芳基，其中所述取代為一個到三個獨立地選自O、S、N、Se的雜原子，或者R1 與R2 ，R1 與R3 ，R2 與R3 與連接它們的結構部分一起形成取代或未經取代的3-8元環； Z獨立地選自O、S、Se、-NH-或-CH2 -； 該前藥還包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽的溶劑化物。
- 根據申請專利範圍第1項所述的前藥，其中，式I中：R選自核心結構為C3 -C8 的直鏈或環狀的天然產物片段。
- 根據申請專利範圍第2項所述的前藥，其中，該天然產物片段選自單糖類或其類似物片段，或選自多糖或其類似物片段，或選自脂溶性維生素，或選自天然醇類或其類似物。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項所述的前藥，其中，式I中：Z為O或S。
- 根據申請專利範圍第1項所述的前藥，其中，式I中：R 獨立地選自有取代或無取代的苄基基團、其中取代基獨立地選自鄰位或對位取代的C1 -C10 直鏈烴基、OC1 -C10 烷氧烴基、C3 -C10 支鏈烴基、C3 -C10 環烴基、C6 -C10 芳香烴基或雜芳基； Z為O或S。
- 根據申請專利範圍第5項所述的前藥，其中，式I中： R選自苯環上取代的苄基基團、或者亞甲基上取代的苄基基團，其中苯環上取代基獨立地選自甲基或/和甲氧基的苄基基團；亞甲基上取代基獨立地選自C1 -C10 直鏈烴基、OC1 -C10 烷氧烴基、C3 -C10 支鏈烴基、C3 -C10 環烴基、C6 -C10 芳香烴基或雜芳基的苄基基團，當苄基苯環上只有一個取代基且在鄰位時，取代基為非甲基； R1 為異丙基； R2 為甲基，所連接的碳原子構型為R或者S； R3 為H； Z為O。
- 根據申請專利範圍第1至3項及第5項中任一項所述的前藥，其中，該化合物選自為以下結構的化合物或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽、或化合物或其光學異構體或其藥學上可接受的鹽的溶劑化物：。
- 一種申請專利範圍第1項所述的前藥的製備方法，反應式如下，該製備方法包括以下步驟： 步驟1、三氯氧磷在鹼的作用下與含羥基的醇類或者糖類或者含苄基的化合物反應後，再與氨基酸酯和含苯環的活性芳香試劑反應得到活性磷酯中間體；其中Y為O原子或者S原子或者Se原子，R4 為氫原子或者任意含矽或者含氟的活潑離去基團，W為任意鹵素原子或者硝基集團，n為0或1-5之間的任意整數； 步驟2、磷酯中間體與尿苷類似物33在鹼的存在下反應生成如式Ⅰ所示的尿苷類磷醯胺前藥。
- 一種申請專利範圍第1項所述的前藥的製備方法，反應式如下：該製造方法包括以下步驟： 步驟1、尿苷單磷酸化合物34與含羥基的醇類或糖類或帶苄基基團的化合物在鹼的作用下反應得到尿苷單磷酯中間體； 步驟2、尿苷單磷酯中間體在鹼的存在下與末端含NH-基團的化合物分子中含-NH-基團的環狀化合物在縮合劑作用下反應生成如式Ⅰ所示的尿苷類磷醯胺前藥。
- 一種藥物組合物，該藥物組合物含有如申請專利範圍第1至第7項中任一項所述的前藥和藥學上可接受的載體。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610180475 | 2016-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201733596A true TW201733596A (zh) | 2017-10-01 |
Family
ID=59899318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106110029A TW201733596A (zh) | 2016-03-25 | 2017-03-24 | 尿苷類磷醯胺前藥、其製備方法及其藥物組合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10745434B2 (zh) |
| EP (1) | EP3434685B1 (zh) |
| JP (1) | JP6890132B2 (zh) |
| KR (1) | KR20180122333A (zh) |
| CN (2) | CN107226831A (zh) |
| AU (1) | AU2017239338B2 (zh) |
| CA (1) | CA3010462A1 (zh) |
| IL (1) | IL261193B (zh) |
| RU (1) | RU2740760C2 (zh) |
| TW (1) | TW201733596A (zh) |
| WO (1) | WO2017162169A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105983016B (zh) | 2015-03-23 | 2023-08-11 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种含有水飞蓟宾的药物组合 |
| CN114262348A (zh) * | 2020-09-16 | 2022-04-01 | 上海本仁科技有限公司 | 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用 |
| CN113234102A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-10 | 宁波大学 | 一种三配位磷衍生物及中间体及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2466729C2 (ru) * | 2006-12-28 | 2012-11-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
| US7964580B2 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| CN101918424A (zh) | 2007-06-15 | 2010-12-15 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 用于靶向由Drosha介导的微小RNA加工的致癌ALL-1融合蛋白 |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US9156874B2 (en) * | 2011-01-03 | 2015-10-13 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
| EP2697242B1 (en) * | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| CN104640444B (zh) * | 2012-06-16 | 2016-12-14 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药 |
| CN103224530B (zh) * | 2012-08-13 | 2014-10-29 | 洛阳聚慧投资股份有限公司 | 一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用 |
| CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
| CN103435672A (zh) * | 2013-04-25 | 2013-12-11 | 刘沛 | 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成 |
| MA38678A1 (fr) * | 2013-05-16 | 2017-07-31 | Riboscience Llc | Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués |
-
2017
- 2017-03-22 CA CA3010462A patent/CA3010462A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-22 US US16/072,647 patent/US10745434B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-03-22 AU AU2017239338A patent/AU2017239338B2/en not_active Ceased
- 2017-03-22 CN CN201710173179.4A patent/CN107226831A/zh not_active Withdrawn
- 2017-03-22 RU RU2018125748A patent/RU2740760C2/ru active
- 2017-03-22 EP EP17769446.0A patent/EP3434685B1/en active Active
- 2017-03-22 JP JP2018545307A patent/JP6890132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-03-22 KR KR1020187024563A patent/KR20180122333A/ko not_active Ceased
- 2017-03-22 CN CN201780018366.3A patent/CN109071588B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-03-22 WO PCT/CN2017/077693 patent/WO2017162169A1/zh not_active Ceased
- 2017-03-24 TW TW106110029A patent/TW201733596A/zh unknown
-
2018
- 2018-08-16 IL IL261193A patent/IL261193B/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180371004A1 (en) | 2018-12-27 |
| KR20180122333A (ko) | 2018-11-12 |
| AU2017239338B2 (en) | 2020-08-27 |
| RU2740760C2 (ru) | 2021-01-20 |
| IL261193A (en) | 2018-10-31 |
| CN109071588A (zh) | 2018-12-21 |
| RU2018125748A3 (zh) | 2020-04-23 |
| WO2017162169A1 (zh) | 2017-09-28 |
| JP6890132B2 (ja) | 2021-06-18 |
| CN109071588B (zh) | 2021-07-06 |
| EP3434685B1 (en) | 2021-06-16 |
| RU2018125748A (ru) | 2020-01-13 |
| EP3434685A4 (en) | 2019-11-13 |
| CN107226831A (zh) | 2017-10-03 |
| IL261193B (en) | 2020-10-29 |
| EP3434685A1 (en) | 2019-01-30 |
| US10745434B2 (en) | 2020-08-18 |
| JP2019514843A (ja) | 2019-06-06 |
| CA3010462A1 (en) | 2017-09-28 |
| HK1258984A1 (zh) | 2019-11-22 |
| AU2017239338A1 (en) | 2018-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107709340B (zh) | 替诺福韦单苄酯磷酰胺前药、其制备方法及应用 | |
| TW201605885A (zh) | 尿嘧啶核苷酸類似物及其製備方法和應用 | |
| CN106892920A (zh) | 苦豆碱衍生物、其制备方法及用途 | |
| JP6890132B2 (ja) | 抗ウイルス用ウリジン類ホスホラミド、その調製方法およびその医薬における使用 | |
| JP6215484B2 (ja) | がん治療のための短鎖脂肪酸およびゼブラリンまたは１’−シアノ−シタラビンを含む相互プロドラッグ | |
| CN109942630B (zh) | 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途 | |
| CN111655710A (zh) | 吉西他滨含磷前药 | |
| CN103183722B (zh) | 一种乙二醛酶i抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
| HK1258984B (zh) | 尿苷类磷醯胺前药、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN110382514B (zh) | Hcv ns5b聚合酶抑制剂的前药及其生产和使用方法 | |
| CN118005694B (zh) | 一种环状核苷类似物及其制备方法和应用 | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 | |
| HK1246799B (zh) | 替诺福韦单苄酯磷酰胺前药、其制备方法及应用 | |
| HK40015088A (zh) | Hcv ns5b聚合酶抑制剂的前药及其生产和使用方法 |