TW201811330A - 醫藥組合物 - Google Patents

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榎園幸子
中里知幸
德田拓弥
藤木紀枝
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Abstract

本發明係關於一種眼科疾病治療劑，其包含奈米粒子形態之具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質的血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。

Description

醫藥組合物
本發明係關於一種眼科疾病治療劑等。具體而言，本發明係關於一種包含奈米粒子形態之血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor：VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(Epidermal Growth Factor：EGF)受體抑制劑之眼科疾病治療劑等。
近年來，業界盛行研究使用奈米粒子形態之有效成分之藥物遞送，專利文獻1～4中揭示有包含奈米粒子形態之有效成分之醫藥組合物。又，專利文獻5及6中揭示有包含血管新生抑制劑等奈米粒子形態之有效成分之醫藥組合物。 又，專利文獻7中揭示有含有(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-4-螺-3'-吡咯啶-1,2',3,5'-四酮(以下，稱為「化合物A」)或其生理上所容許之鹽的滴眼用懸浮製劑。 然而，於專利文獻7中顯示出化合物A為表現出醛糖還原酶抑制作用之化合物，但揭示有如下情況：若為其他表現出醛糖還原酶抑制作用之化合物B及化合物C之懸浮製劑，則僅少量到達視網膜。即，關於專利文獻7所揭示之技術，並未顯示出藉由奈米化而全部化合物向眼後段組織之傳遞性提高之情況。 而且，專利文獻8中揭示有包含藥學上有效量之尼達尼布(Nintedanib)或帕唑帕尼(Pazopanib)等之奈米化粒子之眼科用製劑。 然而，專利文獻8中並無將尼達尼布(Nintedanib)或帕唑帕尼(Pazopanib)等進行奈米化之具體揭示，關於藉由何種方法將各化合物進行奈米化未作任何揭示。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]美國專利第5518187號說明書 [專利文獻2]美國專利第5862999號說明書 [專利文獻3]美國專利第5718388號說明書 [專利文獻4]美國專利第5510118號說明書 [專利文獻5]美國專利第5145684號說明書 [專利文獻6]日本專利特表2011-514360號公報 [專利文獻7]國際公開第2016/039422號 [專利文獻8]國際公開第2016/209555號
[發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種包含奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之眼科疾病治療劑等。 [解決問題之技術手段] 本發明係如下所示。 (1) 一種眼科疾病治療劑，其包含奈米粒子形態之具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質的血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。 (2) 如(1)記載之眼科疾病治療劑，其中具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑的脈絡膜/鞏膜中半衰期為30小時以上。 (3) 如(1)或(2)記載之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑為式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物， [化1](式中， R1 及R2 相同或不同，表示C1-C6烷氧基， R3 表示鹵素原子， R4 及R5 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基或胺基， R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基、胺基、經1個或2個C1-C4烷基取代之胺基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5環烷基)。 (4) 如(3)記載之眼科疾病治療劑，其中R4 及R5 相同或不同，為氫原子或鹵素原子，R6 及R7 相同或不同，為氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基。 (5) 如(3)或(4)記載之眼科疾病治療劑，其中R3 為氯原子。 (6) 如(3)至(5)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中R6 為C1-C4烷基，R7 為氫原子。 (7) 如(3)至(6)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中R4 及R5 為氫原子。 (8) 如(1)或(2)記載之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑為式(II)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物， [化2]。 (9) 如(1)或(2)記載之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑為選自由阿西替尼(Axitinib)、安羅替尼(Anlotinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、葛雷沙替尼(Glesatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、尼達尼布(Nintedanib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、雷巴斯替尼(Rebastinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)所組成之群中之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 (10) 如(1)或(2)記載之眼科疾病治療劑，其中EGF受體抑制劑為選自由艾維替尼(Avitinib)、艾力替尼(Allitinib)、埃克替尼(icotinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、奧斯替尼(Osimertinib)、N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺(AZD-5104)、吉非替尼(Gefitinib)、達克替尼(Dacomitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、那紮替尼(Nazartinib)、瓦黎替尼(Varlitinib)、布里嘎替尼(Brigatinib)、波喬替尼(Poziotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、(2R)-2,4-二甲基哌𠯤-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(AZD-3759)、N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)所組成之群中之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 (11) 如(1)至(10)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑或EGF受體抑制劑之平均粒徑為20～180 nm。 (12) 如(1)至(11)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其進而包含選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分。 (13) 如(12)記載之眼科疾病治療劑，其中黏稠化劑為選自羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、部分皂化聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素、非晶質纖維素、甲基纖維素、矽酸鋁鎂及三乙醇胺中之1種以上之物質。 (14) 如(12)或(13)記載之眼科疾病治療劑，其中界面活性劑為選自聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧(40)酯、硬脂酸蔗糖、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、L-α-磷脂醯膽鹼(PC)、1,2-二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、油酸、天然卵磷脂、合成卵磷脂、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯月桂醚、二乙二醇二油酸酯、油酸四氫糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單蓖麻油酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇、泰洛沙泊(Tyloxapol)、乙氧化辛基苯酚、烷基葡糖苷及泊洛沙姆(Poloxamer)中之1種以上之物質。 (15) 如(12)至(14)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中分散介質為水、醇、液態石蠟、包含溶質之水、包含溶質之醇或包含溶質之液態石蠟。 (16) 如(12)至(14)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中分散介質為包含溶質之水。 (17) 如(15)或(16)記載之眼科疾病治療劑，其中溶質為選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉水合物、碳酸氫鈉、三羥甲基胺基甲烷、檸檬酸水合物、硼酸及硼砂中之1種以上之物質。 (18) 如(1)至(17)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其進而包含選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分。 (19) 如(18)記載之眼科疾病治療劑，其中防腐劑為選自氯化苄烷銨、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸鈉水合物、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽及山梨酸中之1種以上之物質。 (20) 如(18)或(19)記載之眼科疾病治療劑，其中包合物質為選自α-環糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精及γ-環糊精中之1種以上之物質。 (21) 如(1)至(20)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其係眼局部投予用。 (22) 如(21)記載之眼科疾病治療劑，其中眼局部投予為滴眼投予、結膜下投予、特農氏囊下投予、玻璃體內投予、脈絡膜上腔投予、眼周圍投予或藉由眼內植入所進行之投予。 (23) 如(1)至(22)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中眼科疾病治療劑為液劑。 (24) 如(1)至(23)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中眼科疾病治療劑為滴眼劑。 (25) 如(1)至(24)中任一項記載之眼科疾病治療劑，其中眼科疾病為血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病或上皮生長因子(EGF)相關疾病。 (26) 如(25)記載之眼科疾病治療劑，其中VEGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、萎縮型老年性黃斑變性、脈絡膜新生血管、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、黃斑水腫、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變、血管新生青光眼、視網膜血管樣條紋症、早產兒視網膜病變、柯氏症、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、嚢腫狀黃斑水腫、由糖尿病視網膜病變引起之玻璃體內出血、伊爾斯氏病、中心性漿液性脈絡視網膜病變、視網膜前膜、葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、前部缺血性視神經病變、角膜血管新生、翼狀胬肉、眼內黑色素瘤、神經膠質瘤後天性視網膜血管瘤、放射線視網膜病變、結節性硬化症、神經膠質瘤後天性視網膜血管瘤、結膜鱗狀細胞癌或高眼壓症。 (27) 如(26)記載之眼科疾病治療劑，其中VEGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變或血管新生青光眼。 (28) 如(25)記載之眼科疾病治療劑，其中EGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、萎縮型老年性黃斑變性、脈絡膜新生血管、病態近視之脈絡膜新生血管、黃斑水腫、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變、青光眼、血管新生青光眼、眼炎症、視網膜母細胞瘤、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、視網膜血管樣條紋症、視網膜動脈阻塞、角膜血管新生、翼狀胬肉、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜炎、視網膜前膜、角膜上皮下纖維化、乾眼症或瞼板腺功能障礙。 (29) 如(25)記載之眼科疾病治療劑，其中EGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變或血管新生青光眼。 (30) 一種血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病或上皮生長因子(EGF)相關疾病之治療方法，其係藉由投予如(1)至(29)中任一項記載之眼科疾病治療劑而進行。 (31) 一種如(1)至(29)中任一項記載之眼科疾病治療劑之製造方法，其包括將血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑粉碎為奈米粒子形態之步驟。 (32) 如(31)記載之製造方法，其中於進行粉碎之步驟中，進而添加選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分並進行粉碎。 (33) 如(31)或(32)記載之製造方法，其中於進行粉碎之步驟中，進而添加選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分並進行粉碎。 (34) 如(31)至(33)中任一項記載之製造方法，其中粉碎為濕式粉碎。 (35) 如(33)記載之製造方法，其中濕式粉碎包括 於血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑中添加分散介質，繼而進行粉碎之步驟。 [發明之效果] 根據本發明，可提供一種包含奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之眼科疾病治療劑等。
本發明之眼科疾病治療劑包含具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑作為有效成分。 作為血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，可使用對於血管內皮生長因子(VEGF)受體具有抑制活性，且具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之公知物質，並無特別限定。 作為上皮生長因子(EGF)受體抑制劑，可使用對於上皮生長因子(EGF)受體具有抑制活性，且具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之公知物質，並無特別限定。 於眼科疾病治療劑中可包含1種血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，亦可包含2種以上之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑。 於眼科疾病治療劑中可包含1種上皮生長因子(EGF)受體抑制劑，亦可包含2種以上之上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。 於眼科疾病治療劑中亦可包含1種以上之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑與1種以上之上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。 關於本發明之眼科疾病治療劑所使用之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑中之「於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質」，所謂「眼後段組織」係指脈絡膜、視網膜、鞏膜、視神經，較佳為指脈絡膜/鞏膜及視網膜，進而較佳為指脈絡膜/鞏膜。關於本發明之眼科疾病治療劑所使用之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑中之「於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質」，所謂「滯留於……之性質」，具體而言，意指將化合物投予(較佳為靜脈注射投予)至棕色挪威大鼠時之脈絡膜/鞏膜中半衰期為30小時以上，較佳為35小時以上，更佳為40小時以上。此處，滯留於眼後段組織(脈絡膜/鞏膜或視網膜等)之化合物與不會滯留於該處之化合物相比，長時間地存在於組織中之目標物(target)(VEGF受體或EGF受體)附近。因此，更長時間地保持化合物基於作用機理(VEGF受體或EGF受體之磷酸化抑制作用)之作用，最終更強地表現出藥理作用(基於血管新生抑制作用、血管滲透性之亢進之抑制作用、其他之VEGF受體或EGF受體之磷酸化抑制作用之藥理作用)。又，滯留於眼後段組織之化合物與不滯留於該處之化合物相比，因連續(反覆)投予而使化合物聚集於組織中，從而增加組織中曝露。作為該等作用之結果，更強地表現出眼後段組織中之化合物之藥理作用。 作為全身投予之方法，並無特別限定，可列舉：經口投予、靜脈注射投予、肌內注射投予・皮下注射投予、舌下投予、經鼻投予、滴眼投予、吸入投予、經皮投予，較佳為經口投予、靜脈注射投予、肌內注射投予・皮下注射投予、滴眼投予，更佳為經口投予、靜脈注射投予。全身投予之對象只要為哺乳動物，則無特別限定，較佳為人、猴(例如，食蟹獼猴)、兔子(例如，Kbl:Dutch)、小鼠(例如，129SVE)、大鼠(例如，棕色挪威大鼠(Brown Norway))，更佳為人、猴、大鼠。 是否為具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質的化合物例如可藉由以下之方法進行測定。使血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑溶解於二甲基乙醯胺(DMA)等有機溶劑中，其後利用含有聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80，Tween80)等之生理鹽水進行稀釋，而製備靜脈內投予液。將該靜脈內投予液投予至棕色挪威大鼠，投予後間隔一定時間、例如24、72及168小時後進行採血，其後使該棕色挪威大鼠安樂死並摘取眼球，自該眼球採取脈絡膜/鞏膜、視網膜、視神經等眼後段組織。對所採取之眼後段組織添加含有一定量之有機溶劑之水溶液(例如50 vol%甲醇溶液等)並進行均質化等，而製備測定試樣。使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對該測定試樣中之藥物濃度進行測定，藉此可測定全身投予之情形時之眼後段組織中之化合物濃度。進而，根據眼後段組織中之化合物濃度之經時推移，可算出眼後段組織中之消失半衰期。 作為奈米粒子形態之可用作眼科疾病治療劑之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，可列舉：式(I)或式(II)所表示之化合物、式(I)或式(II)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽、式(I)或式(II)所表示之化合物之水合物、式(I)或式(II)所表示之化合物之溶劑合物、式(I)或式(II)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽之水合物、或者式(I)或式(II)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽的溶劑合物。作為奈米粒子形態之可用作眼科疾病治療劑之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，可列舉：阿西替尼(Axitinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、普納替尼(Ponatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、尼達尼布(Nintedanib)、人參皂苷Rg3(ginsenoside Rg3)(Jilin Yatai Pharmaceuticals)、阿帕替尼(Apatinib)、安羅替尼(Anlotinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、法米替尼(Famitinib)、索凡替尼(Sulfatinib)、母帕司汀(muparfostat)(Medigen Biotechnology)、雷巴斯替尼(Rebastinib)、葛雷沙替尼(Glesatinib)、X-82(TyrogeneX)、ODM-203(Orion)、PAN-90806(PanOptica)、德立替尼(Lucitanib)、TAS-115(Taiho Pharmaceutical)、ENMD-2076(CASI Pharmaceuticals)、阿苯達唑、維甲醯酚胺(Fenretinide)、AN-019(Natco Pharma)、CTO(Tactical Therapeutics)、普奇替尼(プクィチニブ)、其等之藥學上可容許之鹽、其等之水合物或溶劑合物。 其等之中，作為具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，可列舉：式(I)或式(II)所表示之化合物、式(I)或式(II)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽、式(I)或式(II)所表示之化合物之水合物、式(I)或式(II)所表示之化合物之溶劑合物、式(I)或式(II)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽之水合物、或者式(I)或式(II)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽的溶劑合物。作為具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之VEGF受體抑制劑，可列舉：阿西替尼(Axitinib)、安羅替尼(Anlotinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、Glesatinib、舒尼替尼(Sunitinib)、尼達尼布(Nintedanib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、Rebastinib、樂伐替尼(Lenvatinib)、其等之藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 作為奈米粒子形態之可用作眼科疾病治療劑之上皮生長因子(EGF)受體抑制劑，可列舉：奧斯替尼(Osimertinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、埃克替尼(icotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)、奧姆替尼(Olmutinib)、AZD-3759(AstraZeneca)、艾力替尼(Allitinib)、那紮替尼(Nazartinib)、達沙替尼(Dasatinib)、波喬替尼(Poziotinib)、達克替尼(Dacomitinib)、瓦黎替尼(Varlitinib)、艾維替尼(Avitinib)、S-222611(Shionogi)、布里嘎替尼(Brigatinib)、AP-32788(ARIAD Pharmaceuticals)、來那替尼(Neratinib)、Naquotinib、Agerafenib、PF-06747775(Pfizer)、Cerdulatinib、SKLB-1028(Sichuan University)、NRC-2694-A(Natco Pharma)、依吡替尼(Epitinib)、Hemay-020(Tianjin Hemay Bio-Tech)、PB-357(PΜMA BIOTECHNOLOGY/Pfizer)、Tucatinib、TAS-121(Taiho Pharmaceutical)、QLNC-120(Qilu Pharmaceutical)、哌羅替尼(Pirotinib)、Hemay-022(Tianjin Hemay Bio-Tech)、西莫替尼(Simotinib)、AG-1478、其等之藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 其等之中，作為具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質之上皮生長因子(EGF)受體抑制劑，可列舉：艾維替尼(Avitinib)、艾力替尼(Allitinib)、埃克替尼(icotinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、奧斯替尼(Osimertinib)、N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺(AZD-5104)、吉非替尼(Gefitinib)、達克替尼(Dacomitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、那紮替尼(Nazartinib)、Varlitinib、Brigatinib、Poziotinib、拉帕替尼(Lapatinib)、(2R)-2,4-二甲基哌𠯤-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(AZD-3759)、N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)、其等之藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 作為本發明之眼科疾病治療劑所包含之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，例如可列舉：式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物， [化3](式中， R1 及R2 相同或不同，表示C1-C6烷氧基， R3 表示鹵素原子， R4 及R5 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基或胺基， R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基、胺基、經1個或2個C1-C4烷基取代之胺基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5環烷基)。 作為血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，為式(I)所表示之化合物、式(I)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽、式(I)所表示之化合物之水合物、式(I)所表示之化合物之溶劑合物、式(I)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽的水合物、或者式(I)所表示之化合物之藥學上可容許之鹽的溶劑合物。 式(I)中之R1 及R2 相同或不同，表示C1-C6烷氧基，較佳為分別為甲氧基。 式(I)中之R3 表示鹵素原子，較佳為氯原子。 式(I)中之R4 及R5 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基或胺基，較佳為相同或不同，為氫原子或鹵素原子，更佳為分別為氫原子或鹵素原子，進而較佳為分別為氫原子。 式(I)中之R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基、胺基、經1個或2個C1-C4烷基取代之胺基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5環烷基，較佳為相同或不同，為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，更佳為R6 為C1-C4烷基，且R7 為氫原子，進而較佳為R6 為甲基，且R7 為氫原子。 作為式(I)中之各取代基之組合，較佳為R4 及R5 相同或不同，為氫原子或鹵素原子，且R6 及R7 相同或不同，為氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基；更佳為R3 為氯原子，R4 及R5 相同或不同，為氫原子或鹵素原子，且R6 及R7 相同或不同，為氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基；更佳為R3 為氯原子，R4 及R5 為氫原子，R6 為C1-C4烷基，且R7 為氫原子。 作為血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，較佳為式(II)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 [化4]本發明中之式(I)所表示之化合物或式(II)所表示之化合物可利用日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法、或者依據其之方法進行製造。 作為本發明之眼科疾病治療劑所包含之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，如上所示，可列舉：該等化合物(游離體)或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 本發明中之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑可利用先前公知之方法、或者依據其之方法進行製造。 於血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑為式(I)所表示之化合物或式(II)所表示之化合物之情形時，可利用日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法、或者依據其之方法進行製造。 本發明中之上皮生長因子(EGF)受體抑制劑可利用先前公知之方法、或者依據其之方法進行製造。 於本發明中所使用之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑為藥學上可容許之鹽的情形時，例如可列舉：鹽酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；甘胺酸鹽、苯基丙胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；胺鹽等有機鹼鹽等。 於本發明中之式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽中，包含其分子內鹽或加成物、其等之溶劑合物、或者水合物等全部。 本發明中所使用之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑亦可為化合物(游離體或自由體)或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。 作為化合物或藥學上可容許之鹽之水合物，進行水和之水之數並無特別限定，可為一水合物、二水合物、三水合物。 又，作為化合物或藥學上可容許之鹽之溶劑合物，進行溶劑合之溶劑之數並無特別限定，可為一溶劑合物、二溶劑合物、三溶劑合物。 作為進行溶劑合之溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇等醇。作為化合物或藥學上可容許之鹽之溶劑合物，可列舉：甲醇合物、乙醇合物等醇合物。 於本發明中所使用之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑為式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物之情形時，較佳為游離體(自由體)、無機酸鹽或有機酸鹽、或者游離體(自由體)、無機酸鹽或有機酸鹽之水合物，更佳為式(I)所表示之化合物之鹽酸鹽或式(I)所表示之化合物之鹽酸鹽之水合物。 本發明中，作為血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑，更佳為式(II)所表示之化合物之鹽酸鹽或式(II)所表示之化合物之鹽酸鹽之水合物。 本發明之眼科疾病治療劑包含奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑，但亦可包含為奈米粒子形態以外之形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。 作為奈米粒子形態以外之形態，例如可列舉微米粒子之形態等。 於本發明之眼科疾病治療劑中，關於奈米粒子形態以外之形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之含量，只要為奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之含量的20質量%以下即可。 較佳為血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之總量之60質量%～100質量%為奈米粒子形態，更佳為70質量%～100質量%為奈米粒子形態，進而較佳為80質量%～100質量%為奈米粒子形態。 本發明中，所謂奈米粒子形態，意指物質為奈米等級之粒子形態，通常而言，意指平均粒徑為10～1000 nm之粒子形態。 本發明之眼科疾病治療劑所包含之奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑較佳為藉由粉碎或結晶化而製備者。 本發明之眼科疾病治療劑所包含之奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑只要平均粒徑為400 nm以下，則無特別限定，較佳為10～400 nm，更佳為10～300 nm，進而較佳為10～200 nm，進而更佳為20～180 nm以下，進而更佳為30～150 nm以下，尤佳為50～130 nm以下。 本發明中之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之平均粒徑之測定方法並無特別限定。該平均粒徑之測定可一面使用例如動態光散射法，一面於作為測定條件之散射角173°、波長633 nm下進行。又，本發明中之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之中值粒徑(D50)之測定方法並無特別限定。例如可利用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置，藉由測定條件2 mV He-Ne雷射(波長632.8 nm)焦點距離100 nm進行測定。 血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之含量並無特別限定，例如相對於眼科疾病治療劑100重量份，較佳為0.01～20重量份，更佳為0.01～15重量份，進而較佳為0.01～10重量份。 於本發明之眼科疾病治療劑中，除血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑以外，亦可進而包含選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分、或者選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分。 於本發明之眼科疾病治療劑中，較佳為除血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑以外，亦進而包含選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分、及選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分。 黏稠化劑、界面活性劑、分散介質、防腐劑及包合物質可使用各成分中之1種成分，亦可使用各成分中之2種以上之成分。 作為本發明之眼科疾病治療劑所使用之黏稠化劑，例如可列舉：羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)、部分皂化聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素、非晶質纖維素、甲基纖維素、矽酸鋁鎂及三乙醇胺等。 作為黏稠化劑，較佳為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥甲基纖維素等。 黏稠化劑可使用1種，亦可組合2種以上使用。 於本發明之眼科疾病治療劑中，黏稠化劑之含量並無特別限定，例如相對於眼科疾病治療劑100重量份，較佳為0.01～5重量份，更佳為0.05～3重量份，進而較佳為0.1～2.5重量份。 作為本發明之眼科疾病治療劑所使用之界面活性劑，例如可列舉：聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧(40)酯、硬脂酸蔗糖、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80、Tween(註冊商標)80)、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、月桂基硫酸鈉、L-α-磷脂醯膽鹼(PC)、1,2-二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、油酸、天然卵磷脂、合成卵磷脂、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯月桂醚、二乙二醇二油酸酯、油酸四氫糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單蓖麻油酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇、泰洛沙泊(Tyloxapol)、乙氧化辛基苯酚、烷基葡糖苷及泊洛沙姆(Poloxamer)等。 作為界面活性劑，較佳為聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯及泊洛沙姆(Poloxamer)，其中，更佳為聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(Poloxamer)(普朗尼克(註冊商標)F-127)。 界面活性劑可使用1種，亦可組合2種以上使用。 於本發明之眼科疾病治療劑中，界面活性劑之含量並無特別限定，例如相對於眼科疾病治療劑100重量份，較佳為0～5重量份，更佳為0～3重量份，進而較佳為0～1.0重量份。 於將黏稠化劑及界面活性劑組合使用之情形時，黏稠化劑及界面活性劑之組合並無特別限定，例如可列舉：羥丙基甲基纖維素與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、羥丙基纖維素與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、羥丙基纖維素與泰洛沙泊(Tyloxapol)、聚乙烯吡咯啶酮與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚乙烯醇與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯等組合。 黏稠化劑及界面活性劑之組合較佳為羥丙基纖維素與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚乙烯吡咯啶酮與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚乙烯醇與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯之組合，更佳為羥丙基纖維素與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚乙烯吡咯啶酮與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯之組合。 將黏稠化劑及界面活性劑組合使用之情形時，黏稠化劑及界面活性劑之重量比並無特別限定，作為界面活性劑/黏稠化劑，例如為0～500，較佳為0～60，更佳為0～10。 作為本發明之眼科疾病治療劑所使用之分散介質，例如可列舉：水、醇、液態石蠟、包含溶質之水、包含溶質之醇、包含溶質之液態石蠟等。 作為分散介質，較佳為水、液態石蠟、包含溶質之水，更佳為水、包含溶質之水。 分散介質可使用1種，亦可組合2種以上使用。 於本發明之眼科疾病治療劑中，分散介質之含量並無特別限定，於眼科疾病治療劑中，以眼科疾病治療劑每100重量份之含量計，只要調整眼科疾病治療劑所包含之分散介質以外之其他成分之含量，以成為其剩餘之含量之方式包含分散介質即可。具體而言，只要以相對於眼科疾病治療劑所包含之分散介質以外之其他成分之含量之和，眼科疾病治療劑成為100重量份之方式於眼科疾病治療劑包含分散介質即可。關於分散介質之含量，例如相對於眼科疾病治療劑100重量份，較佳為68～99.9重量份，更佳為78～99.9重量份，更佳為85～99.9重量份。 作為分散介質所包含之溶質，並無特別限定，例如較佳為於醫藥之領域中用作等張劑者。 作為等張劑，例如可列舉：氯化鈉、葡萄糖(glucose)、甘油、甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉水合物、碳酸氫鈉、三羥甲基胺基甲烷、檸檬酸水合物、硼酸、硼砂、磷酸等。 等張劑較佳為氯化鈉、葡萄糖(glucose)、甘油、甘露醇。 等張劑可使用1種，亦可組合2種以上使用。 於本發明之眼科疾病治療劑中，溶質之含量並無特別限定，相對於水、醇、或液態石蠟100重量份，較佳為0～50重量份，更佳為0～25重量份。 作為本發明之眼科疾病治療劑所使用之防腐劑，例如可列舉：氯化苄烷銨、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸鈉水合物、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽、山梨酸等。 作為防腐劑，較佳為氯化苄烷銨。 防腐劑可使用1種，亦可組合2種以上使用。 於本發明之眼科疾病治療劑中，防腐劑之含量並無特別限定，例如相對於眼科疾病治療劑100重量份，較佳為0～1重量份，更佳為0～0.75重量份，進而較佳為0～0.5重量份，或者防腐劑之含量並無特別限定，例如相對於血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑100重量份，較佳為0～100重量份，更佳為0～75重量份，進而較佳為0～50重量份。 本發明之眼科疾病治療劑所使用之包合物質只要具有吸入分子之性質，則無特別限定，例如可列舉：α-環糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、γ-環糊精等。 作為包合物質，較佳為β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精，更佳為2-羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。 包合物質可使用1種，亦可組合2種以上使用。 於本發明之眼科疾病治療劑中，包合物質之含量並無特別限定，例如相對於眼科疾病治療劑100重量份，較佳為0～1重量份，更佳為0～0.75重量份，進而較佳為0～0.5重量份。 本發明之眼科疾病治療劑係進行眼局部投予。作為眼局部投予，可列舉：滴眼投予、結膜下投予、特農氏囊下投予、玻璃體內投予、脈絡膜上腔投予(suprachoroidal injection)、眼周圍投予(球周注射(periocular injection))、或者藉由眼內植入所進行之投予或利用其他藥物遞送裝置之投予等，較佳為滴眼投予。 本發明之醫藥組合物可藉由向哺乳動物等進行投予，而用於血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病或上皮生長因子(EGF)相關疾病之預防或治療等。 作為血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病，例如可列舉：滲出型老年性黃斑變性(wet-type(neovascular or exudative) age related macular degeneration，wet-AMD(濕型(新生血管或滲出性)老年黃斑變性))、萎縮型老年性黃斑變性、脈絡膜新生血管、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、黃斑水腫、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變、血管新生青光眼、視網膜血管樣條紋症、早產兒視網膜病變、柯氏症、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、嚢腫狀黃斑水腫、由糖尿病視網膜病變引起之玻璃體內出血、伊爾斯氏病、中心性漿液性脈絡視網膜病變、視網膜前膜、葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、前部缺血性視神經病變、角膜血管新生、翼狀胬肉、眼內黑色素瘤、神經膠質瘤後天性視網膜血管瘤、放射線視網膜病變、結節性硬化症、神經膠質瘤後天性視網膜血管瘤、結膜鱗狀細胞癌或高眼壓症等。 關於血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病，適宜為滲出型老年性黃斑變性、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變或血管新生青光眼。 作為上皮生長因子(EGF)相關疾病，例如可列舉：滲出型老年性黃斑變性(wet-type(neovascular or exudative) age related macular degeneration，wet-AMD)、萎縮型老年性黃斑變性、脈絡膜新生血管、病態近視之脈絡膜新生血管、黃斑水腫、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變、青光眼、血管新生青光眼、眼炎症、視網膜母細胞瘤、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、視網膜血管樣條紋症、視網膜動脈阻塞、角膜血管新生、翼狀胬肉、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜炎、視網膜前膜、角膜上皮下纖維化、乾眼症、瞼板腺功能障礙等。 上皮生長因子(EGF)相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變或血管新生青光眼合適。 本發明之醫藥組合物可用於血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病或上皮生長因子(EGF)相關疾病之治療或予防等，其中，較佳為用於既有之抗VEGF抑制藥(玻璃體內注射劑)已取得適應症之滲出型老年性黃斑變性(wet-type(neovascular or exudative) age related macular degeneration，wet-AMD)、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、病態近視之脈絡膜新生血管及糖尿病黃斑水腫、以及即便為適應症以外，於臨床中亦報告有抗VEGF抑制藥(玻璃體內注射劑)之治療效果之增殖性糖尿病視網膜病變、血管新生青光眼、葡萄膜炎及早產兒視網膜病變等眼科疾病之予防或治療等。 於上皮生長因子(EGF)相關疾病中，認為眼內之血管新生或血管滲透性之亢進引起了病態。本發明之醫藥組合物可用於上皮生長因子(EGF)相關疾病之治療或予防等，其中，較佳為用於確認到基於眼內中之血管新生抑制作用或血管滲透性之亢進之抑制作用的有效性之滲出型老年性黃斑變性(wet-type (neovascular or exudative) age related macular degeneration，wet-AMD)、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、病態近視之脈絡膜新生血管及糖尿病黃斑水腫等眼科疾病之預防或治療等。 關於如上述之眼科疾病，例如於臨床中藉由抗VEGF抑制藥之玻璃體內注射而發現良好之治療效果(最高矯正視力之恢復、因病態而肥厚之視網膜變薄等組織學上之改善等)，又，於非臨床中藉由EGF抑制藥之投予而確認到視網膜中或脈絡膜中之血管新生抑制或血管滲透性之亢進之抑制，而期待於臨床中之有效性。然而，例如既有之抗VEGF抑制藥(玻璃體內注射劑)雖治療效果較高，但由於投予路徑為玻璃體內注射，且因較高之復發率等而必須持續治療，故而患者本人、家族及醫療從業者之負擔極大而成為社會性問題。根據此種情況，於如上述之眼科疾病中，就減輕患者本人、家族及醫療從業者等之負擔之觀點而言，期望開發出能夠以玻璃體內注射以外之非侵入性且簡便之路徑進行投予之藥劑(經口劑或滴眼劑等)，於能夠藉由滴眼等路徑而將有效成分向患者進行投予之方面上，本發明之眼科疾病治療劑有用。 本發明之眼科疾病治療劑之形狀並無特別限定，較佳為液劑(液狀製劑)，作為液劑，更佳為懸浮製劑、溶液製劑。 亦可使本發明之眼科疾病治療劑之成分之一部分或全部、或者將其等進行冷凍乾燥所得之粉末溶解或分散於水等中，而作為本發明之眼科疾病治療劑。 本發明之眼科疾病治療劑中之奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之製造方法並無特別限定，可藉由粉碎等於製劑學之技術領域中通常所使用之奈米粒子化方法而進行製造。 作為奈米粒子化方法，例如使用市售之器具(氧化鋯容器、氧化鋯球等)或市售之奈米粉碎機等，將血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑進行粉碎，繼而使用市售之離心機等進行純化等，藉此可製造奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。又，自血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之溶液，藉由利用液相或氣相賦予刺激而進行晶析，從而可製造奈米粒子形態之血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。 於粉碎步驟中，除血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑以外，亦可添加選自黏稠化劑、界面活性劑、分散介質、防腐劑及包合物質中之1種以上之成分並進行粉碎。 於粉碎步驟中，亦可添加選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分，進而添加選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分並進行粉碎。 粉碎之方法並無特別限定，例如可列舉：乾式粉碎、濕式粉碎等，較佳為濕式粉碎。 更佳為於血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑中添加分散介質，繼而進行粉碎之濕式粉碎。 純化之方法並無特別限定，可列舉：使用市售之離心機等進行純化。 [實施例] 於以下，基於參考例、實施例、試驗例對本發明更詳細地進行說明，但本發明並不限定於該等實施例。 參考例1 N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例1 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(羥丙基纖維素(HPC)，和光純藥，以下相同)、聚山梨醇酯80(純正化學，以下相同)、氯化苄烷銨(氯化苄烷銨(BAC)，Nacalai Tesque，以下相同)、D-甘露醇(純正化學，以下相同)、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)，進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液(5質量%，以下相同)進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)，對該奈米粒子組合物進行純化(13200 rpm，28分鐘)，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為1.28 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為114 nm之奈米粒子組合物。 實施例2 依據實施例1，將純化條件變更為13200 rpm、5.5分鐘，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為5.36 mg/mL、平均粒徑為169 nm之奈米粒子組合物。 實施例3 依據實施例1，將純化條件變更為13200 rpm、2分鐘，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為6.50 mg/mL、平均粒徑為151 nm之奈米粒子組合物。 實施例4 依據實施例1，將純化條件變更為13200 rpm、20分鐘，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.54 mg/mL、平均粒徑為122 nm之奈米粒子組合物。 [表1] 實施例5 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.75重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.75重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.49 mg/mL、平均粒徑為198 nm之奈米粒子組合物。 實施例6 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為1.0重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/1.00重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.29 mg/mL、平均粒徑為175 nm之奈米粒子組合物。 實施例7 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為1.25重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/1.25重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.42 mg/mL、平均粒徑為188 nm之奈米粒子組合物。 實施例8 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為2.5重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/2.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.44 mg/mL、平均粒徑為471 nm之奈米粒子組合物。 [表2] 實施例9 依據實施例1，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為1.0重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]- N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/1.0重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.36 mg/mL、平均粒徑為179 nm之奈米粒子組合物。 實施例10 依據實施例1，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.001重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.001重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.51 mg/mL、平均粒徑為117 nm之奈米粒子組合物。 實施例11 依據實施例1，將聚山梨醇酯80自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.17 mg/mL、平均粒徑為105 nm之奈米粒子組合物。 [表3] 實施例12 依據實施例1，將D-甘露醇量自0.1重量份變更為1.0重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/1.0重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.13 mg/mL、平均粒徑為140 nm之奈米粒子組合物。 實施例13 依據實施例1，將D-甘露醇量自0.1重量份變更為0.5重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.5重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.53 mg/mL、平均粒徑為124 nm之奈米粒子組合物。 實施例14 依據實施例1，將D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.50 mg/mL、平均粒徑為138 nm之奈米粒子組合物。 [表4] 實施例15 於氧化鋯容器中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.05 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋，將氧化鋯球篩網去除，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(10000 rpm，1分鐘)，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為0.65 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為426 nm之奈米粒子組合物。 實施例16 於氧化鋯容器中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑1.0 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋，將氧化鋯球篩網去除，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為1.35 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為154 nm之奈米粒子組合物。 實施例17 於氧化鋯容器中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑3.0 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋，將氧化鋯球篩網去除，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為1.17 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為155 nm之奈米粒子組合物。 [表5] 實施例18 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為甘油水溶液(8.2質量%，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、甘油水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為4.09 mg/mL、平均粒徑為164 nm之奈米粒子組合物。 實施例19 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為甘油水溶液，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、甘油水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.49 mg/mL、平均粒徑為133 nm之奈米粒子組合物。 實施例20 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為甘油水溶液，並將D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、甘油水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.76 mg/mL、平均粒徑為148 nm之奈米粒子組合物。 實施例21 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為甘油水溶液，並將D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、甘油水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.18 mg/mL、平均粒徑為119 nm之奈米粒子組合物。 實施例22 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為生理鹽水，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、生理鹽水，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為3.21 mg/mL、平均粒徑為266 nm之奈米粒子組合物。 實施例23 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為生理鹽水，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、生理鹽水，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.3重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.24 mg/mL、平均粒徑為252 nm之奈米粒子組合物。 [表6] 實施例24 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC)，信越化學工業，以下相同)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基甲基纖維素(HPMC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.54 mg/mL、平均粒徑為153 nm之奈米粒子組合物。 實施例25 依據實施例1，於組成中加入包合物質(羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD))，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、羥丙基-β-環糊精(羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)，Sigma-Aldrich，以下相同)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇/羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份/0.5重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.27 mg/mL、平均粒徑為32 nm之奈米粒子組合物。 實施例26 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯醇(PVA)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯醇(聚乙烯醇(PVA)，Sigma-Aldrich，以下相同)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯醇(PVA)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.53 mg/mL、平均粒徑為139 nm之奈米粒子組合物。 實施例27 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，純正化學，以下相同)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.44 mg/mL、平均粒徑為89 nm之奈米粒子組合物。 實施例28 於氧化鋯容器中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(普朗尼克(註冊商標)F-127，Sigma-Aldrich，以下相同)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎，其後添加水，進行稀釋，將氧化鋯球篩網去除，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127＝1重量份/0.15重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(13200 rpm，60分鐘)，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為8.13 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為147 nm之奈米粒子組合物。 實施例29 依據實施例28，將普朗尼克(註冊商標)F-127量自0.15重量份變更為0.5重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、普朗尼克(註冊商標)F-127、水，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127＝1重量份/0.5重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.00 mg/mL、平均粒徑為86 nm之奈米粒子組合物。 [表7] 實施例30 依據實施例1，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為12-羥基硬脂酸與α-氫-ω-羥聚(氧-1,2-乙二基)之聚合物(12-Hydroxy-octadecanoic acid polymer with α-hydro-ω-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl))(Solutol(註冊商標)HS15，BASF，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、Solutol(註冊商標)HS15、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/Solutol(註冊商標)HS15/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.52 mg/mL、平均粒徑為132 nm之奈米粒子組合物。 實施例31 依據實施例1，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚聚合物(含有甲醛及環氧乙烷)(Tyloxapol，Sigma-Aldrich，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、Tyloxapol、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/Tyloxapol/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.51 mg/mL、平均粒徑為114 nm之奈米粒子組合物。 實施例32 依據實施例1，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為聚乙二醇單對異辛基苯基醚(Triton(註冊商標)X100，Nacalai Tesque，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、Triton(註冊商標)X100(Nacalai Tesque，以下相同)、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/Triton(註冊商標)X100/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.04 mg/mL、平均粒徑為132 nm之奈米粒子組合物。 實施例33 依據實施例1，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor(註冊商標)EL，Sigma-Aldrich，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、Cremophor(註冊商標)EL、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/Cremophor(註冊商標)EL/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.12 mg/mL、平均粒徑為125 nm之奈米粒子組合物。 實施例34 依據實施例1，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為正辛基-β-D-葡糖苷，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、正辛基-β-D-葡糖苷(和光純藥，以下相同)、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/正辛基-β-D-葡糖苷/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.23 mg/mL、平均粒徑為120 nm之奈米粒子組合物。 實施例35 依據實施例1，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.25重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉(Nacalai Tesque，以下相同)、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.25重量份/0.0005重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為3.57 mg/mL、平均粒徑為70 nm之奈米粒子組合物。 實施例36 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.1重量份，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，並將氯化苄烷銨(BAC)及D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.1重量份/0.0025重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.74 mg/mL、平均粒徑為66 nm之奈米粒子組合物。 實施例37 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.1重量份，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，並將氯化苄烷銨(BAC)自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.0025重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.47 mg/mL、平均粒徑為97 nm之奈米粒子組合物。 [表8] 實施例38 依據實施例1，將氯化苄烷銨(BAC)自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.23 mg/mL、平均粒徑為121 nm之奈米粒子組合物。 實施例39 依據實施例1，將氯化苄烷銨(BAC)量自0.001重量份變更為0.01重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.01重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.57 mg/mL、平均粒徑為111 nm之奈米粒子組合物。 實施例40 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.3重量份，並將聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.25 mg/mL、平均粒徑為81 nm之奈米粒子組合物。 實施例41 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.3重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.3重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.04 mg/mL、平均粒徑為89 nm之奈米粒子組合物。 實施例42 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.3重量份，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.01重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.3重量份/0.01重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.74 mg/mL、平均粒徑為73 nm之奈米粒子組合物。 實施例43 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.15重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.15重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為4.89 mg/mL、平均粒徑為111 nm之奈米粒子組合物。 實施例44 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.15重量份，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.01重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]- N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.15重量份/0.01重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為3.52 mg/mL、平均粒徑為67 nm之奈米粒子組合物。 實施例45 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.1重量份，並將聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.51 mg/mL、平均粒徑為69 nm之奈米粒子組合物。 實施例46 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.1重量份，並將聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.23 mg/mL、平均粒徑為60 nm之奈米粒子組合物。 實施例47 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.1重量份，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.02重量份，將氯化苄烷銨(BAC)量自0.001重量份變更為0.0002重量份，將D-甘露醇量自0.1重量份變更為0.02重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.02重量份/0.0002重量份/0.02重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.51 mg/mL、平均粒徑為67 nm之奈米粒子組合物。 實施例48 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.1重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.1重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.75 mg/mL、平均粒徑為82 nm之奈米粒子組合物。 實施例49 依據實施例1，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.05重量份，並將聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.05重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.00 mg/mL、平均粒徑為66 nm之奈米粒子組合物。 實施例50 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740、Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化後(13200 rpm，25分鐘)，將pH值調整至3，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為1.31 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為133 nm之奈米粒子組合物。 實施例51 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為D-甘露醇水溶液(10質量%，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.49 mg/mL、平均粒徑為98 nm之奈米粒子組合物。 實施例52 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為檸檬酸水溶液(1質量%)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、檸檬酸水合物水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.35 mg/mL、平均粒徑為137 nm之奈米粒子組合物。 實施例53 依據實施例1，將葡萄糖水溶液變更為磷酸水溶液(6.2質量%，以下相同)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、磷酸水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.75 mg/mL、平均粒徑為227 nm之奈米粒子組合物。 實施例54 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加甘油水溶液，進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若使用葡萄糖水溶液將該奈米粒子組合物進行稀釋而測定濃度，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度為1.30 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為203 nm之奈米粒子組合物。 [表9] 實施例55 依據實施例1，於黏稠化劑中追加聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.23 mg/mL、平均粒徑為149 nm之奈米粒子組合物。 實施例56 依據實施例1，於界面活性劑中追加卵磷脂，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、卵磷脂(Nacalai Tesque)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/卵磷脂/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.35 mg/mL、平均粒徑為144 nm之奈米粒子組合物。 實施例57 依據實施例1，於界面活性劑中追加聚乙二醇，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇(Sigma-Aldrich、以下相同)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚乙二醇/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.01重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.62 mg/mL、平均粒徑為128 nm之奈米粒子組合物。 實施例58 依據實施例1，於界面活性劑中追加聚乙二醇，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚乙二醇/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.01重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.86 mg/mL、平均粒徑為65 nm之奈米粒子組合物。 實施例59 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.1重量份/0.0025重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.44 mg/mL、平均粒徑為89 nm之奈米粒子組合物。 [表10] 實施例60 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(普朗尼克(註冊商標)F-68，Sigma-Aldrich，以下相同)，並將聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、普朗尼克(註冊商標)F-68、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-68＝1重量份/0.5重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.24 mg/mL、平均粒徑為94 nm之奈米粒子組合物。 實施例61 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為普朗尼克(註冊商標)F-127，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.02重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、普朗尼克(註冊商標)F-127、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.1重量份/0.02重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.19 mg/mL、平均粒徑為84 nm之奈米粒子組合物。 實施例62 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.25重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.56 mg/mL、平均粒徑為176 nm之奈米粒子組合物。 實施例63 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，藉此利用N -[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/1.0重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.35 mg/mL、平均粒徑為149 nm之奈米粒子組合物。 實施例64 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.61 mg/mL、平均粒徑為85 nm之奈米粒子組合物。 實施例65 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為普朗尼克(註冊商標)F-127，將葡萄糖水溶液變更為甘露醇水溶液，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、普朗尼克(註冊商標)F-127、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.44 mg/mL、平均粒徑為119 nm之奈米粒子組合物。 實施例66 依據實施例1，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，將葡萄糖水溶液變更為D-甘露醇水溶液，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.43 mg/mL、平均粒徑為137 nm之奈米粒子組合物。 實施例67 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加普朗尼克(註冊商標)F-127、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加甘油水溶液，進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若使用甘油水溶液將該奈米粒子組合物進行稀釋而測定濃度，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度為1.31 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為432 nm之奈米粒子組合物。 [表11] 實施例68 於氧化鋯容器(Thinky)秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 1700 rpm，1分鐘loop/10次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(13200 rpm，60分鐘)，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為2.37 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為76 nm之奈米粒子組合物。 實施例69 依據實施例68，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.1重量份變更為0.3重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.90 mg/mL、平均粒徑為90 nm之奈米粒子組合物。 實施例70 於氧化鋯容器(Thinky)秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/10次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(13200 rpm，100分鐘)，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為1.90 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為75 nm之奈米粒子組合物。 實施例71 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 1700 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(13200 rpm，40分鐘)，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度設為1.33 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為105 nm之奈米粒子組合物。 實施例72 依據實施例71，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)＝1重量份/0.3重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.91 mg/mL、平均粒徑為62 nm之奈米粒子組合物。 實施例73 依據實施例68，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)＝1重量份/0.3重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.21 mg/mL、平均粒徑為77 nm之奈米粒子組合物。 實施例74 依據實施例71，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，將聚山梨醇酯量自0重量份變更為0.1重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.3重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.75 mg/mL、平均粒徑為81 nm之奈米粒子組合物。 實施例75 依據實施例71，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，將聚山梨醇酯量自0重量份變更為0.01重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.3重量份/0.01重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.65 mg/mL、平均粒徑為60 nm之奈米粒子組合物。 實施例76 依據實施例71，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，將聚山梨醇酯量自0重量份變更為0.1重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.15重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.95 mg/mL、平均粒徑為70 nm之奈米粒子組合物。 實施例77 依據實施例71，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，將聚山梨醇酯量自0重量份變更為0.01重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.15重量份/0.01重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.97 mg/mL、平均粒徑為57 nm之奈米粒子組合物。 實施例78 依據實施例71，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為普朗尼克(註冊商標)F-127，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、普朗尼克(註冊商標)F-127、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127＝1重量份/0.3重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.59 mg/mL、平均粒徑為96 nm之奈米粒子組合物。 實施例79 依據實施例68，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為普朗尼克(註冊商標)F-127，藉此利用N -[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、普朗尼克(註冊商標)F-127、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/普朗尼克(註冊商標)F-127＝1重量份/0.3重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.48 mg/mL、平均粒徑為133 nm之奈米粒子組合物。 [表12] 實施例80 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度為0.90 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為400 nm之奈米粒子組合物。 實施例81 依據實施例80，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.05重量份，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.01重量份，將氯化苄烷銨(BAC)量自0.001重量份變更為0.0001重量份，將D-甘露醇量自0.1重量份變更為0.01重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.1重量份/0.05重量份/0.01重量份/0.0001重量份/0.01重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為1.12 mg/mL、平均粒徑為226 nm之奈米粒子組合物。 實施例82 依據實施例80，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.01重量份，將氯化苄烷銨(BAC)量自0.001重量份變更為0.0001重量份，將D-甘露醇量自0.1重量份變更為0.01重量份，藉此利用N -[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基甲基纖維素(HPMC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.1重量份/0.05重量份/0.01重量份/0.0001重量份/0.01重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.77 mg/mL、平均粒徑為268 nm之奈米粒子組合物。 實施例83 依據實施例80，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物量自0.1重量份變更為0.2重量份，藉此利用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.2重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為2.07 mg/mL、平均粒徑為258 nm之奈米粒子組合物。 實施例84 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑1.0 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.2重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度為2.05 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為365 nm之奈米粒子組合物。 [表13] 參考例2 1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例85 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。奈米粒子組合物之組成係設為1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲之濃度為7.80 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲之平均粒徑為211 nm之奈米粒子組合物。 實施例86 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例85中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲之濃度設為0.77 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲之平均粒徑為133 nm之奈米粒子組合物。 參考例3 1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例87 依據實施例85，將1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲變更為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽，藉此利用1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽濃度為13.27 mg/mL、平均粒徑為368 nm之奈米粒子組合物。 實施例88 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例87中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽之濃度設為3.75 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽之平均粒徑為617 nm之奈米粒子組合物。 參考例4 1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例89 依據實施例85，將1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲變更為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽，藉此利用1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(1,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)脲鹽酸鹽濃度為6.98 mg/mL、平均粒徑為260 nm之奈米粒子組合物。 參考例5 1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例90 依據實施例85，將1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲變更為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲，藉此利用1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲濃度為5.22 mg/mL、平均粒徑為169 nm之奈米粒子組合物。 實施例91 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例90中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲之濃度設為1.34 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-異丙基異㗁唑-3-基)脲之平均粒徑為145 nm之奈米粒子組合物。 參考例6 1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例92 依據實施例85，將1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲變更為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽，藉此利用1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽濃度為10.69 mg/mL、平均粒徑為269 nm之奈米粒子組合物。 實施例93 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例92中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽之濃度設為1.34 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽之平均粒徑為169 nm之奈米粒子組合物。 參考例7 1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽係依據日本專利特開2003-12668號公報所揭示之方法而製備。 實施例94 依據實施例85，將1-(2-(第三丁基)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-1H-咪唑-5-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)脲變更為1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽，藉此利用1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽濃度為10.86 mg/mL、平均粒徑為163 nm之奈米粒子組合物。 實施例95 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例94中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽之濃度設為1.54 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-(5-(第三丁基)異㗁唑-3-基)-3-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽之平均粒徑為83 nm之奈米粒子組合物。 [表14] 實施例96 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)，而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用甘油將該奈米粒子組合物進行稀釋，將奈米粒子組合物之組成設為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.25重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份。 若測定該奈米粒子組合物之濃度，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之濃度為2.06 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之平均粒徑為206 nm之奈米粒子組合物。 [表15] 參考例8 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量[4-[N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基胺基]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽(Synkinase，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得懸浮液。 懸浮液之組成係設為[4-[N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基胺基]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1.0重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該懸浮液之濃度進行測定，則[4-[N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基胺基]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽之濃度為3.97 mg/mL。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對懸浮液進行純化(13200 rpm，3分鐘)，結果上清液成為透明之液。即，若為該方法，則無法獲得奈米粒子組合物而獲得[4-[N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基胺基]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽之濃度為2.94 mg/mL之溶液。 實施例98 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺(Shanghai Lollane，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨BAC、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/60次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之濃度為9.69 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之平均粒徑為164 nm之奈米粒子組合物。 實施例99 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例98中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，5分鐘)，將1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之濃度設為6.67 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之平均粒徑為188 nm之奈米粒子組合物。 實施例100 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例98中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，15分鐘)，將1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之濃度設為4.78 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之平均粒徑為165 nm之奈米粒子組合物。 實施例101 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對利用與實施例98相同之方法所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，100分鐘)，將1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之濃度設為2.34 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之平均粒徑為106 nm之奈米粒子組合物。 實施例102 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例98中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，75分鐘)，將1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之濃度設為1.77 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之平均粒徑為118 nm之奈米粒子組合物。 [表16] 參考例9 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(Shanghai Lollane，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/10次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/Tween80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，10分鐘)，將4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺之濃度設為2.39 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺之平均粒徑為228 nm之奈米粒子組合物。 [表17] 參考例10 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(RennoTech，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，20分鐘)，將(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之濃度設為1.60 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之平均粒徑為147 nm之奈米粒子組合物。 [表18] 實施例105 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺(RennoTech，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之濃度為8.32 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之平均粒徑為170 nm之奈米粒子組合物。 實施例106 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例105中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，5分鐘)，將(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之濃度設為6.10 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之平均粒徑為152 nm之奈米粒子組合物。 實施例107 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例105中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，10分鐘)，將(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之濃度設為4.66 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之平均粒徑為138 nm之奈米粒子組合物。 實施例108 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對利用與實施例105相同之方法所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，60分鐘)，將(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之濃度設為2.39 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之平均粒徑為94 nm之奈米粒子組合物。 實施例109 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例105中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，30分鐘)，將(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之濃度設為1.35 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之平均粒徑為93 nm之奈米粒子組合物。 [表19] 實施例110 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺(Shanghai Lollane，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/60次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之濃度為8.93 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之平均粒徑為334 nm之奈米粒子組合物。 實施例111 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例110中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之濃度設為4.25 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之平均粒徑為252 nm之奈米粒子組合物。 實施例112 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對利用與實施例110相同之方法所製備之奈米粒子組合物進行純化，將N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之濃度設為2.45 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之平均粒徑為204 nm之奈米粒子組合物。 實施例113 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例110中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之濃度設為1.40 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之平均粒徑為185 nm之奈米粒子組合物。 [表20] 實施例114 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(Shanghai Lollane，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度為10.77 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為432 nm之奈米粒子組合物。 實施例115 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例114中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度設為2.00 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為266 nm之奈米粒子組合物。 實施例116 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑1.0 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/10次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度為9.62 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為642 nm之奈米粒子組合物。 實施例117 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例116中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度設為0.97 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為314 nm之奈米粒子組合物。 實施例118 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，繼而添加羥丙基纖維素(羥丙基纖維素(HPC)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度為8.94 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為271 nm之奈米粒子組合物。 實施例119 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例118中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度設為2.31 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為338 nm之奈米粒子組合物。 實施例120 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例118中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度設為1.06 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為326 nm之奈米粒子組合物。 實施例121 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，繼而添加聚山梨醇酯80、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃，Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-5℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺/聚山梨醇酯80＝0.5重量份/0.5重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度為4.97 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為273 nm之奈米粒子組合物。 實施例122 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，繼而添加聚山梨醇酯80、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，添加聚山梨醇酯80水溶液後，進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-5℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺/聚山梨醇酯80＝0.5重量份/0.5重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度為5.11 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為184 nm之奈米粒子組合物。 實施例123 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例122中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，1分鐘)，將1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度設為4.77 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為187 nm之奈米粒子組合物。 實施例124 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例122中所製備之奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，10分鐘)，將1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之濃度設為2.21 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之平均粒徑為158 nm之奈米粒子組合物。 [表21] 實施例125 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(Shanghai Lollane，以下相同)，繼而添加聚山梨醇酯80、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media) 2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺/聚山梨醇酯80＝0.5重量份/0.5重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之濃度為0.48 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之平均粒徑為264 nm之奈米粒子組合物。 實施例126 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺，繼而添加聚山梨醇酯80、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺/聚山梨醇酯80＝0.5重量份/0.25重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之濃度為0.44 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之平均粒徑為174 nm之奈米粒子組合物。 實施例127 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺，繼而添加聚山梨醇酯80、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/60次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺/聚山梨醇酯80＝0.5重量份/0.25重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之濃度為5.22 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之平均粒徑為281 nm之奈米粒子組合物。 實施例128 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例127中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之濃度設為1.18 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之平均粒徑為218 nm之奈米粒子組合物。 [表22] 實施例129 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺(Shanghai Lollane，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之濃度為5.32 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之平均粒徑為197 nm之奈米粒子組合物。 實施例130 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例129中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之濃度設為2.20 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之平均粒徑為196 nm之奈米粒子組合物。 實施例131 於氧化鋯容器(Thinky)秤量N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.25重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，測得其為N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之濃度為2.66 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之平均粒徑為196 nm之奈米粒子組合物。 [表23] 實施例132 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺(PharmaBlock，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(17000 rpm，19分鐘)，將3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺之濃度設為2.43 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺之平均粒徑為194 nm之奈米粒子組合物。 [表24] 實施例133 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺(Sun-shine Chemical，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1.0重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之濃度為9.46 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之平均粒徑為127 nm之奈米粒子組合物。 實施例134 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例133中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之濃度設為1.84 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之平均粒徑為125 nm之奈米粒子組合物。 實施例135 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)＝1重量份/0.3重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之濃度為9.23 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之平均粒徑為159 nm之奈米粒子組合物。 實施例136 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對實施例134中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之濃度設為2.42 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之平均粒徑為84 nm之奈米粒子組合物。 [表25] 實施例137 依據實施例133，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基甲基纖維素(HPMC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為1.44 mg/mL、平均粒徑為225 nm之奈米粒子組合物。 實施例138 依據實施例133，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為聚乙烯醇(PVA)，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/聚乙烯醇(PVA)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為2.19 mg/mL、平均粒徑為166 nm之奈米粒子組合物。 實施例139 依據實施例133，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為普朗尼克(註冊商標)F-127，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、普朗尼克(註冊商標)F-127、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/普朗尼克(註冊商標)F-127/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為3.94 mg/mL、平均粒徑為111 nm之奈米粒子組合物。 [表26] 實施例140 依據實施例133，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為Solutol(註冊商標)HS15，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、Solutol(註冊商標)HS15、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/Solutol(註冊商標)HS15/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為0.85 mg/mL、平均粒徑為129 nm之奈米粒子組合物。 實施例141 依據實施例133，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為Tyloxapol，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、Tyloxapol、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/Tyloxapol/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為1.17 mg/mL、平均粒徑為128 nm之奈米粒子組合物。 實施例142 依據實施例133，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為Cremophor(註冊商標)EL，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、Cremophor(註冊商標)EL、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/Cremophor(註冊商標)EL/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為1.03 mg/mL、平均粒徑為127 nm之奈米粒子組合物。 實施例143 依據實施例133，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為正辛基-β-D-葡糖苷，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、正辛基-β-D-葡糖苷、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/正辛基-β-D-葡糖苷/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為0.90 mg/mL、平均粒徑為131 nm之奈米粒子組合物。 實施例144 依據實施例133，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，藉此利用N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度為3.24 mg/mL、平均粒徑為116 nm之奈米粒子組合物。 [表27] 實施例145 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(LC Laboratories，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽之濃度為10.10 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽之平均粒徑為109 nm之奈米粒子組合物。 [表28] 實施例146 依據實施例145，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.125重量份/0.01重量份且N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽濃度為10.23 mg/mL、平均粒徑為111 nm之奈米粒子組合物。 實施例147 依據實施例145，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.125重量份/0.001重量份、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽濃度為9.87 mg/mL、平均粒徑為114 nm之奈米粒子組合物。 [表29] 實施例148 依據實施例145，將N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽變更為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(COMBI-BLOCKS，以下相同)，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素(CMC Na)，將聚山梨醇酯80量自0.025重量份變更為0.001重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纖維素(CMC Na)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纖維素(CMC Na)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.05重量份/0.001重量份且N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為8.18 mg/mL、平均粒徑為205 nm之奈米粒子組合物。 [表30] 實施例149 依據實施例145，將N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽變更為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素(CMC Na)，將聚山梨醇酯80量自0.025重量份變更為0.125重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽、羧甲基纖維素(CMC Na)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽/羧甲基纖維素(CMC Na)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.05重量份/0.125重量份且N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽濃度為6.76 mg/mL、平均粒徑為258 nm之奈米粒子組合物。 [表31] 實施例150 依據實施例145，將N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽變更為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.125重量份變更為0.5重量份，將聚山梨醇酯80量自0.025重量份變更為0.1重量份，將氯化苄烷銨(BAC)量自0.00025重量份變更為0.001重量份，將D-甘露醇量自0.025重量份變更為0.1重量份，藉此利用N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為9.33 mg/mL、平均粒徑為114 nm之奈米粒子組合物。 實施例151 依據實施例145，將N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽變更為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，藉此利用N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份且N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為10.34 mg/mL、平均粒徑為76 nm之奈米粒子組合物。 [表32] 實施例152 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(LC laboratories，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、及水而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺之濃度為11.20 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺之平均粒徑為123 nm之奈米粒子組合物。 實施例153 依據實施例152，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.125重量份，將聚山梨醇酯80量自0.1重量份變更為0.025重量份，將氯化苄烷銨(BAC)量自0.001重量份變更為0.00025重量份，將D-甘露醇量自0.1重量份變更為0.025重量份，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為11.31 mg/mL、平均粒徑為147 nm之奈米粒子組合物。 [表33] 實施例154 依據實施例152，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.125重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.125重量份/0.01重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為11.11 mg/mL、平均粒徑為214 nm之奈米粒子組合物。 實施例155 依據實施例152，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，將羥丙基纖維素(HPC)量自0.5重量份變更為0.125重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羥丙基纖維素(HPC)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羥丙基纖維素(HPC)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.125重量份/0.001重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為11.03 mg/mL、平均粒徑為432 nm之奈米粒子組合物。 [表34] 實施例156 依據實施例152，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素鈉(CMC Na)，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纖維素鈉(CMC Na)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.05重量份/0.1重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為13.47 mg/mL、平均粒徑為264 nm之奈米粒子組合物。 實施例157 依據實施例152，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素鈉(CMC Na)，將聚山梨醇酯量自0.1重量份變更為0.001重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纖維素鈉(CMC Na)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.05重量份/0.001重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為12.77 mg/mL、平均粒徑為252 nm之奈米粒子組合物。 實施例158 依據實施例152，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素鈉(CMC Na)，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纖維素鈉(CMC Na)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.025重量份/0.1重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為13.16 mg/mL、平均粒徑為220 nm之奈米粒子組合物。 實施例159 依據實施例152，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素鈉(CMC Na)，將聚山梨醇酯量自0.1重量份變更為0.001重量份，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、聚山梨醇酯80、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纖維素鈉(CMC Na)/聚山梨醇酯80＝1重量份/0.025重量份/0.001重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為12.47 mg/mL、平均粒徑為187 nm之奈米粒子組合物。 [表35] 實施例160 依據實施例152，將黏稠化劑自羥丙基纖維素(HPC)變更為羧甲基纖維素鈉(CMC Na)，將界面活性劑自聚山梨醇酯80變更為月桂基硫酸鈉，並將氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇自組成中去除，藉此利用N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺、羧甲基纖維素鈉(CMC Na)、月桂基硫酸鈉、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺/羧甲基纖維素鈉(CMC Na)/月桂基硫酸鈉＝1重量份/0.05重量份/0.001重量份且N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度為10.70 mg/mL、平均粒徑為255 nm之奈米粒子組合物。 [表36] 實施例161 依據實施例1，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物變更為N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺，藉此利用N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且平均粒徑為1000 nm以下之奈米粒子組合物。 實施例162 依據實施例1，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物變更為N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺，藉此利用N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且平均粒徑為1000 nm以下之奈米粒子組合物。 實施例163 依據實施例1，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物變更為N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-[4(R)-甲基-4,5-二羥基㗁唑-2-基]喹唑啉-4,6-二胺二甲苯磺酸鹽，藉此利用N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-[4(R)-甲基-4,5-二羥基㗁唑-2-基]喹唑啉-4,6-二胺二甲苯磺酸鹽、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-[4(R)-甲基-4,5-二羥基㗁唑-2-基]喹唑啉-4,6-二胺二甲苯磺酸鹽/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且平均粒徑為1000 nm以下之奈米粒子組合物。 實施例164 依據實施例1，將N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物變更為(2Z)-丁-2-烯二糖酸N-[3-([2-[3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)苯基]丙-2-烯醯胺，藉此利用(2Z)-丁-2-烯二糖酸N-[3-([2-[3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)苯基]丙-2-烯醯胺、羥丙基纖維素(HPC)、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨(BAC)、D-甘露醇、葡萄糖水溶液，而獲得組成為(2Z)-丁-2-烯二糖酸N-[3-([2-[3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基)苯基]丙-2-烯醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份且平均粒徑為1000 nm以下之奈米粒子組合物。 參考例11 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺(Active Bio，以下相同)，繼而添加羥丙基纖維素(羥丙基纖維素(HPC)，和光純藥，以下相同)、Tween80(純正化學，以下相同)、氯化苄烷銨(氯化苄烷銨(BAC)，Nacalai Tesque，以下相同)、D-甘露醇(純正化學，以下相同)、葡萄糖水溶液而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑0.1 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/30次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/Tween80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份。 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對該奈米粒子組合物進行純化(13200 rpm，15分鐘)，將4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之濃度設為1.72 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之平均粒徑為97 nm之奈米粒子組合物。 參考例12 於氧化鋯容器(Thinky)中秤量4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺，繼而添加羥丙基纖維素(羥丙基纖維素(HPC)，和光純藥，以下相同)、Tween80(純正化學，以下相同)、氯化苄烷銨(氯化苄烷銨(BAC)，Nacalai Tesque，以下相同)、D-甘露醇(純正化學，以下相同)、葡萄糖水溶液而製成懸浮液，放入氧化鋯球(氧化鋯粉碎球，YTZ 直徑1.0 mm，Nikkato)並封蓋。使用自轉公轉奈米粉碎機(NP-100，Thinky)進行濕式粉碎(Mill/Mix 2000 rpm，1分鐘loop/10次/-10℃)，其後，添加葡萄糖水溶液進行稀釋(Mill/Mix 400 rpm，5分鐘)，將氧化鋯球篩網去除(清除介質(Clean Media)2000 rpm，1分鐘，Mill/Mix 400 rpm，1分鐘)而獲得奈米粒子組合物。 奈米粒子組合物之組成係設為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺/羥丙基纖維素(HPC)/Tween80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.5重量份/0.01重量份/0.001重量份/0.01重量份。 若對該奈米粒子組合物之濃度進行測定，則4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之濃度為12.90 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之平均粒徑為451 nm之奈米粒子組合物。 參考例13 使用微冷卻離心機(3740，Kubota)對參考例12中所製備之奈米粒子組合物進行純化，將4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之濃度設為2.06 mg/mL。 若使用雷射粒度儀(Zeta Sizer)(Malvern instruments Nano series)對奈米粒子組合物進行測定，測得其為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之平均粒徑為234 nm之奈米粒子組合物。 比較例1 於聚丙烯容器中秤量4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺(Active Bio，以下相同)，繼而添加輕質液態石蠟(Nacalai Tesque，以下相同)而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310，Thinky，以下相同)進行濕式粉碎，其後，添加輕質液態石蠟，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加輕質液態石蠟，進行稀釋，而獲得4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺濃度21.1 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則確認到已製備成4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺之粒徑D50為5.15 μm之微米粒子組合物。 比較例2 於容器中秤量[4-[N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基胺基]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽，繼而添加Captisol(Captisol，CYDEX，以下相同)水溶液、磷酸二氫鈉(和光純藥，以下相同)、氯化鈉(和光純藥，以下相同)，使用氫氧化鈉將pH值調整至5.0，而獲得溶液組合物(帕唑帕尼(Pazopanib)水溶液)。溶液組合物之組成係設為[4-[N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-甲基胺基]嘧啶-2-基胺基]-2-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽/Captisol/磷酸鹽/氯化鈉＝5 mg/mL/70 mg/mL/3.45 mg/mL/1.45 mg/mL。 比較例3 於聚丙烯容器中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度0.46 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之粒徑D50為8.56 μm。 比較例4 使用N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物代替4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺，依據比較例1，而獲得N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度為0.17 mg/mL、D50為6.83 μm之微米粒子組合物。 [表37] 比較例5 於聚丙烯容器中秤量N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物，添加磷酸緩衝生理鹽水水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加磷酸緩衝生理鹽水水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加磷酸緩衝生理鹽水水溶液，進行稀釋，而獲得N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物濃度5.27 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物之粒徑D50為4.80 μm。 比較例6 於聚丙烯容器中秤量1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器，進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺濃度2.01 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺之粒徑D50為4.84 μm。 比較例7 於聚丙烯容器中秤量4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺濃度1.92 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺之粒徑D50為4.59 μm。 比較例8 於聚丙烯容器中秤量(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/ 聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，而獲得(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯濃度1.13 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則(3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之粒徑D50為5.37 μm。 比較例9 於聚丙烯容器中秤量(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺濃度2.01 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺之粒徑D50為4.43 μm。 比較例10 於聚丙烯容器中秤量N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺濃度2.14 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺之粒徑D50為4.87 μm。 比較例11 於聚丙烯容器中秤量1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺，繼而添加組成包含聚山梨醇酯80＝0.5重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含聚山梨醇酯80＝0.5重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含聚山梨醇酯80＝0.5重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺濃度2.20 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則1-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉6-4-基)氧基苯基]-1-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之粒徑D50為2.61 μm。 比較例12 於聚丙烯容器中秤量6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺，繼而添加組成包含聚山梨醇酯80＝0.5重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含聚山梨醇酯80＝0.5重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含聚山梨醇酯80＝0.5重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺濃度2.00 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-N,2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺之粒徑D50為2.73 μm。 比較例13 於聚丙烯容器中秤量N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝1重量份/0.2重量份/0.002重量份/0.2重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺濃度2.12 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則N-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氫-[1,4,7,10]四氧雜環十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺之粒徑D50為11.44 μm。 比較例14 於聚丙烯容器中秤量3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)＝0.3重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)＝0.3重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器，進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)＝0.3重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺濃度2.59 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則3-(2-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]乙氧苯草胺之粒徑D50為4.42 μm。 比較例15 於聚丙烯容器中秤量N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.5重量份/0.1重量份/0.001重量份/0.1重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺濃度2.32 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，則N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺之粒徑D50為6.83 μm。 比較例16 於聚丙烯容器中秤量N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽濃度10.24 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，測得其為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽之粒徑D50為7.20 μm之微米粒子組合物。 比較例17 於聚丙烯容器中秤量N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺，繼而添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份之葡萄糖水溶液，而製成懸浮液，放入不鏽鋼球(直徑3.0 mm，生物醫學)並封蓋。使用自轉公轉攪拌器(去泡攪拌太郎ARE-310)進行濕式粉碎，其後，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋。其後，使用自轉公轉攪拌器進行濕式粉碎，添加組成包含羥丙基纖維素(HPC)/聚山梨醇酯80/氯化苄烷銨(BAC)/D-甘露醇＝0.125重量份/0.025重量份/0.00025重量份/0.025重量份之葡萄糖水溶液，進行稀釋，而獲得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺濃度11.85 mg/mL之微懸浮液。 若使用雷射繞射-散射式粒度分佈測定裝置(Microtrac，日機裝)對微懸浮液進行測定，測得其為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺之粒徑D50為7.07 μm之微米粒子組合物。 試驗例1 將本發明之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對實施例19及實施例24中所獲得之本發明之奈米粒子組合物、以及比較例3及比較例4中所獲得之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(4～12 μL/eye，各群n＝2)至大鼠時之藥物動態。將奈米粒子組合物單次滴眼投予至雄性棕色挪威大鼠之右眼，在滴眼投予後4～7小時之時使該雄性棕色挪威大鼠安樂死，摘取右眼球。將眼球洗淨後採取眼球組織試樣(脈絡膜/鞏膜)。 向所採取之眼球組織試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表38及圖1中。 [表38] 脈絡膜・鞏膜中濃度、脈絡膜・鞏膜中濃度/製劑濃度係平均值(n＝2) 化合物II：N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物 根據表38判明如下情況：化合物II藉由製成平均粒徑為1000 nm以下之奈米粒子組合物，而向脈絡膜・鞏膜之移行性飛躍性地提高。 試驗例2 將本發明之奈米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對依據實施例1、實施例7、實施例9、實施例15、實施例27、實施例29及實施例39所製備之發明之奈米粒子組合物，評價單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態。將奈米粒子組合物向雄性棕色挪威大鼠之右眼進行單次滴眼投予(5 μL/eye，各群n＝2)，在滴眼投予後4小時之時使該雄性棕色挪威大鼠安樂死，摘取右眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/鞏膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表39。 [表39] 脈絡膜・鞏膜中濃度、脈絡膜・鞏膜中濃度/製劑濃度係平均值(n＝3) 化合物II：N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物 根據表39判明如下情況：化合物II若製成平均粒徑未達400 nm之奈米粒子組合物，則向脈絡膜・鞏膜之移行性較佳，化合物II若平均粒徑未達200 nm，則向脈絡膜・鞏膜之移行性更佳，化合物II若平均粒徑未達120 nm，則向脈絡膜・鞏膜之移行性進而較佳。 試驗例3 將本發明之奈米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對依據實施例1及實施例26所製備之本發明之奈米粒子組合物以及於實施例50、實施例52、實施例53、實施例54、實施例57及實施例96中所獲得之本發明之奈米粒子組合物，評價單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態。將奈米粒子組合物向雄性棕色挪威大鼠之右眼進行單次滴眼投予(5 μL/eye，各群n＝2)，在滴眼投予後4小時之時使該雄性棕色挪威大鼠安樂死，摘取右眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/鞏膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表40。 [表40] 脈絡膜・鞏膜中濃度、脈絡膜・鞏膜中濃度/製劑濃度係平均值(n＝3) 化合物II：N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物 根據表40，化合物II若為奈米粒子，則不論其製劑組成如何，向脈絡膜・鞏膜之移行性均較高。另一方面，僅將分散介質設為甘油之眼軟膏之實施例96向脈絡膜・鞏膜中之移行性降低。 試驗例4 將本發明之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至兔子時之藥物動態 針對依據實施例1及實施例40所製備之本發明之奈米粒子組合物、實施例84中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及依據比較例5所製備之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(20 μL/eye(眼睛))至Kbl:Dutch兔子時之藥物動態。將依據實施例1所製備之奈米粒子組合物、依據實施例40所製備之奈米粒子組合物及依據實施例84所製備之奈米粒子組合物以及依據比較例5所製備之微米粒子組合物單次滴眼投予至動物之右眼(各條件n＝3)。在滴眼投予後1.5小時之時使該兔子安樂死，摘取眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜/視網膜試樣。 向所採取之脈絡膜/視網膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之化合物II之濃度進行測定。將結果示於表41、及表42中。 [表41] 平均值(n＝3) 化合物II：N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物 [表42] 平均值(n＝3) 根據表41及表42判明如下情況：化合物II若製成平均粒徑未達400 nm之奈米粒子組合物，則向脈絡膜・視網膜之移行性較佳，化合物II若平均粒徑未達150 nm，則向脈絡膜・視網膜之移行性更佳，化合物II若平均粒徑未達70 nm，則向脈絡膜・視網膜之移行性進而較佳。 根據表41及表42得知：對於兔子，將本發明之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至兔子時，粒徑越小，化合物II之向脈絡膜/視網膜之移行性越高。 試驗例5 將參考例中所獲得之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至兔子時之藥物動態 針對參考例11～13中所獲得之奈米粒子組合物以及依據比較例1所製備之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(20 μL/eye(眼睛))至Kbl:Dutch兔子時之藥物動態。將參考例11～13中所獲得之奈米粒子組合物以及依據比較例1所製備之微米粒子組合物單次滴眼投予至動物之左眼(各條件n＝3)。在滴眼投予後1.5小時之時使該兔子安樂死，摘取眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜/視網膜試樣。 向所採取之脈絡膜/視網膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之化合物III之濃度進行測定。將結果示於表43中。 [表43] 平均值(n＝3) 未達定量下限：未達1 ng/g 化合物III：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺(瑞戈非尼(Regorafenib)) 根據表43判明如下情況：將參考例中所獲得之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至兔子時，於所評價之全部粒徑時，化合物III之向脈絡膜之移行性均極低。 試驗例6 將依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物及依據比較例1所製備之微米粒子組合物單次滴眼投予至食蟹獼猴時之藥物動態 針對依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物或依據比較例1所製備之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予至雄性食蟹獼猴時之藥物動態。將依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物滴眼投予(50 μL/eye(眼睛))至右眼，同時將依據比較例1所製備之微米粒子組合物滴眼投予(50 μL/eye(眼睛))至左眼。在滴眼投予後4小時或48小時(各時點n＝2)之時進行採血後，使該食蟹獼猴安樂死，摘取眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜組織。 向所採取之脈絡膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液，將所得者設為測定試樣。使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定，算出眼組織試樣中之藥物濃度。將結果示於表44。 [表44] 平均值(n＝2) 化合物II：N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物 化合物III：瑞戈非尼(Regorafenib)(4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-醯脲]-3-氟苯氧基}吡啶-2-羧酸甲基醯胺) 關於依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物或依據比較例1所製備之微米粒子組合物，單次滴眼投予至雄性食蟹獼猴時，依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物所包含之N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物(化合物II)的脈絡膜中濃度顯著地高於依據比較例1所製備之微米粒子組合物所包含的瑞戈非尼(Regorafenib)(化合物III)之脈絡膜中濃度。 試驗例7 大鼠之雷射誘導脈絡膜新生血管模型中之本發明之奈米粒子組合物之血管新生抑制效果 本試驗之目的在於：評價於具代表性之滲出型老年性黃斑變性症模型即大鼠之雷射誘導脈絡膜新生血管模型中，本發明之奈米粒子組合物是否顯示出血管新生抑制效果。 利用檢查用擴瞳滴眼劑使雄性棕色挪威大鼠(各群n＝12～13)之眼球擴瞳，將鹽酸氯胺酮/鹽酸甲苯噻嗪(7：1，v/v)混合溶液投予(1 mL/kg)至大腿肌內而實施全身麻醉。其後，使用裂隙燈對右眼眼底進行觀察，使用多色雷射光凝固裝置，對視網膜之8處照射雷射(波長532 nm，點尺寸80 μm，照射時間0.05 sec，輸出120 mW)，藉此製作雷射誘導脈絡膜新生血管模型動物。 關於實施例1之介質、實施例1及實施例2中所獲得之本發明之奈米粒子組合物，自剛雷射照射後向模型動物以1天2次之方式進行滴眼投予(以5 μL/eye進行6小時：18小時之間隔)直至雷射照射後14天為止。於剛雷射照射後將阿柏西普(Aflibercept)(Eylea(註冊商標)玻璃體內注射液，Bayer股份有限公司)進行玻璃體內注射(5 µL/eye(眼睛)，1次)。 雷射照射14天後，於全身麻醉下將4%(v/v)FITC-dextran溶液投予(1 mL/匹)至尾靜脈中。藉由利用異氟醚(Mylan製藥股份有限公司)吸入之過度麻醉而使模型動物安樂死，摘取眼球。所摘取之眼球係利用包含4%對甲醛(PFA)之0.1 mol/L磷酸緩衝液固定了24小時。 為了製作脈絡膜Flatmount標本，而於實體顯微鏡(EZ-4，Leica Microsystems股份有限公司)下，使用注射針於固定後之眼球之角膜輪部開孔，以該孔為起點將角膜整體、虹膜及水晶體切除而製成眼杯之狀態。將視網膜色素上皮細胞以外之視網膜組織剝離，將眼杯分割。滴下FULLOROMOUNT(DBS公司)，利用覆蓋玻璃封入而製作標本，於4℃、遮光下乾燥24小時。 使用共焦點顯微鏡(Nikon ECLIPSE TE 2000-U)，拍攝脈絡膜血管新生部位之照片。作為脈絡膜血管新生之評價，利用ImageJ(美國國立衛生研究所)算出較血管新生而凸起之最高部分內側的面積(單位：像素(pixel))。然後，1眼8處之資料中，將省略了不清晰之雷射照射部位之3處以上之血管新生面積的平均設為個體值，算出各群之平均面積。又，作為統計處理，實施阿柏西普(Aflibercept)(Eylea(註冊商標)玻璃體內注射液，Bayer股份有限公司)投予群、實施例1投予群及實施例2投予群相對於介質群之Bartlet檢驗，於為等分散之情形時，實施Dunnet檢驗。再者，檢驗係使用統計分析軟體(Stat Light，Yukms股份有限公司)，所有檢驗均顯著水準設為5%(兩側檢驗)。將結果示於圖2及表45中。 [表45] 平均值(n＝12～13) ﹡：p＜0.05，介質vs阿柏西普(Aflibercept)，實施例1及實施例2 於大鼠之雷射誘導脈絡膜新生血管模型中，於滴眼投予了實施例1及實施例2中所獲得之本發明之奈米粒子組合物時，確認到與阿柏西普(Aflibercept)(Eylea，玻璃體內注射)同等以上之血管新生抑制效果。 試驗例8 食蟹獼猴雷射誘發脈絡膜血管新生模型中之本發明之奈米粒子組合物及比較例之溶液之藥理作用 本試驗之目的在於：評價於具代表性之滲出型老年性黃斑變性症模型即食蟹獼猴雷射誘發脈絡膜血管新生模型中，本發明之奈米粒子組合物是否顯示出藥理作用。 於藥劑之投予開始21天前，對動物(全部例)之兩眼照射雷射而製作動物模型。將擴瞳劑滴眼至所照射之動物之眼，確認到擴瞳後，將鹽酸氯胺酮(50 mg/mL)及甲苯噻嗪水溶液(20 mg/mL)之混合液[7：1(v/v)]進行肌內投予(0.2 mL/kg，10 mg/kg)。將適量之特殊隱形眼鏡角膜配戴助劑(SCOPISOL眼科用液)滴加至視網膜雷射透鏡接眼部。將視網膜雷射透鏡壓接於照射眼，確認到黃斑。確認到黃斑後，使用多色雷射光凝固裝置(MC-500，Nidek股份有限公司)，對避開了中心窩之黃斑周圍8處照射綠色雷射(波長532 nm，照射點尺寸80 µm，照射時間0.1秒鐘，輸出1000 mW)。 於表46所示之試驗構成中，關於介質、依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物以及比較例2中所獲得之溶液組合物，以1天4次之方式向動物滴眼投予了35天。關於阿柏西普(Aflibercept)(Eylea(註冊商標)玻璃體內注射液，Bayer股份有限公司)，係玻璃體內注射(1次)至動物中。 [表46] 於馴化期間中(第-1天)及投予期間中(投予第7、14、21、28及34天)實施檢眼鏡檢查。使用可攜式裂隙燈(SL-15，興和股份有限公司)實施肉眼及對光反射檢查。將擴瞳劑進行滴眼而確認到擴瞳後，將鹽酸氯胺酮(50 mg/mL)進行肌內投予(0.2 mL/kg，10 mg/kg)。使用可攜式裂隙燈，對前眼部及中間透光體進行檢查，使用頭戴式雙目間接檢眼鏡(IO-αSmall Pupil，NiGHTS股份有限公司)對眼底進行檢查。針對全部例，使用眼底照相機(VX-10α，興和股份有限公司)實施眼底之攝影。 於馴化期間中(第-1天)及投予期間中(投予第7、14、21、28及34天)實施螢光眼底造影檢查。作為檢查，於肉眼及檢眼鏡檢查之擴瞳及麻醉下，將造影劑(螢光素鈉靜脈注射500 mg，日本Arkon股份有限公司)自前腕之橈骨側皮靜脈進行投予(0.1 mL/kg，0.1 mL/s)。於投予造影劑約1、3、5分鐘後，使用眼底照相機實施攝影。作為脈絡膜血管新生等級評價，每個照射點均實施脈絡膜血管新生等級評價。觀察螢光眼底造影之圖像，依據表47之基準，每個照射點決定等級。 [表47] a)投予造影劑約1分鐘後之螢光眼底圖像 b)投予造影劑約3分鐘後之螢光眼底圖像 c)投予造影劑約5分鐘後之螢光眼底圖像 每個檢查時點，均藉由以下之式分別算出各眼之等級1～4之出現率。 等級出現率(%)＝照射點數/8×100 將等級4之出現率之結果示於表48與圖3中。 [表48] 平均值(n＝6) 標準誤差(n＝6) 於食蟹獼猴雷射誘發脈絡膜血管新生模型中，於滴眼投予了實施例1中所獲得之本發明之奈米粒子組合物時，確認到與阿柏西普(Aflibercept)(Eylea，玻璃體內注射)同等之血管新生抑制效果，該效果與比較例2中所獲得之溶液組合物相比，顯著較高。 試驗例9 小鼠高氧負荷視網膜病變模型中之本發明之奈米粒子組合物之藥理作用 本試驗之目的在於：評價於具代表性之糖尿病視網膜病變模型即小鼠高氧負荷視網膜病變(oxygen-induced retinopathy)模型中，本發明之奈米粒子組合物是否顯示出藥理作用。 將幼小(1週齡)之129SVE小鼠(各群10～12匹)供至高氧負荷處理(75%氧氣下，5天)中後，於通常氧氣下，將介質及依據實施例1所製備之本發明之奈米粒子組合物以1天2次(8-9點之間1次，16-17點之間1次)之方式向右眼進行5天滴眼投予(2 μL/eye(眼睛))。投予期間結束後，將氯胺酮/鹽酸賽拉嗪(Xylazine)進行腹腔內投予以進行麻醉，將Euthasol進行腹腔內投予而使動物安樂死。摘取眼球，於室溫下利用4%對甲醛進行1小時處理並進行固定。自固定化之眼球分取視網膜組織，利用含有異凝集素B4(Isolectin-B4)之氯化鈣緩衝液進行染色。將眼球洗淨後，製作Flatmount標本，於顯微鏡下評價視網膜中之新生血管面積(新生血管面積相對於視網膜之總組織面積之比例)。 作為統計處理，利用非配對樣本t檢驗(unpaired t-test)對依據實施例1所製備之本發明之醫藥組合物投予群相對於介質群之有意義差進行檢驗。檢驗係使用Graphpad Prism作為統計分析軟體，所有檢驗均顯著水準設為5%。 將結果示於表49及圖4中。 [表49] 於小鼠高氧負荷視網膜病變模型中，以1天2次之方式滴眼投予了依據實施例1所製備之本發明之醫藥組合物時，發現與介質群相比，顯著(p≤0.001；Unpaired student t-test)之視網膜中之血管新生抑制效果。 試驗例10 將本發明之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對實施例101、實施例108及實施例112、參考例9及參考例10中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及比較例6、比較例7、比較例8、比較例9及比較例10之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予至棕色挪威大鼠時之藥物動態。將實施例101、實施例108及實施例112、參考例9及參考例10中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及比較例6、比較例7、比較例8、比較例9及比較例11之微米粒子組合物單次滴眼投予至動物之右眼(各條件n＝2)。在滴眼投予後1.5小時之時進行採血後，使該棕色挪威大鼠安樂死，摘取兩眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/視網膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%之甲酸溶液而製成測定試樣。 向所採取之脈絡膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%之甲酸溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表50及圖5中。 [表50] 化合物IV：安羅替尼(Anlotinib)(1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基甲基]環丙烷-1-胺) 化合物V：樂伐替尼(Lenvatinib)(4-[3-氯-4-(環丙基胺甲醯基胺基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺) 化合物VI：尼達尼布(Nintedanib)((3Z)-3-[({4-[N-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯胺]苯基}胺基)(苯基)亞甲基]-2-側氧基-2･3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯) 化合物VII：達克替尼(Dacomitinib)((E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-哌啶-1-基丁-2-烯醯胺) 化合物VIII：艾力替尼(Allitinib)(N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]胺基]喹唑啉-6-基]丙烯醯胺) 根據表50得知，將微米粒子組合物與奈米粒子組合物進行比較時，化合物V與化合物VI向脈絡膜/鞏膜之移行性完全未產生變化，另一方面，若為化合物IV，則於奈米粒子組合物中移行性中等程度地提高，若為化合物VII與化合物VIII，則移行性飛躍性地提高。 試驗例11 將本發明之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對實施例145中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及比較例16之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予至棕色挪威大鼠時之藥物動態。將實施例145中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及比較例16之微米粒子組合物單次滴眼投予至動物之右眼(各條件n＝2)。在滴眼投予後1.5小時之時進行採血後，使該棕色挪威大鼠安樂死，摘取兩眼球。將眼球洗淨後採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/鞏膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%之甲酸溶液而製成測定試樣。將血液試樣進行離心分離，採取血漿試樣。向血漿試樣添加乙腈並進行攪拌後，進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%之甲酸溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表51及圖6中。 [表51] 化合物IX：埃羅替尼(Erlotinib)鹽酸鹽(N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽) 根據表51得知，將微米粒子組合物與奈米粒子組合物進行比較時，奈米粒子組合物向脈絡膜/鞏膜之移行性飛躍性地提高。 試驗例12 將本發明之奈米粒子組合物及比較例之微米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對實施例153中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及比較例17之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予至棕色挪威大鼠時之藥物動態。將實施例153中所獲得之本發明之奈米粒子組合物以及比較例17之微米粒子組合物單次滴眼投予至動物之右眼(各條件n＝2)。在滴眼投予後4小時之時進行採血後，使該棕色挪威大鼠安樂死，摘取兩眼球。將眼球洗淨後，採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/鞏膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%之甲酸溶液而製成測定試樣。將血液試樣進行離心分離，採取血漿試樣。向血漿試樣添加乙腈並進行攪拌後，進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%之甲酸溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表52及圖7中。 [表52] 化合物X：吉非替尼(Gefitinib)(N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺) 根據表52得知，將微米粒子組合物與奈米粒子組合物進行比較時，奈米粒子組合物向脈絡膜/鞏膜之移行性飛躍性地提高。 試驗例13 將血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑單次靜脈內投予至大鼠時之藥物動態 針對N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-N'-(5-甲基異㗁唑-3-基)脲鹽酸鹽水合物、埃克替尼(icotinib)、艾力替尼(Allitinib)、那紮替尼(Nazartinib)、Brigatinib、卡博替尼(Cabozantinib)、Glesatinib、(2R)-2,4-二甲基哌𠯤-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(AZD-3759)、埃羅替尼(Erlotinib)、安羅替尼(Anlotinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、達克替尼(Dacomitinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、Rebastinib、尼達尼布(Nintedanib)、Poziotinib、舒尼替尼(Sunitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、達沙替尼(Dasatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)、N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺(AZD-5104)、阿西替尼(Axitinib)、Varlitinib、艾維替尼(Avitinib)(記載全部經Cassette評價之化合物)，評價單次靜脈內投予至大鼠時之藥物動態。使各化合物溶解於DMA中，使化合物II及4化合物之DMA溶液混合，利用含3.3(w/v)%Tween80之生理鹽水進行稀釋，藉此製備7種靜脈內投予液。將靜脈內投予液投予(0.5 mL/kg)至棕色挪威大鼠之尾靜脈，在投予後24、72及168小時之時進行採血後，使該棕色挪威大鼠安樂死，摘取眼球。將眼球洗淨後，採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/鞏膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加0.1 vol%甲酸溶液而製成測定試樣。使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。將結果示於表53及表54中。 表53係表示將VEGF受體抑制藥向大鼠靜脈內投予後之脈絡膜/鞏膜中半衰期。 [表53] 表54係表示將EGFR抑制藥向大鼠靜脈內投予後之脈絡膜/鞏膜中半衰期。 [表54] 試驗例14 將比較例1之微米粒子組合物單次滴眼投予至大鼠時之藥物動態 針對比較例1中所獲得之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(10 μL/eye，各時點n＝2)至大鼠時之藥物動態。將微米粒子組合物滴眼投予至雄性棕色挪威大鼠之右眼，在滴眼投予後0.5～96小時之時使該大鼠安樂死，摘取右眼球。將眼球洗淨後，採取脈絡膜/鞏膜試樣。 向所採取之脈絡膜/鞏膜試樣添加一定量之50 vol%甲醇溶液並進行均質化，進而添加乙腈並進行攪拌。將試樣進行離心分離，採取上清液，添加10 mmol/L之乙酸銨溶液而製成測定試樣。 使用液相層析儀-串聯型質譜儀(LC/MS/MS)對測定試樣中之藥物濃度進行測定。又，根據脈絡膜/鞏膜中之化合物III之濃度推移，算出脈絡膜/鞏膜中之化合物III之消失半衰期。 關於比較例1中所獲得之微米粒子組合物，單次滴眼投予至大鼠時之脈絡膜/鞏膜中之消失半衰期為29.7小時。
圖1係針對實施例19及實施例24中所獲得之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)、以及比較例3及比較例4中所獲得之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(4～12 μL/眼睛(eye))至大鼠時之藥物動態。縱軸表示脈絡膜/鞏膜中之化合物Ⅱ之濃度(ng/g)，橫軸表示實施例及比較例編號。 圖2係針對介質、實施例1及實施例2中所獲得之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)，評價自剛雷射照射後開始以1天2次之方式對大鼠進行滴眼投予直至雷射照射後14天為止時的血管新生抑制效果。阿柏西普(Aflibercept)(Eylea(註冊商標)玻璃體內注射液，Bayer股份有限公司)係剛雷射照射後向大鼠之眼進行玻璃體內注射，評價投予14天後之血管新生抑制效果。縱軸表示脈絡膜新生血管面積(Choroidal neovascularization area)(像素(pixel))，橫軸表示所投予之物質名或實施例編號。﹡表示阿柏西普(Aflibercept)、實施例1及實施例2投予群相對於介質群之於Dunnet檢驗中之有意義差(p＜0.05)。 圖3係對食蟹獼猴之眼照射雷射而製造雷射誘發脈絡膜血管新生模型。根據螢光眼底造影檢查，每個照射點均實施脈絡膜血管新生等級評價，算出等級4(造影前期或中期之鮮明之強螢光(Hyperfluorescence)與損傷區域以外之後期螢光漏出)之出現率。針對介質、依據實施例1製備之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)以及比較例2中所獲得之溶液組合物，評價向該動物模型以1天4次之方式滴眼投予35天時之血管新生抑制效果。將阿柏西普(Aflibercept)(Eylea(註冊商標)玻璃體內注射液，Bayer股份有限公司)向該動物模型進行玻璃體內注射，評價直至投予35天後為止之血管新生抑制效果。縱軸表示等級4之出現率(% of Grade 4 lesion)，橫軸表示藥劑之投予期間或投予後之期間(例如，-1係指投予開始日之前一天，7係指投予開始第7天)。再者，◆表示實施例1之介質投予群，●表示實施例1投予群，▲表示比較例2投予群，■表示阿柏西普(Aflibercept)投予群。 圖4係針對介質及依據實施例1所製備之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)，評價將幼小小鼠供至高氧負荷處理(75%氧氣下，5天)中後，回到通常氧氣下並以1天2次之方式滴眼投予5天時的視網膜中之血管新生抑制效果。縱軸表示視網膜中之新生血管面積(新生血管面積相對於視網膜之總組織面積之比例，%)，橫軸表示所投予之物質名或實施例編號。﹡﹡﹡表示依據實施例1所製備之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)投予群相對於介質群之於非配對樣本t檢驗(unpaired t-test)中之有意義差(p≤0.001)。 圖5係針對包含依據實施例101、實施例108及實施例112、參考例9及參考例10所獲得之化合物IV～VIII的本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)以及包含比較例6、比較例7、比較例8、比較例9及比較例10中所獲得之化合物IV～VIII的微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(5 μL/眼睛(eye))至大鼠時之藥物動態。縱軸表示用脈絡膜/鞏膜中之化合物Ⅳ-Ⅷ之濃度(ng/g)除以製劑濃度(mg/mL)所得者，橫軸表示化合物編號及粒子尺寸。 圖6係針對包含實施例145中所獲得之化合物IX之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)及比較例16中所獲得之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(5 μL/眼睛(eye))至大鼠時之藥物動態。縱軸表示用脈絡膜/鞏膜中之化合物Ⅸ之濃度(ng/g)除以製劑濃度(mg/mL)所得者，橫軸表示化合物編號及粒子尺寸。 圖7係針對包含實施例153中所獲得之化合物X之本發明之醫藥組合物(奈米粒子組合物)及比較例17中所獲得之微米粒子組合物，評價單次滴眼投予(5 μL/眼睛(eye))至大鼠時之藥物動態。縱軸表示用脈絡膜/鞏膜中之化合物Ⅹ之濃度(ng/g)除以製劑濃度(mg/mL)所得者，橫軸表示化合物編號及粒子尺寸。

Claims (35)

  1. 一種眼科疾病治療劑，其包含奈米粒子形態之具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質的血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑。
  2. 如請求項1之眼科疾病治療劑，其中具有於全身投予之情形時滯留於眼後段組織之性質的血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑之脈絡膜/鞏膜中半衰期為30小時以上。
  3. 如請求項1或2之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑為式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物， [化1](式中， R1 及R2 相同或不同，表示C1-C6烷氧基， R3 表示鹵素原子， R4 及R5 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基或胺基， R6 及R7 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、硝基、胺基、經1個或2個C1-C4烷基取代之胺基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C3-C5環烷基)。
  4. 如請求項3之眼科疾病治療劑，其中R4 及R5 相同或不同，為氫原子或鹵素原子，R6 及R7 相同或不同，為氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基。
  5. 如請求項3或4之眼科疾病治療劑，其中R3 為氯原子。
  6. 如請求項3至5中任一項之眼科疾病治療劑，其中R6 為C1-C4烷基，R7 為氫原子。
  7. 如請求項3至6中任一項之眼科疾病治療劑，其中R4 及R5 為氫原子。
  8. 如請求項1或2之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑為式(II)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物， [化2]。
  9. 如請求項1或2之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑為選自由阿西替尼、安羅替尼、卡博替尼、葛雷沙替尼(Glesatinib)、舒尼替尼、尼達尼布、呋喹替尼、雷巴斯替尼(Rebastinib)、樂伐替尼所組成之群中之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。
  10. 如請求項1或2之眼科疾病治療劑，其中EGF受體抑制劑為選自由艾維替尼、艾力替尼、埃克替尼、埃羅替尼、奧斯替尼、N-[2-[[2-(二甲胺基)乙基]甲基胺基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]胺基]-4-甲氧基苯基]-2-丙醯胺(AZD-5104)、吉非替尼、達克替尼、達沙替尼、那紮替尼、瓦黎替尼(Varlitinib)、布里嘎替尼(Brigatinib)、波喬替尼(Poziotinib)、拉帕替尼、(2R)-2,4-二甲基哌𠯤-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(AZD-3759)、N-(3-氯苯基)-N-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(AG-1478)所組成之群中之化合物或其藥學上可容許之鹽、或者其等之水合物或溶劑合物。
  11. 如請求項1至10中任一項之眼科疾病治療劑，其中VEGF受體抑制劑或EGF受體抑制劑之平均粒徑為20～180 nm。
  12. 如請求項1至11中任一項之眼科疾病治療劑，其進而包含選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分。
  13. 如請求項12之眼科疾病治療劑，其中黏稠化劑為選自羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、部分皂化聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素、非晶質纖維素、甲基纖維素、矽酸鋁鎂及三乙醇胺中之1種以上之物質。
  14. 如請求項12或13之眼科疾病治療劑，其中界面活性劑為選自聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧(40)酯、硬脂酸蔗糖、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、L-α-磷脂醯膽鹼(PC)、1,2-二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、油酸、天然卵磷脂、合成卵磷脂、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯月桂醚、二乙二醇二油酸酯、油酸四氫糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單蓖麻油酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇、泰洛沙泊、乙氧化辛基苯酚、烷基葡糖苷及泊洛沙姆中之1種以上之物質。
  15. 如請求項12至14中任一項之眼科疾病治療劑，其中分散介質為水、醇、液態石蠟、包含溶質之水、包含溶質之醇或包含溶質之液態石蠟。
  16. 如請求項12至14中任一項之眼科疾病治療劑，其中分散介質為包含溶質之水。
  17. 如請求項15或16之眼科疾病治療劑，其中溶質為選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉水合物、碳酸氫鈉、三羥甲基胺基甲烷、檸檬酸水合物、硼酸及硼砂中之1種以上之物質。
  18. 如請求項1至17中任一項之眼科疾病治療劑，其進而包含選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分。
  19. 如請求項18之眼科疾病治療劑，其中防腐劑為選自氯化苄烷銨、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇、乙二胺四乙酸鈉水合物、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽及山梨酸中之1種以上之物質。
  20. 如請求項18或19之眼科疾病治療劑，其中包合物質為選自α-環糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精及γ-環糊精中之1種以上之物質。
  21. 如請求項1至20中任一項之眼科疾病治療劑，其係眼局部投予用。
  22. 如請求項21之眼科疾病治療劑，其中眼局部投予為滴眼投予、結膜下投予、特農氏囊下投予、玻璃體內投予、脈絡膜上腔投予、眼周圍投予或藉由眼內植入所進行之投予。
  23. 如請求項1至22中任一項之眼科疾病治療劑，其中眼科疾病治療劑為液劑。
  24. 如請求項1至23中任一項之眼科疾病治療劑，其中眼科疾病治療劑為滴眼劑。
  25. 如請求項1至24中任一項之眼科疾病治療劑，其中眼科疾病為血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病或上皮生長因子(EGF)相關疾病。
  26. 如請求項25之眼科疾病治療劑，其中VEGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、萎縮型老年性黃斑變性、脈絡膜新生血管、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、黃斑水腫、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變、血管新生青光眼、視網膜血管樣條紋症、早產兒視網膜病變、柯氏症、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、囊腫狀黃斑水腫、由糖尿病視網膜病變引起之玻璃體內出血、伊爾斯氏病、中心性漿液性脈絡視網膜病變、視網膜前膜、葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、前部缺血性視神經病變、角膜血管新生、翼狀胬肉、眼內黑色素瘤、神經膠質瘤後天性視網膜血管瘤、放射線視網膜病變、結節性硬化症、神經膠質瘤後天性視網膜血管瘤、結膜鱗狀細胞癌或高眼壓症。
  27. 如請求項26之眼科疾病治療劑，其中VEGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變或血管新生青光眼。
  28. 如請求項25之眼科疾病治療劑，其中EGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、萎縮型老年性黃斑變性、脈絡膜新生血管、病態近視之脈絡膜新生血管、黃斑水腫、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變、青光眼、血管新生青光眼、眼炎症、視網膜母細胞瘤、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、視網膜血管樣條紋症、視網膜動脈阻塞、角膜血管新生、翼狀胬肉、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜炎、視網膜前膜、角膜上皮下纖維化、乾眼症或瞼板腺功能障礙。
  29. 如請求項28之眼科疾病治療劑，其中EGF相關疾病為滲出型老年性黃斑變性、病態近視之脈絡膜新生血管、視網膜靜脈分枝阻塞、視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈阻塞所伴隨之黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、增殖性糖尿病視網膜病變或血管新生青光眼。
  30. 一種血管內皮生長因子(VEGF)相關疾病或上皮生長因子(EGF)相關疾病之治療方法，其係藉由投予如請求項1至29中任一項之眼科疾病治療劑而進行。
  31. 一種如請求項1至29中任一項之眼科疾病治療劑之製造方法，其包括將血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑粉碎為奈米粒子形態之步驟。
  32. 如請求項31之製造方法，其中於進行粉碎之步驟中，進而添加選自黏稠化劑、界面活性劑及分散介質中之1種以上之成分並進行粉碎。
  33. 如請求項31或32之製造方法，其中於進行粉碎之步驟中，進而添加選自防腐劑及包合物質中之1種以上之成分並進行粉碎。
  34. 如請求項31至33中任一項之製造方法，其中粉碎為濕式粉碎。
  35. 如請求項33之製造方法，其中濕式粉碎包括 於血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑或上皮生長因子(EGF)受體抑制劑中添加分散介質，繼而進行粉碎之步驟。
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