TW201908314A - 經取代吡咯并吡啶-衍生物 - Google Patents

經取代吡咯并吡啶-衍生物

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TW201908314A TW107124595A TW107124595A TW201908314A TW 201908314 A TW201908314 A TW 201908314A TW 107124595 A TW107124595 A TW 107124595A TW 107124595 A TW107124595 A TW 107124595A TW 201908314 A TW201908314 A TW 201908314A
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Abstract

本發明係關於式(I)之蛋白質抑制性經取代吡咯并吡啶衍生物
Figure TW201908314A_A0001
， 其中A、X、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a及R4b如本文所定義，包含本發明化合物之醫藥組合物及組合，及本發明化合物之預防和治療用途，分別地該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合製造用於治療或預防疾病，尤其用於贅生性病症(分別為癌症，或具有免疫反應調節異常之病狀，或與異常MAP4K1信號傳導相關之其他病症)之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於用途，分別地關於該等化合物用於製造用於良性增生、動脈粥樣硬化病症、敗血症、自體免疫病症、血管病症、病毒感染、神經退化性病症、發炎性病症、動脈粥樣硬化病症及男性生育控制中治療或預防之蛋白質抑制劑之醫藥組合物的用途。

Description

經取代吡咯并吡啶-衍生物
本發明係關於蛋白質抑制性經取代吡咯并吡啶衍生物，係關於包含本發明化合物之醫藥組合物及組合，且係關於本發明化合物之預防和治療用途，相應地係關於該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合製造用於治療或預防疾病，尤其用於贅生性病症(分別為癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症)之醫藥組合物的用途。
本發明進一步係關於該等化合物之用途，相應地係關於該等化合物用於製造用於在良性增生、動脈粥樣硬化病症、敗血症、自體免疫病症、血管病症、病毒感染、神經退化性病症、發炎性病症、動脈粥樣硬化病症及男性生育力控制中進行治療或預防之蛋白質抑制劑醫藥組合物的用途。
背景 儘管癌細胞常可由後天免疫系統識別，但所產生之反應明顯不能消除腫瘤。對此之主要原因為在腫瘤微環境中存在免疫抑制機制。就此而言，最近展示T細胞免疫檢查點(諸如CTLA-4、PD-1或PD-L1)之抑制劑在癌症患者子組中引起顯著臨床功效。除了充當負免疫調控子之細胞表面受體之外，已鑑別亦代表由腫瘤利用之潛在免疫逃避機制的數種細胞內信號傳導介體。
此等介體中之一者為MAP4K1，亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)。MAP4K1 (GeneID11184)為絲胺酸/蘇胺酸激酶，且為生發中心激酶家族之成員。在成年生物體中，MAP4K1表現限於造血細胞類型。MAP4K1蛋白質由以下組成：N端激酶結構域；後接可與經由SH2及SH3結構域與轉接分子相互作用的富含脯胺酸之結構域；及準確功能仍待鑑別的C端citron同源結構域。經由其富含脯胺酸之結構域，MAP4K1能夠結合於造血細胞中之多種轉接子，包括涉及T細胞受體(TCR)、B細胞受體(BCR)及細胞介素信號傳導之彼等轉接子(Hu等人，Genes Dev. 1996年9月15日；10(18):2251-64, 2；Ling等人,. J Biol Chem. 2001年6月1日；276(22)；Sauer等人，J Biol Chem. 2001年11月30日；276(48):45207-16；Tsuji等人，J Exp Med. 2001年8月20日；194(4):529-39；Boomer等人，J Cell Biochem. 2005年5月1日；95(1):34-44)。
已在TCR信號傳導之情形下最詳細地研究MAP4K1之功能。在TCR刺激時，MAP4K1在酪胺酸381 (Y-381；在小鼠中Y-379)上磷酸化(Di Bartolo等人，J Exp Med. 2007年3月19日；204(3):681-91)。因此，將MAP4K1募集至TCR信號傳導複合物中，其中其經由其絲胺酸/蘇胺酸激酶功能誘導此複合物解離。特定言之，MAP4K1使絲胺酸-376處之SLP-76轉接蛋白磷酸化，導致AP-1及Erk2路徑下調。因而，MAPK1充當針對TCR信號傳導之負反饋，(Liou等人，Immunity. 2000年4月；12(4):399-408；Lasserre等人，J Cell Biol. 2011年11月28日；195(5): 839-53)。或者，可由前列腺素E2 (PGE2)且亦可能由轉型生長因子β (TGF-β)觸發MAP4K1以遏制T細胞功能，PGE2及TGF-β為腫瘤微環境中常見之因子。值得注意地，由此等介體進行之MAP4K1活化涉及絲胺酸171 (S-171；亦在小鼠中)之蛋白激酶A (PKA)依賴性磷酸化(Alzabin等人，Cancer Immunol Immunother. 2010年3月；59(3):419-29；Sawasdikosol等人，J Biol Chem. 2007年11月30日；282(48):34693-9)。
對MAP4K1在T細胞免疫性調控中之功能的其他重要理解源於分別使用由兩個實驗室製造之MAP4K1缺陷型小鼠及使用自此等小鼠分離之免疫細胞進行的活體內及活體外實驗(Shui等人，Nat Immunol. 2007年1月；8(1):84-91；Alzabin等人，Cancer Immunol Immunother. 2010年3月；59(3):419-29)。MAP4K1缺陷型小鼠展示表觀正常表型，可育且展現正常淋巴球發育。此等動物易於發展出T細胞依賴性自體免疫反應性，如由在多發性硬化症之實驗性自體免疫腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型中出現更嚴重疾病得分所指示(Shui等人，Nat Immunol. 2007年1月；8(1):84-91)。在第二病毒株的情況下，當MAP4K1缺陷型小鼠在大致6月齡時發展出自發性自體免疫表型時，觀測到免疫功能調節異常(Alzabin等人，Cancer Immunol Immunother. 2010年3月；59(3):419-29)。活體外研究展示在TCR刺激時，MAP4K1-/- T細胞顯示過度反應。此等細胞增殖且分泌促炎性細胞介素樣IL-2或IFNg之程度比其野生型對應物明顯更大(Shui等人，Nat Immunol. 2007年1月；8(1):84-91)。此外，MAP4K1-/- T細胞對PGE2介導的T細胞增殖遏制、IL-2產生遏制及細胞凋亡誘導具有抗性(Alzabin等人，Cancer Immunol Immunother. 2010年3月；59(3):419-29)。
在腫瘤免疫學之情形下，活體內實驗揭露，MAP4K1-/-小鼠對產生PGE2之路易斯肺癌(Lewis lung carcinoma)的腫瘤形成所具有的抗性比野生型小鼠高得多，其與腫瘤區域中T淋巴球浸潤增加相關。T細胞在腫瘤排斥中之關鍵作用受到以下實驗支持，其中將MAP4K1-/- T細胞過繼轉移至T細胞缺陷型小鼠中能夠比野生型T細胞更高效地根除腫瘤(Alzabin等人，Cancer Immunol Immunother. 2010年3月；59(3):419-29)。激酶酶活性之重要作用藉由以下研究證實，其中僅野生型MAP4K1可介導TCR信號傳導複合物組分SLP-76之絲胺酸磷酸化及SLP-76與TCR信號傳導14-3-3-t之負調控子之後續結合，而MAP4K1激酶死亡突變體無法介導(Shui等人，Nat Immunol. 2007年1月；8(1):84-91)。MAP4K1亦調控樹突狀細胞之刺激及活化。MAP4K1缺陷型骨髓源性細胞(BMDC)在成熟及刺激之後表現較高量之共刺激分子且產生較多促炎性細胞介素。亦觀測到相較於其野生型對應物，MAP4K1 -/- BMDC更高效消除腫瘤(Alzabin等人，J Immunol. 2009年5月15日；182(10):6187-94)。
現有技術 在WO 2016/205942 HPK1中，分別描述抑制劑及其用於癌症治療之方法。尤其，該申請案關注可用於抗癌療法中之噻吩并吡啶酮。此等化合物在其化學結構方面與本發明化合物不同。
在WO 2016/195776中，描述用於白血病癌症及糖尿病治療之抑制劑及方法。其依賴於對腦膜與MLL1、MLL2及MLL融合腫瘤蛋白menin相互作用的抑制。此等化合物在其化學結構方面與本發明化合物不同。
在WO 2006/014325中，描述C-MET調節劑及其在癌症治療中之用途。此等化合物在其化學結構方面與本發明化合物不同。
在WO 2005/058891中，描述Rho激酶抑制劑及其在心血管及癌症治療中之用途。此等化合物在其化學結構方面與本發明化合物不同。
在WO 2015/089479中，描述展示抑制數種激酶(例如BTK、HCK、TAK1及HPK1)之數種抑制劑。此等化合物在其化學結構方面與本發明化合物不同。
在WO2016/004272中，描述BTK抑制劑及其用於癌症治療中之方法。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在WO 2011/090738中，描述II型RAF激酶抑制劑及其在各種疾病中之用途。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在CN102086211及WO2006116713中，描述蛋白激酶抑制劑及其在預防及治療包括癌症之疾病中的用途。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在WO 2010/045095中，描述蛋白質酪胺酸激酶調節劑及其在治療過度增殖性病症中之用途。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在WO 2008/089307中，描述化合物及其用於治療疼痛、炎症及癌症中之方法。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在WO 2006/114180中，描述用於治療疾病，特定言之腫瘤的激酶抑制劑。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在WO 2006/014325中，描述c-Met調節劑及其用於治療激酶依賴性疾病及病狀之方法。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在US 2003/0055049中，描述用於在哺乳動物中治療具有異常細胞生長之病症的化合物。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
在WO 2001/23389中，描述治療與神經肽Y過量相關聯之生理學病症的NPY受體拮抗劑組合物及方法。未揭示屬於如根據本發明所定義之化合物之群的具體實例。
因此，將期望提供具有預防及治療特性之新穎化合物。
因此，本發明之目標為提供化合物及包含此等化合物之醫藥組合物，該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用於對過度增殖性病症，尤其對癌症，相應地對腫瘤病症及具有免疫反應調節異常之病狀進行預防及治療應用。
本發明之另一目標為提供化合物及包含此等化合物之醫藥組合物，該等化合物用於製造用於在良性增生、動脈粥樣硬化病症、敗血症、自體免疫病症、血管病症、病毒感染、神經退化性病症、發炎性病症、動脈粥樣硬化病症及男性生育力控制中進行治療或預防的蛋白質抑制劑醫藥組合物。
出乎意料地，本發明化合物抑制MAP4K1蛋白質且抑制癌細胞生長。因此，其提供用於人類及動物病症(尤其癌症)療法之新穎結構。
本發明係關於式(I)化合物其中 A 表示選自以下之單環5員至7員環X 表示氮、硫或氧原子， n 表示0、1、2 R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C3 -C8 環烷氧基、C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基、單(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-、-CH2 -CONH-、CH2 -NHSO2 -、-CH2 -SO2 NH- 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。 R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基- R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基-苯基、C1 -C6 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基，其中該3員至6員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基，或 R4a 及R4b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
式(I)化合物特別適用於多種預防及治療應用，尤其用於過度增殖性病症、用於腫瘤病症及用作蛋白質抑制劑及進一步用於病毒感染、用於神經退化性病症、用於發炎性病症、用於動脈粥樣硬化病症及用於男性生育力控制。
此外，其涵蓋其與其他抗癌藥物治療(諸如免疫治療劑、靶向抗癌劑、輻射或化學療法)組合之用途
本發明化合物之群為式(I)化合物，其涵蓋以下亞型包括其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
亞型(IN2 )之化合物為亞型(IN1 )之互變異構形式。
本發明化合物之群亦可由以下描述： 式(Ia)化合物其中 Y 表示氮、硫或氧原子 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
定義 術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定群之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常原子價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可等於或不同於零。除非另外指明，否則視情況經取代之基團有可能經視情況存在之許多取代基取代，只要該等取代基可藉由在任何可用之碳或氮等原子上用非氫取代基置換氫原子來容納即可。通常，視情況存在之取代基在存在時的數目有可能為1、2、3、4或5，尤其1、2或3。
如本文所用，例如在本發明通式(I)化合物之取代基的定義中，術語「一或多個」意謂「1、2、3、4或5個，特定言之1、2、3或4個，更特定言之1、2或3個，甚至更特定言之1或2個」。
除非另外規定，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明之範疇內，重複出現之所有基團的含義均彼此獨立。本發明化合物中之基團有可能經一個、兩個或三個相同或不同取代基取代，特定言之經一個取代基取代。
如本文所用，側氧基取代基表示經由雙鍵鍵結至碳原子或硫原子之氧原子。
術語「環取代基」意謂連接於芳環或非芳環上之取代基，其置換環上之可用氫原子。
術語「包含(comprising)」當用於本說明書中時包括「由……組成(consisting of)」。
若在本發明文本內任何項目稱為「如本文所提及」，則其意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子。
術語「C1 -C6 烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，更特定言之具有1、2或3個碳原子(「C1 -C3 烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1 -C6 羥基烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義且其中1、2或3個氫原子經羥基置換，例如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。該C1 -C6 鹵烷基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
優先考慮全氟烷基，其稱為「全氟C1 -Cx 烷基-」，其中x為碳原子最大數目，諸如三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
術語「C1 -C6 氰基烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義且其中一或多個氫原子經氰基相同或不同地置換。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基或或正己氧基，或其異構體。
術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。該C1 -C6 鹵烷氧基為例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
優先考慮全氟烷基，其稱為「全氟C1 -Cx 烷氧基-」，其中x為碳原子之最大數目，諸如三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
術語「C1 -C6 氰基烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經氰基相同或不同地置換。
在本發明之情形下，單(C1 -C4 )烷基胺基意謂具有一個含有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基，諸如：甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基及第三丁胺基。
在本發明之情形下，二(C1 -C4 )烷基胺基意謂具有兩個相同或不同的各自含有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基，諸如：例如N,N -二甲基胺基、N,N -二乙基胺基、N -乙基-N -甲基胺基、N -甲基-N -正丙基胺基、N -異丙基-N -甲基胺基、N -異丙基-N -正丙基胺基、N,N -二異丙基胺基、N -正丁基-N -甲基胺基及N -第三丁基-N -甲基胺基。
在本發明之情形下，(C1 -C4 )烷基羰基意謂有1、2、3或4個碳原子經由羰基[-C(=O)-]鍵結至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烷基，諸如：例如乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基及特戊醯基。
在本發明之情形下，(C1 -C4 )烷基羰氧基意謂有1、2、3或4個碳原子經由羧基[-C(=O)-O-]鍵結至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烷基，諸如：例如乙醯氧基(=醯氧基)、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、正戊醯氧基及特戊醯氧基。
在本發明之情形下，單(C1 -C4 )烷基胺基羰基意謂經由羰基[-C(=O)-]鍵結至分子之其餘部分且具有一個具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基，諸如：例如甲胺基羰基、乙胺基羰基、正丙胺基羰基、異丙胺基羰基、正丁胺基羰基及第三丁胺基羰基。
在本發明之情形下，二(C1 -C4 )烷基胺基羰基意謂經由羰基[-C(=O)-]鍵結至分子之其餘部分且具有兩個相同或不同的在各情況下具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基，諸如：例如N,N -二甲基胺基羰基、N,N -二乙基胺基羰基、N -乙基-N -甲基胺基羰基、N -甲基-N -正丙基胺基羰基、N -異丙基-N -甲基胺基羰基、N,N -二異丙基胺基羰基、N -正丁基-N -甲基胺基羰基及N -第三丁基-N -甲基胺基羰基。
在本發明之情形下，單(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基意謂經由磺醯基[-S(=O)2 -]鍵結至分子之其餘部分且具有一個具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基，諸如：例如甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正丙胺基磺醯基、異丙胺基磺醯基、正丁胺基磺醯基及第三丁胺基磺醯基。
在本發明之情形下，二(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基意謂經由磺醯基[-S(=O)2 -]鍵結至分子之其餘部分且具有兩個相同或不同的在各情況下具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基的胺基，諸如：例如N,N -二甲基胺基磺醯基、N,N -二乙基胺基磺醯基、N -乙基-N -甲基胺基磺醯基、N -甲基-N -正丙基胺基磺醯基、N -異丙基-N -甲基胺基磺醯基、N,N -二異丙基胺基磺醯基、N -正丁基-N -甲基胺基磺醯基及N -第三丁基-N -甲基胺基磺醯基。
術語「C3 -C8 環烷基」意謂含有3、4、5、6、7或8個碳原子(「C3 -C8 環烷基」)之飽和單價單環或雙環烴環。該C3 -C8 環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或雙環烴環，例如雙環[4.2.0]辛基或八氫并環戊二烯基。
術語「C3 -C8 環烷氧基」意謂含有3、4、5、6、7或8個碳原子的式(C3 -C8 環烷基)-O-之飽和單價單環或雙環基團，其中術語「C3 -C8 環烷基」如上文所定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基或環辛氧基。
術語「4員至7員雜環烷基」及「4員至6員雜環烷基」意謂含有一或兩個相同或不同的來自系列N、O及S之環雜原子的分別具有總計4、5、6或7個或4、5或6個環原子之單環飽和或不飽和雜環，該雜環烷基有可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接於分子之其餘部分上。碳原子可經側氧基取代或硫原子可經一或兩個側氧基取代以在環中形成-C=O、-S(=O)-或-S(=O)2 -基團。
該雜環烷基可為(但不限於)例如4員環，諸如氮雜環丁基、氧雜環丁基或硫雜環丁基；或例如5員環，諸如四氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊基、硫雜環戊基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二氧離子基硫雜環戊基、1,2-噁唑啶基、1,3-噁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或例如6員環，諸如四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1,3-二氧雜環己基、1,4-二氧雜環己基或1,2-氧氮雜環己基；或例如7員環，諸如氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基或1,4-氧氮雜環庚基。
特定言之，「4員至6員雜環烷基」意謂含有一個環氮原子及視情況另一個來自系列N、O、S之環雜原子的如上文所定義之4員至6員雜環烷基。更特定言之，「5員或6員雜環烷基」意謂含有一個環氮原子及視情況另一個來自系列N、O之環雜原子的具有總計5或6個環原子之單環飽和雜環。
術語「橋連雜環烷基」意謂具有總計7、8、9或10個環原子之雙環飽和或不飽和雜環(=「橋連雙環7員至10員雜環烷基」)，其中兩個環共有兩個不相鄰之環原子，該「橋連雜環烷基」含有一或兩個相同或不同的來自系列N、O、S之環雜原子；該橋連雜環烷基有可能經由除螺碳原子以外之任一碳原子或(若存在)氮原子連接於分子之其餘部分上。碳原子可經側氧基取代或硫原子可經一或兩個側氧基取代以在環中形成-C=O、-S(=O)-或-S(=O)2 -基團。
該橋連雜環烷基為例如氮雜雙環[2.2.1]庚基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基、硫氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、氧氮雜雙環[2.2.2]辛基、硫氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧氮雜雙環[3.2.1]辛基、硫氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[3.3.1]壬基、氧氮雜雙環[3.3.1]壬基、硫氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[4.2.1]壬基、二氮雜雙環[4.2.1]壬基、氧氮雜雙環[4.2.1]壬基、硫氮雜雙環[4.2.1]壬基、氮雜雙環[3.3.2]癸基、二氮雜雙環[3.3.2]癸基、氧氮雜雙環[3.3.2]癸基、硫氮雜雙環[3.3.2]癸基或氮雜雙環[4.2.2]癸基。
術語「雜芳基」意謂具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，特定言之5、6、9或10個環原子之單價單環、雙環或三環芳環，其含有至少一個環雜原子及視情況一個、兩個或三個來自系列N、O及/或S之其他環雜原子，且其經由環碳原子或視情況經由環氮原子(若原子價允許)鍵結。
該雜芳基可為5員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三環雜芳基，諸如咔唑基、吖啶基或啡嗪基；或9員雜芳基，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基或嘌呤基；或10員雜芳基，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹喏啉基或喋啶基。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如：就連接於分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
特定言之，雜芳基為5員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
如本發明文本中所用，例如在「C1 -C6 烷基」、「C1 -C6 鹵烷基」、「C1 -C6 羥基烷基」、「C1 -C6 烷氧基」或「C1 -C6 鹵烷氧基」之定義的情形下，術語「C1 -C6 」意謂烷基具有1至6個有限數目之碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
此外，如本文所用，如本發明文本中所用，例如在「C3 -C8 環烷基」之定義的情形下，術語「C3 -C8 」意謂烷基具有3至8個有限數目之碳原子，亦即3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基。
當給出值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。
舉例而言： 「C1 -C6 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C2 -C6 」涵蓋C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C3 -C10 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C3 -C10 、C3 -C9 、C3 -C8 、C3 -C7 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C10 、C4 -C9 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C10 、C5 -C9 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 ； 「C3 -C8 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C3 -C8 、C3 -C7 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C8 、C6 -C7 及C7 -C8 ； 「C3 -C6 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C4 -C8 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C8 、C6 -C7 及C7 -C8 ； 「C4 -C7 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C7 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C7 、C5 -C6 及C6 -C7 ； 「C4 -C6 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C5 -C10 」涵蓋C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C5 -C10 、C5 -C9 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 ； 「C6 -C10 」涵蓋C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 。
如本文所用，術語「離去基」意謂在化學反應中與鍵結之電子一起以穩定物種形式移位的一個原子或一組原子。特定言之，此類離去基係選自包含以下之群：鹵離子，尤其氟離子、氯離子、溴離子或碘離子，(甲基磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)磺醯基]氧基、(苯磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多形體、水合物、溶劑合物及其類似物，則此亦意謂單個化合物、鹽、多形體、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離達到適用純度且調配為有效治療劑。
視所需各種取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子有可能以(R)或(S)組態存在，此可在單一不對稱中心的情況下產生外消旋混合物且在多個不對稱中心的情況下產生非對映異構混合物。在某些情況下，不對稱性亦有可能由於圍繞給定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳環鄰接的中心鍵)限制性旋轉而存在。
較佳化合物為產生較多所期望之生物活性的彼等化合物。本發明化合物的經分離、純或部分純化之異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
較佳異構體為產生較多所期望之生物活性的彼等異構體。本發明化合物的此等經分離、純或部分純化之異構體或外消旋混合物亦包括於本發明之範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生的情況下使用對掌性層析(例如，使用對掌相之HPLC管柱)，最佳選擇上述條件以使對映異構體之分離最大化。適合的使用對掌性相之HPLC管柱為市售的，諸如由Daicel製造之彼等管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均可常規地選擇。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質之對掌性合成來獲得。
為了將不同類型之異構體彼此區分開，參考IUPAC規則E部分(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如(R)-或(S)-異構體)以任何比率之任何混合物形式。對本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離藉由任何適合之目前先進技術方法，諸如層析，尤其例如對掌性層析來達成。
此外，本發明化合物有可能以互變異構體或互變異構體混合物之形式存在，即代替對根據式(I)之化合物的A所定義之子結構或除該等子結構以外具有以下部分*連接至苯環 在R3a,b 及R4a,b 之一些組合及n = 0、1、2中 (5)及(6)因為Cs對稱性而相同
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體以任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能N-氧化物。
本發明亦涵蓋本發明化合物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其例如水、甲醇或乙醇)作為化合物之晶格的結構元素。極性溶劑(尤其水)之量有可能以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)的情況下，分別半(hemi/semi)-、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物為可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物有可能以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之，醫藥學上可接受之任何有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge等人 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如，例如在鏈或環中攜有氮原子且具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，諸如與無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、二硫酸、磷酸或硝酸；或例如與有機酸之酸加成鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
此外，具有足夠酸性之本發明化合物的另一種適合醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂或鍶鹽；或鋁或鋅鹽；或衍生自氨或具有1至20個碳原子之有機一級、二級或三級胺的銨鹽，該胺諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、參(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N -甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N -甲基哌啶、N -甲基-還原葡糖胺、N,N -二甲基-還原葡糖胺、N -乙基-還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇；或與具有1至20個碳原子之四級銨離子的鹽，該銨離子諸如四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N -苯甲基-N ,N ,N -三甲銨、膽鹼或苯甲烴銨。
熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽有可能藉由使該等化合物與適當無機酸或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應而製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應而製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽以任何比率之任何混合物形式。
在本發明文本中，尤其在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例的合成，當以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法所獲得，該鹽形式之精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則關於鹽之化學名稱或結構式的後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指定。
此類似地適用於已藉由所描述之製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知之溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多形體，其呈單一多形體形式或呈超過一種多形體以任何比率之混合物形式。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」此處指示如下化合物，其自身可具有生物學活性或無活性，但在其在體內之滯留時間期間轉化(例如，以代謝或水解方式)成本發明化合物。
本發明進一步包括本發明化合物之所有可能結晶及多晶型形式，其中多形體以單一多形體形式存在或以所有濃度之數種多形體的混合物形式存在。
本發明進一步包括所有可能環糊精晶籠化合物，亦即α-、β-或γ-環糊精，羥丙基-β-環糊精、甲基β環糊精。
選擇性關注彼等式(Ia)化合物，其中 X 表示氮、硫或氧原子， Y 表示氮、硫或氧原子， n 表示0、1、2 R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C3 -C8 環烷氧基、C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基、單(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-、-CH2 -CONH-、CH2 -NHSO2 -、-CH2 -SO2 NH- 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。 R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基- R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基，或 R4a 及R4b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
選擇性關注彼等式(Ia)化合物，其中 X 表示硫或氧原子， Y 表示硫或氧原子， n 表示0、1， R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C7 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C7 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、氰基、胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-， 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。 R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基- R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
選擇性關注彼等式(Ia)化合物，其中 X 表示氧原子， Y 表示氧原子， n 表示0、1， R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C3 全氟烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C5 環烷基-， 單環5員或6員雜環烷基， 橋連雙環8員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C5 -環烷基-、單環5員或6員雜環烷基、橋連雙環8員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基， R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO-， 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。 R2a 表示鹵素， R2b 表示鹵素， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、苯基， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由甲基、胺基羰基、羥甲基-組成之群的取代基 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
選擇性關注彼等式(Ia)化合物，其中 X 表示氧原子， Y 表示氧原子， n 表示0、1， R1 表示選自以下之基團 溴、氯、氰基、三氟甲基， 環丙基， 苯基， 吡啶基、噻吩基、吡唑基， 其中該環丙基-、苯基、吡啶基、噻吩基或吡唑基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、氰基、丙醯基、胺基羰基、氰基甲氧基，或 R1 表示選自以下之基團其中「*」表示連接於分子之其餘部分上的連接點，或 R1 表示其中「*」表示連接於分子之其餘部分上的連接點， R2a 表示氟， R2b 表示氟， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：氟、羥基、氰基、甲基、異丙基、二氟甲基、羥甲基-、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、苯基， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由甲基、胺基羰基、羥甲基-組成之群的取代基 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
選擇性關注彼等式(I)化合物，其中 A 表示選自以下之單環5員至7員環X 表示硫或氧原子， n 表示0或1， R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO R2a 表示氫、鹵素或C1 -C3 鹵烷基， R2b 表示氫或鹵素， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基-苯基、C1 -C6 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-組成之群的取代基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
選擇性關注彼等式(I)化合物，其中 A 表示選自以下之單環5員或6員環X 表示硫或氧原子， n 表示0或1， R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C3 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C6 環烷基-， 單環4員至6員雜環烷基， 橋連雙環7員或8員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-、單環4員至6員雜環烷基或橋連雙環7員或8員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氰基烷基、C1 -C3 氰基烷氧基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO R2a 表示氫、鹵素或三氟甲基， R2b 表示氫或鹵素， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基-C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷基-苯基、C1 -C3 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-組成之群的取代基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
最受關注之化合物為如下之彼等化合物： ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈 ● (+/-)-{5-(二氟甲基)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-異丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-2-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲醯胺 ● (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ● (+/-)-[2-({4-[(3-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-({4-[(3-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈 ● (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈 ● (+/-)-[2-({4-[(3-環丙基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-({4-[(3-環丙基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基-3-噻吩基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-1-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮 ● (+/-)-{2-[(4-{[3-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈 ● (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺 ● (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺 ● (+/-)-{2-[(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-2-{[4-({3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯基]胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈 ● (+/-)-5-[4-(4-{[5-(二氟甲基)-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 ● (+/-)-{2-[(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈 ● (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● [(5S)-2-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● [(5S)-2-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-{4-[(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-5-{4-[4-{[5-(羥甲基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-{4-[4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-{4-[4-{5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-2-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈 ● (+/-)-5-{4-[4-{[4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-{4-[4-{[-5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-2-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲醯胺 ● 5-(4-{4-[(5,5-二乙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{2,6-二氟-4-[(4,4,5,5-四甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(4-{[(5-(環丙基甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(4-{[5-環丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(4-{[5-苯甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氟苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基苯甲腈 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氟苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 ● (+/-)-[2-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[5-氟-2-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺 ● (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基]甲醇 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-羥基-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-4-基]甲醇 ● 5-[4-(2,6-二氟-4-{[(5S)-5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-[4-(2,6-二氟-4-{[(5R)-5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{2,6-二氟-4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● 5-(4-{4-[(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 ● N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺 ● N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-2,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-胺 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇-異構體混合物 ● (+/-)-[2-{4-[(3-環丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(立體異構體混合物) ● {(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● {(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● {(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● {(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2,7-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 ● (+/-)-(2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-5-基)甲醇 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● 3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-(2-{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基)甲醇 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈 ● (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈 ● (+/-)-{(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇- (異構體混合物) ● (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇- (異構體混合物) ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N-甲基苯甲醯胺 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基吡啶-3-甲腈 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲醯胺 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N-甲基苯甲醯胺 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺 ● (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基吡啶-3-甲醯胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(2,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[4-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[4-({3-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-6-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-烯-6-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-烯-6-胺 ● N-{4-[(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-[2-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 ● (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丙腈 ● N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-7-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5-{[(丙-2-基)氧基]甲基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-甲基-5-{[(丙-2-基)氧基]甲基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 ● (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)及通式(Ia)化合物，其中X表示硫或氧原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)及通式(Ia)化合物，其中X表示氧原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中Y表示硫或氧原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中Y表示氧原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中X及Y表示氧原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)及通式(Ia)化合物，其中n表示0或1。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C3 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C6 環烷基-， 單環4員至6員雜環烷基， 橋連雙環7員或8員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-、單環4員至6員雜環烷基或橋連雙環7員或8員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氰基烷基、C1 -C3 氰基烷氧基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C7 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C7 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C7 環烷基-、C3 -C7 環烷氧基、C3 -C7 環烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基、單(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-、-CH2 -CONH-、CH2 -NHSO2 -、-CH2 -SO2 NH- 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C7 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C7 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-、-CH2 -CONH-、CH2 -NHSO2 -、-CH2 -SO2 NH- 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、氰基、胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-， 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C3 全氟烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C5 環烷基-， 單環5員或6員雜環烷基， 橋連雙環8員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C5 -環烷基-、單環5員或6員雜環烷基、橋連雙環8員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO-， 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示選自以下之基團 溴、氯、氰基、三氟甲基， 環丙基， 苯基， 吡啶基、噻吩基、吡唑基， 其中該環丙基-、苯基、吡啶基、噻吩基或吡唑基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、氰基、丙醯基、胺基羰基、氰基甲氧基，或 R1 表示選自以下之基團其中「*」表示連接於分子之其餘部分上的連接點， 或 R1 表示其中「*」表示連接於分子之其餘部分上的連接點，
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、氰基、胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-， 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基-或C1 -C3 鹵烷氧基-。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R2a 表示鹵素。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R2a 表示氟。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R2b 表示鹵素。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R2b 表示氟。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R2a 表示氫、鹵素或C1 -C3 鹵烷基，且R2b 表示氫或鹵素。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R2a 表示氫、鹵素或三氟甲基，且R2b 表示氫或鹵素。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基-或C1 -C3 鹵烷氧基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R2a 表示鹵素。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R2a 表示氟。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R2b 表示鹵素。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R2b 表示氟。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R3a 及R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R3a 及R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、苯基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R3a 及R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：氟、羥基、氰基、甲基、異丙基、二氟甲基、羥甲基-、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、苯基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基-苯基、C1 -C6 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，或
R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基-C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷基-苯基、C1 -C3 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基，
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R4a 及R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R4a 及R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由甲基、胺基羰基、羥甲基-組成之群的取代基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)化合物，其中R3a 及R3b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(I)或通式(Ia)化合物，其中R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-組成之群的取代基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R3a 及R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R3a 及R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、苯基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R3a 及R3b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：氟、羥基、氰基、甲基、異丙基、二氟甲基、羥甲基-、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、苯基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R4a 及R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R4a 及R4b 彼此獨立地表示氫或相同或不同地選自由甲基、胺基羰基、羥甲基-組成之群的取代基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R3a 及R3b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ia)化合物，其中R4a 及R4b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基。
本發明之通式(I)化合物可如本文所描述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物的任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。
本發明之通式(I)化合物展現尚不可預測到之有價值的藥理學作用範圍。已出乎意料地發現，本發明化合物有效地抑制MAP4K1，且該等化合物因此有可能用於在人體及動物內治療或預防疾病，較佳為癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症。
特別適用於用本發明之MAP4K1抑制劑治療的病症及病狀為液體及實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端癌轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)三陰性乳癌、侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
卵巢癌之實例包括(但不限於)漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤、黏液性囊腺癌、粒層細胞腫瘤、塞-萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)及卵巢男胚瘤。
子宮頸癌之實例包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃細胞癌及絨毛腺腺癌。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
食道癌之實例包括(但不限於)食道細胞癌及腺癌，以及鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、惡性黑素瘤、橫紋肌肉瘤及淋巴瘤。
胃癌之實例包括(但不限於)腸型及彌漫型胃腺癌。
胰臟癌之實例包括(但不限於)導管腺癌、腺鱗癌及胰臟內分泌腫瘤。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
腎癌之實例包括(但不限於)腎細胞癌、尿道上皮細胞癌、近腎小球細胞瘤(腎素瘤)、血管肌脂瘤、腎臟嗜酸性腺瘤、貝里尼導管癌(Bellini duct carcinoma)、腎透明細胞肉瘤、中胚層腎瘤及威耳姆士瘤(Wilms' tumour)。
膀胱癌之實例包括(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤及小細胞癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)頭頸部鱗狀細胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
如遍及本文件所陳述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如為了對抗、緩解、減少、減輕、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀而管理或護理個體。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)腫瘤生長及癌轉移，尤其用於在進行或未進行腫瘤生長之預治療的情況下治療所有適應症及階段之實體腫瘤。
一般而言，使用化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物組合將用以： 1. 相較於單獨投與任一藥劑，獲得減少腫瘤生長之較佳功效或甚至消除腫瘤， 2. 使得所投與之化學治療劑的投藥量更小， 3. 相比於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測到的，提供在患者中耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性治療， 4. 提供在哺乳動物，尤其人類中治療廣泛範圍之不同癌症類型， 5. 在所治療患者中提供較高反應率， 6. 相較於標準化學療法治療，在所治療患者中提供較長存活時間， 7. 提供較長腫瘤進展時間，及/或 8. 相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情形，獲得與單獨使用之彼等藥劑至少一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I)化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之另一實施例中，本發明之通式(I)化合物可用於使細胞對輻射敏感，亦即相比於在不存在用本發明化合物進行任何處理的情況下之細胞的情況，在輻射處理細胞之前用本發明化合物處理細胞使得該細胞更易於發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，細胞用至少一種本發明之通式(I)化合物加以處理。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物與習知輻射療法組合。
本發明亦提供一種使得細胞更易於細胞死亡之方法，其中在處理該細胞以引起或誘導細胞死亡之前，用一或多種本發明之通式(I)化合物處理該細胞。在一個態樣中，在用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理該細胞以便引起DNA損傷，以用於抑制正常細胞之功能或殺死細胞的目的。
在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞，亦即在用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞以使該細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死該細胞。適用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)使細胞信號傳導路徑活化，當該路徑活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當該路徑受抑制時導致DNA損傷；及誘導細胞發生生物化學變化，其中該變化導致DNA損傷。藉助於非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且導致DNA損傷在細胞中異常積累。
在本發明之一個態樣中，本發明之通式(I)化合物係在輻射或細胞中之其他DNA損傷誘導之前向細胞投與。在本發明之另一態樣中，本發明之通式(I)化合物係與輻射或細胞中之其他DNA損傷誘導同時向細胞投與。在本發明之又另一態樣中，本發明之通式(I)化合物係緊接在輻射或細胞中之其他DNA損傷誘導已開始之後向細胞投與。
在另一態樣中，細胞為活體外的。在另一實施例中，細胞為活體內的。
本發明化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他醫藥學上活性之成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦涵蓋此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與以下組合：131 I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、布林莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平(carbamazepine)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d (dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉非尼(dabrafenib)、達沙替尼、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇、雙氯芬酸(diclofenac)、迪努妥昔單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亞葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、二氫氯化組織胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) (123 I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡硫酸鹽、納比隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、萊西單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、納武單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、奧馬他辛(omacetaxine)、美匹辛雷(mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、氧可酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕泊昔布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、peg干擾素α-2b、派立珠單抗、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉匹坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫泰德(romurtide)、羅尼西克萊伯(roniciclib)、來昔決南釤(153 Sm) (samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T (sipuleucel-T)、西索菲蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼蒂吉伯(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鎝(99m Tc)諾非單抗美噴坦(nofetumomab merpentan)、99m Tc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)+替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司替拉姆(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明化合物可進一步與靶向免疫系統之其他試劑組合，諸如免疫檢查點抑制劑，例如aPD-1/-L1軸拮抗劑。
PD-1以及其配位體PD-L1及PD-L2充當T細胞活化之負調節子。MAP4K1遏制免疫細胞功能。PD-L1在許多癌症中過度表現，且PD-1之過度表現常常在腫瘤浸潤性T細胞中同時發生。因此導致T細胞活化減弱及逃避免疫監視，其導致抗腫瘤免疫反應受損。(Keir M E等人. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677)。
另外，本發明化合物亦可用作涉及MAP4K1之多種其他病症(諸如心血管疾病及肺病)中的治療劑。
因此，本發明化合物適用於治療及/或預防尤其心血管病症、發炎性病症及纖維化病症以及腎功能異常，尤其急性及慢性腎機能不全，以及急性及慢性腎衰竭。
因此，本發明化合物可用於治療及/或預防心血管病症、發炎性病症及纖維化病症、腎功能異常，尤其急性及慢性腎機能不全，以及急性及慢性腎衰竭之藥劑中。
出於本發明之目的，術語腎機能不全包含腎機能不全之急性及慢性表現，以及潛在或相關的腎功能異常，諸如糖尿病及非糖尿病性腎病變、高血壓性腎病變、局部缺血性腎功能異常、腎血流灌注不足、透析中低血壓、阻塞性尿路病、腎臟狹窄、腎小球病、絲球體腎炎(諸如原發性腎小球腎炎；最小改變絲球體腎炎(類脂性腎病)；膜性絲球體腎炎；局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)；膜增生性絲球體腎炎；新月體性絲球體腎炎；系膜增生性絲球體腎炎(IgA腎炎、伯格氏疾病(Berger's disease))；感染後絲球體腎炎；繼發性腎小球腎炎：糖尿病、紅斑狼瘡、澱粉樣變性、古巴士德氏症候群(Goodpasture syndrome)、韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis)、亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schönlein purpura)、顯微鏡下多血管炎、急性絲球體腎炎、腎盂腎炎(例如由於：尿石症、良性前列腺增生、糖尿病、畸形、濫用鎮痛劑、克羅恩氏病(Crohn's disease))、腎小球硬化症、腎小動脈硬化症、腎小管間質性疾病、腎病性功能異常(諸如原發性及先天性或獲得性腎功能異常)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、腎炎、免疫性腎病症(諸如腎移植排斥及免疫複合物誘導之腎功能異常)、由有毒物質誘導之腎病變、由造影劑誘導之腎病變、糖尿病及非糖尿病性腎病變、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病症候群，其可藉由例如肌酐及/或水排泄異常減少、尿素、氮、鉀及/或肌酐之血液濃度異常升高、腎酶(例如麩胺醯基合成酶)活性改變、尿容積滲透濃度或尿量改變、微白蛋白尿升高、大量白蛋白尿、腎小球及小動脈病變、腎小管擴張、高磷酸鹽血症及/或需要透析診斷性表徵。本發明亦包含本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防腎機能不全之後遺症，例如肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血症、電解質紊亂(例如高鈣血症、低鈉血症)以及骨骼及碳水化合物代謝之紊亂。
本發明亦包含本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防腎機能不全之後遺症，例如肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血症、電解質紊亂(例如高鉀血症、低鈉血症)以及骨骼及碳水化合物代謝之紊亂。
本發明化合物進一步適用於治療及/或預防多囊性腎病(PCKD)及不當ADH分泌症候群(SIADH)。
此外，本發明化合物亦適用於治療及/或預防代謝症候群、高血壓、頑固性高血壓、急性及慢性心臟衰竭、冠心病、穩定及不穩定型心絞痛、外周及心臟血管病症、心律不齊、心房及心室心律不齊及傳導受損，例如I-III度房室傳導阻滯(AB阻滯I-III)、室上性快速性心律失常、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性快速性心律失常、扭轉型室性心動過速、心房及心室額外收縮、房室交界性額外收縮、心房腔失調症候群、暈厥、房室結折返性心動過速、沃-帕-懷症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、自體免疫心臟病症(心包炎、心內膜炎、瓣膜炎、主動脈炎、心肌病)、休克(諸如心源性休克、敗血性休克及過敏性休克)、動脈瘤、拳擊手型心肌病(室性過早收縮(PVC))，用於治療及/或預防血栓栓塞病症及局部缺血(諸如心肌局部缺血)、心肌梗塞、中風、心肥大、短暫性及局部缺血性發作、先兆子癇、發炎性心血管病症、冠狀動脈及外周動脈痙攣、水腫形成(例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或由心臟衰竭引起之水腫)、外周循環紊亂、再灌注損傷、動脈及靜脈血栓形成、心肌機能不全、內皮細胞功能不良，以防止例如在血栓溶解療法、經皮經管腔血管成形術(PTA)、經管腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植及繞通手術以及微血管及大血管損傷(血管炎)後的再狹窄、纖維蛋白原及低密度脂蛋白(LDL)含量增加及纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑1 (PAI-1)濃度增加，且亦用於治療及/或預防勃起功能障礙及女性性功能障礙。
另外，本發明化合物亦適用於治療及/或預防哮喘病症、肺動脈高血壓(PAH)及其他形式之肺高血壓(PH)，包括與左心疾病、HIV、鐮狀細胞貧血、血栓栓塞症(CTEPH)、類肉瘤病、COPD或肺纖維化相關之肺高血壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如由香菸煙霧誘發之肺氣腫)及囊腫性纖維化(CF)。
本發明中所描述之化合物亦為用於控制以NO/cGMP系統紊亂為特徵之中樞神經系統病症的活性化合物。其尤其適用於在認知障礙後改善感知、注意力、學習或記憶，該等認知障礙如尤其與情境/疾病/症候群相關發生之彼等認知障礙，諸如輕度認知障礙、年齡相關之學習及記憶障礙、年齡相關之記憶喪失、血管性癡呆、顱腦創傷、中風、中風後發生之癡呆(中風後癡呆)、創傷後顱腦創傷、一般注意力障礙、具有學習及記憶問題之兒童的注意力障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、伴有額葉退化之癡呆(包括皮克氏症候群(Pick´s syndrome))、帕金森氏病(Parkinson's disease)、伴有皮質基底核退化症之進行性癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脫髓鞘、多發性硬化症、丘腦退化、庫賈氏癡呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV癡呆、伴有癡呆之精神分裂症或科爾薩科夫氏精神病(Korsakoff's psychosis)。其亦適用於治療及/或預防中樞神經系統病症，諸如焦慮、緊張及抑鬱狀態、CNS相關之性功能障礙及睡眠紊亂，以及適用於控制攝入食物、刺激劑及成癮物質之病理性紊亂。
此外，本發明化合物亦適用於控制腦血流量且因此代表用於控制偏頭痛之有效藥劑。其亦適用於預防及控制腦梗塞(腦卒中)之後遺症，諸如中風、大腦局部缺血及顱腦創傷。本發明化合物可同樣用於控制疼痛及耳鳴之狀態。
另外，本發明化合物具有消炎作用，且因此可作為消炎劑用於治療及/或預防敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟之發炎性病症、慢性腸道炎症(IBD、克羅恩氏病、UC)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕性病症、發炎性皮膚病及發炎性眼病。
此外，本發明化合物亦可用於治療及/或預防自體免疫疾病。
本發明化合物亦適用於治療及/或預防內部器官(例如肺、心臟、腎臟、骨髓且尤其肝臟)之纖維化病症，以及皮膚纖維化及纖維化眼病。在本發明之情形下，術語纖維化病症尤其包括以下術語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜心肌纖維化、腎病變、絲球體腎炎、間質性腎纖維化、由糖尿病引起之纖維化損傷、骨髓纖維化及類似纖維化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥大性瘢痕形成(亦在手術操作後)、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病症(例如類肉瘤病)。
本發明化合物亦適用於控制手術後瘢痕形成，例如由於青光眼手術。
本發明化合物亦可用於化妝品以用於老化及角質化皮膚。
此外，本發明化合物適用於治療及/或預防肝炎、贅瘤、骨質疏鬆症、青光眼及胃輕癱。
本發明進一步提供本發明化合物用於治療及/或預防病症，尤其上文所提及之病症的用途。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防慢性腎功能異常、急性及慢性腎機能不全、糖尿病性、發炎性或高血壓性腎病變、纖維化病症、心機能不全、心絞痛、高血壓、肺高血壓、局部缺血、血管病症、血栓栓塞病症、動脈硬化、鐮狀細胞貧血、勃起功能障礙、良性前列腺增生、與良性前列腺增生相關之排尿困難、亨廷頓氏病、癡呆、阿茲海默氏病及庫賈氏病。
本發明進一步提供一種使用有效量的至少一種本發明化合物治療及/或預防病症，尤其上文所提及之病症的方法。
本發明進一步提供一種方法，其用於治療及/或預防慢性腎功能異常、急性及慢性腎機能不全、糖尿病性、發炎性或高血壓性腎病、纖維化病症、心機能不全、心絞痛、高血壓、肺高血壓、局部缺血、血管病症、血栓栓塞病症、動脈硬化、鐮狀細胞貧血、勃起功能障礙、良性前列腺增生、與良性前列腺增生相關之排尿困難、亨廷頓氏病、癡呆、阿茲海默氏病及庫賈氏病。
在另一實施例中，本發明化合物亦可用於治療或預防女性子宮纖維瘤(子宮平滑肌瘤或子宮肌瘤)。
子宮纖維瘤為子宮肌層(子宮平滑肌層)之良性腫瘤。子宮纖維瘤在女性生活中生長緩慢，且其生長依賴於女性性激素雌二醇及孕酮[Kawaguchi K等人 Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419(4):309-15]，因此發現在35歲至更年期子宮由於激素含量降低而萎縮時，子宮纖維瘤患病率最高，在白人及非洲裔美國女性中分別為約70%及＞80% [Baird DD等人 High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: Ultrasound evidence Am J Obstet Gynecol. 2003年1月；188(1):100-7]。約30%及45%之白人及非洲裔美國女性分別由於其纖維瘤而顯示出臨床相關症狀，其為大量月經出血及與月經週期有關的疼痛[David M等人 Myoma-associated pain frequency and intensity: a retrospective evaluation of 1548 myoma patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016年4月；199:137-40]。在此方面之大量月經出血定義為在月經出血期之失血量大於80 mL [Fraser IS等人 The FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal Uterine Bleeding, Semin Reprod Med 2011; 29(5): 383-390]。子宮纖維瘤之黏膜下位置，例如直接位於子宮內膜下之位置，似乎對子宮出血具有甚至更嚴重的影響，其可能導致患病女性貧血[Yang JH等人 Impact of submucous myoma on the severity of anemia. Fertil Steril. 2011年4月；95(5):1769-72]。此外，子宮纖維瘤由於其症狀而嚴重影響患病女性之生活品質[Downes E等人 The burden of uterine fibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010年9月；152(1):96-102]。
本發明化合物可用於在癌症及癌症免疫療法之情形下藉由用於減少腫瘤生長及調節免疫反應調節異常之外源性及/或內源性配位體來抑制、阻斷、減少或降低MAP4K1活化以例如阻斷免疫抑制及增加免疫細胞活化及浸潤；此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多形體、代謝物、水合物、溶劑合物或酯；其對治療病症有效。
本發明亦提供治療涉及MAP4K1之多種其他病症的方法，該等病症諸如(但不限於)具有免疫反應調節異常之病症、炎症、感染及癌症疫苗接種、病毒感染、肥胖症(obesity)及膳食誘導肥胖症、肥胖(adiposity)、代謝障礙、肝性脂肪變性及子宮纖維瘤。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來加以治療。
如本發明文本中所用之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如為了對抗、緩解、減少、減輕、改善疾病或病症(諸如液體及實體腫瘤)之病狀而管理或護理個體。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症。
本發明化合物之醫藥活性可藉由其作為MAP4K1抑制劑之活性來加以解釋。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤的方法中。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於製備用於治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤的醫藥組合物，較佳為藥劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種治療或預防疾病，尤其癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症，特定言之液體及實體腫瘤的方法，其使用有效量的如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，特定言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物來進行。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物，尤其藥劑，其包含如上文所描述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽或其混合物；及一或多種賦形劑，尤其一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。可使用將此類醫藥組合物製備成適當劑型之習知程序。
本發明此外涵蓋醫藥組合物，尤其藥劑，其包含至少一種本發明化合物習知地與一或多種醫藥學上適合之賦形劑一起；及其用於上文所提及之目的的用途。
本發明化合物有可能具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適合之方式進行投與，諸如經由口服、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經皮、透皮、經結膜、經耳途徑或以植入物或血管支架形式。
就此等投藥途徑而言，本發明化合物有可能以適合之投藥形式進行投與。
就口服投藥而言，有可能將本發明化合物調配成此項技術中已知的快速及/或以經調節之方式傳遞本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/粉片、膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、噴霧劑或溶液。有可能將本發明化合物以結晶及/或非晶形及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投藥可在避免吸收步驟的情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收的情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投藥之投藥形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌粉劑形式。
適用於其他投藥途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉劑吸入器、噴霧劑]、滴鼻劑、鼻用溶液、噴鼻劑；用於經舌、舌下或經頰投藥之錠劑/膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用粉劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、震盪混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、透皮治療系統(諸如貼片)、乳劑(milk)、糊劑、泡沫、敷粉、植入物或血管支架。
本發明化合物可併入所陳述之投藥形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合來實現。醫藥學上適合之賦形劑尤其包括 · 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))， · 軟膏基質(例如石油膏、石蠟、三酸甘油酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， · 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)， · 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長三酸甘油酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， · 界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span® )、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween® )、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor® )、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (諸如Pluronic® )， · 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)， · 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， · 吸附劑(例如高分散性二氧化矽)， · 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )；海藻酸鹽、明膠)， · 崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab® )、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol® ))， · 流動調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散性二氧化矽(諸如Aerosil® ))， · 包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經調節之方式溶解的用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® ))， · 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， · 合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® )、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， · 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， · 穿透增強劑， · 穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯(propyl gallate))， · 防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)， · 著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)， · 調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
此外，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物習知地與一或多種醫藥學上適合之賦形劑一起；及其根據本發明之用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合，尤其藥劑，其包含至少一種本發明之通式(I)化合物及至少一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症(通用名稱病症)，特定言之液體及實體腫瘤。
在本發明中，術語「組合」如熟習此項技術者已知進行使用，該組合有可能為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
在本發明中，「固定組合」如熟習此項技術者已知進行使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明之通式(I)化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為以下醫藥組合物，其中第一活性成分及另一活性成分存在於同時投藥之混雜物中，諸如調配物中。「固定組合」之另一實例為以下醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單元中，而非存在於混合物中。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者已知進行使用，且定義為其中第一活性成分及另一活性成分存在於超過一個單元中之組合。非固定組合或分裝部分之套組的一個實例為以下組合，其中第一活性成分及另一活性成分單獨存在。非固定組合或分裝部分之套組的組分有可能單獨、依序、同時、並行或按交錯時間順序進行投與。
基於已知評估適用於治療癌症或具有免疫反應調節異常之病狀或與異常MAP4K1信號傳導相關聯之其他病症的化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於確定在哺乳動物中對上文所鑑別之病狀進行之治療的標準藥理學分析，及藉由將此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑的結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療各所需適應症的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與的活性成分之量可根據諸如以下之考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
待投與之活性成分的總量一般在每天每公斤體重約0.001 mg至約200 mg，且較佳每天每公斤體重約0.01 mg至約20 mg的範圍內。臨床上適用之給藥時程將在一天給藥一至三次至每四週給藥一次的範圍內。另外，「藥物假期」(其中在某一時間段內不向患者給藥)有可能有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量有可能含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於一天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均日劑量較佳將為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經直腸給藥方案較佳將為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經陰道給藥方案較佳將為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案較佳將為0.1至200 mg，每日投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度較佳將為維持0.01至200 mg/kg之每日劑量所需的濃度。平均每日吸入給藥方案較佳將為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之具體初始及連續給藥方案將根據以下因素而變化：如由主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用具體化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素。所需治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物的劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗部分 陳述如譜圖中所出現之NMR峰形式，尚未考慮可能之更高階效應。根據譜圖中出現之信號形式陳述多重性，不考慮更高階之NMR譜效應。NMR信號之多重性：s =單峰，d =二重峰，t =三重峰，q =四重峰，quin =五重峰，br =寬峰信號，m =多重峰。NMR信號：以[ppm]為單位之位移。多重性之組合可為例如dd =二重峰之二重峰。
在一些情況下，並非所有H原子均作為信號見於NMR中，此係因為該信號可與溶劑信號重疊或其為依賴於所用NMR溶劑之極寬信號。
所選實例/中間物之1 H-NMR資料以1 H-NMR峰清單形式列出。關於各信號峰，給出以ppm為單位之δ值，後接在圓括號中報導之信號強度。不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單由以下通用形式描述：δ1 (強度1 ), δ2 (強度2 ), ... , δi (強度i ), ... , δn (強度n )。
尖銳信號之強度與所列印之NMR譜中信號之高度(以cm為單位)相關。當與其他信號相比時，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號的情況下，展示超過一個峰，或信號中心以及其相較於光譜中所顯示之最強信號的相對強度。1 H-NMR峰清單類似於經典的1 H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。此外，類似於經典的1 H-NMR列印讀數，峰清單可展示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之標的)之立體異構體的信號及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質峰所顯示之強度通常低於目標化合物(例如純度＞90%)之峰。此類立體異構體及/或雜質可為特定製造方法所特有的，且因此其峰可有助於根據「副產物指紋」鑑別吾人製造方法之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰的專家可視情況使用其他的強度過濾器視需要分離目標化合物之峰。此類操作將類似於經典的1 H-NMR解釋中之拾峰法。以峰清單形式報導NMR資料之詳細描述可見於出版物「在專利申請案內引用NMR峰清單資料(Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications)」中(參看研究揭示內容資料庫第605005期, 2014, 2014年8月01日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在拾峰法例行程序中，如研究揭示內容資料庫第605005期中所描述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」＜1%可為合理的。
化學名稱係使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體產生。在一些情況下，使用市售試劑之公認名稱代替ACD/Name產生之名稱。
表1列出本段及實例部分中所用之縮寫，只要其在本文正文內未加解釋。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之含義。表 1 ： 縮寫 PBMC 外周血液單核細胞 AUC 曲線下面積 DCM 二氯甲烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 EAE 實驗性自體免疫腦脊髓炎 EDTA 乙二胺四乙酸 Expl. 實例 h 小時 FCS 胎牛血清 HMDS 六甲基二矽氮烷 LPS 脂多醣 MCPBA 3-氯過苯甲酸 mL 毫升 µL 微升 min. 分鐘 MW 微波 PBMC 外周血液單核細胞 RT或rt 室溫 sat. 飽和 SDS 十二烷基硫酸鈉 THF 四氫呋喃 TNFa 腫瘤壞死因子α μM 微莫耳濃度 IFNg 干擾素γ
本申請案中所描述之本發明的各種態樣藉由以下實例來說明，該等實例不意欲以任何方式限制本發明。
本文所描述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
實驗部分 - 通用部分 未在實驗部分中描述合成之所有試劑為市售的，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化同一化合物之數種方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來加以純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合之溶劑來攪拌移除。在一些情況下，化合物可藉由層析，特定言之急驟管柱層析，使用例如預填充矽膠筒(例如Biotage SNAP筒KP-Sil® 或KP-NH® )與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯、DCM/甲醇或DCM/乙醇之梯度)組合來加以純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC，使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，與適合之預填充逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)組合來加以純化。
在一些情況下，如上文所描述之純化方法可以鹽形式提供具有足夠鹼性或酸性官能基之彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物具有足夠鹼性的情況下，例如以三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式提供；或在本發明化合物具有足夠酸性的情況下，例如以銨鹽形式提供。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法而分別轉化成其游離鹼或游離酸形式，或以鹽形式用於後續生物分析中。應理解，如所分離且如本文所描述之本發明化合物的具體形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便對具體生物活性進行定量的唯一形式。
實驗部分 - 通用合成 以下各段概述適合於製備通式(Ia)化合物之多種合成方法及適用於其合成之中間物。
除下文所描述之途徑以外，亦可根據熟習有機合成技術者之公共常識，使用其他途徑來合成目標化合物。因此，以下流程中所例示之轉化次序並不意欲為限制性的，且可組合來自各個流程之適合合成步驟以形成其他合成順序。另外，取代基中之任一者，尤其如上文式(Ia)中所定義之R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 及R4b 的相互轉化可在例示性轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為例如保護基之引入、保護基之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應(藉由(但不限於)布赫瓦爾德(Buchwald)、鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)及烏爾曼(Ullmann)偶合所例示)、酯皂化、醯胺偶合反應及/或取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的彼等轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley2006 )。
此外，如熟習此項技術者所熟知，有可能進行兩個或超過兩個連續步驟而不在該等步驟之間進行處理，例如進行「一鍋法」反應。
通式(Ia)化合物(其中n = 1且R3b = CH2 OH)可根據流程1，藉由藉助於同時進行保護基裂解及酸介導之氧雜環丁烷開環且後續進行噁嗪形成以使式(IIa)之脲或硫脲衍生物(其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R4a 、R4b 、X及Y如對於通式(Ia)化合物所定義)反應來進行組裝。經由此保護基裂解、氧雜環丁烷重排次序，通式(Ia)化合物(其中n = 0且R3b = C(CH3 )2 CH2 OH)由通式(IIb)化合物(其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R4a 、R4b 、X及Y如對於通式(Ia)化合物所定義)組裝。類似地，如流程1中所示，式(Ia)化合物(其中n = 0且R4b = CH2 OH)由通式(IIc)化合物(其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、X及Y如對於通式(Ia)化合物所定義)製備。
式(IIa、IIb或IIc)化合物轉化成式(Ia)化合物之轉化可以逐步或一鍋方式進行。逐步轉化開始於中間的使用熟習此項技術者已知之適合試劑分別由(IIa)、(IIb)及(IIc)形成及可能分離出的脫除保護基之中間物(IIIa)、(IIIb)及(IIIc)。 流程 1 ： 由式(IIa)、(IIb)及(IIc)中間物製備通式(Ia)化合物。
可接著藉由在適當溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或甲苯)中，在存在適當布朗斯特酸或路易斯酸(諸如三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸或三氟化硼)的情況下使此類化合物反應來對式(IIIa、IIIb或IIIc)之化合物中所含有的氧雜環丁烷部分進行後續重排(流程2)。 流程 2 ： 由式(IIIa)、(IIIb)及(IIIc)中間物製備通式(Ia)化合物。
視式(IIa、IIb或IIc)中之保護基PG的選擇(其優先為三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)，但可為熟習此項技術者熟知之任何其他保護基)而定，脫除保護基及噁嗪形成可以一鍋法反應方式，在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，在0℃至所用溶劑之沸點的溫度範圍內使用三氟乙酸來進行。較佳地，反應在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。
當附接至式(IIa、IIb或IIc)化合物上之保護基為甲苯磺醯基(Ts)或苯磺醯基時，該保護基首先裂解，得到式(IIIa、IIIb或IIIc)化合物。脫除保護基優先在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使用諸如氫氧化鈉或碳酸鉀之鹼來進行。較佳地，反應在室溫下進行，得到脫除保護基之式(IIIa、IIIb或IIIc)化合物。
通式(IIa、IIb或IIc)化合物可根據流程3，藉由藉助於熟習此項技術者熟知之脲形成使式(IV)之胺衍生物(其中R1 、R2a 、R2b 及X如對於通式(Ia)化合物所定義)及第二胺衍生物(Va、Vb或Vc) (其中R3 及R4 如對於通式(Ia)化合物所定義)反應來進行組裝。 流程 3 ： 由兩種胺(IV)及(Va、Vb、Vc)製備通式(IIa、IIb、IIc)化合物
該脲形成可藉由使用適合之試劑(諸如對於Y=O使用1,1'-羰基雙-1H-咪唑、二光氣或三光氣，或對於Y=S使用二氯硫化碳或1,1'-硫羰基雙-1H-咪唑)使通式(IV)化合物反應來進行，其中中間形成且可能分離出異氰酸酯或異硫氰酸酯(VIa) (流程4)。 流程 4 ： 在由兩種胺(IV)及(Va, Vb, Vc)製備通式(IIa、IIb、IIc)化合物(流程3)期間中間形成之異氰酸酯或異硫氰酸酯(VIa)或(VIIa、VIIb、VIIc)及中間形成之活化胺基甲酸酯或硫代胺基甲酸酯(VIb)或(VIIIa、VIIIb、VIIIc)
通式(IIa、IIb或IIc)化合物亦可藉由在適當溶劑(諸如四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯)中，在存在適當鹼(諸如吡啶、碳酸氫鈉或三乙胺)的情況下使用適合之試劑(諸如氯甲酸苯酯或氯硫代甲酸O-苯酯)將式(IV)之胺衍生物轉化成中間形成且可能分離出之胺基甲酸酯或硫代胺基甲酸酯(VIb) (其中Z為H、NO2 或全氟) (流程4)來進行組裝。接著在適當溶劑(諸如吡啶或N,N-二甲基甲醯胺)中使此中間物(VIb)與第二胺衍生物(Va、Vb或Vc)反應。以類似方式，通式(IIa、IIb或IIc)化合物可使用胺(Va、Vb或Vc)作為起始物質來進行組裝。若並非市售可得，則使用先前所描述之反應次序，可使胺(Va、Vb或Vc)反應形成中間形成之異氰酸酯或異硫氰酸酯(VIIa、VIIb或VIIc)，其中R3 、R4 及Y如對於通式(Ia)化合物所定義，或使用適合之試劑(諸如氯甲酸苯酯或氯硫代甲酸O-苯酯)形成胺基甲酸酯或硫代胺基甲酸酯(VIIIa、VIIIb或VIIIc)，其中Z為H、NO2 或全氟且R3 、R4 及Y如對於通式(Ia)化合物所定義。接著使此活化中間物與通式(IV)之第二胺反應。
較佳地，脲形成在60℃下，在N,N-二甲基甲醯胺中使用胺基甲酸酯(VIb) (其中Z=H)及相應式(Va、Vb、Vc)之第二胺來進行。或者，在60℃下使胺(IV)與異氰酸酯(VIIIa、VIIIb、VIIIc) (其中Y=O)在吡啶及四氫呋喃之混合物中反應，獲得式(IIa、IIb、IIc)化合物。
或者，通式(Ia)化合物亦可根據流程5，藉由在適當溶劑(諸如四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯)中，視情況在存在適當鹼(諸如吡啶、碳酸氫鈉或三乙胺)的情況下使式(VIb)之硫代胺基甲酸酯(其中R1 、R2a 、R2b 及X如對於通式(Ia)化合物所定義且Z為H、NO2 或全氟)與通式(IX)之胺基醇(其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 如對於通式(Ia)化合物所定義且n=0或1)反應來進行組裝。
式(IX)之胺基醇為市售的，根據流程11及12合成，或根據熟習此項技術者已知之其他方法合成。接著藉由在適當溶劑(諸如乙腈、甲醇或四氫呋喃)中，視情況在存在例如三乙胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼的情況下，在介於室溫至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下與適當試劑(諸如N -(3-二甲基胺基丙基)-N ' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、對甲苯磺醯氯、1,1'-羰基雙-1H-咪唑或碘甲烷)反應來使式(X)中間物環化成通式(XI)化合物。
較佳地，對於其中Y=O之式(XI)化合物，反應將在存在N -(3-二甲基胺基丙基)-N ' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及三甲胺的情況下，在作為溶劑之乙腈及40℃之溫度中進行。對於其中Y=S之式(XI)化合物，反應將在存在1,1'-羰基雙-1H-咪唑的情況下，使用四氫呋喃作為溶劑在70℃之溫度中進行。視式(XI)中之保護基PG的選擇(其優先為三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)或甲苯磺醯基(Ts)，但可為熟習此項技術者熟知之任何其他保護基)而定，使其中PG = SEM之通式(XI)化合物脫除保護基可在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，在0℃至所用溶劑之沸點的溫度範圍內使用三氟乙酸來進行。或者，使其中PG = Ts之通式(XI)化合物脫除保護基可在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，在0℃至所用溶劑之沸點的溫度範圍內使用氫氧化鈉或碳酸鉀來進行。
較佳地，反應在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。在三甲基矽烷基乙氧基甲基的情況下脫除保護基亦可在存在乙二胺的情況下，在諸如四氫呋喃之惰性溶劑中，在0℃至所用溶劑之沸點的溫度範圍內使用氟化四丁基銨來進行，得到通式(Ia)化合物。或者，將其中PG = SEM之通式(X)化合物轉化成其中Y=S之通式(1a)化合物的一鍋法轉化可在具有強酸(諸如鹽酸)之溶劑混合物(諸如甲醇及水，及乙醇及水)中，在介於室溫與各別溶劑混合物之沸點之間的範圍內之溫度下進行。較佳地，反應在室溫下進行，得到其中Y=S之通式(Ia)化合物。 流程 5 ： 藉由使藉由式(VIb)化合物與式(IX)之胺基醇反應而製備的式(XI)化合物脫除保護基來製備通式(Ia)化合物。
式(IV)之胺中間物為熟習此項技術者已知的，且若其並非市售可得，則可根據流程6及7來加以製備。式(Va、Vb、Vc)之第二胺衍生物在一些結構性變體中為市售的，或其可使用許多教科書中所描述之合成方法來加以製備，諸如March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第7版。
如流程6中所說明，式(IVa)之胺衍生物為已知的，市售的，或可由市售的式(XII)之雜環(其中R1a 表示氫、三氟甲基或環丙基-三氟甲基)製備。或者，式(XII)之雜環根據流程13加以製備。
可在離去基(LG) = NO2 的情況下使該式(XII)之雜環與硝酸反應，或對於LG = Cl，在兩步次序中使用MCPBA形成7-N-氧化物，接著使其在後續步驟中與甲磺醯氯反應，得到中間物式(XIII)之雜環。
使用兩步次序將式(XIII)之化合物轉化成式(XIV)之氯化物，該次序開始於使用MCPBA產生7-N-氧化物，接著使其在後續步驟中在存在六甲基二矽氮烷的情況下與乙醯氯或三氯乙醯氯反應。該式(XIV)之雜環可使用適當試劑(諸如三甲基矽烷基乙氧基甲基氯、三異丙基矽烷基氯或三苯甲基氯或熟習此項技術者已知之其他試劑)轉化成式(XV)之受保護中間物。較佳地，在存在諸如氫化鈉、三乙胺或乙基二異丙基胺之鹼的情況下，在諸如四氫呋喃、二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺之惰性溶劑中使用三甲基矽烷基乙氧基甲基氯。
如熟習此項技術者充分已知的，接著在存在氫化鈉或鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的情況下，在適合溶劑(諸如二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺)中使式(XV)之受保護雜環與式(XVI)化合物反應，得到式(XVII)化合物。對於其中X=NH之式(XVI)化合物，可能有必要以中間物方式保護另一胺基官能基。
如Org. Process Res. Dev.2010, 第168-173頁中所描述，脫氯優先在諸如乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷之惰性溶劑中，在20℃-50℃下使用氫氣氛圍及使用鈀/碳作為催化劑來進行，得到式(IV)之胺的子組，稱為(IVa)，其中R1a 為氫、三氟甲基或環丙基-三氟甲基。 流程 6 ： 由式(XII)化合物製備式(IVa)化合物。
來自通式(IV)之子組(IVb)的所有其他胺均可根據流程7由其中R1a =H之胺(IVa)組裝。 流程 7 ： 由式(IVa)化合物製備式(IVb)化合物。其中其中(IVb中R1b = Cl、Br、I、CN、芳基、胺基羰基、C1 -C6 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基、單環4員至7員雜環烷基)
在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，在存在諸如三乙胺或乙基二異丙基胺之胺的情況下使用三氟乙酸酐保護其中R1a =H之(IVa)中的自由胺得到通式(XVIII)之醯胺，其中R2a 及R2b 如對於通式(Ia)化合物所定義。可在諸如二氯甲烷或四氯化碳之惰性溶劑中使用對應N-鹵基-丁二醯亞胺將該式(XVIII)之醯胺轉化成其中R1b = Cl、Br或I的通式(XIX)之經鹵素取代化合物。在其中R1b = CN、C1 -C6 烷基、芳基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之通式(XIX)化合物的情況下，其中R1b = Br或I之該通式(XIX)鹵素化合物的後續反應用作起始物質。對於形成對應腈(R1b = CN)，需要在諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺之惰性溶劑中，在高溫下，例如在90℃-120℃之間使用氰化亞銅來反應。此外，可利用熟習此項技術者已知的鈀催化之方法，例如，如Chem. Soc. Rev., 2011,40 , 5049-5067中所描述使用氰化鋅或亞鐵氰化鉀。對於製備其中R1b = 芳基、C1 -C6 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之通式(XIX)化合物，如所描述使用熟習此項技術者已知之鈴木反應。使用式(XIX)之雜環(其中R1b = Br或I)作為起始物質，且使其與所選芳基、C1 -C6 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之對應酸、酸酯或三氟化硼鉀鹽反應。藉由鈀複合物，通常但非排他地藉由乙酸鈀(II)、肆三苯基膦鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)來催化此反應，且使其在存在可但不需要以水溶液形式使用之鹼(例如碳酸鉀或碳酸鈉)以及所選惰性溶劑(諸如二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)的情況下，在高溫(通常80℃-120℃)下執行。
在其中R1b 具有胺基羰基官能基之通式(XIX)化合物的情況下，使用其中R1b = Br或I之該通式(XIX)鹵素化合物的後續反應作為起始物質。對於形成對應酯，使用在存在一氧化碳(C≡O)或金屬羰基複合物之情況下，藉助於鈀催化之羰基化反應在存在醇之情況下進行的反應，該金屬羰基複合物可在原位反應條件下自其中釋放一氧化碳。此類鈀催化之羰基化反應為熟習此項技術者所熟知，參見例如J. Georgsson等人，J. Comb. Chem. 5, 350 (2003)。較佳地，該羰基化反應可在存在六羰基鉬(Mo(CO)6)作為一氧化碳來源，反-雙(乙酸根基雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)作為催化劑，四氟硼酸三第三丁基鏻作為三第三丁基膦(一種用於鈀催化之反應的配位體)之空氣穩定替代物，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯作為鹼的情況下，在選自四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷之溶劑(較佳為四氫呋喃)中進行。熟習此項技術者熟知之後續轉化(例如酯之皂化及醯胺鍵形成可接著用於獲得其中R1b 具有胺基羰基官能基之通式(XIX)化合物。在於例如介於室溫與溶劑沸點之間的溫度下使用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液使通式(XIX)化合物三氟甲基乙醯胺裂解之後，獲得通式(IVb)化合物。理想地，在50℃下進行反應，得到式(IVb)化合物。綜合而言，式(IVa)及(IVb)構成式(IV)。 流程 8 ： 由式(XX)化合物製備式(IV)化合物。
式(IV)化合物之替代性方法描述於流程8中。
在適合之溶劑系統(例如二甲亞碸、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二苯醚)中，在存在例如氫化鈉、三甲胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀或碳酸銫之鹼的情況下，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使相應式(XXI)之氟-硝基苯衍生物與受適當保護之4-氯或4-溴-7-氮雜吲哚(XX) (例如US20050288290、US2006/241104、WO2013/167730)反應。較佳反應在更高溫度下進行，得到通式(XXII)中間物。舉例而言，適當保護基為三甲基矽烷基乙氧基甲基氯、三異丙基矽烷基氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯或三苯甲基氯，或熟習此項技術者已知之其他保護基。較佳地，使用三甲基矽烷基乙氧基甲基氯或甲苯磺醯氯。
可隨後在諸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氯化碳之惰性溶劑中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使用對應N-鹵基-丁二醯亞胺將式(XXII)化合物轉化成其中R1 = Cl、Br或I的通式(XXIII)之經鹵素取代化合物。較佳地，反應在室溫下進行，得到通式(XXIII)中間物。
可使其中R1 = I之通式(XXIII)化合物與三氟甲基化試劑，例如，如Angew. Chem. Int. Ed.2011 ,50 , 第1896-1900頁中所描述之三氟甲磺酸二苯基(三氟甲基)鋶或熟習此項技術者已知之任何其他試劑反應，得到其中R1 = CF3 之通式(XXIII)化合物。較佳地，在存在諸如銅(0)之添加劑的情況下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使用三氟甲磺酸二苯基(三氟甲基)鋶。理想地，反應在60℃下進行，得到其中R1 = CF3 之通式(XXIII)中間物。在其中R1 = CN、C1 -C6 烷基、芳基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之通式(XXIII)化合物的情況下，需要其中R1 = Br或I之該通式(XXIII)鹵素化合物的後續反應。對於形成對應腈，需要在諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺之惰性溶劑中，在高溫下，例如在90℃-120℃之間使用氰化亞銅來反應。對於製備其中R1 = 芳基、C1 -C6 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之通式(XXIII)化合物，如所描述使用熟習此項技術者已知之鈴木反應。使用式(XXIII)化合物(其中R1 = Br或I)作為起始物質，且使其與所選芳基、C1 -C6 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之對應酸、酸酯或三氟化硼鉀鹽反應。藉由鈀複合物，通常但非排他地藉由乙酸鈀(II)、肆三苯基膦鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)來催化此反應，且使其在存在可但不需要以水溶液形式使用之鹼(例如碳酸鉀或碳酸鈉)以及所選惰性溶劑(諸如二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)的情況下，在高溫(通常80℃-120℃)下執行。在其中R1 具有胺基羰基官能基之通式(XXIII)化合物的情況下，使用其中R1 = Br或I之該通式(XXIII)鹵素化合物的後續反應作為起始物質。對於形成對應酯，使用在存在一氧化碳(C≡O)或金屬羰基複合物之情況下，藉助於鈀催化之羰基化反應在存在醇之情況下進行的反應，該金屬羰基複合物可在原位反應條件下自其中釋放一氧化碳。此類鈀催化之羰基化反應為熟習此項技術者所熟知，參見例如J. Georgsson等人，J. Comb. Chem. 5, 350 (2003)。
較佳地，該羰基化反應可在存在六羰基鉬(Mo(CO)6)作為一氧化碳來源，反-雙(乙酸根基雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)作為催化劑，四氟硼酸三第三丁基鏻作為三第三丁基膦(一種用於鈀催化之反應的配位體)之空氣穩定替代物，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯作為鹼的情況下，在選自四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷之溶劑(較佳為四氫呋喃)中進行。熟習此項技術者熟知之後續轉化(例如酯之皂化及醯胺鍵形成可接著用於獲得其中R1 具有胺基羰基官能基之通式(XXIII)化合物。使式(XXIII)化合物內所含有之硝基官能基還原，得到式(IV)之胺。優先地，反應在適當溶劑混合物(例如水、四氫呋喃及甲醇之混合物)中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內，在添加例如鐵(0)之還原劑以及諸如氯化銨之添加劑的情況下進行。理想地，反應在80℃下進行，得到通式(IV)之胺中間物。反應可在適當溶劑(諸如甲醇)中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內，使用熟習此項技術者已知之替代性還原劑(例如氯化錫(II))來進行。理想地，反應在室溫下進行，得到通式(IV)之胺中間物。
式(IV)化合物之補充方法描述於流程9中。 流程 9 ： 由式(XXIV)化合物製備式(IV)化合物(X=O)。
在適合之溶劑系統(例如二甲亞碸)中，在存在例如碳酸鉀或碳酸銫之鹼的情況下，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使相應式(XXV)之氟-硝基苯衍生物與4-羥基-7-氮雜吲哚(XXIV) (例如US2007/238726)反應。較佳反應在室溫下進行，得到通式(XXVI)中間物。接著用適當保護基保護通式(XXVI)中間物，例如使用適當試劑，諸如三甲基矽烷基乙氧基甲基氯、三異丙基矽烷基氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯或三苯甲基氯，或熟習此項技術者已知之其他試劑。較佳地，在存在諸如氫化鈉、三乙胺或乙基二異丙胺之鹼的情況下，在諸如四氫呋喃、二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺之惰性溶劑中使用三甲基矽烷基乙氧基甲基氯或甲苯磺醯氯，得到式(XXII)化合物。可隨後在諸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氯化碳之惰性溶劑中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使用對應N-鹵基-丁二醯亞胺將式(XXII)化合物轉化成其中R1 = Cl、Br或I的通式(XXIII)之經鹵素取代化合物。較佳地，反應在室溫下進行，得到通式(XXIII)中間物。可使其中R1 = I之通式(XXIII)化合物與三氟甲基化試劑，例如，如Angew. Chem. Int. Ed.2011 ,50 , 第1896-1900頁中所描述之三氟甲磺酸二苯基(三氟甲基)鋶或熟習此項技術者已知之任何其他試劑反應，得到其中R1 = CF3 之通式(XXIII)化合物。較佳地，在存在諸如銅(0)之添加劑的情況下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內使用三氟甲磺酸二苯基(三氟甲基)鋶。理想地，反應在60℃下進行，得到其中R1 = CF3 之通式(XXIII)中間物。在其中R1 = CN、C1 -C6 烷基、芳基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之通式(XXIII)化合物的情況下，需要其中R1 = Br或I之該通式(XXIII)鹵素化合物的後續反應。對於形成對應腈，需要在諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺之惰性溶劑中，在高溫下，例如在90℃-120℃之間使用氰化亞銅來反應。對於製備其中R1 = 芳基、C1 -C6 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之通式(XXIII)化合物，如所描述使用熟習此項技術者已知之鈴木反應。使用式(XXIII)化合物(其中R1 = Br或I)作為起始物質，且使其與所選芳基、C1 -Cn 烷基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基或單環4員至7員雜環烷基之對應酸、酸酯或三氟化硼鉀鹽反應。藉由鈀複合物，通常但非排他地藉由乙酸鈀(II)、肆三苯基膦鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)來催化此反應，且使其在存在可但不需要以水溶液形式使用之鹼(例如碳酸鉀或碳酸鈉)以及所選惰性溶劑(諸如二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)的情況下，在高溫(通常80℃-120℃)下執行。在其中R1 具有胺基羰基官能基之通式(XXIII)化合物的情況下，使用其中R1 = Br或I之該通式(XXIII)鹵素化合物的後續反應作為起始物質。對於形成對應酯，使用在存在一氧化碳(C≡O)或金屬羰基複合物之情況下，藉助於鈀催化之羰基化反應在存在醇之情況下進行的反應，該金屬羰基複合物可在原位反應條件下自其中釋放一氧化碳。此類鈀催化之羰基化反應為熟習此項技術者所熟知，參見例如J. Georgsson等人，J. Comb. Chem. 5, 350 (2003)。較佳地，該羰基化反應可在存在六羰基鉬(Mo(CO)6)作為一氧化碳來源，反-雙(乙酸根基雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)作為催化劑，四氟硼酸三第三丁基鏻作為三第三丁基膦(一種用於鈀催化之反應的配位體)之空氣穩定替代物，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯作為鹼的情況下，在選自四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷之溶劑(較佳為四氫呋喃)中進行。熟習此項技術者熟知之後續轉化(例如酯之皂化及醯胺鍵形成可接著用於獲得其中R1 具有胺基羰基官能基之通式(XXIII)化合物。使式(XXIII)化合物內所含有之硝基官能基還原，得到式(IV)之胺。優先地，反應在適當溶劑混合物(例如水、四氫呋喃及甲醇之混合物)中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內，在添加例如鐵(0)之還原劑以及諸如氯化銨之添加劑的情況下進行。理想地，反應在80℃下進行，得到通式(IV)之胺中間物。反應可在適當溶劑(諸如甲醇)中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍內，使用熟習此項技術者已知之替代性還原劑(例如氯化錫(II))來進行。理想地，反應在室溫下進行，得到通式(IV)之胺中間物。
另外，其中R1 = C4 -C8 環烷氧基，該C4 -C8 環烷氧基視情況經羥基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基或異丙氧基取代的通式(IV)化合物可由其中R1 = Br或I之通式(IV)化合物的後續反應形成，其中自由苯胺受第三丁氧羰基(BOC)、羧基苯甲基(Cbz)或熟習此項技術者已知之任何其他保護基保護。在第一步驟中，R1 = Br或I之通式(IV)化合物，其中苯胺受BOC或Cbz保護，用金屬轉移試劑(諸如正丁基鋰、二異丙基胺鋰或氯化異丙基鎂)，在-78℃在溶劑(諸如四氫呋喃及二乙醚)中處理，且隨後與各別C4 -C8 環烷氧基之適當酮在介於-78℃與各別溶劑沸點之間的溫度反應。反應較佳藉由使反應自-78℃緩慢升溫至室溫來進行，得到具有C4 -C8 環烷氧基連接羥基官能基之化合物。具有C4 -C8 環烷氧基連接羥基官能基之化合物可再與氟化試劑(諸如四氟硼酸N-(二氟-λ4 -亞硫基)-N-乙基乙銨(XtalFluor-E® )或熟習此項技術者已知之其他氟化試劑在溶劑(諸如二氯甲烷)中，在介於0℃與各別溶劑沸點之間的溫度反應。較佳地，反應在0℃進行，得到具有C4 -C8 環烷氧基連接氟官能基之化合物。具有C4 -C8 環烷氧基連接氟官能基之化合物可再與基於醇之溶劑(諸如甲醇、乙醇、三氟乙醇或異丙醇)在鹼(諸如碳酸鉀)存在下，在介於室溫與各別溶劑沸點之間的溫度反應，得到含有C4 -C8 環烷氧基連接烷氧基官能基之化合物，其中該烷氧基為甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基或異丙氧基。或者，含有C4 -C8 環烷氧基連接氟官能基之化合物可再與基於醇之溶劑(諸如甲醇、乙醇、三氟乙醇或異丙醇)在矽膠存在下，在介於室溫與各別溶劑沸點之間的溫度反應。較佳地，反應在室溫或50℃進行，得到含有C4 -C8 環烷氧基連接烷氧基官能基之化合物，其中該烷氧基為甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基或異丙氧基。可接著使用熟習此項技術者熟知的後續轉化(例如脫除苯胺上之Cbz或BOC保護基)，獲得其中R1 = C4 -C8 環烷氧基之通式(IV)化合物，其中該C4 -C8 環烷氧基經羥基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基或異丙氧基取代。
另外，其中R1 = C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、經C1 -C6 鹵烷氧基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C4 -C8 -環烷基及C3 -C8 環烷氧基的通式(IV)化合物可藉由如J. Am. Chem. Soc.2016 ,138 , 8084-8087及Org. Lett.2016 ,18 , 4012中所描述的光促進之鎳催化反應由其中R1 = Br之通式(IV)化合物的後續反應形成，其中自由苯胺受第三丁氧羰基(BOC)或熟習此項技術者已知之任何其他保護基雙保護。優先地，在存在諸如Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4'-dtbbpy)PF6 之光致氧化還原劑、諸如氯化鎳II二甲氧基乙烷加合物之鎳預催化劑及諸如4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶之配位體的情況下，使用諸如碳酸鈉、2,6-二甲氧基吡啶或碳酸鋰之鹼以及諸如參(三甲基矽烷基)矽烷之添加劑，在諸如二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺/三氟甲苯或1,3-二甲基-2-咪唑啶酮/三氟甲苯之溶劑或溶劑混合物中，在用由兩個40W Kessil LED水族箱燈產生之光照射的情況下，在介於0℃與各別溶劑之沸點之間的溫度下使其中R1 = Br且苯胺官能基受BOC為保護之通式(IV)化合物與對應C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、經C1 -C6 鹵烷氧基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C4 -C8 -環烷基及C3 -C8 環烷氧基的適當烷基溴反應。或者，反應可在流動反應器中根據熟習此項技術者已知之程序進行。理想地，反應在室溫與35℃之間進行。使雙BOC保護基後續脫除保護基，例如在存在三氟乙酸的情況下及如熟習此項技術者已知脫除保護基，得到其中R1 = C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、經C1 -C6 鹵烷氧基取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 氰基烷基、C4 -C8 -環烷基、C3 -C8 環烷氧基的通式(IV)化合物。
在其中n = 0或1之通式(Ia)化合物(其中R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 及X如對於通式(Ia)化合物所定義且Y = N)的情況下，使用在式(VIb)之硫代胺基甲酸酯(其中R1 、R2a 、R2b 及X如對於通式(Ia)化合物所定義且Z為H、NO2 或全氟)與通式(XXIV)之二胺(其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 如對於通式(Ia)化合物所定義且n=0或1，且其中PG2為適當保護基，較佳為第三丁氧羰基(BOC)但可為熟習此項技術者熟知之任何其他保護基)之間的反應(流程10)。通式(XXIV)之二胺為市售的，或其合成為熟習此項技術者已知的。使用適當溶劑(諸如四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯)，視情況在存在適當鹼(諸如吡啶、碳酸氫鈉或三甲胺)的情況下使用。接著藉由在適當溶劑(諸如丙酮)中，視情況在存在諸如碳酸氫鈉或三甲胺之鹼的情況下，在介於室溫至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下與碘甲烷反應來將式(XXV)中間物轉化成式(XXVI)中間物。視式(XXVI)中之保護基PG的選擇(其優先為三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)，但可為熟習此項技術者熟知之任何其他保護基)及式(XXIV)中之保護基PG2的選擇(其較佳為第三丁氧羰基(BOC)但可為熟習此項技術者熟知之任何其他保護基)而定，使通式(XXVI)化合物脫除保護基及後續環化可在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，在0℃至所用溶劑之沸點的溫度範圍內使用三氟乙酸來進行。較佳地，反應在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。 流程 10 ： 由式(VIb)化合物製備其中Y=N之式(Ia)化合物。
通式(IX)胺基醇(其中R3a 及R3b 如對於通式(Ia)化合物所定義，R4a 及R4b = H且n=1)可根據流程11，藉由使式(XXVII)之氧雜環丁烷在適當溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或甲醇)中，例如在存在適當路易斯酸(諸如氯化鋯(IV)、溴化鋰或氯化鈦(IV))的情況下，在介於室溫至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下與以N為中心之親核試劑(諸如苯甲胺)反應來合成。在使用苯甲胺作為親核試劑的情況下，接著在適當溶劑(諸如DMF、乙醇或甲醇中，例如在存在適當催化劑(諸如鈀/木炭)的情況下，在介於室溫至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下，使可能分離出之中間物(XXVIII)在常壓或高壓下與氫氣反應，以得到對應的式(IX)之胺基醇。若使用不同的以N為中心之親核試劑(諸如但非排他地為鄰苯二甲醯亞胺)，則可能有必要進行熟習此項技術者熟知之進一步轉化以得到所需式(IX)之胺基醇。 流程 11 ： 由式(XXVII)化合物製備式(IX)化合物。
另外，通式(IX)之胺基醇(其中R3a 及R3b 如對於通式(Ia)化合物所定義，n=1且R4a 及R4b = H)亦可根據流程12，藉由在介於0℃至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下使式(XXIX)之丙二酸酯衍生物(其中R3a 及R3b 如對於通式(Ia)化合物所定義) (其為已知的或可使用熟習此項技術者已知的丙二酸酯或對應已知衍生物之適合烷基化反應(參見March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第7版)來製備)藉由在諸如THF之惰性溶劑中使用例如氫化鋰三(第三丁氧基)鋁還原(例如參見US2012/110702)來進行組裝，得到式(XXX)之醇。在諸如吡啶或二氯甲烷之惰性溶劑中，在存在三甲胺或不同三級胺的情況下使用例如甲苯磺醯氯引入離去基，後接在存在諸如碳酸銫或碳酸鉀之鹼的情況下，在諸如DMF或DMSO之惰性溶劑中，在介於0℃至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下與亞胺基二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)反應得到式(XXXI)之受保護胺(例如參見WO2007/58852)。在此情況下，PG3視所用試劑而定，舉例而言，在使用亞胺基二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)的情況下，PG3為BOC基團，但不限於此試劑及此PG3。 流程 12 ： 由式(XXIX)化合物製備式(IX)化合物。
接著在介於0℃至所用溶劑之沸點的範圍內之溫度下，在諸如THF之惰性溶劑中使用例如氫化鋰鋁使受保護之胺(XXXI)中的酯基還原(例如參見CN107235896)，得到式(XXXII)之醇。熟習此項技術者已知之脫除保護基得到通式(IX)之胺基醇，其中R3a 及R3b 如對於通式(Ia)化合物所定義，且R4a 及R4b = H。在BOC基團的情況下，使用三氟乙酸在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，在介於0℃至所用溶劑之沸點範圍內之溫度脫除保護基為較佳方法。
通式(XII)化合物(其中R1a =環丙基-三氟甲基)可根據流程13來進行組裝。在諸如四氫呋喃之溶劑中，在-78℃下用諸如正丁基鋰或二異丙基胺鋰之鹼處理通式(XXXIII)之鹵基-吡啶(其中X= F或Cl)，且隨後使其與通式(XXXIV)之醯胺(其為市售的或藉由熟習此項技術者已知的如Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (3), 第576-580頁中所描述之方法合成)反應。較佳地，反應藉由使反應物自-78℃緩慢升溫至室溫來進行，得到通式(XXXV)化合物。接著藉由熟習此項技術者已知的如Journal of Organic Chemistry, 2006, 第71卷, 第15期, 第5538 - 5545頁中所報導之方法將通式(XXXV)化合物轉化成對應的通式(XXXVI)環氧化物。在存在諸如氫化鈉或第三丁醇鉀之鹼的情況下，在諸如二甲亞碸或四氫呋喃之溶劑中，在介於0℃與各別溶劑之沸點之間的溫度下使通式(XXXV)化合物與諸如碘化三甲鋶之試劑反應。較佳地，反應在15℃下進行，得到式(XXXVI)化合物。接著用氨使通式(XXXVI)化合物之環氧官能基開環，且如Journal of Organic Chemistry, 2006, 第71卷, 第15期, 第5538 - 5545頁中所報導進行後續環化。在諸如四氫呋喃之溶劑中，在介於室溫與各別溶劑之沸點之間的溫度下用氨之水溶液處理通式(XXXVI)化合物。較佳地，反應在60℃下進行，得到通式(XXXVII)化合物。接著在存在諸如吡啶之鹼的情況下，在適當溶劑(諸如二氯甲烷)中，在介於室溫與各別溶劑之沸點之間的溫度下用適當脫水劑(諸如亞硫醯氯)使通式(XXXVII)化合物脫水。較佳地，反應在室溫下進行，得到通式(XII)化合物，其中R1a =環丙基-三氟甲基。 流程 13 ： 由式(XXXIII)化合物製備式(XII)化合物，其中R1a =環丙基-三氟甲基。
實驗部分 - 方法 方法 1 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 2 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 3 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 4 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS Single Quad；管柱：Kinetex 2.6 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.05%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈+ 0.05%甲酸(99%)；梯度：0-1.9 1-99% B，1.9-2.1 99% B；流量1.3 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：200-400 nm。
方法 5 ： (製備型HPLC)系統：Labomatic，泵：HD-5000，溶離份收集器：LABOCOL Vario-4000，UV偵測器：Knauer UVD 2.1S；管柱：Chromatorex RP C18 10 µm 125×30 mm；溶劑：A 水+ 0.1體積%氨(99%)，B =乙腈；流量：150 mL/min；溫度：室溫
方法 6 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm
方法 7 ： 儀器：Agilent 1290 UPLCMS 6230 TOF；管柱：BEH C 18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.05%甲酸(99%)；溶離劑B：乙腈+ 0.05%甲酸(99%)；梯度：0-1.7 2-90% B，1.7-2.0 90% B；流量1.2 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：190-400 nm。
方法 8 ： Waters Acquity二元泵(流量0.8 mL/min)，管柱：CSH C18 1.7 µm 2.1×50 mm，Waters Acquity自動進樣器，Waters Acquity QDA，Waters Acquity PDA，運行時間：4.60 min，溶劑：C) 10 mM碳酸氫銨，pH 10，B) MeCN，梯度：在4.00分鐘內2-98% B，在98% B下保持4.60分鐘。
方法 9 ： MS儀器類型：Agilent 1200 LC/G1956A MSD；HPLC儀器類型：Agilent ChemStation Rev.B.04.03；管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30 mm，5 µm；移動相A：含0.0375% TFA之水(v/v)，移動相B：含0.01875% TFA之乙腈(v/v)；梯度：0.01 min 5% B ® 0.80 min 95% B ® 1.2 min 95% B ® 1.21 min 5% B ® 1.5 min 5% B；流動速率：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
方法 10 ： MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；HPLC儀器類型：LabSolutions第5.72版；管柱：Chromolith@Flash RP-18E 25-2 MM；移動相A：含0.0375% TFA之水(v/v)，移動相B：含0.01875% TFA之乙腈(v/v)；梯度：0.00 min 0% B ® 0.80 min 60% B ® 1.20 min 60% B ® 1.21 min 0% B ® 1.5 min 0% B；流動速率：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
實驗部分 - 中間物 中間物1 (3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯
在0℃下向3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(4.00 g，8.71 mmol，參見Synthesis 2007 , 第251-258頁，Org. Process Res. Dev. 2010, 第168-173頁)於吡啶(4.0 mL)及THF (60 mL)中之溶液中緩慢添加氯甲酸苯酯(1.2 mL，9.6 mmol)。在將此混合物在0℃下攪拌5分鐘，且接著在室溫下攪拌30分鐘之後，添加乙酸乙酯。用1N鹽酸(75 mL)、水、濃碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌此有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(100 g snap KP-Sil管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 75%甲醇)來純化所得殘餘物，獲得4.53 g (純度92%，產率83%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9H), 0.79 - 0.86 (m, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 1H), 10.81 (s, 1H)。
中間物2 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素
向(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加1-(氧雜環丁-3-基)甲胺(22.5 mg，259 µmol，CAS編號[6246-05-5])，且將此混合物在60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。在分離有機相之後，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%甲醇)來純化所得殘餘物，獲得151 mg (純度94%，產率96%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.08 (m, 9H), 0.80 - 0.86 (m, 2H), 3.09 (spt, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.62 (dd, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)。
中間物3 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(250 mg，431 µmol，中間物1)於DMF (2.1 mL)中之溶液中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(43.6 mg，431 µmol，CAS編號[153209-97-3])，且將此混合物在50℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。在分離有機相之後，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(10 g snap KP-Sil，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%甲醇)來純化所得殘餘物，獲得178 mg (純度80%，產率56%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.15 - -0.06 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 2H), 3.54 - 3.62 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H)。
中間物4 1-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)尿素
向(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)於DMF (0.7 mL)中之溶液中添加3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(1:1) (38.5 mg，259 µmol，訂購自SpiroChem AG，游離鹼之CAS編號[1374653-22-1])及N,N-二異丙基乙胺(45 µL，260 µmol)，且將此混合物在60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。在分離有機相之後，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 40%乙醇)來純化所得殘餘物，獲得136 mg (純度100%，產率88%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 597 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.13 - -0.06 (m, 9H), 0.79 - 0.86 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)。
中間物5 1-{[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}-3-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)尿素
以類似於中間物2)之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、1-[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲胺(40.8 mg，298 µmol，CAS編號[1781121-31-0])一起在DMF (0.7 mL)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 50%乙醇)來對其進行純化，獲得126 mg (純度100%，產率78%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.08 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 4.42 - 4.47 (m, 2H), 4.48 - 4.53 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.31 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。
中間物6 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物2)之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(38.5 mg，298 µmol，CAS編號[1539197-30-2])一起在DMF (0.7 mL)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 50%乙醇)來對其進行純化，獲得131 mg (純度100%，產率82%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.08 (m, 9H), 0.80 - 0.86 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 3.32 (d, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)。
中間物7 (+/-)-1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3,3-二甲基氧雜環丁-2-基)甲基]尿素
向(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)於DMF (1.3 mL)中之溶液中添加1-(3,3-二甲基氧雜環丁-2-基)甲胺(29.8 mg，259 µmol，CAS編號[34795-24-9])，且將此混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。在分離有機相之後，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，用疏水性過濾器乾燥，且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(10 g snap KP-Sil管柱，己烷/乙酸乙酯/ 0 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 100%乙醇)來純化所得殘餘物，獲得169 mg (純度100%，產率109%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.13 - -0.06 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 3.28 - 3.43 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)。
中間物8 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-氧雜環丁-3-基尿素
以類似於中間物7)之方式，由(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、氧雜環丁-3-胺(18.9 mg，259 µmol，CAS編號[21635-88-1])一起在DMF (1.3 mL)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(10 g snap KP-Sil管柱，己烷/乙酸乙酯/ 0 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 100%乙醇)來對其進行純化，獲得96.0 mg (純度100%，產率66%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.70 - 4.81 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.22 (s, 1H)。
中間物9 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物4)之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(27.2 mg，259 µmol，CAS編號[883311-82-8])一起在DMF (1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(45 µL，260 µmol)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 40%乙醇)來對其進行純化，獲得133 mg (純度100%，產率87%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.79 - 0.86 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 4.55 - 4.67 (m, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。
中間物10 3-{[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺甲醯基]胺基}氧雜環丁烷-3-甲醯胺
以類似於中間物4之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、3-胺基氧雜環丁烷-3-甲醯胺(34.6 mg，298 µmol，CAS編號[138650-60-9])一起在DMF (0.7 mL)及N,N-二異丙基乙胺(52 µL，300 µmol)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 50%乙醇乙醇)來對其進行純化，獲得66.6 mg (純度99%，產率42%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.80 - 0.86 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
中間物11 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇(26.7 mg，259 µmol，CAS編號[1305208-47-2])，且將此混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。在分離有機相之後，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(10 g snap KP-Sil管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%乙醇)來純化所得殘餘物，獲得200 mg (純度65%，產率85%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm]= -0.15 - -0.06 (m, 9H), 0.78 - 0.87 (m, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.53 - 3.61 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.58 (br d, 2H), 7.37 (br d, 2H), 8.24 - 8.39 (m, 3H), 9.27 (s, 1H)。
中間物12 1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2)之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、1-(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲胺(48.6 mg，298 µmol，CAS編號[497239-45-9])一起在DMF (0.7 mL)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 50%乙醇乙醇)來對其進行純化，獲得124 mg (純度100%，產率74%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.08 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 3.53 - 3.61 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.70 - 4.79 (m, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.53 - 6.62 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.26 - 7.43 (m, 5H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。
中間物13 (+/-)-1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物4)之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(150 mg，259 µmol，中間物1)、(+/-)-1-(氧雜環丁-3-基)乙胺鹽酸鹽(41.0 mg，298 µmol，CAS編號[2055842-00-5])一起在DMF (0.7 mL)及N,N-二異丙基乙胺(52 µL，300 µmol)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 50%乙醇乙醇)來對其進行純化，獲得79.5 mg (純度95%，產率49%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.80 - 0.86 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.97 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)。
中間物14 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用碳酸鉀(4.00當量，11.2 g，81.1 mmol)處理1,2,3-三氟-5-硝基苯(CAS編號[66684-58-0]；3.59 g，20.3 mmol)及1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醇(CAS編號[74420-02-3]；1.10當量，2.99 g，22.3 mmol)於DMSO (65 mL)中之溶液，且將其在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯(500 mL)稀釋反應混合物，且用水(3×200 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2 -己烷/乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(3.1 g，52%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 6.35 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 2H), 11.97 (br s, 1H)。
中間物15 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用N ,N -二異丙基乙胺(1.80當量，3.35 mL，19.2 mmol)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(CAS編號[76513-69-4]；1.40當量，2.65 mL，15.0 mmol)處理4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物14；3.11 g，10.7 mmol)於乙腈(100 mL)中之冰冷溶液，使其升溫至室溫，且繼續攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於冰水(150 mL)上，且用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取水相。用鹽水(150 mL)洗滌經合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(KP-NH® -SiO2 -己烷/乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(3.9 g，85%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.11 (s, 9H), 0.79 - 0.83 (m, 2H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H)。
中間物16 3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用1-溴吡咯啶-2,5-二酮(CAS編號[128-08-5]；1.10當量，720 mg，4.05 mmol)處理4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物15；1.55 g，3.68 mmol)於DMF (31 mL)中之溶液，且將其在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經疏水性相分離濾紙過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2 -己烷/乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(1.57 g，85%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 500/502 [M+H]+ (Br同位素模式)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.09 (s, 9H), 0.79 - 0.86 (m, 2H), 3.52 - 3.56 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.40 - 8.45 (m, 2H)。
中間物17 4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
在氬氣氛圍中將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 mg，200 µmol，中間物16)、(4-氰基苯基)酸(58.7 mg，400 µmol，CAS編號[126747-14-6])、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (14.6 mg，20.0 µmol)、碳酸鉀(138 mg，999 µmol)於水(1.0 mL)及二噁烷(2.0 mL)中之混合物在100℃下加熱3小時。在第二實驗中，吾等以類似於第一實驗之方式使用含3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400 mg，800 µmol，中間物16)、(4-氰基苯基)酸(235 mg，1.6 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (58.5 mg，80.0 µmol)、碳酸鉀(552 mg，4.0 mmol)之水(4.0 mL)及二噁烷(8.0 mL)，在氬氣氛圍中將其在100℃下加熱3小時。在各實驗冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋經合併之反應混合物，且用水及鹽水洗滌此有機相，經疏水性相分離濾紙過濾，且在真空中蒸發至乾燥。經由Biotage層析系統(28 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 80%乙酸乙酯)來純化殘餘物，獲得396 mg (純度65%，產率62%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H)。
中間物18 4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
將氯化銨(201 mg，3.76 mmol)及鐵(210 mg，3.76 mmol)懸浮於水(10 mL)中。將4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈(393 mg，752 µmol，中間物17)溶解於THF (5.2 mL)及甲醇(5.2 mL)中且添加至懸浮液中，在攪拌下將其在80℃下加熱3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，經疏水性相分離濾紙過濾，且蒸發至乾燥。經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/ 10 - 80%乙酸乙酯)來純化粗產物，獲得253 mg (純度97%，產率66%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.80 - 0.89 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.35 - 6.43 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.86 (s, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H)。
中間物19 (4-{[3-(4-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1)之方式，4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈(248 mg，503 µmol，中間物18)、氯甲酸苯酯(69 µL，550 µmol)一起在吡啶(240 µL，2.9 mmol)及THF (3.6 mL)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(10 g snap KP-Sil管柱，己烷/乙酸乙酯/ 0 - 70%乙酸乙酯)來對其進行純化，獲得263 mg (純度99%，產率84%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 (s, 9H), 0.80 - 0.89 (m, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.52 (br d, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.40 - 7.51 (m, 4H), 7.87 (s, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.80 (br s, 1H)。
中間物20 1-(4-{[3-(4-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2)之方式，(4-{[3-(4-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(85.0 mg，139 µmol，中間物19)、1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(14.0 mg，139 µmol，CAS編號[153209-97-3])一起在DMF (0.7 mL)中，吾等獲得粗產物，經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/乙酸乙酯/ 50 - 100%乙酸乙酯及乙酸乙酯/乙醇/ 0 - 40%乙醇)來對其進行純化，獲得67.6 mg (純度100%，產率79%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 (s, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (br d, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.86 (s, 4H), 8.07 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.02 (s, 1H)。
中間物21 4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺
用二水合氯化錫(II) (CAS編號[10025-69-1]；3.00當量，4.40 g，19.5 mmol)處理3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物16；3.25 g，6.50 mmol)於甲醇(130 mL)中之溶液，且將其在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用乙酸乙酯及飽和碳酸鈉水溶液溶解殘餘物，經矽藻土過濾，且分離各相。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2 -己烷/乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(2.28 g，67%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 470/472 [M+H]+ (Br同位素模式)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.09 (s, 9H), 0.80 - 0.84 (m, 2H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.82 (br s, 2H), 6.36 - 6.42 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.16 (d, 1H)。
中間物22 {4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯
用氯甲酸苯酯(CAS編號[1885-14-9]；1.3當量，0.76 mL，6.1 mmol)處理4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(中間物21；2.20 g，4.68 mmol)及吡啶(5.0當量，1.9 mL，23 mmol)於THF (25 mL)中之冰冷溶液，使混合物升溫至室溫，且繼續攪拌4小時。
用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用1 M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥所得有機層，且在真空中濃縮，得到含有1-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}尿素之粗標題化合物(3.5 g)，其按原樣用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+ (Br同位素模式)。
中間物23 1-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素
用1-(氧雜環丁-3-基)甲胺(1.0當量，18 mg，206 µmol，CAS編號[6246-05-5])處理{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(150 mg，純度81%，206 µmol，中間物22)於DMF (1.5 mL)中之溶液，且將其在60℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到粗標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+ (Br同位素模式)。
中間物24 1-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
用1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(1.2當量，46 mg，457 µmol，CAS編號[153209-97-3])處理{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(225 mg，381 µmol，中間物22)於DMF (4 mL)中之溶液，且將其在70℃下攪拌18小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，且分離各層。在真空中濃縮有機層，得到粗標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 597/599 [M+H]+ (Br同位素模式)。
中間物25 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(1.50當量，4.00 g，17.8 mmol)處理4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00 g，11.9 mmol，中間物15)於DMF (100 mL)中之溶液，且將其在室溫下攪拌2小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌經合併之有機層，經疏水性相分離濾紙過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(100 g SI Snap管柱，己烷/ 0-34%乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(6.27 g，產率92%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.09 (s, 9H), 0.80 - 0.84 (m, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.40 - 8.45 (m, 2H)。
中間物26 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
用氰化銅(I) (CAS編號[544-92-3]；1.30當量，647 mg，7.22 mmol)處理4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物25；3.04 g，5.55 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液，且將其在120℃下攪拌20小時。用乙酸乙酯及水溶解反應混合物，分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相(2×)。用水及鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2 -己烷/乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(2.17 g，87%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.10 (s, 9H), 0.82 - 0.86 (m, 2H), 3.56 - 3.60 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 - 8.48 (m, 2H), 8.73 (s, 1H)。
中間物27 4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
用二水合氯化錫(II) (CAS編號[10025-69-1]；3.00當量，1.59 g，7.06 mmol)處理4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(中間物26；1.05 g，2.35 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液，且將其在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用乙酸乙酯及飽和碳酸鈉水溶液溶解殘餘物，經矽藻土過濾，且分離各相。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物(630 mg，61%)，其不經進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.09 (s, 9H), 0.81 - 0.85 (m, 2H), 3.55 - 3.59 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.86 (br s, 2H), 6.38 - 6.44 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.63 (s, 1H)。
中間物28 {4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯
用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)且用氯甲酸苯酯(CAS編號[1885-14-9]；5.0當量，0.59 mL，4.7 mmol)處理4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(中間物27；390 mg，0.936 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2 -己烷/乙酸乙酯)來純化所獲得之物質，得到含有1-{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}尿素之標題化合物(310 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+ 。
中間物29 1-{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素
用1-(氧雜環丁-3-基)甲胺(1.2當量，63 mg，720 µmol，CAS編號[6246-05-5])處理{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(322 mg，600 µmol，中間物28)於DMF (3 mL)中之溶液，且將其在70℃下攪拌20小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，且分離各層。在真空中濃縮有機層，得到粗標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+ 。
中間物30 1-{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
用1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(1.2當量，75 mg，738 µmol)處理{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(330 mg，615 µmol，中間物28)於DMF (3 mL)中之溶液，且將其在70℃下攪拌20小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，且分離各層。在真空中濃縮有機層，得到粗標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+ 。
中間物31 3-環丙基-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶
在微波玻璃小瓶中，在攪拌下對3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(6.00 g，12.0 mmol，中間物16)、環丙基(三氟)硼酸鉀(1.10當量，1.95 g，13.2 mmol)、乙酸鈀(CAS編號[3375-31-3]；0.02當量，54 mg，240 µmol)、碳酸鉀(2.0當量，3.3 g、24 mmol)及三環己基膦(0.04當量，135 mg，480 µmol)於甲苯(60 mL)及水(2.4 mL)之混合物中的混合物進行抽空及用氮氣回填若干次。封閉小瓶，且將其在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經Celite® 墊過濾，且用乙酸乙酯洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，且藉由急驟層析(SiO2 -己烷/二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇)來純化所獲得之物質，得到標題化合物(2.37 g，36%，混雜有少量脫鹵素之起始物質)以及再分離之(2.1 g，35%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.11 (s, 9H), 0.61 - 0.65 (m, 2H), 0.78 - 0.88 (m, 4H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 3.47 - 3.51 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H)。
中間物32 4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺
用二水合氯化錫(II) (CAS編號[10025-69-1]；1.6當量，1.8 g，7.8 mmol)處理3-環丙基-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物31；2.3 g，5.0 mmol)於甲醇(41 mL)中之溶液，且將其在64℃下攪拌5小時，後接在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，用乙酸乙酯及飽和碳酸鈉水溶液溶解殘餘物，經矽藻土過濾，且分離各相。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。所獲得之物質不經進一步純化即用於下一步驟中(1.49 g)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = -0.10 (s, 9H), 0.60 - 0.65 (m, 2H), 0.78 - 0.82 (m, 2H), 0.84 - 0.88 (m, 2H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.78 (br s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.36 - 6.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)。
中間物33 {4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯
用氯甲酸苯酯(CAS編號[1885-14-9]；1.1當量，48 µL，380 µmol)處理4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(中間物32，186 mg，345 µmol)及吡啶(5.0當量，140 µL，1.7 mmol)於THF (2 mL)中之冰冷溶液，使混合物升溫至室溫，且繼續攪拌25分鐘。
用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用1 M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥所得有機層，且在真空中濃縮，得到粗標題化合物(295 mg)，其按原樣用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ 。
中間物34 1-{4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
用1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(CAS編號[153209-97-3]；1.2當量，66 mg，650 µmol)處理粗{4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(中間物33，300 mg，0.5 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液，且將混合物在70℃下攪拌18小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，且分離各相。在真空中濃縮有機層，得到粗標題化合物(303 mg)，其按原樣用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+ 。
中間物35 1-{4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
用1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(CAS編號[883311-82-8]；1.2當量，69 mg，650 µmol)處理粗{4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(中間物33，300 mg，0.5 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液，且將混合物在70℃下攪拌18小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，且分離各相。在真空中濃縮有機層，得到粗標題化合物(305 mg)，其按原樣用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+ 。
中間物36 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-甲基-3-噻吩基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在1,4-二噁烷(42 mL)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20 g，2.40 mmol，中間物16)、(2-甲基噻吩-3-基)酸(CAS編號[177735-10-3]) (409 mg，2.88 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (139 mg，120 µmol)及碳酸鈉水溶液(2.6 mL，2.0 M，5.3 mmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續9小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(25 g SiO2 SNAP Ultra管柱，己烷/ 2-20%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(1.02 g，產率51%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+ 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9 H) 0.77 - 0.89 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 6.59 - 6.65 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.26 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.16 - 8.25 (m, 1 H) 8.30 - 8.39 (m, 2 H)。
中間物37 3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基-3-噻吩基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
將氯化銨(512 mg，9.56 mmol)及鐵(534 mg，9.56 mmol)懸浮於水(22 mL)中。將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-甲基噻吩-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(990 mg，1.91 mmol，中間物36)溶解於THF (11 mL)及甲醇(11 mL)中且添加至懸浮液中，在無攪拌器的情況下將其在80℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(50 g SiO2 SNAP Ultra管柱，二氯甲烷/ 0-11%甲醇)來純化粗產物，得到標題化合物(713 mg，產率73%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIneg): m/z = 487 [M-H]- 。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9 H) 0.74 - 0.89 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 5.62 - 5.68 (m, 2 H) 5.76 - 5.82 (m, 2 H) 6.31 - 6.40 (m, 3 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H)。
中間物38 1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基-3-噻吩基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基噻吩-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(150 mg，308 µmol)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (78.2 mg，615 µmol，中間物37)及吡啶(2.7 mL)溶解於二氯甲烷(2.7 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(25 g SiO2 SNAP Ultra管柱，二氯甲烷/ 0-7%甲醇)來純化殘餘物，得到標題化合物(181 mg，產率86%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9 H) 0.76 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 2 H) 5.59 - 5.72 (m, 2 H) 6.32 - 6.43 (m, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 2 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 1 H) 8.97 - 9.03 (m, 1 H)。
中間物39 5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈
在1,4-二噁烷(63 mL)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.81 g，3.62 mmol，中間物16)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-甲腈(CAS編號[1073354-05-8]) (1.13 g，4.34 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (335 mg，290 µmol)及碳酸鈉水溶液(4.0 mL，2.0 M，8.0 mmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續16小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物(1.42 g，產率67%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 5.69 (s, 2 H) 6.66 - 6.72 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.38 - 8.47 (m, 3 H) 8.70 (d, 1 H)。
中間物40 5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈
將氯化銨(586 mg，10.9 mmol)及鐵(611 mg，10.9 mmol)懸浮於水(26 mL)中。將5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈(1.21 g，2.19 mmol，中間物39)溶解於THF (13 mL)及甲醇(13 mL)中且添加至懸浮液中，將其在80℃下加熱10小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物(923 mg，產率76%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.76 - 0.92 (m, 2 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 5.83 (s, 2 H) 6.39 (d, 2 H) 6.46 (d, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 8.42 (d, 1 H) 8.72 (d, 1 H)。
中間物41 1-(4-{[3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈(72.8 mg，573 µmol，中間物40)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (72.8 mg，573 µmol)及吡啶(2.5 mL，32 mmol)溶解於二氯甲烷(2.5 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(28 g SNAP-NH管柱，乙酸乙酯/ 0-80%二氯甲烷)來純化殘餘物，得到標題化合物(191 mg，產率92%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.07 (s, 9 H) 0.79 - 0.92 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.29 (d, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 4.20 (d, 2 H) 4.38 (d, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 6.49 (d, 1 H) 6.67 - 6.79 (m, 1 H) 7.39 (d, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 8.73 (d, 1 H) 9.02 (s, 1 H)。
中間物42 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在1,4-二噁烷(42 mL，490 mmol)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20 g，2.40 mmol，中間物16)、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(CAS編號[163105-89-3]) (440 mg，2.88 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (222 mg，192 µmol)及碳酸鈉水溶液(2.6 mL，2.0 M，5.3 mmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續16小時，且再添加(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(220 mg，1.44 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (110 mg，95 µmol)。將反應物在100℃下再攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。
用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(50 g SNAP-KP Sil，己烷/ 0-25%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(574 mg，產率44%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 5.68 (s, 2 H) 6.59 - 6.70 (m, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 8.36 - 8.43 (m, 3 H)。
中間物43 3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
將氯化銨(289 mg，5.40 mmol)及鐵(302 mg，5.40 mmol)懸浮於水(13 mL)中。將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(571 mg，1.08 mmol，中間物42)溶解於THF (6.3 mL)及甲醇(6.3 mL)中且添加至懸浮液中，將其在80℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用己烷浸煮粗產物，且過濾，得到標題化合物(349 mg，產率63%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.79 - 0.90 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 5.82 (s, 2 H) 6.34 - 6.46 (m, 3 H) 6.87 (d, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 8.39 - 8.47 (m, 1 H)。
中間物44 1-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(80.0 mg，160 µmol，中間物43)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (40.8 mg，321 µmol)及吡啶(1.4 mL，18 mmol)溶解於二氯甲烷(1.4 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(105 mg，產率83%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.79 - 0.92 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.29 (d, 2 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.21 (d, 2 H) 4.38 (d, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.09 - 6.18 (m, 1 H) 6.43 (d, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.39 - 8.46 (m, 1 H) 9.02 (s, 1 H)。
中間物45 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在1,4-二噁烷(39 mL)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.10 g，2.20 mmol，中間物16)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(CAS編號[454482-11-2]) (589 mg，2.64 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (127 mg，110 µmol)及碳酸鈉水溶液(2.4 mL，2.0 M，4.8 mmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續12小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(50 g SiO2 SNAP，二氯甲烷/ 0-20%甲醇)來純化粗產物，得到標題化合物(288 mg，產率24%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 4 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 2 H) 5.54 - 5.67 (m, 2 H) 5.97 - 6.06 (m, 1 H) 6.54 - 6.62 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.34 - 8.46 (m, 2 H)。
中間物46 3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
將氯化銨(252 mg，4.70 mmol)及鐵(263 mg，4.70 mmol)懸浮於水(11 mL)中。將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(486 mg，941 µmol，中間物45)溶解於THF (5.5 mL)及甲醇(5.5 mL)中且添加至懸浮液中，將其在100℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。經由NH-二氧化矽管柱過濾粗產物，且將其直接用於以下反應中。
中間物47 1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(122 mg，251 µmol，中間物46)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (63.7 mg，501 µmol)及吡啶(2.2 mL，28 mmol)溶解於二氯甲烷(2.2 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(21.0 mg，產率13%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 (s, 9 H) 0.77 - 0.86 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 4 H) 2.93 - 3.00 (m, 2 H) 3.30 (d, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 4.20 (d, 2 H) 4.39 (d, 2 H) 5.59 (s, 2 H) 6.01 - 6.12 (m, 1 H) 6.38 (d, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 9.09 (s, 1 H)。
中間物48 4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在1,4-二噁烷(35 mL)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(CAS編號[286961-14-6]) (742 mg，2.40 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (115 mg，99.9 µmol)及碳酸鈉水溶液(2.2 mL，2.0 M，4.4 mmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續10小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(50 g SiO2 SNAP Ultra，己烷/ 2-25%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(774 mg，產率61%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 3.46 - 3.58 (m, 4 H) 3.90 - 3.98 (m, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 5.97 - 6.10 (m, 1 H) 6.50 - 6.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.35 - 8.50 (m, 2 H)。
中間物49 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下將4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(500 mg，830 µmol，中間物48)溶解於二氯甲烷(5.1 mL)中，且添加三甲基矽烷基碘 (150 µL，1.1 mmol)。將混合物在低溫下攪拌1小時，乾燥，且藉由矽膠層析(10 g SNAP KP-Sil，二氯甲烷/ 0-15%甲醇)來純化，得到標題化合物(440 mg，產率100%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 5.65 (s, 2 H) 6.04 - 6.26 (m, 1 H) 6.52 - 6.71 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 8.37 - 8.54 (m, 2 H) 8.93 (br s, 1 H)。
中間物50 1-{4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮
將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35.0 mg，69.6 µmol，中間物49)溶解於DMF (800 µL)中，且添加N,N-二異丙基乙胺(36 µL，210 µmol)及丙酸(6.2 µL，84 µmol)。在室溫下逐滴添加丙基膦酸酐溶液(45 µL，於DMF中之50%溶液，77 µmol)，且將混合物攪拌隔夜，接著用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(×3)。合併有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析(25 g SNAP KP-Sil，己烷/ 0-65%乙酸乙酯)來純化殘餘物，得到標題化合物(24.4 mg，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H) 0.79 - 0.85 (m, 2 H) 0.98 (q, 3 H) 2.29 - 2.43 (m, 2 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 4.00 - 4.14 (m, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 6.00 - 6.16 (m, 1 H) 6.51 - 6.66 (m, 1 H) 7.62 - 7.77 (m, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.34 - 8.52 (m, 2 H)。
中間物51 1-{4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮
將氯化銨(164 mg，3.06 mmol)及鐵(171 mg，3.06 mmol)懸浮於水(7.2 mL)中。將1-{4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮(342 mg，612 µmol，中間物50)溶解於THF (3.6 mL)及甲醇(3.6 mL)中且添加至懸浮液中，將其在80℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(25 g SiO2 SNAP Ultra管柱，二氯甲烷/ 0-8%甲醇)來純化粗產物，得到標題化合物(303 mg，產率89%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 527 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 0.94 - 1.04 (m, 3 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 3.59 - 3.72 (m, 2 H) 4.00 - 4.15 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 5.84 (br s, 2 H) 6.04 - 6.17 (m, 1 H) 6.31 - 6.37 (m, 1 H) 6.39 (m, 2 H) 7.53 - 7.67 (m, 1 H) 8.11 (d, 1 H)。
中間物52 1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-丙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將1-{4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮(100 mg，189 µmol，中間物51)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (48.1 mg，378 µmol)及吡啶(1.7 mL，21 mmol)溶解於二氯甲烷(1.6 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(11 g SNAP NH，乙酸乙酯/ 0-100%二氯甲烷)來純化殘餘物，得到標題化合物(125 mg，產率80%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.79 - 0.88 (m, 2 H) 0.98 (q, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 3.29 (d, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 2 H) 4.21 (d, 2 H) 4.39 (d, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.13 - 6.16 (m, 1 H) 6.35 - 6.43 (m, 1 H) 6.68 - 6.79 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 2 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 9.03 (s, 1 H)。
中間物53 3-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯
在1,4-二噁烷(3.5 mL)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 mg，200 µmol，中間物16)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯(CAS編號[900503-08-4]) (80.4 mg，240 µmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (11.5 mg，9.99 µmol)及碳酸鈉水溶液(220 µL，2.0 M，440 µmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續12小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(50 g SiO2 SNAP Ultra管柱，己烷/ 0-35%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(41.4 mg，產率30%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 (s, 9 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.30 (br d, 9 H) 1.61 - 1.73 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 1 H) 2.28 (d, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.35 (br s, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.44 (d, 2 H)。
中間物54 3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯
將氯化銨(205 mg，3.83 mmol)及鐵(214 mg，3.83 mmol)懸浮於水(9.0 mL)中。將3-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯(482 mg，767 µmol，中間物53)溶解於THF (4.5 mL)及甲醇(4.5 mL)中且添加至懸浮液中，將其在80℃下加熱隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(28 g SNAP-NH，己烷/ 2-35%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(298 mg，產率62%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 1.32 (br s, 9 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 2.93 - 3.18 (m, 1 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 4.18 - 4.34 (m, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 5.80 (s, 2 H) 6.23 - 6.48 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 8.10 (d, 1 H)。
中間物55 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯
將3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯(140 mg，234 µmol，中間物54)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (59.5 mg，468 µmol)及吡啶(2.1 mL，26 mmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(25 g SNAP-KP Sil管柱，二氯甲烷/ 0-14%甲醇)來純化殘餘物，得到標題化合物(169 mg，產率90%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 (s, 9 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.30 (br s, 9 H) 1.61 - 1.75 (m, 1 H) 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.23 - 2.32 (m, 1 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 3.30 (d, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 4.21 (d, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 5.59 (s, 2 H) 6.40 (d, 1 H) 6.68 - 6.84 (m, 1 H) 7.31 - 7.48 (m, 3 H) 7.56 (br s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。
中間物56 4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
在1,4-二噁烷(42 mL)中組合3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20 g，2.40 mmol，中間物16)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈(CAS編號[741709-62-6]) (662 mg，2.88 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (222 mg，192 µmol)及碳酸鈉水溶液(2.6 mL，2.0 M，5.3 mmol)，使其脫氣且用氬氣沖洗。將混合物加熱至100℃持續16小時，用乙酸乙酯稀釋，且過濾。向濾液中添加水且分離各相。用乙酸乙酯洗滌水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(50 g SNAP KP-Sil，己烷/ 0-35%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(320 mg，產率23%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 5.73 (s, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 8.27 - 8.32 (m, 2 H) 8.40 - 8.49 (m, 3 H) 8.69 - 8.75 (m, 1 H)。
中間物57 4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
將氯化銨(175 mg，3.27 mmol)及鐵(182 mg，3.27 mmol)懸浮於水(7.7 mL)中。將4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(342 mg，653 µmol，中間物56)溶解於THF (3.8 mL)及甲醇(3.8 mL)中且添加至懸浮液中，將其在80℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且過濾。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(28 g SNAP-NH，己烷/ 2-35%乙酸乙酯)來純化粗產物，得到標題化合物(67.5 mg，產率17%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.79 - 0.89 (m, 2 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 5.69 (s, 2 H) 5.86 (br s, 2 H) 6.35 - 6.46 (m, 2 H) 8.01 - 8.06 (m, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.28 - 8.31 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.70 - 8.75 (m, 1 H)。
中間物58 1-(4-{[3-(2-氰基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(65.0 mg，純度80%，105 µmol，中間物57)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (26.8 mg，211 µmol)及吡啶(940 µL，12 mmol)溶解於二氯甲烷(920 µL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析(11 g SNAP-NH管柱，己烷/ 30-100%乙酸乙酯；接著二氯甲烷/ 5%甲醇)來純化殘餘物，得到標題化合物(70.1 mg，產率86%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.81 - 0.92 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.30 (d, 2 H) 3.54 - 3.72 (m, 2 H) 4.22 (d, 2 H) 4.39 (d, 2 H) 5.76 (s, 2 H) 6.58 (d, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 8.02 (dd, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.71 (dd, 1 H) 9.09 (s, 1 H)。
中間物59 5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、(3-氰基-4-氟苯基)酸(CAS編號[214210-21-6]) (659 mg，4.00 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (146 mg，200 µmol)溶解於經脫氣之1,4-二噁烷(15 mL)及水(7.5 mL)中，且在氬氣下於95℃下攪拌3小時。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且蒸發。藉由急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物(745 mg，產率48%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 541[M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 (s, 9 H) 0.82 - 0.90 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 6.66 - 6.71 (m, 1 H) 7.58 (t, 1 H) 7.96 - 8.04 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 2 H)。
中間物60 5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈
將氯化銨(258 mg，4.82 mmol)及鐵(269 mg，4.82 mmol)懸浮於水(10 mL)中。將5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈(745 mg，純度70%，965 µmol，中間物59)溶解於THF (15 mL)及甲醇(15 mL)中且添加至懸浮液中，將其在回流下加熱4小時。再添加氯化銨(258 mg，4.82 mmol)及鐵(269 mg，4.82 mmol)，且將懸浮液再加熱隔夜。過濾混合物，且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到標題化合物(240 mg，產率46%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.79 - 0.92 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 5.83 (br s, 2 H) 6.36 - 6.42 (m, 2 H) 6.46 (d, 1 H) 7.60 (t, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.21 (d, 1 H)。
中間物61 1-(4-{[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈(120 mg，235 µmol，中間物60)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (59.8 mg，470 µmol)及吡啶(2.1 mL，26 mmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(75.0 mg，產率50%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 4.21 (d, 2 H) 4.38 (d, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.45 - 6.53 (m, 1 H) 6.66 - 6.75 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.59 (t, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 9.01 (s, 1 H)。
中間物62 3-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、(3-氰基-5-氟苯基)酸(CAS編號[304858-67-1]) (659 mg，4.00 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (146 mg，200 µmol)溶解於經脫氣之1,4-二噁烷(15 mL)及水(7.5 mL)中，且在氬氣下於95℃下攪拌3小時。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾且蒸發。藉由急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物(610 mg，產率40%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.82 - 0.92 (m, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 6.69 - 6.77 (m, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 2 H)。
中間物63 3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈
將氯化銨(211 mg，3.95 mmol)及鐵(221 mg，3.95 mmol)懸浮於水(10 mL)中。將3-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈(610 mg，純度70%，790 µmol，中間物62)溶解於THF (15 mL)及甲醇(15 mL)中且添加至懸浮液中，將其在回流下加熱4小時。再添加氯化銨(211 mg，3.95 mmol)及鐵(221 mg，3.95 mmol)，且將懸浮液再加熱隔夜。過濾混合物，且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。經矽膠過濾粗物質，且藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(210 mg，產率49%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 (s, 9 H) 0.81 - 0.92 (m, 2 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 5.85 (br s, 2 H) 6.37 - 6.45 (m, 2 H) 6.46 - 6.54 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.23 (d, 1 H)。
中間物64 1-(4-{[3-(3-氰基-5-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈(105 mg，206 µmol，中間物63)、3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (52.3 mg，411 µmol)及吡啶(1.8 mL，23 mmol)溶解於二氯甲烷(1.8 mL)中，且在封閉微波小瓶中將混合物在60℃下攪拌隔夜。添加甲苯，且在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(92.0 mg，產率70%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H) 0.84 - 0.89 (m, 2 H) 1.24 (s, 3 H) 3.30 (d, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 4.21 (d, 2 H) 4.38 (d, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 6.50 - 6.60 (m, 1 H) 6.68 - 6.75 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 9.02 (s, 1 H)。
中間物65 {4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯
在室溫下向4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(1.20 g，2.82 mmol，合成參見ChemMedChem3 , (2008),第1893頁及以下文，化合物63)於乙酸乙酯(20 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)中之溶液中緩慢添加氯甲酸苯酯(441 mg，2.82 mmol)。在攪拌此混合物5小時之後，用水稀釋該混合物。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由Biotage層析系統(KP-Sil snap管柱；己烷/乙酸乙酯梯度，其中使用至多35%乙酸乙酯)來純化所得殘餘物，獲得1.37 g (產率89%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.89 - 0.95 (m, 2H), 3.52 - 3.58 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 7.12 (bs, 1H); 7.17-7.22 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 4H + CHCl3 ); 7.40-7.45 (m, 2H); 8.14 (d, 1H)。
中間物66 1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(150 mg，275 µmol，中間物65)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(55.6 mg，549 µmol，CAS編號[153209-97-3])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
中間物67 1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素
向{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(150 mg，275 µmol，中間物65)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加1-(氧雜環丁-3-基)甲胺(47.9 mg，549 µmol，CAS編號[6246-05-5])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
中間物68 1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(150 mg，275 µmol，中間物65)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(57.7 mg，549 µmol，CAS編號[883311-82-8])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
中間物69 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
向DMF (14 mL)之冷(0℃)溶液中緩慢添加三氯化磷(1.0 mL，11 mmol)。在15分鐘之後，逐滴添加4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.00 g，7.12 mmol，中間物15)於DMF (5.5 mL)中之溶液，且將所得混合物加熱至60℃持續3小時。此後，用冰水使反應混合物淬滅，且藉由添加NaHCO3 使溶液鹼化至pH ＞ 10。用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(3.53 g，產率99%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.78 - 0.89 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 5.75 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.37 - 8.46 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H)
中間物70 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(3.53 g，7.85 mmol，中間物69)及2-甲基丁-2-烯(7.9 mL，於THF中0.10 M，790 µmol)於第三丁醇(45 mL)中之攪拌溶液中添加二水合磷酸二氫鈉(4.90 g，31.4 mmol)及亞氯酸鈉(1.42 g，15.7 mmol)於水(7.0 mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時，此時使其部分濃縮，用乙酸乙酯稀釋，且添加1N HCl直至pH ＜ 2為止。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗酸。藉由自己烷結晶來純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(2.46 g，產率59%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 3.37 (br s, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H)
中間物71 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(1.50 g，3.22 mmol，中間物70)於DMF (22 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.7 mL，9.7 mmol)，後接添加HATU (2.45 g，6.45 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，此時添加1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(394 mg，3.54 mmol，CAS編號[486414-86-2])。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，此時用乙酸乙酯及水稀釋反應物。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗醯胺。藉由急驟管柱層析來純化粗物質，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(1.14 g，產率63%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.77 - 0.91 (m, 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 4.47 (d, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.22 - 8.25 (m, 2 H), 8.28 (t, 1 H), 8.34 - 8.40 (m, 2 H)
中間物72 4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(4.00 g，純度85%，6.09 mmol)於THF (17 mL)、水(11 mL)及甲醇(9 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(1.63 g，30.4 mmol)及鐵粉(1.70 g，30.4 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌3小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且蒸發，得到粗苯胺。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(1.50 g，產率42%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 5 H), 4.51 (d, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 6.33 - 6.40 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 8.16 (br s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H)
中間物73 {3,5-二氟-4-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯酯
向4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(860 mg，1.63 mmol，中間物72)於THF (5.0 mL)及吡啶(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.31 mL，2.4 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜，此時添加乙酸乙酯及NaHCO3 。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗{3,5-二氟-4-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯酯，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
中間物74 4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向{3,5-二氟-4-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，154 µmol，中間物73)於DMF (0.4 mL)中之溶液中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(17.2 mg，170 µmol，CAS編號[153209-97-3])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]+
中間物75 4-(2,6-二氟-4-{[(氧雜環丁-3-基甲基)胺甲醯基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向{3,5-二氟-4-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]胺甲醯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，154 µmol，中間物73)於DMF (0.4 mL)中之溶液中添加1-(氧雜環丁-3-基)甲胺(14.8 mg，170 µmol，CAS編號[6246-05-5])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗4-(2,6-二氟-4-{[(氧雜環丁-3-基甲基)胺甲醯基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 642 [M+H]+ 。
中間物76 3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(749 mg，4.00 mmol，CAS編號[942438-89-3])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(517 mg，產率46%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.07 (s, 9 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 5.69 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 2 H)
中間物77 4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺
向3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(517 mg，0.92 mmol，中間物76)於THF (8 mL)、水(15 mL)及甲醇(8 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(246 mg，4.59 mmol)及鐵粉(256 mg，4.59 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(486 mg，產率99%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.07 (s, 9 H), 0.81 - 0.89 (m, 3 H), 3.60 (t, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.67 (s, 2 H), 5.79 (s, 2 H), 6.33 - 6.41 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H)
中間物78 1-(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(97 mg，0.18 mmol，中間物78)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (116 mg，0.91 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 660 [M+H]+
中間物79 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、1-(丙-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(944 mg，4.00 mmol，CAS編號[1071496-88-2])及碳酸鉀(1.38 g、9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
(572 mg，產率54%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 1.40 (d, 6 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 4.49 (spt, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.39 - 8.46 (m, 2 H)
中間物80 3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(572 mg，1.08 mmol，中間物79)於THF (8 mL)、水(15 mL)及甲醇(8 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(289 mg，5.40 mmol)及鐵粉(302 mg，5.40 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(528 mg，產率98%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.80 - 0.88 (m, 2 H), 1.41 (d, 6 H), 3.54 (t, 2 H), 4.48 (spt, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.82 (s, 3 H), 6.36 (d, 1 H), 6.39 - 6.45 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H)
中間物81 1-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(105 mg，0.21 mmol，中間物80)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (134 mg，1.05 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 627 [M+H]+
中間物82 5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.66 g，7.32 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (535 mg，0.73 mmol)、[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]酸(3.0 mg，14.6 mmol，CAS編號[1009303-59-6])及碳酸鉀(5.06 g，36.6 mmol)溶解於1,4-二噁烷(70 mL)及水(35 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(2.92 g，產率69%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.78 - 0.93 (m, 1 H), 1.31 (d, 6 H), 3.52 - 3.65 (m, 4 H), 4.80 (spt, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.38 - 8.46 (m, 2 H)
中間物83 5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈
向5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(2.92 g，5.03 mmol，中間物82)於THF (35 mL)、水(70 mL)及甲醇(35 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(1.35 g，25.1 mmol)及鐵粉(1.40 g，25.4 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(2.21 g，產率80%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.79 - 0.94 (m, 2 H), 1.32 (d, 6 H), 3.53 - 3.66 (m, 2 H), 4.81 (spt, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 6.37 - 6.44 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 3 H), 8.18 (d, 1 H)
中間物84 1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(118 mg，0.21 mmol，中間物83)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (136 mg，1.07 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIneg): m/z = 677 [M-H]-
中間物85 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(2-氟-4-甲氧基苯基)酸(679 mg，4.00 mmol，CAS編號[162101-31-7])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(735 mg，產率67%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 5.69 (s, 2 H), 6.62 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 2 H)
中間物86 3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(753 mg，1.38 mmol，中間物85)於THF (8 mL)、水(16 mL)及甲醇(8 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(369 mg，6.90 mmol)及鐵粉(385 mg，6.90 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(560 mg，產率79%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 6.30 - 6.41 (m, 3 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)
中間物87 1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(112 mg，0.22 mmol，中間物86)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (138 mg，1.09 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+
中間物88 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸(503 mg，4.00 mmol，CAS編號[720702-41-0])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。
藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(162 mg，產率16%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 5.71 (s, 2 H), 6.33 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.32 - 8.43 (m, 2 H)
中間物89 3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(162 mg，0.32 µmol，中間物88)於THF (2 mL)、水(4 mL)及甲醇(2 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(86.4 mg，1.61 mmol)及鐵粉(90.2 mg，1.61 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(156 mg，產率100%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.84 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 5.67 (s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.33 - 6.41 (m, 4 H), 7.43 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H)
中間物90 1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(75.0 mg，159 µmol，中間物89)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (101 mg，0.80 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+
中間物91 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]酸(615 mg，4.00 mmol，CAS編號[839714-33-9])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(278 mg，產率26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.11 (s, 9 H), 0.78 - 0.87 (m, 2 H), 1.30 (d, 6 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 4.51 (spt, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 2 H)
中間物92 3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(278 mg，0.53 mmol，中間物91)於THF (2 mL)、水(4 mL)及甲醇(2 mL) 之混合物中的溶液中添加氯化銨(140 mg，2.62 mmol)及鐵粉(147 mg，2.62 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(259 mg，產率99%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.78 - 0.87 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H), 3.58 (t, 2 H), 4.53 (spt, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.26 (d, 1 H), 6.31 - 6.41 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H)
中間物93 1-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(85.0 mg，0.17 mmol，中間物92)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (108 mg，0.85 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 628 [M+H]+
中間物94 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(2-氟苯基)酸(559 mg，4.00 mmol，CAS編號[1765-93-1])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(788 mg，產率76%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.54 (td, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 2 H)
中間物95 3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(788 mg，1.53 mmol，中間物94)於THF (10 mL)、水(20 mL)及甲醇(10 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(409 mg，7.64 mmol)及鐵粉(427 mg，7.64 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗苯胺。藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(249 mg，產率34%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 6.31 - 6.40 (m, 3 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H)
中間物96 1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(80.0 mg，0.17 mmol，中間物95)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (105 mg，0.82 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
中間物97 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(3-氟苯基)酸(559 mg，4.00 mmol，CAS編號[768-35-4])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.01 g，產率98%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.82 - 0.89 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 2 H), 8.36 - 8.45 (m, 2 H)
中間物98 3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，1.94 mmol，中間物97)於THF (13 mL)、水(25 mL)及甲醇(13 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(519 mg，9.70 mmol)及鐵粉(542 mg，9.70 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(960 mg，產率99%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 6.37 - 6.45 (m, 3 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H)
中間物99 1-(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(100 mg，0.21 mmol，中間物98)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (131 mg，1.03 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+
中間物100 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(4-氟苯基)酸(559 mg，4.00 mmol，CAS編號[1993-03-9])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.02 g，產率98%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.37 - 8.41 (m, 2 H)
中間物101 3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，1.94 mmol，中間物100)於THF (13 mL)、水(25 mL)及甲醇(13 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(519 mg，9.70 mmol)及鐵粉(542 mg，9.70 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。
用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(780 mg，產率83%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.35 - 6.42 (m, 3 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H)
中間物102 1-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(80.0 mg，0.17 mmol，中間物101)於二氯甲烷(1.0 mL)及吡啶(1.0 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號[1260665-88-0]) (105 mg，0.82 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
中間物103 {4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯
在室溫下向5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(1.00 g，1.82 mmol，中間物83)於乙酸乙酯(14 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(7 mL)中之溶液中緩慢添加氯甲酸苯酯(0.23 mL，1.82 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，此時用乙酸乙酯及水稀釋反應物。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]+
中間物104 1-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}尿素
向{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，0.13 mmol，中間物103)於DMF (2.0 mL)中之溶液中3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(39.9 mg，0.27 mmol，訂購自SpiroChem AG，游離鹼之CAS編號[1374653-22-1])及三乙胺(37 µL，0.27 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+
中間物105 1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-{[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
向{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，0.13 mmol，中間物103)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加1-[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲胺(37 mg，0.27 mmol，CAS編號[1781121-31-0]。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。
用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-{[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
中間物106 1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
向{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，0.13 mmol，中間物103)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(35 mg，0.27 µmol，CAS編號[1539197-30-2])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 706 [M+H]+
中間物107 1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，0.13 mmol，中間物103)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(28 mg，0.27 µmol，CAS編號[883311-82-8])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+
中間物108 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-5-基)酸(559 mg，4.00 mmol，CAS編號[1095080-54-8])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(260 mg，產率20%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.80 - 0.88 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 3.56 - 3.65 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 2 H)
中間物109 4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(260 mg，0.51 mmol，中間物108)於THF (1.6 mL)、水(0.7 mL)及甲醇(0.8 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(135 mg，2.52 mmol)及鐵粉(141 mg，2.52 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗苯胺。
藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(150 mg，產率43%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H), 1.23 (t, 3 H), 3.56 - 3.60 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 5.79 (br s, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 6.32 - 6.40 (m, 3 H), 7.46 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H)
中間物110 1-(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(150 mg，0.31 mmol，中間物109)於二氯甲烷(0.8 mL)及吡啶(1.0 mL) 之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(79 mg，0.62 mmol，CAS編號[1260665-88-0])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
中間物111 {4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.68 g，1.36 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (99 mg，0.14 mmol)、[4-(氰基甲氧基)苯基]-酸(481 mg，2.72 mmol，CAS編號[947533-23-5])及碳酸鉀(939 mg，6.79 mmol)溶解於1,4-二噁烷(13 mL)及水(6.5 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到{4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈(680 mg，產率91%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.36 - 8.43 (m, 2 H)
中間物112 {4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈
向{4-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈(680 mg，1.23 mmol，中間物111)於THF (4.0 mL)、水(1.7 mL)及甲醇(2.0 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(329 mg，6.15 mmol)及鐵粉(344 mg，6.15 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗苯胺。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到{4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈(400 mg，產率44%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.35 - 6.43 (m, 3 H), 7.08 - 7.12 (m, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H)
中間物113 1-{4-[(3-[4-(氰基甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向{4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈(100 mg，191 µmol，中間物112)於二氯甲烷(0.5 mL)及吡啶(0.6 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(49 mg，0.38 mmol，CAS編號[1260665-88-0])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-{4-[(3-[4-(氰基甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
中間物114 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，0.20 mmol)、(2-氟-3-甲氧基苯基)酸(679 mg，4.00 mmol，CAS編號[352303-67-4])及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(981 mg，產率90%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.33 (d, 2 H)
中間物115 3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.44 g，2.64 mmol，中間物114)於THF (8.6 mL)、水(3.6 mL)及甲醇(4.3 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(706 mg，13.2 mmol)及鐵粉(737 mg，13.2 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗苯胺。藉由急驟管柱層析來純化粗產物，得到3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(150 mg，產率8%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.79 - 0.90 (m, 2 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.67 (s, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 6.30 - 6.42 (m, 3 H), 7.04 - 7.17 (m, 3 H), 7.73 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H)
中間物116 1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(100 mg，194 µmol，中間物115)於二氯甲烷(0.5 mL)及吡啶(0.6 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(49 mg，0.38 mmol，CAS編號[1260665-88-0])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+
中間物117 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.50 g，3.00 mmol，中間物16)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (219 mg，0.30 mmol)、[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]酸(1.19 g，6.00 mmol，CAS編號[586389-90-4])及碳酸鉀(2.07 g，15.0 mmol)溶解於1,4-二噁烷(30 mL)及水(15 mL)之混合物中。用氬氣使所得混合物脫氣10分鐘，其後將其加熱至100℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且添加水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(219 mg，產率13%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 1.09 (d, 3 H), 1.17 (d, 3 H), 3.58 (t, 2 H), 4.52 (spt, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.76 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.25 (td, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H)
中間物118 3,5-二氟-4-[(3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(219 mg，0.38 mmol，中間物117)於THF (3 mL)、水(6 mL)及甲醇(3 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(102 mg，1.91 mmol)及鐵粉(107 mg，1.91 mmol)。將所得混合物在80度下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且過濾。用乙酸乙酯萃取濾液三次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到3,5-二氟-4-[(3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(186 mg，產率90%)，其不需要進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.76 - 0.91 (m, 1H) 1.08 (d, 3 H), 1.18 (d, 3 H), 3.57 (t, 2 H), 4.48 - 4.55 (m, 1 H), 5.59 - 5.75 (m, 4 H), 6.26 - 6.32 (m, 3 H), 6.79 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H)
中間物119 1-{3,5-二氟-4-[(3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-[(3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(100 mg，184 µmol，中間物118)於二氯甲烷(0.5 mL)及吡啶(0.6 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(47 mg，0.37 mmol，CAS編號[1260665-88-0])。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，此時將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯及水。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到1-{3,5-二氟-4-[(3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素，其不經進一步純化即用於後續反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]+
中間物120 {3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1之方式，使3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(309 mg，789 µmol，參見Org. Process Res. Dev. 2010, 第168-173頁)與氯甲酸苯酯(110 µL，870 µmol)在吡啶(370 µL)及THF (5.6 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得410 mg (純度91%，產率93%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.09 (m, 9H), 0.77 - 0.85 (m, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.80 (s, 1H)。
中間物121 N-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物2之方式，使{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸酯(100 mg，195 µmol，中間物120)與1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(27.8 mg，215 µmol)在DMF (1.1 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得96.0 mg (純度100%，產率90%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.77 - 0.84 (m, 2H), 0.91 (d, 4H), 2.01 (spt, 1H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
中間物122 N-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸酯(100 mg，195 µmol，中間物120)與1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(21.7 mg，215 µmol)在DMF (1.1 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得84.6 mg (純度100%，產率83%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.77 - 0.85 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.01 (s, 1H)。
中間物123 (+/-)-N-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸酯(205 mg，401 µmol，中間物120)與(+/-)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-胺(44.6 mg，441 µmol，CAS編號[1544892-89-8])在DMF (2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得174 mg (純度98%，產率82%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.09 (m, 9H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 4.56 - 4.63 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.88 (s, 1H)。
中間物124 4-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯胺
將6-氯-4-硝基-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg，1.26 mmol，參見Synthesis 2007 , 第251-258頁，Org. Process Res. Dev. 2010, 第168-173頁)、4-胺基-2-氟苯酚(241 mg，1.89 mmol)及碳酸鉀(524 mg，3.79 mmol)於DMSO (5.0 mL)中之溶液在120℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物。用水(30 mL)洗滌此有機相兩次且用鹽水(20 mL)洗滌一次，接著經硫酸鈉乾燥，且在過濾之後乾燥至乾燥。經由Biotage層析系統(28 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 70%乙酸乙酯)來純化所得殘餘物，獲得370 mg (純度92%，產率57%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.06 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.45 (ddd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 8.35 (d, 1H)。
中間物125 3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯胺(350 mg，0.74 mmol，中間物124)及三乙胺(123 µL，882 µmol)於乙醇(25 mL)中之溶液中給予10%鈀/碳(36.2 mg)。在氫氣氛圍中將此混合物在室溫下攪拌7小時。接著經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌矽藻土。將有機相蒸發至乾燥，且經由Biotage層析系統(28 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 70%乙酸乙酯)來純化所得殘餘物，獲得320 mg (純度92%，產率91%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.77 - 0.89 (m, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.40 - 6.47 (m, 2H), 6.52 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (s, 1H)。
中間物126 N-(3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物41之方式，使3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(250 mg，566 µmol，中間物125)與3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(140 µL，1.1 mmol)在吡啶(5.0 mL)及二氯甲烷(5.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得308 mg (純度92%，產率88%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.05 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.16 (br d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)。
中間物127 4-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-2,5-二氟苯胺
以類似於中間物124之方式，使6-氯-4-硝基-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg，1.26 mmol，參見Synthesis 2007 , 第251-258頁，Org. Process Res. Dev. 2010, 第168-173頁)與4-胺基-2,5-二氟苯酚(202 mg，1.39 mmol)及碳酸鉀(524 mg，3.79 mmol)在DMSO (5.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得364 mg (純度90%，產率53%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 5.61 (br s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.47 - 6.49 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 8.36 - 8.38 (m, 1H)。
中間物128 2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
以類似於中間物124之方式，使4-{[6-氯-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-2,5-二氟苯胺(350 mg，709 µmol，中間物127)與氫氣/10%鈀/碳(35.0 mg)在含三乙胺(120 µL，880 µmol)之乙醇(25 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得320 mg (純度90%，產率88%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.05 (m, 9H), 0.78 - 0.88 (m, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (s, 1H)。
中間物129 N-(2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物41之方式，使2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(250 mg，544 µmol，中間物128)與3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(140 µL，1.1 mmol)在吡啶(4.8 mL)及二氯甲烷(4.6 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得244 mg (純度95%，產率73%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.04 (m, 9H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 3.33 (d, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.24 - 8.30 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)。
中間物130 4-[(4-硝基苯基)硫基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35.5 g，125 mmol，CAS [869335-19]及4-硝基苯硫醇(21.4 g，138 mmol)於NMP (350 mL)中之溶液中添加二異丙基-乙胺(65.5 mL，376 mmol)。將此混合物在100℃下攪拌12小時。在冷卻之後，將反應混合物傾入水(1.0 L)中，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水(2.0 L)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯= 50:1至15:1)來純化粗產物，得到呈黑棕色油狀之所需標題化合物(24 g，粗物質)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.14 - -0.10 (m, 9H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.12 - 8.19 (m, 2H), 8.30 (d, 1H)。
中間物131 3-溴-4-[(4-硝基苯基)硫基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-[(4-硝基苯基)硫基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21 g，52.3 mmol，中間物130)於二氯甲烷(210 mL)中之溶液中一次性添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(9.79 g，55 mmol)，且將其在25℃下攪拌12小時。接著將反應混合物傾入水(500 mL)中，且在真空下濃縮以移除大部分二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(250 mL×3)。用鹽水(800 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至5:1)來純化粗產物，得到呈黃色油狀之所需標題化合物(22.6 g，產率89.9%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] -0.10 (s, 9 H) 0.77 - 0.87 (m, 2 H) 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.19 - 8.24 (m, 2 H) 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)。
中間物132 4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基]苯胺
向3-溴-4-[(4-硝基苯基)硫基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.2 g，31.6 mmol，中間物131)於乙醇(100 mL)及水(50 mL)中之混合物中緩慢添加鐵粉(8.83 g，158 mmol)及氯化銨(8.46 g，158 mmol)。將混合物在50℃下攪拌4小時。過濾反應混合物以移除固體，接著將其傾入水(300 mL)中，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取三次。用鹽水(500 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至3:1)來純化粗產物，得到所需標題化合物(10 g)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.77 - 0.86 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.00 (d, 1H)。
中間物133 N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物41之方式，使4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基]苯胺(100 mg，222 µmol，中間物132)與3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(55 µL，440 µmol)在吡啶(2.0 mL)及二氯甲烷(2.2 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得179 mg (純度70%，產率98%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 575/577 [M+H]+ (Br同位素模式)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.78 - 0.85 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.88 (s, 1H)。
中間物134 4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用碳酸鉀(19.2 g，139 mmol)處理1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(5.3 mL，38 mmol)及1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醇(CAS編號[74420-02-3]；4.67 g，34.8 mmol)於DMSO (110 mL)中之溶液，且將其在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物，且用20 mL水及鹽水(20 mL)洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。經由Biotage層析系統(100 g snap KP-Sil管柱，己烷/ 20 - 100%乙酸乙酯)來純化所得殘餘物，獲得4.62 g (純度96%，產率39%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.11 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 12.05 (br s, 1H)。
中間物135 4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用N ,N -二異丙基乙胺(6.2 mL，36 mmol)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(CAS編號[76513-69-4]；3.5 mL，20.0 mmol)處理4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.62 g，14.3 mmol，中間物134)於乙腈(90 mL)中之冰冷溶液，使其升溫至室溫，且攪拌隔夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物，且用水(30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。
經由Biotage層析系統(50 g snap KP-Sil管柱，己烷/ 0 - 80%乙酸乙酯)來純化所得殘餘物，獲得6.5 g (純度100%，產率99%)之所需標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.78 - 0.87 (m, 2H), 3.51 - 3.57 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H)。
中間物136 3-溴-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物16之方式，使4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.59 g，18.9 mmol，中間物135)與1-溴吡咯啶-2,5-二酮(3.71 g，20.8 mmol)在DMF (170 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得8.72 g (純度95%，產率82%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 532/534 [M+H]+ (Br同位素模式)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 - -0.05 (m, 9H), 0.82 - 0.87 (m, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H)。
中間物137 5-(4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物17之方式，使3-溴-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，1.88 mmol，中間物136)與{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}酸(770 mg，3.76 mmol)在存在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (137 mg，188 µmol)及碳酸鉀(1.30 g，9.39 mmol)的情況下，在水(9.4 mL)及二噁烷(19 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得1.37 g (純度75%，產率89%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.08 - -0.04 (m, 9H), 0.85 - 0.91 (m, 2H), 1.26 (d, 6H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 4.73 (spt, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H)。
中間物138 5-(4-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物18之方式，使5-(4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(1.37 g，1.68 mmol，中間物137)與鐵粉(468 mg，8.39 mmol)及氯化銨(449 mg，8.39 mmol)在水(15 mL)、四氫呋喃(9.0 mL)及甲醇(9.0 mL)之混合物中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得902 mg (純度95%，產率88%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 581 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.04 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 4.80 (spt, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 3H), 8.13 (d, 1H)。
中間物139 {4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1之方式，使5-(4-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(900 mg，1.47 mmol，中間物138)與氯甲酸苯酯(200 µL，1.6 mmol)在混合物吡啶(550 µL)及THF (9.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得802 mg (純度92%，產率72%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.05 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 4.79 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.80 - 7.94 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.66 (br s, 1H)。
中間物140 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，142 µmol，中間物139)與1-(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲胺(26.7 mg，164 µmol)在DMF (1.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得103 mg (純度97%，產率91%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 772 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.03 (m, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 3.57 - 3.66 (m, 4H), 4.70 - 4.84 (m, 5H), 5.66 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.51 (br s, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 5H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 8.03 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.11 (s, 1H)。
中間物141 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，142 µmol，中間物139)與1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(17.2 mg，164 µmol)在DMF (1.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得83.6 mg (純度97%，產率80%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.05 (m, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 4.56 - 4.65 (m, 4H), 4.79 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.81 (br t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。
中間物142 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，142 µmol，中間物139)與1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(16.6 mg，164 µmol)在DMF (1.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得90.0 mg (純度98%，產率87%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 710 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.05 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.30 (d, 6H), 3.30 (d, 2H), 3.57 - 3.62 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.79 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.70 (br t, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)。
中間物143 N-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-N'-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，142 µmol，中間物139)與3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(1/1) (24.3 mg，164 µmol，購自Spirochem AG)及N,N-二異丙基乙胺(94 µL，541 µmol)一起在DMF (1.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得75.0 mg (純度97%，產率71%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 721 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.04 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.74 - 4.84 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.27 (s, 1H)。
中間物144 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-氧雜環丁-3-基尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，142 µmol，中間物139)與氧雜環丁-3-胺(12.0 mg，164 µmol)在DMF (1.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得93.5 mg (純度92%，產率89%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.05 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 3.57 - 3.62 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.69 - 4.83 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 8.03 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)。
中間物145 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，142 µmol，中間物139)與1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1/1) (56.3 mg，409 µmol)在DMF (1.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得277 mg (純度80%，產率88%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 710 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.05 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 1.30 (d, 6H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.97 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 4.79 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.47 (br d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
中間物146 {4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯
在0℃下向5-(4-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(720 mg，1.24 mmol，中間物139)於吡啶(1.2 mL)及THF (12 mL)中之溶液中緩慢添加硫代氯甲酸O-苯酯(235 mg，1.36 mmol)。將反應混合物蒸發至乾燥，且所得原始所需化合物(1.0 g)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 719 [M+H]+
中間物147 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲
向{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，348 µmol，中間物146)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加3-胺基丙-1-醇(52.2 mg，696 µmol)。將此混合物在60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，添加鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機相，經疏水性相分離濾紙過濾，且蒸發至乾燥。經由Biotage層析系統(10 g snap Ultra管柱，己烷/ 20 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 20%乙醇)來純化所得殘餘物，獲得120 mg (純度90%，產率44%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.03 (m, 9H), 0.82 - 0.90 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.70 (quin, 2H), 3.44 - 3.63 (m, 6H), 4.57 (br s, 1H), 4.79 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.71 (br d, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 3H), 8.04 (br s, 2H), 8.20 (d, 1H), 9.82 (br s, 1H)。
中間物148 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
向N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲(120 mg，171 µmol，中間物147)於乙腈(3.0 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(78.8 mg，412 µmol)及三乙胺(86 µL，609 µmol)。將此混合物在40℃下攪拌1天。在冷卻至室溫之後，添加鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，經疏水性相分離濾紙過濾，且蒸發至乾燥。經由Biotage層析系統(10 g snap Ultra管柱，己烷/ 50 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 90%乙醇)來純化所得殘餘物，獲得23.0 mg (純度90%，產率18%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ [ppm]: -0.12 - -0.04 (m, 9H), 0.85 - 0.93 (m, 2H), 1.37 (d, 6H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.59 - 3.66 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 4.74 (spt, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.35 (br d, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 2H), 8.14 (d, 1H)。
中間物149 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，348 µmol，中間物146)與[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(70.4 mg，696 µmol)在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得169 mg (純度40%，產率27%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 726 [M+H]+
中間物150 5-(4-{4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲(160 mg，110 µmol，中間物149)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42.3 mg，220 µmol)及三乙胺(46 µL，330 µmol)在乙腈(2.0 mL)中反應。在處理及蒸發至乾燥之後，吾等獲得167 mg (純度40%，產率88%)之所需標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]+
中間物151 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，348 µmol，中間物146)與3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(71.8 mg，696 µmol)在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來進行兩個後續純化之後，吾等獲得215 mg (純度40%，產率34%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 728 [M+H]+
中間物152 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲(215 mg，148 µmol，中間物151)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(56.6 mg，295 µmol)及三乙胺(62 µL，440 µmol)在乙腈(3.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得31.5 mg (純度30%，產率9%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 694 [M+H]+
中間物153 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[3,3-二甲基氧雜環丁-2-基]甲基}尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，149 µmol，中間物103)與(+/-)-1-(3,3-二甲基氧雜環丁-2-基)甲胺(17.2 mg，149 µmol，CAS編號[34795-24-9])在DMF (750 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得90.5 mg (純度100%，產率88%)之所需標題化合物。
LC-MS (Mehod 2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.32 (d, 6H), 3.28 - 3.35 (m, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.41 - 6.47 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 3H), 7.88 - 7.93 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.02 (s, 1H)。
中間物154 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，149 µmol，中間物103)與(+/-)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1/1) (20.5 mg，149 µmol)及三乙胺(31µL，220 µmol)在DMF (750 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得93.6 mg (純度100%，產率93%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 1.32 (d, 6H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.43 - 6.49 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.89 - 7.93 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 8.88 (s, 1H)。
中間物155 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-氧雜環丁-3-基尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，149 µmol，中間物103)與氧雜環丁-3-胺(10 µL，150 µmol)在DMF (750 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得90.7 mg (純度100%，產率94%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.06 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.70 - 4.86 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 3H), 7.88 - 7.94 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
中間物156 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，149 µmol，中間物103)與1-(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲胺(24.3 mg，149 µmol)在DMF (750 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得129 mg (純度93%，產率109%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 740 [M+H]+ 。
中間物157 3-[({4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺甲醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，149 µmol，中間物103)與3-胺基氧雜環丁烷-3-甲醯胺乙酸鹽(1/1) (26.3 mg，149 µmol)及三乙胺(31µL，220 µmol)在DMF (750 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得27.6 mg (純度91%，產率24%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 693 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.76 - 4.86 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 5H), 7.87 - 7.96 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.32 (s, 1H)。
中間物158 {4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯
以類似於中間物146之方式，使5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(200 mg，363 µmol，中間物83)與硫代氯甲酸O-苯酯(55 µL，400 µmol)在吡啶(410 µL)及THF (4.0 mL)中反應。所得原始所需化合物(300 mg)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]+
中間物159 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-乙基-2-(羥甲基)丁基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(290 mg，317 µmol，中間物158)與2-(胺基甲基)-2-乙基丁-1-醇(83.1 mg，633 µmol)在DMF (5.5 mL)中反應在使用Biotage層析系統來進行兩個後續純化之後，吾等獲得123 mg (純度75%，產率40%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 724 [M+H]+
中間物160 5-(4-{4-[(5,5-二乙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-乙基-2-(羥甲基)丁基]硫脲(100 mg，138 µmol，中間物159)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(53.0 mg，276 µmol)及三乙胺(58 µL，410 µmol)在乙腈(2.5 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得13.2 mg (純度100%，產率14%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.78 - 0.88 (m, 8H), 1.32 (d, 10H), 3.10 (br s, 2H), 3.54 - 3.62 (m, 2H), 3.95 (br s, 2H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.07 (br s, 1H)。
中間物161 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,3-二甲基丁-2-基)硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，349 µmol，中間物158)與3-胺基-2,3-二甲基丁-2-醇(81.9 mg，699 µmol，CAS編號[89585-13-7])在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得164 mg (純度70%，產率46%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 708 [M-H]-
中間物162 5-(4-{2,6-二氟-4-[(4,4,5,5-四甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,3-二甲基丁-2-基)硫脲(160 mg，純度80%，180 µmol，中間物161)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(69.1 mg，361 µmol)及三乙胺(75 µL，540 µmol)在乙腈(3.5 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得100 mg (純度100%，產率82%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44 min; MS (ESIneg): m/z = 674 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.05 (m, 9H), 0.79 - 0.89 (m, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.32 (d, 6H), 1.33 (s, 6H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.45 (br d, 1H), 6.80 (br d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 - 7.70 (m, 2H), 7.87 - 7.94 (m, 3H), 8.19 (d, 1H)。
中間物163 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-(吡啶-4-基)丙基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(3000 mg，349 µmol，中間物158)與(+/-)--2-(胺基甲基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-醇鹽酸鹽(1/2) (167 mg，699 µmol，CAS編號[1803591-33-4])及N,N-二異丙基乙胺(130 µL，730 µmol)在DMF (6.1 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得119 mg (純度87%，產率39%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min; MS (ESIneg): m/z = 757 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.80 - 0.89 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 2H), 3.35 - 3.62 (m, 6H), 4.73 - 4.87 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.89 - 7.96 (m, 3H), 8.13 - 8.24 (m, 2H), 8.46 (d, 2H), 9.96 (br s, 1H)。
中間物164 (+/-)-5-(4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-(吡啶-4-基)丙基]硫脲(110 mg，130 µmol，中間物163)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50.0 mg，261 µmol)及三乙胺(55 µL，390 µmol)在乙腈(2.5 mL)中反應。在處理及蒸發至乾燥之後，吾等獲得133 mg (產率130%)呈粗產物形式之所需標題化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 725 [M+H]+
中間物165 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(環丙基甲基)-3-羥基丙基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，349 µmol，中間物158)與(+/-)-2-(胺基甲基)-3-環丙基丙-1-醇(90.3 mg，699 µmol，CAS編號[1247915-82-7])在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得142 mg (純度82%，產率46%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 720 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.13 - -0.04 (m, 9H), 0.00 - 0.07 (m, 2H), 0.37 - 0.46 (m, 2H), 0.67 - 0.79 (m, 1H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 1.12 - 1.29 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 3.37 - 3.65 (m, 6H), 4.64 (br s, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.88 - 7.96 (m, 3H), 8.12 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.98 (br s, 1H)。
中間物166 (+/-)-5-[4-(4-{[5-(環丙基甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(環丙基甲基)-3-羥基丙基]硫脲(180 mg，224 µmol，中間物165)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(86.0 mg，449 µmol)及三乙胺(94 µL，670 µmol)在乙腈(5.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得116 mg (純度95%，產率71%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.05 (m, 9H), 0.04 - 0.10 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 0.71 - 0.88 (m, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 9H), 3.13 (dd, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 3H), 4.20 - 4.37 (m, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.88 - 7.95 (m, 3H), 8.22 (d, 1H)。
中間物167 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-環丙基-3-羥基丙基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，349 µmol，中間物158)與(+/-)-3-胺基-2-環丙基丙-1-醇(80.5 mg，699 µmol，CAS編號[1314910-96-7])在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得195 mg (純度96%，產率76%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 706 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.05 (m, 9H), 0.09 - 0.24 (m, 2H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.59 - 0.70 (m, 1H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 1.01 (br s, 1H), 1.32 (d, 6H), 3.39 - 3.76 (m, 6H), 4.69 (t, 1H), 4.82 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 3H), 8.10 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.03 (br s, 1H)。
中間物168 (+/-)-5-[4-(4-{[5-環丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-環丙基-3-羥基丙基]硫脲(190 mg，268 µmol，中間物167)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(103 mg，537 µmol)及三乙胺(110 µL，810 µmol)在乙腈(5.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得123 mg (純度93%，產率63%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIneg): m/z = 672 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.18 - 0.26 (m, 2H), 0.38 - 0.48 (m, 2H), 0.58 (br s, 1H), 0.79 - 0.90 (m, 2H), 1.32 (d, 7H), 3.16 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.29 (br dd, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H)。
中間物169 (+/-)-N-[2-苯甲基-3-羥基丙基]-N'-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，349 µmol，中間物158)與(+/-)-2-(胺基甲基)-3-苯基丙-1-醇(115 mg，699 µmol，CAS編號[66102-69-0])在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得199 mg (純度90%，產率68%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 756 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 2.61 (br t, 2H), 3.34 - 3.62 (m, 6H), 4.72 (br s, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 6H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 3H), 8.12 - 8.22 (m, 2H), 9.96 (br s, 1H)。
中間物170 (+/-)-5-[4-(4-{[5-苯甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使(+/-)-N-(2-苯甲基-3-羥基丙基)-N'-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫脲(190 mg，251 µmol，中間物169)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(96.1 mg，501 µmol)及三乙胺(100 µL，750 µmol)在乙腈(5.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得130 mg (純度95%，產率68%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.15 - -0.04 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.20 - 1.27 (m, 1H), 1.32 (d, 6H), 2.11 - 2.26 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.38 - 6.47 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.46 - 7.69 (m, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 9.06 (br s, 1H)。
中間物171 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，466 µmol，中間物158)與(+/-)-2-(胺基甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(133 mg，932 µmol，CAS編號[1529181-01-8])在DMF (8.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得313 mg (純度100%，產率91%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 3.56 - 3.78 (m, 6H), 4.82 (spt, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 3H), 8.21 (d, 1H), 10.13 (br s, 1H)。
中間物172 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙基]硫脲(300 mg，408 µmol，中間物171)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(156 mg，815 µmol)及三乙胺(170 µL，1.2 mmol)在乙腈(7.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得171 mg (純度93%，產率56%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 700 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 3.09 (br s, 1H), 3.47 - 3.62 (m, 3H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.37 (br dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47 - 7.65 (m, 2H), 7.87 - 7.93 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 9.23 (br s, 1H)。
中間物173 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-(吡啶-3-基)丙基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，349 µmol，中間物158)與(+/-)-2-(胺基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(129 mg，699 µmol，CAS編號[1017125-32-4])在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得220 mg (純度84%，產率70%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIneg): m/z = 757 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.32 (d, 5H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 2H), 3.34 - 3.62 (m, 6H), 4.73 - 4.88 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.52 - 7.69 (m, 3H), 7.89 - 7.94 (m, 3H), 8.14 - 8.24 (m, 2H), 8.41 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.97 (br s, 1H)。
中間物174 (+/-)-5-(4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物148之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-(吡啶-3-基)丙基]硫脲(210 mg，249 µmol，中間物173)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(95.5 mg，498 µmol)及三乙胺(100 µL，750 µmol)在乙腈(5.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得128 mg (純度88%，產率63%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 725 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.87 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 3.12 (br s, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 4.21 (br d, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.48 - 7.63 (m, 1H), 7.69 (br d, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.08 (br s, 1H)。
中間物175 (+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]硫脲
以類似於中間物147之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，349 µmol，中間物158)與(+/-)-2-(胺基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇鹽酸鹽(1/2) (169 mg，699 µmol，CAS編號[1803581-22-7])及N,N-二異丙基乙胺(130 µL，730 µmol)在DMF (6.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得132 mg (純度84%，產率42%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.50 min; MS (ESIneg): m/z = 760 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.90 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 2.40 - 2.45 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 3.34 - 3.63 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.68 (br s, 1H), 4.82 (spt, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 3H), 8.13 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.96 (br s, 1H)。
中間物176 (+/-)-5-(4-[2,6-二氟-4-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於148之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]硫脲(130 mg，154 µmol，中間物175)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(58.9 mg，307 µmol)及三乙胺(64 µL，460 µmol)在乙腈(4.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得65.4 mg (純度91%，產率53%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 728 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.14 - -0.06 (m, 9H), 0.80 - 0.87 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 3.08 (br s, 1H), 3.36 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (br d, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 4.81 (spt, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 3H), 7.87 - 7.94 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.05 (br s, 1H)。
中間物177 5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
以類似於中間物17之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg，999 µmol，中間物16)與[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]酸(462 mg，2.00 mmol，購自Atlantic Research Chemicals Ltd.)在存在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (73.1 mg，99.9 µmol)及碳酸鉀(691 mg，5.00 mmol)的情況下，在水(4.8 mL)及二噁烷(9.6 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得631 mg (純度67%，產率70%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+
中間物178 5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
以類似於中間物18之方式，使5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(627 mg，1.03 mmol，中間物177)與鐵粉(289 mg，5.17 mmol)及氯化銨(276 mg，5.17 mmol)在水(10 mL)、四氫呋喃 (5.1 mL)及甲醇(5.1 mL)之混合物中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得190 mg (純度94%，產率30%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.36 - 6.44 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.76 (dq, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)。
中間物179 {4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1之方式，使5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(185 mg，321 µmol，中間物178)與氯甲酸苯酯(44 µL，350 µmol)在吡啶(150 µL)及THF (2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得216 mg (純度87%，產率84%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+
中間物180 N-{4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，144 µmol，中間物179)與1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(16.0 mg，158 µmol)在DMF (850 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得93.7 mg (純度100%，產率93%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.76 (dq, 1H), 8.09 - 8.15 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)。
中間物181 N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸(53.3 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(251 µL，2.0 M，502 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得82.2 mg (純度82%，產率41%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.68 - 6.76 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.01 (s, 1H)。
中間物182 N-{4-[(3-{4-氰基-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與{4-氰基-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}酸(61.8 mg，301 µmol，CAS編號[2096339-85-2])在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得95.1 mg (純度84%，產率47%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 1.26 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.76 (spt, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)。
中間物183 N-(4-{[3-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6-甲氧基苯甲腈(73.8 mg，301 µmol，CAS編號[883899-02-3])在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得134 mg (純度97%，產率79%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)。
中間物184 N-(4-{[3-(2-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(74.4 mg，301 µmol，CAS編號[765916-91-4])在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得98.9 mg (純度89%，產率55%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.49 (br d, 1H), 6.67 - 6.75 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.78 (td, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.01 (s, 1H)。
中間物185 N-{4-[(3-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]酸(66.0 mg，301 µmol，CAS編號[876918-32-0])在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得93.6 mg (純度72%，產率39%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 1.23 (s, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 3.30 (d, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 3.93 (d, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.74 (br t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.89 - 7.94 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)。
中間物186 N-{4-[(3-[3-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與3-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]酸(73.8 mg，301 µmol，CAS編號[876918-84-2])在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得69.2 mg (純度69%，產率26%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 3.16 - 3.30 (m, 2H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 3.87 (br d, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.49 - 7.69 (m, 3H), 7.95 - 8.02 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 9.05 (br s, 1H)。
中間物187 N-(4-{[3-(3-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(3-氰基苯基)酸(44.3 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得97.5 mg (純度94%，產率59%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.73 (dt, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)。
中間物188 5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈
以類似於中間物17之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400 mg，799 µmol，中間物16)與(3-氰基-4-甲氧基苯基)酸(283 mg，1.60 mmol，CAS編號[911210-48-5])在存在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (58.5 mg，79.9 µmol)及碳酸鉀(552 mg，4.00 mmol)的情況下，在水(4.0 mL)及dioxane (8.0 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得404 mg (純度95%，產率87%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.14 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.42 (d, 2H)。
中間物189 5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈
以類似於中間物18之方式，使5-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈(401 mg，726 µmol，中間物188)與鐵粉(203 mg，3.63 mmol)及氯化銨(194 mg，3.63 mmol)在水(7.2 mL)、四氫呋喃 (3.6 mL)及甲醇(3.6 mL)之混合物中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得316 mg (純度100%，產率83%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 521 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.37 - 6.43 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 3H), 8.18 (d, 1H)。
中間物190 (4-{[3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1之方式，使5-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈(312 mg，597 µmol，中間物189)與氯甲酸苯酯(82 µL，660 µmol)在混合物吡啶(280 µL)及THF (4.2 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得361 mg (純度100%，產率94%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.09 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 4H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.92 - 7.97 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 10.80 (s, 1H)。
中間物191 N-(4-{[3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(4-{[3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(270 mg，420 µmol，中間物190)與1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(42.5 mg，420 µmol)在DMF (2.1 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得264 mg (純度100%，產率97%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.10 - -0.06 (m, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.91 - 7.97 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 9.02 (s, 1H)。
中間物192 2-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
以類似於中間物17之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg，999 µmol，中間物16)與(2-氰基苯基)酸(294 mg，2.00 mmol)在存在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (73.1 mg，99.9 µmol)及碳酸鉀(691 mg，5.00 mmol)的情況下，在水(5.0 mL)及二噁烷(10 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得192 mg (純度32%，產率12%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
中間物193 2-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
以類似於中間物18之方式，使2-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈(188 mg，360 µmol，中間物192)與鐵粉(100 mg，1.80 mmol)及氯化銨(96.2 mg，1.80 mmol)在水(3.6 mL)、四氫呋喃 (1.8 mL)及甲醇(1.8 mL)之混合物中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得45.1 mg (純度86%，產率22%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.29 - 6.37 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.87 - 7.90 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (d, 1H)。
中間物194 (4-{[3-(2-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1之方式，使2-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈(43.0 mg，87.3 µmol，中間物193)與氯甲酸苯酯(12 µL，96 µmol)在混合物吡啶(510 µL)及THF (600 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得54.2 mg (純度91%，產率92%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
中間物195 N-(4-{[3-(2-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(4-{[3-(2-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(51.0 mg，83.2 µmol，中間物194)與1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(8.42 mg，83.2 µmol)在DMF (400 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得37.9 mg (純度90%，產率66%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.10 (br s, 1H)。
中間物196 N-{4-[(3-[4-氰基-2-(丙-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與3-(丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(74.9 mg，276 µmol，購自Enamine Ltd.)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得77.5 mg (純度66%，產率31%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
中間物197 N-(4-{[3-(6-氰基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(6-氰基吡啶-3-基)酸(44.6 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得88.4 mg (純度74%，產率42%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.83 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.69 - 6.76 (m, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H), 8.23 - 8.26 (m, 2H), 8.27 (dd, 1H), 9.01 - 9.05 (m, 1H), 9.06 (dd, 1H)。
中間物198 N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(4-氰基-2-甲基苯基)酸(48.5 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得75.1 mg (純度90%，產率42%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.13 - -0.09 (m, 9H), 0.79 - 0.85 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
中間物199 N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(4-氰基-3-甲基苯基)酸(48.5 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得75.0 mg (純度88%，產率41%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.77 - 7.80 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
中間物200 N-{4-[(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]酸(64.7 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得99.3 mg (純度77%，產率44%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 8.13 - 8.27 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)。
中間物201 N-{3,5-二氟-4-[(3-[2-(丙-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與[2-(丙-2-基)苯基]酸(49.4 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得66.1 mg (純度82%，產率34%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
中間物202 N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(4-氰基-3-甲氧基苯基)酸(53.3 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得97.9 mg (純度89%，產率54%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)。
中間物203 N-(4-{[3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(4-氰基-2-氟苯基)酸(49.7 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得86.6 mg (純度89%，產率48%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.87 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.01 (s, 1H)。
中間物204 N-(4-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與(4-氰基-3-氟苯基)酸(49.7 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得72.8 mg (純度84%，產率38%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 9.05 (s, 1H)。
中間物205 N-(4-{[3-(2-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物36之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物24)與5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(78.1 mg，301 µmol，CAS編號[1116097-04-1])在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得63.7 mg (純度70%，產率27%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
中間物206 N-{4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(100 mg，144 µmol，中間物179)與1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(22.6 mg，175 µmol)在DMF (950 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得113 mg (純度100%，產率97%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 2.01 (spt, 1H), 3.32 (d, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 4H), 5.69 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.76 (dq, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
中間物207 (+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物2之方式，使{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸酯(2.60 g，4.40 mmol，中間物22)與(+/-)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-胺(490 mg，4.84 mmol)在DMF (22 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得2.96 g (純度97%，產率109%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.79 - 0.86 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.39 - 6.44 (m, 1H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
中間物208 (+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(4-氰基-2-氟苯基)酸(49.7 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得53.1 mg (純度86%，產率29%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.01 (d, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.97 - 4.07 (m, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 2H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.42 - 6.50 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)。
中間物209 (+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(4-氰基-3-氟苯基)酸(49.7 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得59.7 mg (純度86%，產率32%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.47 - 6.51 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.92 (s, 1H)。
中間物210 (+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(4-氰基-3-甲氧基苯基)酸(61.4 mg，347 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得61.7 mg (純度90%，產率29%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.89 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.46 - 6.51 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)。
中間物211 (+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(4-氰基-3-甲基苯基)酸(48.5 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得25.0 mg (純度71%，產率11%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.07 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.98 - 4.07 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.57 - 4.62 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.49 (br d, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)。
中間物212 (+/-)-N-(4-{[3-(6-氰基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(6-氰基吡啶-3-基)酸(44.6 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得80.3 mg (純度82%，產率42%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.83 - 0.89 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.47 - 6.54 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H)。
中間物213 (+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(4-氰基-2-甲基苯基)酸(48.5 mg，301 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得79.3 mg (純度82%，產率41%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.09 (m, 9H), 0.80 - 0.85 (m, 2H), 1.01 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.38 - 6.47 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)。
中間物214 (+/-)-N-(4-{[3-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6-甲氧基苯甲腈(67.7 mg，276 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得87.5 mg (純度79%，產率42%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.13 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.01 (d, 3H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 4.58 (ddd, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.86 (s, 1H)。
中間物215 (+/-)-N-(4-{[3-(2-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(68.2 mg，276 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得75.5 mg (純度77%，產率36%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.08 (m, 9H), 0.82 - 0.88 (m, 2H), 1.01 (d, 3H), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.78 (td, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)。
中間物216 (+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸(48.9 mg，276 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得59.9 mg (純度80%，產率29%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
中間物217 (+/-)-N-(4-{[3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(3-氰基-4-甲氧基苯基)酸(48.9 mg，276 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得65.1 mg (純度90%，產率36%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H]+
中間物218 (+/-)-N-{4-[(3-{4-氰基-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與{4-氰基-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}酸(56.6 mg，276 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得64.1 mg (純度74%，產率28%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.07 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 1.25 (d, 6H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 4.76 (spt, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.45 - 6.51 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
中間物219 (+/-)-N-(4-{[3-(3-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素
以類似於中間物36之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(150 mg，251 µmol，中間物207)與(3-氰基苯基)酸(40.6 mg，276 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (23.2 mg，20.1 µmol)及碳酸鈉水溶液(250 µL，2.0 M，500 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(2.3 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得53.6 mg (純度86%，產率30%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.83 - 0.88 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.59 (ddd, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.45 - 6.50 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
中間物220 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物134之方式，使水合1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醇(2.10 g，13.8 mmol)與1,2-二氟-4-硝基苯(1.4 mL，13 mmol)及碳酸鉀(6.95 g，50.3 mmol)在DMSO (40 mL)中反應。在用乙酸乙酯稀釋之後，形成固體。在過濾之後，獲得呈固體狀之所需標題化合物2.13 g (純度98%，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.25 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.14 (ddd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 11.97 (br s, 1H)。
中間物221 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物135之方式，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.13 g，7.78 mmol，中間物220)與[3-(氯甲氧基)丙基](三甲基)矽烷(1.93 mL，10.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.39 mL，19.4 mmol)在乙腈(72 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得2.86 g (純度98%，產率89%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.07 (m, 9H), 0.77 - 0.87 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.16 (ddd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。
中間物222 3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物16之方式，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.55 g，6.32 mmol，中間物221)與1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.24 g，6.95 mmol)在二氯甲烷(130 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得.03 g (純度96%，產率95%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 482/484 [M+H]+ (Br同位素模式)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.80 - 0.87 (m, 2H), 3.52 - 3.58 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (ddd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H)。
中間物223 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物17之方式，使3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.93 g，6.07 mmol，中間物222)與4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.28 g，7.59 mmol)在存在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (444 mg，607 µmol)及碳酸鉀(2.52 g，18.2 mmol)的情況下，在水(45 mL)及THF (90 mL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得1.96 g (純度100%，產率73%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.12 - -0.06 (m, 9H), 0.80 - 0.87 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.60 - 5.69 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H)。
中間物224 3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.86 g，4.19 mmol，中間物223)於乙醇(90 mL)及THF (18 mL)之混合物中的溶液中給予10%鈀/碳(446 mg)。在氫氣氛圍中將此混合物在室溫下攪拌3小時。接著經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌矽藻土。將有機相蒸發至乾燥，且經由Biotage層析系統來純化所得殘餘物，獲得1.43 g(純度92%，產率90%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.07 (m, 9H), 0.77 - 0.85 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 3.27 - 3.38 (m, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.18 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.02 (d, 1H)。
中間物225 (3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯
以類似於中間物1之方式，使3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(300 mg，722 µmol，中間物224)與氯甲酸苯酯(100 µL，790 µmol)在吡啶(270 µL)及THF (8.9 mL)中反應。原料不經任何進一步純化即用於下一步驟中
LC-MS (方法2): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
中間物226 N-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(180 mg，336 µmol，中間物225)與1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(51.0 mg，504 µmol)在DMF (2.1 mL)及三甲胺(70 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得164 mg (純度90%，產率90%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.77 - 0.84 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.32 (d, 6H), 3.28 - 3.37 (m, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)。
中間物227 N-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]-N'-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)尿素
以類似於中間物2之方式，使(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(180 mg，336 µmol，中間物225)與1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(53.0 mg，504 µmol)在DMF (2.1 mL)及三甲胺(70 µL)中反應。在使用Biotage層析系統來純化之後，吾等獲得173 mg (純度90%，產率94%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.11 - -0.06 (m, 9H), 0.77 - 0.84 (m, 2H), 1.32 (d, 6H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.66 (dd, 2H), 4.55 - 4.67 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
中間物228 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物76之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol)與{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}酸(791 mg，4.00 mmol，CAS編號[855230-63-6])在存在[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，200 µmol)、碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)的情況下，在1,4-二噁烷(19 mL)及水(9.6 mL)之混合物中反應，在藉由Biotage急驟管柱層析來純化之後得到標題化合物(1.44 g，產率94%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.81 - 0.87 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 2 H), 4.53 (spt, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.33 (d, 2 H)
中間物229 3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
以類似於中間物77之方式，使4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.51 g，2.63 mmol，中間物228)與鐵(735 mg，13.2 mmol)及氯化銨(704 mg，13.2 mmol)在水(3.6 mL)、THF (8.5 mL)及甲醇(4.3 mL)之混合物中反應，在藉由Biotage急驟管柱層析來純化之後得到標題化合物(150 mg，產率9%)
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 4.57 (spt, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 5.75 - 5.78 (m, 2 H), 6.32 - 6.40 (m, 3 H), 7.06 - 7.14 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H)
中間物230 N-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(100 mg，184 µmol，中間物229)於二氯甲烷(470 µL)中之攪拌溶液中添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(46.8 mg，368 µmol，CAS編號[1260665-88-0])及吡啶(600 µL，7.4 mmol)。將所得混合物加熱至60℃持續隔夜，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 672 [M+H]+
中間物231 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲
向{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(600 mg，1.07 mmol，中間物424)於DMF (7.0 mL)中之攪拌溶液中添加3-胺基丙-1-醇(160 mg，2.13 mmol，CAS編號[156-87-6])。將所得混合物加熱至60℃持續2小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
中間物232 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
向N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲(290 mg，534 µmol，中間物231)於乙腈(25 mL，470 mmol)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(205 mg，1.07 mmol)及三乙胺(220 µL，1.6 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌持續隔夜，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+
中間物233 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2-羥基乙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(600 mg，1.07 mmol，中間物424)及2-胺基乙-1-醇(130 µL，2.1 mmol，CAS編號[141-43-5]在DMF (7.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
中間物234 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2-羥基乙基)硫脲(280 mg，529 µmol，中間物233)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(203 mg，1.06 mmol)及三乙胺(220 µL，1.6 mmol)在乙腈(25 mL)中反應，獲得粗產物，為不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
中間物235 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺
向N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲(290 mg，534 µmol，中間物231)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(173 mg，1.07 mmol)將所得混合物在70℃下攪拌隔夜，此時蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+ 。
中間物236 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-胺
向N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2-羥基乙基)硫脲(280 mg，0.58 mmol，中間物233)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(94 mg，0.58 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌3小時，此時蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
中間物237 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，534 µmol，中間物424)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(116 mg，1.07 mmol，CAS編號[141-43-5])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+
中間物238 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲(300 mg，525 µmol，中間物237)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(201 mg，1.05 mmol)及三乙胺(220 µL，1.6 mmol)在乙腈(10 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+
中間物239 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，534 µmol，中間物424)及[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(114 mg，1.07 mmol，CAS編號[45434-02-4])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
中間物240 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲(300 mg，527 µmol，中間物239)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(202 mg，1.05 mmol)及三乙胺(220 µL，1.6 mmol)在乙腈(10 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
中間物241 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丁基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(370 mg，658 µmol，中間物424)及[1-(胺基甲基)環丁基]甲醇(152 mg，1.32 mmol，CAS編號[2041-56-7])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
中間物242 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丁基]甲基}硫脲(380 mg，652 µmol，中間物241)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(250 mg，1.30 mmol)及三乙胺(270 µL，2.0 mmol)在乙腈(10 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
中間物243 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(2,3-二羥基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(370 mg，658 µmol，中間物424)及(+/-)-3-胺基丙烷-1,2-二醇 (120 mg，1.32 mmol，CAS編號[616-30-8])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
中間物244 (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基]甲醇
以類似於中間物232之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2,3-二羥基丙基)硫脲(360 mg，644 µmol，中間物243)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(247 mg，1.29 mmol)及三乙胺(270 µL，1.9 mmol)在乙腈(10 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
中間物245 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(-4-羥基丁-2-基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(370 mg，658 µmol，中間物424)及(+/-)-3-胺基丁-1-醇(117 mg，1.32 mmol，CAS編號[2867-59-6]在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
中間物246 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(4-羥基丁-2-基)硫脲(360 mg，646 µmol，中間物245)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(248 mg，1.29 mmol)及三乙胺(270 µL，1.9 mmol)在乙腈(10 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+
中間物247 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2,2-二氟-3-羥基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(370 mg，658 µmol，中間物424)及3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇(146 mg，1.32 mmol，CAS編號[2867-59-6])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
中間物248 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2,2-二氟-3-羥基丙基)硫脲(380 mg，656 µmol，中間物247)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(252 mg，1.31 mmol)及三乙胺(270 µL，2.0 mmol)在乙腈(10 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
中間物249 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物104之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(85.0 mg，127 µmol，中間物103)及3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇(26.1 mg，253 µmol，CAS編號[1305208-47-2]在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]+
中間物250 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(1,4-二羥基丁-2-基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(430 mg，765 µmol，中間物424)及(+/-)-2-胺基丁烷-1,4-二醇 (161 mg，1.53 mmol，CAS編號[4426-52-2]在DMF (4.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+ 。
中間物251 (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-4-基]甲醇
以類似於中間物232之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(1,4-二羥基丁-2-基)硫脲(430 mg，750 µmol，中間物250)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(288 mg，1.50 mmol)及三乙胺(310 µL，2.3 mmol)在乙腈(8.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+ 。
中間物252 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(150 mg，218 µmol，中間物158)及3-胺基丙-1-醇(32.8 mg，437 µmol，CAS編號[156-87-6])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+ 。
中間物253 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲(145 mg，217 µmol，中間物252)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(83.2 mg，434 µmol)及三乙胺(91 µL，650 µmol)在乙腈(3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIneg): m/z = 635 [M-H]-
中間物254 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(150 mg，218 µmol，中間物158)及[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(44.2 mg，437 µmol，CAS編號[45434-02-4])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+ 。
中間物255 5-(4-{2,6-二氟-4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲(150 mg，216 µmol，中間物254)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82.9 mg，432 µmol)及三乙胺(90 µL，650 µmol)在乙腈(3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+
中間物256 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(150 mg，218 µmol，中間物158)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(45.1 mg，437 µmol，CAS編號[141-43-5])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+ 。
中間物257 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲(150 mg，216 µmol，中間物256)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82.6 mg，431 µmol)及三乙胺(90 µL，650 µmol)在乙腈(3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H]+ 。
中間物258 N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2,2-二氟-3-羥基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(150 mg，218 µmol，中間物158)及3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇(48.5 mg，437 µmol，CAS編號[2867-59-6])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 705 [M+H]+ 。
中間物259 5-(4-{4-[(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(2,2-二氟-3-羥基丙基)硫脲(150 mg，213 µmol，中間物258)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(81.7 mg，426 µmol)及三乙胺(89 µL，640 µmol)在乙腈(3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]+ 。
中間物260 {3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯
在0℃下向3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(970 mg，1.94 mmol，中間物92)於吡啶(1.3 m)及THF (20 mL)之混合物中的攪拌溶液中添加硫代氯甲酸O-苯酯(300 µL，2.1 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，此時蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ 。
中間物261 N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-N'-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，472 µmol，中間物260)及3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇(105 mg，944 µmol，CAS編號[2867-59-6])在DMF (4.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+ 。
中間物262 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-N'-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫脲(300 mg，460 µmol，中間物261)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(176 mg，919 µmol)及三乙胺(190 µL，1.4 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+ 。
中間物263 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，472 µmol，中間物260)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(97.4 mg，944 µmol，CAS編號[141-43-5])在DMF (4.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+ 。
中間物264 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲(300 mg，465 µmol，中間物263)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(178 mg，930 µmol)及三乙胺(190 µL，1.4 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+ 。
中間物265 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，472 µmol，中間物260)及[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(95.5 mg，944 µmol，CAS編號[45434-02-4])在DMF (4.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+ 。
中間物266 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲(300 mg，467 µmol，中間物265)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(179 mg，933 µmol)及三乙胺(200 µL，1.4 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]+ 。
中間物267 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(300 mg，472 µmol，中間物260)及3-胺基丙-1-醇(70.9 mg，944 µmol，CAS編號[45434-02-4])在DMF (4.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+ 。
中間物268 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-(3-羥基丙基)硫脲(290 mg，470 µmol，中間物267)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(180 mg，940 µmol)及三乙胺(200 µL，1.4 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+ 。
中間物269 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-(3-羥基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，672 µmol，中間物439)及3-胺基丙-1-醇(101 mg，1.34 mmol，CAS編號[45434-02-4])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+ 。
中間物270 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-(3-羥基丙基)硫脲(380 mg，659 µmol，中間物269)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(253 mg，1.32 mmol)及三乙胺(280 µL，2.0 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+ 。
中間物271 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，672 µmol，中間物439)及[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(136 mg，1.34 mmol，CAS編號[45434-02-4])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+ 。
中間物272 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[1-(羥甲基)環丙基]甲基}硫脲(400 mg，664 µmol，中間物271)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(254 mg，1.33 mmol)及三乙胺(280 µL，2.0 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+ 。
中間物273 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，672 µmol，中間物439)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(139 mg，1.34 mmol，CAS編號[141-43-5])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+ 。
中間物274 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲(400 mg，661 µmol，中間物273)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(254 mg，1.32 mmol)及三乙胺(280 µL，2.0 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+ 。
中間物275 N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-N'-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，672 µmol，中間物439)及3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇(149 mg，1.34 mmol，CAS編號[2867-59-6])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ 。
中間物276 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-N'-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫脲(405 mg，661 µmol，中間物275)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(253 mg，1.32 mmol)及三乙胺(280 µL，2.0 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+ 。
中間物277 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[1-(羥甲基)環丁基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(400 mg，672 µmol，中間物439)及[1-(胺基甲基)環丁基]甲醇(155 mg，1.34 mmol，CAS編號[2041-56-7])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+ 。
中間物278 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[1-(羥甲基)環丁基]甲基}硫脲(411 mg，666 µmol，中間物277)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(256 mg，1.33 mmol)及三乙胺(280 µL，2.0 mmol)在乙腈(5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+ 。
中間物279 3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.70 g，19.6 mmol，中間物14)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(3.83 g，21.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，此時將反應物冷卻至0℃，且緩慢添加水。過濾所得沈澱且乾燥，得到標題化合物(7.20 g，產率99%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.55 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.41 (d, 2 H), 12.34 (br s, 1 H)
中間物280 3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.0 g，35.1 mmol，中間物279)於DMF (200 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中逐份添加氫化鈉(1.83 g，於油中之60%懸浮液，45.7 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，此時添加對甲苯磺醯氯(7.37 g，38.6 mmol)，且使反應物緩慢升溫至室溫持續隔夜。將混合物緩慢傾入冰水中，且過濾所得沈澱且乾燥，得到15 g (產率81%)所需產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 6.87 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 8.04 (d, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.42 (d, 2 H)
中間物281 4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺
向3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.20 g，9.92 mmol，中間物280)於THF:水:甲醇之混合物(1:2:1，200 mL)中的溶液中添加氯化銨(2.65 g，49.6 mmol)及鐵粉(2.77 g，49.6 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時，此時將混合物冷卻且經矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取濾液兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，且蒸發，得到粗產物4.90 g (產率100%)，其純度足以不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 5.85 (s, 2 H), 6.37 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 8.02 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H)
中間物282 (4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(4.30 g，8.70 mmol，中間物281)於THF (30 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(4.7 mL，22 mmol)及二甲基胺基吡啶(106 mg，870 µmol)。將所得混合物在75℃下攪拌3小時，此時添加乙酸乙酯及水，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物。藉由急驟管柱層析，後接自二氯甲烷及甲醇之混合物結晶來純化粗產物，得到標題化合物(1.68 g，產率28%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 18 H), 2.36 (s, 3 H), 6.46 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 8.04 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H)
中間物283 [3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯
在MW小瓶中將(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(80 mg，115 µmol，中間物282)、1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(60 µL，520 µmol，CAS編號[1645-93-8])、Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4'-dtbbpy)PF6 (2.58 mg，2.30 µmol，CAS編號[870987-63-6])、參(三甲基矽烷基)矽烷(36 µL，120 µmol，CAS編號[1873-77-4])及氫氧化鋰(16.6 mg，691 µmol)溶解於三氟甲苯(1.6 mL)中。在單獨小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(130 µg，0.58 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(150 µg，0.58 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於N,N-二甲基乙醯胺(0.8 mL)中，後接攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再持續5分鐘。隨後藉由置放於水浴中之兩個40W Kessil LED水族箱燈(各自40W，距離4 cm)照射MW小瓶以將溫度保持在低於35℃下持續14小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質。藉由Biotage來純化粗物質，得到標題化合物及脫鹵素之起始物質的不可分離混合物。藉由製備型HPLC來進一步純化此混合物，得到標題化合物(30 mg，產率36%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 729 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 18 H), 3.25 (t, 2 H), 4.39 (t, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H)
中間物284 3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺
向[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(335 mg，460 µmol，中間物283)於1,4-二噁烷(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸(於二噁烷中4.0M，3.0 mL，35 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，此時蒸發溶劑。在乙醚中攪拌殘餘物，過濾且乾燥，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+ 。
中間物285 [3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基甲酸苯酯
在0℃下向3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺(165 mg，313 µmol，中間物284)於吡啶(200 µL，2.5 mmol)及THF (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(43 µL，340 µmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，此時用乙酸乙酯對其進行稀釋，且緩慢添加2M鹽酸水溶液。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液，後接鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物。粗產物不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+ 。
中間物286 N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基甲酸苯酯(188 mg，290 µmol，中間物285)及1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(30.5 mg，290 µmol，CAS編號[883311-82-8])在DMF (2.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]+ 。
中間物287 N-[3,5-二氟-4-({3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(190 mg，288 µmol，中間物286)於甲醇(5.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(23.1 mg，577 µmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.22 (t, 2 H), 3.66 (dd, 2 H), 4.37 (t, 2 H), 4.56 - 4.67 (m, 4 H), 6.25 (d, 1 H), 6.86 (br t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 11.68 (br d, 1 H)
中間物288 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[4-(羥甲基)氧雜環己-4-基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(575 mg，1.02 mmol，中間物424)及[4-(胺基甲基)氧雜環己-4-基]甲醇(297 mg，2.05 mmol，CAS編號[959238-22-3])在DMF (6.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+ 。
中間物289 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-2,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-胺
以類似於中間物232之方式，使N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[4-(羥甲基)氧雜環己-4-基]甲基}硫脲(620 mg，1.01 mmol，中間物288)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(388 mg，2.02 mmol)及三乙胺(420 µL，3.0 mmol)在乙腈(7.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+ 。
中間物290 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2-甲基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(575 mg，1.02 mmol，中間物424)及3-胺基-2-甲基丙-1-醇(182 mg，2.05 mmol，CAS編號[15518-10-2])在DMF (6.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+ 。
中間物291 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2-甲基丙基)硫脲(560 mg，1.01 mmol，中間物290)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(385 mg，2.01 mmol)及三乙胺(420 µL，3.0 mmol)在乙腈(7.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+ 。
中間物292 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(1-羥基-4-甲基戊-3-基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(575 mg，1.02 mmol，中間物424)及3-胺基-4-甲基戊-1-醇(240 mg，2.05 mmol，CAS編號[4379-15-1])在DMF (6.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+ 。
中間物293 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(1-羥基-4-甲基戊-3-基)硫脲(590 mg，1.01 mmol，中間物292)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(387 mg，2.02 mmol)及三乙胺(420 µL，3.0 mmol)在乙腈(7.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ 。
中間物294 (3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯
在反應小瓶中將(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(500 mg，720 µmol，中間物282)、參(三甲基矽烷基)矽烷(220 µL，720 µmol，CAS編號[1873-77-4])、2-溴丙烷(300 µL，3.2 mmol，CAS編號[75-26-3])、2,6-二甲氧基吡啶(570 µL，4.3 mmol)及Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4'-dtbbpy)PF6 (16 mg，14 µmol，CAS編號[870987-63-6])溶解於三氟甲苯(11 mL)中。在單獨小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(8 mg，36 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(10 mg，36 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於N,N-二甲基乙醯胺(4.0 mL)中，後接攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中，且藉由用氬氣鼓泡來使其脫氣10分鐘。將MW小瓶置放於加熱塊中，且回溫至40℃。使用蠕動泵使反應混合物泵送通過流動管(流量設置：環體積：2 mL，管：內徑：0.2 mm，壁厚0.2mm，30%蠕動泵速度，約35秒照射滯留時間，9小時循環流動)持續9小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質。藉由急驟管柱層析來純化粗物質，得到所需產物(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯及脫溴化之起始物質[3,5-二氟-4-({1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯的2:1不可分離混合物(1.69 g，組合產率59%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]+ 。
中間物295 3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺-鹽酸鹽(1/1)
將(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(1.69 g，純度66%，1.70 mmol，中間物294) 溶解於鹽酸於二噁烷中之4 M溶液(30 mL)中，且在室溫下攪拌隔夜。隨後蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+ 。
中間物296 (3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯
向3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺-鹽酸鹽(1/1) (1.40 g，純度66%，1.87 mmol，中間物295)於THF (15 mL)及吡啶中之攪拌溶液中添加(2.0 mL，25 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且添加氯甲酸苯酯(360 µL，2.9 mmol，CAS編號[1885-14-9])。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，此時用乙酸乙酯對其進行稀釋，且緩慢添加2M鹽酸水溶液。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液，後接鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物。粗產物不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+ 。
中間物297 N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(400 mg，純度66%，457 µmol，中間物296)及1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(120 mg，1.14 mmol，CAS編號[883311-82-8])在DMF (3.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+ 。
中間物298 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(250 mg，425 µmol，中間物297)於甲醇(7.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(34 mg，849 µmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 (d, 6 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H), 3.65 (dd, 2 H), 4.56 - 4.66 (m, 4 H), 6.19 (d, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 9.34 (br s, 1 H), 11.46 (br s, 1 H)
中間物299 (3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯
在MW小瓶中將(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(200 mg，288 µmol，中間物282)、Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4'-dtbbpy)PF6 (6.5 mg，5.8 µmol，CAS編號[870987-63-6])、參(三甲基矽烷基)矽烷(89 µL，290 µmol，CAS編號[1873-77-4])及碳酸鋰(128 mg，1.73 mmol)溶解於三氟甲苯(4.0 mL)中。在單獨小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(32 mg，140 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(39 mg，140 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)中，後接攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將0.1 mL此催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再持續5分鐘。添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(180 µL，1.7 mmol，CAS編號[460-32-2])。隨後藉由置放於水浴中之兩個40W Kessil LED水族箱燈(各自40W，距離4 cm)照射MW小瓶以將溫度保持在低於35℃下持續12小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+ 。
中間物300 3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
將(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(450 mg，632 µmol，中間物299)溶解於鹽酸於二噁烷中之4 M溶液(9.0 mL)中，且在室溫下攪拌隔夜。隨後蒸發溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，得到標題化合物(190 mg，產率59%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 2.63 - 2.73 (m, 2 H), 3.01 - 3.06 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 6.38 (d, 2 H), 6.51 (d, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H)
中間物301 (3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯
以類似於中間物296之方式，使3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(190 mg，371 µmol，中間物300)與氯甲酸苯酯(51 µL，410 µmol，CAS編號[1885-14-9])及吡啶(170 µL，2.1 mmol)在THF (3.0 mL)中反應，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min; MS (ESIneg): m/z = 630 [M-H]-
中間物302 N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(230 mg，364 µmol，中間物301)及1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(57.4 mg，546 µmol，CAS編號[883311-82-8])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+ 。
中間物303 N-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物298之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(230 mg，358 µmol，中間物302)與氫氧化鈉(28.6 mg，716 µmol)在甲醇(5.0 mL)中反應，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 2 H), 3.66 (dd, 2 H), 4.61 (ddd, 4 H), 6.24 (d, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 11.62 (d, 1 H)
中間物304 (4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯
向4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(700 mg，1.42 mmol，中間物281)於吡啶(600 µL，7.4 mmol)及THF (6.0 mL)中的經冷卻(0℃)之攪拌溶液添加氯甲酸苯酯(200 µL，1.6 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，此時用乙酸乙酯稀釋反應物，且添加2N鹽酸水溶液。分離各層，且用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，蒸發且乾燥，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ 。
中間物305 N-(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(870 mg，1.42 mmol，中間物304)及1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(149 mg，1.42 mmol，CAS編號[883311-82-8])在DMF (6.0 mL)中反應，獲得粗產物，藉由Biotage急驟管柱層析來對其進行純化，得到標題化合物(535 mg，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.65 (dd, 2 H), 4.54 - 4.66 (m, 4 H), 6.63 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 8.00 - 8.09 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H)
中間物306 (+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(氧雜環戊-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
在MW小瓶中將N-(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(145 mg，232 µmol，中間物305)、Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2(4,4'-dtbbpy)PF6 (5.20 mg，4.64 µmol，CAS編號[870987-63-6])、參(三甲基矽烷基)矽烷(72 µL，230 µmol，CAS編號[1873-77-4])及碳酸鈉(147 mg，1.39 mmol)溶解於三氟甲苯(4.3 mL)中。在另一小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(250 µg，1.2 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(310 µg，1.2 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.2 mL)中，然後攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再5分鐘。添加3-溴四氫呋喃 (100 µL，1.0 mmol，CAS編號[19311-37-6])。隨後藉由兩個40W Kessil LED水族箱燈(各40W，距離4 cm)置於水浴中以將溫度保持在低於35℃照射MW小瓶6小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質。藉由Biotage急驟管柱層析來純化粗產物，得到標題化合物(181 mg，產率63%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 3.61 - 3.84 (m, 5 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.55 - 4.66 (m, 4 H), 6.55 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H)
中間物307 (+/-)-N-[3,5-二氟-4-({3-[氧雜環戊-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物298之方式，使(+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(氧雜環戊-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(180 mg，292 µmol，中間物306)與氫氧化鈉(23.4 mg，584 µmol)在甲醇(5.0 mL)中反應，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ 。
中間物308 N-(4-{[3-環丁基-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
在MW小瓶中將N-(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，240 µmol，中間物305)、Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2(4,4'-dtbbpy)PF6 (5.38 mg，4.80 µmol，CAS編號[870987-63-6])、參(三甲基矽烷基)矽烷(74 µL，240 µmol，CAS編號[1873-77-4])及2,6-二甲基吡啶(170 µL，1.4 mmol)溶解於三氟甲苯(4.5 mL)中。在單獨小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(260 µg，1.2 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(320 µg，1.2 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2.2 mL)中，後接攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至密封反應小瓶中，且使氬氣鼓泡通過溶液再持續5分鐘。添加溴環丁烷(100 µL，1.1 mmol，CAS編號[4399-47-7])。隨後藉由置放於水浴中之兩個40W Kessil LED水族箱燈(各自40W，距離4 cm)照射MW小瓶以將溫度保持在低於35℃下持續6小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到標題化合物(30 mg，產率21%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 2.12 - 2.25 (m, 2 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 3.65 (dd, 2 H), 3.78 (quin, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 4 H), 6.51 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H)
中間物309 N-{4-[(3-環丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物298之方式，使N-(4-{[3-環丁基-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(30.0 mg，49.9 µmol，中間物308)與氫氧化鈉(4.00 mg，99.9 µmol)在甲醇(1.0 mL)中反應，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ 。
中間物310 N-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(1.17 g，1.95 mmol，中間物401)於經脫氣之THF (30 mL)及水(15 mL)中的攪拌溶液中添加(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (142 mg，195 µmol，CAS編號[95464-05-4])、(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)酸(340 mg，2.43 mmol，CAS編號[357274-85-2])及碳酸鉀(806 mg，5.84 mmol)。將所得混合物在75℃下攪拌5小時，此時蒸發移除THF，且添加乙酸乙酯。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物。藉由急驟管柱層析來純化粗物質，得到標題化合物及脫溴化之起始物質1-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素的1:1不可分離混合物(500 mg，組合產率21%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+ 。
中間物311 (+/-)-N-{3,5-二氟-4-[(3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向N-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(1.16 g，純度50%，941 µmol，中間物310)於乙醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(200 µL，1.4 mmol)，後接添加鈀(在活性碳上10%，100 mg，94.1 µmol)。用氫氣沖洗燒瓶，且將其在1 atm氫氣下攪拌4小時，此時經矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯清洗。蒸發濾液，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H]+ 。
中間物312 N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物2之方式，使(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(250 mg，純度66%，286 µmol，中間物296)及1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(72.2 mg，714 µmol，CAS編號[153209-97-3])在DMF (2.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+ 。
中間物313 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物298之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(160 mg，274 µmol，中間物312)與氫氧化鈉(32.8 mg，821 µmol)在甲醇(6.0 mL)中反應，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.23 (s, 3 H), 1.32 (d, 6 H), 3.27 - 3.31 (m, 3 H), 4.19 (d, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 6.19 (d, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 9.88 (br s, 1 H), 11.46 (br s, 1 H)
中間物314 N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物2之方式，使(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯酯(250 mg，純度66%，286 µmol，中間物296)及1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(92.3 mg，714 µmol，CAS編號[1539197-30-2])在DMF (2.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ 。
中間物315 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物298之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(160 mg，261 µmol，中間物314)與氫氧化鈉(31.3 mg，783 µmol)在甲醇(6.0 mL)中反應，得到粗產物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.91 (d, 6 H), 1.32 (d, 6 H), 2.01 (quin, 1 H), 3.27 - 3.32 (m, 2 H), 4.30 (d, 2 H), 4.33 (d, 2 H), 6.19 (d, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 9.27 (br s, 1 H), 11.46 (br s, 1 H)
中間物316 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(270 mg，474 µmol，中間物485)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(97.8 mg，948 µmol，CAS編號[26734-09-8])在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+ 。
中間物317 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於中間物232之方式，使N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲(270 mg，466 µmol，中間物316)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(179 mg，933 µmol)及三乙胺(200 µL，1.4 mmol)在乙腈(7.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+ 。
中間物318 (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[3-(羥甲基)氧雜環戊-3-基]甲基}硫脲
以類似於中間物231之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(270 mg，474 µmol，中間物485)及(+/-)-[3-(胺基甲基)氧雜環戊-3-基]甲醇(124 mg，948 µmol)在DMF (5.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 608 [M+H]+ 。
中間物319 (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2,7-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺
以類似於中間物232之方式，使(+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[3-(羥甲基)氧雜環戊-3-基]甲基}硫脲(280 mg，461 µmol，中間物318)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(177 mg，923 µmol)及三乙胺(190 µL，1.4 mmol)在乙腈(7.0 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+ 。
中間物320 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(4-羥基丁-2-基)硫脲
將{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(220 mg，392 µmol，中間物424)溶解於DMF (10 mL)中，且添加(+/-)-3-胺基丁-1-醇(38 µL，430 µmol)。將混合物在60℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫，且靜置隔夜。添加乙酸乙酯及鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物(3×)。合併有機層，使用硫酸鎂來乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗產物。藉由矽膠60急驟管柱層析(溶離劑庚烷:乙酸乙酯，2:3)來純化粗產物，得到呈無色油狀之所需標題產物(499 mg，定量)。
LC-MS (方法8): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 557 (M-OC2H4Si(CH3)3-OPh)+
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, 特徵信號) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.80 - 0.94 (m, 4H), 1.32 (d, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 5.62 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
中間物321 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺
將(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(4-羥基丁-2-基)硫脲(218 mg，392 µmol，中間物320)溶解於THF (10 mL)中。接著添加1,1'-羰基二咪唑(254 mg，1.57 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌24小時，接著在室溫下靜置48小時。蒸發溶劑，得到粗產物。藉由矽膠60急驟管柱層析(溶離劑-庚烷:乙酸乙酯1:1)來純化粗產物，得到呈無色油狀之所需標題化合物(64.6 mg，產率31%)。
LC-MS (方法8): Rt = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 539 / 541[M+H]+ (氯同位素)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, 特徵信號) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.80 - 0.96 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.95 - 3.11 (m, 2H), 3.51 - 3.57 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.66 - 6.75 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
中間物322 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫脲
將O-苯基 {4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸酯(488 mg，869 µmol，中間物424)溶解於DMF (10 mL)中，且添加3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇(99 µL，960 µmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時，且在室溫下放置隔夜。向混合物中添加乙酸乙酯及鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物(3×)。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Biotage isolera逆相層析，30 g C-18管柱(溶離劑：50-90%乙腈/NH4HCO3，pH 10水性緩衝液)來對其進行純化，獲得呈白色固體狀之所需標題化合物(320 mg，產率64%)。
LC-MS (方法8): Rt = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 571 / 573[M+H]+ (氯同位素)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.87 - 1.03 (m, 8H), 3.35 - 3.71 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 8.13 - 8.17 (m, 1H)。
中間物323 3-氯-4-(2,6-二氟-4-異硫氰酸酯基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將1,1'-硫羰基二咪唑(100 mg，563 µmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在室溫下添加溶解於二氯甲烷(5 mL)中之4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(120 mg，282 µmol，合成參見ChemMedChem3 , (2008),第1893頁及以下文，化合物63)，且攪拌72小時。蒸發溶劑，得到所需標題化合物(240 mg)，其不經任何進一步純化即使用。
中間物324 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]硫脲
將3-氯-4-(2,6-二氟-4-異硫氰酸酯基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(132 mg，282 µmol，中間物323)溶解於DMF (10 mL)中，且添加(+/-)-2-(胺基甲基)丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽(53.4 mg，508 µmol)。將混合物在50℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加乙酸乙酯及鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物(3×)。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Biotage isolera逆相層析，30 g C-18管柱(溶離劑：40-80%乙腈/NH4HCO3，pH 10水性緩衝液)來對其進行純化，獲得呈無色油狀之所需標題化合物(72 mg，產率45%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.88 - 0.95 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 2H), 3.74 - 4.06 (m, 6H), 5.62 (s, 2H), 6.27 - 6.33 (m, 1H), 6.90 - 7.13 (br m, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H)。
中間物325 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2-甲基丙基)硫脲
將3-氯-4-(2,6-二氟-4-異硫氰酸酯基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110 mg，235 µmol，中間物323)溶解於DMF (5.0 mL)中，且添加(+/-)-3-胺基-2-甲基丙-1-醇(41.9 mg，470 µmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加乙酸乙酯及鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物(3×)。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Biotage isolera逆相層析，30 g C-18管柱(溶離劑：50-90%乙腈/NH4HCO3，pH 10水性緩衝液)來對其進行純化，獲得呈白色固體狀之所需標題化合物(72 mg，產率55%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.87 - 1.00 (m, 5H), 2.01 (br s, 1H), 3.49 - 3.58 (m, 5H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H)。
中間物326 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丁基]甲基}硫脲
將3-氯-4-(2,6-二氟-4-異硫氰酸酯基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(189 mg，404 µmol，中間物323)溶解於DMF (10 mL)中，且添加(1-(胺基甲基)環丁基)甲醇(83.8 mg，727 µmol)。將混合物在50℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加乙酸乙酯及鹽水，且用乙酸乙酯萃取混合物(3×)。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗產物，藉由Biotage isolera逆相層析，30 g C-18管柱(溶離劑：50-90%乙腈/NH4HCO3，pH 10水性緩衝液)來對其進行純化，獲得呈無色油狀之所需標題化合物(137 mg，產率58%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.87 - 0.95 (m, 2H), 1.76 - 2.08 (m, 6H), 3.46 - 3.49 (m, 4H), 3.51 - 3.58 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 2H), 8.12 - 8.16 (m, 1H)。
中間物327 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.79 g，30.2 mmol，中間物14)及氫氧化鉀(8.47 g，151 mmol)於DMF (130 mL)中之溶液中逐滴添加碘於無水DMF (20 mL)中之溶液將溶液在室溫下攪拌2.5小時，且接著用水稀釋。藉由過濾移除所得固體，用水洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體狀之所需標題化合物(9.64 g，產率77%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.49 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 12.28 (s br, 1H)。
中間物328 1-(苯磺醯基)-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.64 g，23.1 mmol，中間物327)於二氯甲烷中之懸浮液中添加4-N,N-二甲基胺基吡啶(282 mg，2.31 mmol)、三甲胺(4.8 mL，35 mmol)及苯磺醯氯 (3.5 mL，28 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用2N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且濃縮，得到呈棕色玻璃狀之所需標題化合物(12.3 g，產率96%)。
中間物329 4-{[1-(苯磺醯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺
以類似於中間物18)之方式，使1-(苯磺醯基)-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12.3 g，22.1 mmol，中間物328)與鐵粉(6.17 g，111 mmol)及氯化銨(5.91 g，111 mmol)在水(85 mL)、THF (85 mL)及甲醇(170 mL)之混合物中反應。在處理之後，所需標題化合物(10.01 g，產率86%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 6.30 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.17 - 8.24 (m, 3H)。
中間物 330 (4-{[1-(苯磺醯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯
向含4-{[1-(苯磺醯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(10.0 g，19.0 mmol，中間物329)之THF (180 mL)中添加二碳酸二第三丁酯(13 mL，57 mmol)、三甲胺(11 mL，76 mmol)及4-N,N-二甲基胺基吡啶，且將反應物在回流下加熱5小時，接著使其冷卻隔夜。在真空中移除THF，且將殘餘物溶解於乙醚中。用飽和氯化銨溶液、碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌有機相，之後經硫酸鈉乾燥，得到粗產物，藉由急驟層析(20-50%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得所需標題化合物(10.82 g，產率78%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.49 (s, 18H), 6.35 (d, 1H), 6.93 (d, 2H, 7.51 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 3H)。
中間物331 (4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下於-78℃下向(4-{[1-(苯磺醯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(10.8 g，14.8 mmol，中間物330)於THF (125 mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(16 mL，於四氫呋喃中2.0 M，33 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且接著置放於冰浴中持續30分鐘。將反應混合物再冷卻至-78℃，且添加3-氧雜環丁酮(25 mL，37 mmol)於THF (25 mL，THF經4Ǻ無水分子篩乾燥)中之溶液。使反應物歷經2小時升溫至室溫。且接著藉由添加飽和氯化銨溶液來使其淬滅。用乙酸乙酯萃取經淬滅之混合物(2×)。用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥，得到粗產物，藉由急驟層析(40-60% EtOAc/庚烷)來對其進行純化，獲得呈白色玻璃狀固體狀之所需標題化合物(6.82 g，產率80%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.52 (s, 9H), 4.97 (q, 4H), 6.40 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)。
中間物332 3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇
向(4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(963 mg，1.68 mmol，中間物331)於二氯甲烷(9.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(9.0 mL，120 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中移除揮發物。向殘餘物中小心地添加飽和碳酸氫鈉溶液及固體，接著用二氯甲烷對其進行萃取(2×)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到所需標題化合物(728 mg，產率92%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 3.31 (s br, 1H), 4.97 (q, 4H), 6.31 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.29 (d, 1H)。
中間物333 (4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯
向3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇(473 mg，1.00 mmol，中間物332)於THF (10 mL)中之溶液中添加吡啶(320 µL)，且接著將混合物冷卻至0℃，之後一次性添加氯甲酸4-硝基苯酯(605 mg，3.00 mmol)。接著攪拌混合物1小時。此反應混合物直接用於下一步驟中。
中間物334 N-(4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(202 mg，2.00 mmol)於含N,N-二異丙基乙胺(520 µL，3.0 mmol)之THF (2.0 mL)中的溶液中添加(4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯之不純反應混合物(639 mg，1.00 mmol，中間物333)。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著用乙酸乙酯稀釋混合物，且用碳酸氫鈉溶液(3×)、水且接著用鹽水洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，得到粗產物，藉由急驟層析(50-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得所需標題化合物(255 mg，產率42%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.29 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.85 (s br, 1H), 4.44 (q, 4H), 4.89 & 5.08 (q 4H), 5.75 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.48 - 7.65 (, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.19 - 8.24 (m, 3H)。
中間物335 (+/-)-3-[1-(苯磺醯基)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇
向N-(4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(248 mg，413 µmol，中間物334)於二氯甲烷(16 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除揮發物，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。小心地添加碳酸氫鈉(水溶液，接著固體)，直至中性為止。分離有機相，且用二氯甲烷萃取水溶液(2×)。用鹽水洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥，得到粗產物，藉由急驟層析(0-5% MeOH/乙酸乙酯)來對其進行純化，獲得所需標題化合物(177 mg，產率71%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.03 (s, 3H), 3.09 & 3.33 (q, 2H), 3.54 (q, 2H), 3.98 & 4.25 (q, 2H), 4.90 & 5.03 (q, 4H), 6.41 (d, 1H) , 6.93 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.19 - 8.26 (m, 3H)。
中間物336 (4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.87 g，5.00 mmol，中間物331)於二氯甲烷中之溶液中添加四氟硼酸N-(二氟-λ4 -亞硫基)-N-乙基乙銨(XtalFluor-E® ，1.72 g，7.50 mmol)，且將反應物在此溫度下攪拌2小時。接著用二氯甲烷稀釋反應物，且用碳酸氫鈉溶液、水且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，得到所需標題化合物(2.82 g，產率98%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.52 (s, 9H), 5.07 & 5.19 (q, 2H), 5.13 (q, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 3H)。
中間物337 第三丁基 (3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸酯
向(4-{[1-(苯磺醯基)-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.82 g，4.90 mmol，中間物336)於甲醇(47 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.35 g，9.80 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用氯化銨溶液、水及鹽水洗滌。接著經硫酸鈉乾燥有機相，得到呈淺黃色玻璃狀固體狀之所需標題化合物(2.80 g)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
中間物338 (3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸第三丁酯
向(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.19 g，4.90 mmol，中間物337)於乙腈(49 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.7 mL，9.8 mmol)，後接[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.0 mL，5.9 mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時，且接著用乙醚對其進行稀釋。用氯化銨溶液、水及鹽水洗滌有機相。接著經硫酸鈉乾燥有機相，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析(20-40%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈透明油狀之所需標題化合物(823 mg，產率29%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.52 (s, 9H), 3.12 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 5.02 (q, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H)。
中間物339 3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
向(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸第三丁酯(817 mg，1.41 mmol，中間物338)於1,2-二氯乙烷(70 mL)中之溶液中添加溴化鋅(955 mg，4.24 mmol)，且將所得混合物在60℃下加熱6小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，且用水且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相成為粗產物，藉由急驟層析(50-80%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得所需標題化合物(193 mg，產率29%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.58 (dd, 2H), 3.91 (s br, 2H), 5.02 (q, 4H), 5.67 (s, 2H), 6.30 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.15 (d, 1H)。
中間物340 (3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯
以類似於中間物333)之方式，使3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(251 mg，526 µmol，中間物339)與氯甲酸4-硝基苯酯(296 mg，1.47 mmol)在吡啶(170 µL)及THF (10 mL)中反應成為反應混合物，其直接用於下一步驟中。
中間物341 N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向來自(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯(251 mg，391 µmol，中間物340)之反應混合物中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(59.3 mg，586 µmol)於含N,N-二異丙基乙胺(140 µL，780 µmol)之THF (2.0 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著用乙酸乙酯對其進行稀釋。用0.1M NaOH (2×)、氯化銨溶液、水且接著用鹽水洗滌有機相。接著經硫酸鈉乾燥有機相，得到粗產物，藉由急驟層析(40-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈無色膠狀之所需標題化合物(211 mg，產率89%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.30 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.58 (dd, 2H), 4.39 & 4.49 (q, 4H), 4.94 & 5.15 (q, 4H), 5.67 (s, 2H), 5.95 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
中間物342 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.17 g，10.0 mmol，中間物327)於乙腈(100 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(3.5 mL，20 mmol)，後接添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(2.1 mL，12 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。用乙醚稀釋反應混合物，且用氯化銨溶液、碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，且蒸發至乾燥，得到粗產物，藉由急驟層析(10-40%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈黃色油狀之所需標題化合物(4.04 g，產率74%)，其隔夜凝固。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.92 (dd, 2H), 3.56 (dd, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.18 (d, 1H)。
中間物343 3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
向4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.04 g，7.38 mmol，中間物342)於THF (35 mL)、水(35 mL)及甲醇(70 mL)之混合物中的溶液中添加氯化銨(1.97 g，36.9 mmol)及鐵粉(2.06 g，36.9 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌1.5小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且用乙酸乙酯洗滌矽藻土。用乙酸乙酯萃取濾液，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗產物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.93 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.87 (s br, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.30 - 6.60 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 8.13 (d, 1H)。
中間物344 {3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯甲酯
向3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(3.92 g，7.58 mmol，中間物343)於THF (75 mL)中之溶液中添加水(38 mL)，後接添加碳酸氫鈉(3.18 g，37.9 mmol)。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.3 mL，9.1 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除揮發物，且向殘餘物中添加乙醚。用乙醚萃取水層，用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮成為粗產物，藉由急驟層析(20-40%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈黃色膠狀之所需標題化合物(4.45 g，產率90%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 6H), 8.13 (d, 1H)。
中間物345 (3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯
以類似於中間物331之方式，使{3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸3-苯甲酯(4.45 g，6.83 mmol，中間物344)與氯化異丙基鎂(7.5 mL，於THF中2.0 M，15 mmol)及氧雜環丁-3-酮(12 mL，17 mmol)反應。藉由急驟層析(40-60%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到呈白色玻璃狀固體狀之所需標題化合物(2.40 g，產率59%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.49 (s, 9H), 0.93 (dd, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.58 (dd, 2H), 5.01 (q, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 - 7.45 (m 6H), 8.18 (d, 1H)。
中間物346 3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇
在室溫下於氫氣氛圍中在5%鈀/碳(106 mg)上攪拌(3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯(598 mg，1.00 mmol，中間物345)於乙酸乙酯中之溶液2小時。接著藉由經由矽藻土過濾來移除催化劑，且用乙酸乙酯洗滌矽藻土。在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色玻璃狀固體狀之所需標題化合物(457 mg，產率99%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.05 (s, 9H), 0.93 (dd, 2H), 3.40 (s br, 1H), 3.58 (dd, 2H), 3.97 (s br, 2H), 5.00 (q, 4H), 5.66 (s, 2H), 6.30 - 6.38 (m 3H), 7.35 (s, 1H), 8.18 (d, 1H)。
中間物347 (3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯
以類似於中間物333之方式，使3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇(452 mg，975 µmol，中間物346)與氯甲酸4-硝基苯酯(472 mg，2.34 mmol)在存在吡啶(320 µL)的情況下，在THF (9.8 mL)中反應，得到反應混合物，其直接用於下一步驟中。
中間物348 N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向(3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯(452 mg，719 µmol，中間物347)之反應混合物中添加1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(90.7 mg，863 µmol)於含N,N-二異丙基乙胺(250 µL，1.4 mmol)之THF (2.0 mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用碳酸氫鈉溶液(3×)、水且接著用鹽水洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，得到粗產物，藉由急驟層析(60-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈無色玻璃狀固體狀之所需標題化合物(430 mg，產率100%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.04 (s, 9H), 0.93 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.81 (dd, 2H), 4.68 (2 x q, 4H), 5.02 (q, 4H), 5.66 (s, 2H), 5.72 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.50 (s br, 1H), 8.15 (d, 1H)。
中間物349 N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
在0℃下向(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯(646 mg，1.00 mmol，中間物340)中添加1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(158 mg，1.51 mmol)於含N,N-二異丙基乙胺(350 µL，2.0 mmol)之THF (5.0 mL)中的溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用碳酸氫鈉溶液、水且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，得到粗產物，藉由急驟層析(80-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈無色玻璃狀固體狀之所需標題化合物(524 mg，產率86%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.58 (dd, 2H), 3.82 (dd, 2H), 4.69 (dq, 4H), 4.93 & 5.15 (q, 4H), 5.68 (s, 2H), 5.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (s br, 1H), 8.15 (d, 1H)。
中間物350 (3,5-二氟-4-{[3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯
以類似於中間物336之方式，使(3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸酯(3.02 g，5.05 mmol，中間物345)與四氟硼酸N-(二氟-λ4 -亞硫基)-N-乙基乙銨(XtalFluor-E® ，1.74 g，7.58 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中反應，得到所需標題化合物(3.21 g，產率100%)，其不經任何進一步純化
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.45 (s, 9H), 0.93 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 5.09 - 5.26 (m, 6H), 5.67 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 6H), 8.18 (d, 1H)。
中間物351 (4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯甲酯
向(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯(600 mg，1.00 mmol，中間物350)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加矽膠(2.4 g，SilliaFlash P60，230-400目)，且將混合物在55℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物，且藉由層析(20-50%乙酸乙酯/庚烷)來純化所獲得之粗產物，得到呈無色玻璃狀之所需標題化合物(465 mg，產率74%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.11 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.58 (dd, 2H), 5.01 (q, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.15 (d, 1H)。
中間物352 4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺
以類似於中間物346之方式，在氫氣氛圍中使(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯甲酯(465 mg，743 µmol，中間物351)及5%鈀/碳 (79.1 mg)在乙酸乙酯中反應，得到所需標題化合物(338 mg，產率93%)，其不經任何進一步純化。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.07 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.11 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.88 (s br, 2H), 4.98 & 5.06 (q, 4H), 5.66 (s, 2H), 6.27 - 6.33 (m, 3H), 7.29 (s br, 1H), 8.14 (d, 1H)。
中間物353 (4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯
以類似於中間物333之方式，使4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(333 mg，677 µmol，中間物352)與氯甲酸4-硝基苯酯(164 mg，813 µmol)在存在吡啶(220 µL)的情況下，在THF (21 mL)中反應，得到反應混合物，其直接用於下一步驟中。
中間物354 N-(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
在0℃下向(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸4-硝基苯酯(445 mg，677 µmol，中間物353)之反應混合物中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(103 mg，1.02 mmol)於含N,N-二異丙基乙胺(240 µL，1.4 mmol)之THF (4.0 mL)中的溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用碳酸氫鈉溶液、水且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，得到粗產物，藉由急驟層析(80-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈無色膠狀之所需標題化合物(339 mg，產率81%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.13 (t, 3H), 1.31 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.58 (dd, 2H), 4.42 & 4.50 (q, 4H), 4.96 & 5.13 (q, 4H), 5.66 (s, 2H), 5.76 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
中間物355 {3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯甲酯
向(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯(600 mg，1.00 mmol，中間物350)於2,2,2-三氟乙醇甲醇(20 mL，270 mmol)中之溶液中添加矽膠(2.4 g，SilliaFlash P60，230-400目)，且將混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮。藉由層析管柱(20-40%乙酸乙酯/庚烷)來純化所獲得之粗產物，得到呈透明玻璃狀之所需標題化合物(178 mg，產率26%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.92 (dd, 2H), 3.56 - 3.68 (m, 4H), 5.04 (q, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 6H), 8.18 (d, 1H)。
中間物356 3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
以類似於中間物346之方式，在氫氣氛圍中使{3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯甲酯(178 mg，262 µmol，中間物355)及5%鈀/碳(83.6 mg)在乙酸乙酯(10 mL)中反應，得到所需標題化合物(143 mg，產率100%)，其不經任何進一步純化。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.92 (dd, 2H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 3.90 (s br, 2H), 5.01 & 5.09 (q, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.28 - 6.36 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H)。
中間物357 {3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸4-硝基苯酯
以類似於中間物333之方式，使3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(143 mg，262 µmol，中間物356)與氯甲酸4-硝基苯酯(63.4 mg，315 µmol)在存在吡啶(85 µL)的情況下，在THF (10 mL)中反應，得到反應混合物，其直接用於下一步驟中。
中間物358 N-{3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
在0℃下向{3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸4-硝基苯酯(186 mg，262 µmol，中間物357)之反應混合物中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(39.8 mg，393 µmol)於含N,N-二異丙基乙胺(91 µL，520 µmol)之THF (2.5 mL)中的溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用碳酸氫鈉溶液、水且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相成為粗產物，藉由急驟層析(80-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈無色膠狀之所需標題化合物(80 mg，產率45%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.31 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 4.44 & 4.50 (q, 4H), 5.01 & 5.11 (q, 4H), 5.54 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27 (s br, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.17 (d, 1H)。
中間物359 {3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯甲酯
向(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯(223 mg，372 µmol，中間物350)於異丙醇(3.7 mL，48 mmol)中之溶液中添加矽膠(446 mg，SilliaFlash P60，230-400目)，且接著在密封管中將所攪拌之混合物在50℃下加熱3天。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物，且藉由層析(20-50%乙酸乙酯/庚烷)來純化粗產物，得到呈透明油狀之所需標題化合物(157 mg，產率66%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.07 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 0.99 (d, 6H), 3.49 - 3.60 (m, 3H), 5.01 (q, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 5H), 8.15 (d, 1H)。
中間物360 3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
以類似於中間物346)之方式，在氫氣氛圍中使{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯甲酯(419 mg，655 µmol，中間物359)及5%鈀/碳(69.7 mg)在乙酸乙酯(32 mL)中反應，得到所需標題化合物(360 mg，產率＞100%)，其不經任何進一步純化。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.07 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 0.99 (d, 6H), 3.50 - 3.60 (m, 3H), 3.87 (s br, 2H), 5.01 (q, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.27 - 6.33 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.15 (d, 1H)。
中間物361 {3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸4-硝基苯酯
以類似於中間物333之方式，使3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(350 mg，692 µmol，中間物360)與氯甲酸4-硝基苯酯(167 mg，831 µmol)在存在吡啶(220 µL)的情況下，在THF (22 mL)中反應，得到反應混合物，其直接用於下一步驟中。
中間物362 N-{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
在0℃下向{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸4-硝基苯酯(464 mg，692 µmol，中間物361)之反應混合物中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(105 mg，1.04 mmol)於含N,N-二異丙基乙胺(240 µL，1.4 mmol)之THF (4.1 mL)中的溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用碳酸氫鈉溶液、水且接著用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，得到粗產物，藉由急驟層析(80-100%乙酸乙酯/庚烷)來對其進行純化，獲得呈無色膠狀之所需標題化合物(174 mg，產率40%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.07 (s, 9H), 0.91 (dd, 2H), 1.00 (d, 6H), 1.30 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 3H), 4.41 & 4.49 (q, 4H), 4.97 & 5.11 (q, 4H), 5.66 (s, 2H), 5.79 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
中間物363 (4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯
在圓柱形反應容器中將(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(2.70 g，3.89 mmol，中間物282)及Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4'-dtbbpy)PF6 (87.2 mg，77.7 µmol，CAS編號[870987-63-6])溶解於1,2-二甲氧基乙烷(60 mL)中。在單獨小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(4.27 mg，19.4 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(5.22 mg，19.4 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)中，後接攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至反應容器中，後接用氬氣鼓泡20分鐘。添加4-溴丁腈(3.9 mL，39 mmol，CAS編號[5332-06-9])、參(三甲基矽烷基)矽烷(1.2 mL，3.9 mmol，CAS編號[1873-77-4])及2,6-二甲基吡啶(4.5 mL，39 mmol，CAS編號[108-48-5])，後接使用兩個Kessil LED水族箱燈(各自40W，距離4 cm)來照射。使用冷卻指(cooling finger)來保持溫度低於30℃。在16小時之後，藉由添加水及乙酸乙酯來使反應淬滅，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且使經合併之有機層穿過疏水性過濾器。蒸發溶劑，得到粗產物，藉由急驟管柱層析使用Biotage層析系統來對其進行純化，得到標題化合物(2.22 g，產率82%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 18 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.56 (t,J =6.97 Hz, 2 H), 2.92 (t,J =7.60 Hz, 2 H), 6.36 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 7.42 (d,J =8.11 Hz, 2 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 8.23 (d,J =5.58 Hz, 1 H)。
中間物364 4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈-鹽酸鹽(1/1)
將(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(1.10 g，1.61 mmol，中間物363)溶解於於二噁烷中之溶液(25 mL，4.0 M，100 mmol)中，且在室溫下攪拌4小時。隨後蒸發溶劑，得到粗物質，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]-
中間物365 (4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯
向4-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈-鹽酸鹽(1/1) (836 mg，1.61 mmol，中間物364)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(2.0 mL，25 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且添加氯甲酸苯酯(310 µL，2.5 mmol，CAS編號[1885-14-9])。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，此時再添加氯甲酸苯酯(150 µL，1.2 mmol，CAS編號[1885-14-9])。在再一小時之後，藉由添加乙酸乙酯及0.5M鹽酸水溶液來使反應淬滅。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌經合併之有機相，且使其穿過疏水性過濾器。蒸發溶劑得到粗物質，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
中間物366 N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(533 mg，純度60%，531 µmol，中間物365)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(120 µL，1.3 mmol，CAS編號[883311-82-8])，且將所得混合物在60℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。在分離有機相之後，用乙酸乙酯萃取水相兩次，且使經合併之有機相穿過疏水性過濾器。蒸發溶劑得到粗物質，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+
中間物367 N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
向N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(651 mg，中間物366)於甲醇(7 mL)中之攪拌溶液中一次性添加氫氧化鈉(42.4 mg，1.06 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，此時添加水及乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且使經合併之有機相穿過疏水性過濾器。蒸發溶劑得到粗物質，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
中間物368 N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物366之方式，使(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(533 mg，純度60%，531 µmol，中間物365)及1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(171 mg，1.33 mmol，CAS編號[1539197-30-2])在DMF (3 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
中間物369 N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物367之方式，使N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(367 mg，中間物368)及氫氧化鈉(46.0 mg，1.15 mmol)在甲醇(9 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
中間物370 N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物366之方式，使(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(533 mg，純度60%，531 µmol，中間物365)及1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(140 µL，1.3 mmol，CAS編號[153209-97-3])在DMF (3 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]+
中間物371 N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物367之方式，使N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(320 mg，中間物370)及氫氧化鈉(42.0 mg，1.05 mmol)在甲醇(9 mL)中反應，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
中間物372 (+/-)-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(異構體混合物)
在圓柱形反應容器中將(4-{[3-溴-1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(4.00 g，5.76 mmol，中間物282)、Ir(4',6'-dF-5-CF3 -ppy)2 (4,4'-dtbbpy)PF6 (129 mg，115 µmol，CAS編號[870987-63-6])及碳酸鋰(2.55 g，34.6 mmol)溶解於α,α,α-三氟甲苯(120 mL)中。在單獨小瓶中，藉由將氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(63.3 mg，288 µmol，CAS編號[29046-78-4])及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(77.3 mg，288 µmol，CAS編號[72914-19-3])溶解於N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)中，後接攪拌5分鐘來製備Ni催化劑。將催化劑溶液以針筒注射至反應容器中，後接用氬氣鼓泡20分鐘。添加(+/-)-3-溴-2-甲基氧雜環己烷(3.4 mL，26 mmol，CAS編號[156051-16-0]，順式及反式異構體之混合物)及參(三甲基矽烷基)矽烷(1.8 mL，5.8 mmol，CAS編號[1873-77-4])，後接使用兩個Kessil LED水族箱燈(各自40W，距離4 cm)來照射。使用冷卻指來保持溫度低於30℃。在16小時之後，藉由添加水及乙酸乙酯來使反應淬滅，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且使經合併之有機層穿過疏水性過濾器。蒸發溶劑，得到粗產物，藉由急驟管柱層析使用Biotage層析系統來對其進行純化，得到標題化合物之混合物(順式及反式異構體之混合物)及N-第三丁氧基羰基-N-[3,5-二氟-4-[1-(對甲苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基-苯基]胺基甲酸第三丁酯(3.20 g，1:3混合物)。
LC-MS-標題化合物(方法 2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
LC-MS-脫溴化之產物(方法 2): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
中間物373 (+/-)-3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺-鹽酸鹽(1/1) - (異構體混合物)
以類似於中間物364之方式，使(+/-)-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-甲基氧雜環己-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(2.40 g，中間物372，順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚(1:3混合物)在鹽酸於二噁烷中之溶液(12 mL，4.0 M，48 mmol)中反應3小時，獲得呈具有脫溴化氮雜吲哚之混合物形式的粗標題化合物(順式及反式異構體)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS-標題化合物(方法 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
LC-MS-脫溴化之氮雜吲哚(方法 2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
中間物374 (+/-)-苯基 [3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基甲酸酯- (異構體混合物)
向(+/-)-3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺-鹽酸鹽(1/1) (2.20 g，中間物373，順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚(1:3混合物)於THF (40 mL)中的攪拌溶液中添加吡啶(5.0 mL，62 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且添加氯甲酸苯酯(780 µL，6.2 mmol，CAS編號[1885-14-9])。將所得混合物在0℃下攪拌3小時，此時藉由添加乙酸乙酯及0.5M鹽酸水溶液來使反應淬滅。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌經合併之有機相，且使其穿過疏水性過濾器。蒸發溶劑得到粗標題化合物(順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS-標題化合物(方法 1): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
LC-MS-脫溴化之氮雜吲哚(方法 1): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
中間物375 (+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素- (異構體混合物)
以類似於中間物366之方式，使(+/-)-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基甲酸苯酯(1.11 g，中間物374，順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚(1:3混合物)及1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(400 µL，4.4 mmol，CAS編號[883311-82-8])在DMF (10 mL)中反應，獲得粗標題化合物(順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS-標題化合物(方法 2): Rt = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 643 [M-H]-
LC-MS-脫溴化之氮雜吲哚(方法 2): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 545 [M-H]-
中間物376 (+/-)-N-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素- (異構體混合物)
以類似於中間物367之方式，使(+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(1.10 g，中間物375，順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚(1:3混合物)及氫氧化鈉(272 mg，6.82 mmol)在甲醇(29 mL)中反應21小時，獲得粗標題化合物(順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS-標題化合物(方法 2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
LC-MS-脫溴化之氮雜吲哚(方法 2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
中間物377 (+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素- (異構體混合物)
以類似於中間物366之方式，使(+/-)-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基甲酸苯酯(1.11 g，中間物374，順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚(1:3混合物)及1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(566 mg，4.38 mmol，CAS編號[1539197-30-2])在DMF (10 mL)中反應，獲得粗標題化合物(順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS-標題化合物(方法 2): Rt = 1.42 min; MS (ESIneg): m/z = 667 [M-H]-
LC-MS-脫溴化之氮雜吲哚(方法 2): Rt = 1.37 min; MS (ESIneg): m/z = 569 [M-H]-
中間物378 (+/-)-N-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素- (異構體混合物)
以類似於中間物367之方式，使(+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-[2-甲基氧雜環己-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(1.50 g，中間物377，順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚(1:3混合物)及氫氧化鈉(360 mg，8.98 mmol)在甲醇(38 mL)中反應21小時，獲得粗標題化合物(順式及反式異構體之混合物)伴有脫溴化之氮雜吲哚，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS-標題化合物(方法 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
LC-MS-脫溴化之氮雜吲哚(方法 2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ 。
中間物379 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、(2-甲氧基苯基)酸(CAS編號：5720-06-9，607 mg，4.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，200 µmol)及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)溶解於經脫氣的二噁烷及水之2:1混合物(分別為5.6mL及2.8 mL)中，且在95℃下於氬氣下攪拌，直至不可再藉由UPLC-MS偵測到起始物質為止。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取(×4)。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用Biotage系統來過濾粗物質，得到標題化合物(920 mg，純度75%，產率65%)，其不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+ 。
中間物380 3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
將氯化銨(350 mg，6.54 mmol)及鐵(365 mg，6.54 mmol)懸浮於水(6.4 mL)中。將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(920 mg，純度75%，1.31 mmol，中間物379)溶解於THF/甲醇之1:1混合物(分別為3.2 mL)中，且添加至懸浮液中，在封閉微波小瓶中將其在60℃下攪拌隔夜。過濾反應物，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取(×4)。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用Biotage系統來過濾粗物質，得到標題化合物(651 mg，產率90%)，其不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIneg): m/z = 496 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.067 (16.00), 0.833 (0.46), 0.852 (0.53), 0.872 (0.46), 2.518 (1.30), 2.523 (1.02), 3.576 (0.45), 3.596 (0.55), 3.616 (0.45), 3.718 (2.56), 5.648 (1.22), 5.743 (0.73), 5.759 (0.55), 6.284 (0.35), 6.297 (0.35), 6.319 (0.58), 6.346 (0.60), 6.915 (0.16), 6.918 (0.18), 6.934 (0.36), 6.936 (0.39), 6.952 (0.21), 6.955 (0.21), 7.019 (0.30), 7.038 (0.37), 7.039 (0.35), 7.240 (0.19), 7.244 (0.20), 7.258 (0.22), 7.260 (0.23), 7.263 (0.24), 7.264 (0.23), 7.374 (0.34), 7.379 (0.34), 7.393 (0.33), 7.397 (0.31), 7.580 (1.19), 8.102 (0.66), 8.116 (0.64)。
中間物381 N-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(325 mg，純度90%，588 µmol，中間物380)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，149 mg，1.18 mmol)溶解於二氯甲烷(5.1 mL)中。向溶液中添加吡啶(5.2 mL)，且將混合物在60℃下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，且經由二氧化矽過濾殘餘物，且不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+ 。
中間物382 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物379之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、(3-甲氧基苯基)酸(CAS編號：10365-98-7，607 mg，4.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，200 µmol)及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)在二噁烷及水之混合物(分別為15 mL及7.5 mL)中反應，得到標題化合物(860 mg，產率65%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+ 。
中間物383 3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
以類似於中間物380之方式，使4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(860 mg，純度80%，1.30 mmol，中間物382)於THF/甲醇(3.2 mL/3.2 mL)中之溶液與鐵(364 mg，6.52 mmol)及氯化銨(349 mg，6.52 mmol)於水(6.4 mL)中之懸浮液反應，得到標題化合物(590 mg，產率86%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.102 (0.90), -0.089 (0.47), -0.081 (12.86), -0.072 (0.56), 0.827 (0.42), 0.847 (0.51), 0.867 (0.43), 2.082 (16.00), 3.339 (2.21), 3.565 (0.41), 3.585 (0.52), 3.605 (0.41), 5.666 (1.07), 5.811 (0.66), 6.380 (0.52), 6.391 (0.40), 6.406 (0.79), 6.814 (0.18), 6.820 (0.18), 6.834 (0.20), 6.838 (0.19), 6.840 (0.18), 7.228 (0.16), 7.247 (0.40), 7.250 (0.26), 7.270 (0.71), 7.276 (0.38), 7.280 (0.29), 7.290 (0.45), 7.309 (0.18), 7.823 (1.01), 8.158 (0.60), 8.171 (0.56)。
中間物384 N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物381之方式，使3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(290 mg，554 µmol，中間物383)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，141 mg，1.11 mmol)在二氯甲烷(4.8 mL)中，在存在吡啶(4.9 mL)的情況下反應，得到標題化合物(235 mg，產率61%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ 。
中間物385 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物379之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00 g，2.00 mmol，中間物16)、(4-甲氧基苯基)酸(CAS編號：5720-07-0，607 mg，4.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (146 mg，200 µmol)及碳酸鉀(1.38 g，9.99 mmol)在二噁烷及水之混合物(分別為15 mL及7.5 mL)中反應，得到標題化合物(800 mg，產率64%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.086 (16.00), 0.826 (0.43), 0.845 (0.54), 0.865 (0.45), 3.570 (0.45), 3.589 (0.54), 3.610 (0.43), 3.751 (4.12), 5.683 (1.15), 6.603 (0.34), 6.617 (0.33), 6.944 (0.82), 6.966 (0.89), 7.531 (0.88), 7.553 (0.80), 7.778 (1.13), 8.189 (0.70), 8.203 (0.65), 8.378 (0.63), 8.397 (0.67)。
中間物386 3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
以類似於中間物380之方式，使4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(800 mg，1.29 mmol，中間物385)於THF/甲醇(3.2 mL/3.2 mL)中之溶液與鐵(360 mg，6.44 mmol)及氯化銨(345 mg，6.44 mmol)於水(6.4 mL)中之懸浮液反應，得到標題化合物(540 mg，產率80%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 496 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.083 (14.08), 0.823 (0.43), 0.843 (0.53), 0.863 (0.44), 2.082 (16.00), 3.557 (0.42), 3.577 (0.54), 3.597 (0.42), 3.762 (3.94), 5.652 (1.10), 5.800 (0.76), 6.376 (0.90), 6.402 (0.65), 6.945 (0.77), 6.967 (0.84), 7.569 (0.85), 7.591 (0.78), 7.685 (1.07), 8.138 (0.64)。
中間物387 N-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物381之方式，使3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(270 mg， 515 µmol，中間物386)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，131 mg，1.03 mmol)在二氯甲烷(4.5 mL)中，在存在吡啶(4.6 mL)的情況下反應，得到標題化合物(250 mg，產率70%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+ 。
中間物388 2-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物379之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.03 g，2.06 mmol，中間物16)、[2-(二甲基胺甲醯基)苯基]酸(CAS編號：874219-16-6，438 mg，2.27 mmol)、碳酸鈉水溶液(2M、2.3 mL)及肆(三苯基膦)鈀(0) (191 mg，165 µmol)在二噁烷及水之混合物(分別為15 mL及7.5 mL) 中反應，得到標題化合物(420 mg，產率32%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+ 。
中間物389 2-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物380之方式，使2-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(417 mg，660 µmol，中間物388)於THF/甲醇(3.2 mL/3.2 mL)中之溶液與鐵(184 mg，3.30 mmol)及氯化銨(177 mg，3.30 mmol)於水(6.4 mL)中之懸浮液反應，得到標題化合物(191 mg，產率53%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.095 (16.00), 0.825 (0.15), 2.773 (3.63), 3.483 (0.52), 3.504 (0.79), 3.523 (0.51), 5.662 (0.12), 5.770 (1.03), 6.325 (0.72), 6.352 (0.79), 6.358 (0.69), 6.372 (0.47), 7.284 (0.47), 7.287 (0.49), 7.341 (0.47), 7.344 (0.46), 7.357 (1.56), 7.542 (0.45), 7.544 (0.45), 8.159 (0.82), 8.173 (0.79)。
中間物390 2-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物381之方式，使2-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(100 mg，186 µmol，中間物389)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，47.2 mg，371 µmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中，在存在吡啶(1.7 mL)的情況下反應，得到標題化合物(127 mg，產率82%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]+ 。
中間物391 3-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(782 mg，1.56 mmol，中間物16)及[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]酸(CAS編號：373384-14-6，332 mg，1.72 mmol)溶解於1,4-二噁烷(27 mL)中。添加碳酸鈉水溶液(2M、1.7 mL)及肆(三苯基膦)鈀(0) (145 mg，125 µmol)，且在氬氣下於100℃下攪拌溶液，直至不可再藉由UPLC-MS偵測到起始物質為止。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取(×4)。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用Biotage系統來純化粗物質，得到標題化合物(712 mg，產率64%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+ 。
中間物392 3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物380之方式，使3-[4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(708 mg，996 µmol，中間物391)於THF/甲醇(5.9 mL/5.9 mL)中之溶液與鐵(278 mg，4.98 mmol)及氯化銨(266 mg，4.98 mmol)於水(12 mL)中之懸浮液反應，得到標題化合物(212 mg，產率40%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+ 。
中間物393 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物381之方式，使3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(100 mg，186 µmol，中間物392)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，47.2 mg，371 µmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中，在存在吡啶(1.7 mL)的情況下反應，得到標題化合物(60.9 mg，產率30%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]+ 。
中間物394 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物391之方式，使3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.50 g，6.99 mmol，中間物16)及(3,4-二氟苯基)酸(CAS編號：168267-41-2，1.66 g，10.5 mmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (647 mg，560 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(7.0 mL，2.0 M)及1,4-二噁烷(6.6 mL) 之混合物中反應，得到標題化合物(2.03 g，產率54%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.088 (16.00), 0.828 (0.62), 0.836 (0.17), 0.848 (0.86), 0.860 (0.18), 0.868 (0.64), 3.577 (0.61), 3.597 (0.85), 3.617 (0.60), 5.690 (1.80), 6.660 (0.48), 6.673 (0.50), 7.450 (0.32), 7.453 (0.28), 7.463 (0.53), 7.473 (0.64), 7.486 (0.28), 7.603 (0.17), 7.606 (0.17), 7.624 (0.22), 7.636 (0.21), 7.653 (0.19), 7.656 (0.19), 7.984 (1.45), 8.227 (0.84), 8.241 (0.80), 8.389 (0.19), 8.397 (0.86), 8.416 (0.89), 8.423 (0.22)。
中間物395 4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺
以類似於中間物380之方式，使4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.03 g，3.80 mmol，中間物394)於THF/甲醇(22 mL/22 mL)中之溶液與鐵(1.06 g，19.0 mmol)及氯化銨(1.02 g，19.0 mmol)於水(45 mL)中之懸浮液反應，得到標題化合物(1.43 g，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+ 。
中間物396 N-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物381之方式，使4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺(450 mg，894 µmol，中間物395)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，227 mg，1.79 mmol)在二氯甲烷(6.3 mL)中，在存在吡啶(9.8 mL)的情況下反應，得到標題化合物(560 mg，產率79%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+ 。
中間物397 N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物381之方式，使4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(1.00 g，2.13 mmol，中間物21)及3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS編號：1260665-88-0，541 mg，4.25 mmol)在二氯甲烷(18 mL)中，在存在吡啶(19 mL)的情況下反應，得到標題化合物(1.21 g，產率90%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+ 。
中間物398 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基苯甲醯胺
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，335 µmol，中間物397)及[3-氟-5-(甲基胺甲醯基)苯基]酸(CAS編號：871332-63-7，72.5 mg，368 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.9 mg，26.8 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(75 mg，產率33%)，其藉由製備型HPLC來進一步純化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 670 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.077 (16.00), 0.841 (0.47), 0.860 (0.60), 0.881 (0.47), 1.230 (2.82), 2.784 (1.36), 2.795 (1.38), 3.290 (0.65), 3.305 (0.72), 3.577 (0.46), 3.597 (0.59), 3.617 (0.44), 4.197 (1.01), 4.211 (1.10), 4.374 (1.00), 4.389 (0.85), 5.697 (1.09), 6.476 (0.35), 6.490 (0.34), 6.781 (0.10), 6.789 (0.16), 6.800 (0.09), 7.382 (0.58), 7.408 (0.58), 7.476 (0.22), 7.497 (0.21), 7.611 (0.19), 7.630 (0.22), 8.013 (0.45), 8.017 (0.78), 8.021 (1.36), 8.200 (0.68), 8.214 (0.62), 8.527 (0.10), 8.537 (0.24), 8.549 (0.22), 8.561 (0.06), 9.100 (0.22)。
中間物399 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，335 µmol，中間物397)及[3-(二甲基胺甲醯基)-5-氟苯基]酸(CAS編號：874219-39-3，77.7 mg，368 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.9 mg，26.8 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(69 mg，產率30%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+ 。
中間物400 N-(4-{[3-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，335 µmol，中間物397)及2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-甲腈(CAS編號：1115030-43-7，101 mg，368 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.9 mg，26.8 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，在藉由製備型HPLC來純化之後得到標題化合物(75.0 mg，產率34%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.073 (16.00), 0.840 (0.58), 0.859 (0.76), 0.880 (0.58), 1.230 (3.60), 1.343 (1.10), 1.361 (2.34), 1.378 (1.10), 3.291 (0.95), 3.306 (1.02), 3.577 (0.58), 3.597 (0.76), 3.617 (0.54), 4.197 (1.30), 4.212 (1.45), 4.374 (1.30), 4.388 (1.14), 4.445 (0.35), 4.463 (1.13), 4.480 (1.12), 4.497 (0.34), 5.680 (1.39), 6.483 (0.46), 6.497 (0.46), 6.767 (0.30), 7.392 (0.78), 7.418 (0.77), 8.010 (1.37), 8.205 (0.78), 8.219 (0.75), 8.421 (0.91), 8.427 (0.94), 8.704 (0.88), 8.709 (0.92), 9.079 (0.45)。
中間物401 N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸苯酯(1.30 g，2.20 mmol，中間物22)及1-(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺(CAS號：883311-82-8，463 mg，4.40 mmol)在60℃下在DMF (20 mL)中攪拌，直至不可再藉由UPLC-MS偵測到起始物質。接著在真空下移除溶劑，且經由二氧化矽過濾殘餘物，得到標題化合物(1.26 g，產率86%)，其不經進一步純化即用於以下轉化中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.082 (0.73), -0.073 (16.00), -0.065 (0.64), -0.059 (0.93), 0.821 (0.52), 0.840 (0.68), 0.861 (0.55), 2.745 (7.61), 2.906 (9.53), 3.528 (0.50), 3.548 (0.63), 3.568 (0.49), 4.602 (0.74), 4.608 (0.68), 4.651 (0.74), 4.658 (0.72), 5.621 (1.36), 7.405 (0.62), 7.431 (0.62), 7.883 (1.25), 7.969 (1.29), 8.180 (0.66), 8.194 (0.62), 9.139 (0.53)。
中間物402 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲醯胺
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及(3-胺甲醯基-5-氟苯基)硼酸(CAS號：871332-66-0，66.9 mg，366 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(72.1 mg，產率33%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 660 [M+H]+ 。
中間物403 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基苯甲醯胺
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及[3-氟-5-(甲基胺甲醯基)苯基]硼酸(CAS號：871332-63-7，72.0 mg，366 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(87.9 mg，產率39%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 674 [M+H]+ 。
中間物404 3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及[3-(二甲基胺甲醯基)-5-氟苯基]硼酸(CAS號：874219-39-3，77.2 mg，366 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(104 mg，產率46%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]+ 。
中間物405 N-(4-{[3-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-甲腈(CAS號：1115030-43-7，100 mg，366 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(79.8 mg，產率36%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.074 (16.00), 0.840 (0.50), 0.859 (0.63), 0.879 (0.51), 1.342 (1.01), 1.360 (2.29), 1.378 (1.06), 3.577 (0.50), 3.597 (0.64), 3.617 (0.59), 3.637 (0.32), 3.674 (0.30), 3.689 (0.32), 4.444 (0.32), 4.462 (1.06), 4.480 (1.05), 4.497 (0.30), 4.559 (0.11), 4.579 (0.83), 4.585 (0.77), 4.606 (0.17), 4.629 (0.83), 4.635 (0.80), 4.655 (0.10), 5.680 (1.19), 6.482 (0.39), 6.495 (0.39), 6.857 (0.11), 6.871 (0.22), 6.886 (0.11), 7.390 (0.68), 7.417 (0.68), 8.010 (1.28), 8.206 (0.72), 8.220 (0.69), 8.420 (0.85), 8.426 (0.94), 8.702 (0.85), 8.708 (0.89), 9.185 (0.36)。
中間物406 N-(4-{[3-(2,5-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及(2,5-二氟苯基)硼酸(CAS號：193353-34-3，57.7 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(64.0 mg，產率30%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.081 (16.00), 0.828 (0.55), 0.847 (0.77), 0.867 (0.58), 3.579 (0.57), 3.599 (0.79), 3.619 (0.80), 3.632 (0.40), 3.668 (0.38), 3.684 (0.38), 4.554 (0.16), 4.574 (0.86), 4.582 (0.80), 4.603 (0.27), 4.625 (0.85), 4.632 (0.82), 4.653 (0.13), 5.693 (1.54), 6.441 (0.46), 6.454 (0.44), 6.803 (0.17), 6.818 (0.31), 6.833 (0.16), 7.146 (0.07), 7.154 (0.13), 7.177 (0.26), 7.186 (0.18), 7.197 (0.18), 7.206 (0.11), 7.294 (0.18), 7.306 (0.19), 7.317 (0.30), 7.329 (0.32), 7.349 (0.78), 7.375 (0.88), 7.397 (0.31), 7.412 (0.18), 7.421 (0.14), 7.884 (0.82), 8.191 (0.76), 8.205 (0.71), 9.121 (0.54)。
中間物407 N-(4-{[3-(3,5-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及(3,5-二氟苯基)硼酸(CAS號：156545-07-2，57.7 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(40.0 mg，產率19%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+ 。
中間物408 N-(4-{[3-(2,3-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及(2,3-二氟苯基)硼酸(CAS號：121219-16-7，57.7 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(51.0 mg，產率24%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.081 (16.00), 0.827 (0.56), 0.847 (0.75), 0.868 (0.56), 3.583 (0.59), 3.603 (0.80), 3.615 (0.44), 3.623 (0.73), 3.666 (0.31), 3.680 (0.30), 4.552 (0.17), 4.573 (0.85), 4.580 (0.78), 4.602 (0.27), 4.623 (0.83), 4.631 (0.79), 4.651 (0.13), 5.696 (1.48), 6.430 (0.44), 6.444 (0.43), 6.818 (0.13), 6.832 (0.23), 6.846 (0.12), 7.206 (0.08), 7.224 (0.21), 7.238 (0.21), 7.257 (0.14), 7.338 (0.76), 7.364 (0.95), 7.384 (0.32), 7.877 (0.94), 8.190 (0.76), 8.204 (0.71), 9.136 (0.38)。
中間物409 N-(4-{[3-(2,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及(2,4-二氟苯基)硼酸(CAS號：144025-03-6，57.7 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(65.0 mg，產率31%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.090 (1.34), -0.082 (16.00), 0.824 (0.52), 0.844 (0.68), 0.864 (0.52), 3.575 (0.54), 3.596 (0.70), 3.615 (0.76), 3.628 (0.29), 3.666 (0.27), 3.680 (0.27), 4.573 (0.76), 4.581 (0.70), 4.602 (0.24), 4.623 (0.75), 4.631 (0.72), 5.684 (1.34), 6.403 (0.43), 6.416 (0.39), 6.837 (0.21), 7.134 (0.25), 7.139 (0.25), 7.308 (0.25), 7.315 (0.27), 7.332 (0.83), 7.338 (0.26), 7.358 (0.67), 7.572 (0.19), 7.577 (0.30), 7.594 (0.29), 7.599 (0.18), 7.787 (0.87), 8.170 (0.73), 8.184 (0.68), 9.137 (0.35)。
中間物410 N-{4-[(3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及[4-(二氟甲基)苯基]硼酸(CAS號：946525-43-5，62.8 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(33.0 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.083 (16.00), 0.830 (0.49), 0.850 (0.64), 0.870 (0.50), 3.578 (0.52), 3.599 (0.66), 3.618 (0.64), 3.635 (0.24), 3.674 (0.23), 3.687 (0.22), 4.558 (0.14), 4.578 (0.73), 4.586 (0.67), 4.606 (0.20), 4.629 (0.73), 4.636 (0.69), 4.656 (0.10), 5.691 (1.21), 6.455 (0.38), 6.469 (0.36), 6.844 (0.16), 6.890 (0.24), 7.030 (0.52), 7.170 (0.21), 7.375 (0.63), 7.401 (0.63), 7.581 (0.51), 7.601 (0.61), 7.790 (0.71), 7.811 (0.55), 7.936 (1.14), 8.190 (0.70), 8.203 (0.66), 9.158 (0.24)。
中間物411 N-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及(4-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(CAS號：854778-31-7，62.1 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(34.0 mg，產率16%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+ 。
中間物412 N-{3,5-二氟-4-[(3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS號：1004775-33-0，80.3 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(67.0 mg，產率29%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.076 (16.00), 0.839 (0.48), 0.859 (0.61), 0.880 (0.47), 3.582 (0.49), 3.602 (0.62), 3.622 (0.63), 3.634 (0.29), 3.671 (0.28), 3.687 (0.29), 3.873 (2.86), 4.558 (0.12), 4.578 (0.73), 4.585 (0.67), 4.606 (0.17), 4.629 (0.72), 4.635 (0.69), 4.655 (0.09), 5.700 (1.15), 6.482 (0.39), 6.495 (0.36), 6.891 (0.11), 6.905 (0.19), 6.920 (0.10), 7.388 (0.67), 7.402 (0.34), 7.414 (0.61), 7.543 (0.55), 7.612 (0.47), 7.633 (0.39), 8.073 (1.09), 8.204 (0.69), 8.218 (0.65), 9.228 (0.32)。
中間物413 N-{3,5-二氟-4-[(3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS號：128796-39-4，69.4 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(25.0 mg，產率11%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 667 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.084 (16.00), 0.831 (0.52), 0.850 (0.71), 0.870 (0.51), 3.582 (0.52), 3.603 (0.70), 3.622 (0.75), 3.635 (0.29), 3.674 (0.26), 3.688 (0.26), 4.558 (0.13), 4.579 (0.73), 4.585 (0.69), 4.607 (0.20), 4.629 (0.72), 4.636 (0.72), 4.656 (0.10), 5.698 (1.22), 6.476 (0.37), 6.490 (0.36), 6.846 (0.10), 6.860 (0.18), 6.872 (0.10), 7.379 (0.60), 7.405 (0.60), 7.749 (0.59), 7.770 (0.75), 7.866 (0.43), 7.876 (0.81), 7.887 (0.69), 7.896 (0.59), 7.965 (0.53), 7.985 (0.40), 8.014 (1.13), 8.203 (0.67), 8.217 (0.64), 9.177 (0.29)。
中間物414 N-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，332 µmol，中間物401)及3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噠嗪(CAS號：1610471-61-8，80.4 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(18.0 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ 。
中間物415 N-(4-{[3-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，332 µmol，中間物401)及(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸(CAS號：1537208-26-6，55.5 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(35.5 mg，產率17%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.094 (16.00), 0.822 (0.56), 0.831 (0.52), 0.843 (0.97), 0.849 (0.43), 0.862 (0.52), 0.969 (0.45), 0.977 (0.46), 0.986 (0.31), 3.570 (0.42), 3.590 (0.53), 3.610 (0.51), 3.629 (0.26), 3.666 (0.26), 3.681 (0.28), 3.685 (0.26), 3.694 (0.22), 3.703 (0.29), 4.573 (0.63), 4.580 (0.60), 4.624 (0.63), 4.631 (0.62), 5.703 (1.09), 6.366 (0.87), 6.370 (0.89), 6.425 (0.34), 6.439 (0.33), 6.814 (0.09), 6.830 (0.17), 6.845 (0.09), 7.347 (0.52), 7.373 (0.57), 7.393 (0.90), 7.399 (0.81), 7.921 (1.13), 8.188 (0.63), 8.202 (0.60), 9.138 (0.28)。
中間物416 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，332 µmol，中間物401)及[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(CAS號：1361380-69-9，81.1 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(53.0 mg，產率23%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.101 (16.00), 0.810 (0.46), 0.830 (0.59), 0.850 (0.46), 1.320 (2.16), 1.337 (2.15), 2.518 (0.32), 2.523 (0.21), 3.580 (0.47), 3.600 (0.62), 3.620 (0.69), 3.668 (0.39), 4.569 (0.65), 4.576 (0.61), 4.597 (0.24), 4.614 (0.27), 4.619 (0.68), 4.627 (0.74), 4.646 (0.25), 5.696 (1.12), 6.452 (0.36), 6.465 (0.34), 6.759 (0.90), 7.189 (0.21), 7.339 (0.56), 7.366 (0.56), 7.957 (1.22), 8.219 (0.69), 8.232 (0.64), 9.168 (0.04)。
中間物417 N-(4-{[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，332 µmol，中間物401)及(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(6.2 mg，365 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(32.0 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+ 。
中間物418 N-(4-{[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，332 µmol，中間物401)及(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(CAS號：847818-68-2，69.7 mg，498 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(40.0 mg，產率20%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.099 (16.00), 0.811 (0.42), 0.831 (0.61), 0.851 (0.48), 2.142 (2.50), 3.569 (0.44), 3.589 (0.59), 3.609 (0.45), 3.618 (0.30), 3.633 (0.29), 3.670 (0.32), 3.689 (3.12), 4.554 (0.12), 4.574 (0.63), 4.582 (0.59), 4.604 (0.21), 4.624 (0.63), 4.632 (0.61), 4.653 (0.11), 5.675 (1.12), 6.115 (1.00), 6.422 (0.35), 6.435 (0.34), 6.780 (0.12), 6.795 (0.24), 6.810 (0.12), 7.355 (0.58), 7.382 (0.58), 7.808 (1.19), 8.185 (0.64), 8.199 (0.62), 9.109 (0.42)。
中間物419 N-{4-[(3-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(CAS號：1346665-27-7，104 mg，499 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(50.0 mg，產率22%)。
LC-MS (方法6): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.098 (16.00), 0.801 (0.07), 0.816 (0.45), 0.835 (0.55), 0.855 (0.44), 1.262 (0.77), 1.280 (1.77), 1.298 (0.77), 3.579 (0.44), 3.599 (0.58), 3.612 (0.30), 3.619 (0.53), 3.665 (0.21), 3.679 (0.21), 4.171 (0.16), 4.190 (0.50), 4.207 (0.50), 4.226 (0.15), 4.551 (0.11), 4.570 (0.62), 4.578 (0.57), 4.601 (0.18), 4.621 (0.61), 4.629 (0.60), 4.650 (0.10), 5.699 (1.06), 6.468 (0.33), 6.481 (0.32), 6.783 (0.84), 6.840 (0.15), 7.345 (0.56), 7.371 (0.56), 7.976 (1.21), 8.225 (0.65), 8.238 (0.61), 9.152 (0.25)。
中間物420 N-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-6-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及{2-氟-6-[(丙-2-基)氧基]苯基}硼酸(CAS號：870777-17-6，98.8 mg，499 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(55.0 mg，產率25%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H]+ 。
中間物421 N-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(CAS號：352303-67-4，84.8 mg，499 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在1,4-二噁烷(3.0 mL)及碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)之混合物中反應，得到標題化合物(50.0 mg，產率23%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.082 (16.00), 0.824 (0.54), 0.844 (0.72), 0.864 (0.55), 3.576 (0.56), 3.596 (0.75), 3.616 (0.85), 3.837 (3.72), 4.553 (0.16), 4.573 (0.81), 4.581 (0.74), 4.603 (0.28), 4.623 (0.80), 4.632 (0.76), 4.652 (0.13), 5.684 (1.42), 6.393 (0.45), 6.407 (0.43), 6.780 (0.16), 6.795 (0.30), 6.810 (0.14), 7.065 (0.10), 7.072 (0.13), 7.090 (0.33), 7.108 (0.68), 7.119 (1.15), 7.136 (0.35), 7.155 (0.09), 7.332 (0.72), 7.358 (0.72), 7.769 (0.89), 8.165 (0.77), 8.179 (0.70), 9.091 (0.51)。
中間物422 N-(4-{[3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，在藉由製備型HPLC純化之後，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，332 µmol，中間物401)及(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸(CAS號：1224884-61-0，79.9 mg，498 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(39.0 mg，產率18%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.092 (16.00), 0.820 (0.47), 0.840 (0.60), 0.860 (0.48), 3.511 (3.54), 3.573 (0.49), 3.594 (0.62), 3.613 (0.66), 3.631 (0.29), 3.668 (0.29), 3.683 (0.29), 4.554 (0.14), 4.574 (0.69), 4.582 (0.62), 4.605 (0.20), 4.625 (0.69), 4.632 (0.65), 4.653 (0.09), 5.681 (1.18), 6.437 (0.36), 6.451 (0.34), 6.826 (0.08), 6.842 (0.16), 6.857 (0.09), 6.960 (1.89), 7.357 (0.60), 7.383 (0.59), 7.837 (1.27), 8.198 (0.71), 8.212 (0.66), 9.160 (0.27)。
中間物423 N-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物391之方式，使N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(200 mg，333 µmol，中間物401)及(3,4-二氟苯基)硼酸(CAS號：168267-41-2，78.8 mg，499 µmol)在存在肆(三苯基膦)鈀(0) (30.7 mg，26.6 µmol)的情況下，在碳酸鈉水溶液(330 µL，2.0 M)及1,4-二噁烷(3.0 mL)之混合物中反應，得到標題化合物(210 mg，產率99%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 635 [M+H]+ 。
中間物424 {4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯
將4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(600 mg，1.41 mmol，參見ChemMedChem 2008 , 3, 第1893頁及以下文，化合物63)溶解於THF (9.0 mL)及吡啶(750 µL)中且冷卻至0℃。逐滴添加硫代氯甲酸O-苯酯(CAS號：1005-56-7，210 µL，1.5 mmol)且使混合物升溫至室溫達2小時。在真空下移除溶劑，且粗產物在無純化之情況下用於以下轉化中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+ 。
中間物425 {2-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下將{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(396 mg，704 µmol，中間物424)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：57260-73-8，220 µL，1.4 mmol)溶解於DMF (4.6 mL)中，且在60℃下在封閉微波小瓶中攪拌，直至不可再藉由UPLC-MS偵測到起始物質。接著在真空下移除溶劑，且經二氧化矽過濾殘餘物，得到標題化合物(286 mg，產率61%)，其不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min; MS (ESIneg): m/z = 626 [M-H]-
中間物426 (2-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
將{2-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(100 mg，159 µmol，中間物425)溶解於丙酮(1.0 µL)中，且添加碘代甲烷(20 µL，320 µmol)。在室溫下攪拌溶液，直至不可再藉由UPLC-MS偵測到起始物質。接著在真空下移除溶劑，且不經純化即向以下反應提供粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M+H]+ 。
中間物427 {3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(396 mg，704 µmol，中間物424)及(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：75178-96-0，250 µL，1.4 mmol)在DMF (4.6 mL)中攪拌，得到標題化合物(326 mg，產率68%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]-
中間物428 (3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}丙基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(150 mg，234 µmol，中間物427)及碘代甲烷(29 µL，470 µmol)在丙酮(1.5 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.70 min; MS (ESIneg): m/z = 654 [M-H]-
中間物429 {3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2-甲基丙基}胺基甲酸(+/-)-第三丁酯
以類似於中間物425之方式，4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，445 µmol，中間物424)及(3-胺基-2-甲基丙基)胺基甲酸(+/-)-第三丁酯(CAS號：480452-05-9，167 mg，889 µmol)在DMF (4.5 mL)中攪拌，得到標題化合物(234 mg，產率80%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIneg): m/z = 654 [M-H]-
中間物430 (3-{(ZE)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2-甲基丙基)胺基甲酸(+/-)-第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2-甲基丙基}胺基甲酸(+/-)-第三丁酯(234 mg，357 µmol，中間物429)及碘代甲烷(44 µL，710 µmol)在(2.0 mL)中丙酮攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H]-
中間物431 {3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，445 µmol，中間物424)及(3-胺基-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：292606-35-0，180 mg，889 µmol)在DMF (4.5 mL)中攪拌，得到標題化合物(248 mg，產率83%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H]-
中間物432 (3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2,2-二甲基丙基}胺基甲酸第三丁酯(248 mg，370 µmol，中間物431)及碘代甲烷(46 µL，740 µmol)在丙酮(2.0 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.79 min; MS (ESIneg): m/z = 682 [M-H]-
中間物433 {4-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，445 µmol，中間物424)及(4-胺基-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯-鹽酸鹽(1/1) (CAS號：1179359-61-5，212 mg，889 µmol)在DMF (4.5 mL)及三乙胺(120 µL)中攪拌，得到標題化合物(223 mg，產率75%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H]-
中間物434 (4-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{4-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺基甲酸第三丁酯(223 mg，333 µmol，中間物433)及碘代甲烷(41 µL，670 µmol)在丙酮(2.0 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min; MS (ESIneg): m/z = 682 [M-H]-
中間物435 {3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2,2-二氟丙基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(396 mg，704 µmol，中間物424)及(3-胺基-2,2-二氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：1044675-84-4，296 mg，1.41 mmol)在DMF (4.6 mL)中攪拌，得到標題化合物(349 mg，產率69%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H]-
中間物436 (3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2,2-二氟丙基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{3-[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]-2,2-二氟丙基}胺基甲酸第三丁酯(345 mg，509 µmol，中間物435)及碘代甲烷(63 µL，1.0 mmol)在丙酮(3.5 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H]-
中間物437 [(1-{[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]甲基}環丙基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(264 mg，470 µmol，中間物424)及{[1-(胺基甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(CAS號：1147109-42-9，188 mg，939 µmol)在DMF (3.1 mL)中攪拌，得到標題化合物(261 mg，產率79%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H]-
中間物438 {[1-({(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，[(1-{[({4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]甲基}環丙基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(266 mg，398 µmol，中間物437)及碘代甲烷(50 µL，800 µmol)在丙酮(2.6 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]-
中間物439 (3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯
以類似於中間物424之方式，3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(700 mg，1.52 mmol，參見Synthesis 2007 , 第251-258頁,Org. Process Res. Dev. 2010 , 第168-173頁)與硫代氯甲酸O-苯酯(CAS號：1005-56-7，230 µL，1.7 mmol)及吡啶(810 µL)在THF (9.7 mL)中一起攪拌，得到標題化合物，其作為粗產物用於以下反應中。
中間物440 (3-{[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺甲醯基]胺基}-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(151 mg，253 µmol，中間物439)及(3-胺基-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：292606-35-0，103 mg，507 µmol)在DMF (1.7 mL)中攪拌，得到標題化合物(65.4 mg，產率35%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.68 min; MS (ESIneg): m/z = 702 [M+H]+ 。
中間物441 (3-{(Z/E)-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，(3-{[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺甲醯基]胺基}-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(63.0 mg，89.5 µmol，中間物440)及碘代甲烷(11 µL，180 µmol)在丙酮(570 µL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H]-
中間物442 (4-{[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺甲醯基]胺基}-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(151 mg，253 µmol，中間物439)及氯化3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁-1-銨(CAS號：1179359-61-5，121 mg，507 µmol)在DMF (1.7 mL，22 mmol)中與N,N-二異丙基乙胺(93 µL)一起攪拌，得到標題化合物(140 mg，產率75%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIneg): m/z = 702 [M+H]+ 。
中間物443 (4-{(Z/E)-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，(4-{[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺甲醯基]胺基}-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(138 mg，196 µmol，中間物442)及碘代甲烷(24 µL，390 µmol)在丙酮(1.3 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H]-
中間物444 {[1-({[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺甲醯基]胺基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(151 mg，253 µmol，中間物439)及{[1-(胺基甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(CAS號：1147109-42-9，102 mg，507 µmol)在DMF (1.7 mL)中攪拌，得到標題化合物(110 mg，產率59%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min; MS (ESIneg): m/z = 701 [M-H]-
中間物445 {[1-({(Z/E)-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)(甲基硫基)亞甲基]胺基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{[1-({[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺甲醯基]胺基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(107 mg，152 µmol，中間物444)及碘代甲烷(19 µL，300 µmol)在丙酮(980 µL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]-
中間物446 {4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯
將4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(900 mg，1.91 mmol，中間物21)溶解於THF (6.4 mL)及吡啶(6.4 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加硫代氯甲酸O-苯酯(CAS號：1005-56-7，210 µL，1.5 mmol)且使混合物升溫至室溫達2小時。在真空下移除溶劑，且粗產物在無純化之情況下用於以下轉化中。
中間物447 {3-[({4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(4.50 g，7.42 mmol，中間物446)及(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：75178-96-0，2.6 mL，15 mmol)在DMF (50 mL)中攪拌，得到標題化合物(2.22 g，產率44%)，其不經純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min; MS (ESipos): m/z = 686 [M+H]+
中間物448 (3-{(Z/E)-[{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}丙基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於中間物426之方式，{3-[({4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺甲醯基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(100 mg，146 µmol，中間物447)及碘代甲烷(18 µL，290 µmol)在丙酮(1.5 mL)中攪拌，得到標題化合物，其用作粗產物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H]-
中間物449 4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(20.5 g，43.5 mmol，中間物21)溶解於660 mL之甲醇與四氫呋喃之10:1混合物中，且添加二氯甲烷[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (1:1) (3.55 g，4.35 mmol)及三乙胺(15 mL，110 mmol)。系統用一氧化碳(× 3)吹掃，且最終壓力設定為12巴。在室溫下攪拌反應30分鐘，且壓力隨後設定為16.3巴。系統在100℃下攪拌36小時。接著過濾粗產物且蒸發溶劑。使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化剩餘殘餘物，得到標題化合物(14.45 g，產率74%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.096 (16.00), 0.804 (0.54), 0.825 (0.74), 0.845 (0.57), 3.539 (0.52), 3.559 (0.69), 3.579 (0.53), 3.772 (3.62), 5.675 (1.53), 5.784 (0.89), 6.375 (0.67), 6.402 (0.70), 6.479 (0.41), 6.493 (0.47), 8.192 (0.76), 8.206 (0.74), 8.382 (1.42)。
中間物450 4-{2,6-二氟-4-[(苯氧基羰基)胺基]苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
以類似於中間物424之方式，4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(3.00 g，6.67 mmol，BBUC9156-6)與含氯甲酸苯酯(CAS號：1885-14-9，1.7 mL，13 mmol)及THF (46 mL)之吡啶(22 mL)一起攪拌，得到標題化合物，其作為粗產物用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min; MS (ESIneg): m/z = 568 [M-H]-
中間物451 4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將4-{2,6-二氟-4-[(苯氧基羰基)胺基]苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(3.50 g，6.14 mmol，中間物450)及1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(CAS號：153209-97-3，746 mg，7.37 mmol)溶解於DMF (60 mL)中，且在密封微波小瓶中於氬氣下在60℃下攪拌，直至不可再藉由UPLC-MS偵測到起始物質。在真空下移除溶劑，且使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化殘餘物，得到標題化合物(2.25 g，產率64%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.097 (16.00), 0.806 (0.46), 0.826 (0.57), 0.847 (0.47), 1.235 (2.72), 3.295 (0.67), 3.310 (0.71), 3.545 (0.47), 3.565 (0.59), 3.585 (0.45), 3.778 (3.25), 4.202 (1.02), 4.216 (1.12), 4.379 (1.00), 4.393 (0.86), 5.686 (1.21), 6.527 (0.35), 6.540 (0.35), 6.712 (0.13), 6.727 (0.26), 6.742 (0.13), 7.376 (0.58), 7.403 (0.58), 8.204 (0.72), 8.218 (0.68), 8.417 (1.32), 9.028 (0.42)。
中間物452 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
將甲基-4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸酯(2.06 g，3.56 mmol，中間物451)溶解於甲醇(27 mL)及THF (70 mL)中，且添加氫氧化鋰水溶液(21 mL，1.0 M)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且用200 mL之1 M檸檬酸溶液淬滅。粗產物用水稀釋、用乙酸乙酯(× 2)萃取，且有機相用水及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑，且產物在後續反應中用作粗產物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 561 [M-H]-
中間物453 (+/-)-N'-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-{5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯肼
將(+/-)-4-(2,6-二氟-4-{5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(400 mg，640 µmol，中間物452)溶解於DMF (1.8 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL)。同時亦將乙醯肼(CAS號：1068-57-1，56.9 mg，768 µmol)於0.5 mL之DMF中溶液及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-N-嗎啉基-碳正離子六氟磷酸鹽(329 mg，768 µmol)於0.5 mL之DMF中之溶液添加至反應，且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著粗產物用水稀釋，且用乙酸乙酯(× 2)萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物經由二氧化矽過濾，且殘餘物不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H]+
中間物454 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
在氬氣下將(+/-)-N'-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-{5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯肼(250 mg，404 µmol，中間物453)、三苯基膦(159 mg，606 µmol)、三乙胺(560 µL)及四氯甲烷(97 µL，1.0 mmol)溶解於二氯甲烷(3.3 mL)中，且在50℃下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，且粗產物經二氧化矽過濾，且不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
中間物455 4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
將4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(890 mg，1.54 mmol，中間物451)溶解於甲醇(12 mL)及THF (30 mL)中，且添加氫氧化鋰水溶液(9.3 mL，1.0 M)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且用50 mL之1 M檸檬酸溶液淬滅。粗產物用水稀釋、用乙酸乙酯(× 2)萃取，且有機相用水及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑，且產物在後續反應中用作粗產物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 561 [M-H]-
中間物456 N-{4-[(3-[2-(環丙羰基)肼羰基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物453之方式，使4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(180 mg，320 µmol，中間物455)與環丙烷甲醯肼(CAS號：6952-93-8，38.4 mg，384 µmol)在存在N,N-二異丙基乙胺(130 µL)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-N-嗎啉基-碳正離子六氟磷酸鹽(164 mg，384 µmol)的情況下，在DMF (3.6 mL)中反應，得到標題化合物(87.5 mg，產率40%)，其經二氧化矽過濾且不經進一步純化即用於以下步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.082 (16.00), 0.697 (0.33), 0.704 (0.64), 0.708 (0.60), 0.716 (0.61), 0.721 (0.56), 0.724 (0.61), 0.745 (0.54), 0.826 (0.58), 0.846 (0.75), 0.866 (0.61), 1.666 (0.05), 1.679 (0.12), 1.685 (0.12), 1.697 (0.20), 1.710 (0.13), 1.715 (0.11), 1.729 (0.05), 3.296 (0.94), 3.311 (1.03), 3.551 (0.57), 3.570 (0.74), 3.590 (0.57), 4.202 (1.46), 4.216 (1.64), 4.377 (1.42), 4.392 (1.22), 5.694 (1.25), 6.525 (0.40), 6.539 (0.40), 6.702 (0.40), 7.376 (0.74), 7.403 (0.75), 8.208 (0.82), 8.222 (0.79), 8.251 (0.84), 9.005 (0.61), 10.072 (0.35), 10.080 (0.36), 10.455 (0.38), 10.463 (0.37)。
中間物457 N-(4-{[3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物454之方式，N-{4-[(3-[2-(環丙羰基)肼羰基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(85.0 mg，132 µmol，中間物456)、三苯基膦(51.9 mg，198 µmol)、三乙胺(180 µL)及四氯甲烷(32 µL，330 µmol)在二氯甲烷(1.1 mL)中反應，提供標題化合物(39.4 mg，產率43%)，其經二氧化矽過濾且不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.088 (16.00), 0.824 (0.51), 0.843 (0.62), 0.863 (0.52), 0.903 (0.12), 0.915 (0.46), 0.921 (0.43), 0.927 (0.43), 0.933 (0.44), 0.943 (0.17), 1.071 (0.17), 1.080 (0.43), 1.087 (0.37), 1.101 (0.44), 1.108 (0.37), 1.119 (0.13), 2.231 (0.07), 2.243 (0.14), 2.252 (0.16), 2.264 (0.28), 2.276 (0.15), 2.285 (0.14), 2.297 (0.06), 2.673 (0.15), 3.296 (0.74), 3.311 (0.79), 3.569 (0.51), 3.589 (0.60), 3.609 (0.47), 4.201 (1.09), 4.216 (1.23), 4.380 (1.08), 4.394 (0.93), 5.720 (1.23), 6.568 (0.38), 6.581 (0.37), 6.760 (0.14), 6.776 (0.25), 6.791 (0.12), 7.398 (0.61), 7.425 (0.62), 8.252 (0.73), 8.266 (0.67), 8.444 (1.31), 9.088 (0.38)。
中間物458 N-{4-[(3-[2-(環丁烷羰基)肼羰基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物453之方式，使4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(180 mg，320 µmol，中間物455)與環丁烷甲醯肼(CAS號：98069-56-8，43.8 mg，384 µmol)在存在N,N-二異丙基乙胺(130 µL)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-N-嗎啉基-碳正離子六氟磷酸鹽(164 mg，384 µmol)的情況下，在DMF (3.6 mL)中反應，得到標題化合物(129 mg，產率58%)，其經二氧化矽過濾且不經進一步純化用於以下步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]+
中間物459 N-(4-{[3-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物454之方式，N-{4-[(3-[2-(環丁烷羰基)肼羰基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(127 mg，193 µmol，中間物458)、三苯基膦(75.8 mg，289 µmol)、三乙胺(270 µL)及四氯甲烷(47 µL，480 µmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中反應，提供標題化合物(102 mg，產率74%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.084 (16.00), 0.829 (0.56), 0.849 (0.71), 0.870 (0.56), 1.232 (3.36), 1.796 (0.07), 1.824 (0.13), 1.834 (0.14), 1.845 (0.10), 1.857 (0.07), 1.977 (0.19), 1.998 (0.31), 2.021 (0.20), 2.026 (0.22), 2.048 (0.14), 2.069 (0.06), 2.083 (0.27), 2.214 (0.06), 2.237 (0.19), 2.266 (0.40), 2.287 (0.49), 2.307 (0.36), 2.318 (0.34), 2.322 (0.30), 2.327 (0.29), 2.337 (0.24), 3.292 (0.81), 3.307 (0.84), 3.580 (0.54), 3.601 (0.68), 3.621 (0.53), 3.747 (0.06), 3.770 (0.22), 3.789 (0.33), 3.810 (0.21), 3.831 (0.06), 4.199 (1.24), 4.214 (1.37), 4.375 (1.22), 4.390 (1.05), 5.736 (1.38), 6.602 (0.42), 6.616 (0.41), 6.718 (0.16), 6.734 (0.33), 6.749 (0.16), 7.386 (0.71), 7.413 (0.71), 8.271 (0.79), 8.285 (0.73), 8.477 (1.45), 9.034 (0.52)。
中間物460 N-{3,5-二氟-4-[(3-[2-(2-甲基丙醯基)肼羰基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物453之方式，使4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(111 mg，197 µmol，中間物455)與2-甲基丙烷醯肼(CAS號：3619-17-8，24.2 mg，237 µmol)在存在N,N-二異丙基乙胺(82 µL)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-N-嗎啉基-碳正離子六氟磷酸鹽(101 mg，237 µmol)的情況下，在DMF (2.2 mL)中反應，得到標題化合物(51.9 mg，產率37%)，其不經進一步純化即用於以下步驟中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+
中間物461 N-{3,5-二氟-4-[(3-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
以類似於中間物454之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[2-(2-甲基丙醯基)肼羰基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(50.0 mg，77.3 µmol，中間物460)、三苯基膦(30.4 mg，116 µmol)、三乙胺(110 µL)及四氯甲烷(19 µL，190 µmol)在二氯甲烷(630 µL)中反應，提供標題化合物(32.3 m，產率47%)，其經二氧化矽過濾且不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.094 (1.13), -0.086 (16.00), 0.828 (0.71), 0.848 (0.89), 0.868 (0.64), 1.232 (4.63), 1.252 (4.67), 1.270 (4.64), 3.216 (0.45), 3.293 (1.18), 3.308 (1.28), 3.577 (0.72), 3.597 (0.82), 3.618 (0.58), 4.199 (1.66), 4.214 (1.86), 4.376 (1.68), 4.391 (1.43), 5.732 (1.56), 6.583 (0.47), 6.597 (0.47), 6.745 (0.22), 6.760 (0.37), 6.774 (0.18), 7.384 (0.95), 7.411 (0.93), 8.263 (0.80), 8.277 (0.76), 8.464 (1.48), 9.063 (0.61)。
中間物462 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.77 g，6.57 mmol，中間物15)溶解於DMF (51 mL)中，且將N-碘丁二醯亞胺(1.55 g，6.90 mmol)添加至溶液中。使反應在室溫下進行4小時。此後，其用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，且用乙酸乙酯(× 3)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化原產物，得到標題化合物(3.13 g，產率86%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.095 (16.00), 0.799 (0.48), 0.819 (0.58), 0.839 (0.51), 3.510 (0.52), 3.530 (0.60), 3.551 (0.49), 5.611 (1.47), 6.632 (0.37), 6.646 (0.37), 7.925 (1.34), 8.195 (0.71), 8.208 (0.66), 8.411 (0.69), 8.430 (0.72)。
中間物463 3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
以類似於中間物380之方式，使4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12.7 g，23.3 mmol，中間物462)於THF/甲醇(110 mL/110 mL)中之溶液與氯化銨(6.22 g，116 mmol)及鐵(6.50 g，116 mmol)於水(220 mL)中之懸浮液在80℃下反應，得到標題化合物(12.8 g，產率100%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.089 (16.00), 0.797 (0.48), 0.818 (0.57), 0.838 (0.55), 3.496 (0.49), 3.516 (0.61), 3.537 (0.53), 5.579 (1.35), 5.810 (0.77), 6.354 (0.37), 6.367 (0.41), 6.380 (0.61), 6.406 (0.62), 7.816 (1.27), 8.135 (0.67), 8.149 (0.63)。
中間物464 {3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-亞胺基二碳酸二-第三丁酯
將3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(2.95 g，純度90%，5.13 mmol，中間物463)溶解於THF (48 mL)中且添加二-二碳酸第三丁酯(2.9 mL，13 mmol)及4-二甲胺基吡啶(62.7 mg，513 µmol)作為固體。在75℃下攪拌混合物3小時。反應用乙酸乙酯稀釋，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化粗材料，得到標題化合物(2.83 g，產率73%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 718 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.091 (14.60), 0.800 (0.47), 0.819 (0.59), 0.840 (0.48), 1.422 (16.00), 3.508 (0.46), 3.528 (0.56), 3.548 (0.45), 5.603 (1.21), 6.250 (0.34), 6.264 (0.33), 7.516 (0.66), 7.538 (0.67), 7.896 (1.20), 8.194 (0.62), 8.207 (0.59)。
中間物465 {4-[(3-[2-氰基乙烯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸第三丁酯(順式及反式異構體之混合物)
將{3,5-二氟-4-[(3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-亞胺基二碳酸二-第三丁酯(100 mg，139 µmol，中間物464)及丙烯腈(CAS號：107-13-1，11 µL，170 µmol)溶解於DMF (1.0 mL)中，且將碳酸氫鈉(14.0 mg，167 µmol)、氯化四丁基銨(46.5 mg，167 µmol)及乙酸鈀(II) (1.56 mg，6.97 µmol)添加至混合物中。將系統置於氬氣下且在100℃下攪拌隔夜。將反應用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾粗產物且蒸發溶劑。使用Biotage系統藉由矽膠層析過濾粗產物，得到作為順式及反式異構體之混合物之標題化合物(68.2 mg，產率72%)。
LC-MS異構體1 (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
LC-MS異構體2 (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.091 (16.00), -0.089 (8.80), 0.818 (0.54), 0.837 (0.69), 0.849 (0.41), 0.858 (0.56), 1.498 (7.85), 3.530 (0.42), 3.551 (0.53), 3.571 (0.45), 5.660 (1.35), 5.758 (0.57), 6.267 (0.55), 6.309 (0.59), 6.520 (0.32), 6.533 (0.33), 7.404 (0.57), 7.430 (0.57), 7.806 (0.46), 7.848 (0.49), 8.198 (0.61), 8.212 (0.61), 8.215 (0.35), 8.329 (0.78), 9.939 (0.38)。
中間物466 (4-{[3-(2-氰基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯
將{4-[(3-[2-氰基乙烯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基甲酸第三丁酯(順式及反式異構體之混合物，730 mg，1.35 mmol，中間物465)溶解於甲醇(10 mL)中，且添加鈀/木炭(71.6 mg，純度10%，67.3 µmol)。將反應置於氫氣氛圍(1 atm)下且在室溫下攪拌4小時。經矽藻土墊過濾粗產物，且溶劑在真空下移除得到(400 mg，產率55%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
中間物467 3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丙腈
將(4-{[3-(2-氰基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(580 mg，1.06 mmol，中間物466)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且置於氬氣下。逐滴添加三甲基矽烷基碘化物(170 µL，1.2 mmol)，且使混合物在室溫下攪拌隔夜。粗產物用二氯甲烷稀釋且用水(× 2)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。經由Biotage系統中之矽膠層析來純化剩餘殘餘物，得到標題化合物(270 mg，產率57%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.095 (16.00), 0.793 (0.54), 0.814 (0.68), 0.834 (0.57), 2.867 (0.36), 2.885 (0.92), 2.902 (0.52), 3.098 (0.38), 3.115 (0.67), 3.133 (0.32), 3.488 (0.54), 3.508 (0.65), 3.528 (0.53), 5.581 (1.48), 5.818 (0.88), 6.317 (0.38), 6.330 (0.39), 6.384 (0.69), 6.397 (0.08), 6.411 (0.71), 6.418 (0.18), 6.426 (0.08), 6.452 (0.02), 7.504 (0.85), 8.099 (0.70), 8.112 (0.67)。
中間物468 (4-{[3-(2-氰基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯
以類似於中間物22之方式，3-[4-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丙腈(270 mg，607 µmol，中間物467)與含氯甲酸苯酯(CAS號：1885-14-9，84 µL，670 µmol)及吡啶(5.4 mL)之THF (5.4 mL)一起攪拌，得到標題化合物，其作為粗產物用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+
中間物469 N-(4-{[3-(2-氰基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁烷-3-基]甲基}尿素
以類似於中間物381之方式，使含(4-{[3-(2-氰基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基甲酸苯酯(170 mg，301 µmol，中間物468)及1-[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲胺(CAS號：1539197-30-2，77.8 mg，602 µmol)之DMF (3 mL)反應，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於以下反應。
LC-MS (方法2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+
中間物470 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環戊基]甲基}硫代尿素
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(200 mg，356 µmol，中間物424)及[1-(胺基甲基)環戊基]甲醇(CAS號：2239-31-8，91.9 mg，712 µmol)在60℃下在DMF (3 mL)中攪拌，得到標題化合物(127 mg，產率60%)，其經二氧化矽過濾且直接用於下一轉化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+
中間物471 N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-7-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺
將N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環戊基]甲基}硫代尿素(127 mg，213 µmol，中間物470)溶解於THF (2 mL)中，且添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(44.8 mg，234 µmol)。在60℃下攪拌反應隔夜。接著蒸發溶劑，且經二氧化矽過濾粗產物。原產物直接用於以下轉化中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
中間物472 3-(甲氧基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷
將(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇(CAS號：3143-02-0，2.0 mL，20 mmol)溶解於THF (80 mL，1.0 mol)中，置於氬氣下且冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(862 mg，純度60%，21.5 mmol)，且攪拌所得懸浮液30 min。逐滴添加碘甲烷(1.3 mL，21 mmol)，移除冰物料且經2 h使溫度上升。反應用水淬滅，且用己烷(× 2)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾，且在真空下移除溶劑，得到標題化合物(2.10 g，產率83%)。
1 H-NMR (400 MHz,氯仿-d) δ [ppm]: 1.32 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.52 (d, 2H)。
中間物473 (+/-)-2-[(苯甲基胺基)甲基]-3-甲氧基-2-甲基丙-1-醇
將3-(甲氧基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(2.10 g，16.3 mmol，中間物472)及苯甲胺(5.3 mL，49 mmol)溶解於乙腈(63 mL)中，且添加氯化鋯(IV) (3.79 g，16.3 mmol)。反應在室溫下攪拌達3小時，過濾且在真空下濃縮。殘餘物經二氧化矽過濾，得到標題化合物(513 mg，產率14%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.78 (s, 3H), 2.36 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.31 (m, 5H)。
中間物474 (+/-)-2-(胺基甲基)-3-甲氧基-2-甲基丙-1-醇
將(+/-)-2-[(苯甲基胺基)甲基]-3-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(510 mg，2.28 mmol，中間物473)溶解於DMF (5.3 mL)中，且添加鈀/木炭(48.6 mg，純度10%，457 µmol)。將反應置於氫氣氛圍(1 atm)下且在室溫下攪拌100小時。粗產物經矽藻土墊過濾，且以DMF溶液形式用於以下轉化中。
中間物475 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-甲氧基-2-甲基丙基]硫代尿素
以類似於中間物425之方式，{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(250 mg，311 µmol，中間物424)及2-(胺基甲基)-3-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(1.8 mL，0.21 M，370 µmol，中間物474)在60℃下在DMF (4.0 mL)中攪拌，得到標題化合物(143 mg，產率73%)，其經二氧化矽過濾且直接用於下一轉化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
中間物476 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
將(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[2-(羥甲基)-3-甲氧基-2-甲基丙基]硫代尿素(140 mg，210 µmol，中間物475)溶解於四氫呋喃(1.0 mL)中，且添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(44.2 mg，231 µmol)。在60℃下攪拌反應隔夜。接著蒸發溶劑，且經二氧化矽過濾粗產物。原產物直接用於以下轉化中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min; MS (ESIneg): m/z = 565 [M-H]-
中間物477 4-甲基苯-1-磺酸(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲酯
將(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇(CAS號：3143-02-0，2.0 mL，20 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且冷卻至0℃。添加三乙胺(3.0 mL，22 mmol)、4-二甲胺基吡啶(239 mg，1.96 mmol)及4-甲基苯-1-磺醯基氯化物(4.11 g，21.5 mmol)，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應隔夜。接著粗產物用二氯甲烷稀釋，且用2 M HCl溶液處理。將有機相分離，且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.26 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)。
中間物478 3-甲基-3-{[(丙-2-基)氧基]甲基}氧雜環丁烷
將4-甲基苯-1-磺酸(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲酯(3.21 g，12.5 mmol，中間物477)溶解於DMF (46 mL)中，置於氬氣下且冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(2.00 g，純度60%，50.1 mmol)，且攪拌所得懸浮液30 min。逐滴添加丙-2-醇(3.8 mL，50 mmol)，移除冰物料，且將反應加熱至50℃隔夜。反應用水淬滅，且用己烷(× 2)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾，且在真空下移除溶劑，得到標題化合物(1.42 g，產率78%)。
1 H-NMR (400 MHz,氯仿-d) δ [ppm]: 1.16 (d, 6H), 1.30 (s, 3H), 3.57 (h, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.50 (d, 2H)。
中間物479 (+/-)-2-[(苯甲基胺基)甲基]-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙-1-醇
將3-甲基-3-{[(丙-2-基)氧基]甲基}氧雜環丁烷(1.42 g，9.85 mmol，中間物478)及苯甲胺(3.2 mL，30 mmol)溶解於乙腈(38 mL)中，且添加氯化鋯(IV) (2.29 g，9.85 mmol)。反應在室溫下攪拌達3小時，過濾且在真空下濃縮。殘餘物經二氧化矽過濾，得到標題化合物(1.56 g，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz,氯仿-d) δ [ppm]: 0.91 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.73 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 4H), 3.47 (h, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H)。
中間物480 (+/-)-2-(胺基甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙-1-醇
將(+/-)-2-[(苯甲基胺基)甲基]-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙-1-醇(1.56 g，6.19 mmol，中間物479)溶解於DMF (14 mL)中，且添加鈀/木炭(132 mg，純度10%，1.24 mmol)。將反應置於氫氣氛圍(1 atm)下且在室溫下攪拌56小時。粗產物經矽藻土墊過濾，且以DMF溶液形式用於以下轉化中。
中間物481 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素
以類似於中間物425之方式，在60℃下將{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}硫代胺基甲酸O-苯酯(146 mg，260 µmol，中間物424)及2-(胺基甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙-1-醇(780 µL，0.40 M，310 µmol，中間物480)在存在三乙胺(36 µL)的情況下，在DMF (3.3 mL)中攪拌，得到標題化合物(174 mg，產率75%)，其經二氧化矽過濾，且直接用於下一轉化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
中間物482 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素
將N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素(174 mg，194 µmol，中間物481)溶解於二氯甲烷(6.2 mL)中，且添加三氟乙酸(640 µL，8.3 mmol)。反應在60℃下攪拌隔夜。添加5 mL之乙腈及2 mL之33%氨水溶液，且攪拌粗產物1小時。部分蒸發乙腈，用乙酸乙酯萃取所得粗產物。有機層用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
中間物483 4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將3-溴-4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.35 g，4.70 mmol，中間物16)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(CAS號：126726-62-3，987 mg，5.87 mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II) (344 mg，470 µmol)及碳酸鉀(1.95 g，14.1 mmol)在脫氣水/四氫呋喃(分別為30 m及70 mL)中合併，置於氬氣下且在75℃下攪拌5小時。蒸發有機溶劑，且用乙酸乙酯(× 2)萃取水。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，且使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化剩餘殘餘物，得到標題化合物(1.60 g，產率74%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.107 (1.48), -0.103 (0.34), -0.101 (0.53), -0.093 (16.00), -0.086 (0.46), 0.808 (0.46), 0.828 (0.52), 0.848 (0.46), 2.168 (1.51), 3.528 (0.47), 3.548 (0.53), 3.568 (0.44), 5.083 (0.25), 5.086 (0.32), 5.088 (0.33), 5.092 (0.26), 5.397 (0.33), 5.401 (0.32), 5.403 (0.30), 5.634 (1.29), 6.584 (0.32), 6.598 (0.32), 7.746 (1.03), 8.161 (0.64), 8.174 (0.63), 8.403 (0.65), 8.422 (0.69)。
中間物484 3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺
將4-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.60 g，3.47 mmol，中間物483)溶解於乙醇(90 mL)及四氫呋喃(10 mL)中, 添加鈀/木炭(369 mg，純度10%，347 µmol)，且將系統置於氫氣氛圍(1 atm)下且在室溫下攪拌4小時。接著經矽藻土過濾混合物，在真空下移除溶劑且使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化殘餘物，得到標題化合物(1.04 g，產率69%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.097 (16.00), 0.781 (0.49), 0.801 (0.57), 0.821 (0.51), 1.304 (2.89), 1.321 (2.93), 3.478 (0.51), 3.499 (0.59), 3.519 (0.48), 5.554 (1.43), 5.792 (0.77), 6.258 (0.37), 6.272 (0.36), 6.376 (0.61), 6.403 (0.63), 6.409 (0.13), 6.418 (0.06), 6.440 (0.01), 7.302 (0.74), 7.304 (0.75), 8.048 (0.72), 8.062 (0.67)。
中間物485 (3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯
以類似於中間物424之方式，3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺(250 mg，577 µmol，中間物484)與硫代氯甲酸O-苯酯(CAS號：1005-56-7，88 µL，630 µmol)及吡啶(400 µL)在THF (6.0 mL)中一起攪拌，得到標題化合物，其在以下反應中用作粗產物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.75 min; MS (ESIneg): m/z = 568 [M-H]-
中間物486 (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素
以類似於中間物425之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)硫代胺基甲酸O-苯酯(180 mg，316 µmol，中間物485)及2-(胺基甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙-1-醇(950 µL，0.40 M，380 µmol，中間物480)在60℃下在DMF (4.1 mL)中攪拌，得到標題化合物(200 mg，產率86%)，其經二氧化矽過濾且直接用於下一轉化。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIneg): m/z = 635 [M-H]-
中間物487 (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素
將(+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素(199 mg，272 µmol，中間物486)溶解於二氯甲烷(8.7 mL)中，且添加三氟乙酸(900 µL，12 mmol)。反應在60℃下攪拌隔夜。添加5 mL之乙腈及2 mL之33%氨水溶液，且攪拌粗產物1小時。部分蒸發乙腈，用乙酸乙酯萃取所得粗產物。有機層用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物不經進一步純化即用於以下反應中。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+ 。
中間物488 (2-氟吡啶-3-基)[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮
在N2下在-78℃下向2-氟吡啶(1.9 g，19.6 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (1 M，25 mL，新近製備)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著添加N-甲氧基-N-甲基-1 (三氟甲基)環丙烷甲醯胺(3.8 g，19.3 mmol，如Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (3),第576-580頁中所描述製備)。將混合物升溫至15℃且攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5:1)指示反應完成。藉由添加氯化銨之飽和水溶液(50 mL)淬滅混合物。混合物用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用鹽水(100 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯= 100:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2-氟吡啶-3-基)(1-(三氟甲基)環丙基)甲酮(2.4 g，產率53%)。
1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 1.65-1.54 (m, 4H), 7.31 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H)。
中間物489 2-氟-3-{2-[1-(三氟甲基)環丙基]環氧乙烷-2-基}吡啶
一次性在15℃下將NaH (900 mg，22.50 mmol，純度60%)添加至DMSO (40 mL)中。將混合物加熱至65℃持續1小時。接著將混合物冷卻至15℃，且添加三甲基氧化鋶碘(4.80 g，21.81 mmol)。在15℃下攪拌混合物1小時。接著添加(2-氟吡啶-3-基)[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮(2.4 g，10.3 mmol，中間物488)。將混合物在15℃下再攪拌13小時。LC-MS指示反應完成。用水(100 mL)緩慢淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取懸浮液。用鹽水(100 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮，得到2-氟-3-(2-(1-(三氟甲基)環丙基)環氧乙烷-2-基)吡啶，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法9): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+
中間物490 3-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇
在10℃下向2-氟-3-{2-[1-(三氟甲基)環丙基]環氧乙烷-2-基}吡啶(2.4 g，9.7 mmol，中間物489)於THF (12 mL)中之溶液中添加NH3 ·H2 O水溶液(50 mL，364 mmol，純度28%)。在60℃下攪拌混合物32小時。LC-MS指示反應完成。將混合物傾入水(50 mL)中。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取懸浮液。用鹽水(50 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250 × 50 mm × 10 um；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：20%-45%，26 MIN，78% min)來純化殘餘物，得到溶液，在30℃下藉由旋轉式蒸發器在真空中將該溶液濃縮至100 mL。所形成固體藉由過濾收集，且在真空中乾燥，得到第一批呈白色固體狀之3-(1-(三氟甲基)環丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇(1.0 g，產率42%)。凍乾濾液，得到第二批呈白色固體狀之3-(1-(三氟甲基)環丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇(200 mg，產率8%)。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ = 0.92-0.88 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H)。
19 F NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ = -62
LC-MS (方法10): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+
中間物491 3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在氮氣氛圍下在0℃下向3-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇(45 g，158 mmol，純度86%，中間物490)及吡啶(25 mL，310 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之混合物中逐滴添加亞硫醯氯(22 mL，303 mmol)。在15℃下攪拌混合物12小時。將混合物傾入冰水(500 mL)中，且用10%氫氧化鈉水溶液中和至pH = 5 ~ 6。用二氯甲烷(300 mL × 2)萃取水相。用鹽水(300 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮。藉由矽膠層析(1000目矽膠，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35 g，產率98%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.17-1.14 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 12.41 (s, 1H)。
中間物492 3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
在0℃下向3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35 g，155 mmol，中間物491)於二氯甲烷(350 mL)中之溶液中逐份添加間氯過氧苯甲酸(47 g，232 mmol，純度85%)。在15℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物，且將濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液(300 mL × 2)、鹽水(300 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於甲基第三-丁基醚(50 mL)中且攪拌30 min。過濾懸浮液，且將濾餅用甲基第三-丁基醚(20 mL × 2)洗滌，且藉由在真空中乾燥，得到所需標題化合物，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.13 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.62 (s, 1H)。
中間物493 4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
在0℃下向3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(37 g，粗產物，中間物492)於三氟乙酸(400 mL)中之溶液中逐滴添加硝酸(30 g，309 mmol，純度65%)。使混合物升溫至15℃且攪拌14小時。接著在0℃下添加額外的硝酸(14 g，222 mmol，純度65%)，在15℃下再攪拌混合物14小時。將混合物傾入水(800 mL)中且攪拌10 min。用二氯甲烷(300 mL × 3)萃取水相。用鹽水(300 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮，得到所需標題化合物，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ =1.42-1.37 (m, 4H), 7.95-7.90 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 13.49 (s, 1H)。
中間物494 6-氯-4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在氮氣下在0℃下向4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(60 g，粗產物，中間物493)於THF (600 mL)中之溶液中一次性添加六甲基二矽氮烷(25 mL，119 mmol)。接著逐滴添加2,2,2-三氯乙醯基氯化物(30 mL，269 mmol)。使混合物升溫至15℃且攪拌12小時。將混合物傾入冰水(1 L)中且攪拌30 min。用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取水相。用碳酸氫鈉飽和水溶液(500 mL × 2)及鹽水(500 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，石油醚:乙酸乙酯= 100:1至10:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需標題化合物(35 g，純度57%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.39-1.30 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (d, 1H)。
中間物495 6-氯-4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在15℃下向6-氯-4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35 g，65 mmol，純度57%，中間物494)於DMF (350 mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基-乙胺(24 mL，138 mmol)。在15℃下攪拌混合物10 min，接著添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(15 mL，85 mmol)。在15℃下攪拌混合物20 min。將混合物傾入冰水(1 L)中。用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取水相。用鹽水(500 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由旋轉式蒸發器在真空中濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，石油醚至石油醚:乙酸乙酯= 50:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需標題化合物(25 g，產率46.6%，純度53%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.12 (s, 9H), 0.86-0.79 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 3.55 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。
中間物496 4-[(6-氯-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺
在氮氣氛圍下在15℃下向含6-氯-4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20 g，24 mmol，純度53%，中間物495)及4-胺基-2,6-二氟-苯酚(5.29 g，36.5 mmol，CAS號[126058-97-7])之DMSO (200 mL)中添加碳酸鉀(10.07 g，72.86 mmol)。將混合物加熱至50℃且攪拌2小時。冷卻至室溫後，使用5 g之6-氯-4-硝基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶((中間物495)將反應混合物與另一第二相同反應混合物合併。將經合併之反應混合物傾入冰水(500 mL)中。用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取水相。用鹽水(500 mL × 2)洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由蒸發器在真空中濃縮。藉由矽膠層析(100-200目矽膠，石油醚:乙酸乙酯= 30:1至10:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需標題化合物(9 g，純度86%)。同時，回收呈黃色油狀之6-氯-4-硝基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5 g，純度68%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = -0.11 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.37-1.36 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)。
中間物497 3,5-二氟-4-[(3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺
在氮氣氛圍下向含4-[(6-氯-3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺(9 g，純度86%及3 g，粗產物，中間物496)之THF (200 mL)中添加鈀/木炭(2 g，純度10%，含有50%水)及三乙胺(10 mL，71.9 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃數次。在氫氣(15 psi)下於45℃下攪拌混合物36小時。經矽藻土 墊過濾混合物且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (200 mL)中，且添加鈀/木炭(2 g，純度10%，含有50%水)。在氫氣(15 psi)下於45℃下攪拌混合物60小時。經矽藻土 墊過濾混合物，且用乙醇(100 × 2 mL)洗滌濾餅。藉由蒸發器在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(0-10%之含乙酸乙酯之石油醚)來純化殘餘物，得到呈褐色油狀之所需標題化合物(9 g，含有溶劑殘餘物)。藉由溶解於乙腈(200 mL)中將此產物與第二批產物(3 g，含有溶劑殘餘物)合併。添加水(100 mL)。藉由在真空中蒸發將溶液濃縮至約150 mL。凍乾殘餘物，得到呈白色固體狀之所需標題化合物(10.2 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ = -0.11 (s, 9H), 0.82-0.78 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 5.59 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.42-6.34 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)。
19 F NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = -69, -129。
中間物498 N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素
將3,5-二氟-4-[(3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺(100 mg，200 µmol，中間物497)溶解於二氯甲烷(1.7 mL)中，且添加3-(異氰酸酯基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(CAS號：1260665-88-0，50.9 mg，400 µmol)及吡啶(1.8 mL)。在60℃下在封閉微波小瓶中攪拌混合物。用甲苯稀釋粗產物且蒸發溶劑。使用Biotage系統藉由矽膠層析來純化所得殘餘物，得到標題化合物(127 mg，產率96%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 628 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [ppm]: -0.06 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 4.52 (d, 2H), 5.21 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H)。
實驗部分 - 實例 以下實例描述本發明之實施例，而非將本發明僅限於此等實例。
實例1 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素(151 mg，264 µmol，中間物2於二氯甲烷(3.6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.8 mL，23 mmol)，且在室溫下攪拌此混合物3小時。將反應混合物謹慎地傾入碳酸氫鈉水溶液中。此水相用乙酸乙酯萃取兩次。接著用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且接著在過濾後在真空中蒸發至乾。經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%甲醇)純化所獲粗產物，得到油，其用5 mL二氯甲烷處理。在室溫下攪拌一小時之後，藉由過濾獲得固體。接著將61 mg粗產物溶解於乙酸乙酯中，且用碳酸氫鈉水溶液、接著用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在過濾及在真空中蒸發至乾之後，吾等獲得34.8 mg (純度95%，產率28%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.13 (br s, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 4H), 4.07 (br d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.76 (br s, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 8.05 - 8.09 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H)。
實例2 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(178 mg，303 µmol，中間物3於二氯甲烷(3.2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.6 mL，21 mmol)，且在室溫下攪拌此混合物3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用碳酸氫鈉水溶液、接著水、鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且在過濾之後在真空中蒸發至乾。經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%甲醇)純化所獲粗產物，得到產物，其經由製備型HPLC (方法1)最終純化，得到29.2 mg (純度95%，產率25.5%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.01 (br d, 1H), 3.15 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.87 (br d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.83 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.31 - 7.71 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H)。
實例3 (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈
向1-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)尿素(131 mg，219 µmol，中間物4)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL，20 mmol)，且在室溫下攪拌此混合物3小時。將反應混合物謹慎地傾入水中，且使用碳酸氫鈉水溶液中和。將此混合物用乙酸乙酯萃取三次，且接著用鹽水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在過濾之後在真空中蒸發至乾。經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%甲醇)來純化所獲粗產物，得到48.1 mg (純度90%，產率42%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.62 - 3.69 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 6.46 - 6.49 (m, 1H), 7.57 (br d, 2H), 8.10 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.36 (br s, 1H), 12.58 - 12.68 (m, 1H)。
實例4 (+/-)-{5-(二氟甲基)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例3之方式，1-{[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}-3-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)尿素(126 mg，202 µmol，中間產物5)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統純化之後，吾等獲得45.5 mg (純度95%，產率43%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.31 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.49 (br d, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.20 (br s, 1H), 6.12 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.54 (br s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.16 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H)。
實例5 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-異丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例3之方式，(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸[3-(丙-2-基)氮雜環丁-3-基]甲酯(131 mg，212 µmol，中間物6)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統純化之後，吾等獲得42.3 mg (純度90%，產率37%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.78 (dt, 1H), 3.04 - 3.23 (m, 2H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.30 - 7.76 (m, 2H), 8.07 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.06 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H)。
實例6 (+/-)-2-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3,3-二甲基氧雜環丁-2-基)甲基]尿素(169 mg，281 µmol，中間物7)於二氯甲烷(3.8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.9 mL，25 mmol)，且在室溫下攪拌此混合物3小時。將反應混合物謹慎地傾入碳酸氫鈉水溶液中。此水相用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機相，用經由疏水性過濾器乾燥，且在真空中蒸發至乾。
經由Biotage層析系統(11 g snap KP-NH管柱，己烷/ 0 - 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/ 0 - 100%乙醇)純化所獲粗產物，得到62.2 mg (純度90%，產率42%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.92 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 3.31 - 3.41 (m, 2H), 3.59 - 3.79 (m, 2H), 4.54 (br t, 1H), 4.62 (br t, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.28 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 12.44 (br s, 1H)。
實例7 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-基}甲醇
以類似於實例3之方式，1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-氧雜環丁-3-基尿素(92.0 mg，165 µmol，中間物8)與三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)在二氯甲烷(2.3 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，吾等獲得38.9 mg (純度90%，產率50%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 12.36 (br s, 1H)。
實例8 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例3之方式，1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(129 mg，218 µmol，中間物9)與三氟乙酸(1.5 mL，19 mmol)在二氯甲烷(3.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，吾等獲得82.5 mg (純度97%，產率80%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.37 - 3.67 (m, 4H), 4.22 - 4.36 (m, 2H), 5.25 (br t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.23 (br s, 1H), 12.62 (s, 1H)。
實例9 (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲醯胺
以類似於實例2之方式，3-{[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺甲醯基]胺基}氧雜環丁烷-3-甲醯胺(66.6 mg，111 µmol，中間物10)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。
在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法1)吾等獲得38.3 mg (純度92%，產率68%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.51 - 3.62 (m, 2H), 4.26 (br d, 1H), 4.34 (br d, 1H), 5.00 (br s, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 8.11 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.87 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H)。
實例10 (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-醇
以類似於實例2之方式，1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(196 mg，333 µmol，中間物11)與三氟乙酸(2.3 mL，30 mmol)在二氯甲烷(4.6 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法1)吾等獲得24.1 mg (純度93%，產率15%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.10 (br d, 1H), 3.41 (br d, 1H), 3.45 - 3.62 (m, 3H), 3.91 (br d, 1H), 4.13 (br d, 1H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.45 (br s, 2H), 8.10 (br s, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 1H), 12.61 (br s, 1H)。
實例11 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例3之方式，1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(124 mg，192 µmol，中間物12)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，吾等獲得45.2 mg (純度95%，產率43%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.53 - 3.73 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.92 (br s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.40 - 7.70 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H)。
實例12 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例2之方式，(+/-)-1-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(79.5 mg，136 µmol，中間物13)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法1)吾等獲得34.4 mg (純度90%，產率50%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.65 (br s, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 4.05 (br t, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.20 - 7.76 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.02 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H)。
實例13 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，1-(4-{[3-(4-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(64.0 mg，103 µmol，中間物20)與三氟乙酸(0.7 mL，9.1 mmol)在二氯甲烷(1.4 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法1)吾等獲得16.5 mg (純度93%，產率30%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.00 (br d, 1H), 3.12 - 3.29 (m, 2H), 3.88 (br d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.82 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.80 - 7.91 (m, 5H), 8.13 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.35 (br s, 1H)。
實例14 (+/-)-[2-({4-[(3-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇
粗1-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素(120 mg，206 µmol，中間物23)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液用三氟乙酸(20當量，320 µL，4.1 mmol)在室溫下處理隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經歷製備型HPLC，得到標題化合物(22 mg，22%)。
LC-MS (方法3): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 453/455 [M+H]+ (Br同位素模式)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 2.03 (br s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 3H), 4.05 (t, 1H), 4.31 (ddd, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.35 - 7.63 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 12.19 (br s, 1H)。
實例15 (+/-)-[2-({4-[(3-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇
粗1-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(227 mg，380 µmol，中間物24)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液用三氟乙酸(20當量，590 µL，7.6 mmol)在室溫下處理隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經歷製備型HPLC，得到標題化合物(66 mg，34%)。
LC-MS (方法3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 467/469 [M+H]+ (Br同位素模式)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 0.90 (s, 3H), 3.01 (d, 1H), 3.20 - 3.35 (m, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 12.18 (br s, 1H)。
實例16 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
粗1-{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素(318 mg，600 µmol，中間物29)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液用三氟乙酸(40當量，1.8 mL，24 mmol)處理在室溫下隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經歷製備型HPLC，得到標題化合物(26 mg，10%)。
LC-MS (方法3): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ 。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 2.04 (br s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 4.06 (t, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.38 - 7.74 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 12.39 (br s, 1H)。
實例17 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
粗1-{4-[(3-氰基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(334 mg，615 µmol，中間物30)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液用三氟乙酸(40當量，1.9 mL，25 mmol)在室溫下處理隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經歷製備型HPLC，得到標題化合物(72 mg，26%)。
LC-MS (方法3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ 。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 0.91 (s, 3H), 3.00 - 3.03 (m, 1H), 3.20 - 3.35 (m, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.83 (br s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.58 (mc , 2H), 8.22 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 12.95 (br s, 1H)。
實例18 (+/-)-[2-({4-[(3-環丙基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇
粗1-{4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(303 mg，0.5 mmol，中間物34)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液用三氟乙酸(40當量，1.7 mL，22 mmol)在室溫下處理5天。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經歷製備型HPLC，得到標題化合物(14 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ 。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 0.61 - 0.64 (m, 2H), 0.81 - 0.85 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 2.14 - 2.20 (m, 1H), 2.99 - 3.03 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.83 (br s, 1H), 6.19 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.64 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 11.44 (d, 1H)。
實例19 (+/-)-[2-({4-[(3-環丙基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇
粗1-{4-[(3-環丙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(305 mg，0.5 mmol，中間物35)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液用三氟乙酸(40當量，1.7 mL，22 mmol)在室溫下處理5天。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經歷製備型HPLC，得到標題化合物(22 mg)。
LC-MS (方法3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+ 。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 0.61 - 0.64 (m, 2H), 0.81 - 0.85 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 1H), 3.39 - 3.66 (m, 4H), 4.23 - 4.32 (m, 2H), 5.25 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 9.21 (br s, 1H), 11.45 (d, 1H)。
實例20 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基-3-噻吩基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基噻吩-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(177 mg，純度90%，259 µmol，中間物38)溶解於二氯甲烷(8.3 mL)中，且添加三氟乙酸(860 µL，11 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析(55 g SNAP-NH管柱，二氯甲烷/ 0-8%甲醇) 來純化殘餘物，得到標題化合物(105 mg，產率79%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 483 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 - 3.33 (m, 3 H) 3.81 - 3.93 (m, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 4.68 - 4.96 (m, 1 H) 6.15 - 6.33 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.60 (br s, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.98 (br s, 1 H) 11.91 - 12.09 (m, 1 H)。
實例21 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈
將1-(4-{[3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，230 µmol，中間物41)溶解於二氯甲烷(7.4 mL)中，且添加三氟乙酸(760 µL，9.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(71.4 mg，產率57%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.91 (s, 3 H) 2.92 - 3.07 (m, 1 H) 3.11 - 3.31 (m, 3 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 6.38 (d, 1 H) 7.42 (br s, 2 H) 7.82 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.44 (d, 1 H) 8.74 (d, 1 H) 9.12 (br s, 1 H) 12.27 (d,J =1.00 Hz, 1 H)。
實例22 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將1-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(102 mg，純度80%，130 µmol，中間物44)溶解於二氯甲烷(4.2 mL)中，且添加三氟乙酸(430 µL，5.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由急驟層析(25 g SiO2 SNAP-Ultra管柱，二氯甲烷/ 0-30%甲醇)來純化且浸煮於醚中，得到標題化合物(41.1 mg，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 3.06 (d, 1 H) 3.27 (d, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.01 - 4.33 (m, 2 H) 4.89 - 5.11 (m, 1 H) 6.30 - 6.39 (m, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 7.26 - 7.50 (m, 2 H) 7.67 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.44 (d, 1 H) 8.88 - 10.73 (m, 1 H) 12.02 - 12.26 (m, 1 H)。
實例23 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(20.0 mg，32.6 µmol，中間物47)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中，且添加三氟乙酸(110 µL，1.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(2 mL)及33%氨溶液(1.0 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物用二乙醚浸煮，且過濾及乾燥固體，得到標題化合物(11.3 mg，產率68%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.94 (br s, 3 H) 1.24 (br s, 1 H) 2.85 (br s, 5 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 - 3.83 (m, 1 H) 3.84 - 4.07 (m, 2 H) 4.09 - 4.31 (m, 1 H) 4.78 - 5.06 (m, 1 H) 6.06 - 6.20 (m, 1 H) 6.33 (d, 1 H) 7.30 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 9.55 - 9.88 (m, 1 H) 11.93 - 12.18 (m, 1 H)。
實例24 (+/-)-1-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮
將1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-丙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(122 mg，純度80%，149 µmol，中間物52)溶解於二氯甲烷(4.8 mL)中，且添加三氟乙酸(490 µL，6.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由急驟層析(25 g SiO2 SNA-Ultra管柱，二氯甲烷/ 0-50%甲醇)來純化且用二乙醚浸煮，過濾且乾燥，得到標題化合物(49.5 mg，產率60%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 0.98 (q, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 3.04 (d, 1 H) 3.24 (d, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.93 - 4.13 (m, 3 H) 4.15 - 4.28 (m, 1 H) 4.79 - 5.05 (m, 1 H) 6.03 - 6.15 (m, 1 H) 6.21 - 6.32 (m, 1 H) 7.20 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 8.44 - 10.35 (m, 1 H) 11.69 - 12.06 (m, 1 H)。
實例25 (+/-)-{2-[(4-{[3-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯(166 mg，純度90%，206 µmol，中間物55)溶解於二氯甲烷(6.6 mL)中，且添加三氟乙酸(680 µL，8.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入1 M NaOH溶液上，且攪拌1小時，接著將其用二氯甲烷(× 3)萃取。用鹽水(× 1)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。
在真空下移除溶劑，且用乙腈(5 mL)及28%氨溶液(2.5 mL)音波處理殘餘物5分鐘，添加甲苯且再次乾燥混合物。用乙腈音波處理殘餘物且過濾固體，得到標題化合物(19.2 mg，產率18%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.91 (s, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.63 (d, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.33 (d, 1 H) 3.88 (d, 1 H) 4.07 (d, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.43 (d, 1 H) 7.36 (br d, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 8.34 (s, 2 H) 12.01 (br s, 1 H)。
實例26 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
將1-(4-{[3-(2-氰基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(68.0 mg，純度80%，87.6 µmol，中間物58)溶解於二氯甲烷(2.8 mL)中，且添加三氟乙酸(290 µL，3.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物用二乙醚及二氯甲烷浸煮，且過濾固體且藉由急驟層析及製備型TLC (20 × 20 cm二氧化矽盤，二氯甲烷/85-15%甲醇)來純化，得到(+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈(實例26，6.40 mg，產率14%)及(+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(實例27，12.4 mg，產率26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87 - 0.92 (m, 3 H) 1.26 (br s, 1H) 2.92 - 3.10 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.88 (br d, 1 H) 4.06 (br d, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 6.45 (d, 1 H) 7.26 - 7.74 (m, 2 H) 8.04 (dd, 1 H) 8.14 - 8.24 (m, 2 H) 8.31 (d, 1 H) 8.68 (d, 1 H) 8.82 - 9.28 (m, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)。
實例27 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺
化合物製備為實例26之合成之副產物(針對實驗細節，參見實例26)。
LC-MS (方法4): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3 H) 1.24 (br s, 1 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 4.06 (br d, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 6.39 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.57 (br s, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 8.05 (d, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.98 (br s, 1 H) 12.41 (d, 1 H)。
實例28 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈
將1-(4-{[3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(75.0 mg，118 µmol，中間物61)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，且添加三氟乙酸(520 µL，6.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。
殘餘物用二乙醚及二氯甲烷浸煮，且過濾固體且 藉由急驟層析及製備型TLC (20 × 20 cm二氧化矽盤)來純化，得到標題化合物(27.6 mg，產率44%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.91 (s, 3 H) 1.24 (br s, 1 H) 2.96 - 3.08 (m, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.90 (br d, 1 H) 4.08 (br d, 1 H) 4.78 - 4.91 (m, 1 H) 6.33 - 6.41 (m, 1 H) 7.24 - 7.50 (m, 1 H) 7.57 (t, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 2 H) 8.77 - 9.35 (m, 1 H) 12.20 - 12.39 (m, 1 H)。
實例29 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈
將1-(4-{[3-(3-氰基-5-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(92.0 mg，144 µmol，中間物64)溶解於二氯甲烷(5.3 mL)中且添加三氟乙酸(560 µL，7.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型TLC (20 × 20 cm二氧化矽盤)純化殘餘物，得到標題化合物(8.30 mg，產率11%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3 H) 1.23 (s, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 3.89 (d, 1 H) 4.07 (d, 1 H) 4.78 - 4.89 (m, 1 H) 6.40 (d, 1 H) 7.22 - 7.54 (m, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.74 - 9.41 (m, 1 H) 12.14 - 12.59 (m, 1 H)。
實例30 (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，0.27 mmol，中間物66)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(55 mg，經兩步驟48%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6,在80℃下量測) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 3.01 (br d, 1 H), 3.24 (br d, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 4.59 (br s, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.36 (br s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.72 (br s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H)
實例31 (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-(氧雜環丁-3-基甲基)尿素(145 mg，0.27 mmol，中間物67)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol). 在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(44 mg，經兩步驟38%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 (br s, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 3 H), 4.05 (br t, 1 H), 4.28 - 4.34 (m, 1 H), 4.77 (br s, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 7.54 (br s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 11.99 - 12.20 (m, 1 H)
實例32 (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向1-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，0.27 mmol，中間物68)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(40 mg，經兩步驟34%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.38 - 3.67 (m, 4 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 5.25 (br t, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.53 - 7.71 (m, 3 H), 8.09 (d, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 12.11 (br s, 1 H)
實例33 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(90 mg，0.14 mmol，中間物74)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.53 mL，6.9 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(20 mg，經兩步驟25%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 3.05 (br d, 1 H), 3.24 - 3.38 (m, 4 H), 4.03 (br d, 1 H), 4.21 (br d, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.36 (br d, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.25 (br t, 1 H), 12.49 (br s, 1 H)
實例34 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向4-(2,6-二氟-4-{[(氧雜環丁-3-基甲基)胺甲醯基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.78 mmol，中間物75)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL，3.9 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(10 mg，經兩步驟12%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.03 (br s, 1 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 4.06 (br t, 1 H), 4.32 (dd, 1 H), 4.49 (d, 2 H), 4.79 (br s, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.50 (br s, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.09 (br t, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 12.40 (br s, 1 H)
實例35 (+/-)-{2-[(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(110 mg，0.17 mmol，中間物78)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(32 mg，經兩步驟34%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (br s, 3 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.18 - 3.32 (m, 3 H), 3.82 - 3.89 (m, 4 H), 4.05 (br d, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 7.48 - 7.62 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 9.00 (br s, 1 H), 12.17 (s, 1 H)
實例36 (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向1-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(125 mg，0.20 mmol，中間物81)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(27 mg，經兩步驟27%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 1.41 (d, 6 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 3.15 - 3.32 (m, 3 H), 3.88 (br d, 1 H), 4.07 (br d, 1 H), 4.46 (spt, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 7.58 (s, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 9.03 (br s, 1 H), 11.85 (s, 1 H)
實例37 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈
向1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(80 mg，0.12 mmol，中間物84)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(38 mg，經兩步驟33%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 1.31 (d, 6 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.33 (m, 3 H), 3.87 (br d, 1 H), 4.06 (br d, 1 H), 4.74 - 4.87 (m, 2 H), 6.33 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.58 (br s, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 12.14 (s, 1 H)
實例38 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(135 mg，0.21 mmol，中間物87)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。
藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(29 mg，經兩步驟26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 3.14 - 3.32 (m, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.86 (br d, 1 H), 4.05 (d, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.42 - 7.58 (m, 4 H), 8.07 (d, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 12.05 (s, 1 H)
實例39 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(95 mg，0.16 mmol，中間物90)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(35 mg，經兩步驟47%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (br s, 3 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.18 - 3.32 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.86 (br d, 1 H), 4.05 (br d, 1 H), 4.72 - 4.88 (m, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 12.26 (br d, 1 H)
實例40 (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向1-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(105 mg，0.17 mmol，中間物93)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(31 mg，經兩步驟37%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (br s, 3 H), 1.28 (d, 6 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 3.19 - 3.32 (m, 2 H), 3.86 (br d, 1 H), 4.05 (br d, 1 H), 4.55 (spt, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.52 (br s, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1 H)
實例41 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(100 mg，0.16 mmol，中間物96)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(28 mg，經兩步驟34%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (br s, 3 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H), 3.19 - 3.33 (m, 3 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 4.82 (br d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 3 H), 7.57 (br s, 4 H), 8.10 (d, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)
實例42 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(125 mg，0.20 mmol，中間物99)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(33 mg，經兩步驟33%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (br s, 3 H), 2.97 - 3.10 (m, 1 H), 3.18 - 3.32 (m, 3 H), 3.82 - 3.95 (m, 1 H), 4.06 (br d, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 7.05 (ddd, 1 H), 7.40 (td, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 12.19 (br s, 1 H)
實例43 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(95 mg，0.16 mmol，中間物102)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加2 M NaOH，且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(24 mg，經兩步驟29%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.17 - 3.32 (m, 3 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 4.06 (br d, 1 H), 4.82 (br s, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.55 (br s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)
實例44 (+/-)-2-{[4-({3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯基]胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈
向1-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}尿素(90 mg，0.13 mmol，中間物104)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-2-{[4-({3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯基]胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈(10 mg，經兩步驟12%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 3.50 (br d, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 2 H), 4.25 (d, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.80 (spt, 1 H), 5.68 (br t, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.57 (br d, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 12.15 (br s, 1 H)
實例45 (+/-)-5-[4-(4-{[5-(二氟甲基)-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈
向1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-{[3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(90 mg，0.13 mmol，中間物105)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。
用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-5-[4-(4-{[5-(二氟甲基)-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(27 mg，經兩步驟35%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 4.80 (spt, 1 H), 5.20 (br s, 1 H), 6.12 (t, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.56 (br d, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.16 (br s, 1 H), 12.14 (s, 1 H)
實例46 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈
向1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(90 mg，0.13 mmol，中間物106)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(35 mg，經兩步驟47%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (dd, 6 H), 1.31 (d, 6 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 3.03 - 3.27 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 4.76 - 4.85 (m, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.49 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 12.14 (s, 1 H)
實例47 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈
向1-{4-[(3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(90 mg，0.13 mmol，中間物107)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈(24 mg，經兩步驟33%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 3.38 - 3.67 (m, 4 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 4.76 - 4.84 (m, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 12.15 (br s, 1 H)
實例48 (+/-)-{2-[(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，0.25 mmol，中間物110)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.7 mL，8.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(8 mg，經兩步驟5%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H), 2.99 (br d, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.86 (br d, 1 H), 4.05 (d, 1 H), 4.10 (q, 2 H), 4.83 (br s, 1 H), 6.25 - 6.35 (m, 2 H), 7.42 (br s, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 12.25 (br s, 1 H)
實例49 (+/-)-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈
向1-{4-[(3-[4-(氰基甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，0.23 mmol，中間物113)於二氯甲烷(0.75 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.89 mL，12 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。
用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈(20 mg，經兩步驟20%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 3.00 (br d, 1 H), 3.17 - 3.34 (m, 3 H), 3.87 (d, 1 H), 4.06 (d, 1 H), 4.84 (br t, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 7.41 (br s, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 12.04 (br d, 1 H)
實例50 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
向1-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，0.23 mmol，中間物116)於二氯甲烷(0.75 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.63 mL，8.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(35 mg，經兩步驟36%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 2.99 (br d, 1 H), 3.16 - 3.36 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 (d, 1 H), 4.05 (d, 1 H), 4.86 (br t, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 3 H), 7.34 (br s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)
實例51 (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向1-{3,5-二氟-4-[(3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，0.22 mmol，中間物119)於二氯甲烷(0.72 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.60 mL，7.8 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗噁嗪。藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到(+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(20 mg，經兩步驟21%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.09 (d, 3 H), 1.18 (d, 3 H), 2.98 (br d, 1 H), 3.14 - 3.34 (m, 3 H), 3.85 (d, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 4.51 (spt, 1 H), 4.83 (br t, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.23 (td, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 11.95 (d, 1 H)
實例52 [(5S)-2-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
使用對掌性製備型HPLC (Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250 × 30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；同溶劑：85% A + 15% B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)在兩種對映異構體中分離實例8之外消旋混合物。使用此方法將標題化合物分離為非極性對映異構體(ee ＞ 99%)。
[α]589 20 = +1.5 (c = 1.0；DMSO)
實例53 [(5S)-2-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
使用對掌性製備型HPLC (Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250 × 30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；同溶劑：85% A + 15% B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm)在兩種對映異構體中分離實例8之外消旋混合物。使用此方法將標題化合物分離為極性對映異構體(ee ＞ 96%)。
[α]589 20 = -1.5 (c = 1.0；DMSO)
實例54 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(92.0 mg，168 µmol，中間物121)與三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)在二氯甲烷(2.3 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得51.4 mg (純度90%，產率66%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (dd, 6H), 1.71 - 1.82 (m, 1H), 3.03 - 3.30 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.41 - 7.69 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H)。
實例55 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(81.0 mg，156 µmol，中間物122)與三氟乙酸(1.1 mL，14 mmol)在二氯甲烷(2.2 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得24.6 mg (純度90%，產率37%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 387 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.01 (br d, 1H), 3.14 - 3.31 (m, 3H), 3.87 (br d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.82 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 - 7.69 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 9.02 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H)。
實例56 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-{3,5-二氟-4-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(171 mg，330 µmol，中間物123)與三氟乙酸(2.3 mL，30 mmol)在二氯甲烷(4.6 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得84.6 mg (純度90%，產率59%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 4.03 (q, 1H), 4.30 (br dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.52 - 7.70 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.99 (br s, 1H), 11.80 (br s, 1H)。
實例57 (+/-)-[2-(3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-(3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，264 µmol，中間物126)與三氟乙酸(1.8 mL，23 mmol)在二氯甲烷(6.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得23.2 mg (純度92%，產率18%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 437 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.00 (br d, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.81 (br t, 1H), 6.32 - 6.40 (m, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H)。
實例58 (+/-)-[2-(2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-(2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(120 mg，205 µmol，中間物129)與三氟乙酸(1.4 mL，18 mmol)在二氯甲烷(5.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得49.0 mg (純度92%，產率48%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 455 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.94 (s, 3H), 2.90 (br d, 1H), 3.11 (br d, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 4.01 - 4.06 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.04 (br s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 12.57 (br s, 1H)。
實例59 (+/-)-[2-{4-[(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(178 mg，308 µmol，中間物133)與三氟乙酸(2.1 mL，27 mmol)在二氯甲烷(4.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得16.2 mg (純度95%，產率11%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.02 (br d, 1H), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 3.86 (br d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.17 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.82 (br s, 1H), 12.09 (br s, 1H)。
實例60 (+/-)-5-{4-[4-{[5-(羥甲基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(100 mg，123 µmol，中間物140)與三氟乙酸(0.83 mL，11 mmol)在二氯甲烷(2.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得40.3 mg (純度92%，產率47%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 642 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (d, 6H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.54 - 3.72 (m, 3H), 4.44 - 4.54 (m, 2H), 4.77 (spt, 1H), 4.90 (br s, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.34 (t, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.74 - 7.94 (m, 2H), 7.93 - 7.94 (m, 1H), 8.04 - 8.20 (m, 2H), 8.88 (br s, 1H), 12.09 (s, 1H)。
實例61 (+/-)-5-{4-[4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(80.0 mg，106 µmol，中間物141)與三氟乙酸(0.72 mL，9.4 mmol)在二氯甲烷(1.7 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得18.4 mg (純度90%，產率27%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (d, 6H), 3.36 - 3.66 (m, 4H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 4.78 (spt, 1H), 5.23 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.21 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.04 - 8.18 (m, 2H), 8.86 - 9.29 (m, 1H), 12.10 (d, 1H)。
實例62 (+/-)-5-{4-[4-{5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(90.0 mg，127 µmol，中間物142)與三氟乙酸(0.86 mL，11 mmol)在二氯甲烷(2.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得24.0 mg (純度97%，產率32%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 1.30 (d, 6H), 3.00 (br d, 1H), 3.15 - 3.31 (m, 3H), 3.85 (br d, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.73 - 4.84 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 - 7.93 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.10 - 8.32 (m, 1H), 8.87 (br s, 1H), 12.09 (d, 1H)。
實例63 (+/-)-2-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈
以類似於實例2之方式，N-[(3-氰基氧雜環丁-3-基)甲基]-N'-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}尿素(70.0 mg，97.1 µmol，中間物143)與三氟乙酸(0.66 mL，8.5 mmol)在二氯甲烷(1.5 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得17.2 mg (純度92%，產率28%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (d, 6H), 3.44 - 3.69 (m, 4H), 4.24 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.77 (spt, 1H), 5.66 (br t, 1H), 6.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (br d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 12.11 (s, 1H)。
實例64 (+/-)-5-{4-[4-{[4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-氧雜環丁-3-基尿素(90.0 mg，132 µmol，中間物144)與三氟乙酸(0.89 mL，12 mmol)在二氯甲烷(2.1 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得30.4 mg (純度92%，產率38%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (d, 6H), 3.36 - 3.55 (m, 2H), 3.98 - 4.41 (m, 3H), 4.78 (spt, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.80 - 7.93 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 8.12 - 8.25 (m, 1H), 9.61 (br s, 1H), 12.11 (s, 1H)。
實例65 (+/-)-5-{4-[4-{[-5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(250 mg，352 µmol，中間物145)與三氟乙酸(2.4 mL，31 mmol)在二氯甲烷(5.6 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得61.9 mg (純度90%，產率27%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 578 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.18 (d, 3H), 1.30 (d, 6H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.37 - 3.58 (m, 3H), 4.01 (br t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.64 - 4.83 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.18 - 8.41 (m, 1H), 8.75 - 8.99 (m, 1H), 12.09 (d, 1H)。
實例66 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(22.0 mg，33.0 µmol，中間物148)與三氟乙酸(0.22 mL，2.9 mmol)在二氯甲烷(850 µL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得8.4 mg (純度80%，產率38%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 534 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ [ppm]: 1.36 (d, 6H), 2.04 (tt, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.73 (spt, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.76 - 7.90 (m, 2H), 8.08 (d, 1H)。
實例67 5-(4-{4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，5-(4-{4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(160 mg，116 µmol，中間物150)與三氟乙酸(0.78 mL，10 mmol)在二氯甲烷(3.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得9.1 mg (純度95%，產率13%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 560 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ [ppm]: 0.62 - 0.74 (m, 4H), 1.36 (d, 6H), 3.21 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.73 (spt, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 7.41 (br d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.06 (d, 1H)。
實例68 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(30.0 mg，43.2 µmol，中間物152)與三氟乙酸(0.29 mL，3.8 mmol)在二氯甲烷(1.5 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得14.2 mg (純度90%，產率52%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 562 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.96 (s, 6H), 1.29 (d, 6H), 3.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.77 (spt, 1H), 6.21 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.62 - 7.77 (m, 2H), 7.85 - 7.95 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.77 - 9.14 (m, 1H), 12.09 (d, 1H)。
實例69 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[(2S)-3,3-二甲基氧雜環丁-2-基]甲基}尿素(86.0 mg，124 µmol，中間物153)與三氟乙酸(0.85 mL，11 mmol)在二氯甲烷(1.7 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得26.3 mg (純度92%，產率35%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.81 (br s, 3H), 0.85 (br s, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.13 - 3.32 (m, 3H), 3.55 - 3.85 (m, 1H), 4.42 - 4.85 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 6.75 - 6.96 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.81 (br s, 1H), 12.15 (d, 1H)。
實例70 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(90.0 mg，133 µmol，中間物154)與三氟乙酸(0.92 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得45.0 mg (純度90%，產率56%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.36 - 3.57 (m, 2H), 4.03 (q, 1H), 4.30 (br dd, 1H), 4.68 - 4.87 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 12.14 (d, 1H), 12.14 (d, 1H)。
實例71 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-氧雜環丁-3-基尿素(86.0 mg，132 µmol，中間物155)與三氟乙酸(0.90 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得18.4 mg (純度97%，產率26%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 3.36 - 3.57 (m, 2H), 3.85 (br s, 1H), 4.06 - 4.35 (m, 2H), 4.71 - 4.89 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.77 (br s, 1H), 12.15 (d, 1H)。
實例72 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-苯基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(125 mg，169 µmol，中間物156)與三氟乙酸(1.2 mL，16 mmol)在二氯甲烷(2.4 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得21.1 mg (純度97%，產率20%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 3.59 (br d, 2H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.80 (spt, 1H), 4.91 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 4H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.61 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.14 (d, 1H)。
實例73 (+/-)-2-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲醯胺
以類似於實例2之方式，3-[({4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺甲醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺(25.0 mg，36.1 µmol，中間物157)與三氟乙酸(0.25 mL，3.2 mmol)在二氯甲烷(500 µL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得5.9 mg (純度97%，產率28%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ [ppm]: 1.37 (d, 6H), 3.69 (br d, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.31 - 4.42 (m, 2H), 4.75 (spt, 1H), 6.37 (br d, 1H), 7.16 (br d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 8.07 (br d, 1H)。
實例74 5-(4-{4-[(5,5-二乙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，5-(4-{4-[(5,5-二乙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(11.0 mg，15.9 µmol，中間物160)與三氟乙酸(0.11 mL，1.4 mmol)在二氯甲烷(1.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得8.3 mg (純度90%，產率84%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ [ppm]: 0.90 (t, 6H), 1.33 - 1.56 (m, 10H), 3.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.76 (spt, 1H), 6.34 - 6.41 (m, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 1H)。
實例75 5-(4-{2,6-二氟-4-[(4,4,5,5-四甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，5-(4-{2,6-二氟-4-[(4,4,5,5-四甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(100 mg，148 µmol，中間物162)與三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)在二氯甲烷(8.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得19.8 mg (純度95%，產率23%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.16 (s, 6H), 1.32 (d, 4H), 1.32 (s, 6H), 4.80 (spt, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 12.14 (d, 1H)。
實例76 (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-(4-[2,6-二氟-4-({-5-[(吡啶-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(130 mg，135 µmol，中間物164)與三氟乙酸(0.91 mL，12 mmol)在二氯甲烷(8.5 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得30.8 mg (純度90%，產率35%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 2.27 (br s, 1H), 2.64 (br d, 1H), 3.11 (br s, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.96 (br s, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.66 - 6.89 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.57 (br s, 1H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.47 - 8.52 (m, 2H), 9.07 (br s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
實例77 (+/-)-5-[4-(4-{[(5-(環丙基甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-[4-(4-{[5-(環丙基甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(110 mg，160 µmol，中間物166)與三氟乙酸(1.1 mL，14 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得23.6 mg (純度97%，產率26%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 556 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.04 (q, 2H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.68 - 0.79 (m, 1H), 1.14 - 1.26 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.86 - 2.10 (m, 1H), 3.06 (br s, 1H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.90 - 4.04 (m, 1H), 4.33 (br d, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.64 - 6.83 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.46 - 7.65 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.02 (br s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
實例78 (+/-)-5-[4-(4-{[5-環丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-[4-(4-{[5-環丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(120 mg，178 µmol，中間物168)與三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得36.8 mg (純度95%，產率36%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 542 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.18 - 0.27 (m, 2H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.52 - 0.66 (m, 1H), 1.11 - 1.27 (m, 1H), 1.31 (d, 6H), 2.99 - 3.26 (m, 1H), 3.44 - 3.55 (m, 1H), 3.95 - 4.11 (m, 1H), 4.29 (br d, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.64 - 6.82 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.02 (br s, 1H), 12.14 (d, 1H)。
實例79 (+/-)-5-[4-(4-{[5-苯甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-[4-(4-{[5-苯甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(125 mg，173 µmol，中間物170)與三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得22.9 mg (純度95%，產率21%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 2.13 - 2.31 (m, 1H), 2.61 (d, 2H), 3.09 (br s, 1H), 3.36 - 3.48 (m, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 1H), 4.14 - 4.25 (m, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 7H), 7.56 (br s, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.06 (br s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
實例80 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(170 mg，242 µmol，中間物172)與三氟乙酸(1.6 mL，21 mmol)在二氯甲烷(16 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得76.4 mg (純度93%，產率51%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 570 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 3.10 (br s, 1H), 3.52 (br dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 1H), 4.44 - 4.50 (m, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.22 (br s, 1H), 12.15 (d, 1H)。
實例81 (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-(4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(120 mg，166 µmol，中間物174)與三氟乙酸(1.1 mL，15 mmol)在二氯甲烷(6.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得40.3 mg (純度95%，產率39%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 2.24 (br s, 1H), 2.64 (br d, 2H), 3.02 - 3.17 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.21 (br d, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.45 - 7.65 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.07 (br s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
實例82 (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-5-(4-[2,6-二氟-4-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(65.0 mg，89.3 µmol，中間物176)與三氟乙酸(0.6 mL，7.8 mmol)在二氯甲烷(6.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得21.9 mg (純度95%，產率39%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 596 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 2.00 - 2.16 (m, 1H), 2.43 (br d, 2H), 2.96 - 3.15 (m, 1H), 3.36 - 3.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.86 - 3.99 (m, 1H), 4.23 (br d, 1H), 4.80 (spt, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.47 - 7.65 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.14 (d, 1H)。
實例83 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(90.0 mg，128 µmol，中間物180)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得19.0 mg (純度90%，產率23%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 2.90 - 3.15 (m, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 2H), 3.82 - 3.94 (m, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.11 - 8.17 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.37 (br s, 1H)。
實例84 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(78.0 mg，120 µmol，中間物181)與三氟乙酸(0.85 mL，11 mmol)在二氯甲烷(1.7 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得23.8 mg (純度95%，產率36%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 4H), 4.05 (br d, 1H), 4.72 - 4.85 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 4H), 8.08 (d, 1H), 8.98 (br s, 1H), 12.13 (s, 1H)。
實例85 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-{4-氰基-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(92.0 mg，136 µmol，中間物182)與三氟乙酸(0.95 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.9 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得19.5 mg (純度97%，產率25%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 1.24 (d, 6H), 2.92 - 3.15 (m, 1H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 3.81 - 3.96 (m, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.70 - 4.89 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.38 (d, 1H)。
實例86 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(130 mg，200 µmol，中間物183)與三氟乙酸(1.4 mL，18 mmol)在二氯甲烷(2.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得53.8 mg (純度95%，產率49%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 2.88 - 3.13 (m, 1H), 3.14 - 3.31 (m, 3H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.05 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.38 - 7.65 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.99 (br s, 1H), 12.29 (d, 1H)。
實例87 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氟苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(2-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(95.0 mg，149 µmol，中間物184)與三氟乙酸(1.1 mL，14 mmol)在二氯甲烷(2.1 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得43.0 mg (純度95%，產率54%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 2.94 - 3.08 (m, 1H), 3.25 (br s, 3H), 3.79 - 3.94 (m, 1H), 4.05 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.46 - 7.59 (m, 3H), 7.75 (td, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.99 (br s, 1H), 12.40 (br s, 1H)。
實例88 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(90.0 mg，130 µmol，中間物185)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得33.8 mg (純度93%，產率43%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 2.06 (tspt, 1H), 2.94 - 3.09 (m, 1H), 3.16 - 3.31 (m, 3H), 3.82 - 3.95 (m, 3H), 4.06 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.45 - 7.65 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.14 (d, 1H)。
實例89 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-[3-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(65.0 mg，90.6 µmol，中間物186)與三氟乙酸(0.65 mL，8.4 mmol)在二氯甲烷(1.3 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得16.0 mg (純度93%，產率28%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 2.94 - 3.07 (m, 1H), 3.14 - 3.31 (m, 3H), 3.87 (br d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.99 (q, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 - 7.70 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.19 (d, 1H)。
實例90 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(3-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(94.0 mg，152 µmol，中間物187)與三氟乙酸(1.1 mL，14 mmol)在二氯甲烷(2.1 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得50.2 mg (純度90%，產率61%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 2.94 - 3.07 (m, 1H), 3.14 - 3.31 (m, 3H), 3.87 (br d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.83 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.46 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.02 (dt, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.27 (d, 1H)。
實例91 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(260 mg，400 µmol，中間物191)與三氟乙酸(2.8 mL，36 mmol)在二氯甲烷(5.5 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得67.9 mg (純度92%，產率30%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 2.94 - 3.08 (m, 1H), 3.12 - 3.31 (m, 3H), 3.87 (br d, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.82 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H)。
實例92 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(2-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(36.0 mg，58.1 µmol，中間物195)與三氟乙酸(0.4 mL，5.2 mmol)在二氯甲烷(800 µL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得14.2 mg (純度80%，產率40%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 2.93 - 3.08 (m, 1H), 3.11 - 3.31 (m, 3H), 3.86 (br d, 1H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 4.82 (br s, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.39 - 7.62 (m, 3H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.98 (br s, 1H), 12.31 (br s, 1H)。
實例93 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-[4-氰基-2-(丙-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(74.0 mg，112 µmol，中間物196)與三氟乙酸(0.8 mL，10 mmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得11.8 mg (純度80%，產率16%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 1.09 (br d, 6H), 2.91 - 3.07 (m, 1H), 3.13 - 3.31 (m, 4H), 3.85 (br d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.97 (br s, 1H), 12.12 (d, 1H)。
實例94 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(6-氰基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(85.0 mg，137 µmol，中間物197)與三氟乙酸(0.95 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.9 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得17.3 mg (純度93%，產率24%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (br s, 3H), 3.03 (br d, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 3H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 2H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9.08 (dd, 1H), 12.53 (br s, 1H)。
實例95 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(71.0 mg，112 µmol，中間物198)與三氟乙酸(0.80 mL，10 mmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得36.0 mg (純度93%，產率59%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.02 (br d, 1H), 3.27 (br d, 3H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 4.05 (br d, 1H), 4.79 (br s, 1H), 6.28 (d, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.98 (br s, 1H), 12.18 (d, 1H)。
實例96 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(71.0 mg，112 µmol，中間物199)與三氟乙酸(0.80 mL，10 mmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得23.0 mg (純度93%，產率38%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.96 - 3.07 (m, 1H), 3.16 - 3.31 (m, 3H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.03 (br s, 1H), 12.32 (s, 1H)。
實例97 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(96.0 mg，140 µmol，中間物200)與三氟乙酸(0.95 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.9 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得37.1 mg (純度93%，產率44%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.03 (br d, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 4H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 4.07 (br d, 1H), 4.80 (br s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.50 - 7.66 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.13 - 8.20 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.55 (br s, 1H)。
實例98 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例2之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[2-(丙-2-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(63.0 mg，98.9 µmol，中間物201)與三氟乙酸(0.70 mL，9.1 mmol)在二氯甲烷(1.4 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得7.5 mg (純度85%，產率13%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (s, 3H), 1.06 (br d, 6H), 2.90 - 3.08 (m, 1H), 3.11 - 3.31 (m, 4H), 3.84 (br d, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.80 (br s, 1H), 6.19 (d, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.37 (m, 4H), 7.40 - 7.63 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.95 (br s, 1H), 11.92 (d, 1H)。
實例99 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(94.0 mg，145 µmol，中間物202)與三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)在二氯甲烷(2.0 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得40.4 mg (純度93%，產率50%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 518 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.03 (br d, 1H), 3.15 - 3.31 (m, 3H), 3.89 (s, 4H), 4.06 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.38 (br s, 1H)。
實例100 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(83.0 mg，130 µmol，中間物203)與三氟乙酸(0.9 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得32.0 mg (純度93%，產率45%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 506 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.02 (br d, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 3H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 4.06 (br d, 1H), 4.80 (br s, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.40 - 7.63 (m, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 12.39 (br s, 1H)。
實例101 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(69.0 mg，108 µmol，中間物204)與三氟乙酸(0.75 mL，9.7 mmol)在二氯甲烷(1.5 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得20.6 mg (純度93%，產率35%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 506 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 3.03 (br d, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 3H), 3.82 - 3.97 (m, 1H), 4.07 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.58 (br d, 2H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 12.48 (br s, 1H)。
實例102 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-(4-{[3-(2-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(60.0 mg，92.3 µmol，中間物205)與三氟乙酸(0.65 mL，8.4 mmol)在二氯甲烷(1.3 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得24.2 mg (純度90%，產率45%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (s, 3H), 2.92 - 3.09 (m, 1H), 3.15 - 3.31 (m, 3H), 3.79 - 3.91 (m, 4H), 4.05 (br d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.29 - 6.34 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.98 (br s, 1H), 12.21 (d, 1H)。
實例103 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
以類似於實例2之方式，N-{4-[(3-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(109 mg，149 µmol，中間物206)與三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)在二氯甲烷(2.0 mL)中一起攪拌。在使用Biotage層析系統之後，之後藉由HPLC (方法5)吾等獲得38.3 mg (純度90%，產率38%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (t, 6H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 3.03 - 3.27 (m, 2H), 3.36 - 3.43 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.69 (br s, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 9.05 (br s, 1H), 12.36 (s, 1H)。
實例104 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(49.0 mg，76.8 µmol，中間物208)與三氟乙酸(0.55 mL，7.1 mmol)在二氯甲烷(1.1 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得9.7 mg (純度95%，產率24%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 506 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.18 (d, 3H), 1.59 (br s, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.72 (br s, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.97 (br s, 1H), 12.39 (br s, 1H)。
實例105 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(56.0 mg，87.8 µmol，中間物209)與三氟乙酸(0.60 mL，7.8 mmol)在二氯甲烷(1.2 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得20.6 mg (純度92%，產率43%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 506 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 4.30 (br dd, 1H), 4.66 - 4.87 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.61 (br s, 2H), 7.73 - 7.82 (m, 2H), 7.91 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.02 (br s, 1H), 12.48 (br s, 1H)。
實例106 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(58.0 mg，89.3 µmol，中間物210)與三氟乙酸(0.60 mL，7.8 mmol)在二氯甲烷(1.2 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得27.9 mg (純度95%，產率57%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 518 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.59 (br s, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.04 (br s, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 12.38 (br s, 1H)。
實例107 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(23.0 mg，36.3 µmol，中間物211)與三氟乙酸(0.25 mL，3.2 mmol)在二氯甲烷(500 µL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得6.0 mg (純度90%，產率30%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.59 (br s, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 12.32 (br s, 1H)。
實例108 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(6-氰基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(77.0 mg，124 µmol，中間物212)與三氟乙酸(0.85 mL，11 mmol)在二氯甲烷(1.7 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得12.5 mg (純度92%，產率19%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.60 (br s, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.59 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 4.30 (br dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.50 - 7.72 (m, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.08 (d, 1H), 12.52 (br s, 1H)。
實例109 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(76.0 mg，120 µmol，中間物213)與三氟乙酸(0.85 mL，11 mmol)在二氯甲烷(1.7 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得34.3 mg (純度95%，產率54%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.17 (d, 3H), 1.53 - 1.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.72 (br s, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.96 (br s, 1H), 12.18 (br s, 1H)。
實例110 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(84.0 mg，129 µmol，中間物214)與三氟乙酸(0.90 mL，12 mmol)在二氯甲烷(1.8 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得40.2 mg (純度90%，產率54%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.18 (d, 3H), 1.58 (br s, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (br s, 1H), 4.28 (br dd, 1H), 4.72 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.49 - 7.65 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.95 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H)。
實例111 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氟苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(2-氰基-3-氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(72.0 mg，113 µmol，中間物215)與三氟乙酸(0.80 mL，10 mmol)在二氯甲烷(1.6 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得16.7 mg (純度90%，產率26%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.18 (d, 3H), 1.58 (br s, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.96 - 4.11 (m, 1H), 4.28 (br d, 1H), 4.71 (br s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.16 (br d, 1H), 8.96 (br s, 1H), 12.41 (br s, 1H)。
實例112 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(56.0 mg，86.2 µmol，中間物216)與三氟乙酸(0.60 mL，7.8 mmol)在二氯甲烷(1.2 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得23.8 mg (純度90%，產率48%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.18 (d, 3H), 1.59 (br s, 1H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (br s, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.26 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.50 - 7.64 (m, 4H), 8.08 (d, 1H), 8.95 (br s, 1H), 12.13 (br s, 1H)。
實例113 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(62.0 mg，95.4 µmol，中間物217)與三氟乙酸(0.65 mL，8.4 mmol)在二氯甲烷(1.3 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得25.1 mg (純度90%，產率46%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.60 (br s, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.03 (br s, 1H), 4.29 (br dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 - 7.68 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H)。
實例114 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-{4-[(3-{4-氰基-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(61.0 mg，90.0 µmol，中間物218)與三氟乙酸(0.60 mL，7.8 mmol)在二氯甲烷(1.2 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得25.9 mg (純度90%，產率47%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.18 (d, 3H), 1.23 (d, 6H), 1.60 (br s, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 4.30 (br d, 1H), 4.66 - 4.86 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.52 - 7.72 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (br d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 12.38 (br s, 1H)。
實例115 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-(4-{[3-(3-氰基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(1R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙基]尿素(50.0 mg，80.7 µmol，中間物219)與三氟乙酸(0.55 mL，7.1 mmol)在二氯甲烷(1.1 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得34.9 mg (純度90%，產率80%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,主要異構體) δ [ppm]: 1.19 (d, 3H), 1.60 (br s, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 4.29 (br dd, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.52 - 7.73 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 8.00 - 8.04 (m, 1H), 8.08 - 8.10 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 12.28 (s, 1H)。
實例116 (+/-)-[2-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(160 mg，295 µmol，中間物226)與三氟乙酸(1.65 mL，21 mmol)在二氯甲烷(6.0 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得68.0 mg (純度93%，產率52%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (s, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.01 (br d, 1H), 3.16 - 3.31 (m, 3H), 3.85 (br d, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.81 (br s, 1H), 6.10 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.15 - 7.38 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.77 (br s, 1H), 11.38 (br s, 1H)。
實例117 (+/-)-[5-氟-2-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]-N'-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)尿素(170 mg，311 µmol，中間物227)與三氟乙酸(1.74 mL，23 mmol)在二氯甲烷(6.0 mL)中一起攪拌。在藉由HPLC (方法5)純化之後吾等獲得75.8 mg (純度93%，產率54%)之所需標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.31 (d, 6H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.66 (m, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.09 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.98 (br s, 1H), 11.38 (d, 1H)。
實例118 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
向N-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，224 µmol，中間物228)於二氯甲烷(720 µL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(600 µL，7.8 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，此時添加碳酸氫鈉飽和水溶液。添加乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗材料，得到標題化合物(25 mg，產率18%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 1.24 (d, 6 H), 2.99 (br d, 1 H), 3.15 - 3.34 (m, 3 H), 3.86 (br d, 1 H), 4.06 (d, 1 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 4.84 (br t, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 12.12 (br d, 1 H)
實例119 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
向N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(270 mg，530 µmol，中間物232)於二氯甲烷(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，此時用氫氧化鈉之2 M水溶液鹼化混合物。添加乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗材料，得到標題化合物(24 mg，產率12%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 (br s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.97 (br s, 1 H), 11.72 - 12.29 (m, 1 H)
實例120 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-胺(260 mg，525 µmol，中間物234)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(49 mg，產率25%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.71 (br s, 2 H), 4.35 (br s, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.11 (br s, 1 H)
實例121 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺(280 mg，533 µmol，中間物235)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(16 mg，產率8%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 (br s, 2 H), 3.10 (br t, 2 H), 3.51 (br s, 2 H), 6.25 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H)
實例122 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-胺(270 mg，528 µmol，中間物236)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(51 mg，產率25%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.96 (br s, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 7.40 (br s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H)
實例123 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(280 mg，521 µmol，中間物238)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL，62 mmol)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(33 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 (s, 6 H), 3.08 (br s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 12.11 (br s, 1 H)
實例124 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺(280 mg，523 µmol，中間物240)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(23 mg，產率11%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.59 (br d, 4 H), 3.21 (br s, 2 H), 4.03 (br s, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 12.11 (br s, 1 H)
實例125 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺(335 mg，610 µmol，中間物242)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(25 mg，產率10%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.76 - 2.05 (m, 6 H), 4.13 (br s, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)
實例126 (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，(+/-)-[2-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基]甲醇(335 mg，638 µmol，中間物244)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(27 mg，產率11%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.51 (br dd, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.73 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 1 H), 5.08 (br s, 1 H), 6.30 (d, 2 H), 7.42 (br s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.08 (d, 2 H), 12.14 (br s, 1 H)
實例127 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(335 mg，640 µmol，中間物246)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(36 mg，產率14%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.17 (d, 3 H), 1.47 - 1.62 (m, 1 H), 1.97 (br d, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 1 H), 4.20 (td, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)
實例128 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(350 mg，642 µmol，中間物248)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(24 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.79 (br t, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 6.31 (d, 1 H), 7.57 (br d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)
實例129 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-羥基-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(85.0 mg，125 µmol，中間物249)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(16 mg，產率23%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.38 - 3.43 (m, 1 H), 3.47 - 3.58 (m, 2 H), 3.90 (dd, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 4.80 (spt, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)
實例130 (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-4-基]甲醇
以類似於實例119之方式，(+/-)-[2-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-4-基]甲醇(400 mg，742 µmol，中間物251)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(35 mg，產率11%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.59 - 1.78 (m, 2 H), 3.47 - 3.60 (m, 2 H), 3.95 - 4.17 (m, 2 H), 4.40 - 4.61 (m, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 6.90 - 7.46 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H)
實例 131 ，實例 132 5-[4-(2,6-二氟-4-{[(5S)-5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-[4-(2,6-二氟-4-{[(5R)-5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
實例131 5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(單一對映異構體1)
藉由製備型對掌性HPLC將實例47分離成其對映異構體，得到對映異構體1 (58 mg，實例131)及對映異構體2 (53 mg，參見實例132)。對於對映異構體1及對映異構體2之分離，使用以下方法。
分析型HPLC方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3µ 100 × 4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時7 min；流量(Fluss)1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
製備型對掌性HPLC方法： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5µ 250 × 30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B，歷時20 min；流速：40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性HPLC (方法參見以上)：Rt = 4.47 min，ee = 99.9%
實例132 5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(單一對映異構體2)
對於標題化合物之製備及分離成其異構體，參見實例131。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例131)：Rt = 5.16 min，ee = 98.0%
實例133 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例119之方式，5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(135 mg，213 µmol，中間物253)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(8 mg，產率7%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 1.86 (quin, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 4.80 (spt, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 12.13 (br s, 1 H)
實例134 5-(4-{2,6-二氟-4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例119之方式，5-(4-{2,6-二氟-4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(140 mg，212 µmol，中間物255)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(10 mg，產率8%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.58 (br d, 4 H), 1.31 (d, 6 H), 3.22 (br s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 4.80 (spt, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.59 (br s, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 12.14 (s, 1 H)
實例135 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例119之方式，5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(140 mg，212 µmol，中間物257)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(11 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 (br s, 6 H), 1.31 (d, 6 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 4.80 (spt, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 12.14 (s, 1 H)
實例136 5-(4-{4-[(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈
以類似於實例119之方式，5-(4-{4-[(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈(140 mg，209 µmol，中間物259)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(6 mg，產率5%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 3.78 (br t, 2 H), 4.48 (br t, 2 H), 4.80 (spt, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.56 (br d, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 12.15 (br s, 1 H)
實例137 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(270 mg，436 µmol，中間物262)用含三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)之二氯甲烷(10 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(16 mg，產率7%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 (d, 6 H), 3.77 (br t, 2 H), 4.46 (br t, 2 H), 4.51 - 4.60 (m, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.50 (br d, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 9.41 (br s, 1 H), 12.23 (br s, 1 H)
實例138 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(270 mg，442 µmol，中間物264)用含三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)之二氯甲烷(10 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(31 mg，產率14%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.95 (s, 6 H), 1.28 (d, 6 H), 3.05 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 4.55 (spt, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.26 (br s, 1 H)
實例139 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺
以類似於實例119之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺(270 mg，444 µmol，中間物266)用含三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)之二氯甲烷(10 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(11 mg，產率5%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.53 - 0.64 (m, 4 H), 1.28 (d, 6 H), 3.19 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.55 (spt, 1 H), 6.25 - 6.27 (m, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.23 (br s, 1 H)
實例140 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(270 mg，463 µmol，中間物268)用含三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)之二氯甲烷(10 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(14 mg，產率6%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 (d, 6 H), 1.85 (quin, 2 H), 4.24 (t, 2 H), 4.55 (spt, 1 H), 6.23 - 6.28 (m, 2 H), 7.26 (br s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 12.23 (br s, 1 H)
實例141 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
向N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(350 mg，645 µmol，中間物270)於二氯甲烷(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，此時用碳酸氫鈉飽和水溶液將混合物鹼化至pH 7-8。添加乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗材料，得到標題化合物(44 mg，產率16%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.86 (br s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 7.56 (br s, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.97 (br s, 1 H), 12.57 (br s, 1 H)
實例142 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺
以類似於實例141之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺(370 mg，651 µmol，中間物272)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(46 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.59 (br d, 5 H), 3.21 (br s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 7.58 (br s, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)
實例143 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例141之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(370 mg，648 µmol，中間物274)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(29 mg，產率10%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 (s, 6 H), 3.07 (br s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 12.48 (br s, 1 H)
實例144 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例141之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(370 mg，640 µmol，中間物276)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(22 mg，產率7%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.78 (br t, 2 H), 4.48 (br t, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 7.56 (br d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.58 (br s, 1 H)
實例145 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺
以類似於實例141之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺(380 mg，652 µmol，中間物278)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(47 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 - 2.01 (m, 6 H), 3.31 (br s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 7.55 (br s, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 12.51 (br s, 1 H)
實例146 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例119之方式，N-[3,5-二氟-4-({3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(100 mg，198 µmol，中間物287)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理2小時，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(9 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.22 (br t, 3 H), 3.41 - 3.66 (m, 5 H), 4.22 - 4.33 (m, 2 H), 4.36 (t, 2 H), 6.23 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.51 (br d, 2 H), 8.02 (d, 1 H), 11.67 (br s, 1 H)
實例147 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-2,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-胺
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-2,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-胺(580 mg，1.00 mmol，中間物289)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(24 mg，產率5%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43 (br s, 4 H), 3.27 (br s, 2 H), 3.54 - 3.67 (m, 4 H), 4.07 (s, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)
實例148 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(520 mg，994 µmol，中間物291)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(16 mg，產率4%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.92 (d, 3 H), 2.01 (br s, 1 H), 2.95 (td, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.84 (br t, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)
實例149 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
以類似於實例119之方式，(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(550 mg，998 µmol，中間物293)用含三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(17 mg，產率4%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 (br dd, 6 H), 1.59 (br s, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 3.13 (br s, 1 H), 4.18 (td, 1 H), 4.27 - 4.35 (m, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.65 (br d, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)
實例150 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(190 mg，437 µmol，中間物298)用含三氟乙酸(500 µL，6.5 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理30 min，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(63 mg，產率32%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.37 - 3.67 (m, 4 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 5.25 (br t, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.57 (br d, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 9.21 (br s, 1 H), 11.45 (d, 1 H)
實例151 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(150 mg，307 µmol，中間物303)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(30 mg，產率20%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.59 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 2 H), 3.38 - 3.67 (m, 4 H), 4.21 - 4.37 (m, 2 H), 6.23 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.51 (br d, 2 H), 8.02 (d, 1 H), 11.60 (br s, 1 H)
實例152 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇-異構體之混合物
以類似於實例119之方式，(+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-3-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(101 mg，218 µmol，中間物307)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL，31 mmol)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(12 mg，產率12%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.13 (dq, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 3.38 - 3.62 (m, 4 H), 3.65 (t, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 4.09 (t, 1 H), 4.21 - 4.38 (m, 2 H), 5.25 (br t, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 9.21 (br s, 1 H), 11.60 (d, 1 H)
實例153 (+/-)-[2-{4-[(3-環丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-{4-[(3-環丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(12.0 mg，26.9 µmol，中間物309)用含三氟乙酸(100 µL，1.3 mmol)之二氯甲烷(1.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(9 mg，產率68%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 2.17 (quind, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H), 3.38 - 3.70 (m, 4 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 4.24 - 4.45 (m, 2 H), 5.28 (br s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.53 (br s, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 11.50 (d, 1 H)
實例154 {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(立體異構體之混合物)
以類似於實例119之方式，(+/-)-N-{3,5-二氟-4-[(3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(600 mg，純度50%，485 µmol，中間物311)用含三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(93 mg，產率37%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.54 (d, 3 H), 3.41 - 3.67 (m, 4 H), 4.15 - 4.37 (m, 3 H), 6.26 (d, 1 H), 7.49 (br s, 2 H), 7.52 (s, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 11.95 (br s, 1 H)
藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成其非對映異構體，得到立體異構體1 (15 mg，參見實例155)、立體異構體2 (10 mg，參見實例156)、立體異構體3 (10 mg，參見實例157)、立體異構體4 (14 mg，參見實例158)。對於立體異構體1、立體異構體2、立體異構體3及立體異構體4之分離，使用以下方法。
分析型HPLC方法： 儀器：Agilent HPLC 1260；Säule：Chiralpak IA 3µ 100 × 4.6 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；同溶劑：75% A + 25% B；流速：1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
製備型對掌性HPLC方法： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5µ 250 × 30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1體積%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；同溶劑：75% A + 25% B；流速：50.0 mL/min；UV 220 nm
實例155、實例156、實例157、實例158 {(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 {(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 {(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 {(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
實例155 {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(單一立體異構體1)
對於單一非對映異構標題化合物之製備及分離成其非對映異構體，參見實例154。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例154)：Rt = 3.41 min，de = 94.0%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.56 (d, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 4 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 7.46 (br d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.03 (br d, 1 H)
實例156 {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(單一立體異構體2)
對於標題化合物之製備及分離成其異構體，參見實例154。分析型對掌性HPLC (方法參見實例154)：Rt = 5.88 min，de = 98.7%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.56 (d, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 4 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 7.46 (br d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.03 (br d, 1 H)
實例157 {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(單一立體異構體3)
對於標題化合物之製備及分離成其異構體，參見實例154。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例154)：Rt = 1.88 min，de = 99.4%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.56 (d, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 4 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 7.46 (br d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.03 (br d, 1 H)
實例158 {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(單一立體異構體4)
對於標題化合物之製備及分離成其異構體，參見實例154。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例154)：Rt = 2.56 min，de = 99.6%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.56 (d, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 4 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 7.46 (br d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.03 (br d, 1 H)
實例159 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(110 mg，256 µmol，中間物313)用含三氟乙酸(200 µL，2.6 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(12 mg，產率10%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (br s, 3 H), 1.31 (d, 6 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 3.18 - 3.36 (m, 4 H), 3.87 (br d, 1 H), 4.06 (br d, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.56 (br s, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 11.44 (d, 1 H)
實例160 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(110 mg，240 µmol，中間物315)用含三氟乙酸(200 µL，2.6 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(17 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (dd, 6 H), 1.31 (d, 6 H), 1.72 - 1.82 (m, 1 H), 3.07 - 3.24 (m, 2 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.39 (br d, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 11.44 (br d, 1 H)
實例161 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
向N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(254 mg，466 µmol，中間物317)於二氯甲烷(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，此時用氫氧化鈉之2 M水溶液鹼化混合物。添加乙酸乙酯，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。粗材料在氨之25%水溶液中攪拌1小時，蒸發至乾且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(49 mg，產率25%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 (s, 6 H), 1.31 (d, 6 H), 3.08 (br s, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 6.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 11.44 (d, 1 H)
實例162 (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2,7-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺
以類似於實例119之方式，(+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2,7-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺(260 mg，454 µmol，中間物319)用含三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)處理，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(21 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 (d, 6 H), 1.64 - 1.83 (m, 2 H), 3.27 - 3.32 (m, 2 H), 3.42 - 3.48 (m, 1 H), 3.61 (d, 1 H), 3.73 - 3.86 (m, 2 H), 4.10 (br s, 2 H), 6.17 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 9.09 (br s, 1 H), 11.45 (d, 1 H)
實例163 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺
以類似於實例2之方式，(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺(64.6 mg，120 µmol，中間物321)與三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)在二氯甲烷(4.0 mL)中一起攪拌。將含氨之甲醇添加至粗產物中，且在室溫下攪拌此混合物隔夜。接著在減壓下濃縮混合物，且藉由Biotage isolera (30 g C-18管柱，溶離劑：40-80%含乙腈之碳酸銨pH 10水性緩衝劑)上之逆相層析來純化所獲得之殘餘物，得到呈白色固體狀之所需標題化合物(21 mg，產率41%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.30 (d, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 1H+ H2O), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.95 - 3.12 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.67 - 6.75 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H)。
實例164 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺
將N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫代尿素(50.0 mg，87.5 µmol，中間物322)於水(4.0 mL)、甲醇(1.0 mL)及濃鹽酸(4.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌18小時。接著用飽和碳酸氫鈉水溶液謹慎地將混合物鹼化至pH 9，且用乙酸乙酯(3 ×)萃取。經合併之有機層用硫酸鎂乾燥，過濾且接著在相同條件下與來自使用N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)硫代尿素(55.0 mg，96 µmol，中間物322)的第二實驗之粗材料合併。蒸發溶劑，得到經合併之粗產物，藉由Biotage isolera (30 g C-18管柱，溶離劑：30-75%含乙腈之碳酸銨pH 10水性緩衝劑)上之逆相層析將其純化，得到呈白色固體狀之所需標題化合物(8.8 mg，合併產率12%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.18 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.69 - 6.79 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.32 (br s, 1H)。
實例165 (+/-)-(2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-5-基)甲醇
以類似於實例164之方式，(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]硫代尿素(30 + 47.0 mg，52 + 82.0 µmol，中間物324)在水(2.0 mL + 2.0 mL)、甲醇(1.0 mL + 1.0 mL)及濃鹽酸(2.0 mL + 2.0 mL)中攪拌。在使用Biotage isolera純化之後吾等獲得21.1 mg (合併產率37%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 2.06 - 2.18 (m, 1H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.18 - 3.36 (m, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 3H), 6.29 - 6.36 (m, 1H), 6.73 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 1H)。
實例166 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺
以類似於實例164之方式，在一個實驗中將(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-(3-羥基-2-甲基丙基)硫代尿素(141 mg，253 µmol，中間物325)在水(4.0 mL)、甲醇(2.0 mL)及濃鹽酸(4.0 mL)中攪拌。在使用Biotage isolera純化之後吾等獲得36.8 mg (產率36%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ [ppm]: 1.06 - 1.13 (m, 3H), 2.10 (s br, 1H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 2.98 - 3.14 (m, 2H), 3.43 - 3.60 (m, 1H), 6.31 - 6.35 (m, 1H), 6.70 - 7.13 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m ,1H), 8.01 - 8.06 (m, 1H)。
實例167 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺
以類似於實例164之方式，在一個實驗中將N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{[1-(羥甲基)環丁基]甲基}硫代尿素(137 mg，235 µmol，中間物326)在水(3.0 mL)、甲醇(2.0 mL)及濃鹽酸(3.0 mL)中攪拌。在使用Biotage isolera純化之後吾等獲得8.4 mg (產率8%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.76 - 1.95 (m, 6H), 2.95 - 3.34 (m, 3H), 3.58 (s br, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.54 - 6.70 (m, 0.5H), 7.49 - 7.62 (m, 3H), 8.02 - 8.11 (m, 1H), 9.00 (s br, 0.5H), 12.07 (s br, 1H)
實例168 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇
向(+/-)-3-[1-(苯磺醯基)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇(177 mg，295 µmol，中間物335)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(163 mg，1.18 mmol)且所得混合物在室溫下攪拌6小時。用2 N鹽酸中和混合物，且在真空中移除揮發物，且接著凍乾殘餘物。藉由逆相Biotage Isolera純化粗產物，得到所需標題化合物(47 mg，產率35%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.84 (s, 3H), 2.94 - 3.34 (m, 4H), 3.93 (q, 2H), 4.83 (q, 4H), 6.21 (d, 1H), 7.30 (s br, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.70 (s br, 1H)。
實例169 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例2之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(211 mg，349 µmol，中間物341)與三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)在二氯甲烷(8.0 mL)中一起攪拌。在藉由逆相Biotage Isolera純化之後吾等獲得52 mg (產率31%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.87 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.94 - 3.50 (m, 4H), 3.84 & 4.03 (q, 2H), 4.73 & 4.90 (q, 4H), 4.79 (t br, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.00 - 7.60 (s br, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.92 (s br, 1H), 11.87 (s br, 1H)。
實例170 3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇
向N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(367 mg，617 µmol，中間物348)於二氯甲烷(16 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮此混合物，且在相同條件下將所得粗材料與來自使用N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(59.5 mg，100 µmol中間物348)的第二實驗之粗材料合併。藉由逆相Biotage Isolera來純化經合併之粗材料，再次得到粗材料，將其懸浮於二氯甲烷中且用0.2 N NaOH (2 ×)振盪。藉由過濾移除界面上之固體，用水洗滌。用鹽水洗滌濾液，且經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之所需標題化合物(42 mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.32 (m, 4H), 4.18 - 4.34 (m, 2H, m), 5.20 (s br, 1H), 5.79 (s, 1H, s), 6.21 (d, 1H), 7.42 - 7.62 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 9.14 (s br, 1H), 11.69 (s br, 1H)。
實例171 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(519 mg，853 µmol，中間物349)在二氯甲烷(16 mL)及三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)中攪拌。在使用Biotage isolera純化之後吾等獲得36 mg (產率8.7)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.92 (s, 3H), 3.35 - 3.65 (m, 4H), 4.20 - 4.34 (m, 2H), 4.73 & 4.90 (q, 4H), 5.22 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.36 - 7.52 (s br, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.14 (s br, 1H), 11.88 (s br, 1H)。
實例172 (+/-)-[2-(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
以類似於實例119之方式，N-(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(339 mg，548 µmol，中間物354)在二氯甲烷(12 mL)及三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)中攪拌。在使用Biotage isolera純化之後吾等獲得71 mg (產率27%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.87 (s, 3H), 0.95 (t, 3H), 2.90 - 3.34 (m 4H), 3.11 (q, 2H), 3.84 & 4.01 (q, 2H), 4.72 & 4.90 (q, 4H), 4.78 (t br, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.00 - 7.60 (s br, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.94 (s br, 1H), 11.83 (s, 1H)。
實例173 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
以類似於實例119之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(80.0 mg，119 µmol，中間物358)在二氯甲烷(8.0 mL)及三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)中攪拌。在使用Biotage isolera純化之後吾等獲得28 mg (產率43%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.87 (s, 3H), 2.90 - 3.01 & 3.12 - 3.33 (m, 4H), 3.72 (q, 2H), 3.84 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 4.79 & 4.94 (m, 5H), 6.24 (d, 1H), 7.30 - 7.60 (s br, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.94 (s br, 1H), 11.99 (s, 1H)。
實例174 (+/-)-(2-{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基)甲醇
以類似於實例119之方式，N-{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(174 mg，275 µmol，中間物362)在二氯甲烷(4.0 mL)及三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)中攪拌。在使用Biotage isolera及後續HPLC純化之後吾等獲得28 mg (產率19%)之所需標題化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.83 - 0.90 (m, 9H), 2.96 (d, 1H), 3.15 - 3.39 (m, 4H), 3.84 & 4.03 (q, 2H), 4.72 & 4.90 (q, 4H), 4.79 (s br, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.20 - 7.40 (s br, 2H), 7.72 (s br, 1H), 8.02 (d, 1H), 11.83 (s br, 1H)。
實例175 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈
向N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(367 mg，中間物367)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(500 µL，6.5 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水相兩次，且使經合併之有機層穿過疏水性過濾器。在蒸發溶劑之後，藉由製備型HPLC來純化粗材料，得到標題化合物(30.0 mg，經五步驟產率12%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 2 H), 3.38 - 3.67 (m, 4 H), 4.21 - 4.38 (m, 2 H), 5.25 (br t,J =5.70 Hz, 1 H), 6.19 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 7.22 (d,J =2.28 Hz, 1 H), 7.57 (d,J =10.10 Hz, 2 H), 8.00 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 9.20 (br s, 1 H), 11.55 (d,J =2.28 Hz, 1 H)。
實例176 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈
以類似於實例175之方式，N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(302 mg，中間物369)與三氟乙酸(390 µL，5.1 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中一起攪拌1小時，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(34.0 mg，經五步驟產率13%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (dd,J =6.84, 5.58 Hz, 6 H), 1.68 - 1.83 (m, 1 H), 1.97 (quin,J =7.29 Hz, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 2.91 (t,J =7.35 Hz, 2 H), 3.15 (br s, 2 H), 3.39 (d,J =4.30 Hz, 2 H), 3.99 - 4.19 (m, 2 H), 4.71 (br s, 1 H), 6.19 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 7.22 (d,J =2.28 Hz, 1 H), 7.55 (br s, 2 H), 8.00 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 11.54 (d,J =1.77 Hz, 1 H)。
實例177 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈
以類似於實例175之方式，N-(4-{[3-(3-氰基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(228 mg，中間物371)與三氟乙酸(310 µL，4.1 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中一起攪拌1小時，在製備型HPLC及後續製備型薄層層析純化之後得到標題化合物(5.0 mg，經五步驟產率2%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 1.97 (quin,J =7.90 Hz, 2 H), 2.51 - 2.54 (m, 2 H), 2.91 (t,J =7.35 Hz, 2 H), 2.97 - 3.28 (m, 4 H), 3.87 (br d,J =10.14 Hz, 1 H), 3.99 - 4.14 (m, 1 H), 4.83 (br s, 1 H), 6.20 (d,J =5.32 Hz, 1 H), 7.22 (d,J =2.28 Hz, 1 H), 7.24 - 7.87 (m, 2 H), 8.00 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 11.55 (d,J =2.28 Hz, 1 H)。
實例178 (+/-)-{(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇-(異構體之混合物)
以類似於實例175之方式，伴有脫溴氮雜吲哚(1:3混合物)之(+/-)-N-[3,5-二氟-4-({1-(4-甲基苯-1-磺醯基)-3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(812 mg，中間物376，順式及反式異構體之混合物)與三氟乙酸(790 µL，10 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中一起攪拌1小時，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(26.3 mg，經六步驟產率2%)作為非對映異構體及(+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(68.1 mg，經六步驟產率8%)之混合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.91 - 1.06 (m, 3 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H), 1.75 - 2.07 (m, 2 H), 2.95 (br s, 1 H), 3.36 - 3.70 (m, 6 H), 3.88 (br d,J =11.41 Hz, 1 H), 4.20 - 4.37 (m, 2 H), 5.25 (t,J =5.70 Hz, 1 H), 6.20 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 7.28 (d,J =2.53 Hz, 1 H), 7.56 (br s, 2 H), 7.99 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 9.21 (br s, 1 H), 11.61 (d,J =2.03 Hz, 1 H)。
實例179 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
獲得作為來自實例178之反應產物(68.1 mg，經六步驟產率8%)之標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.37 - 3.69 (m, 4 H), 4.20 - 4.38 (m, 2 H), 5.25 (t,J =5.83 Hz, 1 H), 6.27 (dd,J =3.42, 1.90 Hz, 1 H), 6.39 (d,J =5.32 Hz, 1 H), 7.39 (dd,J =3.30, 2.53 Hz, 1 H), 7.54 (br s, 2 H), 8.07 (d,J =5.32 Hz, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 11.82 (br s, 1 H)。
實例180 (+/-)-[(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇-(異構體之混合物)
以類似於實例175之方式，伴有脫溴氮雜吲哚(1:3混合物)之(+/-)-N-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(1.22 g，中間物378，順式及反式異構體之混合物)與三氟乙酸(1.5 mL，19 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中一起攪拌1小時，在製備型HPLC純化之後得到標題化合物(45.0 mg，經六步驟產率4%)作為非對映異構體之混合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (dd,J =6.84, 5.58 Hz, 6 H), 0.97 (br d,J =6.08 Hz, 3 H), 1.61 (br s, 2 H), 1.71 - 2.06 (m, 3 H), 2.85 - 3.28 (m, 3 H), 3.35 - 3.66 (m, 4 H), 3.88 (br d,J =11.66 Hz, 1 H), 3.98 - 4.20 (m, 2 H), 4.72 (br s, 1 H), 6.20 (d,J =5.32 Hz, 1 H), 7.27 (d,J =2.28 Hz, 1 H), 7.56 (br s, 2 H), 7.99 (d,J =5.58 Hz, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 11.60 (d,J =1.77 Hz, 1 H)。
實例181 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(300 mg，480 µmol，中間物381)溶解於二氯甲烷(15 mL)中且添加三氟乙酸(1.6 mL，21 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(92.4 mg，產率37%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.807 (0.44), 0.892 (6.48), 2.327 (0.58), 2.669 (0.59), 3.013 (0.43), 3.247 (0.92), 3.297 (1.23), 3.310 (1.51), 3.714 (16.00), 3.844 (0.71), 3.869 (0.85), 4.034 (1.70), 4.060 (1.30), 4.815 (0.61), 6.202 (2.13), 6.215 (2.10), 6.900 (1.20), 6.919 (2.50), 6.937 (1.38), 6.995 (2.24), 7.015 (2.65), 7.212 (1.28), 7.216 (1.34), 7.234 (1.85), 7.251 (0.93), 7.255 (0.91), 7.386 (2.22), 7.390 (2.17), 7.405 (5.22), 8.032 (3.12), 8.045 (2.95), 11.896 (1.73)。
實例182 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(235 mg，376 µmol，中間物384)溶解於二氯甲烷(12 mL)中且添加三氟乙酸(1.2 mL，16 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(82.0 mg，產率42%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 945 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.901 (4.87), 2.326 (0.45), 2.522 (1.42), 2.668 (0.46), 3.257 (0.74), 3.308 (1.02), 3.730 (16.00), 3.859 (0.49), 3.884 (0.58), 4.048 (1.23), 4.074 (0.94), 4.820 (0.46), 6.301 (1.84), 6.315 (1.84), 6.775 (0.84), 6.782 (1.35), 6.790 (1.34), 6.797 (1.24), 6.804 (0.89), 7.252 (4.27), 7.260 (1.97), 7.266 (2.35), 7.281 (2.30), 7.284 (2.47), 7.648 (2.89), 8.082 (2.55), 8.096 (2.42), 12.092 (1.12)。
實例183 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(250 mg，400 µmol，中間物387)溶解於二氯甲烷(13 mL，200 mmol)中且添加三氟乙酸(1.3 mL，17 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(88.4 mg，產率42%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.901 (4.22), 2.327 (0.44), 2.522 (0.89), 2.669 (0.44), 3.257 (0.59), 3.308 (0.83), 3.750 (16.00), 3.858 (0.43), 3.883 (0.51), 4.047 (1.10), 4.073 (0.84), 6.275 (1.49), 6.288 (1.50), 6.921 (3.47), 6.943 (3.68), 7.513 (2.27), 7.517 (2.22), 7.576 (3.68), 7.599 (3.23), 8.061 (2.15), 8.075 (2.07), 11.977 (1.09)。
實例184 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
將2-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(124 mg，149 µmol，中間物390)溶解於二氯甲烷(4.8 mL，74 mmol)中且添加三氟乙酸(490 µL，6.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。用乙酸乙酯溶解殘餘物，且用水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾且在真空下乾燥。接著用二乙醚及二氯甲烷在超音浴中浸煮粗產物，且乾燥所得固體，得到標題化合物(51.5 mg，產率61%)。
MS (方法4) (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.58), 1.012 (10.10), 1.104 (6.04), 1.122 (12.67), 1.140 (6.25), 2.361 (0.70), 2.703 (0.71), 2.818 (14.07), 3.109 (1.27), 3.141 (1.62), 3.336 (2.00), 3.392 (16.00), 3.405 (14.15), 3.422 (8.23), 3.439 (2.99), 4.284 (0.55), 4.311 (0.69), 4.444 (0.76), 4.469 (0.58), 5.140 (0.65), 5.793 (1.02), 6.379 (1.78), 6.393 (1.79), 7.274 (2.88), 7.280 (3.12), 7.305 (2.25), 7.308 (2.24), 7.339 (1.12), 7.358 (2.08), 7.376 (2.88), 7.400 (3.02), 7.419 (1.92), 7.422 (1.84), 7.437 (0.89), 7.441 (0.84), 7.597 (2.05), 7.615 (1.70), 8.166 (2.74), 8.180 (2.59), 12.128 (1.65)。
實例185 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N-甲基苯甲醯胺
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基苯甲醯胺(75.0 mg，112 µmol，中間物398)溶解於二氯甲烷(4 mL)中且添加三氟乙酸(390 µL，5.0 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。接著藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，80:20)來純化殘餘物，得到標題化合物(10.5 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.721 (0.89), 0.895 (2.06), 0.900 (3.76), 1.135 (0.93), 1.227 (0.50), 2.082 (0.47), 2.114 (0.42), 2.518 (1.21), 2.523 (0.84), 2.539 (16.00), 2.726 (3.01), 2.778 (4.03), 2.789 (4.03), 2.886 (3.82), 3.228 (0.98), 3.265 (0.58), 3.887 (0.42), 4.047 (0.69), 4.073 (0.53), 6.352 (1.03), 6.366 (0.98), 7.418 (0.63), 7.421 (0.70), 7.424 (0.78), 7.427 (0.67), 7.442 (0.63), 7.445 (0.73), 7.448 (0.77), 7.452 (0.62), 7.609 (0.58), 7.615 (0.70), 7.619 (0.59), 7.639 (0.78), 7.645 (0.66), 7.820 (2.68), 7.948 (0.47), 8.010 (1.24), 8.014 (2.05), 8.017 (1.16), 8.117 (1.96), 8.131 (1.81), 8.517 (0.70), 8.527 (0.74)。
實例186 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(69.0 mg，101 µmol，中間物399)溶解於二氯甲烷中且添加三氟乙酸(350 µL，4.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌4 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(6.80 mg，產率12%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.60), 0.901 (8.45), 1.232 (1.66), 2.518 (16.00), 2.523 (10.87), 2.673 (3.17), 2.847 (9.66), 2.945 (9.66), 3.259 (1.74), 3.880 (1.06), 4.051 (2.42), 4.076 (1.89), 4.552 (1.06), 4.811 (0.91), 6.358 (4.15), 6.371 (4.08), 7.064 (2.42), 7.069 (3.70), 7.074 (2.64), 7.090 (2.72), 7.093 (2.72), 7.096 (2.42), 7.547 (10.57), 7.552 (10.72), 7.577 (3.40), 7.829 (6.42), 7.835 (6.26), 8.113 (5.58), 8.127 (5.43), 9.034 (0.83), 12.253 (3.62)。
實例187 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(54.0 mg，81.1 µmol，中間物393)溶解於二氯甲烷(2.6 mL)中且添加三氟乙酸(270 µL，3.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(1 mL)及33%氨溶液(0.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下乾燥。接著在超音浴中用二乙醚浸煮粗產物，且乾燥所得固體，得到標題化合物(21.9 mg，產率48%)。
MS (方法7) (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.044 (0.66), 0.000 (3.74), 0.884 (1.17), 0.990 (0.95), 1.017 (16.00), 1.048 (0.56), 1.112 (1.72), 1.130 (3.63), 1.147 (1.72), 1.273 (0.90), 1.949 (0.45), 2.115 (1.54), 2.339 (0.50), 2.364 (1.17), 2.369 (1.54), 2.374 (1.14), 2.564 (4.98), 2.706 (1.11), 2.711 (1.56), 2.716 (1.17), 2.907 (5.77), 2.992 (6.01), 3.120 (2.15), 3.153 (2.73), 3.206 (0.72), 3.345 (4.13), 3.412 (7.23), 3.430 (3.68), 3.447 (1.75), 4.268 (0.95), 4.416 (0.85), 5.120 (1.03), 5.800 (7.02), 6.412 (3.05), 6.425 (2.99), 7.272 (2.99), 7.290 (3.44), 7.421 (2.23), 7.449 (4.72), 7.468 (5.56), 7.488 (2.83), 7.727 (6.28), 7.731 (4.32), 7.767 (3.66), 7.771 (3.36), 7.776 (5.80), 7.783 (6.81), 8.175 (5.11), 8.189 (5.01), 12.258 (2.70)。
實例188 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基吡啶-3-甲腈
將N-(4-{[3-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(75.0 mg，113 µmol，中間物400)溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中且添加三氟乙酸(390 µL，5.1 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。接著藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，80:20)來純化殘餘物，得到標題化合物(10.0 mg，產率15%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.813 (1.03), 0.918 (1.14), 0.993 (12.13), 1.320 (1.20), 1.330 (1.36), 1.361 (1.03), 1.429 (7.32), 1.447 (16.00), 1.465 (7.40), 2.611 (2.87), 2.615 (1.84), 2.632 (9.24), 3.109 (1.00), 3.281 (1.03), 3.320 (2.06), 3.330 (1.25), 3.357 (1.78), 3.381 (1.03), 3.408 (3.42), 3.955 (1.20), 3.980 (1.42), 4.141 (2.20), 4.168 (1.50), 4.525 (2.17), 4.543 (6.98), 4.561 (6.79), 4.578 (2.00), 6.452 (2.53), 6.465 (2.56), 7.897 (8.51), 7.907 (1.00), 8.215 (4.76), 8.229 (4.59), 8.513 (5.87), 8.518 (5.98), 8.810 (6.12), 8.815 (5.23)。
實例189 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲醯胺
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟苯甲醯胺(72.1 mg，109 µmol，中間物402)溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中且添加三氟乙酸(380 µL，4.9 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌4 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(18.2 mg，產率30%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.86), 1.751 (0.65), 2.323 (1.82), 2.327 (2.46), 2.522 (16.00), 2.539 (3.68), 2.665 (1.86), 2.669 (2.51), 3.392 (0.78), 3.434 (1.69), 3.483 (1.95), 3.507 (1.12), 3.523 (1.95), 3.538 (1.82), 3.568 (2.72), 3.582 (3.24), 3.598 (1.64), 3.610 (2.72), 3.623 (2.46), 3.640 (0.99), 3.654 (0.82), 4.226 (0.69), 4.256 (2.64), 4.268 (2.42), 4.320 (3.24), 4.353 (0.61), 4.551 (13.23), 5.248 (2.64), 6.352 (5.02), 6.366 (5.02), 7.466 (3.81), 7.469 (3.63), 7.487 (7.14), 7.563 (1.77), 7.613 (3.29), 7.619 (3.63), 7.623 (2.98), 7.643 (3.37), 7.823 (6.75), 7.830 (7.01), 7.941 (0.95), 8.027 (4.41), 8.049 (10.12), 8.116 (8.22), 8.130 (7.74), 8.186 (0.56), 8.200 (0.52), 9.219 (1.43), 12.252 (3.94), 12.257 (4.02)。
實例190 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N-甲基苯甲醯胺
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基苯甲醯胺(87.9 mg，130 µmol，中間物403)溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中且添加三氟乙酸(450 µL，5.9 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌4 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(23.9 mg，產率32%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.77), 2.332 (1.71), 2.336 (0.73), 2.518 (9.81), 2.523 (6.72), 2.539 (2.81), 2.673 (1.63), 2.678 (0.73), 2.778 (10.83), 2.789 (10.87), 3.434 (0.77), 3.485 (0.90), 3.506 (0.53), 3.522 (0.85), 3.537 (0.90), 3.567 (1.34), 3.581 (1.59), 3.598 (0.77), 3.610 (1.30), 3.623 (1.26), 3.640 (0.45), 3.654 (0.41), 4.256 (1.22), 4.268 (1.14), 4.319 (1.51), 4.552 (16.00), 5.245 (1.18), 6.351 (2.65), 6.365 (2.61), 7.419 (1.47), 7.426 (1.91), 7.429 (1.67), 7.444 (1.34), 7.447 (1.63), 7.449 (1.79), 7.453 (1.59), 7.564 (0.94), 7.608 (1.75), 7.613 (1.91), 7.617 (1.55), 7.633 (1.51), 7.637 (1.67), 7.643 (1.38), 7.821 (3.95), 7.828 (4.03), 7.935 (0.41), 8.012 (3.34), 8.015 (5.70), 8.019 (3.34), 8.117 (4.80), 8.131 (4.48), 8.506 (1.79), 8.517 (1.75), 9.221 (0.77), 12.259 (2.08), 12.264 (2.08)。
實例191 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺
將3-(4-[2,6-二氟-4-({[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(104 mg，152 µmol，中間物404)溶解於二氯甲烷(3.0 mL，47 mmol)中且添加三氟乙酸(530 µL，6.8 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌4 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(25.0 mg，產率28%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.51), 1.232 (1.70), 2.518 (16.00), 2.523 (11.91), 2.540 (1.53), 2.678 (1.53), 2.843 (5.28), 2.943 (5.19), 3.441 (0.77), 3.492 (1.02), 3.535 (0.85), 3.583 (1.62), 3.611 (1.19), 3.625 (1.19), 4.228 (0.43), 4.257 (1.02), 4.270 (1.11), 4.321 (1.45), 4.552 (8.68), 5.246 (1.11), 6.358 (2.47), 6.371 (2.38), 7.065 (1.36), 7.070 (2.13), 7.074 (1.70), 7.090 (1.62), 7.093 (1.62), 7.097 (1.53), 7.430 (0.94), 7.447 (0.94), 7.498 (0.43), 7.545 (6.21), 7.550 (6.72), 7.569 (2.47), 7.573 (2.55), 7.601 (1.19), 7.642 (0.68), 7.660 (0.60), 7.673 (0.68), 7.690 (0.60), 7.834 (3.74), 8.113 (4.09), 8.127 (4.09), 8.550 (0.43), 9.231 (1.11), 12.264 (1.79)。
實例192 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基吡啶-3-甲醯胺
將N-(4-{[3-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(79.8 mg，119 µmol，中間物405)溶解於二氯甲烷(3.0 mL，47 mmol)中且添加三氟乙酸(410 µL，5.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(5 mL)及33%氨溶液(2.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。接著藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，80:20)來純化殘餘物，得到標題化合物(10.0 mg，產率14%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.53), 0.851 (1.07), 1.169 (0.49), 1.183 (0.58), 1.232 (5.30), 1.338 (7.39), 1.355 (16.00), 1.373 (7.59), 1.987 (0.39), 2.005 (0.44), 2.518 (11.38), 2.523 (7.25), 2.540 (1.56), 2.806 (3.02), 2.848 (3.40), 3.599 (3.74), 3.643 (3.79), 4.274 (0.53), 4.304 (2.33), 4.315 (2.38), 4.326 (0.63), 4.346 (0.58), 4.356 (2.24), 4.368 (2.19), 4.399 (0.49), 4.433 (2.19), 4.451 (7.25), 4.469 (7.25), 4.486 (2.09), 6.386 (2.63), 6.400 (2.58), 7.413 (3.45), 7.439 (3.36), 7.819 (5.54), 8.133 (4.86), 8.146 (4.62), 8.422 (6.22), 8.427 (6.27), 8.713 (6.27), 8.719 (5.93), 12.299 (1.07)。
實例193 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺
將(2-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5 二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}乙基)胺基甲酸第三丁酯(102 mg，159 µmol，中間物426)及三甲基矽烷基碘化物(23 µL，160 µmol)溶解於二氯甲烷(980 µL)中且在室溫下攪拌1小時。在此時間後，添加三氟乙酸(530 µL，6.8 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(2 mL)及33%氨溶液(1 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下乾燥。接著在超音浴中用二乙醚浸煮粗產物，且所得固體藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，80:20)純化，且進一步浸煮於醚中，得到標題化合物(18.3 mg，產率30%)。
MS (方法6) (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.54 (s, 4H), 6.37 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 12.15 (br s, 1H)。
實例194 (+/-)-[2-(4-{[3-(2,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(2,5-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(64.0 mg，101 µmol，中間物406)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加三氟乙酸(350 µL，4.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(25.7 mg，產率48%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (1.34), 1.751 (1.18), 2.074 (10.96), 2.327 (4.57), 2.331 (3.23), 2.336 (1.42), 2.518 (16.00), 2.523 (10.88), 2.539 (6.78), 2.641 (0.39), 2.669 (4.57), 2.673 (3.23), 2.678 (1.42), 3.386 (0.87), 3.430 (2.21), 3.480 (2.52), 3.502 (1.42), 3.518 (2.36), 3.533 (2.36), 3.564 (4.02), 3.578 (4.57), 3.594 (2.13), 3.606 (3.70), 3.620 (3.47), 3.636 (1.18), 3.650 (1.10), 4.219 (0.87), 4.248 (3.31), 4.261 (3.07), 4.311 (4.41), 4.345 (0.63), 4.552 (7.65), 5.242 (3.23), 6.316 (7.49), 6.329 (7.41), 7.104 (1.34), 7.113 (2.52), 7.122 (2.21), 7.127 (2.60), 7.135 (4.49), 7.144 (3.00), 7.155 (3.47), 7.164 (2.21), 7.259 (3.39), 7.271 (3.47), 7.282 (5.36), 7.294 (5.28), 7.305 (2.84), 7.317 (2.76), 7.381 (3.07), 7.389 (3.55), 7.396 (3.39), 7.405 (5.60), 7.413 (3.23), 7.420 (3.23), 7.428 (2.76), 7.533 (3.07), 7.561 (2.92), 7.664 (9.46), 8.109 (12.85), 8.122 (12.37), 8.131 (0.87), 9.195 (3.15), 12.254 (5.75)。
實例195 (+/-)-[2-(4-{[3-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(3,5-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(40.0 mg，63.0 µmol，中間物407)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加三氟乙酸(220 µL，2.8 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(8.60 mg，產率26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.77), 1.752 (1.88), 2.074 (1.67), 2.331 (2.85), 2.336 (1.32), 2.518 (16.00), 2.523 (10.23), 2.539 (5.50), 2.648 (0.70), 2.673 (2.92), 2.678 (1.32), 3.440 (1.67), 3.490 (2.23), 3.523 (1.74), 3.538 (1.88), 3.569 (2.85), 3.583 (3.62), 3.599 (1.74), 3.611 (2.78), 3.625 (2.78), 3.641 (0.97), 3.655 (0.90), 4.227 (0.63), 4.258 (2.37), 4.269 (2.30), 4.322 (3.20), 4.354 (0.49), 4.552 (0.56), 5.246 (2.43), 6.368 (6.05), 6.382 (5.91), 7.044 (1.25), 7.049 (2.57), 7.055 (1.67), 7.067 (2.57), 7.073 (5.08), 7.079 (3.13), 7.091 (1.32), 7.096 (2.50), 7.102 (1.53), 7.388 (6.05), 7.394 (7.44), 7.412 (7.37), 7.417 (5.91), 7.428 (1.32), 7.579 (2.43), 7.607 (2.37), 7.864 (7.72), 7.869 (7.86), 8.120 (9.81), 8.133 (9.39), 8.142 (0.70), 9.235 (2.64), 12.307 (4.52)。
實例196 (+/-)-[2-(4-{[3-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(2,3-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(51.0 mg，80.4 µmol，中間物408)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(280 µL，3.6 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(18.2 mg，產率43%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.425 (4.43), 3.479 (5.00), 3.516 (4.43), 3.532 (4.43), 3.577 (8.14), 3.605 (6.29), 3.618 (5.71), 3.634 (2.14), 3.648 (1.86), 4.246 (5.86), 4.260 (5.71), 4.309 (8.14), 4.552 (9.71), 5.239 (6.00), 6.306 (11.71), 6.319 (11.43), 7.175 (2.43), 7.195 (6.29), 7.209 (6.29), 7.228 (4.00), 7.289 (3.43), 7.308 (6.00), 7.331 (6.00), 7.355 (3.00), 7.376 (6.00), 7.392 (9.00), 7.411 (4.86), 7.523 (6.29), 7.550 (6.14), 7.661 (15.14), 8.108 (16.00), 8.121 (15.29), 9.186 (6.43), 12.256 (10.57)。
實例197 (+/-)-[2-(4-{[3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(2,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(65.0 mg，102 µmol，中間物409)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加三氟乙酸(360 µL，4.6 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(14.0 mg，產率26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.425 (1.81), 3.473 (2.00), 3.502 (1.16), 3.516 (2.13), 3.532 (1.94), 3.563 (3.42), 3.568 (3.23), 3.576 (3.42), 3.593 (1.74), 3.604 (3.10), 3.618 (2.77), 3.635 (1.03), 3.649 (0.90), 4.216 (0.77), 4.245 (2.84), 4.258 (2.71), 4.264 (2.65), 4.310 (3.61), 4.344 (0.58), 4.552 (4.39), 5.240 (2.77), 6.279 (6.19), 6.292 (6.13), 7.084 (1.87), 7.090 (2.06), 7.105 (3.94), 7.110 (4.13), 7.112 (4.13), 7.126 (2.13), 7.131 (2.19), 7.247 (2.65), 7.253 (2.71), 7.272 (3.94), 7.278 (3.87), 7.295 (2.84), 7.302 (2.65), 7.348 (0.52), 7.374 (0.45), 7.515 (2.13), 7.543 (2.06), 7.559 (3.94), 7.567 (8.19), 7.574 (9.10), 7.580 (6.26), 7.597 (5.16), 7.602 (3.10), 7.619 (2.39), 8.088 (10.77), 8.102 (10.26), 8.112 (0.97), 9.177 (2.00), 12.155 (5.03), 12.160 (5.16)。
實例198 (+/-)-{2-[4-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{4-[(3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(33.0 mg，50.9 µmol，中間物410)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(180 µL，2.3 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物5.00 mg (純度95%，產率18%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.411 (1.26), 3.461 (1.45), 3.503 (1.49), 3.518 (1.23), 3.549 (1.94), 3.555 (2.19), 3.563 (1.82), 3.570 (1.41), 3.590 (1.82), 3.604 (1.58), 4.235 (1.82), 4.248 (1.45), 4.253 (1.41), 4.291 (1.65), 4.301 (2.18), 5.217 (1.24), 5.232 (2.50), 5.246 (1.21), 5.734 (16.00), 6.314 (3.38), 6.327 (3.36), 6.853 (2.25), 6.992 (4.97), 7.133 (1.92), 7.528 (5.40), 7.549 (6.29), 7.709 (5.17), 7.716 (5.25), 7.781 (6.36), 7.802 (5.17), 8.087 (6.42), 8.101 (6.05), 12.187 (2.80), 12.193 (2.82)。
實例199 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(34.0 mg，52.6 µmol，中間物411)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(180 µL，2.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(5.00 mg，產率17%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.412 (0.63), 3.465 (0.71), 3.558 (1.21), 3.586 (0.92), 3.600 (0.92), 3.779 (16.00), 4.230 (0.79), 4.295 (1.17), 5.220 (0.83), 6.284 (2.00), 6.297 (1.96), 7.165 (3.50), 7.188 (3.92), 7.414 (1.50), 7.436 (1.63), 7.543 (0.83), 7.636 (2.75), 7.643 (2.75), 8.063 (3.25), 8.077 (3.00), 9.199 (0.83), 12.086 (1.46)。
實例200 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{3,5-二氟-4-[(3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(67.0 mg，96.2 µmol，中間物412)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(330 µL，4.3 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(24.3 mg，產率42%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.436 (0.67), 3.489 (0.86), 3.537 (0.73), 3.582 (1.37), 3.610 (1.02), 3.623 (0.99), 3.859 (16.00), 4.268 (0.89), 4.319 (1.34), 5.243 (0.92), 6.359 (2.26), 6.372 (2.26), 7.394 (1.66), 7.414 (1.98), 7.559 (4.02), 7.570 (4.08), 7.590 (3.09), 7.868 (4.88), 8.122 (3.47), 8.136 (3.35), 9.231 (1.15), 12.311 (1.69)。
實例201 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}丙基)胺基甲酸第三丁酯(153 mg，233 µmol，中間物428)溶解於二氯甲烷(3.3 mL)中且添加三氟乙酸(340 µL，4.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(1.5 mL)及33%氨溶液(0.75 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用二氯甲烷溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，80:20)純化且在超音浴中浸煮於醚中，得到標題化合物(30.0 mg，產率32%)。
LC-MS (方法7) (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.048 (4.72), 1.065 (10.09), 1.083 (4.98), 1.880 (3.83), 3.298 (16.00), 6.372 (3.79), 6.386 (3.79), 7.233 (5.66), 7.255 (5.74), 7.624 (11.49), 8.116 (6.47), 8.130 (6.30), 8.354 (0.30), 12.164 (0.38)。
實例202 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{3,5-二氟-4-[(3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(25.0 mg，37.5 µmol，中間物413)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(130 µL，1.7 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(4.10 mg，產率19%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.430 (2.78), 3.481 (3.13), 3.522 (3.13), 3.582 (4.87), 3.610 (4.35), 3.623 (3.83), 4.256 (4.35), 4.323 (4.87), 5.246 (4.52), 6.355 (8.35), 6.368 (8.35), 7.573 (2.26), 7.710 (12.70), 7.731 (16.00), 7.807 (13.22), 7.814 (13.91), 7.887 (15.65), 7.907 (12.35), 8.121 (15.13), 8.135 (15.13), 9.216 (1.57), 12.292 (7.13)。
實例203 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(18.0 mg，29.3 µmol，中間物414)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加三氟乙酸(100 µL，1.3 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(3.90 mg，產率26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.437 (3.69), 3.491 (4.68), 3.585 (5.66), 3.613 (4.43), 4.263 (4.18), 4.328 (5.17), 5.252 (4.92), 6.436 (8.86), 6.450 (8.86), 7.591 (2.46), 7.799 (14.77), 7.804 (15.02), 8.126 (14.03), 8.133 (16.00), 8.169 (15.51), 8.183 (15.26), 9.409 (14.77), 9.414 (15.02), 12.565 (7.38)。
實例204 (+/-)-[2-(4-{[3-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(35.5 mg，56.5 µmol，中間物415)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(200 µL，2.5 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(12.4 mg，產率42%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (2.00), 0.816 (6.59), 0.822 (8.47), 0.834 (9.29), 0.840 (7.18), 0.852 (3.53), 0.955 (3.18), 0.965 (9.18), 0.973 (9.41), 0.981 (6.71), 0.994 (2.24), 3.425 (2.59), 3.478 (2.59), 3.517 (2.47), 3.568 (3.88), 3.604 (3.53), 3.705 (2.94), 3.713 (4.00), 3.723 (5.65), 3.732 (3.76), 3.741 (2.71), 4.247 (3.29), 4.312 (4.12), 5.242 (3.53), 6.299 (6.35), 6.313 (6.47), 6.341 (15.29), 6.345 (15.53), 7.363 (16.00), 7.367 (16.00), 7.539 (2.12), 7.694 (9.65), 7.700 (10.00), 8.106 (11.18), 8.120 (10.71), 12.267 (4.82)。
實例205 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(53.0 mg，75.9 µmol，中間物416)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(260 µL，3.4 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(12.4 mg，產率27%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.308 (15.74), 1.324 (16.00), 3.380 (0.37), 3.418 (1.12), 3.467 (1.19), 3.516 (1.00), 3.532 (0.93), 3.561 (1.87), 3.575 (1.38), 3.603 (1.64), 3.617 (1.17), 3.634 (0.44), 3.648 (0.42), 4.250 (1.21), 4.267 (1.05), 4.315 (1.68), 4.612 (0.58), 4.629 (1.54), 4.645 (2.08), 4.662 (1.49), 4.678 (0.54), 5.245 (1.45), 6.325 (3.08), 6.339 (2.99), 6.733 (8.01), 7.520 (0.65), 7.711 (5.21), 7.718 (5.37), 8.136 (5.61), 8.150 (5.35), 12.401 (2.48), 12.407 (2.50)。
實例206 (+/-)-[2-(4-{[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(32.0 mg，50.7 µmol，中間物417)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(180 µL，2.3 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物7.80 mg (純度85%，產率26%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.179 (4.82), 1.198 (10.91), 1.215 (4.97), 2.150 (16.00), 3.424 (0.85), 3.473 (0.77), 3.516 (0.82), 3.532 (0.75), 3.563 (1.25), 3.576 (1.12), 3.592 (0.62), 3.604 (1.10), 3.618 (0.90), 3.648 (0.32), 3.969 (1.17), 3.987 (3.67), 4.005 (3.67), 4.023 (1.10), 4.247 (1.07), 4.258 (0.90), 4.313 (1.22), 5.229 (0.67), 5.243 (1.25), 5.258 (0.62), 6.063 (6.46), 6.281 (2.10), 6.295 (2.05), 7.531 (4.12), 7.538 (4.19), 8.097 (3.64), 8.111 (3.54), 12.218 (1.65), 12.224 (1.65)。
實例207 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(239 mg，357 µmol，中間物430)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中且添加三氟乙酸(1.2 mL，16 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空下濃縮粗產物，將其溶解於乙腈中且與33%氨溶液一起攪拌3小時。在真空下蒸發溶劑，且藉由HPLC純化粗產物，得到標題化合物(48.4 mg，產率31%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.94 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.79 (dd, 2H), 3.20 (dd, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)。
實例208 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(253 mg，370 µmol，中間物432)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中且添加三氟乙酸(1.3 mL，17 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空下濃縮粗產物，將其溶解於乙腈中且與33%氨溶液一起攪拌3小時。在真空下蒸發溶劑，且藉由HPLC純化粗產物，得到標題化合物(26.1 mg，產率16%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:0.99 (s, 6H), 2.87 (s, 4H), 6.38 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)。
實例209 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(4-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(228 mg，333 µmol，中間物434)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中且添加三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在真空下濃縮粗產物，將其溶解於乙腈中且與33%氨溶液一起攪拌3小時。所得材料進一步藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，80:20)及HPLC純化，得到標題化合物(27.6 mg，產率19%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.19 (s, 6H), 1.63 (dd, 2H), 3.20 (dd, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)。
實例210 (+/-)-[2-(4-{[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(45.0 mg，73.0 µmol，中間物418)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加三氟乙酸(250 µL，3.3 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(3.40 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.132 (13.03), 3.431 (0.48), 3.485 (0.57), 3.503 (0.38), 3.518 (0.51), 3.532 (0.52), 3.564 (0.87), 3.578 (1.01), 3.594 (0.49), 3.606 (0.80), 3.620 (0.79), 3.636 (0.29), 3.650 (0.29), 3.679 (16.00), 4.249 (0.71), 4.261 (0.68), 4.311 (0.93), 5.242 (0.72), 6.092 (5.12), 6.295 (1.67), 6.309 (1.64), 7.543 (0.66), 7.576 (3.11), 7.582 (2.98), 8.102 (2.91), 8.116 (2.72), 9.207 (0.75), 12.234 (1.29)。
實例211 (+/-)-{2-[4-({3-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{4-[(3-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(50.0 mg，73.0 µmol，中間物419)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(250 µL，3.3 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(17.0 mg，產率40%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.258 (7.20), 1.276 (16.00), 1.295 (7.26), 3.426 (0.87), 3.477 (0.96), 3.516 (0.90), 3.530 (0.90), 3.575 (1.73), 3.603 (1.41), 3.618 (1.35), 3.648 (0.45), 4.162 (1.57), 4.180 (4.92), 4.198 (4.85), 4.216 (1.83), 4.246 (1.25), 4.258 (1.19), 4.310 (1.64), 5.240 (1.22), 6.341 (2.99), 6.354 (2.92), 6.754 (7.68), 7.531 (1.22), 7.561 (1.19), 7.738 (3.95), 8.142 (4.98), 8.156 (4.69), 9.204 (1.32), 12.416 (2.28)。
實例212 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-6-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-6-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(55.0 mg，81.5 µmol，中間物420)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加三氟乙酸(280 µL，3.7 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(15.5 mg，產率33%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.084 (15.13), 1.099 (16.00), 1.175 (14.66), 1.191 (15.29), 3.410 (1.46), 3.461 (1.30), 3.510 (1.26), 3.524 (1.18), 3.556 (2.17), 3.570 (1.89), 3.598 (1.93), 3.611 (1.46), 4.234 (1.77), 4.253 (1.62), 4.298 (2.36), 4.483 (0.87), 4.498 (2.25), 4.514 (3.00), 4.529 (2.25), 4.543 (0.91), 4.552 (1.54), 5.226 (0.95), 5.239 (1.58), 5.253 (0.95), 6.197 (3.31), 6.211 (3.27), 6.752 (1.89), 6.773 (3.82), 6.794 (2.05), 6.866 (3.43), 6.887 (3.90), 7.201 (1.66), 7.218 (2.13), 7.222 (3.15), 7.239 (3.27), 7.242 (1.85), 7.260 (1.54), 7.363 (5.64), 7.369 (5.56), 7.462 (1.30), 7.495 (1.85), 8.034 (6.27), 8.047 (5.99), 9.134 (1.22), 11.959 (2.80), 11.964 (2.72)。
實例213 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(50.0 mg，77.3 µmol，中間物421)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且添加三氟乙酸(270 µL，3.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(3.10 mg，產率7%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.422 (0.57), 3.472 (0.64), 3.487 (0.39), 3.503 (0.39), 3.518 (0.66), 3.533 (0.57), 3.564 (1.03), 3.570 (1.05), 3.578 (0.86), 3.585 (0.67), 3.594 (0.50), 3.606 (0.93), 3.620 (0.73), 3.636 (0.29), 3.650 (0.27), 3.673 (0.07), 3.731 (0.17), 3.828 (16.00), 4.217 (0.21), 4.247 (0.85), 4.259 (0.73), 4.265 (0.72), 4.313 (1.07), 4.344 (0.16), 5.234 (0.53), 5.248 (0.99), 5.262 (0.50), 6.272 (1.72), 6.286 (1.68), 7.030 (0.43), 7.039 (0.50), 7.047 (0.82), 7.055 (1.23), 7.068 (1.02), 7.074 (1.06), 7.082 (1.27), 7.101 (3.15), 7.109 (1.38), 7.118 (2.58), 7.123 (1.39), 7.129 (1.17), 7.142 (0.43), 7.148 (0.29), 7.509 (0.42), 7.551 (2.19), 7.555 (2.16), 8.084 (3.11), 8.097 (2.89), 9.181 (0.34), 12.143 (1.35), 12.149 (1.35)。
實例214 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(3-{(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2,2-二氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(315 mg，454 µmol，中間物436)溶解於二氯甲烷(15 mL)中且添加三氟乙酸(1.5 mL，20 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑且殘餘物與乙腈(2 mL)及33%氨溶液(1 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下乾燥。殘餘物接著藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，90:10；接著50:50)純化，且進一步浸煮於醚中，得到標題化合物(63.7 mg，產率32%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.70 (t, 4H), 6.39 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.88 (br s, 2H), 12.17 (br s, 1H)。
實例215 (+/-)-[2-(4-{[3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(39.0 mg，61.2 µmol，中間物422)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，且添加三氟乙酸(210 µL，2.8 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(10 mL)及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(7.80 mg，產率24%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.428 (0.61), 3.500 (16.00), 3.533 (0.71), 3.577 (1.13), 3.606 (0.95), 3.619 (0.86), 3.636 (0.33), 3.650 (0.29), 4.249 (0.88), 4.262 (0.81), 4.313 (1.10), 5.232 (0.51), 5.244 (0.86), 5.257 (0.52), 6.309 (1.80), 6.323 (1.80), 6.931 (6.56), 7.541 (0.70), 7.569 (0.67), 7.608 (2.58), 7.614 (2.60), 8.116 (2.71), 8.129 (2.61), 9.208 (0.70), 12.278 (1.49)。
實例216 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將[2-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇(103 mg，171 µmol，中間物454)溶解於二氯甲烷(5.5 mL)中且添加三氟乙酸(570 µL，7.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(3 mL)及33%氨溶液(1 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下乾燥。接著在超音浴中用二乙醚浸煮粗產物，得到標題化合物(34.0 mg，產率40%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 469 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.98 (s, 3H), 3.10 (d, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 12.76 (s, 1H)。
實例217 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-烯-6-胺
將{[1-({(Z/E)-[{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5 二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(270 mg，396 µmol，中間物438)溶解於二氯甲烷(13 mL)中且添加三氟乙酸(1.3 mL，17 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(4 mL)及33%氨溶液(2 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在真空下乾燥。接著在超音浴中用二乙醚浸煮粗產物，得到標題化合物(94.1 mg，產率56%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.65 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 6.39 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.58 (br s, 2H), 12.20 (br s, 1H)。
實例218 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(3-{(Z/E)-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(64.0 mg，89.2 µmol，中間物441)溶解於二氯甲烷(2.9 mL)中且添加三氟乙酸(300 µL，3.8 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉溶液(攪拌溶液30 min)，之後加二氯甲烷。分離有機相，且進一步用二氯甲烷洗滌水相。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發。藉由製備型TLC (鹼性二氧化矽盤，二氯甲烷:甲醇，97:3)純化剩餘殘餘物，得到標題化合物(9.00 mg，產率22%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.98 (s, 6H), 2.85 (s, 4H), 6.49 (m, 1H), 6.58 (br s, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.20 (d, 1H)。
實例219 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(4-{(Z/E)-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)(甲基硫基)亞甲基]胺基}-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(141 mg，196 µmol，中間物443)溶解於二氯甲烷(6.3 mL，)中且添加三氟乙酸(650 µL，8.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉溶液(攪拌溶液30 min)，之後加二氯甲烷。. 分離有機相，且進一步用二氯甲烷洗滌水相。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發。藉由製備型TLC (鹼性二氧化矽盤，二氯甲烷:甲醇，97:3)純化剩餘殘餘物。產物進一步與2 mL之乙腈及0.5 mL之濃氨水一起攪拌，乾燥且藉由製備型TLC (鹼性二氧化矽盤，二氯甲烷:甲醇，95:5)再次純化，得到標題化合物(8.90 mg，產率8%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.07 (s, 6H), 1.58 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.21 (d, 1H)。
實例220 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-烯-6-胺
將{[1-({(Z/E)-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)(甲基硫基)亞甲基]胺基}甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(109 mg，152 µmol，中間物445)溶解於二氯甲烷(4.9 mL)中且添加三氟乙酸(500 µL，6.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉溶液(攪拌溶液30 min)，之後加二氯甲烷。分離有機相，且進一步用二氯甲烷洗滌水相。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發。剩餘殘餘物經二氧化矽過濾，且所得殘餘物進一步與2 mL之乙腈及0.5 mL之濃氨水一起攪拌，乾燥且藉由製備型TLC (鹼性二氧化矽盤，二氯甲烷:甲醇，95:5)再次純化，得到標題化合物(12.6 mg，產率17%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.54 (s, 4H), 2.97 (s, 4H), 6.46 (d, 1H), 6.65 (br s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.20 (d, 1H)。
實例221 N-{4-[(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺
將(3-{(Z/E)-[{4-[(3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}(甲基硫基)亞甲基]胺基}丙基)胺基甲酸第三丁酯(102 mg，146 µmol，中間物448)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且添加三氟乙酸(500 µL，6.6 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈及33%氨溶液(5 mL)在室溫下一起攪拌2 h且接著再次乾燥。藉由矽膠層析來純化殘餘物，得到標題化合物(10.0 mg，產率15%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.76 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 6.37 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)。
實例222 (+/-)-[2-(4-{[3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(37.0 mg，59.0 µmol，中間物457)溶解於二氯甲烷(1.9 mL)中且添加三氟乙酸(200 µL，2.5 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(1 mL)及33%氨溶液(0.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(3.80 mg，產率12%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.905 (16.00), 1.056 (0.96), 1.066 (2.52), 1.073 (2.20), 1.086 (2.66), 1.093 (2.16), 1.104 (0.75), 2.210 (0.43), 2.223 (0.84), 2.231 (0.95), 2.243 (1.66), 2.255 (0.89), 2.264 (0.82), 2.276 (0.37), 2.989 (1.35), 3.025 (1.79), 3.197 (2.33), 3.242 (2.96), 3.269 (4.47), 3.866 (1.57), 3.892 (1.89), 4.053 (1.70), 4.081 (1.33), 6.439 (2.03), 6.452 (2.05), 7.385 (0.63), 8.171 (3.55), 8.185 (4.45), 8.190 (7.93)。
實例223 (+/-)-[2-(4-{[3-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(98.0 mg，153 µmol，中間物459)溶解於二氯甲烷(4.9 mL)中且添加三氟乙酸(510 µL，6.6 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(2 mL)及33%氨溶液(1 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(9.30 mg，產率11%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.901 (11.12), 1.780 (0.27), 1.791 (0.41), 1.803 (0.69), 1.818 (0.62), 1.830 (0.76), 1.841 (0.55), 1.850 (0.41), 1.860 (0.27), 1.969 (0.76), 1.990 (1.58), 1.996 (0.69), 2.012 (1.10), 2.017 (1.24), 2.034 (0.48), 2.040 (0.69), 2.231 (0.89), 2.260 (1.99), 2.281 (2.33), 2.309 (1.79), 2.322 (3.78), 2.326 (4.94), 2.332 (3.78), 2.518 (16.00), 2.522 (10.78), 2.664 (3.09), 2.668 (4.12), 2.673 (3.02), 2.985 (0.82), 3.021 (0.96), 3.192 (1.17), 3.232 (1.65), 3.264 (1.99), 3.751 (1.30), 3.772 (1.79), 3.793 (1.17), 3.860 (1.03), 3.886 (1.30), 4.050 (1.51), 4.074 (1.17), 4.832 (0.55), 6.473 (2.06), 6.487 (1.99), 8.188 (4.05), 8.202 (4.05), 8.223 (10.78)。
實例224 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{3,5-二氟-4-[(3-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(31.0 mg，49.3 µmol，中間物461)溶解於二氯甲烷(1.6 mL)中且添加三氟乙酸(160 µL，2.1 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(1 mL)及33%氨溶液(0.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(6.80 mg，產率26%)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 497 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.903 (8.21), 1.246 (14.63), 1.263 (16.00), 2.985 (0.64), 3.021 (0.83), 3.162 (0.56), 3.179 (1.35), 3.196 (2.20), 3.214 (1.43), 3.231 (1.35), 3.266 (1.70), 3.862 (0.79), 3.888 (0.98), 4.052 (0.96), 4.078 (0.75), 4.826 (0.17), 6.454 (1.27), 6.467 (1.23), 7.381 (0.23), 8.181 (2.47), 8.195 (2.62), 8.199 (3.55), 8.210 (5.22)。
實例225 (+/-)-[2-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(211 mg，332 µmol，中間物423)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且添加三氟乙酸(1.2 mL，15 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(12.1 mg，產率7%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.391 (1.02), 3.396 (0.99), 3.434 (3.27), 3.483 (3.78), 3.495 (2.10), 3.510 (1.70), 3.526 (3.86), 3.541 (3.07), 3.546 (2.08), 3.562 (2.04), 3.571 (4.89), 3.578 (5.68), 3.585 (4.58), 3.592 (3.51), 3.602 (2.34), 3.613 (4.56), 3.627 (3.81), 3.644 (1.38), 3.658 (1.32), 4.229 (1.15), 4.259 (4.58), 4.271 (3.66), 4.277 (3.56), 4.301 (1.26), 4.314 (4.18), 4.325 (5.58), 5.239 (3.05), 5.254 (6.01), 5.267 (2.92), 5.755 (14.63), 6.337 (8.69), 6.351 (8.58), 7.399 (2.63), 7.421 (6.05), 7.426 (3.26), 7.442 (4.78), 7.447 (6.37), 7.469 (4.64), 7.494 (4.15), 7.496 (4.43), 7.499 (4.40), 7.503 (4.80), 7.508 (4.75), 7.510 (4.48), 7.518 (3.53), 7.521 (3.45), 7.526 (3.31), 7.529 (3.36), 7.532 (3.21), 7.544 (1.74), 7.558 (1.84), 7.561 (1.84), 7.566 (1.84), 7.641 (3.73), 7.646 (3.54), 7.661 (3.86), 7.666 (3.74), 7.672 (3.87), 7.678 (3.57), 7.692 (3.48), 7.698 (3.30), 7.728 (11.70), 7.734 (11.85), 8.104 (16.00), 8.117 (14.74), 9.215 (1.16), 9.220 (1.16), 12.199 (6.60), 12.203 (6.57)。
實例226 (+/-)-[2-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇
將N-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(560 mg，710 µmol，中間物396)溶解於二氯甲烷(7 mL)中，且添加三氟乙酸(2.5 mL，32 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(44.0 mg，產率12%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.901 (16.00), 3.010 (1.08), 3.250 (2.92), 3.884 (2.00), 4.050 (4.77), 4.076 (3.69), 4.807 (1.38), 6.338 (7.69), 6.351 (7.85), 7.400 (2.62), 7.422 (5.69), 7.443 (4.46), 7.449 (6.00), 7.471 (4.15), 7.504 (4.31), 7.568 (1.54), 7.641 (3.38), 7.672 (3.38), 7.692 (3.08), 7.726 (10.77), 7.732 (11.23), 8.102 (11.23), 8.116 (10.77), 12.192 (5.38)。
實例227 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丙腈
將N-(4-{[3-(2-氰基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)-N'-{[3-(丙-2-基)氧雜環丁-3-基]甲基}尿素(180 mg，300 µmol，中間物469)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，且添加三氟乙酸(1.0 mL，14 mmol)。在35℃下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且藉由製備型TLC及製備型HLPC純化殘餘物，得到標題化合物(15.0 mg，產率9%)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.90 (dd, 6H), 1.77 (h, 1H), 2.88 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.04 (br s, 1H), 11.67 (d, 1H)。
實例228 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-7-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺
將N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-7-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺(80.0 mg，142 µmol，中間物471)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，且添加三氟乙酸(490 µL，6.4 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物經二氧化矽過濾。用二乙醚浸煮剩餘產物，得到標題化合物(17.0 mg，產率27%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25X min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.52-1.60 (m, 4H), 1.65-1.70 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.20 (d, 1H)。
實例229 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
將(+/-)-N-{4-[(3-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺(81.0 mg，100 µmol，中間物476)溶解於二氯甲烷(3.2 mL)中且添加三氟乙酸(330 µL，4.3 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(3 mL)及33%氨溶液(1.5 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。有機殘餘物用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇，90:10)之後藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(24.1 mg，產率50%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.93 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 3H), 3.28 (2, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.09 (br s, 1H), 12.08 (d, 1H)。
實例230 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5-{[(丙-2-基)氧基]甲基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
將(+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-N'-{(2S)-2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素(179 mg，純度70%，251 µmol，中間物482)溶解於THF (1.2 mL)中，且添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(62.6 mg，326 µmol)。在60℃下攪拌混合物16小時。再次添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(62.6 mg，326 µmol)且在60℃下再攪拌溶液2小時，此時後再次添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(62.6 mg，326 µmol)。溶液再攪拌一小時，用水稀釋且用乙酸乙酯(× 3)萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發。產物經二氧化矽過濾且藉由製備型TLC (乙酸乙酯:乙腈:甲醇，80:15:5)來純化，得到標題化合物(30.0 mg，產率24%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz,氯仿-d3) δ [ppm]: 1.06 (s, 3H), 1.14 (d, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.54 (h, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.00 (br s, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.12 (d, 1H)。
實例231 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-甲基-5-{[(丙-2-基)氧基]甲基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺
將(+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-N'-{(2S)-2-(羥甲基)-2-甲基-3-[(丙-2-基)氧基]丙基}硫代尿素(196 mg，純度70%，271 µmol，中間物487)溶解於THF (1.3 mL)中且添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(104 mg，542 µmol)。在60℃下攪拌混合物16小時。再次添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(104 mg，542 µmol)，且在60℃下再攪拌溶液1小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯(× 3)萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發。產物經二氧化矽過濾且藉由製備型TLC (乙酸乙酯:乙腈:甲醇，80:15:5)來純化，得到標題化合物(8.60 mg，產率6%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz,氯仿-d3) δ [ppm]: 1.05 (s, 3H), 1.15 (d, 6H), 1.38 (d, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.47 (h, 1H), 3.54 (h, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 8.46 (br s, 1H)。
實例232 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇
將N-{3,5-二氟-4-[(3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯基}-N'-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]尿素(125 mg，189 µmol，中間物498)溶解於二氯甲烷(6.1 mL)中且添加三氟乙酸(630 µL，8.1 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且殘餘物與乙腈(6 mL)及33%氨溶液(2 mL)在室溫下一起攪拌1 h且接著再次乾燥。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且用水(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。使用Biotage系統藉由管柱層析來純化殘餘物，且用二乙醚及二氯甲烷浸煮，得到標題化合物(44.1 mg，產率42%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.00 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.33 (m, 2H9, 3.11 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.02 (d, 1H)。
實驗部分 - 生物分析 生物學活體外分析本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證實：
本文所描述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
生物評估 為了能更好地理解本發明，闡述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。本文中所提及之所有公開案全文均以引用的方式併入。
本發明化合物之活性之證實可藉由在此項技術中所熟知之活體外及活體內分析來實現。舉例而言，為證明藥劑抑制及選擇性針對例如TBK1之功效，可使用以下分析。
結合競爭分析本發明之化合物抑制Alexa647標記之ATP競爭性激酶抑制劑結合至麩胱甘肽-S-轉移酶- (GST-)融合蛋白的能力採用如以下段落中所述之基於TR-FRET之結合競爭分析來定量。
由桿狀病毒感染之SF9昆蟲細胞表現且藉由麩胱甘肽瓊脂糖親和層析來純化之N端GST及全長人類之重組融合蛋白用作GST-融合蛋白。來自Invitrogen (目錄號PR9198A)之示蹤劑222用作Alexa647標記之ATP競爭性激酶抑制劑。
在分析中，將50 nl之測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸入黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤(均來自Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加3 µL之示蹤劑222 (25 nM =＞以5 µL分析體積中之最終濃度為15 nM)於分析水溶液[25 mM Tris/HCl pH 7.5，10 mM MgCl2 ，5 mM β-甘油磷酸鹽，2.5 mM二硫蘇糖醇，0.5 mM 乙二醇-雙(2-胺基乙醚)-N ,N ,N ' ,N ' -四乙酸[EGTA]，0.5 mM鄰釩酸鈉，0.01% (w/v)牛血清白蛋白[BSA]，0.005% (w/v) Pluronic F-127 (Sigma)]中之溶液。接著藉由添加2 µL之GST融合蛋白(2.5 nM =＞以5 µL分析體積之最終濃度為1 nM)及抗GST-Tb (1.25 nM =＞以5 µL分析體積之最終濃度為0.5 nM)、來自Cisbio Bioassays (France)之Lumi4®-Tb穴狀合物綴合之抗-GST-抗體於分析緩衝液中之溶液開始結合競爭。
在22℃下培育30 min所得混合物，以使示蹤劑222、融合蛋白與抗GST-Tb之間形成複合物。隨後藉由量測自Tb穴狀合物至示蹤劑222之共振能量轉移評估此複合物之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中量測350 nm下激發後620 nm及665 nm下之螢光發射。665 nm及622 nm處之發射比用作複合物之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之分析反應 = 0%抑制，不包括GST融合蛋白的所有其他分析組分 = 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上以20 µM至0.07 nM範圍內之11個不同濃度(20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.9 nM、0.25 nM及0.07 nM，在分析前藉由連續稀釋以於DMSO中之100倍濃溶液的水準單獨地製備之稀釋系列，確切濃度可視所使用移液器而變化)，對各濃度以一式兩份值對測試化合物進行測試，且使用Genedata Screener™軟體計算IC50值。表 1 ： 關於抑制之化合物之量測之IC50 值
TBK1高ATP激酶分析如以下段落中所描述利用基於TR-FRET之TBK1分析定量本發明化合物在預培育酶及測試化合物之後在高ATP濃度下的TBK1抑制活性。
表現於昆蟲細胞中且藉由Ni-NTA親和層析純化的重組全長N末端加His標籤之人類TBK1係購自Life Technologies (目錄號PR5618B)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用可購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch, Germany)之生物素標記肽生物素-Ahx-GDEDFSSFAEPG (醯胺形式中之C端)。
在分析中，將50 nl之測試化合物於DMSO中之100倍濃溶液吸入黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤(均來自Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL之TBK1於分析緩衝水溶液[50 mM HEPES pH 7.0，10 mM MgCl2 ，1.0 mM二硫蘇糖醇，0.05% (w/v)牛血清白蛋白，0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)，蛋白酶抑制劑混合物(來自Roche之「Complete w/o EDTA」，1錠劑/5 ml)]中之溶液，且將混合物在22℃下培育15分鐘以使測試化合物預結合至酶，隨後開始激酶反應。隨後藉由添加3 µL之三磷酸腺苷(ATP，1.67 mM =＞ 5 µL分析體積中之最終濃度為1 mM)及受質(1.67 µM =＞ 5 µl分析體積中之最終濃度為1 µM)於分析緩衝液中之溶液使激酶反應開始，且將所得混合物在22℃下培育30分鐘之反應時間。TBK1之濃度視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍中，典型濃度在0.002-0.004 µg/mL範圍內。藉由添加3 µL之TR-FRET偵測試劑(0.33 µM抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]，2.5 nM抗-磷酸化絲胺酸抗體[Merck Millipore，「STK antibody」，目錄號35-002]及1.25 nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077])於EDTA水溶液(167 mM EDTA，0.13% (w/v)牛血清白蛋白於100 mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中量測350 nm下激發後620 nm及665 nm下之螢光發射。665 nm及622 nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應 = 0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分= 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上以20 µM至0.07 nM範圍內之11個不同濃度(20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.9 nM、0.25 nM及0.07 nM，在分析前藉由連續稀釋以於DMSO中之100倍濃溶液的水準單獨地製備之稀釋系列，確切濃度可視所使用移液器而變化)，對各濃度以一式兩份值對測試化合物進行測試，且使用Genedata Screener™軟體計算IC50值。表 2 ： 關於TBK1抑制作為選擇率分析化合物之量測之IC50 值
人類細胞株中之磷酸化分析磷酸化分析在穩定地過度表現人類Flag標記之SLP-76 (專屬)之來自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)之Jurkat E6.1細胞中進行。在化合物測試之前，經培養細胞保持在補充有在2 × 10e6/mL之細胞密度下之1% FCS之RPMI 1640培養基中24小時。在37℃下同時用350 ng/mL a-CD3抗體(純系OKT3. 電子生物科學#16-0037-85.板塊邊界)及測試化合物處理饑餓細胞30 min。以10 µmol/L及20 µmol/L之固定濃度或在10 nmol/L、50 nmol/L、100 nmol/L、500 nmol/L、1 μmol/L、5 μmol/L、10 μmol/L及20 μmol/L之增大化合物濃度之8點劑量反應滴定中重複三次測試塗覆化合物。在磷酸鹽緩衝生理鹽水(pH 7.4)中洗滌細胞一次。使用含有50 mmol/L Tris-Cl (pH 7.5). 150 mM NaCl. 2 mM EDTA. 1% Triton-X 100. 0.5% Na-DOC. 0.1% SDS. 1/10完全微蛋白酶抑制劑混合液(Roche #11836170001)及1/10 PhosSTOP磷酸酵素抑制劑混合液(Roche #04906837001)之裂解緩衝液裂解細胞。根據製造商的方案使用具有12-230kDa基於尺寸之主要套組與分流緩衝液/ a-兔-HRP #PS-MK18 / a-小鼠-HRP #PS-MK19之Peggy Sue™系統(proteinsimple® San Jose. CA USA)藉由毛細電泳法分析總計1.25 µg細胞裂解物。所用探針抗體為針對人類磷酸基-Ser376-SLP-76肽(專屬)且針對標準化抗α微管蛋白小鼠單株抗體(Sigma #T9026)升高之兔單株抗體上澄液。作為最大效果之對照(最大對照. 其表示藉由測試化合物最大限度地可能的抑制pSer376-SLP-76)，使用不具有a-CD3 (純系OKT3.電子生物科學#16-0037-85.板塊邊界)且不具有測試化合物處理之細胞。僅具有a-CD3處理之細胞用作陰性對照(最小對照.其表示藉由測試化合物最低限度地可能的抑制pSer376-SLP-76)。
使用管家基因α-微管蛋白之AUC及最小對照之pSer376-SLP-76之AUC標準化各相應測試樣品之AUC值。pSer-SLP-76在處理樣品中之量之百分比使用相應Peggy Sue™運行之最大對照及最小對照值計算。表 3 ： 量測之IC50 值/化合物之pSer376-SLP-76之量%
來自人類初代外周血液單核細胞(PBMC)之IFNg產生之刺激 化合物在活化人類T細胞中之效果藉由量測活體外促炎性細胞介素IFNg之產生測試。新鮮人類PBMC用經塗佈之a-CD3 (純系OKT3.電子生物科學#16-0037-85.板塊邊界)在活體外分離及活化。滴定a-CD3之濃度以獲得PBMC (1 × 106 PBMC/mL)之次最佳化活化。細胞用a-CD3及1 μmol/L PGE2在化合物存在下活化22小時，且將培養物之上澄液分離且測試IFNg濃度。經塗覆之化合物在200 nmol/L之固定濃度下或在12 nmol/L至3 μmol/L之增大化合物濃度之6點劑量反應滴定中重複測試三次。IFNg濃度藉由ELISA (Opt EIA人類IFNg ELISA BD #555142)測定。用a-IFNg隔夜塗佈板。洗滌板3次，且將來自PBMC培養物之上澄液添加至該等孔中且培育2小時。洗滌板，且添加偵測抗體及SAv-HRP持續1小時。洗滌板，添加受質直至標準物變藍。藉由添加50 µL 2 N H2SO4停止反應。用TECAN讀取器在450至570 nm下量測吸光率。使用已知濃度之標準物由吸光率計算IFNg之濃度。
圖 1 展示所選實例在IFNγ產生(人類初代外周血液單核細胞)中之功效。
圖 1 展示所選實例在IFNγ產生(人類初代外周血液單核細胞)中之功效。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物，其中 A 表示選自以下之單環5員至7員環X 表示氮、硫或氧原子， n 表示0、1、2 R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C3 -C8 環烷氧基、C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基、單(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-、-CH2 -CONH-、CH2 -NHSO2 -、-CH2 -SO2 NH- 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子， R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基- R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基-苯基、C1 -C6 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基，其中該3員至6員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基，或 R4a 及R4b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  2. 一種通式(Ia )化合物，其中其中 X 表示氮、硫或氧原子， Y 表示氮、硫或氧原子， n 表示0、1、2 R1 表示選自以下之基團 鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C3 -C8 環烷氧基、C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基、單(C1 -C4 )烷基胺基磺醯基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，及 L表示-CH2 -NHCO-、-CH2 -CONH-、CH2 -NHSO2 -、-CH2 -SO2 NH- 且L之CH2 -基團可鍵結至Z中除氧或硫雜原子(若存在)以外之任何原子， R2a 表示氫、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基- R2b 表示氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基、苯基， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基，或 R4a 及R4b 一起表示單環3員或4員環烷基或雜環烷基，其中該3員或4員環烷基或雜環烷基視情況由以下取代：氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、氰基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之通式(I )或通式(Ia)化合物，其中 R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  4. 如請求項1或2之通式(I)或通式(Ia)化合物，其中 R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C3 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C6 環烷基-， 單環4員至6員雜環烷基， 橋連雙環7員或8員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-、單環4員至6員雜環烷基或橋連雙環7員或8員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氰基烷基、C1 -C3 氰基烷氧基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  5. 如請求項1或2之通式(I )或通式(Ia)化合物，其中 X 表示硫或氧原子， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  6. 如請求項1或2之通式(I )或通式(Ia)化合物，其中 n 表示0或1， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  7. 如請求項1或2之通式(I )或通式(Ia)化合物，其中 R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基-C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷基-苯基、C1 -C3 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  8. 如請求項1之通式(I )化合物，其中 A 表示選自以下之單環5員至7員環X 表示硫或氧原子， n 表示0或1， R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C6 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C8 環烷基-， 單環4員至7員雜環烷基， 橋連雙環7員至10員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C8 環烷基-、單環4員至7員雜環烷基或橋連雙環7員至10員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 氰基烷氧基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員或6員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO R2a 表示氫、鹵素或C1 -C3 鹵烷基， R2b 表示氫或鹵素， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C8 環烷基-、C1 -C6 烷基-C3 -C8 環烷基、C1 -C6 烷基-苯基、C1 -C6 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-組成之群的取代基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  9. 如請求項1之通式(I )化合物，其中 A 表示選自以下之單環5員或6員環X 表示硫或氧原子， n 表示0或1， R1 表示選自以下之基團 氫、鹵素、氰基、C1 -C3 鹵烷基， C1 -C6 烷基， 苯基， 5員或6員雜芳基， C3 -C6 環烷基-， 單環4員至6員雜環烷基， 橋連雙環7員或8員雜環烷基 其中該C1 -C6 烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-、單環4員至6員雜環烷基或橋連雙環7員或8員雜環烷基視情況經一或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氰基烷基、C1 -C3 氰基烷氧基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基羰基、二(C1 -C4 )烷基胺基羰基、單(C1 -C4 )烷基胺基羰基，或 R1 表示基團Z-L-， 其中Z表示5員雜芳基 其視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代，及 L表示-CH2 -NHCO R2a 表示氫、鹵素或三氟甲基， R2b 表示氫或鹵素， R3a 、R3b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、羥基、氰基、胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基-、C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基-、C1 -C3 烷基-C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷基-苯基、C1 -C3 烷基-雜芳基，其中環烷基、苯基或雜芳基環視情況經一或兩個C1 -C3 烷基取代， R4a 、R4b 彼此獨立地表示氫，或相同或不同地選自由胺基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基-組成之群的取代基，或 R3a 及R3b 一起表示單環3員至6員環烷基或雜環烷基， 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈 (+/-)-{5-(二氟甲基)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-異丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-2-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲醯胺 (+/-)-2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 (+/-)-[2-({4-[(3-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-({4-[(3-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈 (+/-)-[2-({4-[(3-環丙基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-({4-[(3-環丙基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H -1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲基-3-噻吩基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基菸鹼甲腈 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-1-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1-酮 (+/-)-{2-[(4-{[3-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲腈 (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-({4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺 (+/-)-4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺 (+/-)-{2-[(4-{[3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-2-{[4-({3-[3-氰基-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯基]胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈 (+/-)-5-[4-(4-{[5-(二氟甲基)-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(丙-2-基氧基)苯甲腈 (+/-)-{2-[(4-{[3-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-{4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基}乙腈 (+/-)-{2-[(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-{[3,5-二氟-4-({3-[2-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 [(5S)-2-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 [(5S)-2-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3-氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(2,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-{4-[(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硫基(sulfanyl)]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-5-{4-[4-{[5-(羥甲基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-{4-[4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-{4-[4-{5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-2-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3-(三氟甲基)苯胺基}-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-甲腈 (+/-)-5-{4-[4-{[4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-{4-[4-{[-5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2-(三氟甲基)苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-2-{4-[(3-{3-氰基-4-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4-(羥甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-4-甲醯胺 5-(4-{4-[(5,5-二乙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{2,6-二氟-4-[(4,4,5,5-四甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(4-{[(5-(環丙基甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(4-{[5-環丙基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(4-{[5-苯甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}-2,6-二氟苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(吡啶-3-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-{4-[2,6-二氟-4-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基}胺基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苯甲腈 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氟苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-(丙-2-基)苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-甲氧基苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-氟苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基苯甲腈 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苯甲腈 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氟苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基苯甲腈 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯甲腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲腈 (+/-)-[2-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[5-氟-2-(3-氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-3-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺 (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-4,5-二氫-1,3-噁唑-5-基]甲醇 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-羥基-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 (+/-)-[2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-4-基]甲醇 5-[4-(2,6-二氟-4-{[(5S)-5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-[4-(2,6-二氟-4-{[(5R)-5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{4-[(5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{2,6-二氟-4-[(5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-基)胺基]苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{4-[(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 5-(4-{4-[(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基)胺基]-2,6-二氟苯氧基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺 N-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯基]-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-6-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-2,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一-3-烯-3-胺 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇-異構體混合物 (+/-)-[2-{4-[(3-環丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 {2-[3,5-二氟-4-({3-[1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇(立體異構體混合物) {(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 {(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 {(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 {(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 (+/-)-N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2,7-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 (+/-)-(2-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯胺基}-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-5-基)甲醇 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-7-烯-7-胺 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]氧雜環丁-3-醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(3-乙氧基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氧雜環丁-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-(2-{3,5-二氟-4-[(3-{3-[(丙-2-基)氧基]氧雜環丁-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基)甲醇 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈 (+/-)-4-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丁腈 (+/-)-{(5S)-2-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己(oxan)-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇- (異構體混合物) (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[(5R)-2-[3,5-二氟-4-({3-(2-甲基氧雜環己-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇- (異構體混合物) (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-2-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N-甲基苯甲醯胺 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基吡啶-3-甲腈 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟苯甲醯胺 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N-甲基苯甲醯胺 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺 (+/-)-5-[4-(2,6-二氟-4-{[5-氟-5-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基吡啶-3-甲醯胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺 (+/-)-[2-(4-{[3-(2,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(3,5-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[4-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-1,4,5, 6-四氫嘧啶-2-胺 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 (+/-)-[2-(4-{[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[4-({3-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)-3,5-二氟苯胺基]-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-{3,5-二氟-4-[(3-{2-氟-6-[(丙-2-基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]苯胺基}-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 (+/-)-[2-(4-{[3-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-烯-6-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-烯-6-胺 N-{4-[(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-1,4,5, 6-四氫嘧啶-2-胺 (+/-)-[2-(4-{[3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[5-(丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-氟-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-[2-(4-{[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3,5-二氟苯胺基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基]甲醇 (+/-)-3-[4-(2,6-二氟-4-{[5-(羥甲基)-5-(丙-2-基)-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-基]胺基}苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]丙腈 N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-7-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-8-烯-8-胺 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-(甲氧基甲基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 (+/-)-N-{4-[(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基}-5-甲基-5-{[(丙-2-基)氧基]甲基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 N-(3,5-二氟-4-{[3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}苯基)-5-甲基-5-{[(丙-2-基)氧基]甲基}-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-2-胺 (+/-)-{2-[3,5-二氟-4-({3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}氧基)苯胺基]-5-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噁嗪-5-基}甲醇 及其多形體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、互變異構體、溶劑合物、生理學上可接受之鹽及此等鹽之溶劑合物。
  11. 如請求項1至10中任一項之通式(I )化合物，其用作藥劑。
  12. 如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物，其用於治療或預防疾病。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種醫藥組合，其包含： 一或多種第一活性成分，特別是如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物，及 一或多種醫藥活性抗癌化合物或 一或多種醫藥活性免疫檢查點抑制劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合，其中該醫藥活性免疫檢查點抑制劑為抗體。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物的用途，其用於治療或預防疾病。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物的用途，其用於製備用於治療或預防疾病之藥劑。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該疾病為癌症，或具有免疫反應調節異常之病狀，或與異常MAP4K1信號傳導相關之其他病症，諸如液體及實體腫瘤。
  19. 如請求項16或17之用途，其中該等疾病，分別地該等病症為良性增生、動脈粥樣硬化病症、敗血症、自體免疫病症、血管病症、病毒感染、神經退化性病症、發炎性病症及男性生育力控制。
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